Brevet FR2531633A1 — publié le 19840217

La présente invention concerne une composition conte- nant une combinaison de saccharine et de fluorure pour inhiber la prolifération de Streptococcus mutans Cette composition est utile pour éviter ou réduire les caries dentaires par inhibition de la prolifération de Streptococcus mutans dans la cavité buccale. Les aliments contenant des glucides fermentescibles tels que les mono-, di et polysaccharides sont connus depuis longtemps comme une des causes majeures contribuant aux caries dentaires En particulier, ces glucides ont été associés au déclen- chement des caries dentaires du fait qu'ils constituent des sources nutritives facilement utilisables par les bactéries, telles que Streptococcus mutans, présentes dans la cavité buccale, ces bactéries étant la cause principale de la formation de plaques sur la surface des dents. S mutans est généralement reconnu comme la bactérie buccale la plus cariogène en raison de ses propriétés d'adhérence et de colonisation des surfaces de l'émail par formation dtune matrice de dextrane, en particulier en présence de saccharose De la sorte, S mutans est fortement fixé au voisinage de la surface des dents en un emplacement o la fermentation des glucides provoque la formation d'acides organiques et notamment d'acide lactique pouvant solubiliser les composants de l'émail dentaire. Pour réduire la fréquence des caries dentaires, on a employé des édulcorants artificiels tels que les sels de la sac- charine et les sels de l'acide cyclamique pour remplacer les édulcorants naturels dans de nombreux aliments On a également employé des glucides non fermentescibles tels que des polyols comme le sorbitol, le mannitol et le xylitol séparément ou en combinaison avec des édulcorants artificiels pour remplacer les édulcorants naturels dans les chewing-gums et les sucreries. Cependant, ces diluants différents des sucres se sont révélés avoir une saveur sucrée inférieure à celle des mono et di-saccharides normalement utilisés. On a constaté que l'emploi d'une matière saccharinique dans les aliments, les sucreries, les chewing-gums, les boissons et similaires pour remplacer les glucides fermentescibles ou en combinaison avec des sucres et/ou des polyols constitue un moyen particulièrement efficace pour éviter et inhiber la carie dentaire. La matière saccharinique s'est révélée inhiber la prolifération des souches de S mutans généralement reconnues comme les bactéries cariogènes les plus virulentes Voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 4 291 045. Le saccharinate de sodium n'est pas métabolisé par les micro-organismes buccaux et possède le caractère organo- leptique désiré qu'est la saveur sucrée et satisfait donc aux critères d'un édulcorant artificiel En plus de sa valeur comme édulcorant artificiel, des études récentes ont démontré que le saccharinate de sodium à des concentrations supérieures à 0,2 Ca (en poids), possède également des activités inhibitrices contre divers streptocoques buccaux formateurs de plaque (Slee et Tanzer, 5th Ann ADAHF Conf, 1981) Sauf indication contraire, tous les pourcentages exprimes ici sont en poids. On a souvent démontré l'effet inhibiteur du fluorure présent dans des compositions sur le métabolisme des micro- organismes cariogènes dans la cavité buccale Voir les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 4 265 877, N O 2 700 012 et n' 2 627 493. Bien qu'individuellement les fluorures et la saccharine soient des inhibiteurs connus de la prolifération bactérienne dans la cavité buccale, on a découvert que la combinaison de fluorure et de sac- charine est étonnamment efficace pour inhiber la prolifération de S mutans et des autres bactéries cariogènes par rapport à l'effet inhibiteur de quantités égales des composants individuels. L'invention concerne une composition pour réduire ou éviter les caries dentaires contenant un composé de saccharine et un fluorure en une quantité suffisante pour inhiber ou éviter la prolifération de Streptococcus mutans De plus, l'invention concerne également une combinaison synergique de saccharine et de fluorure qui réduit les caries dentaires lorsqu'on l'incorpore à des confiseries, du chewing-gum et d'autres formes de produits alimentaires. En particulier, l'invention concerne un procédé pour traiter les dents afin d'inhiber ou d'éviter les caries den- taires qui comprend la solubilisation dans la salive, au cours de la mastication et de l'ingestion, d'une