Brevet FR2530954A1 — publié le 19840203

/ L'invention a pour objet une nouvelle composition pharmaceutique à base de 8-( 3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy) -thiachromanne. L'invention consiste plus particulièrement en une composition pharmaceutique à propriété vasodilatatrice rénale renfermant comme principe actif le 8-( 3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmacéutiquement acceptable. Le composé utilisé selon l'invention a été décrit dans l'exemple 2 du brevet français né 71 11445, publiée sous le n 2092 004, dans lequel on lui décrit des pro= priétés béta-bloquanteso Or, la propriété vasodilatatrice rénale est complètement distinete des propriétés bétabloquantes décrites antérieurement dans le brevet préceité et dans la publication Laubie et coll, Co Ro Acad Sei 273 (D) 1234 ( 1971), et n'apparaît pas chez les béta=bloqueurs connus, eomme par exemple l'alprénolol, le propranolol, le practolol, etc - La composition pharmaceutique possédant des pro- priétés selon l'invention renferme de 2 à 10 mg de 8-( 3-tertbutylamino, 2-hydroxypropoxy)-thiachromanne ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en mélange avec un excipient inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. Le 8-( 3-tertbutylamino 2-hydroxypropoxy) thiachroman- ne désigné ci-après "THPT" contient un atome de carbone asymétrique dans la chaîne latérale Il peut être dé- doublé en donnant naissance à l'isomère droit et à l'isomère gauche Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent renfermer à titre de principe actif l'un ou l'autre des isomères optiques. En tant que sel d'addition avec un acide minéral on pourra citer le chlorhydrate, le bromhydrate, le phosphate, l'iodhydrate, ou le perchlorate; en tant que sel d'addi- tion avee un acide organique on pourra citer le formiate, l'acétate, le butyrate, le lactate, le tartrate, le pyru- vate, le maléate ou le fumarate, le benzoate, le nicotina- te, etc L'invention repose sur le fait qu'on a constaté que la composition selon l'invention augmente le débit de filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal, contrairement aux béta- bloqueurs connus, en particulier, le propranolol, le pindolol ou l'oxprénolol, qui diminuent fortement ces activités (de l'ordre de 30 %) et rendent leur utilisation dangereuse, sinon impossible chez les insuffisants rénaux. Les tests pharmacologiques et les essais cliniques ef- fectués avec la composition mettent en évidence le fait que le THPT augmente significativement ces deux paramètres chez les malades hypertendus et ne les altère pas significativement chez les autres. Par conséquent, la composition pharmaceutique selon l'invention trouve un emploi dans la prévention et le traitement de l'insuffisance rénale en particulier d'origine hypertensive, car il est bien connu que l'insuffisance rénale accompagne très souvent l'hypertension et en est une conséquence directe à plus ou moins long terme Elle est également utilisable dans le traitement de l'artériosclérose, des séquelles d'accidents vasculaires, cardiaques ou cérébraux, des troubles de la circulation et du rythme cardiaque avec insuffisance rénale. 3 - La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence destinée à l'administration par voie orale, ou éventuellement parentérale Elle peut être présentée notamment sous forme de comprimés nus ou enrobés, dragées, gélules, suspensions buvables, ou encore de solutés injectables conditionnés en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables. La composition pharmaceutique selon l'invention peut en outre contenir un ou plusieurs excipients, des agents diluants, des agents liants, des agents d'adhésion ou des agents de délitement, des agents lubrifiants ou des agents épaississants Parmi ceux-ci on citera les amidons, la fécule de pomme de terre, les celluloses naturelles ou chimiquement modifiées, la méthylcellulose, l'éthylcel- lulose, le carbonate de calcium, le phosphate de magné- sium Pour les solutions ou suspensions on utilise de préférence l'eau ou les soluti'ons-salines comme véhicule ou comme solvant. La posologie journalière de l'adulte s'échelonne entre 2 et 10 mg par jour, de préférence en une seule administration. L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois la limiter - EXEMPLE: comprimés (d,l)-THPT H Cl acide stérarique cellulose microcristalline carboxyméthyl amidon sodique silice colloïdale lactose glycerole stéarate de magnésium mg 49 mg 33,3 mg 3 mg 0,27 mg 37 mg 0,044 mg -0,49 mg _ 4 _ hydrôxypropylméthylcéliulose 0,75 mg laurylsulfate de sodium 0,035 mg oxyde de titane 0,14 mg phospate dicalcique 10 mg polyoxyéthylèneglycol 6000 0,018 mg cire blanche pq s p. 1 comprimé terminé à un poids moyen de 91 mg. ETUDE CLINIQUE L'étude a porté sur 20 sujets repartis en 4 groupes de 5 patients: Groupe I: malades hypertendus avec une insuffisance rénale chronique organique; Groupe II: malades hypertendus avec un débit de filtration glomérulaire normal; Groupe III: témoins normaux; Groupe IV: malades avec une insuffisance rénale chronique organique dont les chiffres de pression artérielle sont restés normaux aussi bien en position couchée que debout: Chaque patient reçoit le THPT sous forme de comprimés pendant 15 jours, de J 1 à J 15 Un comprime contenant 5 mg de chlorydrate de THPT est administré tous les matins à l'heure du petit déjeuner Le débit de filtration glomérulaire et le flux plasmatique rénal sont appréciés par les techniques classiques de clairance de l'inuline et de l'acide para-amino-hippurique (PAH). L'activité rénine plasmatique et l'aldostérone plasmatique sont mesurées par méthode radioimmunologique Ces dosages sont effectués au jour O et -5 - au jour quinze (J O et J 15) du traitement, et font l'objet d'une analyse statistique. L'analyse des résultats montre Chez les malades hypertendus en insuffisance rénale chronique: o une augmentation moyenne significative du débit de filtration glomérulaire de 11,70 % (p debout (p La pression artérielle systolique et diastolique diminue significativement chez les patients hypertendus. La fréquence cardiaque moyenne s'abaisse sous traitement significativement dans tous les groupes Le THPT est très bien toléré, qu'il existe ou non une insuffisance rénale chronique, et n'entraîne pas d'effet secondaire ce qui lui confère une sécurité d'emploi. 7- REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique à propriété vasodilatatrice rénale caractérisée en ce qu'elle renferme du 8-( 3-tertbutylamino, 2hydroxypropoxy) thiachromanne ou un de ses sels d 9 addition à la dose de 2 à 10 mg en mélange ou en association avec un excipient inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 2 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 dans laquelle le principe actif est le ehlorhydrate de 8-( 3-tertbutylamino 9 2hydroxypropoxy) thiachromanneo 3 Composition pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle l'exeipient ou le véhieule est un de ceux adaptés à l'usage par voie oraleo