Brevet FR2532179A1 — publié le 19840302

L'invention a pour objet une préparation pharma- ceutique pour améliorer les symptômes du cancer L'inven- tion se rapporte plus particulièrement à la préparation pharmaceutique améliorant les symptômes du cancer, qui améliore le métabolisme de lipides et l'anorexie de pa- tients possédant une tumeur en inhibant l'action promotri- ce de la toxohormone L ayant une activité sur la dégrada- tion de lipides, qui comprend un extrait dans de l'eau ou un solvant organique aqueux, comme composant actif, d'un ou plusieurs produits pharmaceutiques bruts choisis dans le groupe constitué d'Astragali radix, de Chinnamomi cor- tex, de Rehmanniae radix, de Paeoniae radix, de Cnidii rhizoma, d'Actratylodis lanceae rhizoma, dg Angelicae ra- dix, de Ginseng radix, de Hoelen et de Glycyrrhizae radix. La toxohormone L est une protéine acide d'un poids moléculaire d'environ 700000 extraite de l'hépatoma ascite humain, affectée au tissu adipeux et est un facteur favorisant la dégradation de lipides La toxohormone L provoque une anorexie par injection dans un ventricule cérébral d'un rat et est estimée être un facteur essen- tiel dans la décroissance adipeuse du corps lors d'une cachexie cancéreuse (Cancer Reso, 41, 284-288 ( 1981)). On a découvert qu'un extrait dans de l'eau ou un solvant organique aqueux d'un ou plusieurs produits pharmaceutiques bruts choisis dans le groupe constitué d'Astragali radix, de Chinnamomi cortex, de Rehmanniae radix, de Paeoniae radix, de Cnidii rhizoma, d'Actratylo- dis lanceae rhizoma, d'Angelicae radix, de Ginseng radix, de Hoelen et Glycyrrhizae radix, inhibe l'activation de la dégradation adipeuse et l'anorexie provoquée par la toxo- hormone L. L'extrait dans de l'eau ou un solvant organique aqueux de l'invention peut être produit par extraction d'un ou plusieurs produits pharmaceutiques bruts choisis parmi Astragali radix, Chinnamomi cortex, Rehman- niae radix, Paeoniae radix, Cnidiï rhizoma, Atractylodis lanceae rhizoma, Angelicae radix, Ginseng radix, Hoelen et Glycyrrhizae radix avec de l'eau ou un solvant organique aqueux comme l'éthanol aqueux; filtration de l'extrait obtenu et séchage par un moyen conventionnel de séchage comme le séchage par pulvérisation, la lyophilisa- tion ou le séchage par concentration. Un extrait peut être obtenu par extraction d'un mélange d'un ou plusieurs des produits pharmaceutiques bruts ci-dessus ou par mélange des extraits après avoir extrait chaque produit pharmaceutique brut L'extrait peut être fa- briqué à température ambiante ou en chauffant, un chauffage de 80-100 C étant préférable L'extrait peut être utilisé seul, ou est préparé sous forme de poudre, de granules, de comprimés ou de capsules en le mélangeant avec des véhicu- les ou additifs conventionnels L'extrait peut être, facul- tativement, purifié par un procédé conventionnel comme une dyalise ou une chromatographie Des fabrications de l'ex- trait de produit pharmaceutique brut sont données en exem- ple dans ce qui suit. Exemple de référence 1. De l'eau ( 285 ml) a été ajoutée à un mélange d'As- tragali radix, de Chinnamomi cortex, de Rehmanniae radix, de Paeoniae radix, de Cnidii rhizoma, d'Atractylodis lan- ceae rhizoma, d'Angelicae radix, de Ginseng radix et de Hoelen, 3 g chacun respectivement, et de 1,5 g de Glycyrrhi- zae radix, et le mélange a été chauffé pour une extraction à 100 C pendant 1 heure L'extrait a été filtré et séché par pulvérisation pour obtenir un extrait de poudre sec ( 2,3 g). Exemple de référence 2. De l'eau ( 150 ml) a été additionnée à de l'Ange- licae radix ( 15 g) et chauffée pour une extraction à 100 C pendant 1 heure L'extrait a été filtré et séché pour obte- nir un extrait séché ( 1,4 g). Exemple de référence 3. On a remplacé, dans l'exemple de référence 2, l'Angelicae radix par de l'Astragali radix ( 15 g) pour ob- tenir l'extrait sec en poudre ( 1,8 g). Exemple de référence 4. On a remplacé, dans l'exemple de référence 2, l'Angelicae radix par du Ginseng radix ( 15 g) pour obtenir l'extrait sec en poudre ( 1,7 g). Exemple de référence 5. On a remplacé, dans l'exemple de référence 2, l'Angelicae radix par du Hoelen ( 15 g) pour obtenir l'ex- trait sec en poudre ( 0,6 g). Exemple de référence 6. On a remplacé, dans l'exemple de référence 2, l'Angelicae radix par du Cnidii rhizoma ( 15 g) pour obte- nir l'extrait sec en poudre ( 1,4 g). Exemple de référence 7. On a remplacé, dans l'exemple de référence 2, l'Angelicae radix par du Chninnamomi cortex ( 15 g) pour obtenir l'extrait sec en poudre ( 1,8 g). Un résultat expérimental qui montre l'action inhibitrice de la préparation pharmaceutique sur l'acti- vation de la décomposition adipeuse par la toxohormone L est expliqué comme suit. Une tranche de tissu adipeux ( 100 mg) d'épidi- dymidederat Wister, male, poids du corps 150-180 g, a été suspendue dans une solution tampon de carbonate Krebs- Riger (p H 7,4). De l'ascite récoltée chez des patients souffrant d'une hépatite (toxohormone L) ( 0,1 ml), du dialysat ( 0,1 ml) d'une solution surnageante obtenue par centrifugation de la préparation pharmaceutique obtenue dans les exemples de référence 1-7, dissoute dans de l'eau ( 20 mg ml), 5 % d'albumine de sérum bovin ( 0,5 ml) et 0,1 m Mde Ca C 12 Y ont été ajoutés pour ramener le volume final à 1,0 ml et incu- bés à 37 C pendant 2 heures, puis l'acide gras libéré a été mesuré par une méthode de Dole. Le résultat est donné dans le Tableau 1. Le Tableau 1 montre l'effet de l'extrait de pro- duit pharmaceutique obtenu dans les exemples de référence 1 à 7 sur l'action de la décomposition adipeuse par la to- xohorme L, comparé au groupe témoin sans addition du produit pharmaceutique Comme montré dans le Tableau 1, l'extrait de produit pharmaceutique de l'invention inhibe l'action promotrice de la toxohormone L sur la décomposi- tion adipeuse. TABLEAU 1 Dose (ml):t (: : (: ( (:: exemple de réf 0,1 (: : (: : exmpede réf 4: 0,1 ( Témoin ( a administr l':: ( exemple de réf 5 0,1 ( N e a e ( exemple de réf 2: 0,1 I *el e ( ( exemple de réf 7: 0,1: ( N e W (: : ( exemple de réf 5: O,1: ( (:' ( exemple de réf 6: O,1:- (,,, ,:: (: : ( exemple de réf 7: O,1: I: : Acide gras: Rapport libre:d' inuibition: (Eq/ml R.M): 4,5 2,7 3,3 2,9: 1, 5 0,0 3,6: ,0 ,0 26,7 ,6 66,7 ,0 ,0 ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) ) 1 On va montrer un résultat expérimental de la préparation pharmaceutique de l'invention atténuant l'ano- rexie provoquée par un cancer. De l'h 6 patoma ascite AH 130 a été inoculé à des rats Donryu mâles, âgés de 4 semaines, et les rats ont in- géré librement de la nourriture normale (nourriture en pou- dre Clea) ou de la nourriture mélangée avec le produit phar- maceutique obtenu dans l'exemple de référence 1 (nourriture en poudre Clea mélangée, 100 mg/kg, avec la préparation pharmaceutique de l'invention) (désignée co N e nourriture mélangée avec un produit pharmaceutique). Les prises de nourriture pour les groupes rece- vant la nourriture normale et ceux recevant la nourriture mélangée avec un produit pharmaceutique ont été mesurées. Le résultat est donné dans la Fig L La Fig 1 montre l'effet de la nourriture normale et de la nourritu- re mélangée avec la préparation pharmaceutique sur l'ano- rexie de rats inoculés avec de l'hépatoma ascite AH 130. Comme montré dans la Fig 1, la préparation pharmaceutique de l'invention empêche l'anorexie provoquée par l'hépatoma ascite. La toxicité aigue de la préparation pharmaceuti- que de l'invention obtenue dans les exemples de référence 1-7 ci-dessus a été étudiée en utilisant des souris dd Y, mâles et des rats Wister, mâles, Aucunemort n'a été consta- tée à la suite d'une administration orale, 15 g/kg, ce qui prouve la faible toxicité et la grande sécurité du produit pharmaceutique. Considérant les données expérimentales et le ré- sultat de toxicité aigue de l'invention, une quantité de dosage