Brevet FR2529550A1 — publié le 19840106

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'acide apovincaminique, à un procédé pour leur préparation et à des compositions pharmaceutiques les con- tenant Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'acide apovincaminique racémiques ou op- tiquement actifs, qui répondent à la formule générale (I) ci-après N dans laquelle A est un groupe hydroxyle, un atome d'halo- gène ou un groupe -O-(CH 2)n-OR 1 ou -O Me, o R est un grou- pe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, N est un nombre entier compris entre 2 et 6, Me est un atome de mé- tal alcalin, R 2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être identique à R 1 ou différent de celui-ci, et l'atome d'hydrogène en position 3 et le groupe R 2 présentent une configuration %,c et/ou fr, a ou o dition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. La présente invention est également relative à un procédé pour la préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en faisant réagir des dérivés d'apo- vincamine représentés par la formule générale (II) ci- après: 252955 '0 /II/ O R o R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en posi- tion 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, ou leurs antipodes optiques, racémates ou sels d'addition d'acides, avec des dérivés de monoalkyléther glucolique disjoint re- présentés par la formule générale (III) ci-après R 1 O(CH 2)n-Y (III) o R 1 et N sont tels que définis plus haut et Y est un groupe hydroxyle, en présence d'un monoglycolate de métal alcalin du dernier composé. Selon une variante, on peut d'abord hydrolyser un composé de formule (II), o R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 3 sont tels que définis plus haut, ou un antipode optique, racémate ou sel d'addition d'acide de celui-ci, pour obtenir un composé cor- respondant de formule générale ( 1), o A est un groupe hy- droxyle, ou un antipode optique, un racémate ou un sel d' addition d'acide de celui-ci formé avec un acide minéral, que l'on traite ensuite avec un agent halogénant et, si on le désire, on fait réagir un composé de formule ( 1) obtenue, o A est un atome d'halogène, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que dé- finis plus haut, ou un antipode optique, racémate ou sel d'addition d'acide, avec un dérive de monoalkyléther glyco- lique disjoint de formule générale (III), o Ri et N sont tels que définis plus haut, et Y est un groupe hydroxyle ou -O Me, Me étant un atome de métal alcalin. Conformément à une autre variante du procédé conforme à la présente invention, on traite par une base, un composé de formule (I), o A est un groupe hydroxyle,, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut ou un antipode optique, un racémate ou un sel d'addition d'acide de celui- ci formé avec un acide minéral et, si on le désire, on fait réagir un dérivé d'acide apovincaminique de formule (I) obtenu, o A représente un groupe -O Me, Me étant un atome de métal alcalin, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 étant tels que définis plus haut, ou un antipode optique, un racémate ou un sel d'addition d'acide de celui-ci avec un dérivé de monoalkyl- éther glycolique disjoint de formule (III), o R 1 et n sont tels que définis plus haut et Y est un atome d'halogène. Si cela est désiré, les dérivés d'acide apovinca- minique de formule (I), leurs antipodes optiques ou racé- mates, sont traités par un acide acceptable du point de vue pharmaceutique pour former un sel d'addition d'acide correspondant. Les nouveauxcomposés de formule (I) sont biolo- giquement actifs, en particulier ceux dans lesquels A est un groupe -O-(CH 2)n-OR présentent une activité pharmaceu- tique intéressante Les composés de formule (I) dans les- quels A est un groupe -O-(CH 2)n-OR 1 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 est,d,v - et/oul,f -, possèdent une activité antihypoxique signifi- cative tandis que ceux dans lesquels la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2, estc(,i - et/ou 14,O sont de puissants vasodilatateurs périphé- riques Les compositions pharmaceutiques contenant des composés de formule I dans lesquels A et R 2 sont tels que définis plus haut, en tant que constituant actif, ou des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, sont aussi englobés dans la portée de la présente invention. Dans les formules générales, R et R 2 en tant que groupes alkyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone, représentent des groupes alkyles à chaîne