Brevet FR2533563A1 — publié le 19840330

Z 533563 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la sulfonylurée-de formule générale I: RlON R 1 H X(CH 2)n SO NH C N 2 N Il "'I R 4 R 2 O R 3 R dans laquelle: n représente 1 ou 2; R représente: un radical thiényle, furyle, pyridyle ou un radical de formule: R' R" dans laquelle R' et R" sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore, fluor ou brome, ou un radical hydroxy, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un groupe -CH 2-O-CH 2; R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que par exemple chlore, fluor ou brome, un radical alcoyle ou alcoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un groupe -CH 2-O-CH 2; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, et R 4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoyle de 3 à 8 atomes de carbone, azacyclo-alcoyle de formule: NI CH 2)p dans laquelle p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5, ou azabicyclo-alcoyle de formule: - N | (CH 2)m dans laquelle m prend les valeurs 1, 2 ou 3. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I caractérisé en ce que l'on traite par SOC 12 les acides benzo Iques de formule générale II: O RO dans laquelle R, R 1 et R 2 ont les significations précédemment définies, en vue d'obtenir les isobenzofuranones de formule générale III R 2 (III) R 1 IR que l'on condense avec le composé de formule générale IV: H 2 N(CH 2) 502 NH 2 (IV) dans laquelle N a la signification énoncée précédem- ment, pour obtenir les 3-hydroxy iso-indolones de formule générale V: R 1 O 0 X N (CH 2) 502 NH 2 R 2 OH R (V) dans laquelle R, R 1, R 2 et N sont tels que précédem- ment définis, lesquels composés (V) sont: soit condensés avec un composé de formule générale VI: R'4-N-C=O (VI) dans laquelle R'4 représente un radical alcoyle ayant à 5 atomes de carbone-ou un radical cycloalcoyle ayant à 8 atomes de carbone, pour obtenir les dérivés de formule générale I'a: Ri. R 2 O O H (CH 2)n SO 2 NH C N/ 0 R'4 (I a) dans laquelle: R, R 1,R 2, N et R'4 sont tels que précédemment définis; soit condensés avec un composé de formule générale VII: N C N il \ x O (VII) R" 4 dans laquelle R" 4 représente un radical azacyclo- alcoyle de formule: N (CH 2)p de 1 de 3 3 - H i -4- dans laquelle p a la signification énoncée précédemment, ou un radical azabicycloalcoyle de formule: Noe( (CH 2)m dans laquelle m prend la signification précédemment définie, pour obtenir les dérivés de formule générale I"'a: a R 1O iH ( "a) P _ (CH 2) SO 2 NNH C N -2 G O R" OH R dans laquelle R, R 1, R 2, N et R" 4 ont les significa- tions précédemment définies; soit transformés en iso-indolones de formule générale VIII: R 1 (VIII) N (CH 2)n Q 52 NH 2 R, R 2 R dans laquelle R, R 1, R 2 et N sont tels que précédemment définis, lesquelles iso-indolones sont: soit condensées avec un composé de formule VI tel que précédemment défini, pour obtenir les dérivés de formule générale I'b: R 1 H (CH 2) SO 2 -NH C N (Ib) nN n_ O R 4 R 1 % 2 - dans laquelle R, Ri, R 2, N et R'4 sont tels que précé- demment définis: soit condensées avec un composé de formule générale VII tel que précédemment défini, pour obtenir les dérivés de formule générale I"l': R O H (CH NH C N R dans laquelle R, Ri, R 2, N et R " 4 ont les significations définies précédemment. On notera que l'ensemble des composés de formule Ilat ila i'b I"'b forme l'ensemble des composés de formule I. La présente invention comprend également les sels formés avec les hydroxydes alcalins ou alcalinoterreux, les carbonates alcalins ou alcalino-terreux et les bicarbo- nates alcalins. Les dérivés de formule générale I et leurs sels physio- logiquement tolérables possèdent des propriétés thérapeuti- ques intéressantes en particulier une