Brevet FR2531431A1 — publié le 19840210

PIPERAZINE HETEROCYCLIQUE La présente invention a pour objet à titre de composés industriels nouveaux, les pipérazines hétérocycliques représentées par la formule (III): HN (III) z dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et, Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène; dans un solvant de réaction inerte, et se rapporte également à leur procédé de préparation. Les composés de formule III: HN N (III) Y Z dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène, sont des produits industriels nouveaux susceptibles entre autres d'être employes en tant qu'intermédiaires de la préparation des dérivés de benzi- sothiazole et benzisoxazole pipérazine tels que décrits dans la demande de brevet dont la présente constitue la deuxième demande divisionnaire. Ces composés peuvent, bien entendu, être utilisés à d'autres fins. Les intermédiaires benzisothiazole et benzisoxazole de pipérazinyl représentés par la formule III sont obtenus par la réaction du 3-chloro- 6-Z-1,2-benzisothiazole ou du 3-chloro-6-Z-1,2-benzisoxazole avec de la pipérazine en excès à température élevée Par exemple, le 3-chloro-1,2- benzisothiazole de départ est préparé par traitement de la 1,2-benziso- thiazol-3 ( 2 H)one avec du pentachlorure de phosphore à 100-140 C pendant 4 heures Une conversion de 1,2-benzisoxazol-3-one en 3-chloro-1,2- benzisoxazole analogue est effectuée avec un mélange d'oxychlorure de posphore/triéthylamine selon la procédure décrite par H Boshagen, Ber. , 3326 ( 1967). Les exemples non limitatifs suivants servent à illustrer davanta- ge la préparation des composés spécifiques selon l'invention et leur emploi pour l'obtention de dérivés de benzisothiazole et benzisoxazole piperazine selon la première demande divisionnaire. EXEMPLE 1 3-( 1-piperazinyl)-1,2-benzisothiazole HN N NS On chauffe un mélange de 3-chloro-1,2-benzisothiazole ( 37,8 g, 0,235 mole) et de pipérazine ( 304,2 g, 3,53 moles) sous atmosphère d'ar- gon pendant une période de 20 heures, à 120 C, dans un réacteur fermé. On dissout le mélange réactionnel dans 2 litres d'eau et on extrait de façon répétée la solution aqueuse avec du chlorure de méthylène Les extraits sont rassemnblés, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide Le résidu est repris dans l'éther, filtré et concentré sous vide pour fournir 24,4 g ( 47 %) d'une huile visqueuse constituée par le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole sous forme de base libre. Un échantillon de la base libre,convertie en chlorhydrate,dans l'éther avec de l'acide chlorhydrique éthanolique puis cristallé dans un mélange méthanol-éthanol fournit le chlorhydrate de 3-( 1-pipérazinyl)- 1,2-benzisothiazole analytiquement pur, p f 280 C (dec): Analyse Valeurs calculées pour C,1 H 13 N 3 S,FIHCI: C: 51,66; H: 5,52; N: 16,43. " trouvées C: 51,34; H: 5,46; N: 16,16. 2531 43 1 EXEMPLE 2 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole HN N 1 N O Un mélange de 3-chloro-1,2-benzisoxazole ( 19,6 g, 0,128 mole) et de pipérazine ( 110 g, 1,28 moles) est chauffé pendant 20 heures à 120 C dans un réacteur fermé Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de nié- thylène Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour fournir 21,2 g ( 82 %) de 3-( 1-pipérazinyl)-1, 2- benzisoxazole sous forme de base libre. Un échantillon de la base libreconverti en chlorhydrate et cristallé dans un mélange de méthanol éthanol fournit le chlorhydrate de 3-( 1pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole analytiquement pur, p f 326 C (dec) Analyse Valeurs calculées pour C 11 H 13 