Brevet FR2524881A1 — publié le 19831014

La présente invention a pour objet de nouvelles indole-alkylèneamines substituées, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne en particulier les indole-alkylèneamines de formule I x 1 -R 2 R 1 CH-(CH 2)m-Ns R (I "'R R H dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe alco y en Cl-C 4, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés,-un reste 1-pyrrolidinyle, pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino et a) R représente un groupe de formule XX R 4 (XX) R 5 X représente 1 'hydrogène et m signifie 2, 3 ou 4, ou bien b) R représente un reste biphényle, naphtyle, benzyl- phényle, indanyle, fluorényle ou un groupe de formule X Xa -C-CO-R C(NH 2)R 5 (X Xa) X représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy et m signifie 1, 2, 3 ou 4, dans les formules XX et X Xa R 4 représentant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 5 représentant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou phényle substitué par de l'halogène ou par des groupes alkyle en C -C 4 ou alcoxy en C -C, l'état de bases libres ou sous forme d'un sel d'addition d'acide Le- résteÈ -C-C 1-I:4 peut-exister également Il C(NH sous la forme tautomère - C=C(OH)R 4 C=NH t R 5 étant donné la présence d'une double liaison dans - ce reste, les composés contenant un tel reste peuvent également exister sous forme d'isomères cis/ trans Toutes les formes tautomères et tous les isomères géométriques font partie de la présente inven- tion. Il convient de noter également que les composés de formule I dans lesquels X a une signifi- cation autre que l'hydrogène, peuvent exister sous la forme d'isomères optiquement actifs qui peuvent être séparés selon les méthodes connues Ces formes isomères font également partie de la présente inven- tion. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I Conformé- ment au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) lorsque R est un groupe de formule X Xa, on réduit un composé de formule Ip X/ H O H$ R 5 dans Yaquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X et m ont les significations données pour les composés du type b), avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur, ou b) lorsque R est un groupe biphényle, naphtyle, benzyl- phényle, indanyle, f'luorényle ou un groupe de formule XX, on réduit un composé de formule II 0 R *R 1 X 1 -C-Z 2,R H dans laquelle R 1, R 2 et R 3 ont les significations données précédemment, R' représente un groupe biphé- nyle, naphtyle, benzylphényle, indanyle, fluorényle ou un groupe de formule XX et soit Z 1 signifie O ou (CH 2)2 et Zo est une liaison directe, -C-(CH 2)m_ 1 soit Z 1 est une liaison directe et Z 2 représente un groupe (CH 2)m dans lequel m a la signification donnée précédemment. La réduction selon le procédé a) peut être effectuée avantageusement à des températures comprises entre 20 et 60 , spécialement entre 25 et 35 , et /Y dans un solvant inerte tel qu'un alcool inférieur comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, dans ce cas de préférence à la température ambiante, ou le diméthylformamide, dans ce cas de préférence à des températures plus élevées La réduction est effectuée sous hydrogène en utilisant un catalyseur approprié tel que par exemple l'oxyde d? platine, le nickel de Raney, le palladium sur charbon et similaires,de préférence le palladium à 10 % sur charbon, et à des pressions comprises - ar exemple entre 1 et 6,6 atmosphères, de pr Jfér comprises entre 2,6 et 4 atmosphères. La réduction selon le procédé b) est effectuée sous des conditions classiques pour la réduction des groupes carbonyle Les solvants appropriés comprennent les hydrocarbures comme par exemple l'hexane ou le benzène, et les éthers tels que l'éther diéthylique, le dioxanne ou de préférence le tétrahydrofuranne. Comme agents réducteurs, on peut citer par exemple l'hydrure d'aluminium, l'hydrure de sodium et de f,, k bis( 2-méthoxyéthoxy)aluminium, le diborane ou de préférence l'hydrure de lithium et d'aluminium. Si cela est approprié, la réduction est effectuée sous atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'hêlium,d'argon ou spécialement d'azote Il convient de noter que dans tous les cas o Z 1 signifie une liaison directe, la réduction peut être partielle pour donner des produits finals o X = OH, ou complète pour donner des produits finals o X = H le degré de réduction dépendant des conditions de réaction utilisées. Pour une réduction partielle, on opère par conséquent de préférence à des températures relativement basses comre celles comprises entre -30 et 40 C, par exemple comprises entre -5 et 10 lorsque R' a une signification autre que le groupe de formule XX, et à des températures comprises entre 20 et 35 lorsque R' signifie un groupe de formule XX. Lorsqu'on désire effectuer une réduction complète, on opère par exemple à des températures comprises entre 40 et 150 , de préférence à la tempé- rature de reflux du mélange réactionnel, des tempé- ratures inférieures par exemple comprises entre 0 et 60 pouvant également suffire lorsque Z 1 =(CH 2)2. La réduction partielle peut naturellement être également réalisée en choisissant un agent réducteur faible approprié. Les différents produits de départ peuvent être préparés selon les méthodes habituelles. Ainsi les produits de départ pour le