droite ou rami- fiée, tels que les groupes méthyle, éthyle, npropyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, ter-butyle, n-pentyle, iso-pentyle, n-hexyle, isohexyle Y,en tant qu'atome d'ha- logène, représente un atome de fluor, de chlore, de brome oudiode Me peut représenter un quelconque atome de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium et le nom- bre entier est égal à 2,3,4,5 ou 6. Les composés de départ de formule générale (II) sont préparés, par exemple, comme décrit dans le brevet allemand n 1 244 794, par exemple par déshydratation de la rincamine. Des composés de départ de formule générale (III), dans lesquels Y est un groupe hydroxyle, sont des produits ' disponibles dans le commerce. Les composés de formule générale(III),dans les- quels Y représente un atome d'halogène, sont préparés à partir d'un monoalkyléther glycolique disjoint de formule R 0-(CH 2)n-OH et du chlorure de thionyle, comme décrit':dans Org Synth Coll Vol I p 371 ( 1932) On fait réagir les dérivés dtapovincamine de formule générale (II) avec les dérivés de mono-alkyléther glycolique disjoint de for- mule générale (III), avec en général un excès de ces der- niers composés en tant que solvant, mais n'importe quel solvant organique inerte, de préférence un hydrocarbure aromatique comme le benzène, le toluène ou le xylène, peut également être utilisé dans ce but La réaction est de préférence réalisée à la température d'ébullition du mé- lange réactionnel Les monoglycolates de métal alcalin des composés de formule générale (III) utilisés en quantité catalytique ficomposés de formule générale (III) o R 1 et n sont tels que définis plus haut et Y représente un grou- pe -O Me, Me étant un atome de métal alcalinl sont prépa- rés en faisant réagir un composé de formule générale (III) dans laquelle Y est un groupe hydroxyle, R et N sont tels que définis plus haut, avec un métal alcalin, par exemple du sodium, du potassium, du lithium ou un alcoo- late de métal alcalin, par exemple du méthylate de sodium, du tert butylate de potassium ou de sodium, ou un hydrure de métal alcalin, par exemple un hydrure de sodium ou de potassium. Conformément à une autre variante du procédé selon la présente invention, on dissout dans un composé de formule générale (III) présent en excès, dans lequel R 1 et n sont tels que définis plus haut, une quantité catalyti- que d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin et l'on ajoute un composé de formule générale (II) à La solution ainsi obtenue. Les dérivés d'apovincamine de formule générale (II) sont hydrolysés en présence d'une base selon une métho- de connue en elle-même Comme base, on utilise par exemple un composé basique minéral, de préférence un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de l'hydroxyde de sodium, et le solvant est de préférence un alcanol comportant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple du méthanol en solution aqueuse. Les dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I),dans lesquels A représente un groupe hydro- xyle et R et la configuration de R 2 et de l'atome d'hy- drogène en position 3 sont tels que définis plus haut, sont halogénés par exemple par du chlorure de thionyle, du bromure de thionyle, du chlorure d'oxalyle, etc L'halo- génation est réalisée dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné tel que le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le chloro- benzène, etc Si on le désire, un catalyseur comme le diméthylformamide ou la pyridine, peut faciliter l'halo- génation. La réaction des dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I), dans lesquels A est un atome d'halogène et R 2 et la configuration de R 2 et de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec des dérivés de mono-alkyléther glycolique disjoint re- présentés par la formule générale (III), dans laquelle Y est un groupe hydroxyle et R 1 et N sont tels que définis plus haut, est de préférence réalisée dans un excès du composé de formule générale (III) en tant que solvant. Mais on peut également utiliser un solvant organique iner- te comme solvant De tels solvants comprennent des hydro- carbures halogénés tels que le chloroforme, le dichloro- méthane ou le dichloroéthane, ou des éthers cycliques tels que le dioxane ou le tétrahydrofurane. On fait généralement réagir les dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I),dans laquelle A est un atome d'halogène, R 2 et la configuration de R 2 et de l'atome d'hydrogène, en position 3, sont tels que définis plus