Brevet FR2525599A1 — publié le 19831028

L'invention a trait à l'industrie chimico-pharma- ceutique, et plus particulièrement à de nouveaux composés de 4-hydroxycoumarine, à savoir des complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine et à leurs procédés d'obtention. Les complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine mentionnés présentent une activité anticoagulante. Actuellement, on utilise dans la pratique médicale des dérivés de 4-hydroxycoumarine, tels que le Warfarin, le Pelentan et le Syncoumar. On connait également un produit, dans lequel on utilise à titre de substance active la 3-(1-phényl-3-oxo- pentyl)-4-hydroxycoumarine (certificat d'auteur de l'URSS NO 250915) et en association avec l'excipient ce produit médicamenteux est connu sous le nom de Phepromaron. Dans un autre produit, on utilise à titre de substance active la 3- (1-p-nitrophényl-3-oxopentyl) -4 -hydroxycoumarine (certificat d'auteur de l'URSS NO 216744), en association avec un excipient, le produit étant connu sous le nom de Nitrofarin. Les agents médicamenteux d'action anticoagulante susmentionnés sont utilisés pour la prévention et le traitement des pathologies thrombo-emboliques du système cardiovasculaire, dans la maladie ischémique du coeur, l'infarctus du myocarde, etc. Les médicaments Phepromaron et Nitrofarin se distinguent avantageusement des autres agents médicamenteux susmentionnés de cette même série de produits par une action plus douce, une résistance moins prononcée des malades à leur égard, la réduction du syndrome douloureux. L'inconvénient commun à tous les produits susmentionnés consiste en l'impossibilité de leur utilisation en injections, étant donné que lesdits oroduits ne sont solubles dans aucun des solvants utilisés à cette fin dans la prati- que médicale, en particulier dans l'eau.Cependant, il est bien connu que souvent, le grave état du malade implique justement l'administration oarentérale d'anticoagulants par ailleurs, dans les pathologies ulcéreuses de.l'estomac et du tube intestinal, l'administration perorale des anticoagulants est contre-indiquée. A l'heure actuelle, on utilise dans la pratique médicale pour les injections l'héparine - un agent anti-coagulant naturel d'action directe, réduisant la coagulabilité du sang pour un bref laps de temps de 2 à 3 heures, à l'échéance duquel l1in- jection doit être répétée.A la différence de l'héparine, les dérivés de 4-hydroxycoumarine exercent un effet anticoagulant prolongé (4 à 5 jours), ce qui pourrait orésen- ter des avantages certains pour leurs formes injectables en comparaison de l'héparine, mais, comme nous l'avons vu plus haut, on ne peut pas les utiliser en injection. Il aurait semblé que pour les injections, il serait possible d'utiliser les sels sodiques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, mais ces sels ne sont pas stables, et leur composition se modifie progressivement à cause de leur transformation en dérivé initial de 4-hydroxycoumarine à la suite de leur conservation aussi bien à l'état solide qu'à l'état de solutions liquides. Il existe dans la littérature des données, concernant un complexe d'isopropanol hydrosoluble du sel sodique de Na-Warfarin (3- (l-phényl-3-oxobutyl) -4-hydroxycoumarine) avec de l'alcool isopropylique (brevet d'invention des USA N" 3246013 cl. 260-343.2, 1966), qui peut être utilisé à titre d'agent médicamenteux d'action anticoagulante. Le procédé d'obtention de ce complexe isopropanolique est fondé sur la réaction entre le Warfarin et les alcoolates de sodium (du méthylate jusqu'au butylate) dans un milieu d'alcool isopropylique, avec refroidissement ultérieur de la solution obtenue, suivi d'une précipitation des cristaux dudit complexe.L'alcool isopropylique entre dans la composition de ce complexe à raison de 5,7 x en poids, ce qui