Brevet FR2524887A1 — publié le 19831014

- La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés, de la guanidine ainsi que leurs procédés d'obtention. Elle a plus particulièrement pour objet de nouvelles N-Cyano guanidines liées à un cycle pipéridine substitué. Elle a spécifiquement pour objet desl 2,3 dihydro-benzo 1,4 dioxinyl-2 l alcoyl pipéridinyl-4 (N-cyano N' R) guanidines de formule générale I N_ CN Pl C (CH 2) -NH _CI n' N/ R 3 (CH 2)n R 4 dons laquelle R 1 et R 2, identiques ou différents,représentent de l'hyd#ogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluorométhyle R 3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical olcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclonyl ayant 5, 6 ou 7 chaînons R 4 représente de l'hydrogène, un radical olcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique corboxylique ou R 3 et R 4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté comportant éventuellement un autre hétéroatome n est égal à 1,,2 ou 3 et n' est égal b O ou à 1 e r -2- La formule générale I représente une des structures possibles des cyanoguanidines En milieu acide l'un quelconque des azotes de la fonction guanidine peut être protoné Il en résulte que les composés selon l'invention peuvent exister sous les deux formes tautomères imino-cyanoamine et amino-cyanoimine. En outre, le groupe cyano peut se trouver d'un côté ou de l'autre du plan déterminé par la double liaison C N Il en résulte une possibilité d'isomérie syn et anti. Les formes tautomères et les formes isomères font partie de l'invention. L'invention se rapporte aussi aux sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeu- tiquement compatible, d'un composé de formule générale I. L'invention se rapporte encore aux formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi qu'aux diostéréoisomères des composés de formule générale I. Parmi les sels d'addition des composés de formule générale I, on pourra citer plus particulièrement les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates, thiosulfates, les formiates, acétates, maléates, fumarates, benzoates, dichloro 2,6 benzoates, citrates, tartrates, (méthoxy / salicylates),3, 4, 5 triméthoxy benzoates, les vanillates, les 0-carbéthoxy syringoates, les naphtoates, les benzène sulfonctes, les méthane sulfonotes, les iséthionotes, les nicotinates, les isonicotinates, les embonotes et les glucose phosphates. Pour autant que l'invention soit concernée, un radical alcoyle inférieur est une chaîne hydrocarbonée ayant de 1 à 6 atomes de Carbone en choaine droite ou ramifiée, comme par exemple le méthyle, l'éthyle, l'isopropyle, le secbutyle, le terbutyle, le pentyle, le néopentyle et le n-hexyle. - 3 - Un radical alcoxy inférieur a de t à 6 atomes de Carbone dons la chaîne alcoyle qui peut être droite ou ramifiée comme un méthoxy, un éthoxy, un isopropoxy, un terbutoxy, ou un pentyloxy. Un radical acyle est dérivé d'un acide organique carboxylique ayant de 1 à 12 atomes de Carbone, comme par exemple un acide alcoyl carboxylique, un acide arylcarboxylique, un acide orylalcoyl carboxylique, un acide cycloalcoyl- corboxylique ou un acide hétéroaryl carboxylique On pourra citer à cet égard un acétyle, un butyryle, un benzoyle, un 3, 4, 5 triméthoxybenzoyle, un cyclopropylcarbonyle ou un nicotinoyle. La signification des paramètres N et n' est importante et joue un r 8 le significatif dans les propriétés pharmacologiques des composés de formule générale I L'intensité ou la durée d'action des composés, selon l'invention, peut être modulée en modifiant la longueur de la chaîne corbonée de l'une ou l'autre partie de la molécule. Lorsque R 3 et R 4 forment ensemble la chaine alcoylène d'un hétérocycle azoté, ils représentent un cycle pipéridinyl, pyrolidinyl, hexahydropyrimidinyl, hexaméthylè 1 ne imino, hepta- méthylène imino, morpholyl, tétrahydrothiozinyl. / t Parmi les composés de l'invention on citera plus particulièrement: la 1-t( 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyano N' méthyl guanidinyl) piperidine la 1 ( 2,3 dihydro 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyano N' méthyl) guanidinyl méthyl pipéridine la 1 l 2,3 dihydrot 4 H 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyono N' allyl) guanidinyl méthyl pipéridine 4 - 4- 2524887 la 1 ( 2,3 dihydrol 4 Hl 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyano N' ( 1méthyl propyl) guanidinyl méthyl pipéridine la 1 L 2,3 dihydrol 4 Hl 1,4 benzodioxin yl) méthyll 4 (N cyano N' cyclopropyl) guanidinyl-méthyl pipéridine Les composés selon l'invention se distinguent par leurs propriétés pharmacologiques intéressantes et notamment par leurs propriétés anti-hypertensives et vaso-dilatatrices associées à une action sédative sur le SNC Du fait de leur haut niveau d'activité, les composés de formule générale I ou leurs sels d'addition trouvent un emploi en thérapeutique humaine ou animale comme principes actifs de médicaments destinés à combattre ou à réduire les effets de la maladie hypertensive. A ces fins ils sont utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques destinées à l'administration par voie parenté- role, buccale, rectale ou sublinguale. Les compositions pharmaceutiques renferment, comme principe actif, au moins un composé de formule générale I ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte,pharmaceutiquement acceptable. On pourra citer comme formes d'administration préférées les comprimés nus ou enrobés, les capsules, les gélules, les dragées, les-comprimés à noyaux multiples, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables; les solutés ou suspensions injectables répartis en ampoules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables; les suppositoires; les comprimés sublinguaux. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent en outre renfermer un ou d'autres principes actifs d'action similaire, complémentaire ou synergique On pourra ainsi ajouter un diurétique du type thiazidique ou du type triaminoptéridine; ou un agent beta bloqueur comme le propranolol ou le pindolol. La posologie journalière peut varier entre des limites larges en fonction de l'indication thérapeutique, de la voie d'administration, de l'âge du malade et de l'ancienneté de la maladie hypertensive En règle générale, chez l'adulte la posologie s'échelonne entre 0,1 et 50 mg par prise et entre 0,1 et 150 mg par jour. D'une manière préférée, les compositions pharmaceutiques selon l'invention renferment entre 0,1 et 25 mg par prise unitaire de principe actif. L'invention comprend aussi un procédé pour préparer les composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une 4 aminopipéridine de formule générale II (CH 2 > NH 2 n' R (CH 2)n / avec un réactif de cyonoimination choisi dans le groupe constitué parmi les cyanoimioo isodithiocarbamates d'alcoyle de formule générale III SR 5 /R 5 III NC -N= C R 6 dans laquelle R 5 et R 6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbamates mixtes d'alcoyle de formule générale IV 6 - /5 R 5 NCN=-C R 6 IV dons laquelle R 5 et R 6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale V Xffi (CH^)^ (CH 2) NHC UN CN R 2 N ZR 5 V dans laquelle les substituants R 1, R 2, R 5, N et n' sont, définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on fait réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R 3 NH R 4 pour obtenir la cyanoguanidine de formule géné-rale I,NCN I dans laquelle R 1, R 2, R 3, N àt n' sont définis comme précédemment et R 4 est de l'hydrogène ou un radical olcoyle inférieur que l'on peut si désiré, lorsque R 4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' acyl N cyano-guanidine de formule générale I I ON-% CN CCH 2)n, _ NH _C>,N 2 n I N 1, -4 RI \(CH 2)n R 2 e NH-C Y 1 n O 11 R 3 ""R 4 r 1 'Ir =, dans laquelle R 1, R 2, R 3, N et n' ont les définitions antérieures et R 4 le reste acyle d'un acide carboxylique oyant de 1 à 12 atomes de carbone ou bien encore dédoubler par action d'un acide organique optiquement actif