Brevet FR2528433A1 — publié le 19831216

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'oxazinobenzothiazine- 6,6-dioxyde, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les nouveaux dérivés, objet dela présente invention, répondent à la formule générale I: X A Hét O N O O dans laquelle: R représente un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en C 1 à C 4, en particulier les radicaux méthyle et éthyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre Hét représente un hétérocycle insaturé mono ou bicyclique contenant un hétéroatome d'azote en position ortho duquel ledit hétérocycle est relié à l'atome d'azote du cycle oxazinique, ledit hétérocycle contenant éventuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes additionnels choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et pouvant en outre être substitué par un ou deux radicaux méthyle. -2- Le radical hétérocyclique Hét entrant dans la formule générale I des dérivés de l'invention peut en particulier être constitué par un radical hétéromono- cyclique insaturé comportant 5 ou 6 chaînons A titre d'exemples particuliers d'un tel radical Hét on mentionnera les radicaux: 2-pyridyle; 2-( 4-méthyl pyridyle); 2-( 6-méthyl pyridyle); 2-pyrimidinyle; 5-méthyl3-isoxazolyle; 2-thiazolyle; 4-méthyl-2-thiazolyle; 5-méthyl-2-thiazolyle; 4,5- diméthyl-2-thiazolyle; 3-isoxazolyle; 5-isoxazolyle; -méthyl-l,3,4thiadiazolyle. Le radical hétérocyclique Hét peut cependant également être constitué par un radical hétérobicyclique insaturé, tel que le radical 2-benzothiazolyle. La présente invention concerne également un procédé pour la préparation des dérivés de formule générale I précédemment définie Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de formule générale I en faisant réagir un composé 2-alcoyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine- 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'alcoyle de formule générale II: OH OR 1 > | (II) /\ R O O dans laquelle R et R 1 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en C 1 à C 4, en particulier les radicaux méthyle et éthyle, 3- avec un composé intermédiaire préparé in situ répondant à la formule générale III lHét N = C = O l (III) dans laquelle Hét a la signification donnée précédemment à propos de la formule générale I. Cette réaction peut avoir lieu par fusion ou encore au sein de divers solvants inertes de point d'ébullition élevé, comme par exemple l'éther diméthylique du diéthylèneglycol et analogues, les hydrocarbures aroma- tiques comme le méthylnaphtalène ou d'autres hydrocarbures comme la tétraline ou la décaline. Le composé intermédiaire de formule générale III peut en particulier être avantageusement préparé in situ dans le milieu réactionnel par décomposition thermique d'un dérivé d'uréthane de formule générale IV I Hét NH C O R 2 (IV) dans laquelle: Hét a la signification précédemment donnée à propos de la formule générale I, et R 2 représente un radical phényle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tert-butyle. Les dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde de formule générale I dans laquelle X représente un atome de soufre se préparent à partir de dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6-dioxyde correspondants de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène, par réaction avec un agent de thiation, c'est-à-dire susceptible de remplacer une double -4- liaison -C= O par une double liaison ZC=S, par exemple choisi parmi P 255 et le 2,4-bis-( 