Brevet FR2528839A1 — publié le 19831223

Cette invention concerne un nouveau procédé de production d'un dérivé de l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique ou d'un de ses sels, ainsi qu'un intermédiaire pour celui-ci et un procédé de production de l'intermédiaire. Le dérivé de l'acide 2-( 2-(aminothiazol-4-yl) glyoxylique représenté par la formule générale ou ses sels: N C C -OH (I) o Rl représente un groupe amino qui peut être protégé, sont des produits de départ utiles pour la production de divers antibiotiques de céphalosporine, et à titre de procédés pour produire ces produits de départ, on connaissait jusqu'à présent ( 1) un procédé par lequel un ester de l'acide 2-l 2-amino(protét ou non protégé) thiazol -4-yl l acétique est oxydé avec du dioxyde de sélénium ou du permanganate de potassium ( demande de brevet japonais Kokai ( publié) N 125 190/77 ou 5 193/78) et ( 2) un procédé par lequel un ester de l'acide acétylglyoxylique est halogéné, le produit d'halogénation résultant est mis à réagir avec de la thiourée, puis le produit de réaction est hydrolysé ( demande de brevet Japonais Kokai (publié) n 112 895/78 et 154 785/79). Dans ces conditions afin de trouver un nouveau procédé de production d'un composé représenté par la formule générale (I) ou d'un de ses sels, la demanderesse a effectué une recherche poussée Comme résultat, elle a trouvé un nouveau procédé de production qui est décrit par la suite et de plus un nouvel intermédiaire utilisé dans ce procédé de production et un procédé de production de ce dernier. Un objet de cette invention est de fournir un nouveau procédé de pro- duction d'un dérivé de l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique représenté par la formule générale (I) ou d'un de ses sels. Un autre objet de cette invention est de fournir un nouvel intermédiaire à utiliser dans ce procédé de production (un composé représenté par la formule générale (VI) ou un composé représenté par la formule générale (VIII) ou un de ses sels, qui sont décrits ci-après). Un objet supplémentaire est de fournir un procédé de production de l'intermédiaire. 1 D'autres objets et avantages de cette invention ressortiront clairement de la description suivante. Cette invention sera expliquée en détail ci-dessous. Cette invention concerne un nouveau procédé de production d'un dérivé de l'acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) glyoxylique représenté par la formule géné- rale (I) ou d'un de ses sels par la voie suivante: N CCH X Sulfoxyde de dialkyleou 2 R 1 Ct il 2 sulfoxyde de diaralkyle N t X R S O {II) Oxydation (III) ou un de ses sels ou un de ses sels Hydrolyse N C C OH (I) ou un de ses sels dans laquelle R est tel que défini ci-dessus; est un atome d'halogène et R 2 est un groupe alkyle ou un groupe aralkyle. Des groupes protecteurs pour le groupe amino R 1 comprennent tous les groupes qui peuvent être généralement utilisés comme groupes aminoprotecteurs, et on peut en particulier utiliser, par exemple, des groupes acyle facilement éliminables tels que trichloroéthoxycarbonyle, tribromoéthoxycarbonyle, ben- zyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, obromobenzylo- xycarbonyle, (mono-, di-, tri-) chloroacétyle, trifluoroacétyle, formyle, tert -amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, pméthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-( 4méthoxy- phénylazo) benzyloxycarbonyle, (pyridine-1-oxyde-2-yl) méthoxycarbonyle, 2- furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, 1-adamantyloxycarbonyle,8-quinolyloxycarbonyle et analogues. 