Brevet FR2530635A1 — publié le 19840127

La présente invention concerne de nouveaux composés de 7 B- aminoimidazolyle, un procédé pour leur préparation, les préparations pharmaceutiques qui con- tiennent ces composés, et leur application à la pré- S paration de préparations pharmaceutiques ou comme com- posés pharmacologiquement actifs, ainsi que de nouveaux produits intermédiaires et un procédé pour leur pré- paration. L'invention concerne des composés d'acide 7 eaminoimidazolylacétylamino-3-cephem-4-carboxyliques de formules Il N (IAJ 4 - R 3 et _ o s R Es L -dû -A-C- r' 4 *'g i l ^À I (IB) II l I H R o R 1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe -CH-R 2, o R 2 représente un hydroxy, un mercapto, un hydroxy ou un mercapto estérifié, un hydroxy ou un mercapto éthéri- fié ou un groupe ammonio quaternaire,-R 3 représente un carboxyle ou un carboxyle protégé, R 4 représente un radical hydrocarboné substitué ou non substitué ou un groupe acyle et dans les composés de formule IA en outre un hydrogène et A représente un carbonyle, un groupe méthylène ou un groupe méthylène qui est substitué par un amino, un amino protégé, un hydroxy, un hydroxy pro- tégé, un sulfo, un sulfo protégé ou par un groupe de formule =N-O-R 5, o R 5 représente un hydrogène, un al- coyle inférieur, un alcoyle inférieur substitué, un cy- cloalcoyle, un cycloalcoyle substitué, un cycloalcény- le, un alcényle inférieur, un carbamoyle ou un carba- moyle substitué, les hydrates et les sels des composés de formules IA et IB, les préparations pharmaceutiques cui contiennent des composés de formule IA et/ou IB, et l'application des composés de formule I à la prépara- tion de preparations pharmaceutiqu 's ou comme composés l G pharmacologiquement actifs. Dans la description de l'invention, l'ex- pression "inférieur" utilisée en liaison avec des groupes, p ex alcovle inférieur, alcoylène inférieur, alcoxy inférieur, alcanoyle inférieur, etc, signifie que les groupes correspondants, sauf définition expressé- ment différente, contiennent jusqu'à 7 et de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone. Le radical imidazolyle substitué par un groupe amino libre ou monosubstitué peut également se présenter sous la forme d'un radical dihydroimidazolyle substitué par un groupe imino, et qui présente deux formes tau- tomères. N, - H ___ ___ (la} (lb) La position de l'équilibre entre la forme imidazolyle et les deux formes dihydroimidazolyle dépend de la structure des substituants R 4 et A et de paramètres externes comme la température, le solvant ou le p H. Dans la présente description, seule la forme amino- imidazolyle est expressément mentionnée Cependant les deux formes dihydroimidazolyle sont également comprises. Les définitions générales utilisées ci- dessus et ci-dessous ont dans le cadre de la présente description de préférence les significations suivantes: Un alcoyle inférieur R 1 contient de 1 à 4 atomes de carbone et est par exemple un éthyle, un propyle, un butyle ou en particulier un méthyle. Un alcoxy inférieur R 1 contient de 1 à 4 atomes de carbone et est par exemple un éthoxy, un propoxy, un butoxy ou en particulier un méthoxy. Un halogène R 1 est un fluor, un brome, un iode ou de préférence un chlore. Un hydroxy ou un mercapto estérifié R 2 est un groupe hydroxy ou mercapto qui est estérifié par un acide carboxylique aliphatique, un acide carboxy- lique aliphatique substitué par un acyle, p ex un alca- noyle inférieur, p ex un acétyle, ou l'acide carbamique, par exemple un alcanoyloxy inférieur, p ex acétyloxy, un alcanoyle inférieur-alcanoyloxy inférieur, p ex un acétylacétyloxy, ou un carbamoyloxy ou un alcanoyle inférieur-thio, p ex un acétylhtio ou un formylthio, ou un carbamoylthio. Un hydroxy ou mercapto estérifié R 2 est en outre un groupe hydroxy ou mercapto qui est estérifié par un acide carbamique N-substitué. Les N-substituants sont par exemple un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, ou un alcoyle inférieur substitué par un halogène, p ex un chlore, ou un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, p ex un 2-chloroéthyl ou un 2-acétoxyéthyle. Un hydroxy ou mercapto estérifié par un acide carbamique N-substitué R 2 est par exemple un N-méthyl- carbamoyloxy, un N-éthylcarbamoyloxy, un N-( 2-chloroéthyl)- carbamoyloxy, un N-( 2-acétoxyéthyl)-carbamoyloxy ou un Nméthylcarbamoylthio. Un hydroxy ou mercapto éthérifié R 2 est un groupe hydroxy ou mercapto qui est éthérifié par un radical hydrocarboné aliphatique, par exemple un alcoxy inférieur en C 1 à C 4, p ex un méthoxy ou un éthoxy, ou un alcoyle inférieur-thio en C 1 à C 4, p ex un méthylthio. Un mercapto éthérifié R 2 est également éthéri- fié par un hétérocycle, qui est lié par l'intermédiaire d'un atome de carbone du noyau avec l'atome de soufre du groupe mercapto, p ex par un hétérocycle monocycli- que qui possède de 1 à 4 hétéroatomes d'azote et éven- tuellement un atome d'oxygène ou de soufre supplémentaire ou par un hétérocycle bicyclique ayant de 1 à 5 hétéro- atomes d'azote Un tel groupe mercapto éthérifié est appelé ci-dessous "groupe hétérocyclylthio R 2 " ' Un radical hétérocyclique dans un groupe hétérocyclylthio R 2 est en particulier un radical diaza-, triaza-, tétraaza-, thiaza-, thiadiaza-, thia-, oxoza- ou oxadiazacyclyle à 5 à ou 6 chaînons, monocyclique, aromatique, ou est un radical aza, diaza-, triaza-, tétraaza ou pentazabicyclyle aromatique ou partiellement saturé, bicyclique, contenant 5 à 6 chaînons par noyau. Les substituants du radical hétérocyclique mentionné dans un groupe hétérocyclylthio R 2 sont par -exemple un alcoyle inférieur, p ex un éthyle, un n-propyle, un isopropyle, un n-butyle, un isobutyle ou un tertbutyle, en particulier un méthyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle, ou un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, qui est substitué par les groupes suivants: Hydroxy, hydroxy estérifié, p ex alcanoyloxy inférieur, p ex acétyloxy, ou halgoène, p ex fluor ou chlore, éventuellement sous forme de sel, p ex sous forme de sel de métal alcalin, p ex de sel de sodium, alcoyle inférieur-phosphonyle existant, p ex méthyl- ou éthyl-phosphonyle, dialcoyle inférieur-phosphonyle, p ex diméthyl ou diéthyl-phosphonyle, carboxyle ou sulfo éventuellement présent sous forme de sel, p e X. sous forme de métal alcalin ou d'ammonium, p ex. sous forme de sel de sodiim, carboxy le estérifié, p ex alcoxy inférieur- carbonyle, p ex ethoxycarbonyle, sulfamoyle, amino, alcoyle inférieur-amino, p e Xo. nmthyl ou éthylamino, dialcoyle inférieur-amino, p ex. O diméthylamino ou diéthylamino, acylamino, p ex. alcanoyle inférieur-amino, p ex acétylamino, ou alca- noyle inférieur-amino substitué par un carboxyle ou un halogène, p ex un chlore,comme carboxyacétylamino ou chloracétylamino. Un tel radical alcoyle inférieur substitué est par exemple: un hydroxyalcoyle inférieur, p exo un hydroxyméthyle ou un 2-hydroxyéthyle, un acétyloxy- alcoyle inférieur, p ex un acétyloxyméthyle ou un 2-acétyloxyéthyle, un halogène-alcoyle inférieur, p ex. un chlorométhyle, un 2-chloroéthyle, un 2,2,2-trichloro- éthyle ou un trifluorométhyle, un alcoyle inférieur- phosphono-alcoyle inférieur, p ex un éthylphosphono- méthyle, un dialcoyle inférieur-phosphonoaicoyle inférieur, p ex un diéthylphosphonométhyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un 2-carboxy- éthyle, un sulfoalcoyle inférieur, p ex un sulfo- méthyle ou un 2-sulfoéthyle, un alcoxy inférieur-carbonyl- alcoyle inférieur, p ex un éthoxycarbonylméthyle ou un 2éthoxycarbonyléthyle, un sulfamoylalcoyle inférieur, p ex un sulfamoylméthyle ou mi 2-sulfamoyléthyle, un aminoalcoyle inférieur, p ex un aminométhyle ou un 2-aminoéthyle, un alcoyle inférieur-amino-alcoyle infé- rieur, p ex un méthylaminométhyle ou un 2-méthylamino- éthyle, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, P ex un dmtyaiéh 1 ou un 2-diméthylamino- éthyle, -an alcanovlle înférieur-aminoalcoyle inférieur, P ex un -ctain Lhle un carboxyalcanoyle infé- rieur -amirio-nalcoyle péiur exun 3-carboxypropionyl- amninoéthyle ou un 2-c-irboxva-cét îlami,-no 6thyle, ou un halonène alcanovie nfr'i dolcye inférieur, p ex. unc ou r 2-chlorac=étyl- noéthyle Les c'xoui Es -n n ou les groupes fonc- 1 'ne 1 smo 4 ifésP ex pr,:'i& 3 és, p ex halogène, cormïe fluor, zh 1 ore oiu brome;_oenno non substitues ou substitués, P ex a-wino non ausiu u mono ou di- substitué par un aicoyle inférieur p ex méthyle ou éthyle, comme ami-no, methylamino ou diméthylamino, acylamino, p ex, alcanoyle féri Leuramino, p ex. ac 4 tlaiunoou alcovie i;nfé:ieur-su lfony'La m ino, p ex. mésylamîno, ou alcanoyle inférieur-a-miino substitué par un halogène, p ex un chlore, ou un carboxy, p ex ' 3- chioropropionyl aminc ou 3 carbozypropionylamnino, nitro, hydroxy, alcoxy -inférieur, p ex méo thoxy ou éthoxy, carbo Xy, carboxy estérifié, p ex alcoxy inférieur- carbonyle, p ex mréti-oxycarbonyle ou ét-hoxycarbonyle, carbamoyle éventuellement substitué, p ex par un mono ou dialcoyle ienf 5 r-ieur, p ex méthylcarbamoyle ou diméthylcarbamoyle o Du cyano, ainsi qu'oxo ou oxido, sont également des substituants du radical hétérocyclique dans un groupe hétérocyclylthio R 2. un groupe hé-térocyciylthio R 2 o le radical hétérocyclique représente un radical aromatique, mono- cyclique, à 5 cha Tnons, est entre auters un imidazolyl- thio, p ex un 2-imidazolylthio, un triazolylthio ou un triazolylthio substitué par un alcoyle inféri eur, p ex. un méthyle, et/ou un phényle, p ex un 1 H-1,2,3-triazol- -ylthio, un 1-méthyl-IH- 11,2,3-triazol-4-ylthio, un 1 H-1,2,4-triazol-3-ylthio, un 5-méthyl-l H-1,2,4-tria- zol-3-ylthio ou un 4,5-diméthyl-4 H -1,2,4-triazol-3-ylthio, un tétrazolylth-io, p ex un 1-tétrazol-5-ylthio, ou un tétrazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, ou un alcoyle inférieur substitué, p ex un éthyl ou un diéthyl-phos-phono- méthyle, un carboxyéthyle, un sulfométhyle, un 2-suif o- éthyle, un'2-diméthylaminoëthyle ou un cyanométhyle, p. ex un 1-méthyl-l H-tétrazol-5-ylthio, un l 1-éthyl ou un 1-diéthylphosphonométhyl 1 Htétrazol-5-ylthio, un 1-carboxyméthyl-l H tétrazol-5-ylthio, un l-( 2-carboxy- éthyl)-l H-tétrazol-5-ylthio, un 1-sulfométhyl 1 H- tétrazol-5-ylthio, un 1- ylthio, un l-( 2-diméthylaminoéthyl) -H-tétrazol-5-yl-. thio ou un 1-cyanométhyl-l H-tétrazol-5-ylthio, un thiazolylthio ou un thiazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2- thiazolylthio ou un 4,5 -diméthyl-2-thiazolylthio, un isothiazolylthio, p ex un 3-isothiazolylthio, un 4-isothiazolylthio ou un 5-isothiazolylthio, un thiadia- zolylthio ou un thiadiazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 1,2,3- thiadiazol-4-ylthio, un 1,2, 3-thiadiazol-5-ylthio, un 1,3,4-thiadiazol-2-ylthio, un 2-méthyl-1,3,4 thiadiazol- 5-ylthio, un 1,2,,4-thiadiazol-5-ylthio ou un 1,2,5-thiadia- zol-3-ylthio, un thiatriazolylthio, p ex un 1,2,3,4- thiatriazol-5 ylthio, un oxazolylthio ou un oxazolyl- thio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2 ou 5oxazolylthio, ou un 4-méthyl-5 oxazolylthio, un isooxazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 3-méthyl- -isooxazolylthio, ou un oxadiazolylthio ou un oxadiazo- lylthio substitué par un a'lcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 1,2,4- oxadiazol-5-ylthio ou un 2- méthyl-1, 3, 4-oxadiazol-5 ylthio. Un groupe hétérocyclylthio R 2, o le radical hétérocyclique représente un radical aromatique, mono- cyclique, à 6 chaînons, contient de 1 à 3 atomes d'azote et est par exemple un 5,6-dioxo-tétrahydro-as-triazinyl- thio ou un 5,6-dioxotétrahydro-as-triazinylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxy- alcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, ou par un sulfoalcoyle inférieur, p ex un sulfométhyle, p ex. un 1 ou 2-méthyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tétrahydro-as-triazin- 3-ylthio, un 4-méthyl-5,6-dioxo-1 l,4,5,6-tétrahydro-as- triazine-3-ylthio, un 1 ou 2-carboxyméthyl-5,6-dioxo- 1,2,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, un 4-carboxy- méthyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, un 1 ou 2sulfométhyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tétrahydro-as triazin-3-ylthio ou un 4-sulfométhyl-5,6-dioxo-l,4,5,6- tétrahydro-as-triazin-3-ylthio. Un groupe hétérocyclylthio R 2, o le radical 2 ' hétérocyclique représente un radical aromatique ou partiellement saturé, bicyclique, contenant 5 ou 6 atomes par noyau, est par exemple un indolylthio, un indolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex. un méthyle, p ex un indol-2-ylthio ou un N-méthylindol- 2-ylthio, un isoindolylthio, p ex un isoindol-2-ylthio, un quinolylthio, p ex un 2-, 4 ou 8-quinolylthio, un benzimidazolylthio, un benzimidazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, p. ex un 1-méthyl-, 1-carboxyméthyl ou l-( 2-carboxyéthyl)- benzimidazol-2-ylthio, un benzotriazolylthio, un benzotriazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, ou un carboxyalcoyle inférieur, p ex. un carboxyméthyle, p ex un 1-méthyl ou un l-carboxy- méthyl-l H-benzoldl-triazol-5-ylthio, ou en particulier un tétrazolopyridazinylthio, un tétrazolopyridazinylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex. un carboxyméthyle, un carbamoyle, un aleoyle inférieur- carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, un di-alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un diméthylcarbamoyle, un amino, un alcoyle inférieur-amino, po ex un méthylamino, un dialcoyle inférieur-amino, p ex un diméthylamino ou un diethylamino, p ex un 8-méthyl-, 8-éthyl-, 8-carboxy-, 8-carboxyméthyl-, 8-( 2-carboxyéthyl), 8-carbamoyl-, 8-(N-méthylcarbamoyl)-, 8-(N,N-diméthyl- carbamoyl)-, 8-amino-, 8-diméthylamino ou 8-diéthylamino- tétrazololl,5-blpyridazin-6-ylthio. Un groupe ammonio R 2 est dérivé d'une base organique tertiaire, par exemple d'une amine aliphatique ou de préférence d'une base azotée hétérocyclique, et est lié par l'intermédiaire de l'atome d'azote sur le groupe méthylène se trouvant en position 3 du squelette cephem La charge positive sur l'atome d'azote quater- naire est compensée par exemple par le groupe carboxylate de charge négative se trouvant en position 4 du squelet- te céphem. Un groupe ammonio R 2, qui dérive d'une amine aliphatique, est par exemple un trialcoyle inférieur- ammonio, p ex un triméthyi ou triéthylammonio. Un groupe ammonio quaternaire R 2, qui dérive d'une base azotée hétérocyclique non substituée ou substituée est par exemple un lpyrazolio non substitué ou substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, un alcényle inférieur, p ex un vinyle ou un allyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxy- méthyle, un alcoxy inférieur-carbonylalcoyle inférieur, p ex un méthoxycarbonylméthyle, un sulfoalcoyle infé- rieur, p ex un sulfométhyle, un aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-aminoéthyle, ou un di-alcoyle inférieur- aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, en position 2, p ex un 2-méthyl ou un 2-éthyl-1-pyra- zolio, un 2-allyl ou un 2-vinyl-1 l-pyrazolio, un 2-carboxy- méthyl-i-pyraz olio, un 2-méthoxycarbonylméthyl-l-pyrazo- lio, un 2-sulfométhyl-l-pyrazolio, un 2-( 2-aminoéthyl)- l-pyrazolio ou un 2-( 2-diméthvlaminoéthyl)-1-pyrazolio. Un grouse amrïionio R_ C Ui dérive d'une base azotée hétérocyciique est également par exemple un 1- triazolio ou un -trizolio substitu par un alcoyle infeérieur, p ex, un méthyle ou un éthyle, un carboxy- alcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un di- alcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, p ex un 2-diméthyl-aminoéthyle, en position 3, p ex un 3- méthyl-l-triazolio, un 3-carbcxyméthyl-l-triazolio ou un 3-( 2-diméthylaminoéthyl)-1-triazolio. Un groupe ammonio R 2, qui est dérivé d'une base azotée hétérocyclique non substituée ou substituée, est également par exemple un pyridinio oun pyridinio mono ou disubstitué par un alcoyle inférieur, p ex. un méthyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur-carba- moyle, p ex unméthylcarbamoyle, un hydroxyalcoyle in- férieur, p ex un hydroxyméthyle, un alcoxy inférieur- alcoyle inférieur, p ex un méthoxyméthyle, un cyano- alcoyle inférieur, p ex un cyanométhyle, un carboxy- alcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un sulfo- alcoyle inférieur, p ex un 2-sulfoéthyle, un carboxy- alcényle inférieur, p ex un 2-carboxyvinyle, un carboxyalcoyle inférieur-thio, p ex un carboxyméthyl- thio, un thiocarbamoyle, un halogène, p ex un brome ou un chlore, un carboxy, un sulfo ou un cyano, p ex un alcoyle inférieur-pyridinio, p ex un 2-, 3 ou 4-méthyl- pyridinio ou un 2-, 3 ou 4-éthylpyridinio, un carbamoyl- pyridinio, p ex un 3 ou 4-carbamoylpyridinio, un alcoyle inférieurcarbamoyl-pyridinio, p ex un 3 ou 4-méthyl-carbamoylpyridinio, un dialcoyle inférieur- carbanmoylpyridinio, p ex un 3 ou 4-diméthylcarbarnoyl- pyridinio, un hydroxyalcoyle inférieur-pyridinio, p ex. un 3 ou un 4-hydroxyméthylpyridinio, un alcoxy inférieur- alcoyle inférieur-pyridinio, p ex un 4-méthoxyméthyl- pyridinio, un cyanoalcoyle inférieur-pyridinio, p ex un 3-cyanométhylpyridinio, un carboxyalcoyle inférieur- pyridinio, p ex un 3-carboxyrnéthyl-pyriedinio, un sulfoalcoyle inférieurpyridinio, p ex un 4-2 sulfoéthylpyridinio), un carboxyalcényle inférieur- pyridinio, p ex un 3- p ex un 3-bromo ou un 4-bromopyridinio, un carboxy- pyridinio, p ex un 4-carboxypyridinio, un sulfopyridinio, p ex un 3sulfopyridinio, un cyanopyridinio, p ex un 3-.cyanopyridinio, un carboxyalcoyle inférieur-carbamoyl- pyridinio, p ex un 3-carboxyméthyl-4-carbamoylpyridi nio, un amino-carbamoylpyridinio, p ex un 2-affino-5- carbamoylpyridinio, un car boxycarbamoylpyridinio, p ex un 3-carboxy-4-carbamoylpyridinio, un cyano- halogèneméthylpyridinio, p ex un 3-cyano 4-trifluoro- méthylpyridinio ou un amino-carboxypyridinio, p ex un 2-amino-3-carboxypyridinio. Un groupe ammonio quaternaire R 2 est de préférence un 2-alcoyle inférieur-1-pyrazolio, p ex. un 2-méthyl-1-pyrazolio, un 2-carboxyalcoyle inférieur- 1-pyrazolio, p ex un 2-carboxyméthyl-1- pyrazolio, un 3-alcoyle inférieur-1-triazolio, p ex un 3 méthyl 1- triazolio, un pyridinio ou un pyridinio substitué par un hydroxyalcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex un chlore ou un brome, ou un carbamoyle, p ex un 3 ou un 4-hydroxyméthyl- pyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou un 4-carboxy- méthylpyridinio, un 3 ou un 4-chloropyridinio, un 3 ou un 4-bromopyridinio ou un 3 ou un 4-carbamoyl- pyridinio. R 3 avec la signification "carboxyle protégé" est un carboxyle estérifié par un des groupes protecteurs décrits ci-dessous, en particulier un carboxyle sépara- -ble dans les conditions physiologiques. Un radical hydrocarboné substitué ou non substitué R a jusqu'à 20 atomes de carbone et est en premier lieu un radical hydrocarboné saturé ou insaturé, aliphatique, cycloaliphatique ou cycloaliphatique-alipha- tique, p ex un alcoyle inférieur, un alcényle inférieur, un cycloalcoyle, un cycloalcényle, un cycloalcoyl- alcoyle inférieur, ou un cycloalcényl-alcoyle inférieur, ou est un radical hydrocarboné aromatique ou aromatique- aliphatique, p ex un phényle ou un phénylalcoyle inférieur. Les substituants du radical alcoyle infé- rieur R 4 sont par exemple un hydroxy éthérifié, p ex un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy ou un éthoxy, un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétyloxy, un halogè- * ne, p ex un fluor ou un chlore, un mercapto éthérifié, p ex un alcoyle inférieur-thio, p ex un méthylthio, un alcoyle inférieur-sulfonyle, p ex un méthylsulfonyle ou un éthylsulfonyle, un arylsulfonyle, p ex un phénylsulfonyle, un alcoxy inférieur-carbonyle, p ex. un méthoxycarbonyle ou un éthoxycarbonyle, un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, un dialcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un diméthyl- carbamoyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur- sulfamoyle, p ex un méthylsulfamoyle, un di-alcoyle inférieur-sulfamoyle, p ex un diméthylsulfamoyle, un sulfamoyle, un cyano, un nitro, un amino, un alcanoyle inférieur-amino, p ex un acétylamino, un alcoyle infé- rieur-amino, p ex un méthyl ou un éthylamino, et un di-alcoyle inférieur-amino, p ex un diméthylamino. Un alcoyle inférieur-substitué R 4 est par exemple un alcoxy inférieuralcoyle inférieur, p ex. un qlcoxy inférieur-méthyle ou un alcoxy inférieur- éthyle, p ex un méthoxyméthyle ou un 2-méthoxyéthyle, un alcanoyloxy inférieur-alcoyle inférieur, p ex. un alcanoyloxy inférieur-méthyle ou un alcanoyloxy inférieur-éthyle, p ex un acétyloxyméthyle ou un 2acétyloxyéthyle, un halogène-alcoyle inférieur, p ex. un halogèneméthyle ou un halogèneéthyle, p ex un trifluorométhyle, un chlorométhyle, un 2chloroéthyle ou un 2,2,2-trichloroéthyle, un alcoyle inférieur-thio alcoyle inférieur, p ex un alcoyle inférieur-thio- méthyle, p ex un méthylthiométhyle, un alcoyle infé- rieur-sulfonyl-alcoyle inférieur, p ex un alcoyle inférieur-sulfonyl-méthyle ou un alcoyle inférieur- sulfonyl-éthyle, p ex un méthylsulfonylméthyle ou un 2méthylsulfonyléthyle, un arylsulfonylalcoyle inférieur, p ex un arylsulfonylméthyle, p ex un phénylsulfonyl- méthyle, un alcoxy inférieur-carbonylalcoyle inférieur, p ex un alcoxy inférieur-carbonylméthyle, p ex. un méthoxycarbonylméthyle ou un éthoxycarbonylméthyle, un alcoyle inférieur-carbamoyl-alcoyle inférieur, p ex un alcoyle inférieur-carbamoylméthyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyléthyle, p ex un méthyl- carbamoylméthyle ou un 2-méthylcarbamoyléthyle, un di- alcoyle inférieur-carbamoyl-alcoyle inférieur, p ex. un dialcoyle inférieur-carbamoylméthyle ou un dialcoyle inférieur-carbamoyléthyle, p ex un diméthylcarbamoyl- méthyle ou un 2-diméthylcarbamoyléthyle, un carbamoyl- alcoyle inférieur, p ex un carbamoylméthyle ou un 2-carbamoyléthyle, un alcoyle inférieur-sulfamoyl- alcoyle inférieur, p ex un alcoyle inférieur-sulfamoyl- méthyle ou unalcoyle inférieur-sulfamoyléthyle, p ex. un méthylsulfamoylméthyle ou un 2-méthylsulfamoyléthyle, un dialcoyle inférieur-sulfamoyl-alcoyle inférieur, p ex. un di-alcoyle inférieursulfamoylméthyle ou un di-alcoyle infrieur sulfmoyIt 1 e? pi ezu 3 N diméthylsulfamoyl- métbvyle ou un 9 diméhylsufye, un sulfamoyl- a 3 coyle inférieur, p D ex un sulfanmoylméthyle ou un 2- sulfamoyléthyle, un cyanoalcoy le inférieur, p ex un cyanométhyle ou un 2-cyanoeth Yie, un nitroalcoyle infé- rieur p ex un nitrométhvle ou un 2-nitroéthyle, un aminoalcoyle inférieurs p ex un aminométhyle ou un 2- aminoéthyle, un alcanoyle inférieur-aminoalcoyle infé- rieur, p ex un acétylaminoalcoyle inférieur, p ex. un acétylaminométhvle ou un 2-acétylaminoéthyle, un alcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, p ex un mëthylaminoalcoyle inférieur p ex un éthyl-amino- méthyle ou un 2-méthylaminorthyle, ou un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, p ex un diméthylamino- alcoyle inférieur, p ex un diméthylaminométhyle ou un 2diméthylaminoéthyle. Un alcényle inférieur contient de 2 à 4 atomes de carbone et est par exemple un vinyle, un allyle, un l-butényle, un 2-cis-butényle ou un iso- butényle Un alcényle inférieur-substitué peut être substitué par les mêmes groupes qu'un alcoyle inférieur substitué. Un cycloalcoyle R 4 contient de 3 à 7 atomes de carbone et est par exemple un cyclopropyle, un cyclobutyle, un cyclopentyle ou un cyclohexyle. Un cycloalcényle R 4 contient de 3 à 7 atomes de carbone et est par exemple un cyclohexényle, p ex un 1-cyclohexényle, ou un cyclohexadiényle' p ex un 1,4-cyclohexadiényle. Un cycloalcoyl-alcoyle inférieur R 4 con- tient de 4 à 7 atomes de carbone et est par exemple un cyclopropylméthyle, un cyclopentylméthyle, un 2-cyclo- pentyléthyle, un cyclohexylméthyle ou un 2-cyclohexyl- éthyle. Un cycloalcényl-alcoyle inférieur R 4 con- tient de 5 à 9 atomes de carbone et est par exemple un 1-cyclohexénylméthyle ou un 1,4-cyclohexadiényl- méthyle. Les substituants du radical phényle R 4 sont par exemple un alcoyle inférieur en C 1 à C 4, p ex un méthyle, un éthyle, un n-propyle, un isopropyle,un n-butyle, un isobutyle ou un tert-butyle, un hydroxy, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy ou un éthoxy, un carboxy protégé par les groupes protecteurs habituels ou estérifié par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, un amino, un carbamoyle, un halogène, p ex un fluor, un chlore, un brome ou un iode, un sulfo, un sulfamoyle, un alcoyle inférieur- thio, p ex un méthylthio ou un éthylthio, un tri- fluorométhyle ou un aminosulfynyle Un phénylalcoyle inférieur-substitué est également substitué sur le radical phényle par ces substituants. Un phényle substitué R 4 est par exemple un 2-, 3 ou 4-méthylphényle, un 2,3, 2,4 ou 3,4- diméthylphényle, un 2-, 3 ou 4-méthoxyphényle, un 2-, 3 ou 4chlorophényle, un 2,3-, 2,4-, 2,6 ou 3,4-dichlorophényle, un 4-nitrophényle ou un 4-amino- phényle. Un phénylalcoyle inférieur R 4 est par exemple un benzyle, un 2phényléthyle, un diphénylméthyle ou un trityle. Un phénylalcoyle inférieur substitué R 4 est par exemple un 2-, 3 ou 4méthylphénylméthyle, un 2,3-, 2,4 ou 3,4-diméthylphénylméthyle, un 4- nitro-phénylméthyle ou un 4-aminophénylméthyle. Un groupe acyle R 4 a jusqu'à 19 atomes de carbone et est dérivé d'un acide carboxylique, d'un hémiester de l'acide carbonique, de l'acidecarbamique, d'un acide carbamique substitué, de l'acide thiocarbamique, d'un acide thiocarbamique substitué, d'un acide sulfo- nique, de l'acide amidosulfonique ou d'un acide amido- sulfonique substitué, p ex le groupe acyle d'un acide carboxylique, p ex un alcanoyle inférieur, p ex. un formyle ou un acétyle, un alcanoyle inférieur subs- titué par un hydroxy ou un amino, p ex un a-hydroxy- propionyle ou un glycyle, un alcanoyle inférieur substitué par un carboxy ou un amino, p ex un 3-amino- 3-carboxypropionyle, un cycloalcanoyle, p ex un cyclopentanoyle, un benzoyle, un phénylalcanoyle infé- rieur, o l'alcanoyle inférieur est substitué en posi- tion a par rapport au radical phényle par un hydroxy ou un amino, p ex un mandéloyle ou un phénylglycyle, le groupe acyle d'un hémiester de l'acide carbonique, par exemple un alcoxy inférieur-carbonyle, p ex. un méthoxycarbonyle ou un isopropoxycarbonyle, un alcanoyloxy inférieur substitué par un carboxy et un amino, p ex un 2-amino-2carboxyéthoxycarbonyle, ou un benzoyloxycarbonyle, le groupe acyle d'un acide carbamique substitué, par exemple un alcoyle inférieur- carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, ou un anilinocarbonyle, le groupe acyle d'un acide thiocar- bamique substitué, par exemple un alcoyle inférieur- thiocarbamoyle, p ex un méthylthiocarbamoyle, ou est le groupe acyle d'un acide amidosulfonique substitué, par exemple un alcoyle inférieursulfonylamino, p ex. un méthylsulfonylamino, un phénylsulfonylamino, un amino- phénylsulfonylamino, p ex un 4-aminophénylsulfonyl- amino. Dans un groupe méthylène A, qui est substitué par un amino, un hydroxy ou un sulfo présent sous forme protégée, le groupe aminométhylène, hydroxyméthylène ou sulfométhylène en question est protégé par les groupes protecteurs d'amino, d'hydroxy ou de sulfo décrits ci- dessous. Le groupe de formule -0-R 5 se présente en position syn (ou Z) ou en position anti (ou E), et l'on préfère la position syn (ou Z) En position syn, -O-R 5 est orienté vers le squelette céphalosporine, et Enposition anti en direction contraire. Un alcoyle inférieur R 5 a de préférence de 1 à 4 atomes de carbone et est par exemple un éthyle, un propyle, un butyle ou en particulier un méthyleo Un cycloalcoyle R 5 a de préférence de 3 à 8 chaînons en premier lieu de 3 à 6, et est p ex Z un cyclobutyle, un cyclopentyle, un cyclohexyle ou en particulier un cyclopropyle. Les substituants d'un groupe alcoyle inférieur ou d'un groupe cycloalcoyle R 5 sont entre autres un hydro- xy libre ou éthérifié, p ex un alcoxy inférieur, un amino primaire, secondaire ou tertiaire, p ex un amino ou un dialcoyle inférieur-amino, un carboxyle ou un sulfo libre ou fonctionnellemen modifié, p ex estérifié, amidé ou protégé, ainsi qu'un uréidocarbonyle éventuelle- ment N-substitué par un alcoyle inférieur De préférence un groupe alcoyle inférieur et cycloalcoyle R 5 subs- titué est substitué par un groupe carboxyle ou sulfo, ceux-ci se situant de préférence sur l'atome de carbone qui est lié avec l'atome d'oxygène du groupe oximino. Un alcoyle inférieur ou cycloalcoyle substi- tué R 5 est par exemple un 2-aminoéthyle, un 2-diméthyl- aminoéthyle, un carboxyméthyle, un 1 ou 2-carboxyéthyle, un 1-, 2 ou 3-carboxy-prop-l-yle, un 1 ou 2-carboxy- prop-2-yle, un 2-carboxycycloprop-2-yle ou un 1 ou 2- carboxycyclonut-l-yle, ainsi qu'un groupe alcoyle infé- rieur et cycloalcoyle correspondant substitué par un sulfo. Les groupes carboxy et sulfo dans le radical R 5 peuvent être estérifiés par exemple par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un éthyle, ou par un groupe physiologiquement séparable, p ex par un pivaloyloxyméthyle, ou être amide par NH 3, une amine 3, primaire ou secondaire, p ex une mono ou dialcoyle inférieur-amine, p ex une minhyl ou éthylamine, ou une diméthyl ou di-tnyiarire, ou etre protégé par les groupes protecteurs iabituelas entionnes