en ses somères optiques ou bien encore salifier par addition d'un acide minéral ou organique. Les 4 amino pipéridines de formule générale Il peuvent être également obtenues lorsque n' est égal à zéro - par un procédé qui consiste à condenser un ester réactif de (benzodioxanyl) alcoyle avec une pipéridone bloquée, libérer la fonction cétone bloquée par-hydrolyse pour former une 1-(benzodioxanyl) alcoyl pipéridine 4 one, condenser celle-ci avec l'hydroxylamine ou un de ses sels pour former une oxime que l'on réduit au moyen d'un hydrure mixte en l'amine correspon- dante. L'ester réactif de benzodioxanyl alcoyle est de préférence un chlorure, un bromure, un iodure, un méthane sulfonote ou un p toluène sulfonate. La réaction de condensation avec la pipéridone s'effectue en milieu polaire, de préférence en présence d'un iodure de métal alcalin Le solvant polaire est en général la pyridine, le diméthyl formomide, la méthyl éthyl cétone ou l'hexaméthyl phosphorotriamide. L'hydrure mixte de métal alcalin est un alumino- hydrure de sodium ou de lithium, le borohydrure de sodium ou de potassium, le triméthoxy borohydrure de lithium ou le cyono-borohydrure de lithium. -M-zr,00 P-_ -8 - L'hydrolyse de la pipéridone bloquée est effectuée soit par action d'un acide minéral ou organique aqueux ou par échange de fonction avec un acide cétonique ou aldehyde Le bloquage peut être assuré sous forme de cétal dialcoylique ou de dioxolone substitué ou non, ou bien encore de thiocétal Parmi les agents d'hydrolyse on citera plus particulièrement l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide p toluène sulfonique. L'invention comprend encore en tant que moyens nécessaires pour la réalisation de l'invention, Ies isothio ou les iso urées de formule générale V V ZR 5 )g 'L Sj(CH 2)n-_-NH-_C//' R 2 ( CH 2 dons laquelle la définition des substituants R 1, R 2, R 5 N et n' demeure celle fournie précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre. Les exemples suivants illustrent l'invention Ils ne la limitent en aucune façon. Exl 4-l 2,3 dihydro 4 Hl ( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 1-(N cyano N' méthylguanidinyl)pipéridine. Stade A ( 2,3 dihydro-t 4 Hl 1,4 benzodioxin 2 yl méthyl) 1 pipéridone éthylènecétal On porte 17 heures à l'ébullition avec agitation, un mélange de 184 g de 8 aza 1,4 dioxaspiro ( 4-5) décane 320 g de 2 (méthylsulfonyl oxyméthyl) 1,4 benzodioxanne 180 g de carbonate de potassium et 1500 ml de toluène. Le milieu réactionnel est ensuite lavé à l'eau puis extrait avec une solution d'acide chlorhydrique normale. Iw 1 Ti w-s - 9 - 2524887 I La solution chlorhydrique est ensuite rendue basique par addition de soude diluée et extraite à l'éther. t Après séchage et concentration, on obtient 328 g du produit cherché sous forme d'huile épaisse Elle est suffisamment pure t pour être utilisée telle quelle dans le stade suivant Stade B t 1-t 2,3 dihydro l 4 Hl( 1,4benzodioxin 2 yl méthyl)pipéridone 4 j On porte 2 heures à l'ébullition, un mélange de 328 grammes de 1-l 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyll pipéridone O éthylènecétal obtenu au stade A, de 550 g d'acide chlorhydrique concentré et 3500 ml d'eau pendant 2 heures. Après refroidissement, la solution est extraite à l'éther puis rendue basique par addition d'une solution de soude concentrée Apiès extraction à l'éther, lavage à l'eau, séchage sur s'.'