Brevet FR2528844A1 — publié le 19831223

1. La présente invention concerne de nouvelles thiazolyl-2 hydrazones ayant une activité antiinflam- matoire et qui peuvent être utilisés notamment dans le traitement des phénomènes inflammatoires oculaires. La réponse inflammatoire oculaire est la sé- quence des événements entraînés par une lésion ou une irritation des tissus de l'oeil Elle se traduit par l'augmentation de la pression intraoculaire, une in- filtration leucocytaire dans les tissus et les liquides de l'oeil, une augmentation du taux de protéines dans l'humeur aqueuse et une uvéite. Bien que la nature de la réponse inflammatoire soit extrêmement variée et ses médiateurs multiples (kinines, histamine, etc), il y a toujours production de métabolites de l'acide arachidonique proinflamma- toires au niveau du tissu lésé, à savoir prostaglan- dines (P Gs) et hydroxy-acides eicosatétraénoiques (Hs ET Es). Cette production est augmentée par l'infiltration des leucocytes polymorphonucléaires (PM Ns) vers le lieu de l'inflammation, qui produisent à leur tour durant la phagocytose des P Gs et des HET Es Les effets bio- logiques connus des HET Es sont, entre autres, le chi- s miocinétisme et le chimiotactisme vis-à-vis des PM Ns. Les PG et les HETE sont des métabolites de s s l'acide arachidonique, acide gras en C 20 Ils sont synthétisés selon deux voies distinctes qui sont sché- matisées sur la Fig 1: la voie de la cyclooxygénase conduit suc- cessivement aux endoperoxydes PGG 2 et PGH 2, précur- seurs des divers PG de la série 2 Parmi celles-ci, s PGE 2 et PGI 2 (prostacycline) sont particulièrement vasodilatatrices. 2. la voie de la lipoxygénase conduit aux acides non cyclisés mono et dihydroxyeicosatétraénolques (HET Es) qui sont pour la plupart des agents proinflam- matoires, comme leurs précurseurs, les acides hydroxy- peroxylés correspondants (HPET Es) Ainsi, le 5,12- di HETE ou leucotriène B 4 (LTB 4) est l'agent chimio- tactique le plus puissant connu pour les leucocytes humains Des métabolites de cette voie sont impliqués en outre dans les réactions allergiques telles que l'asthme. Contrairement aux P Gs qui ont des précurseurs communs, PGG 2 et PGH 2, les produits de lipoxygénase ont des précurseurs différents: le 12-HPETE dans les plaquettes, synthétisé sous l'action d'une 12-lipoxygénase, conduit à la for- mation de 12-HETE. dans les leucocytes, 5-HPETE et 15-HPETE sont principalement invoqués, conduisant aux 5-HETE, ,12-di HETE et 15-HETE. La recherche d'agents thérapeutiques suscep- tibles de s'opposer à la réaction inflammatoire était orientée vers les voies suivantes: inhibition de la libération d'acide arachi- donique par les glucocorticoldes L'inconvénient majeur des glucocorticoides est de provoquer une augmentation de la pression intraoculaire et de favoriser l'appa- rition d'un glaucome ou d'une cataracte. inhibition de la voie de la/cyclooxygénase par des antiinflammatoires non stéroldiens tels que (Aspirine, Indométhacine, Tandéril) Mais des études expérimentales récentes montrent que l'Indométhacine augmente l'infiltration leucocytaire dans l'humeur aqueuse: en inhibant la voie de la cyclooxygénase, elle favorise la voie de la lipoxygénase et donc la libération de produits chimiotactiques. 