Brevet FR2535715A1 — publié le 19840511

L'invention a pour objet des peptides biolo- giquement actifs, leurs sels pharmaceutiquement acceptables, un procédé pour les préparer et leur emploi comme agents thérapeutiques. Dans ce qui suit, les symboles et les abréviations utilisés sont ceux qui sont employés communé- ment dans la chimie des peptides (voir J Biol Chem 1972, 247, 977-983), c'est-à-dire Boc, t-butyloxycarbonyle; Bzl, benzyle; c, concentration; d, décomposition; HO Tcp, trichlorophénol; Me OH, méthanol; Met(O), méthionine- -sulfoxyde; ( 4-Cl)Phe; 4-chloro-L-phénylalanine; ( 4-NH 2)Phe, 4-amino-Lphénylalanine; ( 4-NO 2)Phe, 4-nitro-L-phénylalanine; Pip, acide Lpipécolique; Thz, acide 4-L-thiazolidine carboxylique; TLC, chromatographie sur couche mince. L'invention concerne les peptides de formule générale: X-A-B-C-Trp-D-Y dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe protégeant un atome d'azote terminal de type acyle, uréthane aromatique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique; A représente une liaison de valence ou un reste de L-O-amino-acide; B représente un reste de L-î-imino-acide ou un reste de L-,-amino-acide; C représente un reste de L-"-imino-acide ou un reste neutre de L-oc-amino-acide; D représente une liaison de valence ou un reste de L-O-amino- -acide; Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaîne droite, à chaine ramifiée ou cyclique (y compris les anneaux fusionnés ou pontés) ayant jusqu'à 11 atomes de carbone, et étant substitué ou insubstitué, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R peut représenter, un groupe acyle aliphatique cyclique ou à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 1 à 11 atomes de carbone, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe acyle aromatique, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe de type uréthane aliphatique cyclique, à chaîne droite ou à chaîne ramifiée ayant de 3 à 11 atomes de carbone, un groupe de type uréthane aromatique. Les groupes préférés protégeant l'atome terminal d'azote que X peut représenter comprennent les groupes (de type acyle) formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle et benzoyle; (de type uréthane aromatique) benzyloxycarbonyle) (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4-dichlorobenzyloxycarbo- nyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxy- carbonyle (Fmoc) et 3,5-diméthoxy o"'-diméthylbenzyloxy- carbonyle (Ddz); (de type uréthane aliphatique) t-butoxy- carbonyle, 1-méthylcyclobutoxycarbonyle, adamantyloxy- carbonyle et isobornyloxycarbonyle; (de type alkyle et aralkyle) trityle, benzyle, méthyle et isopropyle. Les restes de L-oc-amino-acide préférés que A peut représenter peuvent comprendre Phe, ( 4-N 02)Phe, ( 4-NH 2)Phe, ( 4-Cl)Phe, et Tyr Les restes de L-O-imino- -acide préférés que B peut représenter comprennent Pro, Thz et Pip; quand A est absent, les restes de L-Oc-amino-acide préférés que B peut représenter comprennent Pyr, Phe et Tyr. Les restes de L-"-imino-acide préférés que C peut représen- ter comprennent Pro, Thz et Pip; les restes neutres de L-X-amino-acide préférés que C peut représenter comprennent Ala, Val et Leu Les restes de L-O-amino-acide préférés que D peut représenter comprennent Val, Leu, Met, Met( 0), Ile et Phe Les groupes préférés que R peut représenter comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, benzyle et phénéthyle. Des exemples de groupes acyle que R' peut représenter sont les suivants: formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, butyryle, adamantylcarbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnamyle J Les groupes de type aliphatique et uréthane aromatique que R' peut représenter sont de préférence les groupes mentionnés comme groupe X préféré protégeant l'atome d'azote terminal de type aliphatique et uréthane