Brevet FR2523964A1 — publié le 19830930

Nouveaux dérivés de la tryptamine actifs notamment sur le système cardiovasculaire et procédé pour leur préparation. La présente invention concerne en tant que produits nouveaux des substances chimiques dérivées de la tryptamine ainsi que leurs sels d'addition d'acides. L'invention concerne également un procédé de pré- paration de ces composés ainsi que leur application en thérapeutique. Les composés selon l'invention sont choisis parmi l'ensemble constitué par: a) Les composés répondant à la formule générale OH CH 3 O-CH -CH CH -NH,C CH 2 2 2 R 32 (N 1 R (I) H N N R H i dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe CH 20 OH, un groupe -C N un groupe -CONH ou encore un groupe -COOR 4 dans lequel R 2 44 désigne un groupe alkyle inférieur ou l'hydrogène. R représente également l'hydrogène lorsque R 2 désigne un groupe Cz N. R 2 représente l'hydrogène ou un groupe CON. R désigne l'hydrogène, un groupe CH ou encore un groupe CH OH. 3 C 3 H 2 OH b) Les sels d'addition que les composés (I) sont susceptibles de donner avec les acides minéraux ou organiques phar- maceutiquement acceptables tels que l'acide chlorhydrique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide tartrique et l'acide acétique. Dans le présent brevet, on entend par groupe alkyle inférieur un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone. Lorsque R 3 représente un groupe CH 3, les composés (I) ne comportent qu'un seul atome de carbone asymétrique au niveau de la fonction alcool et peuvent exister sous forme de deux isomères optiques R et S Lorsque R 3 est H ou CH 2 O Hle carbone portant R 3 est lui-même un atome de carbone asymétrique et les composés (I) possèdent deux centres d'asymétrie Par suite il existe quatre sté- réoisomères des composés (I): RR, RS, SR et SS Aussi bien les isomères optiques que les stéréoisomères font partie intégrante de l'invention. Les composés (I) peuvent être obtenus par la réaction suivante: c 2 c,,, o /" 2 % 0-CH CH-CH 2-,O, -2 CH x CH C11 N 1 R 2 CH 3 (I) H 1 H 1 2 La condensation des époxydes 1 avec les amines 2 peut s'effectuer par chauffage entre 100 et 140 C des deux substances en quantités équimoléculaires Lorsque la vitesse de réaction est trop lente, on peut l'accélérer par addition d'un catalyseur tel que le phénol. La condensation peut également être réalisée par chauffage des deux réactifs en solution dans un solvant hydroxylé tel que l'éthanol Le plus souvent on opère à la température d'ébul- lition du solvant. En ce qui concerne les produits de départ: Les époxydes 1 sont connus On peut en particulier les obtenir par action de l'épichlorhydrine sur le phénol corres- pondant Dans le cas particulier o R 1 représente -CN, l'époxyde 1 s'obtient de façon connue par déshydratation de l'époxyde o R 1 est -CONH 2. Les dérivés de la tryptamine 2 sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés connus En particulier lorsque R 3 désigne H ou CH 3, les composés 2 peuvent être préparés a partir des dérivés de la gramine selon la méthode décrite dans Journal of American Chemical Society 69, 3140-3142, ( 1947). Dans le cas o R 3 désigne -CH 20 H, les composés 2 peuvent être obtenus par réduction des dérivés correspondants du tryptophane selon la méthode décrite dans Biochimica Biophysica Acta, 341, 284, ( 1974). Enfin, dans le cas o R 2 désigne CEN, les composés 2 peuvent être obtenus à partir du dérivé bromé correspondant par action du cyanure cuivreux au sein d'un solvant tel que la N-méthyl- pyrrolidone. Les exemples suivants illustrent l'invention sans en limiter la portée. Exemple 1 Jl(Indolyl-3)-2 diméthyl-l,1 éthylaminol-3 hydroxy-2 propoxyl-4 éthoxycarbonyl-2 indole (CM 40 593) (I) R 1 = -COOC 2 H 5; R 2 = H; R 3 = -CH 3 a) (Epoxy-2,3 propoxv)-4 éthoxycarbonyl-2 indole. On dissout, par chauffage sous atmosphère inerte 4,2 g d'hydroxy-4 éthoxycarbonyl-2 indole et 40 ml d'épichlorhydrine dans 40 ml d'éthanol absolu puis on ajoute 0,82 g de soude en pas- tilles et porte à reflux pendant 5 heures On ajoute de l'eau au mélange réactionnel et neutralise par addition d'acide acétique. On évapore les solvants sous vide puis on extrait avec du chlorure de méthylène On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité sous vide On chromatographie sur colonne de gel de silice Par élution avec le mélange éther-pentane ( 80-20 volume/volume), on isole le composé attendu ( 3,5 g), F: 