Brevet FR2527206A1 — publié le 19831125

La présente invention a pour objet de nou- veaux dérivés de la 2 ( 1 H)-pyridinone, leur préparation et leur utilisation thérapeutique, à titre de princi- pes actifs de médicaments. En particulier, l'invention concerne les dérivés de'la 2 ( 1 H)pyridinone de formule I dans laquelle R signifie cya a) R 1 signifie R R R 2 i O ( 1) no, carbamoyleou amino et i) phénylemono-substitué ou indépendam- ment di-substitué par un groupe -(CH 2)m X ou -(CH 2)n Y ou m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 4, X signifie cyano, carboxy, alcoxycar- bonyledont le reste alcoxy est en C 1-C 4, carbamoyleou alkylsulfinyle en C 1-C 4, et Y signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou amino, ou ii) phényledi-substitué par un groupe -(CH 2)m X ou -(CH 2)n Y o U m, n, X et Y sont tels que définiscidessus, et par alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou un halogène ayant un nom- bre atomique de 9 à 35, et R 2 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, ou bien b) R 1 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4 ou a les significations indiquées sous a) ci-dessus pour R 1 et R 2 a les significations indiquées sous a) ci-dessus pour R 1. Ces composés seront désignés par la suite composés de l'invention Pour des raisons de simplicité, les com- posés de l'invention ont été définis dans la présente description en se référant à la forme tautomère repré- sentée par la formule I Cependant, l'invention com- prend toutes les formes tautomères des composés de l'invention, comme par exemple la forme iminol. R signifie de préférence cyano ou amino, spécialement cyano R 1 est de préférence tel que dé- fini sous a) ci-dessus Lorsque R 1 est tel que défini sous a) ci-dessus, il a de préférence la signification i) Lorsque R 1 est tel que défini sous b) ci-dessus, il signifie de préférence l'hydrogène ou alkyle, spé- cialement alkyle R 2 est de préférence tel que défini sous a) ci-dessus Lorsque R 2 est tel que défini sous a) ci-dessus, il signifie de préférence alkyle Lors- que R 2 est tel que défini sous b) ci-dessus, il possè- de de préférence la signification i). Les cycles phényle sont de préférence mono- substitués Lorsqu'un cycle phényle est mono-substitué, le substituant est de préférence en position para. Lorsque le cycle phényle est di-substitué, les substi- tuants sont de préférence en position méta et para. Lorsque le cycle phényle est di-substitué et/ou lors- que les deux substituants R 1 et R 2 ont les significa- tions indiquées sous a) ci-dessus pour R 1, les substi- tuants du cycle phényle sont de préférence identiques. La signification i) est préférée à la si- gnification ii) La signification i) est de préférence phénylemono-substitué ou indépendamment di-substitué par un groupe -(CH 2)m X La signification ii) est de préférence phényle indépendamment di-substitué par un groupe -(CH 2)m X et par alkyle, alcoxy ou halogène. m signifie de préférence O, 1 ou 2, spé- cialement O ou 1, spécialement O N signifie de préfé- rence 1 ou 2, spécialement 1 X signifie de préférence cyano ou carboxy, spécialement cyano Y signifie de préférence hydroxy ou amino, spécialement hydroxy. Le reste alkyle, alcoxy, le reste alcoxy du groupe alcoxycarbonyleet/ou le reste alkylsulfinyle contiennent de préférence 1 ou 2 atomes de carbone, spécialement 1 atome de carbone Halogène signifie de préférence le chlore ou le brome, spécialement le chlore. Un groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ia Ra R f 1 { 1 (la) R^" 2 H dans laquelle R est tel que défini précédemment et Ra et R 2 a ont les signications données sous a) ci-dessus pour R 1 et R 2 Dans un sous-groupe, tous les substi- tuants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène. Un sous-groupe préféré des composés de formule Ia comprend les composés de formule Iaa Raa R Raa N R 2 signifie alkyle en C 1-C 4. Dans un sous-groupe de composés de formu- le Iaa, R signifie