Brevet FR2534921A1 — publié le 19840427

La pr 6 sente invention concerne de nouveaux dérivés de benzodioxinopyrrole, des procédés pour leur pr 6 paration, les préparations pharmaceutiques qui les contiennent et leur application en médecine. Les alpha (")-adrénorécepteurs du système nerveux sympathique se classent pharmacologiquement en deux sous-groupes, à savoir " et 2 Ceux du type ô 2 sont situés de manière prédominante sur les terminaisons présynaptiques des neurones noradrénergiques et sont activés par le neurotransmetteur libéré Une telle acti- vation aboutit à une diinution dela libération de noradréna- line lorsqu'on stimule ultérieurement les neurones, les %adrénorécepteurs faisant ainsi partie d'un mécanisme de rétroaction auto-inhibiteur pour réguler la concentra- tion synaptique du neurotransmetteuro On s'attendrait à ce qu'un antagoniste sélectif dt O-adrénorécepteur produise un accroissement des concentrations synaptiques de noradré- naline en bloquant le mécanisme de rétroaction auto- inhibiteur et ait une valeur potentielle en médecine humaine pour le traitement des maladies comme la dépression qui sont associées à une déficience en noradrénaline aux adrénorécepteurs postsynaptiques. Les O 2-adrénorécepteurs se trouvent également dans des sites non-neuronaux comme sur les plaquettes san- guines, les cellules des lots de Langerhans, sur les adipocytes et dans les tubes proximaux du rein L'acti- vation des 02-adrénorécepteurs en ces sites aboutit à l'agglutination des plaquettes, l'inhibitbn de lalibé- ration d'insuline, l'inhibiton de la lipolyse et la rétention de sodium, respectivement. Un antagoniste sélectifd' C-adrénorécepteur a donc une utilisation thérapeutique potentielle soit seule soit dans une combinaison complémentaire avec un anti- dépresseur reconnu, et dans le traitement ou la prévention a des états comme la migraine, la thrombose, le diabète, l'obé- sité, l'hypertens on, la constipation, l'ilus paralytique la démence s;nile et l'analepsie, ainsi qu'aux fins d'ap- plication dans la suppression de l'appétit O On a maintenant trouvé oue les composés de formule ( 1) ci-dessus et leurs sels physiologiquement acceptables ont une action sélective d'antagonisme des r 2-adrénorécepteurs. Certains érivés de benzodioxinopyrrole ont été décrits conmme ayant été préparés dans C R Séances hebd Ac Sci. 1961 25 à, 1172 par A Funke et A Paulsen Funke et collo décrivent un procédé partant d'un mésodibromosuccinate dont Funke et coll présument qu'il donne un dicarboxylate de cis-benzodioxanne selon le procédé décrit par Kao et coll (Hua Hsueh Hsueh Pao 1957 ? 2 480; Chem Abs 1958 Dg 16356 h) Ko et coll mentionnent la préparation de dicarboxylates de cis et trans-dl-benzodioxanne par réac- tion du catéchol avec les méso et dl-dibromosuccinates. Funke et coll ont alors transformé leur produit inter- médiaire en ce qui est décrit comme des tétrahydrobenzo- dioxinopyrroleso La stéréochimie de ces composés n'a pas été spécifiée mais aurait semblé devoir être cis, comme dans le dicarboxylate de départ. Ultérieurement, Berthold et coll (Helve Chime Acta 1972 à 1461) ont démontré que la réaction du catécholl avec le méso-dibromosuccinate donne un benzodioxole plut 8 t qu'un benzodioxanneo En outre, Berthold et coll ont démontré que ce produit est transformé en un tétrahydrospirobenzodioxolo- pyrrole, plutôt qu'en un tétrahydrobenzodioxinopyrrole comme le pensaient Funke et coll. On a répété le procédé décrit par Funke et il s'ensuit que l'on peut confirmer et étendre les observations de Berthold et coll Ainsi, on a démontré que la réaction du catéchol avec les méso ou dldibromosuccinates aboutit au même composé auquel on donne sans ambiguïté la structure benzodioxoleo Ce composé est transformé plus avant pour fournir des composés auxquels on attribue le système cyclique tétrahydrospirobenzodioxolopyrrole plutôt que le système tétrahydrobenzodioxinopyrrole. En résumé, la littérature technique antérieure ne con- tient de références que sur la préparation de composés qui peuvent être considérés comme des composés cis En outr, bien que les composés soient décrits comme étant des tétra- hydrobenzodioxinopyrroles, il a été démontré par Berthold et par la demanderesse que ceci est erroné à cause d'une erreur antérieure dans l'attribution de la structure du produit de départ. En outre, les références de la technique antérieure sont limitées à un examen purement chimique et on n'y trouve aucune mention selon laquelle l'un quelconque des composés préparés ou dont il est dit qu'ils ont été préparés auraient une activité biologique quelconque. L'invention fournit ainsi des composés de formule générale H -R (I) 0 _ H o R est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C 1 à C 6 (éventuellement substitué par un cycloalcoyle en C 3 à C 7), un alcényle en C 3 à C 6 un alcynyle en C 3 à C 6, un cycloalcoyle en C 3 à C 7, un aralcoyle (o la fraction alcoyle contient de 1 à 5 atomes de carbone), ou -CHO, et leurs sels physiologiquement acceptables. Dans les définitions ci-dessus de la foemule générale (I), les groupesalcoyle, &lcényle, et alcynyle peuvent être à cha Sne droite ou ramifiée Lorsque R contient une liaison -C=C ou -C-C celle-ci n'est pas directement attachée à l'atome d'azoteo Lorsque R est un alcoyle ce peut être, par exemple, le méthyle, l'éthyle ou le propyle, le méthyle étant préféré Lorsque R est un groupe alcoyle substitué par un groupe cycloalcoyle en C 3 à C 7 il peut être, par exemple, un cyclopropyl- alcoyle en C 1 & C 3 Comme le cyclopropylméthyle Lorsque R est un alcényle il peut être, par exemple, un allyle, et lorsque R est un alcynyle il peut être, par exemple, un propynyleo Lorsque R est un cycloalcoyle il peut être, par exemple, un cyclopropyleo Lorsque R est un groupe aralcoyle il peut être, par exemple, un phén-alcoyle en C 1 à C 5, comme le benzyle. Les sels physiologiquement acceptables appropriés sont les sels d'addition d'acides formés avec des acides inorganiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, phosphates et sulfates, et avec des acides organiques, par exemple les citrates, tartrates, acétates, maléates et succinates Les chlorhydrates sont particulièrement utiles. On appréciera que chacun des composés de formule générale (I) est un isomère trans et existe en deux énantiomères Les présentes formules développées doivent être comprises comme représentant l'un ou l'autre des énantiomères, ou les deux, de chacun des composés concernés ainsi que les mélanges des énantiomères, y compris les racémates, même si la structure précise telle qu'exposée ne concerne qu'un énantiomère. Un groupe préféré de composés de formule générale (I) est celui o R est un atome d'hydrogène Un autre groupe