142-144 C. b) CM 40 593. On porteau reflux pendant 15 heures le mélange de 3,5 g du composé obtenu ci-dessus et 3 g de (indolyl-3)-2 dimé- thyl-l,l éthylamine dans 50 ml d'éthanol On évapore le solvant sous vide puis on chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice. En éluant avec le mélange acétate d'éthyle éthanol ( 90-10 volume/volume), on obtient le composé attendu ( 2,8 g) Après recristallisation dans l'acétonitrile, F: 137-142 C. Exemples 2 à 6 En opérant comme dans l'exemple lb), mais en faisant varier les réactifs utilisés, on a isolé les différents produits (I) figurant dans le tableau I ci-après. TABLEAU I n code R 1 R 2 R 3 Base Sel Point de fusion, Point de fusion, C (solvant) C (solvant) PZ 2-193 -CEN H -CH 3 109-115 (pentane Fumarate neutre: méthanol) 159-164 (acétate d' éthyle-éthanol) CM 41 104 -CH 3 H CH 3 Acétate: 108-111 (acétate d'éthyle) CM 41 165 -CH 20 H H -CH 3 156158 Acétate: 139-143 (chloroforme) (acétate d'éthyle- méthanol) CM 41 105 -CONH H -CH 193-197 (acétate 2 3 d'éthyle) SR 41 294 a -COOC 2 H 5H H Fumarate neutre: 219-221 (éthanol à 96) Exemple 7 ll(cyano-5 indolyl-3) diméthyl-l,1 éthylaminol-3 hydroxy-2 propoxyl-4 indole fumarate neutre. (CM 41 279 a) (I) R 1 = H; R 2 = ( 5)-CN; R 3 = CH 3 a) (cvano-5 indcblyl-3)-2 diméthyl-ll éthylamine. On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 6,45 g de (bromo-5 indolyl-3)-2 diméthyl-l,1 éthylamine et 3,25 g de cyanure cuivreux dans 40 ml de N-méthylpyrrolidone. On évapore le solvant à 80 C sous vide puis on reprend le résidu dans 50 ml d'une solution d'ammoniaque à 40 %; on ajoute du chloroforme et agite pendant 30 minutes On filtre l'insoluble qu'on lave 5 fois avec 30 ml de chloroforme bouillant On sépare la phase organique, lave avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant à siccité sous vide. On chromatographie sur une colonne de gel de silice. En éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol ( 80-20 volume/ volume) on obtient le produit attendu On recristallise dans l'éther après décoloration au noir animal; poids: 1,4 g F: 1450 C. b) CM 41 279 a On opère comme dans l'exemple lb), à partir de la (cyano-5 indolyl-3)-2 diméthyl-l,l éthylamine obtenue ci-dessus. Par le même traitement, on obtient le produit attendu sous forme de base huileuse Cette base est transformée en fumarate neutre par chauffage à l'ébullition avec une quantité stoechiométrique d'acide fumarique au sein de l'éthanol absolu. Après recristallisation dans l'éthanol absolu, F: 202-204 *C. Les produits de l'invention ont été étudiés en vue de déterminer leur activité pharmacologique et plus spécialement leur activité sur le système cardiovasculaire. Les produits de l'invention ont été soumis aux épreuves pharmacodynamiques indiquées ci-dessous. Action pharmacologique in vivo chez le chien. Le chien est anesthésié au pentobarbital sodique, administré par voie intraveineuse à la dose de 30 mg/kg Une canule placée dans la veine saphène permet les injections intraveineuses des produits L'animal est intubé et laissé en respiration spon- tanée. La fréquence cardiaque (F C) et la pression arté- rielle systémique (P A) et le paramètre dp p-1 max qui exprime la contractibilité cardiaque sont enregistrés à l'aide de catêthers et les variations de ces paramètres sont mesurées après injection intraveineuse du produit à tester, chaque produit étant testé à doses croissantes. Antagonisme des effets de l'isoprénaline. L'antagonisme des produits vis-à-vis des effets car- diovasculaires stimulants de l'isoprénaline sur les récepteurs 5 adrénergiques a été recherché Les résultats sont présentés dans le tableau Il ci-après et exprimés en DI 80: il s'agit de la dose exprimée en mg/kg qui provoque l'inhibition de 80 % de la tachycardie induite par l'isoprénaline administrée par voie intraveineuse. Antagonisme des effets de la noradrénaline. L'antagonisme des produits vis-à-vis des effets vasculaires provoqués par l'administration intraveineuse de nora- drénaline sur les récepteurs a adrénergiques a été recherché Les résultats présentés dans le tableau II sont exprimés en DI 50: c'est la dose (mg/kg) qui provoque l'inhibition de 50 % de la réponse pressive due à l'administration intraveineuse de noradrénaline. TABLEAU II Après administration intraveineuse, les composés testés présentent donc un profil beta bloqueur dont l'intensité est fois plus grande que celle du propanolol