Brevet FR2524470A1 — publié le 19831007

":omplexes organométalliques de N-cyclohexyl-pipérazino- acétamides ou -propionamides, préparation et utilisation de ces substances comme médicaments-tampons pour combattre des ulcères et la formation de sécrétions". La présente invention est relative à des sels complexes possédant une activité pharmacologique et elle concerne, plus particulièrement, des sels complexes dont le cation est constitué par un cyclohexyl-pipérazino-acétamide ou -propiona- mide et dont l'anion organométallique est formé par un a- hydroxycarboxylate de dihydroxyaluminium Lesdits sels com- plexes exercent en m 4 me temps une activité permettant de com- battre des ulcères, de combattre la formation de sécrétions, aussi bien qu'une activité tampon. Le brevet U S NO 4 123 530, accordé à la demanderesse, décrit de nouveaux dérivés de pipérazines et de ses homolo- gues représentables par la formule (II) suivante: Xx 1 CH CH 2 R N N (CH 2)M -CONHR 1 (II) (CH 2)n dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle en C 1 à C 6 ou un radical hydroxy-alcoyle en C 1 à C 3; R 1 est l'un des radicaux suivants: cycloalcoyle (facultativement substi- tué), phényle (facultativement substitué norbornyle, bornyle, ou cinnamyle; X est hydrogène ou méthyle; n est égal à 2 ou à 3, et m est égal à 1, 2 ou 3. Deux des composés représentables par la susdite formule (II) se sont révélés comme étant particulièrement intéres- sants du point de vue pharmacologique car ils exercent une très remarquable activité daent permettant de lutter contre des sécrétions et des ulcères Ce sont le N-cyclohexyl -i- pip 4 razinyl-acétamilde et le N-4-méthyl-cyclohexyl-1-pipérazl- nyl-acétalide. Toutefois, les composés décrits dans le susdit brevet US ne peuvent pas être utilisés sous toutes les formes pharmaceu- tiques en raison de leur forte basicité. De même, les sels d'acides minéraux et organiques qui sont habituellement utiliséS ians l'industrie pharmaceutique 1 O ne peuvent pas être mis en oeuvre dans toutes les formes phar- maceutiques, à l'exception du monochlorhydrate qui, toutefois, soulève de remarquables problèmes de préparation étant donné que, entre autres choses, on doit utiliser une base du type N-cyclohexyl-pipérazinyl-acétamide exempte de pro- duit disubstitué. Des anions organométalliques tels que ceux qu'il est possible d'obtenir en combinant de l'hydroxyde d'aluminium avec des acides a-hydroxy-carboxyliques sont déjà connus d'a- près la littéraire technique Généralement, ils sont combinés 2 O par salification avec du tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane (en abrégé: THAM, également dénommé "tampon-TRIS") Le tam- pon TRIS est une base organique dotée d'un pouvoir tampon qui, toutefois, ne possède aucune propriété pharmacologique de ca- ractère dit "systémique". On a découvert (et c'est précisément cette découverte qui se trouve à la base de la présente invention) qu'en sali- fiant des bases du type N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide avec un ahydroxy-carboxylate de dihydroxy-aluminium, dérivant de préférence de l'acide lactique, tartrique ou glucoleptoni- que, et plus avantageusement encore de l'acide gluconique, on obtient des sels complexes qui se révèlent comme étant dotés en même temps d'une activité permettant de lutter contre des ulcères, de lutter contre la formation de sécrétions, tout en exerçant aussi un excellent effet tampon. Les nouveaux sels complexes en question sont entièrement solubles dans l'eau. Conformément à la présente invention, il est possible d'utiliser, outre les bases du type N-cyclohexyl-pipérazino- acétamide, d'autres cations représentables par la formule (II), parmi lesquels on peut plus particulièrement mentionner le N-4 '-méthylcyclohexyl-1-pipérazino-acétamide. Le dihydroxy-aluminate-gluconate de N-cyclohexyl-1- pipérazino-acétamide qui, à présent, est considéré comme étant le plus avantageux des composés compris dans la portée de la présente invention, est représentable par la formule développée (I) suivante: CH 2 OH CHOH CHOH CHOH H Il |/ Al \;N -CH 2-O 0-NH C(I C Ai OH H O formule brute: C 18 H 36 Al N 3 010; P M 480,461 Dans l'exemple suivant, on décrit le procédé compris dans la portée de l'invention Il est possible de le mettre en oeuvre en opération