Brevet FR2534912A1 — publié le 19840427

Nouveaux dérivés de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-pipéridinopropyl)- cétone, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention a trait a des dérives de ( 2,4,6- triméthoxyphényl)-( 3-pipéridinopropyi)-cétone en-tant que produits industriels nouveaux L'invention concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de synthèse de ces nouveaux dérives. On sait que l'on a déjà proposé dans le passé un certain nombre de composés du type phényl-aminoalkyl-cétone o le reste amino est notamment un groupe pipéridino En particulier, on connait: du brevet français n'1 492 256, du brevet français (BSM) n 5636 M et de l'article de A BOUCHERLE et al, Chimie Thérapeutique, 3 (n 4), 256-259 ( 1968), les ( 2,4,6-triméthoxyphényl)- ( 2-pipéridinocthyl)=cétone, ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 2-( 4-méthyl- pipàridino)-éthyll-cétone et ( 2,4-diméthoxyphényl)-l 2-( 2-méthyl- pipéridino)-éthyll-cètone qui preésentent des effets essentiellement antiinflammatoires, antalgiques -et antipyrétiques, d'une part, et la ( 2,4,6triméthoxyphinyl)-l( 2-mthylpipéridino)-méthyll-cétone, qui est un agent neuroleptique, d'autre part; du brevet britannique N O 1 115 992, les ( 2,4-dimé- thoxyphényl)-(pipêridinométhyl)-cétone et ( 2,4, 6-trim-thoxyphényl)- l( 4-mthylpipéridino)-méthyll-cétone, qui présentent des effets essentiellement antispasmodiques et tranquillisants; et du brevet américain N O 3 895 030, le chlorhydrate de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3pipêridinopropyl)-cetone, qui présente des effets essentiellement antispasmodiques et qui est utile dans le traitement des coliques néphrétiques, et le chlorhydrate de ( 2,4,6- triméthoxyphényl)-( 3-pyrrolidinopropyl)-cétone (n' de code LL 1656)3 qui est un agent vasodilatateur périphérique de référence, qui a fait l'objet d'une publication par DEBRAY et al, Thérapie, 30, 259-266 ( 1975) et qui est commercialisé en pharmacie sous le nom de "FONZYLANE" (Dénomination Commune Internationale: CHLORHYDRATE de BUFLOMEDIL). On sait enfin, notamment du brevet britannique n 2 004 883 et de la demande de brevet européen n 82 400 577 1, qu'il n'y a pas de relation structure-activité à l'intérieur de la famille des (alkoxy et hydroxyphényl)-aminoalkyl-cétones, les effets pharmacologiques étant modifiés ou disparaissant en fonc- tion de la nature des substituants du groupe phényle, de la nature du groupe amino et, enfin, de la nature du groupe alkyle présent entre le groupe CO et le groupe amino On sait en particulier de la demande de brevet européen précitée que le chlorhydrate de ( 2,6-dimêthoxy-4hydroxyphényl)-( 3-pipé- ridinopropyl)-cétone (né de code: CRL 40 746) est un agent vaso- dilatateur alors que son isomère le chlorhydrate de ( 2,4-diméthoxy-6- hydroxyphényl)-( 3-pipéridinopropyl)-cétone (n de code: CRL 40 747) est dépourvu d'intérêt pharmacologique en tant que substance vasoo dilatatrice par voie intraveineuse. On vient de trouver de façon surprenante que les nouveaux dérivés de formule I ci-après et leurs sels d'addition (i) présentent des propriétés vasodilatatrices, hypotensives et bradycardisantes bénéfiques en thérapeutique, notammnent dans le traitement des troubles de la circulation, (ii) se distinguent de leurs homrologues antérieure- ment connus du type ( 