1 De plus, on peut utiliser d'autres groupes facilement éliminables tels qu'un groupe trityle, o-nitrophénylsulfényle, 2,4-dinitrophénylsulfényle, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidéne, 2-hydroxy-1naphtylméthylèn E 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1-méthoxycarbonyle-2-propylidène, 1éthoxycarbonyl- 2-propylidène, 3-éthoxycarbonyle-2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1benzoyl- 2-propylidène, 1 l N-( 2-méthoxyphényl)carbamoyll -2-propylidène, 1 l N-( 4- méthoxyphényle)-carbamoyl l -2-propylidène, 2éthoxycarbonylcyclohexylidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5- oxocyclohexylidène, (di-, tri-) alkylsilyle et analogue. A titre d'atome d'halogène pour X 1, on peut utiliser par exemple un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode et un analogue. A titre de groupe alkyle pour R 2, on peut utiliser par exemple, des groupes alkyle inférieur tels que méthyle, éthyle, n-propyl et analogue et à titre de groupe ara Ikyle pour R 2, on peut utiliser par exemple, des groupes aralkyle inférieur tels qu'un groupe benzyle et des analogues. Le sel du composé représenté par la formule générale (I) comprend des sels au niveau du groupe amino ou des sels au niveau du groupe carboxyle. Comme sels au niveau du groupe amino, on peut utiliser par exemple des sels avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide sulfurique ou les analogues; Des sels avec un acide carboxylique organique tel que l'acide oxalique, l'acide formique l'acide trichloroacétique, l'acide trifluoroacétique ou les anaiogues; ou des sels avec un acide sulfonique tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide 1 ou 2 naphtalènesulfonique ou les analogues. Comme sels au niveau du groupe carboxyle, on peut utiliser par exemple, des sels avec un atome de métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou les analogues ou des sels avec un atome d'un métal alcalino-terreux tel que le calcium, le magnésium ou les analogues. Le terme " sel du composé représenté par la formule générale (II) ou (III) " désigne un sel au niveau du groupe amino dans la formule (II) ou (III), et inclus spécifiquement les mêmes sels que ceux mentionnés à titre de sels au niveau du groupe amino pour le composé représenté par la formule générale (I). 1 La réaction pour obtenir un composé représenté par la formule générale (III) ou un de ses sels à partir d'un composé représenté par la formule générale (II) ou d'un de ses sels s'effectue en faisant réagir le composé représenté par la formule générale (II) ou son sel avec un dialkyl sulfoxyde tel que le diméthyl sulfoxyde, le diéthyl sulfoxyde, le di-npropyl sulfoxyde ou un analogue ou avec un diaralkyl sulfoxyde tel que le dibenzyl sulfoxyde ou un analogue dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, par exemple, un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou analogue, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un amide tel que le N,Ndiméthyl- formamide, le N,Ndiméthylacétamide, l'héxaméthyl phosphoramide ou un analogue ou un mélange de oes solvants On utilise de préférence le dialkyl sulfoxyde oule diaralkyl sulfoxyde dans une quantité de 2,0 moles ou plus, de préférence de 3,0 à 4,0 moles, par mole du composé représenté par la formule générale (II) ou de son sel, et si nécessaire, on peut l'utiliser à titre de solvant. Lorsqu'on utilise un composé représenté par la formule générale (II) dans la- quelle X 1 est un atome de chlore, ou un de ses sels, il est préférable d'effec- tuer la réaction en présence d'un bromure tel que l'acide bromhydrique, le bromure de potassium, le bromure d'ammonium, le bromure de triéthylammonium ou analogue, et la quantité de bromure utilisé dans cette réaction se situe de préférence à 0,5 mole ou plus, plus particulièrement de 0,5 à 1,0 mole, par mole du composé représenté par la formule générale (II) ou de son sel. La réaction se termine généralement dans une période de 5 minutes à 20 heures à une température de réaction de 10 à 80 C On accélère la réaction en ajou- tant un sulfure de dialkyle tel que