Brevet FR2532313A2 — publié le 19840302

FR 2532313 A2 19840302 FR 8214575 A 19820825 Dans sa demande de brevet principal déposée le 18 Février 1980 sous le n 80 03479 et publiée sous le n 2 476 087, la société demanderesse a décrit et revendiqué de nouvelles oximes dérivées de l'acide 3-alkyloxy ou 3-alkylthiométhyl 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. Cette demande principale a pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente, soit un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié alkényle, alkynyle ou cycloaltyle ayant au plus 6 atomes de carbone, soit R représente un radical acyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué, A représente un atome dthydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalíno-terreux, de magnésiumS d'ammonium9 ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, Ra représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone ou un radical aralkyle éventuellement substitué, n représente un entier de -0 à 2, X représente un atome de soufre ou un atome d'oxygène9 ainsi que les sels des produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Comme indiqué ci-dessus, la demande principale décrit des procédés de préparation des produits de formule générale I La présente demande de premier certificat d'addition a pour but d'illustres par de nouveaux exemples la formule générale I du brevet principal. Elle concerne les produits dont les noms suivent - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimin acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de phényl acétoxyméthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-//-(2-propényl) oxy/ carbonyloxyt éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-(méthylthio)méthyl-8-oxo 5-thia-1 -aza bicyclo j4,2,0/ oct2-en 2-carboxylate de > // 2-(méthoxy éthoxy) carbonyl /oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de $//(2-méthoxy 1-oxo) éthyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de W(2-thiényl méthoxy) carbonyl oxv/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-g-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-/(méthylthio) carbonyloxy / éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de > / 2-(triméthylsilyl) éthyloxy carbonyl oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de N-méthylphtalimide isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-(cyclopropyl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-/2-(éthyloxy) éthyloxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/ (méthoxy carbonyl) oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1)/(2-méthoxy éthoxy) carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1//2-cyano éthyloxy carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-/(2-méthoxy) éthoxy/ éthoxy / carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-// (2-trifluoroéthoxy) carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// (1,3-benzodioxol-6yl) méthoxy/carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(phényl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxylmino acétyl -/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-// (2-hydroxy éthylthio) carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1//(propoxy) carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(éthoxycarbonyl) méthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4 yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4 > 2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-////2-/(2-chloréthyl) oxy/éthoxy/carbonyl/ oxy/-éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(chlorométhyl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(méthylcarbonyloxy) butyle (isomère syn), le 7-//2^(2 amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//6-0/1,2,3,4-bis-0-(1-méthyl éthylidène) a-D-galacto pyranosyl/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-( hydroxy -) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1- ///2-(acétylamino) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/aminol 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-(éthoxy) éthoxy/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 3-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylthio)éthyloxy carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de i-I/I (éthoxy carbonyl) méthylthio/carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), le 7-/l2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(1-méthyl) éthyl carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo 14,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(phényl méthyl) 4-furanylméthoxy/ carbonyl/oxyl éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//!(2-thiocyanato) éthyloxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétylîaminol 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de i-///( 1-méthyl) éthyloxy/carbonyl/oxyîéthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(cyclopentyl) méthoxy carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-// (butyloxy) carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// (N-méthoxy) méthyl amino/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxof 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylsulfonyl) éthyloxy carbonyl/oxu/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,3-dihydro 3=oxo isobenzofuran-1-yl (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/aminol 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(formyloxy) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - 1'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2- (benzç,yloxy)imino acétyl/amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2 carboxylique (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/(1-oxo éthyl)oxy/éthyle (isomère syn), - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(1-oxo héxadécyloxy) imino/acétyl/aminol5-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-///(cyclo dodécyloxy) carbonyl/oxy/imino/acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de //( diméthoxy) phosphinyl oxy/méthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/aiino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 2-/1,3-bis (acétyloxy)/propyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de (1-méthyl 1-méthylcarbonyloxy) éthyle (isomère syn)-. Ces produits peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le brevet principal. Des exemples de préparation figurent ci-après dans la partie expérimentale. Comme les produits de la demande principale, les produits de la présente addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment; dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigres primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppurations pulmonaires. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a-donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment des médicaments antibioti- ques, les produits répondant à la formule (i) du brevet principal tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses En particulier les produits répondant à la formule (I) du brevet principal dans lesquels la fonction carboxylique en position 4 est protégés par un ester clivable tel que l'ester de 1/(méthoxy carbonyl)oxy/ éthyle ou 1-///(1-méthyl)éthyloxy/ carbonyl/oxyléthyle,' peuvent être administrés par voie orale Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les ,pommades, les crèmes, les gels 9 elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le tale, la gomme arabique, le lactose,, l'amidon, le stéarate de magné- sium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffio niques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs Ces compositions -peuvent se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, elles peuvent également se présenter sous des formes appropriées à l'administration orale. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez lthomme, avec le produit décrit à l'exemple 10 ou 32 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire. Les produits répondant à la formule (I) du brevet principal peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. EXEMPLE 1 : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/-3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de phényl acétoxy méthyle (isomère syn). Stade A : 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino acétyl/amino/-3-(méthyl thio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2- en 2-carboxylate de hényl acétoxy méthyle (isomère syn). On mélange pendant 15 minutes à température ambiante 3,72 g d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-( 1 -méthyl-1 -méthoxy) éthoxy imino acétyl/amino/-3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn) et 0,43 g de carbonate de potassium dans 18 cm3 de diméthyl forma mixe. On refroidit à + 50 C et ajoute lentement 20 cm3 de suspension de phénylacétate dtiodométhyle préparée extemporanément. On agite 30 minutes à +501+100 C, ajoute de nouveau 0,215 g de carbonate de potassium puis après 9 minutes d'agitation le reste du réactif iodé.. On agite 15 minutes et laisse revenir lentement à température ambiante. On verse le milieu-réactionnel dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, agite, ajoute une solution aqueuse de chlorure de sodium, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite On reprend le résidu à l'éther éthylique, essore et obtient 4,6 g de produit attendu, utilisé tel que pour le stade suivant. Stade B : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/-3- (méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de phényl acétoxy méthyle (isomère syn) On chauffe à 500/550 C pendant 25 minutes le produit obtenu au stade A dans 23 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66 %, concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu avec 200 cm3 d'un mélange eau-acétate d'éthyle (1-1), ajoute 12,5 cm3 d'une solution aqueuse (M) de bicarbonate de sodium décante; extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, sèche la phase organique, et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther éthylique, essore, sèche 2,14 g de produit que i 'on purifie par chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol, 93-7) et recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,67 g de produit attendu. Spectre de RMN : (CDCl3) ppm 7,07 H en 5 du thiazole 2,05 SCH3 5,08 - 5,17 H en 6 5,97 H en 7 EXEMPLE 2 : 7-/Z2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino/acétyl- amino/3-/(méthyl thio) méthyl/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2 propényl) oxy/ carbonyloxy/éthyle (isomère syn) Stade A : 7-//2-(2-tritylamino) thiazol-4-yl 2- (1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino/ acétylamino/ 3-/(méthyl thio) méthylî 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylatede 1-// (2-propényl) oxy/ carbonyloxy/ éthyle (isomère syn). Sous atmosphère inerte, on mélange 200 mg de carbonate de potassium dans 10 cm de diméthyl formamide, agite pendant 1 H. à température ambiante et ajoute 1,05 g d'acide 3-/(méthylthio) méthyl 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl-1-méthoxy éthoxy iminol acétyl aminol 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn). A la solution obtenue, on ajoute la suspension de carbonate de 1-iodométhyl et d'allyle préparée extemporanément0 On agite 30 minutes à température ambiante, verse dans un mélange contenant 300 cm3 d eau glacée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle additionné de 3 cm3 d'acide chlorhydrique N, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis avec une solution 0,5 M de thiosulfate de sodium, puis de nouveau avec la solution de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite0 On chromatographie le résidu sur silice (éluant : acétate d'éthyle-éthanol-eau 7-2-1) et le précipite à l'éther isopropylique. On obtient 1,19 g de produit attendu. F # 200 - 2100 C. Stade B : 7-//2-(2-amlno thiazol-4-yl) 2-hydroxvimino/ acétylamino/ 3-/(méthyl thio) méthyl! 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxy late de 1-//(2-propényl) oxy/ carbonyloxy/ éthyle (isomère syn). On dissout 920 mg de produit obtenu au stade A dans Il cm3 de méthanol, ajoute 1,3 cm3 d'acide chlorhydrique N et agite 18 heures à température ambiante ; on concentre de moitié sous pression réduite sans chauffage, verse dans l'eau glacée, neutralise à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de soude, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore, sèche et obtient 437 mg de produit attendu. F = 1280 C - 1300 C aD = - 18 + 20 (c = 0,5 0A CHCl3). En opérant comme à l'exemple 1 ou 2 à partir de l'acide 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 3-méthyl thio méthyl 2-//(1 méthyl-1-méthoxy) éthoxy iminol acétyl/amino/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn) et du dérivé halogéné approprié, on a préparé les esters de l'acide 7-//2 (2-amino thiazol-4-yl) 3-méthylthio méthyl 2-(hydroxyimino) acétyl/amino/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique et de Agent de Exemple Caractéristiques déprotection 3 1-// 2-(méthoxy éthoxy) acide formique F # 125 C, Analyse : C20H25O9N5S3 = 575,64 carbonyl/oxy/éthyle à 90 % Calculé C% 41,7 H% 4,4 N% 12,2 S% 16,7 Trouvé 41,5 4,3 11,9 16,4 4 1-// (2-méthoxy-1-oxo) acide formique Analyse : C19H23O8N5S3 = 545,615 éthyl/oxy/éthyle à 66 % Calculé : C% 41,83 H% 4,25 N% 12,83 S% 17,63 Trouvé : 42,0 4,2 12,6 17,@ 5 1-/(2-thiényl méthoxy) HCl F # 130 -140 C (décomposition) carbonyl oxy/éthyle &alpha;D = + 17,5 # 2 (c = 0,5 % CHCl3) 6 1-/(méthyl thio) carbonyl HCl F # 135 -140 C (décomposition) oxy/éthyle &alpha;D = -16 # 1 (c = 1 % CHCl3) 7 1-/2-(triméthylsilyl) HCl F # 125 -130 C éthyloxy carbohyloxy/ &alpha; = - 16,5 # 1 (c = 1 % CHCl3) éthyle 8 N-méthyl phtalimide HCl F # 195 -200 C, Analyse C23H20N6O7S3=588,643 Calculé C% 46,93 H% 3,42 N% 14,27 S% 16,34 Trouvé 46,8 3,4 14,1 15,7 9 1-(cyclopropyl carbonyl HCl F # 130 -140 C (décomposition) oxy) éthyle &alpha;;D = +8 # 1 (c = 1 % CHCl3) En opérant comme à l'exemple 1 ou 2 à partir de l'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 3-méthoxy méthyl 2-//-(1méthyl-1-méthoxy) éthoxy imino /acétyl amino/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn) et du dérivé halogéné approprié, on a préparé les esters de l'acide 7-//2- ( 2-amino thiazol-4-yl) 3-méthoxy méthyl 2-hydroxyimino/ acétyle amino 8-oxo 5-thia- 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2carboxylique et de : Agent de Exemple Caractéristiques déprotection 10 1-/(méthoxy carbonyl) acide formique F # 166 C, Analyse : C18H21O9N5S2 = 512,52 oxy/éthyle à 90 % Calculé C% 41,9 H% 4,1 N% 13,6 S% 12,4 Trouvé 42,2 4,1 13,4 12,3 11 1-// (2-méthoxy éthoxy) acide formique F # 124 C, Analyse : C20H25O10N5S2 = 559,58 carbonyl/oxy/éthyle à 90 % Calculé : C% 42,9 H% 4,5 N% 12,5 S% 11,5 Trouvé : 43,2 4,5 12,5 11,5 12 1-//2-cyano éthyloxy HCl F = 130 -140 C carbonyl/oxy/éthyle &alpha;D = + 27,5 # 1 (c = 0,8 % CHCl3) 13 1-///2-/(2-méthoyx étho- HCl F # 120 C (décomposition) xy/éthoxy carbonyl/ Analyse : C22H29O11N5S2 = 603,63 oxy/éthyle Calculé : C% 43,8 H% 4,8 N% 11,6 S% 10,6 Trouvé : 43,7 4,8 11,4 10,4 14 1-//2-trifluoroéthoxy HCl F # 120 (cécomposition) carbonyl/oxy/éthyle Analyse : C19H20O9N5S2F3 = 583,52 Calculé C% 39,1 H% 3,5 N% 12,0 S% 11,0 F% 9,8 Trouvé 39,8 3,6 12,1 11,1 9,1 15 1-/// (1,3-benzodioxol- HCl F # 120 C (décomposition) 6-yl)méthoxy/carbonyl/ Analyse : C25H25O11N5S2 = 635,63 oxy/éthyle Calculé : C% 47,2 H% 4,0 N% 11,0 S% 10,1 