3. L'inhibition simultanée de la voie de la 5- lipoxygénase et de la cyclooxygénase est susceptible de bloquer la synthèse des différents médiateurs pro- inflammatoires comme le font les glucocorticoides mais sans en présenter les effets gênants. La présente invention est précisément basée sur la découverte que des thiazolyl-2 hydrazones inhi- bent à la fois la lipoxygénase leucocytaire et la for- mation des prostanoides plaquettaires Elles s'opposent donc au développement de la phase vasculaire de l'in- flammation (impliquant les P Gs) ainsi qu'à celui de la phase cellulaire (impliquant les HETES). La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule R 1 t S X NH N = C ( R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C -C 6, un groupe cycloalkyle en C 5-C 7, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 6, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe (alkyl en C 1-C 6) amino, R 2 représente un groupe carboxy (alkyle en C 1 à C 6), un groupe (alkoxy en C 1-C 6) carbonyl (al- kyle en C 1-C 6), un groupe thiényle, un groupe furyle, un groupe imidazolyl-1 (alkyle en C 1-C 10), un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, ou bien R 1 et R 2 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un radical choisi parmi les radicaux hydrocarbonés aromatiques bi ou polycycliques 4. ayant de 8 à 16 atomes de carbone, les radicaux hydro- carbonés mono ou polycycliques non aromatiques ayant de 5 à 16 atomes de carbone, les radicaux hétéroaro- matiques bi ou polycycliques comprenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et de 6 à 15 atomes de carbone et les radicaux hétérocycliques non aromatiques comprenant un ou deux hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et ayant de 4 à 15 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides phar- maceutiquement acceptables. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques contenant à titre de principe ac tif un composé de formule I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement ac- ceptables. Dans la définition ci-dessus on désigne par "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" les sels qui possèdent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indé- sirable Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide ni- trique, l'acide phosphorique, des sels métalliques acides tels que l'orthophosphate disodique et le sul- fate monopotassique, et des acides organiques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propio- nique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide méthane sulfonique, l'acide lactique, l'acide succi- nique, l'acide tartrique et l'acide pamoique. Le terme "halogène" désigne le-chlore, le brome ou l'iode. Par "radicaux hydrocarbonés aromatique bi ou polycycliques" on désigne des radicaux bi-ou polycycliques 5. ayant au moins un cycle aromatique Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux tétrahydro 1,2,3,4-naphtylidène et indanylidène. Par "radicaux hydrocarbonés mono ou polycy- cliques non aromatiques" on désigne des radicaux hydro- carbonés cycliques ne comportant pas de cycle aroma- tique Comme exemple de tels radicaux on peut citer le radical cyclohexylidène. Par "radicaux hétéroaromatiques bi ou poly- cycliques" on désigne des radicaux bi ou polycycliques ayant au moins un cycle aromatique Comme exemples de tels radicaux, on peut citer les radicaux chromannyli- dène, phénylchromannylidène et indolinylidène. Par "radicaux hétérocycliques non aromatiques" on désigne des radicaux hétérocycliques ne comportant pas de cycle aromatique Comme exemplesde tels radicaux on peut citer les radicaux pipéridylidène et pyrroli- dinylidène. Une classe préférée de composés de formule I est celle dans laquelle R 1 représente un groupe méthyle, et R 2 représente un groupe (alkoxy en C 1-C 6) carbonyl (alkyle en C 1-C 6), un groupe thiényle ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxy, ou bien R et R 2 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un groupe chromanny- lidène, indanylidène ou tétrahydro-1,2,3,4 naphtyli- dène. Les composés de formule I dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou cyclo- alkyle peuvent être préparés par réaction de la thia- zolyl-2 hydrazine de formule 6. C-2 NH NH (II) sur une cétone de formule R O = C (III) R 2 R et R ayant la