cyano Dans un autre sous-groupe, R signifie amino Dans un autre sous-groupe, tous les substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène. Un sous-groupe préféré de composés de for- mule Iaa comprend les composés de formule Iaaa Raaa I | (Iaaa) Ra N O 2 H H dans laquelle R et R 2 a sont tels que définis précédem- ment et Raaa signifie phényle mono-substitué ou indépendamment disubstitué par un groupe -(CH 2)m Xa ou -(CH 2)n Ya o m' signifie 0, 1 ou 2 n' signifie 1 ou 2 Xa signifie cyano ou carboxy et a a signifie hydroxy ou amino. Dans un sou-5-groupe de composés de formu- le Iaaa, Raaa signifie phényle mono-substitué par un groupe -(CH 2)m Xa ou -(CH 2)n,Ya tels que définis ci- dessus Dans un autre sous-groupe, R signifie cyano. Dans un autre sous-groupe, R 2 signifie amino Dans un autre sous-groupe, m' signifie O et n' signifie 1. Dans un autre sous-groupe, Xa signifie cyano Dans un autre sous-groupe, Ya signifie hydroxy Dans un autre sous-groupe, tous les substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification au- tre que l'hydrogène. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ib Rb > N O R (lb) 2 i H dans laquelle R a la signification donnée précédemment et Rb et R 2 ont les significations données sous b) ci-dessus pour R 1 et R 2 Dans un sousgroupe, tous les substituants du cycle phényle sont identiques lorsqu'ils ont une signification autre que l'hydrogène. Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Ic Rc Rc RC RC 1 t (Ic) R H dans laquelle RC, R 1 et R 2 c ont les significations données ci-dessus pour R, R 1 et R 2, X devant signi- fier cyano et Y hydroxy ou alcoxy en C 1-C 4 lorsque Rc signifie amino. Dans un sous-groupe de composés de formu- le Ic, Rc signifie cyano ou carbamoyle. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipa Rpa Rpa Atii |(Ipa) dans laquelle Rpa signifie cyano ou carbamoyle et a) Rpa signifie i) phénylemono-substitué ou indépen- damment di-substitué par alkylsul- finyleen C 1-C 4, ii) phényledi-substitué par un groupe alkylsulfinyleen C 1-C 4 et par al- kyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou un halogène ayant un nombre atomi- que de 9 à 35, ou iii) phénylemono-substitué par cyano ou carboxy et RP 2 a signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, oubien b) R Pla signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C ou pos- sède la signification donnée sous a) ci-dessus pour Rpa et RP 2 a a la signification donnée sous a) ci-dessus pour R Pla. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipb 2,pb NH= lDûi (Ipb) 2 1 H dans laquelle R Pb et RP 2 b ont les significations don- nées précédemment pour R Paet RP 2 a. R' 1 et 2 Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Ipc p Pc R (Ipc) RPC H dans laquelle R a la signification donnée précédemment et a) RP 1 c signifie phényle mono-substitué par un groupe -(CH 2)mp XP ou -(CH 2)n YP o mp est un nombre entier de 1 à 4 n a la signification donnée précédemment, XP signifie carboxy ou alcoxycarbonyle dont le reste alcoxy est en C 1-C 4 et YP signifie hydroxy ou alcoxy en C 1-C 4 et RP 2 c signifie l'hydrogène ou alkyle en C-C 4, ou bien b) RP 1 C signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4 ou pos- sède la signification donnée sous a) ci-dessus pour R Pc et RPC a la signification donnée sous a) ci-dessus pour R Pl C, les substituants sur les deux cycles phényle étant identiques. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Is RS Ry R 2 H H dans laquelle R a la signification donnée précédemment, Rs signifie i) phénylemono-substitué par un groupe R 1 -(CH 2)ms X ou -(CH 2)ns OH o ms signifie 0, 1 ou 2 ns signifie 1 ou 2 et XS signifie cyano, carboxy ou carbamoyleou ii) phényledi-substitué par alkylsulfinyleen C 1-C 2 et par alcoxy en C 1-C 4 et R 2 signifie alkyle en C 1-C 2. L'invention concerne également un procéde de préparation d'un compose de l'invention, lequel pro- cédé comprend a) pour la préparation d'un composé de formule I' R 2 ' dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées précédemment et R' signifie cyano ou carbamoyle, la réaction d'un composé correspondant de formule II R 1 -TPR 1 % (I dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées précédemment et Rx est un groupe éliminable, avec un composé correspondant de formule III R' | (III) H 2 N dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus, ou b) pour la préparation d'un composé de formule I" NH Si t (I") R 1 2 R 2 O H dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées précédemment, l'amination d'un composé corres- pondant de formule IV R R là I (IV) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées précédemment et Ry signifie un groupe suscep- tible d'être transformé en groupe amino primaire. Le procédé a) peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la préparation de dérivés analogues de la 3-cyano-ou 3-carbamoyl-2 ( 1 H)-pyridinone. Rx peut être un radical habituel tel qu'un groupe di(alkyle inférieur)amino, spécialement diméthylamino ou diéthylamino, utilisé pour la cyclisation avec un acétamide La réaction est effectuée de préférence dans un solvant inerte tel que l'éthanol Les tempé- ratures de réaction appropriées peuvent être compri- ses entre la température ambiante et environ la tem- pérature d'ébullition du mélange réactionnel On opère de préférence sous des conditions fortement alcalines. La réaction peut cependant être effectuée également en milieu acide, par exemple en présence d'acide acétique Dans ce cas, on peut obtenir direc- tement un composé de formule I' dans laquelle R' si- gnifie carbamoyieen partant d'un composé correspondant de formule III dans laquelle R' signifie cyano. Il peut être indiqué d'effectuer la cycli- sation avec un substituant du cycle phényle, tel que le groupe cyanométhyle, sous la forme d'un précurseur tel que le groupe bromo-méthyle, et de transformer le substituant précurseur en substituant désiré lorsque la cyclisation est terminée, par exemple transformer le groupe bromo-méthyle en groupe cyano-méthyle. Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes classiques pour la préparation de dérivés ana- logues de la 3-amino-2 ( 1 H)-pyridinone Ry peut être un radical habituel utilisé pour la transformation en groupe amino primaire, tel que nitro et spécialement carbamoyle Par exemple, lorsque Ry signifie carbamoyle, les conditions de réaction d'une dégradation d'Hofmann peuvent être utilisées La réaction est effectuée de préférence sous des conditions fortement alcalines, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal al- calin et de brome De préférence, on utilise de l'eau comme solvant Les températures de réaction appropriées peuvent être comrises entre environ 50 et environ , avantageusement d'environ 1000. Il peut être indiqué d'effectuer l'amina- tion avec un substituant du cycle phényle, tel que le groupe carbamoyle ou cyano, sous la forme d'un précur- seur tel que le groupe cyano ou le brome, respective- ment, et de transformer le substituant précurseur en substituant désiré lorsque l'amination est terminée, par exemple transformer le groupe cyano en groupe car- bamoyle ou le brome en groupe cyano. Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et être purifiés de manière analogue aux méthodes connues. Les composés de l'invention peuvent se trouver sous forme libre ou sous la forme de sels Les formes libres peuvent être transformées en sels selon les méthodes connues et inversément Les acides appro- priés pour la formation de sels d'addition d'acides comprennent l'acide chlorhydrique, l'acide malônique, l'acide p-toluènesulfonique et l'acide méthanesulfo- nique Les bases apprcpriées pour la formation de sels anioniques comprennent l'hydroxyde de sodium et de po- tassium Lorsqu'ils sont sous forme de sels anioniques, les composés possèdent en général essentiellement la forme iminol. Les produits de départ peuvent être obtenus