Brevet FR2534139A1 — publié le 19840413

-2534139 La présente invention est relative à une nouvelle for- me galénique du sulpiride, son procédé de préparation et à un médicament comprenant cette nouvelle forme. Le sulpiride ou le N-l(éthyl pyrrolidinyl-2)méthyll méthoxy-2-sulfamoyl-5benzamide de formule développée I O=C NH CH 2 J Fl H 2 N 2 CH 3 H 55 HN est connu depuis de nombreuses années et largement utilisé grace à ses propriétés pharmacologiques remarquables Ainsi, il trouve actuellement des applications aussi bien pour le traitement des maladies ulcéreuses et gastro-duodénales (dys- pepsies, dyskinésies gastro-duodénales et biliaires, gastrites chroniques) , en psychopathologie (état dépressif d'étiologie divers, schizophrénie) ainsi qu'en pédiatrie. Toutefois, l'administration du sulpiride sous ses for- mes actuelles (solutés injectable ou buvable, gélules, compri- més) présente des inconvénients notables en limitant la commo- dité d'emploi. Parmi les inconvénients, il y a lieu de mentionner l'inconvénient de provoquer certaines intolérances, en parti- culier gastriques, qui empêchent l'utilisation de cet excellent spasmolytique par une catégorie importante de malades d'une part, et d'autre part, qui limitent son utilisation pour les traitements à long terme; l'inconvénient de nécessiter une pluralité de prises quoti- diennes qui provoquent une succession d'augmentations et de di- minutions rapide des taux plasmatiques l'organisme étant soumis à des surdosages et à des sous-dosages. Or, le surdosage peut présenter même un inconvénient grave qui pourrait se manifester par des crises dyskinétiques à type de torticolis spasmodiques, protrusion de la langue et le trismus. La présente invention s'est par conséquent -fixé pour but de pourvoir à une nouvelle forme galénique de sulpiride qui répond mieux aux nécessités de la pratique que les formes galéniques antérieurement connues, notamment en ce qu'elle per- met de diminuer les doses administrées de sulpiride et rend ainsi possible des administrations prolongées avec une seule prise par jour sans provoquer ni des surdosages, ni des sous- dosages. La présente invention a pour objet une nouvelle forme galénique du sulpiride à libération contrôlée et programmée caractérisée en ce qu'elle est constituée par des microgranules comprenant une ame neutre constituée d'un grain d'un excipient inerte comprenant au moins deux composants du type appartenant à la classe constituée par le saccharose, l'amidon, le talc, la silice desséchante, le lactose et l'acide stéarique, ce grain neutre étant muni d'au moins une couche comprenant le sulpiride, puis d'une seconde couche extérieure constituée par une enveloppe microporeuse comprenant au moins un polymère na- turel et/ou synthétique appartenant à la classe constituée par la gomme laque, la gomme arabique, la gélatine, l'éthyl cellu- lose, l'acétophtalate de cellulose, le triacétate de cellulose, le poivoxvéthylèneglycol, les méthacrylates, le copolymère styrèneacrylonitrile et la polyvinylpyrrolidone en enveloppes sucessives. Selon un mode de réalisation avantageux de l'objet de l'invention, l'enveloppe microporeuse est formée de gomme la- que (dans une proportion comprise entre I et 10 % ), l'excipient inerte est constitué d'un mélange saccharose-amidon (dans une proportion de 4080 % en poids de saccharose et 10 à 40 % en poids d'amidon) et la couche sulpiridicue comprend de là 20 % en poids de sulpiride, de 0, 01 i à 0,5 % en poids d'acide stéarique, de 5 à 15 % en poids de talc et de 2 à 10 % en poids de silice desséchante. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, l'ame neutre contient également des absor- bats de sulpiride. La présente inveftion a également pour objet un procé- dé d'obtention de la nouvelle forme galénique du sulpiride, caractérisé en ce qu'on prépare tout d'abord des microgranules neutres tamisés et séchés, en ce que l'on projette sur cette âme neutre une solution de sulpiride, en ce que l'on enrobe ensuite lesdits microgranules par un enrobage approprié et en ce que l'on forme ensuite l'enveloppe microporeuse. Selon un mode de réalisation avantageux du procédé ob- jet de la présente invention, le sulpiride est projeté sur l'âme neutre sous forme d'une solution alcooliaue. Selon un autre mode de réalisation avantageux de l'ob- jet de l'invention, le sulpiride forme une pluralité de cou- ches recouvertes chacune par une couche d'enrobage différent ou identique. La présente invention est en outre relative à des mé- dicaments constitués par ou comprenant la nouvelle forme galé- nique de sulpiride. Conformément à l'invention, les médicaments sont cons- titués par un mélange de microgranules actifs avec les micro- granules neutres. Ce principe de mélanger des microgranules contenant-le sulpiride avec les microgranules neutres permet d'obtenir des médicaments à concentration de sulpiride précise et prédéter- minée Les médicaments ainsi obtenus peuvent être présentés sous forme de gélules, de comprimés, de suppositoires, de si- rops, de granulés ou de poudre, Outre les dispositions qui précèdent, l'invention com- prend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la des- cription qui va suivre qui se réfère à un exemple de prépara- 'tion du médicament conforme à la présente invention ainsi qu'à un compte-rendu pharmacologique qui met en évidence les nou- velles propriétés de la forme galénique à libération contrôlée conforme à la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que l'exemple de mise en oeuvre qui sera décrit ci-après, de même que le compte- rendu pharmacologique sont donnés uniquement à titre d'illus- tration de l'objet de l'invention mais n'en constituent en au- cune manière une limitation. 1 Exemple de préparation de la nouvelle forme galénique L'exemple de fabrication correspond à 100 000 gélules dosées à 200 mg de sulpiride. a) formule de fabrication sulpiride 20 Kg saccharose 5,2 kg amidon de mais 2,8 kg acide stéarique 0,015 kg gomme laque 0,09 kg polymères méthacryliques 0,34 kg talc 0,35 kg polyvidone 0,80 kg acétone et alcool éthylique absolu: qsp pour 100 000 doses de 320 mg environ. b) procédé de préparation On granule de l'amidon de mais et du saccharose puis on tamise et on turbine longuement les grains de façon à les ren- dre parfaitement sphériques; on tamise à nouveau et on sèche parfaitement Dans un mélangeur en acier inoxydable on projette sur les ames neutres ainsi obtenues une-solution alcoolique de -sulpiride On réalise ensuite la première couche en incorporant à ces microgranules Ies autres excipients à l'exception de la gomme laque, puis on recommence la pulvérisation de sulpiride, cet enrobage étant recommencé plusieurs fois avec tamisage et séchage si nécessaire entre chaque couche. Lorsque la couche contenant le principe a c t i f est terminée, on réalise la couche extérieure microporeuse en projetant sur les granules la gomme laque en solution dans l'al- cool éthylique absolu. On sèche ensuite soigneusement en éliminant l'alcool éthylique restant, on tamise à nouveau et on contrôle le titre des microgranules obtenus avant de mettre, par exemple, en gé- lules (après avoir ajusté éventuellement le titrage par addi- tion et homogénéisation avec des microgranules neutres pour ar- river au titrage désiré de 200 mg de sulpiride par gélule). 2 Mesure de la libération du sulpiride L'enveloppe extérieure microporeuse est réalisée de ma- nière à permettre une libération prolongée de sulpiride théo- rique: lère heure: libération inférieure ou égale à 60 % 4 ème heure: libération inférieure ou égale à 90 % 8 ème heure: libération supérieure à 95 %. Pour contrôler cette caractéristique, on utilise un ap- pareil à délitement dans lequel on met en contact une quantité de microgranules correspondant à environ 50 mg de principe ac- tif avec des liquides artificiels, l'appareil permettant de maintenir une agitation constante et une température constante de 37 + 0,5 C Les liquides artificiels sont des solutions tamponnées à p H successifs utilisés selon le schéma suivant: Compte-rendu pharmacologique La nouvelle forme galénique selon l'invention a fait l'objet d'une étude pharmacocinétique approfondie en comparai- son avec la forme comprimé classique L'étude a été effectuée en essai croisé (cross-over) chez t"homme Six sujets de sexe masculin recevaient chacune des 2 formes à 2 semaines d'inter- valle, une gélule de 200 mg de principe actif contenant-les microgranules et I comprimé à 200 mg de la forme classique. La détermination de la concentration plasmatique du sulpiride a été effectuée au moyen de 10 prélèvements dans l'intervalle de 72 heures. Ces prélèvements veineux ont été de 10 mlet ils ont été effectués aux temps de 0,5 1 2 3 4 Il 16 24 48- 72 heures après la prise du produit. RESULTATS SOLUTIONS TEMPS DE LIBERATION p H Thriqueso Rels riques ml liquide gastrique I heure (lère heure) 1,5 60 %; ml liquide intestinal 2 h ( 3 &_ 4 ème heure) 6,9 90 % ml liquide intestinal 2 h ( 7 & 8 ème heure) 72 > 95 % 97,o Cinq ml ont été centrifugés et le plasma ainsi obtenu a été transféré dans des éprouvettes préalablement silanisées. Ces éprouvettes sont rincées avec une solution de diméthyl- dichlorosilane-à 3 % dans le toluène et puis chauffées pendant deux heures à 120 Le plasma est maintenu dans ces éprouvettes à -200 avant la procédure de quantification. La quantification du sulpiride a été effectuée par une technique de chromatographie de haute pression et détection électrochimique Un échantillon de I ml additionné au standard interne est injecté dans une colonne chromatographique ( ( 4 cm x 4 mm 0) contenant de la résine, l'Amberlite XAD-2. Cette première procédure permet l'extraction du sulpi- ride et l'élimination, notamment, des protéines plasmatiques. Le sulpiride retenu sur la colonne est extrait par un gradient de méthanol à p H contrôlé Le sulpiride et le standard interne sont élués en une fraction de 3 ml d'un mélange à 60 % méthanol/ eau. Après évaporation, les produits sont repris par 90 ml d'eau et 40 pi sont injectés au moyen d'une boucle d'injection sur une colonne de chromatographie de haute pression RP-18 ( 12 cm x 4 mm 0 int). Le solvant