procédé a), qui constituentune partie des composésde formule 1, peuvent être préparés de manière analogue au procédé b)ou par exemple comme décrit dans la demande de brevet européen n 81 810131 publiée sous le n 38298 A ou dans le brevet américain n 4 336 391. Les produits de départ -utilisés d Lans le procédé b) et leurs précurseurs sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue atr'cprocé-dés connus. Des exemples de tels procédés sont illustrés dans les schémas réactionnels suivants: O R 1 -zl CY H (ii)R Ra M 1 H IV H (i v) H IV /0 t + HIN(R 2)(CR(Ci 2-)m-Il I 2) (R 3) 1 ou (Ci 12) 2 Y 1 + (COI)2 XII :> Il Ia (Z 1 = -CO-) + NH(R 2)(R 3)exces(CHO),) I( v CGOOR 6 1 2 -COOR 6 H VI ) If - (vi) aci'de minéral v (m = 2) n 4 (vii) R 1 -C 3 CH 3 6 1 CH 2 N,+ CH 2 C COOR 6 R' H RXIV VII (viii) R 1 o H R + HN(CH 3)2 > VII + HCHO/H 20 IV 0 * m O (ix) R 1 _ -(CH 2) m OOH + HN(R 2)(R 3) Il (Z=-5-C 2)e ___ ú ( 1 -C (C H 2)m 1 N R' XI m = 2,3 ou 4) H I YJ O (x) 1 C 1 C-(CH))m:T-COOR 6 x H f R 1 9 R H IV COOH +CH 3 CN + (K_ 1 3 COOR 6 XV Dans les schémas réactionnels ci-dessus, Y représente le chlore ou le brome;-, Y'représente le chlore ou le brome ou un groupe hydroxy; chaque symbole R 6 représente, indépendamment , l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4 et les autres substituants sont tels que definis précédemment. Les conditions de réaction sont celles utilisees habituellement pour le type de réaction mis en oeuvre et ne sont pas normalement critiques. VI > IX (xi) X - Ces conditions de réaction sont par exemples les suivantes: (i) solvants (a) R' est autre qu'un groupe de formule XX, hydrocarbures comme par exemple l'hexane ou le benzène, hydrocarbureshalogénés comme par exemple le chlorure de méthylène ou le chloroforme, éthers comme par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou de préférence le tétrahydrofuranne. (b) RU signifie un groupe de formule XX, en plus de l'eau ou un excès du composé de formule XI, de préférence une combinaison d'eau, d'éther diéthylique et d'un excès du composé de formule XI. Températures: par exemple entre -20 et 50 ,spéciale- ment entre 5 et 1 O ( R' étant différent du groupe de formule XX) et entre 20 et 30 (R' signi- fiant un groupe de formule XX). (ii) Solvants comme pour (i) (a). Températures: par exemple entre-20 et 50 , spécialement entre 20 et 30 Le composé de formule XII est ajouté de préférence entre envi- ron -5 et 5,0 . (iii) Solvants: par exemple des alcanols inférieurs tels que le méthanol ou de préférence l'éthanol. Températures: par exemple entre 60 et 150 , de préférence au reflux du mélange réactionnel. (iv) (a) (Y' = OH) On fait réagir le composé de formule IV dans l'acétonitrile avec l'acide acétique en présence d'acide phosphorique et d'anhydride trifluoro- acétique. (b) (Y = Cl ou Br) On fait réagir le composé de formule IV avec le trifluorométhane-sulfonate d'argent et ensuite avec l'halogénure d'acétyle appro- prié. Solvants (b) par exemple des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme ou de pré- férence le chlorure de méthylène. Températures: par exemple (a) entre 10 et 80 , de préférence entre 20 et 400; (b) entre 20 et 450, de préférence entre 25 et 35 . (v) On fait réagir le composé de formule V avec un agent d'halogénation tel que le bromure de thionyle, l'oxychlo- rure de phosphore ou de préférence le chlorure de thionyle. Solvants: par exemple des hydrocarbures aroma- tiques tels que le benzène ou le toluène, des éthers tels que l'éther diéthylique, le dioxanne ou spécialement le tétrahydrofuranne. Températures: par exemple entre O et 60 *, de préférence entre 20 et 30. (vi) On fait réagir le composé de formule VI avec l'acide bromhydrique ou de préférence avec l'acide chlorhydrique dans l'eau. Températures: par exemple entre 90 et 150 , de préférence au reflux. (vii) On fait réagir le composé de formule VII avec le composé de formule XIV en présence de lithium, de potassium ou de préférence de sodium métallique dans un excès du composé de formule XIV. Températures: par exemple entre 100 et 2000, de préférence entre 120 et 150 '. (viii) On fait réagir le composé de formule IV avec le composé de formule XI dans une solu- tion aqueuse de formaldehyde et en présence d'acide acétique et d'un co-solvant organique. Co-solvant: par exemple un éther tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou spécialement le dioxanne. Températures: par exemple entre -10 et + 30 spécialement entre O et 10 . (ix) On fait d'abord réagir le composé de O 10 formule IX avec la Nhydroxysuccinimide et le dicyclohexylcarbodiimide puis avec le composé de formule XI. Solvants: comme pour (i) (a), les hydrocarbures chlorés tels que le chlorure de méthylène étant préférés et pour la seconde étape avec de l'eau en plus - Températures: par exemple entre 10 et 50 , de préférence entre 20 et 300. (x) Hydrolyse classique par exemple au moyen de Na OH, KOH, HC 1. Solvants: par exemple des alcools aqueux. Températures: par exemple entre 15 et 80 , de préférence ent're 25 et 45 . (xi) Analogue à iv (a). Les produits finals et les produits inter- médiaires résultant des procédés ci-dessus, peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les produits intermédiaires peuvent, quand cela est approprié, être mis directement en jeu dans la réaction suivante, sans isolement préalable. Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus A cet égard, l 1 il convient de mentionner la demande de brevet européen et le brevet américain mentionnés précédemment, o sont décrits de nombreux procédés par exemple pour préparer les composés de formule IV dans laquelle R' est un groupe de formule XX. Les composés de formule I peuvent être récupérés aussi bien sous forme de base libre que sous forme d'un sel d'addition d'acide Les bases libres de formule I peuvent être transformées selon O 10 les méthodes connues en-sels d'addition d'acides, et inversement Comme exemple d'acidesappropriéspour la formationde sel S,on peut citer l'acide chlorhy- drique, bromhydrique, iodhydrique, phosphoreux, sulfurique, acétique, maléique, fumarique, etc Les composés de formule I possèdent d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments En particulier, ils inhibent ou préviennent 1 'hyperglycéniie post-prandiale, comme il ressort des essais effectués chez les animaux. Dans ces essais, on utilise des rats Wistar màles Les animaux sont répartis par groupe de 5 On laisse jeûner les animaux pendant 16 heures et on leur administre par voie orale une dose initiale de 5 à 200 mg/kg de la substance à essayer Une heure plus tard, on administre par voie orale 1 g/kg d'amidon de blé cuit 30 minutes après l'administration de l'amidon, on anesthésie les rats par injection intra- péritonéale d'hexobarbital sodique ( 120 mg/kg) On prélève du sang par ponction cardiaque et on le dispose dans une coupelle d'auto-analyseur contenant 0,1 ml d'héparine ( 10 Q 00 unités par ml) On utilise le sang héparinisé pour déterminer le taux de sucre dans ? 524881 le sang au moyen d'un auto-analyseur Le taux de glucose sanguin est comparé à celui obtenu chez les animaux témoins auxquels on a administré 0,5 % de carboxy- méthylcellulose et-l'amidon Dans ces essais, les composés de formule I provoquent une baisse des taux de glucose sanguin chez les animaux. Grâce à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement du diabète, en inhibant ou en prévenant l'hyperglycémie posf-prandiale. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de formule I seront prescrits à des doses quotidiennes comprises entre environ 50 et 2000 mg, par exemple comprises entre 75 et 2000 mg pour les composés de formule I dans laquelle R signifie un groupe de formule XX ou comprises entre 50 et 1000 mg pour les autres composés de formule Iqu'on administrera de préférence en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 12,5 et 100 mg de substance active L'administra- tion aura lieu de préférence au moment des repas, par exemple 3 fois par jour à des doses d'environ 20 à 700 mg, en particulier avant un repas riche en glucides. Les composés de formule I exercent par ailleurs une action d'hypoglycémiante à jeun comme il ressort de la baisse du glucose sérique dans les essais effectués sur 4 singes Cébus màles pesant entre 2 et 4 kg et qui ont été maintenus au jéune pendant 16 à 18 heures avant l'essai On maintient un intervalle d'au moins 3 jours entre les jours d'expérience Le composé à essayer est mis en suspen- sion dans 0,5 % de carboxyméthylcellulose pour l'adminis- tration orale Pour déterminer le taux basal de glucose t sérique, on prélève deux échantillons de sang 30 minutes avant l'essai et ensuite juste avant l'adminis- tration du placebo ( 0,5 % de carboxyméthylcellulose) ou du composé à essayer administré à une dose comprise entre 5 et 40 mg/kg On prélève ensuite des échan- tillons de sang toutes les heures pendant 6 heures. Les taux de glucose dans le sérum sont déterminés par le technicon autoanalyseur selon la méthode à la 2-glucose-oxydase, et les valeurs obtenues sont ensuite comparées avec celles obtenues avec le groupe témoin auquel on a administré par voie orale 0,5 % de carboxy- méthylcellules-e Dans cet essai, les composés de formule I provoquent une baisse du glucose dans le sérum. Grâce à cette propriété, Tes composés de formule I peuvent égal-ement être utilisés en thérapeu- tique comme agents hypoglycémiants pour le traitement du diabète La dose quotidienne à administrer pour cette indication est comprise entre environ 25 et 400 mg, administrée de préférence en dose fractionnée 2 à 4 fois par jour avantageusement sous forme de dose unitaire contenant chacune entre environ 6 et environ mg de substance active, ousous une forme à libéra- tion retardée - L'invention concerne par conséquent les composés de formule I pour l'utilisation comme médica- ments,par exemple comme agents pour inhiber ou prévenir l'hyperglycémie post-prandiale. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de baseslibres ou sous forme de sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accep- tables, par exemple ceux mentionnés précédemment. Ces sels ont le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. I - L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I,à l'état de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharma- ceutiquement acceptables peuvent être administrés seuls ou sous forme de compositions pharmaceutiques contenant la substance active en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables et, éventuellement, avec d'autres excipients De telles compositions pharmaceutiques font également partie de l'invention Les compositions pharmaceutiques peuvent/se présenter sous forme de comprimés,d'élixirs, de capsules ou de suspensions destinés à l'administra- tion par voie orale,ou sous forme de solutions ou de suspensions injectables destinées à l'administration par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la facilité de préparation et d'administration, sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant soit un solide soit un liquide. Un groupe particulier de composés comprend ceux de formule I dans laquelle R signifie le groupe de formule XX o R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 5 signifie l'hydro- gène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe phényle, X représente l'hydrogène et m signifie 2, sous forme de baseslibresou sous forme d'un seld'addition d'acide. Un autre groupe de composés comprend ceux de formule I dans laquelle R représente un groupe biphé- nyle, naphtyle, benzylphényle, indanyle, fluorényle ou le groupe de formule X Xa tel que défini précédemment, X représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy et m signifie 1 ou 2, sous forme de base libres ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Des exemples de groupes alkyle comprennent le groupe méthyle, éthyle et isopropyle Des exemples de groupes alcoxy comprennent le groupe méthoxy et le groupe éthoxy. Des significations de substituants parti- culièrement intéressantes sont les suivantes: R = a) un grdupe de formule XX b) un groupe biphényle, naphtyle, benzylphényle, indanyle ou fluorényle, en particulier naphtyle ou biphényle tel que 2-naphtyle, obiphényle et p-biphényle, spécialement naphtyle tel que 2-naphtyle c) un groupe de formule X Xa R 2, R 1 = R 3 = R 4, R 5 = a) H b) le fluor ou le chlore c) alkyle en C 1-C 4 d) alcoxy en C 1-C 4 e) H, F CH 3 ou OCH 3, spécialement H a) indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle C 1-C 4 b) le méme groupe alkyle en C 1-C 4 c) chacun un groupe méthyle d) l-pyrrolidinyle,pipéridino, hexaméthy- lèneimino ou morpholino, spécialement 1-pyrrolidinyle a) indépendamment l'un de l'autre un groupe alkyle en C 1-C 4 b) indêppndamment l'un de l'autre -un groupe phényle c) indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle substitué tel que défini précédemment d) R 4 = alkyle en Ci-C 4, spécialement méthyle ou éthyle R 5 = alkyle en C 1-C 4, spécialement éthyle ou méthyle ou phényle e) R 4 = CH 3 R 5 = C 2 H 5 l O f) R 4 CH 3 R 5 = phényle X = a) H b) OH = a) l, 2 ou 3 b) 1 ou 2. Les combinaisons des groupes ci-dessus sont spécialement préférées. Les composés particulièrement préférés sont le 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4 isoxazolyl)-3-( 3-diméthylamino- propyl)-indole,le 2-( 2-naphtyl)-3-l 2-(N,N-diméthylamino)- éthyllindole, la 4-amino-3-l 3-( 3-diméthylaminopropyl)-indole-2- yll-3-hexène-2-one, et spécialement la 4-amino-3-E 3- ( 2-diméthylamino-1-hydroxyéthyl)-indoe-2-yl l-3-hexène- 2-one, sous forme de base libre ou-sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Example A 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-3-(diméthylaminino- méthyl)-indole(composé de formule VII) On refroidit à O un mélange constitué de ,6 ml ( 0,24 mole) de formaldehyde aqueux à 27 ", de 18 ml n -r- - I ( 0,12 mole) de diméthylamine aqueuse à 40 O et de 80 ml d'acide acétique et on le traite par addition goutte à goutte de 25,5 g ( 0,113 mnole) de 2-( 5-méthyl-3- phényl-4-isoxazolyl)-indole en solution dans 45 ml d'acide acétique et 125 ml de dioxanne L'addition terminée, on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on le verse dans 500 ml d'un mélange d'eau et de glace On alcalinise la solution résultante avec une solution à 20 % d'hydroxyde de potassium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase de chlorure de méthylène à l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et onr l'évapore On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 88-90 La préparation des pré- curseurs de ce composé et de leurs analogues est décrite dans la demande de brevet européen n 81 810131 (n de publication 38298 A). Exemple B ester diéthylique de l'acide {E 2-( 5-méthyl-3-phényl-4- isoxazolyl)-indole-3-yllméthyl propanedio Yque (composé de formule VI) On chauffe à 120 un mélange de 19,8 g ( 0,06 mole) de 2-( 5-méthyl-3-phényl-4 isoxazolyl)-3- (diméthylaminométhyl)-indoleet de 30 g ( 0,185 mole) de malonate de diéthyle et on ajoute 100 mg de sodium métallique On chauffe ensuite le mélange pendant heures à 120 et on ajoute à nouveau 100 mg de sodium métallique On chauffe le mélange à 140 et on le maintient à cette température pendant 18 heures. On refroidit le mélange et on le verse dans 150 mi d'acide chlorhydrique à 10 % et on l'extrait à l'éther. On réunit les extraits éthérés, on lave la solution globale avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore pour éliminer l'éther et 1 'excès de malonate de diéthyle On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. Exemple C Acide 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indole-3-propio- nique (composé de formule VI) On chauffe pendant 65 heures au reflux O 10 un mélange de 22,8 g ( 0,95 mole) d'ester dieéthylique * de l'acide úl 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indole- 3-yllméthyl} propanedio Yque et de 150 ml d'acide chlorhydrique 12 N On refroidit ensuite le mélange et on l'extrait à l'éther On lave