ci-dessous. U groupe cycloalcényle R contient de 3 à D 8, de préférence de 3 à 6, chaînons, et est par exemple un cyclopropényle, un cyclobutényle, un cyciopentényle ou un cyclohexényle. Un alcényle inférieur R 5 est en particulier un allyle, ou encore unvinyle, un 1-propényle ou un 1-, 2 ou 3-butényle. Un carbamoyle substitué R 5 est par exemple un groupe de formule -C(=O)NHR, o R représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un éthyle ou un 1 ou 2- propyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxy- méthyle, un 1 ou 2-carboxyéthyle ou un 1, 2 ou 3- carboxypropyle, o le groupe carboxy se présente sous forme libre ou est protégé par un des groupes protecteurs de carboxy habituels ou estérifié par exemple par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un éthyle, un n- ou un isopropyle, ou un n ou un tert-butyle, un sulfo- alcoyle inférieur, p ex un sulfométhyle, un 1 ou 2- sulfoéthyle, ou un 1-, un 2 ou un 3-sulfopropyle, o le groupe sulfo se présente sous forme libre ou est pro tégé par un des groupes protecteurs de sulfo habituels ou est estérifié par un alcoyle inférieur comme un méthyle ou un éthyle, un hydroxyalcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un 2-hydroxyéthyle ou un 2 ou 3-hydroxy- propyle, o le groupe hydroxy se présente sous forme libre ou est protégé par un des groupes protecteurs d'hydroxy habituels ou par exemple acylé, p ex acétylé, un aminoalcoyle inférieur,-po ex un 2-aminoéthyle, un 2 ou un 3-aminopropyle ou un 2-, 3 ou 4-aminobutyle, o le groupe amino se présente sous forme libre ou est protégé par un des groupes protecteurs d'amino habituels ou par exemple acylé, p ex acétylé, un arylalcoyle inférieur, par exemple un phénylalcoyle inférieur, p ex. un benzyle ou un 1 ou 2-phényléthyle, un halogène- alcoyle inférieur, par exemple un fluoro, chloro ou bromoalcoyle inférieur; p ex un 2-chloropropyle ou un 4-chlorobutyle, un aryle, p ex inmphényle, ou un phényle mono à trisubstitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex un chlore ou un nitro. Les groupes fonctionnels présents dans les composés de formule IA et IB, en particulier les groupes carboxyle et amino, ou encore les groupes hydroxy ou sulfo, sont éventuellement protégés par les groupes pro- tecteurs habituels (= conventional protecting groups) que l'on utilise en chimie de la pénicilline, des céphalosporines et des peptides. Ces groupes protecteurs se séparent facile- ment, c'est-à-dire sans apparition de réactions secondai- res indésirables, par exemple par solvolyse, par réduc- tion, par photolyse ou encore dans les conditions physio- logiques. Les groupes protecteurs de ce type ainsi que leur séparation sont décrits par exemple dans "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres, New York, 1973, ainsi que dans "The Peptides", vol I, Schrader et Lubke, Academic Press, Londres, New York, ainsi que dans "Methoden der organischen Chemie" Houben- Weyl, 4 e éd, vol 15/1, Gerg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Un groupe carboxyle, p ex le groupe carboxyle R 3, ou encore un groupe carboxyle présent dans R 1, A ou R 4 est habituellement protégé sous forme estérifiée, le groupe ester étant facilement séparable dans des conditions douces Un groupe carboxyle protégé sous for- me estérifié est en premier lieu estérifié par un groupe alcoyle inférieur, qui est ramifié en position 1 du groupe alcoyle inférieur ou substitué en position 1 ou 2 du groupe alcoyle inférieur par un substituant appro- prié. Un groupe carboxyle protégé qui est estéri- fié par un groupe alcoyle inférieur lequel est ramifié en position 1 du groupe alcoyle inférieur est par exemple un tert-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex un tert- butyloxycarbonyle, un arylméthoxycarbonyle avec un ou deux radicaux aryle, o aryle représente un phényle non substitué ou mono ou poly-substitué-p ex par un alcoyle inférieur, p ex un tert-alcoyle inférieur, p ex un tertbutyle, uin alcoxy inférieur P; ex un méthoxy, un hydroxy, un halogène, p ex un chlore, et/ou un nitro, par exemple un benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué p ex comme il est dit ci-des- sus, p ex un 4-nitrobenzyloxycarbonyle ou un 4-méthoxy- benzyloxycarbonyle, ou un diphénylméthoxycarbonyle non substitué ou substitué p ex comme il est dit ci-dessus, p ex un diphénylméthoxycarbonyle ou un di-( 4-méthoxy- phényl)-méthoxycarbonyle. Un groupe carboxyle protégé qui est estérifié par un groupe alcoyle inférieur lequel est substitué en position 1 ou 2 des groupes alcoyle inférieur par des substituants appropriés, est par exemple un l-alcoxy in- férieur-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex un méthoxy- méthoxycarbonyle, un l-méthoxyéthoxycarbonyle ou un 1- éthoxyméthoxycarbonyle, un 1-alcoyle inférieur-thio- alcoxy inférieur-carbonyle, p ex un 1-méthylthio- méthoxycarbonyle ou un 1-éthylthioéthoxycarbonyle D un aroylméthoxycarbonyle, o le groupe aroyle représente un benzoyle non substitué ou substitué p ex par un halogène, comme un brome, p ex un phénacyloxycarbonyle, ainsi qu'un 2halogènealcoxy inférieur-carbonyle, po ex. un 2,2,2trichloréthoxycarbonyle, un 2-brométhoxycarbonyle ou un 2-iodéthoxycarbonyle. Un groupe carboxyle peut également être pro- tégé sous la forme d'un groupe silyloxycarbonyle organi- que Un groupe silyloxycarbonyle est par exemple un groupe trialcoyle inférieur-silyloxycarbonyle, p ex un triméthylsilyloxycarbonyle L'atome de silicium du qroupe silyloxycarbonyle peut également n'être substitué que par deux groupes alcoyle inférieur, po exo des groupes méthyle, et le groupe carboxyle ou le groupe amino d'une deuxième molécule de formule I On peut préparer les composés ayant de tels groupes protecteurs p ex. en utilisant du diméthyldichlorosilane comme agent sily- lant. Un groupe carboxyle protégé préféré est par exemple un tert-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex. un tert-butyloxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué comme il est dit ci-dessus, p ex un 4-nitro-benzyloxycarbonyle, ou un diphényl- méthoxycarbonyle. Un groupe carboxyle estérifié R 3 séparable dans les conditions physiologiques est en premier lieu un groupe acyloxyméthoxycarbonyle, o acyle, p ex. le groupe acyle d'un acide carboxylique organique, re- présente en premier lieu un acide alcane inférieur- carboxylique éventuellement substitué, ou bien o acyloxyméthyle forme le radical d'une lactone. Un tel groupe est par exemple un alcanoyloxy infrieur-méthoxycarbonyie p ? ex ni acétyloxy- mréthcxycarbonyi L Loe ur Ip 'l t: -"toxycarbonyle, un -i Co:y inr f-oc 3 c;è:nfzrieur-carbonyle, p ae un -1 y&>c L Loyc f yarbonyle, un amino- aic-noylo Zy ii:ieu tl c b le, en particulier un p amioa Cny E in-:_ Cao_ ccarbonyle, pex. u Cn yi Als y'-mt hoxyca -?i -5 -ôa: yloxymethoxy- car onyle ou -n _ ca yloxy Lrîto,carbonyle, ou encore un phtalidyloxvcarb Gnyle, p ex un 2-phtalidyloxycar- bonyle, ou un inanyloxycarbcnyle, p ex un 5-indanylo- xycarbonyle. Un group amino, p ex le groupe amino sur le radical imidazo 3 ylîe peut être protégé par ex sous la forme dÀun O grupe acyl ino arylmthylamino, mercapto- amino éthérifié, 2-acylalc-l-ényle inférieur-amino ou silylamino facilement séparable. Dans un groupe acylamino facilement sépara- ble, un acyle est par exemple le groupe acyle d'un acide carboxylique organique ayant jusqu'à 18 atomes de car- bone compris, en particulier d'un acide alcanecarboxyli- que non substitué ou substitué, p ex par un halogène ou un aryle, ou de l'acide benzoïque non substitué ou subs- titué, p ex par un halogène, un alcoxy inférieur ou un nitro ou d'un hémiester de l'acide carbonique Un tel groupe acyle est par exemple un alcanoyle inférieur, p ex. un formyle, un acétyle ou un propionyle, un halogène- alcanoyle inférieur, p ex un 2-halogèneacétyle, en par- ticulier un 2-chloro, 2-bromo-, 2-iodo-, 2,2,2-trifluoro- ou 2,2,2-trichloracétyle, un benzoyle non substitué ou substitué par ex par un halogène, un alcoxy inférieur ou un nitro, p ex un benzoyle, un 4chlorobenzoyle, un 4-méthoxybenzoyle ou un 4-nitrobenzoyle, ou un alcoxy inférieur-carbonyle ramifié en position 1 du radical alcoyle inférieur ou substitué de façon appro- priée en position 1 ou 2. Un alcoxy inférieur-carbonyle ramifié en position 1 du radical alcoyle inférieur est par exemple un tert-alcoxy inférieur-carbonyle, p ex un tert- butyloxycarbonyle, un arylméthoxycarbonyle avec un ou deux radicaux aryle, o aryle représente un phényle non substitué ou mono ou polysubstitué p ex par un alcoyle inférieur, en particulier un alcoyle inférieur tertiaire, p ex un tert-butyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un hydroxy, un halogène, p ex un chlore, et/ou un nitro, par exemple un diphénylraéthoxy- carbonyle non substitué ou substitué, p ex un benzhydryl- oxycarbonyle ou un di-( 4-méthoxyphényl)-méthoxycarbonyle. Un alcoxy inférieur-carbonyle substitué de façon appropriée en position 1 ou 2 est par exemple un trialcoyle inférieur-silyloxycarbonyle, p ex un tri- méthylsilyloxycarbonyle, un aroylméthoxycarbonyle, o aroyle représente un benzoyle non substitué ou substitué p ex par un halogène, comme un brome, p ex un phénacyloxycarbonyle, un 2-halogènealcoxy inférieur- carbonyle, p ex un 2,2,2-trichloréthoxycarbonyle, un 2brométhoxycarbonyle ou un 2-iodéthoxycarbonyle, ou un 2-(silyle trisubstitué)-éthoxycarbonyle, o les substituants représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un radical hydrocarboné aliphatique, arali- phatique, cycloaliphatique ou aromatique non substitué ou substitué, p ex par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un aryle, un halogène ou un nitro, et ayant jusqu'à 15 atomes de carbone, p ex un alcoyle inférieur non substitué ou substitué comme il est dit ci-dessus, un phénylalcoyle inférieur, un cycloalcoyle ou un phényle, par exemple un 2- trialcoyle inférieur-silyléthoxy carbonyle, p ex un 2- triméthylsilyléthoxycarbonyle ou un 2-(n-butyldiméthylsilyl)- éthoxycarbonyle, ou un 2-triarylsilyléthoxycarbonyle, p ex un 2-triphényl- silyléthoxycarbonyle. D'autres groupes acyles envisagés comme groupes protecteurs d'amino sont également les groupes acyles d'acides phosphoriques, phosphoniques ou phosphi- niques organiques, comme un dialcoyle inférieur- phosphoryle, p ex un diméthylphosphoryle, un diéthyl- phosphoryle, un di-n-propylphosphoryle ou un diisopropyl- phosphoryle, un dicycloalcoylphosphoryle, p ex un dicyclohexylphosphoryle, un diphénylphosphoryle, un di- phénylalcoyle inférieur-phosphoryle non substitué ou substitué p ex un nitro, p ex un dibenzylphosphoryle ou un di-4-nitro-benzylphosphoryle, un phényloxyphényl- phosphonyle, un dialcoyle inférieur-phosphinyle, p ex. un diéthylphosphinyle, ou encore un diphénylphosphinyle. Dans un groupe arylméthylamino, qui repré- sente uln mono-, un di ou en particulier un triaryl- méthylamino, les radicaux aryle sont en particulier des radicaux phényle Ces groupes sont par exemple un benzyl-, un diphénylméthyl et en particulier un trityl- amino. Dans un groupe mercaptoamino éthérifié, le groupe mercapto éthérifié est en premier lieu un aryl- thio ou un arylalcoyle inférieur-thio, o aryle est en particulier un phényle non substitué ou substitué p ex par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un tert-butyle, un alcoxy inférieur, p ex ui méthoxy, un halogène, p ex un chlore, et/ou un nitro Un tel groupe protecteur d'amino est p ex un 4-nitrophénylthio. Dans un groupe 2-acylalc-l-én-yle inférieur utilisable comme groupe protecteur d'amino, acyle est p ex le groupe acyle d'un acide alcane inférieur- carboxylique, de l'acide benzoïque non substitué ou substitué p ex par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle ou un tert-butyle, un alcoxy inférieur, p ex. un méthoxy, un halogène, p ex un chlore, et/ou un nitro, ou en particulier le groupe acyle d'un hérmiester de l'acide carbonique, p ex d'un alcoyle inférieur- hémiester de l'acide carbonique Ces groupes protecteurs d'amino sont en premier lieu un 1-alcanoyle inférieur- prop-l-én-2-yle, p ex un l-acétyl-l-én-2-yie, ou un l-alcoxy inférieurcarbonylprop-l-én-2-yle, p ex un l-éthoxycarbonylprop-l-én-2-yle. Un groupe silylamino est par exemple un groupe trialcoyle inférieursilylamino, p ex un triméthylsilylamino L'atome de silicium du groupe silylamino peut également n'être substitué que par deux groupes alcoyle inférieurp ex deux groupes méthyle, et le groupe amino ou le groupe carboxyle d'une deuxième molécule de formule IA ou I Bo On peut préparer les composés ayant de tels groupes protecteurs p ex. en utilisant du diméthyldichlorosilane comme agent silylant. Un groupe amino peut également être protégé sous forme protonée Comme anions il faut mentionner en premier lieu les anions d'acides inorganiques forts, comme d'acides halohydriques, p ex l'anion de chlore ou de brome, ou d'acides sulfoniques organiques, comme l'acide p-toluènesulfonique. Un groupe protecteur d'amino préféré est par exemple le radical acyle d'un hémiester de l'acide carbonique, en particulier un tertbutyloxycarbonyle, un benzyloxycarbonyle non substitué ou substitué p ex. comme il est dit ci-dessus, p ex un 4-nitrobenzyloxy- carbonyle ou un diphénylméthoxycarbonyle, un 2-halogène- aicoxy inférieur-carbonyle, p ex un 2,2,2-trichloré- tnoxycarbonyle, ou encore un trityle ou un formyle. Un groupe hydroxy, p ex le groupe hydroxy dans le groupe hydroxyimino =NO-R 5 (R 5 = hydrogène), Deut être protégé par exemple par un groupe acyle, p ex. un alcanoyie inférieur substitué par un halogène, p ex. un 2, 2-dichloracétyle, ou en particulier par un radical acyle d'un hémiester de l'acide carbonique mentionné en liaison avec les groupes amino protégés Un groupe protecteur d Cr-ydroxy préfére est par exemple un 2,2,2- trichloréthoxycarbonyie, un radical silyle organique ayant les substituants mentionnés ci-dessus, ou encore un groupe éthér-iiant facilement séparable, comme un tert-alcoyle inférieur, p ex un tertbutyle, un radical hydrocarbone 2-oxa ou 2-thia-aliphatique ou -cycloaliphatique, par exemple un l-alcoxy inférieur- alcoyle inférieur ou un Il-alcoyle inférieur-thio- alcoyle inférieur, po ex un miéthoxyméthyle, un l-méthoxy- éthyle, un 1-éthoxyéthyle, un 1-méthylthiométhyle, un 1-méthylthioéthyle, un 1-éthylthioéthyle, ou un 2-oxa- ou 2-thiacycloalcoyle à 5 à 7 chaînons, p ex un 2- tétrahydrofuryle ou un 2-tétrahydropyranyle ou un analogue thia correspondant, ainsi qu'un l-phénylalcoyle inférieur non substitué ou substitué, p ex un benzoyle ou un diphénylméthyle non substitué ou substitué, les radicaux phényle étant substitués par exemple par un halogène, comme un