Brevet FR2531707A1 — publié le 19840217

?o 7 Trifluoréméthylphényltétrahydropyridines substituées à activité anorexigène, un procédé de préparation et compositions pharmaceutiques. La présente invention concerne de nouveaux composés à activité anorexigène. Plus particulièrement, l'invention se réfère à de nouvelles 4-( 3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule- / \N-Alk-R I CF 3 dans laquelle R représente un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un-groupe naphtyle éventuellement substitués par un groupe alkyle en C-4 et Alk représente un;groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 2 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dotés d'une activité anorexigène remarquable. Les produits de formule (I) peuvent comporter notamment des groupes R pyridyle ou pyridyle 1-oxyde. Il est connu que le chef de file des composés à action anorexigène est l'amphétamine qui exerce son activité par un mécanisme d'action biochimique central au niveau des systèmes dopaminergique et noradrénergique. L'amphétamine et ses dérivés présentent des inconvénients importants car leur effet stimulant le système nerveux central ainsi que la possibilité d'accoutumance et de pharmacodépendance peuvent constituer un danger potentiel pour le patient. Des études ont été donc consacrées à la recherche de dérivés de l'amphétamine présentant une dissociation entre l'effet stimulant et l'action anorexigène L'introduction d'un groupe trifluoro- méthyle dans la position méta du groupe phényle de l'éthylamphéta- mine a donné lieu à l'obtention d'un-produit, ci-après désigné par sa Dénomination Commune Internationale "fenfluramine", doté d'une excellente activité anorexigène, qui, au lieu d'être stimulant, possède une certaine action sédative. L'avantage de la fenfluramine et de ses dérivés par rapport à l'amphétamine et à ses dérivés est dû à la différence de mécanisme d'action En fait, l'anorexie provoquée par l'amphétamine semble être médiée parla libération'de noradrénaline cérébrale, alors que l'action anorexigène de la fenfluramine dépend de la libération de la sérotonine endogène des neurones centraux (Ann C Sullivan et al Appetite Regulation and Its Modulation by Drugs NUTRITION AND DRUG INTERRELATION, 1978, Academic Press, 21-82) et de l'inhibition du captage de la sérotonine. I 1 est cependant connu que la fenfluramine, à des doses très proches à la dose anorexigène, provoque une réduction significa- tive des taux cérébraux de sérotonine (Arch Intern Pharmacodyn. Ther 1967, 170, 276) et qu'une déplétion durable de sérotonine peut être considérée comme un signe de neurotoxicité potentielle (C D Morgan et al Life Sci Part I, 11, 83; 1972). On a maintenant trouvé que les 4-( 3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule I ci-dessus, et leurs sels, montrent une activité anorexigène remarquable associée à une très basse toxicité Sur le plan biochimique, les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels, agissent avec un mécanisme d'action différent de celui de l'amphétamine et de la fenfluramine car ils ne provoquent aucune stimulation du système nerveux central ni de la %libration'e sérotonine neuronale Plus particulièrement, les composés de formule I ci-dessus montrent une grande affinité pour les récep- teurs post-synaptiques de la sérotonine comportant une activité ano- rexigène sans les effets secondaires dus à la déplétion de sérotonine. Ainsi, la présente invention a pour objet les nouvelles 4-( 3trifluorométhylphényl)- 11,2,3,6-tétrahydropyridines de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumarate, le maléate, le 4,4 '-méthylènebis-( 3-hydroxy-2-naphtoate), ci-après désigné "pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésylate", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et similaires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention se réfère à un procédé pour la préparation des 4-( 3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule I ci-dessus et de leurs sels. L-Ledit procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique: et à une température de 2 Q à 200 C, la 4-( 3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule /\ Nl H II CF 3 avec un composé de formule X-R, o R a la signification donnée ci- dessus et X représente un groupe chl-oro-, bromo ou iodoalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nucléofuge, tel que le groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy, ou bien un groupe vinyle non substitué ou substitué par 1 ou 2 groupes méthyle ou par un groupe éthyle. La 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine utilisée comme produit de départ est décrite dans les brevets français 1 421 208 et 1 459 013. Comme solvant organique préférentiel, on utilise un alcool aliphatique ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que méthanol, éthanol, n-butanol, npentanol, mais d'autres solvants tels que hexane, diméthylformamide, dim 9thylsulfoxyde, sulfolane, acétonitrile, pyridine et similaires peuvent être utilisés. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un agent de condensation basique, tel que la triéthylamine, surtout dans le cas o le réactif R-X est un dérivé halogéné. La température de réaction peut varier entre la tempé- rature ambiante (envir On 200 C) et 200 WC et sa durée varie de consé- quence En général, après 4 à 5 h de chauffage à 100-150 C, la réaction est complète et le produit final ainsi obtenu peut être isolé-selon les techniques conventionnelles et éventuellement transformé dans ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, éthanol et isopropanol de préférence, un éther comme le 1,2-dimétho Xy- éthane, l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure comme l'hexane. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I ci-dessus dans laquelle Alk est à chaîne droite, à savoir de composés de formule / \ / N-(CH 2)n-R III CF 3 o R est tel que défini ci-dessus et N est 1, 2, 3 ou 4, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule / \ N-CO-(CH 2)n R IV CF 3 dans laquelle R et N sont tels que définis ci-dessus, par un hydrure d'aluminium ou par un hydrure complexe de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte à une température de O C à la tempé- rature d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuelle- ment le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. La réaction de réduction est conduite selon les modes opérationnels connus en soi en utilisant comme agent de réduction l'hydrure d'aluminium ou un hydrure complexe de lithium et d'alumi- nium, tel que Li Al H 4, Li Al H(OCH 3)3 et similaires On opère en général dans un solvant inerte comme un éther, tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le 1,2-diméthoxy- éthane. Selon un mode opérationnel préférentiel, on opère avec un une quantité équimoléculaire d'hydrure de lithium et d'aluminium Li Al IH 4 par rapport au composé IV de départ, à une température de -30 C dans de l'éther diéthylique et sous atmosphère inerte Après environ 1 h, la réduction est complète et le composé de formule III est isolé selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels La base libre peut être transformée dans un de ses sels par simple salification dans un solvant organique tel qu'un alcool, éthanol et isopropanol de préférence, un éther comme le 1,2-diméthoxy- éthane, l'acétate d'éthyle ou un hydrocarbure comme l'hexane. Les composés de formule I Vci-dessus sont préparés en faisant réagir la 4( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule II avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule R-(CH 2)n-l-C 00 H V o R et N sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre -10 C et la température d'ébullition du solvant employé. Comme dérivé approprié, on peut utiliser l'anhydride, un anhydride mixte, un ester activé ou un halogénure d'acide, le chlorure de préférence Parmi les esters activés, l'ester de nitrophényle est particulièrement préféré, mais l'ester de méthoxyphényle, de trityle, de benzhydryle et similaires sont également convenables. La température de réaction peut varier entre 00 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50 C Il peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas o on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide de formule V. Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec - les réactifs employés, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut être conduite en présence d'un accep- teur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas o de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libérerait pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. Le produit que l'on obtient à la fin de la réaction est en général une huile qui peut être isolée et caractérisée selon les techniques conventionnelles, mais qui peut être utilisée à l'état brut pour la réduction avec l'hydrure. Les 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropy- ridines de la présente invention et leurs sels-montrent une activité anorexigène remarquable et sélective sans donner aucun effet du type amphétaminique La sélectivité de leur action anorexigène est démon- trée par l'absence d'activités pharmacologiques secondaires, telles que l'activité sédative ou excitante et l'action inhibitrice de l'activité locomotrice. L'activité anorexigène a été évaluée par la méthode de la prise de nourriture chez le rat On a utilisé des rats femelles