Brevet FR2533213A1 — publié le 19840323

Les endoperoxydes que sont les prostaglandines G2 et H2 et le thromboxane A2 constituent des métabolites réactifs naturels de l'acide arachidonique dans les plaquettes humaines. Ce sont non seulement de puissants agents agglutinants, mais ce sont également des agents constricteurs des muscles lisses vasculaires et bronchiques et, par conséquent, les substances qui contrecarrent leurs effets présentent un intérbt considérable en médecine humaine. La demanderesse a découvert à présent un nouveau composé qui présente une activité antagoniste de celle des endoperoxydes et du thromboxane et qui, par conséquent, se révèle entre intéressante pour le traitement de l'asthme et des maladies cardiovasculaires. Ce nouveau composé est le chlorhydrate de l'acide [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3ss 5&alpha;]-(+)-7-[5-[[(1,1'-biphényl)-4-yl] méthoxy7-3-hydroxy-2 pipéridinyl)cyclopentyl7^4 hepténolque (que l'on appellera composé A dans la suite du présent mémoire). L'invention concerne plus particulièrement les compositions pharmaceutiques qui contieanent le composé A et un ou plusieurs véhicules pharmaceutiques. L'amino-acide apparenté au composé A est décrit dans le mémoire descriptIf du brevet britannique N 2 097 397 A en même temps que d'autres esters et acides qui dérivent de l'aminocyclopentanol. Le composé A est avantageux à un certain nombre d'égards, comparativement à ces composés en général et, plus particulièrement, à son amino-acide apparenté et aux autres sels ou solvates qui en proviennent, tant en ce qui concerne sa préparation que son utilisation en médecine. Ainsi, par exemple, le composé A peut être facilement isolé de mélanges réactionnels dans lesquels on le prépare et on peut l'obtenir sous une forme cristalline de pureté élevée qui possède des caractéristiques souhaitables pour son incorporation à des compositions pharmaceutiques. Le composé A inhibe la thrombo-agglutination et la broncho-constriction. Pour déterminer l'inhibition de la thronbo-agglutination, des cobayes privés de nourriture redoivent des doses orales de 0,3 mg/kg du composé dans un véhicule approprié. (NaHCO3 à 18). On prépare du plasma riche en plaquettes à partir de chaque animal et on mesure l'agglutination vis-à-vis d'une plage de concentrations en collagène selon le procédé de Born (Nature 194, 927-929, (1962) ).On calcule les courbes de l'effet de la concentration en collagène pour chaque échantillon de plasme et on exprime les résultats sous forme du glissements des courbes après le traitement par le composé A. Celui-ci produit des glissements supérieurs à 2,5 fois. On détermine l'aptitude du composé A à inhiber la broncho-constriction chez le cobaye anesthésié en mesurant l'effet du composé sur la courbe de réponse à la dose du broncho-constricteur qu'est l'acide [1R 4 &alpha;, 5ss(Z), 6&alpha;(1E, 3S*)]]-7-[6-(3-hydroxy-1-octényl)-2-oxabicyclo [2,2,1] hept-5-yl]-5-hepténoïque (U-46619). Le composé A n'est pas toxique aux doses utiles en thérapeutique. C'est ainsi par exemple qu'il ne produit pas d'effets nocifs quand on l'administre par voie orale à des chiens à une dose de 1rrg/kg. Le Composé A présente par conséquent de l'intérêt pour le traitement de l'asthme et en tant qu'inhibiteur de la thrombo-agglutination et de la thrombose, que l'on peut utiliser dans la dialyse rénale, ainsi que pour le traite Z t et la prévention de maladies vasculaires occlusives, telles que l'artériosclérose, l'athérosclérose, les rnaladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires cérébrales, y compris des attaques ischémigues passavères, les attaques, les embolies pulmonaires, les rétinopathies diabétiques, les thromboses post-cpératoires, l'angine de poitrine et l'infarctus du myocarde, On peut incorporer ce Composé à des compositions pharmaceutiques de la manière classique en se servant d'un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. En vue de l'administration par la voie orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de gélules, de poudres, de solutions ou de sirops préparés