composition comprenant une combinaison synergique d'une saccharine et d'un fluorure en une quantité efficace pour inhiber ou éviter la prolifération des micro-organismes cariogènes en présence de glucides fermentescibles. L'invention peut également être décrite comme étant apparentée à un procédé d'inhibition de la prolifération de S mutans qui comprend la mise en contact de S mutans avec de la salive contenant une combinaison synergique d'une saccharine et d'un fluorure en une quantité efficace pour inhiber la prolifération de S mutans en présence d'un glucide fermentescible. L'invention concerne également des compositions que l'on peut utilement employer dans le procédé de l'invention Ces compositions comprennent un chewing-gum, d'autres sucreries, une boisson, des desserts ou d'autres produits alimentaires contenant chacun une combinaison synergique d'une saccharine et d'un fluorure en une quantité efficace pour inhiber ou éviter les caries en pré- sence d'un glucide fermentescible lorsque l'une quelconque desdites compositions est ingérée. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation et en se référant aux dessins annexes sur lesquels: La figure l A est un graphique montrant l'effet inhibi- teur du saccharinate de sodium sur S mutans NCTC 10449. La figure l B est un graphique montrant l'effet inhibi- teur du fluorure de sodium sur S mutans NCTC 10449. Les figures 2 A à 2 E sont une série de graphiques montrant l'effet inhibiteur de diverses combinaisons de saccharinate de sodium et de fluorure de sodium sur S mutans NCTC 10449. La figure 3 A est un graphique montrant l'effet inhi- biteur du saccharinate de sodium sur S mutans 6715-13. La figure 3 B est un graphique montrant l'effet inhi- biteur du fluorure de sodium sur S mutans 6715-13. Les figures 4 A à 4 E sont une série de graphiques montrant l'effet inhibiteur de diverses combinaisons de sacchari- nate de sodium et de fluorure de sodium sur S mutans 6715-13. L'invention concerne un procédé et des compositions qui inhibent ou évitent de façon efficace les caries dentaires. Plus particulièrement, elle concerne des combinaisons de saccharine et de fluorure agissant de façon synergique pour inhiber ou éviter les caries dentaires par inhibition de la prolifération de S mutans présent dans la cavité buccale. Les termes "saccharine", "composé de saccharine", "matière saccharinique", "sel de saccharine" et les termes semblables employés ici comprennent les sels solubles de la saccharine qu'il est facile de se procurer tels que le saccharinate de sodium, le saccharinatede potassium, le saccharinate de calcium, le sacchari- nate d'ammonium ou similaires ou les formes relativement insolubles de la saccharine telles que la forme acide libre de la saccharine. Les termes "fluorure", "composé de type fluorure", "matière de type fluorure", "sel de type fluorure" et les termes semblables employés ici comprennent les divers sels solubles de type fluorure qu'il est facile de se procurer tels que le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure stanneux et similaires ou les formes relativement inso- lubles des fluorures telles que le fluorure de calcium, le fluorure de strontium et les monofluorophosphates. Dans la mise en pratique du procédé de l'invention, on emploie généralement une combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure en association avec un support comestible non toxique pour former un aliment, une sucrerie, un chewing-gum, une boisson et similaires Alors que le composé de saccharine est généralement employé en des quantités comprises entre environ 0,1 et environ 1 % en poids ou plus par rapport à la composition totale, l'invention permet de réduire de façon efficace ces gammes des concentrations en saccharine. L'essence de l'invention est l'effet synergique d'inhibition de la prolifération de S mutans que l'on obtient lorsqu'on emploie une saccharine et un fluorure en combinaison à des concentrations efficaces en présence de glucides fermentescibles, en particulier dans la cavité buccale Des quantités plus faibles de chacune de ces matières sont nécessaires pour obtenir une per- turbation efficace de la croissance de S mutans par rapport à l'emploi isolé de chacune d'elles Ces résultats sont particulière- ment surprenants car, apparemment, chaque composé intervient sur des aspects différents du métabolisme de S mutans On ajoute des quantités suffisantes de chaque matière à la composition envi- sagée pour obtenir