4-méthoxyphényl)-2,4- dithioxo-1,3,2,4-dithiadiphosphétane. Compte tenu de leur bonne activité anti-inflammatoire et analgésique et de leur très faible toxicité, les dérivés de formule générale I sont utiles en tant que médicaments utilisables en thérapeutique humaine ou animale La présente invention se rapporte donc également à l'application de ces dérivés en tant que médicaments ainsi qu'aux compositions pharmaceutiques les contenant à titre de principe actif. On décrira ci-après, à titre de simple exemple non limitatif, la préparation de quelques dérivés de formule générale I. EXEMPLE 1 Préparation du 5-éthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino /5,6-cl l 1,2/ benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde On chauffe au reflux à 161 C, sous atmosphère d'azote, pendant 30 minutes 4,4 g ( 0,015 mole) de 2-éthyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle et 3,5 g ( 0,016 mole) de 2-phénoxy- carbonylaminopyridine dans 40 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol On refroidit à température ambiante et on verse le contenu sur 150 ml d'eau On filtre le précipité obtenu et on le lave à l'eau Par recristalli- sation dans l'acétone on obtient 3,0 g ( 54 %) de -éthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino /S,6-c J 7 1,2 l benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6dioxyde de formule: -5- O N S C 2 H 5 O O O Point de fusion: 268-270 C Données spectroscopiques: -1 IR (K Br): 1185; 1355; 1415; 1635; 1705; 1795 cm 1 H RMN, 6,lDMSO(d 6)l: 1,08 (t,3 H); 3, 75 (q, 2 H); 7,43 (é, 2 H); 7,86 ( 6, 5 H); 8,4 (d, 1 H). EXEMPLE 2 Préparation de 5-méthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino /,6-cl l 1,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde Variante A On chauffe jusqu'à fusion dans un bain de silicone à 210 C, sous atmosphère d'azote, 14,1 g ( 0,05 mole) de 2-méthyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-1,1-dioxyde- 3-carboxylate d'éthyle et 11,8 g ( 0,055 mole) de 2- phénoxycarbonylaminopyridine On maintient la fusion pendant 10 minutes en distillant le phénol à pression réduite ( 25 mm de Hg) On dissout le résidu dans l'acétone d'o cristallisent 12,1 g ( 68 %) de 5-méthyl-3-( 2- pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino /,6-cl /1,2 l benzothiazine- 2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde, de formule: -6- 0 N N S CH 3 Point de fusion 259-2610 C Données spectroscopiques: IR (K Br) 1185; 1355; 1410; 1640; 1710; 1790 cm-1 1 HRMN, 6, DMSO(d j)l 3,02 (s, 3 H); 7,52 %lé, 2 H) 7,92 (é, 5 H); 8,52 Cd, 1 H). Varian te B On chauffe à 2 00 CC, pendant 15 minutes, en atmosphère d'azote, 2,7 ( 0,01 mole) de 2-riéthyl-4-hydroxy 2 H-1,2- benzothiazine-1, 1-dioxyde-3-carboxylate de méthyle et 2,1 g ( 0,011 mole> de 2-t-butoxycarbonylaminopyridine dans 30 ml de 1-méthylnaphtalène On refroidit et on précipite avec de l'éther de pétrole Par recristallisation dans l'acétone on obtient 1,9 g ( 55 %) de 5-mé-thyl-3-( 2- pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino / 5,6-ç 7 l 1,2 l benzothiazine- 2,4- EXEMPLE 3 Préparation de 5-méthyl-3 ( 2-pyrîdyl) -2 H,5 H-1,3-oxazino /5,6-cl ( 12 l benzothiazine-2 ( 3 H) thione-4-one 6,6- dioxyde -7- On maintient au reflux a 140 C pendant 36 heures 8,1 g ( 0,02 mole) de 2,4-bis-( 4-méthoxyphényl)-2,4- dithloxo-1,3,2,4-dithiadiphosphétane et 3,6 g ( 0,01 mole) de 5-méthyl-3( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino 5,6-cl f 1,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde dans 80 ml de xylène, On chromatographie sur colonne avec du gel de silice comme phase stationnaire en éluant d'abord avec du xylène et ensuite avec du chloroforme On récupère de la solution chloroformique 1,4 g ( 38 %) de 5-méthyl-3- ( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino Z 5,6-cl f 1,2 l benzothiazine- 2 ( 3 H) thione-4-one-6,6-dioxyde de formule: "N /C 3 O O Après recristallisation dans l'acétone, le dérivé obtenu présente un point de fusion de 269-271 C. Données spectroscopiques: IR (K Br): 1190; 1320; 1355; 1400; 1640; 1712 cm 1 1 H RMN,6, DMSO(d 6)l: 3,05 (s, 3 H); 7,54 (é, 2 H); 7,92 (é, 5 H); 8,48 (d, 1 H). EXEMPLE 4 Préparation de 5-méthyl-3-e-( 5-méthyl isoxazolyl)7-2 H,5 H- 1,3-oxazino /_,6-c 7 l 1,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione- 6,6-dioxyde On chauffe à 200 'C, pendant 15 minutes, sous atmnosphère d'azote, 2,8 g ( 0,01 mole) de 2-méthyl-4-hydroxy-' 2 H-1,2-benzothiazine1,1 l-dioxyde-3-carboxylate d' éthyle et 2,4 g ( 0,011 mole> de 3-phénoxy-carbonylamino-5-méthyl- isoxazole dans 40 ml de 1-méthylnaphtalêne On refroidit et on précipite avec de l'éther de pétrole -O O N recristallise dans l'acétone et on obtient 2,2 g ( 61 %) de 5-méthyl-3- l 3-( 5-méthyl-isoxazolyl),7-2 H,5 H-1 î,3-oxazino l 3,6-cl lJ 1,2 l 7 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde de formule CH 3 N o o Point de fusion 268-2690 C Données spectroscopiques IR (K Br) 1185; 1360; 1400; 1640; 1715 1788 cm 1 HRMN, 65, ZDMSO O (d >j 2,5 (s, 3 H); 3,08 (s, 3 H); 6,44 (s, 1 H); 7,98 (é-,-4 H). EXEMPLE 5 Préparation de 5-méthyl-3 ( 2-pyrimidinyl) -2 H,SH-1,3- oxazino 15,6-cl 7 11,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6- dioxyde on chauffe au reflux à 161 'C, pendant 30 minutes, sous atmosphère d'azote, 2,8 g ( 0,01 mole) de 2-méthyl- 4-hydroxy-2 H-1, 2-benzothiazine-1, 1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle et 2,4 g ( 0,011 mole) de 2-phénoxycarbonyl- -9- aminopyrimidine dans 30 ml d'éther diméthylique du diéthylèneglycol On refroidit à température ambiante et on verse sur 100 ml d'eau On filtre le précipité obtenu, on lave à l'eau, on agite avec de l'acétone à ébullition et on filtre à nouveau On obtient 1,8 g ( 50 %) de 5-méthyl-3- ( 2-pyrimidinyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino C,6-cl ll,2 l benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde de formule: N I S/ c H O O Point de fusion 282-284 C Données spectroscopiques: -1 IR (K Br): 1180; 1355; 1400; 1632; 1710; 1787 cm 1 H RMN,6, Zb MSO(d 6)l: 3,05 (s, 3 H); 7, 93 (é, 5 H); 8,95 (d, 2 H). EXEMPLE 6 Préparation de 5-méthyl-3-Z 2-( 4-méthyl pyridyl)7-2 H,5 H- 1,3-oxazino Z 5,6-cl l 1,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione- 6,6-dioxyde On chauffe jusqu'à fusion dans un bain de silicone à 160 C, sous atmosphère d'azote, 2,7 g ( 0,01 mole) de 2-méthyl-4-hydroxy-2 H-1,2-benzothiazine-l,1-dioxyde-3- carboxylate de méthyle et 2,3 g ( 0,011 mole) de 2-t- butoxycarbonylamino-4-méthylpyridine On maintient la - fusion pendant 5 minutes On dissout le résidu dans l'acétone, d'o cristallisent 2,3 g ( 62 %) de 5-mnéthyl- 3-/2 ( 4-rnéthyl pyridyl),7-2 H,5 H-1,3-oxazino LC,6-cl 7 Z 1,2 l 7 benzothiazine-2,4- CH 3 N N O O Point de fusion 259 -26 l'C Données spectroscopiques IR (K Br) 1195; 1360; 1415; 1640; 1720; 1795 cm-1 HRMN, 6 S, l-DMSO(d)j 2,42 (s, 3 H); 3,1 (s, 3 H) 7,4 (é, 2 H); 7,98 (é, 4 H);e 8,4 EXEMPLE 7 Préparation de 5-méthyl-3-2 ( 6-méthyl pyridyl)2 J-2 H,5 H- 1,3-oxazino /C,6-cj L,?Z 7 