à l'aide de moyens classiques en se servant d'excipients acceptables. On peut incorporer le composé à des compositions pharmaceutiques qui conviennent à l'adinistration parentérale par injections de bols ou par perfusion continue. Les compositions pour injections peuvent se présenter sous la forme de doses unitaires dans des ampoules ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, avec un conservateur additionnel Pour l'administration par inhalation, le composé est commodément débité sous la forme d'un spray d'aérosol à partir d'emballages sous pression ou d'un nébuliseur, ou sous la forme d'une cartouche à partir de laquelle on peut inhaler la composition pulvérulente à l'aide d'un dispositif convenable.Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut tre déterminée en pré- voyant une soupape destinée à en débiter une quantité dosée. Pour l'utilisation à titre d'agent antithrombotique, on administre. le composé A, de préférence, par la voie orale, en quantités de 0,05 à 5 mg/kg de poids corporel, de i à 4 fois par jour; de préférence, on l'administre cependant par inhalation en doses qui fluctuent de 0,3 à 30 mg, de 1 à 4 fois par Jour. On peut utiliser le composé en combinaison à d'autres agents anti-asthmatiques. Les compositions de doses unitaires contiennent par conséquent habituellement de 3,5 à 350 mg de composé actif La dose précise administrée dépends bien évidemment, de l'âge et de l'état du patient. On décrit ci-dessous des procédés appropries dè pré- paration du composé Ao On peut préparer le composé A en traitant l'amino- acide apparenté ou un ester approprié (par exemple l'ester éthylique) par de l'acide chlorhydrique ou du chlorure d'hydrogène. On prépare le sel, par exemple, en ajoutant du chlorure d'hydrogène à une solution de l'amino-acide apparenté dans un solvant organique, tel que l'éther, l'acétate d'éthyle, le CH2C12 ou le diméthoxyéthane, à des températures qui varient, par exemple, de OOC à la température ambiante Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.Dans ces exemples, les températures apparaissent en degrés Celsius et on a fait usage des abréviations suivantes C.C.M. - chromatographie en couche mince, en se servant de SiO2, sauf spécification contraire ET - éther AE - acétate d'éthyle; THF - tétrahydrofuranne DIBAL - hydrure de diisobutylaluminium. On a effectué la chromatographie en utilisant du gel de silice. "Séché" se rapporte au séchage à l'aide de MgSO4. "Hyflo" est un adjuvant de filtration. La préparation de l'intermédiaire 1 est décrite dans le mémoire descriptif du brevet britannique N0 2 075 503 A. Intermédiaire 1 [1R-(exo, endo)]-(-)-2-Bromo-3-hydroxybicyclo [3.2.0] heptane -6-one Les préparations des intermédiaires 2 et 3 sont décrites dans le mémoire descriptif du brevet britannique N 2 097 397 A. Intermédiaire 2 [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3ss 5&alpha;]-(+)-Méthyl 7 - [5[[[(1, - biphényl-4 yl7m éthoxy7-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentyll7-4- hepténoate Intermédiaire 3 [1R-(1&alpha;, 2ss, 3&alpha; 5&alpha;)]-5-[[(1,1'-Biphényl)-4-yl]méthoxy]-3- hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentane acétaldéhyde Intermédiaire 4 [1R-(1&alpha;, 2ss, 3&alpha;, 5&alpha;)]-(+)-5-[(1,1'-Biphényl)-4-yl]méthoxy] 3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl)cyclopentane propanal. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 3 (13,0 g) dans du toluène (39 ml), goutte à goutte, à une suspens ion de tertrbutylate de potassium (5,96 g) dans du toluène (52 mI). On a ajouté du chlorure de méthoxyméthyldiphénylphosphonium (15,93 g) et on a agité le mélange jusqu'au lendemain (18 heures). On a aJouté de l'acide chlorhydrique 2N (52 ml) et on a chauffe le mélange sous agitation à 400 pendant 30 minutes On a ajouté du KzCOa solide, on a séparé la phase organique, on l'a lavée à l'eau (52 ml) et on l'a séchée par voie azéotropique pour obtenir une solution de l'intermédiaire 4 dans du toluène (115 ml). On a purifié une fraction de la solution (8,8 ml) par chromatographie en procédant à l'élution avec un mélange