Brevet FR2529545A1 — publié le 19840106

Nouveaux sels de carnitine et de carnitinenitrile ainsi aue leurs procédés de préparation. La présente invention se rapporte, d'une manière génerale, à des sels de carnitine utiles en thérapeutique ainsi qu'à des sels de carnitinenitrile comme intermédiaires de synthèse. L'invention se rapporte, en outre1 à la préparation des sels de carnitine et sels de carnitinenitrile en question. En particulier, l'invention concerne, à titre de produits nouveaux les sels non hygroscopiques de D-, de L- ou de DL-carnitine ci-après Damwa-te acide de D-carnitine Méthanesulfonate de DL-carnitine Fumarate acide de L-carnitine Phosphate de DL-earnitine Oxalate acide de D-carnitine Sulfate acide de L-carnitine Oxalate acide de L-carnitine Sulfate acide de D-carnitine De même, l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires en particulier des compositions sous forme solide, contenant, comme principe actif au moins un sel de carnitine de l'invention, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Un autre objet de l'invention se rapporte à de nouveaux intermédiaires de synthèse pour la préparation de la D-, de la L- ou de la DL-carnitine ainsi que de leurs sels, ces intermédiaires étant les oxalates acides de D-, de L- et de DL-carnitinenitrile. L'invention concerne, en supplément, un procédé pour la résolution du chlorure de DL-carnitinenitrile, de l'oxalate acide de DL-carnitinenitrile et du perchlorate de DL-carnitinenitrile en leurs énantiomères D et L respectifs. On sait que la DL-carnitine et ses sels par exemple le chlorure de DLcarnitine possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques particulièrement intéressantes. Toutefois, ces propriétés peuvent être attribuées presqu'exclusivement à l'énantiomère L qui est d'ailleurs la forme naturelle de la carnitine (vitamine B but). La production de 1' énantiomère L de la carnitine à partir de sources naturelles par exemple par extraction et purification n'est pas facile à réaliser car de telles méthodes présentent de nombreux inconvénients techniques. De même, les méthodes de synthèse conventionnelles fournissent la carnitine sous forme de racémique nécessitant l'isolation de 1' énantiomère L de son antipode D moins actif. Parmi les diverses méthodes qui permettent la séparation des énantiomères D et L à partir de leur mélange DL (racémique), la cristallisation préférentielle alternée de chaque isomère D et L au sein d'une solution sursaturée du racémique est certainement l'une de celles qui se prêtent le mieux à des exigences industrielles. Elle ne met pas en oeuvre de substances optiquement actives auxiliaires, souvent comateuses, et permet l'obtention de quantités importantes d'énantiomères avec un rendement élevé. La mise en applícation de ce principe exige cependant que le racémique utilisé cristallise sous la forme d'un conglomérat de cristaux d'énantiomère D et d'énantiomère L, circonstance dont on connaît la rareté. En règle générale, les substances racémiques cristallisent sous la forme de composés d'addition cristallins ou racémiques vrais, dans lesquels les isomères D et L sont associés en quantités égales, ce qui rend impossible leur séparation par cristallisation directe. De fait, la DL-carnitine elle-même et ses sels les plus usuels par exemple le chlorure, le fumarate acide ou l'oxalate acide, existent sous forme de racémiques vrais et ne peuvent donc pas être dédoublés par cristallisation directe. On a donc recherché, dans le cadre de la présente invention, la possibilité d'appliquer à des précurseurs synthétiques potentiels de