Brevet FR2534256A1 — publié le 19840413

-1 - Procédé de fabrication d'imidazoles et nouveaux inter- médiaires à utiliser dans le procédé. L'invention a trait à un nouveau procédé pour la fabrication de 4-méthyle-5-alkylthiométhylimidazoles. Dans le brevet anglais No 1 533 380 est décrit un procédé selon lequel des composés, par exemple de la formule sui- vante: Het-CH 2-S-CH 2 CH 2- NH-C ENHR 1 sont produits, dans laquelle Het est un groupe hétérocy- clique, par exemple un groupe imidazole, E est S ou NCN-et R 1 est H ou un alkyle inférieur, en laissant un composé de la formule: Het-CH 2 Z dans laquelle Het est défini comme ci-dessus et Z est un groupe mobile ou interchangeable (leaving) réagir avec un mercaptan de formule: HS-CH 2 CH 2-NH-C NHNR 1 1 "NHR dans laquelle R est défini comme ci-dessus. Le brevet espagnol No 463 839 décrit la préparation de la Cimétidine, N-cyano-N'méthyle-N"-L 2-l( 4-méthyle-5- imidazolyl)méthylthiol-éthyllguanidine en traitant 4-méthyle- -hydrozyméthylimidazole avec du thiourée suivi de la réac- tion avec N-cyano-N'-méthyle-N"-( 2-hydroxyéthyle)guanidine. Le brevet allemand No 2 211 454 décrit la préRaration de, par exemple, la Cimétidine, en laissant: Het-CH 2-Q dans laquelle Q est un groupe mobile et Het est un groupe 4-méthyle-5-imidazolyle, réagir avec HSCH 2 CH 2 NH 2 pour former Het-CH 2 SCH 2 CH 2 NH 2 qui est subséquemment traité avec: 3 2 NR 2 R 3 Z-C NHRR 1 pour donner par exemple la Cimétidine ou R est CH 3, R 2 est CN, R est un alkyle ou un aryle et Z est S. Il est connu que les matériaux de départ, c'est-à-dire les imidazoles substituées, pour ces méthodes, et d'autres méthodes connues, ne sont pas faciles à obtenir et la pré- sente méthode, par conséquent, emploie une approche totale- ment différente, aussi bien vis-à-vis du matériau de départ que des réactions, Dans le procédé conforme à la présente invention, le maté- riau de départ est constitué par un composé: CH 3 C-CCH 2 X lil ( 1) AB A B dans lequel un des substitués A et B est NQH et l'autre est O ou NOH X est un groupe mobile convenable, par exemple un halogène ou OZ, dans laquelle Z est un atome d'hydrogène ou par exemple un groupe acyle ou un groupe tosyle, ou X est NR 3-dans laquelle R est un alkyle; le matériau de départ préféré étant les composés d'halogène facilement disponibles, par exemple: 1-bromo-3-oximino-2-butanone 4-chloro-3-oximino-2-butanone le composé (I) est traité dans une première étape avec: NCN HS Alk NH-C 2 \ NH Alk (I) de préférence à froid, en présence d'une base forte, telle que l'éthoxyde de Na, pour donner: _ NCN CH 3 C-CCH 2 S Alk NH-C'z NNH Alk 2 (III) dans laquelle Alk est un groupe alkylène et Alk 2 est un groupe alkyle ayant l à 4 atomes de carbone. 3 - Les composés (III) sont nouveaux et constituent un autre aspect de l'invention. Dans une seconde étape, le composé III est fermé en anneau par traitement avec le formaldéhyde ou un donneur de (corps cédant du) formaldehyde, par exemple le paraformaldéhyde ou des mélan- ges de formaldéhyde et/ou de donneurs de formaldéhyde et de l'anm Tniaque ou des donneurs d'amnmniaque, p ex acétate d'ammonium ou des réactifs de formule YN = CH 2 dans laquelle Y est HO ou de préférence un groupe aralkyle, quoique d'autres groupes puissent aussi être appropriés, pour donner un imidazole N-oxyde IV ou V. +N CH 3, 1 