des quantités efficaces de combinaison d'une saccharine et d'un fluorure dans la cavité buccale Selon les quantités nécessaires précédemment connues de chacune de ces matières lorsqu'on les utilise seules, la quantité efficace doit réaliser dans la salive une concentration en saccharine d'au moins 0,2 % ou une concentration en fluorure d'au moins 10 ppm Cependant, la demanderesse a découvert que des concentrations fortement réduites de chaque composant, lorsqu'on les emploie en combinaison, produisent le même effet d'inhibition de la prolifération Plusieurs exemples de faibles concentrations utiles lorsqu'on emploie en combinaison le fluorure de sodium et le saccharinate de sodium figurent ci-dessous à titre illustratif. Fluorure (ppm) (présent sous saccharinate forme de fluorure de Effet sur de sodium) dim-_ Stre Dtococcus mutans 0,2 > 0,1 diminution du rendement de culture 1,0 O 7 0,1 diminution du rendement de culture 2,0 > 005 allongement du retard de croissance 2,0 _ O 01 diminution du rendement de culture 2,0 40,2 diminution du rendement de culture 10,0 0,01 allongement du retard de crois- sance ,0 0,05 diminution du rendement de culture En se servant de ces valeurs et sans expérimentation excessive, l'homme de l'art peut choisir les concentrations mini- males appropriées des combinaisons synergiques de saccharine et de fluorure incorporées au support pour obtenir le degré désiré d'inhi- bition de la prolifération de S mutans. Bien que les combinaisons cidessus représentent des concentrations très faibles des composants spécifiques, on envisage selon l'invention d'employer une concentration appropriée quelconque permettant d'obtenir le résultat désiré avec le support particulier Ainsi, par exemple, on peut employer 100 ppm d'un fluorure avec une quantité atteignant 1,0 % d'une saccharine pour obtenir une inhibition étonnamment importante de la prolifération que ne permet pas de prévoir l'efficacité de concentrations sem- blables des composants individuels, Il semble que l'efficacité de la combinaison d'une saccharine et d'un fluorure dans l'inhibition de la prolifération de S mutans augmente avec l'élévation des concentrations de la saccharine et du fluorure'et de la durée d'exposition ou de contact. Ainsi, la présence de quantités relativement faibles d'un composé de saccharine et d'un fluorure, solubilisés dans la salive pendant des périodes prolongées (par exemple 1 à 300 mg de composé de sac- charine et de fluorure pendant une période de 5, 10, 20 ou 30 minutes ou plus) est, selon l'invention, plus souhaitable que la présence d'un composé de saccharine et d'un fluorure solubilisés dans la salive pendant des périodes relativement brèves (par exemple I à 300 ng d'un composé de saccharine et d'un fluorure pendant une période de 1 à 4 minutes) Donc, la combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure doit de préférence être apportée sous une forme ou une composition telle qu'elle puisse être libérée de façon contrôlable ou lente et solubilisée en quantités relativement faibles dans la salive pendant des périodes prolongées; de plus, bien que des quantités importantes de la combinaison de composé de saccharine et de fluorure puissent Otre initialement présentes en un moment donné quelconque, les quantités de composé de saccharine qui sont acceptables du point de vue organoleptique (c'est-à- dire qui sont inférieures au seuil d'amertume et inférieures au seuil de saveur sucrée excessive) doivent être solubilisées dans la salive et disponibles pour la gustation. Les sources d'ions saccharine et fluorure, en parti- culier les saccharinates et les fluorures solubles, doivent donc de préférence être apportées sous une forme assurant une libération -ou une solubilisation relativement lente dans la salive Ainsi, par exemple, la combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure peut être revêtue, intégrée ou encapsulée avec des substances polymères non toxiques insolubles dans l'eau telles que des esters polyvinyliques, comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 826 847 et N O 3 795 744, des acides organiques comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 3 761 288 ou d'autres matières comestibles connues, par exemple l'un quelconque des agents de fusion comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 3 928 633 ainsi que des collo-des hydrophiles tels que l'éthylcellulose, la cire de paraffine ou l'alginate de sodium La combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure ainsi modifiée et employée en asso- ciation avec des supports classiques comme-décrit ci-dessus est lentement solubilisée dans la salive pendant des périodes prolongées. Lorsqu'on emploie la combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure dans une composition pour chewing-gum, afin d'obtenir une libération lente, on doit employer les composés sous une forme particulaire ayant une taille moyenne -les particules inférieure à environ 150 pim et on doit l'incorporer à la portion de gomme de base du chewing-gum Le composé de saccharine et le fluorure particulaires sont essentiellement retenus dans la gomme de base et, pendant la mastication, ils subissent une libération lente et contrôlée dans la salive Une plaquette ou un comprimé moyen de gomme doit de préférence contenir environ 1,5 à environ 25,0 mg de la combinaison d'un composé de saccharine et d'un fluorure. Il est bien connu que la pulvérisation en poudre fine de cristaux ou de matières faiblement solubles ou se dissolvant lentement, bien qu'elles aient une bonne solubilité, accroit forte- ment leur surface spécifique, ce qui s'accompagne d'un accroissement de la vitesse de solubilité Cependant, la demanderesse a découvert que, de façon surprenante et inattendue, les composés de saccharine finement divisés tels que la saccharine sous forme de l'acide libre ou les sels solubles de la saccharine lorsqu'ils sont en poudre fine, se comportent de façon totalement contraire lorsqu'on les incorpore à une base pour chewing-gum; la vitesse d'extraction de ces composés de saccharine de la gomme de base pendant la mastica- tion est réduite lorsque la taille des particules diminue Par conséquent, des concentrations relativement faibles de composé de la saccharine solubilisé (bien que la concentration soit supé- rieure au seuil organoleptique de saveur sucrée) sont présentes dans la salive pendant une période prolongée La raison de cet effet est que plus les particules sont fines, plus le composé de saccharine est protégé contre le contact direct avec la salive par la gomme de base Ceci provoque une libération contrôlée du composé de saccharine par la gomme de base Les fluorures finement divisés se comportent de façon semblable - Les compositions de chewing-gum contenant une sac- charine et un fluorure à libération lente ou contrôlée employées dans le procédé de l'invention peuvent être préparées par mélange de la gomme de base fondue avec un plastifiant tel qu'une substance sirupeuse, par exemple le sirop de mais, ou un sirop d'amidon modifié ou des sirops de sorbitol, à une température comprise entre environ 82 à environ 990 C pour former un mélange de base et de sirop, addition éventuelle d'une huile aromatique au mélange, mélange avec ce mélange de base et de sirop, au cours des cinq premières minutes de mélange pendant lesquelles il se plie bien, -25 d'un composé de saccharine et d'un fluorure particulaires pour former une masse de gomme continue dans laquelle les particules du composé de saccharine sont dispersées intimement puis, éventuellement, mélange avec un ou plusieurs édulcorants solubles dans l'eau facile- ment extractibles tels que le sucre naturel, des sels solubles de la saccharine, un acide alimentaire soluble dans l'eau et/ou des arômes On façonne ensuite le mélange obtenu en plaquettes ou en pastilles de chewing-gum selon des techniques classiques. Dans la mise en pratique du procédé ci-dessus, on préfère que le composé de saccharine et le fluorure soient peu solubles dans l'eau comme c'est le cas de la forme acide libre de la saccharine et du fluorure de calcium, du fluorure de strontium et similaires, si bien qu'ils ne se dissolvent pas dans le plasti- fiant (qui est normalement un plastifiant aqueux tel que le sirop de mais) avant son transfert dans la gomme de base Cependant, lorsqu'on emploie des plastifiants non aqueux, le composé de sac- charine et le fluorure peuvent être solubles dans l'eau comme c'est le cas du saccharinate de sodium et du fluorure de sodium. Lorsqu'on désire employer un sel de saccharine et un fluorure solubles dans un chewing-gum contenant un plastifiant aqueux, on doit ajouter le sel de saccharine et le fluorure solubles aux ingrédients de la gomme de base avant d'y ajouter le plastifiant aqueux De la sorte, le sel de saccharine et le fluorure solubles sont transférés dans la gomme de base et ne sont pas d'abord dissous dans le plastifiant. De plus, les particules