Brevet FR2528422A1 — publié le 19831216

i NOUVEAUX DERIVES DU 1,2,3,4-TETRAHYDRONAPHTALENE, PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET COMPOSITION PHARMACEUTIQUE CONTENANT CES DERIVES. La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 1,2,3,4tétrahydronaphtalène répondant à la formule générale Oz ZO (I) NH-R dans laquelle R représente l'hydrogène, un alkyle en C-C 4, un cycloalkyle en C 4 à C 7 ou un arylalkyle du type R 1 -C-(CH 2) -Ph R 2 dans lequel R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou diffé- rents, représentent l'hydrogène ou un alkyle en C 1 à C 4; n = 1 ou 2; Ph représente un radical phénylique portant éventuel- lement un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydro- xyle ou méthoxyle ou un groupe méthylènedioxy; Z et Z 1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un cyclo- alkyle en C 3 à C 7 ou un radical -AR 3 dans lequel A repré- sente un groupe -CO ou -SO 2 et R 3 un alkyle à chaîne li- néaire ou ramifiée en C 1 à C 15, ou un phényle, éventuelle- ment substitué par un alkyle en C 1 à C 4; et leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, pharma- ceutiquement acceptables. Les composés répondant à la formule (I) peuvent se trouver sous forme racémique, diastéréoisomère ou optique- ment active, toutes ces formes étant comprises dans la présente invention. Les composés répondant à la formule (I) et leurs sels sont doués d'une activité notable du type sympathicomiméti- que En raison de cette propriété, dans le cas d'une acti- vité agoniste marquée vis à vis des récepteurs béta- adrénergiques, ils peuvent trouver des applications thérapeuti- ques pour toutes les affections à composante spastique, dans lesquelles la principale action pharmacologique deman- dée est le relâchement du tissu musculaire lisse par action directe sur les récepteurs bêta Comme exemples de ces ap- plications, on citera le traitement de l'asthme bronchique et des états d'obstructions bronchiques en général, le re- lâchement de la musculature lisse utérine pour la préven- tion de l'avortement, le relâchement des uretères dans les coliques néphrétiques et dans les dyskinésies urinaires et l'utilisation éventuelle comme dilatateurs coronariens. On peut envisager en outre leur utilisation comme vaso- constricteurs, lorsque prédomine une activité adrénergico- stimulante du type alpha, ou encore comme coadjuvants dans le traitement de la maladie de Parkinson, dans le cas d'une activité prédominante du type dopaminergique central Selon la présente invention, les composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés comme il est décrit ciaprès Une première série de produits répondant aux formules Ia et Ib z 1 z O (Ia) Z = Z 1 = CH 3 z NH-R (Ib) Z = Z 1= H dans lesquelles R a les significations indiquées ci-dessus, mais Ph ne porte pas de substituant méthoxylique ou méthy- lènedioxy lorsque Z = Z 1 = H, est obtenue conformément au schéma réactionnel suivant: OCH 3 Li BH CN OCH 3 Na BH CN H H 3 CH +H 2 N-R 3 113 C HX i O 0-30 C,(HX) NH-R (II) (III) (Ia) p H H Br 48 %, N 2 HO H Br -130 OC NH-R (Ib) dans lequel X est un halogène. L'intermédiaire (II) ( 1,2,3,4-tétrahydro-5,6-diméthoxy- 2 ( 1 H)-naphtalénone) est connu; voir par exemple Cannon J G, et al (J Med Chem 17, 565, 1974), de même que sont con- nues les amines primaires (III) La condensation entre (II) et (III) s'effectue à des températures comprises entre O et C, dans des alcools inférieurs en C 1 à C 5, ou dans du dioxane ou de l'acétone, éventuellement aqueux, et la réduc- tion simultanée-s'effectue avec du cyanoborohydrure de sodium ou de lithium. Le composé (Ia) ainsi obtenu est isolé du mélange réactionnel par des procédés évidents en soi, ou éventuelle- ment transformés en un sel d'addition avec un acide minéral, par exemple HC 1. Le produit (Ia) ainsi obtenu peut éventuellement être transformé, moyennant la scission du groupe alcoxyle, en le composé (Ib) correspondant A cet effet, le produit (Ia) est traité par H Br à 48 % à des températures variant entre 110 et 130 C pendant 2 à 3 heures, sous azote On obtient ainsi avec d'excellents rendements le bromhydrate de (Ib) qui précipite à froid. Une autre série de composés, répondant aux formules Ic et Id oz 1 ZO RNHR (Ic) (Id) dans lesquelles (Ic) Z et Z 1 ont les significations indi- quées ci-dessus, excepté l'hydrogène et les groupes alkyle, ou (Id) Z = Z 1 = H, tandis que R = -C-(CH 2) -Ph, R " "R 2 n 1 2 seul R 2 représente l'hydrogène, alors que R 1, N et Ph ont les significations indiquées ci-dessus, est obtenue par le schéma réactionnel suivant: HO, (i V) (VI) + O R 1 (C 2)n-Ph (VII) X-A-R 3 3 > (V) réd. H Br (v I) R 3 AO 3, ('c) OH (Ic) HX J -( CH 2)n-Ph (Id) dans lequel X représente un halogène, tandis que A, n, R 1, R 3 et Ph ont les significations indiquées ci-dessus, excep- té que R 1 O H Ce procédé