benzothiazine-2,4- 6,6-ixd On chauffe jusqu'à fusion dans un bain de silicone à 1600 C, sous atmnosphère d'azote, 2,8 g 2-méthyl-4-hydroxy-2 H-'1,2-benzothiazine-l, 1-dioxyde-3- carboxylate d'éthyle et 2,3 g ( 0,011 mole) de 2-t- butoxycarbonylamino-6-méth yl-pyridine On maintient la fusion pendant 5 minutes On dissout le résidu dans l'acétone d'oi cristallisent 1,5 g ( 41 %) de 5-méthyl-3- Z/2-( 6-méthyl pyridyl)_l-2 H,5 H-1,3-oxazino /5,6-cl /1,2 l 7 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde de formule -11- A 4 CH 3 S CH N O N O 0 O Point de fusion 248-250 C Données spectroscopiques: IR (K Br): 1190; 1360; 1410; 1640; I-715; 1790 cm-1 1 H RMN, 6, b MSO(d 6)l: 2,43 (s, 3 H); 3,0 (s, 3 H); 7,4 (é, 2 H); 7,97 ( 8, 5 H). Activité anti-inflammatoire (inhibition de l'oedème produit par la carraghénine) Méthode de Winter (Winter, C A, Risley, E A et Nuss, G.W Proc Soc Exp Biol Med, 11, 544-540 ( 1962)). On utilise des rats màles de souche Sprague-Dawley HC/CEY d'un poids compris entre 90 et 110 g Les produits sont administrés en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, par voie orale, moyennant une sonde oesophagique, 1 heure avant l'injection subplantaire dans la patte droite de chaque animal de 0,1 ml de suspension de carraghénine à 1 % dans du sérum physiologique (Na Cl 0,9 %). Les animaux témoins reçoivent la gomme arabique à 5 %, le volume total employé dans tous les cas étant de 10 ml/kg. -12- On mesure le volume de chaque patte immédiatement avant l'injection de carraghénine (temps 0), puis trois et cinq heures après celle-ci, au moyen d'un pléthysmographe à mercure. On calcule pour chaque animal l'indice d'inflammation au bout de 3 heures (I 3) et au bout de 5 heures (I 5) après l'injection de carraghénine moyennant les formules suivantes: V 3 V 5 3 VO x 100 15 = x 100 dans lesquelles: VO = volume de la patte au temps zéro (immédiatement avant l'administration de carraghénine) V 3 = volume de la patte 3 heures après l'injection de carraghénine V 5 = volume de la patte 5 heures après l'injection de carraghénine. On calcule l'indice d'inflammation moyen pour le lot témoin au bout de 3 heures (It 3) et au bout de heures (It 5). Le pourcentage d'inhibition de l'oedéme (activité anti-inflammatoire) est calculé pour chaque animal moyennant les formules: (It I 3) (It I 5) A__ 3 _ 3 x 10 A 5 5 x O A 3 = (It 100) x 100 A 5 = (It 5 100) x 100 dans lesquelles: A 3 = activité anti-inflammatoire en pourcentage d'inhibition de l'oedéme au bout de 3 heures A 5 = activité anti-inflammatoire en pourcentage d'inhibition de l'oedème au bout de 5 heures. -13- L'activité anti-inflammatoire est proportionnelle au logarithme de la dose administrée A partir de la courbe logarithme dose effet %, on obtient la dose qui réduit le volume de l'oedème de 25 % On adopte cette dose comme DE-50, puisque l'effet maximum atteint est la réduction de l'oedème de 50 %. Le tableau I ci-après récapitule les résultats obtenus avec les dérivés des exemples précédemment décrits. TABLEAU I Produit DE-50 en mg/kg p o. 3 heures 5 heures Exemple 1 > 40 > 40 Exemple 2 2,3 2,6 Exemple 3 > 40 > 40 ___________________-________________-__________________ Exemple 4 38 39 Exemple 5 > 40 > 40 Exemple 6 > 40 > 40 Exemple 7 20 25 Phénylbutazone 17 17 -14- Activité analgésique face à la douleur induite par l'acétylcholine Méthode de Collier (Collier, H O W Dinneen, L C Johnson, C.A et Schneider, C Br J Pharmac Chemother, 32, 295-310 ( 1968)). On utilise des souris mâles de souche Swiss