Brevet FR2531084A1 — publié le 19840203

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 7-( 4-pyridyl)-1,8-naphtyridine possédant des activités anti- bactériennes élevées, et des compositions antibactériennes contenant ces composés comme ingrédient actif La présente invention propose des çomposés de formule générale suivante o q I COOR 2 R dans laqualle 1 R est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou vinyle et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 6 atones de carbone, et leurs sels. Les composés (I) peuvent également exister sous la forme d'hydrates L'invention vise donc également les hydrates des composés de formule (I). Les sels des composés (I) désignentles sels formés entrele composé (I) et un acide'ou une base Des exemples d'acides comprennent des acides minéraux, tels que l'acide chiorhydrique et l'açGde iulfu- rique, et des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide laetique, l'acide succinique, l'acide lactobionique, l'acide gluta- mique, l'acide aspartique et l'acide méthanesulfonique Des exemples de bases sont l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium et le carbonate de potassium. Parmi les composés de formule (I) de l'invention, les composés de formule suivante COOR 2 ' R 1 ' dans laquelle R 1 ' est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou vinyle et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur en C 1-C 6, 2 & 6 a l'exception du cas o R 1 ' est un groupe éthyle ou vinyle et R 2 ' est un atome d'hydrogène-, sont utiles comme intermédiaires pour la synthèse des-composés (I) répondant a la formule suivante (I-B) O f COOH R: dans laquelle Ri" est un groupe éthyle ou vinyle. Les composés (I-B) et leurs sels non toxiques accep- tables en pharmacie présentent une activité antibactérienne supérieure contre les bactéries d gram positif te les que le Staphylococcus aureus les bactéries à gram négatif, telles que l Y Escherichia coli et les micro- organismes qui ne font pas fermenter le glucose, y compris kle Pseudomonas aeruginosa En particulier, le composé 1 ci-dessous et ses sels non toxiques acceptables en pharmacie sont extrêmement appréciés comme agents antibactériens. Composé 1 % Acide l-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl -1,8 - naphtyridine-3-carboxylique. COOR t I C 2 i 5 La caractéristique de structure des composés (I) de l'invention consiste en une combinaison des substituants en positions 6 et 7 du squelette l,8-naphtyridine et les composés de formule (I) ont un atome de fluor comme substituant en position 6 et un groupe 4-pyridyle en position 7. Le demandeur signale que le composé le plus proche par sa structure des composés de l'invention est le composé A décrit dans le brevet britannique n 1 322 318. Composé A O O ti -COOH c 2 s Le brevet britannique 1 322 318, cependant, ne décrit pas ni ne suggère un composé ayant un substituant en position 6 eti comme indiqué dans le tableau X ci-après, l'activité antibactérienne des composés-de l'invention, en particulier in vivo, est très supé- rieure i celle du composé A. On prépare les composés de l'invention par cyclisa- tion d'un composé de formule F COOR 3 (a) I\T il V-COOR 3 Rla dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou 2halogénoéthyle, la et R 3 est un groupe alkyle inférieur en C -C 6 pour former un composé de formule (b) R R la dans laquelle Rla et R 3 sont tels que définis ci-dessus, et ensuite, lorsque l'on obtient le composé (b) dans lequel Rla est un groupe 2-halogénoéthyle, chauffage du composé pour obtenir un composé (I) dans lequel R 1 est un groupe vinyle et, si on le désire, lorsque l'on obtient l'ester, hydrolyse de l'ester pour former l'acide carboxylique libre et, si on le désire, lorsque l'on obtient le composé (b) dans lequel Ra est un atome d'hydro- gène, éthylation du composé pour former un composé (I), dans lequel R est un groupe éthyle, et conversion facultative du composé de formule (I) en Sn sel. La