Trouvé 48,0 4,1 10,8 9,9 16 1-(phényl carbonyl oxy) HCl F # 140 C éthyle Analyse : C23H23N5O8S2 = 561,59 Calculé : C% 49,19 H% 4,12 N% 12,47 S% 11,41 Trouvé : 49,5 4,3 12,0 10,5 Agent de Exemple Caractéristiques déprotection 17 1-///2-hydroxy éthyl acide formique Spectre RMN : ppm (DMSO) thio/carbonyl/oxy/ à 66 % 6,62 = H5 du thiazole - 5,8 = H7 éthyle 4,11 = CH2o - 3,18 = OCH3 1,48-1,53 - CH3-CH 18 1-// (propoxy)carbonyl HCl F # 125 C, Analyse : C20H25O9N5S2 = 543,58 oxy/éthyle Calculé : C% 44,2 H% 4,6 N% 12,9 S% 11,8 Trouvé : 44,0 4,6 12,7 11,8 19 1-/// (éthoxy carbonyl) HCl F # 120 C, Spectre de RMN : ppm (CDCl3) méthoxy/carbonyl/oxy/ 6,98 = H5 du thiazole - 4,34 = CH2O éthyle 5,89 = H7 - 3,31 = OCH3 4,65 = CO2CH2CO - 1,59 & 1,64 = CH3-CH 20 1-////2/(2-chloroéthyl) HCl F # 110 , Analyse : C21H26O10N5S2Cl=608,05 oxy/éthyl/oxy/carbonyl/ Calculé C% 41,5 H% 4,3 N% 11,5 S% 10,6 Cl% 5,8 oxy/éthyle Trouvé 41,5 4,3 11,6 10,3 5,8 21 1-(chlorométhyl carbonyl HCl F # 120 -130 C, Spectre de RMN : ppm (CDCl3) oxy) éthyle 6,95 = H5 thiazole - 4,1 = CO2-CH2 5,94 - H7 - 3,32 = OCH3 4,33 = CH2O 22 1-méthylcarbonyloxy) HCl F # 120 - 130 C (décomposition) butyle &alpha;D = + 29 # 1 (c = 1% CHCl3) 23 1-//6-0-/1,2,-3,4-bis-0- HCl F # 140 , C Spectre de RMN = ppm (CDCl3) (1-méthyl éthylidène) 6,94 = H5 thiazole - 3,54 = CH2S &alpha;;-D-galacto pyranosyl/ 5,88 = H7 - 3,31 = OCH3 carbonyl/oxy/éthyle 4,32 = CH2-O-CH3 - 1,25 à 1,6 = CH3-C@-et CH3-CH Agent de Exemple Caractéristiques déprotection 24 1-///2-(hydroxy éthoxy/ acide formique Spectre de RMN (DMSO) ppm carbonyl/oxy/éthyle à 66 % 6,64 = H5 thiazole - 4,07 = CH2-O-CH3 5,83 = H7 - 3,2 = OCH3 3,55 = CH2S et CH2OH - 1,48-1,54 = CH3-CH 25 1-///2-(acétylamino) HCl F # 110 C (décomposition) éthoxy/carbonyl/oxy/ Spectre de RMN (DMSO) ppm éthyle. 6,95 = H5 thiazole - 3,25 = OCH3 ( produit préparé sous 4,16 = CO2-CH2 - 1,48-1,58 = CH3-CH forme de chlorhydrate 4,23 = CH2-O-CH3 26 1-/// 2-(éthoxy)éthoxy/ HCl F # 95 C, Analyse : C21H27O10N5S2 = 573,60 carbonyl/oxy/éthyle Calculé : C% 44,0 H% 4,7 N% 12,2 S% 11,2 Trouvé : 44,0 4,7 12,2 11,0 27 1-// (2-méthylthio) HCl F = 120 C (décomposition) éthyloxy carbonyl/oxy/ Spectre de RMN (DMSO) ppm éthyle 6,69 = H5 thiazole - 3,24 = CH2-O-CH3 5,85 = H - 1,52-1,58 = CH3-CH 28 1-///(éthoxy carbonyl) acide formique Analyse : C21H25O10N5S3 = 603,652 méthylthio/carbonyl/oxy/ à 66 % Calculé : = C% 41,78 H% 4,17 N% 11,6 S% 15,94 éthyle Trouvé : 42,0 4,2 11,6 16,0 29 1-//(1-méthyl)éthyl HCl F # 130 C carbonyl/oxy/éthyle &alpha;D = + 69 # 2 (c = 1 % CHCl3) 30 1-///2-(phénylméthyl)-4- HCl F # 105 C ; Spectre de RMN (CDCl3) ppm furanyl méthoxy/carbonyl/ 7,02 = H5 thiazole - 5,88 = H7 oxy/éthyle 7,22 = phényl - 3,9 = CH24 7,27 et 6,05 = furyl- 3,56 = CH2S 6,94 = CH-CH# - 3,31-3,32 = OCH3 1,54-1,61 = CH3-CH Agent de Exemple Caractéristiques déprotection 31 1-///(2-thiocyanato) HCl F = 120 - 130 C (décomposition) éthyloxy/carbonyl/oxy/ Spectre de RMn (DMSO) ppm éthyle 6,64 = H5 thiazole - 4,33 les CH2-O 5,83 = H7 - 3,18 = CH3-O 6,83 = CH3-CH- - 1,48-1,54 = CH3-CH 32 1-///(1-méthyl)éthyloxy/ Hcl F = 130 - 132 C carbonyl oxy/éthyle (RS) &alpha;D = + 17 ,5 # 1 (c = 1 % CHCl3) 33 1-//(cyclopentyl) méthoxy acide formique Analyse : C23H29O9N5S2 = 583,643 carbonyl oxy/éthyle à 66 % Calculé : C% 47,33 H% 5,01 N% 12,00 S% 10,99 Trouvé : 47,3 5,1 12,0 11,0 34 1-//(butyloxy) carbonyl/ acide formique Analyse : C21H27O9N5S2 = 557,643 oxy/éthyle. é 66 % Calculé : C% 45,23 H% 4,88 N% 12,56 S% 11,50 Trouvé : 45,5 5,0 12,3 11,3 35 1-///(N-méthoxy)méthyl HCl F # 150 amino carbonyl/oxy/ Analyse : C19H24N6O9S2 = 544,56 éthyle Calculé : C% 41,80 H% 4,44 N% 15,43 S% 11,77 Trouvé : 42,0 4,4 15,3 11,7 36 1-//(2-méthyl sulfonyl) HCl F vers 150 C (décomposition) éthyloxy carbonyl/oxy/ &alpha;D = + 25 # 1 ,5 (c = 1 % CHCl3) éthyle 37 1-3-dihydro 3-oxo- acide formique &alpha;D = + 28 # 1,5% (c = 1 % DMSO) isobenzo furan-1-yl à 67 % EXEMPLE 38 :: 7-t/2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxv imino/ acétyl/amino-3-méthoxy inéthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4.20I oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2 (formyloxy) éthoxy/carbonyl/oxy/éthyle. On agite pendant deux heures à 200 C, 174 mg du produit préparé à l'exemple 24 dans 2 cm3 d'acide formique à 98 %, concentre à sec sous pression réduite, reprend le résidu par 2 cm3 d'acide formique à 98 %, agite deux heures et demie à 450 C et concentre à sec. On reprend le résidu dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle additionné de 10 cm3 de solution aqueuse molaire de bicarbonate de sodium. On filtre l'insoluble, sépare par décantation la phase organique, la lave à l'eau, la sèche et concentre à sec sous pression réduite On purifie le résidu par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle et obtient 48 mg de produit attendu. Spectre de RMN (DMSO) ppm 6,63:H5 du thiazole 5,83 : H7 5,16 : H6 4,33 : CO2-(CH2)2-CO2 4,11 : CH2O 3,2 : QCH3 1,48 - 1,54 : CH3-CH EXEMPLE 39 : Acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(benzoyloxy) imino/acétyl/aminol/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxyligue. Stade A : Acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) -2/(benzo yloxy)imino/acétyl/amino/ 3-(méthyl thio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct- 2-en 2 carboxylique. On mélange 2,32 g de sel de triéthylamine de l'acide 7-//2 (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1,1-diméthy1 éthoxy) carbonyl méthoxy imino/acétyl/amino/3-(méthyl thio méthyl) ceph-3-ème 4-carboxylique (isomère syn) décrit dans la demande européenne publiée sous le n 81 400 224.2, 23 cm3 de chlorure de méthylène et 0,5 cm3 de pyridine. On ajoute goutte à goutte 0,7 cm3 de chlorure de benzoyle, agite pendant 1 heure, ajoute 25 cm3 d'acide chlorhydrique 0,25 N, lave à l'eau, sèche, chasse le solvant. On reprend le résidu par 25 cm3 d'acétate d'éthyle, élimine par filtration l'insoluble, ajoute 1 cm3 de triéthylamine au filtrat, puis lentement 50 cm3 d'éther éthylique. On glace, essore, rince à éther, sèche et obtient 0,7 g de produit attendu. Stade B : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(benzoyloxy) imino iacétyl/amino/3- (méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxy ligue. On ajoute 3,5 cm3 d'acide formique à 67 % au produit. obtenu au stade A et agite 10 minutes à 450 C, élimine l'insoluble et chasse le solvant sous pression réduite à 350 C. On reprend le résidu par de l'eau, essore, sèche, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 3M à 0,4 % de bicarbonate de sodium. On obtient 0,593 g de produit attendu. F # 2000 C (décomposition) Analyse : C21H1906N5S3 = 533,606 Calculé : C % 47,3 H % 3,6 N % 13,1 S % 18,0 Trouvé : 47,3 3,7 13,0 17,7 EXEMPLE 40 : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/ amino/ 3- 'méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/(1-oxo éthyl) oxy/éthyle. On dissout 513 mg d'acide 3-méthoxy méthyl 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) (2-méthoxyimino acétyl/amino/ ceph-3-ème 4carboxylique (isomère syn) décrit dans la demande européenne publiée sous le n 81 400 224.2 dans 2 cm3 d'une solution méthanolique d'acétate de sodium M. On ajoute 5 cm3 d'éthanol, essore, lave à.l'éthanol puis à l'éther et sèche le sel de sodium obtenu. On le reprend à 0 C par 3 cm3 de diméthvl .formamide, ajoute 0,2 cm3 d'acétate de 1-bromo éthyle agite 20 minutes à température ambiante, ajoute 5 cm3 d'acétate d'éthyle 10 cm3 d'eau, décante, extrait de nouveau à l'acétate d'éthyle, lave à,l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de soude puis à' l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite, reprend à l'éther et sèche. On obtient 173 mg du produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) ppm 6,9 : R5 du thiazole 5,93 à 6,15 : H7 5,05 - 5,13 : H6 4,36 : CH2O 3,35 : OCH3 2,1 : OAC EXEMPLE 41 : Acide 7-//2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-/(1-oxo héxa décyloxy)imino/acétyl/amino/3- méthoxyméthyl 8 oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2- carboxylique On dissout 0,827 g d'acide 7-//2(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy imino) acétyl/amino/ 3-(méthoxy méthyl) 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique décrit dans la demande européenne publiée sous le n0 81 400 224.2 dans 8 cm3 d'eau et 0,7 cm3 de triéthylamine.On ajoute 0,62 cm3 de chlorure de palmitoyle, agite pendant 1 heure, élimine l'insoluble, ajoute 30 cm3 de chlorure de méthylène au filtrat et acidife à pH = 4 par addition d'acide formique à 98 %, élimine de nouveau l'insoluble et chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par 50 cm3 d'acétone, traite au charbon actif, filtre, rince à l'acétone et concentre à sec sous pression réduite On reprend le résidu dans l'éther isopropylique, essore, sèche et recueille 0,376 g du produit attendu. Spectre de RMN (DMSO) ppm 7,05 : 115 du thiazole 5,14 - 5,21 : 116 5,77 : H7 4,16 : CH2O 3,18 : OCH3 EXEMPLE 42 : Acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-vl) 2-///(cvclododé- cyloxv) carbonyl/oxy/imino/acétyl/amino/ 3- méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2 en 2-carboxylique. On dissout 0,827 g d'acide 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxy imino) acétyl/amino/8-oxo 5-thia 1-åza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn) décrit dans la demande européenne publiée sous le n 81 400 224,2 dans 8 cm3 d'eau et 0,56 cm3 de triéthylamine. On introduit goutte à goutte sous agitation 0,5 cm3 de chloroformiate de cyclododécanoyle et agite pendant 15 minutes. On essore, rince à l'eau, dissout le résidu dans un mélange composé de 2 cm3 d'acétone, 2 cm3 de méthanol et 2 gouttes de triéthylamine, filtre, dilue le filtrat par 20 cm3 d'eau et acidifie à pH = 4 avec 0,3 cm3 d'acide formique à 98 %. On essore le précipité, le rince à l'eau puis à l'éther et le sèche. On obtient 0,853 g de produit attendu. Analyse : C27H37O8N5S2 2 623,752 Calculé : C% 51,99 H % 5,98 N % 11,23 S % 10,28 Trouvé : 52,1 6,2 11,2 10,1 Le chloroformiate de cyclododécanoyle utilisé au départ de 11 exemple 42 a été préparé comme suit On mélange 5,4 g de N,N-diméthylaniline dans 62 cm3 d'une solution benzénique de phosgène (0,13 g/cm3). On ajoute goutte à goutte sous agitation et atmosphère inerte 6,8 g de cyclododécanol dissous dans 20 cm3 de benzène et-maintient sous agitation pendant 16 heures. On glace, acidifie avec 24 cm3 d'açide chlorhydrique N, décante, lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 0,1 N, sèche et évapore le solvant sous pression réduite. On recueille 9,18 g de produit attendu. EXEMPLE 43 : 7-//2-(2-minothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de //(diméthyloxy phosphinyl)oxy/méthyle/ isomère syn Stade A : 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl-2-/(1-méthoxy 1-méthyl-éthoxy) imino/acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-èn 2-carboxylate de // (diméthloxy phosphinyl) oxy/méthyle/ isomère syn et composé 3-en correspondant. On agite pendant 30 minutes 7,28 g d'acide 7-//2-(2tritylamino thiazol-4-yl-2 /(1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino/ acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylique, 2 g de carbonate de potassium dans 35 cm3 de diméthyl formamide. On ajoute 5,32 g de monochlorophosphate de triméthyle préparé selon le brevet britannique Norddeutsche Affineric n 806 238, agite 3 heures à 200 C, ajoute de nouveau 0,4 g de carbonate de potassium puis après 10 minutes d'agitation, 1,4 g du monochlorophosphate de triméthyle. On agite 1 heure à 200 C, ajoute-2,5 cm3 d'acide acétique puis verse le mélange réactionnel dans l'eau. On essore, rince à l'eau, reprend par 200 cm3 de chlorure de méthylène, décante sèche, concentre à sec sous pression réduite.On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On concentre à sec les fractions homogènes, reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, aboute quelques mg d'acide paratoluène sulfonique et 10 cm3 d'isopropényl méthyl éther. On agite 1 heure à 200 C, évapore les solvants sous pression réduite à moins de 300 C et obtient 4,9 g de produit attendu. Stade B : 7-//2-(2-tritvlamino thiazol-4-vl-2/(1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino/acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de // (diméthoxy) phosphinyl oxy/méthyle/ 5&alpha; et ss sulfoxyde (isomère syn) On dissout le produit obtenu au stade A dans 45 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à + 50 C et ajoute en 15 minutes environ une solution de 2 g d'acide métachloro perben zoique dans 25 cm3 de chlorure de méthylène On agite 45 minutes à 50 C, ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle et élimine le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite à moins de 300 C.On ajoute 25 cm3 d'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium contenant du bicarbonate de sodium, puis avec la solution aqueuse d'hydroxyde de sodium jusqu'à neutralité. On sèche, concentre à sec@sous pression réduite et recueille 5,42 g de produit attendu Stade C : 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl-2/(1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino/acétyl/amino/3-méthoxy méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/492,0/ oct 2-en 2-carboxylate de // (diméthoxy) phosphinyl oxy//méthyle/ isomère syn. On dissout le produit obtenu au stade B dans 27 cm3 de diméthyl formamide et refroidit à 200 C/-250 C et ajoute goutte à goutte 2,7 cm3 de trichlorure de phosphore et laisse sous agitation 10 minutes. On. verse dans une solution de bicarbonate de sodium glacée, essore le précipité, le dissout dans l'acétate d'éthyle, décante et sèche la phase organique. On concentre à sec sous pression réduite à moins de 400 C, reprend le résidu dans 100 cm3 d'éther de pétrole (Eb. 600 - 800C) essore et sèche 4,10 g du produit attendu. Stade t : 7-//2-(2-aminothtazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de // (diméthoxy) pho sphinyl oxy/méthyle/isomère syn. On agite pendant 10 minutes à 500/550 C, 3,8 g du produit obtenu au stade C dans 19 cm3 d'acide formique à 67 %, concentre à sec sous pression réduite à moins de 400 C, effectue un entrainement à l'eau, et reprend le résidu avec 30 cm3 d'acétate d'éthyle et 20 cm3 d'eau. On décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, puis à 11 eau, sèche et chasse le solvant. On reprend le résidu dans 20 cm3 d'éther, essore, et sèche 0,91 g de produit attendu. On le triture dans l'acétate d'éthyle, l'essore, le sèche, l'empâte dans le méthanol, essore, rince à l'acétate d'éthyle puis à l'éther, le sèche et obtient 0,35 g de produit purifié. Spectre de RMN (DMSO) ppm (#3 non observé) 6,67 = 115 du thiazole 5,5 = 117 et COOCH2O 5,16 à 5,23 = H6 4,2 = CH2-OMe EXEMPLE 44 : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4.2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 2-/1,3-bis (acétyloxy)/propyle isomère syn Stade A : 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/1-méthoxy 1-méthyl éthoxy) imino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-/1,3 bis (acétyloxy)/ propyle (isomère syn et composé 3-èn correspondant On dissout 3,63 g d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/1-méthoxy 1-méthyl éthoxy/ imino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-èn 2-carboxylique 1,55 g de 1,3 diacétate du glycérol, 30 mg de 4-diméthyl amino pyridine dans 36 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à + 50/+100 C et ajoute 1,2 g de dicyclohéxyl carbodiimide. On ramène à température ambiante et maintient 30 minutes sous agitation, on filtre, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 4,5 g de produit cherché. Stade B : 7-// 2-(2-tritvlamino thiazol-4-yl) 2-/1-méthoxv 1-méthyl éthoxy/ imino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-/1,3- bis (acétylôxy)/ propyle Sa et ss oxyde. On utilise les 4,5 g du produit obtenu au stade A et opère comme au stade B de l'exemple 43. On récupère 4,3 g de produit attendu Stade C : 7-//-(2-tritylamino thiazol-4-yl). 