Brevet FR2530632A1 — publié le 19840127

L'invention concerne de nouveoux dérivés hétéocycliques azotés, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant. Elle a plus partieulièrement pour objet de nouveaux dérivés du 2,5 - diamino 1,4 - diazole dont les groupes amines peuvent être substitués. Elle a spécifiquement pour objet les @-(aralcoyl- pipéridino alcoyle amino 2- amino 1,4 - diozoles de formule générale I dans laquelle Ar est un radical aryle ou hétéroaryle, mono bicyclique X est une chaine alcoylene eventuellement substituée, choisie dans le groupe constitué par (CH2)n, ,CHOH - (CH2)n1 ou CO (CH2)nl n est égal à 1, 2, 3 ou 4 n1 est égal à 1, 2 ou 3 n'est égal à 0, 1 ou 2 Het est un radical (2-amino 1,4 - diazolyl -5) choisi dans le groupe constitué parmi les composés de formule (A) dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur / et les composés de formule B dans laquelle Z est un radical NH, N R3 ou de l'oxygène (dans lequel R3 est un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur). L'invention concerne également les sels d'addition des composés de formule générale T avec un acide minéral ou organique, de préférence tháropeutiquement compatible. L'invention concerne aussi les isomères optiques des composés de formule générale T. La molécule comporte cu moins un carbone asymétrique et de ce fait on peut séparer les isomères droit ou gauche. En outre, lorsque X est une chaîne CHOH (CH2)n1- il apparat un nouveau centre d'asymétrie et in est possiole d'isoler les diastéréo isomères en résultant, qui a leur tour pourront être dédoublés en leurs isomères optiques. Enfin, lorsque Ar est un radical bicyclique partiel- lement saturé, il existe un atome de carbone asymétrique supplé- mentaire, donnant naissance à uns. nouvelle possibilité de dédoublement. La molécule peut donc s'écrire dans ce cas de la manière suivante Dans cette structure Y et Y' sont, indépendamment l'un de l'autre, un radical - CH2-, -O, -S - ou NH Lorsque le substituant Z représente de l'oxygène, la structure hétérocyclique est celle d'un 2,5 - diamino @x@ 1,4 - diazole. Lorsque le substituant Z représente le radical imino - NH - la structure hétérocyclique est celle d'un 2,5 diamino 1, 3, 4 - triazole.Celui-ci peut exister sous les deux formes imino triazole tautomères1 Parni les différentes significations du groupe Ar on pourra distinguer a) les radicaux aromatiques monocycliques comme la pyridine, l'oxazine, la pyrazine et le radical phényle de formule générale dans laquelle R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène, un trifluor@méthyle, un radical sulfonamido, un radical trifluorométhoxy, un radical cyano, un radical carboxy, un radical carbalcoxy, un radical carboxamido, un groupe nitre ou un groupe alcoylenedioxy. et x est un nombre entier varient de 9 a' 3, b) les radicaux aromatiques bicycliques saturés cu partiellement saturés comme le tét@@hydronapthyle, le naphtyle (1 ou 2), le benzodioxanyle, le benzodioxényle, le quinoléinyle ou le thiachromanyle. D'une manière préférée le groupe Ar est un radical phényle substitué ou non, un radical pyridyle, un radical tétrahydronaphtyle ou un radical benzodioxanyle, Le substituant X est une channe alcoylène ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, une channe hydroxy alcoylène ayant 2, 3 ou 4 atomes de carbone ou une channe oxoalcoylène ayant 2, 3 ou 4 atomes de carbone, La nature et la longueur des chaînes alcoylène en onction des substituants n, n1 et n' jouent un rôle important et conditionnent l'intensité ou la durée des effets pharmaco- logiques des composés de formule générale I. Parmi les composés de formule générale I, on distinguera plus particulièrement 4 sous-groupes actuellement préférés 1) les (phénylalcoyl) pipéridines de formule générale IA dans laquell dons lequel R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur Du forment ensemble une channe alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone, la paire fonction cétone. ou l'oxygène d'une n1 et n' sont définis comme précédemment et Z représente un groupe NH, NR ou de l'oxygène (R3étant défini comme précédemment), sous forme racémique ou optiquement active. b) les (phénylalcoyl) pipéridines de formule générale IR dans laquelle les substituants R, R3, K, x et n' sont définis comme précédemment sous forme racémique ou optiquement active. c) les (benzo 1 ,4 dioxanyl) alcoyl pipéridines de formule générale IC dans laquelle R K, Z, x, n'et n ont les définitions antérieures, sous forme racémique ou optiquement active. d) les (benzo 1,4 dioxanyl) alcoyl pipéridines de dans laquelle les substituants R, K, R3, n1, n' et x sont définis comme précédemment sous forme racémique ou optiquement active, Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est -un radical hydrocorboné ayant de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n- hexyle. Un radical alcoxy inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone dans ia chai ne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy ou un n- pentyloxy. On désigne par le vocable "Halogène" un ctome de chlore,de brome, d'iode ou de fluor, Le substituant préféré est le fluor. Le terms aryle désigne un radical aromatique monocyclique, homo ou hétérocyclique, éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 substitu@nts choisis dans le groupe constitué par un alcoyle inférieur, un halogène, un alcoxy inférieur, un alcoylènedioxy et trifluorméthyle. Le terme aralcoyle désigne un radical aromatique défini comme ci-dessus ,substitué par une chaîne alcoyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, droite cu ramifiée. Parmi les sels d'addiction des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhy drates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thio- sulfates, les formiates, acétates, maléates, fuma rates, benzoates, dichloro 2,6- benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy salicylates), 3, 4, 5 - triméthoxy benzoates, les vanillates, les Ocarbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonates, les méthane sulfonates, les iséthionates, les nicotinates, les isonicotinates, les embonates et les glucose-phosphates. Les sels d'acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique comme Iodates, perchlorates, thiocyanates, ferrocyanures, oxalates, flavianates ou Reineckates peuvent servir de moyens d'identification, de purification ou d'isolement. Les composés, selon l'invention, se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives associées 'a une action faiblement sédative sur le SNC. Du Tait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en therapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive. A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions phormaceutiques destinées à l'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublinguale. Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale i ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association pu en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte pharmaceutiquement - acceptable. On pourra citer comme formes d'administration préférées,les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables ; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables ; les suppositoires ; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, peuvent, en outre, renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique. On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triamino pteridine ; ou-un agent beta bloqueur comme le propranolol, le pindolol ou l'aténolol. La posologie journalière peut varier entre des limites larges, fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, de l'age du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive En règle générale, chez l'adulte, la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, renferment entre 0,1 et 25 mg par prise un- taire, de principe actif de formule générale I ou un de ses sels. L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que lton soumet une N- cyano isothio- ou isouréo de formule générale II dans laquelle Ar, X et n' ont les définitions fournies antérieu- rement Z' est de l'oxygène ou du soufre et R4 est un radical alcoyle inférieur a' l'action d'un dérivé aminé de formule générale III HZ -ZH2 (III) dans laquelle Z' est défini comme précédemment pour former - lorsque Z est de l'oxygène - le 2- amino 3- oxa 1,4 diazole de formule générale (I') - lorsque Z est le radical imino NH - un 2- amino 1, 3, 4- triazole de formule I" et lorsque Z est un radical NR - un mélange de 2- amino 1, 3, 4triazoles substitués et que l'on sépare par ds moyens physiques. Lorsque X est une chaine - dans laquelle K représente un ground (dans lequel R1 et R2 sont définis comme précédemment), il est possible d'hydrolyser le cétal obtenu par un acide minéral