la DL-carnitine, un procédé de dédoublement des énantiomères D et L de ces précurseurs par cristallisation préférentielle alternée à partir d'une solution sursaturée du mélange racémique et ce, en vue de préparer, au départ des énantiomères séparés D et L de ces précurseurs la D-carnitine, la L-carnitine ou les sels de ces isomères. Il était donc primordial dès le départ, de rechercher des précurseurs de synthèse de la D- ou de la L-carnitine pouvant exister sous forme de conglomérats de cristaux D et L. Parmi les précurseurs potentiels pour préparer la D- et la L-carnitine, on peut citer respectivement le chlorure de D-carnitinenitrile et le chlorure de L-carnitinenitrile. Ces énantiomères peuvent être obtenus notamment par dédoublement du chlorure de DL-carnitinenitrile. Le chlorure de DL-carnitinenitrile est un conglomérat, comme le mentionne le brevet français No. 6503177 (publication No. : 2001745) qui décrit en outre un procédé de dédoublement des énantiomères de ce nitrile par cristallisation préférentielle alternée au départ d'une solution sursaturée du racémique. Cependant, la séparation dans ce cas est peu efficace. Cet échec peut entre attribué au fait que le chlorure de DL-carnitinenitrile, bien qu'étant un conglomérat, donne lieu dans les conditions décrites dans le brevet mentionné ci-dessus à un phénomène de maclage ou de syncristallisation partielle qui complique la bonne marche de la séparation en fournissant des énantiomères de pureté optique médiocre. Or, on a maintenant découvert, en accord avec la présente invention, que l'oxalate acide de DL-carnitinenitrile d'une part1 et le perchlorate de DL-carnitinenitrile d'autre part, existent sous la forme de conglomérats permettant la séparation de leurs énantiomères respectifs par cristallisations préférentielles alternées au départ de solutions sursaturées de ces racémiques. L'oxalate acide et le perchlorate de DL-carnitinenitrile utilisés dans un tel procédé de dédoublement ne présentent aucune des complications présentées par le chlorure de DL-carnitinenitrile, et permettent d'obtenir des séparations très efficaces de leurs énantiomères dans des solvants tels que l'eau ou les alcools aqueux. En outre, on a trouvé que le chlorure de DL-carnitinenitrile peut être séparé par cristallisations préférentielles alternées en utilisant des conditions opératoires différentes de celles décrites dans le brevet français susmentionné qui permettent de limiter les difficultés inhérentes au procédé y décrit, conditions opératoires qui consistent essentiellement à effectuer les cristallisations successives dans le méthoxyéthanol à 7056. L'oxalate acide de DL-carnitinenitrile et le perchlorate de DL-carnitinenitrile peuvent être préparés à partir du chlorure de DL-carnitinenitrile par passage sur une résine échangeuse d'ions de forme OE pour donner l'hydroxyde de DL-carnitinenitrile que l'on traite par une quantité requise d'acide oxalique ou d'acide perchlorique. Le dédoublement des énantiomères de l'oxalate acide de DL-carnitinenitrile et du perchlorate de DL-carnitinenitrile de même que ceux du chlorure de DL-carnitinenitrile s'effectue, par la suite, selon l'invention suivant une série de cristallisations préférentielles alternées lesquelles consistent à partir d'une solution sursaturée du racémique cité ci-dessus, à maintenir dans la solution sursaturée un léger excès de l'énantiomère à cristalliser soit par ajout d'un excès de cet énantiomère dans la solution sursaturée de départ soit après ajout de racémique aux eaux-mères de la cristallisation précédente, à provoquer par amorçage au moyen de germes la cristallisation de 1' énantiomère prédominant et à récupérer lténantio- mère cristallisé. La durée de cristallisation est fixée, lors de la première cristallisation, par le choix de paramètres appropriés (degré de sursaturation, vitesse d'agitation de la solution), de façon à limiter le poids des cristaux de l'énantiomère formé au double de la quantité initialement en excès. Après séparation des cristaux ainsi produits, on ajoute aux eaux-mères contenant maintenant un excès de l'antipode de l'énantiomère cristallisé, une quantité de racémique égale au poids de l'énantiomère initialement recueilli et on amorce au moyen de germes de l'antipode à cristalliser de façon à reconstituer un système symétrique au premier, à partir duquel on cristallisera l'antipode en question. Les cycles de cristallisations alternées peuvent être répétés un assez grand nombre de fois, par exemple 10 à 15 fois, dans la mesure où le racémique ajouté à chaque opération possède une pureté chimique convenable. Le procédé ainsi décrit pour la séparation des énantiomères de l'oxalate acide ou du perchlorate de DL-carnitinenitrile peut être mis en oeuvre dans l'eau ou dans des solvants aqueux tels que les alcools aqueux ayant de 1 à 3 atomes de carbone par exemple le méthanol, ltéthanol, le n-propanol ou l'isopropanol et enparticulier le méthoxyéthanol aqueux à 70% ( nD30=1,3888). Dans le cas particulier du chlorure de DL-carnitinenitrile, on utilisera le méthoxyéthanol aqueux à 70%. Les solubilités des énantiomères d'oxalate acide de carnitinenitrile, du perchlQrate de carnitinenitrile ainsi que des racémiques correspondants dans certains solvants et à diverses températures sont indiquées dans les Tableaux I et II suivants : Tableau I Solubilité des oxalates acides de L (ou D)-carnitinenitrile et de DLcarnitinenitrile (en g/100 g de solution). Méthoxyéthanol à 70 % Eau T ( C) L ou D DL L ou D DL 5 9,7 16,8 10 11,7 20,2 52,6 62,1 15 13,9 23,7 55,2 64,4 20 16,4 27,4 57,5 66,6 25 19,0 31,3 59,8 68,7 30 22,0 35,8 62,2 71,0 Tableau II Solubilité des perchlorates de L (ou D) carnitinenitrile et de DL-carnitinenitrile (en g/100 g de solution) T Eau ( C) L ou D DL 0 3,5 6,2 10 5,6 10,2 15 7,2 14,1 20 9,2 20,0 25 11,9 29,2 30 15,8 43,5 a solution sursaturée de racémique utilisée initialement pour la cristallisation sera obtenue par refroidissement à température ambiante d'une solution elle-même sursaturée en racémique et contenant un léger excès d'un des enantiomères, par exemple de 1 à 5% en poids par rapport au racémique de départ. Cette dernière solution sera préparée à une température de l'ordre de 50 à 600C et la quantité de germes ajoutés pour l'amorçage des cristallisations sera par exemple de 0,05 à 0,1% en poids par rapport au racémique. r Xénantiomère utilisé comme apport initial ainsi que les germes des énantiomères destinés à l'amorçage des cristallisations peuvent être obtenus par triage mécanique des cristaux D et L au départ du racémique correspondant. Quant à la phase de cristallisation, celle-ci sera poursuivie à une température de l'ordre de 10 à 300C par exemple à la température ambiante tout en agitant convenablement la solution sursaturée de racémique par exemple à 140 a 150 tours/min. Les énantiomères D et L optiquement actifs de chlorure ou de perchlorate ou d'oxalate acide de carnitinenitrile ainsi obtenus à l'état pur peuvent être utilisés, par la suite, pour la préparation de D- ou de L- ou de DL-carnitine ainsi que de leurs sels, en particulier les sels de l'invention. Selon l'invention, on prépare les sels de D- ou L- ou de DL-carnitine au