a NCN 1 N CH 2 SCH 2 CH 2 NH-C (IV) 1 2 y _-NHCH 3 Y Y N CH 3 i j s,,NCN +N CH 2 SCH 2 CH 2 NH-C (V) NNHCH 3 O o Y est défini comme ci-dessus, ou-H Quand Y est H, le composé peut être constitué d'un mélange de deux tauto- mères, par exemple un N-oxyde et le tautomère N-hydroxy correspondant. Le composé IV ou V est ensuite réduit sélectivement, si Y est autre que H ou OH, pour réduire le groupe Y à H et finalement désoxygéné pour donner le produit désiré: N aussi avoir lieu avant la réduction. Les composés III étaient antérieurement inconnus, et puisqu'ils contiennent une multitude de sites réactifs, il est à la fois inattendu et surprenant qu'ils puissent être transformés en imidazole N-oxydes avec de bons rende- ments Il est particulièrement surprenant que la partie N-cyanoguanidine puisse subir le traitement avec les réac- tifs nécessaires pour le bouclage en anneau, et en outre, conformément à la "Zeitschrift fur Chemie" 10 ( 1970), 211- 215, les 2-non substitués imidazole N-oxydes ne peuvent pas être isolés dans des conditions de réaction analogues à celles utilisées dans la présente invention. La réduction sélective de IV et V était imprévisible et tout à fait surprenante; à priori on devait s'attendre à ce que le lien C-S type benzylique soit celui le plus facilement réduit par les méthodes connues. Il n'était pas non plus prévisible que la désoxygénation des composés IV et V puisse être entreprise, du fait du nombre d'autres sites réactifs qui sont ouverts pour l'at- taque par les réactifs de désoxygénation connus, et l'em- ploi de ceux-ci conduit aussi à des résultats non satis- faisants De façon surprenante, on a trouvé que les com- plexes de dioxyde de soufre-trialkylamine, par exemple (CH 3)3 N -SO 2, ou l'acide formamidinosulfinique donnaient le produit désiré avec un bon rendement On se serait attendu à ce que le trioxyde de soufre résultant ou l'acide sulfonique donne des réactions latérales incer- taines (cf Synthesis, 1979, 36). Les exemples suivants illustrent la présente invention. -5- Exemple 1 (première étape de la réaction) N-Cyano-N'méthyle-N"-{{ 2-( 3-oximino-2-oxobutyle)thio}éthyle} guanidine (II Ia). Du sodium ( 11,0 g, 0,48 mol) a été ajouté à l'éthanol ( 250 ml), suivi de N-cyano-N Lméthyle-N"-( 2-mercaptoéthyle) guanidine (Il, 76,0 g, 0,48 mol). Au mélange ci-dessus, on a ajouté goutte à goutte à 20-25 C, une solution de 1-bromo-3-oximino-2-butanone -( 86,0 g, 0,524 mol) dans l'éthanol anhydre ( 250 ml) Le mélange de réaction a été laissé à 5 C pendant une nuit, le précipité de bromure de sodium a été enlevé par filtration et le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité, in vacuo Le résidu a été dissout dans l'acétonitrile ( 800 ml) et agité avec de la silice pendant 30 min, la silice a été ensuite en- levee par filtration, et le filtrat a été évaporé in vacuo. Après trituration avec l'éther, le composé du titre a pu être isolé ( 99,0 g, 80 %) Par agitation avec l'eau et fil- trage, un échantillon analytiquement pur a été obtenu. P.f 111-112 C C 9 H 15 N 502 S; trouvé (Calc): C 41,97 ( 42,00), H 5,90 ( 5,88), N 27,08 ( 27,22), S 12,66 ( 12,46). Les spectres IR et H-NMR sont en accord avec la struc- ture indiquée. Exemple 2 (première étape de la réaction) N-Cyano-N'méthyle-N"-f{ 2-( 2oximino-3 oxobutyle)tio}éthyle} guanidine (II Ib). Du sodium ( 5,75 g, 0,250 mol) a été dissout dans l'éthanol ( 100 ml) et ajouté à la N-cyano-N'-méthyle-N"-( 2-mercapto- éthyle)guanidine (II, 39,6 g, 0,250 mol) dans l'éthanol ( 60 ml) La solution résultante a été ajoutée sous azote pendant 1 h, et ensuite ajoutée à une solution de 4-chloro- 3-oximino-2-butanone ( 33,9 g, 0,250 mol) dans l'éthanol ( 80 ml) pendant une période de 40 min à 250 C La solution résultante a été gardée une nuit à 5 C, et le précipité isolé par filtration suivi d'un lavage à l'éthanol Ce produit a été agité dans l'eau pendant 30 min, et reisolé 6 - pour donner le composé du titre ( 36,8 g, 57 %) sous forme de cristaux de couleur beige P F 133-134 QC (dec). C 9 H 15 N 502 S;trouvé (Calc) C 42,15 ( 42,00), H 6,00 ( 5,88) 915 5 2 N 26,96 ( 27,22), S 12,20 ( 12,46) Les spectres IR et H-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 3 (seconde étape de la réaction) N-Cyano-N'méthyle-N"-{ 2-{{( 1-benzyle-3-oxydo-méthylimidazol- -yl)méthyle}thio}éthyle}guanidine (I Va). Le composé II Ia ( 67,5 g, 0, 262 mol) dans du méthanol ( 1,0 1) a été mélangé avec du Nbenzylméthylèneimine ( 62,0 g, 0,521 mol) dans de l'éther de pétrole ( 1, 0 1) et le mélange a été refluxé pendant 72 h La phase méthanol a été isolée, ex- traite avec de l'éther de pétrole et le solvant a été évaporé, in vacuo, à 40 C Le résidu semicristallin a été agité avec de l'éther, ce qui a provoqué une autre cristal- lisation et les cristaux ont été séparés par filtration. La liqueur mere a été concentrée à nouveau et à nouveau traitée avec de l'éther, ce qui permit une nouvelle récolte de cristaux Le produit combiné a été dissout dans un mélange 1:4 de méthanol et de chloroforme, la solution a été agitée avec de la silice, et la silice a été séparée par filtration Le filtrat a été concentré, in vacuo, le résidu agité avec de l'acétonitrile, et les cristaux résul- tant ont été séparés par filtration et lavés à l'éther pour donner le composé en titre ( 66,0 g, 70 %) P F 186- 187 C (dec) C 17 H 22 N 60 S; trouvé (Calc) C 56,56 ( 56,95), H 6,17 ( 6, 19), N 23,23 ( 23,45) S 8,78 ( 8,95) Les spectres 1 13 IR, 1 H-NMR et 1 C-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 4 (seconde étape de la réaction) N-Cyano-N'méthyle-N"-{ 2-{{(Ibenzyle-3-oxydo-4-méthyle imidazol-5-yl)méthyle}thio}éthyle}guanidine (I Va). De la N-Cyano-N Lméthyle-N"-{{ 2-( 3-oxymino-2-oxobutyle)- thio}éthyle}guanidine (II Ia) ( 12,9 g, 50 mmol) dans du méthanol ( 60 ml) a été mélangé avec de la N-benzyle méthylène-imine ( 9,0 g, 75 rmmol) et de l'acide acétique ( 0,6 g 10 mmol) puis agité à 25 C pendant 18 h Le solvant a été évaporé in vacuo, à 5 'C Le résidu résultant a ëté chauffé à reflux avec de l'acétone ( 100 ml) pendant 30 min Après quoi se produisit la cristallisation Après refroidissement à 10 C' les cristaux ont été séparés par filtration et séchés pour donner le composé en titre ( 15,2 g 85 %) p f 183-184 C (dec). Exemple 5 (Seconde étape de la réaction). N-Cyano-Nlméthyle-N"-{ 2 {( 1-benzyle-3-oxydo-5-méthylimida- zol-4-yl)méthyl}thio}éthyle}guanidine (Va). Le composé II Ib ( 2,57 g, 0,010 mol) dans du méthanol ( 25 ml) a été mélangé avec de la N-benzylméthylèneimine ( 2,38 g, 0,020 mol) etchauffé sous azote à reflux pendant 17 h La solution obtenue a été évaporée,à siccité in vacuo, et le résidu a été cristallisé dans