ou organique, ou par échange de fonction avec un acide carbonylé, pour obtenir un composé carbonylé de formule générale IV dans laquelle A, nl, n' et Het sont définis comme précédemment. Le composé carbonyle de formule générale (IV) peut également être réduit en dérivé hydroxylé par action d'un hydrure mixte de métal alcalin comme un torohydrure dc métal alcalin ou un aluminohydrure de métal alcalin, par échange de fonction avec un alcool secondaire en présence d'isopropylate d'aluminium dans les conditions de la réaction de Meerwein ou par action d'un métal alcalin comme le sodium en présence d'un alcanol inférieur pour former un composé hydronyalcoylé de formule générale V Le composé carbonylé peut également être réduit en dérivé alcoylé par l'hydrazine dans les conditions de la réaction de Wolff-Kishner ou par le zinc en milieu chlorhydrique dans les conditions de la réaction de Clemmensen pour obtenir un composé alcoylé Le dédoublement des composés de formule générale I peut être effectué par salification à l'aide d'un acide optiquement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide d-dibenzoyltartrique, l'acide d-diethyltartramique, l'acide pimarique, l'acide abiotique, l'acide d-comphosulfonique, l'acide naphtalène dioxyphosphonique optiquement actif ou l'acide glucose 6 - ou 7 phosphorique. Les cyano isourées ou @@othiourées de départ répondant à la formule générale II sont préparées selon un procédé qui consiste en ce que non fait réogir une 4- aminopipéridin@ de formule générale VI dans laquelle les substituants Ar, X et n' sont définis comme précédemment avec un réactif de cyano imination choisi dans le groupe constitué parmi les cyanoimino dithiocarbonates d'alcoyle de formule générale VII dans laquelle R4 et R5 sont des radicaux alcoyle inférieur, et les cyanoimino thiocarbonates mixtes d'alcoyle de formule générale VIII dans laquelle R5 et R4 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale II dans laquelle les substituants Ar, R4, et n' sont définis comme precédemment et Z' est de l'oxygène ou du soufre. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute fois la limiter en aucune façon Exemple 1 1- (1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4-(2- amino S-triazol -5 ylominométhyl) piperidine On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 7,2 g de 1-(1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4- (N-cyano S- méthylisothiouréidométhyl) pipéridine, de 4,5 mi d'hydrate d'hydrazine et 100 ml d'éthanol. La solution est ensuite concentrée à sec pour donner une pâte qui,traitée à lsacétonitrile, donne des cristaux incolores qui sont séparés par filtration, lave et séchés. On obtient ainsi 5 g du produit cherché qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Son point de fusion est Fi x 157-8 . Exemple 2 1-(1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4-(2-amino S-triazol -5 yl amino) pipéridine On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 4 g de 1-(1, 4 benzodioxanne 2-yl méthyl) (N-cyano S-méthyl isothiouréîdo) pipéridine et 4 mi d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol. On concentre à sec et la patte obtenue est reprise à l'acétonitrile ce qui donne 3,2 g de cristaux blancs. On purifie par recristallisation dans 1' isopropanol. On obtient ainsi ia 1-(1,4- benzodioxanne 2-yl méthyl) 4- !2-amino S-triazol 5-yl amino) pipéridine cherchée fondant à : Fi = 215-16 . Exemple 3 1-(1,4 benzodioxanne 2-yl méthyl) 4-(2-amino-1, 3, 5 oxadiazol -4 yl amino) pipéridine On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 7-g de 1-(1,4- benzodioxanne 2- ylméthyl) 4-(N-cyano S-méthylisothiouréîdo) pipéridine, 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, 5,2 g de bicarbonate de sodium et 20 ml d'éthanol. La solution est ensuite concentrée à sec ce qui permet d'isoler un solide vitreux qui est repris à l'acétonitrile. Il y a d'abord dissolution, puis cristallisation. Les cristaux sont filtrés, lavés a' l'acétonitrile et séchés. On obtient 2,9 g du produit cherché qui présente un double point de fusion, 1ère fusion a 141-2 puis solidification et fusion à 167-8 , Exemple 4 1- (i ,4 benzodioxanne -2 yl éthyl) 4-(2-amino S-triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine. On porte4 heures à l'ébullition, un mélange de 7,5 g de 1-(1,4 benzodioxanne -2 yl éthyl) 4-(N-cyono S-méthylisothiou- réidométhyl) pipéridine, de 