définition donnée ci-dessus. R 2 La réaction peut être effectuée notamment en solution dans un alcool, en présence d'une quantité catalytique d'un acide tel que l'acide acétique ou l'acide chlorhydrique La réaction est effectuée géné- ralement à température élevée, avantageusement à la température de reflux du solvant, en utilisant des quantités équimolaires d'hydrazine Il et de cétone III et pendant une durée de 15 mn à 3 heures. Dans le cas des cétones III comportant un groupe carboxy, on peut effectuer la réaction par chauffage au reflux de quantités équimolaires d'hydra- zine II et de cétone III dans une solution aqueuse d'acide acétique à 10 % pendant 1 à 3 heures. On peut également faire réagir l'hydrazine II sur la cétone III en ajoutant à la cétone III en so- lution dans un alcool une quantité équimolaire de chlorhydrate de thiazolyl-2 hydrazine en solution aqueuse La réaction a lieu à température ambiante et peut être obtenue par exemple par agitation pen- dant 15 mn. Les hydrazones de formule I dans lesquelles R 1 représente un groupe hydroxy, peuvent être prépa- rées par réaction d'hydrazine II en solution dans la pyridine avec une quantité équimolaire de chlorure d'acide de formule 7. Cl C R (IV) 2 (IV) La réaction peut être effectuée à 5 C sous agitation. Les composés de formule I dans laquelle R 1 est un groupe alcoxy peuvent être obtenus à partir des com- posés de formule I dans laquelle R 1 est un groupe hydro- xy, selon des méthodes classiques d'éthérification. Les composés de formule I dans laquelle R 1 est un atome d'halogène peuvent être obtenus à partir des composés de formule I dans laquelle R est un groupe hydroxy selon des méthodes classiques. De plus, les composés de formule I dans laquel- le R 1 est un groupe amino ou alkylamino peuvent être obtenus à partir des composés de formule I dans laquelle R 1 est un atome de chlore selon des méthodes classiques. Les coqposés de formule I peuvent également être préparés par réaction d'une cétone III avec le thiosemi- carbazide et réaction de la thiosemicarbazone obtenue avec du dichloro-1,2 éthoxy-2 éthane, du chloroacétal- déhyde, du chloroacétaldéhyde diéthylacétal ou de l'acé- tate de dichloro-1,2 éthyle, selon le schéma suivant: R 1 l S R S C/C=O+ NH-NH-C-NH 2 C=N-NH-C-NH 2 2 2 ' R R * 2 R 2 (III) (V) Cl CH 2-CH Cl-O-CH 2-CH R 2 2 3 Ras, S Cl CH 2-CHO C=N-NH-b-NH + CCHCO /C=N-NH-C-NH 2 + Cl CH 2-CH = (O CH 2 CH 3)2 R 2 Cl CH 2-CH Cl-O-CO-CH 3 (v) R 1 R,C: N- R 2 8. La réaction de la thiosemicarbazone (V) avec par exemple le chloro acétaldéhyde diéthylacétal peut être effectuée en portant au reflux pendant une heure une solution alcoolique de quantités équimolaires des réactifs. Les sels d'addition avec des acides pharmaceu- tiquement acceptables peuvent être préparés de manière classique par réaction des bases libres avec un acide ou un sel, notamment en solution dans un alcool. On donnera ci-après dans le tableau I des exemples de composés selon la présente invention Ces composés ont été, préparés selon les modes opératoires suivants Mode opératoire A On porte à ébullition pendant 15 minutes sous courant d'azote des quantités équimolaires de cétone III et de thiazolyl-2 hydrazine II dans une solution de méthanol contenant 5 % d'acide acétique. On ajoute deux volumes d'eau, on triture, essore le précipité formé et recristallisé le produit brut. Mode opératoire B On ajoute à une solution refroidie à 50 C de thiazolyl-2 hydrazine dans la pyridine une quantité équimclaire de chlorure d'acide IV, on agite 15 minutes à 50 C et abandonne 48 heures à température ambiante On concentre sous vide à moitié, on jette dans l'eau et essore le précipité Après lavage par l'eau, le pro- duit est recristallisé dans le méthanol. Mode opératoire C On sature à froid une solution méthanolique d'hydrazone I par un courant d'H Cl gazeux On ajoute volumes d'éther, essore le précipité formé et re- cristallise. 