Brevet FR2529081A1 — publié le 19831230

La présente invention concerne une composition thérapeutique destinée au traitement des maladies cardio- vasculaires Plus particulièrement,la présente invention concerne une composition thérapeutique destinée au trai- tement des maladies cardiovasculaires,qui contient,comme ingrédient actif, au moins un composé choisi parmi l'acide -hydroxydécanoïque,un sel de cet acide,un ester de cet acide et la -décalactone qui est une lactone de l'acide -hydroxydécanoique. Les maladies cardiovasculaires et le cancer cons- tituent les causes de mort naturelle les plus courantes. Les maladies cardiovasculaires comprennent de nombreuses maladies graves affectant l'appareil cardiovasculaire,par exemple l'athérosclérose,les troubles cardiaques ischémi- ques,l'insuffisance cardiaque,le choc cardiaque,l'aryth- mie,l'hypertension,les troubles de vascularisation du cer- veau et les troubles vasculaires périphériques L'athéros- clérose apparait le plus souvent comme une complication de l'hyperlipidémie et peut être traitée avec des agents antihyperlipidémiques Les troubles cardiaques ischémi- ques,la défaillance cardiaque,le choc cardiaque,les trou- bles de vascularisation du cerveau,les troubles vasculai- res périphériques,l'hypertension,l'arythmie et l'artérios- clérose peuvent être fatal car l'ischemie se développe dans divers organes tels que le coeur;le cerveau et les parois des vaisseaux sanguins L'ischémie affecte les or- ganes dans lesquels elle se développe car elle altère les fonctions des mitochondries qui produisent l'adéno- sine-triphosphate (ATP) qui est un phosphate ayant un grand potentiel d'énergie servant de source d'énergie pour les constituants cellulaires de ces organes L'endom- magement des fonctions des organes,qui en résulte,peut être fatal s'il se produit dans les organes vitaux tels que le coeur,le cerveau et les vaisseaux sanguins Il est donc important de traiter ces maladies afin de remé- dier aux troubles fonctionnels des mitochondries provo- qués par l'ischémie Des agents antiarythmiques ont été utilisés pour traiter les maladies cardiaques ischémiques et l'arythmie,mais leur utilisation chez des malades sujets à une défaillance cardiaque a été strictement limitée car ces agents peuvent provoquer un arrêt du coeur de à leurs effets cardiodépresseurs. Les maladies cardiovasculaires énumérées ci-des- sus peuvent se développer indépendamment,mais le plus sou- vent,elles apparaissent en diverses combinaisons Par exem- ple,les troubles cardiaques ischémiques sont souvent accom- pagnés d'arythmie et de défaillance cardiaque,et les compli- cations des troubles de vascularisation du cerveau accom- pagnés d'hypertension sont bien connues L'athéroscîérose est souvent compliquée par une ou plusieurs maladies cardio- vasculaires et peut rendre le patient sérieusement malade. Les maladies cardiovasculaires,qui sont souvent compliquées par d'autres maladies cardiovasculaires,ont souvent été traitées jusqu'à présent avec une association de médicaments multiples,dont chacun est spécifique d'une maladie individuelle Cependant, la thérapie qui utilise des médicaments multiples pose des problèmes pour les méde- cins et pour les malades:les médecins considèrent tou- jours les compatibilités et les contre-indications des médicaments,et les malades souffrent à la fois de détres- se mentale et physique dûe à l'administration compliquée des divers médicaments et à l'apparition importante de réactions nuisibles Par conséquent,on désire depuis long- temps mettre au point un agent thérapeutique qui déploie des activités pharmacologiques d'ensemble sur les maladies cardiovasculaires et qui puisse être utilisé dans le trai- tement de ces maladies avec une grande efficacité. La présente invention