Brevet FR2527208A1 — publié le 19831125

La présente invention a pour objet les isomères optiques de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2N-2 imidazoline, leur préparation et leur application en thérapeutique. La dl (benzodioxanne-1,4 yl-2-)-2a-2 imidazoline a été décrite comme adrénolytique dans le brevet des Etats-Unis nO 2.979 511 et étudié par H. SCHt4ITT et coll. (C.R. Acad. Sc. (Paris) 290, 1553). Or, nous avons maintenant trouvé de façon inattendue que les isomères optiques de ce composé ont des propriétés dissociées, l'isomère dextrogyre possédant l'activité antagoniste a1 et l'isomère lévogyre l'activité antagoniste a2, c'est-à-dire que les isomères n'ont pas seulement des niveaux d'activité différents mais des activités différentes. La dl (benzodioxanne-1,4 yl-2-)-2A-2 imidazoline est obtenue facilement par les méthodes habituelles de préparation des imidazolines, à partir de l'acide benzodioxanne1,4 carboxylique-2 ou l'un de ses dérivés fonctionnels. Sa formule est la suivante Les isomères optiques d ou 1 de ce composé peuvent être préparés par salification du composé racémique par de l'acide tartrique optiquement actif, séparation du tartrate correspondant par cristallisation fractionnée et le cas échéant libération de la base optiquement active par une base forte. L'exemple suivant illustre cette opération. EXEMPLE Isomère dextrogyre (tartrate) On traite 71,5 g (0,35 M) de dl-(benzodioxanne-1,4 yl-2)-2#-2 imidazoline (F = 85-70C) en solution dans 100 ml d'isopropanol par 52,5 g (0,35 M) d'acide tartrique (+) à l'ébullition. On évapore le solvant sous vide et on recristallise trois fois le résidu cristallin dans l'eau à raison de 4 ml/ 1 g. On obtient ainsi 34 g de tartrate dextrogyre (contenant 6,7 % H20). F = 158-62 C M.K. (Micro Kofler) [&alpha;]57820,5 = +58,5 [&alpha;]36520,5 = +177,6 (0,5 % H2O) Isomère lévogyre (tartrate) On obtient l'isomère lévogyre de la même façon que ci-dessus, mais en utilisant de l'acide tartrique (-). F = 160-640C M.K. [&alpha;]57821 = 58,2 [&alpha;]36521 = 172 (0,5 % H2O) Bases Les bases sont libérées des tartrates par la quantité calculée de soude 2N en présence d'éther. Isomère d : F = 84-920C [&alpha;]57021 9 +9,75 tai236150 = +57,6 Isomère 1 : F = 82-92 C [&alpha;]57821 = -9,84 [&alpha;]36521 = -58s8 Chacune de ces bases est racémisable en solution - racémisation totale (4 h) en solution méthanolique 1 % à température ambiante. - racémisation partielle (20 % ; 18 h) en solution chloroformique à température ambiante. - racémisation totale très rapide (5 mn) dans le benzène et le cyclohexane à 800. Les bases ainsi obtenues peuvent être salifiées par des acides pharmaceutiquement acceptables te] que l'acide chlorhydrique. Chlorhydrates Les chlorhydrates sont obtenus à partir d'une solution des bases dans l'éther éthylique par addition d'éther chlorhydrique. - chlorhydrate (+) [&alpha;]57821 = + 74 a365 = +231 (0,595 H20) - chlorhydrate (-) [&alpha;]57821 = -72,7 [&alpha;]36521 = -230 (0, H o) [&alpha;]57821 2 Les sels sont stables à l'état cristallisé ou en solution. Pureté optique La pureté optique des échantillons de bases n'a pu etre déterminée que par R.M.N. C13. Le produit, sous forme de sel ou de base, donne un endotherme de fusion inexploitable pour la mesure de la pureté optique. En solution, le produit sous forme de base se racémise à des vitesses différentes suivant la température et le solvant utilisé (temps de racémisation : 4 h, C = 1 % CH30H, T = 210C). Les réactifs de dérivation ne permettent pas d'obtenir un dérivé unique. Dans ces conditions, le dosage ne peut pas être effectué en DSC ("differential scanning calorimetry", calorimétrie différentielles par balayage), CPV (chromatographie en phase vapeur) ou HPLC (chromatographie en phase liquide à haute pression). La RMN du proton en présence de chélates chiraux de terres rares ne permet pas, compte tenu de la complexité des signaux, de différentier nettement les deux isomères L'estimation de la pureté optique a donc été réalisée par R?4N du carbone 13, en présence de tris-(3-heptafluoropropylhydroxyméthylène)-d-camphorato) europium, souvent désigné "Eu (hfc) 311. La me signal correspondant au carbone effectuée sur le (C 3 15 W- dans CD C3 :[Eu(hcf)3][S] = 0,32 ; as= 0,6 ppm). Dans ces conditions, les bases d et l ont une composition, exprimée en excès énantiomérique, supérieure ou égale à 0,9. Les isomères selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. Chez le chien anesthésié au pentobarbital, les isomères l et d inversent les effets de l'adrénaline. A la dose de 1 mg/kg IV, l'isomère d déplace la courbe doseréponse de l'adrénaline de 3,6 unités logarithmiques, tandis que l'isomère l de 1 unité logarithmique. Chez le rat amyélé et traité par un bêta-bloquant, la courbe dose-action de l'adrénaline est déplacée de 0,3 unité logarithmicue pour le dérivé d tandis que le 1 est inactif. Vis à vis de la cirazoline, agoniste a1 pur (Lefevre et coll., Eur. J. pharmacolo. 