aromatique. Les sels des peptides de l'invention avec des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables font partie du cadre de l'invention De tels sels acides d'addition peuvent dériver d'une variété d'acides organiques et inorganiques comme les acides sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, pyruvique, oxalique, maléique, succinique-, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzoique, salicylique, gluconique, ascorbique et les acides apparentés De tels sels d'addition basiques peuvent dériver d'une variété de bases organique et inorganique comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la diéthylamine, la triéthylamine et la dicyclohexylamine. La synthèse-des-peptides de l'invention s'accomplit par des-méthodes classiques en solution La synthèse consiste essentiellement en des condensations successives appropriées d'amino-acides protégés ou de peptides La condensation est effectuée de façon que les peptides résultant possèdent la séquence désirée des 4 ou 5 restes d'amino-acides Les amino-acides et les peptides, qui sont condensés selon des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides, ont ceux de leurs groupes amino et carboxylique qui ne sont pas impliqués dans la formation de la liaison peptidique bloqués par un groupe protecteur convenable Les groupes protecteurs sont susceptibles d'être éliminés par acidolyse, saponification ou hydrogénolyse. Pour la protection des groupes amino on peut utiliser par exemple les groupes protecteurs suivants: benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, trityle, formyle, trifluoroacétyle, o-nitrophénylsulfényle, 4-méthoxybenzyl- oxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle ou 3,5-diméthoxy- -O o'diméthylbenzyloxycarbonyle Pour la protection des groupes carboxy on peut utiliser par exemple les groupes protecteurs suivants: méthyle, éthyle, tbutyle, benzyle ou p-nitrobenzyle. La condensation entre un groupe amino d'une molécule et un groupe carboxyled'une autre molécule pour former la liaison peptidique peut s'effectuer au moyen d'un dérivé acyle activé comme un anhydride mixte, un azide ou un ester activé, ou par condensation directe entre un groupe amino libre et un groupe carboxyle libre, en présence d'un agent de condensation comme le dicyclohexylcarbodiimide, seul ou avec un agent empêchant la racémisation, comme le N-hydroxysuccinimide ou le 1-hydroxybenzotriazole. Les dérivés hydrazido ou hydrazido substitués conformes a l'invention sont préparés par condensation du peptide N-protégé ou de l'amino-acide avec une hydrazine convenablement substituée, comme le benzylcarbazate, le t-butylcarbazate, l'adamantylcarbazate, la phénylhydrazine ou l'adamantylhydrazine, ou par réaction du peptide N-protégé ou de l'hydrazide d'amino-acide avec un agent convenable d'alkylation comme un chlorure d'alkyle, ou avec un agent convenable d'acylation comme le benzylchloroformate, le t-butylfluoroformate, le di-t-butyl-dicarbonate ou l'adamantylfluoroformate La condensation peut être effec- tuée dans un solvant comme le diméthylformamide, la pyridine, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne ou la N-méthyl-2- -pyrrolidone La température de réaction peut être entre -30 C et la température ambiante La durée de la réaction est généralement de 1 à 120 heures Le schema de la synthèse, les groupes protecteurs et les agents de condensation sont choisis de manière à éviter le risque de racémisation. Les réactions d'élimination des protections sont effectuées selon des méthodes connues en soi dans la chimie des polypeptides Les peptides dans lesquels Y représente OR sont préparés, par exemple, à partir de l'aminoacide à C-terminal estérifié par un alcool appro- prié Les peptides dans lesquels Y représente OH peuvent être préparés, par exemple, par hydrolyse de peptides