le sulfure de diméthyle, le sulfure de diéthyle ou analogue, un disulfure de dialkyle tel que le disulfure de diméthyle, le disulfure de diéthyle ou jin analogue, un sulfure de diaralkyle tel que le sulfure de dibenzyle ou un analogue, un disulfure de diaralkyle tel que le disulfure de dibenzyle ou un analogue, un alkyl mercaptan tel que le méthyl mercaptan, l'éthyl mercaptan ou un analogue, ou un aralkyl mercaptan tel que le benzyle mercaptan ou un analogue, dans une quantité de 1,0 mole ou plus par mole du composé représenté par la formule générale (II) ou de son sel. En soumettant à une hydrolyse classique le composé ainsi obtenu repré- senté par la formule générale (III) ou un de ses sels, on peut le transformer en un composé représenté par la formule générale (I) ou en un de ses sels qui sont utiles pour la production d'un composé de céphalosporine Dans ce cas, l'hydrolyse s'effectue dans l'eau ou dans un alcool tel que le méthanol, l'éthanol ou un analogue, de préférence en présence d'une base. Comme bases, on peut utiliser par exemple, des bases minérales telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de baryum, l'hy- droxyde de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et les analogues, ou des bases organiques telles que la triéthylamine, la pyridine et les analogues On utilise ces bases en une quantité de 2,0 moles ou plus par mole du composé représenté par la formule générale (III) ou de son sel. Les composés représentés par les formules générales (I), (II), (III) ou leurs sels forment des produits d'addition avec divers solvants et tous les produits d'addition sont inclus dans cette invention. On peut produire un composé représenté par la formule générale (II) ou un de ses sels de la manière suivante: 00 O 00 O Halogéna Halogéna 1 tor 1 lii tion 1 2 a CH 3 CCCH 3 3 X CH 2 CCCH 3 X CH 2 CCCH 2 X (Wla) (IV) (V) (V Ia> cyclisation R 1 CSNH 2 (VII) N _C CH X 1 oul 2 R I d s ou 1 de ses sels 1 o X 1 et X 2 a qui peuvent être identiques ou différents sont des atomes d'ha- logène, et R 1 est tel que défini ci-dessus. X 2 a dans la formule générale (V Ia) représente un atome d'halogène tel qu'un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode ou analogue. On effectue dans les mêmes conditions l'halogénation pour obtenir une 1-halogéno-butane-2, 3-dione représentée par la formule générale (V) à partir de la butane-2,3-dione représentée par la formule (IV) et l'halogé- nation pour obtenir une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione représentée par la O formule générale (V Ia) à partir d'une 1-halogénobutane-2,3-dione représentée par la formule générale (V) Par exemple, on les effectue en absence d'un solvant ou en présente d'un solvant inerte vis à vis des réactions, par exem- ple, un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène, le xylène ou un analogue, un éther tel que l'éther diéthylique, l'éther dilsopropylique, le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un hydrocarbure halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane ou un analogue, un acide carboxylique tel que l'acide acé- tique ou un analogue, ou un mélange de ces solvants Conmme agent d'halogéna- tion, on peut utiliser un agent d'halogénation qui est généralement employé pour halogéner une paraffine Par exemple, comme agents chlorants, on peut utiliser le chlore, le chlorure de sulfuryle, le Nchlorosuccinimide, le N-chlorophtalimide et les analogues, et conmme agents bromants, on peut utiliser le brome, le bromure de sulfuryle, le N-bromosuccinimide, le Nbromophtali- mide et les analogues La quantité de l'agent d'halogénation utilisée est de préférence environ équimolaire par rapport au composé représenté par la formule (IV) ou la formule générale (V) Bien que les conditions de la réactions puissent varier selon le type des agents d'halogénation