AE-méthanol pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,53 g). C.C.M. 4:1 AE-méthanol Rf 0,15. Intermédiaire 5 Chlorhydrate d'acide [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3&alpha; 5&alpha;]]-(+)-7-[-5-[[(1, 1'-biphényl)-4-yl)méthoxy]-3-hydroxy-2-(-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque A une solution de tertébutylate de potassium (21,49 g) dans du toluène (198 ml) et du THF (52 ml) sous atmosphère de N2 on a ajouté du bromure de 3-(carboxypropyl)tri- phénylphosphonium (41,14 g). Après 7 1/2 h, on a ajouté une solution de l'intermédiaire 4 (24,5 g) dans du toluène (220 ml) et on a agité le mélange rendant 3 heures. On a ajouté de l'eau (125 hl), on a vigoureusement secoué le mélange et on a séparé les phases.On a lavé la phase aqueuse avec du toluène (2 x 225 ml) (écarté), puis on l'a acidifiée jusqu'à un pH de 7,5, à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et on l'a extraite par du CH2C12 (2 x 225 ml). On a séché les extraits au CH2Cl2 réunis et on les a évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, base (24,47 g) sous la forme d'une gomme. On a traité une solution de la base (93 mg) dans du CH2Cl2 (1,5 ml) par un extrait de chlorure d'hydrogène éthéré. On a chassé les solvants et on a trituré l'huile résiduelle à l'aide de ET (5 ml). On a filtré le solide ainsi obtenu, on l'a lavé à l'ET et on l'a séché de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (82 mg) possédant un point de fusion de 132,5-136 (se ramollissant à 1280). Intermédiaire 6 [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3&alpha;, 5&alpha;-(+)-Triphénylméthyl 7-[5-[[(1,1'diphényl)-4-yl]méthoxy]3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoate On a ajouté de la triéthylamine (2,49 ml) -à une solution froide (5 ) de l'intermédiaire 5, base (5,88 g) et de chlorure de trityle (4,4 g) dans du CH2C12 (24 ml). On a agité le mélange pendant 30 minutes, puis on a ajouté de l'eau (60 ml) et une quantité supplémentaire de CH2Cl2 (30 ml). On a séparé la phase organique, puis on l'a évaporée sous vide. On a distillé le résidu avec du CH2Cl2 (60 ml) par voie azéotropique, de façon à obtenir une huile (10,13 g) que l'on a chromatographiée sur de l'alumine (500 g), en procédant à l'élution avec de l'AE pour obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile (5,14 g). C.C.M. (Al203) 49:1 AR-méthanol Rf 0,52. Intermédiaire 7 [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 5&alpha;]]-(-)-Triphénylméthyl 7-[5[[(1,1'biphényl)-4-yl]méthoxy]-3-oxo-2-(1-pipéridinyl)cyclopentyl]4-hepténoate. On a ajouté de la triéthylamine (9,17 ml) à 20 à une solution de l'intermédiaire 6 (6,47 g) dans du CH2C12 (65 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solution de complexe de pyridine/S03 (5,75 g) dans du sulfoxyde de diméthyle (65 ml). On a agité la solution ainsi obtenue à 3-5 pendant 2 heures et on l'a traitée par l'addition goutte à goutte d'eau glacée (65 ml). On a extrait le mélange réactionnel par de l'éther diéthylique (2 x 65 mi) et on a lavé l'extrait par de l'eau (65 mi), de l'acide citrique IN (4 x 10 ml) et de l'eau (10 ml). L'évaporation des solvants séchés (Na2SO4) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (5,9 g). IR (CHBr3) 1740 cm-1 EXEMPLE 7 Chlorhydrate d'acide [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3ss, 5&alpha;]]-(+)-7-[5-[[(1 ihénl-4-lméthoxr3-hdroxv-2- (1 -pip éridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque On a agité l'intermédiaire 2 (10,38 g)- avec de l'étha- nol à 37 GL (60 mi) et du NaOH 5N (30 ml) à 20 pendant 16 heures. On a dilué la solution à l'aide d'eau (400 ml) et on l'a ensuite extraite à l'aide d' T (2 x 150 ml). On a ajusté la phase aqueuse à un pH de 6 avec du HCl 2N on l'a extraite par du CH2Cl2 (3 x 200 ml). L'évaporation des extraits réunis a donné une mousse (9,45 g) dont on 'a repris la majeure partie (9,3 g) dans du CH2Cl2 que l'on a traitée sous cette forme par un excès d'une solution éthérée de chlorure d'hydrogène. L'évaporation sous vide et la trituration du résidu avec de l'ET (4 x 75 