réaction de cyclisation est effectuée par chauf- fage du composé (a) directement ou dans un solvant à haut point d'ébullition, tel qu'oxyde de diphényle, diphényle, o-dichloro- benzène, oxyde de diphénylène, phtalata de dibutyle ou leurs mélanges. La température de chauffage appropriée est de 140 à 260 Co La réac- tion de cyclisation peut également être effectuée en présence d'un réactif de cyclisation classique, tel-que l'acide polyphosphorique, un polyphosphate d'alkyle inférieur, l'acide sulfurique concentré ou le pentoxyde de phosphore Lorsque l'on utilise l acide poly- phosphorique ou un polyphosphate d'alkyle inférieur, la réaction est généralement effectuée sans solvant supplémentaire, Lorsque l'on utilise le pentoxyde de phosphore, la réaction est généralement effectuée dans un solvant tel que benzène, dioxranne ou diméthylfor- mamide Lorsque l'on utilise l'acide sulfurique concentréS la réac- tion est effectuée généralement dans un solvant tel qu'anhydride acétique ou acide acétique Selon les propriétés du réactif de cycli- sation, il peut bien entendu servir également de solvant Si l'on utilise le réactif de cyclisation, la réaction est effectuée à une température relativement basse, par exemple à une température de & 1600 C. Le procédé de chauffage qui suit la réaction de cycli- sation est mis en oeuvre pour transformer le reste 2-halogénoéthyle en un reste vinyleo Cette réaction (réaction de vinylation) est effectuée par chauffage du composé (b) dans lequel R la est un groupe 2-halogénoëthyle, de préférence en présence d'un catalyseur Les catalyseurs utilisés dans la réaction de vinylation sont les hydroxydes métalliques, les carbonates métalliques, les hydrures métalliques, tels qu'hydrure de sodium, les alkylates de métaux alcalins, tels qu'éthylate de sodium, méthylate de sodium et butylate de potassium, le butyllithium, la pyridine, la collidine et l'hydroxyde de benzyl- triméthylammonium La température de réaction est choisie entre et 270 C La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant, de préférence en présence d'un solvant tel que l'eau, l'éthanol, l'acide acétique, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, l'éther, le benzène, le dioxanne, le tétrahydro- furanne ou la pyridine, Parmi les composés de formule (I), les composés de formule (I-A) peuvent être transformés en d'autres composés de formule ( 1) par le procédé suivant ( 1) procédé d'éthylation, ou ( 2) procédé de saponification. Le procédé d'éthylation-est généralement mis en oeuvre par réaction d'un composé (I-A), dans lequel R 11 est un atonme d'hydro- gène, avec un agent d'éthylationo Des exemples de réactifs d'éthyla- tion sont les halogénures d'éthyle, tels que l'iodure d'éthyle, et les esters d'éthyle, tels que sulfate de diéthyle, p-toluènesulfonate d'éthyle ou phosphate de triéthyleo La réaction d'éthylation est effectuée par une technique classique, par exemple par réaction d'un composé (I-A), dans lequel R 1 ' est un atome d'hydrogène, avec un réactif d'éthylation, dans un solvant inerte, en chauffanto Le solvant inerte peut être soit un solvant aqueux, soit un solvant non aqueux, tel qu'éthanol, dioxanne, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou eau La réaction est accélérée par addition d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate alcalin un hydroxyde alcalin, un alkylate de metal alcalin, l'hydrure de sodium, la triéthylamine, ou l'hydroxyde de benzyltriméthylammoniumo Le procédé de saponification est mis en oeuvre par hydrolyse d'un composé (I-A) dans lequel R 2 g est un groupe alkyle inférieur en CîC 6 pour former le composé (I) recherch Sé, dans lequel R 2 est un atome d'hydrogène Cette réaction est effectuée par mise en contact de l'ester avec l'eau a 20-150 Co L'hydrolyse est effectuée géneralement en présence d'un acide ou d'une base pour accélérer la réaction, Des exemples d'acides sont les acides minéreaux, tels que lsacides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique et phosphorique et les acides organiques, tels que les acides acétique, oxalique et toluènesulfonique Des exemples de base sont les hydroxydes, tels qu'hydroxyde de sodium ou hydroxyde de baryum, les carbonates, tels que carbonate de sodium ou carbonate de potas- sium et l'acétate de sodium - Les composés (I), dans lesquels Rl est un groupe vinyle sont également préparés par le procédé suivant. On fait réagir le composé (I-A), dans lequel R 1 ' est un atome d'hydrogène, avec un composé de formule halogène CH 2 CH 2 Z (c) dans laquelle Z est un atome d'halogène, un groupe alcoxy inférieur, un groupe benzyloxy, un groupe hydroxy ou dérivé, ou un groupe amino tertiaire ou ammonium quaternaire, pour former un composé de formule ) X, COOR Ci 2 Ci 12 -Z dans laquelle P 2 et Z sont tels que définis ci-dessus, et ensuite chauffage du composé (d) pour former le composé (I) recher- ché, dans lequel R est un groupe vinyle La réaction entre le com- posé (I-A) et le composé (c) peut être effectuée de la même manière que décrit ci-dessus pour le procédé d'éthylation Le chauffage du composé (d) est effectué de préférence en présence d'un catalyseur. Les catalyseurs utilisés dans la réaction de chauffage sont les acides courants, tels qu'acide chlorhydrique, acide sulfurique, acide polyphosphorique, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide toluènesulfonique ou l'hydrogénosulfate de potassium, les acides de Lewis, tels que chlorure de thionyle, oxychlorure de phosphore, trifluorure de bore ou chlorure de zinc; les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins, les hydrures métalliques tels que l'hydrure de sodium, les alkylates de métaux alcalins, tels qu'éthylate de sodium, méthylate de sodium ou butylate de potassium, la pyridine, la collidine, l'hydroxyde de benzyltriméthylammonium, l'anhydride acétique, l'anhydride phtalique, l'oxyde d'argent, l'iode ou le butyllithium La température de réaction est de 50 à 2700 C La réaction peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un solvant, de préférence en présence d'un solvant, tel qu'eau, éthanol, acide acétique, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, éther, benzène, dioxanne, tétrahydrofuranne, pyridine ou leurs mélanges. Des exemples particuliers de restes Z dérivés du groupe hydroxyle sont les groupes acyloxy, tels qu'acétoxy, benzoyloxy, éthoxy- carbonyloxy, arylsulfonyloxy, (alkyl inférieur)sulfonyloxy, S-aryl- dithiocarbonyloxy ou S-(alkyl inférieur)dithiocarbonyloxy Des exemples spécifiques des gmoupes amino tertiaires ou ammonium Z sont les suivants: -N(CH 3)2, -N(C 2 H 5)2, -a(CH 3)3 I o -N(C 2 H 5)30 o et -N(c H 3)2 Les composés de l'invention préparés par les procédés ci-dessus mentionnés peuvent être isolés et purifiés par les techniques habituelles Dans l'isolement et/ou la purification, les composés peuvent être convertis en un sel ou en la forme acide carboxylique libre ou amine libre, selon les conditions d'isolement ét/ou de puri- fication Les composés de l'invention peuvent être transformés l'un en l'autre, comme on le désire, par des techniques habituelles. Les composés de départ (a) mentionnés ci-dessus sont nouveaux On les prépare selon le mode opératoire décrit dans -l'exemple de référence 1 ci-après. Les nouveaux composés (I-B) de 1 'invention possèdent d'excellentes activités antibactériennes et une faible toxicité, comme indiqué dans le tableau ci-après En conséquence, les composés (I-B) de l'invention, etspécialement le composé 1 et ses sels non toxiques acceptables en pharmacie, peuvent être utilisés pour - le traitement ou la prévention des infections bactériennes chez les animaux i sang chaud et chez l'homme. Les activités antibactériennes du composé 1 de l'invention sont indiquées dans le tableau suivant, -en comparaison avec des composés connus. TABLEAU -10 Remarques * 1 Comp Eosé A acide 1-éthyl-1 4 -dihydro-4-oxo-7-( 4-pyriclyl) -1,8- na-phtyridine-3 -carboxylique (brevet britannique-1 322 318) 2 N-A (acide nalidixigue) acide 1 -thyl-ldhdo 7 éh 14 oxo-1, 8-naphtyridine-3carboxylique (brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 149 104). k 3 Activité antibactérienne in vitro Les concentration-,s inhibitrices minimales (CNI en >ig/ml) indiquées dans le tableau sont déterminées selon la méthode de dilution sur gélose recommandée par la Japan Society of Chemotherapy ( 1980). Composé Propriétés Activité anti Staphylococcus 02 1560 bactérienne aureus no 50774 O > 65 in vitro * 3 sheihi (c 11 EL:>glml) Coli P-5101 O) 1 Pseudomonas -20 aaruginosa N O 12 3 >,13 12,520 Efficacité Staphylococcus 24 2 > 6 in vivo 4 f aureus n-a 50774 284 3776 contre les sysetéioues Escherichia 31 21 O 29,2 chez la __ol _ _____P _ 5101 _ __ souris T (DE O mg/kg) Pseudomonas 12 a 2 w O 267 aeruginosa N O 122 Toxicité aigueè p ochez la souris O O _____ (DL 5 mg/kg) 200 e 4 Activité in vivo On met en suspension les composés 1 A et NA chacun dans une solution aqueuse à 0,2 % de carboxyméthylcellulose de sodium On administre oralement chacune des solution à des souris infectées par chacun des organismes d'essai, dans les condi- tions décrites ci-dessous et on calcule la dose efficace moyenne (DE 50) selon la méthode de Behrens-Kaerber (Arch Expo Path Pharmo 162 _ page 480 ( 1931)), Conditions expérimentales Souris: souris mâles(dd Y) pesant environ 20 g Infection: Staphylococcus aureus n 50774 Infection intraveineuse avec environ o 5 10 cellules par souris, en suspension dans le sérum physiologiqueo Escherichia coli B-5101 Infection intrapéritonéale avec environ 9,10 cellules par souris, en suspension dans le bouillon "trypto- soja" avec 4 % de mucine. Pseudomonas aeruginosa n 12 Infection intrapéritonéale avec environ 5,103 cellules par - souris: en suspension dans le bouillon O ltrypto-soja" avec 4 % de mucine - Médication Deux fois, environ 5 min-et 6 h après l'infectiono Observation Staphylococcus-aureus n 50774 pendant 14 jours Escherichia coli P-5101 pendant 7 jours _ ? pendant 7 jours Pseudomonas aeruginosa n 12 J t 5 Toxicité orale aig,é chez la souris On administre oralement une suspension contenant le composé 1 h diverses concentrations, à des souris femelles (dd Y) un volume de 0:l ml par 10 g de poids corporel On compte le nombre de souris mortes après 7 jours et on calcule la valeur de la dose létale moyenne (DL 50) selon la méthode de Behrens-Kaerbero La dose des composés (I-B) de l'invention peut varier avec l'âge, le poids corporel et l'état du sujet, La voie d'administration, le nombre d'administrations, etc mais, pour l'administration à l'homme, la dose journalière est comprise entre 0,3 et 80 mg/kg de poids corporel, de préférence de 1,3 à 50 mg/kg. La dose peut être divisée et administrée en deux ou plusieurs fois par jour L'administration peut se faire par voie orale ou parentérale, de préférence orale ou localeo -Les composés (I-B) de l'invention peuvent être administrés tels quels, mais ordinairement sous la forme d'une préparation pharmaceutique, avec des supports ou auxiliaires accep- tables en pharmacie Des exemples spécifiques de préparation pharma- ceutique sont les comprimés, capsules, granulés, granulés fins, poudres 1 sirops, etc Ces préparations pharmaceutiques sont prépa- rées de manière habitoe lle Les auxiliaires et les supports sont ceux qui sont ordinairement utilisés dans le domaine des prépara- tions pharmaceutiques et qui ne réagissent pas avec les composés de l'invention, tels qu'amidon, mannitol, cellulose cristalline, carboxyméthylcellulose sodique, etc. Les compositions pharmaceutiques peuvent en outre contenir d'autres substances intéressantes en thérapeutique pour les buts de la médication. Les préparations pharmaceutiques selon l'inven- tion; par exemple sous forme de comprimés et capsules, peuvent contenir environ 10 & 700 mg du composé (I-B) de l'invention par comprimé ou capsule, généralement de 50 à 500 mg Ces quantités ne sont