d'élution est constitué de 28 % de méthanol et 14 % d'acétonitrile dans un tampon phosphate de 0,05 M à p H 7,98, à un débit de t ml/min pour une pression de 180 kg/cm (chromatographe VARIAN LC 4100). La détection est effectuée par un dispositif électro- chimique avec un potentiel positif de 0950 volts Le temps de rétention est de 3 minutes pour le standard -interne et de 4,50 minutes pour le sulpiride. La quantification des produits présents s'effectue par le calcul du rapport de la hauteur du pic du sulpiride et de celle du pic du standard interne. Au terme de l'étude, les conclusions sont les suivantes: la biodisponibilité relative n'est pas modifiée de manière significative; le temps d'apparition du pic sérique passe de 2 heures à 4 heures et demie; la durée de demi-vie passe de 8 heures environ à plus de 12 h; l'étude des courbes obtenues montre qu'une gélule à 200 mg équivaut à presque deux comprimés de 200 mg. L'étude toxicologique effectuée sur le rat a permis de déterminer la dose léthale 50 % lorsque les microgranules sont administrés par voie orale chez les femelles, la mortalité est de 40 % à 10 g/kg, chez les males, la mortalité est de 40 % à 20 g/kg. Au plan clinique, la tolérance de la nouvelle présenta- lotion a été très bonne et supérieure à la présentation classique. Elle permet ainsi de pratiquer des traitements de longue durée sans inconvénient notable pour le patient. De plus, du fait de l'économie de 35 à 50 % en dosage de principe actif, on obtient donc une utilisation thérapeu- tique nettement améliorée. Il résulte de la description qui précède que quels que soient le mode de mise en oeuvre, de réalisation et d'applica- tion adoptés, l'on obtient une nouvelle forme galénique de sul- piride qui présente par rapport aux formes antérieurement con- nues des avantages importants outre ceux oui ont déjà été mentionnés dans ce qui précède, et notamment: elle permet d'assurer une libération du sulpiride de façon contrôlée et indépendamment de la façon dont les microgranules- sont administrés avec une courbe de libération du principe ac- tif constante d'un malade à l'autre et d'une prise à l'autre; elle permet une mise en gélules et assure la stabilité du sulpiride, ce qui constitue une amélioration industrielle et médicale importante. RE V E N DI CA T IONS 1 Nouvelle forme galénique du sulpiride à libération contrôlée et programmée caractérisée en ce quelle est consti- tuée par des microgranules comprenant une âme neutre constituée d'un grain d'un excipient inerte comprenant au moins deux com- posants du type appartenant à la classe constituée par le sac- charose, l'amidon, le talc, la silice desséchante, le lactose et l'acide stéarique, ce grain neutre étant muni d'au moins une couche comprenant le sulpiride, puis d'une seconde couche exté- 1 Orieure constituée par une enveloppe microporeuse comprenant au moins un polymère naturel et/ou synthétique appartenant à la classe constituée par la gomme laque, la gomme arabique, la gélatine, l'éthyl cellulose, l'acétophtalate de cellulose, le triacétate de cellulose, le polyoxyéthylèneglycol, les méth- acrylates, le copolymère styrène-acrylonitrile et la polyvinyl- pyrrolidone en enveloppes successives. 2 Nouvelle forme galénique du sulpiride selon la reven- dication 1 caractérisée en ce que l'enveloppe microporeuse est formée de gomme laque selon une proportion en poids comprise entre I et 10 %. 3 Nouvelle forme galénique du sulpiride selon l'une quelconque des revendications I ou 2 caractérisée en ce que l'excipient inerte de l'âme neutre est un mélange comprenant de 40 à 80 % en poids de saccharose et de 10 à 40 % en poids d'amidon. 4 Nouvelle forme selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3 caractérisée en ce que la couche sulpiridique comprend de I à 20 % en poids de sulpiride, de 0,ot à 0,5 % en poids d'acide stéarique, de 5 à 15 % en poids de talc. 5 Nouvelle forme selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisée en ce que l'âme neutre comprend des absorbats de sulpiride. 6 Procédé d'obtention de la nouvelle forme galénique du sulpiride selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 caractérisé en ce qu'on prépare tout d'abord des microgranules neutres tamisés et séchés, en ce que l'on projette sur cette âme neutre une solution de sulpiride, en ce que l'on enrobe ensuite lesdits microgranules par un enrobage approprié et en ce que l'on forme ensuite l'enveloppe microporeuse. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que le sulpiride est projeté sur l'ame neutre sous forme d'une solution alcoolique. 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 et 7 caractérisé en ce que le sulpiride forme une pluralité de couches recouvertes chacune par une couche d'enrobage diffé- rent ou identique. 9 Médicaments constitus par ou comprenant la nouvelle forme galénique de sulpiride, selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 5. Médicaments selon la revendication 9, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par un mélange de microgranules actifs avec les microgranules neutres.