Brevet FR2529460A1 — publié le 19840106

- La présente invention concerne une crème pharmaceu- tique aqueuse composée, contenant un dérivé de l'acide glycyrrhétinique Les crèmes selon l'invention conviennent à des applications locales. 5 On sait que certains dérivés de l'acide glycyrrhé- tinique (tels-que par exemple le sel de disodium de l'hémi- succinate de l'acide glycyrrhétinique) ont une excellente action anti-inflammatoire et sont utiles pour le traite- ment des ulcères gastriques et duodénaux ainsi que pour le 10 traitement de l'oesophagite par reflux gastro-oesophagien. On connaît également des compositions pharmaceuti- ques non liquides qui comprennent au moins un collo Yde hydrophile et le sel de disodium de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique Ces compositions adhèrent bien 15 aux muqueuses humides et se sont révélées utiles pour le traitement des ulcérations de la cavité buccale Cependant, l'emploi de ces compositions est limité aux cas o le degré d'ulcération est réduit et o les ulcérations sont facile- ment accessibles De plus, ces compositions ne peuvent pas 20 être employées localement sous forme de crème pharmaceuti- que aqueuse composée car les dérivés de l'acide glycyrrhé- tinique ont une stabilité très limitée en présence d'eau et sont hydrolysés pour former l'acide glycyrrhétinique qui est nettement moins actif. 25 Les dérivés de l'acide glycyrrhétinique se sont ré- vélés avoir des propriétés remarquablement utiles pour le traitement des infections virales La demande GB N O 82 01121 décrit et revendique une composition pharmaceutique parti- culaire et de préférence granulée soluble ou dispersible 30 dans l'eau comprenant par partie en poids d'acide glycyr- rhétinique et/ou d'un dérivé d'acide glycyrrhétinique com- me défini ci-après, 10 à 100 et de préférence 30 à 80 par- ties en poids de lactose et/ou de sorbitol, 10 à 50 et de préférence 15 à 25 parties en poids d'au moins un tampon 35 choisi parmi le citrate de sodium, le citrate de potassium, 2 - le tartrate de sodium, le tartrate de potassium, le malate de sodium et le malate de potassium, et 0,1 à 10 parties, de préférence 0,3 à 1 partie en poids d'éi étate de diso- dium et comprenant éventuellement une matière colorante 5 et/ou aromatisante. Beaucoup d'états inflammatoires et d'infections vi- rales sont de nature locale comme les infections herpéti- ques des lèvres et des régions anales et génitales, par exemple la balanite De façon idéale, une composition phar- 10 maceutique pour le traitement de tels états et infections doit être sous forme d'une crème contenant la matière ac- tive Cependant, comme précédemment mentionné, un des in- convénients importants des dérivés actifs de l'acide glycyrrhétinique est qu'ils sont instables en présence d'eau, 15 ce qui empêche l'emploi des bases aqueuses classiques pour crème pharmaceutique. Par conséquent, on recherche des crèmes pharmaceu- tiques aqueuses stabilisées contenant des dérivés d'acide glycyrrhétinique, ces crèmes étant appropriées à l'adminis- 20 tration locale. La Demanderesse a découvert que l'addition d'un sel non toxique soluble dans l'eau de zinc, de calcium ou de magnésium agit comme un remarquable stabilisant des dérivés de l'acide glycyrrhétinique lorsqu'on l'incorpore à 25 une base aqueuse pour crème pharmaceutique, l'hydrolyse en acide glycyrrhétinique étant presque totalement empêchée. L'invention fournit donc une composition pharmaceu- tique sous forme d'une crème aqueuse qui contient au moins un dérivé de l'acide glycyrrhétinique comme défini ci- 30 après avec au moins un sel non toxique soluble dans l'eau de zinc, de calcium et/ou de magnésium. Des exemples de sels que l'on peut employer selon l'invention comprennent le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le citrate de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de 35 magnésium et le chlorure de calcium. 