-se de sodium et concentration, on obtient un solide qui est recristallisé dans le cyclohexane On Obtient ainsi 246 g de cristaux blancs de P Fi: 95-6 . Stade C Oxime de la 14 ( 2,3 dihydrol 4 H 11,4 benzodioxin 2 yl)méthyll pipéridone 4 On porte + heure à l'ébullition un mélange de 72 g de 14 ( 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyllpipéridone- 4, 21 g de chlorhydrate d'hydroxylomine préalablement mis en solution dans 80 ml d'eau et 500 ml d'éthanol. Après refroidissement, il y a cristallisation du chlorhy- drate de l'oxime cherché (Fi-250 O) La base est libérée de cette dernière par addition de soude puis extraction au chloroforme. Après séchage et concentration à sec, on obtient 65 g de l'oxime cherchée Fi 115 . -1 stade D 1-l 2,3 dihydro 14 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthvll 4 amino pipéeridine On met en suspension 10 grammes d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 190 ml de tétrahydrofuranne anhydre, et sous agitation à la température ordinaire on coule goutte à goutte une solution de 50 grammes d'oxime de 1 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzo- dioxin 2 yl) méthyl pipéridone 4 dans 300 parties de tétrahydrofuranne anhydre. On chauffe ensuite 16 heures 800 puis refroidit dans la glace et hydrolyse l'excès d'hydrure par addition d'eau. Après filtration du précipité d'alumine sur célite et concentration à sec, l'huile résultante est redissoute dans l'éther La solution éthérée est séchée sur sulfate de sodium puis la solution est concentrée à sec. On obtient ainsi 35 grammes de l'amine cherchée sous forme d'huile qui peut être utilisée telle quelle pour la suite de la synthèse. Stade E 1-l 2-3 dihydro -14 H 1 ( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4-lN cyano s méthylisothiouréido- pipéridine On porte 2 heures à l'ébullition 7,2 grammes de 1 ( 2,3 dihydro C 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 amino pipéridine avec 4,2 grammes de cyanoiminodithiocarbomate de diméthyle et 100 ml d'éthanol. Au refroidissement, il y a cristallisation d'un produit qui est filtré et lavé à l'éthanol. On obtient ainsi 6,1 grammes du produit cherché qui est purifié pour l'analyse puis recristollisé dans le méthanol. Fi 168 . __," 3 y" r 11 - Le cyanoiminodithiocarbomate de diméthyle est préparé selon le procédé décrit par R J TIMMONS et L S WITTENBROOK J org. chem vol 32 p 1566 ( 1966). On peut utiliser dans les mêmes conditions le cyanoiriino- thiocarbamote mixte de diméthyle obtenu selon le procédé décrit dans le brevet français 2 445 322 On obtient ainsi le 1-l( 2,3- dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthylj 4 N-cyano O méthyli- soureido pipéridine. Stade F 1 l( 2,3 dihydro r 4 Hl 1,4-benzodioxin 2 yl)méthyl 4 (N cyono N méthylguanidino pipéridine On met en solution 10 grammes de 1-l 2-3 dihydro ( 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl méthyll 4-(N cyono S méthylisothiou- reido)pipéridine dans 200 ml de méthanol et en maintenant la température à 250 on fait barbotter la méthylamine gazeuse jusqu'à ce qu'il y ait une absorption de 40 grammes. On peut suivre l'avancement de la réaction par chromato- grophie en couche mince dans le système toluène: 95 isopropylamine: 5. Après environ 3 heures, la réaction est terminée et on concentre à sec ce qui donne une huile qui cristallise par traitement à l'eau. Les cristaux obtenus sont purifiés par recristallisation dans l'isopropanol. On obtient ainsi 8 grammes de la cyonoguanidine cherchée qui cristollise avec molécule d'eau Fi 140-2 . Exemple II 1-L 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2-yl)méthyll 4 (N cyano N' méthyl) guonidinyl méthyl pipéridine : _* - 1 à 4 12 - Stade A -*' 3 dihydroi 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyllpipéridine 4 zarboxamide On porte 3 heures à l'ébullition avec une bonne agitation, un mélange de 245 grammes de 2 tosyloxyméthyl benzodioxanne, grammes de pipéridine 4 carboxamide, 140 grammes de carbonate de potassium et de 2000 ml de xylène. Le mélange qui devient gélatineux est ensuite traités en phase hétérogène avec agitation avec 2 litres d'eau et le solide formé est filtré, lavé abondamment à l'eau puis à l'éther isopropylique. On obtient ainsi 190 grammes du produit cherché sous forme de cristaux blancs, fondant à 135-6 , assez purs pour la suite de la synthèse. Stade B 1-l 2,3 dihydrol 41 f(l 4 benzodioxin 2- l)méthyll 4 aminométhyl pipéridine A une suspension de 75 grammes d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 500 ml de tétrahydrofuranne, on coule à température ambiante sous