2-/1-méthoxy 1 méthyl éthoxy) imino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-azaL bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-(1,3-bis (acétyloxy) propyle (isomère syn) A partir des 4,3 g de produit obtenu au stade précédent, on effectue la réduction au sulfoxyde comme indiqué au stade C de l'exemple 43. On obtient 4,4 g de produit attendu Stade D : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 2-/1,3-bis (acétyloxy) propyle isomère syn. On opère comme au stade D de l'exemple 43 en remplaçant l'acétate d'éthyle par du chlorure de méthylène. On obtient 2,65 g de produit brut-que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. Après élimination des solvants sous pression réduite, on reprend le résidu à l'éther isopropylique, essore et sèche On obtient 0,97 g de produit cherché. Spectre de RMN (DMSO) ppm 6,69 = H5 du thiazole 5,83 = H7 5,2 - 5,25 = H6 4,22 = les CH2 de l'ester et CH2OCH3 3,21 = OCH3 2,02 = les OAc EXEMPLE 45 : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-(méthoxy) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza. bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de/(1-méthyl 1-méthyl carbonyloxy)/éthyle. On opère' comme à exemple 43 aux stades A, B, et C en partant de 5,82 g d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-/(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxy imino acétyl/aminol 3-(méthoxy) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /,2,0/ oct-2-en-2-carboxylique et de 12 g d'acétate de (1-chloro 1-méthyl) éthyle. On récupère 3 g d'ester (mélange #2 et A3), puis après transformation en sulfoxyde et réduction par le trichlorure de phosphore, on obtient 1,64 g d'ester A2. On agite pendant 20 heures 1,60 g de cet ester dans 48 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'acide chlorhydrique N. On concentre sous pression réduite à moins de 300 C puis verse dans un mélange glacé -eau-chlorure de méthylène (1-1). On neutralise avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave la phase organique- avec une solution de bicarbonate de soude puis à l'eau, sèche et concentre à sec. On obtient 1,1 g de produit brut que l'on purifie à l'aide d'oxyde de diisopropyle et recueille 0,46 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) ppm 7,02 = H5 du thiazole 5,02 - 5,07 = Hc 5,89 = H7 4,28 = CH2-OCH3 3,32 = CH2-OCH3 2,07 = - COOCH3 1,87 - 1,93 = L'acétate de (1-chloro 1-méthyl) éthyle utilisé à l'exemple 45 a été préparé comme suit. Sous atmosphère inerte, à 0 C, on introduit goutte à goutte 76,8 cm3 d'acétone dans 74f6 cm3 dé chlorure d'acétyle. On ajoute quelques mg de chlorure de zinc, agite 2 heures à 0 C et ajoute 1 cm3 de trithylamine. On distille 2 fois successivement et recueille 46 g de produit attendu Eb15 = 320 C. EXEMPLE 46 : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hrdroxy imino acétyl/ aminol 3-/(méthvlthio) méthvl/8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 2-/2 (éthyloxv) éthyloxy/ éthyle (isomère syn). Stade A : 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl-1 méthoxy) ethyloxyimino acétyl/amino/3-/(méthyl thio) méthyli 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de /2-/2-(éthyloxy) éthyloxy} éthyles isomère syn. On opère comme indiqué au stade A de ltexemple 1 en partant de 5 g d'acide 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(1-méthyl 1-méthoxy) éthoxyimino acétyl/amino/ 3-/(méthyl thio) méthyl/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique, 0,49 g de carbonate de potassium et 15 cm3 de diméthyl formamide et 7,04g d'iodure de 2-/2(éthyloxy)éthyloxy/ éthyle. Stade B : 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxy imino acétyl/amino/ 3-/ (méthyl thio) méthyl/ 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,20/ oct-2-en 2-carbo- xylate de 2-/2-(éthyloxy) éthyloxy/ éthyle isomère syn. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple 2. Après 1 heure 45 minutes d'agitation à température ambiante on insole après purification 328 mg de produit attendu. F = 110 C Rf. = 0,29 (chlorure de méthylène-méthanol 9/1) Préparation des produits de départ I - Phényl acétate d'iodométhyle utilisé à l'exemple 1 On chauffe 15 minutes au reflux sous atmosphère inerte 5,6 g de phénylacétate de chlorométhyle et 4,5 g d'iodure de sodium dans 2Q cm3 acétone, puis refroidit à température ambiante la suspension que l'on utilise aussit8t. II - Carbonate de 1-iodoéthyle et d'allyle utilisé à l'exemple 2 On opère comme ci-dessus au départ de 2,1 g de carbonate de 1-chloro éthyle et d'allyle et de 1,92 g d'iodure de sodium en chauffant 30 minutes. III - carbonate de 2-méthoxy éthyle et de 1-iodo éthyle utilisé aux exemples 3 et 11. 10) Carbonate de 2-méthoxy éthyle et de 1-choro éthyle. On melange 7,15 g de chloroformiate de 1-chloro éthyle préparé comme indiqué-dans la demande européenne publiée sous le N 81 400 224.2, et 3,95 cm3 de 2-méthoxy éthanol et ajoute en 15 minutes 4,05 cm3 de pyridine Après I heure à température ambiante, on verse dans 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et extrait à l'éther. On chasse le solvant sous pression réduite et recueille le produit attendu. 2 ) Carbonate de 2-méthoxy éthyle et de 1-iodo éthyle. On chauffe au reflux pendant 15 minutes, 3,86 g du carbonate obtenu au stade 1 et 5,08g d'odiure de sodium dans 39 cm3 d'acétone On chasse le solvant sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau, extrait à l'éther et concentre à sec. On obtient 4,73 g de produit attendu. IV - Méthoxy acétate de 1-iodoéthyle utilisé à l'exemple 4 10) Méthoxyacétate de 1-chloro éthyle A 54,3 g de chlorure de méthoxyacétyle préparé selon F. Org. Chem. 26 (1961) p 195 on ajoute lentement sous agitation 3 cm3 d'acétaldehyde puis environ 100 mg de chlorure de zinc. On refroidit à 10 C puis ajoute en 15 minutes 25 cm3 d'acétaldehyde puis laisse 1 heure sous agitation à 150C/200C On distille le produit obtenu et recueille la fraction dont le point d'ébullition est 68Q C sous 15 mm/Hg. 2 ) Méthoxy acétate de 1-iodoéthyle. On porte 15 minutes an reflux 12,2 g de produit obtenu comme au stade î et 12 g d'iodure de sodium dans 100 cm3 d'acétone. On ' refroidit à 200 C, essore l'insoluble, rince à 11 acétone et à l'éther, verse le filtrat dans l'eau et extrait à l'éther éthylique. On sèche et chasse le solvant sous pression réduite. On recueille 10,8 g de produit attendu. V - Carbonate de 1-iodoéthyle et de- 2-méthylthiényle (R,S) utilisé à l'exemple 5 : On opère comme à la préparation I à partir de 3,3 g du carbonate de 1-chloroéthyl et de 2-méthyl thiényle et de 2,25 g d'iodure de sodium. VI - Thiolcarbonate de 1-iodoéthyle et de méthyle (RS) utilisé à ltexemEle 6 On opère comme à la préparation I à partir de 6,9 g du dérivé chloré et de 6,75 g dtiodure de sodium. VII - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (2-triméthyl silyl) éthyle (RS) utilisé à l'exemple 7 On opère commue à la préparation I à partir de 3,59 g du dérivé chloré et de 2,4 g dsiodure de sodium. VIII - Cyclopropyl carboxylate de 1-bromoéthyle utilisé à ltexemEle 9 10) Bromure de l'acide cyclopropane carboxylique A 0 C sous atmosphre inerte, on introduit goutte à goutte 48,6 cm3 d'acide dyclopropane carboxylique dans 19 cm3 de bromure de phosphore. On agite 5. minutes puis laisse revenir à température ambiante et agite 6 heures. On décante et distille la phase supérieure sous pression réduite à 700 C + 50 C On recueille 70 g de produit attendu, Eb20 = 410. 