se propose de fournir une composition thérapeutique destinée au traitement général d'un large spectre de maladies cardiovasculaires,telles que l'hypertension,l'athérosclérose et les maladies car- diaques ischémiques. La présente invention se propose encore de four- nir un agent thérapeutique destiné au traitement des mar ladies cardiovasculaires individuelles. Ces buts peuvent être atteints par un agent thé- rapeutique qui contient,comme ingrédient actif,au moins un composé choisi parmi l'acide 5-hydroxydécanoique,un sel de cet acide,un ester de cet acide,et la 6-décalactone qui est une lactone de l'acide 5-hydroxydécanoïque. L'agent thérapeutique de la présente invention est intéressant en ce sens qu'il peut être utilisé pour un traitement général de maladies cardiovasculaires,dont les facteurs pathogènes sont le plus souvent multiples et com- plexes,sans utiliser d'association de nombreux médicaments, et en ce sens que l'agent peut être également utilisé pour traiter des maladies cardiovasculaires individuelles. A la suite de longues études dans le but de mettre au point un agent thérapeutique ne présentant pas les inconvénients des médicaments classiques destinés au traitement des maladies cardiovasculaires,la demanderesse a constaté que l'acide 5-hydroxydécanoïque ( 5-HDA),son sel, son ester et la S-décalactone,qui est une lactone de -HDA,déploient plusieurs activités pharmacologiques in- dépendantes: a) un effet thérapeutique sur l'hyperlipidémie qui est la principale cause d'athérosclérose; b) une suppression des troubles de fonction- nement des mitochondries dûs à l'ischémie, et c) un effet anti-arythmique qui ne s'accompa- gne pas d'effets cardiodépresseurs. L'acide 5-hydroxydécanoique (I) et la 6-déca- lactone (II) sont des composés connus ayant les formules suivantes: o OH O Il I o 11 c c H 3 (c 4)4 CH(c H 2) 3 CH CI 3 (C)) 4 C H 2 CH 2 (I) (Ii) L'acide 5-hydroxydécanoique est décrit par C J. Wyatt et collaborateurs (J Daily Science,50, 1760-1763, 1967-) et peut être préparé à partir de S-décalactone dis- ponible dans le commerce qui est un aromatisant alimentaire bien connu (Als G Food Mfr, 48, 31-32,1973) La S-décalac- tone est agitée dans une solution aqueuse contenant une quantité équimolaire de substance alcaline et le mélange réactionnel est extrait pour former l'acide 5-hydroxydécanol- que avec un solvant dans des conditions acides On sait éga- lement que l'acide 5-hydroxydécanoïque ainsi préparé peut être facilement converti en sa lactone,la 4-décalactone (C.J Wyatt et collaborateurs,Lipids,2, 208-211,1967). L'acide 5-hydroxydécanoique ainsi produit peut être converti en sels pharmacologiquement acceptables Des sels appropriés comprennent les sels formés avec des mé- taux tels que sodium,potassium et lithium; des sels for- més avec des bases organiques telles que diméthylamine et ammonium; et des sels formés-avec des amino-acides tels que glycine,lysine et arginine; L'acide 5-hydroxydécanoique peut également former des esters alkyliques tels que des esters méthylique,éthylique et propylique; des diesters ou triesters hydroxyalkyliques d'éthylène-glycol,de propy- lène-glycol, de butanédiol et de glycérol et leurs dérivés, et des esters formés avec des composés aromatiques tels que les dérivés phényliques, naphtyliques,pyridylique, et quinolyliques Les esters de l'acide 5hydroxydécanoique peuvent être produits par réaction d'acide 5-hydroxydécanol- que avec les alcools correspondants. Les propriétés physicochimiques de l'acide 5-hydroxydécanoique, de la àdécalactone et des exemples de sels et esters d'acide 5-hydroxydécanoique sont énumé- rés sur le Tableau I. Tableau I - Abré i viation Composé Données analytiques Propriétés Spectre infrarouge 1 Hui le incolore,fa- Acide (pellicule liquide