est particulièrement utile lors- que la chaîne liée à l'azote porte un radical phénylique substitué par des groupes méthoxy ou méthylènedioxy qui doivent être conservés comme tels Le composé (IV), qui peut être obtenu par le procédé précédemment décrit, est acylé avec des réactifs X-A-R 3 (chlorures d'acide carboxy- liques aliphatiques ou aromatiques, ou sulfochlorures ali- phatiques ou aromatiques), en utilisant comme solvant l'acide trifluoracétique pour éviter des réactions possi- bles de la fonction aminée, à des températures comprises entre 30 et 80 C, pendant 1 heure environ; puis on fait évaporer à sec le mélange réactionnel et on isole dans le résidu les intermédiaires (VI), avec des rendements très élevés. Les intermédiaires (VI) sont ensuite mis à réagir avec les cétones (VII) en présence de cyanoborohydrures alcalins dans des conditions tout à fait analogues à celles décrites ci-dessus pour l'obtention des composés (Ia). Les produits (Ic) ainsi obtenus peuvent être tranfor- més en les composés répondant a la formule (Id) correspon- dante par hydrolyse acide (de préférence avec H Cl) dans un solvant approprié, à des températures comprises entre 10 et 70 C Il est souvent commode de distiller azéotropi- quement en continu le mélange réactionnel, pour déplacer complètement l'équilibre de réaction dans la direction du produit désiré (Id) La réaction est généralement complète en 4 à 7 heures. Les composés répondant à la formule Ie: ozl 0 Z 1 ZO dans laquelle Z = Z 1 = AR 3, tandis que R a les significa- tions précédemment indiquées à propos de la formule généra- le (I), mais est toujours différent de H et ne contient pas de phénol plus ou moins substitué, et X, A, R 3 ont les signi- fications précédemment indiquées, peuvent être préparés par l'intermédiaire de la réaction: OH OH OH NHR H Br (VIII) R A( + X-AR 3 > 3 () (V) Le produit de départ (VIII) est facilement obtenu par le procédé décrit ci-dessus pour la préparation d composés (Ib), tandis que la réaction qui conduit aux produits fi- naux (Ie) est tout à fait analogue à celle décrite pour obtenir les intermédiaires (VI), en particulier en ce qui concerne l'utilisation de CF 3 COOH. Les rendements de ces réactions sont particulièrement élevés, ils sont toujours supérieurs à 95 %. Les composés répondant à la formule (I) ainsi obtenus peuvent en outre former des sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple avec des acides minéraux comme les acides chlorydrique, sulfurique, phos- phorique, nitrique, bromhydrique ou organiques tels que les acides oxalique, maléique, fumarique, malique, tartri- que, citrique, ascorbique. Ces sels peuvent facilement être préparés d'une maniè- re connue, par exemple en ajoutant une quantité équimolécu- laire ou un excès de l'acide à une solution du composé (I) dans un solvant constitué d'alcools inférieurs, d'acétone, (Ie) etc Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1 Chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-2 ( 4-p-hydroxyphényl-2- butyl)amino-1,2,3, 4-têtrahydronaphtalêne (IX) (Formule Ia avec R = -H-CH 2-CH 2- OH) CH 3 Dans un ballon réactionnel de 500 ml, on introduit 28 g ( 0,135 mole) d'intermédiaire (II) et 300 ml de méthanol. Dans cette solution, on ajoute lentement, sous un léger cou- rant d'azote, une solution obtenue à partir de bromhydrate de 4-(phydroxyphényl)-2-aminobutane,( 11 g 0,045 mole), de méthanol ( 125 mltde potasse méthanolique à 5 % en quantité suffisante pour élever lep H à 7-7,2. On maintient la température à 8 C pendant l'écoulement et on agite Lorsque l'écoulement est terminé, on introduit lentement, à froid, 11 g de Na BH 3 CN, puis on laisse réagir pendant 20 heures à la température ambiante, après quoi on acidifie par H Cl concentré et on évapore le solvant On lave le résidu à l'éther, on le dissout dans H 20, on amène à p H 10 avec KOH à 10 % et on extrait par le chloroforme On lave la face chloroformique à l'eau, on la sèche sur Na 25 O 4, on évapore le résidu et on fait précipiter par l'acide chlorhydrique éthéré On fait recristalliser (en décolorant sur charbon) avec de l'alcool éthylique absolu On obtient 12,4 g de produit blanc cristallin (rendement = 70,8 %) qui fond à 255-257 C. Spectre H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) (ppm, 5) = 9,3 (s, large, 2 H échange avec D 20 = NH 2) 9,1 (s, 1 H échange avec D 20, OH); 7,1-6,6 (m, 6 H aromati- ques-); 3,8 (s, 3 H = OCH 3); 3,7 (s, 3 H = -OCH 3); 3,5-1,7 Am, 12 H (CH et CH 2 cyclohexaniques)7; 1,4 (Zd,(Jev 5 Cp S), 3 H, CH 3 7 Analyse élémentaire pour C 22 H 3,C i NO calc % C 67,42; H = 7,72; N = 3-,57 trouv % C= 67,22; H = 7,57; N = 3,71. Df'une manière analogue, on obtient les composés sui- vants Chlorhydrate de 5, 6-dimétho-xy- 2 ( 3-p-hydroxyphényl-2- propyl) amino, 2,J 3,4-tétrahydronaphtalène (X) OH), L 3 Pf = 238-2400 C, spectre de fl