la solution éthérée à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. on-la filtre et on l'évapore On déacolore ensuite le résidu solide avec du charbon et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'hexane, ce qui donne le composé du titre fondant à 170-172 . Exemple D Chlorure de 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indole- 3-propionyle(composé de formule I Ita) On agite pendant 18 heures à la température ambiante un mélange de 5,1 g ( 0,0147 mole) J'acide 2-( 5méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indo 11-3-propionique et de 7,0 g ( 0,059 mole) de chlorure de thionyle dans 200 ml de tétrahydrofuranne On élimine ensuite le solvant sous vide, ce qui donne le composé du titre. Exemple E N,N-diméthyl-2-( 5-1 néthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indole-3- propionamide (composé de formule II) A 150 ml de diméthylamine aqueuse à 40 %, MwM onajoute une suspension de 5,35 g ( 0,0147 mole) de chlorure de 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)- indole-3-propionyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, tout en maintenant la température entre O et 10 On agite ensuite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On réunit les extraits organiques, on lave la phase globale à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore On recristall'ise le résidu solide dans l'éthanol,ce qui donne le composé du titre. F = 174-177 . Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue ou comme décrit précédemment. (Tableau I voir page suivante) / i à î i jt il pr,'-pard comme décrit aux exemples A à E) j i l> Co r- M r. C r%) CD l'l Ln P%) Co Co -à Exemple F 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-acetyl-indole (composé de formule II Ib) A un mélange de 0,77 ml ( 13,45 mmole) d'acide acétique et de 0,17 g ( 1,47 m mole) d'acide phosphorique à 85 % dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute à la température ambiante 1,9 ml ( 13,45 m moles) d'anhydride trifluoroacêtique On agite le mélange pendant 15 minutes et on-ajoute ensuite goutte à goutte 1,0 g ( 4,42 m moles) de 2-{ 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)- indole dans 10 ml d'acétonitrile On agite le mélange pen- dant 3 heures et demie à la température ambiante, on le verse dans de i'eau et on l'extrait à l'éther On réunit les extraits éthérés, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore sous vide On filtre l'huile résultante sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène à 10 % de méthanol On évapore le solvant et'on dissout l'huile obtenue dans de l'éther On lave la solution avec une solution à 10 % de bicarbonate de sodium, on la décolore avec du charbon, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide L'huile obtenue cristallise par traitement avec de l'éther. On obtient ainsi le composé du titre; F = 170-171 . Selon un autre procédé, on ajoute par portions 41,8 g( 0,163 mole) de trifluorométhanesulfonate d'argent à une solution de 33 5 g ( 0,148 mole) de 2-( 3-éthyl-5-mé'6thyl-4-isoxazolyl)-indole dans 450 -ml de chlorure de méthylène A la suspension ainsi obtenue, on ajoute goutte à goutte 12, 8 g ( 0,163 mole) de chlorure d,'acétyle dans 50 ml de chlorure de méthylène. Durant l'addition, la température du mélange s'élève à 35 O L'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures et on De le filtre On lave le filtrat avec 150 mi d'hydroxyde de sodium 2 N, de l'eau et de l'hydroxyde de sodium 2 N, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous vide On fait cristalliser l'huile obtenue dans l'éther, ce qui donne le composé du titre; F = 170-173 . Exemple G 3-dimnéthylamnino-l-l 2-( 3-éthyl-5-rithyl -4-isoxazolyl)- indole-3-yli-l-propa rone (composé de formule II) On chauffe au reflux un mélange de 12 g ( 0,045 mole) de 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-3- acétyl-indole, de 4 g ( 0,049 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et de 0,5 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 70 ml d'éthanol et on ajoute par portions 14 g ( 0,470 mole) de paraformaldéhyde en l'espace de 5 heures On chauffe le mélange au reflux pendant encore 24 heures, on le refroidit et on l'évapore sous vide On dissout le résidu dans 300 ml de chlorure de méthylène et on lave avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N On refroidit la phase aqueuse acide, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 2 N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore sous vide Apres cristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le composé du titre; F = 146-148 . Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue ou comme décrit précédemment. (Tableau II voir page suivante) TAB EAU II * préparé comme décrit aux exemples F + G) Com R' R 1 R 4 R 5 II Ib R R 2 I poses 3 Z 2 p (Co S)2 i)* XX H CH 3 C 2 H 5F = 170-173 CH 3CH F = 146145 j) H CH 3 phényl CH 3 CH 3 k>) H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 1) " H CH 3 C 2 H 5 pyrrolidino m) F CH 3 phnnyl CH 3 CH 3 n) 2-naphthlyl H CH CH 3 o) o-biphényl H CH 3 CH 3 Exemple H N,N-diméthyl-2-( 2-naphtyl-3-indole) glyoxamide (composé de formule II) On refroidit à 5 une solution de Il ml ( 0,123 mole) de chlorure d'oxalyle dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte 27,0 g ( 0,116 mole) de 2-( 2-naphtyl)- indole dans J 50 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température entre O et 10 On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le refroidit à 10 et on ajoute rapidement 100 ml de diméthylamine aqueuse à 40 % On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on sépare ensuite les phases On lave la phase de tétrahydrofuranne avec une solution de chlorure de sodium et la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore Le produit solide résultant est trituré dans de l'éther, ce qui donne le composé du titre; F = 208-210 . Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue ou comme décrit précé- demment. TABLEAU III comme dcrit à 1 'exemple H) Exemple I Acide 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl) '-'-oxo-i ndole-3-buta noate de méthyle (composé de formule X) A une solution de 59,4 g ( 0,45 mole) de succinate de monométhyle dans 300 ml d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte 5,5 g d'acide phosphorique à 85 % puis goutte à goutte 63,5 ml ( 0, 45 mole) d'anhydride trifluoroacétique On agite le mélange pendant 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite goutte à goutte 33, 9 g ( 0,15 mole) de 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-indole dans 300 ml d'acétonitrile On agite le mélange à la température k ambiante pendant la nuit et on ajoute ensuite 1,5 litre d'eau et 1 litre d'éther On sépare les phases, on lave la phase éthérée à l'eau et on l'alcalinise par addition de carbonate de sodium solide et d'eau. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante, on sépare les phases, on lave la phase éthéree à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore, ce qui donne le composé du titre. Exemple J Acide 2-( 3-éthyl-5-mêthyl-4-isoxazolyl) Y-oxo-indole- 3-butanofque (composé de formule IX) On traite une solution de 2-( 3-éthyl-5- méthyl-4-isoiazolyl) oxo-indole-3-butanoate de méthyle dans 250 ml de méthanol par 250 ml d'une solution 2 N d'hydroxyde de sodium,-on chauffe le mélange pendant minutes à 40 -45 et on l'agite à la température ambiante pendant 1 heure On ajoute au mélange de l'éther et de l'eau, on sépare les phases, on lave la phase éthérée avec de l'eau et les phases aqueuses réunies avec de l'éther, on traite par du charbon et on filtre sur célite La solution aqueuse basique est acidifiée avec précaution par addition d'acide chlorhydrique concentré et extraite à l'éther On'lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore La mousse ainsi obtenue est recristallisée, ce qui donne le composé du titre; F = 98-110 . Exemple K 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-N,N-diméthyl- oxo- indole-3-butanamide (composé de formule II) On traite une solution de 978 mg ( 0,003 mole) d'acide 2-( 3-éthyl-5-mnéthyl-4-isoxazolyl);-oxo-indole- _ 3-butanoîque dans 15 ml de chlorure de méthylène par 345 mg ( 0,003 mole) de N-hydroxy-succinimide et on ajoute ensuite goutte à goutte 615 mg ( 0,003 mole) de dicyclohexyl-carbodiimide dans 10 ml de chlorure de méthylène On agite le mélange ainsi obtenu pendant heures à la température ambiante On filtre ensuite le mélange, on lave le gâteau de filtration avec du chlorure de méthylène et on ajoute goutte à goutte les phases de chlorure de méthylène réunies à 20 ml de diméthylamine aqueuse à 40 % dans 20 ml de chlorure de méthylène On agite le mélange pendant la nuit, on ajoute de l'eau, on sépare les phases, on lave la phase de chlorure de méthylène avec de l'eau puis avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore. Apres cristallisation du résidu, on obtient le composé du titre; F = 144,5-148 . Exemple 1 4-amino-3-l 3-( 2-diméthylamino-l-hydroxyéthyl)-indole-2- yll-3 hexène-2-one (composé n 1) Un mélange de 3,1 g ( 0,01 mole) d'a-diméthyl- aminométhyl-2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-indole-3- méthanol et de 0,31 g de Pd/C à 5 % dans 70 mi d'éthanol est hydrogéné sous 3,3 atmosphères et à 25 , jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ne révèle plus de produit de départ ( 3 jours) On filtre le mélange sur célite et on lave la célite avec de l'éthanol On réunit les filtrats éthanoliques et on les évapore sous vide, ce qui donne une huile Apres cristallisation de l'huile dans de l'éther, on obtient le.composé du titre; F = 90-104 . Les composés de formule I suivants dans laquelle R signifie un groupe de formule X Xa, peuvent être obtenus de manière analogue. Exemple 2 4-amino-3-l 3-( 3-dimréthylaminopropyl)-indole-2-yl l-4- phényl-3-buténe-2-one (composé no 2 (i)) Un mélange de 3,5 g (O,Olmole) de 2-( 5- méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-3-( 3-diméthylaminopropyl)- l H-indole et de 0,75 g de nickel de Raney dans 75 ml de méthanol est hydrogéné sous 3,3 atmosphères et à jusqu'à ce que la chromatographie en couche mince ne révèle plus de produit de départ ( 18 heures). On filtre le mélange sur célite et on lave la célite avec du méthanol On réunit les filtrats méthanoliques, on les évapore sous vide et on recristallise l'huile obtenue dans de l'éthanol On obtient ainsi le composé du titre; F = 268-269 . Les composés suivants de formule I dans laquelle R signifie un groupe de formule X Xa, peuvent être obtenus de manière analogue. Com R 1 R 2 R, R R p.oss _ __2 l(ii) 1 OH H CH 3 CH 3 CH 3 phenyl l(iii) 1 OH F CH 3 CH 3 CH 3 C 2 H 5 l(iv) 1 OH CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 C 2 H 5 l(v) 1 OH CH 3 OCH 3 CH 3 CH 3 C 2 H 5 l(vi) 1 OH H morpholino CH 3 C 2 H 5 l(vii) 1 OH H pyrrolidino CH 3 C 2 H 5 F = 77-179 il(v III)1 O H pipe'idino CH 3 CH 5 1 (ix) 1 IOH H CH 3 CH 3 C 2 H 5CH 3 F 184- Exemple 3 2-( 5-méthyl-3-phényl-4-i soxazolyl)-3-( 3-diméthylamino- propyl)-indole A une suspension de 0,82 g ( 0,0216 mole) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 40 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,0 g ( 0,0054 mole) de N,N-diméthyl-2- ( 5-méthyl-3-phényl-4-isoxazolyl)-indole-3-propionamide dans 80 ml de tétrahydrofuranne, tout en maintenant la température entre 20 et 25 L'addition terminée, on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, on le refroidit et on arréte la réaction par addition de 2 ml d'eau dans 20 ml de tétrahydro- furanne On sèche le mélange sur sulfate de magnésium, on le filtre et on l'évapore Après cristallisation du résidu solide dans de l'éthanol, on obtient le composé du titre; F = 156-1570. Exemple 4 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-( 3-diméthylamino- propyl)-indole A un mélange maintenu au reflux et constitue Com m X R RI R R R 3 R 4 R poss e 2 3 4 5 2 (ii) 1 H H CH 3 CH 3 ?' | C 2 H 5 2 (iii) 1 H H CH 3 CH 3 H iephenylF = 222-224 2 (iv) 1 H F CH 3 CH 3 CH phényl 2 (v) 1 H CH 3 CH CH 4 H 3 phényl 2 (vi) H CH 30 CH 3 CH 3 IC 3 ph 6 nyl 2 (vii) 1 H H morpholino 10 H 3rh'nyl 2 (viii)1 H H piperidino Cl'3ph:ényl 2 (ix) 2 H H CH 3 CH 3 C 2, FI 5F = 158-159,5 * e O. de 2 g( 0,053 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 200 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte n mélange de 5 g ( 0,015 mole) de 3-diréthyl- amino-l-'l 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-indole-3- yll-l-propanone dans 120 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe ensuite le mélange au reflux pendant une heure, on le refroidit dans un bain de glace et on arrête la réaction en ajoutant avec précaution 7 ml d'eau On filtre ensuite le mélange sur célite et on évapore le solvant sous vide, ce qui donne une huile qui cristallise lentement On triture les cristaux dans de l'éther, ce qui donne le composé du titre; F = 131-133 ' Exemple 5 3-diméthylamino-l-j 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)- indole-3-yl l-l-propandl On refroidit à 5 et sous atmosphère d'azote une suspension de 816 mg ( 0,022 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 125 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute goutte à goutte 3,5 g ( 0,011 mole) de 3-diméthylamino-l-l 2-,( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)- indole-3-ylel-l-propanone dans 125 ml de tétrahydro- furanne,tout en maintenant la température entre 5 et 8 . On agite ensuite le mélange pendant 4 heures à une température comprise entre O et 5 , on le refroidit à -50 et on arrête la réaction par addition de 10 ml d'une solution saturée de sulfate de magnésium On réchauffe le mélange à la température ambiante, on le filtre et on évapore le filtrat sous vide Le résidu obtenu est dissous dans du chlorure de méthylène et la soltion organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée sous vide Après cristallisation du résidu dans de l'éther, f on obtient le composé du titre; F = 166-169 . Exemple 6 2-( 3-êthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-3-( 4-diraéthylamino- butyl)-indole A une suspension maintenue au reflux et constituée de 1,71 g ( 0,045 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte une solution de 5,3 g ( 0,015 mole) de 2-( 3-éthyl-5-méthyl-4-isoxazolyl)-N,li- diméthyl-/-oxo-indole-3-butanamide dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre On chauffe ensuite le mélange pendant 2 heures au reflux, on le refroidit et on arrête la réaction par addition d'acétate d'éthyle, d'hydroxyde de sodium 2 N et d'eau On filtre ensuite le mélange et on évapore le tétrahydrofuranne. On dissout le résidu d'évaporatidn dans CH 2 C 12, on lave la solution avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore On dissout le résidu dans de l'éther et on transforme le produit en son chlorhydrate au moyen d'acide chlorhydrique gazeux On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 155,5-157,5 . Exemple 7 2-( 2-naphtyl)-3-l 2-(N,N-diméthylamino)éthyll-indole On chauffe à 55 et sous atmosphère d'azote une suspension de 4,5 g ( 0,119 mole-) d'hydrure de lithium et d'aluminium et de 300 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute par portion, en l'espace de 10 minutes, g ( 0,029 mole) de N,N-diméthyl-2-( 2-naphtyl)-indole- 3-glyoxamide On chauffe ensuite le-mélange pendant 2 heures au reflux, on le refroidit à -60 et on arrête la réaction en ajoutant avec précaution 150 ml d'une solution saturée de sulfate de magnésium On réchauffe le mélange à la température ambiante, on le ,, * filtre sur célite et on lave la célite avec du chlorure de méthylène Les phases du filtrat sont séparées et la phase aqueuse est lavée avec du chlorure de méthylène On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore On triture le résidu d'évaporation dans de l'éther et on recristallise le produit solide ainsi obtenu dans de l'éthanol On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 185-186 . Exemple 8 2-( 2-naphtyl) -3-l 1-hydroxy-2-(N,R-diméthylamino)éthyll- indole