préféré de composés de formule générale (I) est celui o R est un groupe alcoyle en C 1 à C 3, en particulier un groupe méthyle ou éthyleo Parmi les composés particulièrement importants on peut citer le (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-2-méthyl-IH-( 1,4)- benzodioxino-( 2,3-c)pyrrole; le (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro- 1 H-( 1,4)-benzodioxino( 2,3-c)pyrrole; le ( 3 a R-trans)-(+)-2,3,3 a, 9 a-tétrahydro-l H-( 1,4)-benzodioxino( 2,3-c)pyrrole; le ( 3 a S -trans) (-)-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-1 H-( 1,4)-benzodioxino- ( 2,3-c)pyrrole; et leurs sels physiologiquement acceptables, en particulier les chlorhydrates. Un composé particulièrement intéressant est le chlorhy- drate de (+)-trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-1 H-( 1,4)-benzodioxino- ( 2,3-c)pyrrole. Les composés de l'invention ont une action d'antagonistes sélectifs des " 2-adrénorécepteurso Le test permettant de déterminer l'action d'antagonisme des " 2-adrénorécepteurs est fondée sur l'aptitude à inhiber l'action de l'agoniste sélectif d' " 2-adrénorécepteur clonidine sur la préparation de canal déférent stimulée sur le terrain chez le rat. La clonidine inhibe la réponse de contraction du canal déférent isolé du rat à une stimulation du nerf moteur à basse fréquence Cette inhibition est une conséquence de l'activation des adrénorécepteurs présynaptiques du type C 2 o On quantifie l'antagonisme de l'effet de la clonidine en mesurant le déplacement parallèle vers la droite de la courbe d'inhibition log 10 (concentration) de clonidine/ réponse en présence de concentrations croissantes de l'antagoniste La puissance et la compétitivité de l'anta- gonisme sont déterminées par le procédé d'Arunlakshana & Schild (Br J O Pharmac 1959, 14, 48-58). On détermine de même la sélectivité du type i-adréno= récepteur des composés de formule générale (I) en mesurant l'aptitude à produire un déplacement parallèle ve S la droite de la courbe log 10 (concentration) /réponse pour l'agoniste d'o 1-adrénorécepteur phényléphrine Les réponses à médiation d'= 1-adrénorécepteur de phényléphrine mesurées sont les contractions du muscle anococcygien isolé du rat (Leighton, Butz & Parmeter, Sur Jo Pharmac, 1979, 8 27-38). Les composés de l'invention sont donc intéressants dans le traitement or la prévention de la migraine, de la thrombose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipa- tion, de l'iléus paralytiques, de la démence sénile et de J 11 analepsie, et aux fins d'application dans la suppression de l'appétits et en particulier pour le traitement de la dépression. L'invention fournit donc encore les composés de formule générale ( 1) et leurs sels physiologiquement acceptables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie des migraines, de la thrombose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipation, de l'iléus paralyti- qué, de la démence sénile, de l'analepsie, de la suppression de l'appétit et en particulier de la dépression Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou avec un in- grédient actif additionnel. Ainsi, par exemple, dans le traitement de la dépres- sion, les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls, ou peuvent être co-administrés avec un anti- dépresseur reconnu (p exo la desméthylimipramine, l'imipramine ou l'amitriptyline) soit en une formulation unique soit, de préférence dans des formulations séparées. L'anti-dépresseur reconnu peut être utilisé selon des procédés classiques. Les composés selon l'invention peuvent être formulés de façon classique, éventuellement avec un ou plusieurs autres ingrédients actifs aux fins d'administration par n'importe quelle voie commode, par exemple pour l'adminis- tration orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire. Ainsi, selon un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec un support ou excipient physiologiquement acceptable La composition peut éventuellement contenir un ingrédient actif additionnel, par exemple un antidépresseur comme la desméthylimipramine, l'imipramine ou l'amitriptyline. Pour l'administration orale, la composition pharmaceu- tique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de sus- pensions préprés par des moyens classiques avec des exci- pients physiologiquement acceptables. Les compositions pour l'administration-rectale peuvent être sous la forme de suppositoires utilisant un excipient pour suppositoires classique. Les composés peuvent être formulés pour l'administra- tion intraveineuse ou intramusculaire sous forme sèche aux fins de reconstitution avant l'emploi, ou sous forme de solution ou suspension stérile. Une dose quotidienne proposée pour l'administration à l'homme va de 0,01 à 10 mg/kg, par exemple 0,05 à 3 mg/kg, que l'on peut commodément administrer en 1 à 3 doses par jour La dose précise administrée dépendra naturellement de l'âge et de l'état du malade. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés Dans la description qui suit le g Smpe R est tel que défini ci-dessus pour la formule générale (I) sauf indications contraires. Selon un premier exemple, on peut préparoe un composé de formule générale (I) par amination d'un composé de formule (II) i CH X H CH 2 X o X est un groupe sortant comme un atome d'halogène (p exo de chlore, de brome ou d'iode), ou un groupe hydrocarbyl- sulfonyloxy, p ex méthylsulfonyloxy, avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque ou une amine de formule RNH 2, o R est tel que défini ci-dessus sauf que R n'est pas un atome d'hydrogène ou le groupe -COH. Dans un mode de réalisation particulier de ce procédé, après la réaction d'amination le composé de formule générale (I) obtenu ou un de ses sels peut être transformé en un autre composé de formule générale (I)o Ainsi, par exemple, lorsque R est un arylméthyle, la réaction d'amination peut éventuellement être suivie par l'enlèvement du groupe arylméthyle pour donner un composé de formule (I) o R est un atome d'hydrogène. La réaction d'amination est conduite commodément à une température élevée, p ex au reflux ou dans un tube scellé, p ex à 110 C, de préférence en présence d'une base appropriée, p ex un excès de l'amine RNH 2, de l'hydrure de sodium ou un hydroxyde de métal alcalin comme l'hydroxyde de sodium, éventuellement en présence d'un solvant comme un éther, p ex le dioxanne, un hydrocarbure chloré, p ex. le chloroforme, ou un alcool, p ex l'éthanol L'enlèvement éventuel d'un groupe arylméthyle peut s'effectuer par exemple par hydrogénolyse ou, si on le juge bon, dans des conditions acides, omme il est dit ci-dessous. Selon un autre exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) o R représente un atome d'hydro- gène par déprotection d'un composé correspondant o R représente un groupe potecteur Les groupes protecteurs appropriés comprennent, par exemple, les groupes arylméthyle et acyle On peut utiliser les procédés de déprotection classiques Ainsi, si besoin est, on peut enlever un groupe arylméthyle (p ex benzyle) par hydrogénolyse en utilisant, par exemple, de l'hydrogène en lrésence d'un catalyseur, comme le platine ou le palladium sur un support (p O exo le charbon de bois), dans un solvant comme un alcool, p exo. le méthanol On peut également, si on le désire, enlever un groupe arylméthyle (po ex trityle) dans des conditions acides, en utilisant par exemple un acide comme l'acide trifluoracétique, l'acide formique ou H Bro On peut enlever les groupes acyle par hydrolyse en utilisant un acide comme un acide minéral ou une base comme un hydroxyde de métal alcalin selon les besoins On peut préparer les pro- duits de départ protégés pour ce procédé en utilisant des procédés classiques pour la protection des amines, par exemple comme il est dit par J Fo O o McOmie dans 'Protective Groups in Organic Chemistry"' (Plenum Press, 1973). Selon un autre exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) o R représente un groupe alcoyle par réduction du composé correspondant o R est un groupe acyle en utlisant un agent réducteur comme l'hydrure de lithium-aluminium ou le diborane dans un solvant approprié comme l'éther ou le tétrahydrofuranne à une température élevée, po ex au reflux Les groupes acyle appropriés sont, par exemple, formyle, acétyle, ou carbonyloxyalcoyle, po exo carbonyloxyméthyleo On peut préparer des produits de départ intermédiaires pour cette réaction par acylation en utili- sant des procédés classiques d'un composé de formule (I) o R représente un atome d'hydrogène, par exemple par réac- tion du composé de formule (I) avec un chlorure d'acide, un anhydride d'acides ou un ester Il est égalemnt possible de préparer un composé de formule générale (I) par un procédé comprenant l'interconver- sion avec un autre composé de formule générale (I)o Ainsi, on peut transformer un composé de formule générale (I) o R est un atome d'hydrogène par alcoylation en un composé de formule générale (I) o R est un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, alcynyle ou aralcoyleo On peut utiliser les procédés classiques d'alcoylation, par exemple l'alcoylation réductrice en utilisant un aldéhyde approprié avec un hydrure métailique complexe "mme le boro- hydrure de sodium ou de potassium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un solvant approprié comme un alcool, p ex le méthanol On peut également conduire l'alcoylation avec un agent alcoylent R 2 X (o R, est un groupe alcoyle, alcoyle substitué, alcényle, alcynyle ou aralcoyle et X est un groupe sortant comme un atome d'halogène, p ex le chlore ou le brome, ou un groupe hydrocarbylsulfonoxy, p exo 0- toluènesulfonyloxy), de préférence en présence d'une b ase, comme le carbonate de potassium, éventuellement dans un solvant comme un alcool, p exo l'éthanol. Un autre exemple de ce mode de réalisation est la prépa- ration d'un composé de formule générale (I) o R est un groupe -CHO, que l'on peut préparer par acylation d'un composé de formule (I) correspondant o R est un atome d'hydrogène en utilisant un agent acylant approprié comme un ester, p ex un formiate d' alcoyle tel que le formiate de méthyleo On peut préparer les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale ( 1) en faisant réagir la base libre de formule générale (I) ou un de ses sels avec un acide approprié, comme l'acide chlorhydrique, en présence d'un solvant approprié, po ex l'acétate d'éthyle, l'éther ou CH 2 C 12 pour obtenir le sel physiologiquement acceptable désirés aeslre. On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (II) par réaction du diol correspondant de formule (III) H CH OH (III) H CH 2 OH avec un halogénure de formule X 1 A (o X 1 est un groupe hydro- carbylsulfonyloxy, p ex méthylsulfonyloxy et A est un atome d'halogène, p ex de chlore) en présence d'une base, p ex. la triéthylamine, dans un solvant comme le dichlorométhane; ou avec un agent halogénant comme le chlorure de thionyle, le tribromure de phosphore ou l'acide iodhydriqueo Le trans diol de formule (III) est un composé nouveau et forme un autre aspect de l'inventiono On peut préparer le diol (III) par réduction du diéthyl- ester corispondant de formule (IV) H H COOCH 2 CH 3 I O T COOCH 2 CH 3 H en utilisant par exemple l'hydrure de lithium-aluminium dans le tétrahydrofuranne à O C. On peut préparer le diéthylester (IV) à partir de l'isomère cis de formule (V) H a COOCH 2 CH 3 (V) o H COOHCH 3 par équilibrage catalysé par une base en utilisant par exemple du carbonate de sodium dans un solvant comme l'éthanol à la température ambiante On peut séparer le mélange d'isomères cis et trans ainsi obtenu par des-moyens classiques, par exemple par chromatographie sur gel de silice en utilisant un éluant comme un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyleo On peut préparer l'isomère cis de formule (V) par hydro- génation catalytique du diester de formule (VI) o COOCH 2 CH 3 I (VI) COOCH 2 CH 3 en utilisant par exemple de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon de bois dans un solvant comme l'étha- nol à la température ambiante. On peut obtenir le diester de formule (VI) partir d'un diacide de formule (VII) o COOH C Xcoo (VII) o-0 x COOH en estérifiant le diacide (VII), par, exemple en faisant refluer avec de l'acide chlorhydrique éthanolique On peut obtenir le diacide (VII) à partir de l'acide benzodioxine-2- carboxylique de formule (VIII) 0 COOH 0 La réaction du composé (III) (Lalloz et collo, J Med. Chem ( 1981), 24 994) avec du diisopropylamide de lithium suivi par du diox:-de de carbone fournit le diacide de formule (II). Pour obtenir un énantiomère particulier de formule générale (I), il convient d'utiliser dans les procédés ci- dessus un diol de formule (III) ayant la configuration sté- réochimique désirée. On peut préparer le produit de départ diol énantiom&- rique à partir du dibenzyl-thréitol approprié de formule (I Xa) ou (I Xb) H HO H CH 2 OCH 2 Ph 2 2 / K HO H CH 2 OCH 2 Ph 2 H 2 P (I Xa) en utilisant la séquence suivan présenté): Ts O CH 20 CH 2 Ph (I Xa) > > TO/ X Ts O HCH 20 CH 2 Ph (X) HC N >CH 2 OCH 2 Ph 2 2 \ HO H CH 20 CH 2 Ph (I Xb) te (un seul énantiomère étant H H CH 2 OCH 2 Ph C C(III) CH 2 OCH 2 Ph (XI) (o Ts représente CH 3-O -502-) Ainsi, la réaction de l'énantiomère (I Xa) avec le chlorure de 4-toluènesulfonyle dans la pyridine donne le bis- tosylate (X) qui lorsqu'on le chauffe avec du cat 6 chol dans l'acétonitrile contenant du fluorure de césium donne la