correspond à une molécule d'alcool pour trois molécules de warfarinate de sodium. La propriété de l'alcool isopropylique de former un complexe avec le warfarinate de sodium est mentionnée comme une propriété unique dans son genre, étant donné que les @@res alco@@ @@ C1 - C4) et solvants, tels que l'acétate d'éthyle, l'acétone, le diméthylformamide, ne donnent ras avec le warfarinate de sodium de produit hydrosoluble oristallin. Le complexe susmentionné d sel sodique de Warfarin avec isopropanol peut être utilisé sous forme de solution aqueuse pour les inJections. Cependant, ce complexe se distingue par une importante toxicité, ce qui implique une surveillance médicaLe permanente lors de son utilisation, car il peut provoquer une diathèse hémorragique. Le problème, posé dans la présente invention, consiste à élaborer de complexes alcooLiques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, possédant use action anticoagulante et une faible toxicité, qui donneraient des solutions aqueuses stables et pourraient être utilisés en administration parentérale. Ce problème est résolu rar des complexes alcool ques de dérivés de 4-hydroxycoumarine, qui, selon l'invention, répondent à la formule générale suivante dans laquelle R est on radical éthyle, propyle, X est un atome d'hydrogène ou un groupe NO2. Les complexes obtenus sont des substances cristallines solides. Quand X est un atome d'hydrogène, les complexes du sel sodique de 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4-hydro- xycoumarine avec les alcools éthylique ou isopropylique, sont des substances cristallines de couleur blanchie, sans température de fusion précise, qui se désagrègent à une température de 100-104 C en sel sodique et en alcool correspondant. Quand X = NO2, les complexes du sel sodique de 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine avec les alcools éthylique ou isopropylique, sont des substances cristallines de couleur jaune, sans température précise de fusion, et se désagregenant à ane température de 140-1450 C en sel sodique et en dlcool correspondant. Le raport équimolaire des sels sodiques avec les alcools dans ces complexes est démontré par titrage des solutions aqueuses desdits complexe@ par de l'acide chlorhydrique 0,1 N dans un dispositif de titrage à haute fréquence, @insi que par @de @@@@ées de l'analyse élémentaire, de l'analyse das courbes intégrales de spectres de RPM des comptexes, réalisée dans de l'eau deutérée, de l'analyse des courbes de TG a, la suite de la désintégration thermochimique des complexes dans l' intervalle de 30 å 300 C. Les complexes alcooliques des dérivés de 4-hy coumarine, suivant l'invention, sont stables à l'état solide durant 18 mois dans des conditions de conservation à l'air, et donnent des solutions dans de l'eau distillée qui conservent leur limpidité durant 1 à 2 jours. Cette propriété des complexes permet d'utiliser les sels sodiques d'agents médicementeux anticoagulants connus, à savoir Phepromaron et Nitrofarin pour leur administration sous forme d'injections. Selon l'invention, le Procédé d'obtention des complexes alcooliques, suivant l'invention, des dérivés de 4-hydroxycoumarine, consiste en ce que les composés de formule génerale dans lesquels X est un atome d'hydrogène ou un groupe NO2, sont mis à réagir avec le bicarborate de sodium en quantités équimolaires par rapport aux avents chimiques de dé- part, et après ébullition en milieu -queux, il se orme une solution, comportant e sel sodique correspondant. Par évanoration ultérieure de cette solution et traitement du sel sodique solide, obtenu à la suite de l'évaporation par l'éthanol ou l'isopropanol, on obtient sous ébullition lesdits complexes alcooliques. L'utilisation du bicarbonate de sodium dans le procédé, suivant l'invention, permet de créer une plus basse valeur