Brevet FR2535970A1 — publié le 19840518

La présente invention concerne une composition orale contenant un agent antibactérien favorisant l'hygiène buccale, combattant la formation de la plaque, la gingivite et la périodontite, par application topique, dans la cavité orale, d'une solution de rinçage de la bouche ou d'un denti- frice contenant une quantité efficace de l'agent anti-gingi- vite, à savoir la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3-dimé- thyl-2-butanone (Climbazole de Bayer). La périodontite ou pyorrhée est une maladie af- fectant les tissus de support des dents comprenant la gen- cive, la membrane recouvrant les alvéoles dans lesquels se logent les dents, et les os entourant les dents La maladie peut initialement être associée à des états d'irritation constante de la gencive par la plaque dentaire, les chocs provoqués par les aliments, de mauvaises restaurations des dents, une occlusion traumatique, ou des produits chimiques irritants. Les gencives peuvent être gravement endommagées par les dépôts de la plaque dentaire, une combinaison de substances minérales et de bactéries se trouvant dans la bouche Les bactéries associées à la plaque peuvent sécréter des enzymes et des endotoxines pouvant irriter les gencives et provoquer une gingivite inflammatoire A mesure que l'ir- ritation des gencives augmente sous l'action de ce processus, elles ont tendance à saigner, à perdre de leur solidité et de leur élasticité, et à se séparer des dents, en laissant des vides périodontiques dans lesquels les débris, les sé- crétions, davantage de bactéries et de toxines peuvent encore s'accumuler Il est également possible que les aliments s'ac- cumulent dans ces vides, ce qui favorise le développement des bactéries et la production d'endotoxines et d'enzymes des- tructeurs Le pus qui se forme par ce processus peut détruire les gencives et les tissus des os Des bactéries se trouvent généralement présentes pendant les stades actifs de la mala- die périodontique Des-organismes tels que des microorganis- mes Gram-négatifs anaérobies sont généralement présents, et se trouvent dans les sécrétions purulentes ainsi que dans les tissus impliqués 1 et peuvent être absorbés par le sys- tème général par l'intermédiaire des vaisseaux lymphatiques ou le courant veineux sanguin. La progression du processus pyorrhéique débute généralement par une gingivite, commençant aux bords des gencives, au cours de laquelle la gencive devient plus molle et sensible, et semble flasque, enflammée et gonflée Les vides périodontiques deviennent apparents, et l'infection s'installe dans ces vides Une maîtrise et une prévention efficaces de la gingivite constituent donc un objectif inté- ressant pour combattre d'autres maladies périodontiques. On a déjà proposé et utilisé une multitude de ma- tières pour combattre les maladies et les mauvais fonction- nements de la bouche, par exemple la plaque, le calcul, le tartre, les caries, la mauvaise haleineg et les troubles pé- riodontiques tels que-la gingivite et la pyorrhée 1 mais aucune d'elles n'a donné entière satisfaction Par exemple, des compositions orales contenant des agents anti-inflamma- toires réduisant les symptômes du gonflement 1 du saignement et de l'inflammation associes a la gingivite 1 par suppres- sion de la formation de tartre et/ou en combattant 1 e calcul dentaire 1 comprennent un imidazole tel que l'histadine ou l'histamine, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 497 591; un dichloro-2-guanidino-benzimi- dazole comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 523 154; la carraghénine comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 029 760 e un mélange d'acide tranéxamique et d'acide folique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N" 4 272 512; et l'acide tannique, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 4 273 758. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N' 3 577 520 décrit également une composition de dentifrice contenant des ,5-diaryl-2,4-imidazolidinediones dans le traitement de la pyorrhée, en guérissant les lésions de la périodontose. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 911 133 décrit une composition antibactérienne efficace contre les bactéries Gram-positives et Gramnégatives, comprenant un dérivé d'imidazole, qui est un sel de bis(imidazolium qua- ternaire), utile dans les solutions de lavage de la bouche, les pâtes dentifrices et les gels dentaires ainsi qu'un pro- cédé inhibant la formation de la plaque dentaire ou préve- nant la gingivite. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 243 _ 670 décrit des dérivés d'imidazolium ayant une forte action anti- microbienne contre des dermatophytes, des levures, des moi- sissures, des champignons biphasés et des coques Gram-posi- tifs; et utiles comme additif pour des produits d'hygiène buccale tels que des pâtes dentifrices ou des eaux dentifri- ces, en évitant des infections microbiennes de la muqueuse de la bouche et comme agent prophylactique contre une infec- tion. On sait également en pratique que certains micro- organismes Gram-négatifs tels que Bacteriodes asaccharolyti- cus ou Bacteriodes gingivalis sont associés à la périodontite de l'adulte En éliminant ces micro-organismes ainsi que d'autres anaérobies Gramnégatifs de la plaque accumulée sur les tissus de la gencive, on peut parvenir à combattre et empêcher efficacement la périodontite. Par conséquent, Listgarton et collaborateurs ont montré, dans J Periodonto Res 14, 65:75 ( 1979) que le métro- nidazole, CH 2 CH 20 H t 2 N. administré de façon systémique provoque l'élimination des- dits anaérobies Gram-négatifs de la plaque Ceci est confir- mé par Heijl et Lindhe dans J Clinical Periodontology 6, 197-209 ( 1979), o il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire la plaque et les lésions dues à la gingivite chez des chiens; et par Loesche et collaborateurs dans J of Clinical Periodontology, 8; 29-44 ( 1981), o il est indiqué que le métronidazole est efficace pour réduire le nombre de B asaccharolyticus anaérobies dans la plaque éliminée des videspériodontiques tout en réduisant en même temps fortement la profondeur des vides et en améliorant considérablement la fixation apparente Cependant, le métro- nidazole, vendu sous la marque de fabrique "Flagyl", est cancérigène (Physician Reference Handbook, page 1761) et ne peut être utilisé sans discrimination. On a maintenant découvert qu'un autre dérivé d'imidazole est efficace pour combattre lesdits microorga- nismes anaérobies Gram-négatifs, qui est non mutagène, non cancérigène et qui peut être appliqué topiquement dans la cavité orale dans le traitement de la gingivite, à savoir la 1-imidazolyl-l-(p-chloroph 6 noxy)-3,3-diméthyl-2-butanone. Les imidazolyl-cétones telles que la 1-imidazo- lyl-l-( 4-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone, sont dé- crites dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 812 142 et N 3 903 287 en tant qu'agent anti-mycosique, utile dans des compositions pharmaceutiques comprenant des pâtes, des gels, des crèmes, des suspensions aqueuses et non aqueuses. Son action contre les protozoaires pathogènes, les bactéries Grampositives et négatives telles que Staphylococci et Escherichia coli est également décrite Le brevet britanni- que N 1 502 144 et son équivalent allemand le brevet N 2 430 039 décrivent des compositions de traitement des cheveux-et de la peau, efficaces contre Pityrosporum ovale, contenant les imidazolyl-cétones antimycosiques, dispersées dans un support dermatologiquement acceptable qui contient un composé a action détergenteo Ces compositions se présen- tent sous la forme de crèmes, aérosols, poudres et liquides. Le brevet allemand N 2 600 800 décrit que la 1-imidazolyl- 1-( 4-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone dans une compo- sition fongicide, sous forme sèche, ou d'une dispersion dans l'eau, d'une émulsion eau-dans-huile ou huile-dans-eaug ou d'une pulvérisation, utile pour protéger les revêtements de platre, les colorants en dispersions le papier-peint, les surfaces revêtues de carreaux, les peintures, les colles, les bitumes, les meubles, le cuir, les rideaux de douches les matières textiles, les tapis, le bois et le papier, contre une grande quantité de champignons, moisissures et bactéries pathogènes Cependant, on n'y mentionne pas Bacte- roides asaccharolyticus ou gingivalis, les microorganismes Gram-négatifs anaérobies particuliers se trouvant dans la gingivite Le brevet allemand N 2 700 806 décrit également un mélange d'imidazolyl-cétone fongicide et d'un bactéricide du type ammonium quaternaire utile pour des matières de pro- tection telles que peintures, colles, bitumes, cellulose, papier, textiles, cuir et boiso Bien que la technique antérieure décrive l Uimidas zolyl-cétone particulière comme agent antimycosique, et son application à des formulations pharmaceutiques, en particu- lier dans les