Brevet FR2524314A1 — publié le 19831007

L La présente invention concerne l'utilisation de 1,4-dihydropyridines en partie connues pour combattre des troubles de l'équilibre des sels dans l'organisme, notamment leur utilisation dans des médicaments à action salidiurétique Il est déjà connu que des 1,4-dihydropyridines produisent des effets vasodilatateurs et peuvent être utilisés comme agents coronariens et abaissant la pression sanguine (voir DE-OS N 1 670 827, brevet britannique N 1 173 862, DE-OS N 2 117 571, brevet britannique N 1 358 951, DE-OS N 2 549 568 et brevet britannique N 1 516 793, ainsi que les publications de Lederballe- Pedersen et collaborateurs dans Acta Med Scand (Supplé- ment) 625, 65 ( 1979); A Vogt et collaborateurs, Arzneim - Forsch (Drug-Res) 30, 2162 ( 1980)). Il est en outre connu que des médicaments vaso- dilatateurs occupent depuis des années une place importante dans le traitement de l'hypertension (voir L H Opie, Brit Med J 8175, 966 ( 1980)) Les substances actives connues que constituent l'hydralazine et ses dérivés (voir Koch-Weser, J Arch Int Med 1933, 1017 ( 1974) et V De Quattro et collaborateurs, éditions M J Antonaccio, Cardiovascular Pharmacology, Raven Press, New York, 1977) de même que le Minoxidil (voir E Gilmore et collabora- teurs, N Engl J Med 282, 521 ( 1970)), produisent un abaissement thérapeutique de la pression sanguine par réduction de la résistance périphérique élevée en cas 252431 i& d'hypertension Toutefois, une limitation indésirable de la fonction rénale, qui se traduit généralement par un abaissement de l'élimination de sodium et d'eau, consti- tue un inconvénient qui s'oppose à leur large utilisation comme substances monothérapeutiques dans le traitement à long terme de l'hypertension sanguine La rétention de sodium et d'eau qui en résulte atténue en cas d'uti- lisation prolongée l'activité anti-hypertensive des substances et peut conduire à la formation d'oedèmes et à une perte de poids corporel chez de nombreux patients (voir F A Finnerty, Am Heart J 81, 563 ( 1971) et G. McMahon, Futura Publ Co, Inc, New York 1978, page 8). Une médication complémentaire possible avec des diurétiques ou des salidiurétiques, que l'on utilise souvent dans le traitement de l'hypertension (voir R L. Wilburn et collaborateurs, Cirkulation 52, 706 ( 1975) et E.L Wilkinson et collaborateurs, J Clin Invest 31, 872 ( 1952)) , n'est salutaire que dans quelques cas, si bien qu'on peut en arriver à de nombreuses interruptions de traitement et que la médecine peut se trouver pratique- ment désarmée. La présente invention concerne des 1,4-dihydro- pyridines de formule générale (I) NO 2 (I) 1 v 2 1 H C R OOC COOR -H 3 C CH 3 H 3 dans laquelle R 1 et R 2 sont égaux ou différents et représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et le reste nitro est en position ortho ou méta du groupe phényle, destinées à être utilisées comme médicaments à action salidiurétique. L'utilisation de ces dihydropyridines douées de propriétés salidiurétiques est particulièrement intéres- sante dans la lutte contre l'hypertension sanguine, pour laquelle on assiste en même temps à une perturbation de l'équilibre en sel. Pour cette application, on peut utiliser en parti- culier les composés tels que l'ester diméthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(o-nitrophényl)-pyridine- 3,5-dicarboxylique (nifédipine), l'ester 3-méthyl-5-buty- lique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(o-nitrophényl)- pyridine-3,5-dicarboxylique (nisoldipine) et l'ester 3- méthyl-5-éthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4- (m-nitrophényl)-pyridine-3,5-dicarboxylique (nitrendipine). Connaissant l'art antérieur, on ne pouvait pas s'attendre à ce que, contrairement aux vasodilatateurs jusqu'à présent connus, les dihydropyridines conformes à l'invention ne provoquent pas de rétention,mais une élimi- nation accrue du sodium et de l'eau En outre, il est sur- prenant de constater que les dihydropyridines