l'acétonitrile pour donner le composé en titre ( 2,87 g, 80 %, p f 178 -180 C dec). C 17 H 22 N 6 OS; trouvé (Calc) C 56,77 ( 56,96), H 6,20 ( 6,19), N 23,61 ( 23,45), S 9,03 ( 8,95) Les spectres IR et H-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 6 (étape d'extraction) N-Cyano-N'-méthyle-N"-{ 2 {{( 1-oxydo-5méthylimidazol-4-yl) méthyle}thio}éthyle}guanidine (I Vb). Le composé I Va ( 35,0 g, 0,0976 mol) a été mis en suspension dans de l'ammoniaque liquide ( 700 ml) et du sodium ( 7,2 g, 0-,31 mol) a été ajouté, suivi par du chlorure d'ammonium ( 16,7 g, 0,31 mol) L'ammoniaque a été ensuite enlevé par chauffage à température ambiante, de l'alcool anhydre ( 200 ml) a été ajouté, et le mélange en réaction a été agité pendant 30 min puis filtré Le filtrat a été concentre, in vacuo, le résidu a été lavé avec de l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle a été séparée par décantation, et le résidu obtenu cristallisé dans du méthanol pour donner le composé en titre ( 15,3 g, 58 %) p f 161-162 C. 8 - C 10 H 16 N 6 OS; trouvé (Calc) C 43,65 ( 44,75), H 6,00 ( 6,01), N 30,86 ( 31,32), S 12,02 ( 11,95) Les spectres IR 1 H-NMR et 13 C-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 7 (Etape d'extraction) NCyano-N'méthyle-N"-{ 2-{{( 1-oxydo-4-méthylimidazol-5-yl) méthyle}thio}éthyle}guanidine (Vb). Le composé I Vb ( 3,59, 10,0 mmol) a été dissout dans de l'ammoniaque liquide ( 100 ml) et du sodium ( 0,53 g, 23 mmol) a été ajouté en petites proportions, suivi par du chlorure d'ammonium ( 1,23 g 23 mmol) L'ammoniaque a été enlevé par chauffage à température ambiante; du propanol a été ajouté, la suspension formée a été agitée pendant 30 min -et filtrée. Le filtrat a été ensemencé avec des cristaux de Vb et refroi- di Le produit cristallin précipité a été séparé par fil- trage et séché pour donner le composé en titre'( 2,0 g, 75 %) p.f 176-178 C (dec) La recristallisation dans du méthanol sec élève le p f à 180-183 C (dec) C 10 H 16 N 60 S; trouvé (Calc) C 44,62 ( 44,75), H 5,96 ( 6,01), N 31,24 ( 31,32), S 11,98 ( 11,95) Les spectres IR et 1 H-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 8 (Seconde étape de la réaction IIIB Vb directement) Composé Vb. Le composé II Ib ( 2,57 g, 10,0 mmol), de l'acétate d'ammon- ium ( 1,15 g, 15,0 mmol) et du paraformaldéhyde ( 0,33 g, 11,0 mmol) dans de l'acide acétique 2 N ( 20 ml) ont été agités pen- dant 2 h à 65 C HPLC indique un rendement de 72 % du com- posé en titre Le solvant a été enlevé in vacuo, et le résidu ajusté à un p H 8 avec de la potasse 3 N Le solvant a été enlevé in vacuo et le résidu a été dissout dans du chloroforme-méthanol ( 4:1), suivi par une agitation avec de la silice et filtration Le filtrat a été évaporé in vacuo et le résidu a été cristallisé dans du méthanol pour donner 1,20 g de Vb, H 20 La liqueur mère a fourni une autre récolte de Vb, H 20 ( 0,51 g) par chromatographie sur gel de silice Le rendement total en cristaux Vb, H 20 a été 60 % C 10 H 16 N 6 OS, H 20; trouvé (Calc) C 41,70 ( 41,94), H 6,19 ( 6,34), N 29,42 ( 29,35), S 11,25 ( 11,20), H 20 6,33 ( 6,29) La recristallisation dans de l'éthanol sec a élevé le p f à 181-183 C (dec) Le composé est identique à un échantillon authentique (Spectroscope IR et 1 H-NMR). Exemple 9 (Seconde étape de la réaction II Ib)Vb directement) Composé Vb. Le