Brevet FR2531427A1 — publié le 19840210

Composés d'azétidine à action thérapeutique La présente invention est dirigée vers une nouvelle famille de e-lactames antibiotiques et vers l'utilisation de tels composés comme agents antibactériens On a découvert que le noyau de e-lactame pouvait être biologiquement activé par 9 /6 un substituant ayant la formule -O-C-COOH (ou un ester ou un sel de celui-ci) attaché à l'atome d'azote dans le noyau. R 5 R 6 Des -lactames ayant un substituant -O-C-COOH (ou un ester ou un sel de celui-ci) en position 1 et un substituant acylamino en position 3 présentent une activité contre une- gamme de bactéries gram-négatives et gram-positives. Des exemples d'éléments de la nouvelle famille de e-lactames antibiotiques selon l'invention sont ceux représentés par la formule I R -2 R 4 R -NEH-& 1 C-R 5/6 l -o COOH. 0/ et leurs esters et sels. Dans la formule I et dans toute la descriptions les symboles sont tels que définis ci-après. R 1 est acyle ou hydrogène ou un groupement protecteur d'amine ou d'azote; R 2 est hydrogène ou méthoxy; R 3 et R 4 sont Identiques ou différents et chacun est de l'hydrogène, un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un phényle, un phényle substitué ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres (appelé ci-après Rx) ou bien l'un de R 3 et R 4 est de l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2 X 1 lo X 1 est azido, amino (-NH 2), hydroxy, alcanoylamino, phényl- carbonylamino (phényl substitué)carbonylamino, alkylsulfonyl- oxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, 2- o Ia phényle substitué, cyano, -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2, ou -O-X 2 (o A, X 2, X 6 et X 7 sont tels que définis ci-après)l, -S-X 2 ou -O-X 2 lo X 2 est alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phényl- alcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle, X x 3 13 -O-C-X 4 ou -S-C-X 4 lo l'un de X 3 et X 4 est de l'hydrogène l X 5 k 5 et l'autre est de l'hydrogène ou un alkyle ou bien X et X 4, quand ils sont pris ensemble forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un groupe cycloalkyle; et X 5 est formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)- carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkyl- carbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle Il (NH 2-C-), (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CEN)l, ou O bien -A-C-NX 6 X 7 (o A est -CH=CH-, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH-, ou CH 2-S-CH 2-},n est 0, 1 ou 2 et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et chacun est hydrogène, alkyle, phényle, ou phényle substitué, ou bien X 6 est de l'hydrogène et X 7 est amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien X 6 et X 7, quand ils sont pris ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres); et R 5 et R 6 sont identiques ou différents et chacun est de l'hydrogène, un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un phényle, unphénylesubstitué, un cycloalkyle ou bien R, ou x bien-R 5 et R 6 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés forment un cycloalkyle ou bien R x, ou bien l'un de R 5 et R 6 est de l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyle, dihalo- méthyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2phényléthényle, 2-phényiéthynyle, carbonyle, -CH 2-X 1, -S-X 2, O Il -O-X 2, ou -A-C-NX 6 X 7. On donnera ci-après les définitions des divers termes utilisés pour décrire les e-lactames selon l'invention. -Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans toute la présente description (à moins qu'ils ne soient autrement limités dans des cas spécifiques)# soit individuellement ou comme faisant partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" indiquent aussi bien des groupements à chaîne droite que ramifiée On préfère les groupements ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" indiquent des groupements cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone Le terme "alkyle substitué" indique des groupements alkyle substitués par un ou plusieurs groupements azido, amino (-NH 2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxy- carbonyle, aminocarbonyle, aicanoyloxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, Rx-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio,-alkylsulfinyle# ou alkylsulfonyle. Les termes "alcanoyle', "alcényle" et "aleynyle" indiquent aussi bien des groupements à chaîne droite que ramifiée On préfère les groupements ayant 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "halogène" et 'halo" indiquent du fluor, du chlore, du brome et de l' iode, Le terme "carboxyle protégé" indique un groupement carboxyle qui a été estérifié avec un groupement protecteur d'acide conventionnel Ces groupements sont bien connus: voir, par exemple; le brevet U S N 4 144 333, du 13 mars 1979 Les groupements carboxyle protégés préférés sont des esters benzyliques, benzhydryliques, t-butyliques et p-nitro- benzyliques. Le terme "phényle substitué" indique un groupement phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupements amino (-NH 2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à'4 atomes de carbone), ou carboxyle. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres" (appelé "R ") indique des groupements substitués ou non x substitués, aromatiques et non aromatiques, contenant un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les groupements oxo (=O), halogène, hydroxy, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, OQ CH=N- phényle, phényle substitué, 2-furfurylidèneamino) benzylidèneamino et alkyle substitué (o le groupement alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres" est le groupement "hétéroaryle" Le terme "hétéroaryle" indique les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 membres qui sont aromatiques. On peut citer comme exemples de groupements hétéroaryle les groupements pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3- triazolyle, 1,2,4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle et tétrazolyle substitués et non substitués Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire des groupements hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les groupements azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazol- idinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle substitués et non substitués Des exemples d'hétérocycles substitués à 4, 5, 6 ou 7 menmbres sont 1-alkyl-3azétinyle, 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-benzylimino-2-oxo- 1-imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-1-imnidazolidinyle, 3-benzyl-2- oxo-l-imidazolidinyle, 3-( 2-aminoéthyl)-2-oxo-1-imidazol- idinyle, 3-amino-2-oxol-1-imidazolidinyle, 3-l(alcoxycarbonyl)- aminol-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-l 2-l(alcoxycarbonyl)- aminoléthyil-2-oxo-1-imidazolidinyle, 2-oxo-1-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidinyle, 2- oxo-l-hexahydroazépinyle, 2-oxopyrrolidinyle, 2-oxo-3-tétra- hydrofuranyle, 2,3-dioxo-1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1- pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl- 2,3-dioxo-1-pipérazinyle. Le terme "amino substitué" indique un groupement ayant la formule -NY 1 Y 2 o Y 1 est de l'hydrogène, un alkyle, un phényle, un phényle substitué, un phénylalkyle ou un (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phênyl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amino (-NH 2). Le terme "acyle" indique tous les radicaux organiques dérivés d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par enlèvement du groupement hydroxyle. Certains groupements acyle sont bien entendu préférés, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limite au champ d'application de la présente invention Des exemples de groupements acyle sont les groupements acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les g-lactames antibioti- ques comprenant l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7aminocéphalosporanique et ses dérivés; on peut, par exemple, voir Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), 'la demande de brevet allemand N 2 716 677 publiée le 1 octobre 1978, le brevet belge N 867 994 publié le 11 décembre 1978, le brevet U S N 4.1, 52 432 accordé le 1 er mai 1979, le brevet Uo S N 3 971 o 778 accordé le 27 juillet 1976, le brevet Uo S N 4 172 199 accordé le 23 octobre 1979 et le brevet britannique N 1.348 894 publié le 27 mars 1974 Les parties de ces références décrivant divers groupements acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste qui suit de groupements acyle est présentée pour mieux représenter le terme "-acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des exemples de groupements acyle sont les suivants: (a) Groupements aliphatiques ayant pour formule R -C- a o R est alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cyclo- a alcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs groupements halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. (b) Groupements aromatiques carbocycliques ayant 253-1 4 2 7 pour formule R O d Il -(CH 2)n-C-, Rb Rb' 1 O il CH-C- M e f 1 il CH 2-0-C-, -CH '-M, ou Rd 0- il CH, -S-C- o N est 0, 1, 2 ou 3; chacun de Rb, Rc et Rd est indépendamment de l'hydrogène, un halogène, un hydroxyle, nitro, amino, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou aminométhyle; et R est amino, hydroxyle, un sel carboxylique, un carboxyle e protégé, formyloxy, un sel sulfo, un sel sulfoaminot azido, halogène, hydrazino, alkylhydrazino, phénylhydrazino, ou l(alkylthio)thioxométhyllthio Les groupements acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux ayant pour formule À Ho CH 2 -C, 2 O 2 CH 2 NH 2 HO H-C- e (Re est de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfo) et O CH-C- R e -(Re est de préférence un sel carboxylique ou un sel sulfo). (c) Groupements hétéroaromatiques ayant pour formule o I Rf (CH 2)n-C-, O Il Rf-CH-C- R e o I Rf-O-CH 2-C, O il Rf-S-CH 2-C-, O O Il Il Rf-C-C- o N est 0, 1, 2 ou 3; Re est tel que défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5, 6 ou 7 membres, substitué ou non substitué, contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'a-zote, d'oxygène et/ou de soufre Des exemples de noyaux hétérocycliques sont thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont halogène, hydroxyle, nitro, amino, amino protegé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou l HOOC-CHCH 2-O-C-NH NH Les groupements acyle hétéroaromatiques préférés comprennent les groupements des formules ci-dessus o Rf est 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-amino- pyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, ou 6-aminopyridin-2-yle. (d) Groupements l 1 ( 4-substitué-2,3-dioxo-1- pipérazinyl)carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule 0 o O -C-CH-NHC-N N-Rh Rg O O o R est un groupement aromatique (comprenant les aromatiques g carbocycliques tels que ceux ayant pour formule R c et hétéroaromatiques tels qu'inclus dans la définition de Rf); et Rh est alkyle, alkyle substitué (o le groupement alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements halogène, cyano, nitro, amino ou mercapto), arylméthylèneamino (c'est-à-dire (-N=CH-Rg o Rg est tel que défini ci-dessus), arylcarbonyl- O Il amino (c'est-à-dire -NH-C-Rg Oau Rg est tel que défini ci-dessus) ou alkylcarbonylamino. Les groupements lE( 4-substitué-2,3-dioxo-1- pipérazinyl)carbonyllamino 3 arylacétyle préférés comprennent ceux o Rh est éthyle, phénylméthylèneamino ou 2-furyl- méthylèneamino. (e) Groupements (oxyimino substitué) arylacétyle ayant pour formule O -CC=N-O-Ri g o R est tel que défini ci-dessus et Ri est de l'hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un alkylaminocarbonyle, un aryl- O aminocarbonyle (c'est-à-dire -C-NH-Rg o Rg est tel que défini ci-dessus) ou un alkyle substitué (o le groupement alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements halogène, cyano, nitro, amino, mercapto, alkylthio, aromatiques (comme on l'a défini par Rg), carboxyle (comprenant ses sels)l amido, alcoxy- carbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxyphosphinyle, hydroxy- (phénylméthoxy)phosphinyle, ou dialcoxyphosphinyle. Des groupements (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux o R est 2-amino-4-thiazolyle Sont également préférés les groupements o Ri est méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-1-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoro- éthyle ou 1-carboxycyclopropyle. (f) Groupements (acylamino-arylacétyle ayant pour formule: O o Il il -CCH-Nil-C-R. I J R g o R est tel que défini ci-dessus et R est g J R c (CH 2)n-o mno, alkylamino, (cyanoalkyl)amino, amido, alkylamido, (cyanoalkyl) amido, NH NH O C 2 Ii- -CH 52-H C HCH-CH 2-C-NH-CH 3, HO O b 2-N(CH -CH OH) R CH OH QH OH O e Nt ' -CHN ou HO HO 'N i O O Les groupements (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent les groupements o R est amino ou amido Sont égaiement préférés les groupements o Rg est phényle ou 2-thiényle. (g) Groupements l ll 3-substitué-2-oxo-1-imidazol- idinyll-carbonyllaminolarylacétyle ayant pour formule: 11.Ji 1 R CH 2 -CH o R est tel que défini ci-dessus et Rk est hydrogène, alkyl- sulfonyle, arylméthylèneamino mercapto). Les groupements lEl 3-substitué-2-oxo-1-imidazol- idinyllcarbonyllaminolarylacétyle de la formule ci-dessus comprennent ceux o Rg est phényle ou 2-thiényle Sont g également préférés les groupements o Rk est de l'hydrogène, méthylsulfonyle, phénylméthylèneamino ou 2-furylméthylène- amino. Les termes "sel" et "sels" indiquent des sels basiques formés avec des bases inorganiques et organiques. De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme les seis de sodium et de potassium (qui sont préférés), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels avec des bases organiques, comme le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de N-méthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels 3.0 avec des amino-acides comme l'arginine, la lysine et analogues. Les sels non toxiques et acceptables en pharmacie sont préférés, bien que d'autres sels soient également utiles, par exemple pour l'isolement ou la purification du produit. Les sels sont formes d'une façon conventionnelle par réaction de la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la baseappropriée fournissant le cation souhaité dans un solvant ou milieu o le sel est insoluble, ou bien dans l'eau et en retirant l'eau par 2531 427 lyophilisation En neutralisant le sel avec un acide insoluble comme une résine échangeuse de cations sous la forme hydrogène (comme une résine d'acide polystyrène sulfonique telle que Dowex 50), ou avec un acide aqueux et extraction avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou analogues, on peut obtenir la forme acide libre, et, si on le souhaite, former un autre sel. Comme cela est indiqué dans toute la description, les(-lactames ayant en position 1 un ester du groupe Rk R 6 -O-C-COOH sont envisagés comme faisant partie intégrante de la présente invention Des exemples d'esters comprennent les esters alkylique, alcénylique, alcynylique, cycloalkylique, (cycloalkyl)alkylique, R -alkylique, trialkylsilylalkylique, x mono-, di ou trihaloalkylique, hydroxyalkylique, alcoxy- alkylique, carboxyalkylique, alcoxycarbonylalkylique, diphényl- méthoxycarbonylalkylique, carbamoylalkylique, alkylcarbamoyl- alkylique, dialkylcarbamoylalkylique, indanylique, phénylique, phénylique substitué, phényl a kylique, 6 phényl substitué)- alkylique, O R -carbonylalkylique, -CH-O-C-Y 4 O Y 3 est de l'hydrogène, x I ' Y 3 un alkyle ou un phényle et Y 4 est de l'hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un (cycloalkyl)oxy, un phényle, ou un alcoxy, ou bien Y 3 et Y 4 ensemble forment -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH-, ou O o l et y 3 Y 3 Les esters hydrolysables sont les esters pouvant s'hydrolyser in vivo pour donner l'acide carboxylique parent; ils présentent l'activité antibiotique de l'acide carboxylique parent Les esters non hydrolysables (des esters qui ne s'hydrolysent pas in vivo en acide carboxylique parent) sont envisagés pour une utilisation dans l'invention en tant qu'intermédiaires; certains d'entre eux sont également actifs comme antibiotiques /R 6 Les B-lactames ayant un substituant -O-C-COOH (ou un ester ou un sel de celui-ci) en position 1 et un substituant amino ou acylamino en position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau de 8- lactame) auquel le substituant amino ou acylamino est attaché). La présente invention est dirigée vers les e-lactames que l'on a décrits ci-dessus, o la stéréochimie au centre chiral en position 3 du noyau de e-lactame est la même que la configuration à l'atome de carbone en position 6 des pénicilli- nes naturelles (comme la pénicilline G) et que la configuration à l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (comme la céphamycine C) Pour les e-lactames préférés de formule I, les formules développées ont été dessinées pour montrer la stéréochimie au centre chiral en position 3 o Pour des raisons de convention de nomenclature, les composés de formule I oh R 2 est l'hydrogène, ont la confiauration S et'les composés de formule I o R 2 est méthoxy ont la configuration R. Dans le cadre de l'invention sont également incorporés les mélanges racémiques qui contiennent les 8- lactames ci-dessus décrits. R 5 R 6 Les A-lactames ayant un substituant -O-C-COOH (ou un ester ou un sel de celui-ci) en position 1 du noyay de P-lactame et un substituant acylamino en position 3 du noyau de -lactame ont une activité contre une grande étendue d'organismes gram- négatifs et gram-positifs Le substituant R 5 / 6 -O-C-COOH (ou un sel ou un ester de celui-ci) est essentiel à l'activité des composés selon l'invention. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections de la voie urinaire et les infections respiratoires) chez les mammifères, comme les animaux domestiques (tels que les chiens, les chats, les vaches, les chevaux et analogues) et les êtres humains 2531 427 Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé selon l'invention à un mammifère le nécessitant en une quantité d'environ 1,4 mg/kg/ jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour délivrer des pénicillines et des céphalosporines au site de l'infection sont également envisagés pour une utilisation avec la nouvelle famille de e- lactames selon l'invention De telles méthodes d'administration comprennent les voies orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme d'un suppositoi- re. Les e-lactames selon l'invention peuvent être préparés à partir d'un amino acide ayant la formule II II R OH 2 _ _ R NH-C CR O"C OH Dans le cas o R 1 est de l'hydrogène, le groupement amino est d'abord protégé par un groupement protecteur classique (comme t-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, et autres), pour donner-un composé ayant la formule III III RR OH A -NH-CH CC 3 v -OH o A 1 désigne un groupement protecteur d'azote ou d'amine. Dans la formule III, et dans toute la description, le symbole "A," indique un groupement protecteur d'azote ou d'amine Pour certains produits de formule I, le groupement acyle souhaité "R 1 " peut être utilisé comme groupe protecteur "A," et ainsi être incorporé au début de la séquence réactionnelle. On fait alors réagir le groupement carboxyle d'un amino acide protégé de formule III ou de sa contrepartie o R 1 est acyle, avec une amine ayant la formule IV: IV Y-O-NH 2. Dans la formule IV, et dans toute la description, le symbole "Y" indique benzyle, trityle, pivaloyle, -CH CH(NHA 2)CO 2 alkyle, tbutyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, 2-cyanoéthyle, 2-triméthylsilyléthyle, trichloroéthyle, p-anisyle, entre autres (o le symbole "A 2 " indique un groupement protecteur d'azote). La réaction se passe en présence d'un agent de couplage tel que le 1éthyl-3-( 3-diméthylaminopropyl)carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodiimide, et donne un composé ayant la formule -V R 2 OH 1 4 / -__NE-O-Y. C Le groupement hydroxyle d'un composé de formule V est converti en un groupement labile, en utilisant, par exemple, un réactif classique comme le chlorure de méthanesulfonyle (le méthane- sulfonyle sera appelé ci-après "Ms V"). Le composé totalement protégé ayant la formule VI R 2 R 2 OO Ms _ 4 R -NH-C C R II 3 o C NH-O-Y est cyclisé par traitement avec une base comme le carbonate de potassium La réaction est de préférence effectuée dans un solvant organique comme l'acétone, en conditions de reflux, et donne un composé ayant la formule VII R-2 4 R NH-C _ -R_ 3 7 > _Oy, Ou bien, la cyclisation d'un composé de formule V peut être accomplie sans convertir d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile Le traitement d'un composé de formule V avec de la triphénylphosphine et du diéthylazo- dicarboxylate ou du tétrachlorure de carbone, donne un composé de formule VII. Les deux méthodes révélées ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V ont pour résultat l'inversion de la stéréochimie des substituants R 3 et R 4. La réduction sélective d'un composé de formule VII (en utilisant l'hydrogénation catalytique si Y est du benzyle ou par traitement avec une base comme le sulfure de sodium ou l'hydroxyde de sodium si Y est pivaloyle ou avec DBU si Y est -CH 2 CH(NHA 2)CO 2 alkyle) donne le composé correspondant ayant la formule VIII R 2 R 4 R -NH-C R- N-OH L'alkylation d'un acide hydroxamique de formule - VIII avec une forme activée et protégée (si nécessaire) d'un composé ayant la formule IX Ix peut être accomplie en produisant d'abord l'anion de l'acide hydroxamique avec une base appropriée et en faisant ensuite réagir le composé résultant avec une forme activée d'un dérivé d'acide acétique de formule I Xo Les formes activée et protégée des composés de formule IX ont la formule I Xa R O Iloi R 6 o Y 5 est un groupement labile approprié, comme un atome d'halogène (de préférence du brome ou du chlore), un groupement mésylate ou triflate, ou tout autre groupement labile bien connu, et Y 6 est de l'hydrogène ou un groupement ester Le processus d'alkylation ci-dessus a été décrit comme une séquence à deux étapes, mais les deux étapes peuvent être accomplies simultanément Le produit résultant a la formule X R -Nl-C C-R C_ 3 N-0 C-C-O Yy G oi il 6 O La suppression de la protection du substituant 3- amino d'un composé de formule X peut être accomplie en utilisant des techniques reconnues Si, par exemple, le groupement protecteur est tbutoxycarbonyle, on peut utiliser l'acide trifluoroacétique pour supprimer la protection du groupement amino Si le groupe protecteur est benzyloxy- carbonyle, on peut utiliser une hydrogénation catalytique (comme du palladium sur du charbon de bois) Si le groupement protecteur est onitrophénylsulfényle, on peut utiliser de l'acide p-toluènesulfonique en combinaison avec du p-thio- crésol Le composé dont la protection est supprimée a la formule XI R 2 NH 2 C-R 3 | 5 / 6 I ___ R%/R 6 d N-O C-C-OY 6 _ _ _ _ _ _ _ _ _ O Y et c'est un intermédiaire-clé pour la préparation des composés de l'invention Les composés de formule XI font partie intégrante de l'invention. Des techniques bien connues d'acylation peuvent être utilisées pour convertir un composé de formule XI en composé correspondant ayant la formule XII R R R NH-C -C-R 3 1 o of | R 5R 6 *1 O ' 1-0-' ' 6 o R 1 est acyle On peut citer comme exemples de techniques, la réaction avec un acide carboxylique (R 1-OH) ou l'halogénure d'acide carboxylique ou l'anhydride d'acide carboxylique correspondant Les réactions avec un acide carboxylique se font très facilement en présence d'un carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide et une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ comme le 4-hydroxybenzo- triazole ou le N-hydroxysuccinimide Dans les cas o le groupe acyle (R 1) contient des fonctions réactives (comme des groupements amino ou carboxyle), il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis d'effectuer la réaction d'acylation et enfin de retirer la protection du produit résultant. En retirant la protection du groupement acide carboxylique avec ensuite estérification (si on le souhaite), on obtient les produits souhaités de formule I. Les processus d'estérification sont illustrés dans les exemples. On dispose d'autres moyens pour convertir un intermédiaire de formule X en un produit de formule I Par exemple, on peut faire réagir un composé de formule X avec du N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoroacétamide (MSTFA) et un silane comme l'iodotriméthylsilane pour scinder les groupements "Ai" et "Y 6 " et donner le composé 3-triméthylsilylamino correspondant, qui peut être acylé en utilisant les processus ci-dessus décrits. Les produits de formule-I o R 2 est méthoxy peuvent également être préparés à partir du composé correspondant'de formule VII o R 2 est de l'hydrogène L'halogénation (de préférence la chloruration) de l'azote de l'amide d'un composé de formule VII donne un composé ayant la formule XIIIcl R = 4 R 3 NC 10- -o- Des réactifs et des-processus de N-chloruration des amides sont connus On peut citer comme exemples de réactifs, l'hypochlorite de tert - butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore La réaction peut être effectuée dans un solvant organique (comme un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou dans un système solvant à deux phases (comme eau/chlorure de méthylène)-en présence d'une base telle que du borate de sodium décahydr Daté La réaction est de préférence effectuée à une'température réduite. La réaction d'un composé de formule XIII avec un agent méthoxylant tel qu'un méthylate de métal alcalin, donne un composé (en combinaison avec son énantiomère si R 3 et R 4 sont identiques ou si XIII est un mélange racémique) ayant la formule XIV OCH R R -NUN R 3 d OO-Y O La réaction peut être effectuée dans un solvant organique tel qu'un solvant organique polaire comme le tétrahydrofuranne, à une température réduite. Ou bien, un composé de formule-VII peut être converti en un composé de formule XIV en utiiisant un processus en une seule étape L'agent méthoxylant peut d'abord être mélangé à un composé de formule VII et ensuite le réactif de N- chloruration peut être ajouté au mélange réactionnel. La conversion d'un composé de formule XIV en produits souhaités de formule I (ou un ester de celui-ci) peut être accomplie en utilisant les processus décrits ci-dessus pour la conversion d'un intermédiaire de formule XIV en un produit de la présente invention. Une autre voie pour la préparation des composés de l'invention comprend une synthèse plus directe des composés de formule X La réaction d'un amino acide N-protégé de formule III avec un composé formé par réaction d'un composé de formule Ixa avec du N-hydroxyphtalimide avec ensuite réaction avec de l'hydrazine, donne un composé ayant pour formule XV R 2 OH _ \R 4 R 1-NH-C -ç R R R' | 3 > / 6 /O - -N H C- C-o Y En suivant les processus ci-dessus décrits, le groupement hydroxyle d'un composé de formule XV peut être converti en un groupement labile et le composé résultant cyclisé pour donner le composé correspondant de formule X. Les produits de départ de formule II sont faciles à obtenir en utilisant des processus connus; on peut, par exemple, voir Synthesis, page 216 ( 1979) et J Org Chem 44: 3967 ( 1979). Les tableaux qui suivent indiquent des composés de l'invention qui'ont été préparés en utilisant la méthodologie ci-dessus décrite La méthodologie est de plus illustrée par rapport à des composés spécifiques dans les exemples qui suivent les tableaux Dans les composés indiqués dans ces tableaux, la stéréochimie de l'oxime est "syn". 2 53 1 4 2 7 TABLEAU I 1 ci 13 H 2 N N R CH 3 CH 2 ci 13 CH (Cil 3)2 Cil 2 CF 3 CH 2 2 CH 2 C O (_ b Ci 12 Co 2 Ci 13 c (Cil)C P_ P+ 3 2 2 C(CH 3)2 Co 2 CH 3 C(CH 3)2 _NH 2 C(CH) Co CH 3 2 2 TABLEAU Il rr-T e o 3 _r N O 1 il / O cil, -C-0RY -0. CH 2 CH(CH 3)2 à,2 c (Cil 3)3 CH cil ( H Cil) 2 2 3 2 CH CH 3 CH 3 2 CH 2 CH 3 CH (CH)2 C (CH) - 3 3 -CH CH cil 2 2 3 CH 2 =CHCH 3 CH Ci 12-C-O-C(CE 13)3 r Ci 12 C=_CH CH(CH CH 2 32 A"I 253 1 4 2 7 TABLEAU II (Suite) R CH 2 CF 3 CH CH 2 CH 2 ci CH Cil OH 2 2 CH 2 CH 2 OCH 3 CH 2 CH 2 Si(CH 3)3 CH CH N N 2 2 CH 2 _OCH 3 CH 2-o-C-CH 3 CH 1 3 uti-0--CH 3 CH -011-C(CH 2 3 3 îH 3 CH-0-C-0-CE 12 CH 3 CH 1 3 Uri-0-U CH H 3 01, O CH 2-C-CH 3 Il CH(CH 3)-C-O-CH 3 Il CH 2-C-0-CH(CH 3)2 CH 2-C-0-CH 2 CH 3 CH 2 C-0-CH(CH 2 CH 3)2 -CH 2-c:-O-CH-( C)2 CH -C-Oa(D il CH 2-C-NH-CH(CH 3)2 Il_ CH 2-C NH-C(CH 3)3 1 1 / \ CH -C-N O Il Cil 2-C-NH 2 CH 2-C O-CH(CH 2 CH 2 CH 3)2 CH 3 O - CH--O-CH (CH 2 CH 3)2 TABLEAU III 19 H 3 R Sel de potassium' CH 3 CH(CH 3)2 -CH(CH 2 CH 3)2 E HD)D-0-D z BD z z BD IID-=Dz BD IID= 14 D z IID 13 D EB Dz BD z 14 D HD) BD BD z BD BD E EBD) D-0-9 -Z BD z BD z HD=HD z BD B Dz BD z BD z(EHD) BD E BD z BD BD m -Z -0- HD-D-CHD z N, N, BD)HD z BD)HD z EHD) BD z 13:" BD z 13 D)IID z E HD) BD z EHD) BD z úHD) BD z 11 D) BD 11 D HZ) 13 D 1 BD BD BD A-a-Q-D-E HD-0 0 N AI fl Vgrlúlvl zzLúç 2 253 1 4 2 7 TABLEAU IV (Suite) CH(cfi 2 Cil 3) 2 CH(ca 2 CH 3)2 CH(CEI 2 CH 3)2- CH(CH Cil) 2 3 2 CH (CH 2 Ci 13)2 CH(CH Cil) 2 3 2 CH(CH 2 CH 3)2 CH (Ci 12 Cil 3)2 CH(CH Cil) 2 3 2 cif(cfi 2 CH 3)2 CH 3 CH 2 CH 3 CH (CH 3)2 Ci 12 CH 2 CH 3 CH 2 CH=CFI 2 CH CZCH CH CH)2 Cil 2 â-Q-C(CH 3)2 Cil 2 I-=-l Ci 13 0."C TABLEAU V H 2 N CH R Sel de potassium Ci 13 CH 1 //-\\) / 2 O 1 1 11.n 2U-C(CH 3) CH 3 r-, CH 1 Y \) -r\-/ 2 CH 2 O-C(CH 3)3 fi CH 2-C-0-C(CH 3)3 R y Sel de potassium Cfl(cli 3)2 CH(CH 3)2 CH(CH 3)2 CH (CH 2 Cil 3)2 CH(CH 2 CH 3)2 CH(CH 2 Ci 13)2 CH 2-C-0-C(CH 3)3 1111- O=C-0-R z 2 53 1 4 2 7 2 5 TABLEAU VI 1 JCH 3 R 3 - 0 S H -11 Nfi M'1 il 11 I-11 1 S-N NH 1 -1 N,11 NH (N TABLEAU VII R R 6 R 3 H H H H R 4 -RS 116 CH 3 H H CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 H CH (H CH) - 3 3 -9 K CH 3 CH 3 CH _ 3 CH (mélange de diastéréo- 3 isomères) H CH 3 il Cil 3 H CH il CH 3 Il CH 3 FI H FI C 2 H 5 (H C 2 il 5) CH 3 H C 2 H 5 H CH 3 CH 3 (-"O + 1 C(Cki 3)2 CO K C(CH 3)2-C C(Cil 3) 2-C c (CH 3)2-C (mélange de diastéréo- isomères) CH H H CH 3 TABLEAU VIII O H 2 N -CH-C-0-CH 3 R CH 2 Co 2 Na CH 2 N C(CH 3)2 C 2 H 2 -CH 3 H 5 Hi H CH 3 TABLEAU IX S O R 4 N Fi NH R CH 3 O-CH 2-C-O-Ry R 4 H - CH 2 CH 3 CH(CH 3)2 CH 2 CH 2 CH 3 CH 2 N CH 2-O-CH 3 Sel de potassium Sel de potassium Sel de potassium Sel de potassium CH, H 2 N R 3 CH 3 CH 3 H H H H 2531 427 TABLEAU X S O H 2 N N / ô NH^% 1 CH 3 l Es c(c E 3)2-cok -( O CH-C-O K RR -5 -c- i F CE 3 H C(CH)2 -CO Ul F C(CH)2,c 4 k Exemple 1 Acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyll- aminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1, 11-diméthyléthyl ester A) O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L- serine hydroxamate On a introduit, goutte à goutte, une solution de dicyclo- hexylcarbodiimide ( 57,5 g, 0,28 mole) dans du tétrahydrofuranne sec ( 60 ml) dans une solution de N-a-(benzyloxycarbonyl)-L- serine ( 66,9 g, 0,28 mole), d'hydrate de 1-hydroxy-benzotriazole ( 42,0 g, 0,28 mole) et de t-butylaminoxyacétate ( 41,2 g, 0,28 mole) dans du tétrahydrofuranne sec ( 1,4 1) à 0-5 C On aoagité le mélange pendant une nuit à la température ambiante Le précipité (dicyclohexylurée) a été retiré par filtration et le filtrat évaporé-in vacuo Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle, lavé avec Na HCO 3 à 5 % et avec de l'eau. Un séchage sur Mg SO 4 avec ensuite filtration et évaporation a donné une huile brute qui s'est solidifiée par traitement avec un mélange froid comme de la glace à 1:2 d'éther et d'éther de pétrole; rendement: B 3,6 g, point de fusion: 64-68 C. B) Acide (S)-ll 3 -(benzyloxycarbonyl)amino-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, 1,1-dimnéthyléthyl ester Méthode I On a ajouté de la triphénylphosphine( 26,2 'g, 0,1 mole) à une solution d'hydroxamate de O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine ( 36,8 g, 0,1 mole) dans 500 ml d'acétonitrile sec On a ajouté, goutte à goutte, à la tempéra- ture ambiante, une solution de triéthylamine ( 20,9 ml, 0,15 mole) et têtrachlorure de carbone ( 9,7 ml, 0,1 mole) dans 50 ml d'acétonitrile sec, et on a agité le mélange pendant une nuit et on l'a évaporé in vacuo On a dissous le résidu dans le chloroforme, on l'a lavé avec une solution de tampon aqueux - p H 4 (citrate/H Cl), on l'a séché sur Mg 504, et on l'a filtré. Le solvant a alors été retiré sous pression réduite et le rési- du chromatographié sur du gel de silice avec de l'éther/acétate d'éthyle ( 2:1) Une recristallisation du produit dans l'éther/ éther de pétrole a donné des cristaux,incolores; rendement: ,6 g; point de fusion 87-88 C. Méthode II On a ajouté de la pyridine sèche ( 4,75 g, 60 mimoles) à une solution d'hydroxamate de O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a- N-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine ( 11,05 