choisies conformément à l'invention possèdent précisément ces propriétés salidiurétiques avantageuses,tandis que d'autres dihydropyridines présentant une analogie chimique telles que, par exemple, la nimodipine connue (voir demande de brevet DE-OS N 2 815 578) ne possèdent pas cette action. Les dihydropyridines choisies conformément à l'invention représentent donc un progrès inattendu du traitement de l'hypertension. Les composés conformes à l'invention et les pro- cédés permettant de les obtenir sont connus (voir demandes de brevets de la République fédérale d'Allemagne DE-OS N 1 792 764 et N 2 117 571). Les composés peuvent être incorporés d'une manière 25243 l L connue aux formulations classiques telles que comprimés, capsules, dragées, pilules, granulés, sirops, émulsions, suspensions et solutions, en utilisant des supports ou solvants inertes non toxiques acceptables du point de vue pharmaceutique Le composé thérapeutiquement efficace doit alors dans chaque cas être présent à une concentration de 0,5 à 90 % en poids du mélange total, c'est-à-dire en quantités qui sont suffisantes pour atteindre la posologie nécessaire. En cas d'administration parentérale, on en administre de préférence des quantités de 0,05 à 10 mg/kg, notamment de 0,1 à 2 mg/kg de poids corporel pour obtenir des résultats efficaces En cas d'administration orale, la posologie s'élève de préférence à 0,1-10 mg/kg, notamment à 0,2-5 mg/kg de poids corporel par jour. En cas de besoin, on peut s'écarter des quantités mentionnées, à savoir en fonction du poids corporel et de la nature particulière de la voie d'administration. L'instant de l'administration et l'intervalle entre des administrations individuelles de formulations spéciales peuvent aussi occasionner une modification de la dose Ainsi, il peut être suffisant d'administrer une quantité inférieure à la quantité minimale mentionnée ci- dessus, tout autant qu'il peut être nécessaire, dans d'autres cas, de dépasser la limite supérieure des quantités mentionnées. On prépare par exemple les compositions utilisa- bles conformément à l'invention en diluant la substance active avec des solvants et/ou des supports, en utilisant éventuellement des émulsionnants et/ou des dispersants. A titre d'exemples de substances auxiliaires, on mentionne les substances suivantes: L'eau, des solvants organiques non toxiques tels que des paraffines (par exemple des fractions de pétrole), des huiles végétales (par exemple huile d'arachide- 252431 & huile de sésame), des alcools (par exemple alcool éthy- lique, glycérine), des glycols (par exemple propylène- glycol, polyéthylèneglycol), des supports solides tels que, par exemple, des poudres minérales naturelles (par exemple silice et silicates fortement dispersés), des sucres (par exemple saccharose, lactose et sucre de raisin des émulsionnants tels que des émulsionnants non ionogènes et anioniques (par exemple des esters polyoxyéthyléniques d'acides gras, des éthers polyoxyéthyléniques d'alcools gras, des alkylsufonates et des arylsulfonates), des dis- persants, par exemple lignine, lessives résiduaires sulfi- tiaues, méthylcellulose, amidon et polyvinylpyrrolidone et des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, acide stéarique et laurylsulfate de sodium). L'administration est effectuée d'une manière clas- sique, de préférence par voie entérale ou parentérale, notamment par voie orale. Dans le cas d'une administration entérale, des comprimés peuvent naturellement conteniren plus des supports mentionnés,-des additifs tels que le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalci- que conjointement avec divers excipients tels que l'amidon, de préférence la fécule de pomme de terre, la gélatine et des substances similaires On peut en outre utiliser en même temps des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc pour la confection de comprimés Dans le cas de suspensions aqueuses et/ou d'élixirs qui sont destinés à des adminis- trations orales, les