Brevet FR2528835A1 — publié le 19831223

L'invention a pour objet de nouvelles pipéridinoguanidines substituées, leur procédé de prépration ainsi que les compositions pharnaceutiques en renfermant. L'invention a plus particulièrement pour objet de nouvelles pipéridinoguanidines substituées à l'azote imidique par un radical corboxamide. Elle a spécifiquement pour objet des(phényl oxo alcoyl) pipéridinoguanidines de formule générale I dans laquelle X1 et X2, identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un reste alcoylène dioxy. R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons. R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est égal à 1, 2 ou 3 et n' est égal b O ou à 1 La formule générale I représente une des structures possibles des carboxamidoguanidines. En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné. Il en résulte que les composés, selon l'invention, peuvent exister sous les deux formes tautomeres imino-carboxamidoamine et (amino-carboxamido) imine. En autre, le groupe carboxamide peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison C = N. Il on résulte une possibilité d'isomérie syn et anti. Les formes tautomères et les formes isomeres font partie de l'invention, L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I. L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diasté réoisoméres des composés de formule générale I. Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thiosulfates, les formiates, acétates, maléates fumarates, benzoates, dichloro 2,6 benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 triméthoxy benzoates, les vanillates, les O-carbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les iséthionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose phosphates. Lorsque R3 et R4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté, ils peuvent former avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un reste pyrolidinyl, pipéridinyl, hexaméthylène imino, héptaméthylene imino ou lorsqu'ils incluent en outre un autre hétéroatome, un reste morpholinyl, tétrahydrothiazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyrazinyl, pyrazolidinyl ou imidazolidinyl. Ut radical acyle est dérivé d'un, acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, comne par exemple un acide olcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide aryldlcoyl carboxyliaue, un acide cycloalcoyl-carboxylique ou un' acide hétéroaryl carboxylique. On pourra citer à cet éoard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 - triméthoxybenzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle. La signification des paramètres n et n' est importonte et joue un rôle significatif dans les propriétés phannacologiques des composés de formule générale I. L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne carbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule. Pour autant que l'invention soit concernée, un' radical alcoyle inférieur est une chaîne hydrocarbonée ayant de 7 à 6 atomes de Carbone,, en chatne droite ou ramifie, comne par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle. Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de Carbone dans la chatne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy,un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un pentyloxy. Pormi les composés de l'invention on citera plus porticulierement : - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-1] 4-[(N-carboxamido N' méthyl guanidinyl) méthyl] pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-1-] 4-[(N-carboxamido N' allyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxobutyl)-13 4-t(N-carboxamido N' cyclo-propyl guanidinyl) méthyle pipéridine - la 1-r(4- p. fluorophényl 4-oxobutyl) I j 4-t(N-carboxamido N-cyclohexyl guanidinyl) méthyl) pipéridine - la 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxobutylI) 4- (N-carboxamido N'-morpholinyl) méthyl] pipéridine et son fumarate Les composés, selon l'invention, se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives. Ils manifestent à hautes doses un léger effet dépresseur sur le système nerveux central. Ils ne sont pas vasodilatateurs périphériques. Ils n'influencent pas la diurèse.Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive, ou à traiter des affections vasculaires périphériques ou cérébrales, A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale. Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement acceptable. On pourra citer comme formes d'administrations préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvent, en outre, renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique, On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéri- dine ; ou un agent beta bloqueur comne le propranolol, le pindolol ou l'aténolol. La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voiè d'administrotion, du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive. En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 20 mg par prise unitaire. Les composés de formule générale I peuvent être préparés par un procédé qui consiste à soumettre un cétal de (4- phényloxoolcoyl) pipéridine de formule générale Il dans laquelle les substituants X1, X2, H3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement. Xi et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chatne alcoylène inférieur/ l'action d'un acide fort en milieu aqueux. pour obtenir la carboxamidoguanidine de formule générale I que l'on peut si désiré, lorsque R4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N-carboxamido-guanidine de formule générale I dans laquelle Xi, X2, 93, n et n' ont les définitions antérieures et R4 le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de t à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement- actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique. D'une manière préférée, l'acide fort est un acide minéral et notamment un acide halohydrique - comme l'acide chlorhydrique ou bromhydrique - ou l'acide sulfurique. La réaction d'hydrolyse s'effectue de préférence en chauffant et en particulier à reflux du milieu réactionnel. Toutefois, des températures de réaction plus basses sont également possibles. Seul le temps de la réaction se trouve modifié. Cette réaction d'hydrolyse simultanée de la fonction cétal en cétone et de la fonction nitrile en carboxamide demande un temps de chauffage bref et en général des temps de chauffage compris entre 7 minute et 60 minutes conviennent parfaitement. Il est toutefois possible d'effectuer ces deux réactions en deux temps. On peut ainsi libérer la fonction cétone dans un premier temps par échange de fonction avec un acide cétonique ou un acide aldéhydique puis hydrolyser ensuite la fonction nitrile en carboxamide par action d'un acide fort. La libération de la fonction cétone peut se faire commodément par action de l'acide glyoxyliquo ou de l'acide pyruvique. L'hydrolyse de la fonction nitrile s'effectue par action de l'acide sulfurique ou chlorhydrique. La salification des composés de formule générale I se fait commodoment par action d'un acide minéral ou organique de préférence thérapeutiquement compatible en milieu aqueux, ou éthanolique, ou acétonique. Les sels ainsi obtenus sont généralement assez solubles dans l'eau et notamment les chlorhydrates. Les sels peu solubles dans l'eau servent de moyens d'identification ou de purification. Le dédoublement des composés de formule générale T s'effectue par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide di O benzoylturtrique, l'acide di 0- toluyltartrique, l'acide d camphosulfonique, l'acide d- camphorique, l'acide abietique ou l'acide pimorique. Les sels dédoublés ainsi formes sont ensuite convertis en base optiquement- active par action d'une base minérale ou organique. Les composés de départ de formule générale II sont obtenus par un procédé qui consiste en ce que l'on fait réagir une 4- amino-pipéridine de formule générale III uans laquelle les substituants X1, X2, R1 , R2n n et n' ont les significations fournies anterieurement. avec un réactif de- cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyano-imino isodithiocarbonates d'alcoyle de formule générale IV ns laquelle R5 et H6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale V dans laquelle 5 et R6 représentent des radicaux alcoyle inférieur pour former une isothiourée ou une isourée de formule générale VI dans loquelle X1, X2, R1.R2, R5, , n et n' sont définis comme précédemment que l'on fa: avec une amine primaire ou secondaire de formule dans laquelle ; possede les significations antérieures et R4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur, pour former une cyanoguanidine de formule générale II dans laquelle X1, X2, HI, R2, R3, n et n' sont définis comme précédemment et R4 est de l'hydrogène un reste alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur ou un radical arylalcoyle inférieur. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple I 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4-C(N-carboxamido N' - méthyl) guanidinylméthyll pipéridine et son fumarate On porte 1/2 heure à l'ébullition, 9,5 grammes de C(4 - fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl]-1 [(N- cyano N'-méthyl) guanidinylméthyl]-4 pipéridine et 100 ml d'acide chlorhydrique en solution normale. On refroidit, rend alcalin par de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, seche et concentre à sec la solution organique. On obtient 3,3 grammes d'un produit visqueux semisolide qui est transformé en fumarate cristallisé par addition d'une solution de 1,1 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol. Le fumarate précipite rapidement. On le sépare par filtration et essorage. On obtient 3,4 grammes de cristaux Fi = 2200. Le fumarate de 1- (p. fluorophényl 4-oxobutyl-1) 4-C(N-carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyle pipéridine est soluble dans l'eau mais peu soluble dans les solvants organiques. Exemple Il p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4 N- corboxamido N'- cyclopropyl) guanidinylméthyl]pipéridine et son fumarate On porte b l'ébullition une suspension de 5 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4- éthylènedioxy) - 1 butyl 4t(N- cyano N'-cyclopropyl) guanidinyl méthyl)pipéridine 2 minutes # l'ébullition avec 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique normale. Après refroidissement, on rend alcalin par de la soude et épuise la solution aqueuse par du chloroforme. Après évaporation à sec du solvant, on obtient 3,7 grammes d'une huile-épuisse qui est transformée en fumarate par ébullition 5 minutes avec une solution de 1 gramme d'acide fumarique dans 50 ml d'éthanol. On obtient 3,5 grammes du fumarate cherché sous forme dc cristaux blancs de Fi = 1900. Exemple 3 1-t(4- p. fluorophényl 4-oxo) - 1 butyl 4-tN-carboxamido N' - allyl) guanidinylméthyl] - pipéridine et son fumarate 6 grammes de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 éthylene- dioxy) butyl] 4-[N- cyano N'-allyl) guanidinylméthyl] pipéridine sont mis en solution dans JÇ ml d'acide sulfurique normal. Après un repos d'unc semaine à température ambiante, la solution est rendue alcoline par addition de soude et extraite au chloroforme. Les phases chloroformiques sont séparées, levées à l'eau acide puis b l'eau, séchées et concentrées à sec. On obtient 5,7 g d'un produit huileux que l'on convertit en fumarate au moyen de 1,6 grammes d'acide fumarique dans l'éthanol. Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés et séchés. On obtient 6,1 g du fumarate du produit cherché, qui cristallise avec une demi-molécule d'eau Fi r 190-2 . Exemple 4 1-[(4- p. fluorophényl 4- oxo) butyl - I 4-[(N-carboxamido Ncyclohexyl) guanidinylméthyl] pipéridine Stade A 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-[(N-cyano N' - cyclohexyl) guanidinylméthylpipéridine On porte à l'ébullition 5 grammes de 1- (4- p. fluorophényl 4,4 éthylenedioxy) butyl 4-t(N-cyano S méthylisothiouréldo) - méthyle pipéridine, 20 ml de pyridine et 30 ml de cyclohexylamine. La réaction est suivie par chromatographie en couche mince et après 5 heures, la réaction est totale. On concentre alors à sec le milieu réactionnel et l'huile obtenue est traitée par l'éther isopropylique. Le solide formé est filtré, lavé et séché à sec puis recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient 3,6 g de 1-[(4- p. fluorophényl 4,4 éthylenedioxy) butyl]4-[N- cyano N'-cyclohexyl guanidinométhyl) pipéridine de PF = 131-2 . Pour hydrolyser le cétal, on met ce produit en solution dans 150 ml d'acide chlorhydrique et 100 ml d'éthanol. Après quelques heures de repos à la température ambiante, il se dépose de beaux cristaux incolores. Lc chlorhydrate du produit cherché ainsi formé est séparé par filtration, lavé et séché. On recueille 3 grammes de produit de Fi = 170 . La base est libérée par traitement à la soude et extraction b l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi un produit visqueux qui cristallise par reprise avec de l'acétonitrile. Le dérivé cyclohexylé est séparé par filtration, lové à l'acétonitrile et séché sous vide. On récupere de cette façon le produit cherché sous forme de cristaux blancs fondant à 145-146 . Stade B 1-[(4-p.fluorophényl 4- oxo) butyl -1] 4-EN- carboxamido N' cyclohexyl) guaidinylméthyl] pipéridine et son fumarate. On met en suspension 2910 de 