de 200 g entraînés pendant 10 jours à manger durant une période de 4 h et sélectionnés au huitième jour Au bout du dixième jour, les animaux randomisés ont été divisés en un "groupe contrôle", traité par le seul véhicule, et en plusieurs "groupes traités" Le traite- ment a été effectué par voie intrapéritonéale ou orale respectivement min ou 1 h avant la présentation de la nourriture et, ensuite, on a mesuré la quantité de nourriture consommée au cours de la première heure. Dans le tableau I sont reportés, pour septs composés représentatifs de l'invention: la toxicité aiguë, exprimée comme DL 50 chez le rat par voie orale ou par voie intrapéritonéale (donnée A); l'activité anorexigène, exprimée comme dose orale ou intrapérito- néale inhibant de 50 %la prise de nourriture (DI 50 > donnée B) le rapport entre la toxicité aigul et l'activité anorexigène, qui exprime l'index thérapeutique lié à la toxicité aiguë (donnée A/B). 253 1707 -7 Comme produits représentatifs de la présente invention, on a utilisé les composés suivants le chlorhydrate de 4-( 3-trifluorométhylph-ényl)-1-l 2-( 2-py idyl)- éthyll- 1,2,3, 6-têtrahydropyridine (composé de 1 'exemxple 1), -le chlorhydrate de 4-( 3-trifluorométhylphényl)-l-l 2-( 3-pyridyl)- éthyll-1, 2,3,6-tétrahydropyridine (composé de l'exemple 2), le chlorhydtate de 4-( 3-trifluorométhy 1 p'hényl)-1-l 2-( 4-pyridyl)- éthyll-1,2,3,6-tétrahydropyridine (composé de l'exemple 3), -le chlorhydrate de 4-( 3 -triflỏrométhylphényl)-l-l 2-( 6-méthyl-2- pyridyl)éthyll-1,2,3,6- tétrahydropyridine (composé de L'exemple 4), le chlorhydrate de 4-( 3-trifluorométhylphényl)-l-l 2-( 4-pyridyl 1-oxyde) éthyll-1,2,3, 6-tétrahydropyridine (comp osé de l'exemple 5), le chlorhydrate de 4-( 3-trifluorométhylphényl)-l- j 12 (l-naphtyl)- éthyll-1,2,3,6-tétrahydropyridine (composé de l'exemple 6), le chlorhydrate de 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1-l 2-( 2-7 naphtyl)- é-thyll-1, 2,3, 6-tétrahydropyridîne (composé-de l'exemple 7). T A B LEAU I Composé voie d'adminis ______ ______ A/B tration DL 50 D 150 mg/kg mng/kg Exemple 1 i p 107,8 1,99 54,2 os 195,3 3,49 56,0- Exemple 2 os 227,2 -1,77 128,4 Exemple 3 os 288,7 5,82 49,6 Exemple 4 os 202,5 5,69 35,6 Exemple 5 os u 300 1,71 ru 175,5 Exemple 6 os > 600 4,75 > 126,3 Exemple 7 os > 800 10,44 76,6 Fenfluramine i p 102,1 1,58 64,6 os 230,9 2,51 92,0 De ce tableau, il ressort que les produits représen- tatifs de la présente invention montrent une bonne activité ano- rexigène avec une faible toxicité Certains composés sont, sur le plan de l'index thérapeutique, supérieurs au composé de référence. Sur le plan biochimique, les 4-( 3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridines de la présente invention et leurs sels différents de la fenfluramine et de ses dérivés dans leur mécanisme d'action En fait, les composés de la présente inven- tion ont une très bonne affinité pour les récepteurs post-synap- tiques de la sérotonine avec des effets très faibles sur les mécanismes pré-synaptiques, tels que le "captage" et la "libération" de la sérotonine, sur lesquels, au contraire, la fenfluramine agit Le mécanisme d'action des composés de la présente invention se traduit par une activité anorexigène remarquable et des effets secondaires réduits. En particulier, les composés de la présente invention, in vivo, ne provoquent pas de déplétion de sérotonine au niveau central Il y a donc une moindre possibilité que l'usage prolongé des composés de la présente invention provoque des effets secon- daires au niveau central. Le tableau II ci-dessous résume les taux cérébraux de sérotonine, en pourcentage par rapport aux contrôles, après administration intrapéritonéale ou orale de quatre composés représentatifs de la présente invention La détermination des taux cérébraux, selon Curzon et Green (Brit J Pharmacol 39, 653, 1970), a été effectuée deux heures après l'administration. La fenfluramine a été utilisée comme produit de référence. T A B L E AU II taux cérébraux de Voie d'adminis dose sérotonine 7 par Compos tration mg/kg rapport aux '5 -contrôles Exemple 1 i p 1,625 93 + 7 3,25 85 + 1 7,5 98 + 10 Exemple 2 os 2,0 113 + 5 Exemple 3 ip 2,5 132 + 7 ,0 134 + 2 ,0 126 + 5 Exemple 4 os, 5,0 119 + 6 Fenfluramine i p 7,5 53,1 + 4 os 8,0 75 m significatif P diminuent pas les taux cérébraux de sérotonine, tandis que la fenflu- ramine provoque une réduction significative de sérotonine cérébrale. L'affinité des composés de la présente invention pour les récepteurs postsynaptiques de la sérotonine a été déterminée selon la méthode de Peroutka et Snyder (Molec Pharmacol 1979, 16, 687-699) qui consiste à incuber des membranes de cortex de rat avec une concentration fixée de H-sérotonine en présence de diffé- rentes concentrations de produit Le tableau III-montre la concen- tration molaire de cinq produits représentatifs de la présente invention qui donne une inhibition de 50 % du captage spécifique au récepteur sérotoninergique (IC 5-0) à savoir la mesure de la capacité m 3 du produit d'interagir avec la H-sérotonine dans le captage à son récepteur La fenfluramine a été utilisée comme-composé de référence. T A B L E A U III De ce tableau, il ressort que les composés de la présente invention ont une très bonne affinité pour le récepteur sérotoni- nergique post-synaptique alors que l'affinité du composé de référence pour le mgme récepteur est beaucoup plus faible. Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente inven- tion se réfère à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, des 4-( 3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridines de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutiquement acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingré- dients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement de l'obésité Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les compri- més, les gélules,-les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale et buccale, de même que les formes d'administration sous-cutanée, intra- musculaire ou intraveineuse. Captage 3 H-sérotonine ( 2/u M) Composé IC 50 lMl Exemple 1 1,2 10 Exemple 2 9,2 10 Exemple 3 5,4 8 54.1-8 Exemple 4 1,4 10 Exemple 6 1,5 107 Fenfluramine > 10-5 il Afin d'obtenir l'effet anorexigène désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0, 1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg d'ingré- dient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter d'une autre manière de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actifo On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant acalo- rique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et-un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspen- sion, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt a des supposi- toires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour uneapplication parentérale, on utilise des suspen- sions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les compositions de la présente invention peuvent conte- nir, à côté des 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyri- dines de la présente invention ou d'un de leurs sels pharmaceuti- quement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants, des antidépresseurs, des hypolipémiants, des antidiabétiques ou d'autres médicaments qui peuvent être utilisés dans le traitement de l'obésité. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. Exemple 1 On chauffe au reflux pendant 24 h un mélange de 7,2 g de 4-( 3trifluorométhylphényl)-1,2,3 a 6-tétrahydropyridine, 6,4 g de triéthylamine, 5,63 g de chlorhydrate de 2-( 2-chloroéthyl)pyridine dans 50 ml d'éthanol, puis on concentre le mélange réactionnel jusqu'à siccité On reprend le résidu avec 300 ml d'éthanol, on filtre, on lave la solution trois fois avec 50 ml d'eau et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre Par acidification de la solution ainsi obtenue avec une solution de gaz chlorhydrique dans de l'isopropanol, on obtient un précipité ( 7 g) qui est cristallisé de 150 ml d'éthanol On obtient ainsi 5 g de chlorhydr Ate de 1-l 2- ( 2-pyridyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine; F 206-208 C. Exemple 2 a) On agite 1 h à la température ambiante une suspension de 113 g de 3-pyridylacétate de p-nitrophényle, 10 g de 4-( 3-trifluo- rométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine dans 150 ml d'éthanol, puis on concentre sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave la solution à l'eau, puis avec de l'hydroxyde de sodium et encore à l'eau, puis on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on la concentre On obtient ainsi 8 g de l-( 3-pyridylacétyl)-4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétra- hydropyridine, sous forme d'une huile qui est utilisée pour la réaction suivante. b) A une suspension de 1,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 30 ml d'éther diéthylique anhydre, on ajoute, par portions, une suspension de 8 g de 1-( 3-pyridylacétyl)-4-( 3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine La température est mainte- nue au-dessous de 25 C On agite le mélange réactionnel 1 h à la même température, puis an y ajoute lentement de l'eau On filtre et on acidifie la solution organique avec une solution saturée de gaz chlorhydrique dans de l'isopropanol On obtient un précipité ( 7 g) qui est cristallisé d'un mélange isopropanol: éthanol 14: 1. On obtient ainsi 5 g de chlorhydrate de 1-l 