chlore, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, et/ou un nitro. Un groupe sulfo, p ex un groupe sulfo présent dans R 2, est estérifié de préférence par un alcool aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique- * aliphatique, aromatique ou araliphatique, p ex par un alcanol inférieur, p ex un tert-butanol, ou par un groupe silyle, p ex par un tri-alcoyle inférieur- silyle Un groupe sulfo est protégé p ex de manière analogue à ungroupe carboxy. Les sels des composés sel l'invention sont en premier lieu des sels non toxiques pharmaceuti- quement acceptables de composés de formule IA et IB. Ces sels sont par exemple formés par les groupes acides présents dans les composés de formule IA et IB, p ex par les groupes carboxyle ou sulfo, et sont en premier lieu des sels métalliques ou d'ammonium, p ex des sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, p ex des sels de sodium, de potassium, de magnésium ou de calcium, ainsi que des sels d'ammo- nium qui sont formés avec de l'ammoniac ou des amines organiques appropriées, parmi lesquelles il faut mentionner en premier lieu les mono, di ou polyamines aliphatiques, cycloaliphatiques, cycloaliphatique- aliphatiques ou araliphatiques, primaires, secondaires ou tertiaires, ainsi que les bases hétérocycliques pour la salification Ces bases sont par exemple des alcoyle inférieur-amines, p ex la triéthylamine, des hydroxy- alcoyle inférieur-amines, p ex la 2-hydroxyéthylamine, la bis-( 2-hydroxyéthyl)-amine, ou la tris-( 2-hydroxy- éthyl)-amine, les esters aliphatiques basiques d'acides carboxyliques, p ex le 2-diéthyldiaminoéthylester de l'acide 4-aminobenzoïque, des alcoylène inférieur-amines, p ex la 1-éthylpipéridine, des cycloalcoylamines, p. ex la dicyclohexylamine, ou des benzylamines, p ex. la N,N'-dibenzyléthylènediamine, ou encore des bases du type de la pyridine, p ex la pyridine, la collidine ou la quinoléine. Les groupes basiques présents dans les composés de formule IA et IB, par ex des groupes amino, peuvent former des sels d'addition d'acides, p ex. avec des acides inorganiques, comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou avec des acides carboxyliques ou sulfoniques organiques appro- p 4 >s P ex l'acide trifluoracétique, ainsi qu'avec des acides aminés, comme l'arginine C la lysine. S'il se trouve dans les composés de formule IA ou IB plusieurs groupes acides, p ex. deux groupes carboxyle, ou plusieurs groupes basiques, p ex deux groupes amino, il peut se former des mono- ou des polysels Lorsque les composés de formule IA et IB présentent au moins un groupe acide, p ex le groupe carboxyle R 3, et au moins un groupe basique sous forme libre, p ex le groupe amino libre en posi- tion 2 du radical oxazolyle, les composés de formule IA ou IB peuvent se présenter sous la forme d'un sel interne. Dans les composés de formule l A ou IB, un groupe acide et un groupe basique peuvent se présenter sous la forme d'un sel interne, et les groupes acides et/ou basiques supplémentaires peuvent se présenter par exemple sous forme de sels d'addition d'acides et/ou de sels d'ad- dition de bases. Aux fins d'isolement ou de purification on peut également utiliser des sels pharmacologiquement inacceptables Pour l'application thérapeutique on n'emploie que les sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, qui sont donc préférés. Les composés de formule IA et IB, o les groupes fonctionnels se présentent sous forme libre et les groupes carboxyles éventuellement sous forme estéri- fiée physiologiquement séparable et leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables sont des corps utiles à action antibiotique que l'on peut utiliser en particulier comme antibiotiques antibactériens. Ils sont par exemple actifs in vitro contre les micro- organismes gram-positifs et gram-négatifs, y compris les souches productrices de 0-lactamase, par exemple contre les coques gram-positifs, p ex contre Staphylococcus aureus ou les strepcoques, p ex Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae ou Streptococcus faecalis, contres les coques gram-négatifs, p ex Neisseria gonorrhoeae, contre les bactéries gram-négàtives, p ex. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenza ou contre les entérobactéries, p ex Escherichia colis Proteus spp, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens ou Enterobacter cloacae In vivo, en cas d'application sous-cutanée chez la souris, ils sont actifs contre les infections générales qui sont provoquées par les germes gram- positifs comme Staphylococcus aureus et les germes gran-négatifs comme les entérobactéries, p ex Escherichia coli. Les composés de formule IA et IB o les groupes fonctionnels sont protégés s'utilisent comme produits intermédiaires pour préparer des composés de formule IA et IB o les groupes fonctionnels se présen- tent sous forme libre ou bien o le groupe 4-carboxyle se présente la forme d'un groupe carboxyle séparable dans les conditions physiologiques. L'invention concerne en particulier les composés de formule IA et IB o R 1 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex. un chlore, ou un groupe -CH 2-R 2, o R 2 représente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un N-alcoyle inférieur-carbamoyloxy, un radical diaza-, triaza-, tétraaza-, thiaza-, thiadiaza-, thia-, oxaza- ou oxadiazacyclyle aromatique, monocyclique, à 5 ou 6 chaînons, p ex un triazolylthio, p ex un l H-1,2,3- triazol-5-ylthio, un tétrazolylthio, p ex un IH-1- tétrazol-5-yltilio, un thiazolylthio, un thiadiazolyl- thio, p ex un 1,31,4-thiadiazol-5-ylthio, un oxazolyl- thio, un ozadiazolylthio ou -un 5, 6-dioxotétrahydro-as- S 5 ainiho p ex un 5,6-dioxo-1,2,5,6-tétrahydro-as- triain-3-vlhioou un 5, 6-dlio -o 1,4,5,6-tétrahydro-as - triaîn y 1 t 1 oqui pet&i su Lbstitué par un alcoyle in 1 fer p e;; un Pàt-I Iyie', zn clialcoyle inférieur- aït-inoai-'-oyïe irn j 2 érîeur, p ez un diriiéthylaminométhyle ou un 2diméthyiaminoëthvle, un su-i Lfoalcoyle inférieur, p ex un siohe un c-r'bo yalcoyle inférieur, p. ex un carboxy -éeehy 1 îe, unaïiu un carboxyalcoyle inf - r-ieur-amino,l p ex un 2-carbo:yé_thylamino, ou par un cai-bamoyle, ou un aoemon-io, p ex un 2-alcoyle inférieur- 1-pyrazoijo, p ex un 2-mêethyl-1 pyrazolio, un 2- carboxyalcoyle infe-rieur-l-pyrazolio, p ex un 2- carboxymét Lhyl-1-py-razolio, un 3-alcoyle inférieur-1 - triazoijo, p ex un 3-rïiéthy 11 treiazolio, un pyridinio, un pyr-idine Lo substitutà Dar un hydroxyalcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle -inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex. un chlore ou un brome, ou un carbamoyle, p ex un 3- ou 4-hydroxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloro- pyridinio, un 3 ou 4-bromopyridinio ou un 3 ou 4- carbamoylpyridinio, R 3 représente un carboxyle, un car- boxyle séparable dans les conditions physiologiques, p. ex un acyloxyméthoxycarbonyle, p ex un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p -ex un pivaloyloxyrnéthoxy- carbonyle-, ou un alcoxy inférieur-carbonyloxyalcoxy infé- rieur-carbonyle, p ex un 1-éthoxycarbonyloxyéthoxycar- bonyle, R 4 représente u N alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoyle inférieur substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un carboxy, un alcoxy inférieur-carbonyle, p ex un méthoxycarbonyle ou un éthoxycarbonyle, un amino, un alcoyle inférieur- amino, p ex un méthylamino, un carbamoyle, un halogène, p ex un fluor ou un chlore, un sulfo, un alcoyle inférieur-thio, p ex un méthylthio, ou par un amino- sulfinyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle, un cycloalcoyle, p ex un pentyle ou un hexyle, un cyclo- alcényle, p ex un 1-cyclohexényle ou un 1,4-cyclohexa- diényle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex un chlore, p ex un 2,3-, 2,4 ou 2,6-dichloro- phényle, un phénylalcoyle inférieur, p ex un benzyle ou un diphénylméthyle, ou un acyle, p ex un alcanoyle inférieur, p ex un acétyle, un alcoxy inférieur- carbonyle, p ex un méthoxycarbonyle, ou un éthoxy- carbonyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur- carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, un alcoyle in- férieur-sulfonyle, p ex u Lméthylsulfonyle ou un éthylsulfonyle, un benzènesulfonyle ou un benzènesulfo- nyle substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, ou un halogène, p ex un chlore, p ex un p-toluènesulfonyle ou un 4-méthylbenzènesulfonyle et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un aminométhylène, un hydroxyméthylène, un sulfométhylène ou un groupe méthylène substitué par un groupe =N-O-R 5, o R 5 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2-propyle, un cycloalcényle, p ex un cyclopentényle, un alcényle inférieur, p ex. un allyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle ou un aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-aminoéthyle, o le groupe -0-R 5 présente la position syn (ou Z), et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB qui présentent des groupes salificateurs. La présente invention concerne surtout les composés de formule IA et IB, o R 1 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex un chlore, ou un groupe -CH 2-R 2, o R 2 représente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un triazolylthio, p ex un JH-1,2,3-triazol-5-ylthio, un tétrazolylthio, p ex un l H-tétrazol-5-ylthio, un tétrazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex. un méthyle, un dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, un sulfoalcoyle infé- rieur, p ex un sulfométhyle, un carboxyalcoyle infé- rieur, p ex un carboxyméthyle, ou par un carbamoyle, p ex un 1-méthyl -l IH-tétrazol-5-ylthio, un 1-sulfo- méthyl-l H-tétrazol-5-ylthio, un 1-carboxyméthyl-l H- tétrazol-5-ylthio ou un 1-( 2-diméthylaminoéthyl)-l H- tétrazol-5-ylthio, un thiadiazolylthio, p ex un 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un thiadiazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un 5,6-dioxotétra- hydro-as-triazin-3-ylthio substitué par un alcoyle infé- rieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl-5,6-dioxo- 1,2,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio ou un 4-méthyl- ,6-dioxo-l,4,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, un pyridinio ou un pyridinio substitué par un hydroxy- alcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex un chlore ou un brome, ou un carba- moyle, p ex un 3 ou un 4-hydroxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloropyridinio, un 3 ou 4bromopyridinio ou un 3 ou 4-carbamoylpyridinio, R 3 représente un carboxyle, un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p. ex.un pivaloyloxyméthoxycarbonyle, ou un alcoxy inférieur- carbonyloxyalcoxy inférieur-carbonyle, p ex un l-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle, R 4 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un 2-carboxy- éthyle, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, un alcoxy inférieur- carbonyle, p ex un méthoxy ou éthoxy-carbonyle, un carbamoyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex. un chlore, p ex un 2,3-, 2,4 ou 2,6-dichlorophényle, un phénylalcoyle inférieur, p ex un benzyle, ou un alcoyle inférieursulfonyle, p ex un mêthylsulfonyle, et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un groupe méthylène substi- tué par le groupe =N-O-R 5, o R 5 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex inméthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2-propyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle, un carbamoyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un méthyl- carbamoyle, o le groupe -O-R 5 présente la position syn (ou Z) et o -Aest relié à la position 4 du radical imidazolyle, et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB qui possèdent des groupes salifica- teurs. La présente invention concerne en premier lieu les composés de formule IA et IB o R 1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex un chlore, ou un groupe -CH 2-R 2, o R 2 repré- sente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un tétrazolylthio, p ex un l H-tétrazol- -ylthio, un tétrazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex in méthyle, un dialcoyle inférieur- aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, un sulfoalcoyle inférieur, p ex un sulfométhyle, ou un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un tétrazolylthio substitué, p ex un l-méthyl-l H- tétrazol-5-ylthio, un 1-( 2-diméthylaminoéthyl)-l H-tétra- zol-5-ylthio, un 1-carboxyméthyv-i H-tétrazol-5-ylthio, un l-sulfométhyl-l H-tétrazol-5-ylihio, ou un l-carboxy- meéthyvl-l H-tétrazol-5-ylthio, un thiadiazolylthio, p ex. un 1,3,4thiadiazol-5-vlthio, ou un thiadiazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthvl-13,4-thiadiazol-5-ylthio, un 5,6- dioxo-tétrahydro-as-trizinylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl- ,6-dioxo-l,2,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, ou un 4-méthyl-5,6-dioxol,4,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, un pyridinio ou un pyridinio substitué par un hydroxy- alcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex un chlore ou un brome, ou un car- bamoyle, p ex un 3 ou 4-hydroxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloropyridinio, un 3 ou 4bromopyridinio ou un 3 ou 4-carbamoylpyridinio, R 3 représente un carboxy, un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p. ex un pivaloyloxyméthoxycarbonyle ou un alcoxy infé- rieur-carbonyloxyalcoxy inférieur-carbonyle, p ex un l-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle, R 4 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un 2-carboxy- éthyle, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, p ex un 2diméthylaminoéthyle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex un chlore, p ex un 2,3, 2,4 ou 2,6-dichlorophényle, ou un phénylalcoyle inférieur, p ex un benzyle, et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un groupe méthylène substitué par le groupe =N-O-R 5, o R 5 représente un alcoyle inférieur, po ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2- propyle, un carbamoyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, o le groupe -O-R 5 présente la position syn (ou Z) et A est relié à la position 4 du radical imidazolyle, et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB, qui possèdent des groupes salifi- cateurs. L'invention concerne surtout les composés de formule IA et IB décrits dans les exemples et leurs sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule IA et IB et les sels de tels composés qui présentent un groupe salificateur se préparent par exemple a) dans un composé de formule H 2 N\ /S I ( 