Brevet FR2533923A1 — publié le 19840406

La présente invention concerne de nouvelles N-(aminométhyl-5 oxazolin-2 yl-2) N'-phénylurées, leur méthode de préparation ainsi que leur application thérapeutique. Les produits de la présente invention ont pour formule générale avec R1, R2 identiques ou différents = alkyl (tel que CH3, C2R5, C3H7, C4H9) ou arylalkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) h et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine, alkylpipéridine, pyrrolidine, morpholine, tétrahydroisoquinoléine. On connait déjà des amino-2 oxazolines-2. Ainsi l'amino-2 phényl-5 oxazoline-2 a été brevetée par la société MacNeil Incorporated en France sous le nO 2448M pour ses propriétés de stimulation du systeme nerveux central et son activité anorexigène. L'amino-2 (dichloro-3,4 phénoxyméthyl)-5 oxazoline-2 a été testée par A.H. Abdallah et coll. pour son activité cardiovasculaire et anorexigene (Toxicol. appl. Pharmacol., 1973, 26, 513-22 ; 1973, 25, 344-53) et a été brevetée par la Société Dow Chemical aux Etats Unis sous le nO 3637726 le 9 avril 1970 pour son activité antimicrobienne. On connait également un dérivé de substitution de l'urée de formule décrit par la Société Delalande dans le brevet français nO 7311985. Les produits de la présente invention se distinguent des dérivés déjà connus par la présence en position 5 du cycle oxazoline d'un substituant aminométhyl. Ils présentent des propriétés pharmacologiques permettant leur application en thérapeutique notamment dans le traitement des convulsions, des troubles du rythme, de la maladie ulcéreuse et des états inflammatoires ou oedémateux. Les produits de la présente invention sont préparés de façon générale par réaction entre une amino-2 aminométhyl-5 oxazoline-2 et l'isocyanate de phényle dans un solvant tel que le benzene à la température d'ébullition du solvant. L'invention va être décrite plus précisément dans les exemples suivants sans toutefois que ceux ci ne limitent sa portée. Exemple 1 Préparation de la N-(diéthylaminométhyl-5 oxazolin-2 yl-2) N'-phénylurée. Produit de formule I avec R1 = R2 = C2H5. Dans un réacteur muni d'un réfrigérant, d'une ampoule à brome et d'une agitation , on introduit 17,1 g d'amino-2 diéthylaminométllyl-5 oxazoline-2 préalablement dissoute dans 150 cm3 de benzène. Le mélange est porté à ébullition et 11,9 g d'isocyanate de phényle sont ajoutés goutte à goutte. Le chauffage est prolongé deux heures après la fin de l'addition d'isocyanate de pnényle. Lors du refroidissement il se forme un précipité qui est essoré et recristallisé dans Cl14. Rendement 92 %.Point de fusion 1480C. RNN dans D'fSOD6 (sont donnés les déplacements chimiques exprimés en ppm par rapport au TMS pris comme étalon interne) 0,9 ppm, 6 protons, triplet (CH3) 2,3 -2,8 ppm, 6 protons, massif complexe, (CH2N) ; 3,2-4,0 ppm, 2 protons, massif complexe, (H en 4 du cycle oxazoline) ; 4,4-5,0 ppm, 1 proton, massif complexe (H en 5 du cycle oxazoline) ; 6,7-7,8 ppm, 5 protons, massif complexe, (protons aromatiques) ; 8,7 et 9,3 ppm, 2 protons, doues, (NHCONH). Exemple 2 Préparation de la N-phényl N'-(pipéridinométhyl-5 oxazolin-2 yl-2) urée ; Formule I avec R1 et R2 ensemble = -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-. Ce produit est préparé selon la technique décrite dans l'exemple 1. Point de fusion 170 C. RMN dans CDC13 1,2-1,8 ppm, 6 protons, massif complexe (CH2C) ; 2,2-2,8 ppm, 6 protons, massif complexe (CH2N) ; 3,3-4,0 ppm, 2 protons, massif complexe (H en 4 du cycle oxazoline) ; 4,5-5,1 ppm, 1 proton, massif complexe (H en 5 du cycle oxazoline) ; 6,8-7,7 ppm, 5 protons, massif complexe (protons aromatiques) ; 8,2 et 8,8 ppm, 2 protons, dômes (NHCONH). Exemple 3 Préparation de la N-phényl N'-(tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléinométhyl-5 oxazolin-2 yl-2) urée ; formule I avec R1 et R2 ensemble = Ce produit est préparé selon la technique décrite dans l'exemple 1. Point de fusion 179cl. RMN dans DMSOD6 complexe (H en 3,4 du cycle isoquinoléine + CH2 en alpha) ; 3,2-4,0 ppm, 4 protons, massif complexe (H en 1 du cycle isoquinolélne + R en 4 du cycle oxazoline) ; 4,6-5,1 ppm, 1 proton, massif complexe (H en 5 du cycle oxazoline) ; 6,6-7,7 ppm, 9 protons, massif complexe (E aromatiques) 8,7-9,3 ppm, 2 protons, dômes (NHCONH). Les propriétés toxicopharmacologiques des produits de la présente invention sont exposées ci-après. La toxicité a été déterminée chez la souris pour diverses voies d'administration. Ainsi les produits des exemples 1, 2 et 3 n'entraînent aucune mortalité quand ils sont administrés par voie orale à 300 mg/kg ou par voie intrapéritonéale à 200 mg/kg. Administrés par voie intrapéritonéale à la dose de 100 mg/kg les produits des exemples 1 et 2 empêchent l'apparition d'arythmies chez des souris soumises à des anesthésies au chloroforme. Administré par voie intrapéritonéale à la dose de 80 mg/kg le produit de l'exemple 3 entraine une inhibition des convulsions induites par une injection de 0,5 mg/kg de bicuculline 30 mn après. Le produit de l'exemple 3 n'agit pas sur la Gaba transaminase car il n'inhibe plus les convulsions induites par une seconde administration de bicuculline 5 h après Son activité est donc du type gabergique direct. A la concentration de 100 microg/ml le produit de l'exemple 1 inhibe à plus de 50 % l'effet chronotrope induit par 5 microg/ml d'hiatamine sur l'oreillette droite de cobaye battant spontanément. Administré par voie orale à la dose de 200 mg/kg le produit de l'exemple 1 entraîne une inhibition de 51 % de l'oedème de la patte du rat induit par la carragénine. Compte tenu de leurs activités pharmacologiques, les produits de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique humaine et vétérinaire. Associés aux excipients habituels ils pourront être utilisés par exemple pour traiter les troubles du rythme cardiaque,les épilepsies généralisées ou localisées, les convulsions fébriles de l'enfant, la maladie ulcéreuse, les états inflammatoires et oedémateux. Ils seront administrés par exemple par voie orale sous forme de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoires, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommade ou de gel ; les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 a 100 mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. REVENDICATIONS 1 - Nouveaux produits de formule génerale avec R1, R2 identiques ou différents = alkyl (tel que CH3, C2H5, C3, C4Hg) ou arylalkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) R1 et R2 peuvent former avec l'atome auquel ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine, alkylpipéridine, pyrrolidine, morpholine, tétrahydroisoquinoléine. 2 - Méthode de préparation des produits selon la revendication l caractérisée en ce que l'on fait réagir dans un solvant tel que le benzène, à la température d'ébullition du solvant, l'isocyanate de phényle avec un dérivé de formule générale dans laquelle R1, R2 identiques ou différents = alkyl(tel que CH3, C2H5, C3H7, C4H9) ou arylaîkyl (tel que benzyl) ou aryl (tel que phényl) ; R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés un hétérocycle tel que pipéridine, alkylpipéridine, pyrrolidine, morpholine, tétrahydroisoquinolélne. 3 - Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par au moins un produit selon la revendication 1. 4 - Nouveau médicament selon la revendication 3 utile pour le traitement des troubles du rythme cardiaque. 5 - Nouveau médicament selon la revendication 3 utile pour le traitement des épilepsies et convulsions. 6 - Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon la revendication 1 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.