4,5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol. Après concentration à sec, on obtient une pâte qui cristallise par trituration avec l'acétonitrile. Les cristaux sont filtrés, levés à l'acétonitrile et séchés. On purifie par recristallisation dans l'isopropanol ce qui permet d'obtenir 5 g du produit cherché fondant à : Fi = 148 . Exemple 5 1-(1,4 benzodioxanne -2 yl éthyl) 4-(2-amino-1, 3, - 5 oxadiazol -4 yl aminométhyl) pipéridine On porte 20 heures a l'ébullition, un mélange de 7,5 g de 1-(1,4 benzodioxanne -2 yl éthyl) 4-(N-cyano s méthyliso thioureidométhyl) pipéridine, 2,1 9 de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 5,1 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'éthanol. Après filtration, on concentre à s@c pour obtenir une huile demi-solide que l'on dissout à nouveau dons 50 ml d'iso- propanol à ch@ud, Il y a cristallisation par refroidissement peu *près et les cristaux sont filtrés et séchés, Après purification par recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,6 g du produit cherché qui cristallise avec 1/2 molécule d'eau, Il présente un double point de fusion Fi = d'abord 750 puis solidification et fusion à 1289. Le produit de départ 1-(1,4 benzodioxanne -2yl éthyl) 4-(N-cyano S-méthylisothiouréôdométhyl) pipéridine est obtenu de la façon suivante On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 73 g de 1-(1 ,4 benzodioxanne -2 yl éthyl) 4- aminométhyl pipéridine et 38,6 g de N-cyanoimino dithiocarbonate de diméthyle dans 500 ml d'éthanol. Le produit qui cristallise au refroidissement est filtré, lavé à l'éthanol et séché, On obtient ainsi 85 g du produit cherché sous forme de cristaux blancs présentant un double point de fusion d'abord 1450 puis solidification et fusion à 1550. Exemple 6 1-[ (6-méthyl 1,4 benzodioxanre) -2 yl méthyle 4-(2-amino Striozol -5 yl cminométhyl) pipéridin@ Stade A 1-[(6-méthyl 4,4 benzodioxonne) 2 ,l méthyl] 4-(N-cyano S méthylisothiouréîdo méthyl) pipéridine On chauffe 4 heures a @ébullition un mélange de 58,4 g de 1-[(6-méthyl 1,4 benzodioxcnne) -2 yl méthyl] 4-aminométhyl - pipéridine ot 31 g de N-cyanoimino isodithiocarbonate de diméthyle dans 400 ml d'éthanol. Le produit qui oristallise par refroidissement est filtré, lavé à l'éthanol et séché. Il se présente sous forme de cristaux blancs fondant à : Fi = 1450. Stade B On chauffe 4 heures au reflux 7,5 g de 1-[(6-méthyl 1,4 benzodioxonne)-2 yl méthyl]4-(N-cyano S-méthylisothiouréîdo) pipéridine avec 4,5 ml d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol. Après concentration à sec, on cbtient une pute qui, reprise à l'acétonitrile, cristallise. On obtient ainsi 6,5 g de cristaux blancs qui peuvent être purifiés par recristallisation dans l'isopropanol. La 1-[(6-méthyl 1,4- benzodioxanne) - 2 yl méthyl ] 4-(2-amino S-triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine se présente sous forme de cristaux pratiquement incolores fondant à Fi = 138 . Exemple 7 1-[(6-méthyl 1,4 benzodioxanne)-2 yl méthyl] 4 - (2- amino 1, 3, 5-oxadiazol -4 ylomino méthyl) pipéridine On chauffe 20 heures a l'ébullition un mélange de 7,5 g de 1-[(6-méthyl 1,4 benzodioxanne -2 yl méthyl] 4- (Ncyano S- méthylisothiouréidométhyl) pipéridine, de 4,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 10,2 g de bica-rbonate de sodium dans 100 ml d'éthanol. Après filtration, on concentre à sec la solution éthanolique et reprend par l'eau le résidu sec puis l'extrait au chloroforme. - On sépare la phase organique Après séchage et concentration à sec, on obtient 5,7 g d'un produit qui est recristallisé dans l'isopropanol. Il fond à : Fi = 146 . Exemple 8 1-(1,4 benzodioxanne -2 yl méthyl) 4"(2-amino 1, 3, 5~oxadiazol -4 yl aminométhyl) pipéridine On porte 4 heures à l'ébullition, un mélange de 7,2 g de 1-(1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4-(N-cyano S méthylisothiourétdométhyl) pipéridine, de 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, de 5,1 g de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'éthonol. Après filtration, on concentre à sec ce qui permet d'obtenir un produit amorphe semi-solide incristallisable, Ce produit est purifié par passage sur une colonne de silice H-Merck avec le mélange chloroforme - isopropylamine 9 : 1 comme éluant. Le produit obtenu par élution et évaporation du solvant cristallise alors par truitement avec le minimum d'acétonitrile. On obtient