g, 30 mmoles) dans 150 ml de dichlorométhane sec On a ajouté, goutte à goutte, dans ce mélange, à O C, une solution de chlorure de méthanesulfonyle ( 6,8 g, 60 mmoles) dans 6 ml de dichlorométhane On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on l'a versé dans de l'eau glacée et on l'a extrait de façon répétée avec du dichlorométhane La couche organique combinée a été lavée deux fois avec HC 1 dilué, avec de l'eau, Na HCO 3 à 5 % de l'eau et on l'a séchée sur Mg SO 4 Une filtration et une con- centration in vacuo ont donné une huile qui s'est solidifiée lors d'une agitation avec de l'éther: 9,4 g; point de fusion: 92-94 C. Ce produit combiné au produit d'un-second essai ( 11,2 g, 26 mmoles au total) dans 50 ml d'acétone sèche a été introduit, goutte à goutte, dans une suspension sous reflux de carbonate de potassium anhydre ( 21,1 g, 0, 15 mole) dans 100 ml d'acétone sèche On a agité vigoureusement ce mélange et on l'a mis au reflux pendant une heure et demie, puis on l'a refroidi à la température ambiante, filtré et évaporé in vacuo Le résidu a été dissous dans l'éther, lavé avec de l'eau et séché sur Mg SO 4. Une filtration et une concentration in vacuo ont donné le composé cité en titre sous forme d'un produit brut qui a été recristal- lisé dans l'éther/éther de pétrole: rendement 7,41 g; point de fusion 82-85 C. C) Acide l 3 S(Z)l-ll 3-'ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyl- éthyl ester On a dissous de llacide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)- aminol-2-oxo-l-azétidinylloxyjacétique, 1,1-diméthyléthyl ester ( 1,4 g, 4,0 mmoles) dans 25 ml de diméthylformamide sec et on l'a hydrogéné avec 1 g de palladium à 10 % sur charbon de bois comme catalyseur Au bout de 20 minutes, on a filtré le cata- lyseur et on a ajouté un mélange d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxy- * imino)-4-thiazole acétique ( 4,4 mmoles), d'hydrate de 1-hydroxy- benzotriazole ( 0,15 g, 1,0 mmole), de dicyclohexylcarbodimide ( 0,81 g, 4,4 mmoles) et de 30 ml de diméthylformamide sec On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. La dicyclohexyl urée précipitée a été enlevée par filtration et le solvant retiré in vacuo On a dissous le résidu dans l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec Na HCO 3 à 5 % et on l'a séché sur Mg SO 4 Une filtration et une évaporation in vacuo ont donné le composé du titre qui s'est solidifé en l'agitant avec de l'éther/éther de pétrole; point de fusion 120 C avec décom- position. Exemples 2-5 En suivant le processus de l'exemple 1 C, mais en rempla- çant l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazole acétique par le composé indiqué à la colonne I, on a obtenu le composé indiqué à la colonne II. Colonne I Colonne II 2 Acide (Z)-2-amino-a Apide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4- ll 2-(diphénylméthoxy)- thiazolyl)-ll 2-(diphénylméthoxy)- 1,1-diméthyl-2-oxo 1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyliminol- éthoxyliminol-4-thiazole acétyl-laminol-2-oxo-1-azétidinyll- acétique oxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester; le produit était une huile. 3 Acide (R)-a-ll( 4-éthyl Acide l 3 S(R)l-ll 3-llll( 4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinyl) 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyll- carbonyllaminolbenzene aminojphénylacétyllaminol-2-oxo- acétique 1-azétidinylloxylacétique, 1,1- diméthyléthyl ester; point de fusion 100 C, avec décomposition. Colonne I Colonne II 4 Acide phénylacétique Acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)- aminol-2-oxo-l-azétidinylloxyl- acétique, 1,1-diméthyléthyl ester; point de fusion 53-56 C, avec décomposition. Acide a-ltll( 4-méthoxy Acide (S)-ll 3-lllll( 4-méthoxy- phényl)méthoxyl phényl)méthoxylcarbonyllaminol- carbonyllaminolbenzène phénylacétyllaminol-2-oxo-1- acétique azétidinylloxylacétique, 1,1- diméthyléthyl ester, point de fusion 55-62 C. Exemple 6 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo- i-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyl ester A) O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl) -L- thréonine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple l A, mais en rempla- çant le N-a-(benxyloxycarbonyl)-L-sérine par de la N-a-(benzyl- oxycarbonyl)-L-thréonine, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile qui a été solidifiée par agitation pendant une nuit avec du dichlorométhane/éther de pétrole; point de fusion 57-580 C. B) Acide ( 35-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-(t-butyloxycarbonyl- méthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre Après chromatographie, le produit huileux a cristallisé après des semaines de stockage dans un réfrigérateur; point de fusion environ 30 C. Exemple 7 Acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-l-azétidinyll- oxylacétique, diphénylméthyl ester A) O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl- méthyl)-L-sérine hydroxymate En suivant le processus de l'Exemple l A, mais en remplaçant le t-butylaminooxyacétate par du diphénylméthylaminoxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile brute. B) Acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 1 B (méthode II), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-(diphényl- méthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy carbonylméthyl)-L- sérine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile. Exemple 8 Acide ( 3 S-trans-2-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester A) O-l 1-méthyl-1-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyll-a-N- (benzyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple -l A, mais en rempla- çant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acetate par la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine et du diphénylméthylaminoxyisobutyrate, on a obtenu le composé cité en titre que l'on a dissous dans lacétonbitrile sec, puis on l'a séché sur tamis moléculaire ( 30 nm) et on l'a fait évaporer in vacuo pour donner une huile brute. B) Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique, diphényl- méthyl ester En suivant-le processus de l'Exemple IB (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-l 1-méthyl-l-(diphényl- méthoxycarbonyl)éthyll-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre Une recris- tallisation du produit purifié par chromatographie, dans l'éther/éther de pétrole, a donné des cristaux incolores, point de fusion 115 'C, avec décomposition. Exemple 9 Acide ( 3 S-trans-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo- 1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester A) O-l 1-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyll-a-N-(t- butyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple 1 A, mais enremplaçant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acétate par de la N-a-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine et du diphénylméthylaminoxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 87-92 C. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-lazétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-lE 1-méthyl-l-(diphényl- méthoxycarbonyl)éthyll-a-N-(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile incolore, qui a cristallisé par agitation avec de l'éther de pétrole; point de fusion 73-74 C. Exemple 10 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo- 1-azétidinylloxylacétique, méthyl ester A) O-(méthoxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxycarbonyl)-L- thréonine hydroxamate En suivant le-processus de l'Exemple l A, mais en rempla- gant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acétate par de la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine et du méthylaminoxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 99- 100 C. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, méthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-(méthoxycarbonylméthyl)- a-N-(benzyloxycarbonyl)-L-thréonine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile incolore. Exemple 11 l Acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-l-azétidinyll-oxyl- acétique, diphénylméthyl ester A) O-(diphénylméthoxycarbonylmàéthyl)-a-N-(phénylacétyl)-L- sérine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple l A, mais en remplaçant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxyacétate par de La N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et du diphénylméthylamin- oxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre (on a utilisé du chloroforme/acétone comme éluant pour la chromatographie), point de fusion 89-91 C. B) Acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylactique, diphénylméthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode 1), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du 0-(diphénylméthoxy carbonylméthyl)a-N-(phénylacétyl)-L-=sérine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile incolore. Exemple 12 Acide (S)-2-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1-azétidinylloxyl- 2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester A) O-l 1-méthyl-l-(diphénylméthoxycarbonyl)éthyll-a-N- (phénylacétyl)-L-sérine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple 1 A, mais en rempla- çant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acetate par de la N-a-(phénylacétyl)-L-sérine et du diphényl- méthyiaminooxyisobutyrate, on a obtenu le composé cité en titre (on a utilisé du chloroforme/acétone comme éluant pour la chromatographie), sous forme d'une huile, qui a été dissoute dans l'acétonitrile sec, séchée sur tamis moléculaire 30 nm et évaporée in vacuo. B) Acide (S)-2-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxyl-2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode I) mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-l 1-méthyl-l-(diphényl- méthoxycarbonyl)éthyll-a-N-(phénylacétyl)-L-sérine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 6 '3-73 C, avec décomposition. Exemple 13 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester A) O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-a-N-(phénylacétyl)-L- thréonine hydroxamate En suivant le processus de l'Exemple l A, mais en rempla- çant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acétate par de la N-a-(phénylacétyl)-L-thréonine et du diphényl- méthylaminoxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 119-122 e C. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol 4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester En suivant le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(tbutyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-(diphénylméthoxy- carbonylméthyl)-a-N-(phénylacétyl)-L-thréonine hydroxamate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile. Exemple 14 Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxyl-2-méthoxypropanoique, diphénylméthyl ester - A) O-l 1-méthyl-l-(diphénylrtméthoxycarbonyl)éhyll-a-N- (phénylacétyl)-L-thréonine hydroxamate En suivant le-processus de l'Exemple l A, mais en rempla- çant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminoxy- acetate par de la N-a-(phénylacétyl)-L-thréonine et du diphényl- méthylaminoxyisobutyrate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 88 C. B) Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-l(phénylacétyl)amin Q-4-méthyl-2- oxo-1-azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester En suivant 'le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par du O-f 1-méthyl-l-diphényl- méthoxycarbonyl)éthyll-a-N-(phénylacétyl)-L-thréonine hydroxama- te, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 78 C, avec décomposition. Exemple 15 Sel de potassium de l'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique On a ajouté du N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoroacétamide ( 0,20 g, 1,0 mmole) (ciaprès MSTFA) à une suspension d'acide l 3 S(Z)l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester ( 0,20 g, 0,5 mmole; voir Exemple 1) dans 5 ml d'acétonitrile sec à O C On a continuél'agitation pendant 30 minutes à O C et l'on a ajouté de l'iodotriméthylsilane ( 0,10 g; 0,5 mmole). Après agitation pendant 30 minutes à la température ambiante, le mélange a été évaporé in vacuo Le résidu a été repris dans ml d'éther absolu, et on a ajouté 0,5 ml de méthanol Le - 2531427 précipité a été retiré par filtration 30 minutes plus tard, mis en suspension dans 5 ml d'eau glacée et on a ajusté le p H à 6,5 avec de la potasse 1 N Une chromatographie en phase inverse de cette suspension sur une résine HP-20 en utilisant de l'eau comme éluant et une lyophilisation des fractions appropriées, ont donné 120 mg du composé cité en titre; point de fusion > 170 C, avec décomposition. Exemple 16 Sel de sodium de l'acide l 3 S(R)l-l l 3-llll( 4-éthyl-2,2-dioxo-l-. pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétyllaminol-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique L'enlèvement du groupement ester de l'acide l 3 S(R)l-ll 3- llll( 4-éthyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyllaminolphényl- acétyllaminol-2-oxo-l-azétidinylloxylacétiquè, 1,1-diméthyl- éthyl ester (voir exemple 3) a été accompli en utilisant MSTFA et de l'iodotriméthylsilane comme décrit à l'Exemple 15 Apres décomposition du produit silylé brut dans l'éther au moyen de méthanol, on a ajouté 0,5 ml d'oxyde de propylène et de l'eau glacée, et le p H a été ajusté à 6,5 avec Na HCO 3 à 5 W o La couche organique a été séparée et la phase aqueuse lyophilisée; le rendement après chromatographie sur HP-20 avec un mélange 3:4 d'eau et' d'acétone comme éluant était de 230 mg; point de fusion> 160 C, avec décomposition. Exemple 17 Acide l 3 S-l 3 a(R) 43 ll-ll 3-llll( 4-éthyl-2,3-cdioxo-l-pipérazinyl)- carbonyllaminolphénylacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyll- oxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester On a dissous dans 20 ml de diméthylformamide sec, de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl-)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique,,1 l,l-diméthyléthyl ester ( 1,53 g, 4,2 mmoles) (voir Exemple 6) Après avoir ajouté 1,4 g de palladium sur charbon de bois ( 10 %) comme catalyseur, on a fait barboter, à travers la solution, pendant environ 1 heure, un courant d'hydrogène Après filtration, un mélange réaction- nel ( 30 minutes, O C) comprenant de l'acide (R)-a-ll( 4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyllaminolbenzèneacétique Rendement: 0,25 g, point de fusion 103-110 C, avec décomposi- tion. Exemple 18 Sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinyllloxylacétique On a ajouté MSTFA ( 0,43 ml, 2,2 mmoles) à une solution d'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester ( 0,73 g, 2,0 mmoles) (voir Exemple 6) dans 20 ml d'acétonitrile sec à 0 C On a ajouté, 30 minutes plus tard, à O C, de l'iodo- triméthylsilane ( 0,56 ml, 4,4 mmoles) et on a continué l'agita- tion pendant 30 minutes à la température ambiante Après évapo- ration in vacuo, le résidu a été dissous dans 15 ml de tétra- hydrofuranne sec, on a ajouté de l'acide (Z)-2-amino-a- (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzotriazole ester ( 0,64 g, 2,0 mmoles), et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante Le solvant a été retiré in vacuo. Après avoir ajouté de l'éther et de l'eau glacée, le p H a été ajusté à 6, 5 avec Na HCO 3 La couche organique s'est séparée et 3. la phase aqueuse a été lyophilisée Une chromatographie sur HP-20 avec de l'eau/acétone à 8:2 comme éluant, a donné le composé du titre ( 260 mg). Exemple 19 Sel disodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Pll-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)-l( 11-carboxy-l-méthyléthoxy)iminolacétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique En suivant le processus de l'Exemple 18, mais en rempla- çant l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzotriaole ester par l'acide (Z)-2-aminô-a-ll 2- (diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyliminol-4-thiazole- acétique, 1-hydroxybenzotriazole ester, on a obtenu le sel de sodium de 1 'acide l 3 S-l 3 a(Z), 4 Pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)ll- 2-(diphénylméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyliminolacétyllaminol- 37 2531427 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyg oxyj acétique Le produit a été lyophilisé et mis en suspension dans une solution d'acide trifluoroacétique ( 10 ml) et