Cm) cilement soluble, -hydroxy 3400,2940,1710, 1460,1410, dans le méthanol, décanoixue 1250; spectre 13 l'acétone,le chloro- -HDA C-RN (CD Cil Q,;ppm) forme et le benzène, 13,86,20,71,22,45,25,10, peu soluble dans l'ea; 31,73, 33,79; 36,12, 36, , 71,32, 177,59 -HDA-Na -hydroxy- décan oate de sodium Point de fusion 156157 C; Poudre cristalline in- spectre infrarouge (K Br, colore;facilement cm-1) 3370, 2930,1560,1450, soluble dans l'eau,le 1420; spectre méthanol et 1 ' actone, 13 peu soluble dans le C-RMN (D 0, 5;ppm) 14,43,benzène,le chloroforme 23,05, 25, 74, 32,38, 37,05 et l'hexane 37,41, 38,43, 71,95, 183,82 i Point d'ébulition 118,5 Liquide incolore,fa- 119,5 C/1 mm Hg; spectre cilement soluble dans infrarouge (pellicule li l'hexane,le benzène, quide cmr 1) 2950, 2875, l'acétone,le chloro- 6-décalactone 1740, 1470, 1250, 1160, forme et le méthanol, s-DL 1140, 940; spectre 13 C-RMN insoluble dans l'eau (CD C 13 I; ppm) 13,28, 17,78 21,85, 23,94, 27,11, 28,73, ,95, 35,14, 79,70, 171,02 Spectre infrarou 1 e (pelli Huile incolore,faci- -hydroxy cule liquide cm) 3450,: lemert soluble dans -HDAE décanoate 2950, 2875, 1745, 1470, le méthanol,l'acétone, d'éthyle 1390, 1170 le chloroforme; et le benzene,peu soluble dans l'eau -hydroxy Spectre infrarouge (pelli Huile incolore,fa- décanoate de cule liquide cm ') 3450, cilement soluble -HDA-DHP 2 ',3 '-dihy 2950, 2880, 1740, 1470 dans le méthanol, droxypropyle 1390, 1180 l' aoetone et le chlo- roforme,et soluble dans l'eau i l _ L'agent thérapeutique de la prÈsente invention est doué de multiples effets pharmacologiques sur le système cardiovasculaire,en sorte qu'on peut l'utiliser pour le trai- tement général des maladies cardiovasculaires qui compli- quent souvent d'autres maladies cardiovasculaires En outre, les effets multiples de cet agent peuvent être utilisés individuellement pour traiter des maladies cardiovasculai- res spécifiques: son effet anti-hyperlipidémique peut être utilisé pour traiter l'athérosclérose,son effet antiaryth- 0 mique peut être utilisé pour traiter l'arythmie,et son ac- tivité de suppression du dysfonctionnement des mitochondries peut être utilisée pour traiter les troubles ischémiques. L'agent thérapeutique de la présente invention est utilisé en une quantité de 5 à 5 000 mg par jour pour 14 un adulte Pour une administration orale,la dose que l'on préfère est de 100 à 5 000 mg,et dans le cas d'une injec- tion et d'une administration sur les membranes muqueuses, la dose préférée va de 5 à 500 mg La dose exacte peut va- rier selon le mode d'administration et la gravité de la ma- ladie Les composés actifs peuvent être présents seuls ou en association. Les compositions pharmaceutiques peuvent être pro- duites à partir de l'agent thérapeutique de la présente invention par toute technique classique en utilisant tout support,véhicule ou excipient pharmaceutiques classiques. Des exemples de supports et excipients solides utilisables avantageusement dans le présent cas compren- nent les excipients courants tels que lactose,mannitol, amidon de mais et fécule de pomme de terre; des liants tels que cellulose cristalline, dérivés de la cellulose, gomme arabique,amidon de mais et gélatine; des agents de désagr 4 gation tels que: amidon de mais,fécule de pommes de terre et sel de calcium de la carbohydroxyméthylcellu- lose; et des lubrifiants tels que le talc et le stéarate de magnésium Des exemples de véhicules liquides utilisa- bles avantageusement dans ce cas comprennent l'eau dis- tillée pour injection,une solution saline physiologique, las huiles végétales pour injection et les glycols tels que le propylène-glycol et le polyéthylène-glycol. Les préparations pharmaceutiques comprennent des préparations orales telles que capsules,comprimés,granu- lés,poudres,des