compositions de traitement des cheveux ou de la peau, on ne trouve aucune mention de son utilisation dans des préparations dentaires ni de son efficacité contre les microorganismes anaérobies Gram-négatifs particuliers asso- ciés à la gingivite et à la périodontiteo On a maintenant découvert qu'une imidazolyl-cé- tone insoluble dans l'eau, la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophéno- xy)-3,3-diméthyl-2-butanone, était sélectivement efficace contre les microorganismes Gram-négatifs anaérobies spécifi- ques associés à la gingivite, lorsqu'elle est appliquée topi- quement à la gencive infectéeo Par conséquent, la présente invention se propose principalement de fournir une formulation orale contenant l'imidazolyl-cétone insoluble dans l'eau précitée comme agent anti-gingivite solubilisé dans un véhicule oral. Un autre but de la présente invention est de fournir une solution de rinçage de la bouche ou dentifrice efficace pour combattre et traiter la plaque, la gingivite et la périodontite. Un autre but encore de la présente invention est de fournir une composition orale comprenant l'agent antia gingivite susmentionné solubilisé dans un véhicule aqueux comprenant un compose non ionique. Un autre but de la présente invention est de fournir une composition orale contenant un agent antibacté- rien, utile pour prévenir et traiter la gingivite chez les animauxo Un autre but encore de la présente invention est de fournir un procédé permettant d'améliorer l'hygiène buccale par application topique, dans la cavité buccale, de la composition contenant l'agent antibactérien comprenant l'imidazolyl-cêtone solubilisée précitéeo D'autres buts, avantages et caractéristiques nouvelles de l'invention ressortiront en partie de la des- cription qui va suivre et, en partie, seront évidents pour le spécialiste à l'examen de ce qui suit ou de ce qu'il pourra apprendre par la mise en oeuvre de l'invention. Pour atteindre les buts ci-dessus ainsi que d'autres, et belon la présente invention, cette dernière concerne une composition orale destinée à combattre la gin- givite comprenant un véhicule oral et une quantité efficace de l'agent antigingivite insoluble dans l'eau, la 1-imida- zolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone solubili- sée dans un composé non ionique contenant environ 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydro- phobe de longueur suffisante pour solubiliser le dit composé d'imidazolyle dans un milieu aqueux, et de préférence dans le rapport de 8:1 des radicaux hydrophiles aux radicaux hy- drophobes. Plus particulièrement, la présente invention concerne des compositions orales comprenant environ 0,1 à 5 % en poids dudit agent antigingivite solubilisé dans un véhicule oral aqueux comprenant un composé non ionique con- tenant un radical hydrophobe comprenant un radical acide gras supérieur ayant de 10 à 20-atomes de carbone, les mono- esters d'acides gras supérieurs de polyoxypropylène-hexitol, et les amides d'acides gras; et le polybxyéthylène à grou- pes hydrophiles de longueur suffisante pour effectuer une solubilisation Le véhicule oral peut être liquide, par exemple une solution de lavage ou de rinçage de la bouche; solide, par exemple de la gomme à mâcher, ou une poudre pour les dents; pâteux ou crémeux, par exemple une pâte denti- frice ou une crème dentaire Ces compositions orales sont non toxiques et ont un p H d'environ 5 à 7,5 La solution de. lavage de la bouche qui a un p H d'environ 5 à 7,5 est un véhicule alcoolique aqueux contenant environ 1 à 5 % en poids d'un surfactif non ionique choisi dans le groupe com- prenant des polymères séquences d'oxyde d'éthylène, des poly- mères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, des monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- tol contenant 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole et les mono et diéthanolamides d'acides gras supérieurs et leurs mélanges. Le surfactif typique contient au moins 10 à 80 % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydro- phobe, par exemple le polyoxypropylène Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8:1 avec un poids moléculaire d'environ 3250, comme dans les polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène. Le rapport du solubilisant au composé d'imidazole est d'en- viron 1:1 à 25:1, et de préférence d'environ 3:1 à 25:1 o A des rapports supérieurs à 25:1, il se produit une gélifi- 253597 ?O cation. La pate dentifrice, qui