selon les méthodes connues, à partir de produits connus. Les composés de formule II dans laquelle Rx il signifie di(alkyle inférieur)-amino peuvent être ob- tenus par exemple en faisant réagir un composé cor- respondant de formule V R MA(V) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données précédemment, avec un N,N-di(alkyle inférieur)-forma- mide-di(alkyle inférieur)-acétal, de préférence l'-acé- tal diméthylique ou diéthylique du N,N-diméthyl-forma- mide. Les composés de formule V peuvent être ob- tenus selon les méthodes connues Les composés de for- mule V dans laquelle R 1 signifie phénylemono-substitué ou di-substitué de manière identique par un groupe -(CH 2)m X ou -(CH 2)n Y tels que définis précédemment et R 2 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant, les étapes réactionnelles pouvant être répé- tées pour la préparation de composés dans lesquels m et/ou N signifient un nombre allant jusqu'à 4 et le groupe carbonyle étant de préférence sous forme pro- tégée, par exemple sous forme d'acétal. (voir schéma page suivante) le CD Cli r%. Ci Ln Cu (P-L) , 1 LL jua HD c H 1 je HD 1 te ' Nz H. H i M O a sg jplq 400 D,HJ D;a uo I;Dnpoj '4113 ll 1-ib, ili M - JO UOLIIPUt?,:) ', a U essai -,,bc/ z NNOD z IID - - - 0 iil Le HP HD H i uoile:441 4 effl 1 \ly (O t-L) L, > L r-) (o '#) L D 1,lle l 1,11, H ,i v-o D 1 1 l (/ 1 j POOD (+H) as LOÀP 4 o î-) LÀO Lz Dnpa UO L 41 CD Lj ,Àpl Sa Lieq Dle, L -cap uo pew-Ào ( L) L 4 Cj O- ? p Mz IH D Fi es/'LO tpî 4 ( 1, -L) 0 Lf MLV H z HN 03 -( "; " 2 1 'l li HW\ 00 i (D L) L 4 Lu LI ILV Oz HO il ll "ND Il H l\ UO L' -L)WO À(' D'autres composés de formule V peuvent être obtenus de manière analogue Un substituant al- kylsulfinylepeut être obtenu par oxydation d'un sub- stituant alkylthio, par exemple avec l'eau oxygénée ou l'acide mchloroperbenzoque. Lorsqu'on ne décrira pas en détail la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connuou qui peut être préparé de manière connue à partir d'un produit connu ou de ma- nière analogue à celle décrite dans la présente de- mande. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 -( 4-cyanophényl)-l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxo- pyridine-3-carbonitrile On ajoute 6,2 g de cyanacetamide à une solution fraîchement préparee de 1,14 g de sodium dans 200 ml d'éthanol absolu On ajoute 10,6 g de 4diméthylamino-3-( 4-cyanophényl)-3-butene-2-one et on agite la solution pendant 5 heures à la tempéra- ture d'ébullition; le sel sodique du composé du ti- tre cristallise rapidement On laisse refroidir le mélange, on filtre le produit cristallisé et on le lave à l'éthanol et à l'éther; le sel sodique fond au-dessus de 300 et la forme libre au-dessus de 300 . La 4-diméthylamino-3-( 4-cyanophényl)-3- butene-2-one (E = 155-160 /0,005 mm Hg), utilisée com- me produit de départ, est obtenuepar chauffage de la 1-( 4-cyanophényl)-2-propanone avec l'acétal diméthy- lique du N,N-diméthylformamide pendant 1 heure à 80 . Exemple 2 Acide 4-( 3-cyano-l,2-dihydro-6-méthyl-2-oxopyridine- -yl)-phényl-acétique On fait réagir Il g de 4-diméthylamino- 3-( 4-méthoxycarbonylmrnéthylphényl)-3-butène-2-one avec le cyanacétamide comme décrit a l'exemple 1 On obtient ainsi le comosé du titre; il fond à 280-282 après re- cristallisation dans un mélange de diméthylformamide et d'éthanol. Le produit de départ est obtenu comme suit On chauffe le 4-( 2-oxopropyl) benzonitrile pendant 5 heures à l'ébullition dans une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique On fait réa- gir l'acide 4-( 2-oxopropyl)benzolque résultant (F = 163-165 ) avec de l'acide chlorhydrique gazeux dans du méthanol Le groupe carbonyledu 4-( 2-oxopropyl)ben- zoate de méthyle résultant (F = 48-50 ) est transformé en groupe acétal par réaction avec l'éthylène-glycol en présence d'acide ptoluènesulfonique et l'acétal est mis à réagir avec de l'hydrure de lithium et d'alu- * minium dans du tétrahydrofuranne Le groupe protecteur dans