2,4,6-trim&thoxyphényl)-(pipéridinoalkyl)-cétone par leurs propriétés vasodilatatrices, les produits selon l'invention ayant un effet vasodilatateur fémoral par voie intraduodénale chez le chien aneshlésié alors que lesdits homologues étudiés dans les mêmes conditions n'ont pas d'effet vasodilatateur fémoral. Las nouveaux dérivés de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-( 3-pipéri- dinopropyl)=cétone selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les ( 2,4,6-trimêthoxyphényl)-l 3-(alkylpipéridino)-propyll- cétones répondant à la formule générale OCH 3 R CO-(CH 3)2 X 2 CH 3 R dans laquelle R 1 représente un groupe CH 3 ou C 2 H 5 uniquement en posi- tion 2 ou 3 du groupe pipéridino, et R 2 représente H, CH 3 ou C 2 H 5; et (ii) leurs sels d'addition. Les produits préférés selon l'invention sont le composé o R 3-CH 3 et R 2:H, le composé o R 1 = 3-CH 3 et R 2 = 5-CH 3, et leurs sels. Par sels d'addition, on entend ici, d'une part, les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base libre de formule I avec les acides minéraux et organiques et, d'autre part, les sels d'ammonium Parmi les acides utilisables pour salifier les bases de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formique, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique, mandélique, citrique, malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique Parmi les composés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer ICH 3 et C 1 CH 3 Les sels d'addition d'acide sont les sels préférés et, parmi ces derniers, les chlorhydrates sont très intéressants sur le plan thérapeutique. Les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement des maladies cardiovasculaires, notamment en tant qu'agents vaso- dilatateurs, hypotenseurs et bradycardisants Ce sont de bons médicaments des maladies liées aux troubles circulatoires et notam- ment du syndrome de Raynaud. Selon l'invention, on préconise une composition thérapeu- tique qui renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins une ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-(alkylpipéri- dino)-propyll-cétone de formule I ou l'un de ses sels d'addition non toxiques, en tant qu'ingrédient actif Dans une telle composition, l'ingrédient actif est utilisé à une dose pharmaceutiquement efficace. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise consiste a) à faire réagir une pipéridine de formule a R H-p Q II (o R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus) avec le 4- chloro-butyronitrile de formule Cl-(CH 2) -CN III pendant au moins 2 h à reflux (de préférence à raison de 2 moles de II pour 1-mole de III),en présence d'un hydrocarbure aromatique tel que le benzène et le toluène, pour obtenir le 4-(alkylpipéridino)-butyronitrile cor- respondant de formule NC (CH 2)3-N IV (o R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus); et b) a faire réagir le composé 4-(alkylpipéridino)-butyro- nitrile ainsi obtenu avec le 1,3,5-triméthoxybenzène en présence d'un courant gazeux de HC 1 à une température comprise entre -5 C et + 5 C pendant au moins 2 h dans un solvant anhydre (notamment choisi parmi l'ensemble constitué par le benzène, le toluène, le chlorobenzène et leurs mélanges), puis a soumettre le dérivé cétimine ainsi formé à une réaction d'hydrolyse pendant au moins 0,5 h à la température de reflux du milieu réactionnel. De façon avantageuse, la