composé II Ib ( 5,15 g, 20,0 mmol) du dihydrogènephosphate d'ammonium ( 2,30 g, 20,0 mmol), de l'hydrogènephosphate d'ammonium ( 1,32 g, 10,0 mmol) et du paraformaldéhyde ( 0,72 g, 24 mmol) dans l'eau ( 40 ml) ont été agités pendant 2 h à 65 C; après quoi I'analyse HPLC a montré une teneur de 57 % en composé Vb Le mélange de réaction a été ajusté à p H 8 avec de l'ammoniqaue aqueux et le solvant a été enlevé in vacuo Le résidu a été chromatographié sur du gel de silice avec du chloroformeméthanol ( 3:1) comme éluent La principale fraction de ceci a été cristallisée avec du méthanol pour donner 2,73 g ( 48 %) de Vb; H 20. Exemple 10 (Seconde étape de la réaction -III b Vb directement) Composé Vb. Du composé II Ib ( 3,86 g, 15,0 mmol) de l'acétate d'ammonium ( 1,61 g, 21,0 mmol) et du paraformaldéhyde ( 0,63 g, 21,0 mmol) dans l'acide acétique ( 40 ml) ont été agités pendant h à température ambiante, le solvant a été enlevé in vacuo et le résidu chromatographié sur de la silice avec du chloroforme-méthanol ( 3:1) comme éluent La principale fraction a été cristallisée dans le méthanol pour donner Vb, H 20 ( 1,71 g, 41 %), identique par IR et 1 H-NMR à l'é- chantillon authentique, - Exemple 11 (Seconde étape de la réaction II Ia I Vb) Composé I Vb. Du composé II Ia ( 2,57 g, 10,0 mmol) de l'acétate d'ammonium ( 1,15 g, 11,0 mmol) et du paraformaldéhyde ( 0,33 g, 11,0 mmol) dans l'acide acétique 2 N ( 20 ml) ont été agités pen- dant 2 h à 65 C; après quoi, l'analyse HPLC a montré une teneur de 40 % en I Vb Le solvant à été enlevé in vacuo, et le résidu a été ajusté à p H 8 avec de la potasse 3 N, suivi par une nouvelle évaporation, in vacuo Le résidu de ceci a été chromatographié sur du gel de silice avec du chloro- forme-méthanol ( 3:1) comme éluent La principale fraction a été cristallisée dans du méthanol pour donner 0,68 g ( 25 %) I Vb. Exemple 12 (Etape de désoxydation) N-Cyano-N'méthyle-N"-{ 2-{ 4méthylimidazol-5-yl)méthyle} thioléthyle}guanidine (Cimétidine). Du composé I Vb ( 3,00 g, 11,2 mmol) du triméthylamine-dioxyde de soufre ((CH 3)3 N -SO 2, 2,7 g, 22 mmol) dans du méthanol ( 60 ml) ont été chauffés à 130 C pendant 5 h dans un auto- clave Après refroidissement, le mélange de réaction a été concentré, in vacuo De l'eau ( 6 ml) et du carbonate de potassium ( 2,0 g, 14,5 mmol) a été ajouté, ce qui a permis l'isolation d'un rendement presque quantitatif de Cimétidine crue ( 2,83 g, m p 136-138 O) Après recristallisation, le p.f a été élevé à 142-143 C C 10 H 16 N 6 S; trouvé (Calc) C -47,60 ( 47,60), H 6,42 ( 6,39), N 32,94 ( 33,31), S 12,81 ( 12,71) Les spectres IR et HNMR sont identiques à ceux d'un échantillon authentique. - Exemple 13 (Etape de désoxydation) Cimétidine. Du composé I Vb ( 121 mg, 0,45 mmol) a été dissout dans du diméthyleformamide ( 4,8 ml), de l'acide formamidinosulfi- nique ((H 2 N)2 C-202, 49 mg, 0,45 mmol) a été ajouté et le mélange a été chauffé à 100 C pendant 1 h; après quoi on 11 - a constaté qu'il contenait 48 % de Cimétidine par HPLC. Exemple 14 (Etape de désoxydation)- Cimétidine. Du composé I Vb ( 2,00 g, 7,5 mmol) a été dissout dans du 2éthoxyéthanol ( 40 ml), du sulfinate de triméthylammonium ( 2,70 g, 21,9 mmol) a été ajouté et le mélange a été chauffé à reflux pendant 15 min Ensuite, l'analyse par HPLC a montré la présence de 72 % de