Brevet FR2530449A1 — publié le 19840127

La présente invention concerne un dispositif pour l'examen de l'irrigation sanguine des tissus d'un etre vivant à sang chaud en vue de localiser les perturbations de l'apport sanguin aux#tissus,de déterminer le risque de perturbations de l'apport sanguin aux tissus ou bien d'effectuer un traitement thérapeutique des perturb,ations dans l'apport sanguin aux tissus. L'invention se rapporte également à l'utilisation d'un générateur de radioisotopes pour la mise en oeuvre du procédé d'examen Dans le cas de perturbations de l'apport sanguin aux tissus d'un etre vivant à sang chaud, en particulier un être humain,il peut être très important d'obtenir aussi rapidement que possible une indication concernant la nature,le degré et l'emplacement de ces perturbations en vue de déterminer le traitement thérapeutique le mieux approprié. Une forme sérieuse de perturbation-de l'apport sanguin aux tissus est l'état de choc dans lequel la distribution du sang dans tout l'organisme est sérieusement perturbée. Pour un traitement efficace du choc,il est extrêmement souhaitable de connattre le degré auquel les organes ou les systèmes organiques contribuent audit apport perturbé de sang. Il est également d'une grande importance de savoir s'il peut se produire dans un être vivant,en particulier un etre humain,des déséquilibres brusques de la circulation sanguine ou bien des perturbations de l'apport sanguin aux tissus et, dans l'affîrmative,de déterminer où dans le corps les perturbations de l'apport sanguin sont les plus fortes et quelle étendue peuvent avoir ces perturbations .La possibilité de telles perturbations de l'apport sanguin existe en particulier chez les patients qui , lors d'une opération chirurgicale importante, doivent être maintenus sous anesthésie pendant une longue période de temps; il en résulte qu'ils risquent d'être dans un état de désé quilibre de la circulation sanguine. Lorsqu'un patient se trouve-dans un état de choc, le chirurgien ou l'équipe médicale soignant le patient désirent connaître aussitôt que possible si le traitement thérapeutique ou l'intervention choisis permettent d'obtenir le résultat désiré. Dans la négative, il reste encore le temps de passer à une thérapie différente. On a trouvé de façon surprenante que, dans les applications médicales indiquées ci-dessus, un procédé de dosage de médecine nucléaire convenait particulièrement bien pour examiner l'apport sanguin aux tissus d'un être vivant et pouvait ainsi contribuer dans des proportions importantes à la fois au diagnostic et au contrôle thérapeutique des perturbations de l'apport sanguin aux tissus. En conséquence un procédé d'examen de l'apport sanguin aux tissus d'un être vivant à sang chaud a été mis au point.Ce procédé consistant à soumettre l'entre vivant une fois ou plusieurs fois successivement à un examen médical nucléaire qui est effectué (1) en introduisant dans la circulation sanguine de l'entre vivant un radio-élément ayant une demi-vie comprise approximativement entre 15 et 60 secondes, en quantité suffisante pour permettre une mesure externe de la radio-activité, (2) en soumettant un organe, une partie d'un organe ou un groupe d'organes ( dit"organe" dans ce externe ae qui suit) de l'étire vivant à une mesurez radio-activité et (3) en déterminant ensuite à partir des valeurs resul- tant des mesures la demi-vie effective du radio-élément dans un intervalle de temps approprié après l'administration du radio-élément. Cette détermination est de préférence effectuée dans l'intervalle de temps où s'effectuent entre 2 (ou 3) passages et approximativement 5 à 10 passages du sang au travers de 1 organe en question après l'administration du radio-élément. En mesurant la quantité de radio-activité qui est émise par un certain organe par unité de temps et en traçant la courbe en fonction du temps, on peut obtenir une représentation de la réduction de radio-activité dans le temps.Cette réduction est en relation avec la diminution du radio-élément. La vitesse de diminution de 12 radioactivité est par conséquent fonction de la demi-vie du radioélément.Cela correspond évidemment au cas où la radioactivité est distribuée de façon homogène dans la totalité de la circulation sanguine Cependant, on a trouvé que, après le moment mentionné ci-dessus, c'est-à-dire après 2 ou 3 circulations complètes du sang après l'administration du radio-élément, la vitesse de diminution de la radio-activité est considérablement plus importante que le laisserait prévoir la demi-vie du radio-élément; La demi-vie trouvée est alors considérablement plus courte que la demi-vie réelle. Seulement après un temps plus long, notamment après environ 5 à 10 circulations complètes du sang après l'administration du radio-élément, la demi-vie mesurée est égale à la demi-vie théorique du radio-élément de sorte qu'apparemment on a alors seulement une distribution homogène du produit radioactif dans le sang. Dans le présent procédé d'examen, l'intervalle de temps, généralement compris entre 2 à 3 et approximativement 5 à 10 circulations complètes du sang après administration du radio-élément, est important. Pour un etre humain et pour d'autres grands mammifères, le temps pour chaque circulation complète du sang pour différents organes tels que le coeur, les poumons et les reins, est approximativement de Il à 12 secondes. L'intervalle de temps essentiel pour l'examen est alors généralement compris entre 30 et 60 secondes après l'administration du radio-élément. Comme cela est mis en évidence dans l'exemple qui suit, on a mesuré une demivie expérimentale pour différents organes dans cet intervalle de temps qui est inférieure d'environ 50% à la demi-vie réelle théorique du radio-élément utilisé. Le phénomène peut être expliqué par le fait que plus d'un compartiment, en fait un organe ou un groupe d'organes, interviennent dans la circulation sanguine de sorte que le temps de circulation du sang n'est pas le même par chaque voie, c'est-à-dire en d'autres termes à travers chaque compartiment. Cela sigr.if~e que du sang n'est pas encore revenu à un organe donné, par exemple le coeur, à partir d'un compartiment ou il y a un "temps de séjour" compara- tnvemen long, lorsque le sang passant dans des comparti- ments ayant un temps de circulation coeur-à-coeur relativement court a déjà terminé une circulation complète.Par exemple les compartiments ayant un "temps de séjour" pour le sang relativement long pourraient absorber beaucoup de radioactivité à partir des circuits comparativement courts et on trouverait comme résultats une demi-vie bien plus courte que la demi-vie torique prévisible. La demi-vie expérimentale mesurée dans l'intervalle de temps correspondant représente par conséquent les proportions relatives suivant lesquelles les compartiments interviennent dans la circulation du sang. Dans des conditions pathologiques dans lesquelles la circulation sanguine est devenue déséquilibrée ou bien où l'apport sanguin aux tissus a été perturbée, par exemple dans le cas d'un choc, la contribution d'n ou plusieurs des compartiments, c'est à-dire des organes ou des groupes d'organes, à la circulation sanguine peut avoir changé considérablement. La possi bilité de suivre de telles variations peut apporter une contribution importante à un traitement thérapeutique efficace de patients souffrant de perturbations de l'#rrigation sanguine des tissus. Comme indiqué-ci-dessus, l'examen conforme à l'invention peut être effectué pour localiser des perturba- tions de l'apport sanguin, par exemple pour déterminer,dans le cas d'un choc, quels organes ou groupes d'organes con trlbuent dans la proportion la plus importante à de telles perturbations de l'apport sanguin. Dans ce procédé, après inJection du radio-élément, on mesure la radioactivité émise par différents organes, partie d'organes ou groupes d'organes (appelés "organes") puis on-peut -déterminer la demi-vie expérimentale du radio-élément, mesurée sur 1 "or gane" correspondant, à partir des valeurs résultant de la mesure.Ces mesures peuvent être effectuées simultanément sur différents "organes" du corps du malade de telle sorte que, après administration d'une seule dose radioactive, on puisse déJà obtenir une image assez complète de la circulation sanguine dans différents compartiments du corps, cZest-à-dire dans des organes ou des systèmes- d'organes. Cependant, il est possible dans une variante d'administrer une dose radioactive un certain nombre de fois successives, par exemple à des intervalles approximativement de 3 à 5 minutes, et de mesurer la radioactivité émise à chaque fois par différents organes du corps; on peut alors déterminer la demi-vie expérimentale du radio-élément à partir des valeurs résultant de la mesure, La demi-vie expérimentale du radio-élément qui est mesurée par les différents organes dans l'intervalle de temps considéré peut alors être comparée avec un modèle de référence des demi-vies, de façon que les différences dans l'apport sanguin ou dans la -distri- bution de la circulation puissent être rapidement localisées. Un tel modèle de référence indique la demi-vie expérimentale pour différents organes d'un etr; humain en bonne santé et elle fournit ainsi une image de la contribution des dlfféS rents compartiments du corps à la circulation sanguine. Le même processus peut être utilisé pour déterminer la possibilité de perturbations de ltapport sanguin aux tissus de patients qui doivent par exemple subir une opération chirurgicale de longue durée. Pour la surveillance du traitement des chocs, il est nécessaire d'effectuer des injections répétées de radioélément pour suivre l'efficacité du traitement. L'effet du traitement choisi devient apparent à partir des changements se produisant dans la circulation du sang dans les différents compartiments en cours de traitement. Ces changements sont indiqués par les variations mesurées de la demi-vie expérimentale du radio-élément. Par exemple, l'examen de l'irrigation sanguine des tissus conformément à la présente invention peut être un outil excellent dans le traitement du choc de sorte que des décisions concernant le choix,la durée d'administration et le dosage des médicaments peut être fait sur la base d'une meilleure information. Les organes qui doivent être pris en considération dans la plupart des cas pour la mesure de la radioactivité externe sont le coeur,les poumons,les reins et le cerveau. Les demivies mesurées pour ces organes indiquent dans la plupart des cas des perturbations dans l'irrigation sanguine des tissus du corps à déterminer. Parmi ces organes, le coeur est le mieux approprié pour cet examen du fait que le coeur,consti- tuant un organe central de la circulation sanguine,est en communication directe avec n'importe quelle partie du corps dans laquelle l'apport sanguin aux tissus peut être perturbée. Des changements dans la distrib-ution sanguine aux tissus en un endroit quelconque du corps est par conséquent directement mesurable ,sur le coeur. En outre l'emplacement du coeur est tel qu'un spécialiste peut placer avec une grande précision l'appareil de mesure à utiliser. Un radio-élément très approprié pour l'examen selon la présente invention est 195mAu qui a une demi-vie maximale, soit de 30,5 secondes. En outre,les caractéristiques de rayonnement de ce radio-élément sont très favorables: il émet seulement des rayons gamma qui ont une énergie appropriée,notamment de 261 KeV,et en quantité suffisante pour permettre une bonne mesure avec un appareil approprié.Un liquide qui contient ce radio-élément particulièrement approprié peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet français n0 80 08 633 déposée par la demanderessewà l'aide du générateur de radioélément,représenté dans cette demande,qui est composé d'une colonne contenant u93gent d'adsorption comprenant une substance de fixation du Hg et ayant une affinité d'lagsmorp- tion nettement plus forte pour le mercure que pour l'or Au. Le radio-élément est introduit dans la circulation sanguine de l'entre vivant dans un liquide acceptable par le corps,par exemple comme décrit dans la demande de brevet fran çais n0#0 08 633 mentionné ci-dessus. La quantité de produit radio-actif à administrer peut être faible,par exemple approximativeme#nt 2 à 20 mCi par 70 kg de poids du corps administre de préférence au maximum approximativement 5 mCi de matière radio-active par 70 kg du poids de corps afin de maintenir l'irradiation du patient aussi faible que possible. La quantité de radioélément à administrer doit être suffisante pour permettre d'effectuer une mesure externe de radioactivité avec précision et elle est de p#référence approximativement de 5 mCi par 70 kg de poids du corps. Après administration,on peut mesurer la radio-activité émise au moyen d-'un équipement de mesure approprié,par exemple un détecteur,comprenant un cristal d'iodure de sodium équipe d'un collimateur,puis on peut l'enregistrer au moyen de techniques convenables. Un ordinateur est utilisé dans la plupart des cas dans ledit enregistrement L'invention concerne un dispositif pour réaliser cet examen de l'irrigation sanguine des tissus d'un être vivant à sang chaud qui comprend:: -un générateur de radioélément convenant à la production d'un liquide physiologiquement acceptable,le radioélément contenu dans ledit liquide étant à demi-vie courte comprise entre environ 15 et 60 secondes, -un moyen d'injection dans la circulation sanguine de l'être vivant dudit liquide en une quantité telle que soit introduit à chaque injection de 2 à 20 mCi de l'élément radioactif,ledit moyen d'injection étant de préférence couplé directement au générateur, -un appareil de mesure et d'enregistrement de la radioactivité émise en différents endroits à ltextérieur du corps de l'être vivant, par un organe,une partie d'un organe ou un groupe d'organes. Des moyens convenables de calcul des demi-vies du radioélément,à partir des mesures de radioactivité effectuées peuvent être associés à ce dispositif. Un dispositif préféré selon l'invention comprend un générateur de 1 5 Au dans un liquide. Un autre dispositif préféré selon l'invention comprend un détecteur de l9S#A.u à iodure de sodium. L'invention va maintenant être décrite de façon plus détaillée en référence à l'exemple spécifique suivant r ,YsFE L'expérience est effectuée sur un porc servant d'animal expérimental. Un court cathéter est introduit dans une veine commodément accessible du cou d'un porc anesthésié pesant 19 kg.L'orifice de prélèvement d'un générateur de 195m Au. décrit dans la demande de brevet français 80 OS 633 mentionnée ci-dessus a été relié directement au cathéter inséré. L'animal a été placé en position ventrodorsale sur une table d'examen qui était pourvue de deux détecteurs à iodure de sodium de 76 x 76 mm équipés de collimateurs. Un détecteur a été fixé en position latérale et dirigé vers le coeur, l'autre détecteur était mobile de telle sorte qu'il puisse être dirigé à chaque fois sur un organe différent. Pendant l'examen7 on a administré de façon répétée à l'animal. des doses d'un éluat contenant de 195mat sous la forme d'une solution aqueuse de thiosulfate (29,8 mg de thiosulfate de sodium par ml).A chaque administration, on a injecté approximativement 2 ml d'éluat ayant une activité d'environ 20 à 25 mCi dans le cathéter mis en place, en faisant toujours suivre cette injection immédiatement par 3 ml d'une solution saline isotonique de manière à introduire par rinçage toute substance radioactive du cathéter dans la circulation sanguine de l'animal. Cette opération a été effectuée 24 fois successivement: 24 examens. L'information obtenue a été mémorisée dans un ordinateur et elle a été utilisée ultérieurement pour in diquer la variation d'activité. La figure ci-Jointe représente un graphique qui donne la variation d'activité pour le coeur à la suite de la neuvième administration d'éluat. Sur cette courbe, on a tracé la radio-activité mesurée A, en impulsions ("comptes") pour 0,5 seconde en fonction du temps t exprimé en se condes.- La courbe représentée a été corrigée par érahlis- sement d'une moyenne pour tenir compte des contractions du coeur. A l'instant tl , on a administré l'éluat contenant de 195mat , à la suite de quoi la courbe de radio-activité en fonction du temps met en évidence, après la première apparition de crêtes d'activité dans les moitiés de coeur droit et gauche, la première recirculation clairement visible à t2.Ensuite la courbe met en évidence une autre diminution exponentielle de la radio-activité. La demi-vie (T1/2) calculée dans l'intervalle de temps compris entre 30 et 60 secondes, a été de .12 secondes. 60 secondes après administration du produit radio-actif, la réduction d'activité mesurée de cette manière a diminué; la demi-vie calculée (30 secondes)est maintenue devenue sensiblement égale à la demi-vie théorique du radioélément. Dans l'intervalle de temps considéré, la demi vie (T1/2)calculée en faisant la moyenne pour le coeur dans les différents examens a été de 14 + 3 secondes. Dans le même intervalle de temps, on a calculé la demi-vie expérimentale à partir des courbes d'activité en fonction du temps tracées pour d'autres organes On a obtenu les résultats suivants: Organe T 1/2 (secondes) poumon 17 + 3 rein 14 + 2 oie 27 # 3 cerveau 15 + 3 tronc 21 + 2 Les résultats indiqués ci-dessus montrent que le coeur, le poumon, le rein et le cerveau constituent des organes qui conviennent très bien pour un examen de 1'irrigation sanguine des tissus. A partir des résultats obtenus, on pourrait déterminer d'une manière simple la durée d'une circulation complète du sang de la moitié droite du coeur à la moitié #gauche; on a trouvé 11,5 secondes. La même valeur a été trouvée pour le temps de révolution de poumon à poumon et de rein à rein. La courte demi-vie mesurée pour le coeur par comparaison aux demi-vies considérablement plus longues mesurées pour le tronc, et en particulier pour le foie, démontre que, tandis que les circulations du sang du coeur aux reins et en retour au coeur et également du coeur au cerveau et en retour au coeur forment un cercle fermé dans lequel en outre la radIo-activité est distribuée de façon homogène, du sang peut encore s'écouler à partir du circuit coeur-rein-coeur et à partir du circuit coeur-cer veau-coe-ur, vers le fo e et le tronc dans le cas considé t Seulement au bout d'environ 60 secondes après une as- ministration, il apparaît que ces derniers circuits ont également formé un cercle fermé avec le coeur en tenant compte de la demi-vie alors trouvée. Ainsi, il apparaît de la mesure concernant le coeur qu'il existe plusieurs circuits ayant chacun son propre temps de circulation coeur-organe (ou groupe d'organes)-coeur. Il en résulte que la mesure faite sur le coeur constitue un bon moyen pour établir si le temps de- circulation dans un circuit qui comprend,outre le coeur, un organe situé en n'importe quel endroit du corps, varie par exemple par suite d'une perturbation de l'apport sanguin audit organe. REVENDICATIONS l.Dispositif pour l'examen de l'irrigation sanguine des tissus d'un être vivant à sang chaud pour déterminer les perturbations de l'apport sanguin aux tissus ou pour suivre un traitement de ces perturbations,caractérisé en ce qu'il comprend: -un générateur de radio-élément convenant à la production d'un liquide, physiologiquement acceptable,contenant un radio-élément à demi-vie courte comprise entre 15 et 60 secondes environ, -un moyen d'injection dans la circulation sanguine de l'être vivant dudit liquide en une quantité telle que soit introduit à chaque injection de 2 à 20 mCi du produit radioactif, -un appareil de mesure et d'enregistrement de la radioactivité du radioéiément en différents endroits,à l'ex- térieur du corps de l'être vivant. 2.Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que le générateur est un appareil convenant à la production de l9S#Au dans un liquide physiologiquement acceptable. 3.Dispositif selon les revendications 1 ou 2,caractérisé en ce que le dispositif convient pour l'introduction d'une quantité suffisante de liquide pour permettre-une mesure externe de la radioactivité sur un organe,une partie pour d'un organe ou un groupe d'organeset!la réalisation des mesures de radioactivité dans l'intervalle de temps après l'administration du-radio-élément allant de la deuxième ou troisième à la cinquième ou dixième recirculation du sang à travers l'organe considéré. 4.Dispositif selon la revendication l,caractérisé en ce que le générateur de radioélément est une colonne contenant un agent d'adsorption comprenant une substance de fixation du195m,# et ayant une affinité d'adsorption nettement plus forte pour le mercure que pour ltor 495m Aus 5.Dispositif selon les revendications 1 et 2,caractérisé en ce que l'appareil de mesure est équipé d'un détecteur à iodure de sodium. 6.Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce qu'il est combiné à un moyen de calcul des demi-vies du radioélément dans l'organisme, ces demi-vies expérimentales étant calculées en tenant compte des résultats de mesure de la radioactivité pour des intervalles de temps,de préférence débutant à la 2ème ou gèmereciyculaafan du sang dans l'organe et se terminant à la 5ème ou poème recirculation. 7.Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes,caractérisé en ce que l'appareil de mesure est adapté à la mesure de la radioactivité du coeur,du poumon,du rein ou du cerveau à l'extérieur du corps de ltêtre vivant.