Brevet FR2534914A1 — publié le 19840427

Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinolino-cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention a trait à des dérivés de 1,2,3,4-tétrahydroquinolino-cétone en tant que produits industriels nouveaux, à savoir la (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydro quinolino)-propylj-cétone et ses sels d'addition. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces nouveaux produits. Les nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tetrahydroquinolino- cétone selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) la (2,4,6-tximéthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino) propyl]-cétone qui a pour formule développée et (ii) ses sels d'addition. Par sels -d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction de la base libre de formule I avec les acides minéraux ou organiques, et, d'autre part, les sels d'ammonium. Parmi les acides utilisables pour salifier la base de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzoïque, cinnamique, mandélique, citrique, malique tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique.Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH3 et C1CH3. les sels d'addition d'acide sont les sels prerds, le chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-propyl] cétone étant notamment très intéressant sur le plan thérapeutique. On vient de trouver de façon surprenante que la base libre de formule I et ses sels d'addition ont des effets bénéfiques sur le système nerveux central. Plus précisdment, la base libre de formule I et ses sels d'addition sont des agents sédatifs Selon l'invention, on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptahle, une quantité pharmaceutiquement efficace de (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3 (1,2,3,4-tétrahydroquinoline)-propyl]-cétone ou de l'un de ses sels d'addition. La base libre de formule T peut être preparee selon méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé que l'on préconise selon l'invention est schématisé comme suit Ce procédé comprend a) la réaction de la 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine avec le 4-chloro butyronitrile (de préférence à 1500C pendant 5 à 10 min, à raison de 2 moles de 1,2,3,4-tétrahydroquinoléine pour 1 mole de 4-chloro butyronitrile), puis b) la réaction du 4-(1,2,3,4-tnetrahydroquinolino)-butyronitrile ainsi obtenu, avec le 1,3,5-triméthoxybenzène, en présence d'un courant de HCl gazeux a une température comprise -entre -50C et 0 C dans un solvant anhydre (de préférence un hydrocarbure aromatique éventuellement halogéné tel que le benzène, le toluène, le chloro benzène et leurs melanges) pendant au moins 2 h,puis soumission du dérivé cétimine ainsi obtenu à une réaction d'hydrolyse pendant au moins 0,5 h à la température de reflux du milieu réactionnel. De façon avantageuse, au stade b) on fera réagir le 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-butyronitrile avec le 1,3,5-triméthoxybenzène en quantités stoechiométriques au sein du chlorobenzène, puis hydrolysera le dérivé cétimine résultant sans l'isoler. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'un exemple de préparation nullement limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION Obtention du chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4tétrahydroquinolino)-propyl]-cétone. (No de code CRL 41 079) a) 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-butyronitrile On chauffe à 1500C pendant 5 minutes un mélange de 50 g (0,375 mole) de 1,2,3,4-tétrahydroquinoleine et de 19,45 g (0,187 mole) de 4-eblorobutyronitrile. On refroidit, on reprend par de l'acétate d'éthyle et on élimine l'insoluble par filtration. Le filtrat est amené a siccité et le résidu résultant est purifié par distillation sous pression réduite pour donner 26,4 g (rendement 70,6%) de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-butyronitrile se présentant sous la forme d'une huile légèrement jaune. Eb6 mm Hg 19O0C (6 mm Hg correspondent approximatiquement à 800 pascals). b) CRL 41 079. On fait passer entre -50C et OOC pendant 2,5 h un courant d'acide chlorhydrique sec au sein d'une solution de 16,8 g (0, 10 10 mole) de 1,3,5-triméthoxybenzène et de 20 g (0,10 10 mole) de 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-butyronitrile dans 115 ml de chlorobenzène anhydre. On abandonne la suspension résultante au froid pendant une nuit. On filtre, on extrait le filtrat par de l'eau, on rassemble le précipité et la phase aqueuse et on porte au reflux 1 h. La solution obtenue est alcalinisée par de la soude concentrée et le précipité extrait par de l'éther diéthylique, Apres évaporation du solvant on purifie le résidu d'évaporstion par un lavage au moyen d'éther diisopropylique.On obtient 19 g (rendement 51,5%) de CRL 41 079 qui se présente sous la forme d'une poudre légèrement rose. Fins t (Köfler) = 640 C. On a résumé ci-après les résultats des essais pharmacologiques qui ont été entrepris avec le CRL 41 079. Ce produit en suspension dans une solution aqueuse de gomme arabique a été administre dans ces essais par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et sous un volume de 5 mllkg chez le rat mâle. A - TOXICITE Aux doses utilisées (128, 256, 512 et 1024 mglkg) on n'observe aucune mortalité chez la souris mâle. La DL-O (dose maximale non mortelle) chez la souris mâle par voie I.P. est donc supérieure à 1024 mg/kg. B - COMPORTEMRNT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après administration du CRL 41 079. 1 ) Chez la souris on observe que - les doses de 8 et 32 mg/kg ne donnent pas de symptômes pets, - la dose de 128 mg/kg provoque une hypothermie modérée (-1,3 C) pendant 0,5 à 1 h, - la dose de 512 mg/kg provoque une hypothermie (-2,6 C) pen dans 3 h, une mydriase pendant 0,5 à 1 h, une hypotonie musculaire 0,5 h après administration, et une polypnée fugace (0,25 h). 20) Chez le rat on observe que - les doses de 4 et 16 mglkg donnent un comportement et des réactivités comparables à ceux du lot témoin ne recevant que la solution aqueuse de gomme arabique, - la dose de 64 mglkg provoque une mydriase modérée 1 h après administration, - la dose de 256 mg/kg diminue la réactivité au toucher et le tonus musculaire pendant 24 h provoque une hypothermie (-1,5 C) pendant 3 h et donne une mydriase pendant 1 h. C - ESSAIS SUR LE SNC Les essais sur le SNC montrent que le CRL 41 079 ese un agent sédatif. Il diminue l'activité motrice spontanée des animaux. En clinique, on a obtenu de bons résultats chez l'homme en administrant des comprimés ou des gélules renfermant chacun 100 a 200 mg de CRL 41079, à raison de 2 à 3 comprimés ou gélules par jour. REVBNDICATIONS 1 - Nouveau dérive de i,2,3,4-ttrahydroquinolino- cétone, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble consti- tué par (i) la (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydroquino lino)-propyl]-cétone, et (ii) ses sels d'addition. 2 - Chlorhydrate de (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3- (1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-propyl]-cétone 3 - Composition thérapeutique, caractérisée en ce que renferme, en associnpion avec un excipient physiologiquement acceptable, un principe actif choisi parmi l'ensemble constitué par (i) la (2,4,6-triméthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydroquine lino)-propyl]-cétone, et (ii) ses sels d'addition. 4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que le principe actif est le chlorhydrate de (2,4,6-tri- méthoxyphényl)-[3-(1,2,3,4-tétérahydroquinolino)-propyl]-cétone. 5 - Procédé de préparation de la (2,4,6-triméthoxy- phényl)-[3-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-propyl]-cétone, dans lequel on forme le 4-(1,2,3,4-tétrahydroquinolino)-butyronitrile, son dérivé cétimine par réaction avec le 1,3,5-triméthoxybenzène et hydrolyse ledit dérivé cétimine, ledit procédé étant caractérisé en ce que a) on fait réagir a 1500C pendant5 à 10 min 2 moles de 1,2,3,4- tétrahydroquinoléine avec 1 mole de 4-chlorobutyronitrile, puis b) on fait réagir 1 mole du 4-(1,2,3,4-tetrahydroquinolino)-butyronitri - le ainsi formé avec I mole de 1,3,5-triméthoxybenzène,en présence d'un courant de HCl gazeux, à une température comprise entre -50C et 0 C dans un solvant anhydre notamment choisi parmi ltensemble constitué par le benzène, le toluène, le chlorobenzène et leurs mélanges, pendant au moins 2 h, et on soumet le dérivé cétimine ainsi obtenu à une hydrolyse pendant au moins 0,5 h à la tempé- rature de reflux du milieu réactionnel.