dans lesquels Y représente OR -Les peptides dans lesquels Y représente NH 2, NHR ou NR 2 peuvent être préparés par ammoniolyse des esters correspondants ou à partir d'un amino acide à C- terminal amidaté à l'aide d'une amine appropriée. Activité biologique Les composés de l'invention possèdent une activité intéressante favorisant la croissance chez les animaux comme indiqué par un ensemble d'essais in vivo - in vitro sur la synthèse des protéines des tissus du foie comme décrit par K Kammerer et A Dey-Hazra dans Veterinar-Medizinische Nachrichten, 99- 112 ( 1980) Ils présentent aussi une activité endocrinologique intéres- sante comme la libération de la prolactine et de l'hormone lutéinisante. Evaluation de l'activité favorisant la croissance Les peptides de l'invention, par exemple H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2, ont été essayés sur des rats à des doses quotidiennes allant de 1 à 100 ng/kg adminis- trées par voie sous-cutanée pendant une période de une à quatre semaines Ils ont montré un accroissement de la synthèse des protéines du foie comme déterminé par la méthode de Kammerer et Dey-Hazra et une augmentation du poids du corps à la fin des quatre semaines d'expérimenta- tion De plus, le rapport de conversion de l'alimentation était amélioré. Pour l'usage vétérinaire, l'administration des composés de l'invention aux animaux produisant de la nourriture peut être effectuée dans une gamme de doses allant de 1 à 100 ng/kg, selon les techniques vétérinaires usuelles pour le traitement à l'aide d'agents anabolisants ou favorisant la croissance, nommément par implantation sous-cutanée ou sous forme stabilisée convenable en mélange avec l'alimentation En conséquence, l'invention couvre aussi toute composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant un composé de l'invention ou un sel acceptable en pharmacie ou en pratique vétérinaire de ce composé en mélange avec un diluant ou un véhicule acceptable en pharmacie ou en pratique vétérinaire; de plus, ces prépa- rations peuvent être du type à libération contrôlée ou retardée de l'ingrédient actif. Les peptides préférés de l'invention sont les suivants: Pyr-Pro-Trp-MetOH Pyr-Pro-Trp-Met-O Me Pyr-Pro-Trp-Met-NH 2 P yr-Pro-Trp-Met (O) -OH PyrPro-Trp-Met(O)-O Me Pyr-Pro-Trp-Met(O) H 2 Pyr-Ala-Trp-Met-OH pyr-Ala-TrpMet-O Me Pyr-Ala-Trp-Met-NH 2 Pyr-Ala-Trp-Leu-OH P Yr-Ala-Trp-Leu-O Me Pyr-Ala-Trp-Leu-NH 2 Pyr-Pro-Trp-Val-OH Pyr-Pro-Trp-Val-O Me Pyr-Pro-TrpVal-NH 2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-OH H-Phe-Pro-Pro-Trp-O Me H-Phe-Pro-Pro-Trp-NH 2 2 5 3 5 7 1 5 H-Phe-Pro-Trp -Met-O Me H-Phe-Pro-Trp-Met-NH H-Tyr-Pro-Trp-Met-OH H-Ty'rPro-Trp-Met-O Me H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH H-Tyr-Pro-Trp-Leu-OH H-Tyr-Pro-TrpLeu-O Me H-Tyr-Pro-Trp-Le-u-NH 2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-OH H-Phe-Pro-ProTr D-Leu-O Me H-Phe-Pro-Pro-Trp-Leu-NH H-Phe:-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-PhePro-Pro-Trp-Met-O Me H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-CE H-Phe-Pro-Pro-Trp-Vai-om e H-Phe-Pro-Pro-Trp-Val-NH 2 H-Tyr-Pro'Pro-TrpMet-OH H-Tyr-Pro-Pro 7 Trp-Met-O Me H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 H-( 4-Cl) Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-( 4-Cl)Phe-Pro-Pro-Trr-Met-O Me H-( 4-Cl)Phe-ProPro-Trp-Met-NH H-( 4-NH 2)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-( 4-NH)Phe Pro-ProTrp'-Met-O Me H-( 4-NH 2)Phe-Pro-Pro-Trr-Met-NH 2 On donnera maintenant plusieurs exemples de préparations de composés de l'invention, sans intention limitative Les valeurs Rf ont été déterminées sur des plaques pré-enduites d'une couche d'une épaisseur de 0,25 mm de gel de silice 60 F 254 (Merck) d'une longueur de cm, à l'aide des systèmes suivants de développement: Système A: benzene/acetate d'éthyle/acide acétique/eau = /100/20/10 en volume (phase supérieure). Système B: benzene/acétate d'éthyle/acide acétique/eau 100/100/40/15 en volume (phase supérieure). Système C: n-butanol/acide acétique/eau = 4/1/1 en volume. Système D: chloroforme/méthanol/hydroxyde d'ammonium à 32 % = 55/45/20 en volume. "E Merck" est une marque commerciale. Les anaylses TLC n'ont pas été exécutées selon des conditions standardisées Les valeurs Rf peuvent par conséquent changer, particulièrement à des températures différentes Les points de fusion ont été déterminés dans des tubes capillaires ouverts à l'aide de l'appareil de Tottoli et n'ont pas été corrigés. La plupart des dérivés se ramollissent et se décomposent avant la fusion Les solvants pour la cristal- lisation, la précipitation ou le broyage sont indiqués entre crochets L'électrophorèse sur papier à haute tension a été effectuée à l'aide d'un appareil Pherograph-Original- -Frankfurt Type 64 de Schleicher et Sch Ull sur papier N 2317 au p H 1,2 (acide formique:acide acétique:eau = 123:100:777) à 1600 V ( 40 V/cm) et au p H 5,8 (pyridine: :acide acétique:eau = 450:50:4500) à 1400 V ( 32,5 V/cm). Les produits ont été caractérisés par leur mobilité au p H 1,2 relativement à Glu (E 1,2), et au p H 5,8 par rapport à His (E 5,8) ou à Glu, selon la direction de migration. Exemple 1 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Met-NH 2 (IV) Opération 1 Boc-Trp-Met-NH 2 (I) A une solution de 3,043 g ( 10 mmoles) de Boc-Trp-OH dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement à la température de -12 C 1,12 ml ( 10 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 0,99 ml ( 10 mmoles) de chloroformiate d'éthyle Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 1,482 g ( 10 mmoles) de H-Met-NH 2 (F Chillemi, Gazz Chim Ital, 1963, 93, 1079) dans 30 ml de diméthylformamidè Le mélange en réaction a été agité pendant 1 heure à -12 C, puis pendant 2 heures entre O et 15 C, filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide Le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois successivement avec des solutions saturées de chlorure de sodium, d'acide citrique 1 M, de bicarbonate de soude 1 M et d'eau La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. On a obtenu 4,041 g (rendement 93 %) du composé I à partir de l'acétate d'éthyle; pf 143 C, / 720 = -12,3 (c = 1 Me OH); Rf 0,61; Rf B 0,84. A Opération 2 H Cl H-Trp-Met-NH 2 (II) On a fait dissoudre 3,911 g ( 9 mmoles) de Boc-Trp-Met-NH 2 (I) dans 40 ml d'acide formique à la température de la pièce Après élimination complète de Boc ( contrôle par TLC) le solvant a été évaporé sous vide à 30 C Le résidu a été mis en solution dans du méthanol refroidi à O C et on a ajouté 3,6 ml ( 10,8 mmoles) d'une solution 3 M de chlorure d'hydrogène dans du tétrahydrofuranne anhydre Les solvants ont été éliminés sous vide et on a obtenu 3 g (rendement 90 %) du composé II à partir de 3 O Me OH/Ac O Et: p f 114 C (d); /-20 = + 20,4 (c = 1 Me OH); Rf C 0,62; E 1,2 0,82. Opération 3 Pyr-Pro-OH (III) Castiglione en solution mide = 1:1 3,604 g ( 10 mmoles) de Z-Pyr-Pro-OH (R de et al, Gazz Chim Ital 1964, 94, 875) dans 30 ml du mélange méthano I:diméthylforma- ont été soumis à hydrogénation à la température de la pièce et à la pression atmosphérique en présence de 1,2 g de 10 % en poids de palladium sur charbon On a éliminé le catalyseur par filtration et on a concentré la solution sous vide On a obtenu 2,149 g (rendement 95 %) du composé III à partir d'éther diéthylique: p f 168 C; /_ O O = 105,1 (c = 1 Me OH); Rf 0,21; Rf 0,62; E 5 8 0,98. Opération 4 Pyr-Pro-Trp-Met-NH 2 (IV) A une solution de 1,584 g ( 7 mmoles) de Pyr-Pro-OH (III) en solution dans 20 ml de têtrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement à -12 C 0,79 ml ( 7 mmoles) de Nméthyl-morpholine et 0,69 ml ( 7 mmoles) de chloroformiate