réaction du stade b) entre le 4- (alkylpipéridino)-butyronitrile et le 1,3,5-trimethoxybenzène sera mise en oeuvre dans des conditions stoechiométriques au sein du chlorobenzène, le dérivé cétimine formé étant ensuite hydrolysé sans avoir été isolé du milieu réactionnel. On a consigné dans les tableaux I, Il et III ci-après un certain nombre de produits selon l'invention (exemple 1 a exemple 5) nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration, de produits de comparaison (CP-1 a CP-12) et de produits intermédiaires (A-1 à A-5) intervenant dans la synthèse des produits selon l'invention. 25349 d 2 TABLEAU I CH 30 1 R Solvant de j Point Produit ne de code R 1 R recristal de 2 lisation j fusion Exemple 1 (a) CRL 41 008 2-à-1 H b)163 C Exemple 2 (a) CRL 41 034 3-CH 3 H C)11000 C Exemple 3 (a) CRL 41 035 2-C 2 H 5 H (d) 1300 C Exemple 4 (a) CRL 41 043 3-CH 3 -I 1 (d) 167 OC Exemple 5 (a) CRI 41 044 2-CH 3 6-CH 3 (d) 1480 C CP-î 1 a(f H H (e) 210-2150 C CP-2 (a) (g) CRI 41 007 4-CH 3 i (b) 16001 C Notes (a): chlorhydrate (b) i sopropanol (c): isopropanol-acétate d'éthyle TABLEAU il z " O C 12)1 -A, H 1 C 1 Produit No' de code Xy N CP-3 (a) 0013 OCX OC% 3 2 pipéridino CP-4 (a) OC OCH 3 00 % 13 2 14-méthylpipéridino CP-5 (b) OC O H 3 H 00113 1 pipéridino CP-6 (b) 0011 CH 3 J 4-méthylpipêridino CP-7 (c) OH 01 O Hi OR 3 pipéridino CP-8 (d) CRL 40 747 O C 013 0011 -O 3 pipéridino CP-90 (e) O 011 OC 2 2-m éthylpipéridino CP-, 3 113 0013 CP-11 (d) CRL 40 746 00113 OR 1 001-13 3 pipéridino CP-12 (c) LL 1656 OCH 3 013 01 3 pyrrolidino Notes (a) décrit dans brevets français N O J 492 256 et n* 5 636 M (b) décrit dans brevet britannique N O J 115 992 (c) décrit dans brevet américain N O 3 895 030 (d) décrit dans demande européenne N O 82 400 577 1 (e) décrit par Boucherie et al, Chimie Thérapeutique 3 (n O 4), pages 256-259 ( 1 968 > I', TABLEAU III NC-(CH 2)3 1 \ D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs, d'une part, et du résumé des essais qui ont été entrepris notamment sur le plan pharmacologique, d'autre part. PREPARATION I Obtention du chlorh drate de ( 2 4 6-trimathoxphényl) -l 3-( 3-méthyl- Qi Eq Eidino)-ro E Mll-cétone (Exemple 2; n de code: CRI 41 034) a) 4-( 3-m: thyl Eiieridino)-butyronitrile Au sein d'une solution au reflux de 58,6 ml ( 0,50 mole) de 3-méthylpipéridine dans 65 ml de benzène, on coule en 25 minutes 27,2 g ( 0,25 mole) de 4-chlorobutyronitrile On poursuit le reflux 2 h, on élimine le précipité par filtration et on amène le filtrat à siccité sous pression réduite Le résidu d'évaporation est purifié par distillation sous pression réduite pour donner 29,2 g (rende- ment = 70,3 %) de 4-( 3-méthylpipéridino)-butyronitrile qui se pré- sente sous la forme d'une huile incolore Eb 56 m Hg = 100 C. Produit Intermédiaire de E 5-6 mm H synthèse pour l 2 A-1 exemple 1 2-CH 3 H 102 C A-2 exemple 2 3-CH H 100 C A-3 exemple 3 2-C 2 H 5 H 115-116 C A-4 exemple 4 3-CH 5-CH 9 O 3 5-CH 3 109-110 C A-5 exemple 5 2-CH 6-CH 3 114-116 C Note -6 mm Hg correspondent approximativement a 666-800 pascals b) CRL 41 034 Au sein d'une solution maintenue à environ O C et comprenant 20,2 g ( 0,i 2 mole) de l,3,5trimnthoxybenzène et 20 g ( 0,12 mole) de 4-( 3-méthylpipéridino)butyronitrile dans 100 ml de chlorobenzène anhydre> on fait passer pendant 2,5 h un courant gazeux de H 11 sec, et on laisse reposer 1,5 h à une