substances actives peuvent être additionnées de diverses substances améliorant le goût ou de divers colorants, en plus des substances auxiliaires mentionnées ci-dessus. Dans le cas d'une administration parentérale, on peut utiliser des solutions de la substance active en choisissant des véhicules liquides appropriés. Exemples de formulations pharmaceutiques: 1 Capsules en gélatine molle à 5 mg de substance active par capsule. Pour environ 10 000 capsules, on prépare une solution de composition suivante: Nitrendipine (substance active) 58,8 g Glycérine 240,0 g Polyéthylèneglycol 400 3833,2 g Eau 400,0 g 4532,0 g La solution est chargée d'une manière connue dans des capsules en gélatine molle de forme oblongue, de taille n 6 au minimum Les capsules peuvent être croquées ou avalées. 2 Comprimés, comprimés enrobés ou dragées à 10 mg de substance active: Les quantités suivantes se rapportent à la pré- paration de 100 000 comprimés ou noyaux: Dihydropyridine (subtance active finement broyée) 1,00 kg Lactose 10,25 kg Amidon 2,70 kg Cellulose microcristalline 2,70 kg Les composants ci-dessus sont malaxés dans un mélangeur planétaire,puis mélangés avec une solution préparée à partir de Polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire moyen 25 000) 1,20 kg Polysorbate 80 USP 0,06 kg (Tween 80 >) et Eau environ 4,00 kg et le mélange est granulé d'une manière connue, en rapant et en séchant la masse humide On ajoute ensuite: Stéarate de magnésium 0,09 kg Le mélange pesant 18 kg, prêt à être utilisé pour former des comprimés, est pressé en comprimés convexes d'un poids de 180 mg Diamètre des comprimés: 8 mm. Les comprimés peuvent être enrobés et dragéifiés d'une manière connue. 3 Gouttes à 4 mg de substance active par ml: On prépare la solution suivante: Pour gouttes à 4 mg par ml Nitrendipine (substance active) 4,0 g Ethanol à 96 % 450,0 g Arôme liquide 6,0 g Méthylparaben 1,0 g Polyéthylèneglycol 400 50,0 g Sirop de sucre à 50 % 400,0 g Colorant alimentaire (orangé- jaune S) 0,6 g Eau, quantité suffisante pour 1000,0 ml La substance active, le méthylparaben et l'ar 6 me sont dissous à la température ambiante On ajoute ensuite en agitant lentement le polyéthylèneglycol 400 et le sirop de sucre à 50 %, on dissout le colorant et on complète le volume à 1000 ml avec de l'eau. La solution est chargée dans des fioles de couleur brune, des édulcorants pouvant encore être ajoutés le cas échéant. 4 Sirop à 10 mg de substançe active pour 10 ml Nitrendipine (substance active) 1,0 g Méthylparaben 1,0 g Ethanol à 96 % 250,0 g Arôme liquide 4, 0 g Polyéthylèneglycol 400 100,0 g Glycérine 250,0 g Sirop de sucre à 50 % 300,0 g Colorant alimentaire (orangé-jaune S) 0,5 g Eau, quantité suffisante pour 1000,0 ml La préparation est effectuée de la même manière que dans l'exemple 3. On a constaté le fait surprenant, sur des modèles d'animaux pathophysiologiques proches des conditions cliniques, une différence qualificative en ce qui concerne la capacité d'élimination des reins comparativement à des anti-hypertensifs vasodilatateurs du commerce Dans ces expériences portant sur des animaux, la nifédipine, la nitrendipine et la nisoldipine produisent une élimina- tion élevée de sodium et d'eau dépendant de la dose Cet effet apparaît tant chez des sujets à tension normale que chez des sujets hypertendus, dans l'intervalle des doses produisant un effet d'abaissement de la pression sanguine Au contraire, le minoxidile et l'hydralazine provoquent dans l'intervalle de doses à effet d'abaisse- ment de la pression sanguine une réduction de l'élimina- tion de sodium et d'eau, comme l'a fait connaître égale- ment leur utilisation clinique. L'utilisation des dihydropyridines conformes à l'invention tient au fait que ces composés peuvent ne pas être utilisés uniquement, comme d'autres vasodila- tateurs, en association avec un diurétique dans le traite- ment à long terme Les composés conformes à l'invention améliorent d'euxmêmes la capacité d'élimination du rein, sans