d'éthyle Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 2,596 g ( 7 mmoles) de HC 1 H-Trp-Met-NH 2 (II) et 0,79 ml ( 7 mmoles) de N-méthyl- -morpholine dans 20 ml de diméthylformamide Le mélange en réaction a été agité pendant 1 heure à -12 C et pendant 2 heures à une température de O à 15 C, puis filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0,063 mm en éluant avec le mélange chloroforme:méthanol:eau 87:13:1 en volume On a obtenu 2,545 g (rendement 67 %) du produit IV à partir de l'éther diisopropylique: p f 207-209 C, /23 =-95,30 (c = 1 Me OH); Rf C 0,43; Rapport des amino-acides: Glu 1,00; Pro 0,98; Met 1,00. Exemple 2 Préparation de HC 1 H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 (IX) Opération 1 Boc-PhePro-OH (V) On a mis en suspension dans 10 ml d'eau 1,151 g ( 10 mmoles) de proline et on a ajouté 10 ml de 1 N Na OH La solution obtenue a été diluée avec du diméthyl- formamide et les solvants ont été évaporés sous vide; on a ajouté du diméthylformamide et on a soumis à évaporation à nouveau sous vide On a ajouté une solution de Boc-Phe-O Tcp ( 4,447 g, 10 inmoles) (E Sandrin et R A Boissonnas, Helv. Chim Acta, 1963, 46, 1637) dans 50 ml de diméthylforma- mide et on a agité le mélange en réaction à la température de la pièce pendant une nuit Après élimination du solvant par évaporation sous vide, le produit brut a été transformé en acide libre correspondant de manière usuelle et purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0,063 mm en éluant avec le mélange chloroforme: :méthanol = 9:1 en volume; on a obtenu 3,252 g du composé V (rendement 90 %) sous forme d'une mousse par évaporation à partir d'éther de pétrole: Rf A 0,67. Opération 2 Boc-Pro-Trp-Met-NH 2 (VI) En partant de 1,722 g ( 8 mmoles) de Boc-Pro-OH et de 2,967 g ( 8 mmoles) de H Cl H-Trp-Met-NH 2 (II) et en opérant comme à l'opération 1 de l'exemple 1, on a obtenu 3,828 g (rendement 90 %) du produit VI à partir d'alcool isopropylique: L_ = -70, 2 (c = 1 Me QOH); Rf A 0,38; Rf B 0,73. Opération 3 H Cl H-Pro-Trp-Met-NH 2 (VII) En partant de 3,722 g ( 7 mmoles) de Boc-Pro- -Trp-Met-NH 2 (VI) et en opérant comme à l'opération 2 de l'exemple 1, on a obtenu 2,621 g (rendement 80 %) du produit VII à partir d'alcool éthylique absolu; /Lc/D = 23,0 (c = 1 Me OH); Rf 0,41; E 12 0,76. C 125 Opération 4 Boc-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 (VIII) Une solution de 2,340 g ( 5 mmoles de HC 1 H- -Pro-Trp-Met-NH 2 (VII) dans 20 ml de diméthylformamide a été refroidie à O C et on a ajouté 0,56 ml de N-méthyl- -morpholine suivis de 1,812 g de Boc-Phe-Pro-OH (V), de 0,676 g ( 5 mmoles) de 1-hydroxy-benzotriazole et de 1,135 g ( 5,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide Le mélange en réaction a été agité à la température de la pièce pendant 3 heures puis soumis à filtration et à évaporation sous vide Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0,063 mm en éluant avec le mélange acétate d'éthyle:méthanol:eau = :30:2 en volume On a obtenu 1,940 g (rendement 50 %) du composé (VIII) à partir du mélange acétate d'éthyle/ /éther diéthylique: Rf A 0,15; Rf B 0,60. Opération 5 H Cl H-Phe-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 (IX) En partant de 1,552 g ( 2 mmoles) de Boc-Phe- -Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 (VIII) et en opérant comme à l'opéra- tion 2 de l'exemple 1, on a obtenu 1,282 g du produit brut. Ce dernier a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0,063 mm en éluant avec le mélange chloroforme:méthanol = 82:18 en volume On a obtenu 0,705 g du composé IX (rendement général 50 %) à partir du mélange méthanol/éther diéthylique: p f. 205 -21 d '-720 o 205-2150 C (d), o/_ D = -79,8 (c = 1 Me OH); Rfc 0, 39; E 1,2 0,61 Rapport des amino-acides: Pro 1,99; Met 1,00; Phe 1,00. Exemple 3 