9. Mode opératoire D On porte à reflux 5 minutes des quantités équimolaires d'hydrazone I et d'acide dans du méthanol, on refroidit, ajoute un volume d'éther, essore le sel brut obtenu et le recristallise. TABLEAU I COMPOSES DE FORMULE I ED Cexrple _ 1,sel F(C) Aspect des Rendement Mode solvant recrist cristaux % en poids opératoire C 1 i 3 90 -2 1 (Ci 2) 02 Cii 5 Me OH *Jaune or 56 A la C'fi 89 -91 C "C 194 6 3 a I ii e Jaune 56 C 3 b Cil 1 COO Il 174 3 " coc Me H Beige clair 57 D 3 c H Il Moen 14 Beige clair 53 D ai c 11000 " ' CD Co Me OH = méthanol Etc H = éthanol atple R F (J Aspect des Pandement mode R solvant recrist cristaux % en poids opératoire H c, o 152 4 Beg Dli 3 d M eai Begcl 53 D 3 e ii%BO il COO 150 2 Beige clair 36 D 3 ele Ci Me CET CH 13 126 8 _ _ _BC l Me CH Parmne 10 c. 24 6 jaune paille 5 189 -91 a Bel Mec*H incolore 86 c 176 8 6 k 3 'Meoe Incolore 30 A 226 u (dec) 6 a Bl Me OH Incolore 65 c P.J -Pl Et 2 o = éther diéthylique DMF = diinéthylfoniamide F (Oc) solvant recrist. 169 71 Me OH Aspect des cristaux Beige clair Rendemoent % en poids Mode opératoire A 219 -21 r 7 a li Me Incolore 72 C CH 3 A 8 C, \ 176 Beige clair 40 A _ _ _ Me Ci 08 1 8 a * ici 208 1 Beige clair 41 C 011 177 9 Incolore 30 A Me OH 3 233 Beg li 5 125 -c Beige clair 20 A Me OH 0113 125 _ __ __-_ __ 7 _ Exemple R r M Co i 1 '1 % ( ale i i 1 t riu litt 1 1 i -F 1 - 1 2 OO 93 5 Incolore 30 A Me OH 119 21 12 a, lici MÉOH Incolore 5 O C OC ' + Et 20 -i i F ("C) 1 solvant recrist. Aspect des cristaux Rendement, % en poids mode Déxatoire Emple R CH 1 3 - -C C/ "H e \ ( C P lici 240 (dec) Beige clair 1 Oa 1 1 213 5 Me OH Jaune brique B 7 Me OH + Et'o Beige clair 1 C lla Hcl w 177 9 Me OH Incolore A 239 41: MÉOH Jaune paille C 13 a r%) Ln f\) Co oc, -Pl -CI i fi il Ce-1 -1 S O ' 1 Fl 1 1 S.1 117:k 1,lici e çC 14. On donnera ci-après des résultats des études phar- macologiques et toxicologiques mettant en évidence les pro- priétés des composés de formule I. 1 PHARMACOLOGIE BIOCHIMIQUE "IN VITRO" 1 1 Inhibition de la 5-lipoxygénase des leucocytes péritonéaux de lapin (PMN) s Méthodes Préparation d'une suspension de PM Ns de lapin. Les leucocytes péritonéaux de lapin sont obte- nus et préparés selon la technique décrite par P Borgeat et B Samuelson (J Biol Chem 254,n 8, p 2643, 1979). Métabolisme du 14 C-Arachidonate. Les méthodes d'incubation et d'extraction sont celles décrites par J Y Vanderhoek et coll (J Biol. Chem 255, 21, 10064, 1980). Résultats La Fig 2 a montre un profil chromatographique caractéristique du métabolisme du 14 C-AA dans les PMN s péritonéaux de lapin comparé à celui obtenu en présence du composé de l'exemple 3 b ( 50 g M) (Fig 2 b) Ce dernier tracé met en évidence l'inhibition du métabolisme de la voie 5- lipoxygénase. Le pourcentage d'inhibition de la voie 5- lipoxygénase est mesuré en fonction de la concentration de chaque composé De ces courbes, on déduit la concentra- tion de produit inhibant 50 % du métabolisme (IC 50). De nombreux composés de formule I inhibent à 50 % la formation de 5-HETE et de LTB 4 à une concentra- tion comprise entre 2 et 20 g M. A titre d'exemple, un certain nombre de ré- sultats sont donnés dans le tableau II. 1.2 Inhibition du métabolisme du 14 C-Arachido- nate dans les plaquettes de lapin Méthodes 15. Préparation d'un plasma riche en pla- quettes (PRP). On prélève en intracardiaque 12 ml de sang sur ACD (anticoagulant constitué par une solution aqueuse contenant 0,27 g d'aciee citrique, 0,5 g de citrate disodique et 0,02 g de glucose pour 20 ml d'eau), à raison de 1 volume d'ACD pour 6 volumes de sang Le sang est centrifugé 10 minutes à 200 g et le surnageant (PRP) est