continue, sans séparation des substan- ces intermédiaires, avec un rendement pratiquement quantita- tif Bien entendu, ledit exemple n'est en aucune manière limitatif de la portée bien plus générale de l'invention. Exemple 1 Dans un réacteur de 5 litres, équipé d'une double enve- loppe chauffante, d'un thermomètre, d'un réfrigérant-conden- seur à reflux avec une tète collectrice pour le distillat, ainsi que d'un agitateur, on charge 329,5 g d'une solution aqueuse à 50 % (poids/poids) d'acide gluconique chimiquement pur (P M 196,16 = 0,840 mole), puis, après dilution avec 480 ml d'eau, on introduit 175,07 g d'isopropylate d'aluminium a 98 % (correspondant à 171,57 g de ce produit à %) (P M 204, 25 = 0,840 mole) et on chauffe le mélange 4 heures à 750 C en agitant, tout en y faisant passer un cou- rant d'azote, afin de réaliser la dissolution complète des composants Au cours du chauffage, on recueille l'isopropa- nol dilué qui se trouve libéré Quand la réaction est complè- tement terminée; on réajuste la valeur du volume initial du mélange par addition d'eau, on laisse refroidir ledit mélange jusqu'à la température ambiante ordinaire, on ajoute de la "CELITE" (terre d'infusoires), et on filtre le mélange résul- tant afin d'éliminer de petites particules en suspension On effectue un titrage complexométrique afin de contrôler le titre aussi bien que le rendement, lequel apparait sensible- ment quantitatif ( 188,9 g de gluconate d'aluminium à 100 %; P M 225,131 = 0,839 mole). A la solution ainsi obtenue, on ajoute progressivement, tout en contrôlant l'opération à l'aide d'un p H-mètre, une solution aqueuse à 10 % (en poids/volume) de N-cyclohexyl-1- pipérazino-acétamide très pur en une quantité égale à 0,839 mole, c'est-àdire 189,05 g de ce produit à 100 % (P M. 225,3), le p H étant ajusté à 8,35-8,36 On obtient une dis- solution complète, que l'on sèche en utilisant un dessicca- teur par -pulvérisation et projection. Le produit sec est à un titre de 98,5-99 %; on l'a obtenu avec un rendement de 97-98 %. Identification du produit obtenu. Analyse élémentaire Calculé pour: C % = 44,90 trouvé: O % = 44,45 % H = 7,54 H % = 7,42 % Al % = 5,60 N % = 8,73 0 % = 33,23 ,000 Résonance magnétique nucléaire (RMN) 13 C, étalon interne de référence, eau deutériée Al % N % ,49 % 8,64 % dioxanne comme comme solvant, spectre totalement découplé à partir de l'hydrogène, signaux exprimés sous la forme i p p m à partir de tétraméthylsi- lane (T M S) Equipement: appareil "Varian XL 100 ". 183 (C 00); 170 (CONH); 77,2 (CHOH en c par rapport au carbonyle); 74,6 (CHOH en B par rapport au carbonyls); ,8 et 69,6 ( 2 CHOH en y et en S par rapport au carbonyle); 62,8 (CH 20 H); 60,3 (COCH 2 N); 31,9, 25,0 et 24,5 (CH 2 du cycle cyclohexanique). Effet tampon: à 4,6 g de l'échantillon, placés dans un bécher de 1000 ml, on ajoute 400 ml de H Cl 0,015 N tout en maintenant la température à 370 C à l'aide d'un thermostat On mesure le p H après 30 minutes, tout en surveillant qu'il s'est bien maintenu dans l'intervalle compris entre environ 4,8 et 5,0. Ensuite, à l'aide d'une burette, on introduit une solution 0,1 N de HC 1 à une allure de 1 ml par minute, jusqu'à ce que l'on atteigne un p H égal à 3,0 Pour cela, on doit consommer, pour le moins, 165 ml de HC 1 0,1 N. Résultats pharmaco-toxicologiques La toxicité aiguë du sel complexe qu'est le dihydroxy- aluminium-gluconate de N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide est vérifiée par mise en oeuvre de l'épreuve pharmacotoxicologique habituelle effectuée sur le rat et sur la souris per os (voie buccale); les résultats de cette épreuve sont donnés dans le tableau suivant: Tableau 1 Animaux Voie DL/50 Limites d'expérience d'administration mg/kg fiduciaires Rat per os 6668,4 ( 8447,4 5264,6) Souris per os 6241,9 ( 6646,4 5862,2) La toxicité est très faible, même compte tenu de la haute dose thérapeutique qui est nécessaire dans ce cas. En ce qui concerne l'activité pharmacologique, le sel complexe compris dans la portée de l'invention manifeste une action neutralisante à l'encontre de l'hyperacidité gastrique, ine telle actior s'accompa&: f ?un effet antagoniste l'égard les sécr-tions et de la formation des ulcères, cowxe le prouvent les valeurs de la DE 50 déterminée sur le rat indiquées ci-après: Activité tampon DE 50 sur le Rat = 156 Activité à l'encontre mg/kg per os. des sécrétions DE 50 sur le Rat = 330 mg/kg L'activité à l'encontre des pour différents types d ulct ainsi obtenus sont résumés d Tableau 2 Per os. ulcères a été éprouvée sur le ares expérimentaux Les résul- ians le Tableau 2 ci-après: Les sels complexes compris dans la portée de l'invention sont avantageusement utilisables sous des formes de présenta- tion pharmaceutique administrables par voie orale, caractéri- sées par une très forte dispersibilité, et plus particulière- ment des tablettes masticables possédant un haut degré de désintégrabilité, des suspensions dans des véhicules inertes et phermaceutiquement acceptables, des granulés ou des poudres microencapsulées. Dans le cas des formes de présentation particulières énu- mérées ci-dessus, dans lesquelles l'état dispersé de l'agent } rat, tats Animal Type d'ulcère experimental Administration DE/j 50 mg/kg Rat provoqué par phénylbutazone per os 150 + hystamirne Rat provoqué par la réserpine per os 480 Rat provoqué par l'immobilisa per os 420 tion Rat provoqué par le jeune per os 350 Rat provoqué par le shay (plante intradermique 360 de l'Inde) Rat ulcère duodénal provoqué par intra-dermique 270 la cystamine Rat provoqué par l'indométhacine per os 420 actif permet de faciliter un contact avec la membrane muqueuse au niveau de laquelle il s'agit de provoquer un effet d'ac- croissement du p H, le sel complexe peut être mélangé avec les agents auxiliaires pharmaceutiquement acceptables habituels, aussi bien qu'avec des agents aromatisants et édulcorants. Le médicament obtenu par mise en oeuvre de l'invention est intéressant à utiliser pour la thérapie de toutes les frevç;"e*s par formes d'hyperacidité gastrique telles que/des ulcères gastro- duodénaux, aussi bien que pour le traitement de cas de pyrose, de gastralgie et de gastrite. On peut suggérer une posologie de 400 mg deux ou trois fois par jour, de façon à atteindre une dose quotidienne de 800 à 1200 milligrammes, au total. REVENDICATIONS 1 Sels complexes de N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide ou -propionamide avec des a-hydroxy-carboxylates de dihydroxy- aluminium. 2 Sel complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est essentiellement constitué par du dihydroxy- aluminium-gluconate de N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide représentable par la formule développée suivante: 012 OH CH OH CH OH CH OH H H -Al OH N N-CH 2-CO-NH I O A 1 i O O i 3 Procédé pour la préparation du sel complexe essenti- ellement constitué par du dihydroxy-aluminium-gluconate de N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide, lequel procédé est caracté- risé en ce qu'il est mis en oeuvre en une opération élémentai- re seulement, en partant d'une solution à 50 % d'acide gluco- nique avec laquelle on fait réagir une proportion stoechiomé- trique d'isopropylate d'aluminium en chauffant tout en fai- sant passer un courant d'azote au travers du mélange réaction- nel afin de poursuivre la réaction jusqu'à bonne fin pour former l'anion dihydroxy-aluminium-gluconate, après quoi, après avoir éliminé l'alcool isopropylique qui a été dégagé, on dilue avec de l'eau la masse filtrée, on détermine par titrage la quantité stoechiométrique réelle de produit que l'on salifie avec une solution équivalente de N-cyclohexyl- pipérazino-acétamide, puis on dessèche, par évaporation, le sel ainsi obtenu. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que la solution de N-cyclohexyl-pipérazino-acétamide est exempte de produit disubstitué. Préparation pharmaceutique dotée de propriétés antagonistes à l'égard d'ulcères, à l'égard de la formation de sécrétions, et capable aussi d'exercer un effet tampon, laquelle préparation pharmaceutique est caractérisée en ce qu'elle contient un sel complexe selon la revendication 1 conjointement avec au moins un véhicule et/ou au moins un excipient pharmacologiquement inerte et non-toxique. 6 Préparation pharmaceutique dotée de propriétés antagonistes à l'égard d'ulcères, à l'égard de la formation de sécrétions, et capable aussi d'exercer un effet tampon, caractérisée en ce qu'elle contient une dose posologique unitaire de l'ordre de 400 milligrammes d'un sel complexe selon la revendication 2.