1-t(4- p. fluorophényl 4- oxo) butyl - I 4-[(N-cyano N'- cyclohexyl guanidinyl) méthyl] pipéridine dans 50 ml d'une solution normale d'acide chlorhydrique. On porte le mélange au reflux pendant 30 minutes, puis on laisse revenir à température ordinaire. On ajoute de la soude jusqu'à réaction franchement alcaline du milieu. On puise alors au chlorure de méthylène a trois reprises. On réunit les phases organiques, on les lave à l'eau, on les sèche et on les filtre. On amene ensuite sec par distillation sous pression réduite. On recupere ainsi un résidu huileux pesant 1g21. On le transforme en fumarate par reprise dans le minimum d'éthanol chaud et addition d'une solution de 1g1 d'acide fumariquc dans 25 ml d'éthanol. On amorce la cristallisation par grattage puis laisse reposer 12 heures en chambre froide. On sépare alors les cristaux par filtration, les essore, les rince avec quelques ml d'éthanol puis les seche sous vide. Le fumarate récupéré se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 136-137 . Exemple 5 1-[(4- p.fluorophényl 4- oxo) butyl - 1] 4-t(N- carboxamido N' - morpholyl) guanidinylméthyl pipéridine Stade A i-t (4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl]4-[(N- cyans N'morpholyl) guanidinylméthyl]pipéridine On porte 16 heures à l'ébullition, un mélange de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 - éthylenedioxy) butyli- 4-[(N-cyano S- méthylisothiouréîdo) - méthyl] pipéridine et de 100 ml de morpholine. Apres concentration à sec, on obtient 9 grammes d'huile incristallisable, qui sont mis en solution dans 250 ml d'acide chlorhydrique normal et ce mélange est laissé au repos il heures à température ordinaire. Après alcalinisation du milieu par addition de soude puis extraction à l'acétate d'éthyle de la phase aqueuse, on obtient après amenée à sec 4 grammes d'huile qui est purifiée par chromatographie sur silice H Merk en employant le mélange CHCL3 - isopropylamine (9:1) comme éluant. On obtient 3 grammes de produit sous forme d'huile qui cristallise alors par reprise à l'éther isopropylique. La 1-1(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl -1] 4-((N-cyano N'- morpholyl) guanidinylméthyl) pipéridine se présente sous forme de cristaux incolores fondant à 121-122 . Stade B 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl]- 1] 4-[N- carboxamido N' - morph-olyl) guanidinylméthyli pipéridine. On dissout 294 de 1-[(4- p.fluorophényl 4-oxo) butyli- 1 4-t(N- cyano N' - morpholyl) guanidinyl méthyl] pipéridine obtenue au stade A du présent exemple dans 35 ml de Dioxane et on y ajoute 15 ml d'acide chlorhydrique 5N. On porte le mélange au reflux du solvant pendant 45 mn. On laisse ensuite refroidir à température ordinaire, on alcalinise franchement le milieu réactionnel par addition proyressive de lessive de soude, puis on épuise la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases méthyléniques sont réunies, laves à l'eau, sechées et évaporées à sec. Le résidu visqueux est repris par de l'éther isapropylique à chaud. Par refroidissement la carboxamidoguanidine précipitc. On sépare les cristaux qu'on essore, lave à l' ther isopropylique puis sèche sous vide. On obtient ainsi 1905 de carboxamido-guanidine sous fcrme de cristaux incolores fondant ?i 105-106 . Le fuma rate fond à 170 . Exemple VI Réalisation ds comprimés à 5 mg de principe actif. Fumarate de 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 17 4-t(N-carboxamido N'- méthyl) guanidinyl méthyl]pipéridine 65,1 9 (correspondant à 50 g de base) Amidon de blé 625 g Amidon de mais 545 g Cellulose micro-cristalline 46 g Carboxyméthyl amidon 17 g 5 Méthylcellulose 4 g 5 Stéarate de magnésium 22 g 5 Talc 22 g 5 pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de OG150 Exemple VII Etude pharmacologique des composés selon l'invention. a) Détermination de la toxicité diguë Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 Souris femelles EOPS d'élevage CESAL, par la méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (Acta Pharmacol, and Toxicol. 25 (1967) 345). Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours. Les morts quand il y en a sont dénombrés. Les doses léthales moyennes sont de l'ordre de 1200 mg/kg. b) Recherche d'un effet sur le système nerveux central Aux doses élevées (60 mg/kg) on constate chez les Souris une hypothermie importante, une ptose des paupières, une diminution de la motricité et des réactions d'éveil. c) Détermination de l'effet anti-hypertensif L'essai a été réalisé sur des lots de rats mâles vigiles rendus hypertendus par liature de l'aorte abdominale. Les produits, selon l'invention, ont été administrés par voie orale aux doses de 2,5 ou 10 mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée. Par ailleurs, ces mêmes composés entraînent en outre une tres nette hypotension pour des doses de 10C ct 500 lug/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse à des rats normotendus ou à des chiens normotendus anesthésiés. d) echercho d'un effet vasodilatateur Les composés, selon l'invention, ne provoquent pas d'effet vasodilatateur périphérique. On ne constate chez le ra-t, particulièrement au niveau des pattes postérieures, aucune vosodilotation ni d'augmentation de la température cutanée. Cet effet ne se manifeste pas même pour des doses allant jusqu'a 10 mg/kg. Cette absence d'effet vaso-dilatateur se confirme par l'absence d'effet inhibiteur sur la diurese. Aux doses tres élevées (50 mg/kg) on constate même une légère a,ugmentation de la diurèse. @@ > V E N D I 2 A T I O @ S @) Les (phényloxoalcoyl) pipéridinoguanidines de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical alcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyle ayant 5, 6 ou 7 chaînons R4 représente de l'hydrogene, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique. cu bien R3 et 4 forment ensemble le reste alcoyle d'un hétérocycle azoté pouvant comporter un autre hétéroatome. n est @gal à 1,2 ou 3 et n'est égal à 0 ou 1 sous forme racémique ou sous forme optiquement -active 20) Les sels d'addition des composés selon la revendication 1 ) avec un acide minéral ou organique 30) Un composé selon une des revendications 10 ou 20 à savoir 16 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo) butyl-1] 4-[(N-carboxamido N'-- méthyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fumarate 40) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoir la 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 1] 4-[(N-carboxamido N'-cyclopropyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fumarate 5 ) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoir la 1-[(4-p. fluorophényl 4- oxo) butyl - 1] 4-[(N-carboxamido N' - allyl) guanidinylméthyl] pipéridine et son fuma rate 60) Un composé selon l'une des revendications 10 ou 20 à savoir la 1-t(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl - 1]4-[(N- carboxamido N'- cyclohexyl)]guanidinylméthyl ) pipéridine et son fumarate 70) Un composé selon la revendication 10) à savoir la 1 [(4-p. fluorophényl 4-oxo) butyl- 1) 4-t(N- carboxamido N' - morpholyl) guanidinylméthyll pipéridine 8 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un composé selon l'une des revendica tions 10 à 70 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte. 9 ) Les compositions pharmaceutiques, selon la revendication 80, dans lesquelles le véhicule ou l'excipient inerte est un de ceux adaptés pour l'administration par voie buccale, parentérale, rectale, percutanée ou sublinguale. 10 ) Les compositions pharmaceutiques selon l'une des revendica tions 80 ou 90 qui renferment en outre un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. 11 ) Les compositions pharmaceutiques, selon l'une des revendi cations EO à 100 dans lesquelles la teneur en principe actif, selon la revendication 10, s'échelcnne de 0,1 à 20 mg par prise unitaire. 120) Un procédé d'obtention des composés de formule générale I, selon la revendication 10 dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' gardent les significations antérieures caractérisé en ce que l'on soumet un cétal de (4- phényloxoalcoyl) pipéridine de formule générale II dans laquelle les substituants X1, X2, R3, R4, n et n' ont les significations fournies antérieurement R1 et R2 sont des radicaux alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaine alcoylène inférieur-à l'action d'un acide fort en milieu aqueux pour obtenir la carboxamidoguanidine de formule générale I que l'on peut si désiré lorsque R4 est de l'hydrogéne, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' - acyl N- carboxamidoguanidine de formule générale I dans laquelle X1, X2, R4, n et n' ont les définitions actérieures et ;24 est le reste acyle d'un acide carboxylique ayant de 1 à 12 atomes dc Carbonc ou bien-encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif on ses isomeres optiques ou bien encore solifier par addition d'un acide minérol ou organique.