A une suspension de 4,5 g ( 0,119 mole) d'hydrure de'lithium et d'aluminium dans 800 ml de l tétrahydrofuranne maintenue sous atmosphère d'azote et-refroidie à 4 , on ajoute par portionsl O g ( 0,029 mole) de N,N-diméthyl-2-( 2-naphtyl)-indole-3-glyoxamide en l'espace de 5 minutes, en maintenant la température en-dessous de 10 O On agite le mélange pendant 2 heures à 5 , on le refroidit à -60 et on arrête la réaction en ajoutant avec précaution 150 ml d'une solution saturée de sulfate de magnésium On réchauffe le mélange à la température ambiante, on le filtre sur cél ite et on lave la célite avec du chlorure de méthy- lène Les phases du filtrat sont séparées et la phase aqueuse est lavée avec du chlorure de méthylène On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de magnésium, on la filtre et on l'évapore On triture le résidu dans de l'éther et on chromatographie le produit solide ainsi obtenu sur gel de silice, ce qui donne le composé du titre; il fond à 172-174 . En procédant d'une manière analogue à celle décrite aux exemples 3 à G cidessus, on peut préparer Com x R R R R - -1 - 1 1 3 1 4 2 Mi j 1 1 1 i i Il F F 1 1 î A fi H H t les composés suivants de formule I CH 3 phényl phényl Phé'n"'I phényl C 2.45 Phényi C 2 H 5 1 - CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 morphol i iio CH 3 CH CH 3 VXX 1;;r q di H H F H H H HH H H Hj H F CH 3 CH 30 H H' H H H H H H F CH 3 1 3 1 4 1 5 1 6 1 1- H H H OH CH ii L i 1 Oli 01.11 LH H H l lii H ri 1 lit H H OH OH OH OH OH OH 1 ou L-naphthyl b-biphé'nyl 2-naphthyl o-biphényl o-biphényf p-biphényl o-benzylph-,'nyl 2 f 1 uore"l Iyl -indanyl 2-naphthyl 2-naphthyl 2-naphthyl 2-naphthyl 2naphthyl 2-naphthyl o-bip hè'nyl p-biphenyi o-benzylpb, 'nyl 2 tel uorényl -indanyl 2-naphthyl 1 2-naphthyl 1 1 F =-159-10610 F = 166-167 ' F = 166-16 B' O R l R R 2 3 5 )osés 0 CH 39 3 3 'H 3 " 43 '2 '5 1 CH 2-raphthyl Il pyrrolidino 41 1 04 2-itaphthyl H pi péri di no 42 1 O Li 12-naphtli,,, H ruorpho 1 i no - Il- REVENDI CATI ONS 1. Les indole-alkylèneaminires de formule I X 1,(R 2 R C (CH( 2)1 N () H R dans laquelle représente l'hydrogène, le fluor, le chlore, un groupe alkyle en C 1-C ou un groupe alcoty en 1 4 Cl -C 4, R 2 et R 3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un reste 1-pyrrolidinyle, pipéridino, hexaméthylèneimino ou morpholino et a) R représente un groupe de formule XX R 4 (XX) ' R X représente 1 'hydrogène et m signifie 2, 3 ou 4, ou bien b) R représente un reste biphényle, naphtyle, benzyl- phényle, indanyle, fluorényle ou un groupe de formule X Xa -C-CO-R 4 C(NH 2)R 5 (X Xa) X représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy et m signifie 1, 2, 3 ou 4, dans les formules XX et X Xa le R 4 représentant l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 5 représentant 1 'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, phényle ou phényle substitué par de l'halogène ou par des groupes alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, à l'état de baseslibresou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 2. Une indole-alkylèneamine, caractérisée en ce qu'elle est choisie parmi le 2-( 3-éthyl-5-éthyl-4- isoxazolyl)-3-( 3-diméthylaminopropyl)-indole; le 2-( 2-naphtyl)-3-l 2-(N, N-diméthylamino)éthyl J-indole; la 4-amino-3-l 3-( 3-diméthylaminopropyl)-indole-2-yll- 3-hexène-2-one; et la 4-amino-3-l 3-( 2-diméthylamino- 1-hydroxyéthyl)-indole-2-yll-3-hexène-2-one,à l'état de base libre ou sous formed'un sel d'addition d'acide. 3. Un procédé de préparation d'une indole- alkylèneamine selon la revendication 1, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition-d'acide, caractérisé en ce que a) lorsque R est un groupe de formule X Xa, on réduit un comoosé de formule Ip X NR I I R .25 1 CH-C 42 m N 23 ( 2 p) H R 5 dans laquelle R 1 R 2 R 3, R R 5 X et m ont les significations données à la revendication 1 pour les composés du type b), avec l';iydrog;èee en présence d'un catalyseur,ou b) lorsque R est un groupe biphényle, naphtyle, benzyl- phényle, indanyle, fluorényle ou un groupe de formule XX, on réduit un composé de formule II 1 1 -C-Z 2-N 2 R " 'R 3 (II) H dans laquelle Rl, R 2 et R 3 ont les significations données à la revendication 1, R' représente un groupe biphé- nyle, naphtyle, benzylphényle, indanyle, fluorényle ou un groupe de formule XX et soit Z 1 signifie 0 ou (CH 2)2 et Z 2 est une liaison directe C-(CH-) soit Z 1 est une liaison directe et Z 2 représente un groupe (CH 2)m dans lequel m a la signification donnée à la revendication 1, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. 4 Les indole-alkylène-amines selon la revendication 1 ou 2, à l'état de bases libres ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 5. Les indole-alkylène-amines selon la revendication 1 ou 2, à l'état-debases libres ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme antidiabêtique. 6. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une indole-alkylène- amine selon la revendication 1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d-'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable. 7. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient comme substance active une indolealkylèneamine selon la revendication 1 ou 2, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquemrent acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.