Brevet FR2529551A1 — publié le 19840106

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'éburnane-oxime et à des compositions pharmaceu- tiques contenant ceux-ci à titre d'ingrédient actif, ainsi qu'à un procédé pour préparer cet ingrédient actif Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburnane-oxime qui ré- pondent aux formules générales (Ia) et/ou (Ib) ci-après: I (la) N l /10 o' % O R a\ol (lb) dans lesquelles: R représente un groupe alkyl contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R est en O,O -et/ou (,, -, ou v," et/ou 13 o C et leurs sels d'addition d'acides. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou opti- quement actifs d'éburnane-oxime de formules (Ia) ou/et (Ib) (dans lesquelles R et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R, sont tels que définis plus haut) et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé consiste à oximer un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnamonine qui répond à la formule générale (II) ciaprès: (II) R (dans laquelle R et sa configuration par rapport à l'atome d'hydrogène en position 3, sont tels que définis plus haut) et, si on le désire, on sépare le mélange ZE-isomère des dérivés d'éburnane-oxime de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, ou bien, si on le désire, on convertit le Z-isomè- re de formule (Ia) en E-isomère de formule (Ib) et/ou, si on le désire, on résoud un dérivé racémique d'éburnane- oxime de formule (Ia) ou (Ib) et/ou,si on le désire, on traite un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnane- oxime de formule (Ia) ou (Ib) par un acide. Les nouveaux composés de formule (Ia) possèdent une activité antihypoxique de grande valeur. Le terme de "groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone" utilisé dans le présent contexte se rap- porte à des groupes hydrocarbures aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, comprenant de 1 à 6 atomes de carbone (par exemple, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, sec -butyle, tert -butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle, etc). Les composés de départ de formule (II) sont pré- parés,par exemple, conformément aux brevets belges n 776 337 ou 802 387 ou au brevet français n 2 268 016. L'oximation des composés de formule (II) est généralement réalisée à l'aide d'un nitrite d'alkyle ter- tiaire en C 4 à C 8, comme le nitrite de tert-butyle, de tert-amyle ou d'iso-amyle, en présence d'une base forte, telle qu'un alcoolate de métal alcalin, par exemple, le tert-butylate de sodium ou de potassium, l'isoamylate de sodium ou de potassium, le tert-amylate de potassium, un amidure de métal alcalin, par exemple de l'amidure de diisopropyl lithium, ou des composés organométalliques, par exemple du butyl-lithium L'oximation est de préféren- ce effectuée dans un solvant organique apolaire, inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un hydrocarbure aromatique, tel que le benzène, le toluène ou le xylène. L'oximation fournit un mélange du Z-isomère de formule (Ia) et du Eisomère de formule ( est décomposé par une solution aqueuse de chlorure d'am- monium à la température ambiante, on obtient essentielle- ment le Z-isomère de formule (Ia), alors que dans le cas o une solution diluée aqueuse d'acide sulfurique est em- ployée pour la décomposition, les deux isomères sont ob- tenus en proportions pratiquement égales Le Z-isomère de formule (la) est un produit cinétique qui peut être partiel- lement trans-isomérisé en l'E-isomère thermodynamiquement plus stable de formule (Ib), par chauffage, en particulier en présence de protons. Dans les composés de départ de formule (II),la configuration mutuelle de l'atome d'hydrogène en posi- tion 3 et du substituant R ne change pas pendant le procédé conforme à la présente invention La configura- tion de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R dans les composés de départ de formule (II) et dans les pro- duits finaux de formule (Ia) et/ou (Ib) est donc la même. Pour la préparation des sels des composés de formule (I), on peut utiliser,par exemple,les acides suivants: des acides minéraux tels que des hydracides, par exemple l'acide chlorhydrique ou bromhydrique; l'a- cide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique ou des acides perhaloiques comme l'acide perchlorique; ou des acides organiques, tels que l'acide formique, l'a- cide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fuma- rique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide ascorbi- que, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinna- mique, l'acide benzolque, l'acide phénylacétique, l'acide p-amino-benzolque, l'acide p-hydro-benzoique, l'acide R-a- mino-benzoique, l'acide -amino-salicylique, etc; des acides alkyl-sulfoniques tels que l'acide méthanesulfoni- que, l'acide éthane-sulfonique, etc; des acides cyclo- aliphatiques sulfoniques, comme l'acide cyclohexane sulfo- nique; des acides aryl-sulfoniques comme l'acide p-toluè- ne-sulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfani- lique, etc; des amino-acides, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc. Les sels sont préparés dans un solvant organique inerte, par exemple un alcool