Brevet FR2531955A1 — publié le 19840224

I La présente invention a pour objet un nouveau procédé de prdparation des dérivds de la quinuclidine de formule: CH 2 X N ( 1) dans laquelle X est un atome d'hydrogbne, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydroxy (OH). Les composés de formule (I) sont des produits connus, utilisables en particulier comme produits intermédiaires pour la préparation de médicaments (cf par exemple les brevets français Nos 2 034 605 et 2 052 991) Ils ont été préparés à partir de la quinuclidinone-3 par C A GROB et E RENK (Helvetica Chimica Acta 1954, Vol 37, p 1689-1698) selon un procédé comportant au mini- mum 6 étapes, qui peut être schématisé comme suit: u N CDOCH 3 hydrogénati \ N catalytiqu réduction par Li Al H 4 CH 2 H 2 St 2J SO C 12 L OH OH N CN hydrolyse COOH COOCH 3 ion | | déshydratation c CH 30 H OH K Yt SCOOCH 3 CH 3 I Le procédé selon l'invention consiste: a) à faire réagir, au sein d'un solvant approprié et en présence d'une quantité catalytique d'un halogénure de métal de transition, la méthylbne- 3 quinuclidine de formule: CH 2 cçy 2 (II) avec un hydrure d'aluminium, le rapport molaire hydrure d'aluminium mdthylène-3 quinuclidine étant au moins égal à 0,6, b) à faire réagir in situ sur le produit formé dans l'étape a) un ester, c) à faire réagir in situ sur le produit formé dans l'étape b) un réactif électrophile susceptible de céder un atome ou groupe X, X ayant la signification indiquée dans la formule (I). Comme solvant utilisable dans l'étape a) on peut citer par exemple le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane (ou éther diméthylique de l'éthylèneglycol), le diglyme, le triglyme, les mélanges entre eux des composés précédents, et les mélanges de ces composés avec un hydrocarbure aromatique tel que le benzène ou le toluène contenant au plus 50 % en volume d'hydrocarbure aromatique. Comme halogénure de métal de transition utilisable dans l'étape a) on peut citer en particulier le tétrachlorure de titane, le tétra- chlorure de zirconium, le chlorure de cobalt et le chlorure de nickel. Comme hydrure d'aluminium utilisable dans l'étape a) on peut citer en particulier l'hydrure de lithium et d'aluminium Li Al H 4 et l'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium L'étape a) est effectuée à une température comprise entre la température ambiante ( 15 C à 250 C) et la température d'ébullition du solvant Elle est effectuée de préfé- rence à la température ambiante. Dans le cas ob on emploie dans l'étape a) Li Al H 4 comme hydrure d'aluminium et Ti C 14 comme halogénure de métal de transition, Li Al H 4 on opère de préférence avec un rapport molaire mthylne quinuc 4 idin méthylène-3 quinuclidine Li Al H de 1,2 à 1,3 et un rapport molaire Ti C 4 compris entre 10 et 25, et plus particulièrement voisin de 17 Dans ces conditions, et en opérant è la température ambiante au sein d'un mélange toluâne-tétra- hydrofuranne (ou diméthoxyéthane) contenant 3 parties en volume de toluène pour 5 parties en volume de têtrahydrofuranne (ou de dimâ- thoxyéthane), l'étape a) est terminée au bout ds 24 heures d'agita- tion du milieu réactionnelo Comme esters utilisables dans l'étape b) on peut citer en particulier les esters des alcools aliphatiques saturés ayant I 1 6 atomes de carbone avec les acides monocarboxyliques-alipha- tiques saturés ayant I à 6 atomas de carbone, et plus spécialement l'acétate d'éthyle et le formiate de méthyleo L'étape b) est effec- tuée de préférence è une température comprise entre -50 C et la température ambianteo Comma réactifs êlectrephiles utilisables dans l'étape c), on peut citer an tant que réactifs susceptibles de céder un atome de chlorae, le chlore, 1 l chlorure cuivrique et la Nchloro succinimide en tent qua réactifs susceptibles de céder un atome ds brome, le brome, le bromure cuivrique, le N=bromo succinimide et la dibromohydanto Sne en tant qua réactif susceptible de céder un atome d'iode, l'iode en tant que rédactif susceptible de céder un atome d'hydrogène, l'eau en tant que réactif susceptibles de cédar un groupe hydroxy, l'eau oxygénée et les hydreperoxydes organiques (par exemple l'hydroperoxyde de tertiobutyle)o Les conditions de température utilisées dans l'étape c) sont fonction du réactif électrophile mis en jeuo Le tableau ci- dessous donne des conditions de température utilisables pour cartains des réactifs électrophiles cites précédemment. 