température d'environ O C On extrait le milieu réactionnel par de l'eau, porte au reflux pendant 1 h la phase aqueuse On lave avec de l'éther diéthylique, alcalinise avec N I 14 OH et extrait le précipité formé au moyen d'éther diéthylique La phase organique résultante qui renfermela base libre, à savoir la ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 3- méthylpipéridino)-propyll-cétone, est traitée avec de l'éthanol chlorhydrique, le précipité obtenu est purifié par recristallisa- tion du mélange isopropanol-acétate d'éthyle ( 1:5) v/v pour donner 27 g lrendement du stade b): 60,5 %; rendement global: 42,5 %l de CRL 41 034 qui se présente sous l forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau F ist(Kofler) = l 110 C, PREPARATION II méth Xlip 2 Eidino):propy 11:cétone (Exemple 4; n de code: CRL 41 043) a) 4-( 3,5-dimé thylpiié ridinqo) -butvronitr ile Au sein d'une solution au reflux de 50 g ( 0,424 mole) de 3,5-diméthylpipéridine à 96 % dans 60 ml de benzène, on coule en 25 minutes 22 g ( 0,212 mole) de 4chlorobutyrouitrile et on poursuit le reflux pendant 2 h On élimine le précipité par filtra- tion et on amène à siccité le filtrat par évaporation sous vide. Le résidu d'évaporation est purifié par distillation sous pression réduite pour donner 26 g (rendement = 68,13 %) de 4-( 3,5-diméthyl- pipéridino)-butyronitrile se présentant sous la forme d'une huile incolore Ebs_ 6 mm Hg = 109 '110 C. b) CR_ 41 043 Au sein d'une solution maintenue vers O C de 20,2 g ( 0,12 mole) de 1,3,5-triméthoxybenzène et de 21,6 g ( 0,12 mole) de 4-( 3,5-diméthylpipéridino)-butyronitrile dans 100 ml de chloro- 153491 R 9 - benzène anhydre, on fait passer pendant 2 h un courant d'acide chlor- hydrique gazeux sec et on abandonne en glacière pendant 2 h On extrait le milieu réactionnel par de l'eau, puis on porte la phase aqueuse au reflux pendant 1,5 h On alcalinise par de la soude et on extrait le précipité par de l'éther diéthylique pour obtenir 34,1 g de ( 2 p 4 6-triméthoxyphényl-l 3-( 3,5-diméthylpipéridino)- propyll-cétone qui se présente sous la formé d'une huile légèrement orangée La base libre est traitée dans de l'éther diéthylique par de l'éthanol chlorhydrique On obtient après purification du précipité au moyen de deux recristallisations successives du mélange isopropanol-acétate d'éthyle ( 1:3) v/v 16 g trende- ment du stade b): 34,6 %; rendement global 23,6 %l de CRL 41 043 qui se présente sous la forme d'une poudre blanche soluble dans l'eau Finst (Kafler) = 1671 C. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de ( 2,4 60 triméthoxh Gnefl)-l 3 ( 2 & 6- bis th 1 eir i Jin) r yll-cé tonse (Exemple 5; n de code GRL 41 044) a) 4 de 4-chlorobutyronitrile dans 50 ml de benzène on élimine le pré- cipita par filtration et on amène a siccité le filtrat Le résidu d'évaporation ainsi obtenu est purifié par distillation sous pres- sion réduite pour donner 11 g (rendement = 27,9 %) de 4-( 2,6- dim'thylpipéridino)-butyronitrile se présentant sous la forme d'une huile incolore Eb 5 6 mm Hg 144116 G O C. b) CRL 41 044 Au sein d'une solution maintenue vers O C de 18,2 g ( 0,108 mole) de 1,3,5-trimâthoxybenzêne et de 19,5 g ( 0,108 mole) de 4-( 2,6-dimnthylpipéridino)-butyronitrile dans 100 ml de chloro- benzène anhydre, on fait passer pendant 2,5 h un courant d'acide chlorhydrique gazeux sec et on abandonne une nuit en