Brevet FR2525474A1 — publié le 19831028

i 2525474 La présente demande concerne une nouvelle composition pharmaceutique destinée à la voie orale renfermant, à titre de principe actif, la clométacine ou acide 3- 4-chlorobenzoyl) 6-méthoxy-2méthylindolo-1-acétique. Dans le domaine des antalgiques il est tout particulièrement intéressant de disposer de médicaments doués d'une grande rapidité d'action, afin d'obtenir une sédation précoce de la douleur. C'est ainsi que la demanderesse s'est donnée comme objectif la préparation d'une forme pharmaceutique orale de clométacine douée d'une grande précocité d'action, d'une grande biodispo- nibilité, et d'une bonne régularité d'absorption d'un malade à l'autre. Pour les formes pharmaceutiques orales, il est connu d'amé- liorer l'intensité et la régularité de l'absorption d'un principe actif en augmentant son état de division Il est également connu d'utiliser des modifications locales de p H pour améliorer cette absorption, à l'aide par exemple, d'un adjuvant basique pour un principe actif acide. La demanderesse a dans un premier temps augmenté l'état de division du principe actif en préparant des granulés clas- siques. Elle a également préparé des granulés classiques avec un carbonate alcalin à titre d'adjuvant basique Dans ces formes divisées, aucune amélioration n'a été notée par rapport à la forme comprimé de référence. La demanderesse a aussi préparé des granulés par extrusion; elle a préparé de tels granulés sans adjuvant, puis avec des adjuvants basiques: triéthanolamine et phosphate acide de potassium Aucune amélioration de la vitesse de résorption ou de la biodisponibilité de la clométacine n'a été non plus constatée avec ces formes. La demanderesse a alors préparé par extrusion, des granulés renfermant un carbonate alcalin à titre d'adjuvant basique, et elle a constaté de façon tout à fait surprenante que ces granulés se montraient doués d'une rapidité d'action et d'une biodisponibilité globale très fortement augmentées. C'est ainsi que la présente demande a pour objet une nouvelle forme pharmaceutique orale de clométacine, caractérisée en ce qu'elle est constituée de granulés obtenus par extrusion, 2 2525474 renfermant de 50 à 70 % de clométacine, et de 5 à 20 i d'un carbonate alcalin, et de préférence 58 à 60 % de clométacine et 9,5 à 13 % d'un carbonate alcalin, ainsi qu'un excipient de granulation anhydre par voie humide. Le carbonate alcalin peut être par exemple le carbonate de sodium ou de préférence de potassium. La clométacine est un produit doué de propriétés antalgiques décrit par exemple dans le BSM no 7337 M de Roussel-Uclaf. Comme pour tout principe actif, la préparation de granulés de clométacine nécessite un excipient de granulation afin de former des agrégats solides de particules de principe actif. L'excipient de granulation est constitué de préférence d'un ou plusieurs adjuvants choisis parmi les groupes des diluants, des liants, des délitants et des lubrifiants. Les diluants servent à augmenter le volume de la masse de poudre à travailler; ils peuvent de plus augmenter la mal- liabilité de la masse et posséder d'autres propriétés secon- daires, telles que servir de liant Comme diluants, on peut citer par exemple l'amidon et ses dérivés, le lactose, le mannitol, et de préférence les celluloses telles que les celluloses microciistallines comme l'Avicel PH 101 La cellulose microcristalline, par exemple, améliore également la malléa- bilité du mélange de poudres Ils peuvent être présents dans des proportions allant de 5 à 40 % et de préférence d'environ 20 %. Les liants permettent l'agglomération des particules de poudre entre elles On peut par exemple citer des dérivés de la cellulose telle que la méthyl cellulose, l'amidon et ses dérivés, et de préférence les polyoxyéthylène glycols de poids moléculaire faible ou moyen (inférieur ou égal à 8000), notamment le PEG 6000 Le PEG 6000 par exemple, joue à la fois un rôle de liant et de lubrifiant Les liants peuvent être -présents dans des proportions allant de 1 à 10 % et de préfé- rence environ de 5 %. Les délitants permettent ou améliorent la désintégration des granulés lorsque ces derniers sont ingérés Ce sont par exemple des-produits hydrosolubles choisis parmi les diluants tels que la saccharose ou le lactose, ou encore des produits susceptibles de gonfler en milieu aqueux, tels que l'amidon ou ses dérivés, ou de préférence la poudre de silice ou la cellulose microczistaline Lorsque ces produits ont comme fonction essentielle celle de délitant, ils peuvent âtre employés dans des proportions inférieures à 3 %, de préférence environ 1 %; lorsqu'un délitant remplit cette fonction, et remplit également la fonction de diluant, comme peut le faire la cellulose microcristalline, par exemple, il peut être présent dans des proportions allant jusqu'à 40 %, mais de préférence à 25 %. Les lubrifiants améliorent la malléabilité de la masse à travailler et permettent une bonne homogénéité du mélange des poudres On peut citer, par exemple, le talc, des stéarates tels que celui de magnésium, des esters du glycérol tel que le précirol (palmito stéarate de glycérol), ou de préférence un polyoxyéthylène-glycol de poids moléculaire moyen ou élevé (supérieur ou égal à 6 OO O O, ou l'hydroxypropylméthyl cellulose Ces produits peuvent être présents dans des proportions infé- rieures à 10 %, et de préférence d'environ 5 % Leur choix est important pour le rendement de la granulation par extrusion. La granulation des produits selon l'invention est-faite classiquement par mélange à sec des adjuvants constituant l'excipient, avec la clométacine et le carbonate de potassium, mouillage du mélange à l'aide d'un solvant anhydre tel que le chlorure de méthylène, ou de préférence un alcanol de faible poids moléculaire tel que l'isopropanol, le méthanol et tout particulièrement l'éthanol, extrusion de la pâte obtenue, transformation des fils de pute en granulés et séchage. Le mélange peut se faire dans les mélangeurs classiques tels que les mélangeurs planétaires, à tambour ou à vis par exemple. Le mouillage des poudres sèches se fait jusqu'à obtention d'une consistance de pâte permettant son extrusion; on utilise par exemple de 2, 5 à 3 1 de solvant pour une charge de poudre de 5 kg. L'extrusion de la pâte obtenue est faite au travers de grilles dont le diamètre des pores est de préférence de 0,6 à 1,2 mm On peut par exemple, utiliser un extrudeur Fujî Pandal pour réaliser cette opération. Les fils de pâte sortant des pores de l'extrudeur sont cassés en microcylindres et sont avantageusement rendus sphériques surtout si l'on désire les enrober, par exemple dans un appareil de type Marumerizer Fuji-Pandal. Les granulés séchés peuvent à ce moment avantageusement être enrobés pour protéger le principe actif; l'enrobage doit être suffisamment fin pour ne pas nuire à la rapidité de l'absorption. L'enrobage peut être réalisé à l'aide d'un filmogène tel qu'un dérivé acrylique, un polyoxyéthylène-glycol de haut poids moléculaire ou, de préférence, un dérivé de la cellulose, notamment l'éthyl cellulose. La couverture d'enrobage représente moins de 2 % du poids total des granulés enrobés, et de préférence environ 1 % du poids total. Etant donné la finesse de l'enrobage, la couverture renferme avantageusement en outre, un ou plusieurs plastifiants Les plastifiantspeuvent être par exemple le propylène-glycol,le phtalate de diéthyle, le phtalate de dibutyle, et de préférence le phtalate de butyle; ils peuvent également être des esters partiels d'acides gras et d'anhydrides d'héxitols tel que le monolaurate ou de préférence le monostéarate de l'anhydride du sorbitol. L'enrobage est réalisé par exemple en turbine ou en suspen- sion et peut être coloré si désiré. Les granulés peuvent alors être répartis sous forme multi- doses, ou sous forme unitaire, en gélules (copules dures) ou cachets. Des études me ées chez le chien, en comparaison avec un /L_ asssauee comprimadosé à 150 mg de clométacine servant de référence, ont mis en évidence pour les produits de l'invention: un gain en précocité d'absorption,estimée par la différence des valeurs horaires des pics de concentration, de 1,5 à 2,5 heures; une forte augmentation de l'absorption globale de clométacine puisque cette absorption globale, estimée par les surfaces sous les courbes de concentrations plasmatiques entre O et 8 heures, est multipliée par environ 4,5 à dose de clométa- cine administrée comparable; une plus grande régularité des taux plasmatiques de clomé- tacine d'un animal à l'autre. On a de plus observé que tous ces avantages sont supprimés lorsque l'on comprime ces derniers granulés. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Gélules renfermant des granulés sphériques enrobés obtenus par extrusion: On mélange intimement à sec: clométacine 2 985 g carbonate de potassium 576 g cellulose microcristalline (Avicel PH 101) 904 g -poudre de silice (Aérosil 200) 48 g hydroxypropyl méthyl-cellulose (Pharmacoat 606) 239 g polyoxyéthylène-glycol 6000 (PEG 6000) 248 g puis mouille progressivement avec 3 1 d'éthanol absolu. La pate obtenue est extrudée sur un extruder Fuji-Pandal (diamètre des pores: 0,8 mm); les filaments obtenus sont rompus en microcylindres, rendus sphériques dans un appareil nommé "Marumerizer" de la société Fuji-Pandal, et séchés. Les granulés sec sont enrobés à l'aide d'une solution de: éthyl cellulose 60 g butyl phtalate 12 g monostéarate de l'anhydride de sorbitol (Arlacel 60) 3 g dans un mélange 50-50 d'éthanol et de chlorure de méthylène. Ces granulé S Iors répartis dans des gélules dosées à 100,00 mg de clométacine. Exemple 2: Gélules renfermant des granulés sphériques enrobés obtenus par extrusion: En opérant selon un procédé identique à celui ci-dessus décrit, on a préparé des gélules renfermant des granulés sphériques enrobés, de composition unitaire: Clométacine Avicel PH 101 Aérosil 200 PEG 6000 Carbonate de potassium Enrobage_: Ethyl cellulose Butyl phtalate Arlacel 60 par gélule. Etude pharmacocinétique: ,00 mg 57,50 mg 2,50 mg 12,50 mg 29,00 mg 3,00 mg 0,75 mg 0,25 mg 1 ) Administration de formes orales de clométacine dosées à 150 mn chez le singe Les essais sont effectués chez des macaques (cynomolgus) Charles River,; mâles et femelles de 3 à 3,4 kg La clométacine est administrée par voie orale sous forme de comprimés, ou sous forme de gélules contenant les granulés classiques ou les granulés extrudés. La clométacine est dosée dans le sang après prélèvement à la veine fémorale aux temps: 30 mn, 1 H, 2 H, 3 H, 4 H, 6 H et 8 H après l'administration. Les formes suivantes sont administrées: A = comprimé classique de référence (forme commerciale en France) B = granulé classique C = granulé extrudé D = granulé extrudé avec adjuvant: triéthanolamine ( 62,5 mg) E = granulé extrudé avec adjuvant: K 2 HPO 4 ( 146,0 mg) F = granulé extrudé avec adjuvant: K 2 CO 3 ( 29,0 mg) granulés selon l'invention G = granulé extrudé avec adjuvant: K 2 C 03 ( 29,0 mg) comprimé. Les granulés préparés ont la formule unitaire suivante: Clométacine 150, 00 mg Avicel PH 101 57,50 mg Aérosil 200 2,50 mg PEG 6000 12,50 mg Adjuvant éventuel (triéthanolamine, K 2 HP 04 ou K 2 C 03) X mg Enrobage Ethyl cellulose 3,00 mg Butyl phtalate 0,75 mg Arlacel 60 0,25 mg On a obtenu les résultats suivants: Le tableau ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en Fg de clométacine/ml. TABLEAU I :) l( * Temps de prélèvement (:) (: : : :) (Forme (administrée 30 nn 1 H 2 H 3 H 4 H 6 H 8 H) (_______________ __HH _::_:__ à) ( À) ( A * O O * 0,3 * 0,4: 1,0: 8,0: 24,1) t B * 0,4 * 0,9 2,7 6,5 9,1: 10,5) ( C: : 0,65 0,65 2,7 6,4 7,9 10,5 ( D: 0,7: 2,8: 4,7: 5,3: 5,8: 23,825,6) ( E: 2,0 3,8 5,6: 7,0: 10,2: 21,312,1) ( F:: 15,8: 20,9:19,5: 19,0: 14,2:6,3) ( G: 1,7: 3,5: 5,3: 5,4 4,8:24,1:25) (:: :) On peut noter, pour la forme F (granulés extrudes renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant) une apparition beau- coup plus précoce que pour les autres formes de taux sanguins importants de clométacine se maintenant pendant une certaine durée. 2 ) Administrations de formes orales de clométacine chez le chien. Les essais sont effectués -hez des groupes de chiens Beagle agés de 12 à 14 mois de poids moyen de 11 kg chez les femelles et de 12,5 kg chez les mâles, également répartis par sexe. La clométacine es dosée dans le sang après prélèvement à la veine sous cutanée médiane de-la patte antérieure à diffé- rents temps jusqu'à la huitième heure suivant l'administration. a) Formes dosées à 150 mg: Les essais sont effectués sur des lots de 4 chiens. Les formes suivantes sont administrées: A = comprimé classique de référence H = granulé classique avec adjuvant K 2 C 03 ( 29,0 mg) I, J = granulé extrudé avec adjuvant K 2 C 03 ( 29,0 mg) ( 2 lots différents de granulés selon l'invention). Les granulés ont la composition indiquée en 1 ) ci-dessus. Les résultats obtenus sont les suivants: Le tableau II ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en pg de clométacine/ml. TABLEAU II À T J, :t;Temps de prélèvement ( À) Forme:: : Forme:: :::::) administrée: 30 mn: 1 H: 2 H: 3 H: 4 H: 6 H 8 H A: O: 0,5: 1,5: 2,7: 1,6: 1,0:0,5 H: 0,8: 1,3: 9,5: 5,3: 4,1:3,4: 2,2 I: 4,5: 5,2: 4,8:5,0: 6,5: 6,2: 2,6) J: 1,7: 5,3: 7,1: 9,8: 8,7:5,4: 2,9 On note pour les formes I et J (granulés extrudés renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant) une apparition beau- coup plus précoce que pour les autres formes de taux sanguins importants de clométacine, se maintenant pendant une certaine durée. 2525474- b) Formes dosées à 100 mg: En raison de la forte augmentation des taux sanguins procurée par les nouvelles formes de clométacine selon l'inven- tion, des formes dosées à 100 mg ont été préparées Des essais croisés randomisés ont été effectués sur des groupes de 10 chiens. Les formes suivantes ont été administrées: A = comprimés classiques de référence (à 150 mg de clométacine) K, L = granulés extrudés avec adjuvant: K 2 CO 3 Les granulés ont la formule unitaire suivante: Clométacine 100,00 mg K 2 C 03 * 19,30 mg Avicel PH 101 30,30 mg Pharmacoat 606 8,00 mg Aérosil 200 1,60 mg PEG 6000 8,30 mg Enrobage: Ethyl cellulose 2,00 mg Butyl phtalate 0,40 mg Arlacel 60 0,10 mg Les résultats obtenus sont les suivants: Le tableau III ci-dessous indique