départ des perchlorates de D-, de L- ou de DL-carnitinenitrile ou des oxalates de D-, de L- ou de DL-carnitinenitrile par hydrolyse au reflux en présence d'un acide fort par exemple l'acide chlorhydrique et le sel ainsi obtenu est traité par une résine échangeuse d'ions de type OH pour donner la D-, la L- ou la DL-carnitine base. La base obtenue est alors mise en réaction avec la quantité appropriée d'acide fumarique, oxalique, sulfurique, méthanesulfurique ou phosphorique pour donner les sels de D-, de Lou de DL-carnitine de l'invention. Les sels de l'invention sont particulièrement intéressants eu égard à leurs propriétés physico-chimiques inattendues. En effet, les sels de carnitine de l'invention ont montré une hygroscopicité pratiquement nulle, propriété tout à fait imprévisible au vu de Medical Journal of Osaka University vol. 21, No. 1, December 1970 pp.7-12 décrivant le phosphate de L-carnitine d'une part et de Chem. Abstr. 1964, 60, 12097 citant le fumarate acide de DL-carnitine et l'oxalate acide de DL-carnitine d'autre part. En outre, si le méthanesulfonate de L-carnitine ou le sulfate acide de DL-carnitine se sont révélés hygroscopiques, on a découvert que le méthanesulfonate de DL-carnitine et le sulfate acide de L-carnitine ne présentent pas cette propriété. Une étude comparative d'hygroscopicité des oxalates acides, fumarates acides, sulfates acides1 méthanesulfonates et phosphates de carnitine a été réalisée en comparaison avec le chlorure de L-carnitine montrant bien une absence totaie de corrélation entre les énantiomères de sels de DL-carnitine d'une part et le racémique d'autre part. Les essais ont été effectués en atmosphère saturée à 80% d'eau et les pourcentages de prise d'humidité des sels en question ont été exprimés en fonction du temps. On a répertorié ci-dessous quelques résultats obtenus dans le cadre de cette étude Temps % d'humidité (heures) Chlorure de Fumarate acide Oxalate acide de L-carnitine de L-carnitine L-carnitine 1 1 - 0,1 3 2,7 - 0,1 5 4,5 0,13 0,1 8 7,8 0,13 0,1 24 23,5 0,13 0,1 Temps % d'humidité :(heures): Méthanesulfona- Méthanesulfo- : Sulfate acide : Sulfate acide @@@@@@@@@@@@@@@- @@@@@@@@@@@@@- @@@@@@@ @@@@@ su@@@@@ @@@@ te de L-carni- nate de DL- de DL- de L tine carnitine carnitine carnitine 1 1 0,1 1,6 0,10 3 2,4 0,2 4,3 0,10 5 3,9 0,3 6,7 0,16 : 8 : 6,4 : 0,4 : 10,5 : 0,18 Ces résultats montrent qu'il n'est pas possible, au départ des énantiomères séparés de sels de DL-carnitine de prévoir l'hygroscopicité du racémique et vice-versa. Cette propriété des sels de l'invention leur confère des avantages appréciables notamment sur le chlorure de L-carnitine. En effet, l'hygroscopi Oité de cet isomère est telle qu'il est très malaisé de l'inclure dans des compositions thérapeutiques sous forme solide. Les sels de carnitine de l'invention apportent, par conséquent un avantage indéniable à la thérapeutique basée sur l'utilisation delta carnitine puisque de tels composés pourront être administrés sous des formes beauooup plus maniables pour le patient telles que des formes solides utilisables par voie orale. Les compositions thérapeutiques de l'invention pourront, par conséquent, se présenter sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme par exemple d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administrationrec- tale, d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale ou d'une crème, d'un onguent, d'une lotion ou d'un gel pour l'administration topique. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions thérapeutiques de l'invention seront préparées en associant au moins un sel de carnitine de l'invention avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes eau distillée, alcool benzylique, lactose, amidons, talc, stéarate de calcium etc... Les sels de carnitine de l'invention ainsi que les compositions thérapeutiques les contenant pourront être utilisées pour l'ensemble des indications thérapeutiques connues de la carnitine par exemple comme stimulant de l'appétit hypolipémiant, antiarrhytmique, antiséborrhéique etc... a dose journalière de sels de l'invention dépendra de l'age et du poids du patient, de l'état particulier à traiter, de la fréquence des administrations et du mode d'administration choisi. On pourra par exemple administrer journellement de 1 à 120 mg/kg de poids corporel, plus particulièrement de 8-à 70 mg/kg de sels de carnitine en question Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention EXEMPLE 1 Préparation de I'oxalate acide de DL-carnitinenitrile On élue en 5 fois sur une colonne contenant 1 kg de résine Amberlite IRA 400 (ou équivalent) sous forme On ,305 g de chlorure de DL-carnitinenitrile en solution dans 200 g d'eau et ce, pour donner une solution d'hydroxyde de DL-carnitinenitrile.Celle-ci est dosée et traitée par la auamt^té n-essaire d'acide oxalique puis évaporée à sec pour donner 380 g de sel bre ta reeristallisation dans 850 ml de méthoxyéthanol donne 316 g (80%) d'oxalate acide de DL-carnitinenitrile pur. P.F. : 1190C Analyse CgH1005N2 Calculé : C 46,55 E 6,94 Trouvé : C 46,7 E 6,9 En opérant de la même manière mais à partir de 3 g de chlorure de Dcarnitine nitrile, on obtient 3,1 g d'oxalate acide de D-carnitinenitrile P.F. : 1450C. 30 [&alpha;]D = + 20,3 (eau, 0=1) Analyse C9H16O5N2 Calculé : C 46,55 H 6,94 Trouvé : C 46,5 H 7,0 Les spectres IR en suspension dans le Nujol# (paraffine liquide) des oxalates acides des DL- et D-carnitinenitriles sont superposables. =n utilisant un procédé similaire, on a préparé l'oxalate acide de Lcarnitinenitrile. P.F. : 1450C [a] 30 = -20,30 (eau C=1) D Analyse : C9H16O5N2 Calculé : C 46,55 H 6,94 Trouvé : C 46,6 H 6,9 EXEMPLE 2 Préparation du perchlorate de DL-carnitinenitrile On prépare une solution d'hydroxyde de DL-carnitinenitrile, comme décrit à l'exemple 15 à partir de 27,7 g de chlorure de DL-carnitinenitrile et on neutralise par la quantité requise d'acide perchlorique pour donner, après recristallisation dans le méthanol, 30 g (80%) de perchlorate de DL-carnitinenitrile. P.F. : 1310C Analyse : C7H15ClN2O5 Calculé : C 34,65 H 6,23 Trouvé : C 34,6 X 6,3 En opérant de la même manière, à partir du chlorure de L-carnitinenitrile, on obtient le perchlorate de L-carnitinenitrile. P.F. : 1710C [&alpha;]D30=-19,2 (eau C-1) Les spectres IR en suspension dans le Nujol des perchlorates de DL- et Lcarnitinenitrile sont identiques. En utilisant un procédé similaire, on a préparé le perchlorate de D-carnitinenitrile. P.F. : 171 C [&alpha;] = 19,3 (eau C=1) Analyse : C7H15ClN2O5 Calculé : C 34,65 H 6,23 Trouvé : C 34,6 H 6,3 EXEMPLE 3 Dédoublement de l'oxalate acide de DL-carnitinenitrile On opère à partir d'une solution préparée à 50 C contenant 58 g d'oxalate acide de DL-carnitinenitrile, 1,91 g d'oxalate acide de D-carnitinenitrile et de 130,8 g de méthoxyéthanol à 70%. La solution est refroidie à 2000 et agitée à 140 t/min. On amorce la cristallisation par ajout de 0,060 g de germes d'énantiomère D tamisés (granulométrie On effectue alors 9 nouveaux cycles basés sur celui décrit précédemment mais en alternant à chaque cycle la cristallisation préférentielle d'un des énantiomères. Ces 10 cycles au total sont résumés ci-après N