Brevet FR2526427A1 — publié le 19831110

- La présente invention se rapporte à un nouveau sel d'acide arylacétique soluble dans l'eau et stable en solution. L'invention concerne plus particulièrement un nouveau sel d'acide l 1-(pchlorobenzoyl) 5-méthoxy 2 méthyl indolyl 31 acétique ou indométacine avec une base organique. Elle a spécifiquement pour objet un sel cristallisé d'indométacine et de N-méthyl glucamine présentant un point de fusion de 144-146 . De nombreux auteurs se sont effectivement penchés sur la possibilité d'obtenir un sel soluble et stable dans l'eau d'indométacine La plupart des essais ont été décevants car l'indométacine s'hydrolyse très rapidement en milieu légèrement basique pour donner de l'acide p chlorobenzoique. De ce fait toutes les tentatives faites avec des dérivés alcalins, alcalinoterreux fournissent des sels peu ou pas solubles dans l'eau, ou fournissant rapidement des précipités de produits d'hydrolyse, insolubles dans l'eau C'est ainsi que H KRASOWSKA (Acta Pharm Jugosl 24 ( 1974) 193) écrit que la rapidité de la décomposition de l'indométacine avec l'augmentation du p H exclut la préparation d'une solution stable contenant un sel d'indométacine et qu'en outre la décomposition de l'indométacine en solution est catalysée par les ions OH ainsi que par les agents tampons. Par ailleurs, la purification de l'indométacine et de ses dérivés est difficile et entraîne des chutes de rendement consi- dérables. -2- Une nouvelle approche de ce problème a été réalisée par les travaux de A BELLIGNO et Coll dans Clinica Terapeutica 59 ( 1971) 483 Ces auteurs ont mis au point un produit dénommé sel d'indométacine avec la N méthylglucamine qui se présente sous forme d'une poudre jaune-citron, microcristalline, très hygroscopique Les solutions aqueuses de ce produit sont sensi- blement alcalines. En outre, le produit décrit par A BELLIGNO possède un point de fusion de 94-95 et une microanalyse complètement discordante La préparation de ce produit s'effectuait en milieu parfaitement anhydre. Il est donc douteux que le produit dénommé par ces auteurs sel d'indométacine avec la N-méthylglucamine corresponde bien à la composition chimique annoncée. En effet, les travaux de la demanderesse ont montré que la salification de l'indométacine par une base assez forte comme la N-méthylglucamine nécessitait un mode opératoire particulier, pour éviter toute hydrolyse de l'indométacine Ils ont montré également qu'il était néanmoins possible d'opérer en milieu aqueux et que le sel ainsi obtenu se séparait sous forme cristal- lisée Les cristaux ainsi obtenus sont pratiquement incolores. Ils présentent un point de fusion considérablement plus élevé que celui décrit pour le produit BELLIGNO ils ne retiennent pas de solvant et l'analyse montre que le produit est parfaitement homogène en chromatographie en couche mince et répond très exacte- ment aux exigences de la microanalyse Le produit ainsi obtenu est parfaitement stable à l'état sec. Enfin, l'indométacinote de N-méthylglucamine ainsi obtenu est très soluble dans l'eau, donne des solutions stables qui ne s'altèrent pas à la longue. -3- Il est donc possible de réaliser des solutions d'indométacine et notamment des solutions injectables qui permettent le traite- ment des formes aiguës du rhumatisme articulaire. L'invention concerne aussi un procédé d'obtention de l'indométacine de Nméthylglucamine de point de fusion 144-146 qui consiste à dissoudre l'indométacine dans un solvant cétonique, à ajouter une solution aqueuse concentrée de N méthylglucamine en quantité stoechiométrique puis d'ajouter une nouvelle quantité de solvant cétonique Le sel de N méthylglucamine précipité progressivement On laisse reposer le milieu à température ordi- naire, puis on sépare les cristaux que l'on essore et lave avec le solvant cétonique Après séchage à poids constant, le rendement en indométacinate de N-méthylglucamine est voisin de la théorie. D'une manière préférée, le solvant cétonique est un solvant miscible b l'eau comme l'acétone On peut également utiliser la diethylcétone ou la méthyl éthylcétone. L'invention se rapporte encore aux compositions pharma- ceutiques renfermant l'indométacinate de N-méthylglucamine de point de fusion 144-1460 en mélange ou en association avec un véhicule aqueux. De préférence les compositions pharmaceutiques sont destinées à l'administration par voie parentérale comme la voie intra- veineuse, sous-cutanée, intra-musculaire ou intra-articulaire. Elles peuvent également être utilisées pour la voie orale sous forme de