Brevet FR2528846A1 — publié le 19831223

La présente invention concerne un nouveau dérivé de la pyrazolopyridine thérapeutiquement utile, un procédé pour sa pré- paration, les compositions pharmaceutiques qui le contiennent et son utilisation comme médicament. ^ 5 Le nouveau dérivé de la pyrazolopyridine est la N,N- diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo f 1,5-al pyridine de formule: CON(CH 3)2 Le composé a des propriétés pharmacologiques remarqua- bles, en particulier des propriétés permettant d'envisager une utilitéintéressante dans le traitement des maladies arthritiques telle que l'arthrite rhumatolde En particulier, au laboratoire, le composé s'est montré actif dans le test de l'inhibition de la détérioration des articulations des membres chez le lapin Ces résul- tats sont particulièrement importants du fait que les composés Concurremuentemployés dans le traitement des maladies arthritiques Sont avant tout des anti-inflammatoires et ne possèdent pas ladite particularité d'inhiber la détérioration des articulations De plus, le produit de formule (I) est de façon surprenante remarquablement supérieur dans ses propriétés antiarthritiques même lorsqu'on le compare à des composés très étroitement apparentés. r Les propriétés bénéfiques du composé de formule (I) sont renforcées par le fait qu'il ne présente qu'une très faible toxicité chez les mammifères. De plus, le fait qu'il soit soluble dans l'eau le rend partièulièrement apte à être administré aux patients sous forme de compositions pharmaceutiques comme décrit ci-après. Le produit de formule (I),administré à la souris par voie orale deux-fois aux doses indiquées dans le Tableau I ói-aprôs#réduit de 50 % l'inhibition de la migration des cellules do macrophage incubées à la souris. * v Il s'agit là d'une mesure de l'antagonisme ou de la réduction des niveaux de lymphokines qui est indicative de l'utilité du produit dans le traitement de malades arthritiques. TABLEAU I Dans les essais de toxicité aigile par voie orale, le produit de formule (I) est administré à des souris et les animaux sont observés pendant trois jours La DL 50 est de 584 mg/kg de poids d'animal. Le composé de formule ( 1) peut être préparé par appli- cation ou adaptation de méthodes connues. Ainsi, et cela constitue une caractéristique de l'inven- tion, le composé de formule (I) est préparé par action de la diméthyl- amine sur un halogénure d'acide de formule générale: (II) dans laquelle X représente un atome d'halogène tel que le chlore. Généralement, la réaction a lieu dans un solvant organique tel qu'un mélange d'éthanol et de dichlorométhane à une température comprise entre O C et la température ambiante, en présence d'un excès de diméthylamine. Essai NO Dose orale mg/kg 1 5,0 2 2,5 3 3,5 4 4,0 3,5 Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés & partir de l'acide correspondant de formule COOH (III) par application ou adaptation de méthodes connues, par exemple conversion en sel de métal alcalin (tel que le sel de potassium) par action d'une solution d'hydroxyde de métal alcalin(tel que la potasse) dans un solvant convenable (tel que le méthanol), suivie de l'action du sel résultant sur un halogénure d'oxalyle approprié tel que le chlorure d'oxalyle quand X représente un atome de chlore dans la formule (II). Le composé de formule (III) est un composé connu et peut :; préparé par application de méthodes connues. Par expression "méthodes connues" telle qu'employée dans la présente description, on entend les méthodes déjà utilisées ou décrites dans la littérature. L'exemple suivant illustre la préparation du composé de formule (I) et l'exemple de référence illustre la préparation des intermédiaires de formule (II). EXEMPLE ? A 1100 cm 3 de dichlorométhane, on ajoute 300 cm 3 d'une solution à 35 % (poids/volume) de diméthylamine dans l'éthanol La solution obtenue est agitée à O C et traitée lentement par une solution de 61 g de chlorure de pyrazolo ( 1,5-al pyridinecarbonyle-3 dans 1100 cm 3 de dichlorométhane Quand l'addition est terminée, on laisse le mélange réactionnel revenir à la température ambiante et on laisse reposer une nuit Le mélange est ensuite lavé deux fois aà l'eau; la solution organique est ensuite séchée sur du sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite L'huile brune obtenue est cristallisée dans le cyclohexane pour donner 42,0 g de N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo ( 1,5-al pyridine fondant à 86-87 OC. EXEMPLE DE REFERENCE 1 On dissout 9,72 g d'acide pyrazolo Z'I,5-al pyridine- carboxylique-3 dans 225 cm 3 de méthanol et l'on traite la solution obtenue avec une solution de 3,73 g de potasse dans 45 cm 3 de méthanol anhydre sous agitation La solution orange obtenue est évaporée à sec sous pression réduite pour donner un solide incolore. Ce solide est traité par 300 cm 3 de toluène anhydre et le mélange est agité et traité par 10,2 cm 3 de chlorure d'oxalyle, été sous agitation et à température ambiante Après avoir/agité pendant encore 15 minutesle mélange est traité par 45 gouttes de pyridine et agité vigoureusement pendant une nuit Le mélange est ensuite filtré et le filtrat évaporé sous pression réduite pour donner 10,6 g de chlorure de pyrazolo l 1,5-al pyridinecarbonyle-3 fondant à 119 _ 1200 C (en tube scellé). La présente invention inclut dans son champ d'ap; _at les compositions pharmaceutiques qui comprennent le composé de formule (I) en association avec un diluant ou un enrobage pharma- ceutiquement acceptable Dans la pratique clinique, les compositions de la présente invention seront normalement administrées par voie orale, rectale ou parentérale, par exemple par voie topique ou intraarticulaire. Les solutions aqueuses et les compositions les contenant conviennent particulièrement bien comme moyens d'administration du composé de formule (I). Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans ces compositions solides on trouve le produit actif en mélange avec au moins un diluant inertetel que carbonate de calcium, fécule de pomme de terre, acide alginique ou lactose Ces compositions peuvent encore contenir des additifs autres que les diluants inertes, par exemple des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. 2528 4 e Parmi les compositions liquides pour administration orale on peut citer les émulsions, solutions, suspensions et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes d'usage courant tels que l'eau et l'huile de vaseline. Outre les diluants inertes, ces compositions peuvent encore contenir des adjuvants tels que mouillants, agents de suspension, édulcorants, aromatisaats, parfums et agents de conservation. Parmi les compositions pour administration orale on peut encore citer les capsules en matériau absorbable tel que la t 10 gélatine qui contiennent le produit actif avec ou sans addition de diluants ou autres excipients. Parmi les compositions pour administration rectale on peut citer les suppositoires formulés de la manière habituelle et contenant le produit actif. Des compositions selon l'invention pour administration parentéralecomprennent des solutions, suspensions ou émulsions -, ç stériles aqueuses ou non aqueuses Comme exemples de solvants -" 'ou véhicules non aqueux on peut citer: propylène glycol, huiles -éVgétales (par exemple huile d'olive} ou esters organiques injec- tables (par exemple oléate d'éthyle). :' - Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que conservateurs, mouillants, émulsifiants et dispersants. - -': ' tion aseptisante, addition d'agents stérilisants, par irradiation -25 ou chauffage On peut également les préparer sous forme de compo- smitions solides stériles qui seront dissoutes, au moment de leur emploi, dans un milieu injectable stérile. Les compositions peuvent être administrées par injection intraarticulaire aussi bien que par les voies intraveineuses et it ramusculaire habituelles. Sont également incluses dans l'invention, les compositions sous forme de solutions ou suspensions (comprenant éventuellement des additifs comme décrit précédemment) dans l'eau ou dans des graisses -* (& 6 itales ou autres), la vaseline ou autres cires, laques, crèmes j: 2-52884 b ou lotions, destinées à êtreappliquées par voie topique, par exemple sur la surface de la peau entourant l'articulation affectée pour supprimer l'arthrite Elles peuvent également comprendre des ad- ditifs tels que la nicotinamide pour favoriser l'adsorption. La proportion de produit actif dans les compositions selon l'invention peut varier, dans la mesure o elle permet d'obtenir un dosage convenant à l'effet thérapeutique désiré Natu- rellement on peut administrer simultanément plusieurs doses unitaires. En général les compositions doivent contenir de 0,1 à 80 % en poids de matière active, spécialement lorsqu'il s'agit de comprimés. La dose employée dépend de l'effet antiarthritique désiré, la voie d'administration et la durée du traitement Chez l'adulte les doses sont généralement comprises entre 0,01 et 100 mg (de préférence entre 0,1 et 10 mg) du composé de formule (I) par kilo de poids corporel par jour. Le composé de formule (I) peut être administré quotidien- nement ou selon les désirs du médecin traitant moins souvent, par exemple à un rythme hebdomadaire. Les exemples de compositions suivants illustrent les compositions pharmaceutiques selon la présente invention. EXEMPLE DE COMPOSITION 1 On prépare des capsules pour administration orale de la manière habituelle en remplissant des capsules en gélatine de taille NI 2 renfermant chacune 155 mg de la composition suivante: N,N- diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo lI,5-al pyridine 50 mg fécule de pommes de terre 100 mg stéarate de magnésium 2,5 mg Aérosil 2,5 mg EXEMPLE DE COMPOSITION 2 On prépare de la manière habituelle une solution aqueuse de 10 g de N,Ndiméthylcarbamoyl-3 pyrazolo ( 1,5-al pyridine dans cm 3 d'eau. R E V E ND I C A T I O NS =========================== 1 Composé caractérisé en ce qu'il consiste en la N,N-diméthyl- carbamoyl-3 pyrazolo l,5-al pyridine de formule: CON(CH 3)2 2 Procédé pour la préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir la diméthylamine sur un halogénure d'acide de formule générale: CO-X obtenu dans laquelle X représente un atome d'halogène puis isole le produit / 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le symbole X représenté dans la formule écrite à la revendication 2 est un atome de chlore. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme principe actif la N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo 11,5-al pyridine en association avec un adjuvant ou enrobage pharmaceuti- quement acceptable. La N,N-diméthylcarbamoyl-3 pyrazolo l 1,5-al pyridine comme médicament pour le traitement des maladies arthritiques.