Brevet FR2526431A1 — publié le 19831110

Thioalkylnicotinamide l-oxyde, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en Contenant. La présente invention concerne un nouveau thioalkylnicotinamide l-oxyde ayant une activité bloquant les récepteurs H2 de l'histamine, ses sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en ré cepteurs H1 (A;h et Schildt, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., thature 1972, 236, 1972) et la dé couverte que le bloc sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci-après indiqués "H2-bloqueurs". Ainsi, les composés ayant reçu les Denominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et deux d'entre eux, la cimétidine et la ranitidine, constituent déjà des outils entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la pré sence dans leur molécule de la structure suivante: ou Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groti,J' N-CN ou CH-NO2, ladite structure étant linéaire ou incluse dans un cy cle comme dans le cas de l'oxmétidine. Les produits ci-dessus sont donc tous caractérisés par la présence de deux atomes d'azote geminaux par rapport à un atome de carbone. On a maintenant trouvé qu'un nicotinamide l-oxyde ne pré sentant pas la structure I ci-dessus possède une très bonne action an tagonisant les récepteurs H de l'histamine. 2 Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, un nouveau thioalkylnicotinamide l-oxyde caractérisé par la fonnule suivante: ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant une ou les deux fonctions basiques présentes dans la molécule des com posés de formule II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sul fate, les succinates, les tartrates, les citrates, les fumarates, les maléates, le 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoate), ci-après dési gné "pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésylate", le p-toluènesulfona te, ci-après désigné "tosylate", et similaires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du nouveau composé de formu le li ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite la 2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio)-ethylamine de formule ou un de ses sels,avec un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique l-oxyde dans un solvant organique à une température entre -50 C et la température d'ébullition du solvant employé. Comme dérivé fonctionnel approprié on peut utiliser l'anhydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. La température de réaction peut varier entre -50 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en genéral on opère à la température anbiante. I1 est préférable de mélanger les réactifs au froid lorsque la réaction est exothermique, comme dans le cas où on'utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide nico tinique l-oxyde. Comme solvant de réaction, on utilise de preférence un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et si miliaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réac tifs employés, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un drocarbure tel que l'hexane peuvent egalement être employés. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensa ble pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en général, après 1-4 heures la réaction est achevée et le thioalkylnicotinamide l-oxyde de formule II obtenu est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut etre transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'ace de convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, en général par simple filtration du précipité. Si, à la fin de la réaction, le thioalkylnicotinamide l-oxyde de formule II est isolé sous forme de sel, on peut préparer la base libre correspondante en la libérant à l'aide d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalin. La 2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio)-éthylamine de formule III ci-dessus utilisée comme composé de départ est décrite dans la demande de brevet anglais publiée au n. 2 001 624. Le nouveau composé de formule Il de la présente invention, ainsi que ses sels pahrmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine en in hibant sélectivement la sécrétion gastrique au niveau des récepteurs H2 gastriques. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1, anticholinergique et papavérinigue, dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des produits de la présente invention envers les recepteurs H2 gastriques de l'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur'l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la-métho de de Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958; 13, 54). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineu se d'une dose sub-maximale équivalent à 15 mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique-à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal. Dans ces conditions, le N-2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio)éthy'Jl-3-pyridinecarboxamide 1oxyde, sous forme de fumarate neutre (SR 57957 A), inhibe de 50I l'hyper sécrétion à la dose de 0,042 mg/kg par voie intraveineuse. Par rapport à leur degré d'activité, les composés de la pré sente invention sont peu toxiques: à une dose de 375 mg/kg par voie intra péritonéale chez la souris, le SR 57957 A ne provoque pas de mortalité. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, le thioalkylamide de l'acide nicotinique 1-oxyde de formule II ci-dessus, ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Dans les compositions pharmaceutiques à action H2-bloquan te de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs peuvent etre administrés sous formes unitaires d'administration, en combinaison avec des supports pharmaceutiques clas siques, aux animaux et aux etres humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique. Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes d'administration par voie orale telles que les compri mes, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale, de meme que les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous cutanée, .intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence de 10 à 50 mg par kg et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de com primés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharma ceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magné sium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut conte nir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant éventuellement acalorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un ayent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en melange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycol-s. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut etre formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On ajoute à portions, sous agitation et à la température de -30'C, 59 de chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle l-oxyde à une solution de 6,1 g de chlorhydrate de 2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio) éthylamine et 30 ml de triéthylamine dans 100 ml de méthanol. On agite le mélange 15 minutes à -30 C et, ensuite, 1 heure à la température ambiante, puis on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On reprend le résidu avec 20 ml d'eau et la solution obtenue est traitée avec une solution concentrée d'hydroxyde de sodium.On extrait avec de l'acétate d'éthyle contenant 10X d'éthanol, on évapore le solvant et l'on purifie l'huile impure par chromatographie sur SiO2 en utilisant comme éluant un mélange méthanol : chloroforme 1 : 4. On obtient ainsi 3, 8 g de N-/2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio) éthylj-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde (SR 57957) sous forme d'une huile jaune pale. 1H RMN . Solvant : DMSO-d6. STMS (ppm): 2.68(2H, m - > t); 3.44(2H, m - > q); 3.63(2H, s); 6.48(1H, s); 6.83(sb); 7.46(1H, dd, J1 = 6Hz, J2 = 8Hz); 7.68(1H, 1H, ddd, J1 = 8Hz, J2 ~ J3 X 2Hz); 8.30(1H, ddd, J1 = 6Hz, J2 N J3 X 2Hz); 8.53(1H, 1H > dd, J1 N J2 X 2Hz); 8.83(1H, tb). Les signaux à 8.83 ppm et 6.83 ppm disparaissent après l'échange avec D2O. On dissout le produit ainsi obtenu dans 25 ml d'éthanol 95X et on ajoute à la solution ainsi obtenue 30 ml d'acide fumarique dissous dans 30 ml d'éthanol à 95X. Par cristallisation du précipité de 30 ml d'eau, on obtient 2,6 g de fumarate neutre de N-z2-(2-guani- dinothiazol-4-ylméthylthio)éthyl-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde (SR 57957 A); p.f. 220-222"C (déc.). EXEMPLE 2 A une solution de 2,2 g de fumarate neutre de N-z2-(2- guanidinothiazol -4-ylméthylthio)éthylj-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde dans 15 ml d'eau on ajoute de l'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction nettement basique. On extrait avec de l'acétate d'éthyle contenant 10X d'éthanol, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on l'évapore à sec. On obtient ainsi 1,7 g d'un liquide visqueux qui cristallise lentement et solidifie en devenant un solide amorphe. La structure du N-[2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio)éthyl]- 3-pyridinecarboxamide l-oxyde ainsi obtenu à été confirmée par RMN et îR. EXElIPLE 3 Gélules ayant la composition suivante: SR 57957 A 200 mg amidon de maïs 90 mg talc 10 mg On mélange. intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gelules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une gélule : 300 mg. De la même façon, on prépare des gélules contentant, respectivement, 100 et 150 mg de SR 57957 A. REVENDICATIONS 1. N-L2- i-oxyde de formule ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Fumarate neutre de N-[2-(2-(9guanidinothiazol-4-ylméthylthio)éthyl]-3- pyridinecarboxamide 1-oxyde. 3. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite la 2-(2-guanidinothiazol-4-ylméthylthio)éthylamine de avec un dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique l-oxyde dans un sol vant organique à une température entre -500C et la température d'ebul lition du solvant employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels phannaceutiquement acceptables. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide nicotinique l-oxyde on utilise le chlorhydrate du chlorure de nicotinoyle l-oxyde. 5. Procédé selon une des revendications 3et4, caractérisé en ce quelea réac tion est conduite en présence d'un accepteur de protons. 6. Composition pharmaceutique renfermant, en tant que principe actif, un composé selon une des revendications 1 et 2. 7. Composition pharmaceutique à action H2-bloquante renfermant, par chaque unité de dosage, de 10 à 1000 mg d'un produit selon une des revendications 1 et 2 en mélange avec un excipient pharmaceutique.