Brevet FR2527077A1 — publié le 19831125

La présente invention a pour objet un nouveau médicament contenant un anti-dépresseur en association avec un alcaloïde ergopeptidique; La dépression est l'un des troubles psy- chiatriques les plus courants rencontrés par le médecin, spécialement chez les patients agés Le traitement de la dépression a été en général nota- blement amélioré par le développement d'anti-dépres- seurs tricycliques tels que les anti-dépresseurs du type dibenzocycloheptadiène Malheureusement, l'effet thérapeutique de ces antidépresseurs est souvent accompagné par des effets secondaires tels que des effets anticholinergiques, cardiovasculaires et des effets sur le système nerveux central Ces effets se- condaires posent spécialement des problèmes chez les patients sénescents, nécessitant l'utilisation de doses quotidiennes plus faibles en antidépresseur Il est fréquent cependant que ces doses plus faibles ne produisent pas l'effet thérapeutique désiré. La demanderesse a trouvé maintenant de fa- çon surprenante que la co-administration d'un anti- dépresseur di-benzocycloheptadiénique avec la coder- gocrine est particulièrement avantageuse dans le traitement de la dépression et permet de diminuer la dose en antidépresseur dibenzocycloheptadiénique et de réduire ainsi l'apparition et la gravité des effets secondaires non désirés Ceci est le cas en particulier pour la co-administration d'un composé de formule I R 2 R 1 "R 3) CHCH 2 CH 2 N R 4 R 5 dans laquelle Rl, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, le chlore ou le brome, et R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6. benzyle ou cycloalkyle en C 3-C 8, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable de ce composé, avec la codergocrine sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Selon un aspect, l'invention concerne par conséquent un médicament comprenant, comme principes actifs a) un composé de formule I R 2 R 3 j R 3 (I) R IC 2 CR $ CHCH CH 2 4 2 H 2 N R 5 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun, indé- pendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, le chlore ou le brome, et R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C -C 6, benzyle ou cycloalkyle en C 3-C 8, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, et b) la codergocrine sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable. Les composés de formule I sont connus et peuvent être préparés par exemple comme décrit dans le brevet américain n 3 922 305. Un anti-dépresseur préféré de formule I est le 5-( 3-méthyl-aminopropylidène)-l O, 111-dihydro-5 H- dibenzola,dlcycloheptène connu sous la dénomination commune nortriptyline. La codergocrine utilisée dans les composi- tions pharmaceutiques de l'invention est un mélange comprenant la dihydroergocryptine ( 2:1, a:,), la di- hydroergocornine et la dihydroergocristine dans le rapport pondéral de 1:1:1; elle peut être utilisée sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable Un sel particulièrement préféré est le méthanesulfonate connu sous la dénomination "mésylate de codergocrine'" ou "mésylate d'ergololde" (USAN, United States Adopted Name). Les principes actifs peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques Ces compositions pharma- ceutiques peuvent être préparées de manière connue en utilisant les diluants et véhicules habituels et en opérant selon les tech- niques galéniques habituelles. Les formes appropriées pour l'administra- tion par voie orale comprennent par exemple les com- primés, les poudres dispersables, les granulés, les capsules, les sirops et les-élixirs; les formes appropriées pour l'administration par voie parenté- rale comprennent par exemple les solutions telles que les solutions stériles injectables Les composi- tions pharmaceutiques pour l'administration par voie orale peuvent contenirun ou plusieurs adjuvants habi- tuels, tels que des édulcorants, des aromatisants, des colorants et des agents de conservation, afin de fournir une composition acceptable et agréable au goût Les comprimés peuvent contenir la substance active en mélange avec les excipients habituels acceptables du point de vue pharmaceutique, comme par exemple des diluants inertes tels que le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, le lactose et le talc, des agents de granulation et de désintégration tels que l'amidon et l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, et