solutions, de gouttes ou de sirops. Les formes pharmaceutiques peuvent renfermeren outre des substances tampons, des agents diluants, des agents dispersants ou tensioactifs, des agents édulcorants ou de sapidité. D'une manière préférée les solutions d'indométacinate de Nméthylglucamine sont ajustées à un p H compris entre 7,05 et 7,25 par addition d'un tampon phosphaté et à un point d'abaissement cryoscopique voisin de 0,5 Ainsi les injections des solutions d'indométacinate de Nméthylglucamine sont elles indolores et bien tolérées. Il peut être avantageux d'ajouter aux solutions d'indo- métacinote de N-méthylglucomine un agent dispersant, comme par exemple la polyvinyl pyrolidone et notamment une polyvinyl pyrolidone de poids moléculaire compris entre 10 000 et 15 000 comme par exemple le produit vendu sous la marque POLYVIDONE K 15 ou POLYVIDONE C 15. On peut également trouver intérêt à ajouter aux solutions d'indométacinate de N-méthylglucamine un agent diluant comme le monnitol ou l'inositol En effet, les solutions d'indométa- cinate de N méthylglucamine sont présentées de préférence sous forme de flaocons lyophilisés et l'adjonction de tels diluants permet d'obtenir un culot de lyophilisation plus important, qui se détache plus facilement des parois du flacon et permet une mise en solution au moment de l'emploi,plus aisée. La posologie unitaire est parallèle è celle de l'indomé- tacine et les compositions pharmaceutiques renferment de préfé- rence de 38 mg d'indométacinate de N-méthylglucomine de point de fusion 144-146 (ce qui correspond à 25 mg d'iindométacine) à 116 mg d'indométacinate de N-méthylglucamine de point de fusion 144-146 (ce qui correspond à 75 mg d'indométacine). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I Préparation de l'indométacinate de N-méthylglucomine. On dissout 7915 d'indométacine dans 250 ml d'acétone 200 On ajoute progressivement une solution de lg 95 de N-méthylglucamine dons 15 ml d'eau à 20 Après addition et mélange complet on ajoute à nouveau 100 ml d'acétone On - refroidit le mélange à O puis on laisse reposer à température ordinaire pendant 24 heures On sépare le précipité cristallin que l'on essore, lave à l'acétone et sèche sous vide jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 9 g d'indométacinate de N-méthylglucamine fondant à 144-146 o. Le produit est complètement désolvaté. En chromatographie en couche mince il est homogène Les spectres UV et IR sont concordants avec la structure Analyse C 26 H 33 O 9 N 2 C 1552,99 C H N Cl O % Calculé 56,46 6,01 5,07 6,41 26,04 Trouvé 556,25 6,05 4,94 6, 68 25,85 56,32 5,98 5,11 25,84 Exemple II Préparation lyophilisée injectable. Indométacinate de N méthylglucamine 3896 Polyvinyl pyrolidone commercialisée sous la marque POVIDONE C 15 log Tampon phosphaté q s p 1 1 ooom phosphate mono potassique 1092 Solution de soude N' 52 m 15 Eau q s p 1000 ml pour 500 ampoules à lyophiliser la préparation est dissoute à nouveau dans 2 ml d'eau distillée p H spontané entre 7,1 et 7,2 point d'abaissement cryoscopique 4 = 0,48 0,52 6 - La solution ainsi obtenue est parfaitement limoide et ne fournit qu'une seule tache en chromotographie couche mince. Exemple III Préparation lyophilisée injectable. Indométacinate de N méthylglucamine 3896 Polyvinyl pyrolidone commercialisée sous la marque PCVIDONE C 15 Mannitol 125 g Tampon phosphaté q s p 1000 ml pour 500 ampoules lyophilisées de 2 ml. le p H de la préparation après redissolution dans 2 ml d'eau distillée est de 7,12. -7 - R EV E N D I CA T I O N S 1 ) L'indométacinate de N-méthylglucamine se présentant sous forme de cristaux pratiquement incolores, solubles et stables dons l'eau et possédant un point de fusion F 144-1460. 2 ) Un procédé de pr 4 paration de l'indométacinate de N-méthyl- glucamine selon la revendication 10) caractérisé en ce que l'on dissout l'indométacine dons un solvant cétonique miscible à l'eau, ajoute une solution aqueuse de N-méthylglucamine et précipite le sel formé par une nouvelle addition du solvant cétonique. 3 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant i titre de principe actif l'indométacinate de N-méthylglucamine selon la revendication 10 en mélange ou en association avec un véhicule aqueux. 4 ) Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 30) renfermant en outre un agent diluant et/ou un agent dispersant et/ou un agent tampon. ) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendica- tions 30) ou 4 )dans laquelle la teneur en composé selon la revendication 10) varie de 38 mg à 116 mg par unité de prise.