haut, avec des dérivés de monoalkyléther glyco- lique disjoint de formule générale (III), o Y est un grou- pe -O Me dans lequel Me est un atome de métal alcalin, R et N sont tels que définis plus haut, dans un solvant organi- que inerte, de préférence dans un éther cyclique tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane. Dans la réaction des dérivés d'acide apovincami- nique de formule générale (I),dans lesquels A est un groupe hydroxyle et R 2 et la configuration de R 2 et de l'atome d' hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec une base, on peut utiliser n'importe quelle base miné- rale, de préférence un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou un carbonate de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium On réalise la réaction par exemple en faisant réagir le déri- vé d'apovincamine avec un hydroxyde solide de métal alca- lin, de préférence pris en quantité équimolaire, dans un solvant organique inerte, par exemple un alcanol compor- tant de 1 à 6 atomes de carbone, tel que le méthanol, ou un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluè- ne, et en évaporant le mélange réactionnel jusqu'à siccité par distillation azéotropique On fait r 2 agir le rcsidu solide, qui est le sel de métal alcalin correspondant, avec le dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III) dans laquelle R et N sont tels que définis plus haut, dans un solvant organique inerte, de préférence un éther cyclique tel que le tétrahydrofu- rane, ou un hydrocarbure aromatique, par exemple du ben- zène ou du toluène. Selon une variante, on mélange un dérivé d'acide apovincaminique de formule générale (I),dans laquelle A est un groupe hydroxyle, R 2 et la configuration de R 2 et de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, avec une base convenable, de préférence du car- bonate de potassium ou de sodium en quantité équimolaire, de préférence en l'absence d'eau,dans un solvant dipolaire aprotique, tel que le triamide de l'acide hexaméthylphospho- rique, le diméthylformamide ou le méthyléthyl cétone, puis l'on ajoute le dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III) à la solution ainsi obtenue, qui contient la solution de sel de métal alcalin de l'acide apo- vincaminique. Les composés de formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, par réaction avec des acides convenables. Les acides convenables comprennent des acides minéraux tels que les hydracides, par exemple les acides chlorhydrique, bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, les acides perhalogénés tels que l'acide perchlorique, etc; des acides carboxy- liques organiques,par exemple les acides formiques acéti- que, propionique, glycolique, maléique, hydroxymaléique, fumarique, succinique, tartrique, ascorbique, citrique, malique, salicylique, lactique, cinnamique, benzolque, phénylacétique, p-amino-benzoique, phydroxy-benzoique, p-amino-salicylique, etc; des acides alkylsulfoniques tels que les acides méthane sulfonique, éthane sulfonique, etc; des acides cycloaliphatiques sulfoniques tels que l'acide cyclohexyl sulfonique; des acides arylsulfoniques tels que les acides p-toluène-sulfonique, naphtylsulfoni- que sulfanylique, etc; des amino acides tels que l'acide asparj Tque l'acide clutaminique, l'acide N-acétyl-asparti- que, acle N-acety -glutar que Les sels sont préparés dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique comportant de i à 6 atomes de carbone,par dissolution d'un composé racémi- que ou optiquement actif de formule générale JI) dans le solvant, puis addition d'un acide convenable ou d'une so- lution de celui-ci avec le solvant ci-dessus, jusqu'à ce que le p H du mélange devienne légèrement acide (p H d'en- viron 5-6) Le sel d'addition d'acide précipité est alors séparé du mélange réactionnel par une méthode convenable, par exemple par filtration. Les composés racémiques de formule générale (I), peuvent être résolus de façon connue, mais on peut aussi partir des composés optiquement actifs de formule générale (II) De facon générale, si l'on doit préparer des composés racémiques de formule générale (I), on utilise des composés racémiques de départ de formule générale (II), tandis que des composés optiquement actifs de formule générale (I) sont généralement préparés à partir de composés optiquement actifs de formule générale (II). Les composés optiquement actifs de formule géné- rale (I) ou leurs racémates, préparés conformément à la présente invention, ainsi que leurs sels d'addition d'a- cides, peuvent