benzodioxine (XI) qui peut être transformé en le diol énantiomérique (III) en utilisant de l'hydrogène et du palladium sur charbon de bois avec un solvant éthanolique. L'tapplication de l'enantiomèire (X)danes la -mêïe séquence donne l'autre énantiornère requis de formule (Il I). L'antomre S,S de formule (IX) est un compose connu; et l'éneantiomre R,R peut être préparé par des procecdes analogues aà ceux employés pour préparer 1 lenan- tiomêre s'S. On peut également préparer un énantiomère particulier de formule générale ( 1) en dédoub Dlant un mélange d'énantio- meres de formule (I) par des procédés classiques, p ex. par formation d'un sel avec un acidte optiquement actif puis par séparation des selsdstrooirqes obtenus 1 p ex. par cristallisation fractiounnes Le (Dédoublemient' peut egalmentêtre effectif à 'mot quel stade intermédiaire approprié. Les exemples suivants precisent l'invention O Toutes les températures sont en degrés Celsius. Le "séchage" se réfêre au séchage avec Mg SO 4 sauf indication contraire La chromatographie s'effectue sur gel de silice. On utilise les abréviations suivantes: THF t-étrahydroflurannie AE acétate d'éthyle ER éther EP éther de pétrole (Peb 40-600) DMSO dim éth ylsul foxyd e TPA acide trifluoracétique. Intermédiaire 1 ( 2 SR* R))() 14-bis( phényiméthox)bu"tane-2,3-diol, bis ( 4-méthylbenzènesulfonaate) On ajoute du chlorure de toluène-4-sulfonyle ( 6,0 g) à,rune solution refroidie avec de la glace de ( 2 S-(R*,R*))- (-) -1,4-bis(phénylméthoxy)butane 2,3-diol ( 4,0 g) dans la pyridine ( 50 ml) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 jours On verse le mélange dans l'AE et on lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique 2 N, Na HCO 3 saturé et de l'eau On sèche la solution, on fait évaporer et on triture le résidu sous ER, On recueille le solide, on lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 5,6 g, sous la forme d'un solide blanc, Pf 125-127 Oo ()D 2 = - 15,5 (c 0,97, CH C 13) Intermédiaire 2 ( 2 R-trans)-(+)-2 -bis(( hén lméth 6 xy)méth 1)-2 -dih dro- 14-benzodioxine On agite sous azote un mélange de catéchol ( 0,54 g) et d'intermédiaire 1 ( 2 g) dans l'acétonitrile sec ( 40 ml) et on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire On ajoute du fluorure de césium ( 0,95 g) et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 jours, en ajoutant des charges supplémentaires de fluorure de sodium au bout de 3 h ( 0,95 g) , 24 h ( 1,9 g) et 48 h ( 1,9 g) Une foisle mélange brun foncé refroidi, on décante la solution et on fait évaporer jusqu'& siccité On met en suspension les résidus réunis dans l'AE et on lave le mélange avec une solution de Na OH 2 N. On réextrait les eaux de lavage avec AE et on filtre les solutions d'acétate d'éthyle réunies et on lave avec de la saumure On sèche la Folution et on fait évaporer le solvant. On met le résidu en suspension dans ER et on filtre-et on chromatographie le filtrat en utilisant un mélange d'EP et d'ER comme 6 luanto On combine les fractions contenant le produit et on fait évaporer pour donner le composé du titre, 0,37 g, sous la forme d'une huile claire (D 23 = + 36, 20 (c 0,91, CH C 13) R (CDC 13) & 3,0 à 3,3 (m, 4 H, aromatique), 2,69 (S, 10 H, Ph-CH 2-), 5,38 et 5,54 (A Bq, J 12, 4 H, Ph CH 2), 6,22 (m, 4 H, CH 20-), 5,69 (m, 2 H, protons cycliques). Intermédiaire ( 2 r-trans),-(+) -2 -dihydro-1 4-benzodioxin-2 -diméthaol On hydrogénolyse une solution d'intermédiaire 2 ( 5,50 g) dans l'éthanol ( 300 ml) à la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur charbon de bois ( 0,5 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse On sépare le catalyseur par filtration, on lave bien avec de l'éthanol et on fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis On triture le résidu avec ER, on recueille le solide, o le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 1,81 g, Pf 128-129,5 ( 0)23 = + 54,4 (c 1,01, CHC 03). Intermédiaire 4 ( 2 R-trans)-(+)-2 dihydrc 1 4-benzodiooxin-2 Mi ano, diméthanesulfonate On ajoute, pendant 1/4 h, une solution de chlorure de méhanesulfonyle ( 1,90 ml) dans CH 2 C 12 ( 50 ml) à une 2 2 a 5 l n solution refroidie dans de la glace d'intermédiaire 3 ( 2,10 g) et de triéthylamine ( 4,60 ml) dans CH 2 C 12 ( 50 ml)o On agite la solution obtenue pendant encore 1/4 h, puis on lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2 N, Na HCO 3 saturé et de la saumure On fait passer la solution à travers un papier pour séparation de phases et on fait évaporer le solvant On triture alors le résidu sous ER, on recueille le solide, on lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le compos 6 du titre, 3,5 g, sous la forme d'un solide blanc, Pf 90-920 (v)2 = + 23,1 o (ú 1,3, CHCI 3) Intermédiaire 5 ( 4 R-trans)-(+)-4,-bis( hn lmétho)mmth -2 2-dimeth 1l__ioxolan e On ajoute goutte à goutte une solution de 4 2,2-diméthyl-1,3dioxolane-4,5-diméthanol ( 51 g) dans le THF ( 400 mi) à une suspension agitée d'hydrure de sodium ( 17,5 g à 80 % 5 dans l'huile) dans le THF ( 200 ml). Au bout de 3/4 h, on ajoute goutte à goutte du bromure de benzyle ( 116,3 g) et on agite pendant 18 h le m 6 lange obtenu, puis on le chauffe au reflux pendant 2 ho Après avoir agité pendant encore 20 h à 200, on refroidit le mélange dans de 1.5 la glace, on ajoute de l'eau ( 10 ml) et on fait évaporer le mélange jusqu'à siccité * On extrait le résidu avec ER, et on sèche la solution organique et oh fait évaporer le solvant ce qui donne un produit brut ( 130 g) que l'on utilise sans autre purification. Intermédiaire 6 -(RÀR))-(+),4 bis(hlevox)ut an e-2 - On chauffe doucement une solution d'intermédiaire 5 ( 130 g) dans l'acide chlorhydrique 0,5 N ( 40 ml) et le méthanol ( 400 ml), et on enlève par distillation pendant 5 h le mélange acétone/méthanol On concentre le mélange, on neutralise avec une solution de Na HCO 3 et on extrait avec AE On sèche la solution et on fait évaporer le solvant On triture le produit avec ER et EP pour donner le composé du titre, 69 g, Pf 44-45 o, (D 021 (O, 5,4 o (c = o,E 84, c H Ci 3)Z 5 4921 P.