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Val-O Me (XII) Opération 1 Boc-Trp-Val-O Me (X) A une solution de 12,17 g ( 40 mmoles) de Boc-Trp-OH dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a ajouté successivement à une température de -12 C 4,5 ml ( 40 mmoles) de N-méthyl-morpholine et 3,96 ml ( 40 mmoles) de chloroformiate d'éthyle Après agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 6,70 g ( 40 mmoles) de H Cl H-Val-O Me (E L Smith et al, J Biol. Chem 199, 801, 1952) et de 4,5 ml de N-méthyl-morpholine ( 40 mmoles) dans 50 ml de diméthylformamide Le mélange en réaction a été agité pendant 1 heure à -12 C et pendant 2 heures entre O et 15 C, filtré pour séparation des sels et soumis à évaporation sous vide Le résidu a été mis en solution dans de l'acétate d'éthyle et lavé plusieurs fois successivement avec des solutions saturées en chlorure de sodium de 1 M d'acide citrique, 1 M de bicarbonate de soude et d'eau La couche organique a été séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. On a obtenu 14,1 g (rendement 84 ',4 %) du composé X à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique Rf A 0,81; Rf B 0,87. Opération 2 H Cl H-Trp-Val-O Me (XI) 12,52 g ( 30 mmoles) de Boc-Trp-ValO Me (X) ont été mis en solution dans 15 ml d'acide formique à la température de la pièce Après élimination complète de Boc (contrôle par TLC), le solvant a été évaporé sous vide à 30 C Le résidu a été mis en solution dans du méthanol refroidi à O C et on a ajouté 11 ml ( 33 mmoles) d'une solution 3 M d'acide chlorhydrique dans du tétrahydro- furanne anhydre Les solvants ont été éliminés sous vide et on a obtenu 9, 55 g (rendement 90 %) du composé II à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique. Rf C 0,69, E 1,2 0,89 Glu. Opération 3 Pyr-Pro-Trp-Val-O Me (XII) A une solution de 5,66 g ( 25 mmoles) de Pyr-Pro-OH (III) dans 60 ml de tétrahydrofuranne anhydre on a ajouté successivement à -12 C 2,81 ml ( 25 mmoles) de N-méthylmorpholine et 2,48 ml ( 25 mmoles) de chloroformiate d'éthyle Apres agitation pendant 2 minutes, on a ajouté une solution froide de 8,85 g ( 25 mmoles) de H Cl H-Trp-Val- -O Me (XI) et de 2,81 ml ( 25 mmoles) de N-méthyl-morpholine dans 60 ml de diméthylformamide On a agité le mélange en réaction pendant 1 heure à - 12 C et pendant 2 heures entre 0 et 15 C, puis on l'a soumis à filtration pour séparation des sels et à évaporation sous vide Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne, sur gel de silice (Merck) 0,040-0,063 mm en éluant avec le mélange dichlorure de méthylène:méthanol:eau = 92:8:1 en volume On a obtenu 8,37 g (rendement 63,7 %) du produit XII à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropylique p f 120 C /72 D = -76,3 (c = 1 Me OH); Rf B 0,21; Rf C 0,56; rapport des amino-acides: Glu 1,00; Pro 0,98; Val 1,00. Exemple 4 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Val-OH (XIII) 2,63 g ( 5 mmoles) de Pyr-ProTrp-Val-O Me (XII), préparés selon l'exemple 3, opération 3, ont été mis en solution dans 15 ml de méthanol et saponifiés à l'aide de 7,5 ml d'hydroxyde de sodium 1 N à la température de la pièce La réaction a été complète en 4 heures La solution a été diluée à l'aide de 40 ml d'eau et concentrée sous vide jusqu'à la moitié du volume, diluée à nouveau avec 40 ml d'eau, refroidie à O C, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique 5 N au p H 2 et finalement soumise à extraction à l'aide d'acétate d'éthyle La couche orga- nique a été lavée jusqu'à neutralité à l'aide de solutions saturées de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant a été éliminé sous vide. On a obtenu 2,1 g (rendement 82 %) du composé (XIII) à partir du mélange alcool isopropylique/éther diisopropyli- que. / -25 = -47,6 (c = 1 Me OH); Rf B 0,11; Rf C 0,48; E 5,8 0,43 Glu. Rapport des amino acides: Glu 1,00; Pro 0,99; Val 