d'un poids compris entre 20 et 25 g On place les souris dans des cages individuelles On administre à chaque animal, par voie intrapéritonéale, un volume de 0,2 ml/20 g d'une solution de bromure d'acétylcholine de 0,32 mg/ml. La dose de bromure d'acétylcholine injectée est donc de 3,2 mg/kg On compte, pendant 5 minutes, le nombre de contorsions ou d'étirements qu'effectue chaque souris. Après 5 minutes on administre les produits en employant comme véhicule la gomme arabique à 5 % Au bout de et de 120 minutes de l'administration des produits, on redonne une injection d'acétylcholine et on compte les contorsions observées pendant 5 minutes. On calcule pour chaque animal, le pourcentage d'inhibition du nombre de contorsions au bout de 40 et de minutes moyennant les formules suivantes: /N N 40 \ N O N 1 ( 4N N) A 120 N x 100 0 O 10 2 dans lesquelles N = nombre de contorsions avant l'administration du produit = nombre de contorsions 40 minutes après l'admi- nistration du produit N 120 = nombre de contorsions 120 minutes après l'administration du produit. -15- Le pourcentage d'inhibition des contorsions est directement proportionnel au logarithme de la dose administrée A partir de la courbe logarithme dose effet % on obtient la dose qui réduit le nombre de contorsions jusqu'à la moitié de la valeur initiale (DE-50). Le tableau II ci-après récapitule les résultats obtenus avec les dérivés des exemples précédemment décrits. TABLEAU II Produit Exemple 1 _____Exemple 2 _ Exemple 3 _____Exemple 4 _ Exemple 5 Exemple 6 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Phénylbutazone DE-50 en mg/kg p o. min. > 160 1,8 > 160 > 160 _ 4 O _ _ _ _ _ min. > 160 1,1 > 160 > 160 Inhibition de la prostaglandine-synthétase de vésicule séminale de boeuf Méthode de Yoshimoto (Yoshimoto, A, Ito, H et Tomita, K. J Biochem, 68, 487 ( 1970). 7,5 -16- La détermination de l'activité de la prostaglandine- synthétase ( 1 14 99 1) s'effectue en mesurant les augmentations d'absorbance à 278 nm dues à la formation de la prostaglandine B à partir de la prostaglandine E, en milieu alcalin. La température d'incubation a été dans tous les cas de 37 O,10 C Le procédé utilisé est mis en oeuvre comme suit: - à 1,5 ml de solution de cofacteur ( 0,55 mg d'hydro- quinone + 0,5 mg d'hémoglobine + 7,7 mg de glutathion dans 12 ml de tampon Tris-HC 1 0,2 M de p H 8,0), contenant mg d'enzyme, on ajoute 0,5 ml de solution de substrat ( 0,6 mg d'acide araquidonique dans 10 ml de tampon) et 0,5 ml de tampon, et on effectue une incubation à 37 C pendant 10 minutes On arrête la réaction enzymatique par addition de 1,5 ml d'acide citrique 0,2 M et la p GE s'extrait avec 2 x 5 ml d'acétate d'éthyle On évapore la phase organique sous courant d'azote à 40 C et le résidu est redissous dans 2 ml de méthanol et 0,5 ml d'hydroxyde de potassium 3 M Finalement on mesure les absorptions à 278 nm face à un blanc auquel on ajoute 0,5 ml de tampon au lieu de 0,5 ml de solution de substrat. On exprime l'activité enzymatique comme augmentation de la densité optique pendant 10 minutes de réaction. L'inhibition exercée par la phénylbutazone et par exemple le dérivé correspondant à l'exemple 2 sur la prostaglandine-synthétase, se détermine en maintenant l'enzyme en contact avec les produits pendant 5 minutes. La méthode est la suivante: à 1,5 ml de solution de cofacteur, contenant 10 mg d'enzyme, on ajoute 0,5 ml des différentes solutions de phénylbutazone ou du dérivé de l'exemple 2, et on -17- maintient à 37 C pendant 5 