formulations liquides orales,et des pré- parations rectales telles que les suppositoires Comme fornes injectables,on peut préparer des émulsions pour in- jection à partir de 5-HDA,d'esters de 5-HDA qui sont peu solubles dans l'eau,et de 6-DL,et des solutions aqueuses pour injection peuvent être préparées à partir de 5-HDA- Na ou d'esters hydrosolubles de 5-HDA Les composés peu- vent également être administrés par application sur les membranes muqueuses, L'efficacité,la sécurit A,le mode d'administration et la posologie de 5-HDA, 5-HDA-Na,5 =HDAE, 5-HDA-DHP et 6 -DL et les procédés de préparations des arytnmie des compositions thérapeutiques les contenant sont décrits dans les essais et exemples suivants. Essai 1 Effet sur l'arythrie induite par le chloroforme - On suit la méthode décrite par J W Lawson (J Phar- macol Exp Ther, 160,22-31, 1967) De S souris ddy mâles pesant 15 à 20 g sont divisées en groupe de 10 animaux et reçoivent par voie orale les composés énumérés sur le Tableau II Quinze minutes plus tard,les souris sont pla- cées dans un récipient étanche au-gaz rempli de vapeur de chloroforme Lorsqu'elles ont cessé de respirer,on leur - fait subir une thoracotomie pour examiner l'apparition de fibrillation ventriculaire Les résultats sont portés au Tableau II sous forme d'un pourcentage d'apparition de fibrillation ventriculaire. Tableau II - Tableau II - Composé Dose Pourcentage d'apparition (mg/kg) de fibrillation ventricu- laire Témoin 100 60 -HDA 30 * 50 -HDA-Na O 50 30 * -HDAE 100 30 * -HDA-DHP 100 20 * DL 100 30 * Lidocatne 10 ** 40 * P ** La lidocaine est injectée par voie intrapéritonéale 5 minutes avant l'application de chloroforme. Les résultats montrent que 5-DHA, 5-Hr A-Na, -HDAE,, -HDA-DHP et $-DL administrés à la dose de 100 mg/kg exer- cent d'importants effets anti-arythmiques qui sont plus puis- sants que ceux de la licodaine Les résultats montrent éga- lement que 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP et S -DL exer- cent d'importants effets lorsqu'ils sont administrés par voie orale,qui est la voie préférée d'un traitement prati- que Par contre,étant donné que la licodaine n'est pas ef- ficace par voie orale,elle doit être administrée par injection. 2 29081 Essai 2 Effet sur l'arythmie induite par l'ouabaine - On suit la méthode décrite par Matsubara et collabora- teurs (Folia Pharmacologica Japonica, 72, 557-571,1976). Des cobayes mâles de race Hartley sont divisés en groupes de 8 animaux et anesthésiés par voie intrapé- ritonéale avec de l'uréthanne Trois groupes récoivent par voie orale 5-HDNa, 5-HDAE, et 5-HDA-DHP dissous dans l'eau distillée Un autre groupe reçoit par injection intra- veineuse 5-HDA-Na,dissous dans une solution saline physio- logique Un groupe reçoit par voie orale $-DL en émulsion dans une solution aqueuse à 5 % de gomme arabique Un groupe reçoit par injection intraveineuse la lidocaine en disso- lution dans une solution soline physiologique Pour les modes d'ad- ministration respectifs,des groupes témoins reçoivent les solvants utilisés pour l'administration des composés d'essai. Trente minutes plus tard après l'administration orale et une minute après l'injection intraveineuse,l'ouabaine est per- fusée dans la veine jugulaire à raison de 5 yg/kg/min jus- qu'à ce qu'une fibrillation extrasystolique et ventriculai- re et un arrêt cardiaque apparaissent sur un conducteur II normal de liaison de l'ECG Les résultats sont indiqués dans le Tableau III avec, le temps nécessaire pour que les symptômes respectifs apparaissent dans les groupes témoins cotés 100. Tableau III- Composé Voie d'ad Dose Extra Fibril Arrêt d'essai ministration systolique lation du ** ventricu coeur laire** ** 118 126 * 134 * -HDA-Na Orale 160 144 * 136 * Intraveineuse 20 146 