agitation, une solution de 190 g de 1-l 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin-2 yl)méthyll pipéridine 4 carboxamide dans 1500 ml de tétrahydrofuranne Une fois l'addition terminée on chauffe 2 heures b l'ébullition. L'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium est hydrolysé par addition d'eau en refroidissant. On filtre ensuite sur célite et la solution est concentrée à sec. L'huile obtenue est dissoute dons l'éther, et la solution obtenue séchée sur sulfate -de sodium anhydre. t 13 - -1 3 2524887 Après concentration à sec, on obtient 124 grammes de l'amine cherchée sous forme d'une huile épaisse Le produit est assez pur pour pouvoir être utilisé pour la poursuite de la synthèse. Stade C 1-l 2,3 dihydro 4 H ( 1, 4 benzodioxin 2 yl)méthyl 1 4 (N-cyano S mâthylisothiouréîdo) méthyl pipéridine On porte 4 heures à l'ébullition un mélange de 65,5 grammes 1l 2,3 dihydrot 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 aminométhyl pipéridine, 36,5 grammes de cyonoiminodithiocarbamote de dim 4thyle et 500 ml d'éthanol. Le produit qui cristallise par refroidissement est filtré, lavé à l'éthanol et séché On obtient 84 grammes d'iso-urée sous forme de cristaux blancs de Fi 148 . Stade D 1-l 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N cyono N' méthyl guanidinyl)méthyl pipéridine. On met en suspension 10 grammes de 1-l( 2,3 dihydro l 4 Hl ( 1,4 benzodioxin 2-yl)méthyl 4 (N cyano S-méthylisothi- ourétdo) méthyl pipéridine dans 120 ml de méthanol et on fait barbotter de la méthylomine gazeuse en maintenant la température vers 300. Il y a dissolution progressive et on arrête le barbottage après prise de 50 grammes de méthylamine. On peut suivrelo réaction en chromotographie en couche mince en utilisant le mélange chloroforme Isopropylomine comme éluant. Après 2 heures de barbottage, la réaction est terminée et on évapore à sec la solution réactionnelle On lave l'huile obtenue avec de l'éther isopropylique. M 14 - Aorès séchage, on obtient un solide cassant mais non cristallisé Fi peu nette vers 100 . Exemple II 1-t 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2-yl) méthyll 4 (N-cyano N' -allyl) guonidinyl méthyl pipéridine On porte 16 heures à l'ébullition un mélange de 6,5 grammes de 1-l 2,3 dihydro L 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyl 3 4-(N-cyono N'-S-méthylisothiouréîdo) méthyl pipéridine obtenu comme au stode C de l'exemple II, 20 ml de pyridine et 30 grommes d'allylamine. La solution est ensuite concentrée à sec et troitée par l'éther isopropylique ce qui permet d'obtenir 6,5 grammes de cristaux blancs Fi 136,70, qu'il est possible de recristal- liser dans l'isopropanol Le point de fusion reste Inchangé. Exemple IV 1-t 2,3 dihvdrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2-vyl) méthyl 4 (N cyano N' (méthyl 1) propyl) guanidinyl iéthyl pipéridine On porte 16 heures à l'ébullition, un mélonge de 3 grommes de 1 ( 2,3 dihydrot 4 Hl ( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4-(N cyono N'-S méthyl isothiouréido) méthyl pipéridine, ml de pyridine et 30 grammes de butylamine secondoire. Après évaporation à sec, l'huile obtenue est traitée à l'éther isopropylique ce qui permet d'obtenir un solide sous forme de cristoux bloncs qui sont recristallisés dons l'isoproponol. On obtient 2 grammes de dérivé secbutylé de P Fi: 1450. Exemple V 1-t 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2-yl)méthyll 4 (N cyano N' propyl) guanidinylméthyl pipéridine On porte 18 heures à l'ébullition un mélange de 4 grammes de 1-1 ( 2,3 dihydro-l 4 Hl( 1,4 benzodioxin-2 yl)méthyl 4(N-cyano N' S méthylisothiourétdo) méthyl pipéridine, 15 ml de pyridine et 30 grommes de n propylamine. - Après concentration à sec, l'huile obtenue est traitée par l'éther isopropylique pour donner 3,5 grammes d'un solide sous forme de cristaux qui sont purifiés par recristallisation dans l'isopropranol Fi 130-1 . Exemple VI 1-Cl( 2,3 dihvdrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2-yl)méthyll 