minutes, après lesquelles on ajoute 0,5 ml de solution de substrat et on maintient l'incubation pendant 10 minutes supplémentaires à la même température. Les étapes postérieures sont identiques à celles décrites antérieurement La relation entre l'augmentation de densité optique des essais avec et sans inhibiteur est la valeur du pourcentage d'inhibition. Dans le tableau III on indique, pour la phénylbutazone et le dérivé de l'exemple 2, les concentrations qui produisent une inhibition de 50 %. TABLEAU III Inhibition de la prostaglandine-synthétase ( 1 14 99 1) par la phénylbutazone et le dérivé de l'exemple 2, in vitro. Produit CI 50 (M) Phénylbutazone 3 x 10-4 Exemple 2 1 x 10-4 Toxicité aigle Méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J T et Wilcoxon, E -J Pharmacol Exp Therap, 96, 19-113 ( 1949)). On administre le produit par voie orale en suspension dans la gomme arabique à 5 % Le volume administré est de 25 ml/kg chez la souris et de 10 ml/kg chez le rat. On calcule selon la méthode citée la DL-50 Les résultats obtenus pour le dérivé de l'exemple 2 sont mentionnés dans le tableau IV ci-après. -18 - TABLEAU IV Espèce Sexe DL-50 (mg/kg) v o. Souris i 6 192 8 841 Rat i 434 1 994 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmaco- dynamiques, les dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6- dioxyde selon l'invention peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique humaine et animale, en particulier dans le traitement des affections aig Ues ou chroniques qui nécessitent l'utilisation d'agents anti-inflammatoires et/ou analgésiques, telles que par exemple l'arthrite déformante, l'ostéoarthrite, la spondylite, les altérations musculosquelettlques aig Ues et la goutte aig Ue. En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter Elle sera généralement comprise entre environ 40 et environ mg/jour Les dérivés de l'invention seront par exemple administrés sous la forme de comprimés, de gélules ou de suppositoires. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, trois formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. -19- Exemple de formule par gélule -méthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H- 1,3-oxazino /5,6-c_ l 1,27 benzothiazine- 2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde 0,020 g Lactose 0,136 g Talc 0,0016 g Stéarate de magnésium 0,0016 g Aerosi I-200 0,0008 g Poids gélule 0,160 g Exemple de formule par comprimé -méthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H- 1,3-oxazino C,6-cl /1,2 l benzothiazine- 2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde 0,020 g Avicel p H 102 0,016 g Lactose 0,055 g Primojel 0,003 g Polivinylpyrrolidone 0,005 g Stéarate de magnésium 0, 001 g Poids comprimé 0,100 g Exemple de formule par suppositoire -méthyl3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H- 1,3-oxazino 5,6-cl l 1,2 l benzothiazine- 2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde 0,050 g Monolène 1,950 g Poids suppositoire 2,000 g -20- REVENDICATIONS 1/ Nouveaux dérivés d'oxazinobenzothiazine-6,6- dioxyde répondant à la formule générale I: X O N dans laquelle: R représente un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en C 1 à C 4, en particulier les radicaux méthyle et éthyle, X représente un atome d'oxygène ou de soufre Hêt représente un hétérocycle insaturé mono ou bicyclique contenant un hétéroatome d'azote en position ortho duquel ledit hétérocycie est relié à l'atome d'azote du cycle oxazinique, ledit hétérocycle contenant éventuellement 1 ou 2 autres hétéroatomes additionnels choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, et pouvant en outre être substitué par un ou deux radicaux méthyle. 