aussi 3,8 g du produit cherché sous forme de cristaux blancs fondant à : PFi - 130-131 . Exemple 9 1-t(1,4 benzodioxanne -2 yl (hydroxy -2 éthyl)] 4-(2-amino 1, 3, 5-oxadiazol -4 yl aminométhyl) pipéridine Stade A 1-[1,4 benzodioxanne -2 yl (hydroxy-2 éthyl)] 4-(N-cyano S méthylisothiouréldométhyl) pipéridine On chauffe 4 heures é l'ébullition, un mélange de 58 g de 1- [1,4 benzodioxanne -2 yl (hydroxy -2 éthyl)] 4- aminométhyl pipéridine et de 29 g de N-cyanoimino dithio-- carbonate de diméthyle -dans 400 ml d'éthanol. La solution est ensuite concentrée à sec et reprise par l'éther isopropylique, ce qui permet d'obtenir des cristaux qui sont séparés par filtration, lavés à l'éther isopropylique et séchés. Par recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 58 g du produit cherché fondant à : Fi = 1280. Stade B On porte 20 heures à l'ébullition, un mélange de 7,8 g de 1-C1,4 benzodioxanne - 2 yl (hydroxy - 2 éthyl)] 4-(N-cyano S- méthylisothiourêidométhyl) pipéridine, de 2,1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et de 5,1 g de bicarbonate de sodium dans 100 mi d'éthanol. Après filtration, on concentre à sec le mélange réactionnel et on obtient un solido pâteux qui est repris à chaud par de l'isopropanol. Après 24 heures, il y a déposition d'un solide qui est séparé par filtration, lav u l'éther isopropylique et recristallisé dans le minimum d'éthanol. On obtient ainsi 1,7 g de produit cherche sous forme de cristaux qui cristallisent avec 1/2 molécule d'eau. Il fond à Fi = 148-150 . Exemple 10 1-[1,4 benzodioxanne -2 yl (hydroxy - 2 éthyl)] 4-(2-amino S- triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine. On porte 4 heures à l'ébullition, un mélange de 7,8 g de 1-t1,4 benzodioxanne - 2 ylthydroxy -2 éthyl)]4- (N-cyano S- méthylisothiouréîdométhyl) pipéridine obtenue à l'ex 8 stade A et de 5 ml d'hydrate d'hydra2ine dans 100 mi d'éthanol. Après concentration à sec, on obtient une pâte qui se solidifie par traitement à l'acétonitrile. Le produit est filtré, lové à l'éther isopropylique, séché et recristallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi 2 g de produit cherché sous forme de cristaux de PFi = 1640. Exemple 11 1- (1,4 benzodioxanne - 2 yl méthyl) 4-(2-amino 3-méthyl S triazol -5 yl aminométhyl) pipérîdine et 1-(1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4-(2-amino 4-méthyl S- triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine On porte 18 heures à l'c'bullition 3,6 g de (1,4 benzodioxanne 2- yl méthyl) 4-(N-cyano S- méthylisothiouréîdo méthyl) plpéridine, 8 ml de méthylhydr#zine et 50 ml d'éthanol. Après concentration à sec, on obtient une huile qui presente 2 taches en chromatographie couche mince dans le système chloroforme isopropylomine Les deux produits sont séparés sur une colonne da silice H Merck, avec un mélange chloroforme -isopropylamine 9-1. On obtient ainsi 1,4 g du produit passant en tête sous forme d'huile qui cristallise par traitement à l'éther isopropylique. Ce produit correspond au dérivé 3- méthylé. Il fond à : Fi = 129-130 . En continuant l'élution, on sépare 0,7 g d'huile cristallisant par traitement à l'éther isopropylique, correspondant au dérivé 4- méthylé. Ce produit fond à : Fi = 139-40 . Si on utilise b -la place de la méthylhydrazine la phénylhydrazine, on obtient de la même façon un mélange de dérivé 3- phénylé et de dérivé 4- phénylé que l'on sépare par chromatographie sur silice. Si on utilise de la même manière la p. méthoxyphényl hydrazine on obtient un mélange de dérivé 3- (4-méthoxyphényl) et de dérivé 4- (4- méthoxyphényl) que l'on sépare par chrornatographie sur colonne de silice. Si l'on utilise l'isopropylhydrazine on obtient do la même façon un mélange de dérivé - isopropylé et de dérivé 4- isopropylé que l'on sépare par chromatographie sur colonne de silice, Exemple 12 1- (4-phenyl 4-oxo)- 1 butyl 4-(2-amino S-triazol -5 ylaminométhyl) pipéridine Stade A [(4- phényl 4,4- éthylènedioxy)-1 butyl - 1] (N-cyano S- méthyliso thiouréîdométhyl) -4 pipéridine On chauffe 4 heures à reflux une solution de 82,3 g de 1-[(4- phényl 4,4 éthylènedioxy)-1 butyl]4-@minométhyl pipéridine et 39,5 g de N-cyanoimino dithiocarbonate de diméthyle dans 400 ml d'éthanol. On concentre ensuite à sec et l'huile obtenue est reprise par l'éther isopropylique. dn obtient ainsi 105 g du produit cherché sous forme de cristaux blancs de PFi = 1360. Stade