Brevet FR2531703A1 — publié le 19840217

2-Aza, 5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituées, leurs sels, procédé pour leur préparationet compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention concerne de nouvelles 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituées à action antagonisant les récepteurs H2 de.l'histamine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant en tant que produits actifs. Plus particulièrement, la présente in vention se réfère à de nouvelles 2-aza-5-thiahean-l-ones 1,6-disubstituces de formule dans laquelle Het représente un groupe 4-diméthylamino- méthyl-2-pyridyle ou 2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyle et X représente - un groupe - un groupe C-NH-A-B, où A est CO ou S02 et B est un groupe alkyle contenant 1 â 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle lmoxyde ou un groupe thiényle, ou bien - un groupe ou Z est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe N-CN et B est tel que défini ci-dessus, ainsi qu'â leurs sels pharmaceutiquement acceptables Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs H1(Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 38-5) et la découverte que le blocage sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci-après indiqués "H2-bloquants". Ainsi, les composés ayant reçu les Dénominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la présence dans leur molécule de la structure suivante où Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe N-CN, N-C0 ou CH-NO2, ladite structure étant linéaire et lieue à deux groupements aliphatiques ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. La demande de brevet GB 2 084 581 A décrit des composés de formule dans laquelle la séquence NH-Q-B relative aux produits a action H2-bloquante a la structure Il ci-dessus ou la structure La demande de brevet européen 49 173 A2 décrit des composés de formule dans laquelle la structure II ci-dessus est incluse dans un cycle. La demande de brevet français publiée au No. 2 471 376 décrit et revendique des benzamides de formule où R est le groupe diméthylamino ou 1-pyrrolidinyle; R1 et R représentent chacun 11 hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3 ; R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes cyano, alcoxy en C1-C3, phényle, et d'un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal) un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C2-C5 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se compostant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un groupe aryle en C6-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alcanoyle en C1-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4, dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfonyle en Cl-C3), o un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes oxo, halogène, alkyle en C1-C3 et alcoxy en C1-C3) et X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'à leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables Parmi les produits décrits dans la demande de brevet français ci-dossus, le composé de formule V où R = diméthylamino, R=R=H et R = 4-sulfamoylphényle, à savoir le N[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl]-4-sulfamoylbenzamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg dans l'activité d'inhibition de la sécrétion d'acide de l'estomao chez le rat. On a maintenant trouvé que les nouvelles 2-aza-5-thiahexan-1-ones de formule I ci-dessus qui sont substituées en position 6 par un groupe 4-diméthyl- aminométhyl-2-pyridyle ou 2dimêthylaminométhyl-4-thia zolyle et en position 1 par un groupe 3-pyridyle 1-oxyde ou par un groupe phényle portant en position 3 un groupe sulfonamido, carboxamido, uréido, thiouréido ou cycanoguani dino, possèdent une très bonne activité H2-bloquante. On a également trouvé que les nouveaux composés de formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un groupe possèdent une action H2 bloquante - prolo Ces derniers composés présentent la structure Il ci-dezsus, qui est cependant hors du système 2-aza-5-thiahexan-l-one et qui est attachée a au moins un noyau aromatique. Les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés, selon un autre aspect de la présente invention, par un procédé caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule Het-CH2-S-CH2CH2-NH2 VI dans laquelle Het esttel que défini ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre 00C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliserun anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule VII ci-dessus est représenté par la formule