Brevet FR2528429A1 — publié le 19831216

La présente invention concerne de nouvelles amido- benzamides ayant une activité bloquant les récépteurs H2 de l'histémine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des composi- tions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'nistamine en récepteurs H1 (Ash et Schild Brit J. Pharmac. Cremother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de le sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ciaprès indiques "H2-bloquants". Ainsi, les composés ayant reç les Danominations Communes internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'oh- jet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimétidine, constitue déjà un outil entre les mains du méde- cin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Il est également connu que des récepteurs h2 de l'histemine sont situés non seulement dans la muqueuse gastrique1 mais aussi dans le noeud sinusal, dans le myocarde ventriculaire et dans les vais- seaux coronariens et que les H2-bloquants connus sont actifs à la fois sur les récepteurs cardiaques et gastriques. Ainsi, le blocage des récepteurs H2 cardiaques peut etre la cause de la bradycardie et de l'asistolie observées comme effets secondaires dans le traitement dmaladie ulcérause par la cimétidine (Clinica Terapeutica, 1991, @@, 91, en particulier page 84). I1 est donc souhaitable de pouvoir disposer de composés présentant une dissociation entre l'activité H2-bloquante gastrique et cardiaque, en faveur de la premiere, qui soient susceptibles de aonner moins d'effets secondaires au niveau cardiaque. On a maintenant-trouvé que certaines amidobenzamides pos sèdent une bonne action antagonîsant les récepteurs H ae l'histamine et que cette action se produit de préférence au niveau des récepteurs H2 gastriques. La demande. d brevet français publiée sous le n 2 471 376 décrit et reyendique des benzamides ayant la farmule ; où R est le groupe diméthylamino ou 1-pyrrclidinyle ; R et R représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2;R est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 (substitué de manière faculta tive par un membre choisi dans le groupe se. composant de groupes cya- no, alcoxy en C1-C2 phényle, et d'un groupe hétérocyclique penta9o- nal GU hexagonal), un groupe cycloalkyle en C3-C@, un groupe aikényle en C2-C5 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alcoxy en C2-C3, phényle et pnénoxy), un groupe aryle en C8-C10 (substitue de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alccnoyle en C1-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4, dialkylamino en C2-C4 et aicanesulfo nyle en C1-C3), ou un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se compo sant de groupes oxo, halogène, alkyle en Ct-C; et alcoxy en C1-C@) et X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'à leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les produits décrits dans la demande de brevet cidessus, le compose de formule I ou R=diméthylamino, R=R=H et R=4-sulphamoylphényle, à savoir la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmè thylthio)-éthyl]-4-sulfamoylbenzamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kc dans l'activité d'inhibition ce la sé- crétion d'acide de l'estomac chez le rat. La demande de brevet français ci-dessus ne décrit cependant aucune amidobenzamide, à savoir aucune benzamide substituées dans le noyau benzénique par un groupe acylamido ou sulfonylamido. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, de nouvelles amidobenzamides caractérisées par la formule suivante dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO ou SO2 et B représente un groupe phényle, R2 et R3, identiques représentent un radical alkyle inférieur, X représente un atome de soufre m représente 2, n représente I, Alk représente un groupe alkylène ayant 1 atome de carbone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "alkyle inférieur", tel qu'utilisé ici, désigne des groupes contenant le résidu d'un hydrocarbure aliphatique saturé ou insaturé ayant jusqu'à 4 atomes de carbone tels que méthyle, éthyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant la fonction basique présente dans la molécule des composés de formule II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxalate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumarate, le maléatt, le 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoate), ciaprès désigné "pamoate", le 2 naphtalenesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésylate", le p-toluenesulfon2te, ci-apres désigné tosylate, et similaires. Selon un autre de ses aspects, la presente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule II-ci-dessus, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R, R , X, m, n et Alk ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoque de formule dans laquelle Ria la signification donnée ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre la température de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pnarmaceutiquement acceptables. Comme dérive fonctionnel appropriez on peut utiliser l'anhydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérive fonctionnel préféré de l'acide de formule IV ci-dessus est représente par la formule suivante: dans laquelle R@ a la signification donne ci-dessus et R représente un groupe nitrophênyle, méthoxyphenyle, trityle, benzhydryle. La temperature de réaction peut varier entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50vC. Il peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dériva fonctionnel de l'acide benzoïque de formule IV. Comme solvant de réaction on utilise de préference un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthyléne, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employas, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut etre conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonatealcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlornydrique, ou un autre acide, se libère pendant la rÉaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est asser rapide ; en général, après 2-4 heures à la température ambiante ou à 30-50 C la réaction est achevée et la benzamide de formule 11 obtenue est isolés selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une soludion de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques hacituelles, en géné ral par simple filtration du précipité. Les nouveaux composés de formule II de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la Sécrétion gastrique au niveau des récepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pcur le traite- ment de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de l'activité des produit de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des amidobenzemides de la présente invention vers les récepteurs H2 gastriques de l'histamine été conrirmee dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la méthode de Ghosh et Schiid (Brit. 1. Pharma- col. 1958; 13, 54). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose sub-maximaie équivalente à 15 mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastri- que par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse con- stante dans l'estomac de l'animal. L'activité antagoniste des composés ae la présente invention au niveau des récepteurs H2 cardiaques de l'hlstarrne a été évaluée Gans le test de l'inhibition de 'augmentatIon de la fréquence induite par 7'histamine sur l'oreillette droite de cobaye (D. Reinhardt et ci. Agents and Actions 1974, 4; 217-221). Le tableau I montre, pour un composé représentatif de la présente invention, la 3-benzènesulfamido-N-[2-(5-dimé- thylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl]benzamide, désigné par son numéro de code CM 57888, pour la 3-méthanesulfonamido N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthyl)thio)-éthyl]benzamide, décrite dans la demande de brevet français 81.13 420 de la demanderesse et désigné par son numéro de code CM 57822 et pour trois produits de référence, la 2-cycano-1-méthyl-3-[2[(5-méthylimidazol- 4-yl)méthylthio]éthyl]guanidine, ci-après désigné par sa Denomina tion Commune Internationale "cimétidine", la N-[2-[[5-[(diméthyl- amino)méthyl]furfuryl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine, ci-apres désigné par sa Denomination Commune Internationale "ranitidine" et la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)- éthyl-4-sulfamoylbenzamide, ci-après désignée "Composé A": - la dose (en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50% l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine (Dl50) qui représente l'index de l'activité H2-bloquan-te gastrique - la concentration de produit sous examen qui inhibe de 50 l'aug- mentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite isolée de cobaye (CI50) qui représente l'index de l'activi- té R2-bloquante cardiaque. TABLEAU I Composé Dl50 Cl50 (mcmol/kg) (t) Cimétidine I 0,91 3,99.10-7 Ranitidine 0,21 8,60.10-8 Composé A 2,23 @@@@@@@@ CM 57888 0,63 5,90.10-7 CM 57822 0,99 2,07.10-6 De ce tableau il ressort que le composé représentatif de la présente invention, le le CM 57888, est environ 1,5 fois plus actif que la cimétidine et 3 fois moins actif que la ranitidine comme H2 bloquant gastrique, mais par rapport aux deux produits de référence il est environ 1,5 fois et, respectivement, environ 7 fois moins actif comme H2-bloquant cardiaque. De même, le composé CM 57822 est presqu'aussi actif que la cimétidine et environ cinq fois moins actif que la ranitidine comme X2-bl oquant gastrique mais, sur le plan de l'activité H2-bloquan- te cardiaque il est plus de cinq fois et, respectivement, plus de 24 fois moins actif que la cimêtîdine et la ranitidine. Le Composé A est, par rapport au CM 57888 et au CM 57822, moins actif comme H2-bloquant gastrique et plus actif comme H2-bloquant cardiaque. Le composé de la présente invention présente donc, par rapport aux produits de l'art antérieur, une bonne dissociation entre lesactivites H2-bloquantes cardiaque et gastrique en faveur de cette dernière. Par rapport à leur degré d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxiques et représentent un bon index théra- peutique. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les benzamides de formule II ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques: action H2-bloquen- te de la présente invention peuvent être formules pour l'admi- nistration orale; sublinguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en mélangeant les ingradients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent être administrées aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d'administration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par kg de poids et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti- @e. Cette dose unitaire peut être administrée) à 4 fois par jour. Les formes unitaires d'adrninistration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granule-s et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublin- guale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous Torre ce comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un vehicu- le pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d!autres matières an- propriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils liberent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obte- nu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant acalorique, du méthulparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du gout et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibies dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents ae mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt a des sup positoires qui sont préparés avec des liants fondant à la tem- pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy léneglycols. Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, sn utilise des suspenslons aqueuses; des solutions salines isotoniques ou des selut-ons stérilèo et injoetables qui contrennent des agents de disporsion et ou des monillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE l Aune suspension de 0 > 05 mol d'acide 3-benzène- sulfonamidobenzoique et de 0,05 mol de 4-nitrophénol dans 250 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute 0,05 mol de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. On reprend tout le résidu dans 300 inl de méthanol et l'on ajoute à la solution ainsi obtenue 0,05 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylamine. On chauffe le mélange réactionnel 2 heures au reflux et on ltévapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité. On reprend à fond le résidu dans 150 ml d'acide chlorhydrique N et 100 ml d'acétate d'éthyle et l'on filtre. On sépare la couche organique, on ajuste à 7,8 le pH de la couche aqueuse et l'on extrait à fond cette dernière avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 40ml d'isopropanol et l'on obtient 9,1 g de 3-benz8nesulfonamido- N([2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio-éthyl]benzamide qui est cristallisée dans de l'isopropanol; F. 119-1210C. EXEMPLE 2 En opérant comme décrit à l'Exemple 1, par réaction de 0,02 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2- ylméthylthio)éthylamine avec 0,02 mol d'acide 3-benzamidobenzoïque en présence de dicyclohexylcarbodiimide on obtient la 3-benzamido-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2ylméthylthio)éthyl]benzamide. EXEMPLE 3 Comprimés ayant la composition suivante CM 57888 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15%, on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 220 mg. EXEMPLE 4 On recouvre de façon connue les comprimés fabri qués comme décrit à l'Exemple 3 d'un enrobage pour dragées consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée : 300 mg. EXEMPLE 5 Gélules ayant la composition suivante CM 57888 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et lton introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de gélatine de dimenstion 1. Contenu d'une gélule : 300 mg. EXEMPLE 6 Suppositoires ayant la composition suivante CM 57888 300 mg masse pour suppositoires (Witospol W45) 1.450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la ruasse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1.750 mg. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO ou S02 et B représente un groupe phényle R2et R3, identiques, représentent un radical alkyle inférieur, X représente un atome de soufre m représente 2, n représente 1 Alk représente un groupe alkylène ayant 1 atome de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. 3-benzènesulfonamido-N-9 -( Odiméthylaminométhylfuran- 2-ylméthylthio)éthylvbenzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé pour la préparation de composés de formule dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO ou 50 et B représente un groupe phényle, R2 et R3, identiques représentent un radical alkyle infé- rieur, X représente un atome de soufre m représente 2, n représente 1, Alk représente un groupe alkylène ayant 1 atome de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caracté risé en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R, R , X, m. en et Alk ont la signification dennée ci-dessus, avec un cérivé fonctionnel d'un acide denzoïque de formule dans laquelle R a la signification donne ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre la tempéra- ture de 0 C et la température d'ébullition du solvent employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque on utilise un compose ce formule dans laquelle R a la signification donnée dans la revendication 3 et Ré représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. 5. Composition pharmaceutique renfermant au moins un composé selon les revendications 1 et 2.