20) Cyclopropyl carboxylate de 1-bromoéthyle On refroidit à 0 C 32 -cm3 du produit. obtenu au stade 1, ajoute quelques mg de chlorure de zinc et goutte à goutte, sous pression réduite 19 cm3 d'acétaldéhyde. On agite 30 minutes à température ambiante et distille-sous pression réduite à 1300 C + 5 C. On recueille. la fraction distillant à 71 -73 C sous 20 mm de mercure. IX - Carbonate de 1-iodo éthyle et de méthyle utilisé à ltexemEle 10 On le prépare selon un mpde opératoire décrit dans la demande européenne publiée sous le n 81 400 224.2. X - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (2-cyano) éthyle RS utilisé à l'exemple 12 10) Carbonate de 1-chloro éthyle et de (2-cyano) éthyle RS Dans 300 cm3 de benzène on introduit 14,34 cm3 de 3-hydroxy propionitrile puis 30 cm3 de tétra hydrofuranne. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 23,25 cm3 de chloroformiate de chloroéthyle dans 50 cm3 de benzène puis en 30 minutes, 30 cm3 de triéthylamine en solution dans 30 cm3 de benzène. On maintient l'agitation 1 heure à température ambiante puis verse le mélange réactionnel dans la glace. On extrait à l'éther, lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On obtient 31 g de dérivé chloré. ?O) Carbonate de 1-iodoéthyle et de (2-cyano éthyle) RS On opère comme à la préparation Il à partir de 8 g du dérivé obtenu au stade 1. XI - Carbonate de 1-iodoéthyle et de 2-(méthoxyéthoxy) éthyle utilisé à l'exemple 13. Dans 18 g d'alcool 2-(2-méthoxy éthoxy) éthylique et 50 cm3 de tétrahydro furanne, on introduit en 15 minutes 11 cm3 de chloroformiate de 1-chloroéthyle. On.refroidit le mélange ajoute en 15 minutes 14 cm3 de triéthylamine, puis laisse 1 heure à température ambiante. On essore, chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant au chlorure de méthylène et obtient 14,4 g du dérivé chloré. On mélange 1,6 g du produit précédent, 16 cm3 d'acétone et 1,7 g d'iodure de sodium, chauffe au reflux 30 minutes, -chasse le solvant sous pression réduite à 350 C, reprend le résidu à ltéther éthylique, essore et chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. XII - Carbonate de 2-trifluoroéthyle et de 1-iodo éthyle utilisé à l'exemple 14 On opère comme à la préparation XI en utilisant 15 g de trifluoroéthanol. On prépare le dérivé iodé à partir de 1,4 g du dérivé chloré. XIII - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (1,3-benzodioxol-6yl) méthyle utilisé à l'exemple 15 On opère comme à la préparation XI en utilisant 23 g d'alcool pipéronylique. Le dérivé chloré obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant cyclohéxane chlorure de méthylène 6/4). On utilise 9,05 g du dérivé chloré purifié pour préparer le dérivé iodé. XIV - phényl carboxylate de 1-bromo éthyle utilisé à l'exemple 16 On opère comme au stade 2 de la préparation VIII à partir de 60 cm3 de bromure de benzoyle et 28 cm3 d'acétaldéhyde. On recueille la fraction distillant à 820/850 C sous 0,1 mm de mercure. XV - 1-iodo 1-/(2-hydroxy éthyl) tyio carbonyloxy/éthyle RS utilisé à l'exemple 17. 1 ) 1-chloro 1/(2-hydroxy éthyl) thio carbonyloxy/éthyle On opère comme à la préparation XI au départ de 17,25 cm3 de chloroformiate de 1-chloroéthyle et 10,5 cm3 de 2-mercapto éthanol. On purifie le dérivé chloré par chromatographie sur silice en éluant au chlorure de méthylène puis à éther éthylique. On obtient 17,19 g de produit attendu. 2Q) 1-iodo 1-/(2-hydroxy éthyl) thio carbonyloxyléthyle RS On opère comme à la préparation II à partir de 4,6 g du produit obtenu au stadé 10) et 3,75 g d'iodure de sodium. XVI - Carbonate de 1-iodo éthyle et à l'exemple 18 On opère comme à la préparation XI en utilisant Il cm3 de N-propanol. XVII - Carbonate de 1-iodo éthyle et d'(éthoxy carbonyl) méthyle utilisé à l'exemple 19 On opère comme à la préparation XI en utilisant 15 cm3 de glycolate d'éthyle. Le produit brut est chromatographié sur silice (éluant chlorure de méthylène-cyclohéxane 1/1). XVIII - Carbonate de 1-iodo éthyle et de 2-/ (2-chloro éthyl) oxy/éthyle utilisé à l'exemple 20 On opère comme à la préparation XI en utilisant 19 g de 2(2-chlorg éthoxy) éthanol. XIX - Chloroacétate de 1-bromo éthyle RS utilisé à l'exemple 21 10) Bromure de l'acide chloroacétique. On refroidit à 0 C 94,5 g d'acide chloroacétique dans 300 cm3 de toluène et ajoute en 15 minutes 31 cm3 de bromure de phosphore. On agite 16 heures à 200 C puis 40 heures à 500 C + 5 C. Après refroidissement on décante et distille la phase supérieure. On recueille 30,2 g de produit attendu Eb18 = 270 - 300 C. a 20) Chloroacétate de 1-bromoéthyle RS On opère comme au stade 2 de la préparation VIII à partir de 25,2 g du bromure obtenu au stade 1. XX. - Acétate d' 1-bromobutyle utilisé à l'exemple 22 On opère comme à la préparation VIII 2 ) à partir de 12,2 cm3 de bromure d'acétyle et 15 cm3 de butyraldéhyde. Avant la distillation, on ajoute avec précaution 0,3 cm3 de triéthylamine. On distille sous pression réduite et obtient 23,5 g de produit attendu. Eb13 = 650 C. XXI - Carbonate de 1-iodoéthyle et de 6-0/1,2,3,4 bis 0(1 méthyl éthylidène) &alpha; D-galacto pyranosyle/ utilisé à l'exemple 23. oeq prépare le dérivé chloré en opérant comme à la préparation XI en utilisant 31 g de diacétamide de D-galactose. Le résidu obtenu après concentration est chromatographié s~ silice en éluant avec un mélange cyclohexane chlorure de méthylène 1/1. On obtient 22,75 g de produit purifié, dont /',8 g sont utilisés pour préparer le dérivé iodé. XXII - 1-iodo 1-/(2-hydroxy éthoxy) carbonyloxy/éthyle (R,S) utilisé àl'exemple 24 On prépare le dérivé chloré en opérant comme à la préparation XI en utilisant 28 cm3 d'éthylène glycol. Le produit brut obtenu est chromatographié sur silice en éluant avec du chlorure méthylène à 5 % d'éther éthylique. On recueille 9,46 g de produit purifié dont 6,8 g sont utilisés pour préparer le érivé iodé. XXIII - Carbonate de 1-iodo éthyle et de 2-acétamido éthyle utilisé à l'exemple 25 On prépare le dérivé chloré en opérant comme à la préparation XI en utilisant 25 g de 2-acétamido éthanol, 22 cm3 de ohloroformiate de 1-chloroéthyle et 28 cm3 de triéthylamine. Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant avec chlorure de méthylène à 20 % d'éther éthylique. On obtient 17,4 g de produit purifié dont 2,9 g sont utilisés pour préparer dérivé iodé. Le résidu est repris par du chlorure de méthy le ne et la solution obtenue est utilisée telle que pour la réaction. XXIV - Carbonate de 1-iodo éthyle et de 2-éthoxy éthyle utilisé à l'exemple 26 On prépare le dérivé chloré en opérant comme à la prépara Ion XI en utilisant 15 cm3 d'éthylène glycol monoéthyl éther. Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant au chlorure de méthylène. On obtient 14,15 g de produit purifié dont 6,9 g sont utilisés pour préparer le dérivé iodé. XXV - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (2-méthyl thio) éthyle (R, S) utilisé à l'exemple 27 On prépare le dérivé chloré selon le mode opératoire de la préparation X en supprimant le tétrahydrofuranne et-en utilisant 12,9 g de méthyl thio éthanol et 15,5 cm3 de chloroformiate de -chloroéthyle. On distille le produit brut obtenu, et obtient 22,5 g de dérivé chloré, Eb0,1 = 700/720 C. On prépare le dérivé iodé comme à la préparation II à partir de 17,88 g de dérivé chloré. XXVI - 2-//(i-iodo éthoxy) carbonyl/thio/acétate d'éthyle utilisé à l'exemple 28. On prépare le dérivé chloré comme à la préparation XI en utilisant 15,5 g de chloroformiate de 1-chloroéthyle et 12 g de thioglycolate d'éthyle Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant au chlorure de méthylène à 10-% d'éther éthylique. On obtient 22,58 g de produit purifié dont 11,3 g sont mélangés avec 7,5 g d'iodure de sodium dans 60 cm3 d'acétone.On chauffe 1 heure au reflux, chasse le solvant sous pression réduite et obtient le dérivé iodé attendu XXVII - 2-méthyl propionate de 1-bromoéthyle (RS) utilisé à l'exemple 29 10) Bromure de 2-méthyl propionyle On opère comme à la préparation VIII stade 1 à partir de 88,1 g d'acide 2-méthyl propionique et 108,,3 g de bromure de phosphore On obtient 99,8 g de produit attendu, Eb : 760 = 115 /116 C 2 ) 2-méthyl propionate de 1-bromoéthyle (RS) On opère comme à la préparation VIII stade 2 à partir de 40 g du bromure obtenu ci-dessus t 11,67 g d'acétaldéhyde. On obtient 49,6 g'de produit attendu, Eb13 = 49 -51 C XXVIII - Carbonate de 1-iodo éthyle et de 2-(phényl méthyl) 4-furanyl méthyle utilisé à l'exemple 30 On opère comme à la préparation XI en utilisant 25 g de benzylfurol , Après chromatographie sur - silice (éluant cyclohexane chlorure de méthylène 7/3) on obtient -24s5 g de produit purifié dont 10,3 g sont utilisés pour préparer le dérivé iodé XXIX - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (2-thiocyanato) éthyle (RS) utilisé à l'exemple 31 On opère comme à la préparation X à partir de 7,2 g de thiocyanato éthanol et de 7,75 cm3 de chloroformiate de 1 chloroéthyle. On obtient 12 g du dérivé chloré dont 9,4 g sont utilisés pour préparer le dérivé iodé. XXX - Carbonate de 1-iodoéthyle et de (1-méthyl) éthyl (RS) utilisé à l'exemple 32 On opère comme à la préparation X'à partir de 8,41 g d'isopropanol et 15,5 g de chloroformiate de 1-chloroéthyle. On obtient 21 g de dérivé chloré dont 14-,995 sont utilisés pour préparer le dérivé.iodé. XXXI - (1-iodo éthoxy) carbonyloxy cyclopentane (R, S) utilisé à l'exemple 33 On mélange 10,3 g de (1-chloroéthoxy,' carbonyloxy méthyl cyclopentane et 7,5 g d'iodure de sodium dans 60 cm3 d'acétone et chauffe 45 minutes au reflux. On chasse le solvant sous pression réduite et obtient une suspension. XXXII - 1-/(1-iodo éthoxy) carbonyloxy/n-butane utilisé à ltexemEle 34 On opère comme à la préparation XII en utilisant 9,15 cm3 de n-butanol. Après chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène à 5 % -d'éther), on recueille 15,2 g de dérivé chloré dont 9 g sont utilisés pour préparer le dérivé iodé comme à la préparation XXXI. XXXIII - (N-méthyl N-méthoxy) carbamoyloxy 1-iodoéthyle utilisé à l'exemple 35 1 ) (N-méthyl N-méthoxy) carbamoyloxy 1-chloroéthyle. On refroidit à 0 C, 60 g de chloroformiate de 1-chloroéthyle et 120 cm3 de chlorure de méthylène et ajoute en 30 mn 51,18 g de O,N-diméthyl hydroxylaminee On agite 1 heure à température ambiante, filtre, concentre à sec le filtrat, reprend le résidu à l'éther éthylique, filtre de nouveau, et concentre à sec. On distille sous pression réduite le produit brut et obtient 58 g de dérivé chloré Eb1 = 680 - 690 C. 20) (N-méthyl N-méthoxy) carbamoyloxy 1-iodoéthyle On mélange 21,24 g d'iodure de sodium dans 106 cm3 d'acétone et ajoute 23,73 g du dérivéchloré obtenu au stade1.On agite 1 heure à température ambiante et élimine l'insoluble par filtration. XXXIV - Carbonate de (2-méthyl sulfonyl) éthyle et de 1-iodo éthyle utilisé à l'exemple 26 On opère comme à la préparation II à partir de 20,76 g du dérivé chloré et 13,5 g d'iodure de sodium. Le carbonate de 1-chloro éthyle et de (2-méthyl sulfonyl) éthyle (RS) a été préparé en soumettant à une oxydation à l'aide d'acide métachloro perbenzoldque dans le chlorure de méthylène, le carbonate de 1-chloroéthyle et de (2-méthylthio) éthyle (RS) obtenu à la préparation XXV. A partir de 35 g de produit de départ et de 75 g d'acide métachloro perbenzolque dans 750 cm3 de chlorure de méthylène. On obtient après une heure d'agitation 39 g de produit brut attendu, puis 33,8 g de produit pur, F = 45-500 C. XXXV - 3-bromoph alimide utilisé à l'exemple 37 On opère comme indiqué dans Organic Synthesis coll.V p.145. Activité antibiotiaue in vivo per os chez la souris. On utilise des souris mâles (CDI Charles River) d'un poids moyen de 21 à 22 g. L'infection a été réalisée par voie intra péritonéale avec 0,5 ml d'une culture de 22 heures d'une souche de Staphylococcus aureus n 54 146 (Antibiotic Medium 3 à PH 7,0) diluée au 1/6 en eau physiologique. Les produits ont été administrés à diverses doses sous 0,5 ml d'eau distillée, per os, par incubation, à des lots de 10 animaux, 1 h, 5 h, et 24 h après l'injection infestante. On obtient les résultats suivants exprimés en DP 50 (dose assurant la protection de 50 % des souris) en mg/kg Produit de l'exemple 10 : 11,05 " " 11 : 8,7 " " 14 : 11,65 " " 16 : 12 " " 17 : 13 " " 18 : 7,5 " " 19 : 14,35 " " 20 : 15,1 " " 22 : 13 " " 26 : 10,6 " " 27 : 15,1 " " 29 : 10,6 " " 32 : 9,48 " " 35 : 17,3 REVENDICATIONS 10) Les produits répondant à la formule générale du brevet principal dont les noms suivent - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de phényl acétoxyméthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-//-(2-propényl) oxy/carbonyloxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-(méthylthio)méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de E// 2-(méthoxy éthoxy) carbonyl /oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de E//(2-méthoxy 1-oxo) éthyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de */(2-thiényl méthoxy) carbonyl oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1; (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de */ 2-(triméthylsilyl) éthyloxy carbonyl oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de N-méthylphtalimide (isomère syn), --le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-(cyclopropyl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-/2-(éthyloxy) éthyloxy/ éthyle (isomère syn), le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/(méthoxy carbonyl) oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthoxy éthoxy) carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/.oct-2-en 2-carboxylate de 1-//2-cyano éthyloxy carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol=4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de I-///2-/(2-méthoxy) éthoxy / éthoxy/carbonyl / oxy/éthyle (isomère syn) le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2 trifluoroéthoxy) carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-//2 (2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(1,3-benzodioxol-6yl)méthoxy/carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyî-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(phényl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,-0/ oct=2-én 2-carboxylate de 1-/// 2-hydroxy éthylthio/ carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-// (propoxy) carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// (éthoxycarbonyl) méthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-////2-/(2-chloroéthyl) oxy/éthyl oxy/ carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxylmino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-çarboxylate de 1-(chlorométhyl carbonyloxy) ethyle (isomère syn), - le 7-// 2- (2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 5-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2- en 2-carboxylate de 1-(méthylcarbonyloxy) butyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//6-0/1 ,2,3,4-bis-0-(1-méthyl éthylidène) a-D-galacto pyranosyl/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2 (hydroxy) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-( acétylamino) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-(éthoxy) éthoxy/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylthio)éthyloxy carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(éthoxy carbonyl) méthylthio/carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(1-méthyl) éthyl carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,P/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(phényl méthyl) 4-furanylméthoxy/ carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(2-thiocyanato) éthyloxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(1-méthyl) éthyloxy/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicycle /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de I -// ( cyclopentyl) méthoxy carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), -le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(butyloxy) carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de I-/ff(N-méthoxy) méthyl amino/ carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylsulfonyl) éthyloxy carbonyl/ox / éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo J4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,3-dihydro 3-oxo isobenzofuran-1-yl (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de î-/// 2-(formyloxy) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(benzçyloxy)iminoX acétyl/amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1--aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/(1-oxo éthyl)oxy/éthyle (isomère syn), l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(î-oxo héxadécyloxy) imino/acétyl/aminoj3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-///(cyclo dodécyloxy) carbonyl/oxy/imino/acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia -1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de //(diméthoxy) phosphinyl oxy/méthyle (isomère syn), -le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 2-/1,3-bis (acétyloxy)/propyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de (1-méthyl 1-méthylcarbonyloxy) éthyle (isomère syn). 20) Les produits repondant à la formule générale I du brevet principal dont les noms suivent : - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de phényl acétoxyméthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acetyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-//-(2-propényl) oxy/carbon.yloxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-(méthylthio)méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-// 2-(méthoxy éthoxy) carbonyl /oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthoxy 1-oxo) éthyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-/(2-thiényl méthoxy) carbonyl oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia-1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-/(méthylthio) carbonyloxy/éthyle (iso mère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-/ 2-(triméthylsilyl) éthyloxy carbonyl oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de N-méthylphtalimide isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 1-(cyclopropyl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-(méthylthio) méthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct 2-en 2-carboxylate de 2-/2-(éthyloxy) éthyloxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl -8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthoxy éthoxy) carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn). - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//2-cyano éthyloxy carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxylmino acétyl /amino/ 3 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-(2-méthoxy) éthoxy/ carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(-2-trifluoroéthoxy) carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/ amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1 -aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(1,3-benzodioxol-6yl)méthoxy/carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl /amino/ 3-méthoxyméthyl-8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(phényl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl / amino/ 5-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-// (2-hydroxy éthylthio) carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de î-/// (éthoxycarbonyl) méthoxy/carbnyl/oxy/ éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-////2-(2-chloroéthyl) oxy/ éthoxy/ carbonyl/ oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza-bicyclo ,/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(chlorométhyl carbonyloxy) éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-(méthylcarbonyloxy) butyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//6-0/1,2,3,4-bis-0-(1-méthyl éthylidène) a-D-galacto pyranosyl/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(hydroxy ') éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-( acétylamino) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-mèthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///2-(éthoxy) éthoxy/carbonyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylthio)éthyloxy carb'onyl/oxy/éthyle (isomère syn), - le 7-//2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(éthoxy carbonyl) méthytlthio/carbonyl/ oxy/éthyle (isomère syn), le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyî/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo j4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(phényl méthyl) 4-furanylméthoxy/ carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino'thiazol 4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de I -/// ( 2-thiocyanato) éthyloxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère. syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en -carboxylate de 1-//(cyclopentyl) méthoxy carbonyl/oxy/éthyle - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-///(N-méthoxy)méthylamino/ carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-//(2-méthylsulfonyl) éthyloxy carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), - le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0 oct-2-en 2-carboxylate de 1,3-dihydro 3-oxo isobenzofuran-1-yl (isomère syn), - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/// 2-(formyloxy) éthoxy/carbonyl/oxy/ éthyle (isomère syn), l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(benzçyloxy)imino/ acétyl/amino/ 3-(méthylthio) méthyl 8-oxo 5-thia 1 a2a- bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), le 7-// 2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1-/(1-oxo éthyl)oxy/éthyle (isomère syn), - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-/(l-oxo héxadécyloxy) imino/acétyl/amino/3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), - l'acide 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-///(cyclo dodécyloxy) carbonyl/oxy/imino/acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylique (isomère syn), - le 7 //2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxy méthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de //(diméthoxy) phosphinyl oxy/méthyle (isomère syn)., - le 7-// 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo /4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de 2-/1,3-bis (acétyloxy)/propyle (isomère syn), - le 7 /; 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyimino acétyl/amino/ 3-méthoxyméthyl 8-oxo 5-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/ oct-2-en 2-carboxylate de (1-méthyl 1-méthylcarbonyloxy) éthyle (isomère syn). 30) A titre de médicaments, les produits tels que définis à 1'une quelconque des revendications 1 et 2. 40) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif l'un au moins des médicaments selon la revendication 3.