2-( 3-pyridyl)éthyll-4- ( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; F 217-219 C. Exemple 3 On chauffe 6 h au reflux un mélange de 7,2 g de 4-( 3-tri- fluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine, 3,2 g de 4, vinyl- pyridine, 0,5 ml d'acide acétique 50 ml d'éthanol a 95 %, puis on concentre jusqu'à siccité On dissout le résidu dans 100 ml d'acétone et on filtre sur charbon Par acidification de la solution avec une solution de gaz chlorhydrique en isopropanol, on obtient 6-g de 1-l 2-( 4-pyridyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétra- hydropyridine qui, après cristallisation de l'isopropanol, donnent ,5 g de produit pur; F 240-245 C. Exemple 4 En opérant comme décrit à l'exemple 1, par réaction de ,7 g de 4-( 3trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine avec ,2 g de chlorhydrate de 2-( 2-chloroéthyl)-6-méthylpyridine en présence de 7,5 ml de triéthylamine dans 60 ml d'éthanol au reflux pendant 18 h, on obtient 3,5 g de chlorhydrate de 1-l 2-( 6-méthy I- 2-pyridyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydro- pyridine; F 207-210 C Z 2531707 Exemple 5 En opérant comme décrit à l'exemple 3, par réaction de ,7 g de 4-( 3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine avec 2,5 g de 4-vinylpyridine 1-oxyde dans 25 ml d'alcool n-penty- lique au reflux pendant 24 h on obtient 3,5 g de chlorhydrate de 1-l 2-( 4-pyridyl 1-oxyde)éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6- tétrahydropyridine; F 158-160 C. Exemple 6 a) A une solution de 7,5 g de 4-( 3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridine et 4,6 ml de triéthylamine dans 40 ml de chlorure de méthylène, on ajoute, goutte à goutte à O C, 6,75 g de chlorure de l-naphtylacétyle dans 30 ml de chlorure de méthylène, puis on agite à O C pendant 2 h On ajoute de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau plusieurs fois et on la concentre sous pression réduite On obtient 11 g de produit brut qui après cristallisation de l'éthanolà 95 % donnent 8 g de l-(l-naphtylacétyl)- 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine; F 137-140 C. b) A un mélange de 1,2 g d'hydrure de lithium et d'alumi- nium et 30 ml d'éther diéthylique anhydre on ajoute, goutte à goutte et à 25-30 C, une suspension de 7,5 g de 1-( 1-naphtylacétyl)-4-( 3- trifluorométhylphényl)-l,2,3,6-tétrahydropyridine dans 100 ml d'éther diéthylique anhydre, puis on agite 2 h à la température ambiante, on détruit avec de l'eau l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et on élimine la phase aqueuse- On lave à l'eau la phase éthérée, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre et on concentre sous pression réduite On reprend le résidu avec de l'isopropanol, l'on traite la solution avec une solution de gaz chlorhydrique en isopro- panol et on cristallise le précipité trois fois de l'éthanol absolu. On obtient ainsi 3,5 g de 1-l 2-( 1-naphtyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhyl- phényl)-lj 2,3,6-tétrahydropyridine; F 238-240 'C. Exemple 7 a) En opérant comme décrit à l'exemple 6 a), par réaction de 7 g de 4-( 3trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine et 6,15 g de chlorure de 2-naphtylacétyle en présence de 4,15 g de triéthylamine dans du chlorure de méthylène, on obtient 9 g de 1-( 2-naphtylacéty)-4-( 3-trifluorométhylphényl)-I,2,3,6-tétra- hydropyridine; F 125-1300 C. b) Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 6 b)', par réduction du produit ci-dessus avec 1,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on obtient 5,5 g de chlorhydrate de 1-l 2-( 2-naphtyl)- éthyll-4-( 3-trifluorométhylphényi)-l,2,3,6-tétrahydropyridine F 255-260 C. Exemple 8 On prépare des gélules à base d'un des composés des exemples 1 à 7, ayant la composition suivante principe actif 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement des charges des ingrédients cidessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. *Exemple 9 On prépare des comprimés à base d'u des composés des exemples 1 à 7, ayant la composition suivante: principe actif 20 mg lactose 100 mg cellulose microcristalline 30 mg amidon de mats séché 40 mg stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer a travers un tamis de 0,4 mm d'ouver- ture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés - De la même façon, on prépare des comprimés contenant 40 mg d'ingrédient actif. 2 531707 En operant comme décrit dans l'exemple 9 ci-dessus, on prépare des comprivfis ayant la composition suivante: principe actif 50 mg lactose 95 mg amidon de mats 100 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg Exemple 11 On prépare des suppositoires ayant la composition suivante ': principe actif 50 mg. lactose 250 mg Witespol W 45 (marque de fabrique) q s p 1,7 g On mélange la substance active avec le lactose et on met le milange uniformément en suspension dans la masse pour suppositoires fondue On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. 