utilisés et les analogues, la réaction s'effectue généralement à une température de 10 C à la température de reflux du solvant pendant une période de 30 minu- tes à 10 heures. Lorsque l'on prépare un composé de formule générale (V Ia) dans la- i 2 a quelle X et X 2 a sont les mêmes atomes d'halogène, on peut réaliser la diha- logénation en une étape en faisant réagir directement un agent d'halogénation avec un composé représenté par la formule (IV), dans une quantité d'environ 2 moles par mole dudit composé Dans ce cas, les conditions de la réaction 1 sont les mêes que celles mentionnées ci-dessus. Les halogénations que l'on préfère sont des réactions dans lesquelles le composé représenté par la formule (IV) est d'abord chloré avec du chlorure de sulfuryle pour obtenir un composé représenté par la formule générale (V) dans laquelle X 1 est un atome de chlore, qui est ensuite bromé avec du brome pour obtenir un composé représenté par la formule générale (V Ia) dans laquelle X 2 a est un atome de brome. Ensuite, afin d'obtenir un composé'représenté par la formule géné- rale (II) ou un de ses sels, par réaction d'une 1,4-dihalogénobutane-2,3- dione, par exemple la 1-bromo-4-chlorobutane-2,3-dione avec une thiourée représentée par la formule générale (VII), on effectue la réaction en présence d'un solvant inerte vis à vis de la réaction, par exemple un alcool tel que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'équivalent, un éther tel que le tétrahydrofurane, le dioxane ou un analogue, un amide tel que le N,N-dimé- thylformamide, le N,N-diméthylacétamide, l'héxaméthyl phosphoramide ou analogue, ou un mélange de ces solvants ou un mélange d'un ou plusieurs de ces solvants et d'eau La quantité de la thiourée de formule générale (VII) que l'on utilise peut être de 0,90 mole ou plus par mole du composé de formule générale (V Ia), et elle se situe de préférence en particulier de 0,95 à 1,00 mole par mole de ce composé Cette réaction de cyclisation se termine généralement en 5 minutes à 20 heures à une température de réac- tion de -50 * à 10 *C. De plus, la présente invention concerne également un composé repré- senté par la formule générale (VI) ou (VIII) montrée ci-dessous ou un sel du composé de formule générale (VIII), ce composé ou ce sel étant un intermé- diaire nouveau et utile et un procédé de production de ce dernier: une 1, 4- dihalogénobutane-2,3-dione représentée par la formule générale: 2 (VI) X CH 2 CCCH 2 X dans laquelle X et X représentent différents atomes d'halogène, un dérivé de la 2-aminothiazole représenté par la formule générale ou un de ses sels N C R 3 Riîi R 3 (VII) dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 3 représente un groupe monohalogénométhyle, un groupe alkylthiocarbonyle ou un groupe aralkylthio- carbonyle. Les composés représentés par les formules générales (VI) et (VIII) et les sels des composés de formule générale (VIII) sont obtenus par le procédé décrit ci-dessus. Le composé représenté par la formule générale (VIII) ou son sel comprend les composés mentionnés ci-dessus représentés par les formules (II) et (III) ou leurs sels. Comme groupe monohalogénométhyle pour R 3, on peut utiliser par exem- ple un groupe chlorométhyle, bromométhyle, iodométhyle et analogue; comme groupe alkylthiocarbonyle, on peut utiliser par exemple, un groupe méthyl- thiocarbonyle, éthylthiocarbonyle, n-propylthiocarbonyle et analogue; et comme groupe aralkylthiocarbonyle, on peut utiliser par exemple, un groupe benzylthiocarbonyle et analogue. Parmi les composés de formule générale (VIII), ceux que l'on préfère tout particulièrement sont des composés dans lesquels R 1 est un groupe amino ou un groupe formylamino et R 3 est un groupe chlorométhyle ou un groupe mé- thylthiocarbonyle. En ce qui concerne le groupe N dans chacune des formules R S générales