collecté Il est recentrifugé 15 minutes à 1500 g Le culot plaquettaire est lavé dans le Tampon I (Na Cl: 8 g/l, Tris:1,21 g/l, K Cl: 0,2 g/l, Gélatine: 2,5 g/l; on chauffe à 90 C pour dissoudre la gélatine, puis on ajoute glucose: 1 g/l, acide N,N'-éthylèneglycol bis ($-amincthyl éther té- traacétique ou EGTA: 0,075 g/l) La suspension est centrifugée 10 minutes à 1500 g et le culot est re- pi.s dans le Tampon II (Na Ci: 8 g/l, Tris: 1,21 g/l, KO Cl: 0,2 g/l, Ca C 12: 0,145 g/l, Mg Cl 2: 0,2 g/l, gélatine: 2,5 g/l; on porte à 90 C, ajoute glucose: 1 g/l, ajuste à p H 7,4 avec H Cl 0,1 LN). 14 Métabolisme du 14 C-Arachidonate. La suspension plaquettaire ( 0,4 ml/ tube) est préincubée 15 minutes à 37 C, soit avec gl de DMSO (témoin), soit avec des concentrations variées de produits à traiter en solution dans 10 gl de DMSO. L'incubation est faite en présence de 14 C-Arachidonate ( 1 gg, 0,2 g Ci) réparti dans 0,1 ml de Tampon II Elle est bloquée au bout de 15 minutes par 50 il d'acide citrique et 250 il de Na Cl saturé. Résultats 16. Le tracé chromatographique caractéristique du métabolisme du 14 C-Arachidonate dans les plaquettes de lapin est modifié en présence d'inhibiteurs de la cyclooxygénase. Les Fig 3 a et 4 a donnent les profils chro- matographiques du métabolisme du 14 C-AA dans les pla- quettes de lapin, comparé à celui obtenu en présence d'Aspirine (Fig 3 b) et du composé de l'exemple 3 b (Fig 4 b). Le pourcentage d'inhibition des voies des prostanoides et de la 12lipoxygénase est estimé par mesure de la disparition du 12-HETE et du thromboxane B 2 (Tx B 2) en fonction de concentrations variées de chaque composé. Ce test met en évidence que les composés de formule I présentant une bonne activité sur la voie -lipoxygénase sont en général les plus actifs sur Tx B 2. Des résultats spécifiques sont donnés à titre d'exemple dans le tableau II. On constate également au vu de la Fig 3 b que l'Aspirine en revanche n'inhibe pas la voie de 12-lipoxygénase. TABLEAU II -j n.:i = non inhibé n.d = non déterminé Co Co 18. 2 PHARMACOLOGIE FONCTIONNELLE Activité anti-inflammatoire cutanée mesurée par inhibition de l'oedème de l'oreille chez le rat après administration topique Cette activité est mesurée selon la méthode de G Tonelli et coll (Endocrinology, 1965, 77, 625- 634). L'effet des diverses concentrations de chaque * composé est mesuré sur au moins sept rats. On inhibe l'inflammation à 50 % aux con- centrations suivantes: Dexaméthasone: 1 mg/ml ( 2,5 gmoles/ml) Indométhacine: non inhibé Aspirine: 70 mg/ml ( 233 gmoles/ml) NDGA *: 12, 5 mg/ml ( 41 kmoles/ml) Composé de l'exemple 3 b: 16 mg/ml ( 57 gmoles/ml) * Acide nordihydrogualarétique. 3 TOXICITE AIGUE Les souris utilisées sont de souche Swiss (NMRI-Han) Le poids moyen des animaux mâles est de g, celui des femelles 25 g. L'étude de la toxicité aiguë a été réalisée par voie intrapéritonéale. Les composés en solution dans le DMSO sont injectés sous la face ventrale du péritoine, à des doses croissantes. Le lot témoin reçoit du DMSO dans les mêmes conditions ( 2,5 ml kg-1). La DL 50 est déterminée après 14 jours d'ob- servation. Résultats Le tableau II Ici-après donne les valeurs 19. des doses létales 50 % accompagnées de l'intervalle de confiance à 5 %. On note une légère différence entre les sexes. TABLEAU III DL 50 parentérale du composé de l'exemple 3 b chez la souris (mg kg-1) Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie topique, orale ou parentérale (y -riris par voie intraarticulaire). ' Elles peuvent être sous la forme de prépara- tions solides, semi-solides ou liquides Comme exem- ples, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, les pom- modes, les collyres huileux ou aqueux, les collutoires, les solutions nasales et otologiques, ainsi que les formes