1 I) : -Ri R 3 o R 1 et R 3 ont les significations données pour la formule I et le groupe 75-amino se présente sous forme libre ou est protégé par un groupe permettant la réac- tion d'acylatim et les groupes fonctionnels présents dans R 1 sont protégés, ou dans de ses sels, en acylant le groupe 7-amino par réaction avec un agent acylant introduisant le radical acyle d'un acide carboxylique de formule l *N-4 A-COOE (IIIA) Ou R i 1 '4-f:-A-COOH (IIIB) 2 *\-4 *X-c I 4 l o A et R 4 ont les significations données pour les for- mules IA et IB et Am représente un amino substitué et o les groupes fonctionnels présents dans A sont proté- gés, ou avec un de ses sels et, si on le désire, en transformant un composé de formule IA ou IB obtenu en un autre composé de formule IA ou IB et/ou dans un composé obtenu en transformant les groupes fonctionnels présents sous forme protégée en groupes fonctionnels libres et/ou en transformant un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel et/ou en transformant un composé obtenu en un sel et/ou en dédoublant un mélange d'isomères obtenu pour donner les isomères séparés. Procédé a) (acylation): i Dans un produit de départ de formule II, un groupe fonctionnel Présent dans R 1, p ex un groupe carboxyle, sulfo, amino ou hydroxyle est protégé par un des groupes protecteurs mentionnés plus haut. Le groupe 7 e-amino dans un produit de départ de formule II est éventuellement protégé par un groupe permettant la réaction d'acylation Un tel groupe est par exemple un groupe silyle organique, ou encore un groupe ylidène, qui forme avec le groupe amino une base de Schiff Un groupe silyle organique est p ex un groupe silyle qui peut également former avec un groupe carboxyle R 3 un groupe carboxyle proté- gé Il s'agit en premier lieu d'un groupe trialcoyle inférieur-silyle, en premier lieu d'un triméthylsilyle. Dans la silylation pour protéger un groupe 4-carboxyle dans un produit de départ de formule II le groupe amino peut être également silylé lorsqu'on utilise un excès d'agent silylant Un groupe ylidène esten premier lieu un groupe l-arylalcoylidène inférieur, en particulier un groupe 1arylméthylène, o aryle représente en particulier un radical aryle carbocyclique, en premier lieu monocyclique, p ex un phényle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, un hydroxy, un alcoxy inférieur et/ou un nitroo Un agent acylant introduisant le radical acyle d'un acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB et l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB lui-même ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs ou de leurs sels. Dans un produit de départ de formule IIIA ou IIIB, un groupe fonctionnel présent dans R 5 D p exo un groupe carboxyle, amino, ou hydroxyle, qui ne doit pas participer à la réaction d'acylation, est protégé par un des groupes protecteurs mentionné plus haut. Dans un produit de départ de formule IIIA ou IIIB, un groupe amino présent peut également être protégé sous forme ionique, p ex sous la forme d'un sel d'addition d'acide, qui est formé par exemple avec un acide inorganique fort, p ex un acide halohydrique, p ex l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou avec un acide organique, p ex l'acide p-toluènesulfonique. Si l'on utilise pour l'acylation un acide libre de formule IIIA ou IIIB, la réaction est conduite habituellement en présence d'agents de condensation appropriés, comme des carbodiimides, p ex le N,N'- diéthyl-, le N,N'-dipropyl-, le N,N'-dicyclohexyl ou le N-éthyl-N'-3diméthylaminopropylcarbodiimide, des composés de carbonyle appropriés, par exemple le car- bonyldiimidazole, ou des composés de 1,2-oxazolium, comme le 3 'sulfonate de 2-éthyl-5-phényl-i,2-oxazolium ou le 3 '-sulfonate de 2-tertbutyl-5-méthyl-l,2-oxazolium ou le perchlorate de 2-tert-butyl-5-méthyl-1, 2-oxazolium, ou d'un composé d'acylamino approprié, p ex la 2- éthoxy-l-éthoxycarbonyl- 112-dihydro-quinoléine. La réaction de condensation est conduite de préférence dans un milieu réactionnel anhydre, de préfé- rence en présence d'un solvant ou diluant approprié, p ex le chlorure de méthyllne, le diméthylformamide, l'acétonitrile ou le têtrahydrofuranne, si on le désire ou si nécessaire en refroidissant ou en chauffant, p ex. dans un intervalle de températures allant d'environ -40 C à environ + 100 C, de preférence d'environ -20 "C à environ + 50 , et/ou dans une atmosphère de gaz inerte, p ex. une atmosphère d'azote. Un dérivé fonctionnel réactif, c'est-à-dire formateur de carboxamide, d'un acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB est en premier lieu un ailydride de l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB, de préférence un anhydride mixte Un anhydride mixte se forme par exemple par condensation avec un autre acide, p ex un acide inorganique, p ex un acide halohydrique, et est par exemple l'halogénure d'acide carboxylique correspondant, p ex le chlorure ou bromure d'acide carboxylique Un anhydride mixte se forme en outre par condensation avec de l'acide hydrazoique et est par exemple l'azide d'acide carboxylique D'autres acides inorganiques qui conviennent pour la formation de l'anhy- dride mixte sont des acides contenant du phosphore, p. ex l'acide phosphorique, l'acide diéthylphosphorique ou l'acide phosphoreux, des acides contenant du soufre, p ex l'acide sulfurique ou l'acide cyanhydrique. Un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB se forme en outre par condensa- tion avec un acide carboxylique organique, p ex avec un acide alcane inférieur-carboxylique non substitué ou substitué par un halogène, p ex un fluor ou un chlore, p ex l'acide pivalique ou l'acide trifluoracétique, avec un alcoyle inférieur-hémiester de l'acide carboni- que, p ex l'éthyl ou l'isobutyl-hémiester de l'acide carbonique, ou avec un acide sulfonique organique, p; ex. aliphatique ou aromatique, p ex l'acide méthane- sulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB est également un ester activé de l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB, qui se forme par exemple par condensation avec un alcool vinylogène, c'est-à-dire avec un énol, p ex un alcénol inférieur vinylogène, un halogénure d'imino- méthylester, p ex le chlorure de diméthyliminométhyl- ester, préparé à partir de l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB et p ex du chlorure de diméthyl- (l-chloréthylidène)-iminium de formule l(CH 3)2 N C(Cl)CH 3 lC 11 O que l'on peut obtenir de son côté p ex à partir du N,N-dimétbylacétamide et du phosgène ou du chlorure d'oxalyle, un arylester, p ex un phénylester substitué par un halogène, p ex. un chlore et/ou un nitro, p ex un pentachloro-, 4-nitrophényl ou 2,3-dinitrophénylester, un ester N- hétéroaromatique, p ex un N-benztriazolester, ou un N-diacyliminoester, p ex un N-succinylimino ou N-phtaliminoester. Lacylation avec un dérivé fonctionnel réactif de l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB, p ex. avec un anhydride correspondant, en particulier un halogénure d'acide, est conduite de préférence en pré- sence d'un agent liant acide approprié, par exemple d'une base organique appropriée Une base organique appropriée est par exemple une amine, p ex une amine tertiaire, p ex une trialcoyle inférieur-amine, p ex la triméthylamine, la triéthylamine ou l'éthyl-diisopropyl- amine, ou une N, N-dialcoyle inférieur-aniline, p ex. la N,N-diméthylaniline, ou une amine tertiaire cyclique, p ex une morpholine N-alcoylée inférieure, p ex. la Nméthylmorpholine, ou est par exemple une base du type pyridinyle, p ex la pyridine Un agent liant acide approprié est en outre une base inorganique, par exemple un hydroxyde, carbonate ou carbonate acide de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, p ex. l'hydroxyde, le carbonate ou le carbonate acide de sodium, de potassium ou de calcium, ou est un oxirane, par exemple un 1,2-alcoylénoxyde inférieur, comme l'éthylénoxyde ou le propylénoxyde. L'acylation avec un dérivé fonctionnel réactif de l'acide carboxylique de formule IIIA ou IIIB s'effectue par exemple dans un solvant ou mélange de solvants inertes, de préférence anhydre, par exemple dans un amide d'acide carboxylique, comme un formamide, p ex le diméthylformamide, un hydrocarbure halogéné, p ex le chlorure de méthylène, le tétrachlorure de carbone ou le chlorobenzène, une cétone, p ex l'acétone, un éther cyclique, par ex le tétrahydrofuranne, un ester, p ex l'acétate d'éthyle, ou un nitrile, p ex l'acétonitrile, ou dans leurs mélanges si on le désire ou si nécessaire, à des températures abaissées ou augmentées, p ex dans un intervalle de températures allant d'environ -40 C O environ + 100 C, de préférence d'environ -10 C à environ + 50 C, et/ou dans une atmosphère de gaz inerte, p ex d'azote. Un dérivé fonctionnel réactif d'un acide de formule IIIA ou IIIB utilisé dans la réaction d'acy- lation peut, si on le désire, être formé in-situ. On peut ainsi préparer p ex un anhydride mixte in situ en faisant réagir un acide de formule IIIA ou IIIB, o les groupes fonctionnels sont éventuellement proté- gés, ou un de ses sels appropriés, p ex un sel d'am- monium, qui est formé p ex avec une base organique, comme la pyridine ou la 4-méthylmorpholine, ou un sel métallique, p ex un sel de métal alcalin, p exo le sel de sodium, avec un dérivé approprié d'un autre acide, p ex d'un halogénure d'acide, d'un acide alcane inférieur-carboxylique non substitué ou substitué par unhalogène, p ex le chlore, p ex le chlorure de trichloracétyle, un hémiester comme hémihalogénure de l'acide carbonique, p ex l'ester éthylique ou l'ester isobutylique de l'acide chloroformiquea ou avec un halogénure d'un acide dialcoyle inférieur- phosphorique, p ex le diéthylphosphorobromidate, que l'on peut former par réaction de triéthylphosphite avec du brome. L'anhydride mixte ainsi obtenu peut être utilisé sans être isolé dans la réaction d'acylation. Opérations ultérieures Transformations de R 1 Dans un composé de formule IA ou IB obtenu, o les groupes fonctionnels sont éventuellement protégés, on peut remplacer de façon classique un groupe R 1 par un autre radical R 1 ou le transformer en un autre radical R 1 On peut ainsi par exemple dans un composé o R 1 représente un groupe de formule -CH 2-R 2 et R 2 p ex un radical remplaçable par des substituants nucléophiles, ou dans un de ses sels, remplacer par traitement avec un composé de mercaptan, p ex un composé d'hétérocyclylmercaptan, ou avec un composé d'a- cide thiocarboxylique, un tel radical R 2 par un groupe mercapto éthérifié, p ex un groupe hétérocyclylmercapto, ou un groupe mercapto estérifié R 2. Un radical eppro-rié, remplaçable par des substituants Fucléop Aes p e*ô un groupe mercapto éthérifié, est par exemple Ui groupe hydroxy estérifié par -,n acide carboxvlique aliphatique inférieur. Un tel groupe hydroxy estérifié est enparticulier un acètvloxy et un acetoacetoxo La réaction d'un tel composé de formule IA ou IB avec un ccmposé de mercaptan approprié, p ex. un ccmposé d'hétérocyclylmercaptan, peut s'effectuer dans des conditions acides, neutres ou faiblement basi- ques Dans les conditions acides on travaille m présence d'acide sulfurique concentré, qui est éventuellement dilué par un solvant inorganique, p ex l'acide poly- phosphorique Dans les conditions neutres ou faiblement basiques on conduit la réaction en présence d'eau et éventuellement d'un solvant organique miscible à l'eau. Les conditions basiques peuvent être établies par exemple par addition d'une base inorganique, comme d'un hydroxyde, carbonate ou carbonate acide de métal alcalin ou alcalino-terreux, p ex par addition d'hydroxyde, de carbonate ou de carbonate acide de sodium, de potassium ou de calcium Comme solvants orga- niques on peut utiliser p ex les alcools miscibles à l'eau, p ex les alcanols inférieurs, comme le méthanol ou l'éthanol, les cétones, p ex les alcanones inférieu- res, comme l'acétone, les amides, p ex les amides d'acide alcane inférieur-carboxylique, p ex le diméthyl- formamide, ou les nitriles, p ex les nitriles d'acide alcanoique inférieur, p ex l'acétonitrile. Dans un composé de formule IA ou IB, o R 1 représente un groupe de formule -CH 2-R 2, o R 2 représente un carboxy libre, on peut estérifier le groupe hydroxy libre par le radical acyle d'un acide carbamique éven- tuellement N-substitué L'estérification du groupe hydroxy libre avec un composé d'isocyanate, p ex un halogènesulfonyl-isocyanate, p ex le chlorosulfonyl- isocyanate, ou avec un halogénure d'acide carbamique, p ex le chlorure de l'acide carbamique, conduit à des 3-carbamoyloxyméthyl-céphalosporines N-insubsti- tuées L'estérification du groupe hydroxy libre avec un composé d'isocyanate N-substitué ou avec un composé d'acide carbamique N-mono ou N,N-disubstitué, p ex. un halogénure d'acide carbamique substitué correspon- dant, P ex un chlorure d'acide carbamique N-mono- ou N,N-disubstitué, conduite à des 3-carbamoyloxy- méthyl-céphalosporines N-mono ou N,N-disubstituées de formule IA ou IB On travaille habituellement en présence d'un solvant ou d'un diluant, si nécessaire, en refroidissant ou en chauffant, dans un récipient fermé et éventuellement dans une atmosphère de gaz inerte, p ex d'azote On peut préparer le composé o R 1 représente un groupe de formule -CH 2-R 2, ou R 2 représente un hydroxy libre, à partir d'un composé de formule IA ou IB par séparation du radical acétyle d'un groupe acétyloxy R 2, p ex par hydrolyse en milieu faiblement basique, p ex dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à p H 9-10, ou par traite- ment avec une estérase appropriée, comme une enzyme correspondante provenant de Rhizobium tritolii, Rhizobium lupinii, Rhizobium japonicum ou Bacillus subtilis, ou une estérase d'agrume appropriée, p ex. *provenant de peaux d'orange. On peut en outre faire réagir un composé de formule IA ou IB, o R 1 représente un groupe -CH 2-R 2 o R 2 représente p ex le radical remplaçable par substitution nucléophile défini ci(dessus, avec une base organique tertiaire, en particulier une pyridine éventuellement substituée, dans des conditions neutres ou faiblement acides, de préférence à un p H d'environ 6,5, en présence d'eau et éventuellement dans un sol- vant organique miscible à l'eau et ainsi aboutir à des composés o R 1 représente un radical de formule -CH 2 2 et R 2 un groupe ammonio quaternaire. On peut établir les conditions faiblement acides par addition d'un acide organique ou inorganique approprié, par exemple d'acide acétique, d'acide chlorhy- drique, d'acide phosphorique ou d'acide sulfurique. Comme solvants organiques on peut utiliser par exemple les solvants miscibles à l'eau