Brevet FR2528040A1 — publié le 19831209

Benzhydrylsulfinyléthylamines, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention a trait à des benzhydrylsulfinyl- éthylamines en tant que produits industriels nouveaux Elle concerne également l'utilisation de ces produits en thérapeutique ainsi que leur procédé de préparation. On sait que dans le brevet français n 76/29137 et le brevet américain n' 4 066 686 on a proposé des dérivés du type N-(benzhydrylsufinylalkyl)amines, notamment en tant que substances actives sur le système nerveux central (SNC) On vient de trouver de façon surprenante que de nouveaux dérivés de N-(benzhydrylsulfinyl- alkyl)-amine présentent des propriétés neuropsychopharmacologiques intéressantes par rapport aux produits objets des exemples 4 et 5 des brevets précités, à savoir les N-/-2-(benzhydrylsulfinyl)-éthy 17- morpholine et N-F 2-(benzhydrylsulfinyl)-éthy 17-pipéridine. Les nouveaux dérivés de N-benzhydrylsulfinylalkyl-amines selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les N-L 2-(benzh drylsulfinyl)-éthy 17-amines de formule générale/ \ CH-SO-CH 2-CH 2-NH-R (I) (o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4) et b) leurs sels d'addition d'acide. Parmi les groupes R inclus dans la définition donnée ci-dessus, on peut notamment mentionner les groupes CH 3, C 2 H 5, i-C 3 H 7 et t-C 4 H 9. Les composés les plus intéressants du point de vue psychopharmaceutique sont les produits de formule I o R est H ou CH 3, le composé R CH 3 étant le produit préféré. Parmi les sels d'addition d'acide qui conviennent, on peut notamment citer les sels d'addition non toxiques obtenus par réaction de la base libre de formule I avec un acide minéral ou organique Parmi les acides qui conviennent à cet effet, on peut mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phos- phorique, nitrique, picrique, formique, acétique, propionique, fuma- rique, maléique, malique, tartrique, citrique, oxalique, benzoique, cinnamique, ascorbique, méthanesulfonique, paratoluènesulfonique, aspartique et glutamique. Les produits de formule I sont actifs sur le SNC: ils agissent en tant que anti-dépresseurs du SNC, et présentent un effet anti-agressif intéressant. On préconise une composition thérapeutique qui est carac- térisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient phy- siologiquement acceptable, au moins un composé de formule I o l'un da ses sels d'addition non toxiques, en tant qu'ingrédient actif. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels clas- siques Le procédé que l'on préconise selon l'invention qui est il- lustré par le schéma: (C 6 H 5)2 CHSH (II) + Br-CH 2 CH 2-NHR (III) (C 6 H 5) 2 CH-S-CH 2 CH 2-NHR (IV) H 202 (C 6 H 5)2 CH-SO-CH 2 CH 2-NHR (I) est caractérisé en ce que successivement a) on fait réagir dans de l'eau en présence d'une base notamment choisie parmi Na OH et KOH, le diphénylméthanethiol (II) avec une 2-bromogthylamine de formule Br-CH 2 CH 2-NHR (III) o R est défini comme ci-dessus au reflux, pendant au moins 1 heure, à raison de 1 à 1,2 mole de III pour 1 mole de II, pour obtenir une benzhydryl- thioéthylamine de formule: (C 6 H 5)2 CHS CH 2 CH 2NHR (IV) puis, b) on soumet la benzhydrylthioéthylamine ainsi obtenue à une réaction d'oxydation dans l'acide acétique au moyen de H 202 à -130 volumes, à une température de 40-45 C pendant I heure. Un certain nombre de N-I 2-(benzhydrylsulfinyl)-éthy 17- amines selon l'invention a été consigné de façon non limitative dans le tableau I ci-après: TABLEAU I (C 6 H 5)2 CH SO CH 2 CH 2 -NHR D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui Aa suivre d'exemples de pré- paration nullement limitatifs. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de N-/2-(benzhydrylsulfinyjl)- éthy 11/-amin e - (Exemple 1; n de code: CRL 40871). Produit ne de code R Point de fusion , , , :, Ex 1 (a) CRL 40871 H 154 C Ex 2 (a) CRL 40883 CH 3 128-130 C Ex 3 (a) CH(CH 3)2 - Ex 4 (a) C(CH 3)3 - ote (a): chlorhydrate l') Chlorhydrate de N-/-2-(benzhydrylthio)-éthy 17- amine: g ( 0,05 mole) de diphénylméthanethiol sont mis en suspension dans 50 ml d'eau et 8 g ( 0,6 mole) de soude en pastilles. Le mélange est chauffé à 90 C On coule dans ce mélange une solution de 12,3 g ( 0,06 mole) de bromhydrate de 2-bromoéthylamine dans 50 ml d'eau Après 1 heure de reflux, on refroidit, extrait ( 2 à 3 fois) à l'éther, puis acidifie la solution éthérée avec HC 1 3 N On essore le chlorhydrate qui s'est formé, le lave à l'éther puis à l'acétate d'éthyle Par recristillisation dans l'eau on obtient le chlorhydra- te de N-I 2-(benzhydrylthio)-éthy 17-amine hydraté avec un rendement de 92 % Ce produit présente quand on le chauffe un double point de fusion à 130-132 C puis à 162-164 C. ) CRL 40871: 15 g ( 0,05 mole) du chlorhydrate de N-l 2-benzhydryl- thio)-éthyl/-amine (obtenu comme indiqué ci-dessus) en solution dans ml d'acide acétique, sont oxydés avec 5 ml d'eau oxygénée à volumes Apres 1 heure à 40-45 C, on évapore l'acide acétique sous vide, cristallise le résidu dans l'acétone, essore, lave à l'acétate d'éthyle et recristallise dans l'éthanol On obtient le CRL 40871 avec un rendement de 82 % F 154 'C. PREPARATION II. Obtention du chlorhydrate de N-/2 (benzhydrylsulfinyl)- éthy 17-méthylamine. (Exemple 2; n de Code: CRL 40883). 