1,00. Exemple 5 Préparation de Pyr-Pro-Trp-Val-NH 2 (XIV) 2,63 g ( 5 mmoles) de Pyr-ProTrp-Val-O Me (XII) préparés comme à l'exemple 3, opération 3, ont été mis en solution dans 20 ml de méthanol et 0,4 ml ( 2 % v/v) d'éthylène glycol La solution a été saturée à 5 C avec de l'ammoniac gazeux et conservée au réfrigérateur jusqu'à achèvement de la réaction (contrôle par TLC) L'ammoniac en excès a été éliminé sous vide et la solution concentrée sous vide Après purification par chromatographie sur colonne (gel de silice 0,040-0,063 mm; éluant mélange CH 2 C 12: :Me OH = 87:13) on a obtenu le composé désiré XIV ( 1,99 g, rendement 78 %) à partir du mélange alcool isopro- pylique/éther diisopropylique p f 128 C; L-69 D = 9,3 (c = 1 Me OH); Rf B 0,10; Rf C 0,43 Rapport des amino acides: Glu 0,99; Pro 0,97; Val 1,00. En opérant comme aux exemples qui précèdent on a synthétisé les autres peptides qui suivént XV) H-Phe-Pro-Pro Trp-Leu-NH 2 H Cl Rf C 0,43; E 12 0,61. XVI) Pyr-Ala-Trp-Met-OH Rf 0,57. c XVII) Pyr-Pro-Trp-Met-O O H Rf C 0,42 XVIII) H-Tyr-Pro Trp Leu-NH 2 H Cl p f 160-170 'C E 1, 0,63. XIX) H-Phe-Pro-Trp-Ile-NH H Cl p.f 125 '-130 'C E 1, 0,60. REVENDICATIONS 1 Peptide de formule (I): X-A-B-C-Trp-D-Y (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène, un groupe protégeant un atome d'azote terminal de type acyle, uréthane aromatique, alkyle, aralkyle ou uréthane aliphatique; A représente une liaison de valence ou un reste de L-x-amino-acide; B représente un reste de L-O-imino-acide ou un reste de L-ÈC-amino-acide; - C représente un reste de L-X-imino-acide ou un reste neutre de L-x-aminoacide; D représente une liaison de valence ou un reste de L-o C-aminoacide; Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans lesquelles R représente un groupe alkyle à chaine droite, à chaîne ramifiée ou cyclique (y compris à anneaux fusionnés ou pontés) ayant jusqu'à 11 il atomes de carbone, étant substitué ou insubstitué, un groupe phényle ou un groupe aralkyle ayant de 7 à 9 atomes de carbone; R' représente un atome d'hydrogène, l'un quelconque des groupes que R peut représenter; un groupe acyle aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 1 à 11 atomes de carbone, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe acyle aromatique, insubstitué ou substitué par un groupe hydroxy ou amino ou un atome d'halogène, un groupe de type uréthane aliphatique à chaîne droite, à chaîne ramifiée ou cyclique ayant de 3 à 11 atomes de carbone, ou un groupe de type uréthane aromatique, et tout sel de ce peptide acceptable dans les domaines pharmaceutique ou vétérinaire. 2 Peptide selon la revendication 1 dans lequel X représente un atome d'hydrogène, les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, benzoyle, ou les groupes benzyloxycarbonyle (Z), 4nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 2,4dichlorobenzyloxycarbonyle, 2-bromobenzyloxycarbonyle, 9fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3,5-diméthoxy 4 x'diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz), ou les groupes t-butyloxycarbonyle (Boc) , 1-méthyl-cyclobutyl-oxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle, ou les groupes trityle, benzyle (Bzl), méthyle et isopropyle, A est présent ou absent, quand il est présent il représente un reste de Phe, ( 4 N 02)Phe, ( 4 NH 2)Phe, ( 4 Cli Phe ou Tyr, B représente Pro, Thz ou Pip et, quand A est absent, un reste de Pyr, Phe ou Tyr, C représente un reste de Pro, Thz, Pip, Ala, Val ou Leu, D est présent ou absent, quand il est présent il représente un reste de Val, Leu, Met, Met{O), Ile ou Phe; Y représente un groupe hydroxy, un groupe amino ou un groupe de formule OR, NHR, NR 2 ou NH-NH-R' dans les- quelles R représente un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, s-butyle, isobutyle, t-butyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, benzyle