être encore purifiés, par exemple par re- cristallisation Les solvants utilisés pourla recristal- lisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation du composé à recristalli- ser. L'activité antihypoxique présentée par les com- posés de formule générale (I), dans lesquels A est un groupe -O-(CH 2)nOR 1, o R 1, N et R 2 et la configuration de R 2 et de l'atome d'hydrogène en position 3 sont tels que définis plus haut, a été testée par les méthodes ci- après: 1 Hypoxie hypobarométrique lBaumel T et al: Proc Soc Exp Biol (NY) 132, 629 ( 1969) 7. Des souris CFLP mâles et femelles (n= 10) pesant 24 à 26 g sont traitées par une dose intrapéritonéale de mg/kg de la substance d'essai après un jeûne de 16 heu- res Après traitement,les animaux sont placés dans un des- sicateur dans lequel la pression est réduite à 73,3 k Pa en 25 secondes et la durée de survie des animaux est mesurée sous cette pression Les animaux vivant 100 % plus longtemps que la moyenne du groupe traité avec du placebo, sont con- sidérés comme protégés. 2 Apoxie asphyxique lCaillard C et al: Life Sci 16, 1607 ( 1975) J. Des souris sont traitées selon la technique dé- crite dans le point 1) ci-dessus Trente minutes après le traitement, les animaux sont placés dans des flacons de ml hermétiquement clos et la durée de survie est mesu- rée Des animaux vivant 30 % plus longtemps que la moyenne du groupe témoin traité avec du placebo, sont considérés comme protégés. 3 Hypoxie normobarométrique. Des souris sont traitées selon la procédure du point 1) ci-dessus Trente minutes après le traitement, 252955 O les animaux sont placés dans un cylindre de verre de 3 litres dans lequel on fait passer un mélange de 96 % d'a- zote et 4 % d'oxygène à la vitesse de 3 litres/minute Le mélange gazeux peut quitter le système à travers un trou percé dans la paroi opposée du cylindre On détermine le temps passé entre le moment o les animaux sont placés dans les cylindres et la cessation du mouvement respira- toire Les animaux vivant deux fois plus longtemps que la moyenne du groupe témoin traité avec le solvant uniquement, sont considérés comme protégés Dans le tableau qui va suivre, on donne la moyenne des durées de survie (+ SE) et le % des animaux protégés. TABLEAU Anoxie asphyxique Durée de survie min/+SE moy. % des ani- maux pro- tégés ,2 + 1,04 x Hypoxie hypobarométrique Hypoxie normobaromé- _trique Durée de % des Durée de % des survie animaux survie animaux min/+ SE protégés min/+SE protégés moy _ moy _ 64,5 + 3,53 xx 5,0 + 0,39 xx - Vincamine /+/-cis-métho- xyéthylester d'acide apo- vincaminique ,1 + 1,09 22,4 + 1,44 129,8 + 3,18 ,0 + 30,52 7,1 + 1,12 13,5 + 0,73 = durée limite et i, gl,I : 19,8 minutes : 129 secondes : 15,0 minutes Matière Placebo x xx xxx -Ib hi ru %o n C> A partir des données fournies dans le Tableau, on constate que par exemple le méthoxyéthylester de l'acide (+)-cis-apovincaminique, préparé conformément à la pré- sente invention, exerce une influence positive sur le mé- tabolisme de l'oxygène du cerveau par rapport à d'autres composés connus comme ayant un effet similaire et à un placebo, respectivement Les composés conformes à la pré- sente invention augmentent l'aptitude à utiliser l'oxygène et de cette façon, dans un état anoxique, empêche la dé- térioration du tissu cérébral Les tests sur des animaux sont effectuésdans des conditions hypoxiques sévères induites de différentes manières qui sont léthales dans des conditions normales Les tests montrent que la survie des animaux d'essai prétraités avec les composés conformes à la présente invention est plus longue; de plus, certains animaux ont entièrement survécu aux conditions hypoxiques. Les composés de formule {I) peuvent être formu- lés en compositions pharmaceutiques convenant à l'adminis- tration parentérale ou entérique Ces compositions sont préparées par mélange des composés actifs avec un ou plu- sieurs supports solides ou liquides et/ou d'autres addi- tifs utilisés habituellement dans la préparation des com- positions pharmaceutiques Le support peut être par exem- ple, l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'a- midon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide sté- arique, le talc, des huiles végétales telles que l'huile d'olive, d'arachide, etc Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées par exemple sous forme solide (par exemple des comprimés globulaires ou anguleux, des dragées, des capsules, telles que des capsules de gélatine dure, des pilules, des suppositoires, etc); ou