le 2-( 4-hydroxyméthylbenzyl)-2-méthyl-l,3-dioxo- lannerésultant (E = 130-135 /0,07 mm Hg) est éliminé à l'aide d'une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydri- que et le composé non protégé ainsi obtenu est soumis à une bromation dans l'éther avec du tribromure de phosphore La 1-( 4-bromométhylphényl)2-propanone obtenue (non caractérisée) est mise à réagir avec un excès de cyanure de sodium dans de l'éthanol et le 4-( 2-oxopropyl) phénylacétonitrile résultant (E = 140 / 0,1 mm Hg) est hydrolisé avec une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique L'acide 4-( 2-oxopropyl)- phénylacétique obtenu (F = 92-94 ) est esterifié avec du méthanol Le 4-( 2-oxopropyl)phénylacétate de méthyle résultant (E = 120-130 /0,06 mm Hg) est mis à réagir pendant 2 heures à 50 avec l'acétal diméthylique du N,N-diméthylformamide La 4-diméthylamino-3-( 4-métho- xycarbonylméthylphényl)-3-butène-2-one obtenue est utilisée pour la réaction suivante à l'état brut. Exemple 3 3-amino-5-( 2-méthoxy-4-méthylsulfinylphényl)-6-méthyl- 2 ( 1 H)-pyridinone A une solution de 15 g d'hydroxyde de so- dium dans 230 ml d'eau, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à O , 3,7 ml de brome On ajoute ensuite 17,6 g de 1,2-dihydro-5-( 2-méthoxy-4-méthylthiophényl)- 6-méthyl-2-oxonicotinamide et on chauffe le mélange à 100 pendant 3 heures On laisse refroidir le mélange à la température ambiante, on acidifie avec précaution avec de l'acide chlorhydrique 6 N, on agite pendant en- core 30 minutes et on sépare par filtration le préci- pité brun qui s'est formé On extrait le filtrat avec de l'acétate d'éthyle, on concentre la phase aqueuse et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde d'ammonium On sépare par filtration le précipité et on concentre le surnageant Le composé du titre cristallise (le chlo- rhydrate fond à 224-226 après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol). Le 1,2-dihydro-5-( 2-méthoxy-4-méthylthio- phényl)-6-méthyl-2-oxonicotinamide (F = 278-281 avec décomposition après cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol), utilisé comme produit de départ, est obtenu par chauffage à l'ébul- lition du 2-méthoxy-4-méthyl'thiobenzaldéhyde avec du nitroéthane dan's du toluène en présence de n-butyla- mine, transformation du composé nitrovinylique résul- tant avec de la poudre de fer et de l'acide chlorhy- drique en 1-( 2-méthoxy-4-méthylthiophényl)-2-propanorie 1000. Les composés de l'invention vent être obtenus de manière analogue. suivants peu- i ________ a) Analoque-aux exemples 1 et 2 COXH 4-Cli-Phe CN CN CU 2-1 Me O-4-1 i e 50 Phe 4 COOH-Phe 4-Ci H 2 JH-Phe b) Ana 12 gu -èà l' nexem 13 NH 2 4-COOFH-Phe Me N méthyl Phe = p 116 nyl Me b 290- 293 o b = sous forme libre k = sel de potassium na =sel de sodium R 2 Me Me Fle poi nt de fusion b 7,3 Q 00 k > 300 ' b > 30 r 101 ria > 70-O II I 1 i Les composés de l'invention possèdent s'intéressantes propriétés pharmacologiques et peu- vent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'inven- tion exercent une activité cardiotonique, comme cela a été mis en évidence par des essais classiques ef- fectués sur les animaux C'est ainsi par exemple que chez le chien normotendu anesthésié au Numal, on observe une augmentation de la force de contraction du ventricule gauche après administration par voie intraveineuse des composés de l'invention Cet essai est effectué comme suit: On administre par voie intraveineuse à des chiens des deux sexes pesant entre 10 et 15 kg, une dose de 65 mg/kg de Numal comme anesthésique. L'animal est couché sur le dos et attaché dans cette position sur la table d'opération Après avoir effec- tué les préparatifs habituels, on introduit sous con- trole radiologique un cathéter héparinisé dans la carotide droite jusqu'au ventricule gauche, et on enregistre la transmission de la pression au moyen d'une membrane donneuse (Gould Statham P 23 Gb). L'augmentation de la pression en fonction du temps