140 * 132 * -HDAE Orale 100 151 146 * 132 * -HDA Orale 100 193 139 * 122 DHP s-DL Orale 100 157 137 * 140 * Lidocaine Intraveineuse 10 133 129 * 118 * P * Le temps relatif pour que les symptômes respectifs appa- raissent Les résultats ci-dessus montrent que HAD-Na, -HDAE,5 HD 7 r DHP et s-DL exercent d'importants effets anti- ar ythmiques. Essai 3 Effets antiarythmiques sur l'infarctus du myocarde - On utilise la méthode décrite par Shinohara (Jap. Circul J,32, 1269-1281, 1968) Des chiens sont divisés en groupe de 5 animaux,anesthésiés par voie intraveineuse avec du pentobarbital et on leur fait subir une thoracotomie sous respiration artificielle,et on introduit une électro- de bipolaire en platine dans la paroi de l'atrium droit. On comprime ensuite le noeud sinusal et on soumet les ani- maux à une régulation ( 2,5 Hz,3 ms,3,5-8 V) avec un stimu- lateur électronique On procède à une double ligature de l'ar- tère coronaire descendante antérieure gauche à un point situé à 2 cm de son origine (A S Harris,Circulation 1, 1318, 1950) On injecte ensuite 5HDA-Na et la lidocaine dans la veine fémorale des chiens respectifs A l'aide d'une électro- de introduite dans une zone ischémique du ventricule gau- che,on administre aux animaux 15 à 20 chocs électriques suc- cessifs avant la ligature et 30 minutes après la ligature et l'administration On détermine pour chaque groupe d'ani- maux le niveau de seuil nécessaire pour l'induction de fibril- lation ventriculaire que l'on indique dans le Tableau IV les valeurs avant la ligature étant côtées à 100. Tableau IV Composé Niveau de seuil pour l'apparition d'essai Dose de la f:brillationventriculaire Avant ligature 30 minutes après ligature Ténmoin 100 41 0,3 100 67 -HDA-Na 1,0 100 70 * 3,0 100 79 * 0,3 100 68 Lidocaine 1,0 100 84 x * P Le niveau de seuil pour l'induction de la fibrilla- tion ventriculaire est r,éduit par la ligature de l'artère co- ronaire mais,après l'administration de 5-HDA-Na,il augmente en fonction de la dose Ceci reflète l'effet antiarythmique de 5-HDA-Na et son aptitude à supprimer les troubles de fonc- tionnemeht des mitochondries. Essai 4 Inhibition de l'activité de 3-hydroxy-3-méthyl- alutarvl -coenzvme A (HMP-Co A)-réductase L'activité de HMG-Co A réductase,qui est l'enzyme déterminant le taux de biosynthèse du cholestérol,est mesu- rée par la méthode de D J Shapiro (Analytical Biochemistry, 3 383,390, 1969) en utilisant un microsome de foie de rat comme source d'enzyme La quantité de 5-HDA-Na et de Compac- tine,un inhibiteur bien connu de HMG-Co à réductase,nécessai- re pour inhiber l'activité enzymatique de 30 % (IC 30) est indi- quée dans le Tableau V. *Tableau V - Les résultats montrent clairement l'activité de -HDA-Na pour inhiber HMGCo A. Essai 5 Abaissement des taux de lipides du sérum chez des rats dont l'hyperlipidémie est induite par Triton - Des rats mâles Wistar pesant 200-250 g sont divi- sés en groupes de 5 animaux et reçoivent par injection intra- veineuse 200 mg/kg de Triton WR-1339 dissous dans une solu- tion saline physiologique Au bout de 10 heures,on prélève des échantillons de sang pour déterminer les taux de choles- térol et de triglycérine totaux du sérum Les composés énu- mérés dans le Tableau V sont administrés par voie orale aux animaux quatre fois: immédiatement,3,6 et 9 heures après l'administration de Triton WR-1339 Les résultats sont indi- qués dans le Tableau VI sous forme de taux d'inhibition par rapport aux valeurs obtenues pour le groupe témoin. Tableau VI - Composé d'essai Dose Cholestérol Triglycéride total -HDA-NA 100 20 %* 15 %* -HDAE 100 19 %* 17 %* -HDA-DHP 100 19 %* 18 %* DL 100 23 %* 11 %* l f br t 10, % % Composé d'essai IC 30 -4 -HDA-Na 1 x 10 M Compactine 3 x 10 M 14-% Clofibrate 16 %* * P Ainsi qu'il ressort