de pH du milieu, et par cela même de réduire le processus de destruction du cycle coumarine, qui est inévitable à la suite de l'interaction des dérivés de 4-hydroxycoumarine avec la soude caustique (brevet d'invention des USA NO 3246013). Le procédé suivant l'invention d'obtention des cqmplexes n'exclut aucunement leur possibilité d'obtention également par la méthode connue, c'est-à-dire par interaction des dérivés de 4-hydroxycoumarine avec les alcoolates (C2-C3) de sodium en milieu alcoolique (C2-C3). Les alcoolates de sodium sont obtenus par des solutions de sodium métallique dans un milieu de l'alcool correspondant. L'étude des propriétés anticoagulantes des complexes alcooliques suivant l'invention des dérivés de 4-hydroxycoumarine a été réalisée chez les lapins en injection intraveineuse des produits. L'effet anticoagulant était évalué d'après la prolongation du temps de thrombokinase de Quick (tableau 1). Les recherches ont montré une plus forte activité anticoagulante des complexes à la suite de leur injection intraveineuse par rapport à l'administration perorale de Phepromaron, dont le principe actif est la 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine, et du Nitrofarin dont la substance active est la 3-(1-p-nitro phényl-3-oxo-entyl)-4-hydroxycoumarine. TABLEAU 1 Complexe Dose Prolongation mg/kg du temps de thrombokinase de Quick (en unités relatives) 1. Sel sodique de 3-(1-phényl- 1,0 1,8 3-oxopentyl) -4-hydroxycoumarine 5,0 2,4 avec l'éthanol 10,0 3,1 2. Sel sodique de 3-(l-phényl- 1,0 1,84 3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine 5,0 2,5 avec l'isopropanol 10,0 3,3 3. Sel sodique de 3-(1-p-nitrophé 1,0 2,3 nyl-3-oxopentyl) -4-hydroxycouma- 5,0 3,0 rine avec l'éthanol 10,0 4,0 4. Sel sodique de 3-(l-p-nitrophe'- 1,0 2,5 nyl-3-oxopentyl) -4-hydroxycouma- 5,0 3,3 rine avec l'isopropanol 10,0 4,3 5. Phépromaron 5,0 1,6 10,0 2,1 6.Nitrofarin 5,0 1,67 10,0 2,24 Contrairement aux médicaments anticoagulants connus pour leur administration perorale, les complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, objets de l'invention, se caractérisent par un développement plus rapide de l'effet anticoagulant, qui s'installe 8 heures après l'injection des complexes, un délai action moins prolongé, de 3 à 4 jours par rapport à 4 à 5 jours pour les produits d'administration perorale, ainsi que par un effet anticoagulant plus stable. L'action maximale de ces complexes est atteinte 24 heures après l'administration, alors que pour les médicaments d'administration perorale, elle est atteinte en 48 à 72 heures. Les essais @e toxicite (DL50). @@@@@@@@@@@@@ souris (tableau 2) témoignent d'un certain accroissement de la toxicité à la suite du passage du Phépromaron, dont la substance active est la 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4- hydroxycoumarine, t du nitrofarin, dont la substance active est la 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycou- marine, aux complexes correspondants, mais la plus frite activité desdits complexes permet de les utiliser - de plus faibles doses, ce qui rattrape cet affet négatif. TABLEAU 2 Agent médicamenteux DL50 (mg/kg) 1. Phepromaron 2. Nitrofarin 3. Complexe du sel sodique de 3-(1-phényl- 3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine avec l'éthanol 375 4. Complexe du sel modique de 3-(1-phényl- 3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine avec l'isopropanol 385 5. Complexe du sel modique de 3-(1-p-nitro- phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine avec l'éthanol 125 6. Complexe du sel sodique de 3-(1-p-nitro phényl-3-oxopent @@ -4-hydroxycoumarine avec l'isopropan@l 160 Le procédé d'obtention des complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, suivant l'invention, est simple du point de vue technologique, et se réalise comme suit. On