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous-la forme d'une pourdre (9,28 g). La cristallisation échantillon dans un mélange d'AE-méthanol a donné de la matière possédant un point de fusion de 124-126 . [&alpha;]# = + 63,1 (CHCl3). EXEMPLE 2 Chlorhydrate d'acide [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 32ss, 5&alpha;]]-(+)-7-[5[[(1, 1'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque. On a ajouté goutte à goutte du DISTAL (1M dans de l'hexane, 5,5 ml), à 0-2 , à une solution agitée de 2,6 di-t-bubyl-4-méthylphénol (2,9 g > dans du CH2Cl2 (13 ml. On a agité la solution à une température de -5 à 0 pendant 1 heure et on l'a ensuite refroidie jusqu'à -200. On a ajouté une solution de l'intermédiaire 7 (1,3 g) dans du CH2C12 (13 ml) à une température de -18 à -200. On a agité le mélange à cette température pendant 2 1/2 h on a ensuite ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhy dorique 1M (20 ml) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1/2 h. On a séparé les phases et on a extrait la couche aqueuse par du CH2Cl2 (10 ml). On a réuni les extraits organiques, on les a lavés avec une saumure, on les a lavés (Na2S04) et on les a évaporés de façon à obtenir une gomme jaune. On a trituré le produit avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir une poudre jaune pale (0,68 g). La recristallisation dans un mélange d'SE et de méthanol a donné le produit possédant un point de fusion de 128-130 ; [&alpha;]# = + 66.5 (CHCl3). EXEMPLES PHARMACEUTIQUES Comprimés On peut préparer ces comprimés par compression directe ou granulation à l'état humide. On préfère le procédé par compression directe, mais il peut ne pas convenir dans tous les cas, étant donné qu'il dépend de la proportion de la dose et des caractéristiques physiques de l'ingrédient actif. A. Compression directe mg/comprimé Composé A 100,00 Cellulose microcristalline B.P.C. 298,00 Stéarate de magnésium 2,00 Poids après compression 400,00 mg On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6, puis on le mélange aux excipients et on le comprime en utilisant des poinçons de 10,0 mm. On peut préparer des comprimés contenant d'autres doses de principe actif en modifiant le poids après compression et en utilisant les poinçons convenables. B. Granulation à l'état humide mg/comprimé Composé A 100,00 Lactose B.P. 238,00 Amidon B.P. 40,00 Amidon de mals prégélatinisé B.P. 20,00 Stéarate de magnésium B.P. 2,00 Poids après compression 400,00 mg On fait passer le composé A à travers un tamis 250 m-6 et on le mélange au lactose, à l'amidon et à l'amidon prégélatinisé. On humidifie les poudres mélangés à de l'eau purifiez on en fabrique des granules que l'on sèche, tamise et mélange au stéarate de magnésium. On comprime les gra- nules lubrifiées en eomprimés de la manière décrite à propos de la formule de compression directe. On peut enrober les comprimés de matières filmogènes convenables, par exemple la méthylcellulose ou lthydroxy- propylméthylcellulose, en ayant recours à des techniques classiques On peut aussi enrober les comprimés de sucre. Gélules mg/gélules Composé A 100,00 *STA-RX 1500 99,00 Stéarate de magnésium BP. 1,00 Poids du remplissage 200,00 mg * Une forme d'amidon directement compressible vendu par la société Colorcorn Ltd., Orpington, Kent, Grande Bretagne. On fait passer le composé A à travers un tamis 250 et on le mélange aux autres matières. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure N 2 en utili- sant une machine de remplissage classique. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids du remplissage et, si on le Juge nécessaire, en modifiant le calibre de la gélule de façon appropriée. Cartouches pour inhalation mg/cartouche Composé A (micronisé) 3,00 Lactose BP jusqu'à 25,00 On soumet le composé A à une micronisation dans un broyeur à énergie de fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules et on le mélange ensuite à du. lactose de qualité pour comprimés normale dans un broyeur à énergie élevée. On introduit le mélange dans des gélules en gélatine dure Ne 3 en se servant d'une machine d'encapsulation convenable. On administre le contenu des cartouches en se servant d'un inhalateur de poudre. Aérosol sous pression à dose mesurée mg/dose mesurée Par boite Composé A (micronisé) 0,500 120 mg Acide oléique BP 0,050 12 mg Trichlorofluorométhane BP 22,25 5,34 g Dichlorodifluorométhane BP 60,90 14,62 g On micronise le composé A dans un broyeur à énergie d'un fluide jusqu'à une plage de fins calibres des particules. On mélange l'acide oléique au trichlorofluorométhane à une température de 10 à 150C et on mélange le médicament micronisé à cette solution en se servant d'un mélangeur à cisaillement élevé.On débite des quantités dosées de la suspension dans des boites pour aérosol en aluminium et on sertit des soupapes doseuses appropriées, débitant une dose mesurée de 85 mg de suspension, sur les botes et on introduit le dichlorodifluorométhane sous pression dans les boutes par 1'intermédiaire des soupapes. Sirop mg/dose de 5 ml Composé A 100,00 Saccharose BP 2750,00 Glycérine BP 500,00 Tampon Aromatisant) selon les besoins Colorant) Conservateur ) Eau distillée jusqu'à 5,00 mi On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'aromati- sant, le colorant et, le conservateur dans une certaine quantité de l'eau et on ajoute la glycérine On chauffe le reste de l'eau à 80 C et on dissout le saccharose dans cette eau qu'on laisse ensuite refroidir On réunit les deux solutions, on les ajuste au volume voulu et on les mélange.On clarifie le sirop produit par filtration Injection pour administration intraveineuse Composé A 50 mg Eau pour injections BP jusqu'à 5 ml On peut aJouter du chlorure de sodium ou n'importe quelle autre matière convenable pour aJuster la tonicité de la solution et on peut aJuster le pH de manière à le faire correspondre à celui de la stabilité maximale de 11 ingrédient actif, en utilisant un alcali on un acide dilué ou par l'addition de sels tampons convenables, On prépare la solution, on la clarifie et on l'intro duit dans des ampoules calibrées appropriées que l'on scelle par fusion du verre On -stérilise l'injection par passage à l'autoclave an utilisant l'un des cycles accep tables On peut aussi stériliser la solution par filtra tion et l'introduire dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut procéder au remplissage des ampoules sous atmosphère d'azote inerte Dans les exemples phrmaceutiques B.P.C. ou BP se rapportent au codex de la pharmacopée britannique. REVENDICATIONS 1. Chlorhydrate d'acide [1R-[1&alpha;(Z), 2ss, 3ss, 5&alpha;]]-(+)-7- [5-[(1,1'-biphényl)-4-yl]méthoxy]-3-hydroxy-2-(1-pipéridinyl) cyclopentyl]-4-hepténoïque. 2. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient le composé suivant la revendication 1 et un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiques. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé d'une gélule, d'une poudre, d'une solution, d'un sirop, dune ampoule ou d'une composition de spray, d'aérosol. 4. Composition suivant l'une quelconque des revendications 2 et 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une dose unitaire contenant 3,5 à 350 mg du composé suivant la revendication 1. 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'un comprimé, d'une gélule ou d'un sirop contenant environ 100 mg du composé suivant la revendication 1, ou sous la forme d'une solution pour injection contenant environ 50 ing du composé suivant la revendication 1, ou sous la forme d'une car touche d'inhalation contenant environ 3 mg du composé suivant la revendication 1, ou sous la forme d'un spray d'aérosol adapté à débiter environ 0,5 mg du composé suivant la revendication 1. 6. Composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce quelle comprend un agent antiasthmatique supplémentaire. 7. Utilisation du composé suivant la revendication 1, ou d'une composition suivant l'une quelconque des revendications 2 à 6, à titre d agent antithrombotique ou antiasthmatique. 8. Procédé de préparation du composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on traite l'amino acide apparenté par du chlorure d'hydrogène ou de acide chlorhydrique.