a également un p H d'en- viron 5-7,5, comprend une matière abrasive acceptable du point de vue dentaire et un véhicule liquide contenant de l'eau et environ 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégna- tion non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène- glycol et le polypropvlène-glycol La glycérine, le sorbitol ou le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation pourvu que cet agent anti-gingivite ait été solubilisé. L'agent antigingivite utilisé dans la présente invention est la 1-imidazolyl-(p-chlorophénoxy)-3,3-diméthyl- 2-butanone ayant la formule développée: Ci Z N, O 1 H-coc c H 3) X qui est préparée par réaction de la 1-bromo-l-( 4-chlorophé- noxy)-3,3-diméthyl-2-butanone avec l'imidazole dissous dans l'acétonitrile, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3812 142 et N 3 903 287, que l'on cite à titre de référence dans le présent mémoire Cette imidazolyl-cétone est une poudre cristalline insoluble dans l'eau et ayant un point de fusion de 94,5-97,8 C, que l'on peut se procurer à la société Bayer Company sous la désignation Climbazole En raison de l'insolubilité dans l'eau de ce composé d'imidazole, on doit tout d'abord le solubiliser dans un composé non ioni- que avant d'ajouter les matières ioniques dans un milieu aqueux. On a découvert de façon surprenante que ce com- posé antibactérien ajouté aux véhicules oraux n'est pas seu- lement efficace contre les microorganismes anaérobies spéci- fiques impliqués dans la périodontite, mais qu'il réduit également la maladie de façon appréciable lorsqu'il est appliqué topiquement, et qu'il réduit également les symptô- mes de la gingivite associée à la périodontiteo La concentra- tion inhibitrice minimale (CIM) nécessaire pour détruire le Bacteroides assaccharolyticus (souche Forsyth), déterminée selon la méthode de Walker et collo (antimicrobial and Chemotherapy, Volo 16, p 452-4572 1979) est comprise entre 7,8 et 31,2 microgrammes par mlo La valeur de la CIM pour Bo gingivalis est de 25 microgrammes par mlo La valeur CIM pour Bo gracilis et Fusobacterium, d'autres microorganismes Gram-négatifs, est supérieure à 50 pour chaque cas; et la valeur CIM pour le microorganisme Gram-positif Actinomyces viscosus est de 125 pour la souche aérobie et de 250 pour la souche anaérobieo Ceci montre nettement la sélectivité de l. activité antibactérienne du composé d Bimidazole spécifique utilisé ici comme agent anti-gingiviteo L'évaluation des compositions orales pour la lutte contre la gingivite en utilisant une solution de rin- çage de la bouche contenant O 03 % de Climbazole, obtenue par une étude effectuée sur 30 chiens bigle pendant 10 semaines, montre nettement son efficacité supérieure contre la gingi- vite Le processus utilisé comprend l'élimination totale des dépôts dentaires durs et mous, après quoi les chiens sont maintenus à une diète sucrée pendant six semaines pour per- mettre le développement de la gingiviteo Les dents sont en- suite traitées avec les solutions d'essai deux fois par jour, 5 jours par semaine, pendant environ 15 secondes de chaque côté de la bouche Les animaux sont examinés et le degré d'inflammation de la gencive est évalué sur une échel- le de O à 3 o O = pas d'inflammation 1 = léger oedème loca- lisé et rougeur des bords des gencives; on ne provoque pas de saignement par une légère pression des doigts O 2 = oedème 253597 O modéré, et rougeur des bords de la gencive avec saignement lors d'une légère pression des doigtso 3 = sévère oedème et ulcération des bords de la gencive et de la gencive voisine et saignement sans pression des doigtso Une solution de rin- çage placebo et une solution à 0,5 % de métronidazole sont utilisées comme témoins négatif et positif respectivement. Les résultats sont récapitulés sur le tableau 1 o TABLEAU 1 Unités gingivales 6 semaines O 10 semaines Traitement initiales Score:0 1 2 3 O 1 2 3 O 1 2 3 Solution de rinçage plicebo 9 Solution de rinçage à 0, 5 % de métronidazole 13 0,3 % de 583 8 569 31 578 9 572 28 _ 528 72 - 576 24 1 limbazole 11 589 579 21 578 22 Comparativement au placebo O les solutions de rinçage au métronidazole et au Climbazole réduisent nettement le développement des unités gingivales de 2 o Cependant, une plus petite quantité ( 0,3 %) de climbazole déploie la même efficacité contre la gingivite que des quantités supérieures ( 0,5 %)de métronidazole. Cependant, bien que le métronidazole soit effi- cace contre les microorganismes