Brevet FR2534257A1 — publié le 19840413

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 6- amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydroimidazo /4,5,1-j-k/ /1/ ben- zazépin -2 ( 1 H)-one,ainsi que leurs sels, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés, les compositions les renfermant et un intermédiaire. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 6- amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydroimidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazé- pin -2 ( 1 H)-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les aci- des minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale (I): HO H dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alcoy- le renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et les traits ondu- lés signifient que l'hydroxyle en position 7 et le radical amino en position 6 sont de configuration trans. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical n-pentyle, n-butyle, n-propyle ou iso- propyle, ou de préférence, un radical éthyle ou méthyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, giyoxilique, aspar- tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou étha- ne sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer: la ( 6 RS-trans) 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imida- zo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin -2 ( 1 H)-one; la ( 6 RS-trans) 6éthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one; la ( 6 RS-trans) 6-méthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro- imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les dérives répondant à la formule (I) ci-dessus, dans laquelle R représente un radical alcoyle, peuvent être prépa- rés selon les procédés classiques d'alcoylation d'amines pri- maires, à partir du dérivé de formule (I) dans laquelle R re- présente un atome d'hydrogène. C'est ainsi que, par exemple le dérivé N-méthylé de for- mule (I) peut avantageusement être préparé par blocage, par exemple sous forme de dérivé N-benzylé, du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, puis mé- thylation, par exemple par réaction d'un halogénure de méthyle tel qu'unchlorure, un iodure, ou de préférence un bromure, en présence ou non d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbo- nate alcalin(par exemple le carbonate de sodium), un hydroxyde alcalin (par exemple le potasse) ou une amine tertiaire (par exemple la triéthylamine), enfin élimination du groupement protecteur par hydrogénation catalytique,(par exemple, dans le cas d'un radical benzyle). C'est ainsi également, que les dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un radical éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ou n-pentyle peuvent être préparés avan- tageusement par action du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, avec un dérivé carbonylé (selon le cas un aldéhyde ou une cétone), de formule (II): R 1 =C \R(I dans laquelle Ri et R 2 sont -tels que -CH N' a la signification R 2 de R déjà indiquée, à l'exception d'un atome d'hydrogène et d'un radical méthyle,en présence d'un agent de réduction (boro- hydrure ou cyanoborohydrure alcalin, tel que le borohydrure ou cyanoborohydrure de sodium,ou hydrogénation catalytique). Ces derniers dérivés de formule (I) peuvent également être préparés par réactioh du dérivé de formule (I) dans laquelle R représente l'hydrogène, avec un halogénure (chlorure, ou de préférence, bromure ou iodure) d'alcoyle, en présence ou non d'un agent fixateur d'acides tel qu'un de ceux cités ci-dessus. Le dérivé de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peut être préparé de la manière suivante: On fait réagir le produit de formule (III) H I N UM 20 décrit dans Helv ( 4) 1961 p 1278, avec un 4halogénobutyrate d'alcoyle de formule (IV): Hal 4 CH 2)3 COO Alc (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, d'iode, ou de préférence 'de brome, et Alc représente un radical méthyle, pro- pyle, ou de préférence éthyle, en présence d'hydrure de sodium, pour obtenir le produit de formule (V): Ai Alc (V) CH 20 dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, que l'on saponifie pour obtenir l'acide libre de formule (VI): HOOF> e% O (VI) CH O ( CR 20 n que l'on cyclise pour obtenir le produit de formule (VII): Il -? -2534257 t >I o (VII) que l'on débenzyle pour obtenir le produit de formule (VIII) : O E, 1 1\-n (VIII) que l'on fait sence d'acide mule (IX): réagir avec le nitrite de tert-butyle, en pré- chlorhydrique, pour obtenir le produit de for- OH - N ?