mentionnées ci-dessus, il existe des tautomères comme indiqué dans les formules d'équilibre suivantes et les tautomères sont également inclus dans cette invention: N Rl I Rlaa v o Rla est un groupe imino qui peut être protégé, et R 1 est tel que défini ci-dessus. la Conmme groupe protecteur pour le groupe imino dans Rla, on peut uti- liser les groupes aminoprotecteurs monovalents explicités dans le cas de 1 R 1 R 1. La présente invention est expliquée ci-après en référence à des exem- ples non donnés à titre limitatif mais seulement pour illustrer l'in- vention. Exemple 1 ( 1) A une solution mélangée de 172 g de butane-2,3-dione et de 172 ml de benzène, on ajoute goutte à goutte 163 ml de chlorure de sulfuryle en agitant à 60 C sur une période de 3 heures A la fin de l'addition, on agite le mélange de réaction ainsi obtenu à cette température pendant 1 heure puis à reflux pendant 1 heure et ensuite on rectifie sous pression réduite pour obtenir 124 g (rendement 51,5 %) de 1-chlorobutane-2,3-dione possédant un point d'ébullition de 53,5 à 55,0 'C/14 mm Hg. IR ( pur) cm 1:C-O 1720 RM (CDC 13) Valeurs 8: 2,45 ( 3 H, s, -CCH 3) 4, 71 ( 2 H, S, Cl CH 2 C-) ( 2) A une solution mélangée de 120,5 g de 1chlorobutane-2,3-dione et 120 ml de dichloroéthane, on ajoute goutte à goutte 160 g de brome en agitant sous reflux pendant une période de 2 heures A la fin de l'addition, on agite encore le mélange de réaction ainsi obtenu sous reflux pendant 30 mn puis on refroidit à 20 C On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec du dichloroéthane, puis les sèche pour obtenir 109 g (rendement 54,6 %) de 1bromo-4-chlorobutane-2,3-dione possédant un point de fusion de 120 à 121,5 C. IR (K Br) cm 1:t= O 1760, 1735 RM (CD 3 OD) valeurs 8: 3,70 ( 1 H, s),3, 83 ( 1 H, s,) 4,63 ( 1 H, s), 4,81 (IH, s) ( 3) On refroidit à -35 'C une suspension constituée de 20,0 g de 1- bromo-4-chlorobutane-2,3-dione et 140 ml d'éthanol, et on ajoute 7,3 g de thiourée en agitant On agite la solution de réaction résultante à cette tempé- rature pendant 4 heures, et on élève la température de la solution à -20 'C 1 sur une période de 30 minutes après quoi on agite encore la solution à cette température pendant 2 heures Ensuite, on élève la température de la solution de réaction à 10 C sur une période de 1 heure et 30 minutes pour permettre le dépôt de cristaux blancs On recueille par filtration les cristaux, on les lave à l'éthanol, puis on les sèche pour obtenir 24, 9 g (rendement 81,8 %) d'un produit de solvatation 1:1 de l'éthanol et du sel de bromhydrate de 2- amino-4-chloroacétylthiazole possédant un point de fusion de 191 C (décompo- sition). IR (K Br) cm 1:C =O 1695 RMN (d 6-1 DSO) valeurs S: 1,09 ( 3 H, t, J= 7,5 Hz, CH 3 CH 2 OH), 3,54 ( 2 H, q, J= 7,5 Hz, CH 3 CH 2 OH), ,17 ( 2 H, s, -CH 2 CI), 8,40 ( 4 H, is, N 0 A H 3 NS H Exemple 2 On chauffe à 30 C une solution mélangée de 30,4 g du produit de solva- tation 1:1 éthanol et sel bromhydrate de 2-amino-4-chloroacétylthiazole, de 91 ml de diméthyl sulfoxyde et de 11,9 g de bromure de potassium et on ajoute 8,9 ml de disulfure de diméthyle On agite le mélange de réaction résul- tant à 30-35 C pendant 2 heures puis on verse dans 300 ml d'eau glacée. Ensuite, on ajuste le mélange résultant à un p H de 5,5 avec de 1 'hydro- génocarbonate de sodium On recueille par filtration le solide déposé et le dissout dans 80 ml d'acide chlorhydrique 1 N, et on élimine de là par filtration une petite quantité de matières insolubles après quoi on ajuste le filtrat à p H 5,5 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave à l'eau, puis on les sèche pour obtenir 11,7 g (rendement 61,4 %) de l'ester méthylique du S-acide 2- ( 2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique possédant un point de fusion de 130 C ( décomposition). IR (K Br) cm: *C O 1675,1650 MN (d 