pris comme produit de référence Leur durée d'action est longue (supérieure à 4 heures). La même activité se retrouve après administration par voie intraduodénale. Par ailleurs, certains composés testés présentent une activité alphalytique à la dose buta-bloquante. Les composés selon l'invention montrent également un effet vasodilatateur périphérique exprimé par la diminution de la pression artérielle causée par la diminution des résistances périphériques totales. Cet effet est confirmé par la technique de la patte perfusée et isolée chez le chien anesthésié par administration intra- artérielle du produit à étudier aux doses variant de 30 à 1000 yg/ml/ minute. Enfin, chez le chien réserpiné et anesthésié, CM 40 593 administré à la dose de 1 mg/kg par voie intraveineuse montre un léger effet chronotrope positif traduisant un léger effet sympathicomimétique. n de Effet 3 Effet a Effets sur les paramètres code DI 80 (mg/kg) DI 50 (mg/kg) FC A 50 FC PA d P-1 Isoprénaline Noradrénaline t p max CM 40 593 0,1 0,1 ou t _ t CM 41 104 0,1, _, , CM 41 105 0,1 t Etude in vitro Les produits de l'invention ont été testés in vitro sur l'artère caudale de rat afin de mettre en évidence un éventuel effet vasodilatateur. Ainsi sur l'artère caudale de rat isolée per- fusée CM 40 593 provoque une inhibition de la vasoconstriction induite par la phényléphrine (CI 50 = 9 10 lÈ). De même, sur l'artère caudale de rat isolée et dénervée par la 6-hydroxydopamine, le CM 40 593 provoque une inhibi- tion de la vasoconstriction induite par un milieu hyperpotassique (CI 50 = 1 10 M). Ces résultats montrent que le produit a des propriétés myorelaxantes et alphabloquantes au niveau artériel. Ainsi les produits selon l'invention présentent à la fois des propriétés bita-bloquantes, alpha-bloquantes, vasodi- latatrices et sympathicomimétiques intrinsèques. Ces produits peuvent donc être utilisés en thé- rapeutique humaine notamment dans le traitement de l'hypertension le traitement des arythmies cardiaques et dans le traitement de la maladie coronarienne. Les produits selon l'invention peuvent être présentés sous les différentes formes destinées à l'administration orale telle que comprimés dosés de 10 à 100 mg ou à l'administration rectale telle que suppositoires dosés de 10 à 100 mg ou sous forme de préparations injectables contenant de 5 à 50 mg de principe actif. La posologie usuelle est de 2 à 4 comprimés à mg par jour mais exceptionnellement, sous surveillance médicale, elle pourra dépasser notablement ces chiffres. On indique ci-après quelques exemples de prépa- ration galénique: Comprimés CM 40 593 20 mg Cellulose microcristalline 160 mg Lactose 172 mg Stéarate de magnésium 8 mg 360 mg Suppositoires CO 40 593 40 mg Suppoci-re C (mélange injectable d'esters d'acide gras naturels) qsp 3 g Labrafil 2130 C (huile de palme hydrogénée interestérifiée) REVENDICATIONS 1 Composés dérivés de la tryptamine de formule: OH CH C CH 2 NH-C -CH 2 R 3 2 R 3 CH 2 N HH H Rl dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle inférieur, un groupe CH 20 H, un groupe -C-N, un groupe -CONH 2 ou encore un groupe - COOR 4 dans lequel R 4 désigne un groupe alkyle inférieur ou l'hydrogène, ou représente H lorsque R 2 désigne -C-N; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe CEN; R 3 désigne l'hydrogène, un groupe CH 3 ou encore un groupe CH 20 H; et les sels d'addition des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des produits de formule I caractérisé en ce que l'on fait réagir un époxyde de formule O -CH -CH-CH 2 X 2 N N R H sur une amine de formule ÀCH CH -C-NR /2, 2 R Z R 3 a 2 H la réaction étant réalisée par chauffage des quantités sensiblement équimoléculaires des réactifs éventuellement en solution dans un solvant. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction est réalisée en présence de phénol utilisé comme catalyseur. 4 Médicaments utilisables notamment dans le traitement de l'hypertension, des arythmies cardiaques et des maladies corona- riennes caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 5 Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour une administration par voie orale ou rectale et contiennent 10 à 100 mg de produit selon la revendication 1. 6 Médicaments selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils sont conditionnés pour une administration par injection et contiennent de 5 à 50 mg de produit selon la revendication 1.