B On chauffe 18 heures au reflux 8 g de 1-[(4- phényl 4- amino éthylènedioxy)-1 butyl] 4-[N-oyano S-méthylisothiouréîdo méthyl -4] pipéridine avec 4,5 mi d'hydrate d'hydrazine dans 100 ml d'éthanol. Après concentration à sec, , on obtient une huile vitreuse que l'on fat cristalliser par dissolution dans l'acétate d'éthyle et refroidissement. On obtient ainsi 6,3 g de produit fondant à 1340. On hydrolyse l'acétal par dissolution dans 150 ml d'acide chlorhydrique N et un repos de 18 heures à la température ambiante. On amène ensuite à pH ; 10 avec une solution de soude ce qui provoque une cristallisation. Après filtration, lavage à l'eau et séchage on obtient 5,2 g de produit qui est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Le produit pur fond à : Fi = 1540. Exemple 13 1[(4- phenyl 4-oxo) -1 butylJ 442-amino 1, 3,5 oxadiazol -4 ylaminométhyl) . pipéridine On chauffe 18 heures au reflux un mélange de 16,1 g 1-[(4- phényl 4,4 éthylènedioxy)-1 butyl] 4- (N-cyano S-méthyl isothiouréîdométhyl) pipéridine,de 8,4 g de bicarbonate de sodium et de 7,2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml d'étharlol. Après filtration, on concentre à sec et obtient un produit semi-solide vitreux que l'on fait cristalliser par traitement à l'acétate d'éthyle à chaud. Après filtration, lavage et séchage des cristaux, on obtient 6,1 g de produit blanc fondant à : Fi = 126 . On hydrolyse le cêtal par dissolution dans 150 ml d'acide chlorhydrique normal et un repos de 18 heures à la température ambiante. On rend le milieu basique par une solution de soude ce qui donne une huile qui cristallise par trituration. Après filtration, lavage à l'eau et séchage, on obtient 5 g de produit qui est recristallisé dans l'isopropanol. Fi = 80-2 . Exemple 14 1-[(4-p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4-[2-amino S-triazol -5 yl aminométhyl] pipéridine On porte 16 heures à l'ébullition un mélange de 33,6 g de [(4 p. - fluorophényl 4,4-éthylènedioxy)-1 butyl] - 1 (N-cyano S-méthylisothiouréîdométhyl)-4 pipéridine, 15 ml d'hydrate d'hydrazine et 400 ml d'éthanol. Après concentration à sec, on obtient une huile épaisse qui cristallise par traitement 4 l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 27,5 g de cristaux de PFi = 145 . L'hydrolyse du cétal est réalisé par dissolution dans 600 ml d'une solution d'acide chlorhydrique normale et repos de 18 heures à la température ambiante. On rend ensuite le milieu basique par addition de soude à pH = 10, filtre, lave a l'eau et sèche le précipité, On obtient ainsi 25 g de cristaux blancs qui sont recristallisés dans l'acétonitrile. Fi = 165 , solidification et fusion à 185 (double PF). Exemple 15 1-[(4- p. fluorophényl 4- hydroxy)-1 butyl] 4-(2-amino S-triazol -5 yl cminomethyl) pipéridine A une solution de 3,9 g de 1-[(4- p. flurophényl 4-oxo)-1 butyl] 4-[(2-amino S- triazol- 5 yl) aminométhyl] pipéridine, dans 100 ml de méthanol refroidi à 10 , on ajoute en agitant 1 g de borohydrure de sodium par petites portions. Après 1h30 d'agitation à la température ambiante, il y a apparition de cristaux qui sont filtrés, lavés à l'eau et b l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,1 g du produit cherché sous forms de cristaux blancs de PFi = 210 . Exemple 16 1-[(4- p. @luorophényl 4-oxc)- 1 butyl] 4-(2-amino 1, 3, 5 oxadiazol- 4 yl aminométhyl ) pipéridine On porte 17 heures à l'ébullition un mélange de 1-[4- p. fluorophényl 4,4 éthylènedioxy)-1 butyl] 4-(N-chano S-méthyl isothiouréîdométhyl) pipéridine, 3,6 g de chlorhydrate d'hydroxylamine 4,2 g de bicarbonate de sodium et de 100 ml d'éthanol. Après filtration, on concentre à sec le cétal famé qui se présente sous forme d'une huile vitreuse qui est mise en solution dans 200 ml d'acide chlorhydrique normal1 afin d'hydrolyser la fonction cétal. Apres 2O heures u la température ambiante, cette solution est rendue basique par la soude et extraite au chloroforme. L'huile obtenue après évaporation du solvant est purifiée par passage sur une colonne de silice H. Merck en utilisant le mélange chlorofonne 9 - isopropylumine 1 comme éluant. On obtient ainsi 2,2 g d'huile qui cristallise par traitement à l'acétonitrile. Le produit cherché est obtenu sous forme de cristaux blancs de PFi - 1340. Exemple 17 1-[4-(p.fluorophényl 4,4- éthylènedioxy) -1 butyl] 4-(2- amino 3- méthyl S- triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine et 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 éthylènedioxy) -1 butyl] - 4-(2-amino 4- méthyl S-triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine On porte 18 heures à l'ebullition un mélange de 20 g de 1-t(4- p. fluorophényl 4,4 éthylènedioxy) -1 butyl]4-( N-cyano S- méthylisothiouréîdométhyl)pipéridine et de 50 ml de méthyl- hydrazine dans 150 ml d'éthanol. Après évaporation sec, on obtient une huile qui présente 2 taches en chromatographie en couche mince dans le système chloroforme - isopropylamine 9-1. La séparation est effectuée sur une colonne de silice H. Merck en employant le mélange précédant comme éluant. On obtient 12,8 g du produit passant en tête sous la forme d'un solide de PFi = 148-9 que lion peut recristalliser dans l'acétonitrile. Ce produit correspond au dérivé 3- méthylé. En continuant l'élution, on obtient 3,6 g du dérivé 4- méthyle, sous forme de cristaux,recristallisés dans l'acétonitrile. Fi = 115 . Exemple 18 1-[(4- p. fluorophényl 4-oxo)-1 butyl] 4-(2-amino 3-méthyl S- triazol -5 yl aminométhyl) pipéridine 12,5 g de 1-[(4- p. fluorophényl - 4,4 éthylènedioxy) 1-butyl] 4-[(2- amino 3- méthyl S- triazol -5 yl)aminométhyiJ pipéridine sont mis en solution dans 500 ml d'acide chlorhydrique N et laissés 17 heures à la température ambiante. On rend alcalin le milieu,ensuite,parla soude et on épuise à l'acétate d'éthyle. Après levage à l'eau de la phase organique, séchage et concentration, on obtient une huile qui traitée à l'acétonitrile fournit 3,9 g de cristaux blancs. La 1-[(4 p. - fluorophényl 4-oxo) -1 butyl] 4-[(2- amino 3- méthyl S-triazol - 5 yl)aminométhylzpipéridine fond à 114-115 . Exemple 19 1-[(4- p. - fluorphényl 4-oxo)-1 butyl] 4-[2- amino 4- méthyl S- triazol -5 yl) aminométhyl] pipéridine On prépare une solution de 3,5 g-de 1- (4- p. fluorophényl 4,4 éthylènedioxy)-1 butyl 4-[(2-amino 4- méthyl S- triazol -5 yl)aminométhyl) pipéridine dans 100 ml d'acide chlorhydrique normal. Après 18 heures à la température ambiante, on alcalinise par la soude et extrait à l'acétate d'éthyle la solution aqueuse. Après concentration du solvant on obtient un solide quiest recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi 1,3 g du produit cherché sous forme de cristaux de Fi n 149-150 . Exemple 20 Comprimés à 2mg5 de principe actif 1-[4(p. fluorophényl) 4- oxobutyl] -1 4-(2-amino 1, 3, 4 oxadiazolyl -5 méthylamino) pipéridine 25 g Amidon de blé 650 g Lactose 175 g Cellulose microcristalline 45 g Phosphote dicalcique 900 g Stéarate de mognésium 29 g Corboxyméthylamidon 17 g 5 pour 10.000 comprimés terminés au poids moyen de 0g185 ExX Comprimés à 5 mg de principe actif 1- (benzodioxonn - 2 yl méthyl) 4- (2-amino 1, a 3, 4- triazolyl -5 méthylamino) pipéridine 50 g Amidon de ble 400 g Amidon de mais 220 g Cellulose mierocristalline 375 g Sulfate de calcium 510 g Carboxyméthyl cellulose 20 g Ethylcellulose 15 g pour 10.000 comprimés finis au poids moyen de Og150. Exemple 22 Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Détermination de la toxicité aiguë Une dose léthale moyenne (DL50) approchée a été déterminée après administration par voie orale des composés, selon l'invention, à doses croissantes à des lots de 10 Souris femelles EOPS d'élevage CESAL par la méthode de D.E.J. Campbell et W. Richter (Acta Pharm. and Toxicol. 25 (1967) 345). Les animaux sont gardés en observation pendant 5 jours. Les morts, quand il y en a, sont dénombrés. Les résultats montrent que les doses léthales moyennes s'échelonnent de 360 mg/kg à 12CO mg/kg selon les composés. b) Détermination de l'effet anti-hypertensif L'essai est réalisé sur des lots de Rats maies vigiles rendus hypertendus par ligature de l'aorte abdominale. Les produits, selon l'invention, sont administrés par. voie crale aux doses de 1,2 et S mg/kg. Ils entraînent une baisse de pression nette et prolongée. Par ailleurs les composes, selon l'invention, administres par voie intraveineuse aux R@ts normo-tendus ou aux chiens nermotendus sous anesthésie @ des doses variant de 2 à 10 g/kg peur le composés les plus actifs et de 20 à 5@ g/kg pour les autres composés, entraînent une hypotension tres marquée. Recherche d'un effet vasodilatateur Les composés, selon l'invention, ne provoquent pas d'effet vasodilatateur périphérique. On ne constate aux doses administrées aucune vaso-dilatation ni aucune augmentation de la température cutanée