activité hypoglycémian- te remarquable Ils peuvent donc être utilisés comme médica- ments actifs par voie orale dans le traitement du diabète. Leur toxicité est très faible et la DL 50 étudiée chez la souris est supérieure à 3 g/Icg per os pour tous les dérivés. L'activité hypoglycémiante a été étudiée chez le lapin et le rat par voie orale La dose minima active se situe entre 1 et 10 mg/kg et on obtient une baisse de 30 % de la glycémie avec des doses variant entre i et 25 mg/kg avec la plupart des dérivés. A titre de comparaison, le chloropropamide, hypogly- cémiant bien connu, doit être administré à la dose de Omg/kg chez le rat pour obtenir le même effet D'autre part, la DL 50 de ce produit est de lg/kg; ce produit est donc 3 fois plus toxique que les dérivés de la présente invention. Ces nouveaux dérivés peuvent être administrés, aux malades atteints de diabète, sous différentes formes pharma- ceutiques, de préférence sous forme de comprimés, dragées, capsules ou gélules pour administration par voie orale, en association avec les supports pharmaceutiques appropriés comme, par exemple, le talc, l'amidon, le lactose ou le stéarate de magnésium Les doses utilisées peuvent varier de 2,5 à l O Omg et de préférence de 5 à 30 mg par jour. Les exemples suivants donnés à titre non-limitatifs illustrent l'invention Toutes les parties sont exprimées en poids et les points de fusion sont déterminés par la méthode de Kofler. EXEMPLE 1: 3-chloro 3-phényl 1-( 3 H)isobenzofuranone 22,5 parties d'acide 2-benzoyl benzoique sont ajoutées par petites portions, en 15 minutes sous agitation à 40 par- ties de chlorure de thionyle Le mélange réactionnel est ensuite porté lentement à reflux et celui-ci est maintenu pendant 90 minutes Le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous vide et le résidu est repris par 50 parties de benzène anhydre puis évaporé à sec sous vide L'opération est recommencée une autre fois puis le résidu est repris par parties de tétrahydrofuranne anhydre Cette solution est utilisée telle quelle dans la phase suivante Exemples 2 à 11: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1: -7- 2) 3-chlora 3 parafluorophényl 1-( 3 H)isobenzofura- none, à partir de l'acide 2-parafluorobenzoyl benzoique. 3) 3-chlora 3-phényl 5-brama l- 3 H)isobenzofuranone, à partir de l'acide 2-benzoyl 4-bromobenzoique. 4) 3-chloro 3-phényl 5,6-dimë'thoxy 1-( 3 H)isobenzofura- nons, à partir de l'acide 2-benzoyl 4,5-dimnéthoxybenzoique. ) 3-chlora 3-( 2-thiényl) 1- isobenzofuranone, a partir de l'acide 2- 6) 3-chlora, 3-phéniyl 5-méthoxy 1-( 3 H)isobenzofuranone, à partir de l'acide 2-benzoyl 4-méthoxybenzoique. 7) 3-chlora 3-phényl 5,6-mnéthylènedioxy 1-( 3 H)isobenza- furanone, à partir de l'acide 2-benzoyl 4,5-mnéthylènedioxy 8) 3-chlora 3-mnêtatrifluoraméthylphényl 1 ( 3 H) isobenzo- furanane, à partir de l'acide 2- enétatrifluorométhylbenzoyl benzoique. 9) 3-chlora 3-parachlorophényl 1 -( 3 H)isobenzofuranone, à partir de l'acide 2-parachlorobenzoyl benzoique. ) 3-chlora, 3-métafluorophényl 1 à partir de l'acide 2-métafluorobenzoyl benzo 3 que. 11) 3-chlora 3-orthofluorophényl 1 ( 3 H) isobenzofuranone, à partir de l'acide 2-orthofluorobenzoyl benzoïque. EXEMPLE 12 para l-( 2 3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl T 1 H)iso-indol -1-ans 2 yl) éthyll benzènesulfonamide. A une solution de 10 parties de para 1-( 3 H)isobenzofuranone en solution dans 40 parties de tôtra- hydrofuranne anhydre La température s'élève de 25 à 50 C et après 2 heures d'agitation, le mélange réactionnel est dilué dans 400 parties d'eau Le précipité formé est essoré et séché à l'air puis recristallisé dans 360 parties d'isopropa- nol On obtient 12 parties de para le-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide fondant à 225 C. EXEMPLES 13 à 23: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 12: 13) para lB-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-parafluorophényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide, P.F: 231-232 C (isopropanoi), à partir de 3-chloro 3-para- fluorophényl 1-( 3 H)isobenzofuranone et de para (e-amino éthyl) benzènesulfonamide. 14) para lB-( 2,3-dihydro 3-phényl 5-bromo ( 1 H)iso-indol- 1-one 2-yl) éthyll benzenesulfonamide, P F: 248-250 C (éthanol), à partir de 3-chloro 3-phényl 5-bromo 1-( 3 H)iso- benzofuranone et de para (e-amino éthyl) benzènesulfonamide. ) para r-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 5,6-diméthoxy ( 1 H)iso- indol-l-one 2-yl-)éthyll benzènesulfonamide, P F: 225 C (acétonitrile), à partir de 3-chloro 3-phényl 5,6-diméthoxy 1-( 3 H)isobenzofuranone et de para (a-amino éthyl) benzène- sulfonamide. 16) para {a-l 2,3-dihydro 3-( 2-thiényl) (l H)iso-indol-1- one 2-yll éthyl} benzènesulfonamide, P F: 188 C (acétonitri- le), à partir de 3-chloro 3-( 2-thiényl) 1-( 3 H)isobenzofurano- ne et de para (B-amiino éthyl) benzènesulfonamide. 17) para le-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl 5-méthoxy -9- (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyljbenzènesulfonamnide P F:193- 1940 C (isopropanol), à partir de 3-chloro 3-phényl 5-mnéthoxy 1-( 3 H)îsobenzofuranone et de para (-amhino êthyl) benzène- sulfonanmide. 18) para Fe- éthyl) benzènesulfonamnide. 19) para l-( 2,3-dihydro 3 hydroxy 3-mêtafluorophényl (l H)iso-irndol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfona mide P F: 234- 2360 C (éthanol), à partir de la 3-chloro 3-mnétafluorophényl 1-( 3 H) isobenzofuranone et de para le-amino éthyll benzène- sulfonamaide. 20) para ffi-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3 méta-trifl-uoro- méthylphényl) (l H>iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfo- namuide, P F 2300 C (isopropanol>, à partir de la 3-chloro 3métatrifluoromnéthylphényl 1 ( 3 H) isobenzofuranone et de para le-anmino éthyl l benzènesulfonamide. 21) para le ( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-parachlorophényl (l H)iso-indol-1one 2-yl) éthyll benzènesuifonamide P F:230 'C (éthanol), à partir de la 3-chioro 3 =-parachlorophényl 1-( 3 H) isobenzofuranone et de para ( 8-amino éthyl) benzènesulfona- mide. 22) para f a-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-orthofluorophényl ( 1 H) isoindol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide, P.F: 2100 C (isopropanol>, à partir de la 3-chloro 3-ortho- fluorophényl 1-( 3 H)isobenzofuranone et de para-(e-amino éthyl) benzènesulfonamide. 23) para l( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl ( 1 H)isoindol -1-one 2-yl) méthylènel benzènesulfoniamide, P F: 2220 C 536 (acétate d'éthyle X, à partir de la 3-chioro 3-phényl 1-( 3 HI)îso- benzofuranone et de para (amaino éthyl) benzênesulfonaxmide. EXEMPLE 24 para r S-( 2,3-dihydro 3-phényl (l H)iso-indol-1-one 2-yl éthyll benzênesulfonamnide 12 parties de para lB-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3phényl 7 heures Après concentration sous vide, le résidu est re- cristallisé dans 110 parties d'acétate d'éthyle pour donner 8 parties du produit attendu P F:2180 C. EXEMPLES 25 à 35 Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 24 25) para l$-( 2,3-dihydro 3-parafluorophényl ( 1 H)iso- indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide, P F 1920 C (acétate d'éthyle), à partir de para le-( 2,3-dihydro 3-hydro- xy 3-parafluorophényl nesulfonamide. 26) paralB-( 2,3-dihydro 3-phényl 5-bromo (l H)iso-indol 1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide, P F 24500 (acéto- nitrile),â partir de para le-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl -bromo (l H) iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide. 27) para l$-( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-diméthoxy (l H)iso- K 25 indol-1-one 2-yl) éthyll benzênesulfonamide P F 20000 C (acétonitrile) à partir de para E-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl 5,6-diméthoxy (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll ben- zènesulfonamide. 28) para l-( 2,3-dihydro 3-( 2-thié-nyl) (l H)iso-indol 11 one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide P F 230 'C (acétate d'éthyle), à partir de para l-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl ( 2-thiényl) 3-phényl 5-méthoxy ( 1 H)iso indol-1-one 2-yl)éthylj benzène- sulfonamide. ) para l$- 2-yl) éthyll benzènesulfonamnide. 31) para lf indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesu 1 fonamide, P F 2240 C (acétonitrile), à partir de para l- 32) para le ( 1 H) iso-indol 1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide, P F 204 'C dihydro 3-hydroxy 3-xnétatrifluoromnéthy 1 phényl, 1-one 2-yl) éthyll benzènesuifonamide. 33) para LB-( 2,3-dihydro 3- indol-1-one 2-yl) éthyll be-nzènesulfonamide, P F 176-1770 C 3-parachlorophényl) (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzène- sulfonamide. 34) para lE ( 2,3-dihydro 3-orthofluorophényl indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamnide, P F 220 'C (isopropanol),à partir de para l-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-orthofluorophényl sulfonamide. 12 - ) para r B-( 2,3-dihydro 3-phényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) méthylènel benzènesulfonamide, P F: 202 C (acetate d'éthyle), à partir de para l ( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) méthylènel benzènesulfonamide. EXEMPLE 36: 1-{para lS-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl (l H)iso- indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-pipéridino-urée A 3,5 parties de para le-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phé- nyl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyl J benzènesulfonamide en solution dans 35 parties de diméthylformamide sont ajoutées 0,009 moles d'une solution de méthylate de sodium 3,96 N dans le méthanol Après concentration sous vide, on obtient 3,8 parties du sel de sodium. A 3,8 parties du sel précédent dissous dans 22 parties de diméthylformamide sont ajoutées sous agitation 2,5 parties de 1,1diphényl 3-pipéridino-urée Le mélange réactionnel est ensuite chauffé une heure à 90-95 C Après 10 minutes, un précipité commence à apparaître Après refroidissement, le précipité est essoré, lavé à l'éther et séché On obtient 4,2 parties du sel de sodium qui est mis en suspension dans 22 parties de diméthylformamide et acidifié par 7,5 parties d'acide chlorhydrique N puis dilué par 25 parties d'eau Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché sous vide: on obtient 2,3 parties du produit attendu, P F:228 C. EXEMPLES 37-38: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 36: 37) 1-{para lB-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-parafluorophé- nyl (l H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-cyclo- hexylurée, P F: 228-229 C (éthanol) à partir de para l( 2,3- dihydro 3-hydroxy 3-parafluorophényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et d'isocyanate de cyclohexyle. 