3 - On utilise de préférence les sels stabilisants em- ployés selon l'invention en une quantité pondérale, rap- portée au poids total de la crème, de 0,5 à 5 % et mieux de 1 à 4 %. 5 Les dérivés d'acide glycyrrhétinique présents dans les compositions pharmaceutiques de l'invention sont les dérivés O-acyl-3 et en particulier ceux dans lesquels le radical acyle contient un groupe carboxylique (voir les brevets GB n 843 133 et n 1 387 499), les esters de 10 l'acide glycyrrhétinique et des dérivés 3-0-acyl de l'aci- de glycyrrhétinique (voir le brevet GB n 1 255 672) et également les dérivés (w-carboxyalcanoyl) et (cycloalcanoyl)oxyméthyl-2 de l'acide glycyrrhétinique (voir le brevet GB n 1 476 053) Dans le cas o on emploie un dé- 15 rivé d'acide glycyrrhétinique contenant un ou plusieurs groupes carboxyliques libres, ces groupes sont de préfé- rence salifiés et utilisés par exemple sous forme de sels de métaux alcalins, les sels de sodium étant particulière- ment préférés Parmi les nombreux dérivés d'acide glycyr- 20 rhétinique que l'on peut employer, on préfère le sel de disodium de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique (carbénoxolone sodique), le sel de disodium de l'acide mono(glycyrrhétyl-3) cis-cyclohexanedicarboxylique-1,2 (cicloxolone sodique), le glycyrrhétate de cinnamyle et 25 l'0-acétyl-3 glycyrrhétate de cinnamyle. Bien que les dérivés d'acide glycyrrhétinique em- ployés selon l'invention soient connus -pour posséder des propriétés anti-inflammatoires, il est surprenant qu'ils exercent également une action cicatrisante très importan- 30 te lorsqu'on les emploie dans une base aqueuse pour crème pharmaceutique et qu'ils demeurent stables pendant une période prolongée. On sait que certains composés d'ammonium quaternaire ont un effet stabilisant sur les compositions phar- 35 maceutiques Pour démontrer que ces composés n'ont pas 4 - l'effet stabilisant désiré alors que les sels employés selon l'invention présentent d'excellentes propriétés stabilisantes, une série d'expériences de stabilité com- parative a été effectuée. 5 On a préparé une crème à la carbénoxolone contenant une quantité d'eau inférieure à la quantité requise pour permettre des additions ultérieures Des stabilisants po- tentiels ont été ajoutés à des portions séparées de la crème de façon à obtenir des lots de crème de 200 g con- 10 tenant : carbénoxolone sodique B P 2 % p/p cire émulsifiante cétomacrogol B P 7 % p/p monostéarate de glycéryle B P. (auto-émulsifiant) 5,25 % p/p paraffine liquide B P 14,88 % p/p 15 eau purifiée E P q s. et, de plus, chacun des additifs suivants : 20 25 30 Aucune des crèmes ne contenait de conservateur pour éviter de compliquer l'évaluation. Pour évaluer relativement rapidement l'effet de ces additifs sur la stabilité des crèmes, des poids connus de 35 chaque crème ont été scellés dans des ampoules de verre Quantité Echantillon Qatt ch Nt On Additif d'additif utilisée 1 Pas d'addition 2 Cétrimide B P 2,3 % p/p 3 Le glyconate chlorhexidine B P 3,0 % p/p 4 Chlorure de benzalkonium B P 2,5 % p/p 5 Sulfate de zinc B P 1,9 % p/p 6 N-méthyl glucamine B P 1,3 % p/p (chlorhydrate) 7 Chlorure de cétylpyridinium B P 2,4 % p/p =, -5 et conservés à 800 C. Les échantillons ont été évalués après 12 jours par extraction et chromatographie comme décrit ci-après et certains échantillons ont également été évalués après 38 5 jours de stockage. Les crèmes encore chaude ont été agitées avec 8 ml de méthanol (contenant 7,1 mg/ml de chlorure d'ammonium) par gramme de crème pendant environ 2 minutes et on a laissé reposer à 00 C pendant 15 minutes pour permettre à 10 la majeure partie des graisses présentes de se séparer à l'état solide. A titre comparatif, on a extrait de façon semblable une crème fraîchement préparée (échantillon no 8) conte- nant 1,33 % en poids de carbénoxolone sodique et 0,67 % 15 en poids d'énoxolone (acide glycyrrhétinique) et une so- lution aqueuse standard à 1,33 % en poids de carbénoxo- lone sodique et 0,67 % en poids d'énoxolone (échantillon n O 9) a également été préparée et traitée de la même fa- çon avec un mélange de méthanol et de chlorure d'ammonium. 