et phénéthyle, R' représente un atome d'hydrogène, l'un des groupes spécifiquement désignés dans cette revendication pour R, ou les groupes formyle, acétyle, trifluoroacétyle, propionyle, butyryle, adamantylcarbonyle, benzoyle, phénylacétyle et cinnamyle, ou les groupes benzyloxy- carbonyle (Z), 4-nitrobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxy- benzyloxycarbonyle, 2,4-dichlorobenzyloxycarbonyle, 2bromobenzyloxycarbonyle, 9-fluorénylméthoxycarbonyle (Fmoc) et 3,5diméthoxy-oe '-diméthylbenzyloxycarbonyle (Ddz); les groupes t-butyloxycarbonyle (Boc), 1-méthyl- -cyclobutyloxycarbonyle, adamantyloxycarbonyle et isobornyloxycarbonyle, ou des sels d'addition acides ou basiquesde ces corps, ces sels d'addition pouvant dériver d'un acide qui peut être l'un des suivants: sulfurique, phosphorique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfamique, citrique, lactique, piruvique, oxalique, maléique, succinique, tartrique, cinnamique, acétique, trifluoroacétique, benzoique, salicilique, gluconique, ascorbique et les sels d'addition basiques pouvant dériver d'une base telle que: hydroxyde de sodium, hydroxyde de potassium, diéthylamine, triéthylamine, dicyclohexylamine. 3 Composé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 ou 2 dans lequel X est un atome d'hydrogène. 4 Composé selon la revendication 1 dans lequel le peptide est choisi dans le groupe composé de: H-Tyr-Pro-Trp-Met-NH 2 et de H-Phe-Pro-Pro-Trp-MetNH 2, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables dans les domaines pharmaceutique ou vétérinaire. Composé selon la revendication 1 faisant partie du groupe suivant: PyrPro-Trp-Met-OH Pyr-Pro-Trp-Met-O Me Pyr-Pro-Trp-Met-NH 2 P yr-Pro-Trp-Met ( 0) -OH P yr-Pro-Trp-Met ( O O) O Me Pyr-Pro-Trp-Met (O) -NH 2 Pyr-AlaTrp-Met-OH Pyr-Ala-Trp-Met-O Me P.yr-Ala-Trp-Met-NH 2 Pyr-Ala-Trp-Leu-OH P Yr-Ala-Trp-Leu-O Me, H-Iyr-Pro-Pro-Trp-Met-OH H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-O Me H-Tyr-Pro-Pro-Trp-Met-NH 2 H-( 4-Cl)Phe-Pro-Pro-Trp-Met-OH oz Iio _n al -daj, -oid-xf L-H HO-'4 a T Z Hm-dxl,-ozcl-oai-aqd-H ewo-dzi-Oad-Oaclaqd-H HO-dz L-o xcl-Oxl-aqi-H 01 a WO-1 L-A-dxl-oxcl-x Ki HC)-IPA-clx J c) Xd-x Kd z HM-V) -H 9 Hm-"-a HO-'4 a K-da L-oxd-ozd-aqd( HM-V)-H -H s L z 9 S 3 6 Composition vétérinaire comprenant un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptables en pratique vétérinaire en mélange avec un diluant ou un véhicule acceptable en pratique vétérinaire. 7 Aliments pour les animaux contenant un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptable en pratique vétérinaire en tant que substance favorisant la croissance. 8 Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un composé de formule (Il) avec un composé de formule (III) X-A-B-W-OH H-J-Trp-D-Y (II) (III) dans lesquelles quand W est C, J est absent ou, quand J est C, W est absent, AB,C,D,X et Y étant tels que définis dans la revendication 1 avec la condition que X n'est pas H et Y n'est pas OH ou NHNH 2, en utilisant comme moyen d'activation un anhydride mixte, un azide, un ester activé ou un dicyclohexylcarbodiimide, en convertissant, si on le désire, le peptide résultant de formule (I) en un autre composé de formule (I) dans laquelle Y est différent, au moyen d'une hydrazinolyse, d'une estérification, d'une hydrolyse ou d'une ammoniolyse, en éliminant la protection si on le désire du composé résultant de formule (I) et/ou, si on le désire, en salifiant un composé libre de formule (I) et/ou, si on le désire, en obtenant un composé libre de formule ( 1) à partir d'un sel de celui-ci. 9 Procédé selon la revendication 8 avec lequel W représente C et J est absent. 10 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 8, 9 avec lequel les composés résultant de formule I sont ceux qui sont définis dans les revendications 3, 4 ou 5.