13 - 38) 1-{para EB-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl 5,6-mé- thylènedioxy ( 1 H)iso-indol-1-one 2 yl) éthyll benzènesulfonyl} 3pipéridino-urée, isolée sous la forme de sel de sodium P.F: 260 C à partir de para lB-( 2,3-dihydro 3-hydroxy 3-phényl 5,6-méthylènedioxy ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et de 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. EXEMPLE 39: l-{para l 8-( 2,3-dihydro 3-phényl ( 1 H) iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-pipéridino-urée: A 8 parties de para le-( 2,3-dihydro 3-phényl ( 1 H)iso- indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide sous forme de sel de sodium, en suspension dans 50 parties de diméthylformamide sont ajoutées 5,6 parties de 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. Le mélange réactionnel est ensuite porté sous agitation à 90-95 C A cette température, il y a solubilisation puis, après 10 minutes, il se forme un nouveau précipité Après une heure de chauffage et après refroidissement, le précipité est essoré, lavé à l'éther et séché sous vide On obtient 6,2 parties du produit attendu sous forme de sel de sodium, P F: supérieur à 260 C. EXEMPLES 40 à 58: Les dérivés suivants ont été préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 39: ) 1-{para EB-( 2,3-dihydro 3-phényl ( 1 H)iso-indol-1- one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-cyclohexylurée, isolée à l'état de son sel de sodium, Po Fo: supérieur à 260 C,â partir de para l 8-( 2,3dihydro 3-phényl ( 1 H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et d'isocyanate de cyclohe- xyle. 41) 1-{para Ee-( 2,3-dihydro 3-parafluorophényl ( 1 H)iso- indol-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-cyclohexylurée, P.F: 142 C (C 6 H 6-isopropanol), à partir de para ls-( 2,3- 14 2533563 dihydro 3-parafluorophényl benzènesulfonamide et d'isocyanate de cyclohexyle. 42) 1-{para lS-( 2,3-dihydro 3-phény 11 5-bromno ( 1 H)iso- indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-pipéridino-urée, P F: 2202220 C (dimnéthylformnamide/H 20), à partir de para Le-( 2,3-dihydro 3phényl 5-bromo ( 1 H)iso-indol 1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et de 1,1-diphényl 3-pipéridino- urée. 43) 1-{para le-( 2,3 dihydro 3-phényl 5-bromno (l H)iso- indol-1 one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl) 3-cyclohexylurée, P.F: 179-1800 C (acétate d'éthyle),à partir de para l-23 dihydro 3-phényl 5-bromno (l H) iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et d'isocyanate de cyclohexyle. 44) 1-{para l$-( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-diméthoxy(l H) iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyll 3-pipêridino- urée isolée sous formne de son sel de sodium,P F: supérieur à 2600 C,à partir de para l 8-( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-dimê- thoxy (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonaxmide et de la 1,1diphényl 3-pipéridino-urée 45) 1-{para lS-( 2,3-dihydro 3-( 2-thiényl) (l H)iso-indol- 1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyll 3-pipéridino-urée, P.F: 1500 C (acétonitrile),à partir de para lB-( 2,3-dihydro 3-( 2-thiényl) (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfona- mide et de la 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 46) 1-{para l>-( 2,3-dihydro 3-paraf luoro one 2-yl) éthyll benzènesulfonyll 3-piperidino-urée P F: 190- 1910 C (isopropanol), à partir de para le- fluorophényl ( 11 H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfona- mnide et de la 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 47) 1-{para le-( 2,3-dihydro 3-phényl 5-mnéthoxy (l H)iso- indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-piperidino-urée, 2533563 isolée sous forme de son sel de sodiumn,P F: supérieur à 260 'C, à partir de para l-( 2,3-dlihydro 3-phényl 5-méthoxy (l H)iso- irndol-1-one 2-yl) éthylj benzènesulfonamide et de la 1,1-di phényl 3-pipéridino-urée. 48) 1-{para le-( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-méthylènedioxy ( 1 H) iso-indol-1-one 2-yl) éthylj benzànesulfony 1} 3-pipéridi- no-urée isolée sous la forme de son sel de sodium P F: supé- rieur à 26 O'C,à partir de para EB- méthylènedioxy namide et de la 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 49) l-{para le- * E -( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-méthylènedioxy (l H)iso-indol-1- one 2-yl) éthylj benzènesulfonamide et d'isocyanate de cyclo- hexyle. ) 1-{para l (l H)iso-indol-1-o-ne 2-yl) éthyl 3 benzànesulfonyl} 3-pipéridi- no-urée isolée sous la forme de son sel de sodiuin,P F: supé- rieur à 260 'C,à partir de para le-( 2,3-dihydro 3-métatrifluo- rométhylphényl ( 11 H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfo- namide et de 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 51) 1-f para l 5 ( 2, 3-dihydro 3-métatrifluorométhylphényl ( 1 H) iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfony'11 3-cyclo- hexylurée,P F: 1850 C (éther), à partir de para US- dro 3-métatrifluorométhylphényl (l H) iso-indol-1-one 2-yl) ethyll benzènesulfonamide de d'isocyanate de cyclohexyle. 52) 1-{para l-( 2,3-dihydro 3-parachlorophényl (l H)iso- indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3 -pipéridino-urée, P' F: 209-211 c C (acétonitrile), à partir de para l ( 2,3-di- hydro 3-parachlorophényl (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyi 2 benzànesulfonamide et de 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 16 2533563 53) 1-{para l-( 2,3-dihydro 3-métafluorophény J (l H)iso- indol 11-one 2-yl) éthyl l benzèneÉulfonyl} 3-pipéridino-urée isolée sous la forme de son sel de sodiumn,P F: supérieur à 2600 C,à partir de para l$-( 2,3-dihydro 3-mnétafluorophényl (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonaxmide et de i 1,1 -diphény 1 3-pipéridino-urée. 54) 1-{para Fe-( 2,3-dihydro 3-mintafluorophényl (l H)iso- indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-cyclohexy'lurée, P.F: 2270 C (acétonitrile), à partir de para Le-( 2,3-dihydro 3-métafluorophé nyl (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzène- sulfonamide et d'isocyanate de cyclohexyle. ) 1-{para la-( 2,3-dihydro 3-orthofluorophényl (l H)iso- indol-1-one 2-yl) éthyl l benzènesulfonyl} 3-cyclohexylurée isolée sous la forme de son sel de soditxmçP F: supérieur à 2600 C,à partir de para le-( 2,3 dihydro 3-orthofluorophényl (l H)iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamnide et d'iso- cyanate de cyclohexyle. 56) 1-{para E$- indol-1-one 2-yl) éthyll benzènesulfonyll 3-pipéridino-urée isolée sous la forme de son sel de sodium,,P F: supérieur à 2600 C,à partir de para l-( 2,3 dihydro 3-orthofluorophényl- ( 1 H) iso-indol'-l-one 2-yl) éthyll benzènesulfonamide et de' i 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 57) 1-{para le-( 2,3-dihydro 3-phényl (l H)iso-indol-1- one 2-yl) méthylènel benzènesulfonyl} 3-cyclohexylurée,. P.F: 22600 (acétate d'éthyle), à partir de para -23 di hydro 3-phényl (l H)iso-indol-1-one 2 yl) méthylènel benzène- sulfonamide et d'isocyanate de cyclohexyle. 58) 1-{para l 6-( 2,3-dihydro 3-phényl (l H)iso-indol-1- one 2-yl) méthylènel benzènesulfonyll 3-pipéridino-urée, P.F: 22800 (acétate d'éthyle), à partir de para lS-( 2,3-di- hydro 3-phényl sulfonamide et de 1,1-diphényl 3-pipéridino-urée. 17 - R E V E N D I C A T IONS 1) Les dérivés de la sulfonylurée de formule générale I: R 10 H (CH 2)n SO 2 NH C N(I) I o R 4 R 2 R R dans laquelle: n représente 1 ou 2; R représente: un radical thiényle, furyle, pyridyle ou un radical de formule: R'. R" dans laquelle R' et R" sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, tel que chlore, fluor ou brome, ou un radical hydroxy, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un radical trifluorométhyle ou forment ensemble un groupe -CH 2-O-CH 2; R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que par exemple chlore, fluor ou brome, un radical alcoyle ou alcoxy conte- nant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, un radical trifluoro- méthyle ou forment ensemble un groupe -CH 2 =O-CH 2; R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle, et R 4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, cycloalcoyle de 3 à 8 atomes de carbone, aza- 18 2533563 cyclo-alcoyle de formule N (CH 2)p dans laquelle p représente zéro ou un nombre entier de 1 à 5, ou azabicycloalcoyle de formule: - N CH 2)m dans laquelle m prend les valeurs 1, 2 ou 3. 