_% (IX) que l'on réduit pour obtenir le produit de formule (I) attendu dans lequel R représente l'hydrogène. La saponification du produit de formule (V) est avantageu- sement réalisée par action d'un hydroxyde alcalin tel que la potasse, ou de préférence la soude, au reflux d'un solvant tel que le méthanol La cyclisation du produit de formule (VI) est avantageuse- ment réalisée selon la technique de Friedel et Crafts, par for- mation d'un halogènure d'acide (par exemple chloration par ac- tion de chlorure de thionyle), puis action d'un acide de Lewis, de préférence le chlorure d'aluminium. L'acide de Lewis est avantageusement utilisé en proportion d'environ 2 moles pour une mole de produit à cycliser. La débenzylation du produit de formule (VII) est effectuée de préférence par de l'acide phosphorique en présence de phénol. 2534257 ' La réduction du produit de formule (IX) est de préférence effectuée par hydrogénation catalytique suivie de l'action du borohydrure de sodium. Le dédoublement des dérivés racémiques de formule (I) peut être réalisé selon les procédés classiques. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des déri- vés de formule (I), en faisant réagir, en proportions saesi- blement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I) Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont dou- és notamment de remarquables propriétés antihypertensives et hypotensives. Ces dernières propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 6-amino 7hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1 / benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que leurs sels, à titre de médica- ments. La présente demande a ainsi également pour objet l'applica- tion, à titre de médicaments, des dérivés de la 6-amino 7-hy- droxy 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: la ( 6 RS-trans) 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imi- dazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one; la ( 6 RS-trans) 6-éthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahy- dro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one; la ( 6 RS-trans) 6-méthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahy- dro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)_one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple, dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle dans le traitement de l'hypertension de la cin- quantaine, de la ménopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé, ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de mg à 200 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 2 pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces-compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem- ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes phar- maceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes-usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les déri- vés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre au produit industriel nouveau utile notamment pour la préparation du dérivé répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un radical méthyle, à savoir le produit de formule (X): (X) H dans laquelle les traits ondulés ont la signification déjà in- diquée. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: chlorhydrate de ( 6 RS-trans) 6-amiino 7hydroxy 4,5, 6,7-tétrahydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one. Stade A: 1,3-dihydro 2-oxo 3-phénylméthyl l H-benzimidazole-1- butanoate d'éthyle On agite 29,6 g de 1,3-dihydro 1 phénylméthyl 2 H-benzi- midazol-2-one (décrit dans Helv ( 44) 1961 p 1278), dans 296 cm 3 de diméthylformamide ajoute en 30 mn 7,6 g d'hydrure de so- dium à 50 % dans l'huile, agite encore pendant 30 mn, refroi- dit à + 5 C, ajoute goutte à goutte 33,9 g de 4-bromobutyrate d'éthyle en 15 mn et agite encore pendant 3 heures à tempéra- ture ambiante On verse la solution sur 90 0 cm 3 d'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore, dissout l'huile ainsi-obtenue dans 50 cm 3 d'éther isopropylique, laisse cris- talliser pendant 16 heures, essore et obtient 22,6 g du pro- duit attendu (F -_ 50 C). (Fo ,52 o C après recristallisation dans le cyclohexane). Analyse: C 20 H 22 N 2 03 = 338,39 Calculé C% 70,98 H% 6,55 N% 8,28 Trouvé 70,8 6,6 8,2 Stade B: Acide 1,3-dihydro 2-oxo 3-phénylméthyle 1 H-benzimi- dazole-1-butano Ique On porte au reflux pendant 3 heures sous atmosphère inerte ,6 g de produit tel qu'obtenu cidessus, dans 400 cm 3 de soude méthanolique N, concentre à demi volume,verse sur 11 d'eau gla- cée acidifie à p H= 2 par addition d'acide chlorhydrique concen- tré, essore, lave, sèche, et obtient 35,2 g du produit attendu Fo_, 166 o C ( 168 C après recristallisation dans l'acétate d'é- thyle). Analyse: C 18 H 18 N 2 03 = 310,33 Calculé C% 69,66 H% 5,84 N% 9,02 Trouvé 69,4 5,9 8,9 Stade C: 5,6-dihydro 1-phénylméthyl imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépine-2,7 ( 1 H, 4 H)-dione On met en suspension 21,5 g du produit obtenu ci-dessus dans 430 cm 3 de chloroforme, ajoute 21,5 cm 3 de chlorure de thionyle, porte au reflux pendant 1 h 15 mn, et évapore à sec sous pres- sion réduite. On dissout le