du sel de saccharine et/ou du fluorure solubles dans l'eau peuvent être traitées pour les rendre moins solubles ou même insolubles par exemple selon des techniques classiques de revêtement ou d'encapsulage comme décrit ci-dessus, par exemple comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 3 795 744 et né 3 826 847 Les particules ainsi traitées peuvent être ajoutées à la gomme de base soit avants soit après qu'on lui ait ajouté un plastifiant (aqueux ou non aqueux) Quelle que soit la solubilité du composé de saccharine et du fluorure, on préfère que les particules de ces composée aient une taille moyenne infé- rieure à 150 um pour assurer une libération contrôlée lente dans le salive. Lorsqu'on opère selon les modes opératoires ci-dessus, le composé de saccharine et le fluorure finement divisés sont incor- porés et retenus dans la gomme de base et subissent une libération contrôlée dans la bouche pendantdos p&iodes atteignant 30 minutes ou plus pour créer des concentrations du composé de saccharine et du fluorure inférieures à leur seuil d'amertume mais suffisantes pour inhiber la prolifération de S mutans et pour créer une saveur sucrée agréable. La combinaison saccharine-fluorure de l'invention peut être introduite dans divers supports en plus du chewing-gum Par exemple, on peut l'utiliser pour la composition de boissons telles qu'un soda diététique et de boissons chaudes ou froides édulcorées avec des édulcorants naturels et/ou artificiels intenses. Da même, pour introduire la combinaison synergique dans la cavité buccale, on peut utiliser une boisson comme support des compositions de l'invention Comme la saccharine est employée comine un succédané du sucre dans beaucoup de boissons, y compris les boissons gazeuses diététiques, les boissons non alcoolisés hypocaloriques> telles que les préparations pour le thé glacé-et la limonade, et les boissons chaudes telles que le chocolat chaud, la combinaison de saccharine et de fluorure de l'invention peut âtre facilement incorporée à l'une quelconque de ces boissons bien connues et commercialisées. Les exemples suivants illustrent les effets synergiques de l'emploi combiné d'une saccharine et d'un fluorure pour inhiber le prolifération de S mutans. Exemple 1 On effectue une série d'essais in vitro pour évaluer l'effet de combinaisons du fluorure de sodium et du saccharinate de sodium sur la croissance des streptocoques buccaux Les matières et méthodes employées sont décrites ci-dessous. Micro-organismes On emploie dans ces études Streptococcus mutans NCTC 10449 et Streptococcus mutans 6715-13 Les deux souches sont conservées soit à l'état congelé (-70 C), soit lyophilisées et on vérifie leur authenticité avant de les employer dans les études Pour les expériences, on entretient les cultures par repiquage deux fois par mois dans du milieu fluide au thioglycollate contenant 20 % (v/v) d'extrait de viande et un excès de carbonate de calcium. Conditions de culture On cultive les micro-organismes dans un milieu chimique défini lTerleckyj et coll, Infec Immun 11:649, 1975 l additionné soit de glucose, soit de saccharose à une concentration finale de 0,4 % (p/v) On stérilise le milieu de base selon une technique de filtration sur membrane (taille des pores: 0,45 kpm) On ajoute aseptiquement le saccharinate de sodium ou le fluorure de sodium il séparément ou en combinaison Les concentrations employées dans ces études figurent dans le tableau 1 ci-après. Avant l'emploi dans les études de croissance, on adapte le microorganisme au milieu de base additionné de glucide en effectuant au moins deux repiquages successifs On utilise des portions de 0,1 ml de la culture finale alors qu'elle est daus la phase finale de croissance logarithmique pour ensemencer les milieux de culture requis On incube toutes les cultures à 37 C en conditions anaérobies Périodiquement, on agite énergiquement les cultures avec un agitateur créant un vortex et on détermine l'absorbance de la culture (DO 60 nm) avec un spectrophotomètre Spectronic 20. TABLEAU I Schéma et concentration du fluorure de sodium et du saccharinate de sodium dans les études de croissance Fluorure (ppm) Fluorure (ppm) (présent sous Saccharinate (présent sous Saccharinate forme de fluorure de sodium forme de fluorure de sodium de sodium) (%) de sodium (%) 0,2 0,01 O M 2 0,01 1,0 0 $ 05 0,2 0,05 2,0 0,10 0,2 0,10 4,0 0,50 0,2 0,20 ,00 1,00 20,00 2,00 1,0 0,01 ,00 1,O O 001 1,0 0,10 1,0 0,20 2,0 0,01 2,0 0,05 2,0 0,10 