aliphatique contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple par dissolution d'un com- posé racémique ou optiquement actif de formule (Ia) ou (Ib) dans ce solvant, puis addition d'un acide correspondant à la solution obtenue soit tel quel, soit sous la forme d'une solution dans le solvant ci-dessus, jusqu'à ce que le mé- lange devienne légèrement acide (p H d'environ 5-6) Le sel d'addition d'acide précipité peut ensuite être séparé du mélange réactionnel par une technique classique, par exemple par filtration. Les composés racémiques de formule (la) ou(Ib) peuvent être résolus selon une méthode connue, mais des matières de départ optiquement actives de formule (II) peuvent également être employées lorsque des produits finaux optiquement actifs sont recherchés On prépare de préférence des composés racémiques de formule générale (la) ou (Ib) à partir de composés racémiques de formule (II), tandis qu'on obtient des composés optiquement ac- tifs de formule(la) ou (lb) à partir des composés optique- ment actifs de formule (II). Si on le désire, les composés optiquement actifs ou racémiques de formule (la) ou (Ib) ou leurs sels d'ad- dition d'acides, peuvent être soumis à une purification supplémentaire, par exemple à recristallisation Les sol- vants utilisés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristalli- sation des composés à cristalliser. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'a- gent actif, au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (la) ou (lb), ou un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées sous des formes convenables pour l'administration parentérale ou entérique On peut utiliser comme supports par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, le sucre de lait, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'a- cide stéarique, le talc, des huiles végétales telles que l'huile d'arachide ou d'olive, etc Les compositions peu- vent être mises sous forme de formulations solides, par exemple comprimés, pastilles en forme de losanges, dragées, capsules telles que capsules de gélatine dure, suppositoi- res, etc, ou sous forme de formulations liquides, par exemple solutions huileuses ou aqueuses, suspension, émul- sions, sirops, capsules de gélatine tendre, suspensions ou solutions injectables huileuses ou aqueuses, etc La quantité de support solide peut varier à l'intérieur d' une large gamme, mais de préférence elle est d'environ mg à 1 g Les compositions pharmaceutiques peuvent éven- tuellement contenir des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité,des agents aromatisants, etc Eventuellement, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent égale- ment être présents dans les formulations. Les compositions pharmaceutiques sont de préfé- rence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré Les compositions pharmaceuti- ques peuvent être préparées par des techniques classiques qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la granulation, la compression ou la dissolution des compo- sants Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées habituellement dans l'indus- trie pharmaceutique, par exemple à une stérilisation. EXEMPLE 1 (+)-14-Oxo-15-hydroxyimino-éburnane( 3 c(, 16 o) (Z-isomère) et son chlorhydrate. Une solution de 4,0 g ( 13,6 mmoles) de (-)-vinca- mone ( 3 k, 16 od) dans 80 ml de benzène absolu est addition- née de 13,6 ml ( 148 mmoles) de nitrate de tert-butyle frai- chement distillé et,quelques minutes plus tard, de 3,8 g ( 34 mmoles) de tert-butylate de potassium La solution est agitée à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 1 à 1,5 heure Le mélange réactionnel est décom- posé par une solution de 15 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau, tandis qu'il est refroidi par de la glace La phase organique est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois portions de 30 ml de dichlorométha- ne Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le sol- vant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. L'huile résiduelle est cristallisée dans le méthanol On obtient 2,05 g du composé recherché Rendement 47 %. L'analyse chromatographique en couche mince mon- tre que la valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du composé de départ (KG-G, dichlorométhane/méthanol). Point de fusion: 158 à 159 C (méthanol). l 3 D D= + 78,4 (c= 1,15, chloroforme). Analyse pour C 19 H 21 N 302 ( 323,38): Valeurs calculées: C 70,57 %, H 6, 54 %, N 12,99 %; " trouvées: C 70,60 %, H 6,60 %, N 12,92 %. Spectre IR (K Br): 3200-2600 (large, chélate OH), 1710 (CO), 1630 cm-1 (C=N). Spectre de masse (m/e,%): 324 (M+ 1,24), 323 (M,100), 306 ( 15), 294 ( 40), 277 ( 53), 276 ( 42), 264 ( 10), 253 ( 12) Spectre RMN 1 H (CD C 13,): 14,47 ( 1 H,s,N-OH), 8,40-7,27 3, ( 4 H,m,aromatique), 4,26 ( 1 H,s,3-H), 1,03 ( 3 H,t, j= 3 Hz,CH 2- CH 3). Spectre RMN 13 C (CD C 13, S): 158,0 (CO), 148,0 (C=N), 134,0 (C-13), 130,7 (C-2), 129,2 (C-8), 125,3-125,0 (C-10/C-11), 118,6 (C-9), 116,8 (C-12), 115-1 (C-7), 53,5 (C-3), 50,7 (C-5), 44,8 (C-19), 44,2 (C-16), 31,0 (C-20), 23,5 (C-17), ,6 (C-18), 16,3 (C-6), 9,0 (C-21). La liqueur-mèrerésultant de la cristallisation méthanolique, est additionnée d'acide