les taux plasmatiques moyens exprimés en jg de clométacine/ml ( G) ainsi que l'absor- ption globale du principe actif en 8 heures, estimée par la mesure des surfaces sous la courbe (SSC) entre O et 8 H, expri- mée en Lg h m 11 - TABLEAU III ( Temps de prélèvemoent (Formieadministrée:e:1 H:He 2 H 3:H:H 8 H:SSC ((dose de clomrétacine) moyennes) (A ( 150 mg) O:,2 + 0,5 +:0,6 +:0,55 + :0,7 +:0,6 +:4,0 + (: 0,35:0,6 :0,8 :0,55 :0,6:0,8:2,8) (K ( 100 mg) 1,4 +:1,85 +:2,0 +:2,2 +: 2,3 +:2,2 +:1,1 +: 1,0 +:13,5 +) 2,3:1,4: 1,5:1,7: 2:1,7:1,0:0,9: 7,6) (L ( 10 O Omg):1,45 +: 1,45 +:2,1 +:2,2 +:2,2 +:2,05 +: 2,0 +:0,8 +:13,0 + ) (: 1,2: 1,2 : 1,7: 1,2: 1,6: 1,7: 1,8: 0,7: 6,1 Ln 1 -Pl -'j On observe que l'absorption globale estimée par la SSC est multipliée par 3 environ pour la forme granules extrudés renfermant du carbonate de potassium comme adjuvant par rapport à la forme comprimé dosé à 150 mg; elle est multipliée par 4,5 à dose de clométacine identique. On a également évalué les pics de concentration (C) sanguine de clométacine. TABLEAU IV: Forme administrée: C max (lg/ml): t max (heures) (dose de clométracine: moyennes: moyens ( A ( 150 mg): 1,2 + 0,9: 4,9 + 2,2 K ( 100 mg) 3,85 + 2 2,4 + 1,5 L ( 100 mg): 3,9 + 1,3 2,4 + 1,7 On peut donc noter une forte augmentation de la concentra- tion maximale sanguine de clométacine par rapport à la forme comprimée de référence, ainsi qu'un gain important en précocité d'action. Enfin, la diminution des coefficients de variation calculés sur les SSC moyennes et les C max moyennes montre un gain en régularité d'absorption d'un chien à l'autre. REVENDICATIONS 1 ) Nouvelle forme pharmaceutique orale de clométacine, ca- ractérisée en ce qu'elle est constituée de granulés obtenus par extrusion, renfermant 50 à 70 % de clométacine et de à 20 % d'un carbonate alcalin ainsi qu'un excipient de granulation anhydre par voie humide. 2 ) Nouvelle-forme pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que les granulés renferment de 58 à % de clométacine, et de 9,5 à 13 % d'un carbonate alcalin. 3 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'excipient de granulation est constitué d'adjuvants choisis parmi les groupes des diluants J des liants, des délitants et des lubrifiants. 4 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 3, caractérisée en ce que le diluant est la cellulose microcristalline. ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 4, caractérisée en ce que le liant est un polyoxy- éthylène glycol de poids moléculaire faible ou moyen. ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 5 caractérisée en ce que le délitant est la poudre de silice ou la cellulose microcristalline. 7 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 6, caractérisée en ce que le lubrifiant est un polyoxyéthylène glycol de poids moléculaire moyen ou élevé ou l'hydroxypropylméthyl cellulose. 8 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 7, caractérisée en ce que le carbonate alcalin est le carbonate de potassium. 9 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon l'une des revendi- cations 1 à 8, caractérisée en ce que le granulé est enrobé. ) Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce que l'enrobage est constitué d'éthyl cellulose. 11 ) Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que l'enrobage renferme, en outre un ou plusieurs plastifiants. ) Nouvelle forme pharmaceutique selon la revendication 11 caractérisée en ce que les plastifiants sont choisis dans le groupe formé par le phtalate de butyle et le monostéarate de l'anhydride du sorbitol.