des lubrifiants tels que le stéara- te de magnésium, l'acide stéarique et le talc Les comprimés peuvent être non revêtus ou revêtus selon les techniques habituelles, afin de retarder la dés- intégration et l'adsorption dans le tractus gastro- intestinal et de produire ainsi une action retardée sur une longue période De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir les principes actifs en association avec l'un des excipients habi- tuels utilisés dans la préparation de telles composi- tions, par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'alginate de sodium, des agents mouillants tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le monooléate de polyoxyéthylènesorbitane, et des agents de conserva- tion tels que le p-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle Les capsules peuvent contenir les principes actifs seuls ou en mélange dans un diluant solide inerte comme par exemple le carbonate de calcium, le phosphate de calcium et le kaolin Les compositions injectables sont formulées selon les méthodes connues Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90 % des principes actifs en association avec le véhicule ou l'adjuvant Les préparations pharmaceutiques sont de préférence formulées sous forme de doses unitaires, en particulier pour l'administration par voie orale. De telles formes peuvent contenir les substances actives séparément,, par exemple dans des couches séparées dans un comprimé à couc-hesou à manteau, ou dans des capsules à deux compartiments. L'activité de la nouvelle association a été mise en évidence dans les essais cliniques suivants: Dans une étude effectuée chez des patients hospitalisés, on a administré 20 mg de nortriptyline et 2 mg de mésylate de codergocrine trois fois par jour pendant 4 semaines à 5 patients âgés de 26 à 66 ans souffrant de dépression et ayant un score de 19 à 30 dans l'échelle de dépression de Hamilton ( A Rating Scale for Depression, M Hamilton, Nerosurg. Psychiat 23, 56-62, 1960) La dose administrée est inférieure à la dose thérapeutique minimale recomman- dée pour la nortriptyline,qui est de 75 mg par jour. Tous les 5 patients ont réagi favorablement et leur état s'est amélioré de façon significative Le score de chaque patient dans l'échelle de dépression de Hamilton est tombé en-dessous de 8 et le début de régression de l'état dépressif s'est présenté plus tôt que normalement lorsque l'anti-dépresseur est administré seul Plusieurs patients ont noté une amélioration significative à la fin de la première semaine La fréquence des effets secondaires était très acceptable et leur intensité allait de très léger à faible Tous les 5 patients soumis à l'étude ont eu l'impression de recevoir un traitement effi- cace de leur dépression Ces résultats ont été con- firmés dans une étude multicentrique comprenant 53 patients âgés de 18 à 55 ans. Le traitement est caractérisé par un début rapide d'activité, l'amélioration constante obtenue conduisant souvent à une rémission complète et à une fréquence faible d'effets secondaires d'intensité légère, comparé avec le traitement utilisant l'anti- dépresseur seul L'association selon l'invention est donc indiquée pour le traitement de la dépression. L'association selon l'invention est égale- ment indiquée pour l'utilisation dans le traitement des symptomes de la démence sénile L'association se- lon l'invention est donc particulièrement avantageuse pour le traitement des personnes âgées souffrant de démence sénile associée à une dépression: Un rapport pondéral approprié de prin- cipe actif a) au principe actif b) est compris entre environ 50:1 et environ 3:1, de préférence compris entre 20:1 et 5:1, spécialement compris entre 12:1 et 8:1. Pour la co-administration préférée de nor- triptyline et de mésylate de codergocrine, un rapport approprié est par exemple d'environ 10:1. Les composés de formule I seuls sont nor- malement administrés par voie orale à des doses com- prises entre 30 et 300 mg par jour La dose d'entre- tien après rémission et pour l'administration selon l'invention est comprise entre 30 et 150 mg par jour. Chez le patient jeune et âgé, la dose peut être plus faible, par exemple comprise entre 30 et 75 mg par jour et représente la marge posolegique préférée de l'invention La marge posologique spécialement pré- férée est de 50 à 60 mg par jour Lorsque le composé de formule I est