chlorhydrique dans du méthanol jusqu'à obtention de p H= 3, pour fournir un autre lot de 0,9 g ( 18,3 %) du produit recherché, sous forme de chlorhydrate Rendement total: 65,3 %. EXEMPLE 2 (+)-14-Oxo-15-hydroxyimino-éburnane( 3 ", 16 d) (Z-isomère et (-)-14-oxo-15-hydroxyimino-ébur- nane ( 3 o,16 i) (E-isomère) La procédure décrite dans l'exemple 1 est réali- sée jusqu'à la décomposition du mélange réactionnel par le chlorure d'ammonium Après décomposition du mélange réac- tionnel, la phase benzénique séparée est extraite par trois o 10 portions de 15 ml d'une solution aqueuse à 2,5 % d'acide sulfurique; l'extrait est alcalinisé jusqu'à p H= 9 à l'aide d'une solution concentrée aqueuse d'hydroxyde d'ammonium, tandis qu'il est refroidi par de la glace, puis il est ex- trait par trois portions de 30 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éli- miné du filtrat par distillation sous vide On obtient 2,4 g d'un produit huileux ( 55 %) Le produit est séparé par chro- matographie en couche mince, en deux composants (KG- PF 254 + 366, dichlorométhane:méthanol = 20:2, élution à l'ai- de d'acétone, la valeur du Rf du Z-isomère est supérieure à celle du E-isomère). Par cristallisation des composants ayant une va- leur de Rf plus élevée, dans le méthanol, on obtient 1,04 g du Z-isomère dont le nom est indiqué dans le titre Rende- ment = 24 %. La matière ayant la valeur de Rf inférieure est mise à l'état filtrable avec de l'éther de pétrole, filtrée et séchée On obtient 0,9 g du E-isomère dont le nom est in- diqué dans le titre Rendement = 20,5 % Point de fusion: 202-203 C (éther de pétrole). ll.21 =-198 (c= 1, chloroforme). 546 Analyse pour C 19 H 21 N 302 ( 323,38): Valeurs calculées: N 12,99 %, Valeurs trouvées: N 12,80 %. Spectre RMN 1 H (CDC 13, DMSO-d 6,S): 8,38-7,27 ( 4 H,m, aromatique), 4,30 ( 1 H,s,3-H), 0,98 ( 3 H,t,J= 8 Hz,CH 2 CH 3). RMN 13 C (CDC 13, DMSO-d 6, ): 156,8 (CO), 150,7 (C= 7), 134,6 ( 13-C), 130,9 (C-2), 130,3 (C-8), 124,0 (C-14), 123,9 (C-11), 118,2 (C-9), 116,0 (C-12), 112,4 (C-7), 52,0 (C-3), 51,4 (C-5), 45,3 ( 1-19), 45,1 (C-16), 28,3 (C-20), 25,7 (C-17), 20,3 (C-18), 16,0 (C-6), ,2 (C-21). Spectre IR (K Br): 3250 (OH, large), 1700 (CO), 1630 cm 1 (C=N). Spectre de masse (m/e,%)b 324 (M+ 1,24), 323 (M,100), 306 ( 27), 294 ( 46), 277 ( 66), 276 ( 62), 264 ( 16), 253 ( 13) Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon explicite; el- le en embrasse au contraire toutes les variantes qui peu- vent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'é- carter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Revendications 1 Dérivés racémiques ou optiquement actifs d'éburna- ne-oxime, caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules (Ia) et/ou (Ib) ci-après: N It (Ia) (lb) N R dans lesquelles R représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R est od d-et/ou A,( ,/ou et leurs sels d'addition d'acides. 2 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles comprennent à titre d'ingrédient actif, au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (Ia) ou (Ib) selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'a- cide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, 1 1 en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceu- tiques inertes, solides ou liquides. 3 Compositionspharmaceutique selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elles sont sous des formes conve- nant à l'administration entérique ou parentérale. 4 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelcon- que des revendications 2 et 3, caractérisées en ce qu'el- les sont sous forme de dose unitaire. Procédé de préparation de dérivés racémiques ou op- tiquement actifs d'éburnane-oxime de formules (la) et/ou (Ib) ci-après: (la) l 1/ % N R O O \ ( 1 b) dans lesquelles: R est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, et la configuration de l'atome d'hydrogène en position 3 et de R est d,d et/ou,(-, ou d,(-et/ou et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on oxime un dérivé racémique ou optiquement ac tif d'éburnamonine qui répond à la formule (II) ci-après: No,34 (Il of- (O R et sa configuration par rapport à l'atome d'hydrogè- ne en position 3, sont tels que définis plus haut) et, si on le désire, on sépare le mélange ZE-isomère des déri- vés d'éburnane-oxime de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenu, ou, si on le désire, on convertit un Z-isomère de formule (Ia) en un E-isomère de formule (Ib) et/ou, si on le désire, on résoud un dérivé racémique d'éburnane-oxime de formules (Ia) ou (Ib), et/ou, si on le désire, on traite un dérivé racémique ou optiquement actif d'éburnane-oxime de formule (Ia) ou (Ib), par un acide. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'oximation est effectuée à l'aide d'un nitrite d'alkyle tertiaire en C 4 à C 8, en présence d'une base for- te. 7 Procédé pour la préparation de compositions pharma- ceutiques, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un com- posé racémique ou optiquement actif de formule (Ia) ou (Ib) selon la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide ac- ceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec des supports et/ou des additifs inertes, solides ou liquides.