N 30,H Cl: C: 55,12;-H: 5,89; N: 17 D 54. " trouvées C: 55,25; H: 5,82; N: 17,53. EXEMPLE 3 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-I-pipérazinyl}butyll-8-azaspiro { 4, 5}décane-7,9-dione (CH 2)- 0 S Méthode A Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-bensizothiazole ( 24,3 g, 0,11 mole) et de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro-{ 4,5)décane-7,9- dione ( 33,5 g, 0,11 mole), de carbonate de potassium anhydre ( 32,4 g, 0, 23 mole) et d'iodure de potassium ( 3,9 g, 0,023 mole) dans un litre d'acétonitrile est agité et chauffé à reflux pendant 20 heures Le mé- lange réactionnel est filtré, concentré sous vide et le résidu est repris dans 350 ml de chloroforme qui est filtré et concentré sous vide Le ré- sidu est ensuite trituré avec de l'éther, réfrigéré et le solide recueilli est rassemblé Cette substance est recristallisée dans l'acétonitrile l'utilisation de charbon actif fournit une première récolte de 25,1 g, p. f 120-124 C et une seconde récolte de 6,0 g, p f 123-126 C pour un rendement total de 31,1 g (rendement de 64 %) de la base libre du composé dont le nom est indiqué dans le titre) Une recristallisation dans l'acé- tonitrile fournit le produit analytiquement pur:8-t 4-{ 4-( 1,2bensizothia- sol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione, p f. 124-126 C. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S: C: 65,42; H: 7,32; N: 12,72; trouvées C: 65,45; Hi 7,31; N: 12,75. RMN (CDCL 3): 1,60 ( 12 H, m); 2,57 ( 4 H, s); 2,62 ( 6 H, mni); 3,54 ( 4 H, m); 3,79 ( 2 H, m); 7,34 ( 2 H, mni); 7,81 ( 2 H, ni)). On ajoute de l'acide chlorhydrique éthanolique ( 12,3 ml d'acide ,7 N) à une suspension de la base libre ( 31 g) dans de l'isopropanol chaud La solution résultante est refroidie et le précipité formé est recueilli et séché sous vide à 80 C; on recueille ainsi 29,6 g de chlo- rhydrate de 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyllbutyl J-8- azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione, p f 219-220 C. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S,H Cl: C: 60,43; H: 6,98; N: 11,75; trouvées: Cl 60,57; H: 6,98; N: 11,75. RMN (DMSO-d 6): 1,55 ( 12 H, m); 2,64 ( 4 H, s); 3,40 ( 10 H, m); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,50 ( 2 H, m); 8,10 ( 2 H,m); 12,15 ( 1 H, bs). Un échantillon de la base libre produite, recristallisé dans de l'acétonitrile contenant de l'acide chlorhydrique éthanolique, fournit du chlorhydrate de 8-r 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}- 8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione dihydraté, p f 118-120 C Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S,2 H Cl,2 H 20: C: 52,45; H: 6,97; N: 10,20; 253 1 43 1 trouvées: C: 52,68; H: 6,91; N: 10,29. RMN (DMSO): 1,55 ( 12 H, m); 2,64 ( 4 H, s); 3,14 ( 4 H, m I); 3,58 ( 6 H, m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 5,48 ( 4 H, s); 7,50 ( 2 H, m); 8,10 ( 2 H, m); 11,60 ( 1 H, bs). Méthode B Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazoie ( 5,0 g, 0,0228 mole), 1,4-dibromobutane ( 9,8 g, 0,0456 mole) et du car- bonate de potassium anhydre finement pulvérisé ( 7,9 g, 0,057 mole) dans ml d'éthanol, est agité et chauffé à reflux pendant 16 heures Le mélange réactionnel refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide Le résidu solide est chauffé à reflux avec 70 ml d'isopropanol et filtré La concentration du filtrat à un volume moitié environ puis la réfrigération fournit 5,58 g (rendement de 69,1 %) de bromure de 8-( 1,2- benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane, p f 246,5-253 C. Analyse Valeurs