6-DISO) valeurs: 2,45 ( 3 H, s, -CSCH 3), o O 7,60 ( 2 H, 1 's, H 2 N-), 8,24 ( 1 H, s, N Exemple 3 A 10,1 g de l'ester méthylique du S acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique et à 80 ml d'eau, on ajoute 10,6 g de carbonate de sodium tout en refroidissant à l'aide de glace, et on agite le mélange résultant à la même température pendant 1 heure Ensuite, on ajuste le mélange de réac- tion ainsi obtenu à p H 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N à la même tempé- rature On recueille par filtration les cristaux déposés, on lave à l'eau, puis on sèche pour obtenir 6,2 g ( rendement 67,8 %) d'acide 2-( 2aminothiazol- 4-yl)-glyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 200 C. IR (K Br) cm-I:VC= 1660 RMN ( d 6-DMSO)-valeurs 6: 8,11 ( 1 H, 8, N X), 3-"-51 -H N 7,50 8,30 ( 2 H, se, H 2 J) Exemple 4 On agite à 40 450 C pendant 1 heure un mélange de 40,8 g d'anhydride acétique et de 18,4 g d'acide formique. ' Au mélange résultant, on a Joute, en refroidissant à l'eau, ,2 g de l'ester méthylique du S-acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl) thioglyoxylique puis on agite le mélange résultant à 25 C pendant 1 heure Ensuite,on ajoute goutte à goutte 160 ml d'eau au mélange de réaction ainsi obtenu tout en refroidissant avec de la glace puis on agite le mélange résultant en refroi- dissant à l'eau pendant 30 mn et on recueille par filtration les cristaux déposés On lave les cristaux successivement à l'eau et à l'acétone puis on les sèche pour obtenir 21,9 g ( rendement 94,4 %) d'ester méthylique du S-acide 2-( 2-formylaminothiazol-4-yl) thioglyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 230 C. IR (K Br) cm-1: e 1690, 1670,1650 1 Exemple 5 On met en suspension dans 50 ml d'eau 7,8 ' g d'un produit de solvata- tion 1:1 éthanol et sel bromhydrate de 2-amino-4-chloroacétylthiazole, et on ajoute graduellement à la suspension 2,3 g d'hydrogénocarbonate de sodium à 20 C en agitant sur une période de 15 minutes On recueille par filtration les cristaux déposés, leslave avec 10 ml d'eau, puis les sèche pour obtenir 4,5 g ( rendement 98,8 %) de 2-amino-4-chloroacétylthiazole possédant un point de fusion de 147 C (décomposition). IR (K Br) cm:1 C-O 1675, 1600 RMN (d 6 -DMSO) valeurs S: ,00 ( 2 H, s, CCH C 1), il H 2 C) 7,47 ( 2 H, Is, H 2 N-), 7,80 ( 1 H, s, N 1) H Exemple 6 ( 1) On met en suspension dans 200 ml d'eau 23 g d'ester méthylique du Sacide 2-( 2 formylaminothiazol-4-yl) thioglyoxylique, puis on y ajoute goutte à goutte 125 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N en refroidissant à l'eau sur une période de 30 minutes, après quoi on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 h eure Une fois la réaction terminée, on ajuste le mélange de réaction ainsi obtenu à p H 2,5 avec de l'acide chlorhydrique 6 N On recueille par filtration les cristaux déposés, les lave successivement à l'eau et à l'acétone, puis les sèche pour obtenir 16,2 g ( rendement 81,6 %) d'acide 2-( 2 formylaminothiazol -4-yl) glyoxylique possédant un point de fusion supérieur à 210 C. IR (K Br) cm-1 CO 1660 RMN (d 6-DMSO) valeurs S: 8,31 ( 1 H, s), 8,60 ( 1 H, s), 12,8 ( 1 H, is) ( 2) on hydrolyse l'acide 2-( 2-formylaminothiazol -4-yl) glyoxylique selon une méthode classique pour obtenir l'acide 2-( 2aminothiazol-4-yl) glyoxylique. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu dans l'exemple 3. 1 REVENDICATIONS 1 Procédé de production d'un dérivé de l'acide 2-( 2-aminothiazol- 4-yl)glyoxylique représenté par la formule générale ou d'un de ses sels: l W C C OH R S O O dans laquelle R 1 est un groupe amino qui peut être protégé, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule géné- rale N c 2 dans laquelle X 1 est un atome d'halogène et R 1 est tel que défini ci-dessus, ou d'un de ses sels avec un dialkyl sulfoxyde ou un diaralkyl sulf ỳde et l'hydrolyse du composé résultant représenté par la formule générale ou un de ses sels: N C -C SR 2 T il il O i 2 dans laquelle R 1 est tel que défini ci-dessus et R 2 est un groupe alkyle ou aralkyle. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X 1 repré- sente un atome chlore. 3 Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que i est un groupe amino ou un groupe formylamino. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caracté- risé en ce que l'on utilise le diméthyl sulfoxyde. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réac- tion avec un dialkyl sulfoxyde ou un diaralkyl sulfoxyde s'effectue à une température de 10 à 80 C. 6 Dérivé de la 2-aminothiazoe représenté par la formule générale ou un de ses sels: i N C R 3 i IA:i I dans laquelle R 1 est un groupe amino qui peut être protégé, et R 3 est un groupe monohalogénométhyle, alkylthiocarbonyle ou aralkylthiocarbonyle. 7 Dérivé de h 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendica- tion 6, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe monohalogénométhyle. 8 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendica- tion 7 caractérisé en ce que R 3 représente un groupe chlorométhyle. 9 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon l'ue quelconque des revendications ' 6 à 8, caractérisé en ce que R représente un groupe amino. Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 6, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe alkylthiocarbonyle. 11 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 10, caractérisé en ce que R 3 représente un groupe méthylthiocarbonyle. 12 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 10 ou 11, caractérisé en ce que R représente un groupe amino. 13 Dérivé de la 2-aminothiazole ou un de ses sels selon la revendi- cation 6, 10 ou Il caractérisé en ce que R 1 représente un groupe formylamino. 14 Composé représenté par la formule générale: X 1 C CHX 2 1 I 1 11 X CH 2 CCCH 2 X dans laquelle X 1 et X 2 sont des atomes d'halogène différents. Composé selon la revendication 14, caractérisé en ce que X 1 est un atome de chlore et X 2 un atome de brome. 16 Procédé de production d'un dérivé de la 2-aminothiazole représenté par la formule générale ou un de ses sels: S O R S 1 dans laquelle R 1 représente un groupe amino qui peut être protégé, et R 3 repré- sente un groupe monohalogénométhyle, alkylthiocarbonyle ou aralkylthiocarbonyle, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une 1,4-dihalogénobutane- 2,3-dione représentée par la formule générale: 200 z 11 ll X 2 a X CH 2 CCCI 2 X dans laquelle X et 2 a, qui peuvent être identiques ou différents, sont des atomes d'halogène, avec une thiourée représentée par la formule générale : S R CNH 2 dans laquelle R 1 représente un groupe amino qui peut être protégé, et si nécessaire, la réaction du produit de réaction avec un dialkyl sulfoxyde ou un diaralkyl sulfoxyde. 17 Procédé selon la revendication 16, caractérisé en ce que la réac- tion avec une thiourée s'effectue de -50 à 10 C. 18 Procédé de production d'une 1,4-dihalogénobutane-2,3-dione repré- sentéepar la formule générale: 1 Iil 2 X CH 2 CCCH 2 X dans laquelle X représente un atome d'halogène et X 2 représente un atome d'halogène différent de X 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'une butane 2,3-dione avec une agent d'halogénation, puis la réaction du composé résultant réprésenté par la formule générale: 1 i li X CH 2 CCCH 3 dans laquelle X 1 est tel que défini ci-dessus, avec un agent d'halogénation. 19 Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que X re- présente un atome de chlore et x 2 représente un atome de brome. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que les halogénations s'effectuent à une température allant de 100 C à la température de reflux du solvant.