Brevet FR2524801A1 — publié le 19831014

La présente invention a pour objet des perfectionne ment s importants apportés aux médicaments contenant comme substance active le 5-méthoxypsoralène de formule Le brevet français nO 77,31719 déposé le 21 octobre 1977 au nom du même déposant décrivait ces nouveaux médicaments comme ayant un index thérapeutique très élevé en raison de la très faible toxicité du 5-méthoxypsoralène par rapport à celle des autres psoralènes.Le brevet précisait que l'on pouvait utiliser des doses thérapeutiques du 5-mêthoxypsoralène jusqutà 5 fois supérieures à celles utilisées pour le 8-méthoxypsoralène et préconisait l'administration de doses orales de 20 mg à 300 mg de 5-méthoxypsoralène par jour, suivie d'une séance d'irradiation aux ultraviolets A à raison de 1,5 à 10 joules/cm2 Pour l'administration topique, le brevet prévoyait des concentrations en 5-méthoxypsoralène comprises entre 100 p.p.m et 1000 p.p.m. Les expérimentations de l'activité thérapeutique des nouveaux médicaments avaient été effectuées dans le traitement du psoriasis, du vitiligo, de l'eczéma atypique et du mycosis fongolde. Il y a lieu de rappeler ici que le mycosis fongoide est un cancer de la peau bien connu de type lyrnphome, c'està-dire caractérisé par la profilération des cellules lymphocytes plus présentes dans la lymphe, c'est-à-dire dans le liquide interstitiel qui irrigue notamment le derme et l'épiderme. Les expérimentations cliniques qui ont conduit au brevet nO 77.31719 avaient naturellement porte à la fois sur des malades atteints de psoriasis et des malades atteints de cancer de la peau car l'une et l'autre de ces deux maladies sont caractérisées par un phénomène de prolifération plus rapide que la normale des cellules cutanées. Ce phénomène de prolifération trop rapide des cellules se situe au niveau de la molécule d'acide désoxyribonucléique présente dans le noyau de la cellule, Or on sait que le 5-méthoxypsoralène, sous l'action énergétique d'un rayonnement UV,A se fixe sur chacune des deux hélices de la molécule d'ADN et bloque ainsi toute transmission de message le long desdites hélices, ce qui arrête net la synthèse des protéines et la multiplication cellulaire.Dans les cellules normales, ce blocage des hélices d'ADN est pris de vitesse par les phénomènes d'autoréparation de l'ADN soit par excision, soit par replication. Mais dans le cas des cellules malades de psoriasis ou de cancer, c'est-à-dire de cellules où les phénomènes de multiplication sont très accélérés, les systèmes d'autoréparation n'ont pas le temps de se mettre en place. Par contre, chez ces mêmes cellules, le psoralène en se fixant en pont entre les deux hélices de l'ADN bloque la multiplication cellulaire anarchique. Ceci explique que le 5-méthoxypsoralène ne perturbe nullement la multiplication des cellules normales et bloque sélectivement les cellules malades à prolifération accélérée que sont les cellules psoriasiques et les cellules cancéreuses. Après les résultats satisfaisants qu'il avait obtenus dans le traitement du lymphome mycosis fongoXde (cancer des cellules de la lymphe) par administration de 5-méthoxypsoralène et irradiation aux UV.A, le déposant a eu l'idée de poursuivre ses investigations dans les autres types de cancers ou de lésions pré-cancéreuses de la peau, à savoir les tumeurs de prolifération des cellules épidermiques et non plus prolifération des cellules du liquide interstitiel comme l'épithélioma baso-cellulaire, l'épithélioma spino-cellulaire, les taches de rousseur d'Hutchinson, les hyperkératoses actiniques, les mélanomes cutanés, etc. Cette idée allait à l'encontre d'un préjugé général bien établi que la thérapeutique associant le 5-méthoxypsoralène et le rayonnement UV.A était totalement contreindiquée dans le cas des tumeurs à prolifération épidermique, puisque tétait justement le rayonnement solaire qui produisait lesdites tumeurs. C'est donc de façon tout à fait inattendue que le déposant a trouvé que le 5-méthoxypsoralène pouvait guérir les tumeurs cancéreuses à prolifération épidermique lorsqu'il était administré dans des conditions particulières nouvelles, notamment en ce qui concerne la posologie. L'activité pharmacologique du médicament a été mise en évidence par administration topique de 5-méthoxypsoralène sur des souris porteuses de tumeurs cancéreuses induites par les ultraviolets. il est apparu que les concentrations nécessaires en 5-méthoxypsoralène des préparations topiques utilisées étaient très élevées : 10 à 100 fois supérieures aux concentrations utilisées antérieurement et ce, en fonction de l'excipient. La toxicité générale des préparations topiques contenant 1.000 à 10.000 p.p,m de 5-méthoxypsoralène a été étudiée chez la souris avec différents excipients, et a montré que la substance active était bien tolérée même à ces doses très élevées. Ceci correspond au fait que le 5-métoxypsoralène est beaucoup moins toxique que le 8-métoxypsoralène. Pour cette administration topique du 5-méthoxypsoralène, différents véhicules se sont montrés satisfaisants. Les exemples ci-après sont donnés à titre illustratif et non limitatifs - les vaselines pures de différentes viscosités du Codex, - les vaselines modifiées comme la vaseline salycilée, - des huiles minérales, - des huiles végétales, en particulier les huiles éthyléniques comportant un petit nombre de doubles liaisons, - la lanoline, - des émulsions à phase continue huileuse, - des solutions alcooliques, etc. En raison de la barrière puissante développée par les cellules cancéreuses à l'égard de leur