que la présence d'autres substances douées d'activité diurétique soit nécessaire Par conséquent, en tant que vasodilatateurs, ils peuvent être utilisés avantageusement avec succès comme anti-hypertensifs et salidiurétiques en monothérapie même dans le cas de malades hypertendus pour lesquels, jusqu'à présent, l'uti- lisation de vasodilatateurs présentait un risque ou chez lesquels le traitement simultané avec des diurétiques était problématique. Les résultats d'essais suivants montrent à titre d'exemple les effets salidiurétiques surprenants des composés conformes à l'invention, comparativement à des vasodilatateurs connus du commerce. Méthodes d'essais a) Action diurétique chez le rat On fait absorber à des rats dont la tension est normale ou présentant une hypertension spontanée, ml/kg de solution à 0,9 % de chlorure de sodium, par voie orale Des animaux témoins reçoivent en outre par voie orale 5 mg/kg de solution à 0, 5 % de tylose Les animaux à traiter reçoivent la même quantité de solution de tylose à laquelle la substance d'essai est incorporée. Les applications sont effectuées par administra- tion intragastrique au moyen d'une sonde oesopha- gienne Ensuite, les animaux sont transportés dans des cages à métabolisme et l'élimination d'urine et d'électrolytes est déterminée pendant une période de 6 heures La concentration en Na+ et en K+ est déterminée par photométrie de flamme. b) Action anti-hypertensive chez le rat Des rats dont la tension est normale ou présentant une hypertension spontanée sont d'abord soumis à la mesure d'une valeur initiale de pression sanguine et traités ensuite par voie orale à l'aide d'une sonde oesophagienne avec une solu- tion de tylose ou une solution de tylose addi- tionnée de substance d'essai Ensuite, la pres- sion sanguine est mesurée 1, 2, 4 et 6 heures après l'administration On détermine l'effet maximal (valeur minimale de pression sanguine systolique) pendant la période d'observation de 6 heures, pour chaque ensemble d'animaux témoins et d'animaux traités. TABLEAU I Action diurétique de la nitrendipine, de la nifédipine et de la nisoldipine comparativement à d'autres vasodilatateurs du commerce (élimination totale pendant 6 heures après l'administration) chez des rats à tension normale, ayant absorbé une solution de chlorure de sodium Indications de x + la moyenne des écarts types avec N = 6 dans chaque cas. Dose Substance (mg/kg Substnce par voie orale) Volume d'urine ml/kg/6 h Elimination de sodium gmole/kg/6 h Elimination de potassium umole/kg/6 h Témoin Nitrendipine 0 (Na Cl) 0,315 1,0 3,15 ,0 31,5 23,0 + 1,41 19,2 + 1,33 27,3 + 1,11 27,6 + 0,44 28,2 + 2,19 ,2 + 2,15 1524 + 154,8 1430 + 77,7 1883 + 221,8 2296 + 162,9 2308 + 309,5 2620 + 221,6 Témoin Nifédipine o (Na Cl) 0,315 1,0 3,15 ,0 31,5 ,9 + 2,09 24,0 + 0,83 26,5 + 1,91 ,9 + 1,31 27,0 + 1,78 27,8 + 2,25 551 + 24,4 537 + 52,8 585 + 35,1 601 + 40,0 671 + 69,8 656 + 86,8 réa Ln Mo 4- + 61,8 + 43,2 + 33,7 + 48,6 + 80,8 + 81,7 1533 + 1622 + 1994 + 2209 + 2436 + 2832 + 146,3 128,5 257,5 121,5 262,3 82,0 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -_ _ _ TABLEU I (suite) Volume d'ur:ine idl/kg/E h Elimination de sodium mle/kg/6 h Elimination de potassium ixrle/kg/6 h Témouin O (Na CI) 28,9 + 1,71 2358 + 199,9 713 + 53,8 Nisoldipine 0,315 32,3 + 1,75 2604 + 221,7 747 + 73,6 1,0 28,5 + 1,28 2394 + 84,3 791 + 79,9 3,15 36,4 + 3,03 3451 + 423,9 775 +,63,1 ,0 30,5 + 2,01 2689 + 244,4 655 + 63,3 31,5 32,8 + 1,96 3127 + 338,1 671 + 70,3 Tén Kwin O 1,0 16,8 + 1,66 867 + 111,3 445 + 43,5 3,15 11,5 + 1,38 456 + 95,4 264 + 37,3 à Ténoin Hydralazi ne O ,9 + 2,09 26,9 + 0,43 ,9 + 1,41 17,9 + 2,99 Substance Dose (nmg/kg par voie orale) 1533 + 2526 + 1755 + 847 + 146,3 212,2 290,7 201,9 + 24,4 + 52,2 + 60,3 + 89,3 gu 4 TAIBLEW Il Action diu 2 rétique de la nitrencdipine omparativoeent à d 'autres vasodilatateurs du comenrce (élỉmination totale pendant 6 heures après l 'administration) chez des rats à hypertension spontanée, ayant absorbé unesolution de chlorure de sodium de x + la nvyenne des écarts types pour 6 animauux dans chaque cas. Substance Témoin Nitrendipine Tlémoin Minoxidile Do>se 0,315 1,0 3,15 Volumoe d' urine mil/kg/6 h- Eli minaticn du sodium m=le/kg/6 h Elimination du potassium wmnle/kg/6 h I.) 26,9 + 1,66 2137 + 510,2 922 + 79,1 24,0 + 2,84 1880 + 282,6 751 + 80,9 26,1 i 2,78 2638 + 343,8 880 + 127,1 ,0 i 2,84 2265 + 297,7 818 + 63,7 32,2 + 2,62 2998 + 200,5 938 + 40,6 34,5 + 2,87 3262 v'291,0 1079 + 106,1 à 26,9 + ,0 + 11,6 * 9,7 +i 1,66 1,24 2,29 0,54 + 510,2 + 74,3 + 225,2 + 71,3 922 + 79,1 548 + 111,5 436 + 77,8 435 + 30,5 Ténrin Hydralazine o (Na Cl) 0,315 1,0 3,15 ,0 21,7 + 3,10 21,7 + 1,96 ,1 + 3,31 22,8 + 2,31 26,9 + 2,17 1838 + 235,6 1697 + 185,9 1646 i+ 322,2 1885 + 307,2 1347 + 327,6 723 + 54,3 623 * 91,7 618 + 91,9 693 + 44,6 1304 + 57,2 w rla Ln ru LN 4- TABL Eh U III Pression sanguine systolique après administraticn de nitrendipine, de nifédipiune et de nisoldipine cxpparativemoent à d'autres vasodilatateurs du conioerce (effet maximal pendant 6 heures après adir Linis- tration) chez des rats à tensicn normale et à hypertension spontanée Indications en mm de rrercure, x + mo Dyenne des écarts types pour (n) animaux. Dose Substan-e mg/kgg par voie Témi An O Nitrendipine 0,315 1,0 3,15 ,0 31,5 Témoin Nifédipine o 0,315 1,0 3,15 ,0 31,5 Pression sanguine,, mm de mercure 41 -v wirri 117,0 + 1,2 ( 30) ,5 + 2,8 ( 6) ,8 + 1,2 ( 6) 108,2 + 3,2 ( 6) 93,5 + 1,6 ( 6) 87,3 + 2,4 117,0 + 1,7 ( 30) 107,0 + 1,7 ,2 + 2,9 ( 6) 87,7 * 2,6 ,2 + ** 3 ( 6) Pression sanguine, mn de mrercure rats hvypertendus 174,1 + 2,5 ( 29) 167,8 + 6,4 ( 6 > 156,2 + 3,8 ( 6) 131,0 + 3,5 ( 6 > 101,8 + 3,6 ( 6) 93,6 + 2,5 ( 5) 209,5 + 4,9 ( 24) ,5 + 5,0 ( 6) *137,7 + 7,5 ( 6 > ,7 + 2,2 ( 6) 89,3 + 4,8 TABLEAU r II (suite) Dose Substance mg/kcg par voie orale Pressicrn sanguine, mm de moercure rats à tension nornfale Pressio>n sanguine, mm de nrf-cure rats hypertendus T&toin O 114,3 + 1,3 192,9 i 4, 0,315 111,5 + 4,0 1,0 104,5 + 1,8 3,15 105,7 + 1,6 121,2 + 6,2 ,0 96,0 + 2,4 ( 6) 99,2 + 6,8 ( 5) 31,5 79,8 + 1,6 Témoin Minoxidile O 0,315 1,0 3,15 ,0 117,0 114,0 ,8 106,9 94,9 + 1,6 + 2, 5 + 2,3 + 2,3 + 3,0 + 2,0 + 5,4 ( 6) + 3,0 ( 6) + 6,7 + 4,8 (y, 1 %> Ln r Na 4 Ud TABLEAU III (suite> Dose Mg/kg Substance par voie orale Pression sanguine, mn de rrercure rats à tension normale Pression sanguine, mn de mercure rats hypertendus Témrin 0 Hydralâziné g O O 3,15 , 0 315,5 119,5 + 119,2 + 97,2 + 82,8 + 68,3 + 1,6 3,5 3,3 2,2 2,6 ,6 + 2,6 ( 23) 178,0 + 4,6 ( 6) ,3 + 6,0 ( 6) ,0 + 7,1 ( 6) 83,0 -1 2,5 ( 5) M. J, Ln REVENDICATIONS 1 Médicament destiné à combattre des troubles de l'équilibre des sels, caractérisé en ce qu'il contient des 1,4-dihydropyridines de formule générale (I) O} NO 2 1 2 R 1 OOC COOR (I) H 3 C N H 3 H dans laquelle R 1 et R 2 sont égaux ou différents et représentent chacun un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et le groupe nitro est en position ortho ou méta sur le groupe phényle. 2 Médicament à action salidiurétique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule générale (I) suivant la revendication 1. 3 Médicament anti-hypertensif à action salidiuré- tique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient un composé de formule (I) suivant la revendication 1. 4 Médicament destiné à combattre des troubles de l'équilibre des sels, caractérisé en ce qu'il contient de la nitrendipine, de la nifédipine, et de la nisoldipine. 5 Médicament à action salidiurétique, caractérisé en ce qu'il contient de la nitrendipine, de la nifédipine et de la nisoldipine. 6 Médicament anti-hypertensif à action salidiuré- tique, caractérisé en ce qu'il contient de la nitrendipine, de la nifédipine et de la nisoldipine. 7 Médicaments à action salidiurétique suivant l'une des revendications 2 et 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent les dihydropyridines de formule générale (I) suivant la revendication 1 à des doses de 5 à 40 mg.