cycle Composition de la Temps de cristal- Polds (en g) des solution sursaturée lisation (min) cristaux d'énan tiomène D ou L tiomère D ou L 1 58,0 g de racémique 90 4,0 (D) : : 1,91 g de D 130,8 g de solvant 2 eaux-mères précéden- 80 4,1 (L) tes + 4,5 g de : racémique 3 eaux-mères précéden- 80 3,9 (D) tes + 4,1 g de racémique 4 eaux-mères précéden- 80 3,9 (L) tes + 3,9 g de : : racémique 5 eaux-mères précéden- 90 4,2 (D) tes + 12,8 g de racé mique + 19,6 g de solvant 6 eaux-mères précéden- 80 4,4 (L) tes + 4,12 g de racémique 7 eaux-mères précéden- 80 4,2 (D) tes + 4,4 g de racémique 8 eaux-mères précéden- 80 4,3 (L) tes + 4,2 g de racémique 9 eaux-mères précéden- 90 4,5 (L) tes + 8,5 g de racémique racémique + 9,9 g de solvant 10 eaux-mères précéden- 80 4,2 (L) tes + 4,5 g de racémique On récolte par conséquent à chcle 4 à 4,5 g d'énaqntiomère D ou L ayant une pureté optique de 97-98%. Le bilan des 10 opérations est le suivant Investissement 109 g de racémique 2,2 g d'énantiomère D (apport initial + germes) 0,3 g d'énantiomère L (germes) Récolte 20,8 g d'énantiomère D [&alpha;]D30 = +20,0 (eau C=1) pureté optique : 97-98% 20,9 g d'énantiomère L [&alpha;]D30 = -20,1 (eau C=1) pureté optique : 97-98% 51,3 g de racémique récupéré. EXEMPLE 4 Dédoublement de l'oxalate acide de DL-carnitinenitrile On opère à partir d'une solution préparée à 600C contenant 207 g d'oxalate acide de DL-carnitinenitrile., 6,3 g d'oxalate acide de L-carnitinenitrile et de 86,7 g d'eau. On refroidit la solution à 200C, agite à 140 t/min. et amorce la cristallisation avec 0,150 g de germes d'énantiomère L tamisés (granulométrie préférentielle. d'un des énantiomères. Ces 6 cycles au total sont résumés ci-après : NO cycle : Composition de la : Temps de Poids (en g) : Pureté opti solution sursaturée : cristal- des cristaux : que des lisation d'énantiomère cristaux (min) D ou L (%) : 1 : 207 g de racémique : 20 : 23,4 (L) : 89 : : 6,3 g de L : : 86,7 g d'eau 2 eaux-mères précéden- 45 24,4 (D) 93 tes + 24,4 g de : : racémique + 26,4 g : : : d'eau 3 eaux-mères précéden- 35 21,0 (L) 90 tes + 24,4 g de : : iacémique : 4 : eaux-mères précéden- : 35 : 22,5 (D) : 88 : : tes + 32,6 g de : : racémique + 4,4 g : : d'eau : : : 5 : eaux-mères précéden- : 35 : 22,2 (L) : 89 : : tes + 28,6 g de : : racémique + 2,5 g : : : d'eau : 6 : eaux-mères précéden- : 40 : 19,1 (D) : 95 : : tes + 28,0 g de : : racémique + 1,7 g : : : d'eau On récolte ainsi à chaque cycle 19 à 25 g d'énantiomère D ou L ayant une pureté optique de 88 à 955S. Le bilan des 6 opérations est le suivant Investissement 335 g de mélange DL 6,75 g d'énantiomère L (apport initial + germes) ~ 0,45 g d'énantiomère D (germes) Récolte 66,6 g d'énantiomère L pureté optique : 89% 66,0 g d'énantiomère D pureté optique : 92% 195,1 g de racémique récupéré Après recristallisation des énantiomères ainsi obtenus on récolte 55,3 g d'énantiomère L pureté optique : 99% et 56,5 g d'énantiomère D pureté optique : 98% EXEMPLE 4 Dédoublement du oerchlorate de DL-carnitinenitrile On dissout à 600C, 32,85 g de perchlorate de DL-carnitinenitrile et 0,89 g de perchlorate de D-carnitinenitrile dans 106,3 g d'eau. On refroidit la solution à 200 et on l'agite à 150 t/min. On amorce la cristallisation avec 0,020 g de germes de perchlorate de D-carnitinenitrile (granulométrie ( 63 m). Au bout de -;7 minutes, on essore les cristaux formés et on obtient 2,2 g de perchlorate de D-carnitinenitrile (pureté optique : 83%). On ajoute aux eaux-mères à 600C, 2,2 g de racémique puis on opère comme ci-dessus en amorçant avec 0,020 g de germes d'énantiomère L. La