1 ') Chlorhydrate de N-I 2-(benzhydrylthio)-éthy 17- méthylamine. g ( 0,075 mole) de diphénylméthanethiol en suspension dans 75 ml d'eau sont salifiés avec 16 g ( 0,4 mole) de soude en pas- tilles en solution dans 25 ml d'eau On porte le mélange à reflux et coule goutte à goutte dans ce mélange, une solution de 17,6 g ( 0,08 mole) de bromhydrate de N-( 2-bromoéthyl)-méthylamine dans 50 ml d'eau On maintient une heure à reflux, refroidit, extrait à l'éther, lave à l'eau On extrait la solution éthérée avec 100 ml d'acide HC 1 2 N, on précipite la base avec Na OH concentrée La base est re- prise à l'éther, on lave la phase éthérée i l'eau, sèche et précipi- te le chlorhydrate désiré par addition d'éthanol chlorhydrique On es- sore le précipité, le lave à l'acétate d'éthyle et par recristallisa- tion dans l'éthanol, on obtient le chlorhydrate de N-/-2-(benzydryl- thio)-éthy 17-méthylamine avec un rendement de 71 F = 121-122 C. 2 x) CRL 40883: 14 g(O,05 mole) de chlorhydrate de N 2-(benzhydryl- thio)-éthy 17)-méthylamine en solution dans 50 ml d'acide acétique sont oxydés au moyen de 5 ml de H 202 à 110 volumes pendant 1 h à 'C On évapore l'acide acétique sous vide, reprend le résidu d'évaporation à l'acétone et essore le précipité formé Px recris- tallisation dans le mélange éthanol-acétate d'éthyle ( 1:1) v/v, on obtient le CRL 40883 avec un rendement de 58 Z F = 128-130 C. On a résumé ci-après les résultats des essais neuro- pshychopharmacologiques qui ont été ertrepris avec le CRL 40883 (produit de l'exemple 2) Dans ces essais le CRL 40883 en solution dans de l'eau distillée à p H 5 a été administré par voie intra- péritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et sous un volume de 5 ml/kg chez le rat mile. A TOXICITE: Chez la souris mâle la DL-30 par voie I P du CRL 40883 est de l'ordre de 250 mg/kg. B COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES: Des lots de 6 animaux sont observés avant, puis 15 mi- nutes, 30 minutes, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 40 883. 1 ) Chez la souris: Aux doses de 64 mg/kg, 16 mg/kg, 4 mg/kg et 1 mg/kg, le CRL 40 883 n'entraîne pas de modifications sensibles du compor- tement et des réactivités On observe une sédation modérée surtout à la dose de 128 mg/kg. 2 ) Chez le rat: A la dose de 32 mg/kg, on observe une hyporéactivité au toucher et une hypotonie musculaire pendant 30 minutes; aux doses de 8 mg/kg, 2 mg/kg et 0,5 mg/kg on n'observe pas de symp- tomes particuliers. C ACTION SUR LE SNC: Le CRL 40 883 présente les effets d'une substance anti- dépressive (antagonisme des hypothermies induites par l'apomorphi- ne, la réserpine ou l'oxotrémorine) ainsi qu'une potentialisation des stéréotypies amphétaminiques. Par ailleurs aux doses de 16 mg/kg et de 64 mg/kg, le- CRL 40 883 entraîne une forte diminution du nombre de combats dans les groupes de souris, selon le test d'agressivité intergroupes. REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de N-(benzhydrylsulfinylalkyl)-amine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) les N-/ -2(benzhydrylsulfinyl)-éthyl/-amines de formule générale CH S CH 2 C 2 N R (I) (o R représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4), et b) leurs sels d'addition d'acide. 2 Nouveaux dérivés selon la revendication 1, caracté- risés en ce que dans la formule I le groupe R représente H CH 3, CH 2 CH 3, i-C 3 ? 7 ou t-C 4 H 9. 3 N-F 2-(benzhydrylsulfinyl)-éthy 17-amine et ses sels d'addition d'acide. 4 N-/2-(benzhydrylsulfinyl)-éthy 17-méthylamine et ses sels d'addition d'acide. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table au moins un dérivés de N-I 2-(benzhydrylsulfinyl)éthy 17-amine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou l'un de ses sels d'addition d'acide non toxiques. 6 Procédé de préparation d'un dérivé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que successivement: a) on fait réagir dans de l'eau en présence d'une base notam- ment choisie parmi Na OH et KOH, le diphénylméthanethiol de formule (C 6 H 5)2 CH-SH (II) avec une 2-bromoéthylamine de formule Br-CH 2 CH 2- NHR (III) b R est défini comme ci-dessus), au reflux pendant au moins 1 heure, à raison de 1 à 1,2 mole de III pour 1 mole de II, pour obtenir une benzhydrylthioéthylamine de formule: (C 6 H 5)2 CH-S CH 2 CH 2 NHR (IV), puis, b) on soumet la benzhydrylthioethylamine ainsi obtenue à une réaction d'oxydation dans l'acide acétique au moyen de H 202 à 110-130 volumes, à une température de 40-45 C pendant une heure.