2,0 0,20 4,0 0,01 4,0 0,05 4,0 0,10 4,0 0,20 ,0 O e O l ,0 0,05 ,0 0,10 10,0 0,20 Les résultats de ces essais sont illustrés par les figures 1 A et B et 2 A à E Les légendes utilisées sur ces figures sont présentées dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II Légende des figures Figure 1 A: Cinétique de croissance de la souche NCTC de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 % de glucose et sans saccharine (A), avec 0,2 % de sac- charinate de sodium ( 4), avec 0,5 % de saccharinate de sodium (o) ou avec 1,0 % de saccharinate de sodium (o). Figure 1 B: Cinétique de croissance de la souche NCTC 10449 de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 % de glucose et sans fluorure de sodium (A) ou avec du fluorure de sodium en des quantités suffisantes pour apporter 4,0 ppm de fluorure (û), 10,0 ppm de fluorure (o), 20,0 ppm de fluorure (e) ou 100,00 ppm de fluorure (o). Figure 2: Cinétique de croissance de la souche NCTC 10449 de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 % de glucose et de diverses teneurs en Na F et en saccharinate de sodium comme suit: A Fluorure à 0,2 ppm, pour toutes les incubations, et saccharinate de sodium à 0,0 % (o), 0,05 % (à), 0,10 % (à) ou 0,20 % (e); B Fluorure à 1, 0 ppm pour toutes saccharinate de sodium à 0,0 % 0,10 % (A) ou 0,20 % (e); C Fluorure a 2,0 ppm pour toutes saccharinate de sodium à 0,0 % 7. 0,10 % (tà) ou 0,20 % (e); D Fluorure à 4,0 ppm pour toutes saccharinate de sodium à 0,0 % 0,10 % ( 4) ou 0,20 % (e); E Fluorure à 10,0 ppm pour toutes les incubations et (o), 0,05 % (&), les incubations et (o), 0,05 % (a), les incubations et (o), 0,05 ' (à), 3 les incubations et saccharinate de sodium a 0,0 % (o), 0,01 % (à), 0,05 % (C), 0,10 % (o) ou 0,20 % (e). Figure 3 A: Cinétique de croissance de la souche 6715-13 de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 % de saccharose et sans saccharine ( 4), avec 0,2 % de saccharinate de sodium (s), avec 0,5 % de saccharinate de sodium (s) ou avec 1,0 % de saccha- rinate de sodium (o). Figure 3 B: Cinétique de croissance de la souche 6715-13 de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 '% de saccharose et sans fluorure de sodium (A) ou avec du fluorure de sodium en une quantité suffisante pour apporter 4,0 ppm-de fluorure (à), 10,0 ppm de fluorure (e) , 20,0 ppm de fluorure (o) ou 100,0 ppm de fluorure (o). Figure 4: Cinétique de croissance de la souche 6715-13 de S mutans dans un milieu chimiquement défini additionné de 0,4 % de saccharose et de diverses concentrations de Na F et de saccharinate de sodium comme suit: A Fluorure à 0,2 ppm pour toutes les incubations et saccharinate de sodium à 0,0 % (o), 0,05 % (&), 0,10 % (A) ou 0,20 % (o); B Fluorure à 1, 0 ppm pour toutes les incubations et saccharinate de sodium à 0,0 % (o), 0,05 % (&), 0,10 % (a) ou 0,20 % (O); C Fluorure à 2,0 ppm pour toutes les incubations et saccharinate de sodium a 0,0 % (o), 0,05 % (A), 0,10 % (W) ou 0,20 % (o); D Fluorure à 4,0 ppm pour toutes les incubations et saccharinate de sodium 0,0 % (o), 0,01 % ( 6), 0,05 % () ou 0,10 % (,); E Fluorure à 10,0 ppm pour toutes les incubations et saccharinate de sodium à 0,0 % (o), 0,01 % (à), 0,05 % (a) ou 0,10 % (O). Il ressort de ces études que l'addition de sacchari- nate de sodium à des cultures effectuées en présence de glucose ou de saccharose modifie le profil de croissance des deux souches de S mutans Le profil d'inhibition dépend de la concentration, les concentrations supérieures à 0,2 % étant inhibitrices (figure l A). De façon semblable, l'addition de fluorure de sodium a des cultures effectuées en présence de glucose ou de saccharose modifie la vitesse de croissance de S mutans Le profil d'inhibition dépend également de la concentration, la concentration minimale modifiant de façon notable la vitesse de croissance étant de 10,0 ppm de fluorure (figure 1 B). L'addition de fluorure de sodium et de saccharinate de sodium aux cultures respectives provoque une inhibition à des teneurs inférieures à celles requises lorsqu'on emploie les composés isolément Les figures 2 A et 2 B montrent que le saccharinate de sodium à des teneurs supérieures à 0,1 % en présence de 0,2 ppm ou de 1,0 ppm de fluorure diminue le rendement final de culture et que toutes les concentrations du saccharinate de sodium étudiées retardent le début de la croissance logarithmique Enprésence de fluorure à une concentration de 2,0 ppm (figures 2 C et 4 C), on voit que