MN en accord avec la *structure assignée. Analyse élémentaire:pour C 21 H 28 C 1 N 03 Calc % C= 66,74; H = 7,47; N = 3,71 Trouv % C = 66,67 Il H7,30; N = 3,79. Chlorhydrate de 5, 6-diméthoxy-2-/3 ( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl) -2-propyi 17 amino 1, 2,3, 4-tétrahydronaphtalène (XI), (formule la, avec R = -CH-CH O CH) 2 2 CH 3 Pf = 270-2710 C, spectre de RMN en accord avec la structure assignée. Analyse élémentaire pour C 22 H 28 Cl N O Calc % C = 65,09 H = 6,95; N 3, 45 Trouv % C = 64,93 y H = 6,86; N = 3,59. Chlorhydrate de 5, 6-dimnéthoxy-2-cyclobutylamiflo-1,2,3, 4-tétrahydror Laphtalène (XII) (formule la, avec R = Pf = 204-2070 C, spectre de RMN en accord avec la structure assignée; ,6-diméthoxy-2-(p-hydroxycyclohexyl) amnino-1, 2,3,4- tétrahydronaphtalèfle (XIII) (formule la, avec R O) Pf > 2400 lc (dé'co-mp), spectre de RMN en accord avec la struc- ture assignée. Chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-2-( 4-p-méthoxyphényl-2- butyl) amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XIV) (formule Ia avec R = -CHCH 2-CH 2 OCH 3); Chlorhydrate de 5,6-diméthoxy-2-( 3-p-méthoxyphényl-2- propyl) amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XV) (formule Ia avec R = -H-CH 2 OH 3). CH 3 Exemple 2 Bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-( 3-p-hydroxyphényl-2- propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XVI) (formule lb avec R = -CHC H 2 OH) H 3 Dans un réacteur de 200 ml, on introduit: 9,4 g ( 0,025 mole) du composé (X) obtenu par le procédé décrit à l'exemple 1, et 115 ml de H Br à 48 %. Sous un léger courant d'azote, on réchauffe en agitant jusqu'à 110 C et on maintient à cette température pendant 3 heures Après refroidissement du mélange réactionnel à 0 C, on filtre le produit qui a précipité, que l'on sèche et recristallise dans l'acétonitrile On obtient 8,1 g (rende- ment 82 %) d'un produit blanc-gris qui fond à 246-248 C et qui est caractérisé comme suit: Spectre de H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6 Y (ppm,) = 9, 1 (s, large, 2 H échange avec D 20 = +NH 2); 7,3-6,5 (l, 6 H, aromatiques) ; 3,9 (s, large, 3 H échange avec D 20 = 30 H phénoliques); 3,7-1,7 Z-, 10 H(CH et CH 2 cyclohexaniques)7; 1,35 Zd, (J 6 cps), 3 H, CH 3 _ 7 Analyse élémentaire: pour C 19 H 24 Br NO 3 Calc % C = 57,87; H = 6,13; N = 3,55 Trouv % C = 57,73; H = 5,97; N = 3,70. On peut préparer d'une manière analogue, à partir des dérivés méthoxylés en positions 5 et 6 correspondant, les composés suivants: Bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-( 4-p-hydroxyphényl-2- butyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XVII) (formule Ib avec R = -CHCH 2-CH 2 OH), CH 3 Pf = 240-242 C. Spectre 1 H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) (ppm,) = 9,2-8,6 (s, large, 5 H = NH 2 + 30 H phénoli- ques, échange avec D 20); 7,1-6,3 (m, 6 H, aromatiques); 3,7-1,7 /m, 12 H (CH + CH 2 cyclohexaniques)7; 1,35 Ld, (Jin 6 cps), 3 H, CH 3 _/ Analyse élémentaire: pour C 20 H 26 Br NO 3 Calc % C = 58,83; H = 6,42; N = 3,43 Trouv % C = 58,68; H = 6,29; N = 3,54 Bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-tert-butylamino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène (XVIII) (formule Ib, avec R: C(CH 3)3); Bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène (XIX) (formule Ib, avec R = cyclobutyle); Bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2/2-p-hydroxyphényl-1,1- diméthyléthyle 7 amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XX) (for- mule Ib avec R = -C (CH 3)2-CH 2 - Exemple 3 a) 5,6-dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tétrahydronaphta- lène H Br (XXI) (formule VI, avec R 3 A = (CH 3)3 C-CO). Dans 29 ml de CF 3 COOH, on met en suspension 11,2 g ( 0,0437 mole) de bromhydrate de 5,6-dihydroxy-2-amino-l,2, 3,4-tétrahydronaphtalène obtenu comme à l'exemple 2, et on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 18,5 g de chlorure de pivaloyle On chauffe ensuite à 80 C pendant 1 heure (on observe un dégagement de HC 1) Après refroidissement, on fait évaporer le mélange jusqu'à obtention d'une huile vis- 1 t queuse,-que l'on reprend avec de l'éther éthylique et de l'éther de pétrole Il précipite un produit blanc cristal- lin que l'on filtre et lave avec de l'éther de pétrole On obtient 15,7 g (rendement 84 %) du produit désiré, Pf = 256-258 C. Spectre de 1 H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) (ppm,6) = 8,4 (s, large, 3 H, échange avec D 20, NH 3); 7,0-L, (non résolu), 2 H aromatiques 7; 2,5-1,8 Li, 7 H,(CH et CH 2 cyclohexaniques_ 7; 1,35 (s, 9 H, -CO-C(CH 3)3); 1,30 (s, 9 H, CO-C(CH 3)3). Analyse élémentaire: pour C 20 H 30 Br NO 4 Calc % C = 56,07; H = 7,06; N = 3,27 Trouv % C = 55,92; H = 6,94; N: 3,40. D'une manière analogue, on prépare le bromhydrate de 