*)) (-1,4-bis(n e?'l iaitho ra e__ 2 _d bs ( 4-méth 11 ben zenesul fonate) A une solution d'intermédiaire 6 ( 32,7 g) dans la pyridine ( 400 ml), refroidie dans de la glace, on ajoute du chlorure de toluène-4sulfonyle ( 49 g) et on agite le lange à 20 pendant 4 jours On reftdit le mélange dans de la glace, ez on ajoute goutte à goutte 10 mrl d'eau, puis encore 1 litre d'eauo On recueille le précipité, on le lave à l'eau et on sèche pour donner le o=posé du titre, 56,3 g, P? 123-125 , ()22 14, 7 (c = 0,89, CHC 13) À Intermédiaire 8 ( 2 S -t rans)) (ohAnvl T M h o 2 3 benzodioxine -_ On agite un mélange de catéchol ( 8,1 g) et d'intermé- diaire 7 ( 30 g)-dans l'acétonitrile sec ( 600 ml) sous azote et on chauffe jusqu'à obtention d'une solution claire. On ajoute du fluorure de césium ( 16,6 g) et on chauffe au reflux le mélange pendant 3 jours, en ajoutant des charges supplémentaires de fluorure de césium au bout de 20 h ( 7 g), 23 h ( 7,4 g) et 44 h ( 7,2 g) et 52 h ( 7,5 g). Lorsque le mélange brun foncé S 'est refroidi, on décante -a solution et mla fait évaporer jusqu'à siccité On met en suspension les résidus réunis dans l'AE et on lave le mélange avec une solution de Na OH 2 N On réextrait les eaux de lavage avec de l'AE et on filtre les solutions d'AE réunies et on les lave avec de la saumure On sèche la solution et on fait évaporer le solvant On purifie le pro- duit brut par chromatographie pour donner le composé du Otitre, 6 g() = (c = 1; C) titr, 6, (D = 38 (c = 1,2; CHC 13) Intermédiaire 9 (as-trans) (-)-2 -d h mdro-1 4-benzodioxine-2-dimthanol On agite une solution d'intermédiaire 8 ( 5,9 g) dans l'éthanol ( 250 ml) avec du palladium à 10 o sur charbon de bois et on hydrogène à la pression atmosphérique La quantité calculée d'hydrogène est absorbée au bout de 5 h On filtre le mélange, et on fait évaporer le solvant,ce qui donne un solide brut La purification par trituration avec EP donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc -o ( 2,1 g) (") D = -54,2 (c = 0,81, Et OH), -c (CD C 13 + DMS Od 6) 3,14 (s, 4 H, aromatique), 5,50 (t, J 6, 2 H, OH), 5, 88 (m, 2 H, CHCH 2) et 6,07 (m, 4 H, CH-CH 2 ?o Intermédiaire 10 ( 2 Strans)-()-2 -dihydro-1,4-benzodioxine-23-dimthanol, diméthanesulfonate On ajoute, pendant 1/4 h, une solution de chlorure de méthanesulfonyle ( 1,8 ml) dans le dichlorométhane ( 50 ml) à une solution refroidie dans de la glace de l'intermédiaire 9 ( 2 g) et de triéthylamine ( 4,3 ml) dans CH 2 C 12 ( 50 ml)o On agite la solution obtenue pendant encore 1/4 h puis on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2 N, Na HCO 3 saturé et de la saumure On fait passer la solu- tion & travers un papier de séparation de phases et on fait évaporer le solvant On triture alors le résidu sous ER, on recueille le solide, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 3,2 g, Pf 86-89 e, (e)D 2 = -26,6 o (c = 1,3, CHC 13). Intermédiaire 11 i Acide 1 4-benzodioxine-2 -3 dicarbox liue On ajoute du n-butyllithium ( 185 ml, d'une solution 1,42 M dans l'hexane) à une solution de diisopropylamine ( 37,0 ml) dans le THF sec ( 300 ml) à -780 et on agite la solution pendant 1/4 h O On ajoute alors pendant 1/2 h une solu- tion d'acide 1,4-benzodioxine-2-carboxylique ( 23,40 g) dans le THF sec ( 400 ml) et on agite la solution obtenue & -78 pen- dant 1 h On verse alors la solution sur du C 02 finement broyé et on laisse reposer le mélange pendant la nuito On fait évaporer le mélange et on ajoute avec précaution de l'acide chlorhydrique 2 N ( 250 ml), puis de l'acide chlorhydrique concentré ( 40 mi) On ajoute de l'AE ( 500 ml) et du THF ( 100 ml) au mélange, que l'on agite, et on sépare la couche organique On extrait encore la phase aqueuse avec de l'AE et on seche les extraits réunis L'évaporation du solvant donne un solide orange que l'on triture sous ER pendant Y h On recueille le solide, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre 25,0 g), Pf 215-218 . Intermédiaire 12 Dith Zliste de l'acde 1,4-bnzod"loxie 2,-i abxyiu On met en suspension l'intermédiaire 11 ( 24,00 g) dans l'éthanol ( 300 ml) et on fait passer de l'H Cl sec à travers le mélange pendant environ 12 minutes On chauffe au reflux la solution obtenue pendant 3 h, on refroidit et on fait évaporer On dissout l'huile résiduelle dans l'AE, on lave avec une solution saturée de Na HCO 3, on sèche et on fait évaporer pour donner le composé du titre ( 26,1 g) sous la forme d'un solide cristallin brun, Pf 35-37 O Intermédiair e 1 Diéthylester de l'acide cis-2,3-dihydro-1,4-benzodizoxine-2 _ - dicarboxylique On hydrogène une solution d'intermédiaire 12 ( 5,00 g) dans l'éthanol ( 50 ml) à la température et à la pression armbiantes, en utilisant du palladium à 105 sur charbon de bols ( 0,5 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse On sépare le catalyseur par filtration, on lave bien avec de l'éthanol et on fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis pour donner une huile incolore. Celle-ci se solidifie lorsqu'on la laisse reposer pour don- ner le composé du titre ( 5,0 g) sous la forme d'un solide cristallin, Pf 52-55 o Intermédiaire 14 Diéthylester de l'acide trans-(+)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine- 2 -dcarbox ioue On ajoute du Na 2 CO 3 anhydre ( 21,50 g) à une solution d'intermédiaire 13 ( 18,80 g) dans l'éthanol ( 500 ml) et on agite le mélange & la température ambiante pendant 24 ho On acidifie le mélange avec précaution avec HC 1 concentré et on fait évaporer On agite alors le résidu avec de l'AE et de l'eau, on sépare la phase organique et on extrait encore la couche aqueuse avec de l'AE On sèche les extraits réunis et on fait évaporer pour donner une huile brune ( 19,6 g) contenant un mélange 40:60 de cis et trans-diesters On chromatographie l'huile en utilisant une chromatographie à pression moyenne avec un mélange d'éther de pétrole (Peb 60-800): AE ( 8:1) comme éluant, On combine les fractions contenant l'isomère trans moins polaire et on fait- évaporer pour donner le composé du titre ( 9,3 g) sous la forme d'un solide cristallin jaune pâle, Pf 54-56 o. N term 6 diair Trans -(+)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine 2,3-diméthanol On ajoute, pendant 18 minutes, une solution d'inter- médiaire 14 ( 8,56 g) dans le THF sec ( 150 ml) à une suspen- * sion refroidie avec de la glace de Li Al H 4 ( 4,40 g) dans le TIF sec ( 100 ml) On agite le mélange pendant encore Y 2 h à O puis on ajoute goutte & goutte une solution saturée de chlorure d'anonium On filtre le mélange, et on lave bien e solide avec du THF On fait évaporer le trat et les eaux de lavage réunis et on repartit le résidu entre l'IA et l'eau On sépare la couche organique et on extrait encore la couche aqueuse avec de l'AE On sèche les extraits réunis, on les fait évaporer et onr triture le résidu sous E Ro On recueille le solide, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre ( 4,5 g) suis la forme d'un solide blanc de Pf 119-120 . Intermédiaire 16 Trans-(+) -2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2,3-dim 6thanol, diméthanesulfonat e On ajoute, pendant 1/4 h, une solution de chlorure de méthanesulfonyle ( 3,60 ml) dans CH 2 C 12 ( 100 ml), à une solution refroidie dans de la glace d'intermédiaire 15 ( 4,00 g) et de tri 6thylamine ( 8,70,ml) dans CH 2 C 12 ( 100 ml). On agite la solution obtenue pendant encore 1/4 h puis on la lave successivement avec de l'eau, de l'acide chlorhydri- que 2 N, Na HC 03 saturé et de la saumure On fait passer la solution à travers un papier de séparation de: phases et on fait évaporer le solvant On triture alors le r 6 sidu sous ER, on recueille le solide, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre 6,7 g) sous la forme d'un solide blanc de Pf 83-84 . E:emp Le 1 Chlorh T-d-d te de ( 3 a R-trans)-(+)-2-hnlmth a 9 a- tétra hyro 1 ' ( 1 4 benzod_oxino( 23-c)oyrrole On chauffe à 120 pendant Ya h un mélange d'intermé- diaire 4 ( 3,20 g) et de benzylamine ( 25 ml) et on verse la solution refroidie dans de l'AE On rend basique le mélan- ge avec Na OH 2 N et on sépare la couche organiqueo On extrait encore la couche aqueuse avec de l'AE et on sèche les extraits réunis L'évaporation donne une huile que l'on dissout dans l'AE ( 30 ml) et l'ER ( 30 ml) et on rend acide la solution avec de l'acide chlorhydrique 2 N On recueille le précipité, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 2,3 g, sous la forme d'une poudre blanche, Pf 236-238 * (déco), (K)D 23 = + 102,5 (C = f D 0,45, H 20) RW (TFA) t 2,42 (s, 5 H, CH 2 Ph), 2,97 (s, 4 H, aromatique), 5,32 (d, J 6, 2 H, CH 2 Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6 H, Cl-H 2, C 3-H 2, C 3 a-H et C 9 a-H)o Exemple 2 Chlorhydrate de ( 3 a R-trans)-(+)-2 3 a 19 a-tetrah dro-1 H-( 1 4)- b bnenzodioxino ( 2, -c)pro On hydrogénolyse une suspension du composé de l'exemple 1 ( 2,00 g) dans le méthanol ( 100 ml)îà la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10 %o sur charbon de bois ( 0,2 g) omme catalyseur, jusqu'& ce que l'absorption d'hydrogène cesse On sépare le catalyseur par filtration, on le lave avec du méthanol et on fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis. La cristallisation du résidu à partir du méthanol donne le composé du titre, 0,71 g, sous forme de prismes blanc cassé, Pf 271-274 ' ()23 = + 154,30 (c = O O, DM 0) R 1 (D 14 SO-d 6)-'C 2,99 (s, 4 H, aromatique), 5, 59 (m, 2 H, C 3 a-H et C 9 a-H), 6,19 et 6,71 ( 2 m, 4 H, C 1-H 2 et C 3H 2)o 2.5 Exempe Chlorhydrate de ( 3 a S-trans),-(-)-2-phnlm 6 'hy 3 -am_ 3 tétrahar o-1 h-( (,) -benzo di ox n o ( 2,-c)orol On chauffe à 1200 pendant Y 2 h un mélange d'intermé- diaire 10 ( 3,0 g) et de benzylamine ( 15 ml) et on verse dans l'AE la solution refroidie On rend basique le mélange avec Na OH 2 N et on sépare la couche organique On extrait encore la couche aqueuse avec de i'AE et on fait passer les extraits réunis à traves un papier de séparation de p phases L'évaporation donne une huile que l'on dissout dans l'AE ( 20 ml) et l'ER ( 20 ml) et on acidifie la solu- tion avec de l'acide chlorhydrique 2 N On recueille le précipité, on lave à l'ER et on sèche sous vide pour t donner le composé du titre, 2,52 g, sous forme de plaques blanches, Pf 235-240 o, (o O D 21 =-98,18 (c = 0, 34, H 20) RIM (TFA)-C 2,38 (s, 5 H, CH 2 Ph) 2,95 (s, 4 H, aromatique), , 3 (d, J 6, 2 H, CH 2 Ph), 5,2-6,2 (multiplets, 6 H, C 1-H 2 C 3-H 2, C 3 a-H et C 9 a-H)o Exe 4 Chlodrate de ( a S-trans)-(-)-2 a 9 a-tétrah'dro-l H- (,4)-benzodioxino( 2,-)yrrole On hydrogène une solution du composé de l'exemple 3 ( 2,4 g) dans le méthanol ( 120 ml) à la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10,o sur charbon de bois ( 0,24 g) comme catalyseur, jusqu'à ce que l'absorp- tion d'hydrogène cesse On sépare le catalyseur par fil- tration, on lave bien avec du méthanol et on fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis La cristallisation du résidu à partir du méthanol donne le composé du titre, 1,0 g, sous forme de prismes blancs, Pf 272-276 o, ( a) Chlorhydrate de (-_)-trans-2-meéthny-2,3,3 a,9 a-tétrahydro- 1 H ( 1,4) s-bezod-ix:no ( -c)rrole On dispose l'intermédiaire 16 ( 2,00 g) et la méthyl- amine ( 10 ml) dans un tube en verre scellé et on chauffe le mélange à 110 pendant 3 h Après ouverture, on laisse le tube a la temoérature ambiante pendant la nuit pour enlever l'excès de méthylamineo On dissout le résidu dans le méthanol et on fait évaporer la solution On répartit le solide obtenu entre un mélange de Na OH 2 N ( 10 ml), d'eau ( 5 ml) et d'AE ( 20 ml) et on sépare la phase organiqueo On extrait encore la couche aqueuse avec de 1 'AE et on sèche les extraits réunis et on les fait évaporer pour donner un solide cristallin brun pâle On dissout ce corps dans un mélange d'ER ( 10 mi) et d'AE ( 3 ml) et on filtre la solu- tiono On acidifie alors le filtrat avec de l'acide chlorhydrique éthéré et on recueille le précipité, on le lave bien avec ER et on sèche sous vide La cristallisation à partir de l'AE-méthanol donne le composé du titre ( 0,44 g) sous forme d'aiguilles RMN (DMSO-d 6) 4 2,9-3,1 (m, 4 H, aromatique), 5,3-5,6 (m, 2 H, C 3 a-H et C 9 a-H), 6,05 et 6,42 (m, 4 H, Cl-H 2 et C 3-H 2), 6,98 (s, 3 H, N-Me). On prépare les composés suivants en utilisant un procédé semblable: b) Chlorhydrate de (+)-trans-2-éthyl-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-1 H- -benzodioxino 2,3-c)pyrrole A partir de l'intermédiaire 16 et de l'éthylamine, on obtient le produit sous forme de prismes roses, 0,84 g, Pf 240-2450 (alcool isopropylique), RM (DMSO-d 6) 2 C 2,97 (s, 4 H, aromatique), 5,0 à 5,8 et 5,8-6,8 (multiplets, + 7 H, NH, C 1-2 H C 3-2 H, C 3 a-H et C 9 a-H), 6,63 (q, 7 Hz, 2 H, NCH CH 3), 8,68 (t, 7 Hz, 3 H, NCH 2 CH), -z 2 32 z 73 c) Chlorhydrate de (+)-trans-2-cyclopropyl-2,3,3 a,9 a-tétra- hydro-I benzodioxino( 2,3-c 5 pyrrole A partir de l'intermédiaire 16 et de la cyclopropyl- amine On dissout la base libre brute dans un mélange d'AE ( 20 ml) et d'ER ( 20 ml) et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydricue 2 N On recueille le préci- pité, on le lave avec ER, puis AE et on sèche sous vide 25349 21 tzcur d onner le composé du tizre, 0,99 g, sous forme de micro- cristaux blancs, P- 2 o 4-20 czo RMU (TFA) -C 2,98 (s, 4 H, aromati- que), 5,0-6,6 (mnultip'lets, 6 H, C 1-2 H, C 3-2 H, C a -H et, Coa-H), fe E (m, 1 H, cyclopropyl CH), 8,-, (mn, 4, cyclopropyl C zz) rioh 12 dr-a de ()t ans-2-(cvclpopropétyl)m 2,3, a,9- A par,-',y de inerd re 16 et de il'aminométhylcyclo- propane On dissout la base libre brute dans 1 'AE ( 40 mi) et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique 2 N. 1 o On recueille le précipité, on le lave à 1 'AE et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 1,16 g, sous forme de microcristaux blancs, P, 243-246 o RIR (TFA)-C 2,97 (s, 4 H, aromatique), 5,1-6,7 (multiplets, 8 H, C î-2 H, C 3-2 H, C 3 a H, C -H et N-CUH-2-,) 8,70 (m, 1 H 11, cyclopropyl CH), 8,9-9,6 (m, 9 a 4 H, cyclopropyl CH 2) e) Chiorhy drate de_(+)trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-2-( 2-r 2 pp Ln)- 1 H a 4-b enzodiocxinoq( 2 -c))prr 01 e A Partir de l'intermédiaire 16 et de 1 'allylamine Après trituration avec de l'alcool isopropylique, on obtient le pro- duit' sous la for-ne d'une poudre chamois, 1,2 g, P 1 f 234-P 36 o. PRW (DMSO-d 6)-Z 2,97 (s, 4 H, aromatique), 3,7-4,21 (m, 1 H, NCE-CH-CH), 4,2-4,6 (m, 2 H, NHC=H) 5,5 (,(ag) e- 2 NC 2 HC 2) (,(ag) 2 H, C -H et C '), 58-7,2 (multipletts, 6 H, C -2 H et ) a 9 a N-CH CH-CH) z-2 -2 Exemple 6 ,- Ilorydrat e de (,+)-trans-2,3,3 a,9 a-'étrahydro-2-p Dhényl- m: 1 F bennzodi-oxino( 2,3-c)-o-rrole On chauffe à 12 GO pendant Y 2 h un mélange d'intermédiaire 16 ( 2,00 g) et de benz 1-:iamine ( 10 mi) et on verse la solution r Z eeroidie dans I 'A:: On rend basique le mélange avec Na OH 2 N ez: on sépare le, couche eganique On extrait encore la couche aqueuse avec de 1 'AE et on sèche les extraits réunis. L'évaporation donne une huile que l'on dissout dans l'AE ( 20 ml) et l'ER ( 20 ml) et on acidifie la solution avec l'acide chlorhydrique 2 N On rmueille le précipité, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre ( 1,3 g) sous forme de plaques blanches RIMN (TFA) zr 2,47 (s, 5 H, CH 2 Ph), 3,03 (s, 4 H, aromatique), 5,38 (d, 2 H, CH 2 Ph), 5,2-6,2 et 6,48 (multiplets, 6 H, Cl-H 2, C 3-H 2, C 3 a-H et C 9 a-H). Ex e 7 Chlorhydrate de (+)-trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-1 H-( 1,4)- benezodioxino 2,3-c pyrrole On hydrogène une solution du composé de l'exemple 6 ( 1,00 g) dans le méthanol ( 50 ml) à la température et à la pression ambiantes, en utilisant du palladium à 10 % sur char- bon de bois ( 0,10 g)comme catalyseur, jusqu'à ce que l'ab- sorption d'hydrogène cesse On sépare le catalyseur par fil- tration, on lelave bien avec du méthanol et on fait évapo- rer le filtrat et les eaux de lavage réunis La cristallisa- tion du résidu à partir du méthanol donne le composé du titre ( 0,43 g) sous forme de prismes blancs, Pf 271-274 o RMN (DMSO-d 6) r:2,99 (s, 4 H, aromatique), 5,59 (m, 2 H, C 3 a-H et C 9 a-H), 5,9-6,4 et 6,5-6,9 ( 2 m, 4 H, Cl-H 2 et C 3-H 2). Exemple Chlorhydrate de (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-2-propyl-l H- ( 1 4) -benzodiox ino( 2 m 52 M On hydrogène à la température $ à la pression ambiantes une solution du composé de l'exemple 5 e) ( 0,60 g) dans le méthanol ( 50 ml) en utilisant du palladium à 10 % sur charbon 0 de bois ( 0,06 g) comme catalyseur jusqu'à ce que l'absorp- tion d'hydrogène cesse On sépare le catalâur par filtration, on lave bien avec du méthanol et on fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis On triture le résidu sous l'alcool isopropylique, on recueille le solide, on lave avec l'alcool isopropylique et on sèche sous vide pour donner le composé & titre, 0,35 g, sous la forme d'un solide cristallin blanc cassé; Pf 243-2450, RW (DMSO-d 6) r 3,02 (s, 4 H, aromatique), 5,56 (m, 2 H, C 3 a et C 9 a-H), ,9-6,9 (multiplets, 6 H, C 1-2 H, C 3-2 H et N-CH 2 CH 2 CH 3), 8,26 (m, 2 H, NCH 2 CH 2 CH 3), et 9,06 (t, 3 H, NCH 2 CH 2 CH 3). Exemrle 9 Chlorhydrate de (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-2-( 2-propynyl)- 1 F (,4)-benzodioxino( 2,3-c)pyrrole On ajoute une solution de bromure de propargyle ( 0,7 ml d'une solution à 8 Co p/p dans le toluène) dans l'éthanol ( 5 ml) à un mélange du composé de l'exemple 7, de la base libre ( 1,1 g) et de carbonate de potassium ( 1,1 g) dans l'éthanol ( 15 ml) pendant 18 ninutes On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 h, puis on chauffe à 90 pendant 1 h et on fait évaporer le mélange refroidi On répartit le résidu entre l'AE et l'eau, et on sépare la phase aqueuse On extrait encore celle-ci arec de l'AE et on fait évaporer les extraits réunis On dissout le résidu dans 1 'AE et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 2 No On rend basiques les eaux de lavage acides avec Na OH 10 N et on extrait le mélange obtenu avec de l'AE L'éva- poration des extraits organiques donne un résidu que l'on dissout dans un mélange d'AE ( 25 ml) et d'ER ( 10 ml) et on acidifie la solution avec de l'acide chlorhydrique éthéré. On recueille le précipité, on le lave tout d'abord avec de l'ER, puis de l'alcool isopropylique, puis on sèche sous vide La cristallisation à partir de l'éthanol donne le composé du titre, 0,44 g,sous forme de plaques brun pâle, Pf 211-213 RIM (DMSO-d 6) 2,98 (s, -4 H, aromatique), ,3-5,8 (m, 4 H, C 3 a-H, C 9 a-H et NCH 2 C-CH), 5,8 à 6,6 (multiplets, 4 H, C 1 et C 3-CH 2), et 6,20 (t, 2 Hz, 1 H, c-_c H). Exem Dle 10 (+)-trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-l H-( 1,4)-benzodioxino- ( 2,3-cpyrrole-2-carboxaldéhyde On agite à la temp*ature ambiante pendant 2 h une solution du composé de l'exemple 7, de la base libre ( 2,0 g) dans le formiate de méthyle ( 15 ml) et on fait évaporer le mélange obtenu On triture le résidu sous ER, et on recueille le solide, on le lave avec ER et on sèche sous vide pour donner le composé du titre, 292 g, sous forme de microcristaux blancs, Pf 207-208 RMN (TFA) 1,53 (s, IH, 1.5 NCHO), 3,00 (s, 4 H, aomatique), 5,3-5,8 et 5,9-6,6 (multiplets, 6 H, C 1-2 H, C 3-2 H, C 3 a-H et C 9 a-H)o Chlorhydrate de (+)-trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-2-méthyl-l H- ( 1 4)-benzo ioxino ( 2 l) r e On ajoute le composé de l'exemple 10 ( 1, 50 g), er plusieurs O 1 fois, à une suspension refroidie dans de la glace de Li Al H 4 ( 0,64 g) dans le THF ( 50 ml) et on agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 3 h Ya puis on chauffe au reflux pendant 2 h On refroidit le mélange dans de la glace et on détruit l'excès de Li Al H 4 par addition d'eau On filtre le mélange et on lave le solide avec du THF On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis et on répartit le résidu entre l'AE et Na OH 2 N On sépare la phase aqueuse et on extrait encore avec de l'AE On sèche les extraits réunis et on fait évaporer pour donner un solide cristallin blanc ( 1,28 g) On dissout une fraction ( 0,88 g) du solide dans l'ER ( 10 mr l) et on acidifie la solution avec de l'acide - chlorhydrique éthéré On recueille le solide et on cristallise 2 fois (méthanol/acétate d'é 6 hyle) pour donner le composé du titre, 0,51 g, sous la forme d'un solide cristallin blanc RMN (DMSO-d 6) r 2,9-3,1 (m, 4 H, aromatique), 5,3-5,6 (m, 2 H, C 3 a-H et C 9 a-H), 6,05 et 6,42 (m C 1H 2 et C-3, 6,98 (s, 3 H, N-Me). Activité On met en évidence l'action d'antagoniste sélectif d'OC 2adrénorécepteur des produits des exemples 2,4, 5 a, 5 c et 7 en utilisant les tests suivants: ( 1) Action d'antagoniste d' 12-adrénorécepteur. On teste l'aptitude des composés à inhiber l'action de l'agoniste sélectif d' 2-adrénorécepteur clonidine sur une préparation de canal déférent stimulée sur le terrain chez le rat On quantifie l'antagonisme