1 4-( 3-trifluorométhylphényl)-1,2,3 >,6-tétrahydropyridïnes de formule / \ / N-A 1 k-R I CF 3 dans laquelle R représente un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe naphtyle, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C -C 4 et Alk représente un groupe alkylène 'à chaîne droite ou ramifiée ayant 2 à 4 atomes de carbone, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Produits selon la revendication 1, dans lesquels R est un groupe pyridyle-ou un groupe pyridyle-1-oxyde. 3 Chlorhydrate de ll-2 prdl)ty 14 (-rilooéhl phényl)-1,2,3, 6-tét rahydropyridine. 4 Chlorhydrate de 1-l 2-( 3-pyridyl)éthyll-4- ( 3- trifluoro-. méthylphényl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridine. Chlorhydrate de 1-l 2-( 4-pyridyl)ét 1 nyll-4-( 3-trifluoro- méthylphényl)-1,2,3, 6-tétrahydropyridine. 6 Chlorhydrate de 1-l 2-( 6-méthyl-2-pyridyl)éthyll-4-( 3- tri-. fluorométhylphényl>-1,2,3,6-tétrahydropyridin-e 7 Chlorhydrate de 1-112-( 4-pyridyl 1-oxyde)éthyll-4-( 3- *trifluorométhylphénjl)-1, 2, 3,6-tétrahydropyridine. 8 Chlorhydrate de 1-l 2-(l-naphtyl)éthyll-4-( 3-trifluoro- méthylphényl)-1,2, 3,6-tétrahydropyridine. 9 Chlorhydrate de l 1-l 2-( 2-naphtyl)éthyll-4-( 3-trifluorométhyl- phényl)- 11 2,3,6-tétrahydropyridine. Procédé pour la préparatfon-de 4-( 3-trifluorométhylphényl)- 1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule /\ ' N-Alk-R I CF 3 dans laquelle R représente un groupe pyridyle, uni groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe naphtyle, éventuellement substitués par un groupe alkyle en C 1-C 4 et Alk représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 4 atomes de carbone et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir, dans un solvant organique à une température de 20 à 200 C, la 4-( 3-trifluorométhylphényl)-l,2,3,6tétrahydropyridine de formule /\ N Hl II CF 3 avec un composé de formule X-R, o R a la signification donnée ci- dessus et X représente un groupe chloro-, bromo-, ou iodoalkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe nucléofuge ou bien un groupe vinyle non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyle ou par un groupe éthyle. 11 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le solvant organique est un alcool aliphatique contenant 1 à 6 atomes de carbone. 12 Procédé pour ia préparation de 4-( 3-trifluorométhyl- phényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridines de formule / N-(CHF)-R III CF 3 253 1707 dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et N représente 1, 2, 3 ou 4 et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables caractérisé en ce'qu'on réduit un composé de formule / \F C 0-(CH 2) _R IVF CF 3 dans laquelle R et N sont tels que définis ci-dessus, par Irhydrure d'aluminium ou par un hydrure complexe de lithium et d'aluminium dans un solvant organique inerte à une température de O C & la temp&- rature d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuelle- ment le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables 13 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que comme agent de réduction on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium. 14 Procédé selon une des revendications 12 et 13, caracté- risé en ce que le composé IV est obtenu en faisant réagir la 4-( 3- trifluorométhylphényl)-1,2,3,6-tétrahydropyridine de formule \ Na II CF 3 avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formu Le R-(CH 2)nlCOOH V o R et N sont tels que définis dans la revendication 11, dans un solvant organique à une température comprise entre -o 10 C et la température d'ébullition du solvant employé. 2 53 1707 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que>come dérivé fonctionnel de l'acide carboxylique V, on utilise le chlorure et l'on opère en présence d'un accepteur de protons. 16 Procédé selon une des revendications 14 et 15 caractérisé en ce que comme accepteur de protons, on utilise la triéthylamine. 17 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce quecomme,dérivé fonctionnel de l'acide carboxylique V, on utilise l'ester de p-nitrophényle. 18 Composition pharmaceutique à activité anorexigène carac- térisée en ce qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon les revendications 1 à 9. 19 Composition pharmaceutique selon la revendication 18, sous forme d'unité de dosage, caractérisée en ce qu'elle contient de 1 à 500 mg d'ingrédient actif par unitl de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique.