Brevet FR2534583A1 — publié le 19840420

"Procédé pour la fabrication d'hexahydro-5-hydroxy-4- hydroxym6thyl-2H-cyolopenta-(b)-furanne-2-one L'invention concerne un procédé pour la production de dérivés de l'hexahydro-5-hydroxym6thyl-2H-cyclopenta- (b)-furanne-2-one répondant à la formule générale 1 où Z représente un groupe R1C6H4CO dans lequel R1 désigne un hydrogène, ou un groupe méthyle phényle, ou nitro, suivant les besoins. Le composé de titre répondant à la formule générale 1, habituellement nomné dans la littérature "lac- tone de Corey" est un intermédiaire important pour la préparation de prostaglandines, composés possédant une activité biologique à aspects nombreux, dérivés de l'acide prostanol- que. Il a déjà été décrit un certain nombre de procédés pour la préparation de ces composés, la place la plus importante parmi ces procédés étant occupée par une synthèse partant de la norbornadiène. Cette synthèse présente plu sieurs variantes protégées dans leur ensemble par un bre- vet.Un intermédiaire commun à quelques unes de ces variantes est le 7-hydroxy-méthyl-5-halogénobicyclo-(2,2,1) hentane-2-one, répondant à la formule générale a ci-après, dans laquelle A représente un atome de chlore, de brome ou d'iode (voir le schéma 1 présenté plus loin), qui est transformé suivant les procédés connus en une lactone répondant à la formule générale I dans des conditions où le groupe hydroxylique est protégé d'abord sous la forme d'un acétal, éther ou silyléther, de façon à obtenir un composé de formule générale b où A a la meme signification que cidessus, et R représente un groupe tétrahydropyranyle, benzyle, méthyle, triphénylméthyle ou trialcoylsilyle (voir brevets U.S. 3 943 151, D-OS N 2 704 029 et brevet DDR N 122 817). Les composés de formule générale b sont ensuite transformés en #-lactone de formule générale c par oxbda- tion avec des peroxo-acides organique s, A et R ayant les mêmes significations que ci-dessus.La r -lactone recherchée répondant à la formule générale I est obtenue par la transformation de la t -lactone de formule générale c sous l'action de solutions d'hydroxydes de métaux alcalins ou d'acides rninzraux, suivant les cas, la @-lactone recherchée d étant obtenue, après protection de la fonction hydroxylique sous la forme de dérivé Z de formule générale e, où Z et R ont la môme sigaification que ci-dessus, et après élimination du groupe protecteur R. L'inconvénient des procédés mentionnés ci-dessus réside dans le fait que la plupart des intermédiaires ont une consistance huileuse ou nielleuse et que l'on doit utiliser pour leur purification, les méthodes chromatographiques. Certai- nes étapes de réaction, principalement l'oxydation de Bayer- Villiger, et la transformation de s -lactone en I- -lactone ne se produit pas sans ambiguités, ce qui entraîne des rendements faibles. Ces réactions doivent etre exécutes en solutions diluées, ce qui entraîne une consommation inportante de solvants facilement inflammables, et impose des exigences sévères aux points de vue des équipements technologiques, de l'hygiène du personnel et de la sécurité des opérations.Dans certains cas, le groupe protecteur est en outre difficile à éliminer, conne par exemple le groupe benzyle qui demande une hydrogénation catalytique. Ces faits suppriment en conséquence l'avantage économique de la: préparation du composé de formule générale I par les procédés connus mentionnés ci-dessus. Le procédé suivant l'invention est en relation avec ces procédés connus dans un sens positif, ce procédé éliminant les inconvénients des procédés connus jusqu'ici. A cet effet, le procédé suivant l'invention consiste en ce qu'on acyle, dans un solvant inerte ou sans solvant, une hydroxycétone halogénée répondant à la formule générale II où X représente un atome de clore ou de hrome ou d'iode, cette acylation s'opérant au moyen d'un agent répondant à la formule générale R2COY, où R2 représente un alcoyle cor tenant de 1 à 3 atomes de carbone et Y représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe RCOO- en présence dlami- nes tertiaires, par exemple de pyridine ou de triéthylamine, de façon à obtenir un dérivé acyle de formule générale III, où R2 et X ont la même signification que ci-dessus. On obtient habituellement, après lavage de la solution réactionnelle avec une solution de carbonate acide de sodium et évaporation des salvants, un produit cristal- lin que lton peut oxyder, sans autre purification, dans une solution d'acide acétique ou d'hydrocarbure chloré, en faisant agir des peroxo-acides organiques dans un excès de trois à einq fois molaire de l'agent oxydant, à une tempé- rature de O à 1000C. On décompose l'excès d'adent oxydant par l'eau et le sulfite de sodium, ou par une ébullition, prolongée pendant plusieurs heures, du lélange réactionnel après achèvement de la réaction.On soumet le produit de la réaction à une extraction par un solvant organique, ob tenant par évaporation de ce dernier la - -lactone brute cristalline, répondant à la formule générale IV où R et X ont la même signification que ci-dessus Le composé de formule générale IV peut être recristallisé avant une nouvelle étape de réaction, à partir du mélange cyolohexane-dichloréthane, on on peut l'utiliser directenent à l'6tat pur. La transformation de la ç -lactone de formule générale IV en &gamma; -lactone de formule générale V dans laquelle Ra a la meme signification que ci-dessus, peut être effectuée en faisant agir une quantité équimoléculaire de solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin que l'on ahoute à une solution de #-lactone de formule générale IV dissoute dans un mélange d'un solvant organique miscible à l'eau et de peroxyde d'hydrogène dans un rapport en volume de 1 : : 0,5 à 2, par exemple de tétrahydrofuranne et de peroxyde d'hydrogène à une température de 30 + 300C. Quand la réaction est terminée, on dilue le mélange avec de l'eau, acidifie avec de l'acide acétique pour amener au pH de 5 à 6, et élimine les peroxydes présents par réduction avec du sulfite de sodium solide. On isole le produit de la réaction par des extractions répétées avec un solvant organique, en séchant l'extrait avec du sulfate de magnésium et en 'ai- sant évaporer le solvant sous vide.On peut traiter le produit brut de formule générale V, sans autre purification, en présence de tr8éthylamine ou de pyridine, diluée avec des soi-'ac,ts inertes, si besoin est, avec 1,1 à 1,5 d'excès molaire d'un chlorure d acyle de formule générale R1-C6H4-COCl, où R1 a la signification indiquée plus haut, laisse reposer le mélange réactionnel à la température de 40 t 200C, jusqu'à ce que la réaction soit achevée, décon- pose l'excès d'agent par addition d'une petite quantité d'eau élimine la base en excès par évaporation sous vide,ou en lavant le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué.On dissout le résidu de l'évaporation dans du chlorure de méthylène, lave à plusieurs reprises avec une solution d'hydrocarbonate de sodium, et après séchage avec du sulfate de magnésium, élimine les résidus d'acides aromatiques par filtration sur une colonne d'oxyde d'aluminium. Après évaporation du solvant sous vide, on recristallise le produit brut à partir d'éthanol aqueux, ou l'utilise direc teent pour la suite des traitements. le produit de formule générale 1 recherché est obtenu à partir du composé ainsi préparé de formule générale VI où R et Z ont la signification qui a été mentionnée plus haut, par transestérification sélective de la fonction ester aliphatique, effectuée à une tompérature de 50 # 30 C, sous l'action d'alcools contenant 1 à 3 atomes de carbone, par exemple de m6thanol ou d'éthanol, en présence de catalyseurs acldes, par exemple d'acides minéraux, d'acide sulfo- nique ou d'échangenrs d'ions fortement acides dans le cycle H(+), le produit étant ensuite purifié par cristallisation. Un avantage spécial du procédé de production suivant l'invention réside dans le fait que la majeure tar- tie des intermédiaires sont des composés solides que l'on] peut facilement purifier par cristallisation, que les réac- tions sont effectuées dans des solvants chlorés, la plWart du temps incombustibles, facilement accessibles, avec des solutions relativement concentrées de ces agents, ce qui assure une haute sélectivité et d'excellents rendements dans toutes les étapes de réaction de la synthèse. L'invention et ses effets seront iceux compris d'après les exemples suivants, qui sont donnés à titre d'il- lustration seulement et qui ne peuvent, en aucun cas, être considérés comme limitant l'objet et l'esprit de llinven- tion. EXEMPLE 1 On ajoute 1,84g d'anhydride acétique fraiche- ment distillé et 1,43g de pyridine sèche à 2,62g d'hydro- xycétone répondant à la formule générale II (X = chlore). Le mélange s'échauffe spontanément avec dissolution simul- tanée du composé de départ en un mélange homogène qu'on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. On dilue lo mélange réactionnel avec 20ml de dichloréthane, lave avec 10 ml d'acide chlorhydrique dilué (1 0 5), 10 ml de solution