suivante dans laquelle X a la signification donnée ci-dessus, et R représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. La température de réaction peut varier entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-500C. I1 peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de llacide carboxylique de formule VII Comme solvant de réaction on utilise de préférence un alcool, tel que le méthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent être également employés. La réaction peut etre conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en général, après 24 heures à la température ambiante ou à 30-50 C la réaction est achévée et le composé de formule I obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique. Si la 2-aza-5-thiahexan-l-one I est isolée sous forme de sel, la base libre correspondante peut etre libérée à l'aide d'un hydroxyde ou carbonate alcalin. Les amines VI de départ sont décrites en littérature. Plus particulièrement, le composé de formule VI où Het est un groupe 4-diméthylaminométhy1-2- pyridyle est décrit dans la demande de brevet européen 49 173 A2 et le .composé de formule VI où Het est un groupe 2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyle est décrit dans la demande de brevet GB 2 084 581 A. Les nouvelles 2-aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituées répondant à la formule I ci-dessus, dans laquelle X représente un groupe C-NH-A-B ou peuvent astre préparées à partir d'un nouveau composé intermédiaire de formule dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus. Le composé IX et ses sels d'addition acides qui représentent un aspect ultérieur de la présente invention, peuvent être préparés par réduction du compose nitré correspond dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus, en utilisant, comme agent réducteur, l'hydrogène naissant de la réaction entre le fer et l'acide chlorhydrique. Pour préparer les composés de formule l, où X est C-NH-A-B, et leurs sels, on traite l'amine IX avec le chlorure diacide de formule B-A-C1 XI dans laquelle A et B sont tels que définis ci-dessus dans les mêmes conditions utilisées pour la réaction entre l'amine VI et le dérivé fonctionnel de l'acide carboxy lique VII. Pour préparer les composés de formule I, où X est et leurs sels, on traite l'amine de formule IX avec un composé de formule Y = C = N-B' dans laquelle Y représente deux groupes- méthylthio et B' représente CN ou bien Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et B' a la même signification donnée ci- dessus à B, dans un solvant organique 2 une tempéra- ture comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant employé et, lorsque Y represente deux groupes méthylthio et BB représente CN, on traite Be produit résultant avec une amine de formule B-NH2, où B est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables Comme solvant de réaction on utilise un alcool, tel que méthanol, méthanol isopropanol, méthanol étant particulièrement préféré. Le dérivé nitré X de départ peut être préparé par action du chlorure de l'acide m-nitrobenzoïque sur lamine VI dans les memes conditions opérationnelles utilisées pour la réaction entre l'amine VT et le dérivé fonctionnel de 15acide carboxylique VII. Les nouveaux composés de formule I de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutique~ ment acceptables, agissent comme antagonistes des récepteurs 112 de l'histamine et sont donc utiles pour le traitement de la maladie ulcéreuse. L'activité H2-bloquante a été évaluée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'an- tagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la méthode de Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958, 135 54)O Selon ce test, on provoque une hypersécrétion gastrique par infusion intravoineuse d'une dose submaximale d'histamine équivalent à 15 mcmol/kg/ heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion dune solution physiologique à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal Dans ce test: les composés de la présente invention montrent une activité très élevée, bien supérieure à celle de la cimétidine, utilisée comme composé de référence. En outre, les composés de formule I cidessus, dans laquelle X représente un groupe où Z et B sont tels que définis ci-dessus, montrent une action très prolongée dans le temps. Parmi les composés de la présente invention , le 3-isobutyramido-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide, le 3-isobutyramido-N-[2-(2-diméthylamino-méthylthiazol-4-ylméthylthio) éthyl]benzamide, le 3-benzènesulfonamido-N-[3-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl]-benzamide, le 3 benzènesulfonamido-N-/2- (2-diméthylaminométhylthiazol- 4-ylméthylthio)éthyl]benzamide, le N-[2-(4-diméthyl-aminométhylpyrid-2-ylméthylthil)éthyl]-3-pyridinucarboxqamide l-oxyde, le N-[2-(2-diméthylaminométhylthizol-4-ylméthyl thio)-éthyl]-3-pyridinecarboxamide l-oxyde, le 3-(3-mé thylthiouréido)-N-j244-diméthylaminométhylpyrid-2-yl- rlléthylthio)éthyl7benzanide et le 3-(3-méthylthio- uréido)-N-[2-(2-diméthylaminométhylthiazol-4-ylméthylthio) éthyl]benzamide, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont particulièrement préférés. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention se réfère à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant queingrédients actifs, des 2-aza-5-thiahexan-l-ones de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pDUr l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent entre adminîstréssous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de 17hypersécrétion gastrique et de la maladie ulcéreuse Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules,. les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale etbaccale, de meme que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse Afin d'obtenir l'effet antisécrétoire désiré, la dose de principe actif peut varier entre 091 et 10C mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée l à 4 fois par jour pour le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de la maladie ulcéreuse Les exemples suivants illustrent: l'in- vention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 a) 3-nitro-N-ss2-(4-diméthylaminométhYlPyrid-2-ylméthYlthid éthyl]benzamide. A une solution de 0,05 mol de 2-(4-diméthylamino- méthylpyrid-2-ylméthylthio)éthylamino et de 0,05 mol de 4-diméthylaminopyridine dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte, sous agitation et à la température de -5 à 0 C, une solution de 0,05 mol de chlorure de 3-nitrobenzoyle dans 50 ml de chlorure de méthylène, puis on agite le mélange réactionnel 30 minutes à 0 C, ensuite, 2 heures à la température ambiante. On évapore à sec sous pression réduite, on reprend le résidu avec 100ml d'acide chlorhydrique N, on lave la solution acide deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle et l'on ajuste son pH à 7,8.On extrait avec de l'acétate d'éthyle conte nant 10% méthanol, on sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore. On obtient ainsi la base libre sous forme huile. On dissout l'huile ainsi obtenue dans de ltisopropanol et on traite la solution résultante avec de l'acide oxalique en isopropanol. On obtient ainsi l'oxalate de 3-nitro-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-yl méthylthio)éthyl]benzamide. b) 3-amino-N/2-(4-diméthylamino~éthylpyrid-2-ylméthylthio) éthyl2benzamide. A une suspension de 0,036 mol de 3-nitro-N-[2-(4- diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl7benza~ mide et 0,14 mol de fer métallique, lavé au préalable avec de acide chlorhydrique 2 N, dans un mélange de- 50 ml d'eau et de 50 ml de méthanol, on ajoute, goutte à goutte et sous agitation, de l'acide chlorhydrique concentré -jusqu'à pH 5, puis on chauffe le mélange 2 heures au reflux. Après refroidissement, on filtre et on lave à fond le précipité avec du méthanol. La solution ainsi obtenu est ensuite évaporée sous pression réduite pour éliminer le méthanol.On ajuste le pH de la solution aqueuse à 10 avec de l'hydroxyde de sodium et on élimine le précipité inor ganique qui s'est formé, après l'avoir lavé à l'étha niolo On extrait -la solution 4 fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle cdontenant 10% d'éthanol, on sènche la solution dans leacétate d'éthyle sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec On obtient ainsi le 3-amino-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2 ylméthylthio)éthylXbenzamide base sous forme d'buile. On dissout le produit ainsi obtenu dans de 15 méthanol et l'on traite la solution alcoolique avec de acide oxalique dans de méthanol à 95%. On obtient ainsi l'oxalate de 3-amino-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid 2-ylméthylthio)éthyl]benzamide. De la même façon, par réaction de 0,05 mol de 2-(2-diméthylaminométhylthiazol-4-ylméthylthio) éthylamine avec 0,05 mol de chlorure de 3-nitrobenzoyle dans 150 ml de chlorure de méthylène on obtient le 3-nitro-N-[2-(2-diméthylaminométhylthiazol-4-ylméthyl thio)éthyl7benzamide qui, par réduction avec du fer et de l'acide chlorhydrique comme décrit ci-dessus, donne le 3-amino-N-[2-(2-diméthylaminométhylthinzol 4-ylméthylthio)éthyl]benzamide. EXEMPLE 2 A une solution de 0,018 mol de 3-amino N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl] benzamide dans 50 ml d'éthanol absoln, on ajoute , gqutte à goutte, une solution de o,o4 mol d'isocyanate de méthyle dans 10 mî d'éthanol absolu, puis on abandonne le mélange 30 minutes à la température ambiante et on lechauffe ensuiteà 50tC pendant 2 heures On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de acide chlorhydrique dilué, on extrait la solution aqueuse deux fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on la traite avec de l'hydroxyde de sodium concentré jusqugà pH nettement basique On extrait trois fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave à l'eau la phase organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec0 On obtient ainsi le 3-(3(méthyluréido)-N-[2-(4-diméthylaminométhyl pyrid-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide sous forme d une huile qui est dissoute dans l'isopropanol et traitée avec une solution d'acide oxalique dans de l'isopropanol. On obtient un solide blanc qui, après cristallisatiqn dans de méthanol 95%, donne leoxalate de 3-(3-méthyl- uréido)-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthyl thio)éthyl]benzamide. De la même façon, par réaction de 0,03 mol d'isocyanate de 3-amino-N-[2-(4-diméthylaminométhyl pyrid-2-ylméthylthio)éthyl[benzamide dans 50 mi d'éthanol avec 0,075 mol d'isocyanate de phényle, on obtient le 3-(3(phényluréido)-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2ylméthylthio)éthyl]benzamide. De même, à partir de 0,Q15 mol de 3-amino N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl] benzamide et 0,017 mol d'isocyonate de méthyle dans 60 ml d'éthanol, on obtient le 3-(3-méthylthiouréido)-N[2-(4- diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl7benzamideO EXEMPLE 3 On chauffe au reflux pendant 30 heures un mélange de 0,016 mol de 3-amino-N-[2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide et 0,06 mol de cyanodithioiminocarbonate de diméthyle dans 150 ml méthanol absolu, puis on concentre sous pression réduite et on pose l'huile brute obtenue sur une colonne de silice en éluant avec un mélange chloroforme: méthanol 4 : l. On réunit les fractions suffisamment pures et l'on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi le 3-(3-cyano-3-méthylisothiouréido)-N-[2-(4-diméthyl aminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide sous forme dune huile qui estmélangée à une solution à 33% de 0,108 mol de méthylamine en méthanol. Le mélange ainsi obtenu est abandonné 48 heures å la température ambiante, puis on élimine l'excès de méthylamine sous pression réduite. On obtient.ainsi le 3-(2-cyano-3-méthylguanidino) -N-Z2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthyl/ benzamide sous forme d'une huile qui, après purification par chromatographie,donne des cristaux blancs. EXEMPLE 4 On chauffe a 40d sous agitation pendant 4 heures une solution de 0,015 mol de 2-(2-diméthyl- aminométhylthiazol-4-ylméthylthio)éthylamine de de 0,015 mol de 3-méthanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényîe et de 0,035 mol de triéthylamine dans 150 ml de méthanol, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 20 mî d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyîe. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml d'acétate déthyle chaud. On filtre et o acidifie le filtrat avec de l'acide oxalique dans l'isopropanol. On obtient ainsi l bxalate de 3-méthanesulsonamide-N~[2-(2-diméthylaminométhyl thiazol-4-ylméthylthio)éthyl]benzamide. EXEMPLE 5 On opérant comme décrit à l'exemple 4, par réaction de la 2-( 2-diméthylaminométhyitlhiazol-4- ylméthylthioéthylamine avec le 3-phénylsulfonamidobenzoate de p-nitrophényle, en présence de triéthylamine, on obtieut le 3-benzènesulfonamido-N-[2-(2-diméthylamino méthylthiazol-4-ylméthylthio)éthyl]bonzamide. EXEMPLE 6 A une solution de 0,03 mol de 2-(4-diméthylaminométhylpyrid-2-ylméthylthio)éthylamine et 0,09mol de diisopropylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène on ajoute, par portions, à 0-5 C et sous agitation, 0,045 mol de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle l-oxyde. On abandonne le mélange réactionnel 3 heures à 0-50C, puis on evapore à sec sous pression réduite, on reprend le résidu avec 40 mi. d'eau et on laci-difie avec de l'acide chlorhydrique. On lave la solution acide deux fois avec 30 ml d'acétate d'éthyles -on la filtre avec du charbon et on la rend nettement basique avec de lthydro- xyde de sodium concentré.On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la solution organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On reprend le résidu avec une petite quantité d'éther diéthylique. Après filtration des cristaux et recristallisation de l'acétate d'éthyle, on obtient ainsi le N-[2-94-diméthylminométhylpyrid-2-ylméthylthio) - éthyl]-3 pyridinecarboxamide 1-oxyde. De la même façon, à partir de 0,03 mol de 2-(2-diméthylaminométhylthiazol-4-ylméthylthylthio) éthylamine, on obtient le N-LZ-(2-diméthylaminométhyl- thiazol-4-ylméthylthio)éthyl]-3-pyridinecarboxamide 1oxyde. EXEMPLE 7 Comprimés à base d'un des composés décrits aux exemples 2 à 6 ayant la composition suivante principe actif 150 mg cellulose microcristalline 75 mg talc 15 mg polyvinylpyrrolidone 30 mg silice précipitée 25 mg stéarate de magnésium 5 mg On mélange intimement dans une mélangeuse-pétrisseuse tous les ingrédients, sauf le lubrifiant, pendant 15 minutes, puis on pétrit par addition graduelle d'eau. On fait passer la masse à travers un tamis de 1,25 mm. On sèche le granulé dans une étuve à ventilation forcée jusqu'à ce qu'on obtienne une humidité résiduelle relativement réduite (environ 29o). On uniformise le granulé, on ajoute le lubrifiant et on forme des comprimés par compression. Poids dlm comprimé : 300 mg De la même façon on prépare des comprimés contenant 250 mg de principe actif. REVENDICATIONS 1. 2-Aza-5-thiahexan-1-ones 1,6-disubstituées de formule dans laquelle Het représente un groupe 4-diméthyl- aminométhyl-2-pyridyle ou 2-diméthylaminométhylaminométhyl-4thiazolyle et X représente - un groupe - un groupe C-NH-A-B2 où A est CO ou S02 et B est un groupe alkyle contenant î à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle l-oxyde ou un groupe thiényle, - un groupe où Z est un atome d'oxygène ou de soufre roupe N-CN et B est tel que défini ci-dessus;; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables 2 Procédé pour la préparation de 2-aza-5-thiahexan-l ones 1,6-disubstituées de formule dans laquelle Het représente un groupe 4-diméthyl aminométhyl-2-pyridyle ou 2-diméthylaminométhyl-4 thiazolyle et X représente - un groupe un groupe C-NH-Â-B, où A est CO ou S02 et B est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyeidyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe thiényle, - un groupe où Z est un atome d'oxygène ou de soufre roupe N-CN et B est tel que défini ci-dessus; et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule Het-CH2 -S-CH2CH2-NH2 dans laquelle Het est tel que défini ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule dans laquelle X est tel que défini ci-dessus, dans un solvant organique a-une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels phar::flaceutiquement acceptables. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé. en ce que comme dérivé fonctionnel d'acide carboxylique on utilise le chlorure de 3-nitrobenzoyle, que l'on réduit le composé ainsi obtenu de formule avec fer et acide chlorhydrique, et qu'on isole le produit ainsi obtenu dans laquelle Het est tel que défini dans la revendication 1. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérise en ce qu'on traite le produit isolé avec un chlorure d'acide de formule B-A-C1 et que l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu, ayant la formule indiquée dans la revendication 1, dans laquelle X est C-A-B, A, B et Het étant tels que définis dans la revendication 1, dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on traite le produit isolé avec un composé de formule Y = C = N-B' dans laquelle Y représente deux groupes méthylthio-et B' représente CN ou bien Y représente un atome d'oxygène ou de soufre et B' a la m8me signification donnée à B dans la revendication 1, dans un solvant organique à une température comprise entre 200C et la température d'ébullition du solvant employé et, lorsque Y représente deux groupes méthylthio et B' représente CN, on traite le produit résultant avec une amine de formule B~NH2, où B est tel que défini dans la revendication 1, dans un solvant organique; et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Composé de dans laquelle Het est 4-dimethylaminométhyl-2-pyridyle ou 2-diméthylaminométhyl-4-thiazolyle. 7. Composition pharmaceutique à action antagoniste des récepteurs H2 de l'histamine renfermant, en tant qutingré- dient actif, un composé selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 sous forme d'unité de dosage, dans laquelle chaque unité de dosage contient de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en mélange avec un excipient pharmaceutique. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8, contenant de 100 à 500 mg d'ingrédient actif par unité de dosage.