5,6-diisobutyroyloxy2-amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXII) (formule VI, avec R 3 A = (CH 3)2 CH-CO), Pf = 168-170 C, spectre de RMN en accord avec la structure proposée. Analyse élémentaire: pour C-l H 26 Br NO 4 Calc % C = 54,00; H = 6,55; N = 3,50 Trouv % C = 53,87; H = 6,41; N = 3,66. b) Chlorhydrate de 5,6-dipivaloyloxy-2-( 3-p-méthoxy- phényl-2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXIII) (formule Ic avec R 3 A = (CH 3)3 C-CO, R 1 = CH 3, N = 1 et Ph = OCH 3) Dans un ballon réactionnel de 250 ml, on introduit 8,3 g ( 0,05 mole) de pméthoxybenzyle-méthyle-cétone dissous dans 100 ml de méthanol Dans cette solution, on ajoute goutte à goutte à 4-8 C une solution de 7,7 g ( 0,02 mole) de bromhydrate de 5,6-dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tétra- hydronaphtalène (Exemple 3 a) dans 54 ml de méthanol (plus KOH méthanolique à 5 % en quantité suffisante pour porter le p H à 7-7,5) Lorsque l'addition goutte à goutte est terminée, on agite pendant 30 minutes, puis on introduit lentement (à 5-9 C) 3,4 g de Li BH 3 CN On laisse ensuite réagir pen- dant 20 heures à la température ambiante, puis on acidifie par H Cl concentré et on fait évaporer le solvant On lave d'abord le résidu avec de l'éther éthylique, puis on le dissout dans de l'eau, on l'alcalinise à p H 9-9,5 avec KOH à 10 % et on l'extrait par CH C 13 On lave la phase chloro- formique avec H 2 O, on la sèche sur Na 2 SO 4 et on la fait évaporer complètement On précipite le résidu huileux avec HC 1 éthéré; on filtre le précipité, on le lave à l'éther et on le fait recristalliser dans de l'éthanol absolu/éther éthylique On obtient 6,5 g (rendement 61 %) de produit blanc cristallin qui fond à 224-226 C. Spectre de 1 H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) (ppm,b) = 7,3-6,8 (m, 6 H, aromatiques); 4,5 (s, 2 H, échange avec D 20 +NH 2); 3,7 (s, 3 H, -O-CH 3) ; 3,5-1,9 /m, H(CH + CH 2 cyclohexaniques)/; 1,4 /d, (J-7 cps), 3 H,-CH 3 /; 1,3 (s 9 H> CO-c(CH 3)3); 1,25 (s, 9 H, CO-C(CH 3)3) Analyse élémentaire: pour C 30 H 42 Cl NO 5 Calc % C = 67,71; H = 7,77; N = 2,63 Trouv % C = 67,55; H = 7,63; N = 2,74. On peut préparer d'une manière analogue les composés suivants: Chlorhydrate de 5,6-diisobutyroyl-2-( 3-p-méthoxyphényl- 2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXIV) (formule Ic, avec R 3 A = (CH 3)2 CH-CO, R 1 = CH 3, N = 1 et Ph = OCH 3); Pf =-245-247 C; Spectre de RMN: en accord avec la structure. Analyse élémentaire: pour C 28 H 38 C 1 NO 5 Calc % C = 66,72; H = 7,60; N = 2,78 Trouv % C = 66,50; H = 7,46; N = 2,92. Chlorhydrate de 5; 6-dipivaloyloxy-2-( 3-p-hydroxyphényl- 2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXV) (formule Ic, avec R 3 A: (CH 3)3 C-CO, R = CH 3, N = 1 et Ph =OH) Chlorhydrate de 5,6-di-p-toluène sulf onyloxy-2 ( 3-p- hydroxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXVI) (formule Ic, avec R 3 A = p-toluènesulfonyle, R 1 = CH 3, N = 1 et Ph =OH); Chlorhydrate de 5,6-di-p-toluiloxy-2 ( 3-p-hydroxyphényl- 2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXVII) (formule Ic, avec R 3 A = p-méthylbenzoyle, R 1 = CH 3, N = 1 et Ph = OH); Chlorhydrate de 5,6-dibenzoyloxy-2-( 3-p-hydroxyphényl- 2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXVIII) (for- mule Ic avec R 3 A = benzoyle, R 1 = CH 3, N = 1 et Ph OH); Exemple 4. Chlorhydrate de 5,6-dihydroxy-2 ( 3-p-méthoxyphényl-2- propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXIX) (formule Id avec R 1 = CH 3, N = 1 et Ph = OCH 3) Dans un ballon réactionnel de 500 ml, on introduit 3 g ( 0,056 mole) de chlorhydrate de 5,6-dipivaloyloxy-2 ( 3- p-méthoxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, puis 100 ml de méthanol, puis, en agitant, 50 ml de HC 1 aqueux à 35 % On fait réagir pendant 3 heures à 60 C, puis on fait évaporer à faible volume et on répète les introduc- tions de méthanol et d'acide chlorhydrique En répétant l'opération 2 à 3 fois, on obtient une réaction complète du produit (contrôle chromatographique) Celui-ci est isolé après évaporation du mélange réactionnel et recristallisa- tion dans de l'acétonitrile On obtient 1,5 g de poudre cristalline blanccrème (rendement 73 %), qui fond à 232- 2340 C. Spectre de 1 RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) (ppm,b) = 9,0 (s, large, 2 H, échange avec D 2 O: NH 2); 7,3-6,4 (m, 6 H, aromatiques); 4,1 (s, 2 H, échange avec D 20: OH phénoliques); 3,75 (s, 3 H = -O-CH 3); 3,6-1,9/_, 10 H (CH + CH 2 cyclohexaniques)7; 1,3 /d, (J 4 cps), 3 H, CH 3 7. Analyse élémentaire: pour C 20 H 26 C 1 NO 3 Calc % C = 66,01; H = 7,20; N = 3,85 Trouv % C = 65,87; H = 7,12; N = 3,82. D'une manière analogue, on peut préparer: Chlorhydrate de 5,6-dihydroxy-2/3-( 3 ',4 '-méthylène- dioxyphényl)-2-propy 17/amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXX) (formule Id, avec R 1 = CH 3, N = 1 et Ph = /) 2 CH 2 Exemple 