glacière On extrait le milieu réactionnel par de l'eau et on porte la phase aqueuse au reflux pendant 1,5 h On alcalinise par de la soude et on extrait le précipité par de l'éther diéthylique pour obtenir 34,2 g de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 2,6-diméthylpipéridino)- 25349 2 propyll-cétone sous la forme d'une huile orangée La base libre huileuse est traitée dans de l'éther diéthylique par de l'éthanoi chlorhydrique On obtient apres purification du précipite par recristallisation du mélange isopropanol-acétate d'éthyle ( 1:3) v/v 9,5 g lrendement du stade b): 22, 8 Z; rendement global: 6,4 %l de CRL 41 044 qui se présente sous la forme d'une poudre blanche ayant une solubilité dans l'eau de l'ordre de 100 g/l. F ns (Kfler) = 148 'C. On a résume ci-après les essais qui ont été entrepris avec les produits selon l'invention. A ESSAIS COMPARTIFS On a comparé les produits selon l'invention avec leurs ana- logues structuraux (CP-1 à CP-11) et un agent vasodilatateur périphé- rique de référence qui est le LL 1656 (CP-12) précité. Les propriétés vasodilatatrices périphériques ont été étudiées chez le chien mâle anesthésié au nembutal ( 6 animaux par dose et par produit) Les produits à comparer ont été administrés en solution dans du sérum physiologique sous un volume de 6 ml/animal par voie intraveineuse (perfusion de 1 ml/min) Par rapport aux témoins (les mêmes animaux ne recevant que le sérum physiologique), on mesure trois paramètres: la pression artérielle moyenne (exprimée en nmmg; I mmr'g correspond à 1, 333224 x îo 2 Pa), la fréquence cardiaque (exprimée an battements/minute) et le débit artériel fémoral (exprimé en ml/min) Les variations de ces paramètres expri- mées en pourcentages, par rapport aux témoins, sont données dans le tableau IV ci-après. Les résultats du tableau IV montrent l'intérêt des produits selon l'invention Ex 1 à Ex 5 par rapport à leurs homologues pipéridino CP-1 à CP-11, d'une part, et par rapport au produit du type pyrrolidino CP-12, d'autre part. I 11 TABLEAU IV Variation des paramèétres après administration- intraveineuse chez le chien anesthésié Produit No de code Dose Variations en % (mg/kg) Pression Débit Fréquence artérielle artériel cardiaque fémoral Ex.1 CRL 41 008 1,5 O + 8 10 Ex,2 CRL 41 034 -1,5 2 + 5 + 14 Ex.3 CRL 41 035 1,5 + 5 + 47 + 2 Ex.4 CRL 41 043 1,5 + 5 + 53 + 5 Ex.5 CRL 41 044 1,5 + 3 + 27 CF 1,15 + 1 + 10 2 CP -2 CRL 41 007 1,5 + 1 + 8 1 CP -3 1,5 + 3 + 8 1 CP -4 1,5 -2 + 3 2 CF 1,5 -1 5 + 1 CFP-6 1,5 + 1 + 7 + 3 CP 7 1,5 + 1 + 10 -2 CP -8 CRL 40747 1,5 + 2 + 20 + 5 CP -9 1,5 -1 4 + 1 CF 1 1,5 -2 + 2 -1 CF -Il CRL 40746 1,5 î+ 2 + 34 + 2 C 12 LL 1656 1,5 O + 33 + 5 Ex.)1 CRL 4 '1008 2 O + 22 -5. Ex 2 CRL 41 034 2 6 + 24 + 19 Ex 3 CRL 41-035 2,5 + 6 + 45 O Ex 4 CRL 41 043 2 -2 + 87 -14 Ex 5 CRL 41044 2,5 + 5 + 21 O CF-I 3 + 1 + 18 + 3 CP-2 CRL 41 007 3 + 2 + 10 + 2 CP-3 3 -2 + 8 -6 CP-4 3 -5 + 2 + 1 CFP 5 3 -8 8 + 3 CP 6 3 -1 + 5 2 CP-7 3 + 1 + 18 + 3 CF-8 CRL 40747 3 -12 + 22 -2 CP 9 -3 -1 + 4 -I CF-Jo 3 -3 + 3 + 2 CF-Il CRL 40746 3 + 5 + 35 + 3 CP-12 LL 1656 3 2 + 36 + 6 TABLEAU IV (Suite) Dose Variations en % Produit No de code (mg/kg) Pression Débit Fréquence artérielle artériel cardiaque fémoral Ex I CRL 41 008 5 4 + 40 5 Ex 2 CRL 41 034 5 25 + 65 2 Ex 3 CRL 41 035 5 2 + 79 8 Ex 4 CRL 41 043 4 15 + 40 26 Ex 5 CRL 41 044 5 + 1 + 46 7 CP 6 + 2 + 34 + 3 