4 (N cyano N' cyclopropyl) guanidinylméthyl pipéridine On porte 18 heures à l'ébullition un mélange de 6 grammes de 1-1 ( 2,3 dihydro:4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyll 4 (N-cyano N'-S méthylisothiourétdo) méthyl pipéridine, ml de pyridine et 30 grammes de cyclopropylamine. Après concentration à sec, l'huile obtenue est traitée à l'éther isopropylique ce qui donne 5,4 grammes de cristaux blancs qui sont recristallisés dans l'éthanol Fi 162 . Exemple VII 1-L 2,3 dihydro 4 H ( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyll 4 (N-cyano N'triméthyl-1, 2, 2 propyl)guanidinométhyl pipéridine On porte 16 heures à l'ébullition un mélange de 20 grammes de 1 L 2,3 dihydro C 4 HJ( 1,4 benzodioxin 2 yl)méthyll 4 (N-cyano N'-S méthylisothiourétdo) méthyl pipéridine, 80 grammes de 3,3 diméthyl 2 butylamine et 20 ml de pyridine. On concentre à sec et on lave l'huile obtenue plusieurs fois à l'éther isopropylique et après séchage sous vide, on obtient le produit cherché sous forme d'un solide vitreux fondant progressivement vers 100 . Bien que non cristallisé, le produit est pur et ne présente qu'une seule tache en chromatographie en couche mince avec le mélange chloroforme Isopropylamine 9-1 comme éluant. r 16 - Exemple VIII 1-l 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyl 4-(N cyano N' allyl) guanidino pipéridine On porte 14 heures à l'ébullition, un mélange de 10 grammes de 1-L 2,3 dihydrot 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4-(N cyono S isothiouré do pipéridine et 60 ml d'allylamine. La solution est concentrée à sec ce qui donne une huile qui, traitée par l'éther isopropylique, fournit des cristaux blancs. Ceux-ci sont lavés à l'éther isopropylique, séchés et recristallisés dans l'isopropanol pour donner 7,5 g du dérivé allylé cherché sous forme de cristaux incolores de Fi 140 . Exemple IX 1-12,3 dihydrot 4 H 1 4 benzodioxin -2-yl) méthyl 4 (N cyano N' morpholino) guanidinyl méthyl pipéridine On porte à l'ébullition pendant 20 heures un mélange de 5 g de 1 t 2,3 dihydro| 4 H 3 ( 1,4 benzodioxin 2 yl) - méthy 134 (N-cyono S méthyl isothiouréido) méthyl pipéridine et 50 ml de morpholine On évapore ensuite la solution claire à sec sous pression réduite et on obtient un produit huileux qui se solidifie par trituration avec de l'éther éthylique. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'éther, séché et recristallisé dons l'acétonitrile après décoloration au noir animal. On obtient ainsi lg 3 du dérivé morpholinique cherché. Il fond à 164 . -17 _ Exemple X Etude pharmacologique des composés selon l'invention a) Détermination de la toxicité aiguë Une dose léthale 50 approchée a été déterminée par voie orale, sur des lots de 8 souris femelles EOPS d'élevage CESAL par la méthode de CAMPBELL D E S et RICHTER W (Acta Pharmacol. and Toxicol 1967 25-345). Les animaux ont été gardés en observation pendant 5 jours Les doses léthales moyennes des produits selon l'inven- tion s'échelonnent entre 110 et 880 mg/kg P 0. b) Détermination d'un effet sur le système nerveux central Les composés suivant l'invention ont été administrés par voie orale à des lots de 5 souris femelles EOPS d'élevage CESAL et à des doses variant de 5 à 50 mg/kg Des tests: traction cheminée évasion planche à trous température - ptosis électrochocs ont été effectués 1 heure après gavage. Ces produits entraînent une légère sédation avec baisse de température, un léger ptosis et une diminution du comporte- ment d'investigation. c) Mise en évidence d'un effet vasodilatateur L'effet vasodilatateur périphérique des composés selon l'invention a été observé chez le Rat, particulièrement au niveau des pattes postérieures pour lesquelles on enregistre parallèlement une augmentation de la température cutanée de 3 à 40 C Cet effet apparaît, selon les produits, pour des doses variant de 1 à 5 mg/kg. Cet effet vaso-dilatateur s'accompagne d'un effet inhibiteur très important sur la diurèse. 