des résultats ci-dessus, -HDA-Na, 5-HDAE,5-HDA-DHP et $-DL exercent des effets anti- lipidémiques d'une puissance égale ou supérieure à celle de l'agent antilipidémique connu qu'est le Clofibrate. Essai 6 Abaissement des taux de cholestérol du sérum chez des lapins hyperlipidémiques - Des lapins blancs japonais mâles pesant environ 2,5 kg sont alimentés par un régime en matières solides con- tenant 1 % de ch lestérol (RC-4,Nippon Crea Co, Ltd)pendant 10 se- maines jusqu'à ce qu'une hypercholestérolémie soit totale- ment développée Les lapins sont divisés ensuite en groupe de animaux,et reçoivent oralement et chaque jour pendant 7 jours 5-HDA-Na et à-D Lsoit sous forme d'une solution,soit sous forme d'une émulsion dans une solution aqueuse de 5 % de gomme arabique Trois heures après la dernière administration, on prélève du sang pour déterminer le taux de cholestérol dans le sérum Les résultats sont indiqués au Tableau VII. Tableau VII - Composé testé Dose Cholestérol sérique (mg/kg) total (mg/dl) Témoin 1 394 -HDA-Na 100 1 165 * S-DL 100 1 141 * * P Evidemment, 5-HDA-Na et S-DL abaissent le taux de cholestérol total du sérum. Essai 7 Inhibition de la diminution de la capacité respi- ratoire des mitochondries du myocarde - Conformément à la méthode de Hagiwara (Biochem. Biophys Acta 46,134-142,1961),des fractions de mitochondries sont préparées à partir du myocarde isolé de râts mâles Wistar pesant environ 300 g La capacité respiratoire des mitochondries est mesurée par polarographie avec une élec- trode à oxygène (TA-100,Yanagimoto),du glutamate de sodium et ADP étant ajoutés successivement pour obtenir des concentra- tions finales de 50 m M et 4 m M,respectivement On prépare des mitochondries déficientes en laissant les fractions de mito- chondries à C C pendant 24 heures et on ajoute 5-HDA-Na-pour déterminer son aptitude à inhiber la diminution de la capa- cité respiratoire des mitochondries du myocarde,qui est fonc- tion du taux de production de ATP Les résultats sont indiqués dans le Tableau VIII. Tableau VIII - * P La diminution de la production de dries déficientes est nettement inhibée par -HDA-Na. Essai 8 Toxicité aig Ue ATP des mitochon- l'addition de Des souris mâles ddy pesant environ 25 g sont divi- sées en groupes de 10 animaux et reçoivent oralement en une fois 3 g/kg de 5-HDA, 5-HDA-Na, 5-HDAE, 5-HDA-DHP ou 6-DL, ou par injection intrapéritonéale en une fois 1 g/kg desdits composés On observe les souris pendant une semaine et il Groupe Concentration Taux de production de d'essai (M) ATP m 4-/mg de protéines/Min. Mitochondries normales 515 Mitochondries déficientes 204 Mitochondries déficientes 220 * + 5-HDA-Na -4 265 * n'apparaît aucune anomalie et aucun animal ne meurt. Les résultats ci-dessus montrent que le 5-HDA de la présente invention,ses sels ou ses esters alkyliques infé- rieurs ainsi que sa lactone, -DL,peuvent être-utilisés en do- ses pharmacologiquement efficaces sans présenter de danger pour les êtres humains De plus,ces composés ont une action antiarythmique et antilipidémique ainsi que la faculté de re- médier aux troubles des fonctions des mitochondries Par con- séquent,ils se montrent très efficaces dans le traitement des maladies cardiovasculaires chez les êtres humains,par exem- ple l'artériosclérose,les maladies cardiaques ischémiques, les défaillances cardiaques,le choc cardiaque,l'arythmie, l'hypertension,les troubles de vascularisation du cerveau, les maladies vasculaires périphériques et l'hyperlipidémie. Exemple 1 Préparation de comprimés - On mélange intimement 500 g de 5-HDA-Na avec 320 g de lactose et 150 g de fécule de pomme de terre On ajoute au mélange résultant 15 g d'alcool polyvinylique en solution aqueuse et on prépare des granulés à partir du mélange,par granulation