spécifiques Gram-négatifs impliqués dans les maladies périodontiques lorsqu'il est utilisé de façon systématique, comme décrit plus complète- ment dans l'art antérieur, il ne se comporte pas aussi bien lorsqu'il est appliqué topiquemento La raison de ces résul- tats médiocres est due à l'absence dans sa formule développée d'un groupe hydrophobe approprié qui est nécessaire à la pé- nétration dans les tissus gingivaux Par contre, le climba- s la zole présente un groupe hydrophobe volumineux, la (p-chloro- phénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone, qui assure une bonne péné- tration dans les tissus lorsque le processus destructeur de la périodontite apparait, ce qui permet à cet agent antibac- térien de conserver une concentration efficace pour réduire le nombre de bactéries des microorganismes anaérobies Gram- négatifs associés à cette maladie En outre, le métronida- zole est, du fait de son groupe nitro, mutagène, tandis que le climbazole n'est pas mutagène dans les essais mutagènes, car il n'a pas de groupe nitro comme on peut le voir d'après les formules développées ci-après Climbazole Métronidazole Ct 3-O-c u-O Cc(CH 3)3 /3 C H 2 CH * OH X___NO C I 3 La composition orale de la présente invention peut être liquide, par exemple sous forme d'une solution de lavage ou de rinçage de la bouche Dans une telle prépara- tion, le véhicule est typiquement un mélange eau-alcool En général, le rapport de l'eau à l'alcool se situe dans la plage d'environ 1:1 à environ 20:1, de préférence de-3:1 à :1 en poids La teneur en alcool constitue de préférence environ 20 à 40 % en poids du véhicule La quantité totale du mélange eau-alcool dans ce type de préparation est typi- quement comprise entre environ 70 et environ 98 % en poids de la préparation Le p H de ce liquide et d'autres prépara- tions de l'invention est généralement compris entre environ et environ 7, 5. Un composant essentiel des préparations orales liquides est environ 1à 5 % en poids d'un surfactif non ionique contenant 10 à 80 % de motifs hydrophiles de poly- oxyéthylène par radical hydrophobe polyoxypropylène ou acide gras supérieur, ester gras ou amide gras Le rapport préféré des groupes hydrophiles aux groupes hydrophobes est de 8:1, afin de solubiliser le climbazole insoluble dans l'eau dans le véhicule eau-alcool. Des surfactifs non ioniques appropriés compren- nent les polymères séquences d'oxyde d'éthylène, des poly- mères mixtes oxyde de propylène-oxyde d'éthylène, des esters d'acides gras de polyoxyéthylène-hexitol ayant 10 à 20 ato- mes de carbone dans leur groupe acyle gras supérieur et 4 à , de préférence 10 à 80 moles d'oxyde d'éthylène par mole. De préférence, l'hexitol est le sorbitanne, bien que le man- nitane et autres hexitols soient également souvent utiles, l'acyle gras supérieur a de 10 à 16 ou 20 atomes de carbone, mieux encore 12 à 16 ou 18 atomes de carbone, et de préfé- rence environ 12 atomes de carbone, et le nombre de groupes éthoxy est de 15 à 80, souvent de préférence d'environ 20. Un produit particulièrement utile est un produit de I C I. vendu sous la marque de fabrique "Tween 20 ", également connu sous la désignation polysorbate 20 qui est du monolaurate de polyoxyéthylène( 20)sorbitanneo Des produits également utiles sont vendus sous des identifications similaires, par exemple les Tween 40, 60, 65 et 80 qui sont tous des agents tensio-actifs non io- niques dans lesquels le groupe acyle gras supérieur est le groupe palmitoyle, stéaroyle ou oléoyle, et le nombre de moles d'oxyde d'éthylène par mole est d'environ 20 Cepen- dant, parmi ces matières, on donne généralement la préfé- rence au monolaurate de polyoxyéthylène( 80)sorbitanne au lieu du polysorbate 20. D'autres surfactifs non ioniques appropriés com- prennent les mono et diéthanolamides d'acide gras supérieur ayant 10 à 18 atomes de carbone dans le groupe acyle, par exemple le coprahmonoéthanolamide, le coprah-diéthanolamide, le diéthanolamide lauriquemyristique, le monoéthanolamide laurique, ou des combinaisons de ces derniers. Les compositions orales de la présente invention peuvent être de nature sensiblement pâteuse, par exemple une pâte ou dentifrice ou une crème dentaire Le véhicule de ces préparations orales pâteuses contient une matière de polis- sage Des exemples de matières abrasives sont le métaphos- phate de sodium, le métaphosphate de potassium, le phosphate tricalcique, le pyrophosphate de calcium, l Vorthophosphate de magnésium, le