liquide (par exemple sirops, émulsions, suspensionssolutions huileu- ses ou aqueuses, capsules de gélatine tendre, solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables) La quantité de support solide peut varier dans des limites étendues, mais elle est de préférence comprise entre 25 mg et 1 g. Si on le désire, les compositions peuvent contenir d'au- tres additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouil- lants, des émulsifiants, des sels pour ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants et des agents de sapidité, etc D'autres composés pharmaceutique- ment actifs,qui ne présentent pas d'effet de synergie avec les composés conformes à la présente invention, peuvent également être présents Les doses unitaires sont choisies en fonction du mode d'administration Les compositions pharmaceutiques sont préparées par les techniques classi- ques de l'industrie pharmaceutique Les ingrédients sont par exemple tamisés, mélangés, granulés et ensuite compri- més ou dissous dans un solvant convenable Ensuite, les compositions peuvent être soumises à d'autres traitements classiques, par exemple à une stérilisation. -Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à -des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la pré- sente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Acide (+)-Cis-apovincaminique ( 39,16 chauffés à reflux dans un mélange de 400 ml d'alcool méthy- lique, 38 g d'hydroxyde de sodium solide et 25 ml d'eau pendant 30 minutes L'alcool méthylique est chassé par dis- tillation et le résidu est dissous dans 300 ml d'eau, puis acidifié à p H 6,5 àl'aide d'une solution aqueuse 1 molaire d'acide citrique Le composé précipité recherché est fil- tré, lavé avec un total de 150 ml d'eau distillée utilisé * en trois fractions, puis séché On obtient 46,5 g de com- posé désiré,sous la forme d'un produit microcristallin blanc comme neige. Rendement: 95,8 % Point de fusion: 260 à 261 C (décomp) ZJD 20 = + 69 (c= 1, méthanol/ammoniaque) EXEMPLE 2 Chlorhydrate de chlorure d'acide (+)-Cis-apovin- caminique ( 3, 16 dans 250 ml de dichloroéthane On ajoute 0,1 ml de diméthyl- formamide à la suspension, puis, goutte-à-goutte, 26,2 g de chlorure de thionyle Le mélange réactionnel est agité à C pendant 3 heures, évaporé sous vide jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation huileux est traité par 200 ml de cyclohexane Les cristaux obtenus sont séparés par filtra- tion, lavés avec deux portionsde 30 ml de cyclohexane et sé- chés On obtient 70 g du produit recherché Point de fusion 184 à 186 C. Le produit peut être utilisé dans la réaction consécutive sans autre purification. EXEMPLE 3 (+)-Cis-apovincaminate ( 3 o,16 o) de méthoxy- éthyle. On dissout 1,8 g d'hydrure de sodium à 80 % dans 50 ml de monométhyléther d'éthylèneglycol et on ajoute à la solution 11,3 g de chlorhydrate de chlorure d'acide (+) -cis-apovincaminique préparé selon l'exemple 2 Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 3 heures, 50 ml d'eau sont ajoutés et le mélange est ex- trait par 100 ml de dichlorométhane Les phases sont sépa- rées et la phase aqueuse est secouée avec une autre por- tion de 50 ml de dichlorométhane Les phases dichloromé- thaniques combinées sont séchées avec du sulfate de ma- gnésium anhydre solide, filtrées et le filtrat est éva- poré jusqu'à siccité Le résidu huileux obtenu est traité par trois portions de 50 ml de n-hexane On obtient 12,5 g du composé désiré, qui est alors recristallisé dans 20 ml d'éther diisopropylique pour fournir 10,8 g du composé recherché. Rendement: 80 %. Point de fusion: 102 à 103 C. CZ 20 = + 128,90 (c= 1, chloroforme). EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (+)-Trans-apovincaminate ( 3 u,16 F)de méthoxyéthyle Dans 100 ml de monométhyléther d'éthylène glycol anhydre, on dissout 0,2 g de potassium métallique et on a- joute 8,4 g ( 0,025 mole) de (+)-trans-apovincaminate ( 3 c, 16 CD) de méthyle à la solution La solution est agitée à 60 C pendant 30 minutes, puis le solvant est chassé par distillation, sous une pression de 20 à 25 mm de Hg, en une heure Le résidu est refroidi à la température ambian- te, 50 ml d'eau sont ajoutés et le p H du mélange est ajusté à 2 à l'aide d'un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique et d' eau Le mélange contenant une substance cristalline est chauffé jusqu'à dissolution des cristaux et il est alors lentement refroidi pour induire la cristallisation Le mé- lange est abandonné à O C pendant 4 heures, filtré, lavé en le recouvrant