CP 2 CRL 41 007 6 + 3 + 18 + 2 CP 3 6 + 5 + 3 CP-4 6 + I + 2 1 CP 5 6 2 3 + 2 CP-6 6 -8 + 2 + 1 CP 7 6 + 2 + 34 + 3 CP 8 CRL 40 747 6 -18 + 22 15 CP 9 '6 3 2 + 2 CP 10 6 + 3 + 2 -2 CP 11 CRL 40 746 6 + 5 + 41 + 3 CP 12 LL 1656 6 2 ' + 39 O _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ __ Les propriétés vasodilatatrices par voie intraduodénale ont été étudiées chez le chien anesthésié au nembutal Selon le protocole opératoire donné ci-dessus, les produits à tester ont été administrés en solution dans du sérum physiologique sous un volume de 10 ml/animal par voie intraduodénale On observe que, selon ce mode d'administration, une nette augmentation du débit artériel fémoral à partir de 2,5 mg/kg pour le produit de l'exemple 4 et à partir de 5 mg/kg pour les produits des exemples 1-3 et 5, alors qu'il faut des doses de 20 mg/kg pour les CRL 40 746 (CP-II) et LL 1656 (CP-12) pour avoir la même augmentation On observe également, après administration intraduodénale, qu'un effet hypotenseur et un effet bradycardisant se manifestent à partir de la dose de 5 mg/kg pour le produit de l'exemple 4 et à partir de la dose de 10 mg/kg pour les produits des exemples 1-3 et 5, alors que la dose de 20 mg/kg est nécessaire pour obtenir les mêmes effets avec CP- 11 et CP-12. 25349 q 2 B -ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 034-(exemple 2) I ACTION VASODILATATRICE FEMORALE PUR VOIE INTRAVEINEUSE Deux chiens (poids moyen: 10,4 kg) anesthésiés au pento- barbital reçoivent le CRL 41034 par voie intraveineuse en perfusion de 6 minutes, aux doses successives de 1, 2 et 4 mg/kg séparées les unes des autres par environ 1 heure L'un reçoit une dose supplé- mentaire de 8 mg/kg Pour comparaison, ces animaux reçoivent éga- lement une perfusion de 6 mg/kg I V de LL 1656. On observe avec le CRL 41 034 une tachycardie dès la dose de 1 mg/kg Une nette augmentation du débit fémoral apparaît a 4 mg/kg; elle dure plus de 15 minutes et disparaît à 60 minutes; elle est accompagnée d'une hypotension L'effet de 2 mg/kg de CRL 41 034 sur le débit fémoral est en moyenne comparable à l'effet de 6 mg/kg I.Vo de LL 1656. o Chez un chien, le LL 1656 est perfusé h 6 mg/kg en début d'essai et cette dose a le même effet, sur le débit fémoral, que 2 mg/kg de CRI 41 034 (+ 60 % a 6 minutes, + 40 % a 15 minutes, et disparition de l'effet a 30 minutes). Chez l'autre chien, le LL 1656 est perfusé à 6 mg/kg en fin d'essai après que le chien a reçu au total 15 mg/kg Io Vo de CRL 41 034 et à un moment o le débit fémoral est encore augmenté par le CRL 41 034 On constate que le CRL 41 034 augmente et prolonge l'effet du L 1656 sur le débit fémoral puisque, à 30 minutes, l'augmentation du débit fémoral (par rapport à sa valeur avant tout traitement) est encore de i 50 %. II ACTION VASODILATATRIGE PAR VOIE INTRADUODENALE Trois chiens (poids moyens: 13,5 kg) anesthésiés au neibutal reçoivent le CRL 41 034 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,1, 05, 1 > 2, 5 et 10 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque> le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la tempé- rature rectale,et on note la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathéterisation du cholédoque après ligature du cystique. On observe une augmentation du débit fémoral importante à partir de la dose de 5 mg/kg Un effet hypotenseur et une bradycardie