au mouillé On sèche les granulés ainsi obtenus et on les mélange avec 15 g de stéarate de magnésium On com- prime le mélange pour obtenir des comprimés pesant chacun mg. Exemple 2 Préparation liquide pour administration orale - -HDA-Na 50 g Glucose liquide 300 g Saccharose 250 g Conservateur * une très petite quantité Eau purifiée complément à 1000 ml * Comme conservateur,on peut avantageusement utiliser ceux qui sont couramment utilisés pour les compositions liquides orales tels que le déhydroacétate de sodium,le p-hydroxy- benzoate de butyle,le chlorobutanol,l'alcool benzylique,etc. Exemple 3 Poudre - On prépare une poudre à 10 % à partir d'un mé- lange intime des composants suivants: -529051 -HDA 100 g Lactose 890 g Stéarate de magnésium 10 g Total 1000 g Exemple 4 Capsules - Un mélange homogène de 400 g de 5-HDA-Na,585 g de lactose et 15 g de stâaratede magnésium est introduit dans des capsules de gélatine dure n 1,de manière que chaque cap- sule contienne 500 mg du mélange. Exemple 5 Suppositoires - On mélange 100 g de 5-HDA-Na broyé dans un mortier en fines particules avec 180 g de polyéthylène-glycol 1500 et 720 g de polyéthylène-glycol 4000 On forme des supposi- toires avec le mélange,qui pèsent chacun 500 mg,par un pro- cédé par fusion. Exemple 6 Capsules molles - On ajoute de la glycérine à 500 g de ^-DL pour compléter à 1000 ml et o* mélange intimement On découpe des capsules molles dans des feuilles de gélatine,contenant chacune 0,2 ml du mélange liquide résultant. Exemple 7 Solution aqueuse pour injection - On dissout 50 g de 5-HDA-Na dans l'eau distillée pour injection On ajoute à la solution un autre volume d'eau distillée pour injection pour compléter à 1000 ml On stérilise la solution aqueuse résultante avec un filtre à membrane,et on introduit le filtrat dans des récipients en verre en por- tions de 2 ml et on le lyophilise On ferme ensuite les ré- cipients de façon étanche. Exemple 8 Solution aqueuse pour injection - On di Ssout 100 g de 5-HDA-DHP dans de l'eau dis- tillée pour injection On ajoute à la solution un autre vo- lume d'eau distillée pour injection pour compléter à 2000 ml. On stérilise la solution aqueuse résultante à l'aide d'un filtre à membrane,et on introduit le filtrant dans des am- poules-par portions de 2 ml à l'aide d'un procédé classi- que On ferme ensuite hermétiquement les ampoules. Exemple 9 Emulsion pour injection - On ajoute à un mélange de 100 g de $-DL et 200 g de monooléate de polyoxyéthylène-sorbitanne,de l'eau dis- tillée pour injection pour compléter à 2000 ml On émulsifie le mélange résultant avec un homogénéiseur à ultrasons pour obtenir une émulsion uniforme On chauffe l'émulsion résultan- te à 110 C sous pression de 105,5 k Pa pendant 20 minutes et on en remplit des ampoules par portions de 2 ml On ferme ensuite les ampoules de façon étanche. REVENDICATIONS - 1 Composition destinée au traitement de maladies cardio-vasculaires, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé choisi parmi l'acide 5-hydroxydécanoique,un sel de cet aci- de,un ester de cet acide et une lactone de cet acide ( -déca- lactone),et un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. 2 Composition selon la revendication 1,carac- térisée en ce qu'elle se présente sous une forne de doses unitaires choisies parmi des capsules,des comprimés,des granulés,des poudres et des formulations liquides orales. 3 Composition selon la revendication 1,caracté- risée en ce qu'elle se présente sous une forme de doses uni- taires choisies parmi une solution aqueuse pour injection, une émulsion pour injection et une préparation lyophilisée pour injection. 4 Composition selon la revendication 1,carac- térisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses uni- taires en suppositoires.