calculées pour C 15 H 2 o Br N 3 S,1/4 H 20: C: 50,21; H: 5,76; N: 11,71; H 20: 1,26. trouvées: C, 50,04; H, 5,68; N, 11,60; H 20, 1,50. Un mélange de 3,3-tétraméthylèneglutarimide ( 2,52 g, 0,0151 mole), de bromure de 8-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane ( 5,34 g, 0,0151 mole), de carbonate de potassium pulvérulent ( 2,4 g, 0, 0173 mole) dans 125 ml de toluène est chauffé à reflux et agité pendant 24 heures, puis filtré et évaporé à sec Le résidu est repris dans du toluène bouillant et dilué avec de l'éthane chaud La solution chaude est traitée avec du charbon actif, filtrée et refroidie; on recueille ainsi 4,46 g (rendement de 67,2 %) de matière solide, p f 109,5-12 G C. La recristallisation dans le méthanol fournit de la 8-l 4-{ 4-( 1,2- benzisothiasol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyl}-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9- dione sous forme de base libre, p f 127,5-130 C. EXEMPLE 4 8-r 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-8-azaspiro { 4,5} décane-7,9-dione 2531 43 1 La réaction de la 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione et du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole, selon la procédure de l'exem- ple 3 et la recristallisation de la base libre dans de l'isopropanol four- nit avec un rendement de 40 % de la 8-l 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- pipérazinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione hémihydratée, p f. 96-98 C. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 403,1/2 H 20: C: 66,49; H: 7, 68; N: 12,93; H 20: 2,08. trouvées: C; 66,59; H: 7,59; Nz 12,87; H 20: 2,38. RMN (DCD 13): 1,55 ( 12 H, m); 2,41 ( 2 H, m); 2,57 ( 4 H, s); 2,60 ( 4 H, m); 3,57 ( 4 H, m); 3,89 ( 2 H, m); 7,15 ( 1 H, m); 7,41 ( 2 H, m); 7,66 ( 1 H, d, 8 O Hz). EXEMPLE 5 3-f 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-2,4- thiazolidinedione L 9 e(CH 2)-N NS a Sel sodique de 2,4-thiazolidinedione On mélange de la 2,4- thiazolidinedione ( 11,71 g, 0,1 mole) et 100 ml d'hydroxyde de sodium 0, 1 N ( 0,1 mole) et l'on chauffe pendant le temps requis pour obtenir une solution La concentration de la solution basique sous pression réduite fournit un semi-solide qui, après trituration répétée avec de l'acétone et élimina- tion du solvant sous vide, fournit un solide cristal Ce matériau est rassemblé, lavé à l'acétone et séché à 60 C sous vide pour donner 15,1 g (rendement de 95 %) du sel sodique de la 2,4-thiazolidinedione, p f 225 C (décomposition). b. 3-( 4-bromobutyl)-2,4-thiazolidinedione Le sel sodique de 2,4- thiazolidinedione ( 13,91 g, 0,1 mole) est ajouté à une solution de 1,4- dibromobutane ( 64,77 g, 0,3 mole) dans 500 ml de diméthylformamide anhy- dre Apres agitation du mélange à température ambiante pendant 16 heu- res, la solution claire résultante est concentrée sous vide et le résidu 7. est dissous dans du chloroforme, filtré et concentré sous vide: on obti en t une huile de couleur ambre La distillation de cette huile fournit 20,62 g (rendement de 81 % 1) de 3-( 4-bromiobutyl)-2,4-thiazolidinedione, p e b. -115 %C, sous 0,02 mm Hg. S c dichlorhydrate de 3-l 47 { 4-( 1,2-b enzisothiazol-3-yl)-lpipérazinylj butyll-2,4-thiazolidinedione La réaction de la 3-( 4-bromiobutyl)-2,4- thiazolidinedio-ne avec du 3-( 1 l-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole, selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, et la conversion, de la base libre en chlorhydrate dans l'acétonitrile fournit avec un rendement- de 45 %, du chlorhydrate de 3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-lpipérazi- nyl}butyll-2,4-thiazolidinedione, p