d'anisole ( 1 ml) à -10 C L'acide trifluoroacétique a été retiré par distillation 10 minutes après, à O C, on a ajouté de l'éther et de l Ueau glacée et le p H a été ajusté à 6,5 au moyen de Na HC 03 o Apres lyophilisation de la phase aqueuse, le produit brut a été chromatographié sur HP-20 avec de l'eau comme éluant; point de fusion 200 C, avec décomposition. Exemples 20-22 En suivant le processus de l'Exemple 1 C, mais en rempla- çant l'acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, l 11-diméthyléthyl ester par l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, méthyl ester (voir exemple 10), et l'acide (Z)-2amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazo 11 eacétique par l'acide indiqué à la colonne I, on a obtenu le composé indiqué à la colonne II. Colonne I Colonne II 20 Acide (Z)-2-amino Acide l 3 S-l 3 a(Z), 43 ll-ll 3-ll( 2- (méthoxyimino)-4 amino-4-thiazolyl)méthoxyimino)l- thiazoleacétique acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- 21 Acide (Z)-2-amino-a- ll 2-(diphénylméthoxy)- 1,1-diméthyl-2-oxo- éthoxyliminol-4- thiazoleacétique 22 Acide (R)-a-ll( 4-éthyl- 2,3-dio Xo-1-pipérazinyl)- carbonyll-aminolbenzène- acétique. azétidinylloxylacétique, méthyl ester S; point de fusion 99 C, -avec décomposition. Acide l 3 S-l 3 a(Z), 43 ll-ll 3-ll( 2- amino-4-thiazolyl)-ll 2-(diphényl- méthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxo- éthoxyliminolacétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl acétique, méthyl ester; point de fusion 88-90 C avec décomposition. *Acide l 3 S-l 3 a(R), 4 Pll-ll 3- llll( 4-éthyl-2,3-dioxo-1-pipéra- zinyl)carbonyllaminolphénylacétyl- aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll oxylacétique, méthyl ester; point de fusion 100 C, avec décom- position. Exemple 23 Sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)-l( 1-carboxy-l-méthyléthoxy)iminolacétyllaminol-4- méthyi-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, méthyl ester En utilisant de l'acide trifluoroacétique, de l'anisole et du bicarbonate de soude (comme décrit à l'exemple 19), on a préparé le composé cité en titre à partir d'acide l 3 S-l 3 a(Z),- 4 Pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)ll 2-(diphénylméthoxy)-l,1- diméthyl-2-oxoéthoxyliminolacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétiquei méthyl ester; point de fusion environ 192 C, avec décomposition. Exemple 24 Acide l 3 S-l 3 a(R),4 ll-ll 3-lllll( 4-méthoxyphényl)méthoxyl- carbonyllaminolphénylacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyll- oxylacétique De l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester ( 4,4 g, 10, 0 mmoles) a été dissous dans une solution de 33 ml d'acide trifluoroacétique et d'anisole ( 3,3 ml, 30,0 mmoles) à 10 C Le mélange a été évaporé in vacuo 10 minutes après et on a agité le résidu avec de l'éther, on l'a retiré par filtra- tion et séché sur P 205 pour donner des cristaux incolores d'acide ( 3 S)ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, sel de trifluoroacétate (rendement 2,87 g) Le sel ( 2,87 g, 10,0 mmoles) a été mis en suspension dans l'acétonitrile sec, MSTFA ( 5,57 ml, 30,0 mmoles) a été ajouté et on a continué l'agitation pendant 30 minutes Après évaporation in vacu Q, on a dissous le résidu dans du tétrahydrofuranne sec puis on l'a ajouté à un mélange de l'acide lll( 4-méthoxyphényl)mêthoxyl- carbonyllaminolbenzèneacétique, 1-hydroxybenzotriazole ester ( 4,3 g, 10, 0 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec à 00 C, on a agité pendant une nuit à la température ambiante et on a évaporé in vacuo Apres avoir ajouté de l'éther, le produit silylé brut a été décomposé avec 1 ml de méthanol Apres enlève- ment des solvants in vacuo, on a agité le résidu avec de l'éther/éther de pétrole pour donner des cristaux incolores du composé cité en titre. Exemple 25 Sel de sodium de l'acide (S)-ll 2-oxo-3-l(phénylacétyl)aminol-l- 2 '531427 azétidinylloxylacétique On a dissous de l'acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester ( 1,78 g, 4,0 mmoles) (voir Exemple 11) dans 30 ml de méthanol absolu et on a hydrogéné avec 1, 2 g de palladium à 10 % sur charbon de bois comme catalyseur Au bout de 10 minutes, le catalyseur a été retiré par filtration et on a évaporé le filtrat in vacuoo Le résidu a été dissous dans un mélange d'éther et d'eau glacée et on a ajusté le p H à 6,5 avec Na HCO 3 Une chromatographie en phase inverse de la phase aqueuse lyophilisée sur 1 P- 20 avec de l'eau/acétone comme éluant et une lyophilisation des fractions appropriées, ont donné 255 mg du composé cité en titre, point de fusion 56-70 C, avec décomposition. Exemple 26 Sel de sodium de l'acide (S)-2-ll 2-oxo-3-l(phénylacétyl)aminol- 1-azétidinylloxyl-2-méthylpropanoîque En suivant le processus de l'Exemple 25, mais en rempla- çant 4,0 mmoles d'acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester par 4,0 mmoles d'acide (S)-2-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-l-azé'tidinyll- oxyl-2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester (voir Exemple 12), on a obtenu ó 30 mg du composé cité en titre, point de fusion 88 C. Exemple 27 Sel de sodium de l'acide ( 3 S-trans)-ll 4-méthyl-2-oxo-3-l(phényl- acétyl)aminol-l-azétidinylloxyl acétique En suivant le processus de l'Exemple 25, mais en rempla- çant l'acide (S)-ll 3-fl(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, diphénylméthyl ester par l'acide ( 3 S-trans)-ll 3- l(phénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester (Voir Exemple 13), on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion'77-130 C, avec décomposition. Exemple 28 Sel de sodium de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 4-méthyl-2-oxo-3- l(phénylacétyl)aminol-1-azétidinylloxy-l-2-méthylpropanolque En suivant le processus de l'Exemple 15, mais en rempla- çant l'acide (S)-ll 3-l(phénylacétyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, diphénylméthyl ester par l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3- Il(phénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2-méthyl- propanoique, diphénylméthyl ester (Voir Exemple 14), on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 135-145 C, avec décomposition. Exemple 29 Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-(benzyloxycarbonyl)amino-4-méthyl-2-oxo- 1azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique On a agité de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-(benzyloxy- carbonyl)amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2-méthyl- propanoique, diphénylméthyl ester ( 1,51 g, 3,0 mmoles) (voir Exemple 8) avec une solution de 1 ml d'anisole dans -10 ml d'acide trifluoroacetique à 10 C pendant 10 minutes Le mélange a été évaporé in vacuo et le résidu a été dissous dans l'éther Après avoir ajouté de l'éther de pétrole, on a recueilli le précipité résultant; rendement 0,85 g, point de fusion 125-126 C, avec décomposition. Exemple 30 Sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 p 3 l-2-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique En suivant le processus de l'Exemple 18, mais en rempla- çant l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)amino-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique par de l'acide ( 3 S-trans)-2- ll 3-lbenzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- 2-méthylpropanoique (voir Exemple 29), on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion > 190 C, avec décomposition. Exemple 31 Acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxyl-2-méthylpropanolque, méthyl ester Aoune suspension sous agitation d'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3- l(benzyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2- méthylpropanoique ( 1,68 g, 5,0 mmoles) (voir Exemple 29) dans ml de dichlorométhane sec, on a ajouté de la 4-diméthylamino- pyridine ( 30 mg), du méthanol sec ( 0,81 g, 210 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 1,13 g, 5,5 mmoles) à O C On a agité le mélange réactionnel pendant 3 heures à la température ambian- te Le précipité (dicyclohexylurée) a été retiré par filtration et on a évaporé le filtrat in vacuo Le résidu a été repris dans l'éther, filtré, lavé avec une solution de tampon aqueux p H 4 (citrate/H Cl), une solution de Na HCO 3, séché sur Mg SO 4 et 41 2531427 filtré L'évaporation in vacuo a donné le composé cité en titre. Exemple 32 Sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll-2 ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)ll(l-carboxy-1-méthyl)éthoxyliminolacétyllaminol-4- méthyl-2oxo-1 azétidinylloxyl-2-méthylpropanoique, méthyl ester En suivant les processus des -Exemples 1 C et 23, mais en partant de l'acide ( 3 S-trans)-2-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl-2-méthylprop anoîque' méthyl ester (voir Exemple 31), on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion > 150 C, avec décomposition. Exemple 33 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester A) ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4- méthyl-2-azétidinone On a dissous de la ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)- 1-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone ( 10,2 g, 33,3 mmoles) dans du méthanol sec et on l'a hydrogénée avec 1,66 g de palladium sur charbon ( 10 %) comme catalyseur Au bout de 45 minutes, le catalyseur a été retiré par filtration et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité à pression réduite Une agitation du résidu ( 6,94 g) avec de l'éther/éther de pétrole a donné le composé cité en titre; rendement 6,60 g, point de fusion > 144 C, avec décomposition - B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester On a introduit, goutte à goutte, de la triéthylamine ( 0,61 g, 6,0 mmoles) dans une solution de ( 3 S-trans)-3-(t- butyloxycarbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone ( 1,08 g, ,0 mmoles) et de diphénylméthylchloroacétate ( 1,43 g, 5, 5 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide sec On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante Le précipité a été retiré par filtration et le solvant extrait in vacuo Le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, filtré, lavé avec une solution à 5 % de Na HCO 3 et avec de l'eau, séché sur Mg SO 4 et évaporé in vacuo pour donner une huile incolore; rendement 2,0 go Par stockage dans un réfrigérateur, le composé cité en titre a cristallisé, point de fusion 73-74 C. Exemple 34 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, 1,1-diméthyléthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 33 B, mais en rempla- çant le diphénylméthylchloroacétate par du t-butylchloroacétate, on a obtenu le composé cité en titre sous forme d'une huile, qui a cristallisé lors d'un stockage dans un réfrigérateur. Exemple 35 Acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxyl- acétique, 1,l-diméthyléthyl ester On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1,1- diméthyléthyl ester ( 1,44 g, 4,4 mmoles) (voir Exemple 34) dans un mélange de 8,8 ml d'acide trifluoroacétique et de 0,88 ml d'anisole à 10 C On a évaporé la solution in vacuo 10 minutes apres à O C, et on a agité le résidu avec de l'éther, on l'a retiré par filtration et séché sur P 205 pour donner des cristaux incolores du sel de trifluoroacétate du composé cité en titre; rendement 0,61 g, point de fusion 111-112 C, avec décomposition. Le sel ( 1,38 g, 4,0 mmoles) a été mis en suspension dans de l'acétonitrile sec à O C On a ajouté du N-méthyl-N- triméthyl-silyltrifluoroacétamide ( 1,56 ml, 8,0 mmoles) et on a continué l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante Après addition de méthanol ( 0,32 ml, 8,0 mmoles) à 0 C, la précipitation du composé du titre a été accomplie en ajoutant de l'éther sec Le précipité incolore a été recueilli et séché sur P 205; rendement 0,92 g, point de fusion > 115 C, avec décomposition. Exemple 36 Acide l 3 S-l 3 a(R),4 pll-ll 3-lamino(phénylacétyl)aminoj-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique On a dissous le sel de sodium de l'acide 13 S-l 3 a(R),4 fll- ll 3-lllll( 4-méthoxyphényl)méthoxylcarbonyllaminolphénylacétyll- aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique ( 0,493 g, 1,0 mmole) (préparé à partir de l'acide brut au moyen de Na HCO 3, avec ensuite purification sur HP-20), dans un mélange d'acide trifluoroacétique ( 2 ml) et d'anisole ( 0,2 ml) à 100 C La solution a été évaporée in vacuo 10 minutes après à O C et on a agité le résidu avec de l'éther pour donner le sel de trifluoro- acétate du composé cité en titre, point de fusion > 55 C, avec décomposition. A une suspension du sel ( 0,21 g, 0,5 mmole) dans 4 mi d'acétonitrile sec, on a ajouté MSTFA ( 0,29 ml, 1,5 mmole) à 0 C On a laissé la solution résultante se réchauffer à la tempéra- -ture ambiante et on l'a de nouveau refroidie à O C 30 minutes plus tard On a ajouté du méthanol sec ( 0,06 ml, 1,5 mmole) et le composé du titre a précipité par addition de'éther sec, puis il a été recueilli par filtration et séché in vacuo sur P 205; rendement 0,11 g. Exemple 37 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-ll(phénylacétyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, 2, 2-diméthylpropionyloxy méthyl ester Le sel de sodium de l'acide ( 3 S-trans)-ll 4-méthyl-2-oxo- 3-l(phénylacétyl)aminol-1-azétidinylloxylacétique ( 0,94 g; 3,0 mmoles) (voir Exemple 27) a été dissous dans 20 ml de diméthylformamide On a ajouté du pivalate d'iodométhyle ( 1,45 g; 6,0 mmoles) à + 10 C, et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante Le solvant a été extrait in vacuo et le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau, une sdlution de Na HCO 3, de l'eau puis séehé (Na 2 SO 4)o Après enlèvement du solvant in vacuo, on a agité l'huile résultante avec de l'éther de pétrole et on a séparé l'huile insoluble ( 0,86 g) et ensuite on l'a purifiée par chromatographie sur Si O 2 avec un mélange d'acétate d'éthyle/ éther ( 1:3) comme éluant pour donner une huile incolore; rendement 0,43 g. Exemple 38 Acide ( 3 S-cis)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacéti- que, sel de trifluoroacétate A) O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t-butyloxycarbonyl- allo-L-thréonine En suivant le processus de l'Exemple 1 A, mais en rempla- çant la N-a-(benzyloxycarbonyl)-L-sérine et le t-butylaminooxy- acétate par de la N-t-butyloxycarbonyl-allo-L-thréonine et du diphénylméthylaminooxyacétate, on a obtenu le composé cité en titre, point de fusion 140-143 C. 44 2531427 B) Acide ( 3 S-cis)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester Ensuivant le processus de l'Exemple l B (méthode I), mais en remplaçant le O-(t-butyloxycarbonylméthyl)-a-N-(benzyloxy- carbonyl)-L-sérine hydroxamate par de la O-(diphénylméthoxycarbonylméthyl)-N-t-butyloxycarbonyl-allo-L-thréonine, on a obtenu le composé du titre Apres chromatographie sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle/éther comme éluant, on a solidifié le produit huileux en l'agitant avec de l'éther de pétrole; point de fusion 105-108 C. C) Acide ( 3 S-cis)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxyl- acétique, sel de trifluoroacétate On a dissous de l'acide ( 3 S-cis)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)- aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester ( 1, 5 g, 3,5 mmoles) dans un mélange de 15 ml d'acide trifluoroacétique et de 1,5 ml d'anisole à 10 C Après repos à O C pendant 10 minutes, on a ajouté 30 ml d'éther Le préci- pité a été filtré, lavé avec de l'éther et séché in vacuo sur P 205 pour donner un solide hygroscopique; rendement 0,53 g. Exemple 39 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester A) N 2-(tbutyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)-L-thréonineamide On a dissous de la N(t-butyloxycarbonyl)-L-thréonine ( 82,2 g) dans 1 litre d'acétate d'éthyle et on a ajouté 40,5 g de diméthyl(phénylméthyl)amine Après agitation pendant 10 minutes, on a refroidi le mélange à o 10 C et on lui a ajouté, goutte à goutte, 31,05 g de chloroformiate de méthyle On a agité le mélange pendant 30 minutes à 10 C et ensuite, on lui a ajouté, à 10 c, une solution de 40,65 g de (phénylméthoxy)- amine dans 300 ml d'acétate d'éthyle On a alors laissé la température monter à 5 C pendant une période de 90 minutes On a évaporé le mélange réactionnel in vacuo et on l'a redissous dans 1 litre d'acétate d'éthyle La matière insoluble a été enlevée par filtration et le filtrat a été lavé, en