pas essentielles et on peut les faire varier selon que la quantité nécessaire du composé (I-B) de l'invention est administrée en une ou plusieurs prises. Les composés (I-B) de l'invention peuvent éga- lement âtre utilisés comme médicaments pour les maladies des poissons, comme produits chimiques agricoles ou comme conserva- teurs alimemntaires, Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. L'exemple de référence 1 décrit un procédé pour la préparation du composé de départ. Les exemples 1 et 2 illustrent des procédés pour la préparation des composés de l'invention, Les exemples 3 et 4 illustrent la préparation de formes pharmaceutiques contenant le composé I de l'inventiono EXEMPLE DE REFERENCE 1 Procédé pour la préparation du composé de départ (a) On nitre 47 g de 1,2-dihydro-2-oxo-6 ( 4-pyridyl)- pyridine-3-carbonitrile, qui est décrit dans le brevet britannique 1 322 3189 avec un mélange d'acide sulfurique concentré et d'acide nitrique fumant, pour donner 35 g d'acide l,2-dihydro-5-nitro-2-oxo-. 6-( 4-pyridyl)nicotinique (F 300 C), que l'on décarboxyle par chauffage dans l'acide sulfurique à 80 %= suivi de chloruration par l'ozychlorure de phosphore, pour donner 18,8 g de 2-chloro-5-nitro-6- ( 4-pyridyl)pyridine (Fo 137-138 C)o On traite ce composé par l'ammo- niac dans l'éthanol etron traite ensuite par l'anhydride acétique pour obtenir 16,9 g de 2-acétylamino-5-nitro-6-( 4-pyridyl)pyridine que l'on soumet à l'hydrogénation catalytique par le nickel de Raney, On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat à siccitéo On ajoute au résidu de l'acide tétrafluoborique à 42 % et du nitrite de sodium Il se forme le composé diazonium correspon- danto On chauffe le composé diazonium dans le xylène pour donner 9,1 g de 2-acétylamino-5-fluoro-6-( 4-pyridyl)pyridine (F 254-256 C) que l'on hydrolyse par l'acide chlorhydrique pour obtenir 7,3 g de 6-amino-3fluoro-2-( 4-pyridyl)pyridine (Fo 189-190 C)o On condense ce composé avec l'éthoxyméthylènemalonate de diéthyle, pour obtenir 11,5 g de N=l 3fluoro-2-( 4-pyridyl)-6-pyridyllamino-méthylènemalonate de diéthyle (F 140-141 C)o EXEMPLE 1 Procédé pour la préparation du composé 1 o On chauffe au reflux pendant 10 min une suspension de 11,5 g de N-l 3-fluoro-2-( 4-pyridyl)-6pyridyllaminométhylènemalonate de diéthyle dans 120 ml de "Dowtherm A" et ensuite on refroidit à la température ambiante, On sépare le solide résultant par filtration, On chauffe le filtrat au reflux pendant 10 min et on recueille le solide On lave successivement les solides réunis par l'éthanol et par l'éthers pour obtenir 7,2 g de 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- ( 4-pyridyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle (F 280-285 C) o On chauffe à 50-60 C pendant 10 min un mélange conte- nant 2 63 g de 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl)-1,8-naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle" 0,42 g d'hydrure de sodium à 50 % (én dispersion dans l'huile minérale) et 30 ml de dimâthylformamide On ajoute au mélange agité 1,31 g d'iodure d'éthyle et on continue à chauffer pendant 1 h 30 min On filtre le mélange de réaction et on concentre le filtrat à siccité sous vide; on reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'eau Oa sépare la couche chloro- formique et on l'évapore sous vid_ pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle: on obtient 2,1 g de 1-étbyl-6-fluoro-l 4-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl) 18 -naphtyridine-3- carbmcylate d'éthyle (F 185-1860 C)o On chauffe ce composé a 90-100 C avec 25 ml d'hydroxyde de sodium 2 N pendant 5 mino On traite le mélange de réaction par le charbon décolorant et on filtre On ajuste le filtrat à p F 6-7 par l'acide acétique et on le refroidit On recueille le solide résultant par filtration et on le recristallise dans l'éthanol pour obtenir 1,5 g d'acide 1-éethyl-6-fluoro-l,4- dihydro-Z 4-oxo-7 ( 4-pyridyl)-1,8 -naphtyridine-3-carboxylique (composé 1, F 286-288 C). EXEMPLE 2 Procédé pour la préparation du composé 2. On met en suspension 4,0 g de 6-fluoro-l,4-dihydro- 4-oxo-7-( 4-pyridyl)-1,8-naphtyridine-3-carbo late d'éthyle, qui a été préparé par le procédé de l'exemple 1 ci-dessus dans 40 ml de diméthylformamide On ajoute à la suspension 620 mg d'hydrure de sodium a 50 % (en dispersion dans l'huile minérale) et on chauffe le mélange à 5060 C pendant 10 min On ajoute au mélange agité 1,6 g d'éthylènebromhydrine On chauffe le mélange pendant 1 h 30 min et ensuite on filtre, On concentre le filtrat à siccité sous vide. On reprend le résidu dans un mélange de chloroforme et d'eau On sépare la couche chloroformique et on évapore le chloroforme sous vide pour obtenir des cristaux que l'on recristallise dans l'éthanol on obtient 3,0 g de 6fluoro-1,4-dihydro-l-( 2-hydroxyéthyl)-4-oxo-70 ( 4-pyridyl)-l,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle (F 223-225 C). A une solution de ce composé dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 2,0 g de-chlorure de thionyle On chauffe le mélange au reflux pendant 30 min, on concentre à siccité SQ Us vide et ensuite on le verse dans un mélange d'eau et de glace On neutralise la solu- tion par l'hydroxyde de sodium à 10 % et on l'extrait par le chloro- formeo On évapore le chloroforme sous vide et on recristallise le résidu dans l'acétonitrile pour obtenir 2,6 g de 1-( 2-chloroéthyl)- 6-fluoro- 14-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl)-1,8-naphtyridine-3- carboxylate d'éthyle (Fo 192-194 C). On met en suspension le 1-( 2-chloroéthyl)-6-fluo o- l> 4-dihydro-4-oxoo 7-( 4-pyridyl)-l 8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle dans l'hydroxyde de sodium 1 N et on chauffe la suspension à 70 C pendant 4 h On recueille le précipité par filtration et on le dissout dans l'eauo On ajuste le p H de la solution à environ 6 par l'acide acétique On recueille le solide résultant et on le recristallise dans l'éthanol: on obtient O > 22 g d'acide 6-fluoro- 1 4-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl)-l-vinyl-1,8-naphtyridine-3-carboxy- lique (composé 2, F 254-257 C)o ZXEMPLE 3 - Capsules Composé 1 250 g -Amidon 50 g Lactose 35 g Talc 15 g On mélange les composants ci-dessus et on granule et on remplit avec le mélange 1 000 capsules selon des techniques classiqueso On obtient des capsules de 350 mg contenant 250 mg d'ingrédient actif, EXEMPLE 4 Comprimés Composé 1 250 g Amidon 54 g Carboxyméthylcellulose de calcium 40 g Cellulose microcristalline 50 g Stéarate de magnésium 6 g On mélange les composants ci-dessus, on granule et on presse en comprimés de manière connue On obtient ainsi 1 000 comprimés de 400 mg contenant 250 mg d'ingrédient actif. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R E V E N D I CATI ONS 1 Dérivés de 7-( 4-pyridyl)-1,8-naphtyridine, répon- dans à la formule générale F COOR 2 R 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe éthyle ou vinyle et R est i 2 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale O F OH R dans laquelle R 1 est un groupe éthyle ou vinyle, et leurs sels non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. 3 Acide l-éthyl-6-fluoro- 11,4-dihydro -4 =oxo-7-( 4- pyridyl)-l,8-naphtyridine-3-carboxylique et ses sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables. 4 Acide 6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-7-( 4-pyridyl)-l- vinyl-1,8-naphtyridine-3-carboxylique et ses sels non toxiques phar- tmaceutiquement acceptables Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon l'une des revendications 1 à 4. 6 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un médicament selon la revendication 5 associé en poids médicinai à un support non toxique acceptable en -pharmacie. 7 Formes pharmaceutiques d'administration des compo- sitions selon la revendication 6, caractérisées en ce qu'elles se présentent en comprimés ou capsules contenant 10 à 700 mg d'ingré- dient actif.