l'incorporation de saccharinate de sodium même à une teneur de 0,05 % accroit le retard de croissance, c'est- à-dire le temps écoulé avant que les coccis commencent à se diviser L'addi- tion de 0,1 % et de 0,2 % de saccharinate de sodium au milieu de culture défini contenant 2,0 ppm de fluorure réduit notablement les rendements finals de ces cultures Le retard de croissance s'accroit également progressivement lorsqu'on élève la teneur en fluorure à 4,0 ppm (figures 2 D à 4 D). Les figures 2 E et 4 E illustrent l'effet de diverses concentrations de saccharinate de sodium en présence de 10,0 ppm de fluorure sur le profil de croissance respectivement de S mutans NCTC 10449 adapté au glucose et de S mutans 6715-13 adapté au saccharose L'addition d'une teneur en saccharinate de sodium aussi faible que 0,01 % accroit notablement le temps nécessaire pour que la croissance logarithmique de la culture débute A des concentrations aussi faibles que 0,05 % de saccharinate de sodium, la vitesse de croissance et le rendement final de S mutans sont notablement diminués. Donc, le saccharinate de sodium à une concentration de 0,2 % modifie le profil de croissance de S mutans NCTC 10449 et de S mutans 6715-13 adaptés à la croissance dans des milieux de culture définis additionnés de glucose et de saccharose, De façon semblable, le fluorure à une concentration de 10,0 ppm perturbe également le profil de croissance de ces souches Lorsqu'on incorpore ces deux composés ensemble au milieu de croissance, les concentrations nécessaires pour perturber le profil de croissance sont fortement réduites Donc, ces deux agents semblent avoir une action synergique sur le profil de croissance de S mutans NCTC 10449 L'inhibition de la croissance est reflétée par 3 para- mètres, l'accroissement du délai de croissance (le plus sensible), la diminution des rendements de culture et la diminution de la vitesse de croissance (le moins sensible) La combinaison synergique de l'invention est efficace pour inhiber la croissance de S mutans à une concentration en saccharine d'au moins 0,05 % calculée en sel de sodium et à une concentration minimale en fluorure d'au moins 0,2 ppm sous forme du'sel de sodium, lesdites concentrations étant les concentrations de ces matières dans les liquides sali- vaires baignant les colonies de S mutans dans la plaque dentaire. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 2 On prépare un chewing-gum contenant de la saccharine et du sucre aromatisé à la cerise à partir des ingrédients suivants Parties en poids Gomme de base 20 Sucre 50 Sirop de ma Is 16 Dextrose 10 Lécithine 0,2 Acide citrique 0,5 Acide fumarique (passant au tamis de >na d'ouverture de maille) 2 Saccharine sous forme de l'acide libre (pas- sant au tamis de 105 "m d'ouverture demaiile) 0,1 Fluorure de calcium, (passant au tamis de pm d'ouverture de maille) 0,2 Arôme artificiel de cerise 1 Arôme de cerise enrobé de gomme arabique 1,5 On fond la gomme de base (température 1320 C) et on la place dans un pétrin classique muni de pales en Z Or ajoute le sirop de mais et la lécithine et on mélange pendant 2 minutes à 930 C Lorsque le mélange se plie bien, on ajoute au mélange de gomme de base et de sirop la saccharine libre en poudre, le fluorure en poudre et l'acide fumarique en poudre et on mélange pendant 1 minute à 930 C Ensuite, on ajoute la saccharose, le dextrose, l'essence aromatique, l'acide citrique et les agents colorants et on mélange pendant 5 minutes à 71 'C On décharge la gomme obtenue du pétrin et on la façonne en plaquettes de gomme selon des techniques classiques. Le chewing-gum obtenu a une saveur douce et acidulée équilibrée agréable pendant 30 minutes et inhibe de façon efficace la prolifération de S mutans dans la cavité buccale. Exemple 3 On prépare un chewing-gum contenant de la saccharine et du sucre, aromatisé à la menthe poivrée à partir des ingrédients suivants Parties en poids Gomme de base 20 Sirop de mais, densité 1,437 17 Saccharine sous forme de l'acide libre en poudre (broyée pour passer au tamis de 105 pim d'ouverture 0,1 de maille) Fluorure de sodium en poudre (broyé pour passer au tamis de 105 pim d'ouverture de maille) 0,2 Sucre en poudre (saccharose) 50 Dextrose 10 Essence de menthe poivrée 1 Lécithine 0,2 On fond la gomme de base (température 1320 C) et on la place dans un pétrin classique muni de pales en Z On ajoute le sirop de mais et la lécithine et on mélange pendant 2 minutes à 930 C Lorsque le mélange se