Brevet FR2534809A1 — publié le 19840427

La présente invention a pour objet à titre de médicament, l'association renfermant à titre de principes actifs, un anal- gésique central et la vitamine B 12 ou un dérivé de celle-ci. Les analgésiques centraux ou narcotiques sont considérés classiquement comme possédant les mêmes caractéristiques que la morphine; ils provoquent une toxicomanie et entraînent une dépression respiratoire. Les dérivés de synthèse de la morphine les plus utilisés en thérapeutique sont la péthidine, le dextromoramide et la pentazocine Les dérivés présentent les mêmes inconvénients que la morphine et la recherche de dérivés possédant le-même puissant effet analgésique que la morphine et dépourvus d'ac- tion toxicoanogène est restée jusqu'à présent infructueuse. Les dérivés de la vitamine B 12 ou cyanocobalamine utilisés dans la présente association sont de préférence l'hydroxo- cobalamine, la nitrocobalamine, la méthylcobalamine, le coen- zyme de la vitamine B 12 ou dibencozide forme physiologique de la vitamine B 12 directement active sans transformation. On sait que la vitamine B 12 et ses dérivés jouent un rôle très important dans l'organisme humain au cours de divers processus biochimiques nécessitant la présence de cette vita- mine. La vitamine B 12 et ses dérivés sont ainsi utilisés, par exemple, dans le traitement des asthénies, des anémies, de l'amaigrissement. Par ailleurs, la vitamine B 12 et ses dérivés sont doués de propriétés antalgiques, lorsqu'ils sont administrés à fortes doses chez l'homme. Mais l'association de la vitamine B 12 ou de l'un de ses dérivés avec un analgésique central n'avait jamais été réali- sée jusqu'à ce jour. Il vient d'être trouvé que si l'on associe la vitamine B 12 ou l'un de ses dérivés avec un analgésique central, on aboutit à un effet analgésique supérieur à celui auquel on aurait pu s'attendre avec l'analgésique seul. C'est ainsi qu'au cours d'une expérimentation chez l'animal, la potentialisation de l'effet d'un analgésique a été obtenue en l'associant à une dose non analgésique d'un équivalent de la vitamine B 12. Celui-ci peut-être présent dans l'association utilisée en thérapeutique humaine à une dose analgésique ou non 2 2534809 analgésique. L'association, objet de l'invention, permet donc d'obte- nir une action analgésique importante, tout en employant une quantité d'analgésique central inférieure à-celle qui serait nécessaire pour obtenir la même activité et de diminuer ainsi les effets secondaires de l'analgésique utilisé. On voit évidemment l'intérêt de l'association, objet de l'invention, en thérapeutique humaine, puisqu'elle permet de réduire les effets indésirables des différents analgésiques centraux employés en thérapeutique. L'analgésique central utilisé dans l'association est de préférence la morphine ou un dérivé de synthèse succédané de la morphine Parmi ces derniers, on retient plus particulière- ment les analgésiques utilisés en thérapeutique cités précé- demment, tels la péthidine, le dextromoramide ou la pentazocine. Les effets indésirables liés à l'administration d'anal- gésiques dérivés de la morphine à des doses usuelles sont connus: 1 nausées, vomissements 2 constipation 3 dépression respiratoire 4 dépendance physique et/ou psychique au cours de traitements prolongés syndrome de manque à l'arrêt du traitement comportant: mydriase, contractions musculaires, céphalées, suda- tion, vomissements, diarrhée, tachycardie, polypnée, hyperthermie, hypertension L'effet de synergie analgésique, obtenu grâce à l'asso- ciation, se révèle donc particulièrement utile pour amoindrir la dépendance physique et psychique ainsi que l'accoutumance se développant à sa suite d'administrations répétées d'anal- gésiques de type morphinique. On peut donc parler de l'association vitamine B 12 ou dérivé de celle-ci avec un analgésique morphinique comme d'un "économiseur de morphine". L'invention concerne donc notamment, à titre de médicament, l'association caractérisée en ce que l'analgésique central qu'elle renferme est la morphine. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, l'association caractérisée en ce que le dérivé de la vitamine B 12 est l'hydroxocobalamine, la-nitrocobalamine, la méthylcobalamine ou le dibencozide, et tout spécialement l'association caractérisée en ce-qu'elle renferme le dibencozide. La potentialisation de l'effet de l'analgésique central est illustrée par des études pharmacologiques chez le rat ou la souris, rapportées plus loin. L'effet potentialisateur a ainsi été observé avec diffé- rents analgésiques, tels la morphine, un dérivé d'enképhaline substitué en 2, et le 5 hydroxytryptophane, précurseur de la sérotonine, celle-ci étant un médiateur de la réaction doulou- reuse. D'après le résultat de ces études, l'association permet par exemple de réduire d'environ de 2 à 4 fois la dose de morphine employée. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques ren- fermant l'association, objet de l'invention. Les compositions pharmaceutiques peuvent être utilisées dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours des processus néoplasiques, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post opératoires et post traumatiques. Les compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie buccale, parentérale ou rectale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par- exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les préparations injectables, les suppositoires; elles sont préparées selon les méthodes usuel Les. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions phar- maceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate-de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les proportions relatives des constituants de l'associa- tion, objet de l'invention,sont variables Elles peuvent être par exemple de 1 partie environ d'analgésique pour environ 401 à 5 parties de vitamine B 12 ou de dérivé de celle-ci. 4 2534809 La posologie varie en fonction de la voie d'administration de l'affection traitée, du sujet en cause et de l'analgésique employé. Comme il a été dit précédemment, l'association permet de réduire de 2 à 4 fois la dose d'analgésique utilisé; ainsi la dose quotidienne de morphine chez l'adulte par voie parentérale habituellement de 0,005 g à 0,03 g peut être dans le cas de l'association morphine-dibencozide de 0,001 g à 0,01 g. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefoi la limiter: Exemple 1: Compositions pharmaceutiques On a préparé extemporanément un soluté injectable répon- dant à la formule: soluté injectable de chlorhydrate de morphine à 0,25 % 2 ml dibencozide 20 mg On prépare le soluté injectable en introduisant au moments l'emploi lesoluté injectable de chlorhydrate de morphine à 0,25 % sur le dibencozide lyophilisé et en agitant. On a préparé un deuxième soluté injectable répondant à la formule: chlorhydrate de morphine 5 mg cyanocobalamine 5 mg solvant stérile 2 ml Exemple 2: Etude pharmacologique a) Potentialisation de l'activité analqésigue de la mor 2 h ne sur le test de la plague chaude chez le rat. Des rats mâles, d'un poids moyen de 110 g, sont placés, un par un, sur une plaque de cuivre maintenue à 56 C: la réaction à la douleur se manifeste par le léchage d'une patte ou le saut de l'animal; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les rats réagissant en moins de 10 secondes. Les rats sont répartis en groupes homogènes, un groupe ne recevant que le véhicule des produits administrés. Le dibencozide est administré à la dose inactive par elle- même de 10 mg/kg par voie sous-cutanée 30 minutes avant différentes doses d E chlorhydrate de morphine également administrées par voie sous- cutanée Dans les mêmes conditions de traitement, un groupe 2534809 d'animaux ne reçoit que le dibencozide, un autre groupe ne reçoit que le chlorhydrate de morphine La réactivité des rats à la douleur est notée 30, 60 et 90 minutes après le traitement. Dans ces conditions, le dibencozide diminue la dose de morphine nécessaire pour doubler le temps de réaction des animaux à la douleur: 2,7 mg/Kg au lieu de 7,3 mg/Kg morphine. b) Action du dibencozide sur le t ( 5 HTP) sur le test de la lague chaude chez le rat. Administré par voie sous-cutanée à la dose de 10 mg/Kg une heure après administration sous-cutanée d'une dose inactive de 5 HTP, le dibencozide, qui n'a pas d'effet propre, confère à ce dernier une activité analgésique. Augmentation du temps de réaction en % c) Potentialisation de l'activité analgésigue d'une enkéhaline de 10 mg/Kg, 45 minutes avant l'injection intracérébroventri- culaire d'une dose de 0,25 mg/kg de D Ala 2-Met 5-enképhaline, augmente l'effet analgésique de celle-ci à 15 minutes. Auqmentation du temps de réaction en %: minutes 120 minutes 150 minutes HTP ( 200 mg/kg) 24 16 34 Dibencozide O 7 23 HTP + dibencozide 82 71 84 I 15 minutes E 29 Dibencozide + E 114 REVENDICATIONS 1 A titre de médicament, l'association renfermant à titre de principes actifs: a) un analgésique central b) la vitamine B 12 ou un de ses analogues. 2 A titre de médicament, l'association selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'analgésique central qu'elle renferme Test la morphine. 3 A titre de médicament, l'association selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'analogue de la vitamine B 12 est le coenzyme de la vitamine B 12 ou dibencozide, l'hydro- xocobalamine, la méthylcobalamine ou la nitrocobalamine. 4 A titre de médicament, l'association selon la revendication 3, caractérisée en ce que l'analogue de la vitamine B 12 est le dibencozide. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 1 à 4.