Brevet FR2530246A1 — publié le 19840120

La présente invention concerne de nouveaux composés pyrido indoliniques et pyrido indoliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Elle concerne plus précisément les nouveaux dérivés répondant â la formule générale dans laquelle le noyau indole ou indoline est substitué enposition 4,5 ou 6 par un noyau pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide organique ou minéral, des dérivés de formule (I). La présente invention comprend en outre la préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels. Ainsi, les dérivés pyrido indoliniques de formule (I) sont obtenus en traitant respectivement les composés de formule où le noyau indoline est greffé sur le noyau pyridyle au niveau de la position 2, 3 ou 4 de ce dernier, en milieu acide (de préférence l'acide chlorhydrique concentré). Les composés de formule (II), (lia), (IIb) sont obtenus pour leur part, par une synthèse en 2 étapes qui consiste à former un sel de diazonium de chacun des composés de formule puis à combiner ce sel avec la pyridine. Le sel de diazonium pourra être obtenu par exemple par action, en milieu acide, d'un nitrite de métal alcalin (par exemple le nitrite de sodium) respectivement sur les composés de formule (III), (IIIa), (IIIb). Le milieu acide sera de préférence constitué par de l'acide chlorhydrique dans lequel est dissous le composé de formule (III), (IIIa) ou (IIIb). Le nitrite de métal alcalin sera quant à lui utilisé de préférence en solution aqueuse. Le mélange brut des trois dérivés pyridyl-2, pyridyl-3 et pyridyl-4 des composés de formule (II), (IIa), (IIb) obtenu est alors chromatographié sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression) pour séparer les trois dérivés. Les composés de formule (III), (IIIa), (IIIb) sont pour leur part obtenus selon les méthodes décrites dans la littérature avoir notamment brevet U.S. 3 226 396 et Israël Journal of Chemistry 2, 37, (1964)]. Il est à noter que le composé particulier (pyridyl-4)-5 indoline peut également etre obtenu par débenzylation, par exemple par hydrogénolyse cataly- tique, notamment en présence de palladium sur charbon à 10 5b humide et d'éthanol chlorhydrique et de préférence en milieu éthanolique, du composé de formule ce dernier étant préparé selon le protocole opératoire décrit dans Chem. Abst. 62, 2760a, (1965). Quant aux dérivés pyrido indoliques, ils sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé qui consiste à aromatiser les dérivés pyrido indoliniques de formule (I) correspondants, par exemple en traitant lesdits dérivés pyrido indoliniques par le palladium sur charbon de préférence à 10 % et humide, notamment au reflux dans le xylène, en présence de diglyme. Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) sont pour leur part obtenus par les méthodes de salification usuelles ; ainsi, le sel recherché pourra par exemple être obtenu en ajoutant au dérivé de formule (I) dissous dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol), l'acide minéral ou organique également dissous dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention Exemple 1 : (pyridyl-4)-5 indoline, dichlorhydrate (I) Numéro de code : 1 On porte au reflux pendant 30 minutes, une solution de 6,5 g d'acétyl-1 (pyridyl-4)-5 indoline (IIa) dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement, on neutralise à l'aide d'une solution de soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 5 g (rendement : 93,4 %) du produit attendu brut (base) dont le point de fusion est de 1820 C. On dissout ce produit dans l'éthanol, on ajoute de l'éthanol chlorhydrique (~ 7 N), refroidit la solution obtenue et filtre