20 Evaluation par chromatographie en couche mince : 2 Pl de chacune des solutions ainsi obtenues ont été dé- posés sur une plaque préparée pour chromatographie en couche mince constituée de gel de silice 60 F 254 et le chromatogramme a été développé avec un mélange 5/1 v/v 25 de butanol normal et d'ammoniaque (" 880 ") Après séchage à l'étuve, la plaque a été observée en lumière ultra- violette (X = 254 nm) Ceci a nettement démontré que la solution correspondant à la crème no 5 contenant du sul- fate de zinc ne contenait pas d'énoxolone tandis que tou- 30 tes les solutions des autres crèmes contenaient des quan- tités très importantes d'énoxolone. Une évaluation complémentaire a été effectuée après 38 jours de stockage à 800 C pour les crèmes contenant de la carbénoxolone sodique seule ou avec addition de sulfa- 35 te de zinc et de cétrimide Dans ce cas également, la 6 - crème contenant du sulfate de zinc s;est révélée être remarquablement stable. De plus, pour vérifier que l'énoxolone (éventuellement présente) avait bien été extraite de la crème con- 5 tenant le sulfate de zinc, une extraction complémentaire a été effectuée en présence de suffisamment d'acide chlo- rhydrique pour assurer la conversion en énoxolone de tous les sels d'énoxolone On a obtenu le même résultat (c'est- à-dire pas de formation d'énoxolone détectable au stocka- 10 ge). A partir des résultats obtenus ci-dessus par chro- matographie en couche mince, on a déduit que : 1 le procédé utilisé pour l'essai extrait la carbénoxolone et l'énoxolone des échantillons car les chro- 15 matogrammes des échantillons 8 et 9 ne peuvent pas être différenciés l'un de l'autre. 2 les degrés de décomposition de la carbénoxolone en énoxolone que l'on a observés après 12 et 38 jours à 80 C figurent dans le tableau 1 suivant qui indique éga- 20 lement le pourcentage relatif de carbénoxoione sodique : 7 - TABLEAU 1 % relatif d'énoxo % relatif de Echantillon lone après carbénoxolone après N 5 12 jours 38 jours 12 jours 38 jours 1 20 65 80 35 2 50 80 50 20 3 10 plusieurs taches ( 90) 10 4 50 50 5 98 > 98 6 25 75 7 20 plusieurs taches ( 80) 15 8 et 9 ( 67) ( 33) Les erreurs d'évaluation visuelle ont été estimées au maximum à + 10 % des valeurs indiquées. 3 Donc, la présence de sulfate de zinc empêche de 20 façon efficace l'hydrolyse de la carbénoxolone en énoxo- lone. Pour démontrer que les sels solubles dans l'eau du magnésium et du calcium et d'autres sels slubles dans l'eau de zinc assurent également une excellente stabili25 sation de la carbénoxolone tandis que les composés du zinc insolubles dans l'eau ne l'assurent pas, on a répété les essais décrits ci-dessus en conservant la crème à 2 % en poids de carbénoxolone à 80 C pendant 7 jours. Le tableau 2 suivant montre les additifs employés 30 et les pourcentages de décomposition de la carbénoxolone déterminés à la fin de l'essai. 8 - TABLEAU 2 15 Ces résultats démontrent clairement que d'autres sels solubles dans l'eau du zinc ainsi que des sels so- lubles dans l'eau du magnésium et du calcium sont d'ex- cellents stabilisants de la carbénoxolone tandis que les composés du zinc insolubles dans l'eau n'ont pas d'action 20 stabilisante. Bien que les essais de stabilité ci-dessus aient été effectués avec des crèmes contenant de la carbénoxo- lone sodique comme dérivé actif de l'acide glycyrrhéti- que des résultats aussi bons ont été obtenus avec d'au- 25 tres dérivés actifs de l'acide glycyrrhétinique Ainsi, par exemple, le tableau 3 suivant indique les résultats de stabilité obtenus avec une crème à 2 % en poids de cicloxolone conservée à 80 C dans des ampoules de verre pendant 1 et 2 mois : 5 10 Additif % de décomposition de la carbenoxolone Néant 5 % 1 % de chlorure de zinc 0 % 4 % de citrate de zinc O % 0,6 % d'oxyde de zinc 5 % 1 % de carbonate de zinc 5 % 1,5 % d'acétate de zinc 0 % 1,7 % de sulfate de magnésium 1 % 1 % de chlorure de calcium O % 9 - TABLEAU 3 La dégradation a été suivie par chromatographie en couche mince. 