f 200-202 'C, à partir de l'acéto- nitrile. Analyse Valeurs calculées pour C 1 s H,2 N 40252,2 HC 1:C: 46,65; Hz 5,22;-N: 12 ',09. trouvées: C: 46,35; H: 5,31; N,13,10. RMN (DMSO-d G): 1,70 ( 4 H, m); 3,16 ( 4 H, m); 3,54 ( 6 H, m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 4,21 ( 2 H, s);-7,51 ( 2 H, m); 8,10 ( 2 H, m); 11,55 ( 1 H, bs). EXEMPLE 6 3-f 4-{ 4-( 1,2-b-enzisoxazol-3-yl)-l-pipérazinyl}buty Vj-2,4- thiazol idinedione La réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-2,4thiazolidinedione avec le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole, conformément à la procédure qui est -décrite dans l'exemple 3, fournit avec un rendement'de 44 % de la 3-l 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-l-pipéraziny-Ijbutylj-2,4thiazolidinedio- ne hydratée, p f 104,5-106,60 C, à partir de méthanol. Analyse Valeurs calculées pour C 18 H 22 N 403 S,1/4 H 20: C: 57,06; H: 5, 99; N: 14,79; H 20: 1,19. trouvées: C: 57,17; H: 5,98; N: 14,78; H,,: 1,28. RMN (CD C 13): 1,64 ( 4 H, m); 2,42 ( 2 H, t, 6,6 Hz); 2,61 ( 4 H, m); 3,58 ( 6 H, m); 3,92 ( 2 H, s); 7,42 ( 4 H, m). 2531 43 1 EXEMPLE 7 8-f 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-butyll-6-thia- 8-azaspiro{ 4,4}nonane-7,9-dione N-(CH 2)4-N N a sel sodique de 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione De la spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione obtenue selon Jones, et coll, supra ( 1,71 g, 0,01 mole) et 10 ml d'hydroxyde de sodium 1,0 N ( 0,01 mole) sont mélangés et chauffés durant le temps requis pour obtenir une solution La concentration de la solution basique après trituration répétée avec de l'acétone et élimination de solvant sous vide, fournit 1, 66 g (rendement de 86 %) du sel sodique de la 5-spirocyclopentyl-2,4- thiazolidinedione, p.f 243-245 C. b. 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione Le sel sodique de 5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione ( 3,83 g, 0,019 mole) dans 180 ml de diméthylformamide est lentement ajouté à du 1,4-dibromo- butane ( 12,84 g, 0,059 mole) dans 20 ml de diméthylformamide Le mélange est agité à la température ambiante pendant 16 heures puis concentré sous pression réduite Le résidu est dissous dans le chloroforme, filtré et le filtrat est concentré et distillé On obtient ainsi 4,96 g (rende- ment de 85 %) de 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4thiazolidinedione, p.eb 122-126 C, sous 0,04 mm Hg. c. chlorhydrate hydraté du produit indiqué dans le titre La réaction de la 3-( 4-bromobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazolidinedione avec le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit avec un rendement de 84 % du chlorhydrate hydraté de 8-f 4-{ 4-( 1,2- benz isothiazol-3-yl)-l-pipérazinyl}-butyl J-6-thia-8-azaspiro{ 4,4} nonane- 7,9rdione, p f 214 C, à partir de l'éthanol. Analyse Valeurs calculées pour C 22 H 2,N 40252,H Cl,O,1 H 20: C: 54,72; H: 6,10; N: 11,60; H 20: 0,37. trouvées: C= 54,40; H: 6,22; N: 11,40; H 20: 0,46. RMN (DMSO-d 6): 1,74 ( 8 H, m); 2,20 ( 4 H, m); 3,15 ( 4 H, ni); 3,52 ( 6 H, mi); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,49 ( 2 H, ni); 8,09 ( 2 H, ni); 11,60 ( 1 H, bs). EXEMPLE 8 8-f 4-14-( 1,2 benzisoxazol-3-yl)-l-pipérazi nyllbutyll-6-thia- 8-azaspiro{ 4,4)nonane-7,9-dion e -(H 2),-N N La réaction de la 3-( 4-bromiobutyl)-5-spirocyclopentyl-2,4-thiazo- lidinedione avec le 3-(l-pipérazinyl)1,2-benzisoxazole et conversion de la base libre en chlorhydrate selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit avec un rendement de 88 % du chlorhydrate