cristallisation qui survient fournit 1,8 g d'énantiomère L (pureté optique : 9t%). On effectue alors 4 nouveaux cycles en alternant comme précédemment, la cristallisation préférentielle d'un des énantiomères. Les 3 premiers cycles sont résumés ci-après N cycle Composition de la : Temps de : Poids (en g) : Pureté opti- solution sursaturée : cristal- : des cristaux : que des lisation : d'énantiomère cristaux(%) (min) D D- ou L 1 32,85 g de racémique 17 2,2 (D) 83 0,89 g de D 106,3 g d'eau 2 eaux-mères précéden- 15 1,8 (L) 91 tes + 2,2 g de @@@, 2,2 g @@ racémique 3 eaux-mères précéden- 17 1,5 (D) 81 tes + 1,8 g de mélange DL Le bilan de 6 opérations successives est indiqué ci-dessous Investissement 41,7 g de racémique 0,95 g d'énantiomère D (apport initial + germes) 0,06 d'énantiomère L (germes) Récolte 5,35 g d'énantiomère D pureté optique : 81% 5,25 g d'énantiomère L pureté optique : 79% eaux-mères racémiques Après recristallisation des énantiomères ainsi obtenus on récolte : 3,8 g d'énantiomère D pureté optique : 98% 30 [&alpha;]D =+10,0@ (eau 0=1) et 3,7 g d'énantiomère L pureté optique : 98% 30 [&alpha;]D =-10,0 (eau 0-1) EXEMPLE 5 Dédoublement du chlorure de DL-carnitine On opère dans le mélange méthoxyéthanol/eau 70:30, à 200C, conditions pour lesquelles la solubilité du racémique est de 30,5 g %(=g de soluté pour f08 g de solution). On dissout à 600C, 193,8 g de racémique et 3,0 g d'énantiomère L dans 403,2 g de solvant et on maintient la solution à cette température pendant 15 min. pour éliminer les germes cristallins. On refroidit la solution rapidement à 200C sous agitation mécanique. La vitesse d'agitation étant fixée à 150 t/min., on amorce la cristallisation en introduisant 0,120 g de germes d'énantiomères L pur, finement pulvérisés (granulométrie ( 63 um). Après 15 min., on filtre le plus rapidement possible sur un büchner à plaque frittée sous léger vide et on récolte 14,3 g de cristaux d'énantiomère L après sèchage à l'air à 50 C. Rendement en énantiomère pur : 7,15 g Pureté optique : 50% Les eaux-mères sont réajustées approximativement aux conditions initiales, par addition de racémique et la cristallisation alternative de chaque énantiomère est réalisée de la même manière que ci-dessus. Au total 14 cristallisations successives ont été réalisées. Les 7 premiers cycles sont résumés ci-après Composition de la Temps de Poids (en g) Pureté N cycle solution sursaturée cristal- des cristaux optique des lisation d'énantiomère oristaux(%) (min.) D ou L 1 193,3 g de racémique : 15 . 14,3(L) 50 3,0 g de L 403,2 g de solvant 2 eaux-mères précéden- 14 16,5 (D) 52 tes + 14,3 g de racémique : 3 eaux-mères précéden- 16,6 17,7 (L) 51 tes + 15,5 g de racémique 4 eaux-mères précéden- 13 18,0 (D) 50 tes 5 eaux-mères précéden- 12 17,9 (L) 49 tes + 17,0 g de racémique : : : : : : 6 eaux-mères précéden- 13 18,8 (D) 49 tes + 16,7 g de: : racemique 7 eaux-mères précéden- 13 18,6 (L) 46 tes + 17,4 g de : : racémique : : : Le bilan des 14 opérations s'établit comme suit 117,4 g d'énantiomère L, pureté optique 50% et 106,4 g d'énantiomère D, pureté optique 50% Après deux recristallisations dans le méthanol, on obtient les énantiomères purs à savoir 57,4 g d'énantiomère L [&alpha;]D25 = -26,00 (eau C=1) et 51,8 g d'énantiomère D [a]5= +26,0 (eau C=1,)) EXEMPLE 6 Préparation de sels de D- ou de L- ou de DL-carnitine a) D- ou L- ou DL-carnitine On porte au reflux pendant 20 heures (1 mole) d'oxalate acide ou de perchlorate de D- ou de L- ou de DL-carnitinenitrile et 363 g d'acide chlorhydrique à 36%.On filtre les sels minéraux apres glaçage On élimine l'eau et