phosphate de trimagnésium, le carbonate de calcium, l'alumine, l'alumine hydratée, le silicate d'alumi- nium, les silicates de zirconium, la silice-bentonite, la silice cristalline insolubles dans l'eau ayant une dimen- sion particulaire pouvant atteindre 5 microns, le gel de siliceg des aluminosilicates de métaux alcalins amorphes complexes, l'alumine hydratée, le phosphate dicalcique, et leurs mélanges. Lorsqu'on utilise des gels d'aspect limpide, un agent abrasif de silice colloïdale, par exemple ceux ven- dus sous la marque de fabrique 'SYLOID" comme "Syloid 72 " et "Syloid 74 "' ou sous la marque de fabrique "SANTOCEL", comme "Santocel 100 " et des complexes d Valuminosilicates de métaux alcalins sont particulièrement utiles, car ils présentent des indices de réfraction proches de ceux des systèmes agent gélifiant-liquide (comprenant l'eau et/ou un agent d'impré- gnation) couramment utilisés dans les dentifrices. La matière abrasive est généralement présente en des proportions comprises entre environ 10 et environ 99 % en poids de la préparation orale De préférence, elle est présente en proportions comprises entre environ 10 et environ *% dans la pâte dentifrice. Dans une pâte dentifrice, le véhicule liquide comprend de l'eau et un agent d'imprégnation, par exemple en une proportion comprise entre environ 10 et environ 90 % en poids de la préparation Un composant essentiel de la pâte dentifrice et de la crème dentaire est constitué par à 40 % en poids d'un agent d'imprégnation non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dans le groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropy- lène-glycol afin de solubiliser le climbazole insoluble dans le véhicule aqueux La glycérine, le sorbitol et le mannitol peuvent remplacer une partie de la teneur en agent d'imprégnation, pourvu que ledit composé d'imidazole soit solubilisé dans le polyoxyéthylène ou le polyoxypropylène- glycol, qui contient au moins 10 à 80 % et de préférence à 10 % de groupes polyoxyéthylène ou polyoxvpropylèneo Un agent gélifiant, tel que des gommes naturel- les ou synthétiques ou des matières analogues à une gomme O par exemple la mousse d'Iriande, la carboxyméthylcellulose sodique, la méthyl- cellulose, l Uhydroxyéthyl-cellulose, la gommne adragante, la polyvinylpyrrolidone, l'amidon et l Vhy- droxypropyl-mêthylcellulose est généralement présent dans la pâte dentifrice en une proportion pouvant atteindre en- viron 1 % en poids, de préférence comprise entre environ 0,5 et environ 5 % Dans une pâte dentifrice ou un gel, les liquides et les solides sont proportionnés de manière à for- mer une masse crémeuse ou gélifiée qui peut être extrudée à partir d'un récipient sous pression ou d'un tube repliable, par exemple en aluminium ou en plombo Les compositions orales de la présente invention peuvent contenir un surfactif organique anionique ou non ionique sans savon, synthétique, suffisamment hydrosoluble à des concentrations généralement comprises entre environ 1 et 5 pour cent en poids, afin de favoriser le mouillage, les propriétés détersives et de moussageo Le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 041 149 décrit de tels surfactifs anio- niques appropriés à la colonne 4, lignes 31-38 et de tels surfactifs non ioniques appropriés à la colonne 8, lignes -68 et colonne 9, lignes 1-12, ces passages étant incorpo- rés ici à titre de référence. Les compositions orales contenant un agent anti- bactérien de la présente invention peuvent éventuellement contenir un composé fournissant du fluor comprenant des fluorures minéraux, tels que des sels solubles de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux et de métaux lourds, par exemple le fluorure de sodium, le fluorure depotassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure de calcium, un fluorure de cuivre tel que le fluorure cuivreux, le fluorure de zinc, un fluorure d'étain tel que le fluorure stannique ou le chlorofluorure stanneux, le fluorure de baryum, le fluoro- silicate de sodium, le fluorosilicate d'ammonium, le fluoro- zirconate de sodium, le monofluorophosphate de sodium, les mono et difluorophosphates d'aluminium, et le pyrophosphate de sodium et de calcium fluoré On préfère les fluorures de métaux alcalins et d'étain tels que les fluorures de sodium et stanneux, le monofluorophosphate de sodium et leurs mé- langes. La quantité de composé fournissant du fluor dé- pend dans une certaine mesure du type de composé, de sa so- lubilité, et du type de préparation orale, mais ce doit être une quantité non toxique Dans une préparation orale solide, par exemple une pâte dentifrice ou une gomme à mâcher, on considère comme satisfaisante une quantité d'un tel composé qui libère un maximum d'environ 1 % en poids de la prépara- tion Toute quantité minimale appropriée d'un tel composé peut être utilisée, mais il est préférable d'utiliser une quantité de composé suffisante pour libérer environ 0,005 à 1 %, et de préférence environ 0,1 % d'ion fluorure Habi- tuellement, dans le cas de fluorures de métaux alcalins et de fluorure stanneux, ce composant peut atteindre une propor- tion d'environ 2 % en poids, sur la base du poids de la pré- paration, et de préférence entre environ 0,05 et 1 % Dans le cas du monofluorophosphate de sodium, le composé peut atteindre une proportion de 7,6 % en poids, plus habituelle- ment environ 0,76 %. 16 - Diverses autres matières peuvent être incorpo- rées dans les préparations orales de la présente invention du moment qu'elles n'affectent pas nuisiblement les proprié- tés de la composition, par exemple des édulcorants (par exemple la saccharine, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, etc); des essences aromatisantes (par exemple les essences de menthe verte, de menthe poivrée, de winter- green, de sassafras, de clou de girofle, de sauge, d'euca- lyptus, de marjolaine, de cannelle, de citron, d'orange, etc), des agents colorants ou de blanchiment (par exemple le bioxyde de titane), des conservateurs (par exemple le benzoate de sodium), etc Des quantités mineures de ces matières, pouvant atteindre environ un total de 5 %, et de préférence 0,01 à 3 % en poids, peuvent être ajoutées à la composition orale. Les compositions orales de la présente invention sont facilement préparées par des simples procédés de mélange à partir de composants facilement disponibles Cependant, il est essentiel que le composé imidazolylé soit tout d'abord mélangé avec le composant non ionique avant d'être ajouté au véhicule oral qui comprend par exemple l'eau. Par exemple, on peut préparer une solution de rinçage ou de lavage de la bouche en solubilisant tout d'a- bord le composé d'imidazole par émulsification dans un sur- factif non ionique avant l'addition au véhicule aqueux ou alcoolique aqueux Les autres ingrédients tels que le parfum, l'édulcorant, etc, peuvent être ajoutés au véhicule aqueux soit avant soit après l'addition de l'imidazole solubilisé au véhicule aqueux. La pate dentifrice peut être préparée en mélan- geant tout d'abord le composé d'imidazole avec l'agent d'im- prégnation qui est non ionique, dans lequel il est solubili- sé, puis en ajoutant l'épaississant tel que la carboxyméthyl- cellulose pour former un gel, puis l'agent de polissage, l'eau et autres ingrédients La séquence d'addition des divers ingrédients peut varier, pourvu que le composé d Vimi- dazole soit tout d'abord solubilisé dans l'agent d'imprégna- tion non ionique avant addition au composant aqueux. Dans la mise en oeuvre de la présente invention, une composition orale selon la présente invention telle qu'une solution de lavage de la bouche ou une pâte denti- frice contenant la 1-imidazolyl-l-(p-chlorophénoxy)-3,3- diméthyl-2-butanone comme agent antigingivite en une quan- tité efficace pour favoriser l'hygiène buccale, est appli- guée régulièrement à l'émail dentaire de préférence environ 1 à environ 3 fois par jour à un p H d'environ 5 à environ 7,5. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter Toutes les quantités et proportions dont il est question ici sont exprimées en poids sauf spécification contraire. EXEMPLE 1: Rinçage de la bouche. Solution de rinçage de la bouche Alcool = 25 % Climbazole = 083 % Aromatisant (K-91-3863) = 0,22 *Pluronic F 108 = 3,0 Glycérine = 25 Sel de sodium de la saccharine = 0,03 % Eau, complément à = 100 % *Polymère séquencé de polyoxyéthylène et de polyoxypropylène à un rapport de 8 g 1 d'un poids moléculaire de 3250 g commer- cialisé par la société BASF Wyandotte Company Le climbazole est mélangé avec du "Pluronic"' jusqu'à obtention d'un mélange homogène et limpide avant addition au véhicule aqueux-alcoolique contenant la glycé- rine, l'aromatisant et le sel de sodium de la saccharine. Le produit résultant est efficace pour combattre la gingivite et traiter la périodontite et fournit un moyen simple d'améliorer l'hygiène buccale, lorsqu'on l'utilise en un traitement régulier de 1 à 3 applications par