15 De plus, pour déterminer la stabilité à long terme des compositions pharmaceutiques selon l'invention, une crème à 2 % en poids de carbénoxolone a été stockée à diverses températures pendant 9 mois dans des tubes d'alu- minium portant un revêtement interne de laque Les résul20 tats obtenus figurent dans le tableau 4 suivant ' TABLEAU 4 25 30 La dégradation a été suivie par chromatographie li- quide-haute pression. Les crèmes selon l'invention peuvent, si on le dé- sire, contenir d'autres additifs présents classiquement 35 dans les bases aqueuses pour crème pharmaceutique, par 5 1 u Décomposition de la cicloxolone Additif Après 1 mois Après 2 mois Néant 5 % 20 % 1,9 % de sulfate de zinc O % O % 1 % de chlorure de zinc O % 1,5 % d'acétate de zinc O % 1,7 % de sulfate de magné 5 % sium 1 Décomposition de la carbénoxolone sodique Additif Température ambiante 30 C 500 C. Néant 0,8 % 2,6 % 20 % 1,9 % de sulfa O % 0 % O % te de zinc 10 - exemple des conservateurs et des stabilisants des émul- sions qui, en soi, n'exercent pas d'effet stabilisant sur les dérivés d'acide glycyrrhétinique présents dans les crèmes. 5 Les exemples suivants sont présentés pour illustrer l invention : Exemple 1 On emploie les-composants suivants pour préparer 2000 g de crème : 10 base pour crème (comprenant en poids 7 % de cire émulsifiante cétomacrogol B P , 5,25 % de monostéarate de glycéryle B P et 14,88 % de paraffine liquide, le reste étant de l'eau) 1700 g 15 Carbénoxolone sodique B P 42 g Sulfate de zinc B P 38 g Eau purifiée q s p 2000 g On a préparé une pâte lisse de carbénoxolone sodique et d'eau et on l'a placée dans un mélangeur Le sul- 20 fate de zinc a été dissous dans 100 ml d'eau purifiée par chauffage modéré et également placé dans le mélangeur. Ensuite, la base pour crème a également été placée dans le mélangeur et on a mélangé pendant 20 minutes puis on a porté le poids de la crème mélangée à 2000 g avec de 25 l'eau purifiée et on a poursuivi le mélange pendant en- core 10 minutes La crème ainsi préparée a ensuite été placée dans des tubes. Exemple 2 On a employé les composants suivants pour préparer 30 2000 g de crème : Cire émulsifiante cétomacrogol B P 120 g Glycérol B P 60 g Acide stéarique B P 60 g Paraffine liquide B P 280 g 35 Eau purifiée B P 1000 g 11 - Cicloxolone sodique 42 g Sulfate de zinc B P 38 g Eau purifiée B P q s p 2000 g On a chauffé ensemble et agité jusqu'à ce que le 5 mélange soit fondu et homogène, la cire émulsifiante cé- tomacrogol, le glycérol, l'acide stéarique et la paraf- fine liquide On a ajouté de l'eau chaude et le mélange a été agité jusqu'à refroidissement sous forme d'une base pour crème lisse La cic-loxolone sodique a été dissoute 10 dans l'eau et ajoutée à la base pour crème agitée Le sulfate de zinc a été également dissous dans l'eau et ajouté à la base pour crème agitée puis le poids de la crème mélangée a été porté à 2000 g avec de l'eau puri- fiée et le mélange a été poursuivi pendant 30 minutes. 