produit ainsi obtenu dans 860 cm 3 de dichlo- réthane sous atmosphère inerte, refroidit à + 150 C, ajoute 18,67 g de chlorure d'aluminium; agite pendant 4 heures à + 20 C, verse le mélange sur 1 1 d'eau glacée, additionnée de 43 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré, agite pendant 10 mn et filtre On dé- cante la phase organique, extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, réunit les phases organiques, les lave par une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10 % jusqu'à PH= 6, sèche, évapore à sec sous pression réduite, cristallise dans l'acétate d'éthyle et obtient, après essorage, 8,7 g du pro- duit attendu (F o 135 C). Analyse: (après recristallisation dans l'isopropanol) C 18 H 16 N 2 02 = 292,32 Calculé C% 73,95 -H% 5,51 N% 9,58 Trouvé 73,9 5,5 9,4 Stade D: 5,6dihydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépine-2,7 ( 1 H, 4 H)-dione On chauffe sous atmosphère inerte,à 150 C, 29,2 g du produit ob- tenu ci-dessus, 292 g d'acide o-phosphorique et 14,1 g de phé- nol, après 2 h refroidit le mélange à + 35 C environ, verse sous agitation sur 1200 cm 3 d'eau glacée, ajoute 2 1 de chlorure de méthylène, alcalinise à l'aide de lessive de soude, filtre, et lave l'insoluble au chlorure de méthylène On lave la phase or- ganique, la sèche, et l'évapore à sec sous pression réduite. On obtient 9,7 g du produit attendu (F= 235 C) après cristal- lisation puis chromatographie sous pression du filtrat (éluant: acétate d'éthyle méthanol triéthylamine 90-2-2). Analyse: Ci Hl N 2 02 = 202,20 2534 2 5 7 Calculé C% 65,33 H% 4,98 N% 13,85 Trouvé 65,0 4,9 13,7 Stade E: 6-oxime de 4,5-dihydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ ben- zazépine-2, 6, 7 ( 1 H)-trione On met en suspension, sous atmosphère inerte, 15,5 g du. produit tel qu'obtenu ci-dessus, dans 620 cm 3 de tétrahydro- furanne, refroidit à + 50 C, ajoute 42,5 cm 3 d'acide chlorhydri- que éthanolique 1,8 N et 10,5 cm 3 de nitrite de tert-butyle, agite 3 H à + 5 C, essore, lave au tétrahydrofuranne puis avec un mélange chloroforme-métanol ( 1-1) et obtient 16,5 g du pro- duit attendu (F > 280 C). Stade F: chlorhydrate de ( 6 RS-trans) 6-amino 7-hydroxy 4,5,6, 7-tétrahydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/-benzazépin-2 ( 1 H)-one. On met en suspension 4 g du produit obtenu ci-dessus et 2 g de palladium à 10 % sur charbon, dans 150 cm 3 de méthanol, agite sous hydrogène pendant 2 h 30, filtre, refroidit à l'aide d'un bain de glace, et ajoute lentement sous légère agitation 0,66 g de borohydrure de sodium, agite encore pendant 1 h 30 mn à + 5 C et évapore à sec sous pression réduite à + 30 C On dissout le résidu obtenu ci-dessus dans 15 cm 3 de méthanol, acidifie à l'a- cétate d'éthyle chlorhydrique jusqu'à PH= 1-2, essore et obtient 3,6 g du chlorhydrate attendu (F> 2600 C) On recristallise dans le méthanol, puis dans l'éthanol (F> 260 C). Analyse: C 11 H 14 N 3 Clo 2 = 255,7 Calculé C% 51,66 H% 5,51 N% 16,43 Cl% 13,86 Trouvé 51,5 5,6 16,7 14,2 EXEMPLE 2: ( 6 RS-trans) 6-éthvlamino 7-hvdroxy 44 56,7-tétra- hydro imidazo /4,5,1-,1-k/ /1/-benzazépin-2 (i H)-one et son chlo- rhydrate. On met en suspension, sous agitation et atmosphère inerte, g du produit de l'exemple 1, dans 200 cm 3 de méthanol, ajoute 2,18 cm 3 d'acétaldéhyde et 10 cm 3 de triéthylamine, agite pen- dant 1 heure à température ambiante, refroidit à l'aide d'un bain de glace, ajoute en 1 heure 10 g de borohydrure de so- dium, et agite encore 30 mn à + 5 C et 1 heure à température ambiante On évapore le méthanol, reprend le résidu au chlo- rure de méthylène, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, évapore à sec sous pres- sion réduite, cristallise dans l'acétate d'éthyle, et obtient, après essorage 2,6 g du produit attendu (F 1900 C). Formation du chlorhydrate On dissout 4,2 g de base telle qu'obtenue cidessus, dans cm 3 d'éthanol au reflux, refroidit à l'aide d'un bain de glace, ajoute 10 cm 3 d'acétate d'éthyle chlorhydrique, évapore à sec, reprend par 30 cm 3 d'éther, essore et recristallise dans l'éthanol On obtient ainsi 3,14 g du produit attendu (F o 230 C). Analyse: C 13 H 18 N 3 02 C 1 = 283,75 Calculé C% 55,02 H% 6,39 N% 14,81 Cl% 12,49 Trouvé 55,1 6,4 14,4 12,3 EXEMPLE 3: chlorhydrate de ( 6 RS-trans) 7-hydroxv 6-méthylami- no 4,5,6,7-tétrahydro imidazo / 5,4,1 -j-k/ /1/-benzazéDin-2 (l H)- one. Stade A: ( 6 RS-trans)-7-hydroxy 6-(phénylméthyl)amino 4,5,6,7- tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/benzazépin-2 ( 1 H)-one On agite à température ambiante pendant 1 h, sous atmos- phère inerte, 1 g du produit de l'exemple 1 dans 13 cm 3 de mé- thanol, 2 cm 3 de triéthylamine et 1 cm 3 de benzaldéhyde On glace, ajoute en 15 mn 1 g de borohydrure de sodium, agite en- core pendant 45 mn, ajoute 100 cm 3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche,filtre et évapore