est informatisée et enregistrée avec un différenciateur physiologique HSE L'augmentation de la pression dans le ventricule gauche donne la mesure de la force de contraction du coeur L'amplitude de la pression dif- férentielle est indiquée en mm Hg/sec On maintient la température corporelle à une valeur constante appro- priée (environ 36 à 37 ) Après une période de contrôle d'environ 40 minutes, on injecte la substance à essayer dans la veine fémorale et on observe son effet sur les paramètres enregistrés ou informatisés Dans cet essai, les composés de l'invention exercent un effet cardioto- nique significatif après administration par voie intra- veineuse à des doses comprises entre environ 0,02 et environ 2 mg/kg. L'activité cardiotonique est accompagnée par une réduction de la postcharge C'est ainsi que dans l'essai décrit ci-dessus effectué sur le chien anesthésié, on observe une réduction de la pression sanguine artérielle et de la résistance périphérique totale après injection intraveineuse des composés de l'invention à une dose comprise entre environ 0,2 et environ 2 mg/kg. Pour la mesure de la pression sanguine ar- térielle, on introduit sous contrôle radiologique un cathéter héparinisé dans l'artère fémorale gauche jusqu'à la base de l'aorte La pression artérielle est mesurée avec un transmetteur de pression Statham P 23 AC, permettant une évaluation précise de la pres- sion systolique et diastolique La pression artérielle moyenne est calculée en ajoutant un tiers de l'ampli- tude (P systolique Pdiastolique) à la valeur de la pres- sion diastolique. La résistance périphérique totale (PR) est mesurée en dynsec cm 5 selon la formule pression artérielle _ pression diastolique moyenne du ventricule gauche PR = x 80 débit cardiaque la détermination du débit cardiaque étant effectuée se- lon la méthode de thermodilution en utilisant un cathé- ter introduit sous contrôle radiologique dans la veine jugulaire droite. Par ailleurs, les composés de l'invention, comme indiqué par le composé de l'exemple 1, possè- dent de façon inattendue une longue durée d'action et une bonne tolérance Par exemple, on ne constate de façon surprenante que peu de tachycardie. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent dont être utilisés en thérapeuti- que comme agents cardiotoniques, par exemple pour le traitement des insuffisances 'cardiaques Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quoti- dienne comprise entre environ 10 mg et environ 500 mg de substance active, que l'on administrera avantageu- sement, par exemple par voie orale, en doses fraction- nées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires,ou sous une forme à libération retardée Un exemple de dose quotidienne est de 10 à 100 mg de sub- stance active. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique Ces sels ont le même ordre d'activité que celle des formes li- -bres correspondantes. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'uti- lisation comme médicaments, en particulier comme agents cardiotoniques. L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'inven- tion sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compo- sitionspharmaceutiquescontenant un composé de l'inven- tion sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ouvéhicule pharmaceutiquement acceptable De telles compositions pharmaceutiques, qui font égale- ment partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se pré- senter par exemple sous forme de solutions, de cap- sules ou de comprimés Des agents solubilisants ou stabilisants tels que les cyclodextrines, comme par exemple la g-cyclodextrine, peuvent de façon appro- priée être utilisés pour préparer une solution. Les composés préférés sont les composés de l'exemple 1, 2 et 5, spécialement le composé de l'exemple 1. REVENDICATIONS 1 Les 2 ( 1 H)-pyridinones de formule I R (I) dans laquelle R signifie cyano, carbamoyle ou amino et a) R 1 signifie i) phênyl mono-substitué