environnement, et notamment par le phénomène d'épaississement des membranes cellulaires, la pénétration du médicament par voie topique est lente et difficile. On a trouvé selon l'invention qu'il était avantageux d'introduire dans les préparations topiques de 5-méthoxypsoralène des agents de pénétration tels que - le myristate d'isopropyle, - le diméthylsulfoxyde (DMSO), etc, Les expérimentations cliniques suivantes ont été conduites avec des préparations contenant 10,000 p.p,m de 5-méthoxypsoralène dans de la vaseline pure. Tous les patients volontaires (une centaine) avaient des antécédents familiaux et des antécédents personnels de cancer de la peau. Ils avaient tous eu préalablement de multiples ablations de cancers de la peau, et tous les traitements antérieurs n' avaient pas enrayé la formation de cancers récurrents. Les types de cancers ou de lésions pré-cancéreuses histologiquement prouvés de ces patients étaient les suivants - épithéliomas baso-cellulaires, - épithéliomas spino-cellulaires, - taches de rousseur d'Hutchison, - hyperkératoses actiniques. Certains de ces patients présentaient des atteintes bilatérales sur le corns ou sur les membres permettant de soumettre au traitement une zone latérale et de conserver l'autre comme témoin. Tous les patients choisis ne présentaient par ailleurs aucune autre maladie grave. Tous les patients ont été traités pendant 5 semaines de la manière suivante Deux fois par semaine, on appliquait sur la tumeur et son pourtour sain proche (1 à 2 cm au-delà de la limite évaluée cliniquement de la tumeur) une préparation à base de vaseline pure contenant 10.000 p.p.m de 5-méthoxypsoralène. Une à trois heures après cette application, on soumettait le patient à une séance d'irradiation aux UV.A d'une énergie allant de 5 joules/cm2 à 10 joules/cm2 (en fin de traitement) après avoir réappliqué le produit un quart d'heure avant l'irradiation. L'irradiation s'étendait à toute la zone sur laquelle la préparation de 5-méthoxypsoralène avait été appliquée. Les résultats ont été les suivants : les biopsies pratiquées à la fin du traitement, c'est-à-dire à partirde la sixième semaine et ultérieurement ont montré une nécrose totale des cellules cancéreuses de la tumeur (ainsi qu'une cicatrisation des tissus normaux). Tous les six mois suivant ce traitement de nouvelles biopsies ont été effectuées et n'ont révélé aucun signe de maladie récurrente ou résiduelle sur un recul de 3 ans. La tolérance du médicament et de l'irradiation a été parfaite, c'est-à-dire sans incident phototoxique majeur entraînant l'arrêt prolongé du traitement. Des érythèmes actiniques localisés, rapidement régressifs sont apparus chez certains patients à sensibilité plus grande en raison essentiellement de leur type de peau. il faut remarquer à ce sujet que les patients ainsi traités avec un total succès présentaient généralement des types de peau dits type I, c'est-d-dire particulièrement sujets aux cancers de la peau et notamment aux incidents phototoxiques. Dans d'autres expérimentations cliniques sur les mêmes types de tumeurs à prolifération épidermique, le traitement a consisté en une administration topique du 5-méthoxypsoralène dans des concentrations de 1.000 à 10.000 p.p.m, doublée d'une administration par voie orale de comprimés contenant du 5-méthoxypsoralène et en une irradiation aux UV.A d'une énergie moyenne de 5 joules/cm2. Là encore les résultats ont été spectaculaires montrant la nécrose totale des cellules cancéreuses. La posologie journalière pour le traitement par voie orale des tumeurs cancéreuses peut atteindre 400 à 800 mg de 5-méthoxypsoralène en raison de la faible toxicité de ce dernier. il est toujours préférable d'augmenter la dose de substance active plutôt que la quantité d'énergie distribuée de sorte que l'irradiation UV.A pratiquée est toujours restée dans la zone de 10 joules/cm2. Dans le cas de tumeurs cancéreuses sur les muqueuses accessibles par les voies naturelles le traitement tel que décrit ci-dessus est directement applicable étant entendu que le rayonnement UV.A pénètre jusqu'au plus profond du derme. Dans le cas e tumeurs cancéreuses internes l'administration du 5-méthoxypsoralène doit être suivie d'une exposition à rayonnement plus pénétrant à des longueurs d'onde appropriées pour apporter l'énergie nécessaire aux sites profonds. REVENDICATIONS 1. Médicaments pour le traitement par voie topique des tumeurs cancéreuses à prolifération épidermique, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active du 5-méthoxypsoralène dans des concentrations allant de 1.000 p.p.m à 10.000 p.p.m, dans un véhicule thérapeutiquement acceptable. 2. Médicaments selon la revendication 1, caractérisés en ce outils contiennent en outre des agents de pénétration, 3. Médicaments selon la revendication 2, caractérisés en ce que l'agent de pénétration est le diméthylsulfoxyde (DMSO). 4. Médicaments selon les revendications 1 à 3, caractérisés en ce que les véhicules thérapeutiquement acceptables sont des vaselines, des huiles minérales et végétales, des émulsions à phase continue huileuses, des solutions alcooliques, etc. 5. Médicaments pour le traitement par voie orale des tumeurs cancéreuses ou pré-cancéreuses, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme substance active du 5-méthoxypsoralène sous forme de comprimés contenant de 200 à 400 mg de substance active par comprimé. 6. Médicaments selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés en ce qu'ils sont activiés par irradiation aux UV.A ou par tout autre rayonnement approprié.