apparaissent à 10 mg/kg On ne note aucune augmentation du débit vertébral Les températures rectale et cutaeée ne varient pas; on ne constate aucune modification de la peau et de la bile. C ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 035 (exemple 3) Deux chiens (poids moyen: 14, 5 kg) anesthésiés au nembutal reçoi vent le CRL 41 035 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,5 mg/kg 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 5 mg/kg et g/kg; un chien recoit une dose supplémentaire de 10 mg/kg I V. On mesure la pression artérielle, la fréquence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral, la tempéra- ture rectale On observe la coloration de la peau et la coloration de la bile recueillie par cathétérisation du cholédoque apres ligature du cystique Le CRL 41 035 étudie sur ces deux chiens anesthésiés se montre hypotenseur à la dose de 10 mg/kg I D par la baisse de la pression artérielle systolique et bradycardisante On note une augmen- tation du débit fémoral à 5 mg/kg qui reste présente à 10 mg/kg malgré la forte hypotension; de ce fait, la résistance fémorale diminue, Aucune vasodilatation vertébrale n'est observée La dose supplé- mentaire de 10 mg/kg injectée à un chien Confirme l'hypotension 41 % ( 139 a 82 um 'g) à 30 minutes: la bradycardie 35 % ( 155 à battements/minute) et l'augmentation modérée mais encore présente du débit fémoral + 12 % ( 43 à 48 ml/min). Les températures rectale et cutanée ne varient pas La coloration de la peau et de la bile n'est pas modifiée. Les effets de l'isoprénaline testés après la dose cumulée de 19 mg/kg sont légèrement diminués sur la fréquence cardiaque et augmentés sur la pression artérielle diastolique A 3 mcg/kg d'iso- prénaline, la pression artérielle diastolique passe à 32 mm Hg au lieu de 56 mm Hg et la fréquence cardiaque passe à 210 battements/minute au lieu de 245 battements/minute en valeur témoin. L'hypertension à la noradrénaline est fortement diminuée sur la pression artérielle systolique A 2 mcg/kg de noradrénaline, la pressionartérielle systolique passe à 196 mm Hg au lieu de 256 mm Hg. D ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 043 (exemple 4) I ACTION VASODILATATRICE FEMORALE PAR VOIE INTRAVEINEUSE Quatre chiens (poids moyen 11,7 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 043 par voie intraveineuse, en perfusion de 6 min, aux doses successives de 1 et 2 mg/kg; trois de ces chiens reçoivent ensuite 6 mg/kg de LL 1656, puis 4 mg/kg de CRL 41 043. Le CRL 41 043, à 1 mg/kg, augmente le débit fémoral pendant la durée de la perfusion sans modifier nettement les autres paramètres. La dose de 2 mg/kg a un effet plus intense et plus durable sur le débit fémoral qui augmente pendant 15 min La dose supplémen- taire de 4 mg/kg augmente moins le débit fémoral et entraîne hypo- tension et bradycardie Le LL 1656, 6 mg/kg I V, a le même effet sur le débit fémoral que 2 mg/kg I V de CRL 41 043. II ACTION VASODILATATRICE FEMORALE PAR VOIE INTRADUODENALE Trois chiens (poids moyen 18,3 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le CRL 41 043 par voie intraduodénale, aux doses successives de 0,1 mg/kg, 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 2,5 mg/kg et 5 mg/kg. On observe que le CRL 41 043 augmente le debit fémoral à partir de la dose de 2,5 mg/kg Une hypotension et une bradycardie apparaissent