le précipité formé qui correspond au dichlorhydrate attendu dont certaines données physico-chimiques sont répertoriées dans le tableau I ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code 2 à 9 figurant également dans le tableau I. Exemple 2 : acétyl-1 (pyridyl-4)-5 indoline (IIa) Numéro de code : 11 A une solution refroidie à 0 C de 80 g d'amino-5 acétyl-1 indoline (IIIa) dans 500 ml d'acide chlorhydrique 8 N, on ajoute lentement une solution de 40 g de nitrite de sodium dans 100 ml d'eau. On laisse agiter ensuite pendant 1 heure à 0 C, puis on verse la solution résultante lentement dans 800 ml de pyridine chauffés à 50-60 C. Trente minutes après la fin de l'addition, on dilue par de l'eau glacée, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'éther, à l'acétate d'éthyle ou au chlorure de méthylène , lave abondamment à l'eau, sèche sur-sulfate de sodium ou de magnésium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 50 g de produit brut (rendement : 46,3 %) composé d'un mélange d'acétyl-1 (pyridyl-2, pyridyl-3 et pyridyl-4)-5 indolines que l'on chromatographie sur une colonne de silice [chromatographie liquide- à moyenne pression éluant : acétate d'éthyle 98 % - méthanol 2 %]. On isole ainsi successivement 20 g d'acétyl-1 (pyridyl-2)-5 indoline [(IIa) , numéro de code : 13], puis 1 g d'acétyl-1 (pyridyl-3)-5 indoline [(IIa) numéro de code : 12), puia 6 g d'acétyl-1 (pyridyl-4)-5 indoline [(IIa), numéro de code : , liez quelques données physico-chimiques de ces composés étant rassemblées dans le tableau II ci-après. Par le meme procédé, mais à partir des composés de formule (III) ou (IIIb) on obtient les composés de formule (il) de numéros de code 14 à 16 et de formule (IIb) de numéros de-code 17 à 19, figurant également dans le tableau II. Exemple 3 : (pyridyl-4)-5 indole, chlorhydrate (I) Numéro de code : 10 On porte au reflux pendant 12 heures une suspension de 10,4 g de (pyridyl-4)-5 indoline [(I), numéro de code : 1, sous forme de base] et de 10 g de palladium sur charbon à 10 % (à 50 % dans l'eau) dans 200 ml de xylène et 10 ml de diglyme. Puis on filtre à chaud, lave le précipité sur le filtre à l'aide d'éthanol bouillant, évapore les filtrats, dissout le résidu (qui correspond au produit attendu sous forme base : point de fusion 2380 C) dans l'éthanol, ajoute de l'éthanol chlorhydrique ( 47 N), refroidit et filtre le précipité obtenu (5,5 g) qui correspond au dichlorhydrate attendu. . Point de fusion : 1800 C (sublimation) . Formule brute : C13H11C1N2 + 1,07 % H20 Poids moléculaire : 233,186 . Analyse élémentaire C H N Calculé (%) 66,96 4,88 12,01 Trouvé (%) 67,02 4,79 12,06 Spectre de RMN (DMSO) (sur la base), 5 ppm - 8,45, d (2 protons pyridiniques en 2 et 6) - 7,9, d (1 proton indolique en 2) - 7,3 à 7,7, m (6 protons : pyridiniques en 3 et 5, indoliques en 4, 6 et 7 et NH) - 6,4,d (1 proton indolique en 3). Exemple 4 : dichlorhydrate' du (pyridyl-4)-5 indoline (I) Numéro de code : 1 On porte à 600 C sous pression normale d'hydrogène, en autoclave, une suspension de 18 g de (pyridyl-4)-5 benzyl-1 indoline (IV) et de 10 g de palladium sur charbon à 10 % humide, dans 500 ml d'éthanol à 80 % et environ 23 ml d'éthanol chlorhydriqueY 6 N. Puis après 1 heure, on filtre, évapore le filtrat et cristallise le produit obtenu dans l'éthanol. On isole ainsi 10 g (rendement : 85 96) du produit attendu, identique à celui obtenu selon l'exemple f. Tableau I Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 1 # BASE C13 H12 N2 196,24 182 (IMSC), #ppm = - 8,4, m (2 protons pyridiniques en 2 et 6) - 7,3 à 7,6, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5 + 2 protons indoiniques en 4 et 6) - 6,6, d (1 proton indolinique en 7) - 3 et 3,3, t (-CH2-CH2-) diHCl C12H14Cl2N2 269,17 180 % C H N (sublime tion) Cal. 58,00 5,24 10,41 fin de fusion vers 225 C Tr. 57,76 5,13 10,18 2 # base C13H12N2 196,24 105 (CDCl3) #ppm = - 8,85, d et 8,4, m (2 protons pyridiniques en 2 et 6) - 7,7, m (1 proton pyridinique en 4) - 7 à 7,4, m (1 proton pyridinique en 5 + 2 protons indoliniques en 4 et 6) - 6,6, d (1 proton indolinique en 7) - 3, 95, s (NH) - 3 et 3,5, t (-CH2-CH2-~ Tableau I (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 2 # diHCl C13H14Cl2N2 269,17 180 % C H N (sublima- Cal. 58,00 5,24 10,41 tion) Tr. 57,53 5,43 10,30 3 # base C13H12N2 196,24 70 (CDCl3)#ppm = - 8,6, m (1 proton pyridinique en 6) - 7,5 à 7,8, m (2 protons pyrioiniques en 3 et 4 + 2 protons indoliniques en 4 et 6) - 7,05, m (1 proton pyridinique en 5) - 6,6, d (1 proton indolinique en 7) - 3,9, m (NH) - 3,5 et 3, t (-CH2-CH2-) diHCl C13H14Cl2N2 269,17 170 % C H N (sublima-) tion) Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 57,70 5,37 10,73 Tableau I (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 4 # base C13H12N2 196,24 142 (CDC3)#ppm = 8,85,d (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 7,3, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5) 7,1, t (1 proton indolinique en 6) 6,5 à 6,8, m (2 protons indoliniques en 5 et 7) 3,9, s (NH) 3,5 et 3, m (-CH2-CH2-) diHCl C13H14Cl2N2 269,17 175 % C H N (sublima tion) Cal. 58,00 5,24 10,45 Tr. 57,87 5,43 10,64 5 # base C13H12N2 196,24 82 (CDCl3)#ppm = 8,7, d, et 8,5, d (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 7,7, m, (1 proton pyridinique en 4) 7,2, m (1 proton pyridiniques en 5) 7, d (1 proton infolinique en 6) 6,5 à 6,8, m (2 probons indoliniques en 5 et 7) Tableau I (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 5 # diHCl C13H14Cl2N2 269,17 175 % C H N (sublime tion) Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 58,08 5,32 10,60 6 # base C13H12N2 196,24 110 (CDCl3)#ppm = 8,7, m (1 proton pyridinique en 6) 6,9 à 7,7, m (3 protons pyridiniques en 3, 4 et 5 + 2 prontons indoliniques en 5 et 6) 6,6, m (1 proton indolinique en 7) 3,8, s (NH) 3,5, t et 9,35, t (-CH2-CH2-) diHCl C13H14Cl2N2 269,17 150 % C H N (sublima tion) Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 58,00 5,43 10,44 # base C13H12N2 196,24 116 (CDCl3)#ppm = 8,5, d (2 protons proton pyridinique en 2 et 6,7 à 7,4, m (3 proton indiliniques@@@ + 2 protons pyridiniques@@@ 3,8, m (NH) 3,5 et 3, @@@@@@@@@@@@ Tableau I (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 7 # diHCl C13H14Cl2N2 269,17 222 % C H N Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 57,71 5,38 10,57 8 # base C13H12N2 196,24 94 (CDCl3)#ppm = 8,8, d et 8,5, m (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 7,75, m (1 proton pyridinique en 4) 6,7 à 7,4, m (1 proton pyridinique en 5 + 3 pro tons indoliniques en 4,5 et 7) 3,8, a (NH) 3,5, t et 3, t (-CH2-CH2-) diHCl C13H14Cl2N2 269,17 213 % C H N Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 57,62 5,40 10,66 9 # base C13H12N2 196,24 79 (CDCl3)#ppm = 8,7, m (1 proton pyridinique en 6) 7 à 7,6, m (3 protons pyridiniques en 3, 4 et 5 + 3 protons indoliniques en 4, t et 7) 3,8, s (NH); 3,5, t et 2,9, t (-CH2-CH2-) Tableau I (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion . ANALYSE ELEMENTAIRE C 9 # diHCl C13H14Cl2N2 269,17 170 % C H N sublime tion) Cal. 58,00 5,24 10,41 Tr. 57,99 9,42 10,63 Tableau II Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion C 11 # base C15H14N2O 238,28 146 (CDCl3)#ppm = 8,7, d (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 7,4, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5 + 2 protons indoliniques en 4 et 6) 4,1, t et 3,2 t (J = 8 Hz) : (-CH2-CH2-) 2,2, s (N-CO-CH3) 12 # base C15H14N2O 238,28 129 (CDCl3)#ppm = 8,85, m ; 8,4, m ; et 7,7, m (3 protons pyridi niques en 2, 6 et 4) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 7,2, m (1 proton pyridinique en 5 et 2 protons indoliniques en 4 et 6) 4,1, t et 3,2, t (J = 8 Hz) : (-CH2-CH2-) 2,2, s (N-CO CH3) Tableau II (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion C 13 # base C15H14N2O 238,28 128 (CDCl3)#ppm = 8,7, d (1 protons pyridiniques en 6) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 7,4, à 7,9, m (1 protons pyridiniques en 4 et 2 protons indoliniques en 4 et 6) 7,1, m (1 proton pyridinique en 5) 4,1,t et 3,2, t (J = 8 Hz) : (CH2-CH2) 2,2, s (N-CO CH3) 14 # base C15H14N2O 238,28 186 (CDCl3)#ppm = 8,7, m (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 6,9 à 7,4, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5 + 2 protons indoliniques en 5 et 6) 4 et 3,2, t (-CH2-CH2) 2,2, s (N-CO CH3) 15 # base C15H14N2O 238,28 149 (CDCl3)# ppm = 8,7, m (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 7,6, m (1 proton pyridin ique en 4) 6,8 à 7,4, m (1 proton pyridinique en 5 et 2 protons indoliniques en 5 et 6) 4 et 3,2, t (-CH2-CH2-) ; 2,2, s (N-CO CH3) Tableau II (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion C 16 # base C15H14N2O 238,28 126 (CDCl3)# ppm = 8,85, d (1 proton pyridinique en 6) 8,2, m (1 proton indolinique en 7) 7 à 7,8, m (3 protons pyridiniques en 3, 4 et 5 + 2 protons indoliniques en 5 et 6) 4 et 3,4, t (-CH2-CH2-) 2,2, s (N-COCH3) 17 # base C15H14N2O 238,28 182 (CDCl3) # ppm = 8,7, s (2 protons pyridiniques en 2 et 6) 7,8, m (1 proton indolinique en 7) 7 à 7,6, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5 + 2 protons indiliniques en 4 et 5) 4 et 3,1, t (-CH2-CH2-) 2,2, s (N-CO CH3) 18 # base C15H14N2O 238,28 104 (CDCl3) # ppm = 8,8, d, 8,45, d et 8,4, m (3 protons pyridiniques en 2,6 et 4) 7,8, m (1 proton indolinique en 7) 7,1 à 7,4, m (1 proton pyridinique en 5 + 2 pro tons indoliniques en 4 et 5) 4,1 et 3,2, t (-CH2-CH2-); 2,2, s (N-CO CH3) Tableau II (suite) Numéro Poids Point de Formule Forme Formule brute molécu- de . SPECTRE DE RMN (Bases) Code laire fusion C 19 # base C15H14N2O 238,28 143 (CDCl3) # ppm = 8,8, m (2 protons pyridiniques en 4 et 6) 7 à 7,8, m (2 protons pyridiniques en 3 et 5 + 3 protons indoliniques en 4, 5 et 7) 4 et 3,2, t (-CH2-CH2) 2,2,s (N-CO CH3) Les composés selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des propriétés pharmacologiques et notamment des activités dans le domaine cardiovasculaire, plus précisément des propriétés vasodilatatrices coronariennes, d'augmentation du volume d'éjection systolique et antihypertensive (sans effet tachycardisant significatif). En ce qui concerne ces propriétés, les essais ont été effectués sur le chien anesthésié au pentobarbital sodique (30 mg/kg/i.v.) et les composés selon l'invention ont été administrés par voie i.v. - le débit coronaire (D.C.) est mesuré à l'aide d'une sonde électromagnétique STATHAM ou BIOTRONEX, au niveau de l'artère coronaire - la pression artérielle (P.A.) est mesurée au niveau de l'artère fémorale à l'aide d'un capteur de pression SANBORN ; - la fréquence cardiaque (F.C.) est lue sur un compteur électromagnétique biotachymétrique - le volume d'éjection systolique (Véj) est évalué par le rapport Vé; = F C' ; et F.C. - l'activité sur la force contractile cardiaque (F.-C.C.) est mesurée à l'aide d'une jauge de contrainte BRODIE et WALTON fixée sur le ventricule gauche. La toxicité aiguë des composés selon l'invention est pour sa part évaluée selon la méthode de MILLER et TAINTER RProc. Soc, Exp. Biol. Med. 57, 261, (1964)] chez la souris. Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus avec le composé de formule (I) de numéro de code 1 (administré à une dose de 5 mg/kg/i.v.)sont rassemblés dans le tableau III suivant TABLEAU III Activité sur Effet (%) Durée (mn) Débit coronaire (D.C.) + 61 10 à 45 Fréquence cardiaque (F.C.) + 12 10 à 60 Force contractile cardiaque (F.C.C.) - 10 0 à 60 Pression artérielle (P.A.) - 16 10 à 20 Volume d'éjection systolique (Véj.) + 45 1 à 45 Par ailleurs, la dose léthale 50 du composé de numéro de code 1 est de 140 mg/kg/i.v. (souris). Comme il ressort des résultats ci-dessus, l'écart entre les doses toxique et active permet l'emploi en thérapeutique des composés selon l'invention. La présente invention consiste ainsi également dans l'application, à titre de médicaments, et notamment de médicaments utiles pour le traitement des troubles cardiovasculaires et plus particulièrement de médicaments stimulants cardiaques, des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments définis ci-dessus, et un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par voie orale sons forme de dragées, comprimés, gélules ... contenant jusqu'à 500 mg de principe actif (deux prises journalières) ou par voie. parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqutà 100 mg de principe actif (deux injections journalières). REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés pyrido indoliniques et pyrido indoliques répondant à la formule générale dans laquelle le noyau indole ou indoline est substitué enposition 4,5 ou 6 par un noyau pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridy -4 ainsi que leurs sels d'addition d'acide organique ou minéral. 2. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés de formule (I) selon la revendication 1 ou par l'un des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable desdits dérivés de formule (I). 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par au moins un médicament selon la revendication 2, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) de type pyrido indoline et de leurs sels, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter respectivement les composés de formule où le noyau indoline est greffé sur le noyau pyridyle au niveau dela position 2, 3 ou 4 de ce dernier, en milieu acide (de préférence l'acide chlorhydrique concentré), traitement éventuellement suivi de la neutralisation par une base du sel obtenu. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) de type pyrido indole et de leurs sels, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à aromatiser respectivement les dérivés pyrido indoliniques correspondants de formule (I), puis éventuellement à salifier les dérivés ainsi obtenus. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'aromatisation est réalisée par action du palladium sur charbon en présence de diglyme, sur les dérivés pyrido indoliniques. 7. Procédé de préparation de la (pyridyl-4)-5 indoline et de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à débenzyler les composés de formule puis éventuellement à salifier le dérivé obtenu. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ee que la débenzylation est réalisée par hydrogénolyse catalytique du composé de formule (IV). 9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que lthydroge- nolyse est effectuée en présence de palladium sur charbon en milieu éthanol chlorhydrique. 10. A titre d'intermédiaIres de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I) de type pyrido indoline, les composés de formule (II), (lia), (IIb) définie à la revendication 4.