253195 S La méthylbne-3 quinuclidine utilisée comme produit de départ dans le procédé selon l'invention est un composé connu, qui peut âtre préparé en particulier par action du bromure de triphényl- méthylphosphonium sur la quinuclidinone-3 (réaction de WITTIG) Le - procédé selon l'invention permet donc d'obtenir les composés de for- mule (I) à partir de la quinuclidinone-3 en seulement quatre étapes et sans qu'il soit nécessaire d'isoler les produite intermédiairement formés. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: Préparation de la chlorométhyl-3 quinuclidine a) A une suspension de 3,8 g ( 0,1 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne, placée sous atmosphère d'azote et maintenue à la température de 20 "C, on ajoute, sous agita- tion, une solution de 9,8 9 ( 0,08 mole) de méthylène-3 quinuclidine dans 30 cm 3 de toluène Après 15 minutes d'agitation du milieu réac- tionnel, on ajoute 0,6 cm 3 de tétrachlorure de titane en maintenant Réactif électrophile utilisé Température utilisable dans dans l'étape c) l'étape c) Chlore Oo C à 5 OC Brome 5 C à la température ambiante Iode 5 C à la température ambiante Eau O C à la température ambiante Eau oxygénée 50 C à 600 C Hydroperoxyde de tertiobutyle 60 C à la température ambiante Chlorure cuivrique 5 C à la température ambiante 2531955- la température vers 15 C La suspension noire obtenue est ensuite agitée pendant 24 heures à la température ambiante Au bout de ce laps de temps, le milieu réactionnel ne contient plus de méthylène-3 quinuclidine ainsi que le montre un contr 8 le effectu'par chromato- graphie en phase gazeuse. b) La suspension obtenue à la fin de l'étape a) ci-dessus est refroidie à -5 C On ajoute alors goutte-à-goutte, en maintenant la température inférieure ou égale à 5 C, 17 9 ( 0,19 mole) d'acétate d'éthyle anhydre et agite la suspension pendant une heure à la tempé- rature ambiante. c) La suspension obtenue à la fin de l'étape b) ci-dessus est refroidie à -5 C, puis on fait barboter doucement dans le milieu réactionnel un courant de chlore, la température du milieu étant maintenue inférieure ou égale à OOC Le milieu réactionnel se déco- lors progressivement On arrête le barbotage de chlore lorsque 23 9 ( 0,32 mole) de chlore ont été absorbées. On maintient ensuite le milieu réactionnel sous agitation pendant une heure à O C, puis on ajoute lentement, sans dépasser la température de 5 C, 100 cm 3 d'une solution aqueuse N d'acide chlorhy- drique Après agitation, la phase aqueuse est décantée, lavée par deux fois 40 cm 3 de toluènepuis refroidie à O C et alcalinisée par addition de 150 cm 5 d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium Le produit formé est extrait par trois fois 30 cm 3 de toluène. Les phases toluéniques rassemblées sont lavées avec 15 cm 3 d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et on ajoute 30 cm 3 d'une solution (environ 5 N) d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol Les cristaux obtenus sont filtrés et lavés à l'acétone On obtient ainsi 11,7 9 (ce qui correspond à un rendement de 75 % par rapport à la méthylène-3 quinuclidine mise en jeu) de chlorhydrate de chlorométhyl-3 quinucli- dine, qui se sublime à 265 Co EXEMPLE 2: Préparation de la bromométhyl-3 quinuclidine a) On opère comme dans l'étape a) de l'exemple 1 en partant de 5,7 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans cm 3 de tétrahydrofuranne, 14,7 9 ( 0,119 mole) de méthy- lène-3 quinuclidine dans 45 cm 3 de toluène, et 0,9 cm 3 2531955- de tétrachlorure de titane. b) A la suspension obtenue à la fin de l'étape a), on ajoute, en maintenant la température du milieu vers O OC, 30 ml d'acé- tate d'éthyle anhydre La milieu réactionnel est ensuite agité pen- dant une heure à la température ambiants. c) Le milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape b) ci-dessus est refroidie à -5 C, puis on ajoute 22, 2 g ( 0,139 mole) de brome, la température du milieu étant maintenue inférieure ou égale à + 5 OC On laisse ensuite le milieu réactionnel sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante. On.ajoute ensuite successivement, en maintenant la tempéra- ture du milieu entre 10 et 15 C, 5,7 ml d'eau, 4,5 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et 19,8 ml d'eau Le précipité obtenu est filtré et lavé avec du toluène Le filtrat et le toluène ayant servi au lavage du précipité sont rassemblés et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à ce que le p H du milieu atteigne la valeur 1 On concentre alors le milieu par distillation sous vide et reprend le résidu avec 100 ml d'acétone. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration On obtient ainsi 19 g (ce qui correspond 3 un rendement de 66,6 % par rapport à la méthylbne-3 quinuclidine mise en jeu) de chlorhydrate de bromométhyl-3 quinuclidine, qui fond à 264-266 C. EXEMPLE 3: Préparation de l'iodométhyl-3 quinuclidine a) On opbre comme dans l'étape a) de l'exemple 2. b) On opère commedans l'étape b) de l'exemple 2. c) Le milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape b) est refroidi à -5 C, puis on ajoute 35,5 g ( 0,14 mole) d'iode en solution dans 300 ml de toluène, la température du milieu étant main- tenue entre O C et + 5 C On laisse ensuite le milieu réactionnel sous agitation pendant 4 heures à la température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite traité comme indiqué à la partie c) de l'exemple 2 On obtient ainsi 17 g (ce qui corres- pond à un rendement de 50 % par rapport à la méthylbne-3 quinulidine mise en jeu) de chlorhydrate d'iodométhyl-3 quinuclidine, qui fond à 196-1980 C en se décomposant. EXEMPLE 4: Préparation de l'hydroxyméthyl-3 quinuclidine a) On opère comme dans l'étape a) de l'exemple 1 en partant de 4,8 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans cm 3 de tétrahydrofuranne, 12,3 9 ( 0,1 mole) de méthylène-3 quinuclidine dans 40 cm 3 de toluène, et 0,75 cm 3 de tétrachlorure de titane. b) On opère comme dans l'étape b) de l'exemple 2. c) Le milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape b) est refroidi à -60 C et placé sous courant d'azote, puis on ajoute goutte-à-goutte 13 9 d'une solution aqueuse à 30 % d'eau oxygénée (soit 0,115 mole d'eau oxygénée), la température du milieu étant maintenue inférieure ou égale à -50 C Le milieu rdactionnel est ensuite maintenu à -600 C pendant une heure. On ajoute ensuite au milieu 80 cm 3 de lassive de soudes laisse la température remonter vers 20 C et extrait par quatre fois cm 3 d'oxyde diéthyliqueo Les phases oxyde diêthylique sont ras semblées, séchées et le solvant est éliminé par distillation Le résidu obtenu est repris avec 80 cm 3 d'éther de pétrole Les criî, taux obtenue sont séparés par filtration et séchée sous vida en présence de P 205 On obtient ainsi 4,5 9 (ce qui correspond à un rendement de 32,6 % par rapport à la méthylène 3 quinuclidine mise en jeu) d'hydroxyméthyl-3 quinuclidine, qui fond à 590 C. EXEMPLE 5: Préparation de l'hydroxyméthyl-3 quinuelidine a) On opère comme dans l'étape a) de l'exemple 1 en partant de 48 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 cm 3 de tétrahydrofuranne, 123 g ( 1 mole) de méthylènes-3 quinuclidine dans 400 cm 3 de toluène, et 7,5 cm 3 de tétrachlorure de titane b) A la suspension obtenue à la fin de l'étaps a), on ajoute, en maintenant la température du milieu vers O OC, 300 ml 2531955 '. d'acétate d'éthyle anhydre Après la fin de l'introduction, le mi- lieu réactionnel est agité pendant une heure à la température am- biants. c) Le milieu obtenu à la fin de l'étape b) est refroidi vers -60 C et on ajoute lentement 95 9 ( 1,05 mole) d'hydroperoxyde de tertiobutyle Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 17 heures à la température ambiante. On ajoute ensuite successivement au milieu, maintenu à une température de DOC à + 10 C et placé sous atmosphère d'azote, 32 ml d'eau, puis 