à partir de la dose de 5 mg/kg, l'augmentation du débit fémoral est restaurée lorsque l'hypotension disparaît Aucune augmen- tation du débit vertébral n'est observée, Les températures rectale et cutanée diminuent modérément A la dose de 5 mg/kg on constate que l'augmentation du débit fémoral est maximale 30 min après administration, l'effet vasodilatateur fémoral disparaissant 1 h après administration. E ESSAIS CLINIQUES - Chez l'homme, le CRL 41 034 (exemple 2) sous forme de comprimes ou gélules renfermant chacun 0,75 g de principe actif, s'est avéré, à raison de 2 à 3 comprimés ou gélules par jour, un bon médicament des troubles circulatoires et notamment du syndrome de Raynaud. Chez l'homme, le CRL 41 043 (exemple 4) sous forme de comprimés renfermant chacun 0,50 g de principe actif s'est avéré, àa raison de 2 3 comprimés par jour, un bon médicament vasodilatateur péripherique RE V E N D I C A T I O NS 1 Nouveau dérivé de ( 2,4,6-triméthoxyphênyl)-3-piperidino- propyl)-cetone,caractérisé en-ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-(alkylpipéridino)propyll-cetones répondant à la formule générale OCH 3 CH 30 / CH)3 OCH 3 i dans laquelle R 1 représente un groupe CH 3 ou C 2 H 5 en position 2 ou 3 du groupe pipéridino et R 2 représente H CH 3 ou C 2 H 5; et *(ii) leurs sels d'addition. 2 ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 2-méthylpipéridino)-propyll- cétone et ses sels d'addition. 3 ( 2,4, 6-trimthoxyphényl)-l 3-( 3-méthylpipêridino)-propyll- cetone et ses sels d'addition. 4 ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 2-éthylpipéridino)-propyll- cétone et ses sels d'addition. ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 3,5-diméthylpipéridino)- propyll-cetone et ses sels d'addition. 6 ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-( 2,6-diméthylpipéridino)- propyll-cétone et ses sels d'addition. 7 Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, au moins un dérivé de ( 2,4,6-triméthoxyphényl)-l 3-(alkyl- pipéridino)-propyll-cétone ou l'un de ses sels d'addition non toxiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. 8 Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, dans lequel on forme un 4-(alkylpipéridino)-buty- ronitrile que l'on condense avec le 1,3,5-triméthoxybenzène et hydrolyse le dérivé cétimine résultant, ledit procédé étant caracté- risé en ce que: 1 ) on fait réagir une pipéridine substituée de formule HN R 2 R (o R 1 et R 2 sont definis comme ci-dessus) avec le 4chlorobutyronitrile de formule Ci-(CH 2)3 -CN III pendant au moins 2 h à reflux dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène et le toluène, à raison de 2 moles de II pour 1 mole de III, pour obtenir le 4-(alkylpipéridino)-butyro- nitrile correspondant de formule Ài R 2 NC-(CH) ( IV R 1 (ou R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus); et 2 ) on fait réagir ledit 4-(alkylpipéridino)-butyronitrile avec le 1,3,5-triméthoxybenzène en présence d'un courant gazeux de HC 1, à une température comprise entre -5 et + 50 C, dans un solvant anhydre choisi notamment parmi l:ensemble constitue par le benzène, le toluène, le chloro- benzène et leurs mélanges, à raison de 1 mole de IV pour 1 mole de 1,3,5triméthoxybenzène, puis soumet le dérivé cetimine ainsi forme une réaction d'hydrolyse pendant au moins 0,5 h à la température de reflux du milieu réactionnel -