hydraté de 8-f 4-{ 4-( 1,2-benziso-xazol-3-yl)-l-pipérazinyl Ybutyll-6-thia-8azaspiro { 4,41 nonane-7,9-dione, p f 212-214 'C, à partir d'isopropanol. Analyse Valeurs calculées pour C 12 H 2 a N 403 S, H Cl,0,75 H 20; C: 55, 22: H: 6,42; N: 11,71; H 2 10: 2,82. trouvées: Ci 54,92; Hi 6,23; N% 11,51; H 20 z 2,42 RMN (,DMSO-d 6) 1,75 ( 8 H, ni); 2,18 ( 4 H, ni); 3,34 ( 10 H, ni; 4,07 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,44 ( 3 H, ni); 7,98 ( 1 H, nm);' 11,20 ( 1 H, bs). EXEMPLE 9 1-f 4-14-( 1,2-benzisothiiazol-3-yl)-l-pipé-razinyilbutyl)-4-méëthyl- 4-propyl -2,6-pi péridir nedione CH 3 -C 24 ( \, CH 3 CH 2 CH 2 1 j 1 a. N-( 4-(bromiobutyl)--niêthyl-3-n-propylglutari imide Un mélange de 3-miéthyl-3-n-propylglutarimiide 2531 431 éliminées par filtration et le filtrat est concentré en une huile sous vide La distillation de l'huile résiduelle fournit 42,5 g ( 95 %) de N-( 4- bromobutyl)-3-mnéthyl-3-n-propylglutarimide sous une forme d'une huile jaune clair, p e 165-190 C à 0,09 mm de mercure. b chlorhydrate du produit indiqué dans le titre La réaction du N-( 4-bromobutyl)-3-niéthiyl-3-n-propylglutarimide avec le 3-( 1pipérizinyl)- 1,2-benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit du chlorhy- drate de 1-ú 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-4méthyl- 4-propyl-2,6-pipéridinedione, p f 163-165 C. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 34 N 402 S, HC 1; C: 60,18; H: 7,37; Nt 11, 70. trouvées: C: 60,13; H: 7,46; Nt 11,52. RMN (CDC 13): 0,91 ( 3 H, t, 5 O Hz); 1,01 ( 3 H, s); 1,29 ( 2 H, m); 1, 68 ( 2 H, q, 6 8 Hz); 1,85 ( 4 H, m); 2,53 ( 4 H, s); 3,25 ( 6 H, mni); 3, 79 ( 2 H, t, 6 9 Hz); 4,08 ( 4 H, m); 7,41 ( 2 H, m); 7,84 ( 2 H, m); 12,70 ( 1 H, bs). EXEMPLE 10 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl)}-butylll-4,4- diméthyl-2,6-pipéridinedione O CH 3 * CH 3 r N-(CH 2)4-4 "'\ CH 3 Un mélange de N-( 4-bromnobutyl)-3,3-diméthylglutarimide ( 4 g, 0,0145 mole) obtenu selon la procédure de l'exemple 9, de 3-( 1-pipérazi- nyl)-1,2-benzisothiazole ( 3,18 g, 0,0145 mnole), de carbonate de potas- sium anhydre ( 20,04 g, 0,145 mole) et d'iodure de potassium ( 0,25 g, 0, 0015 mole) dans 150 ml d'acétonitrile est agité et chauffé à reflux pendant 12 heures Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide, et le résidu est trituré avec de l'éther La recristallisation du solide ainsi obtenu dans l'éther fournit avec un rendement de 64 %, un produit analytiquenment pur: la 1-( 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1- pipérazinyl}butyll-4,4-diméthyl-2,6-pipéridinedione, p f:146-1470 C. Analyse Valeurs calculées pour C= 2 H 30 N 402 S: C: 63,74; H: 7,29; N: 13,52. 2531 43 1 il trouvées: C: 63,78; H: 7,11; N: 13,71. RMN (CD C 13): 1,06 ( 6 H, s); 1,56 ( 4 H, mni); 2,48 ( 4 H, s); 2,60 ( 6 H, mni); 3,55 ( 4 H, mni); 3,80 ( 2 H, t, 7 O Hz); 7,38 ( 2 H, mni); 7,85 ( 2 H, mni). EXEMPLE 11 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butylll-4,4-diéthyl- 2,6-pipéridinedione q N-(CH 2)4-N CH 3 CH 2 a. N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide Une solution de 3,3-dié- thylglutarimide ( 7,0 g, 0,041 mole) obtenu selon la procédure de N S. Benica, et coll, supra, et d'hydroxyde de sodium ( 1,64 g, 0,041 mole) dans 100 ml d'éthanol à 70 %, est chauffée et agitée pendant 20 minutes. La concentration du mélange sous vide fournit un sel sodique solide de 3,3-diéthylglutarimide qui est mis en suspension dans 150 ml de diméthyl- formamide et traité avec du 1,4-dibromobutane ( 17,7 g, 0,082 mole) Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 48 heures puis concentré sous vide