par deux portions de 30 ml d'eau froide, et séché On obtient 9, 4 g du composé recherché brut qui est alors recristallisé dans 60 ml d'eau On obtient 8,5 g du composé désiré. Rendement: 82 %. Point de fusion: 237 à 238 C. 20 = + 147,3 (c= 1, chloroforme). LO(J 7 = + 147,30 . EXEMPLE S Acide (+)trans-apovincaminique ( 3 o(,16 p) 33,6 g de (+)-transapovincamine( 3 o,16 l'aide d'une solution 1 molaire d'acide citrique Le com- posé recherché précipité est filtré, lavé avec un volume total de 160 ml d'eau distillée utilisée en quatre portions,. puis séché On obtient 30,5 g du composé recherché,sous la forme d'une matière amorphe blanche comme neige. Rendement: 94,1 %. Point de fusion: 208 à 210 C (décomp) f 2 = + 136,10 (c= 1, diméthylformamide). EXEMPLE 6 Chlorhydrate du chlorure d'acide (+)-Trans-apo- vincaminique - 40 g ( 0,125 mole) d'acide (+)-trans-apovincamini que ( 3 o(,16 C), préparé conformément à l'exemple 5, sont ajoutés à 100 ml de chlorure de thionyle Le mélange est agité à 60 C pendant 3 heures, tandis que la matière soli- de est entièrement dissoute La solution est refroidie à 20 C et 25 ml d'éther diisopropylique sont ajoutés, ce qui provoque la précipitation d'une substance jaunâtre collan- te Le liquide est décanté, trituré avec 150 ml d'éther diisopropylique, filtré, lavé par formation de pulpe avec deux portions de 50 ml d'éther diisopropylique et séché. On obtient 45 g de composé recherché,sous la forme d'une poudre amorphe légèrement jaunâtre. Rendement: 96 %. Point de fusion: 171 à 172 C. EXEMPLE 7 Chlorhydrate du (+)-trans-apovincaminate ( 3 c, 16 r) de méthoxyéthyle. On ajoute 9,4 g ( 0,025 mole) de chlorhydrate du chlorure d'acide (+)trans-apovincaminique,préparé selon la procédure de l'exemple 6, à 100 ml de monométhyl- éther d'éthylène glycolanhydre, on agite le mélange à C pendant une heure et on élimine le solvant par dis- tillation sous vide Le résidu est dissous dans 60 ml d'eau chaude, la solution est décolorée à chaud, filtrée et on laisse refroidir le filtrat pour obtenir un préci- pité cristallin Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés en les recouvrant de deux portions de ml d'eau froide et séchés On obtient 9,2 g d'un pro- duit brut qui est alors dissous dans 60 ml d'eau chaude, décoloré à l'aide de charbon actif, filtré et le filtrat est refroidi pour induire la cristallisation On obtient 8,3 g de produit recherché. Rendement: 80 %. Point de fusion: 237 à 238 C. lél 02 =+ 147 (c= 1, chloroforme). EXEMPLE 8 (-)-Cis-apovincaminate ( 3, 160 () de méthoxy- éthyle 16,1 g d'acide (+)-cis-apovincaminique, préparé conformément à l'exemple 1, sont dissous dans 160 ml de triamide d'acide hexaméthylphoshorique anhydre et cette solution est additionnée de 8,6 g de carbonate de potassium solide sec finement pulvérisé en l'absence d' eau, puis de 8,3 g de bromure de méthoxyéthyle à la tempé- rature ambiante, en 15 minutes Le mélange est agité à la température ambiante, puis versé sur 300 ml d'eau gla- cée et extrait par un total de 200 ml de benzène, utilisé en quatre portions Les solutions benzéniques réunies sont séchées, décolorées à l'aide de charbon actif, évaporées sous vide jusqu'à siccité et le résidu est recristallisé dans 30 ml d'éther diisopropylique On obtient 14,3 g du composé recherché. Rendement: 75 %. Point de fusion: 102 à 103 'C. EIJD = + 128,20 (c= 1, chloroforme). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'in- vention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peu- vent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente inven- tion. Revendications 1 Dérivés d'acide apovincaminique racémiques et op- tiquement actifs, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) ci-après IN /I/ A -C 1 E 1 I dans laque lle A est un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupe -O-(CH 2)n-OR ou -O Me, o R 1 est un groupe alkyle comprenant 1 à 6 atomes de car- bone, N est un nombre entier compris entre 2 et 6, Me est un atome de métal alcalin, R 2 représente un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être iden- tique à R 1 ou différent de celui-ci, et l'atome d'hydrogène en position 3 et le groupe R 2 présentent une configuration Q, a et/ou r (ô ou c D, et/ou (,ot -, ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- maceutique. 