67 ml d'uns solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et enfin 85 ml d'eau Le précipité obtenu est filtré, lavé avec du toluène Le filtrat et le toluène ayant servi au lavage du précipité sont rassemblés et concentrés par distillation sous pression réduite Le résidu est repris avec 300 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux obtenus sont séparés par filtration On obtient ainsi 63 9 (ce qui correspond à un rendement de 45 % par rapport à la méthylène-3 quinuclidine mise en jeu) d'hydroxyméthyl-3 quinuclidine. EXEMPLE 6: Préparation de la méthyl-3 quinuclidine a) On opère comme dans l'étape a) de l'exemple 1 en partant de 4,? 9 d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne, 12,3 9 de méthylène-3 quinuclidine dans 40 ml de toluène, et 0,7 ml de tétrachlorure de titane. b) A la suspension obtenue à la fin de l'étape a), on ajoute, en maintenant la température du milieu vers O C, 25 ml d'acé- tate d'éthyle anhydre, et on agite la suspension pendant une heure à la température ambiante. c) Le milieu réactionnel obtenu à la fin de l'étape b) est refroidi vers O OC, puis on ajoute lentement, sous courant d'azote, 3,2 ml d'eau, puis 5,5 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et enfin 8,5 ml d'eau Le milieu réactionnel est ensuite agité pendant 30 minutes à la température ambiante Le précipité blanc obtenu est filtré et lavé avec 30 ml de toluène Le filtrat et le toluène ayant servi au lavage du précipité sont rassemblés et séchés sur sulfate de sodium et on ajoute lentement, en maintenant la température du milieu entre OOC et + 5 C, une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol jusqu'à ce que le p H du milieu atteigne la valeur 1 On concentre alors le milieu par distillation sous pression réduite Le résidu obtenu est repris par 80 ml d'acétone. Les cristaux formés sont séparés par filtration On obtient ainsi 11,4 g (ce qui correspond à un rendement de 91 % par rapport à la mdthylène-3 quinuclidine mise an jeu) de chlorhydrate de méthyl-3 quinuclidine. EXEMPLE 7: Préparation de la chlorométhyl-3 quinuclidine a) On opère comme dans l'étape a) de l'exemple 1 en partant de 4,7 9 d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 60 ml de tétrahydrofuranne, 12,3 9 de méthylène-3 quinuclidine ( 0,1 mole) dans 40 cm 3 de toluène et 0,7 ml de tétrachlorure de titane. b) On opère comme dans l'étape b) de l'exemple 6. c) Le milieu obtenu à la fin de l'étape b) est refroidi à une température de O C à -5 C, et on ajoute lentement 27 9 ( 0,2 mole) de chlorure cuivrique, la température du milieu étant maintenue inférieure ou égale à + 5 C pendant l'addition. On maintient ensuite le milieu rdactionnel sous agitation pendant une heure à la température ambiante On ajoute alors, en refroidissant vers 10 C, 15 ml d'eau et 25 ml d'une solution aqueuse concentrée à 37 % d'acide chlorhydrique Le précipité de chlorure cuivreux formé est séparé par filtration et lavé avec 10 ml d'eau. La phase organique est éliminée par décantation et les phases aqueuses rassembldes sont alcalinisdes par addition d'une solution aqueuse à 32 % d'hydroxyde de sodium jusqu'à ce que le p H du milieu aqueux soit environ 14, la température du milieu étant maintenue entre 10 C et 20 C pendant l'alcalinisation. Le milieu aqueux est alors extrait avec 3 fois 40 ml de tolubne Les phases toluèniques rassemblées sont lavées avec 20 ml d'eau, puis séchées sur sulfate de sodium et on ajoute 40 cm 3 d'une solution 5 N d'acide chlorhydrique dans l'isopropanol Les cristaux formés sont filtrés et lavés à l'acétone On obtient ainsi 12,5 g (ce qui correspond à un rendement de 64 % par rapport à la méthylène-3 quinuclidine mise en jeu) de chlorhydrate de chlorométhyl-3 quinu- clidine. R E V E N DI C A T I O N S 1 Procédé de préparation des composés de formule: CH 2 X 1 dans laquelle X est un atome d'hydrogène, de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydroxy, caractérisé en ce que: a) on fait réagir, au sein d'un solvant approprié et en présence d'une quantité catalytique d'un halog 9 nure de métal de transition, la méthylène-3 