des pattes postérieures du Rat. REVENDICATIONS 10) Les 5-(oralcoylpipéridino alcoyle amino 2-amino 1,4- diazoles de formule.générale I dans laquelle Ar est un radical aryle ou hétéroaryle mono ou bicyclique X est une chaine alcoyle éventuellement substituée, choisie dans le groupe constitué par (CH2)n e CHOH-(CH2)n1 ou 00(CH2)na n est égal à 1, 2, 3 ou 4 n1 est égal à 1, 2 ou 3 n' est egål à O, 1 ou 2 et Het est un radical (2-amino 1,4- diazolyl-5) choisi dans le groupe constitué parmi - les composés de formule (A) dans laquelle R3 est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur - et les composés de formule (B) dans laquelle Z est un radical - NH -, -NR3 (dans lequel R3 est un radical alcoyle inférieur, aryle ou aralcoyle inférieur) ou de l'oxygène sous forme racémique ou optiquement active. 20) Les sels d'ad@ition des composés selon la revendication 1 avec un acide minéral ou organique 30) Des composés selon la revendication 10 ou 20 répondant à dans laquelle 1K représente deux hydrogènes, un groupe dans lequel R1 et R2 représentent chacun un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une channe alcoylène ayant de 2 à 4 atomes de carbone ; une paire ou l'oxygène d'une fonction cétone h1 et n' sont définis comme précédemment R est de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alco inférieur, un halogène, un trifluorométhyle, un radical sulfonamido, un radical trifluorométhoxy, un radical cyano, un radical carboxy, un radical carbalcoxy, un radical corbonamido, un groupe nitro ou un groupe alcoylènedioxy. X est un nombre entier variant de 1 à 3 et Z représente un groupe NH, NR3 ou de l'oxygène (R3 étant défini comme précédemment)/sous forme racémique ou optiquement active, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 40) Des composés selon la revendication 10) ou 20) répondant à la formule générale I dans laquelle les substituants R, K, nl, n' et x sont définis comme précédemment et R3 est un radical alcoyle inférieur, aryle au aralcoyle inférieur sous forme racémique ou optiquement = active ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique Les Les (benzo 1,4 - dioxanyl) alcoyl pipéridines de formule qénérale Ir selon la revendication 10 ou 20 dans laquelle R, K, x, n1 et n' ont les définitions antérieures et Z représente NH1 NR3 ou de l'oxygène (R3 étant défini comme précédemment) sous forme racémique ou optiquement - active ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique 6 ) Les (benzo 1,4 - dioxanyl) alcoylpipéridines de formule générale In selon la revendication 10 ou 20 dans laquelle les substituants R, x, K, n1, n' et R3 sont définis comme précédemment sous forme racémique ou optiquement - active ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 70) Les compositions pharmaceutiques renfermant a titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendica tions 1 a' 60 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 80) Une compositio-n pharmaceutique selon la revendication 70 qui contient, en outre, un outre principe actif d'action complé mentaire, synergique ou similaire. 90) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 70 ou 80 dans @aquelle l'excipient ou le véhicule inerte est un de ceux qui conviennent pour @'administration par voie parentérale, buccale, rectale ou sublingale. 100) Une composition pharmaceutique selon l'une des revendications 70 a 90 dans loquelle la teneur en principe actif, selon l'une des revendications 10 a' 60, varie de 0,1 à 25 mg par prise unitaire. 110) Un procedé d'obtention des composés selon l'une des revendi cotions 10 à 6 caractérise en ce que l'on soumet une N- cyano isothiourée ou isourée de formule générale II dans laquelle Ar, X, et n' ont les définitions fournies antérieurement Z'est de l'oxygène ou du soufrs et R4 est un radical alcoyle inférieur a l'action d'un dérivé aminé de formule générale III HZ~NH2 (III) dans laquelle Z est le radical NH, NR3 ou de l'oxygène/pour former - lorsque Z est de l'oxygène un 2"amino 3-oxa 1,4 - diazole de formule générale I' - lorsque Z représente le radical imino -NH - un 2-amino 1, 3, 4 triazole de formule générale (I") dans laquelle Ar, X et n' ont les significations antérieures et lorsque Z est un radical - NR3, un mélange de deux 2amino 1, 3, 4 - triazolés substitués dans laquelle Ar, X, n' et R ont les significations antérieures que l'on sépare par des moyens physiques