le refroi- dissant, avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué (p H de la phase aqueuse pas inférieur à 2,5), une solution de bicarbo- nate de soude et de la saumure Apres séchage (Mg SO 4), le solvant a été retiré in vacuo pour donner une huile, qui a cristallisé par traitement avec de l'éther de pétrole, pour donner 79,4 g du composé cité en titre, point de fusion 87 C ' B) N 2-(t-butyloxycarbonyl)-O-(méthylsulfonyl)-N-(phényl- méthoxy)-L-thréonineamide On a dissous du N 2-(t-butyloxycarbonyl)-N-(phénylméthoxy)- L-thréonineamide ( 244 g) dans 1,2 litre de pyridine et on a refroidi la solution à O Co' Tout en agitant, on a ajouté, goutte à goutte, à 0-5 C, 120 g de chlorure de méthanesulfonyle. Au bout de 2 heures et demie, on a versé le mélange réactionnel dans un mélange de 1500 ml d'acide chlorhydrique 2 N et de. glace et on a ajouté HC 1 concentré pour ajuster le p H du mélan- ge à 4 Le composé du titre a cristallisé et, après agitation pendant 1 heure, on l'a retiré par filtration, lavé avec de l'eau et de l'éther de pétrole Après séchage à la température ambiante, le rendement était de 356,4 g, contenant une quantité considérable d'eau, point de fusion 128-130 C, avec décomposi- tion. C) ( 3 S-trans)-3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo- 1-(phénylméthoxy)azétidine On a dissous du carbonate de potassium ( 200 g) dans 300 ml d'eau, on a ajouté 1,5 litre de 1,2-dichloroéthane et le mélan- ge a été mis au reflux On a ajouté une suspension de 178 g de N 2-(t-butyloxycarbonyl)-O-(méthylsulfonyl)-N-(phénylméthoxy)- L-thréonineamide dans du 1,2-dichloroéthane et on a mis le mélange au reflux pendant 2 heures Les couches ont été refroi- dies et la couche organique a été évaporée, redissoute dans l'acétate d'éthyle, lavée deux fois avec de l'eau, séchée (Mg 504) et de nouveau évaporée Le résidu huileux a cristallisé par traitement avec de l'éther de pétrole, pour donner 76,7 g du composé en titre, point de fusion 780 C. D) ( 3 S-trans)-l-hydroxy-3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-azétidinone On a hydrogéné catalytiquement de la ( 3 S-trans)-3-E(t- butyloxycarbonyl)amino 3-4-méthyl-2-oxo-1 (phénylméthoxy)azétidine pour obtenir le composé du titre en utilisant le processus de Mattingly et autres, J Orgo Chem, 45 410 ( 1980). E) Acide ( 3 S-trans)-Ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester 46 2531427 On a dissous de la ( 3 S-trans)-l-hydroxy-3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-azétidinone ( 21,6 g) dans 300 ml de diméthylformamide, on a ajouté 25,2 g d'acide bromoacétique, phénylméthyl ester, on a ajouté 17 ml de triéthylamine et on a agité le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Le précipité résultant a été retiré par filtration, le filtrat évaporé in vacuo, le résidu dissous dans l'acétate d'éthyle et la solution traitée avec de l'eau, dont le p H était ajusté à 7 La phase organique a été lavée deux fois avec de l'eau, séchée (Mg SO 4) et évaporée pour donner 33,4 g du composé du titre sous forme d'une huile. Exemples 40-50 En suivant le processus de l'Exemple 39, mais en rempla- çant l'acide bromoacétique, phénylméthyl ester par l'ester approprié, on obtient les composés indiqués ci-après. Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyi- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, éthyl ester 41 Acide ( 3 S-trans)-ll 3l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl= 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2hydroxyéthyl ester 42 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-méthoxyéthyl ester 43 Acide ( 3 S-trans)-ll 3 l (t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-méthylpropyl ester 44 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1-éthylpropyl ester Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, phényl ester 46 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-méthylphényl ester 47 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 5-indanyl ester 48 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-indanyl ester 49 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, ( 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4- yl)méthyl ester Acide ( 3 S-trans)-lEl 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, ( 2,2-diméthyl-l-oxopropoxy)- méthyl ester. 47 2531427 Exemple 51 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, phénylméthyl ester On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester ( 3,6 g) dans 5 ml de dichlorméthane et on a refroidi la solution à 10 Co On a ajouté, goutte à goutte, de l'acide trifluoroacétique ( 25 ml) et on a agité le mélange pendant 20 minutes à 10 Co Après évaporation, le résidu a été traité avec de l'éther pour donner 2,5 g du composé du titre. Exemples 52-62 En suivant le processus de l'Exemple 51, mais en rempla- çant l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester, par l'ester approprié, on obtient les composes donnés ci-après. 52 Sel de trifiuoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, éthyl ester 53 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 2-hydroxyéthyl ester 54 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 2-méthoxyéthyl ester Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- * 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 2-méthylpropyl ester 56 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 1-éthylpropyl ester 57 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, phényl ester 58 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 2-méthylphényl ester 59 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 5-indanyl ester Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, 2-indanyl ester 61 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, ( 5-méthyl-2-oxo-1,3- dioxol-4-yl)méthyl ester 62 Sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, ( 2,2-diméthyl-1-oxo- 2531 427 éthoxy)méthyl ester. Exemple 63 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester On a dissous de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4- thiazoleacétique ( 1,32 g) dans 22 ml de diméthylformamide absolu, on a ajouté 1,1 mole de triéthylamine, et on a refroidi le mélange à 25 C On a ajouté du phosphochlorida-te de diphényle ( 1,36 ml) et la température a été maintenue à -25 C pendant 50 minutes On a -ajouté ce mélange à une solution préparée à partir de 2,5 g du sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyl)oxyl- acétique, phénylméthyl ester, et de 4,6 ml de triéthylamine dans 22 ml de diméthylformamide, également refroidie à 25 C On a agité le mélange réactionnel à 25 C pendant 2 heures et demie, on a ajouté, tout en agitant, 70 ml de phosphate de potassium monobasique 0,5 molaire, on a dilué avec 70 ml d'eau et on a couvert d'acétate d'éthyle On a ajusté le p H à 6 en ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N La phase aqueuse a de nouveau été extraite avec de l'acétate d'éthyle, les phases organiques combinées ont été lavées avec de l'eau, séchées avec Mg SO 4, filtrées et évaporées pour donner 2,3 g du composé du titre sous forme d'une mousse, que l'on a traitée avec de l'éther de pétrole et filtrée. Exemples 64-66 En suivant le processus de l'Exemple 63, mais en rempla- çant le sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, phénylméthyl ester, par l'ester approprié, on a obtenu les composés donnés ci-après. 64 Acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)-méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, ( 5-méthyl2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)méthyl ester Acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)-méthoxy- imino)acétyllaininol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, ( 2,2diméthyl-1-oxo-propoxy)méthyl ester 66 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4,ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)-méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l( 1méthyléthyl)carbamoyllméthyl ester Exemple 67 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 tll-ll 3 ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1 l-azétidinyljoxylacétique, phényl ester Le sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3- amino-4-méthyl-2oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, phényl ester ( 2,1 g) a été mis en suspension dans 50 ml d'acétonitrile et on a ajouté 2,1 g de N-méthyl(triméthylsilyl)trifluorométhyl- acétamide pour donner une solution Apres refroidissement à O C, on a ajouté de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4- thiazoleacétatique, N-hydroxybenzotriazole ester On a agité le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on l'a évaporé in vacuo, on l'a redissous dans l'acétate d'éthyle, on l'a lavé (refroidissement) avec de la saumure, dont le p H a été ajusté à 7 pendant le lavage La phase organique a été séchée (Mg 504), on a évaporé et le résidu a été traité avec de l'éther pour donner 2,6 g du composé du titre. Exemples 68-73 En suivant le processus de l'Exemple 67, mais en rempla L gant le sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, phényl ester, par l'ester approprié, on a obtenu les composés donnés ci-après. 68 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, éthyl ester. 69 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Dll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-hydroxy- éthyl ester. Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-méthoxy- éthyl ester. 71 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Dll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthàxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-méthyl- propyl ester. 72 Acide l 3 S-l 3 a(Z) 43 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l-éthyl- propyl ester. 73 Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-indanyl ester. Exemple 74 Sel de potassium de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyllo Xylacétique On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-lazétidinylloxylacétique, phénylméthyl ester ( 3,6 g) dans 100 ml de méthanol Après traitement avec du charbon de bois, on a ajouté 1,8 g de palla- dium à 5 % sur du charbon de bois, et on a fait passer de l'hydrogène à travers le mélange sous agitation à la tempéra- ture ambiante Au bout d'une heure, le mélange a été filtré et le filtrat dilué avec de l'eau, neutralisé avec du carbona- te de potassium et lyophilisé pour donner le composé du titre. Exemple 75 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique,( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)- méthyl ester On a dissous le sel de potassium de l'acide ( 3 S-trans)- ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique ( 0,01 mole) dans 40 ml de diméthylformamide, la solution a été refroidie à O C, on a ajouté 0,7 ml de triéthyl- amine et on a alors ajouté 3,1 g d'acide 2,2-diméthylpropioni- que, iodométhyl ester Apres agitation pendant une nuit à O CF, le solvant a été retiré in vacuo, et on a dissous le résidu huileux dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on l'a lavé trois fois avec de l'eau glacée, séché (Mg SO 4) et évaporé pour donner 2,4 g du composé du titre. Exemples 76-78 En suivant le processus de l'Exemple 75, mais en rempla- çant l'acide 2,2-diméthylpropionique, iodométhyl ester, par le composé approprié, on a obtenu les composés donnés ci-après. 76 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxyjacétique, ( 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4- yl)méthyl ester. 77 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l( 1-méthylêthyl)carbamoyll- méthyl ester 78 Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylac&tique, l( 2,2-diméthyléthyl)carbamoyll- méthyl ester. Exemple 79 Acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique On a mélangé de l'acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester ( 15,4 g; voir Exemple 7) à 4 ml d'anisole A O C, on a ajou- té lentement 40 ml d'acide trifluoroacétique et on a maintenu le mélange à cette température pendant 10 minutes Le mélange réactionnel a été évaporé in vacuo à la température ambiante,. dissous dans l'acétate d'éthy le et de nouveau évaporé On a dissous le résidu huileux dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté de l'eau glacée, et on a ajusté le p H du mélange à - 6,5 La phase acétate d'éthyle a été extraite une-fois de plus avec une solution diluée de bicarbonate de soude. Les phases aqueuses combinées ont été refroidies (glace), couvertes de 100 ml d'acétate d'éthyle et acidifiées à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique 2 No La phase aqueuse a été extraite encore deux fois avec de l'acétate d'éthyle, les extraits combinés dans l'acétate d'éthyle ont été séchés (Mg SO 4) et évaporés pour donner 6 g du composé du titre sous forme d'un sirop. On a dissous le composé du titre dans un mélange de méthanol et d'eau, on a ajusté le p H de la solution à 6,5 avec de la soude diluée et on l'a lyophilisée pour donner le-sel de sodium correspondant sous forme d'un solide amorphe. Exemple 80 Acide (S)-ll 3-l(benzy 11 xycarbonyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)méthyl ester On a dissous de l'acide (S)-ll 3 rl(benzyloxycarbonyl)- aminl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique ( 3 g; voir Exemple 79) dans 200 ml de diméthylformamide et on a refroidi la solution à O C On a ajouté du 1, 8-diazabicylo-l 5 400 l-undéc-7-ène ( 0,01 mole) et ensuite 2,7 g d'acide 2,2-diméthylpropionique, iodométhyl ester Au bout de 10 minutes, le mélange a été dilué avec 75 ml d'acétate d'éthyle, refroidi (glace-eau), lavé avec de l'eau glacée, une solution diluée glacée de bi- carbonate de soude et de nouveau avec de l'eau glacée Apres séchage (Mg SO 4), on a-évaporé-Iecl filtrat pour donner 4 g du composé du titre, qui a cristallisé au repos; point de fusion 73-75 C. Exemple 81 Acide (S)-ll 3-l(benzyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, l( 2,2-diméthyléthoxy)carbonyllmé'thyl ester En suivant le processus de l'Exemple 80 mais en rempla- çant l'acide 2,2-diméthylpropionique, iodométhyl ester, par l'acide chloroacétique, 1,1-diméthyléthyl ester, et en laissant la réaction se passer pendant 6 heures, on a obtenu le composé du titre; point de fusion 90-92 C. Exemple 82 Acide l 3 S-l 3 a(Z),43 lJl-ll 3-ll 2-ll(triphénylméthyl)aminol-4- thiazolyll lméthoxyimino lacétyl lamino l-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique, 1-éthylpropyl ester A) N-ll 2-l(triphénylméthyl)amino J-4-thiazolylllméthoxyiminol- acétyll-L-thréonine On a mis de la L-thréonine ( 11 g) en suspension dans ml d'aectonitrile Apres addition de 46 ml de bistriméthyl- silylacétamide, on a mis le mélange au reflux pendant une heure. On a dissous de l'acide (Z)-2-l(triphénylméthyl)aminol-a- (méthoxyimino)-4-thiazoleacétique ( 48,4 g) dans 250 ml de diméthylformamide, et on a ajouté 15,9 g de N-hydroxybenzo- triazole et 24,1 g de dicyclohexylcarbodiimide On a agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante Les cris- taux (dicyclohexylurée) ont été retirés par filtration et on a évaporé le filtrat sous vide, et le résidu a été dissous dans 300 ml d'acétonitrile et combiné à la solution de L-thréonine silylée. On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on l'a filtré, évaporé in vacuo, traité avec de l'eau, on a ajusté le p H de la phase aqueuse à 7,5 et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle La phase aqueuse a été acidifiée à p H 2,5 par addition d'acide chlorhydrique 2 N Le composé du titre a précipité et a été retiré par filtration ( 46,9 g). B) N -ll 2-l(triphénylméthyl)aminol-4-thiazolylllméthoxy- iminolacétyll-N-ll(diphénylméthoxy)carbonyllméthoxyl-L- thréonineamide On a fait réagir de la N-ll 2-l(triphénylméthyl)aminol-4- -2531 427 thiazolylllméthoxyiminolacétyll-L-thréonine avec de la ll(diphénylméthoxy)carbonyllméthoxylamine en suivant le pro- cessus décrit à l'Exemple 39 A pour donner le composé du titre sous forme d'un solide amorphe. C) N 2-ll 2-l(triphénylméthyl)aminol-4-thiazolylllméthoxy- iminolacétyll-O-(méthylsulfonyl)-N-ll(diphénylméthoxy)carbonyll- méthoxyl-L-thréonineamide On a mésylé du N 2 ll 2-l(triphénylméthyl) aminol-4-' thiazolylllméthoxyiminolacétyll-N-ll(diphénylméthoxy)carbonyll- méthoxyl-L-thréonineamide en suivant le processus décrit à l'Exemple 39 B pour donner le composé du titre sous forme duun solide amorphe. D) Acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll 3-ll 2-ll(triphénylméthyl)aminol- 