mentionnés ci-dessus. Pour accroître le rendement on peut ajouter au mélange réactionnel certains sels, par exemple des sels de métaux alcalins, comme de sodium et en particulier de potassium, d'acides inorganiques, comme d'un acide halohydrique, p ex de l'acide chlorhydrique ou en particulier de l'acide iodhydrique, ainsi que l'acide thiocyanique, ou d'acides organiques, comme des acides alcane inférieur-carboxyliques, p ex l'acide acéti- que Les sels appropriés sont par exemple l'iodure de sodium, l'iodure de potassium et le thiocyanate de potassium On peut également employer à cet effet les sels d'échangeurs d'anions appropriés, p ex d'échan- geurs d'ions liquides sous forme de sel, comme p ex. l'Amberlite LA-1 (amine secondaire liquide d'un poids moléculaire de 351-393; soluble dans l'huile et inso- luble dans l'eau; m Eq/g = 2,5-2,7, p ex sous forme d'acétate), avec des acides, p ex l'acide acétique. On peut préparer de façon intéressante les groupes ammonio R 2 en utilisant un produit intermédiaire de formule IA ou IB, o R 2 représente un groupe carbonyl- thio substitué, en premier lieu un groupe carbonyl- thio aromatique substitué et représente en premier lieu le groupe benzoylthio On fait réagir un tel produit intermédiaire, que l'on peut obtenir p ex, par réaction d'un composé o R 2 dans le radical R 1 représente un groupe hydroxy estérifié, en particulier un groupe alcanoyloxy inférieur, p ex un groupe acétyloxy, avec un sel approprié, p ex le sel de métal alcalin, p ex. le sel de sodium, d'un acide thiocarboxylique, comme d'un acide thiocarboxylique aromatique, p ex. l'acide thiobenzoique, avec l'amine tertiaire, en parti- culier d'une base hétérocyclique tertiaire, comme une pyridine éventuellement substituée, et on obtient le composé correspondant avec un groupe ammonio La réac- tion est conduite habituellement en présence d'un agent désulfurant approprié, en particulier d'un sel de mercure, p exo le eprchlorate de mercure(II), et d'un solvant ou diluant approprié ou d'un mélange, si nécessaire en refroidissant ou en réchauffant,dans un récipient fermé et/ou dans une atmosphère de gaz inerte, p ex d'azote. Oxydation du groupe hydroxyméthylène A Dans un composé obtenu de formule IA ou IB on peut oxyder un groupe hydroxyméthylène A en un groupe oxométhylène L'oxydation peut s'effectuer, éventuelle- ment avec protection d'un groupe amino et d'un groupe carboxyle libre, de façon connue, c'est-à- dire de façon connue pour l'oxydation de groupes hydroxy en groupes oxo Comme oxydants il faut mentionner les oxydes oxydants, p ex du manganèse, du chrome, de l'azote ou du soufre, comme le dioxyde de-manganèse, le trioxyde de chrome, p ex le réactif de Jones ou le trioxyde de chrome en présence d'acide acétique, d'acide sulfurique ou de pyridine, le tetroxyde diazoté, le dimêthylsulfoxyde, éventuellement en présence de dicyclohexyvzarbodiimide ou d oxygns et les peroxydes, comme le oer- oxyde d'hydrog 5 ne les acde-s contenant de l'oxygène, comme l'acide oermag:nie, l'acide ciromique ou l'acide hypochlorique ou leurs sels, omme le permanganate de potassium, le dichromate de sodiu-m ou de potassium ou l'hvpochlorite de potassium N euk galement trans- former le groupe vdro hvl e car une oxydation d'Op- penauer en le groupe oxomr-thylne, 'est-à-dire par traitement avec le sels d'un alcool stériquement empêché, comme le tert-rutyo;yde l"'soprcopoxyde ou le phénoxyde d'aluminium ou de onssium en prsence d'une cétone, comme l'acétone, la c'clohexanone ou la fluorénone. Une autre possibili d _ransfo-rmer le groupe hydroxy- méthylène en le groupe oxométhylène consiste en une déshydrogénation, p ex avec du nickel de Raney. L'oxydation est conduite selon l'oxydant dans l'eau ou un solvant organique aqueux approprié à des températures allant d'environ O à environ 100 . Réaction du groupe carbonyle A avec un dérivé d'hydroxyl- amine Dans un composé de formule IA ou IB obtenu, o A représente un groupe carbonyle, celui-ci peut être, éventuellement avec protection desgroupes fonctionnels, transformé par traitement avec de l'hydroxylamine ou de la O-méthyl-hydroxylamine en un groupe hydroxyimino- méthylène ou méthoxyiminométhylène. La réaction du groupe carbonyle avec le composé d'hydroxylamine est conduite de manière habi- tuelle, c'est-à-dire en faisant réagir les deux réactifs dans un solvant, comme l'eau ou un solvant or- ganique, comme un alcool, p ex un méthanol, à une température légèrement augmentée ou abaissée, éventuel- lement dans une atmosphère de gaz inerte, comme une atmosphère d'azote Le composé d'hydroxylamine peut être également libéré in situ à partir d'un de ses sels, par exemple un halohydrate, comme le chlorhydrate, par traitement avec une base inorganique, comme un hydroxyde de métal alcalin, p ex l'hydroxyde de sodium, ou une base organique, comme une amine tertiaire, p ex. une trialcoyle inférieur-amine, comme la triéthylamine ou l'éthyl-diisopropylamine, ou une base tertiaire hétérocyclique, comme la pyridine. Séparation de groupes protecteurs Dans un composé de formule IA ou IB obtenu o un ou plusieurs groupes fonctionnels sont protégés, ceux-ci, p ex les groupes carboxyle, amino, hydroxy et/ou sulfo protégés, peuvent être libérés de façon classiques au moyen d'une solvolyse, en particulier d'une hydrolyse, d'une alcoolyse ou d'une acidolyse,- ou au moyen d'une réduction, en particulier d'une hydrogénolyse, éventuellement par étapes ou simultanément. On Jbère un groupe carboxyle protégé de façon classique et variant selon le type de groupes pro- tecteurs, de préférence au moyen d'une solvolyse ou d'une réduction On peut ainsi transformer en un carboxyle libre un tert-alcoxy inférieurcarbonyle ou un alcoxy inférieur-carbonyle substitué en position 2 par un groupe silyle organique ou en position 1 par un alcoxy inférieur ou un alcoyle inférieur-thio, ou un diphényl- méthoxycarbonyle éventuellement substitué, p ex par traitement avec un acide approprié, comme l'acide for- mique ou l'acide trifluoracétique, éventuellement avec addition d'un composé nucléophile, comme le phénol, l'anisol ou l'éthylènethioglycol On peut libérer un benzyloxycarbonyle éventuellement substitué p ex au moyen d'une hydrogénolyse, c'est-à-dire par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation métallique, comme un catalyseur au palladium On peut en outre également transformer en carboxyle libre un benzyloxycarbonyle substitué de façon approprié, comme un 4nitrobenzyloxycarbonyle, au moyen d'une réduction chimique, p ex par traitement avec un dithionite de métal alcalin, p ex le dithionite de sodium, ou avec un métal réducteur, p ex le zinc, ou un sel métallique, comme un sel de chrome-II, p ex. le chlorure de chrome-II, généralement en présence d'un agent donneur d'hydrogène, qui permet avec le métal de produire de l'hydrogène naissant, comme un acide, en premier lieu un acide carboxylique, comme un acide alcane inférieur-carboxylique éventuellement substitué, p ex par un hydroxy, p ex l'acide acétique, l'acide formique, l'acide glycolique, l'acide diphénylglyco- lique, l'acide lactique, l'acide mandélique, l'acide 4-chloromandélique ou l'acide tartrique, ou d'un alcool ou d'un thiol, et l'on ajoute de préférence de l'eau. Par traitement avec un métal ou sel métallique réduc- teur on peut également comme il est dit ci-dessus transformer un 2halogènealcoxy inférieur-carbonyle, éventuellement après transformation d'un groupe 2-bromo- alcoxy inférieur-carbonyle en un groupe 2-iodoalcoxy inférieur-crabonyle correspondant, ou un aroylméthoxy- carbonyle, en un carboxyle libre, l'aroylméthoxycarbonyle pouvant égalementêtre séparé par traitement avec un réactif nucléophile, de préférence salificateur, comme le thiophénolate de sodium ou l'iodure de sodium On peut également transformer un 2-silyléthoxycarbonyle subs- titué par traitement avec un sel de l'acide fluorhydri- que livrant l'anion fluorure, comme un fluorure de métal alcalin, p ex le fluorure de sodium ou le fluorure de potassium, en présence d'un polyéther macrocyclique ("éther-couronne"), ou avec un fluorure d'une base quaternaire organique, comme le fluorure de tétraalcoyle inférieur-ammonium ou le fluorure de trialcoyle infé - rieur-arylammonium, p ex le fluorure de tétraéthyl- ammonium ou le fluorure de tétrabutylammonium, en présence d'un solvant polaire aprotique, comme le diméthylsulfoxyde, ou le N,Ndiméthylacétamide, en carboxyle libre Avec un groupe silyle organique, comme un trialcoyle inférieur-silyle, po exo le triméthylsilyle, un carboxyle estérifié peut être libéré habituellement par solvolyse, p ex par trai- tement avec de l'eau, un alcool ou un acide. On libère un groupe amino protégé de façon classique et variant selon le type de groupe protec- teur, de préférence au moyen d'une solvolyse ou d'une réduction On peut séparer un 2-halogènealcoxy inférieur- carbonylamino, éventuellement après transformation d'un groupe 2-bromoalcoxy inférieur-carbonylamino en un groupe 2-iodoalcoxy inférieur-carbonylamino, un aroyl- méthoxycarbonylamino ou un 4-nitrobenzyloxycarbonyl- amino p ex par traitement avec un réducteur chimique approprié, comme le zinc, en présence d'un acide car- boxylique approprié, comme l'acide acétique aqueux. On peut également séparer un aroylméthoxycarbonylamino par traitement avec un réactif nucléophile, de préfé- rence salificateur, comme le thiophénolate de sodium, et le 4-nitrobenzyloxycarbonylamino, également par traitement avec un dithionite de métal alcalin, p ex. le dithionite de sodium On peut libérer un diphényl- méthoxycarbonylamino éventuellement substitué, un tert-alcoxy inférieur-carbonylamino ou un silyléthoxy- carbonylamino 2-trisubstitué par traitement avec un acide approprié, p ex L'acide formique ou l'acide trifluora- cétique, un benzyloxycarbonyiamino éventuellement subs- titué, p ex au moyen d'une hydrogénolyse, c'est-à-dire par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur d'hydrogénation approprié, comme d'un catalyseur au palladium, un triarylméfhylamino éventuellement substitué, un formylamino ou un 2-acylalc-l-én-l-yl- inférieur-amino, p ex par traitement avec un acide, comme un acide mineral, p ex l'acide chlorhydrique, ou un acide organique, p ex iacide formique, l'acide acetique ou l'acide trifluoracëtique, éventuellement en présence d'eau, et un groupe amino protégé avec un groupe silyle organique, p ex au moyen d'une hydrolyse ou d'une alcoolyse Un groupe amino protégé par un 2-halogène-acétyle, p ex un 2-chloracétyle, peut être libéré par traitement avec de la thiourée en présence d'une base, ou avec un sel de thiolate, comme un thiolate de métal alcalin, de la thiourée puis par solvolyse, comme une alcoolyse ou une hydrolyse, du produit de condensation apparu On peut également transformer en le groupe amino libre un groupe amino protégé par un silyléthoxycarbonyle 2- substitué par traitement avec un sel donneur d'anions fluorure de l'acide fluorhydri- que, comme il est dit ci-dessus en liaison avec la libération d'un groupe carboxyle protégé de façon correspondante On peut transformer en le groupe amino libre un groupe phosphor-, phosphon ou phosphin-amido p ex par traitement avec un acide contenant du phos- phore, comme un acide phosphorique, phosphonique ou phosphinique, p ex l'acide orthophosphorique ou l'acide polyphosphorique, un ester acide, p ex le monométhyl-, le monoéthyl-, le diméthyl ou le diéthylphosphate ou l'acide monométhylphosphorique, ou son anhydride, comme le pentoxyde de phosphore. Un groupe hydroxy protégé par un groupe acyle approprié, un groupe silyle organique ou par un l-phénylalcoyle inférieur éventuellement substitué est libéré comme un groupe amino éventuellement pro- tégé Un groupe hydroxy protégé par un 2,2-dichloracé- tyle est libéré par ex par hydrolyse basique, un groupe hydroxy éthérifié par un tert-alcoyle inférieur ou par un radical hydrocarboné 2-oxa ou 2-thia-alipha- tique ou -cycloaliphatique par acidolyse, p ex par traitement avec un acide minéral ou un acide carboxylique fort, p ex l'acide trifluoracétique. Un groupe sulfo protégé, en particulier estérifié, est libéré de manière analogue à un groupe carboxyle protégé. Les réactions de clivage décrites sont conduites dans des conditions classiques, si nécessaire en refroidissant ou en chauffant, dans un récipient fermé et/ou dans une atmosphère de gaz inerte, p ex. d'azote. Lorsque plusieurs groupes fonctionnels protégés sont présents, on choisit de préférence les groupes protecteurs de manière à pouvoir séparer simul- tanément plus d'un tel groupe, par exemple par acidolyse, comme par traitement avec l'acide trifluoracétique, ou l'acide formique, ou par réduction, comme par traite- ment avec du zinc et de l'acide acétique, ou avec de l'hydrogène et un catalyseur d'hydrogénation, comme un catalyseur au palladium/charbon. Estérification d'un groupe carboxy libre La transformation d'un groupe carboxy libre, p ex du groupe carboxy libre R 3, en un groupe carboxy estérifié, en particulier en un groupe carboxy séparable dans les conditions physiologiques, s'effectue selon des procédés d'estérification connus On fait par exemple réagir un composé de formule IA ou IB, o le groupe carboxyle à estérifier se présente sous forme libre et ou d'autres groupes fonctionnels, p ex des groupes amino ou hydroxyle, se présentent sous forme protégée, ou un composé de formule IA ou IB, o le groupe carboxy à estérifier se présente sous la forme d'un dérivé fonctionnel réactif, ou un sel d'un composé de formule IA ou IB avec l'alcool correspondant ou un dérivé fonctionnel réactif de cet alcool. Lors de l'estérification, o le groupe carboxyle à estérifier se présente sous forme libre, avec l'alcool désiré, on emploie les mêmes agents de condensation, p ex des carbodiimides, les mêmes solvants et on maintient les mêmes conditions réaction- nelles que dans l'acylation selon le procédé a). Un composé de formule IA ou IB, o le groupe carboxy à estérifier se présente sous la forme d'un dérivé fonctionnel réactif, est par exemple un anhydride mixte ou un ester activé, que l'on peut obtenir-de la manière décrite dans le procédé a) (acylation), par condensation de l'acide carboxylique de formule IA ou IB avec un acide inorganique, un acide carboxylique, avec un hémiester de l'acide carbonique, un acide sulfonique ou par condensation avec un alcool vinylogène. Un dérivé fonctionnel réactif de l'alcool à estérifier est en premier lieu l'ester, qui est formé par condensation avec un acide inorganique ou organique fort, par exemple l'halogénure correspondant, p ex le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou le composé d'alcoyle inférieur