43, 85 (1977), le dérivé l est inactif à la dose de 1 mg/kg et il faut atteindre une dose très élevée de 10 mg/kg pour obtenir un déplacement de la courbe. Par contre, le dérivé d déplace la courbe doseaction de la cirazoline de 5 unit logarithmiques à la dose de 1 mg/kg. Ce placement parant maximal car les doses supérieures n'ont pas d'effets plus importants. Ces expériences indiquent que seul l'isomère d est très actif sur les adrénorécepteurs a1. L'action des deux isomères a été comparée sur les effets hypertenseurs de l'azépaxole, agoniste a2, sur le rat amyélé. L'isomère d est actif sur ce test, alors que l'isomère l n'a qu'une faible activité. Chez le chien, l'injection de n,1 mg/kg IV du dérivé l accroit significativement la tachycardie provoquée par l'excitation des nerfs cardioaccélérateurs et antagonise les effets inhibiteurs que la clonidine exerce sur cette tachycardie. En présence du dérivé 1, il est nécessaire d'augmenter les doses de clonidine pour obtenir la même inhibition qu'en l'absence du dérivé 1. En outre, si on administre le dérivé lorsque les effets de la clonidine sont établis, il réverse ces derniers. Le dérivé 1 se comporte comme le pipéroxane ou la yohimbine mais est plus actif.Par contre, le dérivé d, mEme à la dose de 1 mg/kg IV, n'augmente pas la tachycardie du nerf cardioaccélérateur du chien, mais bloque les effets inhibiteurs de la clonidine sur les effets tachycardisants de la stimulation du nerf. De plus à cette dose, il ne réverse pas les effets de la clonidine lorsqu'ils sont établis. L'ensemble de ces expériences montre que l'isomère 1 possède une activité sélective des adrénorécepteurs a2 tandis que l'isomère d est plus sélectif des adrénorécepteurs a1. Par conséquent, l'isomère 1 peut être utilisé en thérapeutique pour le traitement des dépressions, de l'asthme, de l'hypotension orthostatique et éventuellement du diabète et de l'obésité. De son côté, l'isomère d est utilisable dans le traitement de l'hypertension. L'intérêt de la présente invention provient de la mise en évidence de la spécificité d'action de l'isomère 1, car on dispose maintenant d'un produit agissant unique7v;ent sur les récepteurs a2. La 1 ou la d.(benzodioxanne-1,4 yl-2)-2du-2 imidazoline ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés par voie orale ou parentétale à la dose quotidienne de 5 à 100 mg. Les compositions en vue de l'administration par voie orale peuvent être sous forme de comprimés, gélules , ou de dragées, par exemple contenant de 5 à 25 mg de substance active et les excipients pharmaceutiques compatibles habituels tels que lactose, amidon, talc et stéarates. Les compositions par voie parentérale peuvent comprendre des solutions aqueuses ou salines de la substance active, de préférence sous forme de sel tel que le chlorhydrate et à une dose unitaire allant de 5 à 20 mg. A titre d'exemple, on peut utiliser des gélules contenant 10 mg de chlorhydrate de l.tbenzodioxanne-S,4 yl-2) 2n-2 imidazoline et 40 mg de talc. REVENDICATIONS 1.- L'isomère 1 de la (benzodioxanne-1,4 yl-2)-2a- 2 imidazoline et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2.- L'isomère d de la (benzodioxanne-1,4 y2-2)-2a- 2 imidazoline et ses sels pharmaceutiquement acceptables, 3.- Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on salifie la dl.(benzodioxanne-1,4 y1-2)-2n-2 imidazoline par l'acide tartrique (+) ou (-), on sépare les tartrates correspondants par cristallisation fractionnée et, le cas échéant, on libère les bases par une base forte et les salifie par un acide pharmaceutiquement compatible. 4.- Composition pharmaceutique caractérisée par le fait qu'elle contient, à'titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications I et 2 et des excipients pharmaceutiquement compatibles.