de l'effet de la clonidine en mesurant le déplacement parallèle vem la droite de la courbe d'inhibition clonidine log 10 (concentration)/réponse en résence de concentrations croissantes du composé expé- rimental. ( 2) Action d'antagonisme d' ( 1 -adrénorécepteur. On teste l'antitude des composés à inhiber l'action de l'ago- niste d' "-adrénorécepteur phényléphrine chez le muscle anococcygien isolé du rat (Leighton, Butz & Parmeter, Eur J Pharmac, 19 c 79, 58, 27-39) On quantifie l'antagonis- me de l'effet de la phényléphrine en mesurant le déplacement parallèle vers la droite de la courbe de phényléphrine lo 10 E (concentration) /réponse en présence de concentrations croissantes du composé expérimental. Dans ( 1) et; 2) on détermine la puissance et la compéti- tivié de l'antagonisme par le procédé d'Arunlakshana & Schild ÂBr J Pharmac 1959, 14 4 o-50) o Dans ces tests, les valeurs du KB des produits des exemples 2, 4, 5 a,'5 c et 7 aux adrénorécepteurs TOXICITE Les composés de l'invention sont en général non toxiques aux doses thérapeutiquement utiles Ainsi, les composés des exemples ne présentent pas d'effet nocif lorsqu'on les teste chez des souris à des concentrations allant jusqu'à 50 mg/kg par voie orale Le composé de l'exemple 7 possède une valeur de DL 50, lorsqu'on la mesure chez la souris, excédant 600 mg/kgo Exemrles pharmaceutiaues On peut formuler les compositions pharmaceutiques selon l'invention en suivant les instructions suivantes. Dans ces exemples, "ingrédient actif" désigne le chlorhydrate de (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-l H-( 1,4)- benzodioxino-( 2,3-c)pyrrole D'autres composés de l'invention peuvent être formulés de manière analogue. 1 Caosule orale Ingrédient actif Stéarate de magnésium Lactose anhydre par ca Psule mg 0,5 mg mg Mélanger l'ingrédient actif avec le lactose et le stéarate de magnésium R 6 partir le mélange dans des capsules de gélatine dures de taille appropriée (du type à verrouilla- ge par emboîtement) sur une encapsuleuse automatique. 2 Sirov oral Ingrédient actif Citrate de sodium Acide citrique Sunset yellow FCF (colorant) Méthyl-hydroxybenzoate de sodium Propylhydroxybenzoate de sodium Colorant orange liquide Saccharose Eau purifiée par dose deml mg mg qsp p H 4,5 0,25 mg ,0 mg 2,0 mg qs 3,25 g qsp 5,0 ml Dissoudre le saccharose dans une quantité minimale d'eau Ajouter une solution concentrée de citrate de sodium tout en agitant et ajuster le p E à 4,5 avec de l'acide citrique Tout en continuant d'agiter, ajouter une solu- t-on aqueuse à 10 % de i'ingr&dient actif, suivie par une solution du colorant, une solution des hydroxybenzoats et enfin l'agent de sapidité Ajuster presque jusqu'au volume avec de l'eau et agiter Vérifier le p H et ajuster à 4,5 avec de l'acide citrique si nécessaire Compléter le volume avec de l'eau. 3 Comrimé oral par comprimé Ingrédient actif 50 mg Polyvinylpyrrolidone 4,0 mg Glycolate d'amidon sodique 10,0 mg Stéarate de magnésium 2,0 mg Lactose qsp pour un noyau de comprimé d'un poids de 200 mg Mélanger l'ingrédient actif avec le lactose Ajouter une quantité suffisante de solution de polyvinylpyrrolidone pour produire une masse humide appropriée à la granulation. Préparer les granules et sécher en utiisant un plateau de dessicateur à lit fluide Passer à travers un tamis, mélanger avec les ingrédients restants et comprimer en comprimés de 8 mm de diamètre sur une machine à comprimer. Revêtir les noyaux de comprimés d'une pellicule d'hydroxypropyl-méthylcellulose ou une matière formant pellicule analogue, en utilisant un système solvant aqueux ou non aqueux On peut inclure un plastifiant et un colorant approprié dans la solution formant pellicule. 2533492 1 REJ E i C A TI OE S 1.Composé de formule géné-rale ( 1 s: H I N-R ( 1)il- H o R est un atome d'h drogène ou un aicoyle en C 1 à 0, (éven- tuellement substitue par uin cyc Loalcoyle en C c 7), un alcényle en 07 à C 6, nacnln I 3 àc un cycloal- coàyle en C d C? un araloyle (oà la fraction alcoyle con- tient C de I à 5 atomes de carbone), ou -un groupe -CHO, et ses sels physiologiquement acceptables. 2 Cîorpos selon la revendication 1, oià R est un atome d'hydrogène 37 Compose selon la revendication 1, o R est un groupe méthyle, un groupe éthyle ou un groupe cyclo-propyle. 4 ( ) trans-2,3,3 a,9 a-tét-rahydro=-2-mnéthyl-l H-( 1,4)-benzo- dioxiz 4 no( 2,3-c)pyrrole et ses sels physiologi quement accep- t.ables. f 2,7-c)pyrrole et ses sels physîologiqueme acceptables. c ( 3 àR-trans)-(+)-2,3,3 a,9 a tétrah-ydro-l H-( 1,4)-benzodioxino- ( 2,3-c)pyrrole; '( 3 a S-trans) -(+) -2,3,3 a, 9 a-tétrahyâro-IH- (i 4)-endioino 2,3 c)prroe;et leurs sels physiolo- S.cuer rent acceptabloe 3.35 7 o Composé selon l'une quelconque des riendications 1 à 6 o le sel physiologiquement acceptable est un chlorhydrate, bromhydrate, phosphate, sulfate, citrate, tartrate, acétate, maléate ou succinate. 8 Chlorhydrate de (+) trans-2,3,3 a,9 a-tétrahydro-l H-( 1,4)-benzo- dioxino( 2,3-c)pyrrole. 9 Composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) et/ou un de ses sels physiologiquement acceptables avec un support ou excipient physiologiquement acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, comprenant également un antidépresseur reconnu. 11 Composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels physiologiquement accep- tables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie de lamigraine, de la thrombose, du diabète, de l'obésité, de l'hypertension, de la constipation, de l'iléus paralytique, de la démence sénile, de l'analepsie, de la Suppression deltappétit ou de la dépressiono 12 Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) tel que défini dans la revendication 1 ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables, dans lequel A On amine un composé de formule générale (II): D û O i CE 2 X (II) o O H o X est un groupe sortant, avec de l'ammoniac, de l'ammoniaque ou une amine de formule RNHI, (o R est tel que défini dans la revendication 1 sauf que R n'est pas un atome d'hydrogène ni le groupe -CHO); ou Pour préparer un composé de formule générale (I) o R représente un atome d'hydrogène, on déprotège un composé correspondant o R représente un groupe protecteur; ou Co Pour préparer un composé de formule générale (I) o R représente un groupe alcoyle, on réduit le composé corres- pondant o R représente un groupe acyle; et, si on le désire, on soumet le composé ainsi obtenu à une ou deux autres réactions dans lesquelles D (i) on transforme l e composé de formule générale (I) obtenu ou un de ses sels en un autre composé de formule générale (I) et/ou (ii) on transforme un composé de formule générale (I) ou un de ses sels en un de ses sels physiologiquement acceptables.