2/ Nouveaux dérivés de formule générale I selon la revendication 1, caractérisés en ce que Hét représente un radical hétéromonocyclique insaturé à 5 ou 6 chaînons. -21- 3/ Nouveaux dérivés de formule générale I selon l'une des revendications i ou 2, caractérisés en ce que Hét représente un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux suivants: 2-pyridyle; 2-( 4-méthyl pyridyle); 2-( 6-méthyl pyridyle) 2pyrimidinyle; 5-mnéthyl-3-isoxazolyle; 2-thiazolyle 4-méthyl-2-thiazolyle; 5-méthyl-2-thiazolyle; 4,5-dimnéthyl-2-thiazolyle; 2-benzothiazolyle; 3-isoxa- zolyle; 5-isoxazolyle; 5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyle. 4/ Nouveaux dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 5-éthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino 5, '6-cl 7 l 1,2 l benzothiazine-2, 4 ( 3 H) dione-6, 6-dioxyde le 5-méthyl3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-l,3-oxazino Z 5,6-cl /1,27 benzothiazine-2,4 ( 3 H) dione-6,6-ixd le 5-méthyl-3-( 2-pyridyl)-2 H,5 H-1,3-oxazîno/5,6-c J 7 /1,2 _ 7 benzothiazine-2 ( 3 H) thione-4-one-6, 6-dioxyde; le 5-méthyl-3-n ( 5-méthyl isoxazolyl)l 7-2 H,5 H-1,3- oxazino 5,6-c J 7 l 1,2 l 7 benzothiazine-2,4 ( 3 H) dione-6,6-dioxyde; le 5-mé-thyl-3-( 2-pyrimidinyl)-2 H,5 H-1,3-oxazino/5,6-c_l l-1,2; 7 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde; le 5-méthyl-3-Z 2-( 4-méthyl pyridyl)_l-2 H,5 H-1,3-oxazino, Z 5,6-cf /1,27 benzothiazine-2,4-( 3 H) dione-6,6-dioxyde, et le 5-méthyl-3-Z 2-( 6-méthyl pyridyl)_J-2 H,5 H-1,3oxazino /3,6-c J /1,2 l 7 benzothiazine-2,4 ( 3 H) dione-6,6-dioxyde. / Procédé de préparation des dérivés de formule générale I selon l'une des revendications i à 4, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale II -22- OH OR S ô O O dans laquelle R et R 1 représentent indépendamment l'un de l'autre un radical alcoyle inférieur linéaire ou ramifié en C 1 à C 4, en particulier les radicaux méthyle et éthyle, avec un composé intermédiaire préparé in situ répondant à la formule générale III lHét N = C = O (III) dans laquelle Hét a la signification donnée dans l'une des revendications 1 à 3 à propos de la formule générale I. 6/ Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé intermédiaire de formule générale III est préparé in situ par décomposition thermique d'un dérivé d'uréthane de formule générale IV O Hét NH C O R 2 (IV) dans laquelle: Hét a la signification donnée dans l'une des reven- dications 1 à 3 à propos de la formule générale 1, et -23- R 2 représente un radical phényle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle ou tert-butyle. 7/ Procédé selon l'une des revendications 5 et 6, caractérisé en ce que, pour obtenir un dérivé de formule générale I dans laquelle X représente un atome de soufre, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle X représente un atome d'oxygène avec un agent de thiation. 8/ Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'agent de thiation est choisi parmi P 255 et le 2,4-bis-( 4-méthoxyphényl)-2,4-dithioxo 1,3,2,4-dithia- diphosphétane. 9/ A titre de médicaments nouveaux les dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 4. 10/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutiquement acceptable, un principe actif comprenant au moins un dérivé de formule générale I selon l'une des revendica- tions 1 à 4.