4-thiazolylllméthoxyiminolacétyllaminol-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, diphénylméthyl ester On a traité du N 2-ll 2-l(triphénylméthyl)aminol-4- thiazolylllméthoxyiminolacétyll-O-(méthylsulfonyl)-N- ll(diphénylméthoxy)carbonyllméthoxyl-L-thréonineamide avec du carbonate de potassium en suivant le processus décrit à l'Exemple 39 C pour donner le composé du titre. Exemple 83 Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll 2-ll(triphénylméthyl)aminol-4- thiazolylllméthoxyiminolacétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique, 1-éthylpropyl ester En suivant le processus de l'Exemple 82, mais en rempla- çant la ll(diphénylméthodxy)carbonyllméthoxylamine par de la ll 1-(éthylpropoxy)earbonyllméthoxylamine, on a obtenu le compo- sé du titre. Exemple 84 (Autre préparation du composé de l'Exemple 72) Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylàcétique, 1-éthylpropyl ester On a dissous de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll 2-ll(tri- pbhénylméthyl)aminol-4-thiazolylllméthoxyiminolacétyllaminol-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, 1-éthylpropyl ester ( 1,2 g) dans 12 ml d'acide formique à 97 % à la température ambiante Après agitation pendant 4 heures, on a filtré le mélange et le fil- trat a été mélangé à 35 ml de dichlorométhaneo On a ajouté-de l'eau, et la phase organique a été lavée avec de l'eau et du bicarbonate de soude dilué, séchée (Mg SO 4) et évaporée pour donner 0,43 g du composé du titre. Exemple 85 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester En suivarnt le processus de l'Exemple 84, mais en rempla- çant l'acide l 3 S-l 3 a(Z) r 4 pll-ll 3-ll 2-l(triphénylméthyl)aminol- 4-thiazolylllméthoxyiminolacétyllamninol-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétiqué,l-éthylpropyl ester par de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll 1 ll 3-ll 2-ll(triphénylméthyl)aminol-4-thiazolylllméthoxyiminol- acétyllaminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester, on a obtenu le composé du titre. Exemple 86 Acide l 3 S-l 3 a(Z),45 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimrino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, ( 5- méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl)mt'hyl ester On a dissous le sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 lIl- ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxy Jacétique ( 0,95 g,' voir l'Exemple 18) dans 25 ml de diméthylformamide, on a refroidi à O C et on a ajouté 0,38 g de 1,8-diazabicyclol 5 o 4 0 lundéc-7-ène et ensuite 0,83 g de 5-(bromométhyl)-2-oxo-4-phényl-1,3-dioxole. Après agitation pendant 4 heures, on a retiré le diméthyl- formamide in vacuo, on a dissous le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'eau glacée, une solu- tion de bicarbonate de soude et de la saumure, on l'a séché (Mg SO 4) et on l'a évaporé Le résidu a été dissous dans l'acétate d'éthyle A l'addition d'éther de pétrole, le composé du titre a précipité sous forme d'un solide amorphe. Exemple 87 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 lll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique (acétyloxy)méthyl ester A une solution du sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),- 43 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino) acétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, ( 3,2 g; voir Exemple 18) dans 50 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté, goutte à goutte, 1,86 g d'acétate de chlorométhyle, avec une agitation que l'on a continuée pendant 3 jours Le solvant a été évaporé in vacuo, et le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau glacée, du bicarbona- te de soude aqueux glacé et de la-saumure glac-ée et on a séché sur Ca SO 4 o Après filtration et enlèvement du solvant in vacuo, le résidu a été chromatographié sur de la silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle, et on a obtenu 1,08 g du composé en titre, avec décomposition > 74 Co Exemple 88 Sel de potassium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino acétyllaminol-4-(azidométhyl)-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique A) 5-(chlorométhyl)-4,5-dihydro-4oxazolecarboxamide On a dissous 114 g de chloroacétaldéhyde monohydraté et 84 g d'isocyanoacétamide dans 1000 ml de méthanol On a refoi- di le mélange à 0-3 C et on a ajouté, tout en agitant, une solution de 38 g de 1,8-diazabicyclol 5 o 4 0 lundéc-7-ène dans ml de méthanol A cette température, on a continuél'agita- tion pendant 30 minutes etaprès enlèvement du bain de refroi- dissement, pendant une heure supplémentaire Le solvant a été retiré in vacuo et le résidu mis deux fois au reflux avec 1000 ml d'acétate d'éthyle à chaque fois Les extraits chauds combinés ont été traités avec du charbon de bois, filtrés quand ils étaient encore chauds et évaporés pour donner le composé du titre sous forme d'un résidu cristallin, point de fusion 110- 112 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle - B) Chlorhydrate de 4-chloro-DL-thréoninamide On a dissous du 5-(chlorométhyl)-4,5-dihydro-4-oxazole- carboxamide dans 1500 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on a chauffé à 50 C pendant 2 heures On a retiré l'acide chlorhydri- que in vacuo, et le résidu a été trituré avec de l'isopropanol pour donner le composé du titre sous forme de cristaux brunâtres; rendement 133,9 g. C) 4-chloro-DL-thréonine On a dissous 70 g de chlorhydrate de 4-chloro-DL-thrêonin- amide dans 350 ml d'eau On a fait passer la solution à travers une colonne garnie de 1,8 kg de "Amberlst 15 " La colonne a été lavée avec de l'eau pour retirer l'acide chlorhydrique Le matériau a été retiré de la colonne et chauffé à 60 C pendant heures tout en agitant Après refroidissement, la résine a de nouveau été placée dans la colonne, que l'on a alors éluée avec une solution de 5 % d'acide trichloroacétique dans l'eau. Les fractions contenant la D,L-chlorothréonine ont été recueil- lies, évaporées jusqu'à un faible volume et extraites quatre fois avec 400 ml d'éther à chaque fois pour retirer l'acide trichoroacétique La phase aqueuse a été lyophilisée et le résidu dissous dans 200 ml d'isopropanol d'o le composé en titre a cristallisé (rendement 27 g) Une seconde récolte de 7 g du produit a été obtenue de la liqueur mère par évaporation, en traitant le résidu huileux avec de l'éther, en retirant l'éther et en traitant de nouveau la matière insoluble avec de l'isopropanol. D) N-(t-butyloxycarbonyl)-4-chloro-DL-thréonine On a mis 22 g de 4-chloroDL-thréonine en suspension dans un mélange de 43 ml d'eau et 71 ml de tbutanol Par addition de soude 2 N, le p H a été ajusté à 7,0, on a ajouté 34,3 g de di-tert -butylpyrocarbonate et on a maintenu le p H du mélange à 7,5 pendant 3 heures tout en agitant Un travail du mélange réactionnel a donné le composé du titre sous forme d'un sirop. E) N-(tbutyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréonine On a dissous 16,8 g de N-(t-butyloxycarbonyl)-4-chloro- DL-thréonine dans 170 ml de méthanol et 70 ml d'eau On a ajus- té le p H à 11 l par addition de carbonate de potassium ( 9,5 g). Alors, on a ajouté 13 g d'azoture de sodium et le p H a été mainte- nu à 11 pendant 24 heures (température ambiante) Le méthanol a été retiré in vacuo, et la phase aqueuse a été couverte d'acétate d'éthyle et le p H a été ajusté à 2,5 par addition d'acide phosphorique La phase aqueuse a été extraite deux fois supplémentaires avec de l'acétate d'éthyle; les phases organiques combinées ont été séchées (Mg SO 4) et évaporées pour donner 16,5 g du composé du titre sous forme d'un sirop. F) Acide llN 2-(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL-thréoninamidol- oxylacétique, diphénylméthyl ester On a dissous 16,4 g de N-(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-DL- * thréonine dans 250 ml de tétrahydrofuranne On a ajouté, à la solution, 16, 3 g d'acide (aminooxy)acétique, diphénylméthyl ester et 40 ml d Veau, et ensuite 0,97 g de N-hydroxybenzo- triazole et 13,1 g de dicyclohexylcarbodiimideo Après agitation pendant une nuit, on a retiré, par filtration, la dicyclohexyl- urée précipitée Le filtrat a été évaporé in vacuo et le rési- du huileux a été dissous dans l'acétate d'éthyle, filtré et lavé avec une solution de bicarbonate de soude et de la saumure. Apres séchage (Mg SO 4) et évaporation du solvant in vacuo, on a obtenu, sous forme d'une huile, 36 g du produit brut Le maté- riau a été purifié par chromatographie sur du gel de silice en éluant avec un mélange 70:30 de dichlorométhane/acétate d&éthyleo G) Acide llN -(t-butyloxycarbonyl)-4-azido-O-(méthylsulfonyl)- DL-thréoninamidoloxylacétique, diphénylméthyl ester On a mésylé 6,5 g d'acide llN 2-(t-butyloxycarbonyl)-4- azido-DL-thréoninamidoloxylacétique, diphénylméthyl ester, selon le processus décrit à l'Exemple 39 B pour donner 6,8 g du composé du titre sous forme d'une huile. H) Acide (trans)-ll 4-(azidométhyl)-3-l(t-butyloxycarbonyl)- aminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester On a cyclisé 6,8 g d'acide llN 2-(t-butyloxycarbonyl)-4- azido-O-(méthylsulfonyl)-DL-thréoninamidoloxylacétique, diphénylméthyl ester, selon le processus décrit à l'Exemple 39 C pour donner 3,8 g du composé du titre sous forme d'une huile. I) Sel de trifluoroacétate de l'acide (trans)-ll 3-amino-4- (azidométhyl)-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique On a dissous 3,8 g d'acide (trans)-ll 4-(azidométhyl)-3- l(t-butyloxycarbonyl)aminol-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique diphénylméthyl ester dans 3 ml d'anisoleà la température ambiante et on a refroidi à 10 C A cette température, on a ajouté 30 ml d'acide trifluoroacétique et on a maintenu le mélange à 10 C pendant 30 minutes On a ajouté 70 ml d'éther et le composé en titre a précipité ( 0,6 g) On a obtenu une seconde récolte de 0,6 g du produit par évaporation du filtrat et traitement du résidu huileux avec de l'éther. J) Sel de potassium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-. amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-(azidométhyl)-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique On a mis en suspension 0,33 g du sel de trifluoroacétate de l'acide (trans)-ll 3-amino-4-(azidométhyl)-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique dans 20 ml d'acétonitrile et on a ajouté 0,6 ml de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoroacétamide pour donner une solution après agitation pendant 30 minutes. On a refroidi la solution à O C et on a ajouté 0,35 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, N-hydroxy- benzotriazole ester On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demie On a ajouté 1 ml d'une solution d'éthylhexanoate de potassium, et on a évaporé le mélange in vacuo jusqu'à un petit volume A l'addition d'éther, le composé du titre a précipité pour donner 0,55 g de matière brute Le produit brut a été purifié par chromatographie sur HP-20 Le composé du titre a été élue avec de l'eau/acétone ( 80:20), pour donner 95 mg du produit. Exemple 89 Acide (trans)-ll 3-(t-butyloxycarbonyl)-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxyj(méthylthio)acé ique, méthyl ester A) Acide bromo(méthylthio)acétique, méthyl ester On a chauffé 24,0 g d'acide (méthylthio)acétique, méthyl ester, 32,8 g de N-bromosuccinimide et 100 mg de 2,2 '-azobis- ( 2-méthylpropionitrile), pendant 1 heure à 60 C dans 150 ml de tétrachlorure de carbone Apres refroidissement et filtration, le solvant a été retiré in vacuo et le résidu distillé pour donner 26,8 g d'acide bromo(méthylthio)acétique, méthyl ester sous forme d'une huile rouge. B) Acide (trans)-ll 3-(t-butyloxycarbonyl)-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxyl(méthylthio)acétique, méthyl ester On a dissous 2,16 g de 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-1- hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et 2,20 g d'acide bromo(méthyl- thio)acétique, méthyl ester, dans 50 ml de diméthylformamide. On a ajouté 1,11 g de triéthylamine dans 30 ml de diméthyl- formamide, sur une période de 3 heures et on a agité le mélange pendant 2 jours à la température ambiante Le solvant a été retiré in vacuo et le résidu mis en suspension dans 20 ml d'acétate d'éthyle Apres avoir enlevé le sel d'ammonium par filtration, la solution a été concentrée et chromatographiée sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, pour donner 2,0 g du produit sous forme d'une huile. Infrarouge (pellicule): 1780, 1745, 1710 cm 1. Résonance magnétique nucléaire ?(DMSO-d 6): 5 = 1,38 (s,9 H), 2,22 (s,3 H) , 3,76 (s,3 H), 5,63 et 5,66 ( 2 s, 1 H), 7,60 (br, d, 1 H). Exemple 90 Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino) acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1-méthyléthyl ester A) ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxycarbonylamino)-1-hydroxy-4- méthyl-2-azétidinone On a dissous 10,5 g de ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxycarbonyl- amino)-l-benzyloxy-4-méthyl-2-azétidinone dans 250 ml de méthanol et on a hydrogéné avec 1,43 g de palladium sur charbon ( 10 %) comme catalyseur Au bout de 45 minutes, le catalyseur a été retiré-par filtration et le filtrat évaporé in vacuo Le composé cristallin du titre a été séché (dessi- cateur sous vide) à la température ambiante pour donner 7,3 g du composé du titre, point de fusion 161-162 C, avec décompo- sition. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)amihol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1-méthyléthyl ester On a introduit, goutte à goutte, 11,3 g de triéthylamine dans une solution de 19,5 g de ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxycarbonyl- amino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et 14,8 g d'acide chloroacétique, 1-méthyléthyl ester dans 400 ml de diméthyl- formamide sec On a agité le tout à la température ambiante pendant 3 jours Le chlorhydrate de triéthylamine a été retiré par filtration et le solvant extrait à 35 C in-vacuo L'huile résiduelle a été reprise dans l'éther, on a laissé l'extrait au repos dans le réfrigérateur pendant environ deux heures, on l'a filtré et l'éther a de nouveau été évaporé in vacuo Le composé huileux du titre résultant ( 30 g) contenant environ 2 g d'impu- retés a été utilisé à l'étape suivante sans autre purifi- cation. C) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, 1-méthyléthyl ester, trifluoroacétate On a dissous 30 g d'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1- méthyléthyl ester non purifié dans un mélange de 230 ml d'acide trifluoroacétique et 23 ml d'anisole à 10 C On a continué l'agitation à 2 C pendant 30 minutes A l'évaporation de la solution dans l'acide trifluoroacétique in vacuo à basse tempéra- ture ( 10 à 20 C), le résidu huileux a été dissous dans 350 ml d'éther anhydre et immédiatement après cette opération, le sel de trifluoroacétate a commencé à cristalliser La mise en place du-mélange éthéré dans le réfrigérateur a augmenté la production Apres filtration, le composé du titre a été lavé deux fois avec de l'éther anhydre et enfin avec de l'éther de pétrole ( 40-60 C) pour donner, lors d'un séchage au dessicateur (P 205), 18 g de produit, point de fusion 125,5 C. D) -Acide l 3 S-l 3 a(z),4 ill-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1méthyléthyl ester Tout en agitant, on a ajouté, goutte à goutte, 5,8 g de triéthylamine anhydre dissoute dans 50 ml de diméthylformamide anhydre à une solution de 17,5 g d'acide ( 3 S-trans)-ll 3- amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1-méthyléthyl ester, trifluoroacétate ( 0,053 mole) et de 16,9 g d'acide (Z)-2- amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzo- triazole ester ( 0,053 mole) dans 200 ml de diméthylformamide refroidi à O C Au bout de deux heures (lorsque l'addition de la triéthylamine a été terminée), on a laissé la température du mé- lange réactionnel augmenter lentement à 20 C On a continué l'agitation à cette température pendant 4 heures supplémentai- res Le diméthylformamide a été retiré in vacuo, l'huile résiduelle, reprise dans l'acétate d'éthyle, a été agitée avec du bicarbonate de soude aqueux glacé ( 1 N) et ensuite avec de l'eau glacée La couche d'acétate d'éthyle séchée avec Na SO 4 a été évaporée in vacuo pour donner 18,8 g du composé du titre Une chromatographie sur du gel de silice avec dutétrahydrofuranne/acétate d'éthyle ( 1:1) a donné un produit pur, point de fusion 87-95 C, avec décomposition. Exemple 91 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2- propényl ester A) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-2-méthyl- 4-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-propényl ester A une solution de 17,3 g de ( 3 S-trans)-3-(t-butyloxy- carbonylamino)-l-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone et de 12,9 g d'acide chloroacétique, 2-propényl ester dans 350 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte 10 g de triéthyl- amine On a laissé le mélange au repos pendant 4 jours à la température ambiante et on l'a ensuite travaillé camme on l'a décrit à l'Exemple 90 Bo Rendement 25,5 g d'ester brut. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, 2-propényl ester, trifluoroacétate On a ajouté 25,5 g de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3 l(t-butyl- oxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-propényl ester brut, à un mélange sous agitation de 200 ml d'acide trifluoroacétigue et de 20 ml d'anisole refroidi à C Apres avoir laissé réagir à 2 C pendant 25 minutes, on a retiré l'acide trifluoroacétique en excès sous vide à basse température, variant de 20 à 25 C Le résidu huileux a été repris dans 250 ml d'éther anhydre et maintenu au réfrigé- rateur Le composé cristallisé du titre a été enlevé par filtra- tion, lavé deux fois avec de l'éther anhydre, enfin avec de l'éther de pétrole ( 40-60 o Ci et séché dans le dessicateur sur P 205 pour donner 17,7 g de produit, point de fusion 112-113 C. C) Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pfll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyl laminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2 propényl ester A un mélange sous agitation de 17,4 g d'acide ( 3 S-trans)- ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-propényl ester, trifluoroacétate ( 0,053 mole) et de 16,9 g d'acide (Z)- 2-amino-ac-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzo- triazole ester dans 200 ml de diméthylformamide refroidi à O C, on a ajouté,par portions, 5,8 g de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide anhydre Alors, la température de la solution a été maintenue à 5 C pendant une heure, ensuite à 10 C pendant deux heures et on l'a laissée au repos pendant une nuit à la température ambiante Le travail a été fait à la façon de l'Exemple 90 D Rendement 18 g; point de fusion 75-80 C, avec décomposition. Exemple 92 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2- propynyl ester A) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-propynyl ester En suivant le processus de l'Exemple 91 A, mais en rempla- çant l'acide chloroacétique, 2-propynyl ester par l'acide chloroacétique, 2-propynyl ester ( 1,7 g), on a obtenu 2,2 g du composé du titre sous forme d'une huile, que l'on a utilisée à l'étape suivante sans purification. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, 2-propynyl ester, trifluoroacétate La suppression de la protection de l'huile précédente ( 2,2 g) a été obtenue par de l'acide trifluoroacétique/anisole ( 25 ml/2,5 ml) en utilisant le processus de l'Exemple 92 B. Rendement 1,7 g; point de fusion 106-107 C. C) Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-propynyl ester On a couplé 1,6 g d'acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-propynyl ester, trifluoro- acetate, avec 1,6 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4- thiazoleacétique, 1-hydroxybenzotriazole ester comme on l'a décrit à l'Exemple 92 C Une chromatographie sur du -gel de silice avec du tétrahydrofuranne/éther ( 1:1) a donné 1,1 g du composé du titre; point de fusion 69-75 C, avec décomposition. Exemple 93 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)- acétyliaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, propyl ester A) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, propyl ester En suivant le processus de l'Exemple 91 A, mais en rempla- çant l'acide chloroacétique, 2-propényl ester par l'acide - chloroacétique, propyl ester ( 3,0 g), on a obtenu 4,2 g du composé du titre; point de fusion 72 C. B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll- oxylacétique, propyl ester, trifluoroacétate Un traitement de l'ester cidessus ( 4,2 g) avec 50 ml d'acide trifluoroacétique et 5 ml d'anisole selon l'Exemple 91 B, a donné 3,3 g du composé du titre. C) Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, propyl ester On a ajouté 4,88 ml de MSTFA ( 95 %) ( 2,5 mmoles) à une suspension de 3,3 g d'acide ( 3 S-trans)-ll 3-amino-4-méthyl-2- oxo-lazétidinylloxylacétique, propyl ester, trifluoroacétate dans 60 ml d'acétonitrile sec à O Co On a continué l'agitation jusqu'à ce que le trifluoroacétate soit dissous On a laissé la solution limpide au repos pendant une nuit Apres évapora- tion de l'acétonitrile in vacuo, on a dissous l'huile résiduelle ( 3,39 g) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté 2,96 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1- hydroxybenzotriazole ester ( 8,44 mmoles) et on a agité le mélan- ge pendant 4 heures à la température ambiante Le solvant a été extrait in vacuo à 30 C, et le résidu repris dans l'acétate d'éthyle, on a agité avec du bicarbonate de soude aqueux glacé ( 1 N) et ensuite avec de l'eau glacée La couche d'acétate d'éthyle a été séchée avec Na 2 SO 4 et le composé du titre ( 4 g d'huile) chromatographié sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle Rendement 3,1 g; point de fusion 68- 71 C, avec décomposition. Exemple 94 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2- chloroéthyl ester A) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-chloroéthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 91 A, mais en rempla- çant l'acide chloroacétique, 2-propénylester par l'acide chloro- acétique, 2-chloroéthylester ( 4,32 g) on a obtenu 5,2 g du composé du titre (acétate d'éthyle/éther 1:1 a été utilisé comme éluant pour la chromatographie sur du gel de silice). B) Acide ( 3 S-trans)ll 3-amino-2-méthyl-4-oxo-l-azétidinyll- oxylacétique, 2-chloroéthyl ester, trifluoroacétate En utilisant de l'acide trifluoroacétique et de i'anisole (comme on l'a décrit à l'Exemple 91 B), on a préparé le composé du titre à partir du dérivé amino protégé par t-butyl- oxycarbonyle précédent Rendement 4,19 g. C) Acide l 2 S-l 2 a,31 (Z)ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyllaminol-2-méthyl-4-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique, 2-chloroéthyl ester On a couplé 2,0 g d'acide ( 3 S-trans-ll 3-amino-4-méthyl-2- oxo-l-azétidinylloxylacétique, 2-chloroéthyl ester, trifluoro- acetate, à 1,89 g d'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4- thiazoleacétique, 1-hydroxybenzotriazole, de la façon décrite à l'Exemple 91 C pour donner 1,66 g du composé du titre (on a uti- lisé du tétrahydrofuranne/éther à 1:1 comme éluant pour la chromatographie sur du gel de silice); point de fusion 84-85 C, avec décomposition. Exemple 95 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 jll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylloxylacétique, cyclo- hexyl ester On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, cyclohexyl ester ( 2,23 g), préparé de façon analogue au processus de l'Exemple 91 A,dans une solution de 25 ml d'acide trifluoro- acétique et de 2,5 ml d'anisole à 10 C Le mélange a été évaporé in vacuo 25 minutes après et on a agité le résidu avec de l'éther, on l'a retiré par filtration et séché sur P 205 pour donner des cristaux incolores d'acide ( 3 S)-ll 3-amino-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, cyclohexyl ester, sel de trifluoroacétate (rendement 1,53 g) Le sel ( 1,50 g) a été mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté MSTFA ( 2,37 ml) à O C et on a laissé la solution au repos pendant une nuit. Après évaporation in vacuo, on a dissous le résidu ( 1,75 g) dans du tétrahydrofuranne sec ( 25 ml), on a ajouté 1,4 g d'acide (Z)- 2-amino-a-(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzo- triazoie ester et on a agité le mélange à la température ambian- te pendant 4 heures On a retiré le tétrahydrofuranne in vacuo - à 30 C, le résidu a été repris dans l'éther, on l'a agité avec Na HCO 3 aqueux ( 1 N) glacé et deux fois avec de l'eau froide. On a évaporé la couche séchée d'acétate d'éthyle in vacuo, l'huile résultante ( 2,14 g) a été chromatographiée sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle pour donner 1,58 g du composé du titre; point de fusion 85-90 C, avec décomposition. Exemple 96 -Acide l 3 S-l 3 a(Z),4131-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)( imin-o) acétyl lamino l-4-méthyl-2-oxo=-1-azétidinyl joxylacétique, cyclopentyl ester En suivant le processus de l'Exemple 95, mais en rempla- çant l'acide ( 3 S-trans)-l l 3-l méthyl-2-oxo-1-azétidinyl Joxyiacétique, cyclohexyl ester par de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3 l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4 méthyl-2- oxo-1-azétidinvlloxylac 6 tique, pyclopentyl ester, on a obtenu le composé du titre; point de fusion 90-950 C, avec *décomposi- tion. Exemple 97 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pi J-ll 3-ll( 2 amino 4-thiazolyl) (mé-thoxyimino)- acétyl Jaminol-4-méthyl-2-oxo-= 1-azétidinylloxylacétiqlue, cyclo- pentylméthyl ester on a supprimé la protection de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t- butyloxycarbonyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacéti- que, cyclopentylméthylester accessible à partir de ( 3 S-trans)- 3 l'Exemp Vle 90 B à 90 D; point de fusion 73-80 'C, avec décomposition. Exemple 98 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 P 11-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl) (mé-thoxyimino)- acétylllaminol-4-méthyl-2-ox-o-1-azétidinylloxyjacétique, 2,2- diméthylpropyl ester on a converti de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl) aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2,2- diméthylpropyl ester, via le sel de trifluoroacétate correspon- dant, en le composé du titre (point de fusion 74-76 o C, avec décomposition), en utilisant le processus de l'Exemple 91 A à 910. Exemple 99 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll -l l 3-l l( 2-amino-4-thiàzolyl) (méthoxyimino)- acétyllaminoi-4-méthyl-2-oxo 1-azétidinyljoxylacétique, 2- éthylbutyl ester En suivant le processus de l'Exemple 91 A à 91 C, on a converti l'acide ( 3 S-trans) -l l 3-l méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2-éthylbutyl ester, via 66 2531427 le sel de trifluoroacétate, en l'ester cité en titre; point de fusion 56-60 C, avec décomposition. Exemple 100 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 2,2,2trifluoroéthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 90, de l'acide ( 35- trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique, 2,2,2-trifluoroéthyl ester a été déacylé en son sel de trifluoroacétate et ensuite couplé à de l'acide (Z)-2-amino-a(méthoxyimino)-4-thiazoleacétique, 1-hydroxybenzotriazole ester pour donner le composé du titre; point de fusion 75-81 C, avec décomposition. Exemple 101 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 ll-ll 3-ll( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(butyloxycarbonyl)> aminol-4-méthyl-2-oxol-1-azétidinylloxylacétique, diphénylméthyl ester ( 15 g; 34 mmoles) dans une solution de 112 ml d'acide trifluoroacétique et 11,2 ml d'anisole à 10 C Le mélange a été évaporé in vacuo 10 minutes après et on agité le résidu avec de l'éther, on l'a enlevé par filtration et séché sur P 205 pour donner 7,3 g de cristaux du sel de trifluoroacétate de * l'acide ( 3 S)-ll 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique. Le sel ( 7,3 g) a été mis en suspension dans 30 ml d'acétonitrile sec, on a ajouté MSTFA ( 3,34 ml) et on a continué l'agitation pendant 1 heure Après évaporation in vacuo, le résidu a été dissous dans du tétrahydrofuranne sec, on a ajouté de l'acide (Z)-5-amino-l,2,4thiadiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)acétique, 1-hydroxybenzotriazole ester ( 2,0 g), et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante et on l'a évaporé in vacuo Après addition d'éther, le produit silylé brut a été décomposé avec 0,5 ml de méthanol Le produit non dissous a été enlevé par filtration, dissous dans du têtrahydrofuranne et chromatographié sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/ éther 1:1 pour donner le composé du titre; point de fusion -166 C. Exemple 102 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Pll-ll 3-ll( 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)- (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique, 1-méthyléthyl ester On a mis en suspension 1,35 g d'acide ( 3 Strans)-ll 3- amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1méthyléthyl ester, trifluoroacétate ( 4,1 mmoles) dans 25 ml d Vacétonitrile sec, on a ajouté MSTFA ( 2,28 ml)à O C, on a continué l'agita- tion pendant 30 minutes et on a laissé la solution pendant une nuit à la température ambiante Apres évaporation in vacuo, on a dissous le résidu ( 1,92 g) dans 13 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté de l'acide (Z)-5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl- a-(méthoxyimino)acétique, 1-hydroxybenzotriazoie ester ( 1,75 g), on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambian- te et on l'a évaporé in vacuo Le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, on l'a agité avec Na HCO 3 aqueux ( 1 N) glacé et ensuite avec de Veau glacée La couche d'acétate d'éthyle a été séchée avec Na 2 SO 4 et chromatographiée sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle comme éluant. Le rendement du composé du titre était de 1,10 g, point de fusion 83-85 C. Exemple 103 Sel monosodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),41 Jl-ll 3-ll( 6-amino-2- pyridinyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique En suivant le processus de l'Exemple 101, mais en rempla- çant l'acide (Z)-5-amino-1,2,4-thiazol-3-yl-a-(méthoxyimino)- acétique, 1-hydroxybenzotriazole ester par de l'acide (Z)-6- amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)acétique, 1-hydroxybenzo- triazole ester, on a obtenu l'acide libre du composé du titre. On l'a mis en suspension dans de l'eau glacée, le p H a été ajusté à 6,5 avec de la soude 1 N, et la solution limpide a été lyophilisée pour donner le sel; point de fusion 140 C, avec décomposition. Exemple 104 Sel monosodique de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3 ll ( 2,6-dichloro-4- pyridinyl)thiolacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyl- acétique En suivant le processus de l'Exemple 103, mais en remplaçant l'acide (Z)-6-amino-2-pyridinyl-a-(méthoxyimino)- acétique, 1-hydroxybenzotriazole ester par de l'acide 2,6- dichloro-4-pyridinylthioacétique, 4-nitrophénylester, on a obtenu le composé du titre, point de fusion 97-100 C, avec décomposition. Exemple 105 Acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-ll 3-ll( 2 ramino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1- ll(cyclohexyloxy)carbonylloxyléthoxy ester On a dissous du sel monopotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z), 4 (ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4- méthyl-2-oxo-azétidinylloxylacétique ( 0,40 g) dans 10 ml de diméthylformamide sec On a ajouté de l'a-chloroéthyl- cyclo- pentylcarbonate ( 0,20 g) et 0,083 g d'iodure de potassium, à la température ambiante, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 jours On a évaporé le solvant in vacuo, et le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivie- ment avec de l'eau, une solution 1 N de Na HCO 3, de l'eau, puis séché (Na 2 SO 4) Après enlèvement du solvant in vacuo, on a- purifié l'huile résultante ( 0,34 g) par chromatographie sur du gel de silice avec un mélange de tétrahydrofuranne/éther ( 1:1) comme éluant pour donner 0,31 g du composé huileux cité en titre qui, après traitement avec de l'eau, a cristallisé, point de fusion 85-90 C, avec décomposition. Exemple 106 Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, 1- l(éthoxycarbonyl)oxyléthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 105, mais en rempla- gant l'a-chloroéthyl-cyclopentylcarbonate par de l 'a-iodoéthyl- éthylcarbonate, on a obtenu le composé du titre, point de fusion 120-125 C, avec décomposition. Exemple 107 Acice t b EJ e,p LL-E 2-amino-4-ttlla Zolyl) (Methloxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétylloxyl- acétique, 1,1-diméthyléthyl ester A une solution du sel