l'excès d'acide par distillation sous pression réduite puis par azéotropie avec le toluène (500 ml). On essore le produit brut obtenu, on sèche et on reprend au reflux par 5 volumes d'éthanol. On traite par 2% en poids d'acticarbone puis on filtre. On concentre à 50% souks pression réduite, on glace et on essore. On traite alors sous agitation mécanique à température ambiante pendant 24 heures 20 g de sel ainsi obtenu, 540 g d'eau et 80 g dtAmberlite IRA 400 (OH ). On essore et on rince les résines par 135 g d'eau épurée. On réunit les filtrats et on les traite dans les mêmes conditions par une nouvelle charge de 80 g de résines fraîches.On traite ce second filtrat par percolation lente sur une colonne contenant environ 150 g de résines fraîches (H# 30 mm) et on obtient la D-, la Lou la DL-carnitine base. b) Sels de D- ou de L- ou de DL-carnitine On traite 0,1 mole de D- ou L- ou DL-carnitine ainsi obtenue avec une solu tison aqueuse 0,1 molairé en acide en vue de la salification et on évapore avec un évaporateur rotatif. On recristallise le produit formé, filtre et sèche les cristaux obtenus à 50-600C. De cette manière on a obtenu les composés suivants en fonction de l'acide utilisé pour la salification Composés Fumarate acide de L-carnitine Rendement : 93,9%. P.F. : i370C (éthanol) 20 [&alpha;]D =-10 (0 = 2,5, eau) Fumarate acide de D-carnitine P.F. : 1370C (éthanol) [&alpha;]D20 = +16 (c = 2,5, eau) Oxalate acide de L-carnitine Rendement : 88% P.F. : 1150C (éthanol) [&alpha;]D20 = -20(c = 2,5, eau) Oxalate acide de D-carnitine P.F. : 113 (méthanol isopropanol) [&alpha;]D20 = +200 (C = 2,5, eau) [&alpha;] = Méthanesulfonate de DL-carnitine P.F. : 133 C (isopropanol ou éthanol) Phosphate de DL-carnitine P.F.: 134, 139 et 1440C (éthanol) Sulfate acide de L-carnitine P.F. : 109 C (éthanol) [a]20 = -18,50 (C = 2,5, eau) D Sulfate acide de D-carnitine P.F. : 1090C (éthanol) [&alpha;]D20 = +18,5 (c = 2,5, eau) EXEMPLE 7 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé les compositions suivantes a) Comprimé mg Sel de carnitine de l'invention 500 Amidon 17 Talc 12 Stéarate do calcium 1 53o b) Capsule Sel de carnitine de l'invention 400 Lactose 50 Amidon 15 Talc 3,5 Stéarate de calcium 1,5 470 REVENDICATIONS 1. Nouveaux sels non hygroscopiques de D-, de L- ou de DL-carnitine répon dant aux formules ci-après Fumarate acide de D-carnitine Fumarate acide de L-carnitine Oxalate acide de D-carnitine Oxalate acide de L-carnitine Méthanesulfonate de DL-carnitine Phosphate de DL-carnitine Sulfate acide de D-carnitine Sulfate acide de L-carnitine 2. Fumarate acide de D-carnitine ou de L-carnitine 3. Oxalate acide de D-carnitine ou de L-carnitine 4. Méthanesulfonate de DL-carnitine 5. Phosphate de DL-carnitine 6. Sulfate acide de D-carnitine ou de L-carnitine 7. Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient comme principe actif au moins un sel selon la Revendication 1, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 8. Composition selon la Revendication 2 caractérisée en ce qu'elle se pré sente sous forme solide. 9. Procédé de préparation des sels selon la Revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse les perchlorates ou oxalates acides de D-., de L- ou de DL-carnitinenitrile et ce au reflux et en présence d'un acide fort, on traite le sel obtenu par une résine échangeuse d'ions de type OH et on fait réagir la D-, la L- ou la DL-carnitine base obtenue avec l'acide fumarique, oxalique, sulfurique, méthanesulfonique ou phospho rique. 10. Procédé selon la Revendication 9 caractérisé en ce que l'acide fort est l'acide chlorhydrique.