5 Bromhydrate de 5,6-dipivaloyloxy-2-méthylamino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène (XXXI) (formule Ie, avec Z = Z 1 = (CH 3)3 C-CO et R = CH 3). Dans un ballon de 50 ml, on introduit 3 g ( 0,011 mole), de chlorhydrate de 5,6-dihydroxy-2-méthylamino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène obtenu par le procédé de l'exemple 2, et on les met en suspension dans 7,5 ml de CF 3 COOH On ajou- te ensuite goutte à goutte en agitant 4,5 g de chlorure de pivaloyle, et lorsque l'addition goutte à goutte est termi- née, on chauffe pendant 1 heure à 80 C On laisse refroidir et on fait évaporer à sec le mélange réactionnel On le re- prend par l'éther éthylique et l'on obtient, à froid, la précipitation d'un produit blanc cristallin que l'on filtre et lave avec de l'éther éthylique 4,7 g (rendement 98 %) de poudre blanche cristalline qui fond à 220-222 C. Spectre de 1 H-RMN à 60 M Hz (DMSO d 6) 6 + (ppm, ô) = 8,7 (s, 2 H, échange avec D 20: NH 2); 6,8-6,2 (m, 2 H aromatiques); 3,4 (s, 3 H, N-CH 3); 3,2- 1,9 (m, 7 H, hydrogènes cyclohexaniques); 1,35 /s, 9 H, -CO- C(CH 3)37; 1,30 s, 9 H, -CO-C(CH 3)3 _ 7; Analyse élémentaire: pour C 21 H 32 Br NO 4 Calc % C = 57,00; H = 7,29; N = 3,17 Trouv % C = 56,82; H = 7,16; N = 3,25. D'une manière analogue, on peut préparer les composés suivants: Bromhydrate de 5,6-diisobutyroyloxy-2-méthylamino-1,2, 3,4tétrahydronaphtalène (XXXII) (formule Ie, avec Z = Z 1 = (CH 3)2 CH-CO) et R = CH 3); Pf = 176-178 C; RMN et analyse élémentaire en accord avec la structure proposée; Bromhydrate de 5,6-diisobutyroyloxy-2-isopropylamino- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène (XXXIII) (formule Ie avec Z = Z 1 (CH 3) 2 CH-CO et R = isopropyle); Pf = 214-216 C; * RMN et analyse élémentaire en accord avec la structure pro- posée Bromhydrate de 5,6-dipivaloyloxy-2-isopropylamino-1,2, 3,4tétrahydronaphtalène (XXXIV) (formule Ie avec Z = Z 1 = (CH 3)3 C-CO et R = isopropyle); Pf = 230-234 C; RMN et ana- lyse élémentaire en accord avec la structure proposée. Les composés répondant à la formule (I) et leurs sels se sont révélés, dans les essais effectués sur des animaux de laboratoire, posséder des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. Des essais de toxicité par administration unique ont été effectués chez des souris de sexe mâle, souche Crl: CD-1 (ICR)BR Les composés IX, X et XVII, administrés par voie intraveineuse, se sont montrés dépourvus de toxicité jusqu'à la limite de solubilité, dans un intervalle de dose compris entre 3 et 20 mg/kg. 16 - Avec le composé XVI, on a obtenu les résultats figu- rant dans le tableau 1. TABLEAU 1 - L'activité stimulante des récepteurs adrénergiques du type béta-2 de certains des composés de formule générale (I) a été testée comme activité bronchorelaxante vis-à-vis du spasme bronchique induit par l'acétylcholine et par l'his- tamine chez le cobaye anesthésié. Les essais ont été effectués sur des cobayes albinos de sexe mâle, (souche Dunkin-Hartley) suivant la méthode déqrite par Konzett et R 5 ssler (Arch Exp Pathol Pharmakol. 195, 71, 1940). Comme composés de référence, on a utilisé certains pro- duits pharmaceutiques connus comme bronchodilatateurs puis- sants Les composés examinés ont été administrés par voie intraveineuse. Le composé XVI s'est montré particulièrement actif dans ces études, il a présenté une activité bronchodilatatrice peu inférieure à celle exercée par l'isoprotérénol et sensi- blement plus puissante que celle du salbutamol, du salméfa- mol et du clenbutérol Les résultats, exprimés en valeurs d'inhibition % du spasme bronchique, ont été reproduits dans le tableau 2, o ils sont exprimés en doses inhibant de 50 % la réaction maxima, déterminée Spar les courbes dose-réaction (DI 50). Composé Voie d'administration DL 50 (mg/kg) XVI i v 54 ( 58-50) p.o 1020 ( 1106-941) TABLEAU 2 En outre, le composé XVI s'est montré actif sur le spasme bronchique par l'acétylcholine chez le cobaye, même après administration endotrachéale sous forme de poudre micronisée. Une activité antibronchospastique appréciable a été également observée pour les composés X et XXIX, qui par administration intraveineuse à la dose de 3 pmoles/kg ont produit une inhibition en pourcentage du bronchospasme par l'acétylcholine chez le cobaye égale respectivement à 92,8 % et à 82,6 %. La sélectivité de ces composés pour les récepteurs béta-2 adrénergiques par rapport aux récepteurs e 1 cardia- ques a été démontrée en examinant in vitro l'activité chro- notrope et inotrope sur une préparation de coeur isolée de lapin perfusé (lapins albinos de sexe masculin, souche New Zealand), en utilisant toujours l'isoprotérénol comme médicament de comparaison Dans ces essais, le composé X s'est révélé ne posséder qu'une modeste activité chrono- trope; les composés XVI et XVII ont présenté une certaine activité chronotrope et inotrope très inférieure toutefois à celle de l'isoprotérénol, qui a provoqué des DI (nmole/kg) Bronchospasme induit par Composé Histamine Acétylcholine XVII 90 XVI 1,6 3,4 Isoprotérénol 0,45 1,25 Salbutamol 4,3 13,0 Salméfamol 9,5 15,0 Clenbutérol 25,0 26,0 modifications importantes sur tous les paramètres cardia- ques considérés On a reporté pour ces derniers produits,à titre d'exemple dans le tablean 3 les valeurs des modifications produites sur la fréquence cardiaque, aux doses de 0,3 nmole/kg exprimées en batt/min, par la différence entre l'augmenta- tion et la valeur de base. TABLEAU 3 Ceci confirme que l'activité du composé XVI est parti- culièrement intéressante Ce composé produit un effet bron- chodilatateur qui n'est que légèrement moins puissant que celui de l'isoprotérénol et des effets cardiaques qui sont au contraire notablement inférieurs, ce qui montre qu'il exerce une action spécifique sur les récepteurs beta-2- adrénergiques. Cette spécificité a été ultérieurement évaluée dans des préparations isolées de trachée et d'oreillettes de cobayes, toujours par comparaison avec l'isoprotérénol, par rapport auquel le composé XVI se montre 23 fois plus sélectif. Les résultats de ces essais sont donnés dans le tableau 4. Composé Valeurs moyennes + ET XVII 12,0 + 8,3 XVI 4,0 + 2,3 Isoprotérénol 108,3 + 13,2 TABLEAU 4 Valeurs moyennes de p D 2 (avec les limites de confiance), 2 2 sélectivité relative, obtenues avec des préparations isolées de trachée et d'oreillettes de cobayes, par administration des composés indiqués. Trachée isolée Oreillettes isolées Indice de 2- 2-affinité Activité in L-affinité Activité in sélectivité Composé Composé trinsèqued 2 trinsèque 1 relative p D 2 (T) d(T) p D 2 (A) i((A) (affinité) Isoprotérénol 8,40 1,00 9,09 1,00 1,00 ( 8,31-8,49) ( 9,02-9,16) XVI 7,76 0,99 + 0,006 7,09 0,54 + 0,06 23,0 ( 7,67-7,86) ( 6,96-7,22) "O r O Ln- o ri Toujours dans le test d'inhibition du bronchospasme induit par l'acétylcholine selon la méthode de Konzett et R 5 ssler, on aégalement obtenu des résultats intéressants avec d'autres composés répondant à la formule générale (I), qui bien que n'exerçant qu'un effet moins puissant présentent l'avantage d'une durée d'activité antibronchospastique très supérieure par rapport au médicament de comparaison (iso- protérénol) (tableau 5). TABLEAU 5 Inhibition en pourcentage du bronchospasme à l'acétylcholine au bout de à partir de l'administration i v des composés examinés Valeurs moyennes temps différents + E T. Composé Minutes après l'administration et posologie 1 6 11 16 21 26 31 36 41 XXXI 14,3 51,7 53,5 46,3 43,6 40,3 36,8 33,0 30,4 ( 1 umole/kg) + 3,0 + 4,1 + 3,6 + 2,2 + 1,8 + 3,3 + 2,2 + 3,0 + 3,6 XXXII 73,6 59,8 46,3 29,9 23,6 18,8 12,9 11,2 9,8 ( 0,3 umole/kg) + 7,1 + 5,8 + 5,6 + 4,1 + 4,6 + 4,6 + 4,0 + 3,8 + 3,4 XXXIII 63,4 31,3 18,7 13,9 10,9 9,2 4,7 3,1 1,1 ( 1;amole/kg) + 11,0 + 2,0 + 6,1 + 7,0 + 5,6 + 4,8 + 4,0 + 3,1 + 1,1 isoprotérénol 92,4 22,1 5,8 2,4 O ( 0,03,umole /kg) + 2,0 + 11,1 + 5,8 + 2,4 1-' r> Ut N) Co w Dans d'autres essais, relatifs à d'autres types d'ac- tivité, on a également obtenu avec les composés conformes à la présente invention certains résultats appréciables. Dans la détermination de l'activité diurétique, le composé XXXII par administration intrapéritonéale a produit chez le rat, une heure après le traitement, une augmentation d'environ 10 fois de la quantité d'urine excrétée, mesurée en ml Dans la détermination de l'activité vasodilatatrice rénale, effectuée sur l'artère rénale isolée de lapin, le composé XXI a produit une dilatation marquée dépendante de la dose, de sorte qu'il était respectivement 50 et 5 fois plus puissant que la dopamine et l'isoprotérénol utilisés comme substances de référence. La présente invention concerne également tous les as- pects industriellement applicables reliés à l'utilisation des composés (I) , ou de leurs sels d'addition d' acides pharmaceutiquement acceptables, en qualité de bronchodila- tateurs ou d'utérorelaxant dans le cas d'une action agonis- te spécifique vis-à-vis des récepteurs béta-2-adrénergiques, en qualité de vasoconstricteurs dans les états d'hypoten- sion, de choc, d'hémorragies des petits vaisseaux superfi- ciels, de congestions des muqueuses (rhinites allergiques, sinusites, etc) , dans le cas d'une activité prédominante du type alpha; ou comme coadjuvants pour le traitement de la maladie de Parkinson dans le cas d'une action centrale du type dopaminergique. Cependant, un aspect essentiel de l'invention réside dans des formules pharmaceutiques contenant des quantités prédéterminées de composés (I) ou de leurs sels Les compo- sés de l'invention peuvent être administrés par voies orale, rectale, parentérale, par inhalation ou localement, selon le type d'utilisation, par exemple sous forme de comprimés, gélules, suppositoires, flacons pour injections, pulvérisa- tions dosées, onguents, pommades, crèmes, toutes ces formu- lations contenant, en plus du principe actif, les solvants, excipients, adjuvants, etc communément utilisés dans la technique pharmaceutique. A titre d'exemple, des formulations pharmaceutiques d'une substance à activité antibronchospastique convenant pour l'administration orale, sous forme de gélules ou de comprimés, peuvent contenir comme principe actif le composé XVI à desdoses unitaires comprises entre 0,5 et 5 mg, de préférence 2 à 2,5 mg. Des formules pharmaceutiques d'une substance à activi- té antibronchospastiques convenant pour l'administration par inhalation sous forme d'aérosol dosé, peuvent contenir comme principe actif le composé XVI à des concentrations unitaires comprises entre 0,1 et 1,5 mg, de préférence 0,5 à 1 mg. REVENDICATIONS 1 En tant que compostnouveaux,les dérivés du 1,2,3, 4tétrahydronaphtalène répondant à la formule (I) O Z 1 zo ( 1) H-R o R représente l'hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un cyclo- alkyle en C 4 à C 7 ou un arylalkyle du type -î-(CH 2) -ph R o R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent l'hydrogène ou un alkyle en C 1 à C 4; n = 1 ou 2; Ph représente un résidu phénylique portant éventuelle- ment un ou plusieurs atomes d'halogène ou groupes hydroxyle ou méthoxyle ou un groupe méthylènedioxy; Z et Z 1, qui peuvent être identiques ou différents, représentent l'hydrogène, un alkyle en C 1 à C 4, un cyclo- alkyle en C 3 à C 7 ou un radical -AR 3 dans lequel A représen- te un groupe -CO ou SO 2 et R 3 un alkyle à chaîne linéaire ou ramifiée en C 1 à C 15, ou un phényle, éventuellement subs- titué par un alkyle en C 1 à C 4; et leurs sels d'addition d'acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables. 2 Composéssuivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule (I): R représente l'hydrogène, un méthyle, un isopropyle, un tbutyle, un cyclobutyle, un 3-p-hydroxyphényl-2-propyle, un 3-p-méthoxyphényl-2-propyle, un 3-( 3 ',4 '-méthylènedioxy- phényl)2-propyle un 2-p-hydroxyphényl-1,1-diméthyléthyle, un 4-phydrophényl-2-buty P, un 4-p-méthoxyphényl-2-buty, un 4-( 3 ',4 'méthylènedioxyphênyl)-2-butyle; Z et Z 1 identiques entre eux, représentent l'hydrogène, un méthyle, un pivaloyle, un isobutyroyle, un benzoyle, un p-toluyle, un p-toluènesulfonyle. 3 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2 ( 4-p-hydroxyphényl-2-butyl)amino-1,2,3,4-tétra- hydronaphtalène. 4 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2-( 3-p-hydroxyphényl-2-propyl)amino-l,2,3,4- tétrahydronaphtalène. Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2- 3-( 3 ',4 '-méthylènedioxyphényl)-2-propy 17- amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 6 Comme composé suivant la renvendication 2, le 5,6- diméthoxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 7 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2 (p-hydroxycyclohexyl)-amino-1,2,3,4-tétrahydro- naphtalène. 8 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2 ( 4-p-méthoxyphényl-2-butyl)amino-1,2,3,4- têtrahydronaphtalène. 9 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diméthoxy-2-( 3-p-méthoxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2-( 3-p-hydroxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. il Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2-tert butylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 12 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2-cyclobutylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 13 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2-/2-p-hydroxyphényl-1,1-diméthyléthyl_ 7 amino- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 14 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dipivaloyloxy-2-amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diisobutyroyloxy-2-amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 16 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dipivaloyloxy-2 ( 3-p-méthoxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. 17 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dipivaloyloxy-2 ( 3-p hydroxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. 18 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- di-p-toluènesulfonyloxy-2 ( 3-p-hydroxyphényl-2-propyl)amino- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 19 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diisobutyroyl -2 ( 3-p-méthoxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- di-p-toluyloxy-2 ( 3-p-hydroxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. 21 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dibenzoyloxy-2 ( 3-p-hydroxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. 22 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2 ( 3-p-méthoxyphényl-2-propyl)amino-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène. 23 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dihydroxy-2 Z 3-( 3 ',4 '-méthylènedioxyphényl)-2-propyl/amino- 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 24 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dipivaloyloxy-2-méthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diisobutyroyloxy-2-méthylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalene. 26 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- diisobutyroyloxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphta- lène. C 28422 27 Comme composé suivant la revendication 2, le 5,6- dipivaloyloxy-2-isopropylamino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène. 28 Composés suivantl'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme racé- mique, diastéréoisomère ou optiquement active. 29 Procédé pour la préparation des composés répondant aux formules (Ia) et (Ib) z 20 (Ia): Z = Z 1 = Ci 3 (Ib): Z = Z 1 = Hl NH-Ri dans lesquelles R a les significations précisées dans les revendications 1 et 2, mais Ph ne porte pas de substituant méthoxy ou méthylènedioxy lorsque Z = Z 1 = H, caractérisé en ce que a) On condense le composé répondant à la formule II CH 3 3 (II) avec une amine primaire du type H 2 N-R(III), dans laquelle R a les significations précédemment indiquées, avec réduc- tion simultanée et isolement ultérieur des composés répon- dant à la formule (la) obtenue b) On soumet éventuellement les composés (Ia) ainsi obtenus à une réaction ultérieure de scission des groupes alcoxyliques, avec transformation en les composés répondant à la formule (Ib) correspondants. Procédé suivant la revendication 29, caractérisé en ce que la réaction de condensation entre les composés (II) et (III) s'effectue à des températures comprises entre 0 et 30 C, en ce que la réduction s'effectue à l'aide de cyanoborohydrures alcalins et en ce que la réaction ulté- rieure de scission des groupes alcoxyliques s'effectue avec de l'acide bromhydrique aqueux à 48 % à des températures de 110 à 130 C, pendant 2 à 3 heures sous courant d'azote 31 Procédé de préparation des composés répondant aux formules (Ic) et (Id): oz 1 (Ic) ZO (Id) NH-R dans lesquelles (Ic) Z et Z 1 ont les significations déjà indiquées, sans toutefois pouvoir représenter un hydrogène ou un alkyle, ou (Id) Z = Z 1 = H, tandis que R = -C-(CH 2)n-Ph, R 1 R 2 R 2 seulement représente l'hydrogène, tandis que R 1, N et Ph ont les significations indiquées ci-dessus, caractérisé en ce que a) on acyle les hydroxyles phénoliques du 5,6-dihydro- xy-2-amino-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène avec des chlorures d'acyle répondant à la formule R 3 A-Cl, o R 3 et A ont les significations indiquées ci-dessus; b) on fait réagir dans des conditions d'amination ré- ductrice les intermédiaires ainsi obtenus avec des cétones répondant à la formule Ri-CO-(CH 2)n-Ph, dans laquelle n et Ph ont les significations déjà indiquées, tandis que R 1 est différent de l'hydrogène; c) on soumet éventuellement les produits (Ic) ainsi obtenus à une hydrolyse acide pour les transformer en les dérivés (Id) correspondants. 32 Procédé suivant la revendication 31, caractérisé en ce que l'acylation s'effectue en présence d'acide tri- fluoracétique, à des températures comprises entre 30 et 80 C; la réaction d'amination réductrice est effectuée avec des cyanoborohydrures alcalins et la réaction ultérieure d'hydro- lyse acide est effectuée avec l'acide chlorhydrique, en présen- ce d'un solvant approprié, à des températures de 10 à 700 C. 33 Procédé de préparation de composés répondant à la formule (Ie) Z 1 Z 0,x (Ie) NHR dans laquelle Z = Z 1 = AR 3 (o R 3 a les significations déjà indiquées), tandis que R a les significations indiquées ci-dessus, mais est toujours différent de H et ne contient pas de phénols, caractérisé en ce qu'on fait réagir des dérivés répondant à la formule (VIII) HO H (VIII) HR dans laquelle R a les significations 'indiquées dans cette même revendication, avec des chlorures d'acyle répondant à la formule R 3 A-Cl, et en ce qu'on procède ensuite à l'isole- ment des composés répondant à la formule (Ie) ainsi obtenus. 34 Procédé suivant la revendication 33, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'acide tri- fluoracétique à des températures comprises entre 30 et 800 C. 35.Composition pharmaceutique douée d'une activité bron- chodilatatrice, utérinorelaxante, vasoconstrictrice ou antiparkinsonienne, contenant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 28. 36.Composition pharmaceutique selon la revendication 35,appropr à l'administration orale, rectale, parentérale, par inha- lation ou locale, sous forme de gélules, comprimés éventuel- lement enrobés, suppositoires, flacons, pulvérisations dosées, solutions pour inhalations, crèmes ou gels.