prépare tout d'abord les sels sodiques de 3-(1- phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine, et de 3-(1-p-nitro- phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine. A cette fin, on chauffe des quantités équimolaires desdits composés et de bicarbonate de sodium dans une faible quantité d'eau dis tillée t la température d'ébullition, et on filtre la par- tie .,so'uble, sans refroidir On é@apore la solution en bain d'tir juusqu'à l'état de siron nais, et on la laisse dans un dessicateur en présence de P205. On triture le ré sidu sec et on le fait bouillir avec de l'éthanol ou de l'isopropanol.Si à cette phase, il se forme une suspension, on la filtre, et on refroidit lentement la solution mère. Dans la solution précipitent alors des cristaux, que l'an filtre, lave sur le filtre avec une petite quantité de l'alcool correspondant et sèche à l'air ou dans une étuve de séchage à une température de 30 à 40 C. Les complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, suivant l'invention, peuvent aussi être obtenus par le procédé connu, utilisant les alcoolates de sodium. A cette fin, on prépare initialement une suspension de 3 (1-phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine ou de 3-(1-pnitrophényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans de l'ai- cool éthylique ou isopropylique. Dans un autre récipient, on prépare l'alcoolate de sodium par dissolution de sodium métallique dans l'alcool (C1-C4). On ajoute l'alcoolate de sodium obtenu à la suspension en mélangeant de façon active, ce qui produit une réaction des réactifs. Cette réaction peut etre réalisée par ébullition de la masse réactionnelle obtenue au terme de l'addition de la suspension à la solution d'alcoolate de sodium. A la suite de la réaction, on filtre le résidu insoluble, s'il sten forme, et on refroidit la solution. Au terme de ce refroidissement, les cristaux du produit désiré précipitent, on les filtre, lave sur le filtre avec une petite quantité d'alcool approprié, et on sèche à une température d,e 30 à 400C. D'autres caractéristiques et avantages seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre d'exemples de réalisation. Exemple 1. Complexe de sel sodique de t-(1-ohényl-3-oxopentyl)-4-hy- droxycoumarine. On fait bouillir 12,0 g de 3-(1-phényl-3-oxopentyl) 4-hydroxycoumarine et 3, 2 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau distillée pendant 0,5 heure. On filtre raide- ment la partie insoluble, on transfère la solution mère dans une curette de porcelaine et on l'évapore au bain d'air en agitant en continu jusqu'à l'état d'un sirop épais, puis on la place dans un dessicateur contenant P205. On triture le résidu solide, et on obtient 12,8 g de sel sodique de 3- (l-phényl-3-axopentyl) -4-hydroxycouma- rine, le rendement étant quantitatif. On dissout 12,8 g de sel sodique de 3-(1-phényl3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 40 à 45 ml d'éthanol anhydre. On fait bouillir pendant 10 à 15 minutes, on filtre la partie insoluble, et on laisse la solution chaude dans le dessicateur sur un agent desséchant (P205, CaCl2 et autres) jusqu'à formation de cristaux. On filtre les cristaux déposés, on les lave avec 5 ml d'éthanol et on les sèche. On obtient 6,0 g (43 X) de substance cristalline blanchie, sans température de fusion précise. A la température de 1040C, le complexe se désintègre en dégageant l'alcool, dont le taux est égal, d'après les données de l'analyse dérivatographique, à 11,95 % (théoriquement 11,78 %). C22H2305Na. Calculé, X : C 67,69 ; H 5,90 ; Na 5,89. Trouvé, % : C 67,72 ; H 5,81 ; Na 5,93. Exemple 2. Complexe de sel sodique de 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4- hydroxycoumarine avec l'isopropanol. Procédé I. On fait bouillir 12,0 g de 3-(1-phényl-3-oxopen- tyl)-4-hydroxycoumarine et 