ou indépendam- ment di-substitué par un groupe -(CH 2)m X ou -(CH 2)n Y o m signifie O ou un nombre entier de 1 à 4, n signifie un nombre entier de 1 à 4, X signifie cyano, carboxy, alcoxycar- bonyle dont le reste alcoxy est en C 1-C 4, carbamoyleou alkylsulfinyle en C 1-C 4, et Y signifie un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4 ou amino, ou ii) phényledi-substitué par un groupe -(CH 2)m X ou -(CH 2)n Y ou m, n, X et Y sont tels que définis cidessus-, et par alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou un halogène ayant un nom- bre atomique de 9 à 35, et R 2 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4, ou bien b) R 1 signifie l'hydrogène ou alkyle en C 1-C 4 ou a les significations indiquées sous a) ci-dessus pour R 1 et R 2 a les significations indiquées sous a) ci-dessus pour R 1. 2. Les 2 (lH)-pyridinones selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ia, R (la) 1-> dans laquelle R a la signification donnée à la reven- dication 1 et Rl et R 2 a ont les significations données sous a) à la revendication 1 pour R 1 et R 2. 3 Les 2 ( 1 H)-pyridinones selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Ib hb R R 1, 'o'q- rb J"t; aNO (Ib) J 2 I H dans laquelle R a la signification donnée à la reven- b b dication 1 et R 1 et R 2 ont les significations données sous b) à la revendication 1 pour R 1 et R 2. 4. Les 2 ( 1 H)-pyridinones selon la reven- dication 1, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule Is R Hs devis A O (Is) dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1, Rs signifie i) phényle mono-substitué par un groupe -(CH 2)ms X ou -(CH 2)ns OH o ms signifie 0, 1 ou 2 ns signifie 1 ou 2 et xs signifie cyano, carboxy ou carbamolye ou ii) phényle di-substitué par alkylsulfinyle en C 1-C 2 et par alcoxy en C 1-C 4 et t 2 signifie alkyle en C 1-C 2. 5. Une 2 (l H)-pyridinone selon la revendi- cation 1, caractérisée en ce que R, R 1 et R 2 dans la formule I signifient respectivement CN, 2-CH 30-4-CH 35 O- C 6 H 5 et CH 3. 6 Le 5-( 4-cyanophényl)-l,2-dihydro-6-mé- thyl-2-oxopyridine-3carbonitrile. 7. L'acide 4-( 3-cyano-l,2-dihydro-6-méthyl- 2-oxopyridine-5-yl)-phényl-acétique. 8. Les 2 ( 1 H)pyridinones selon l'une quel- conque ds revendications 1 à 7, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous forme libre ou sous forme de sels. 9. Un procédé de préparation des 2 ( 1 H)- pyridinones spécifiées à la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il comprend a) pour la préparation d'un composé de formule I' R 1 R' (I') dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées à la revendication 1 et R' signifie cyano ou carbamoyle, la réaction d'un composé correspondant de formule II R 1 1 P Pl x (II) R 2 dans laquelle Ri et R 2 ont les significations don- nees à la revendication 1 et Rx est un groupe éliminable, avec un compose correspondant de formule III R' fi (III) dans laquelle R' a la signification donn O e ci-dessus, dans laquelle R' a la signification donnée ci-dessus, ou b) pour la préparation d'un composé de formule I" I N ")(I") H dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées à la revendication 1, l'amination d'un composé corres- pondant de formule IV y R 1 R (Y 2 h dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations don- nées à la revendication 1 et Rv signifie un groupe suscep- tible d'être transformé en groupe amino primaire. 10. Les 2 ( 1 H)-pyridinones spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments. 11. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, une 2 ( 1 H)-pyridinone telle que spécifiée à l'une quelconque des revendica- tions 1 à 7,sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique. 12. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient comme principe actif une 2 ( 1 H)pyridinone telle que spécifiée à l'une quelconque des revendications 1 à 7, sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptables du point de vue pharmaceutique.