15 Exemple 3 Les composants suivants ont été employés pour pré- parer 2000 g de crème : Cire émulsifiante cétomacrogol B P 180 g Paraffine blanche molle B P 300 g 20 Paraffine liquide B P 120 g Glycyrrhétate de cinnamyle 40 g Acétate de zinc 30 g Eau purifiée B P q s p 2000 g On a chauffé ensemble et on a agité jusqu'à obten- 25 tion d'une solution limpide la cire émulsifiante cétoma- crogol et la paraffine blanche molle On a trituré le glycyrrhétate de cinnamyle et un poids égal de paraffine liquide jusqu'à obtention d'une pate homogène lisse puis des portions successives de paraffine liquide lui ont été 30 mélangées pour obtenir une suspension homogène que l'on a ensuite ajoutée à la solution de la cire émulsifiante cétomacrogol et à la paraffine liquide avec agitation in- time L'acétate de zinc a été dissous dans 1200 ml d'eau chaude, ajouté au mélange chaud à base de cire et agité 35 jusqu'à refroidissement du mélange puis le poids de la 12 - crème a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange a été poursuivi pendant 30 minutes. Exemple 4 Les composants suivants ont été employés pour pré- 5 parer 2000 g de crème : Alcool cétostéarylique B P 112 g Cétomacrogol 1000 B P 28 g Monostéarate de glycéryle B P 105 g Paraffine liquide B P 300 g 10 Carbénoxolone sodique B P 21 g Sulfate de zinc B P 38 g Hydrixtbenzoate de méthyle sodique B P 11 g Eau purifiée B P q s p 2000 g L'alcool cétostéarylique, le cétomacrogol 1000, le 15 monostéarate de glycéryle et la paraffine liquide ont été chauffés et agités jusqu'à obtention d'une solution limpide De l'eau chaude a été ajoutée et le mélange a été agité jusqu'à refroidissement pour former une crème lisse La carbénoxolone sodique a été dissoute dans 120 ml 20 d'eau et ajoutée à la crème agitée Le sulfate de zinc et l'hydroxybenzoate de méthyle sodique ont été dissous dans 75 ml d'eau et ajoutés à la crème agitée puis le poids a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange poursuivi pendant encore 30 minutes. 25 Exemple 5 Les composants suivants ont été employés pour pré- parer 2000 g de crème : Cire émulsifiante cétomacrogol B P 140 g Monostéarate de glycéryle B P 105 g 30 Paraffine liquide B P 280 g Hydroxybenzoate de méthyle sodique B P 3,2 g Hydroxybenzoate de propyle sodique B P 1,6 g Cicloxolone sodique 84 g Chlorure de zinc B P 32 g 35 Eau purifiée B P q s p 2000 g 13 - La cire émulsifiante cétomacrogol, le monostéarate de glycéryle et la paraffine liquide ont été chauffés et agités jusqu'à obtention d'une solution limpide De l'eau chaude a été ajoutée et le mélange a été agité jusqu'à 5 refroidissement La cicloxolone sodique a été dissoute dans l'eau chaude et ajoutée à-la crème agitée Le chlo- rure de zinc, l'hydroxybenzoate de méthyle sodique et l'hydroxybenzoate de propyle sodique ont été dissous dans l'eau et ajoutés à la crème agitée puis le poids de la 10 crème a été porté à 2000 g avec de l'eau purifiée et le mélange poursuivi pendant encore 30 minutes. Les sels de zinc employés dans les exemples ci- dessus peuvent être remplacés par d'autres sels de zinc solubles dans l'eau ou des sels solubles dans l'eau de 15 magnésium et de calcium, par exemple le chlorure de zinc, le citrate de zinc, le sulfate de magnésium ou le chlo- rure de calcium. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous forme d'une crème aqueuse qui contient au moins un dérivé d'acide glycyrrhétinique avec au moins un sel soluble dans l'eau 5 non toxique de zinc, de calcium et/ou de magnésium com- me stabilisant. 2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, dans laquelle le stabilisant est présent à raison de 0,5 a 5 % en poids. 10 3 Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle le stabilisant est présent en une quantité de 1 à 4 % en poids. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications précédentes, dans laquelle le sta- 15 bilisant est le sulfate de zinc, le chlorure de zinc, le citrate de zinc, l'acétate de zinc, le sulfate de magné- sium ou le chlorure de calcium. 5. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications précédentes, dans laquelle le dé- 20 rivé d'acide glycyrrhétinique est le sel de disodium de l'hémisuccinate de l'acide glycyrrhétinique, le sel de disodium de l'acide mono(glycyrrhétyl-3) cis-cyclohexanedicarboxylique-1,2, le glycyrrhétate de cinnamyle ou l'O- acétyl-3 glycyrrhétate de cinnamyle.