2) Les sels des composés de la revendication 1 avec des agents basiques appropriés. 3) Les sels selon la revendication 2 qui sont physio- logiquement tolérables. 4) La 1-{para lB-( 2,3-dihydro 3-phényl (l H)iso-indol-1 -one 2-yl) éthyll benzènesulfonyl} 3-pipéridino-urée et son sel de sodium. ) La 1-{para lS-( 2,3-dihydro 3-parafluorophényl ( 1 H) iso-indol-1-one 2-yl) éthyll benzànesulfonyl} 3-cyclohexyl- urée. 6) la 1-{para lE-( 2,3-dihydro 3-phényl 5,6-méthylène- dioxy (l H)iso-indol-l-one 2-yl) éthyll benzànesulfonyl} 3-pi- péridino-urée et son sel de sodium. 7) un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce que: l'on traite par SOC 12 les acides benzolques de formule générale II: R CROH I 19 2533563 dans laquelle R, R 1 et R 2 ont les significations défi- nies dans les revendications 1 en vue d'obtenir les isobenzo- furanones de formule générale III R 1 O 0 (III) R 2 C 1 R que l'on condense avec le composé de formule générale IV: (IV) H 2 N(CH 2)m SO 2 _NH 2 (IV) - dans laquelle N a la signification énoncée dans la revendication 1 pour obtenir les 3-hydroxy iso-indolones de formule générale V: R 1 R 1 (CH 2) n 3 SQ 2 NH 2 (V) R 2 O R dans laquelle R, R 1, R 2 et N sont tels que définis dans la revendication 1,lesquels composés-(V) sont: soit condensés avec un composé de formule générale VI: RI 4-N-C=O (VI) dans laquelle R'4 représente un radical alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone,ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone pour obtenir les dérivés de for- mule générale Il: a H R 1 O N (CS -NH -C 1 a (C Hz) il O R'2 0 R h 4 OH R 2533563 dans laquelle R, R 1, R 2, N et R'4 sont tels que précé- demment définis; soit condensés avec un composé de formule générale VII: N C N -(VII) ( DO \I RI 4 0 R 4 dans laquelle R" 4 représente un radical azacycloalcoyle de formule N (CH 2)p dans laquelle p a la signification énoncée dans la revendication 1, ou un radical azabicycloaleoyle de formule: _ N/(CH 2) - dans laquelle m prend la signification définie dans la revendication 1,- pour obtenir les dérivés de formule générale I": a R 1 H N (CH-)n S 2 NH -C N (I "a) R 2Dl-IR il R 4 dans laquelle R, R 1, R 2, N et R" 4 ont les significa- tions précédemment définies; soit transformés en iso-indolones-de formule 21 2533563 générale VIII: Ri O (CH 2) t 502 NH 2 (VIII) R 2 R dans laquelle R, RI, R, et N sont tels que précédem- ment définis, lesquelles isoindolones sont: soit condensées avec un composé de formule VI tel que précédemment défini, pour obtenir les dérivés de formule générale Ib:b R 1 O H (CH 2)n S C N R 2 RR 4 dans laquelle R, R 1, R 2, N et R'4 sont tels que préc 6- demment définis; soit condensées avec un composé de formule générale VII tel que précédemment défini, pour obtenir les dérivés de formule générale I"b: R 1 O H (CH 2) 502 NH C N (I"b I \ R 2 R O R dans laquelle R, R 1, R 2 N et R" 4 ont les significations 2 ' 4 définies précédemment. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé selon les revendications 1 ou 3 à 6, avec les excipients pharmaceutiques appropriés. 22 2533563 9) Les compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 8 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement du diabète.