ou d'aryle correspondant, p ex le composé de méthylsulfonyloxy ou de 4-méthylsulfonyloxy. Dans l'estérification o le groupe carboxyle à estérifier se présente sous la forme d'un dérivé fonc- tionnel réactif, avec l'alcool correspondant ou dans l'estérification o le groupe carboxyle à estérifier se présente sous forme libre, avec un dérivé fonctionnel réactif de l'alcool correspondant, on utilise le même solvant et on maintient les mêmes conditions réactionnelles que dans l'acylation avec un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique de fo:rmule IIIA ou IIIB selon le procédé a). On peut également préparer un composé de formule IA ou IB o le groupe carboxyle à estérifier se présente sous la forme d'un dérivé fonctionnel réactif de manière analogue au mode opératoire décrit dans le procédé a) (acylation) in situ et le faire réagir sans l'isoler avec l'alcool correspondant. Salification: On peut préparer de façon classique les sels de composés de formule IA ou IB On peut ainsi former des sels de composés IA ou IB, p ex par réac- tion des groupes acides avec des composés métalliques, comme des sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques appropriés, p ex le sel de sodium de l'acide "-éthyl- caproique ou le carbonate de sodium, ou avec de l'ammo- niac ou une amine organique appropriée, et l'on utilise de préférence des quantités stoechiométriques ou seule- ment un léger excès de l'agent salificateur On obtient les sels d'addition d'acides de manière habituelle, p. ex par traitement avec un acide ou un réactif échangeur d'anions approprié On peut former des sels internes p ex par neutralisation de sels, comme de sels d'ad- dition d'acides, au point isoélectrique, p ex avec des bases faibles, ou par traitement avec des échangeurs d'ions liquides. On peut transformer les sels de manière habituelle en les composés libres, les sels métalliques et d'ammonium p ex Dar traitement avec des acides appropri 9 s, et les sels d'addition d'acides p ex par traitem-ent avec un agent basique approprié. Dans l'ensemble des réactions mentionnées ci-dessus, que l'on peut conduire dans des conditions basicues, onpeut isomértses r les composés de 3-céphem, éventuellement er partie, en composés 2-céphem On peut isomériser de facon classique un composé 2-céphem obtenu ou un mélange d'un composé 2 et d'un composé 3-céphem pour donner le composé 3-céphem désiré. On peut dédoubler de façon classique les mélanges d'isomères, p ex par cristallisation frac- tionnée, par chromatographie, etc, pour donner les isomères isolés. Le procédé comprend également les variantes dans lesquelles on utilise comme produits de départ des composés qui se présentent comme produits intermédi- aires et o on effectue avec ceux-ci le reste des étapes du procédé, ou bien o l'on interromp le procédé à une étape quelconque; on peut en outre utiliser des produits de départ sous forme de dérivés ou les former pendant la réaction. De préférence on emploie des produits de départ, et on choisi les conditions de la réaction, de manière à aboutir aux composés mentionnés ci-dessus comme particulièrement apprécies. Préparations pharmaceutiques Les composés de formule IA ou IB pharma- cologiquement acceptables, leurs hydrates ou sels peu- vent être utilisés pour préparer des préparations phar- maceutiques. Les préparations pharmaceutiques contiennent une quantité efficace de la matière active pure elle-même ou une quantité efficace de la matière active de formule IA ou IB, mélangée à des supports inorganiques ou organiques, solides ou liquides, pharmaceutiquement acceptables, qui conviennent de préférence pour l'ad- ministration parentérale. On utilise de préférence les substances acti- ves de l'invention sous forme de préparations injec- tables, p ex par voie intraveineuse, ou de solutions pour transfusion Ces solutions sont de préférence des solutions ou suspensions aqueuses isotoniques, que l'on peut préparer avant l'emploi p ex à partir de prépara- tions lyophilisées qui contiennent la substance active pure ou la substance active avec un support, p ex. le mannitol Les préparatiors pharmaceutiques sont de préférence stérilisées et peuvent contenir des additifs, des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants et/ou des émulsifiants, des tiers solvants, des sels pour régler la pression osmoti- que et/ou des tampons Les présentes préparations phar- maceutiques, qui, si on le désire,peuvent contenir d'autres corps pharmacologiquement utiles, contiennent d'environ 0,1 % à 100 %, enparticulier d'environ 1 à environ 50 %, les lyophilisats jusqu'à 100 %, de substance active. On prépare les préparations pharmaceutiques de façon connue, p ex au moyen de procédés classiques de dissolution ou de lyophilisation. Application Les composés de formule IA ou IB, leurs hydrates ou sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être appliqués comme agents à action antibiotique sous forme de préparations pharmaceutiques, dans un procédé pour le traitement thérapeutique du corps humain ou animal, p ex pour le traitement des infections qui sont causées par les bactéries et les coques gran-positifs ou gram-négatifs, p ex par des entérobactéries, p ex. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae ou Proteus spp. Selon le type d'infection et l'état de l'organisme infecté on utilise des doses quotidiennes allant d'environ 0,5 g à environ 5 g, par voie s c, i. v ou i m, pour le traitement des homéothermes (hommes et animaux) pesant environ 70 kg. Produits de départ Les produits de départ utilisés dans le procédé de préparation des composés de l'invention sont connus ou peuvent, s'ils sont nouveaux, être préparés de façon classique. Les produits de départ de formule II, ainsi que les composés correspondants ayant des groupes fonc- tionnels protégés, sont connus ou peuvent être préparés de façon classique. Les produits de départ de formule IIIA ou IIIB sont connus ou peuvent être préparés de façon classique Les produits de départ de formule IIIA ou IIIB sont décrits par ex dans la demande de brevet européen N O 8150 En outre les esters des acides de formule IIIA ou IIIB sont décrits dans la demande de brevet européen N O 59 156 A partir de ces esters on peut préparer de façon classique, p ex par saponification, les acides de formules IIIA et IIIB. Les exemples suivants servent à préciser l'invention, les températures sont données en degrés Celsius; BOC = tert butoxycarbonyle. Exemple 1 a) 3-acétoxyméthyl-7 e-l 2-( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)- l Himidazol-4-yl)-acétylaminol-3-cephem-4-carboxylate de sodium On mélange à la température ambiante une solution de 1,10 g ( 1,56 m Mole) de diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 g-l 2-( 2-amino-l-( 206-dichlo- rophényl)-l H-imidazol-4-yl)-acétylaminol-3-céphem-4- carboxylique dans 3 ml de chlorure de méthylène et 0,87 ml d'anisol avec 11 ml d'acide trifluoracétique et on agit pendant -30 minutes On ajoute ensuite tout en agitant 300 ml de diéthyléther/hexane ( 1:2) On sépare le précipité et on le dissout dans le méthanol. On amène la solution à p H 7,0 avec une solution environ 3 M de 2-éthylhexanoate de sodium dans le méthanol. Après addition de diéthyléther, on filtre le précipité formé avec un entonnoir filtrant et on sèche On obtient le composé du titre de Rf 0,35 (plaques d'UPC 12, eau/acétonitrile 9:1); spectre IR (Nujol): bandes -1 d'absorption caractéristiques à 3400, 3045, 1765, 1615 cm b) Diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7-l 2- ( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yl)-acétyl- aminol-3-céphem-4-carboxylique On ajoute 2,86 g ( 1070 m Moles) d'acide 2-l 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yll- acétique et 40 ml de chlorure de méthylène à -5 à une suspension agitée d'un réactif de Vilsmeier (prépa- rée à partir de 1,0 ml de chlorure d'oxalyle et de 0,9 ml de N,Ndiméthylformamide dans 10 ml de chlorure de méthylène) On agite le mélange pendant 20 minutes à O puis on le refroidit à -10 Après addition de 4,40 ml ( 10,0 m Moles) de diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxy- méthyl-7 e-amino-3-céphem-4-carboxylique on agite celui- ci pendant 2 h i à O O et on dilue avec 50 ml de chlorure de méthylène On lave la phase organique successivement avec de l'eau, une solution de tampon phosphaté (p H 8,0) et une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. Le résidu contient le composé du titre de Rf 0,55 (gel de silice, chloroforme/méthancl/acide acétique glacial :12:3); spectre IR e Nujol): bandes d'absorption carac- téristiques à 3450 et 1765 cm-o Exemple 2 a) 3-acétoxyméthyl-7 e-l 2-( 2,6-dichlorophénylamino)-l H- imidazol-4-vl)-acét Vlaminol-3-céphem-4-carboxylate de sodium En faisant réagir 0,8 g ( 1,13 m Mole) de di- phénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 e-l 2-( 2- ( 2,6-dichlorophénylamino)-l H-imidazol-4-yl)-2-acétylaminol- 3-céphem-4-carboxylique dans 2 ml de chlorure de méthylène et 0,55 ml d'anisol avec 8,2 ml d'acide trifluoracétique puis en traitant avec une solution méthanolique de 2-éthylhexanoate de sodium on obtient de manière analogue à l'exemple la) le composé du titre de Rf 0,20 (plaques d'UPC 12, eau/acétonitrile 95:5), spectre IR (Nujol): bandes d'absorption caractéristiques à 3350; 1765; 1605 cm-l b) Diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-70- l 2-( 2-( 2,6-dichlorophénylamino)-l H-imidazol-4-yl)-acétyl- aminol-3-céphem-4-carboxylique On mélange un mélange de 0,858 g ( 3,0 m Moles) d'acide 2-l 2-( 2,6-dichlorophénylamino)-l H-imidazol-4-yllacétique et 1,95 g ( 4,45 m Moles) de diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 e-amino-3-céphem-4-carboxyli- que dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec à O ' avec 0,5 g de l-hydroxybenztriazole et 1,42 g de N,N'-dicyclohexyl- carbodiimide dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, on agite pendant 2 h à O puis pendant encore 5 h à la température ambiante Après avoir filtré le mélange réactionnel on dilue le filtrat avec de l'acétate d'éthyle et on lave successivement avec une solution de tampon phosphaté (p H 8,0) et une solution aqueuse de chlorurede sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide Le résidu contient le composé du titre de Rf 0,60 (gel de silice, chloroforme/méthanol/acide acétique glacial 85:12:3); spectre IR (Nujol): bandes d'absorp- tion caractérisituqes à 3350; 1765; 1735 cm 1. Exemple 3 a) 3-acétoxyméthyl-75-l 2-( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)- l H-imidazol-4-yl)-2-Z-méthoxyiminoacétylaminol-3- céphem-4-carboxylate de sodium En faisant réagir 1,5 g ( 2,0 m Moles) de diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 B-l 2- ( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yl)-2-Z- méthoxyiminoacétylaminol-3-céphem-4-carboxylique dans 2,5 ml de chlorure de méthylène et 1,05 ml d'anisol avec 8 ml d'acide trifluoracétique puis en traitant avec une solution méthanolique de 2-éthylhexanoate de sodium, on obtient de manière analogue à l'exemple I a) le composé du titre de Rf env 0,50 (plaques UPC 12, eau/acétonitrile 2:1); Spectre IR (Nujol): bandes d'absorption caractéris- tiques à 3350; 1765; 1620; 1050 cm-1 b) Diphénylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 B-l 2- ( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yl)-2-Zméthoxyiminoacétylaminol-3-céphem-4-carboxylique Par réaction de 1,74 g ( 5,30 m Moles) d'acide 2-l 2-amino-1-( 2,6-dichlorophényl)-1 H-imidazol-4-yll-2- * méthoxyiminoacétique et 2,30 g ( 5,30 m Moles) de diphé- nylméthylester de l'acide 3-acétoxyméthyl-7 $-amino-3- céphem-4-carboxylique dans 40 ml de chlorure de méthylène on obtient de manière analogue à l'exemple lb) le composé du titre de Rf 0,60 (gel de silice, chloroforme/méthanol/ acide acétique glacial 85:12:3); spectre IR (CH 2 C 12): - bandes d'absorption caractéristiques à 1765; 1735; 1045 cm 1. c) acide 2-l 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol- 4-yll-2-méthoxyiminoacétique On mélange une solution de 8,00 g ( 23,30 m Moles) d'ester méthylique de l'acide 2-l 2-amino-l-( 2,6-dichloro- phényl)-l H-imidazol-4-yll-2-méthoxyimino-acétique dans ml de méthanol avec 69 ml de solution 1 N d'hydroxyde de sodium et on agite pendant 2 h à la température ambiante On concentre le mélange réactionnel sous vide, on dissout le résidu dans l'eau, on amène la solution à p H 8,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On sépare la phase aqueuse, on l'amène à p H 2,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué et on filtre avec un entonnoir filtrant le produit précipité On obtient le composé du titre de Rf 0,35 (gel de silice, sbutanol/acide acétique glacial/eau 67:10:23) Spectre IR (Nujol): bandes d'absorption carac- téristiques à 3550; 3245; 1620; 1045 cm-1. d) Ester méthylique de l'acide 2-l 2-aminc-1-( 2,6-dichloro- phényl)-l H-imidazol-4-yll-2-méthoxyiminoacétique Dans un mélange de 36,0 g ( 0,148 Mole) de dichlorure de 2,6-dichlorophénylisocyanure avec 150 ml d'acétonitrile on introduit pendant 60 minutes de l'am- moniac gazeux On refroidit ensuite ce mélange à 20 et on le mélange avec une solution de 52,8 q { 0,222 Mole) d'ester méthylique de l'acide 2-méthoxyimino-4-bromo- acétoacétique dans 150 ml d'acétonitrile En introdui- sant du gaz ammoniac on chauffe le mélange a 75 et on l'agite à cette température pendant 5 h puis on refroi- dit à la température ambiante On sépare par filtration les fractions insolubles et on concentre le filtrat sous vide On triture le résidu avec du diéthyléthero On ob- tient le composé du titre de Rf env 0,60 (gel de silice, chloroforme/méthanol 9:1) Spectre IR (CH 2 C 12): bandes d'absorption caractéristiques à 3460; 3380; 1743; 1630; 1040 cm Exemple 4 7 e-l 2-( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-IH-imidazol-4-yl)-2- Z-méthoxyiminoacétylaminol-3-céphem-4-carboxylate de sodium On agite pendant 30 minutes à -10 un mélange de 1,15 g ( 3,50 m Moles) d'acide 2-l 2-amino-l-( 2,6- dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yll-2-méthoxyiminoacétique et 0,82 g de pentachlorure de phosphore dans 15 ml de chlorure de méthylène (solution 1) On agite pendant minutes à la température ambiante un mélange de 0,70 g d'acide 70-amino-3-céphem-4-carboxylique, 5,80 g de triméthylsilylacétamide et 15 ml de chlorure de méthylène puis on refroidit à -10 (solution 2) On rassemble la solution 1 et la solution 2 On agite le mélange à O ' pendant 3 h puis on le verse sur une solution saturée de bicarbonate de sodium On sépare la phase aqueuse, on la met à p H 4,5 avec de l'acide chlorhydrique aqueux et on chromatographie (résine ad- sorbante