2 Procédé de préparation de nouveaux dérivées racémi- ques et optiquement actifs de l'acide apovincaminique repré- sentés par la formule générale (I) ci-après I H | o là dans laquelle A est un groupe hydroxyle, un atome d'halogène ou un groupe -O-(CH 2)n-ORI ou -O Me, o R est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, N est un nombre entier compris entre 2 et 6, Me est un atome de métal alcalin, R représente un groupe al- kyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, qui peut être identique à R 1 ou différent de celui-ci, et l'atome d'hy- drogène en position 3 et le groupe R présentent une con- figuration oc et/ou ( 3 ou O( et/ou, S -,et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé d'apovincamine représenté par la formule géné- rale (II) ci-après IN CH 30 C o R o R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène et de R 2 sont tels que définis plus haut, un antipode optique, un racémate ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, avec un dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint représenté par la formule générale (III) ci-après R 10-(CH 2 >n-Y /III/ o R et N sont tels que définis plus haut et Y est un grou- pe hydroxyle, en présence d'une quantité catalytique d'un monoglycolate de métal alcalin du dernier composé, ou bien l'on hydrolyse d'abord un composé de formule générale (II), o R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en posi- tion 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, et, si on le désire, on traite un dérivé d'acide apovincaminique ob- tenu de formule générale (I), o A est un groupe hydroxyle et R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en posi- tion 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, ou des antipodes optiques, des racémates ou des sels d'addition d'acides de celui-ci, formés avec des acides minéraux, par un agent halogénant et, si on le désire, on fait ré- agir un dérivé d'acide apovindaminique de formule générale (I) obtenu, o A est un atome d'halogène, R 2 et la configu- ration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, ou des antipodes optiques, des racémates ou des sels d'addition d'acides de celui-ci, avec un dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III), o R et N sont tels que définis plus haut et Y représente un groupe hydroxyle ou un groupe -O Me, Me étant un atome de métal alcalin, ou, si on le dé- sire, on traite un dérivé d'acide apovincaminique de for- mule générale ( 1), dans laquelle A est un groupe hydroxyle, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, des antipodes optiques, des racémates ou des sels d'addition d'acides de celui-ci, formés avec un acide minéral, par une base, et, si on le désire, on fait réagir un dérive d'acide apovinca- minique de formule générale (I) ainsi obtenu, dans lequel A représente un groupe -O Me, Me étant un atome de métal al- calin, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 étant tels que définis plus haut, avec un dérivé de monoalkyléther glycolique disjoint de formule générale (III), o Y est un atome d'halogène, R 4 et N sont tels que définis plus haut et, si on le désire, on traite les dérivés d'acide apovincaminique de formule générale (I), dans lesquels A et R 2 ainsi que la configuration de l'ato- me d'hydrogène et de R 2 sont tels que définis plus haut, des antipodes optiques ou des racémates de ceux-ci, par un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on effectue l'halogénation des dérivés d'acide apovin- caminique de formule générale ( 1) dans lesquels A est un groupe hydroxyle, R 2 et la configuration de l'atome d'hy- drogène et de R 2 sont tels que définis plus haut, en pré- sence d'un catalyseur. 4 Procédé pour la préparation de compositions phar- maceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange un dérivé ra- cémique ou optiquement actif de formule générale (I), dans lequel A, R 2 et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que définis dans la reven- dication 1, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec au moins un support habituellement utilisé dans la préparation de com- positions pharmaceutiques et/ou d'atures additifs classi- ques et éventuellement avec d'autres composés pharmaceuti- ques actifs. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent un dérivé racémique ou optiquement actif d'acide apovincaminique de formule générale ( 1) dans laquelle A et R 2, ainsi que la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R 2 sont tels que définis plus haut, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec au moins un support utilisé habituellement dans la préparation de compositions pharmaceutiques et/ou d'autres additifs clas- siques et éventuellement avec d'autres composés pharmaceu- tiquement actifs.