efficace pour la préparation pharmaceutique sera 2- g en une dose, 3 fois par jour, pour un adulte, bien que la posologie dépende de l'âge, du poids du corps et de la gravité de la maladie des patients. Essais-cliniques: Des patients cancéreux ayant subi une opération chirurgicale ont été divisés en deux groupes, le groupe A auquel on a administré la préparation pharmaceutique de l'invention en même temps qu'une thérapie d'agent anti- tumeur, et le groupe B auquel on a administré seulement une chimiothérapie d'agent anti-tumeur sans la préparation pharmaceutique. Les cas de maladie sont un cancer de l'oesopha- ge, un cancer de l'estomac, un cancer du colon et autres. Une préparation pharmaceutique a été administrée oralement, 7,5 g, trois fois par jour, avant les repas, pendant 12 semaines, à partir d'une ou deux semaines après l'opération. La Fig 2 montre les changements du total de cho- lestérol dans le sang, parmi lesquels une augmentation du cholestérol a été observée pour le groupe A. La Fig 3 montre les changements de pression san- guine Une augmentation de la pression sanguine a été obser- vée pour le groupe A. La Fig 4 montre le gain de poids du corps Dans le groupe B, une légère augmentation a été observée après la quatrième semaine après l Vopération Cependant aucun ré- tablissement n'a été observé à la 20 ème semaine Dans le groupe A, le poids du corps a été rétabli à des niveaux à peu près équivalents à ceux observés avant l'opération après 12 semaines d'administration du produit pharmaceuti- que. Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne doivent pas être entendus comme étant limitatifs. Exemple 1. La préparation pharmaceutique ( 200 g) obtenue dans les exemples de référence 1 à 7 a été mélangée avec du lactose ( 89 g) et du stéarate de magnésium ( 1 g) Le mé- lange a été mis sous forme de comprimés par une machine à comprimé unique pour produire des comprimés, diamètre 20 mm, poids environ 23 g Les comprimés ont été broyés par un oscillateur, préparés et ramisés pour obtenir des par- ticules granulaires de tamis 20-50 ( 0,84-Q 297 mmn) Les granules ont été prises trois fois par jour avec 3-15 g (correspondant à la préparation pharmaceutique 2,07-10,34 g). Exemple 2. La préparation pharmaceutique ( 200 g) obtenue dans les exemples de référence 1 à 7 a été mélangée avec de la cellulose cristalline-fine ( 20 g) et du stéarate de magnésium ( 5 g) Le mélange a été mis sous forme de comprimés par une machine à comprimé unique pour produi- re des comprimés de diamètre 7 mm et de poids 225 mg. Un comprimé contient 200 mg de la préparation pharmaceu- tique. Le produit pharmaceutique est pris, 10-50 com- primés en une fois, trois fois par jour. Exemple 3. La préparation pharmaceutique ( 500 mg) obtenue dans les exemples de référence 1 à 7 a été mise sous for- me de capsules dans une capsule dure Le produit pharma- ceutique est pris, 4-20 capsules en une fois, trois fois par jour. 4 Explication succincte des dessins: Fig 1: effet de la préparation sèche de l'invention sur l'anorexie de rats possédant un hépatoma ascite AH 130 en comparatnt un groupe à ration alimentaire normale et un groupe à ration alimentaire mélangée avec un produit phar- maceutique. Fig 2: Cholestérol total. Fig 3: Pression sanguine. Fig 4: Gain de poids du corps. REVENDICATION Une préparation pharmaceutique pour améliorer les symptômes du cancer, qui améliore le métabolisme de lipides et l'anorexie de patients possédant une tumeur, en inhibitant l'action promotrice de la toxohormone L ayant une activité sur la dégradation de lipides, qui comprend un extrait dans de l'eau ou un solvant organique aqueux, comme composant actif, d'un ou de plusieurs produits pharmaceutiques bruts choisis dans le groupe constitué d'Astragali radix, de Chinnamomi cortex, de Rehmanniae radix, de Paeoniae radix, de Cnidii rhizoma, d'Atractylodis lanceae rhizoma, d'Angelicae radix, de Ginseng radix, de Hoelen et de Glycyrrhizae radix.