à sec sous pression réduite On chromatographie sur silice l'huile obte- nue ci-dessus (éluant: acétate d'éthyle-méthanol-triéthylami- ne 90-5-5), cristallise dans l'acétate d'éthyle, et obtient 820 mg du produit attendu (F _ 1450 C). Analyse: (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle) C 18 H 19 N 3 02 = 309,36 Calculé C O % 69,88 H% 6,19 N% 13,58 Trouvé 69,6 6,2 13,4 Stade B: ( 6 RStrans) 7-hydroxy 6-/méthyl (paiénylméthyl)amino/ 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/'/1/-benzazépin-2 ( 1 H)- one On dissout 4,6 g de produit tel qu'obtenu ci-dessus, dans 69 cm 3 de méthanol et 11,5 cm 3 de triéthylamine, fait barbot- ter du bromure de méthyle pendant 2 heures à température am- biante et évapore à sec sous pression réduite On reprend par cm 3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec sous pression réduite, cristallise dans l'acétate d'éthyle, et obtient, après essorage, 4,3 g du produit attendu(F 2280 C) (F= 232 C après recristallisation dans l'éthanol). Analyse: pour C 19 H 21 N 3 02 = 323,38 Calculé C% 70,56 H% 6, 55 N% 13,00 Trouvé 70,3 6,5 12,8 Stade C: chlorhydrate de ( 6 RS-trans) 7hydroxy-6-méthylamino 4,5,6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)- one On dissout 450 mg du produit obtenu ci-dessus dans 45 cm 3 d'étha- nol, ajoute 225 mg de palladium à 10 % sur charbon, agite sous hydrogène pendant 1 heure, filtre, et évapore à sec sous pres- sion réduite On-dissout l'huile ainsi obtenue, dans 5 cm 3 d'é- thanol, filtre, ajoute un excès d'acétate d'éthyle chlorhydri- que, laisse cristalliser, essore, lave à l'éthan Ol, recristal- lise dans le méthanol, et obtient 110 mg du produit attendu (F 280-290 C). Analyse: C 12 H 16 CIN 3 02 = 269,93 Calculé C% 53,43 H% 5,98 Cl% 13,15 N% 15,58 Trouvé 53,2 ' 5,9 13,4 15,4 EXEMPLE 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule: chlorhydrate de ( 6 RStrans) 6-méthylamino 7-hydroxy 4,5, 6,7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one mg, excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de ma- gnésium). *EXEMPLE 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: chlorhydrate de ( 6 RStrans) 6-éthylamino 7-hydroxy 4,5,6, 7-tétrahydro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one 4 20 mg, excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de ma- gnésium). 12 2534257 Etude oharmacologiaue 1) Détermination de l'activite hvootensive L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats m Ules de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au D pe arital sodique ( 50 m,/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine pénile, ou la veine jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin ini- tiale. Produits de: Dose l'exemple:mg/kg ( ( (: ( ( 1: 10 : 1,0 2: 10 (': 1,0 (: 0,1 3: 1,0 'o : Variation % de la pression artérielle ) *) :1 minute:5 minutes:10 minutes:30 minutes) :après l':après l':après l':après l') :adminis:adminis:adminis:adminis) : tration: tration: tration: tration) À) . : 54: -46: -43: -30) : 25: 11:11: 9) : 59: 53: -54: -51 ') : 34: -23: -19: -18) 18:: 9 7) : 33: -21 22: -17) : À: _ :) 2) Etude de la toxicité ai Ue On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mor- talité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: (Produits de l'exemple: DL O en mg/kg) () ( 1: > 400 ( 2: > 400) ( REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés de la 6-amino 7-hydroxy; 5; 6,7-tétra- hydro imidazo /4,5,1- j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule =énérale (I): H R N HO ( 1) dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical al- coyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et les traits on- dulés signifient que l'hydroxyle en position 7 et le radical amino en position 6 sont de configuration trans. 2) La ( 6 RS-trans) 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imi- dazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3) La ( 6 RS-trans) 6-éthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahy- dro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) La ( 6 RS-trans) 6-méthylamino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahy- dro imidazo /5,4,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétra- hydro imidazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac- ceptables. 6) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la 6-amino 7-hydroxy 4,5,6,7-tétrahydro imi- dazo /4,5,1-j-k/ /1/ benzazépin-2 ( 1 H)-one, tels que définis dans l'une des revendications 2, 3 ou 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications ou 6. 8) A titre de produit industriel nouveau nécessaire pour la préparation du dérivé répondant à la formule ( 1) de la re- vendication 1 dans laquelle R représente un radical méthyle, le produit de formule (X) H\ /CH 2 - HO lx) H dans laquelle les traits ondulés ont la signification déjà 1 l indiquée.