18 - d) Détermination d'un effet anti-hypertensif L'essai a été réalisé sur des Rats mâles hypertendus vigiles, obtenus après ligature de l'aorte abdominale. Les produits selon l'invention ont été administrés par voie orale à 2, 5 ou 10 mg/kg Ils entraînent une baisse de pression artérielle nette et prolongée. D'autre part, ces mêmes composés entraînent également une très nette hypotension pour des doses de 100 et 500 pg/kg lorsqu'ils sont administrés par voie intra-veineuse chez le Rat normotendu anesthésié,. _ _ - 19 - R E V E N D I C A T I O N S 1 / Les{ 2,3-dihydro(benzo 1,4 dioxinyl-2)alcoyljpipéridinyl- "N-cyano N' R)guanidines de formule générale I N__CN X (CH 2)n _ENH -C> R 3 I "w R 4 (CH 2)n dans laquelle R 1 et R 2,identiques ou différents,représen- tent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, un halogène ou un radical trifluo- rométhyle R 3 représente un radical alcoyle inférieur, un radical olcényle inférieur, un radical cycloalcoyle inférieur ou un radical hétérocyclanyleayant 5, 6 ou 7 chaînons R 4 représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou le reste acyle d'un acide organique carboxylique ou R 3 et R 4 forment ensemble le reste alcoylène d'un hétérocycle azoté comportant éventuellement un autre hétéro- atome nest égal à 1,2 ou-3 et n' est égal à O ou à 1 2 ) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide thérapeutiquement compatible, d'un composé de formule générale I, selon la revendication 1. 3 ) Les formes optiquement actives des composés de formule générale I ainsi que les diastéréoisomères des composés de formule générale I, selon la revendication 1. - *ï r 1-,' 4 ) La ( 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2-yl) méthyll 4 (N-cyano N' méthyl) guanidinyl pipéridine selon la revendication 1. ) La 1-l 2,3 dihydro 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyano N' méthyl) guanidinyl méthyl pipéridine selon la revendication 1. ) La 1-l 2,3 dihydrol 4 Hl( 1,4 benzodioxin 2 yl) méthyll 4 (N-cyano N' allyl) guanidinyl méthyl pipéridine selon la revendication 1. 7 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant ? titre de principe actif au moins un composé selon l'une des reven- dications I à 6 en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceuti- quement acceptable. 80) Les compositions phormaceutiques selon la revendication 70 renfermant en outre un ou d'autres principes actifs d'action similoire, complémentaire ou synergique. 9 ) Un procédé pour préparer les composés de formule générale I caroctérisé en ce que l'on fait réagir une 4 amino- pipéridine de formule générale II (CH 2)_NH 2 I 2 R (CH 2 dans laquelle R 1, R 2 et N sont définis comme ci-dessus avec un réactif de cyanoimination choisi dans le groupe constitué pormi les cyanoimino isodithiocarbamates d'alcoyle de formule générole III ">R NC/ R 5 NIII NO NC' -C_ dans laquelle R 5 et R 6 sont des radicaux alcoyle inférieur et les cyanoimino isothiocarbamates mixtes d'alcoyle de formule générale IV SR 5 NC N = C IV dans laquelle R 5 et R 6 sont définis comme précédemment pour former l'isothiourée ou l'isourée de formule générale V. Ri (g 9)f(CH 2) -NH c V JZR 5 R (CK) dans laquelle les substituants R 1, R 2, R 5, N et n' sont définis comme précédemment et Z est de l'oxygène ou du soufre, que l'on fait réagir avec une amine primaire ou secondaire de formule R 3 NH R 4 pour obtenir la cyanoguanidine de formule générale I R 1 t IIIJIIIIïJIIIIIIIIII 1(CH 2 Q (CH 2),NH _C e R I R 4 R 2 (CH 2 Kn dons loquelle R 1, R 2, R 3, N et n' sont définis comme précé- demment et R 4 est de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur que l'on peut si désiré, lorsque R 4 est de l'hydrogène, acyler par action d'un dérivé fonctionnel d'acide carboxylique pour former une N' acyl N cyono-guanidine de formule générole I. )NH N CN (CH 2,NH-C %R 3 R 2 (c H R 2 (CH 2) dons laquelle-la définition-des substituants R 1, R 2, R 5. n et n' demeure celle fournie précédmiment et Z est de l'oxygène ou du soufre:- o, -luqpw A,4 - _e - 7, --