Le résidu est dissous dans du chloroforme, filtré, et le filtrat est concentré et distillé; on recueille 11,4 g (rendement de 93 %) de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide. b chlorhydrate hydraté du produit indiqué dans le titre La réaction du N-( 4-bromobutyl)-3,3-diéthylglutarimide et du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2- benzisothiazole et la conversion de la base libre en chlorhydrate dans de l'isopropanol selon la procédure décrite dans l'exemple 3, fournit du chlorhydrate hydraté de 1-l 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1pipérazi- nyl}butyl}-4,4-diéthyl-2,6-pipéridinedidne, p fo:179-183 C, à partir d'acétonitrile. Analyse Valeurs calculées pour CC 4 H 34 N 402 S,H Cl,0, 25 H 20; C: 59,61; H: 7,40; N: 11,59. trouvées:-C: 59,50; H: 7,24; N: 11,50. RMN (DMSO-d 6): 0,79 ( 6 H, t, 7 5 Hz); 1,32 ( 4 H, q, 7 5 Hs); 1,60 ( 4 H, mni); 2,55 ( 4 H, s); 3,44 ( 10 H, ni); 4,07 ( 2 H, mni); 7,52 ( 2 H, mni); 8,11 ( 2 H, m);'11,79 ( 1 H, bs). EXEMPLE 12 4-l 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl l-1-( 4-fluorophényl)- 1-butanone F X C-(CH 2)3 N 1 \> a 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane Ainsi qu'il est décrit dans Chem Abs 63, 9959 b ( 1965), un mélange de 4-chloro-4 '-fluo- robutyrophénone ( 20 g), d'éthylène glycol ( 6,9 g) et d'acide paratoluèn- sulfonique ( 0,05 g) dans 50 ml de benzène est chauffé à reflux pendant heures tandis que l'eau formée est recueillie La concentration du mé- * lange réactionnel sous vide fournit du 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4-flu Qrophé- nyl)-1,3-dioxane. b. chlorhydrate du produit indiqué dans le titre Un mélange de 2-( 3- chloropropyi)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane ( 4,31 g, 0,0176 mole), de 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole ( 3,86 g, 0,0176 mole), de carbonate de potassium pulvérulent ( 2,43 g, 0,0176 mole) et d'iodure de potassium ( 0,88 g, 0,0053 mole) dans 180 nil d'acétonitrile anhydre, est chauffé à reflux pendant 20 heures Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide et l'huile résiduelle est dissoute dans du chloroforme puis filtrée La concentration du filtrat fournit un résidu huileux qui est repris dans 100 ml d'éthanol contenant 10 ml d'acide chlorhydrique 3 N et chauffé à reflux pendant 15 minutes De l'acétonitrile est ajouté au mélange refroidi et le solide obtenu est recueilli Il constitue 3,3 g, p.f 248-250 C La recristallisation de cette substance dans l'éthanol fournit un produit analytiquement pur, le chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2- benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-1-butanone, m f. 251-254 C. Analyse Valeurs calculées pour C 21 H 22 FN 30 S,H Cl: Ci 60,06; H: 5,52; Nt 10,01. trouvées: C: 59,70; Ht: 5,47; N: 9,78. RMN (DMSO-d 6): 2,12 ( 2 H, m); 3,25 ( 6 H, mni); 3,56 ( 4 H, m); 4,06 ( 2 H, d, 12 O Hz); 7,41 ( 4 H, mni); 8,08 ( 4 H, mni); 11,60 ( 1 H, bs). 253143 1 EXEMPLE 13 a-l 3-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-ul) 1-pipérazinyl}propyll-4- fl uorobenzèneméthanol O F 4 H-(CH 2)3 N U De l'hydrure borosodique ( 1,0 g, 0,026 miole), est ajouté peu à peu à une suspension agitée de chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3yl)- 1-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-l-butanone ( 3,34 g, 0,008 mole) dans ml d'éthanol absolu Le mélange est agité pendant 20 heures, acidifié avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, agité pendant 2 heures supplé- mentaires puis concentré sous vide La substance-résiduelle est répartie entre du chloroforme et de l'hydroxyde de sodium aqueux normal, et la phase chloroformique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous vide On recueille ainsi 2,31 g (rendement de 69 %) du composé du titre sous forme de base libre Cette base libre est convertie en chlorhy- drate dans de l'éthanol à l'aide d'acide chlorhydrique éthanolique et fournit du chlorhydrate de a-l 3-{ 4-( 1,2-benzisothiazol-3-yl)-1pipérazi- nyl}propyll-4-fluorobenzèneméthanol, p f o: 200-202 C. Analyse Valeurs calculées pour C 21 H 24 FN 30 S,H Cl: Ct 59,78; H: 5,97; Nt 9,96. " trouvées: Cz 59,34; H: 5,95; N: 9,82. RMN (DMSO-D 6): 1,70 ( 4 H, m); 3,40 ( 8 H, m); 4,05 ( 2 H, d, 12 O Hs); 4,59 ( 1 H, m); 5,30 ( 1 H, bs); 7,35 ( 6 H, mni); 8,10 ( 2 H, m); 11,20 ( 1 H, bs). EXEMPLE 14 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)- 1-butanone 2531 43 1 La réaction du 2-( 3-chloropropyl)-2-( 4-fluorophényl)-1,3-dioxane avec le 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole conformément à la procédure décrite dans l'exemple 12 et la conversion de la base libre en chlorhy- drate fournit avec un rendement de 25 % du chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2- benzisoxasol-3-yl)-1-pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-1-butanone, p f. 260-262 C, à partir du méthanol (rendement 25 %). Analyse Valeurs calculées pour C 21 H 22 FN 302,H Cl: C: 62,46; H: 5,75; N: 10,41. " trouvées: C: 62,18; H: 5,59; N: 10,50. RMN (DMSO-d 6): 2,11 ( 2 H, m); 2,56 ( 2 H, mni); 3,40 ( 8 H, mni); 4,12 ( 2 H, m); 7,33 ( 5 H, m); 7,60 ( 1 H, min); 8,06 ( 2 H, m); 11,20 ( 1 H, bs). EXEMPLE 15 x-l 3-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}propylj-4- fluorobenzèneméthanol F Q La réduction du chlorhydrate de 4-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- pipérazinyl}-1-( 4-fluorophényl)-1-butanone ( 2,0 g, 0,005 mole) en pré- sence d'hydrure borosodique ( 0,57 g, 0,015 mole) dans 200 ml d'éthanol absolu est effectuée selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 13 La substance résiduelle restant après concentration du mélange aci- difié est alcalinisée avec de l'hydroxyde de sodium puis extrait avec du chloroforme Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magné- sium, concentrés sous vide et triturés avec de l'éther pour fournir 1,2 g de base libre La cristallisation de cette substance dans de l'éthanol fournit un produit analytiquement pur, le a-{ 3-{ 4-( 1,2-benzisoxazol-3- yl)-l-pipérazinyl}propyl}-4-fluorobenzèneméthanol, p f 142,5-143,5 C. Analyse Valeurs calculées pour C 21 H 24 FN 302; C: 68,28; H: 6; 55; N; 11,38. " trouvées: C: 68,13; H: 6,56; N: 11,43. RMN (CDC 13): 1,79 ( 4 H, mni); 2,60 ( 6 H, mn); 3,64 ( 4 H, mni); 4,68 ( 1 H, mn); 7,22 ( 8 H, mn). EXEMPLE 16 8-{ 4-{ 4-( 2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyl}-8- azaspiro 4,5 décane-7,9-dione o a 3-( 1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole Un mélange de 3-chloro-2,1- benzisothiazole ( 4,79 g, 0,028 mole) obtenu selon Albert, et coll, J. Het Chem, 15, 529 ( 1978) et de pipérazine ( 36,2 g, 0,42 mole) est chauf- fé pendant une période de 18 heures à 120 C dans un réacteur fermé Le mélange réactionnel refroidi est dissous dans 400 ml d'eau et la solution aqueuse est extraite avec de l'éther puis avec du chlorure de méthylène. Les extraits combinés sont séchés sur sulfate de magnésium et concentrés sous vide pour fournir 5,67 g ( 90 %) de 3-( 1-pipérazinyl)-2,1benzisothia- zole sous forme de base libre. Un échantillon de la base libre est converti en chlorhydrate dans de l'éthanol avec de l'acide chlorhydrique éthanolique; on obtient ainsi un produit analytiquement pur, le dichlorate de 3-( 1-pipérazinyl)2,1- benzisothiazole, p f 274-276 C (dec). b. dichlorhydrate dihydraté du produit indiqué dans le titre Un mélange de 3-( 1-pipérazinyl)-2,1-benzisothiazole ( 4,0 g, 0,018 mole) et de 8-( 4-bromobutyl)-8-azaspir Q{ 4,5}décane-7,9-dione ( 5,5 g, 0,018 mole), de carbonate de potassium anhydre ( 4,98 g 9, 0,036 mole) et d'iodure de potas- sium ( 0,83 g, 0,005 mole) dans 100 ml d'acétonitrile, est agité à la température de reflux pendant une période de 20 heures Le mélange réac- tionnel est filtré, concentré sous vide et la substance résiduelle est triturée avec de l'éther pour fournir 7,38 g (rendement de 93 %) de la base libre du produit correspondant au produit du titre La conversion de cette base libre en chlorhydrate dans l'éthanol avec de l'acide chlorhy- drique éthanolique et la recristallisation dans l'éthanol fournit 5,34 g (rendement de 57 %) de dichlorhydrate hémihydraté analytiquement pur de 8l 4-{ 4-( 2,1-benzisothiazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8-azaspiro-{ 4,5} décane-7,9-dione, p f 225-227 C (dec). Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 32 N 402 S,2 H Cl,0 O,5 H 20: C: 55, 17; Ht 6,76; N: 10,73. 2531 43 1 trouvées: C: 55,55; H: 6,84; N: 10,97. RMN (DMSO-d 6): 1,52 ( 12 H, m); 2,63 ( 4 H, s); 3,57 ( 12 H, mni); 7,05 ( 1 H, m); 7,46 ( 2 H, m); 7,90 ( 1 H, d, 8 O Hz); 9,35 ( 2 H, bs). EXEMPLE 17 8-l 4-{ 4-( 6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-pipérazinyl}butyll-8- azaspiro{f 4,5}décane-7,9-dione L o N (CH 2)F -j' \ N a. 3-( 1-pipérazinyl)-6-chloro-1,2-benzisoxazole Un mélange de 3,6- dichloro-1,2-benzisoxazole et de pipérazine est fait réagir selon la pro- cédure qui est décrite dans l'exemple 2 Le 3-( 1-pipérazinyl)-6-chloro- 1,2-benzisoxazole intermédiaire est isolé avec un rendement de 79 % et utilisé sans purification supplémentaire. b. Produit indiqué dans le titre La réaction de la 8-( 4-bromnobutyl)- 8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione ( 2,03 g, 0,067 mole) et du 3-( 1-pipéra- sinyl)-6-1,2-benzisoxazole ( 1,6 g, 0,067 mole) selon la procédure qui est décrite dans l'exemple 3, fournit une base brute qui est convertie en chlorhydrate et recristallisée dans l'éthanol Le sel est repris dans l'eau et alcalinisé avec de l'hydroxyde d'ammonium pour fournir la base libre; celle-ci est recristallisée dans l'isopropanol et fournit 0,3 g (rendement de 10 %) de 8-f 4-{ 4-( 6-chloro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1pipéra- zinyl}butyll-8-azaspiro{ 4,5}décane-7,9-dione analytiquement pur, p f. 127,5-128,5 C. Analyse Valeurs calculées pour C 24 H 3 j Cl N 403: C: 62,81; H: 6,81; N: 12,21. " trouvées: C: 62,73; H: 6,83; N: 12,35. RMN (DMSO-d 6): 1,48 ( 12 H, m); 2,32 ( 2 H, m); 2,60 ( 4 H, s); 3,40 ( 1 OH, m); 7,30 ( 1 H, dd, 8 0, 1 8 Hz); 7,74 ( 1 H, d, 1 8 Hz); 7,98 ( 1 H, d, 8 O Hz). REVENDICATIONS 1. A titre de composés industriels nouveaux, les pipérazines hété- rocycliques caractérisées en ce qu'elles sont représentées par la formule (III) ci-après: HN N N zs z dans laquelle: Y est un atome d'oxygène ou de soufre; et Z est un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2. Composé selon la revendication 1, caracterisé en ce qu'il s'agit du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisothiazole. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du 3-( 1-pipérazinyl)-1,2-benzisoxazole. 4. Procédé d'obtention des pipérazines hétérocycliques selon une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 3-chloro-6-Z-1,2-benzisoxazole avec de la pipérazine en excès a température élevée.