3,2 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau distillée durant 0,5 heure, On filtre rapidement la partie insoluble, on transfère la solution mère dans une cuvette de porcelaine et on l'évapore en bain d'air en mélangeant constamment jusqu'à l'état d'un sirop épais, puis on l'abandonne dans un dessicateur avec un agent desséchant jusqu'à dessèchement complet. On tri ture le résidu solide, et on obtient 12,5 g de sel sodique de 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine. On dissout 12,8 g de sel sodique de 3-(1-phényl-3 oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 50 à 55 ml d'isopropa- nol anhydre. On fait bouillir pendant 10 à 15 minutes, on filtre la partie insoluble, et on laisse la solution chaude dans un dessicateur sur un agent desséchant jusqu'à cristallisation. On filtre les cristaux déposes, on les lave avec 5 ml d'alcool isopropylique et on les sèche. On obtient 11 g (86 %) de substance cristalline blanche, sans température de fusion précise. A la température de 1000C, le complexe se désintègre en dégageant l'alcool, dont le taux est égal, d'après les données de l'analyse dérivatographique, à 14,67 % (théoriquement 14,83 x). C23H2505Na. Calculé, % : C 68,31 , H 6,26 ; Na 5,68. Trouvé, x : C 68,39 ; H 6,35 ; Na 5,60. Complexe de sel sodique de 3-(1-phényl-3-oxopentyl)-4- hydroxycoumarine avec l'isopropanol. Procédé II. On met en suspension 32,2 g de 3-(1-ohényl-3- oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 150 à 200 mi d'isopropanol anhydre, et on ajoute à la suspension ainsi obtenue en mélangeant de façon intense la solution d'isopropylate de sodium dans de l'isopropanol, préparé par dissolution de 2,3 g de sodium métallique dans 50 à 60 ml d'alcool isopropylique. On chauffe la masse réactionnelle jusqu'à l'ébullition, on filtre la partie insoluble, et on laisse la solution mère dans un dessicateur sur un agent desséchant pour la cristallisation. On filtre les cristaux déposés, on les lave sur le filtre avec 20 ml d'alcool isopropylique et on les sèche à l'air ou dans une étuve à une température de 30 à 400C. On obtient 29 g (72 z) de substance cristalline blanche, sans température de fusion précise.A la température de 1000C, le complexe se désintègre en éliminant l'alcool, dont le taux est égal, d'aorès les données de l'analyse dérivatographique, à 14,9 x (théoriquement 14,83 %). C23H2505Na. Calculé, X : C 68,31 : H 6,26 , Na 5,68. Trouvé, % : C 68, 40 ; H 6, 36 ; Na 5,81. Exemple 3. Complexe de sel sodique de 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)-3 4-hydroxycoumarine avec l'éthanol. Procédé I. On fait bouillir 11,3 g de 3-(1-p-nitrophényl-3- oxopentyl)-4-hydroxycoumarine et 2,6 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau distillée pendant 0,5 heure. On filtre rapidement la partie restée insoluble, et on transfère la solution mère dans une cuvette en porcelaine, on l'évapore en bain d'air en mélangeant en continu jusqu'à l'obtention d'une consistance de sirop épais, puis on la place dans un dessicateur avec un agent desséchant jusqu'au dessèchement complet. On triture le résidu solide, et on obtient 12 g de sel sodique de 3-(1-p-nitrophényl-3- oxopentyl)-4-hydroxycoumarine. On dissout 12 g de sel sodique de 3-(1-p-nitrophé- nyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 40 à 45 ml d'éthanol anhydre. On fait bouillir 5 à 10 minutes, on filtre la partie insoluble, et on laisse la solution chaude dans un dessicateur avec un agent desséchant pour la cristallisation. On filtre les cristaux précipités, on les lave sur le filtre avec 5 ml d'éthanol et on les sènche.On obtient 11 g (78 %) de substance cristalline jaune, sans tempora- ture de fusion presse, qui à la température de 1400C se désintègre en dégageant de l'alcool, le taux d'alcool contenu dans le complexe étant, selon