plie bien, on ajoute la saccharine libre en poudre et le fluorure en poudre et'on mélange pendant encore 3 minutes à 930 C Ensuite, on ajoute le saccharose, le dextrose et l'essence aromatique pendant qu'on mélange pendant encore 5 minutes On décharge ensuite la gomme du pétrin, on découpe en pains de 11,3 kg et on laisse refroidir à 32-490 C On lamine ensuite à une épaisseur de 0,178 cm avec une machine Gimpel clas- sique et on découpe en bandes larges de 7,26 cm et longues de 41,9 cm puis on refroidit pendant 12 à 18 heures. Le chewing-gum ainsi obtenu conserve une saveur sucrée agréable pendant 30 minutes et inhibe la prolifération de- S mutans dans la cavité buccale. Exemple 4 On prépare un chewing-gum contenant du sucre et de la saccharine, aromatisé à la menthe verte, à partir des ingré- dients suivants Parties enpoids Gomme de base 20 Sucre (saccharose) 52 Sirop de maïs, densité 1,437 17 Dextrose 10 Lécithine 0,2 Saccharine libre (pulvérisée pour passer au tamis de 105 pym d'ouverture de maille) 0,1 Fluorure de calcium (pulvérisé pour passer au tamis de 105 pm d'ouverture de maille) 0,2 Essence de menthe verte 0,6 On fond la gomme de base (température 1320 C) puis* on la place dans un pétrin classique muni de pales en Z On ajoute le sirop de mals et la lécithine et on mélange pendant 2 minutes à 930 C Lorsque le mélange se plie bien, on ajoute la saccharine libre en poudre, le fluorure en poudre et l'essence aromatique et on mélange pendant 1 minute à 930 C Ensuite, on ajoute le saccharose, le dextrose et les agents colorants et on mélange pendant 5 minutes à 710 C On décharge la gomme obtenue du pétrin puis on la façonne en plaquettes de gomme comme décrit dans l'exemple 1. Le chewing-gum obtenu conserve une saveur sucrée agréable pendant 30 minutes et inhibe la prolifération de S mutans dans la cavité buccale. Exemple 5 On prépare un chewing-gum contenant du sucre, de la saccharine et du fluorure de calcium et aromatisé à la menthe verte à partir des ingrédients suivants Parties en poids Gomme de base 18,5 Saccharinate desodium 0 > 2 Fluorure de calcium 0,2 Craie 3 $ 3 Sucre 49 Sirop de maïs 17 Lécithine 0,2 Sorbitol 10 Arôme de menthe verte (essence) 1 Menthe verte (séchée par pulvérisation) 0,5 On fond la gomme de base à 60-660 C et on ajoute la craie préalablement mélangée avec le saccharinate de sodium et le fluorure de calcium (taille des particules: 64 pm ou moins) et on mélange dans un pétrin classique muni de pales en Z On ajoute le sucre et on mélange pendant 3 minutes d 930 C Ensuite, on ajoute l'arôme liquide et on mélange pendant 2 minutes, on ajoute un pré- mélange de lécithine et de sirop de male et on mélange pendant 3 minutes, on ajoute le sorbitol et on mélange pendant 1 minute et on ajoute l'ar Ome séché par pulvérisation et on mélange pendant 1 minute On décharge la gomme obtenue du pétrin et on façonne en plaquettes de gomme selon des techniques classiques. Le chewing-gum obtenu se révèle conserver une saveur sucrée équilibrée agréable pendant 30 minutes et inhibe de façon efficace la prolifération de S mutans dans la cavité buccale. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 Composition pour réduire ou éviter les caries dentaires contenant un composé de saccharine et un fluorure en une quantité suffisante pour inhiber ou empêcher la prolifération de Streptococcus mutans. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le composé de saccharine est présent à raison de 0,05 à 1,0 % et le fluorure est présent à raison de 0,2 ppm à 100 ppm. 3 Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que la saccharine est présente en une quantité ne dépassant pas environ 0,2 '" de saccharine et le fluorure est présent en une quantité ne dépassant pas environ 10 ppm de fluorure. 4 Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisée en ce que le composé de saccharine est le saccharinate de sodium, le saccharinate d'ammonium, le saccharinate de calcium ou la forme acide libre de la saccharine. Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 e 4, dans laquelle le f Luorure est choisi parmi le fluorure de sodium, le fluorure de potassium, le fluorure d'ammonium, le fluorure stanneux, le fluorure de calcium, le fluorure de strontium ou un monofluoropbosphate. 6 Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle consiste en un chewing-gum ou une boisson. 7 Composition selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle coûtient un glucide fermen- tescible.