de sodium de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 pll- ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminolj-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinylloxylacétique dans 50 ml de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte 4,14 g d'iodoacétate de t- butyle On a continué l Vagitation à la température ambiante pendant 3 heures Le solvant a été évaporé in vacuo à la tempé- rature ambiante, et le résidu a été repris dans l'acétate d'éthyle, lavé successivement avec de l'eau glacée, une solution aqueuse glacée de Na HCO 3 et de la saumure glacée, et on a séché sur Ca SO 4 o Après filtration et enlèvement du solvant in vacuo, on a-chromatographié le résidu sur du gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour donner 2,9 g du composé en titre, point de fusion 77 C, avec décomposition. Exemple 108 Sel monosodique de l'acide l 3 Sl 3 a(Z),4 alj-ll 3-ll( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylloxylacétique On a introduit goutte à goutte une solution de 0, 33 g de triéthylamine dans 5 ml de diméthylformamide sec, dans une solution de 0,33 g du sel de trifluoroacétate de l'acide ( 35- cis)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxol-1-azétidinyl)oxylacétique et de 0,35 g d'acide (Z)-2-amino-2-(méthoxyimino)-4-thiazole- acétique, 1-hydroxybenzotriazole ester dans 20 ml de diméthyl- formamide à O C et on a continuél'agitation pendant 3 heures à la température ambiante Le solvant a été évaporé in vacuoo Le résidu a été mis en suspension dans 10 ml de n-butanol et une solution de 0,55 g de 2éthyl-hexanoate de sodium dans ml de n-butanol a été ajoutée On a agité le mélange pendant 4 heures à la température ambiante Le précipité a été recueilli par aspiration, lavé avec du n-butanol et de l'éther, puis séché in vacuo sur P 205 o Après chromatographie en phase inverse sur de la résine HP-20, en éluant avec de l'eau, etlyophilisation des fractions appropriées, on a obtenu le composé du titre rendement 0,14 g, décomposition > 170 C. Exemple 109 Sel disodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 a Jl-2-lll 1-( 2-amino-4- thiazolyl)-2-ll 1-(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll- aminol -2-oxoéthylidènelaminoloxyl-2-méthylpropanolque A) Sel monosodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 all-2-lll 1-( 2- amino-4-thiazolyl)-2-ll 1-(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxyl-2 méthylpropanoique, diphénylméthyl ester On a ajouté 1,3 ml de MSTFA à une suspension de 0,63 g du sel de trifluoroacétate de l'acide ( 3 S-cis)-l( 3-amino-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique dans 10 ml d'acétonitrile sec à O C et on a continué l'agitation pendant 30 minutes à la température ambiante Après évaporation in vacuo, on a dissous le résidu dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec et on a ajouté cette solution à O C à un-mélange de -0,97 g d'acide (Z)-2- amino-a-ll 2-(diphénylméthoxy)-1,1-diméthyl-2-oxoéthoxyliminol- 4-thiazoleacétique, 0,34 g de 1-hydroxybenzotriazole et 0,45 g de dicyclohexylcarbodilmide dans 10 ml de tétrahydrofuranne que l'on avait laissé réagir pendant 2 heures à 50 C Après agita- tion pendant une nuit à la température ambiante, on a évaporé le précipité sous vide On a ajouté de l'eau glacée et de l'éther au résidu et on a ajusté le p H à 6,5 avec une solution à 5 % de bicarbonate de soude On a séparé la couche organique et les produits insolubles et la phase aqueuse a été lyophilisée Une chromatographie en colonne sur une résine HP-20 en éluant avec de l'eau et de l'eau/acétone ( 7:3) a donné un produit pur: 0,56 g, point de fusion > 168 C, avec décomposition. B) Sel disodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 alJ-2-lll 1-( 2-amino- 4-thiazolyl)-2-l 1-(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll- aminol-2-oxoéthylidènelaminoloxyl-2-méthylpropanoique On a mis en suspension 0,29 g ( 0,47 mmole) de sel mono- sodique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 all-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)- 2-l lE 1-(carboxyméthoxy)-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyllaminol-2- oxoéthylidène l aminoloxyl -2-méthylpropanoique, diphénylméthyl ester lyophilisé, dans une solution de 2,1 ml d'acide trifluoroacéti- que et 0,21 ml dàanisole à 10 C Après agitation pendant 10 minutes à O C, l'acide trifluoroacétique a été retiré in vacuo (température du bain l'eau glacée et on a ajusté le p H à 6,5 au moyen de bicar- bonate de soude à 5 % Apres lyophilisation de la couche aqueuse, le produit brut a été chromatographié sur HP-20 en éluant avec de l'eau: rendement 0,16 g, décomposition > 60 C. Exemple 110 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 fll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l( 3- 253 1427 pentyloxy)carbonyllméthyl ester A) Acide bromoacétique l( 3-pentyloxy) carbonyllméthyl ester On a dissous de l'acide bromoacétique, 3-pentyl ester ( 330 g, 1,6 mole) dans 300 ml de diméthylformamide o On a ajou- té,par portions, le sel de potassium de l'acide bromoacétique ( 142 g) tout en agitant et on a agité le mélange pendant une nuit On l'a alors versé dans un litre d'eau glacée et on a ajouté 500 ml d'éther Après lavage avec de l'eau, une solution de Na HCO 3 et séchage avec Mg SO 4, l éther a été évaporé A la distillation, on a récupéré 156 g de l'ester de départ et 103,5 g du composé du titre (point diébullition 160-162 C à 0,016 bar). B) Acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxycarbonyl)aminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxyjacétique, l( 3-pentyloxy)carbonyll- raéthyl ester On a dissous de la ( 3 S-trans)-3-l(t-butyloxycarbonyl)- amino-l-1-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone ( 21,6 g) dans 2 50 ml de diméthylformamide A O C, on a ajouté 26,7 g d'acide bromo- acétique, l( 3-pentyloxy)carbonyllméthyl ester, et ensuite 17 ml de triéthylamine On a agité le mélange pendant une nuit, et le diméthylformamide a été évaporé in vacuo On a dissous le résidu huileux dans 300 ml d'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec une solution glacée de Na HCO 3 et ensuite on l Va lavé trois fois avec de l'eau glacée Après séchage sur Mg SO 4, on a évaporé le solvant in vacuo pour donner 35,6 g du composé du titre sous forme d'une huile. C) Acide ( 3 S-trans)-l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)- oxylacétique, l( 3-pentyloxy)carbonyllméthyl ester On a dissous de l'acide ( 3 S-trans)-ll 3-l(t-butyloxy- carbonyl)aminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l( 3-pentyloxy)carbonyllméthyl ester dans du dichlorométhane. A 10 C, on a ajouté lentement 50 ml d'acide trifluoroacétique. On a maintenu la température à 10 C pendant 20 minutes et on a évaporé le solvant in vacuo pour donner 13 g du composé du titre sous forme d'une huile. D) Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 l l-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylloxylacétique, l( 3pentyloxy)carbonyllméthyl ester On.a dissous de l'acide (Z)-2-amino-a-(méthoxyimino)-4- thiazoleacétique ( 6 g) dans 100 ml de diméthylformamide, on a ajouté 5 ml de triéthylamine et, après refroidissement à -25 C, on a ajouté 6,2 ml de phosphochloridate de diphényle On a agité le mélange à 25 C pendant 50 minutes, puis on l'a ajouté à une solution préparée à partir de 13 g d'acide ( 3 S-trans)- l( 3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyl)oxylacétique, l( 3- pentyloxy)carbonyllméthyl ester, 21 ml de triéthylamine et 100 ml de diméthylformamide à 25 C_ Le mélange réactionnel a été agité à 25 C pendant 2 heures et denie On a évaporé le solvant in vacuo, le résidu a été dissous dans 400 ml d'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau glacée, une solution de Na HCO 3-et de l'eau glacée, séché (Mg SO 4) et évaporé de nouveau pour donner le composé du titre sous forme d'une mousse solide, que l'on a traitée avec de l'hexané Le rendement était de 8,7 g du produit, pureté 83 % (HPLC); point de fusion 76-80 C. Exemple 111 Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 çll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylioxylacétique, 1-l( 3- pentyloxy)carbonylléthyl ester A) Acide L-lactique, 3-pentyl ester Un mélange de 180 g d'acide L-lactique, de 528 g de 3- pentanol et de 1 ml de H 2 SO 4 concentré a été mis au reflux dans un dispositif de Dean-Stark, jusqu'à ce qu'il ne se forme plus d'eau (environ 3 heures) On a lavé le mélange avec de l'eau, une solution de Na HCO 3 et de la saumure, on l'a séché (Mg SO 4) et on l'a distillé pour donner le composé du titre, point d'ébullition 79-81 C à 0,020 bar. B) Acide L-bromoacétique, 1-l( 3-pentyloxy)carbonylléthyl ester On a dissous de l'acide L-lactique, 3-pentyl ester ( 47 g) dans 150 ml d'éther Ensuite, on a ajouté 36,6 ml de diméthyl- phénylamine et on a refroidi le mélange à 10 C avec ensuite addition de 53 g de bromure de bromoacétyle La température a été maintenue en-dessous de 50 C et on a agité le mélange pendant plusieurs heures à la température ambiante Le mélange réaction- nel a été versé dans 500 ml d'eau glacée et la phase organique a été lavée avec une solution de NH 3 PO 4, une solution de Na HCO 3 et de l'eau, séchée (Mg SO 4) et on a évaporé le solvant Le résidu a été fractionné in vacuo pour donner le composé du 73 2531427 titre sous forme d'un liquide incolore; point d'ébullition 146- 148 C à 0,020 bar. C) Acide l 3 S-l 3 a(Z),41 ll-ll 3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)- (méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinyll oxy - acétique, 1-l( 3-pentyloxy)carbonylléthyl ester En suivant le processus de l'Exemple 110, parties B, C et D, mais en utilisant l'acide L-bromacétique, 1-l( 3-pentyloxy)- carbonylléthyl ester, on a obtenu le composé du titre. REVENDICATIONS R 5 /R 6 1 e-lactame ayant un substituant -O-C-COOH en -position 1 et un substituant acylamino ou amino ou amino protégé en position 3, ou un sel ou un ester de celui-ci, dans la formule duquel R 5 et R 6 sont identiques ou différents, chacun étant de l'hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien R 5 et R 6 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés sont cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien l'un de R 5 et R 6 est de l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényl- éthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2-X 1, -S-X 2, -O-X 2 O ", il ou -A-C-NX 6 X 7, o X 1 est azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényl substitué)carbonylamino, alkyl- sulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, O Il phényle, phényle substitué, cyano, -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2, ou -O-X 2; X 2 est alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué) alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, ou hétéroarylcarbonyle; A est -CH=CH, -(CH 2)n-, -CH 2-O-, -CH 2-NH-, ou -CH 2-S-CH 2; N est 0, 1 ou 2; et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et chacun est de l'hydrogène, alkyle, phényle, ou phényle substitué, ou X 6 est de l'hydrogène et X 7 est amino, amino substitué, acyl- amino ou alcoxy, ou X 6 et X 7 quand ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés forment un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres. 2 g-lactame selon la revendication 1, caractérisé en ce que R 5 et R 6 sont de l'hydrogène. 3 -lactame selon la revendication 1, ayant pour formule R-2 -4 R 1-NH-C C-R 3 R R 6 C N-O-C-COOH O ou un ester ou un sel de celui-ci, dans la forme duquel: R 1 est acyle ou hydrogène ou un groupement protec- teur d'amine ou d'azote; R 2 est hydrogène ou méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et chacun est hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien l'un de R 3 et R 4 est de l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxy- carbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, -CH 2 X 1 o O X 3 3 carboxyle, -S-X 2, O-X 2, A-C-NX 6 X 7, -O-C-X 4 ou -S-C-X 4; o 1 I I X 5 x 5 est azido, amino, hydroxy, alcanoylamino, phénylcarbonylamino, (phényl substitué)carbonylamino, alkylsulfonyloxy, phényl- sulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, o -A-C-NX 6 X 7, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est alkyle, alkyle substitué; phényl, phényl substitu, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)alcanoyle, phénylcarbonyle, (phénylsubstitué)carbonyle ou hétéroaryl- carbonyle; l'un de X et X 4 est de l'hydrogène, et l'autre est de l'hydrogène ou un alkyle, ou bien X 3 et X 4, quand ils sont pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, forment un groupement cycloalkyle; X 5 est formyle, alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué) alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué) carbonyle, ou cyano; A est -CH=CH, -(CH 2)n c H 2-o-, c H 2-NH ou -CH 2-S-CH 2; N est 0, 1 ou 2; et X 6 et X 7 sont identiques ou différents et chacun est de l'hydrogène, un alkyle, un phényle. ou un phényle substitué, ou bien X 6 est de l'hydrogène et X 7 est amino, amino substitué, acylamino ou alcoxy, ou bien X 6 et X 7 quand ils sont pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés formentun hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres; R 5 et R 6 sont identiques ou différents et chacun est hydrogène, alkyle, alcényle, alcynyle, phényle, phényle substitué, cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien R 5 et R 6 avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés sont un cycloalkyle ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 membres, ou bien l'un de R 5 et R 6 est de l'hydrogène et l'autre est azido, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, halogène, alcoxycarbonyle, alcényle, alcynyle, 2-phényl- éthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH 2-X 1, -S-X 2, o -0-X 2 ou A-C-NX 6 X 7. 4. en ce que R 2 5. en ce que R 3 6. en ce que R 3 7. en ce que R 3 8. en ce que R 5 9. en ce que R 5 10. en ce que R 1 acétylel. B-lactame selon la revendication 3, caractérisé est de l'hydrogène. g-lactame selon la revendication 4, caractérisé et R 4 sont de l'hydrogène. B-lactame selon la revendication 4, caractérisé est de l'hydrogène et R 4 est méthyle. g-lactame selon la revendication 4, caractérisé est méthyle et R 4 est de l'hydrogène. e-lactame selon la revendication 4, caractérisé et R 6 sont de l'hydrogène. -lactame selon la revendication 4, caractérisé et R 6 sont méthyle. 6 -lactame selon la revendication 4, caractérisé est (Z)-l( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxyimino)- 11 8-lactame selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 2, 12. en ce que R 2, méthyle. Ri, R 4, R 5 et R 6 sont de l'hydrogène. g-lactame selon la revendication 3, caractérisé R 3, R 5 et R 6 sont de l'hydrogène et R 4 est 13 f-lactame selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 2, R 4, R 5 et R 6 sont de l'hydrogène et R 3 est méthyle. 14 g-lactame selon l'une quelconque des revendica- tions 3 ou 12, caractérisé en ce qué R 1 est -C N-O-R. N fs H 2 N et R est méthyle, éthyle, carboxyméthyle, 1-carboxy-1-méthyl- i éthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle ou 1-carboxycyclopropyle. 3-lactame selon l'une quelconque des revendications 3 ou 12, caractérisé en ce que R 1 est il -C N-O-CH 3 Js H N 16 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'acide l 3 S-l 3 t(Z),4 (l-l ll( 2-amino-4- thiazolyl) méthoxyimino)acétyl amino 3 -4 méthyl-2-oxo-1- azétidinyljoxylacétique, ou d'un sel ou d'un ester de celui-ci. 17 Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce qu'il s'agit de l'ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide L 3 S-l 3 "(Z), 4 pl 1-lVll 3 E( 2-amino-4-thiazolyl)méthoxyimino)acétyl aminol-4-méthyl- 2-oxo-1-azétidinyil ox acéty I oxy acétique. 18 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 est acyle. 19 Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 est hydrogène. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R 1 est un groupement protecteur d'amine ou d'azote. 21 Composé selon la revendication 16, caractérisé en ce que l'ester est un çster alcoxycarbonylalkyliqueo 22 Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'ester est un ester 3-pentyloxycarbonylméthylique. 2531 427 23 Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'ester est un ester 3-pentyloxycarbonyl-1-éthlylique. 24 Composé selon la revendication 21, caractérisé en ce que l'ester est un ester 3-heptyloxycarbonylméthylique.