les données de l'analyse dérivatographique, égal à'10,66 % (théoriquement 10,56 %). C22H2207NNa. Calculé, % : C 60,59 ; H 5,09 ; N 3,22 ; Na 5,28. Trouvé, % : C 60,69 : H 5,13 ; N 3,27 ; Na 5,20. Complexe de sel sodique de 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)- 4-hydroxycoumarine avec l'éthanol. Procédé Il. On met en suspension 36,8 g de 3-(1-s-nitrophényl- 3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 150 ml d'alcool éthylique anhydre, on additionne à la suspension obtenue, en mélangeant de façon intense, une solution d'thylate de sodium dans de l'éthanol, prépare par dissolution de 2,3 g de sodium métallique dans 50 ml d'éthanol. Après 2 à 3 minutes, on filtre la partie insoluble, on laisse la solution mère dans un dessicateur sur un agent desséchant pour la cristallisation. On filtre les cristaux précipités, on les lave sur le filtre avec 20 ml d'alcool éthylique et on les sèche à l'air ou dans une étuve de séchage à 40 à 500C. On obtient 32,6 g (75 %) de substance finement cristalline de couleur jaune.En accord avec les données de l'analyse dérivatographique, le complexe se désintègre à la teripérature de 1400C en dégageant de l'éthanol, dont le taux est égal à 10,41 % (théoriquement 10,56 '0). C22H2207NNa. Calculé, % : C 60,59 ; H 5,09 ; N N 3,22 ; Na 5,28. Trouvé, 2 C 60,48 ; H 5,13 : N 3,09 ; Na 5,37. ExemDle 4. Complexe de sel sadique de 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)- 4-hydroxycoumarine. Procédé I. On fait bouillir 11,3 g de 3-(1-p-nitrophényl-3- oxopentyl)-4-hydroxycoumarine et 2,6 g de bicarbonate de sodium dans 10 ml d'eau distillée pendant 0,5 heure. On filtre rapidement la partie insoluble, on transfère la solution merle dans une cuvette de porcelaine et on l'éva- pore en bain d'air sous brassage continu jusqu'à obtention d'une consistance de sirop épais, puis on la place dans un dessicateur avec un agent desséchant jusqu a dessechement complet. On triture le résidu solide, et on obtient 12 g de sel sodique de 3-(1-p-nitrophényl-3-oxopentyl)-4-hydro- xycoumarine On dissout 12 g de sel sodique de 3-(1-p-nitrophe- nyl-3-oxopentyl)-4-hydroxycoumarine dans 50 ml d' isopropa- nol anhydre. On fait bouillir 5 minutes, on filtre la partie insoluble, on laisse la solution chaude dans le dessicateur avec un agent desséchant pour la cristallisation. On filtre les cristaux précipités, on les lave sur le filtre avec 5 ml d'alcool isopropylique et on les sèche. D'après les données de l'analyse dérivatographique, à la température de 1450C, le complexe se désintègre en dégageant l'alcool, dont le taux dans le complexe est égal à 13,10 % (théoriquement 13,35 %). C23H2407NNa. Calculé, % : C 62,13 , H 5,83 ; N 3,12 ; Na 5,34. Trouvé, % : C 61,81 , H 5,65 ; N 3,08 ; Na 5,30. REVENDICATIONS 1. Complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale dans laquelle R est un groupe éthyle, propyle . X est un atome d'hydrogène ou un groupe N02 2.Procédé d'obtention des complexes alcooliques des dérivés de 4-hydroxycoumarine, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu un composé de formule générale dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un groupe N02, est soumis à une réaction avec le bicarbonate de sodium, en des proportions équimolaires des réactifs et sous ébullition en--milieu aqueux, avec formation d'une solution, contenant le sel sodique correspondant, puis évaporation ultérieure de la solution et traitement du sel sodique solide résultant de l'évaporation, par l'éthânol ou l'isopropanol sous ébullition. 3. Médicament ayant notamment une activité anticoagulante, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un complexe alcoolique d'un dérivé de 4hydroxycoumarine 4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est présenté sous une forme appropriée à 1 'administration parentérale.