quinuclidine de formule: C CH (II) CH 2 avec un hydrure d'aluminium, la rapport molaire hydrure d'aluminium mêthylbèns= 3 quinuclidine étant au moins égal à 0,6, b) on fait réagir in situ sur le produit formé dans l'étape a) un ester, c) on fait réagir in situ sur le produit formé dans l'étape b) un réactif électrophile susceptible de céder un atome ou groupe X, X ayant la signification indiquée dans la formule (I)Q 2 Procédé salon la revendication 19 caractérisé en cs qu'on emploie comme solvant dans l'étape a) le tétrahydrofuranne D le dimé thoxyéthane, le diglyme, le triglyme, les mélanges entre eux de ces composés, ou les mélanges de ces composés avec un hydrocarbure aromatique contenant au plus 50 % en volume d'hydrocarbure aroma- tique. 3 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans l'étape a), on utilise le tétra- chlorure de titane, le tétrachlorure de zirconium, le chlorure de cobalt ou le chlorure de nickel comme halogénure de métal de tran- sition, et l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium comme hydrure d'aluminium. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, dans l'étape a) , on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium comme hydrure d'aluminium et le tétrachlorure de titane comme halo- génure de métal de transition et opère avec un rapport molaire Li Al H 4 mt Lène-3 qncdn de 1,2 à 1,3 et un rapport molaire méthylbne-3 quinuclidine Li Al H 4 compris entre 10 et 25. Ti C 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester dans l'étape b) un ester d'un alcool aliphatique saturé ayant 1 à 6 atomes de carbone avec un acide monocarboxylique aliphatique saturé ayant I à 6 atomes de carbone. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise comme ester dans l'étape b) l'acétate d'éthyle ou le formiate de méthyle. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 ' à 6, caractérisé en ce que le réactif électrophile mis en jeu dans l'étape c) est choisi parmi le chlore, le chlorure cuivrique, le N-chloro succinimide, le brome, le bromure cuivrique, le N-bromo succinimide, la dibromohydantomne, l'iode, l'eau, l'eau oxygénée et les hydroperoxydes organiques. a Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de la chlorométhyl3 quinuclidine, caractérisé en ce que le réactif électrophile mis en jeu dans l'étape c) est le chlore et l'étape c) est effectuée à une température située dans la zone de OOC à -5 OC. 9 Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de la bromométhyl-3 quinuclidine, caractérisé en ce que le réactif élec- trophile mis en jeu dans l'étape c) est le brome et l'étape c) est effectuée à une température située dans la zone de -5 C à la tempéra- ture ambiante. 10 Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de l'iodométhyl-3 quinuclidine, caractérisé en ce que le réactif électro- phile mis en jeu dans l'étape c) est l'iode et l'étape c) est effec- tuée à une température située dans la zone de -50 C à la température ambiante * 11 Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de l'hydroxymdthyl-3 quinuclidine, caractérisd en ce que le réactif électrophile mis en jeu dans l'étape c) est l'eau oxygénée et l'étape c) est effectude à une température située dans la zone de -60 C à -50 C. 12 Procédé sealon la revendication 7 pour la préparation de l'hydroxymdthyl-3 quinuclidine, caractérisé en ce qua le réactif électrophile mie en jeu dans l'étape c) est l'hydroperoxyde de tertio- butyle et l'étape c) est effectuée à une température située dans la zone de -60 C à la température ambiante. 13 Procddé selon la revendication 7 pour la préparation de la mdthyl-3 quinuclidine, caractérisé en ce qua le réactif édiectro- phile mis en jeu dans l'étape c) est l'eau et l'étape c) est effectuée à une température située dans la zone de O C à la température ambiante. 14 Procédé selon la revendication 7 pour la préparation de la chlorométhyl-3 quinuclidine, caractdrisd en ce que le réactif électro- philo mis en jeu dans l'étape c) est le chlorure cuivrique et l'étape c) est effectuée à une tempédrature située dans la zone de -5 C à la température ambiante.