Brevet FR2529555A1 — publié le 19840106

La présente invention concerne des perfectionnements relatifs aux céphalosporines L'invention a plus parti- culièrement trait à de nouvelles céphalosporines et à leurs dérivés qui possèdent une activité antibiotique intéressante. Les composés de la nature des céphalosporines dont il sera question dans le présent mémoire sont appelés en réfé- rence au ''céphame'' d'après l'ouvrage J Amer Chem Soc, 1962, 84, 3400, le terme "'céphème'' se rapportant à la structure céphame de base qui comporte une double liaison. Les antibiotiques du genre des céphalosporines sont largement utilisés pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux et sont tout particulièrement intéressants pour le traitement de maladies provoquées par des bactéries qui ré- astent à d'autres antibiotiques, comme des composés de la nature des pénicillines et pour le traitement de patients sensibles aux pénicillines Dans de nombreuses circons- tances, il est souhaitable d'employer un antibiotique du type des céphalosporines qui manifeste une activité tant contre les microorganismes Gram-positis que contre les microorganismes Gram-négatifs et on a consacré d'importantes -.eche 3 rches à la mise au point de divers types d'antibio- tiques du genre céphalosporines à large spectre Ctest ainsi, par exemple, que le mémoire descriptif du brevet britannique NO 1 399 086 décrit une nouvelle classe de céphalosporines qui contiennent un-groupe 7 P-(ccoximino éthérifié)-acylamido, le groupe oximino possédant la confi- guration syn Cette classe de composés antibiotiques se caractérise par une activité antibactérienne élevée contre toute une série d'organismes Gram-positifs et Gram-négatifs, associée à une stabilité particulièrement élevée vis-à-vis des P-lactamases engendrées par divers organismes Gram-négatifs. La découverte de cette classe de composés a stimulé la poursuite de recherchesdans le même domaine, destinées à dé- couvrir des composés possédant des propriétés améliorées, par exemple, vis-à-vis de classes particulières d'organismes, plus spécialement des organismes Gram-n 6 gatifs Le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 453 049 décrit, entre autres, le composé qu'est l'acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxy- méthyl-7-Z/Z)-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7 céph-3- ème-4-carboxylique, que l'on connmat sous l'appellation reconnue de ''cefuroxime' '. Le mémoire descriptif du brevet britannique N 1 604 971 révèle l'existence de toute une série d'antibiotiques du genre des céphalosporines o la chalne latérale en position 7 P peut être choisie parmi, entre autres, un radical 2-( 2-aminothia- zole-4-yl)-2-(oxyimino éthérifié) acétamido o le groupe éthé- rifiant, entre de très nombreuses autres possibilités, peut Atre un radical alkyle substitué par un groupe cycloalkyle, bien qu'il n'y figure pas d'illustration spécifique de composés comportant un tel groupe Le groupe en position 3 peut aussi être choisi parmi un grand nombre de radicaux possibles et un substituant en position 3 est un radical carbamoyloxyméthyle à substitution facultative D'autres composés de la nature des céphalosporines, qui possèdent un radical 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-{oxyimino éthérifié)acéta- iuu en position 7 P sont décrits, par exemple dans les mé- -rôl'es descriptifs des brevets britanniques N 5 584 398 et 2 029 824. La demanderesse a découvert à présent que par le choix d'un radical (Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido en position 7 P, combiné à certains radicaux particuliers en position 3, on pouvait obtenir des composés du genre des céphalosporines possédant une activité particulièrement avantageuse (qui sera décrite plus en détail dans la suite du présent mémoire) contre toute une gamme d'organismes pathogènes qui se rencontrent couramment. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des antibiotiques de la nature des céphalosporines qui répondent à la formule de structure générale (I) S N H H /S \ /C CO NH N I N > CH 2 OCONHR N o O T OCH 2 COOH dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radi- cal méthyle ou 2-chloréthyle, ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés. Les composés conformes à la présente invention sont des isomères syn La forme isomère syn se définitpar la confi- guration du groupe -O CH^^ par rapport au radical carboxamido Dans le présent mémoire, la configuration syn se représente en structure par la formule uivante: NH 2 S N VLC Co NH- Il N - N OCH 2 -S Il faut bien comprendre qu'étant donné que les composés conformes à la présente invention sont des isomères géomé- triques, un certain mélange à l'isomère anti correspondant peut se présenter. La portée de la présente invention s'étend également aux solvates (plus particulièrement les hydrates) des composés de la formule ( 1) et de leurs sels atoxiques La portée de la présente invention s'étend également aux sels atoxiques et aux solvates des esters métaboliquement labiles et atoxiques des composés de la formule (I) On peut aisément saisir que les solvates doivent être pharmacologiquement compatibles. Les composés conformes à la présente invention peuvent exister sous des formes tautomères (par exemple eu égard au radical 2-aminothiazolyle) et il est bien évident que la portée de la présente invention s'étend également à ces formes tautomères, par exemple ia forme 2-iminothiazolinyle. Les composés conformes à la présente invention mani- festent une activité antibiotique à large spectre, tant in vitro qu'in vivo Ces composés exercent une activité élevée à la fois contre des organismes Gram-négatifs et Gram-positifs parmi lesquels de nombreuses souches productrices de P-lacta- mases Les composés en question sont également dotés d'une stabilité élevée vis-à-vis des 0-lactamases engendrées par toute une gamme d'organismes Gram-négatifs et Gram-positifs. On a découvert que les composés suivant la présente invention exerçaient une activité élevée contre des souches de Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis et des espèces de Streptococcus comprenant les souches productrices de pénicillinase de ces bactéries Gram-positives Cette activité est associée à un effet élevé contre divers orga- nismes appartenant à la classe des entérobactériacées (par exemple souches d'Escherichia coli, de Klebsiella pneumoniae, d'Enterobacter cloacae, de Serratia marcescens, de Proteus mirabilis et de Proteus indole-positifs, comme Proteus vul- garis,,Proteus morganii et des espèces de Providence), et aux souches d'Haemophilus influenzae et d'Acinetobacter calco- aceticus, tout comme à une bonne activité contre des espèces de Pseudomonas Cette combinaison d'activité élevée contre des organismes Gram-positifs et d'une activité élevée contre des organismes Gramnégatifs, que possèdent les composés suivant la présente inventionest particulièrement inhabi- tuelle. Les sels atoxiques qui peuvent se former par la réaction -du groupe carboxyle présent dans les composés de la formule ( 1) comprennent des sels obtenus avec des bases inorganiques, comme des sels de métaux alcalins (par exemple sels de sodium et de potassium) et des sels de métaux alcalino- terreux (par exemple sels de calcium), des sels obtenus avec des acides aminés (par exemples sels de lysine et d'arginine) des sels obtenus avec des bases organiques (par exemple sels de procalne, de phényléthylbenzylamine, de dibenzyléthylène- diamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine et de N-méthyl- glucosamine) D'autres sels atoxiques comprennent des sels d'addition d'acides, par exemple ceux formés avec les acides chlorhydrique, bromlydrique, sulfurique, nitrique, phospho- rique, formique et trifluoracétique Les sels peuvent éga- lement se présenter sous la forme de résinates obtenus, par exemple, avec une résine de polystyrène ou une résine en un copolymère de divinylbenzène et de polystyrène réticulé, contenant des groupes acide sulfonique ou des groupes amino quaternaire, ou une résine contenant des groupes carboxyle, par exemple une résine d'acide polyacrylique On peut uti- liser les sels avec des bases solubles (par exemple les sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium) des composés de la formule (I) dans le domaine thérapeutique, en raison de la rapide répartition ou distribution de ces sels dans le corps après leur administration Cependant, lorsque l'on souhaite obtenir des sels insolubles des composés de la formule (I) en vue d'une application particulière, par ex- emple pour la fabrication de préparations dépôt, on peut obtcnir ces sels de manière classique, par exemple à l'aide d'amines organiques convenables. Les esters métaboliquement labiles et atoxiques que l'on peut former par estérification du groupe carboxyle du composé apparenté de la formule (I) comprennent les esters acyloxy- alkyliques, par exemple les esters alcanoyloxy-méthyliques ou-éthyliques, tels que les esters acétoxy-méthyliques QU -éthyliques ou pivaloyloxyméthyliques et les esters alcoxy- carbonyloxy-alkyliques, par exemple les esters (alcoxy inférieur)carbonyloxy-éthyliques, tels que les esters éthoxycarbonyloxy-éthyliques Outre les dérivés du type ester susmentionné, la portée de la présente invention s'étend également aux composés de la formule (I) sous la forme d'autres équivalents physiologiquement compatibles, c'est-à-dire des composés physiologiquement compatibles qui, tout comme les esters métaboliquement labiles, se transfor- ment in vivo en le composé antibiotique apparenté de la for- mule (I). Ces sels et esters et d'autres dérivés encore, comme les sels obtenus avec les acides toluène-p-sulfonique et méthane-sulfonique et les esters avec les radicaux t-butyle ou diphénylméthye estérifiants, peuvent s'utiliser en tant qu'intermédiaires pour la préparation et/ou la purification des composés de la formule (I) conformes à la présente in- vention, par exemple, lors de la mise en oeuvre des procédés décrits ci-dessous. Un composé conforme à la présente invention que l'on préfère est l'acide ( 6 R,7 R)-7-j Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)- 2-cyclopropylméthoxyiminoacétamido 53-carbamoyloxyméthyl-céph- 3-ème-4-carboxylique, ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquementlabiles et atoxiques de ce composé. Les composés conformes à la présente invention peuvent Xutiîliser pour le traitement de diverses maladies provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux, comme les infections des voies respiratoires et les infections des voies urinaires. Suivant une autre de ses particularités, la présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un composé antibiotique répondant à la formule générale (I) telle que précédemment définie ou d'un sel atoxique ou d'un ester méta- boliquement labile et atoxique d'un tel composé, caractérisé en ce que l'on forme un composé de la formule: R 4 k s N B Se Lç CO NH - Il SN 2 CH 2 OCONHR (I') N O 2 COOR 3 Laans laquelle R 2 représente le groupe R 1 tel que défini plus haut ou un radical protégeant la fonction N, par exemple un groupe labile, comme un radical acyle, plus par- ticulièrement un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'acétyle, un radical alcanoyle inférieur à substitution halogénée, comme un groupe mono-, di ou tri-chloracétyle, chlorosul- fonyle ou bromosulfonyle, ou un radical alcoxycarbony: halo- géné, tel que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction car- boxyle, par exemple le reste d'un alcool araliphatique ou aliphatique estérogène ou d'un stannanol, silanol ou phénol estérogène (l'alcool phénol, silanol ou stannanol précité contenant, de préférence, de 1 à 20 atomes de carbone), R 4- représente un groupe amino ou un groupe amino protégé, B re- présente ->S ou>S O (a ou À) et la ligne en traits in- terrompus qui établit un pont entre les positions 2, 5 et 4 indique que le composé est une substance du type céph-2-ème ou céph-3-ème 7 ou un sel d'un tel composé, par (A) l'acylation d'un composé de la formule H H f N E r B 2 2 H 2 N AB ' N CH 20 CONHR 2 COOR (dans laquelle, R 2, R 5, B et la ligne en traits interrompus possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut) ou un sel, par exemple un sel d'addition d'acide (engendré, par exemple, avec un acide minéral, tel quel'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique ou phos- phorique ou avec un acide organique, tel que l'acide méthane sulfonique ou toluène-p-sulfonique) ou un dérivé 7-N-sily- lique d'un tel composé, avec un acide de la formule R S N (III) \ C COOH I * 11 - \ OCH (dans laquelle R 4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) ou un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, ou (B) la réaction d'un composé de la formule R sl N 5 N *H H C.CO N I r NI AN CH 2 OH O CH O COOR 3- (dclas laquelle R 3, R 4, B et la ligne en traits interrompus " attribuées) ou d'un sel d'un tel composé, sur un agent acy- lant servant à engendrer le groupe -CH 20 CONHR 2 (o R 2 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, puis, si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre conve- nable, i) conversion d'un isomère A 2 en l'isomère A 3 souhaité, ii) réduction d'un composé dans lequel B représente S * O pour former un composé dans lequel B représente _-S, iii) conversion d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique, et v) enlèvement de n'importe quels groupes bloquant la fonc- tion carboxyle et/ou protégeant la fonction N. On peut mettre les réactions susmentionnées i) à v) en oeuvre de manière classique. Dans le procédé (A) susmentionné, la matière de départ de la formule (II) est de préférence un composé dans lequel B représente >S et la ligne en traits interrompus repré- sente une substance du type céph-3-ème. Les agents acylants que l'on peut utiliser pour la pré- paration de composés de la formule (I) comprennent des halo- génures d'acides, plus particulièrement les bromures ou chlo- rures d'acides On peut préparer ces agents acylants par la réaction d'un acide (III) ou d'un sel de ce dernier sur un agent d'halogénation, par exemple le pentachlorure de phos- phore, le chlorure de thionyle ou le chlorure d'oxalyle. On peut utiliser des acylations utilisant des halogénures d'acides dans des milieux réactionnels aqueux et non aqueux, commodément à des températures de -50 à + 50 C, de préférence de -40 à + 30 C, si on le souhaite, en présence d'un agent ixaril les acides Les milieux réactionnels appropriés vipr-ennent des cétones aqueuses, comme l'acétone aqueuse, des alcools aqueux, tels que l'éthanol aqueux, des esters, tels que l'acétate d'éthyle, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, des amides, tels que le di- méthylacétamide, des nitriles, tels que l'acétonitrile ou des mélanges de 2 ou plus de 2 de ces solvants Comme agents fixant les acides appropriés, on peut citer des amines ter- tiaires (par exemple triéthylamine ou diméthylaniline), des bases inorganiques (par exemple carbonate de calcium ou bi- carbonate de sodium) et des oxyranes, tels que des oxydes de 1,2-alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène), qui lient l'halogénure d'hydrogène libéré au cours de la réaction d'acylation. On peut utiliser les acides de la formule (III) eux- mêmes à titre d'agents d'acylation pour la préparation de composés de la formule (I) Les acylations qui font appel aux acides (III) se mettent avantageusement en oeuvre en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodi- imide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl- N'-y-diméthylaminopropylcarbodiimide, un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole, ou un sel d'isoxazolium, tel que le perchlorate de N-éthyl-5-phénylisoxazolium. On peut également procéder à l'acylation avec d'autres dérivés amidogènes d'acides de la formule (III), tels que, par exemple, un ester activé, un anhydride symétrique ou un anhydride mixte (par exemple engendré avec l'acide pivalique ou avec un haloformiate, comme un haloformiate d'alkyle infé- ijeur) Des anhydrides mixtes peuvent également être formés avec des acides du phosphore (par exemple les acides phospho- rique ou phosphoreux), l'acide sulfurique ou des acides aliphatiques ou aromatiques sulfoniques (par exemple l'acide toluène-p-sulfonique) Un ester activé peut commodément être formé in situ en utilisant, par exemple le 1-hydroxybenzo- triazole en présence d'un agent de condensation, comme on l'a précédemment décrit On peut également préformer l'ester activé. Les réactions d'acylation qui font intervenir les acides libres ou leurs dérivés amidogènes susmentionnés, s'effectuent avantageusement dans un milieu réactionnel anhydre, par ex- emple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le di- méthylformamide ou l'acétonitrile. Un autre procédé d'activation consiste, par exemple, à faire réagir un acide de la formule (III) sur une solution ou une suspension préformée en ajoutant un halogénure de carbonyle, plus particulièrement le phosgène ou le chlorure d'oxalyle, ou un halogénure de phosphoryle, comme l'oxychlorure de phosphore, à un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le chlorure de méthylène, contenant un (acyl inférieur>amide ter- tiaire, tel que le N,N-diméthylformamide La forme activée de l'acide de la formule (III) peut ensuite être mise en réaction sur un composé du type 7-amino de la formule (II) dans un solvant convenable ou dans un mélange de solvants approprié, par exemple un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane On peut commodément réaliser la réaction d'acylation à des températures qui fluctuent de -50 à + 50 C, de préférence de -40 à + 30 C, si on le souhaite en présence d'un agent fixant les acides, par exemple, de la nature dé- crite plus haut (par exemple diméthylaniline). Si on le souhaite, on peut réaliser les réactions d'acy- lation susmentionnées en présence d'un catalyseur, tel que la 4-diméthylaminopyridine. Si on le souhaite, on peut préparer les acides de la formule (III) et les agents d'acylation qui y correspondent et les utiliser sous la forme de leurs sels d'addition d'aci- des Ainsi, par exemple, on peut commodément employer les chlorures d'acide sous forme de leurs sels du type chlorhy- drate et les bromures d'acides sous forme de leurs sels du type bromhydrate. La carbamoylation de composés 3-hydroxyméthyliques de la formule (IV) peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés classiques en utilisant des agents de carbamoylation appro- priés Ces agents de carbamoylation convenables comprennent des isocyanates de la formule R 5 NCO (dans laquelle R 5 repré- sente un radical méthyle ou 2-chloréthyle ou un groupe substi- tuant labile), de façon à obtenir un composé contenant un substituant en position 3 qui répond à la formule CH 20 CONHR 5 (dans laquelle R 5 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées) On peut subséquemment scinder le groupe labile R 5, par exemple par hydrolyse, pour engendrer un groupe 3-carbamoyloxyméthyle. A titre d'exemples de radicaux labiles R 5 que l'on peut aisément scinder par traitement subséquent, on peut citer les radicaux labiles précédemment cites à titre d'exemples du radical R 2 Ces groupes labiles peuvent généralement être scind 6 S par hydrolyse catalysée par un acide ou par une base (par exemple une hydrolyse catalysée par une base utilisant le bicarbonate de sodium). On peut séparer le produit réactionnel du mélange ré- actionnel qui peut contenir, par exemple, une matière de départ du type des céphalosporines non modifiée et d'autres substances, par mise en oeuvre de toute une série de procédés comprenant la recristallisation, l'ionophorèse, la chromato- graphie sur colonne et l'utilisation d'échangeurs d'ions (par exemple en mettant en oeuvre des résines de chromato- graphie ou d'échange d'ions) ou des résines macroréticulaires. On peut transformer un dérivé du type ester de A 2- céphalosporine, obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la présente invention en le dérivé A correspondant souhaité, par exemple, par traitement de lester A 2 par uneibase, comme la pyridine ou la triéthylamine. On peut également oxyder un produit de la réaction du type céph-2-ème pour obtenir le 1-oxyde de céph-3-ème corres- pondant, par exemple par la réaction sur un peracide, par exemple l'acide peracétique ou l'acide m-chloroperbenzolque, on peut subséquemment réduire le sulfoxyde ainsi obtenu de la manière décrite dans la suite du présent mémoire, en vue d'obtenir le sulfure de céph-3-ème correspondant voulu. Lorsque l'on obtient un composé dans lequel B représente >S -> O, ce composé peut être transformé en le sulfure correspondant, par exemple, par réduction du sel d'acyloxy- sulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant, préparé in situ" par la réaction sur, par exemple le chlorure d'acétyle dans le cas d'un sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant ef- fectuée par, par exemple, duodithionite de sodium ou par un ion iodure, comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant miscible à l'eau, par exemple l'acide acé- tique, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthylformamide ou le diméthylacétafmide On peut effectuer la réaction à une température qui varie de -20 à + 500 C. On peut préparer les esters métaboliquement labiles des composés de la formule (I) par la réaction d'un composé de la formule (I) ou d'un sel ou d'un dérivé protégé de ce composé, sur l'agent estérifiant approprié, tel qu'un halogénure d'acyloxyalkyle ou un halogénure d'alcoxycarbonyloxyalkyle (par exemple l'iodure), la réaction s'effectuant commodément dans un solvant organique inerte, tel que le diméthylforma- mide ou l'acétone, cette réaction étant suivie, lorsque cela se révèle nécessaire, de l'élimination de n'importe quels groupes protecteurs. On peut former les sels avec des bases des composés de la formule (I) en faisant réagir un acide de la formule (I) sur une base convenable Ainsi, par exemple, on peut prépa- rer les sels de sodium ou de potassium en utilisant le sel du type 2-6thyliexanoate ou du type bicarbonate respectif. On peut préparer les sels d'addition d'acides en faisant réagir un composé de la formule (I) ou un ester métabolique- ment labile d'un tel composé, sur l'acide approprié. Lorsque l'on obtient un composé de la formule (I) sous la forme d'un mélange d'isomères, on peut obtenir l'isomère syn, par exemple, par mise en oeuvre de procédés classiques, comme par cristallisation ou par chromatographie. A titre de matières de départ pour la préparation de mposés de la formule (I) conformes à la présente invention, on utilise, de préférence, des composés de la formule géné- rale (III) et leurs dérivés amidogènes, comme les halogénures d'acides et les anhydrides qui y correspondent sous leur forme isomère syn ou sous la forme de mélanges des isomères syn et des isomères anti correspondants contenant au moins 5 des isomères syn. On peut préparer les acides de la formule (III) et leurs dérivés par éthérification d'un composé de la formule R 4 S/N \-J Lc coo R 6 Il *N OH OH (dans laquelle R 4 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R 6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe bloquant la fonction carboxyle) ou un sel d'un tel composé, par réaction sélective sur un composé de la for- mule générale T.CH 2 (VII) (dans laquelle T représente un halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, un groupe sulfate ou sulfonate, tel que tosylate), cette réaction étant suivie de l'élimination de n'importe quel groupe R bloquant la fonction carboxyle On peut procéder à la séparation des isomères, soit avant, soit après la réaction d'éthérification de ce genre On met com- modément la réaction d'éthérification en oeuvre en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou l'hy- drure de sodium et on la réalise, de préférence, dans un sol- vant organique, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, un éther cyclique, tel que le tétrahydrofurane ou le dioxane, ou un amide N,N-disubstitué, comme le diméthylformamide Dans ces conditions, la configuration du groupe oxyimino demeure sensiblement non modifiée par la mise en oeuvre de la réac- tion d'éthérification Lorsque l'on utilise le composé de la formule (VI) sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec une base, on procède généralement à la réaction d'éthérifica- tion en présence d'une base forte, par exemple le t-butylate de potassium, une quantité suffisante de base forte étant ajoutée pour former un bi-anion Au surplus, on doit effec- tuer la réaction en présence d'une base si l'on utilise un sel d'addition d'acide d'un composé de la formule (VI) la quantité de base suffisant à neutraliser rapidement l'acide en question. On peut également préparer des acides de la formule (III) en faisant réagir un composé de la formule: R 4 4 6 CO COOR 6 (dans laquelle R 4 et R 6 possèdent les significations précé- demment indiquées) sur un composé de la formule H 2 N O CH 2 séparation des isomères syn et anti. On peut convertir les acides de la formule (III) en les anhydrides et halogénures d'acides correspondants et en les sels d'addition d'acides par mise en oeuvre de procédés clas- siques, par exemple, de la manière décrite plus haut. On peut préparer les matières de départ de la formule (IV) par mise en oeuvre de procédés analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N 1 474 519 et dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 976 546 On peutaussi préparer ces matières de départ en procédant à l'acylation des composés du type 7-amino-3-hydroxyméthyle correspondants, par exemple, d'une manière analogue au procédé (A) décrit plus haut. Il faut bien comprendre que, dans le cas des transfor- mations susmentionnées, il peut se révéler nécessaire de protéger n'importe quels radicaux sensibles présents dans la molécule du composé en question, afin d'éviter l'apparition de réactions secondaires indésirables Par exemple, au cours de la mise en oeuvre de n'importe lesquelles des séquences réactionnelles énumérées plus haut, il peut se révéler né- cessaire de protéger le radical NH 2 du groupement aminothia- zolyle, par exemple par tritylation, acylation (par exemple chloracétylation ou formylation), protonation ou par mise en oeuvre de n'importe quel autre procédé classique Le groupe protecteur peut ultérieurement être enlevé par l'intermédiaire de n'importe quelle méthode commode qui ne provoque pas de dégradation ou décomposition du composé souhaités par exemple dans le cas d'un radical trityle, par l'utilisation d'un acide carboxylique éventuellement halogéné, par exemple l'acide acétique, l'acide formique, l'acide chloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou en utilisant un acide miné- ral, par exemple l'acide chlorhydrique> ou des mélanges de ces acides, de préférence en présence d'un solvant protique, tel que l'eau ou, dans le cas d'un groupe chloracétyle, par traitement par la thiourée. Les radicaux bloquant la fonction carboxyle utilisés pour la préparation de composés de la formule (I) ou pour la pré- paration de matières de départ nécessaires sont avantageuse- ment des radicaux que l'on peut aisément séparer au cours d'une étape appropriée de la suite des réactions, commodé- ment au cours de la dernière étape Cependant, dans certaines circonstances, il peut être commode d'utiliser des groupes bloquant la fonction carboxyle, métaboliquement labiles et atoxiques, comme les radicaux acyloxyméthyle ou acyloxyéthyle (par exemple acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ou pivaloyloxy- méthyle) ou des radicaux alcoxycarbonyloxyalkyle (par exemple éthoxycarbonyloxyéthyle) et conserver ces groupes dans le produit final de façon à obtenir un ester convenable d'un composé de la formule ( 1). Les groupes bloquant la fonction carboxyle appropriés sont bien connus des spécialistes de cette technique, une liste de groupes carboxyle bloqués illustrative figurant dans le mémoire descriptif du brevet britannique N I 399 086 Les groupes carboxyle bloqués préférés sont les radicaux aryl (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que p-méthoxybenzyloxy- carbonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle et diphénylméthoxy- carbonyle, des radicaux (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que tbutoxycarbonyle et des radicaux halo (alcoxy inférieur) carbonyle, tels que 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle Le radical bloquant la fonction carboxyle peut subséquemment être enlevé par mise en oeuvre de n'importe lesquels des procédés appro- priés décrits dans la littérature technique, ainsi, par exemple, on peut appliquer dans de nombreux cas une hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tout comme on peut pro- céder-à des hydrolyses à catalyse enzymatique. On peut présenter les composés antibiotiques conformes à la présente invention en vue de leur administration sous n'importe quelle forme appropriée, par analogie aux formes d'administration utilisées pour d'autres antibiotiques et, par conséquent, la portée de la présente invention sétend également à des comnositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé antibiotique conforme à la présente in- vention, convenaint a lutilisation en médecine humaine ou vétérinaire, Sn ïius de leur emploi, on peut;préparer ces compositions de r-ar':-re olassique à l'aide de nu importe quels e^xpient ou vnhicules pharmaceutiques nécessaireso On peut présentsl les composés antibiotiques conformes à la présente inve; s'ion sous forme de compositions convenant à l':injection et oes prêparatizons peuvent prentre la forme de doses naitaires, i,?e introdui;;es daes des ampoules ou dans res cipi Pents q 3 a 1 en contiennent des doses multiples, au besoin avec un conserasteur additionnel Les compositions Peuvent een I prneiit adoprter des formes comme des suspensions, des soluti ons ou *xes: %suioans &'ais,es wéhicules huileux ou acueux et)xmuvent o - i ae t 3,e mise en composi- tion, comme des agents qée tmise -n; suspensi Lonó de stabilisation et/ou de '"isp er 4 ' Ligredient actif peut kussi se présen- ter sous la forme 4;'ue poudre convenant à la reconstitution de la rÉposi op nmacetique voulue à l'aide d'un véhicule convenable, par exemple leau apyrogene stérile, avant son emplo i. Z.L on le souhaite, ces compositions pulvérulentes peuvent contenir une base atoxique convenable, afin d'ameliorer la solubilité dans l'eau de l'ingrédient actif et/ou d'assurer que lorsque la poudre est ajoutée à l'eau de reconstitution, le p H de la composition aqueuse ainsi obtenue soit physiolo- giquement compatible La base peut également être présente dans l'eau servant à reconstituer la composition pharmaceu- tique avec la poudre La base peut être, par exemple, une base inorganique, comme le carbonate de sodium, le bicarbo- nate de sodium ou l'acétate de sodium, ou une base organique, comme la lysine ou l'acétate de lysine. On peut également présenter les compositions sous une forme convenant à l'absorption par le tractus gastro-intes- tinal, par exemple des comprimés, des gélules des sirops ou des suspensions convenant à l'administration par la voie orale et des suppositoires. Les compositions destinées à sage en médecine vétéri- naire peuvent, par exemple, se presenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération ra- pide ou ret ardée de la substance médicamenteuse. Les compositions peuvent contenir ' partir de 0,1 E, par exemple de 0,1 à 99 % de la matière active: en fonction du mode d'administration Lorsque les compositons se présen- tent sous la forme de doses unitaires c-aque dose unitaire contient, de préférence, de 100 à Y O O mg d'ingrédient actif, par exemple de 200 à 2000 mg de oet ingrédient actif La dose quotidienne destinée au traitement de l titre humain n dultc varie, de préférence, de 200 à 11- 000 mg, par exemple O Cn 00 à 9000 mg de prinoipe actif par jour, en fonction, entre autres; de la nature de l'infection et du mode et de la fréquence de l'administration Dans l ensemble, on peut re- courir à l'administraticn par la voie intraveineuse ou intra- musculaire, par exemple e, utilisaont de 400 à 4000 mg par jour de l'ingrédient actif pour le traitement de l'être humain adulte Pour le traitement d'infections à Pseudomonas, des doses quotidiennes supérieures peuvent être nécessaires On comprendra parfaitement que, dans certaines circonstances, par exemple pour le traitement de nouveaux-nés, il peut être sou- haitable de n'utiliser que des doses unitaires et des doses auotidiennes réduites. On peut administrer les composés antibiotiques suivant la présente invention en combinaison à d'autres agents théra- peutiques, comme des antibiotiques, par exemple des pénicil- lines ou des céphalosporines. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention. Toutes les températures indiquées dans ces exemples apparais- sent en degrés Celsius Le Sorbsil U 30 est un gel de silice fabriqué par la société Joseph Crosfield and Son de Warrington, Lancashire, Angleterre L'abréviation DMSO dé- signe le sulfoxyde de diméthyle. Préparation 1 (z)-2-Cyclopropylméthoxvimino-2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl)- acétate d'éthyle On a agité du (Z)-2-hydroxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole- 4-yl)acétate d'éthyle, chlorhydrate sel ( 30 g)> avec du bromure de cyclopropylméthyle ( 13,5 g) dans du sulfoxyde de diméthyle ( 150 ml) contenant du carbonate de potassium ( 30 g) à 21 , sous atmosphère d'azote, pendant 7 heures On a réparti le mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau On a ex- trait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène et on a lavé les solutions organiques réunies avec de l'eau Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a introduite dans une colonne de gel de silice Sorbsil U 30 ( 200 g) On a procédé à l'élution du contenu de la colonne avec de l'acétate d'éthyle ( 10 à 50 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-6 o O ). L'évaporation des fractions appropriées a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20,9 g); kmax (éthanol) 234 r 5 nm (Elm403); Àn 254 5 nm (El%302); 259,5 nm (E 2 fc 7) 26 N 1 % i 1593 et 1491 cm (double liaison aromatique). Préparation 2 Acide (z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritvlaminothiazole- 4-yl) acétique On a dissous le produit de la préparation 1 ( 20 g) dans de l'éthanol ( 200 m)) et on y a a Jouté de l'hydroxyde de sodium ( 2,12 g) dans de l'eau ( 40 ml) On a porté le mélange au reflux pendant 45 minutes, au cours desquelles la préci- pitation s'opéra On a chassé une certaine partie de l'étha- nol (environ 150 ml) par distillation et on a refroidi le résidu On a réparti le mélange entre du chlorure de mé- thylène et de l'eau contenant de l'acide chlorhydrique 2 N ( 70 ml) On a lavé la couche organiq 7 ue à l'eau, chaque couche aqueuse étant réextraite avec une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques ré- unies à l'aide de sulfate de magnésium et on les a évaporées de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 20 g);- kinf (éthanol) 234,5 nm (E 1 cm 383); 259,5 nm ( 1 %ncm 242); 266,5 nm 1 % 3 226) et 27215 nm (E 217); (Nujol) 3260 (NH) et 2 cm 2 et 272 nm (Elcm 1685 cm ' (acide). Préparation 3 (a) Acide ( 6 Rt 7 R)-3-(N-éthvlcarbamoyloxyméthyl)-7-(thiène-2- yl)acétamidocéph-3-ème-4-carboxylique On a agité une solution d'acide ( 6 R,7 R)-3-hydroxyméthyl- *-(tniène-2-yl)acétamidocéph-3-ème-4-carboxylique ( 3,54 g) 2 A^ 'gnu du N,N-diméthylformamide sec ( 150 ml) à Q 0-5 et on l'a traitée par de la triéthylamine ( 2,8 ml) et ensuite par de l'isocyanate de méthyle ( 5,0 ml) On a agité la solution à 4 pendant 3,25 heures, puis on tl'a versée dans une solution à 3 % de bicarbonate de sodium ( 1,0 l) que l'on a lavée à - l'acétate d'éthyle On a recouvert la fraction aqueuse d'acétate d'éthyle et on a abaissé le p H jusqu'à 2,0 en se servant d'acide orthophosphorique On a séparé les couches et on a poursuivit l'extraction de la fraction aqueuse par de l'acétate d'éthyle On a lavé les extraits organiques par de l'acide chlorhydrique 0,5 N et une saumure saturée, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 1,39 g); max (Nu Jol) 3420 et 3270 (NH), 2600 et 1728 (C 02 H), 1760 (p-lactame), 1702 et 1530 cm-' (CONI); -r (D 14 SO d) 0,E 31 (d, J 9 Hz, NH), ca 2,50 (protonls aromatiqu-es) 4,24 (dd, 35 et 9 Hz, C 7- H); 6716 (s, CH 2 CONH); 6 41 (C 2-CH 2) et 7,37 (d, Hz, CH 3 NH). (b) 6 R,7 R)-3-(-hlth 1 carbamoy oyéhl-7-(thiène-2-Yl) acétamidocé^ph-3ème-4-carbox late de diphénylméthyle On a agite une suspension deacide ( 6 R,71 R)- 3-N méthyl carba;moylcoxyméthyl-7-( (thiè ie-2-yl)acétamidocéph-3-ème-4- carbe:yque( 2,0 g) dïans du -tét",rahydrofurar e ( 50 ml) à 2011 et on 1 y a ajouté une; Soi tion de diphényldiazométhane dans du dichlorométhane i,15 rûl, D',2814) On a agité le mélange à On a ajouté une quant-ité supplémentaire de diphényl- diazom 6thane dans le dichloroné-t-hane ( 1,0 mi, I,44 M) après 2 heures et on a répété I 11 addition de dichiorométhane après I heure supplémentaire On a évaporé le mélange réactionnel 1.5 après un total de 4 heures On a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique, on l'a agilaet filtré On a lavé le solide obtenu avec un, pe)u d'étaher diéthylique et on l'a séché de façon a recueiellir la: composé indiqué danis le titre ( 2,75 g) Max (Nluiol) 3 Zî 54 et 3310 NIH)g '1790 *P-lactame), -; 704 et 15-36 (J Ho),I 656 et 1536 rcn ldJ 9 Hz CH 2 CON-JJ ï 2,2 à env 2, (protons thié- nyle et diphényle HFï,-0 S l C-( 3) et 7 EXEMPLE (a) ( 6 R, 7/R) -3-Carbamoy- Io:;yn-ê-t-hy 2 t 772- cyc lopro-Pylého On a ajoutér duai, chlorure d'o-zalyle ( 0937 Fil) à une solu- -'.-'on de Ne N-diméthylîormamide ( 0,3-8 ml) dans du chlorure de mc' 6 thylène ( 10 ml) à -2 000 sous agitation Après 5 minutes à 00, on a refroidi le mélange jusaqu'â -20 O et on y a ajouté de l 'acide (Z)-2-cyclopropylmëthoxyimino-2-( 2-tritylamnino- t 1 hiazole-4-yl)acètique ( 1,94 g) On a agité la solution à% 00 pendant 10 minutes avant de la refroidir jusqu'à -200 On a ajouté une suspension de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-carbamoyloxyméthyl- ceph-3-4 me-4-carboxylate de diphénylméthyle, (i 1,75 g) dans du chlorure de méthylène ( 17 ml) contenant de la N,N-diméthyl- aniline ( 1,26 ml) On a laissé la solution se réchauffer jusqu'à 21 et on l'a agitée pendant 1,5 heure Après dilu- tion au chlorure de méthylène, on a lavé la solution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, en procédant chaque fois à une réextraction à l'aide de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques réunies (sul- fate de magnésium) et on les a concentrées On a introduit la solution dans ume colonne de Sorbsil U 30 ( 70 g) que l'on a éludeavec un gradient d'acétate d'éthyle ( 10 à 100 %) dans de l'éther de pétrole (p e 40-60 ) L'évaporation de 1.éluat approprié a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre ( 3,03 g) sous la forme d'une mousse; 21 1 % 2 a 12 l + 10,7 (c 1,03, CHC 13); Aifl 238 5 nm (Elcm 1 % $(cm 278); 258 5 (Elcm 227); 2645 (E212 71 (E 1 % 186) et 296,5 (Elcm 88). 1 Ecm 1 c (b, Acide ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-aminothiazo-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido 7-3-carbamoylox-iméthylcéph-3-ème-4- carboxvlique, trifluoracétate sel On a dissous le composé de l'étape (a) ( 2,86 g) dans de l:'anisole ( 6 mi) et on a ajouté de l'acide trifluoracétique ( 24 ml) à 21 , sous agitation Après 1,25 heure, on a ajouté de l'oau ( 1,5 ml) Après 5 minutes, on a évaporé la solution Jusau:à la moitié de son volume et on a ajouté de l'éther di- isopïvpylique (environ 100 ml) On a recueilli le précipité par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché à l'air On a dissous le solide ainsi obtenu dans de l'acide formique ( 7 ml) et on a ajouté de l'eau ( 3 ml). Après 1,5 heure, on a évaporé la solution Jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on a triturée à l'éther diisopropylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre. 21 h 1 rfrzls? ( 1 50 g), la OD + 3451 ' (c 0)7; chloroforme; max 1 % 295 N E 1 % 281) et 293) 5 nm 235 nm (Elcm 308); Xinfl 249,5 nm (E 1 cm 2) (E 1 % 117). 1 cm EXEMPLE 2 (a) Acide 6 R,7 R)-7-/TZ) -2 cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tri- tylaminothiazole-4-yl) acétamido 7-3-hydroxyméthylcéph- 3-ème-4-carboxylipue Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du chlorure d'oxa- lyle ( 0,50 ml) à une solution de N,N-diméthylformamide ( 0,48 ml) dans du dichlorométhane ( 13 ml) à -20 O On a agité le mélange à O pendant 10 minutes et on l'a refroidi jusqu'à -200 On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino)- 2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétique ( 2,528 g) et on a agité la solution à O o pendant 20 minutes On a ajouté cette solu- tion à une solution d'acide ( 6 R,7 R)-7-amino-3-hydroxyméthyl- céph-3-ème-4-carboxylique ( 1,110 g) dans de l'alcool indus- triel dénaturé au méthanol ( 20 ml) de l'eau ( 2 ml) et de la triéthylamine ( 5 ml), à O On a agité ce mélange à O pen- dant 30 minutes et on l'a évaporé On a agité le solide avec de l'eau ( 20 ml), de l'acétate d'éthyle ( 20 ml) et de la méthylisobutylcétone ( 20 ml) On a ajusté le p H de ce mé- lrne à 3,0 avec une solution aqueuse à 20 % d'acide phos- 2 N e que On a lavé le solide avec de l'eau, de l'acétate d'gthyle, puis de l'éther et on l'a séché de façon à re- cueillir le composé indiqué dans le titre, contenant 0,67 mole de triéthylamine ( 1,736 g); J 720 + 39 e (c 0,75 dans wl 327 e DMSO); u v (éthanol):' max 238 nm (Elcm 327) et Xifl 259 nm (B 1 cm 250). 1 cm (b) Acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxvméthyl-7-/c Z)-2-oy clopropvy- méthoxyimino-2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido 7 céph-3-ème-4carboxylique, sel de sodium On a ajouté une solution d'isocyanate de chlorosulfonyle D O ( 150 mg) dans de l'acétone ( 1 ml) à -10 à une solution du produit de la préparation 3 ( 565 mg) dans de l'acétone ( 5 ml) à -20 , sous atmosphère d'azote Après 15 minutes, on a agité la suspension à O Après I heure, on a ajouté une solution d'isocyanate de chlorosulfonyle ( 150 mg) dans de l'acétate d'éthyle ( 1 ml) et on a agité le mélange pendant 24 - 1 heure supplémentaire On a ajouté une fraction supplémen- taire d'isocyanate de chlorosulfonyle ( 150 mg), cette addi- tion étant suivie de celle d'eau ( 1 ml) à O On a agité la suspension à une température de 10 à 20 pendant 1 heure, de façon à obtenir une suspension dont on a ajusté le p H à 2,5 par l'addition d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. On a extrait la solution ainsi obtenue par de l'acétate d'éthyle, extrait que l'on a lavé, séché sur du sulfate de sodium concentré, de façon à obtenir un solide ( 62 mg) que l'on a séparé par filtration et dont on a évaporé le filtrat- de façon à obtenir une mousse ( 0,47 g) On a agité une par- tie ( 0,42 g) de la mousse dans de l'acétone avec une solution de 2éthylhexanoate de sodium ( 0,57 ml d'une solution 1 M diluée Jusqu'à 2 ml) , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une poudre ( 225 mg), u v pos- sédant des inflections à 236 nm (E% 333) et 259 nm (E Bm 255). lcm C (c) Acide ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclo- propylméthoxyiminoacétamido 7-3-carbamoyloxyméthylcéph- 3-ème-4-carboxylique On a dilué une solution du produit de l'étape (a) sus- iiiettionnée ( 136 mg) dans de l'acide formique ( 1,5 ml) avec de 1 l' ( 0,5 ml) et on l'a agité à 20 pendant 1 heure On a filtré le mélange et on a lavé le solide avec un mélange d'acide formique et d'eau ( 3:1) On a évaporé le filtrat de façon à obtenir une gomme que l'on a triturée avec de l'éther de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 74 mg); u v (éthanol) avec max 237 nm (E 1 %m 321) et Xinfl 1 % Max lcm , ru( 1 256); O (Nu Jol 3700 à 2500 (NH 2,NH,OH et max eau), 1768 (P-lactame), 1710 (C 02 H et carbamate) et 1560 et 1530 cm 1 (amide). EXEMPLE 3 (a) Acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-/TZ)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2 ( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido 7 céDh-3-ème-4carboxylique On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,37 ml) à une solu- tion de N,N-diméthylformamide ( 0,38 ml) dans du chlorure de méthylène ( 10 ml) sous agitation et sous atmosphère d'azote, à -200 Après environ 10 minutes de refroidissement à l'eau glacée, on a refroidi le mélange jusqu'à -200 et on y a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-trityl- aminothiazole-4-yl)-acétique ( 1,94 g) et on a ensuite agité la solution sous refroidissement à l'eau glacée pendant 10 minutes On a refroidi la solution jusqu'à -200 et on l'a ajoutée à une solution d'acide ( 6 R,7 R)-7-amino-3-carbamoyl- oxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylique ( 1,09 g) dans de l'alcool industriel dénaturé au méthanol ( 12 ml) et de l'eau ( 3 ml) contenant de la triéthylamine ( 2,4 ml) à -100 et sous vigou- reuse agitation Après 5 minutes, on a réparti la solution entre de l'eau et du chlorure de méthylène On a ajouté de l'acide chlorhydrique dilué pour ajuster le p H de la couche aqueuse à une valeur inférieure à 2 On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de mé- thylène et on a lavé les couches organiques réunies avec de oon les a eéchées sur du sulfate de magnésium et éva- porées On a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique, de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 2,32 g); z-21 + 5,18 o ma X (Nujol) 354 o à 31 oo (NI 4, Nh 2,OH, et eau), 1785 (P-lactame), 1720 (acide et car- bamate) et 1683 et 1510 cm-' (amide). (b) ( 6 R _-3-Carbamoylox Mêth 1-7-Z) -2-c clopropylméthoxy- imno-2-( ( 2-tritvlam)ot acéetamido 7-céph-2- eme-4-carboxlate de 1-acto x,1 le On a agité de l'acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxymethyl-7- /z Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4- yl)acétamidol-céph-3-4 me-4-carboxylique ( 1,1 g) avec du carbonate de potassium ( 105 mg) dans du NN-diméthylformamide ( 5 ml) sous azote et refroidissement à l'eau glacée Après minutes, on a ajouté du bromure de 1acétoxy-1-éthyle ( 300 mg) Après I heure à la température du bain de glace et 2,5 heures à 21 , on a réparti le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique aqueux On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques ré- unies avec une saumure, on les a séchées sur du sulfate de - magnésium et on les a évaporées jusqu'à obtention d'une mousse On a chromatographié cette mousse sur du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 10 à 70 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-6 o O ) de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre ( 840 mg); > mx(CH Br 3) 3538, 3403 (NH et NH 2); 1785 (B-lactame); 1730 (ester et carbamate); 1688 eti'1513 cm (amide); T (CDC 13) englobe 3,04 (NH et OCHCH 3); 3,22 (proton thiazole), 4419 et 4 > 70 ( 7-H et 6-H); 458 to 5 6 ( 3 CH 2 et NH 2) et 5,90 (-CH 20). (c) ( 1 S, 6 R,7 R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/ Z)-2-cyclopropyl- méthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl) acétamido 7 céph-3-ème -4carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle, 1-oxyde On a agité le produit de l'étape (b) ( 2,7 g) avec de l'acide 3-chloroperbenzo Ique ( 734 mg) dans du chlorure de éthylène ( 20 ml), sous refroidissement à l'eau glacée, ryu-nt 30 minutes On a lavé la solution avec une solution aquuuse de bicarbonate de sodium et de l'eau, en procédant chaque fois à une réextraction avec une quantité supplémen- tai r de chlorure de méthylène On a séché les couches or- ganiques réunies avec du sulfate de magnésium et on les a concentrée On a purifié le résidu par chromatographie sur du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (p e 40-60 ) ( 1:1), puis dans de l'acé- tate d'éthyle pur, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 2,26 g; /1721 + 47,70 (c 0,75; CHC 13). Vmax(Nujol) 3700-3100 (NH et NH 2); 1789 (a-1 actarrme); 1729 (ester); 1705 (carbamate); 1698 et 1520 (amide) et 1069 cm-1 (sulfoxyde). (d) ( 6 R,7 R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/t Z)-2-cyclopropylmétoxv- imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-yl)acétamido 7 céph-3-ème- 4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle On a dissous le produit de l'étape (c) ( 2,1 g) dans du N,N-diméthylformamide ( 35 ml) et on a ajouté de l'iodure de potassium ( 1,63 g) sous agitation et refroidissement à l'eau glacée On a a Jouté du chlorure d'acétyle ( 0,35 ml) Après environ 1 heure, on a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure d'acétyle ( 0, 17 ml) Après un délai supplémentaire de 30 minutes, on a réparti la solution entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de métabisulfite de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec une quantité supplémen- taire d'acétate d'éthyle et on a successivement lavé les couches organiques réunies avec de l'acide chlorhydrique dilué et une saumure ( 2 fois) Après séchage à l'aide de sulfate de magnésium, on a concentré la solution et on l'a chromatographiée sur du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 50 à 70 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40-60 ) de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 1,73 g); 9 Z 7 p 1 + 23,1 (ú 1,1, CHC 13); O max (CH Br 3) 5340,3403 (NH et NH 2), 1791 (P-lactame), 1752 et 1732 (esters) 1720 (carbamate) et 1689 et 1517 cm-1 (amide). (e) ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2 Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido 7-3-carbamovloxvméthlc éph-3-ème- 4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle On a dissous du ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-Zt Z)-2- * cyolopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazci Le-4-yl) ac 6 tamido 7 céph-3-&me-4-carboxylate de 1-acétoxy-1-éthyle ( 1; 5 g) dans de l'acide formique ( 15 ml) et de l'eau ( 7,5 ml) fut ensuite ajoutée Après 1,5 heure à 21 , on a filtré le mélange et on a lixivié le gâteau de filtration à l'aide d'un mélange d'acide formique et d'eau ( 2:1) On a concentré lesfiltrats réunis et on a mélangé le résidu à de l'isopro- panol de manière à obtenir une solution On a évaporé cette solution jusqu'à siccité et on a réparti le résidu entre de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure et on les a séchées avec du sulfate de magnésium Après l'évaporation, on a trituré le résidu avec de l'isopropanol ( 5 ml) de façon à obtenir le composé décrit dans le titre ( 540 mg); l D 721 + 17,9 '(c 1,2, CHC 13); max (éthanol 238,5 nm (E 1 % 287), 256 nm CH Cl, lmax1 cm ' infl I(E 1 ' t 179). (E'lcm 249) et kinfl 280 nm (Ecm 179) EXEIPLE 4 (a) ( 6 R,7 R)-3-Carbamoyloxyméthyl-7-/TZ)-2-èyclopropylméthoxy- imino-2-( 2-tritylaminothiazole-4-vl) acétamid Q 7 céph-3-ème 4carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxy-1-éthyle On a dissous de l'acide ( 6 R,7 R)-3-carbamoyloxyméthyl-7- /_ Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2-tritylaminothiazole-4- yl)acétamido 7 céph-3-ème-4-carboxylique ( 1,1 g) dans du N,N- diméthylformamide ( 5 ml) et on a agité la solution ainsi obtenue avec du carbonate de potassium ( 105 mg) sous atmos- phere d'azote et refroidissement à l'eau glacée On a a Jouté thu bromure de 1-éthoxycarbonyloxy-1-éthyle après 10 minutes. Après 1 heure, on a laissé le mélange revenir à 210 et on l'a agité pendant 3 heures On a réparti le mélange ainsi obtenu entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydri- que aqueux On a extrait la couche aqueuse par une quantité supplémentaire d'acétate d'éthyle et on a lavé les couches organiques réunies avec une saumure, on les a séchées avec du sulfate de magnésium et on les a concentrées On a chro- matographié le résidu sur du Sorbsil U 30 ( 50 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 10 à 60 %) dans de l'éther de pétrole (P E 40 à 60 ), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 930 mg); 4 a 721 + 44, 00 (c 1,36, CHC 13); max (éthanol) 230 nm (Em 312), kinf 236 nm (E 1 % 295) et ( 1 icminfl 22 kinfl 259 nm 226). (b) ( 6 R,7 R)-7-/r Z)-2-( 2-Aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropyl- méthoxyiminoacétamido 7-3-carbamoyloxym éthylcéph-3-ème- 4-carboxylate de 1-éthoxycarbonyloxy-1 -éthyle On a dissous le produit de l'étape (a) ( 810 mg) dans de l'acide formique ( 8 ml) et on a ajouté de l'eau ( 4 ml) sous agitation à 21 Après 1,25 heure, on a séparé le précipité par filtration et on a lixivié le gâteau de filtration avec un mélange d'acide formique et de l'eau ( 2:1) On a concen- tré les filtrats réunis et on a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre ( 340 mg); ZF 721 + 56,35 (c 1,3, CH C 13 + 1 goutte de DIMSO); J max (Nujol) 3700-3100 (NH 2 +NH), 1768 (P-lactame), 1722 (ester), 1704 (carbamate), et 1678 et 1535 cm-1 (amide). EXEMPLE 5 ( a) ( 6 R, 7 R) -7-/Z) -2-Cyclo Propylméthoximino-2-( 2-tritylamino- thiazole-4-yl) acétamido 7-3 (N-méthylcarbamoyloxyméthvl) c éph-3-ème-4carboxylate de diphénylméthyle On a refroidi une solution de ( 6 R,7 R)-3-(N-méthylcarba- moyloxyméthyl)-7-(thlène-2-yl)acétamidocéph-3-ème-4-carboxy- late de diphénylm 6thyle ( 500 mg) dans du chlorure de méthylène ( 26 ml), à 5 , sous atmosphère d'azote et on a ajouté de la pyz-idine ( 0,11 ml)> cette addition étant suivie de celle de pen Lachlorure de phosphore ( 0, 28 g) On a agité le mélange à, pendant 1,5 heure et on a ajouté une quantité supplé- mentaire de pentachlorure de phosphore ( 51 g) et de pyridine ( 0,02 ml) Après agitation pendant 3 minutes supplémentaires, on a transféré le mélange à 50 dans une solution de butane- 1,3-diol ( 0,87 ml) dans du chlorure de méthylène ( 8,7 ml) également à 50, sous atmosphère d'azote On a agité la solution à 5 * pendant 40 minutes et on a ajouté de l'eau ( 8,7 ml) On a agité le mélange à 100 pendant 50 minutes et on a ensuite séparé la couche organique On a extrait la phase aqueuse par une quantité supplémentaire de chlorure de méthylène On a séché les couches organiques réunies et on les a concentrées jusqu'à un petit volume, de manière à obte- nir une solution de ( 6 R,7 R)-7-amino-3-(N-méthylcarbamoyloxy- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylate de diphénylméthyle (solution A). On a ajouté du chlorure d'oxalyle ( 0,09 ml) à une solu- tion de N,N-diméthylformamide ( 0,09 ml) dans du chlorure de méthylène ( 2,3 ml) à -20 On a agité le mélange à -20 pendant 1 minute et on l'a ensuite plongé dans un bain de glace pendant 10 minutes, avant de le refroidir jusqu'à -20 . On a ajouté de l'acide (Z)-2-cyclopropylméthoxyimino-2-( 2- tritylaminothiazole-4-yl)acétique ( 440 mg) et on a agité la solution ainsi obtenue dans un bain de glace pendant 10 mi- nutes avant de la refroidir jusqu'à -20 (solution B) ' On a traité la solution A (environ 5 ml) par de la N,N-diméthyl- aniline ( 0,28 ml) et on l'a rapidement ajoutée à la solution B à -20 On a agité le mélange à O pendant 10 minutes et on l'a ensuite laissé se réchauffer Jusqu'à la température ambiante Après agitation à la température ambiante pendant minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec du dichlo- rométhane et on l'a lavé avec une solution aqueuse d'acide -Pn nchlrhydrique 2 N et ensuite avec de l'eau On a séparé la %nonluhe organique, on l'a séchée et évaporée de façon à obte- nir un produit brut On a chromatographié ce produit sur du del de silice dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole ( 40-60 ) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse ( 0,413 g),; lalD + 28 6 '(c 1905; DMSO); Vmax (CH Br 3) 3456 et 3400 (NH), 1790 ($-lactame), 1728 (ester), 1688 (OCONHCH 3), 1683 et 1516 (amide) et 753 et 739 cm-1 (phényle). (b) Acide ( 6 R,7 R)-7-/t Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclo- propylméthoxyiminoacétamido 7-3-(N-méthylcarbamoyloxy- méthyl)céph-3-ème-4-carboxylique On a dissous le produit de l'étape (a) ( 0,44 g) dans de l'acide trifluoracétique ( 3,6 ml) et on l'a agité à 5 pen- dant 5 minutes et on l'a ensuite refroidi à la température ambiante pendant 35 minutes On a dilué la solution avec de l'éther diisopropylique On a recueilli le solide ainsi obtenu par filtration, on l'a lavé à l'éther diisopropylique et on l'a séché On a dissous ce produit dans de l'acide formique à 98 % ( 2 ml) et on a ajouté de l'eau ( 1,0 ml). Après une agitation de 30 minutes, on a séparé le précipité ainsi formé par filtration et on a lavé le gâteau de filtra- tion avec un mélange d'acide formique et d'eau On a concen- tré le filtrat et on a ajouté de l'éther diisopropylique On a ensuite recueilli le solide ainsi obtenu, on l'a lave à l'éther diisopropylique et on l'a séché de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide ( 93 mg); Z 7 + 25,0 (c 0,60; DMSO); \max (Nu Jol) 3700 à 2100 (Ni + l TH + OH), 1776 (p-lactame), 1660 et 1543 (amide) et 1720 à 1600 cm-1 (OCONHCH 3 + CO, + C 02 H). XEMPLE A Poudre sèche pour injection Il faut remplir aseptiquement des fioles en verre de ( 6 R,7 R)-7-J Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclopropylméthoxy- iminoacétamido 7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème-4-carboxylate iz sodium, de façon que chaque fiole contienne une quantité e produit équivalant à 1, 0 g de l'acide antibiotique Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile et fermer les fioles en se servant de disques ou bouchonsde caoutchouc et de recouvrement métalliques appliqués par sertissage I 1 faut préparer le produit peu de temps avant son administration en le dissolvant dans de l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile convenable. On peut préparer le sel de sodium précité de manière classique, par exemple, en faisant réagir le composé de l'exemple 2 sur une base appropriée. EXEMPLE B Poudre sèche pour injection Acide ( 6 R,7 R)-7-/TZ)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)- 2-cyclopropylmét Eoxyiminoacétamido 7-3- carbamoyloxyméthylcéph-3-èrle-4 1,00 g carboxylique Carbonate de sodium (anhydre) 0,140 g. Il faut mélanger la céphalosporine antibiotique stérile de manière aseptique au carbonate de sodium en se servant d'un mélangeur à poudre Il faut introduire le mélange de manière aseptique dans des fioles en verre, de manière que chaque fiole contienne une quantité de produit équivalant à 500 mg de la céphalosporine antibiotique Il faut purger les espaces supérieurs des fioles à l'azote stérile et fermer les fioles en se servant de disques ou bouchons de caoutchouc et de recouvrements métalliques appliqués par sertissage Il faut préparer le produit peu de temps avant son administra- tion en le dissolvant dans de l'eau pour injection ou dans tout autre véhicule stérile convenable On donnera ci-après des résultats d'essais pharmacologiques effectuésavec les composés suivants: Compose A Acide ( 6 R, 7 R)-7-lZ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylmé- thoxyiminoacé tamidol 3-carbamoyloxyméthy lcéph-3-è me 4-carboxy lique trifluorôacetate. Composé B Acide ( 6 R, 7 R)-7-/YZ)-2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropyl- inéthoxyiminoacé tami dol 3-(N-méthylcarbamoyloxyméthylcéph-3- ème-4-carboxylique. 1 Détermination de la concentration inhibitrice minimale. (CIM) On prépare une série de dilution par deux à partir de solutions d'essais fraichement préparées du composé testé dans de l'agar Isosensitest avec ou sans enrichissement et on les verse dans des ooîtes de Petri On inocule les plaques à l'aide d'un inoculateur multipoint avec un inoculum contenant ap- proximativement 105 unités formant colonie des microorganismes indiqués au tableau I, dont beaucoup des microorganismes isolés i en clinique On détermine la plus faible concentration qui inhibe la croissance (CIM) en inicrogrammes/ml après 18 heures d'incubation à 37 G)C. 1, "; 1,1, NUI Composé testé i mi croc rg an jsre - C; rar, O S, t i f A 13 i i 0 1 1 1 0)25 1 i 0, 9-5 O J 13 62 i I i i staph P-Pider 4 c:1 is 887-w Strep f-eca 1 i S 850 Coli TE 1191-E r.Coli 2138- E.coli DCO 1850 =- -coli Dc, 1852 E E.Coli 851 E r.-1 t cloacae li 94 E Ent cicacae P 99 1051 E 1:11 t eloccae P 99 1321 E -jeb aero,,enes Sq V-l 1976 E 2 "Ir Cit diversus 2046 E Serratia marcescent; 1324 E Providence sp 1497 E pr. vul;rris, 180,1 z E Pr.n, or -ani:L 1375 E rr.mirabilis 431 E A.ci Ic O 'c 2 ticus 1955 E pz -,er Lginosa -1615 E Ps.aeruginosa 150 E Ps. aerugiriosa 1371 E ii.infiue-izae 1785 E H.influanzac 1184 E 0)25 Oj 25 0) 25 0 j 06 O 25 0,5 0#25 -= O)o 0 > 13 O/ 13 ci 25 O/ 25 01 25 0; 25 01 06 O'f 25 Ot 5 0,,5 oj 25 0,/13 oj 5 0; 25 Oj 25 Il oi 5 j:-: O 06:E Ujuu O 06 i0) 06 j L 2 Protection de la souris (DE 50) On a administré à des groupes de 5 souris des microorganismes par voie intrapéritonéale dans 0, 5 ml d'une suspension de levure inactivée à 1,5 % Deux doses du com- posé testé sont administrées par voie souscutanée 1 et 5 heures après le microorganisme, dans 0,2 ml de solution physiologique On compte le nombre de survivants 5 jours après l'inoculation du microorganisme et l'activité du com- posé testé est exprimé en DE 50. La souche de E coti est utilisée counre souche sensible aux céphalosporines. Tableau II 3 Stabilité aux P-lactamases On a déterminé par spectrophotométrie la sta- bilité aux P-lactamases en suivant l'absorption UV du noyau p-lactame (normalement dans la région 260 265 nm) pour le composé testé en présence d'enzyme partiellement purifie Les valeurs sont expriméespar comparaison avec la Cephaloridine (à qui on a attribué la valeur 1 vis à vis de chaque enzyme) I -ong/kg/dose __ -1 Composé teste Microorganis me j- A B Staph aureus 853 E 8; 3 non testé E.coli 851 E lx 2 4,7 11 2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ 4; 7 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau III Composé testé _ Enzyime L P 99 Ki. TEMI PC 1 A > 30 > 30 > 30 On a administré le composé teste A dans une solution hysiologique contenant de la carboxyméthoellulose sodique et du bicarbonate de sodium, par voie intrapéritonéale à une dose unique de 500 mg/kg à des groupes de 5 souris femelles CH 4 albino (pesant 18 à 22 g). On a observe les animaux pendant 14 jours. Le composé A ne provoque aucune mort dans le groupe de souris La DL 50 de ce composé et donc supérieure à 500 mg/kg. REVE DIC ATIOQIS 1 Cé;,halosporines, à activité antibiotiques répondant d -a formule générale. Ni 2 H H JI Il X:R CH 20 CONHR () OCH 2 COOH (dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou 2-chloréthyle), ainsi que les sels atoxiques et les esters métaboliquement labiles et atoxiques de ces composés 2 Acide ( 6 R,7 R)-7-5 Z)-2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-cyclo- propylméthoxyiminoacétamido 7-3-carbamoyloxyméthylcéph-3-ème- 4-carboxylique et ses sels atoxiques. 3 Esters métaboliquement labiles et atoxiques du composé uaivant la revendication 2. 4 Formes à fonction N protégée et à fonction carboxyle bloquée des composés susivant la revendication 1. Procédé de préparation d'un composé suivant la reven- dication 1, caractérisé en ce que (A) on acyle un composé de la formule H H () H 2 N 2 B N 2 CH 2 c CON 3 IR o COOR 2 I (dans laquelle R représente le groupe R tel que défini dans la revendication 1 ou un radical protégeant la fonction N, 37 z 2529555 R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical bloquant la fonction carboxyle, B représente S ou S et la ligne en traits interrompus établissant un pont entre les positions 2, 3 et 4 indique que le composé est une sub- stance du type céph-2-ème ou céph-3-ème) ou un sel ou un dérivé 7-Nsilylique d'un tel composé, avec un acide de la formule s N (III) O C COOH l O 1 *NI OCH 2 (dans laquelle R 4 représente un radical amino ou amino protégeé, ou avec un sel d'un tel composé, ou avec un agent acylant qui y correspond, et si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre convenable: i) conversion d'un isomère A 2 en isomère A 3, -ii) réduction d'un composé dans lequel B représente > S + O pour former un camposé dans lequel B représente > S, iii) transformation d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique et v) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction N. 6 Procédé de préparation d'un composé suivant la revendi- cation 1, caractérisé en ce que on fait réagir un composé de la formule R 4 S N H H B CV A c CO NH ( 3 I L CH 20 CH2 38 2529555 3 4 (dans laquelle R, R, B et la ligne en traits interrompus ont les significations qui leur ont été précédemment attri- buées) ou un sel d'un tel composé, sur un agent acylant ser- vant à former le groupe -CH 2 OCONHR (o R 2 possède les signi- fications qui lui ont été précédemment attribuées) en position 3, et si cela se révèle nécessaire et/ou souhaitable dans chaque circonstance, on met en oeuvre n'importe lesquelles des réactions qui suivent, en n'importe quel ordre convenable i> conversion d'un isomère A 2 en isomère A 3, ii> réduction d'un composé dans lequel B représente > S -> O pour former un composé dans lequel B repré- sente > S, iii) transformation d'un groupe carboxyle en une fonction ester métaboliquement labile et atoxique, iv) formation d'un sel atoxique et v) élimination de n'importe quels groupes bloquant la fonction carboxyle et/ou protégeant la fonction N. 7 Compositions pharmaceutiques, contenant, à titre d'ingrédient actif, au moins un composé suivant l'une quel- conque des revendications 1 à 4 ou obtenu par mise en oeuvre d'un procédé suivant la revendication 5 ou la revendication 6, en association avec un excipient ou véhicule pharmaceutique approprié.