saturée de carbonate acide de sodius, et sèche avec du sulfate de magnésium, Après évaporation du solvent sous vide, on obtient 3,23 g (99 % de la théorie) d'une huile incolore qui cristallise rapidement On obtient le dérivé actylé pur, répondant à la formule générale III (X = chlore, R2 = CH3) par recristallisation à partir du mélange cyclo bexane-dichloréthane, ce dérivé ayant un point de fusion de 70 à 720C. EXEMPLE 2 En procédant comme dans l'exemple 1, on a préparé, sous l'effet du chlorure de propionyle et de la nyri- dine, à partir de l'hydroxycétone de formule générale II (X = brone), @s dérivé propionyle de formule générale II (X = brome, R2 =CH3CH2-) avec un rendement de 92 % de la théorie. EXEMPLE 3 On ajoute, en l'espace de dix minutes, 15 ni d'une solution à 40 , d'acide peracétique (Persteril), à une solution de 3,04 g du dérivé acétylé de formule générale III (X= chlore, R2 = CH3-) dans 30 mi d'acide acétique. On agite le mélange à la température anbiante pendant 8 heures, et le laisse ensuite reposer pendant toute une nuit. Après dilution du mélange avec 100 mi d'eau glacée, on décompose les peroxydes par addition de sulfite de sodium solide, ex- trait les fractions organiques avec du dichloréthane (8 fois 25 ml), lave les extraits avec une solution saturée de carbonate acide de sodium, et -sèche avec du sulfate de magnésium.Après évaporation de la solution sous vide, on obtient 2,41 g (75 ss de la théorie) de #-lactone cristallisée, de formule générale IV (X=chlore, R = CH3-), dont le point de fusion est de 102 à 104 C. EXEMPLE 4 On ajoute rapidement à la température ambiante et en agitant, 10 ml de solution 2N d'hydroxyde de lithium à une solution de 4,6 g de ) -lactone IV (X = chlore, R=CH3-) dans un mélange de 100 mi de tétrahydrofuranne et 50 mi d'eau oxygénée à 30 S , acidifie, deux neures après, le mélange réactionnel avec 10 mi d'acide acetique et laisse reposer pendant la nuit. Après dilution du mélange avec 100 mi d'eau, on décompose l'excès de peroxyde d'hydrogene par addition de sulfite de sodium solide, tout en agitant et en refroidissant par l'extérieur de façon que la température ne délasse pas 30 C.Après évaporation sous vide du tétrahydrofuranne, on soumet la solution aqueuse à une extraction avec de l'acétate d'éthyle (5 x 50 ml), lave les extraits avec une solution saturée de carbonate acide de sodium et sèche avec du sulfate de magnésium. On obtient 3,85 g de &gamma;-lactone, ressembant à du miel, de formule générale V (R=CH3-), après évaporation du solvant, cette lactone étant utilisée pour la suite des traitements sans purification. EXEMPLE 5 On ajoute 5,50g de chlorure de p-phénylbenzoyle et 4 mi de triéthylamine sèche à une solution de 3,80 g de ~ lactone de formule générale V (R-CH3-) dans 50 mi de dichloréthane0 On laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit, le mélange réactionnel qui seest échauffé spontanément, et décompose excès d'agent par addition d'1 ml d'eau, Une heure après, on lave le mélange avec une solution saturée de carbonate acide de sodium (2 x 50 ml), sèche avec du-sulfate de magnésium, filtre sur une colonne de 100 g d'oxyde d'aluminium que l'on lave avec 250 ml de dichloréthane.Après évaporation du solvant sous vide, on obtient 6,90 g d'ester brut, de formule générale VI (R2 = CH3-, Z = p-C6H5-C6H4-CO-), 11 ester ainsi produit ayant, après recristallisation à partir d'éthanol aqueux, un point de fusion de 90 à 920C. EXEMPLE 6 On ajoute 4 g d'un échangeur d'ions (Amberlite IR-120) dans le cycle H+, à une solution de 3,94 g d'ester de formule générale VI (R2 = CH3-, Z = p-C6H5-C6H4-CO-) dans 100 mi de méthanol, et chauffe le mélange à ébgulli- tion, tout en mélangeant, pendant 10 heures. On elinine le méthanol par distillation, mélange le résidu avec 50 mi de dichloréthane, élimine par filtration l'échangeur d'ions, lave avec 20 mi de dichloréthane, et évapore les filtrats réunis sous vide. On cbtient à partir de 3,7 g de lactone brute de formule générale I (Z = p-C6H5-C6H4-CO-), par recristallisation à partir du mélange dichlorométhane- cyclohexane, un produit dont le point de fusion est de 150 a 1510C. EXEMPLE 7 On ajoute 0,1 g d'acide p- toluènesulionique à une solution de 1,72 g d1ester de formule générale VI (R = CH3CH2-, Z = C6H5-CO-) dans 50 mi d'éthanol, et chauffe la solution à l'ébullition pendant 4 heures. On fait évaporer l'éthanol sous vide, dissout le résidu dans 20 mi de dichloréthane, lave la solution avec 10 mi de so- lution saturée de carbonate acide de sodium et sèche