XAD-2, eau) On concentre les fractions conte- nant le produit, on les dissout dans le méthanol et on amène e p H 7 avec une solut-'on environ 3 N de 2-éthyl- he-aate de sd-e: ?rz d dtion de diéthyléther on filtre -avc' un l tant le précipité formé et on chromatograi O obtient 2 composé du titre de Rf 5 {'lqu' UPJ" e 'u/ ronit:ie 2:1), ts? {',h,): b'-de ?o tion caractéristiques à 9335 f^ E 7 E; 316 M,; 1 '5 i 11 - El -emple Pivaloyloxyimét Iyleste?,e 1 '"cds u 9-l 2-( 2-amino-l-( 2,6- dichlorophnyl)-i H-r: 'iidazol-4 -yl l-2-Z-méthoxy-iminoacétyl- amino l 3-céêpher-4-carbo:yl ique On lalng_ un mélange de 1,33 g ( 2,49 m Moles) de 75-l 2-( 2-amino-1-( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4- yl) -2-Z-méthoxyiminoacétylamino l 3-céphem-4-carboxl-a te de sodium dans 15 ml de N,11 '-diméthylformamide à O avec 0,56 ml de pivalate d'iodométhyle et on agite pen- dant 60 minutes, on verse dans 70 ml de tampon phosphaté de p H 7,0 et onextrait avec de l'acétate d'éthyle/ acétone ( 4:1) On lave les extraits organiques avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide Après trituration du résidu avec du diéthyléther/hexane on obtient le composé du titre de Rf 0, 85 (gel de silice, sec-butanol/acide acétique glacial/eau 67:10:23); spectre IR (Nujol): bandes d'absorption caractéristiques à 3030; 1765 1735; 780 m 1 à 3030; 1765; 1735; 780 cm Exemple 6 On peut préparer des ampoules sèches ou des flacons contenant 0,5 g de matière active, p ex d'acide 3-acétoxyméthyl-7 e-l 2-( 2-amino-l H-imidazol-4-yl)-2-Z- méthoxyiminoacétylaminol-3-céphem-4-carboxylique, de la manière suivante: Composition (pour 1 ampoule ou 1 flacon): Substance active 0,5 g Mannitol 0,05 g On verse une solution aqueuse stérile composée de substance active et de mannitol, dans des conditions aseptiques, dans des ampoules ou des flacons de 5 ml, puis on les scelle et on les teste. REVENDICATIONS 1. Composés d'acide 7 B -aminoimidazolylacétylamino-3-cephem-4carboxyliques de formules H 2 N ' ^ ': XY * 1 (IA) 4 3 et O Il /S R H -' -4 A-C * * N *-R (l B) H R 3 o R 1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un halogène ou un groupe -CH-R 2, o R 2 représente un hydroxy, un mercapto, un hydroxy ou un mercapto estérifié, un hydroxy ou un mercapto éthéri- fié ou un groupe ammonio quaternaire, R 3 représente un carboxyle ou un carboxyle protégé, R 4 représente un radical hydrocarboné substitué ou non substitué ou un groupe acyle et dans les composés de formule IA en outre un hydrogène et A représente un carbonyle, un groupe méthylène ou un groupe méthylène qui est substitué par un amino, un amino protégé, un hydroxy, un hydroxy pro- tégé, un sulfo, un sulfo protégé ou par un groupe de formule =N-O-R 5, o R 5 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, un alcoyle inférieursubstitué, un cycloalcoyle, un cycloalcoyle substitué, un cycloalcé- nyle, un alcényle inférieur, un carbamoyle ou un carbamoyle substitué, hydrates et sels de composés de formule IA et IB. 2 Composés de formule IA et IB selon la revendication 1, o R 1 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p o ex. un chlore, ou un groupe -CH 2-R 2, o R 2 représente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un N-alcoyle inférieur-carbamoyloxy, un radical diaza-, triaza-, tétraaza-, thiaza-, thiadiaza-, thia-, oxaza- ou oxadiazacyclyle aromatique, monocyclique, à 5 ou 6 chaînons, p ex un triazolylthio, p ex un l H-l,2,3- triazol-5-ylthio, un tétrazolylthio, p ex un 1 H- tétrazol-5-ylthio, un thiazolylthio, un thiadiazolyl- thio, p ex un l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un oxazolyl- thio, un oxadiazolylthio ou un 5,6-dioxotétrahydro-as- triazinylthio, p ex un 5,6-dioxo-l,2,5,6-tétrahydro-as- triazin-3-ylthio ou un 5,6-dioxo-1,4; 5,6-tétrahydro-as- triazin-3-ylthio, qui peut être substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle,, un dialcoyle inférieur- aminoalcoyle inférieur, p ex un diméthylaminométhyle ou un 2diméthylaminoéthyle, un sulfoalcoyle inférieur, p ex un sulfométhyle, un carboxyalcoyle inférieur, p. ex un carboxyméthyle, un amino, un carboxyalcoyle infé- rieur-amino, p ex un 2-carboxyéthylamino, ou par un carbamoyle, ou un ammonio, p ex un 2-alcoyle inférieur- 1-pyrazolio, p ex un 2-méthyl-1-pyrazolio, un 2- carboxyalcoyle inférieur-l-pyrazolio, p ex un 2- carboxyméthyl-l-pyrazolio, un 3-alcoyle inférieur-l- triazolio, p ex un 3-méthyl-l-triazolio, un pyridinio, un pyridinio substitué par un hydroxyalcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex. un chlore ou un brome, ou un carbamoyle, p ex un 3- ou 4-hydroxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloro- pyridinio, un 3 ou 4-bromopyridinio ou un 3 ou 4- carbamoylpyridinio, R 3 représente un carboxyle, un car- boxyle séparable dans les conditions physiologiques, p. ex un acyloxyméthoxycarbonyle, p ex un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p ex un pivaloyloxyméthoxy- carbonyle, ou un alcoxy inférieur-carbonyloxyalcoxy infé- rieur-carbonyle, p ex un l-éthoxycarbonyloxyéthoxycar- bonyle, R 4 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyie, u L alcoyie inférieur substitué par un hydroxy, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un carboxy, un alcoxy inférieur-carbonyle, po ex un méthoxycarbonyle ou un éthoxycarbonyle, un amino, un alcoyle inférieur- amino, p ex un méthylamino, un carbamoyle, un halogène, p ex un fluor ou un chlore, un sulfo, un alcoyle inférieur-thio, p ex un méthylthio, ou par un amino- sulfinyle, un alcênyle inférieur, p ex un allyle, un cycloalcoyle, p ex un pentyle ou un hexyle, un cyclo- alcényle, p ex un 1-cyclohexényle ou un 1,4-cyclohexa- diényle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex un chlore, p ex un 2,3-, 2,4 ou 2,6-dichloro- phényle, un phénylalcoyle inférieur, p ex un benzyle ou un diphénylméthyle, ou un acyle, p ex un alcanoyle inférieur, p ex un acétyle, un alcoxy inférieur- carbonyle, p ex un méthoxycarbonyle, ou un éthoxy- carbonyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur- carbamoyle, p ex un méthylcarbamoyle, un alcoyle in- férieur-sulfonyle, p ex m méthylsulfonyle ou un éthylsulfonyle, un benzènesulfonyle ou un benzènesulfo- nyle substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, ou un halogène, p ex un chlore, p ex un p-toluènesulfonyle ou un 4-méthylbenzènesulfonyle et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un aminométhylène, un hydroxyméthylène, un sulfométhylène ou un groupe méthylène substitué par un groupe =N-O-R 5, o R 5 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2-propyle, un cycloalcényle, p ex un cyclopentényle, un alcényle inférieur, p ex. un allyle, un carbamoyle, un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un methylcarbamoyle ou un aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-aminoéthyle, o le groupe -O-R 5 présente la position syn (ou Z), et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB qui présentent des groupes salificateurs. 3 Composés de formules IA et IB selon la revendication 2, o R 1 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex un chlore, ou un groupe -CH 2-R 2, o R 2 représente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un triazolylthio, p ex un l H-1,2,3-triazol-5-ylthio, un tétrazolylthio, p ex un l H-tétrazol-5-ylthio, un tétrazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex. un méthyle, un dialcoyle inférieur-amino-alcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, un sulfoalcoyle infé- rieur, p ex un sulfométhyle, un carboxyalcoyle infé- rieur, p ex un carboxyméthyle, ou par un carbamoyle, p ex un 1-méthyl -l H-tétrazol-5-ylthio, un 1-sulfo- méthyl-l H-tétrazol-5-ylthio, un l-carboxyméthyl-l H- tétrazol-5-ylthio ou un 1-( 2-diméthylaminoéthyl)-l H- tétrazol-5-ylthio, un thiadiazolylthio, p ex un 1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un thiadiazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un 5,6-dioxotétra- hydro-as-triazin-3-ylthio substitué par un alcoyle infé- rieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl-5,6-dioxo- 1,2,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio ou un 4-méthyl- ,6-dioxo-1,4,5,6-tétrahydro-as-triazin-3-ylthio, un pyridinio ou un pyridinio substitué par un hydroxy- alcoyle inférieur, p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un halogène, p ex un chlore ou un brome, ou un carba- moyle, p ex un 3 ou un 4-hydroxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloropyridinio, un 3 ou 4bromopyridinio ou un 3 ou 4-carbamoylpyridinio, R 3 représente un carboxyle, un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p. ex.un pivaloyloxyméthoxycarbonyle, ou un alcoxy inférieur- carbonyloxyalcoxy inférieur-carbonyle, p ex un 1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle, R 4 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un 2-carboxy- éthyle, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoêthyle, un alcoxy inférieur- carbonyle, p ex un méthoxy ou éthoxy-carbonyle, un carbamoyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex. un chlore, p ex un 2,3-, 2,4 ou 2,6-dichlorophényle, un phénylalcoyle inférieur 9 p ex, un benzyle, ou un alcoyle inférieursulfonyle, p ex un méthylsulfonyle, et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un groupe méthylène substi- tué par le groupe =N-O-R 5 e o R 5 représente un hydro- gène, un alcoyle inférieur, p ex uiméthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2-propyle, un alcényle inférieur, p ex un allyle O un carbamoyle ou un alcoyle inférieur-carbamoyle, p ex un méthyl- carbamoyle, o le groupe -O-R 5 présente la position syn (ou Z) et o -Aest relié à la position 4 du radical imidazolyle, et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB qui possèdent des groupes salifica- teurs. 4 Composés de formules IA et IB selon la revendication 3, o R 1 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un alcoxy inférieur, p ex un méthoxy, un halogène, p ex un chlore, ou un groupe -CH 2 I-R 2, o R 2 repré- sente un alcanoyloxy inférieur, p ex un acétoxy, un carbamoyloxy, un tétrazolylthio, p ex un l H-tétrazol- -ylthio, un tétrazolylthio substitué par un alcoyle inférieur, p ex m méthyle, un dialcoyle inférieur- aminoalcoyle inférieur, p ex un 2-diméthylaminoéthyle, un sulfoalcoyle inférieur, P ex un sulfométhyle, ou un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle, un tétrazolylthio substitué, p ex un 1-méthyl l H- tétrazol-5-ylthio, un 1-( 2-d-iméthvlaminoéthyl)-l H-tétra- zol-5-ylthio, un 1-carboxy;mé-Zthyl 1 H-tétrazol-5-ylthio, un '1-sulfomé-ti- yl-1 t 9-tétrazol-5-ylthio, ou un 1-carboxy- mé-thyl-l H-tétrazol-5-vlthio un thiadiazolylthio, p ex. un 1,3,4thiadiazoi-5 n-ylthio, ou un thiadiazolylthio substitué par un alcovie inferieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl -1,3,4-thiadiazol-5-ylthio, un 5,6- dioxo-té-trahyd-ro-es-trizinylthio substitué-par un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, p ex un 2-méthyl- ,6-dioxo - 11,2,5,6-tétrahydro-as-"-triazin-3-ylthio, ou un 4-mnéthyl-5,6d 3 ioxo-l-4,,5,E-t,,étrahydro-as-triazin-3-ylthio, un pyridinio ou un pyridinico substitué par un hydroxy- alcovle inférieur p ex un hydroxyméthyle, un carboxy, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyrnéthyle, un halogène, p ex un chlore ou un brome, ou un car- bamoyle, p ex un 3 ou 4-hydràxyméthylpyridinio, un 4-carboxypyridinio, un 3 ou 4-carboxyméthylpyridinio, un 3 ou 4-chloropyridin-io, un 3 ou 4bromopyridinio ou un 3 ou 4-carbamoylpyridinio, R représente un carboxy, un alcanoyloxy inférieur-méthoxycarbonyle, p. ex un pivaloyloxyméthoxycarbornyle ou un alcoxy infé- rieur-carbonyloxyalcoxy inférieur-carbonyle, p ex un 1-éthoxycarbonyloxyéthoxycarbonyle, R 4 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un c arboxyalcoyle inférieur, p ex un carboxyméthyle ou un 2-carboxy- éthyle, un dialcoyle inférieur-aminoalcoyle inférieur, -p ex un 2diméthylaminoéthyle, un phényle, un phényle substitué par un halogène, p ex un chlore, p ex un 2,3, 2,4 ou 2,6-dichlorophényle, ou un phénylalcoyle inférieur, p ex un benzyle, et dans les composés de formule IA représente un hydrogène, et A représente un groupe méthylène substitué par le groupe =N-O-R 5, o R 5 représente un alcoyle inférieur, p ex un méthyle, un carboxyalcoyle inférieur, p ex un 2-carboxy-2- propyle, un carbamoyle ou un alcoyle inférieur-car Damoyle, p ex un méthylcarbamoyle, o le groupe -O-R 5 présente la position syn (ou Z) et A est relié à la position 4 du radical imidazolyle, et les sels, en particulier les sels pharmaceutiquement acceptables, des composés de formule IA et IB, qui possèdent des groupes salifi- cateurs. 3-acétoxyméthyl-7 e-l 2-( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)- l H-imidazol-4-yl)-2-Z-méthoxyiminoacétylaminol-3-céphem- 4-carboxylate de sodium selon la revendication 4. 6 Acide 7 e-l 2-( 2-amino-l-( 2,6-dichlorophényl)-l H- imidazol-4-yll-2 Z-méthoxy-iminoacétylaminol-3-céphem- 4-carboxylique selon la revendication 4. 7 Pivaloyloxyméthylester de l'acide 70-l 2-( 2-amino-1- ( 2,6-dichlorophényl)-l H-imidazol-4-yll-2-Z-méthoxy- iminoacétylaminol-3-céphem-4-carboxylique selon la revendication 4. 8 Préparations pharmaceutiques contenant des composés de formule IA et/ou IB, hydrtes ou sels pharmaceutique- ment acceptables de composés de formule IA et/ou IB avec des groupes salificateurs. 9 Procédé de préparation de composés de formules IA et IB, o R 1, R 2, R 3, R 4 et A ont les significations données dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on procède a) dans un composé de formule O FN o R 1 et-R 3 ont les significations données pourles for- mules IA et IB et regroupe 7 e-amino se présente sous forme libre ou est protégé par un groupe permettant la réac- tion d'acylationet les groupes fonctionnels présents dans R 1 sont protégés, ou dans de ses sels, en acylant le groupe 7 a-amino par réaction avec un agent acylant introduisant le radical acyle d'un acide carboxylique de formule H C Ill A)ou 4 (IIIB) I o o A et R 4 ont les significations données pour les for- mules IA et IB et Am représente un amino substitué et o les groupes fonctionnels présents dans A sont proté- gés, ou avec un de ses sels-et, si on le désire, en transformant un composé de formule IA ou IB obtenu en un autre composé de formule IA ou IB et/ou dans un composé obtenu en transformant les groupes fonctionnels présents sous forme protégée en groupes fonctionnels libres et/ou en transformant un sel obtenu en le composé libre ou en un autre sel et/ou en transformant un composé obtenu en un sel et/ou en dédoublant un mélange d'isomères obtenu pour donner les isomères séparés.