retard. Dans oes conpositions le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement accep- tables habituels bien connus de l'homme de l'art. Les compositions thérapeutiques administrables par voie topique peuvent contenir notamment de 0,5 à % en poids de principe actif. Les compositions thérapeutiques administrables par voie orale ou parentérale peuvent contenir notam- ment de 1 à 60 % en poids de principe actif. La quantité de principe acitf administrée dé- pend évidemment du patient qui est traité, de la voie Souris males Souris femelles 24 155 32 20. d'administration et de la sévérité de la maladie. Cependant pour l'administration par la voie orale ou parentérale, on peut administrer environ de 0,25 à mg/kg/jour, soit chez un homme de 70 kg de 17,5 à 350 mg/kg/jour et, de préférence, de 25 à 250 mg/jour. Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement accep- tables sont également utilisables en raison de leurs propriétés antioxydantes comme conservateurs et anti- oxydants en alimentation humaine et animale. 21. REVENDICATIONS 1 Composés de formule r-il R 1 NH N = C (I) R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe cycloalkyle en C 5-C 7, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C 1-C 6, un atome d'halogène, un groupe amino ou un groupe (alkyl en C 1-C 6) amino, R 2 représente un groupe carboxy (alkyle en C 1 à C 6), un groupe (alkoxy en C 1-C 6) carbonyl (alkyle en C 1-C 6), un groupe thiényle, un groupe furyle, un groupe imidazolyl-1 (alkyle en C 1-C 10), un groupe phé- nyle éventuellement substitué par un ou plusieurs grou- pes hydroxy, ou bien R 1 et R 2 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un radical choisi parmi les radicaux hydrocarbonés aromatiques bi ou polycycliques ayant de 8 à-16 atomes de carbone, les radicaux hydro- carbonés mono ou polycycliques non aromatiques ayant de 5 à 16 atomes de carbone, les radicaux hétéroaroma- tiques bi ou polycycliques comprenant un ou deux hété- roatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et de 6 à 15 atomes de carbone et les radicaux hétéro- cycliques non aromatiques comprenant un ou deux hété- roatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre et de 4 à 15 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec des acides phar- maceutiquement acdeptables. 2 Composés selon la revendication 1, carac- térisés en ce que 22. R 1 représente un groupe méthyle, et R 2 représente un groupe (alkoxy en C 1-C 6) carbonyl (alkyle en C 1-C 6), un groupe thiényle ou un groupe phényle substitué par un ou plusieurs groupes hydroxv, ou bien R 1 et R 2 forment avec l'atome de carbone sur lequel ils sont fixés un groupe chromanny- lidène, indanylidène ou tétrahydro-1,2,3,4-naphtyl- idène. 3 Composés selon la revendication 2, caracté- risés en ce que R 1 est un groupe méthyle et R 2 est un groupe thiényle. 4 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 dans lequel R 1 est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle ou cycloalkyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir la thiazolyl-2 hydrazine de formule a l N (II) S -SNH NH sur une cétone de formule R 1 O = C/ (III) -R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification donnée ci- dessus et l'on convertir éventuellement le composé obtenu en son sel d'addition avec un acide pharmaceu- tiquement acceptable. 5 Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, dans lequel R 1 est un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir la thiazolyl-2 hydrazine avec un chiorure d'acide de formule 23. Cl C R dans laquelle R 2 a la signification donnée ci-dessus et l'on convertit éventuellement le composé obtenu en son sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif un com- posé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.