avec du sulfate de magnésium. On obtient, après évaporation du solvant, 1,34 g d'un produit de formule générale I (Z = C6H5-CO-), essentiellement homogène à la chromatographie. EXEMPLE 8 On ajoute 4,9 g de chlorure de p-toluyle et 4 mi de triéthylamine, sèche à une solution de 3,80 g de -@-lactone de formule générale V (R2 = CH3-) dans 50 mi de dichlorométhane. On obtient après un traitement analogue à celui appliqué au mélange réactionnel dans l'exemple 5, 5,2 g d'un diester brut répondant à la formule générale VI (R= CH3-, Z=p-CH3-C6H4-CO-). EXEMPLE 9 On chauffe à l'ébullition pendant 8 heures, une solution de 2,10 g d'ester de formule générale VI (R2 = CH3-, Z = 9-NO2-C6H4-CO-), et 0,1 g d'acide p-toluène sulfonique dans 50 ml de méthanol. On neutralise la solution, tout en chauffant, par addition de triéthylamine, et après évaporation du méthanol jusqu'à un volume total de 10 mi de solution, on obtient après refroidissement, 1 ,26 g de produit cristallisé de formule générale I (Z = o-NO2-06H4-CO-), essentiellement pur à la chromatographie. REVENDICATIONS 1. - Procédé pour la fabrication de dérivés de l'kexahydro-5-hydroxy-4-hydroxyméthyl-2H-cyclopenta (b)-@ furanne-2-one répondant à la formule générale I où 2 représente un groupe R1-C6H4CO R1 représentant dans ce groupe un nydrogène, un groupe méu thyle, phényle ou nitro suivant les besoins, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydroxycétone halogénée de formule générale Il où X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, avec un agent d'acylation de formule générale RCOY, où R regrésente un alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbore st Y représente un atone de chlore cu de brome ou un groupe RCOC-, en présenca d'aminas tertiaires telles que la pyridine ou la triéthylamine, l'soylation étant effectpés en présence d'un solvant paterte tel que le dicbloro@ét@@@e ou le dichlorét@ane, sui@@at les be@cins, pour obtenir un dérivé acyle de formule générale III, où R2 et X ont les significations nentionnées ci-dessus, que l'on oxyde,-dans l'acide acétique, le dichlorométhane ou le dichloréthane, à une température de O à 1000C,sous l'effet de peroxo-acides organiques, par exemple dans l'aci de péracétique, en la @ -lactone correspondante de formule générale IV, où R2 et X ont la même signification que ci-dessus, l'excès d'agent oxydant étant décomposé avec du sulfite de sodoum, ou par ébullition de la solution, et le composé de formule générale IV étant converti en la &gamma;-lactone correspondante de formule générale V, où R2 a la signification mentionnée plus haut, à des tem- pératures de 30 # 30 C, par l'action d'un hydroxyde de métal alcalin, dans un système solvant organique miscible à l'eau-peroxyde d'hydrogène dans un rapport en volume de 1 : 0,5 à 1 : 2, lactone dans laquelle l'hydroxyle en position 5 est protégé par un groupe Z, correspondant à ce qui est indiqué plus haut, pour obtenir un ester de formule générale VI, où R et Z ont la-- signification mentionnée plus haut, d'où l'on élimine la fonction ester du diester aliphatique, en présence de catalyseurs acides, par transestérification sélective avec un alcool aliphatique contenant 1 à 3 atomes de carbone, libérant ainsi une lactone répondant à la formule générale I mentionnée ci-dessus. 2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme la @-lactone en la &gamma;-lac- tone correspondante par l'action d'une solution 0,5 à 2 M d'hydroxyde de sodium ou d3e lithium, en présence d'eau oxygénée à 30 à 40 % que l'on élimine ar réduction avec du sulfite de sodium quand la réaction est terminée, le produit de la réaction étant isolé par extractions répétées avec mi solvant organique tel que l'acétate d'éthyle. 3.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe hydroxyle en position 5 du com- posé de formule générale V, est protégé par l'action d'un excès de 1,1 à 1,5 molaire de chlorure d'acyle de formule générale R1-C6H4-COC1, où R1 a la signification indiquée plus haut, dans une solution de pyridine, ou en présence d'un excès de 1,5 à 1,8 molaire de triéthylamine dans un solvant interte tel que le dichlorométhane ou dichlorétha- ne, à une température de 40+ 20 C. 4.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la transestérification est effectuée à une température de 50 T 300C avec du méthanol ou de l'6thanol, en présence d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique d'acides sulfoniques aromatiques tels que l'acide p toluène sulfonique ou d'un échangeur d'ions fortement acide dans le cycle