jour à la cavité buccale. L'activité antigingivale supérieure inattendue de ce produit est indiquée sur le tableau 1, dans lequel la solution de rincage de la bouche de l'exemple 1 est utilisée comme solution d'essai Ce produit présente également des propriétés antibactériennes contre le Bacteroides Assaccha- rolyticus et B gingivalis. EXEMPLE 2: Pâte dentaire. Ingrédients Pour cent Grammes H 20 31,3 156,5 Benzoate de Na 0,5 2,5 Sel de Na de la saccharine 0,2 1,0 Polyéthylèneglycol 600 ( 1) 25,0 125,0 Climbazole 1,0 5,0 Carboxyméthylcellulose 1,5 7,5 Syloid-244 ( 2) 3,0 15,0 Zeo-49 ( 3) 35,0 175,0 Laurylsulfate de sodium 1,5 7,5 Aromatisant 1,0 5,0 (l)H(OCH 2 CH 2)n O H o N est un nombre entier compris entre 10 et 14, de préférence entre 12,5 et 14 et ayant un poids molé- culaire de 570 à 630. ( 2) Silice colloïdale. ( 3)Aluminosilicate de sodium (silice avec 1 % d'alumine com- binée) de Huber Co. Le climbazole est mélangé préalablement avec le polyéthylène-glycol avant l'addition à la carboxyméthyl- cellulose de manière à former un gelo On ajoute à ce gel, en agitant, le "Syloid", le "'Zeo", le lauryl-sulfate de sodium, l'aromatisant, l'eau, le benzoate et la saccharine. On peut dissoudre le benzoate et la saccharine dans l'eau avant le mélange avec le reste des ingrédients De même, le "Zeo", l'aromatisant et le laurylsulfate de sodium peu- vent être préalablement mélangés avant l'addition au gel. Ce produit présente également des propriétés antimicrobiennes et antigingivite également bonnes. D'autres composants classiques peuvent être substitués ou ajoutés, comme décrit précédemment Par exemple, l'alumine hydratée ou le métaphosphate insoluble dans l'eau ou le phosphate dicalcique dihydraté et autres agents de polissage peuvent être substitués à l'alumino- silicate de métal alcalin ("Zeo") ou à la silice colloïdale ("Syloid") en totalité ou en partie De même, d'autres sur- factifs non ioniques peuvent être substitués au polymère séquencé d'oxyde d'éthylène ("Pluronic") par exemple les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylène-hexi- tanne. REVENDICATIONS 1 Composition orale pour le traitement de la gingivite et de la périodontite, caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule oral et une quantité efficace de l'a- gent anti-gingivite insoluble dans l'eau, la 1-imidazolyl- 1-(pchlorophénoxy)-3,3-diméthyl-2-butanone, solubilisée dans un composé non ionique à un rapport en poids de 3:1 à :1 entre le composé non ionique et l'agent anti-gingivite. 2 Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'environ 0,1 à 5 % en poids dudit agent anti-gingivite sont solubilisés dans un véhicule oral aqueux comprenant un composé non ionique contenant environ 10 à % de motifs hydrophiles de polyoxyéthylène par radical hydrophobe de longueur suffisante pour effectuer une solubi- lisation. 3 Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent anti-gingivite insoluble dans l'eau est solubilisé dans un composé non ionique contenant un mélange de radicaux hydrophiles et hydrophobes de longueur suffisante pour effectuer une solubilisation dans un véhicule aqueux, le rapport en poids des radicaux hydrophiles:hydro- phobes dans le composé non ionique étant d'environ 8:1. 4 Composition orale selon la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est une solution de lavage de la bouche ayant un p H d'environ 5 à 7,5 et un véhicule aqueux- alcoolique contenant environ 1 à 5 % en poids d'un surfactif non ionique choisi dans le groupe comprenant les polymères séquencés d'oxyde d'éthylène, les polymères mixtes d'oxyde de propylène et d'oxyde d'éthylène, les monoesters d'acides gras supérieurs de polyoxyéthylènehexitol contenant 10 à moles d'oxyde d'éthylène par mole, et les mono et diétha- nolamides d'acides gras supérieurs et leurs mélanges. Composition orale selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une pâte dentifrice ayant un p H d'environ 5-7,5 contenant une matière abrasive accep- table pour les dents, et un véhicule liquide comprenant de l'eau et environ 20 à 40 % en poids d'un agent d'imprégna- tion non ionique comprenant au moins un agent d'imprégnation choisi dansle groupe comprenant le polyéthylène-glycol et le polypropylène-glycol. 6 Composition orale selon la revendication 5, caractérisée en ce que la glycérine, le sorbitol ou le manni- tol peuvent être substitués à une partie de l'agent d'impré- gnation, pourvu que ledit agent anti-gingivite ait été solu- bilisé.