administré aux patients aux marges posologiques inférieures en combinaison avec 3 à 9 mg par jour de codergocrine, par exemple sous forme de méthanesulfonate, la réponse est essentiellement équivalente à celle obtenue avec les doses supérieures d'anti- dépresseur Des exemples de doses quotidiennes sont de 30 à 150 mg de principe actif a) combinées avec 3 à 9 mg de principe actif b), spécialement 30 à 75 mg, en particulier 50 à 60 mg de nortriptyline com- binée avec 3 à 9 mg de mésylate de codergocrine Une dose quotidienne particulière est de 60 mg de nortrip- tyline combinée avec 6 mg de mésylate de codergocrine. Avantageusement, les principes actifs sont administrés sous une forme à libération retardée ou sous forme de dosesfractionné esdeux à quatre fois par jour contenant par exemple de 7,5 à 75 mg de principe actif a) et, soit additionnellement soit sous forme séparée, par exemple de 0,5 à 6 mg de principe actif b) Les doses unitaires sont par exemple celles conte- nant 10, 20, 25 ou 75 mg de principe actif a) et celles contenant, additionnellement ou sous une forme séparée, par exemple 0,5, 1,0, 1,5, 2 ou 6 mg de principe actif b) Une dose unitaire particulièrement appropriée contient 20 mg de nortriptyline et 2 mg de mésylate de codergocrine, L'invention comprend également un emballage contenant séparément une pluralité de dose unitaire de chacun des principes actifs a) et b) ainsi que les instructions pour leur administration concomitan- te. Exemplredecompositioneharmaceutigue Des comprimés et descapsules appropries pour l'administration par voie orale et ayant la composi- tion indiquée ci-dessous, peuvent être préparés selon des méthodes habituelles Ces comprimés et ces capsules peuvent être utilisés pour le traitement par exemple de la dépression à raison de 1 comprimé ou une capsule trois fois par jour. Constituants Comprimé Capsule Chlorhydrate de nortriptyline (correspondant à 20 mg de nor- triptyline base) 22,7 mg 22,7 mg Mésylate de codergocrine 2 mg 2 mg Gomme adragante 10 mg - Lactose 172,8 mg 225,3 mg Amidon de mais 25 mg - Talc 15 mg - Stéarate de magnésium 2,5 mg - 250 mg 250 mg On peut également préparer selon les méthodes connues d'autres comprimés ou capsules ainsi que par exemple des suppositoires, des poudres dispersables, des sirops, des élixirs, des suspensions ou des solutions, en utilisant des véhicules et diluants usuels, en vue de l'administration par voie entérale ou parentérale. REVENDICATIONS 1. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principes actifs, a) un composé de formule I R 1 f R 3 () CHCH 2 CH 2 N " 4 102 R 5 dans laquelle R 1, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, le chlore ou le brome et R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 6, benzyle ou cycloalkyle en C 3-C 8, ou un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table d'un tel composé, et b) la codergocrine sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutique- ment acceptable. 2. Un médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le principe actif a) est la nortriptyline sous forme de base libre ou sous forme de chlorhydrate. 3. Un médicament selon la revendication l ou 2, caractérisé en ce que le principe actif b) est le mésylate de codergocrine. 4. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le rapport pondéral du principe actif a) au principe actif b) est compris entre environ 50:1 et environ 3:1. 5. Un médicament selon la revendication 4, caractérisé en ce que le rapport pondérai est d'environ 10:1. 6. Un médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, pour l'utilisation comme anti-dépresseur et/ou dans le traitement de la démence sénile. 7. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle comprend les principes actifs spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à , en association avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. 8. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se pré- sente sous forme de doses unitaires. 9. Une composition selon la revendication 8, caractérisée en ce qu'elle contient de 10 à 25 mg de principe actif a). 10. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un emballage comprenant séparé- ment une pluralité de doses unitaires de chacun des principes actifs a) et b) spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 4, ainsi que les instructions pour leur administration concomitante.