Cimétidine dont 1,30 g, 69 % a pu être isolé. Exemple 15 (Etape de désoxydation) Cimétidine. Du composé Vb a été désoxygéné de façon analogue à la méthode décrite dans l'Exemple 11 pour donner de la Cimé- tidine. Exemple 16 (Désoxydation de V avant enlèvement du groupe benzyle) N-Cyano-N'-méthyle-N"-{ 2-{{( 1-benzyle-5-méthyle imidazol -4-yl)méthyle}thio}éthyle}guanidine (A). Du N-Cyano-N'-méthyle-N"-{ 2 {{( 1-benzyle-3-oxydo-5-méthyle- imidazol-4-yl)méthyle}thio}éthyle}guanidine (V) ( 7,2 g, mmol) a été chauffé à reflux avec 1,7 M triméthylamine-. dioxyde de soufre dans l'éthanol ( 24 ml) pendant 6 h Après refroidissement à O C, les cristaux ont été séparés par filtration et séchés pour donner le composé en titre ( 6,2 g, 91 %) p f 178-179 C C 17 H 22 N 6 S; trouvé (Calc) C 59,53 ( 59,62), H 6,55 ( 6,48), N 24,43 ( 24,54), S 9,41 ( 9,36) Les spectres 'H-NMR et 13 C-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 17 (Désoxydation du I Va avant enlèvement du groupe benzyle) N-Cyano-N'-méthyle-N"-{ 2-{{( 1-benzyle-4-méthyle imidazol- -yl)méthyle}thioléthyle}guanidine (B) Méthode I. 12 - Du N-Cyano-N'-méthyle-N"-{ 2-{{( 1-benzyle-3-oxydo-4- méthyle-imidazol-5-yl)méthyle}thio}éthyle}guanidine (IV a) ( 17,9 g, 50 mmol) a été chauffé à reflux avec 1,7 M triméthyl- amine-dioxyde de soufre dans l'éthanol ( 60 ml) pendant 5 h. Après refroidissement à O C, les cristaux ont été séparés par filtration et séchés pour donner le composé du titre ( 14,9 g, 87 %) p f 173-175 C C 17 H 22 N 6 S; trouvé (calc) 17 22 6 C 59,81 ( 59,62), H 6,44 ( 6,48), N 24,83 ( 24,54), 59,42 ( 9,36) Les spectres 'H-NMR et T 3 C-NMR sont en accord avec la structure indiquée. Exemple 18 (B) Méthode II. Du composé IV a ( 3,58 g, 10 mmol) a été dissout dans du méthanol ( 50 ml) et on y a ajouté 5 % de pall&dium sur du carbone ( 0,36 g) Le mélange a été agité dans une atmos-, phère d'hydrogène ( 1 atm) pendant 3 jours à température ambiante Le catalyseur a été filtré Le filtrat a été évaporé jusqu'à siccité; au résidu on a ajouté de l'acétone ( 60 ml) et on a chauffé à reflux Après refroidissement à température ambiante, les cristaux ont été séparés par filtration et séchés pour donner le composé du titre ( 3,05 g, 89 %) p f 172-175 C. Exemple 19 (Enlèvement du groupe benzyle) N-Cyano-N-méthyle-N"-{ 2-{{( 4méthyle imidazol-5-yl)méthyle} -thioléthyle}guanidine (Cimétidine). Du composé B ( 274 g 0,80 mol) a été mis en suspension dans de l'ammoniaque liquide ( 1200 U ml) Du sodium ( 40,0 g, 1,74 mol) a été ajouté, suivi par du chlorure d'ammonium ( 93,1 g, 1,74 mol) dissout dans l'eau ( 400 ml) Oh a fait évaporer l'excès d'ammoniaque La suspension obtenue a été-filtrée. Le précipité a-été séché pour donner le composé du titre ( 185 g, 92 %) p f 138-141 C HPLC indique une pureté de 97 %. Revendications 4 Procédé pour la fabrication de 4-méthyle-5-alkylthio- imidazoles, de formule générale: N CH NCN 'N X CH 2 S Alk 1-NH-C \ 'NH Alk 2 o Alk 1 est un groupe alkylène et Alk est un groupe alkyle ayant 1-4 atomes de carbone, comprenant la réaction des composés de formule: CH C-CCH X 3 U il 2 AB o X est un groupe mobile et un des substituants A et B est NO Hr l'autre étant O ou NOH, avec un composé de formule: NCN HS Alk NH C Hk C 2 NH Alk o Alk et Alk sont définis comme ci-dessus pour donner: - NCN CH 3 C-CCH 2 S Alk NH-C 2 I II NH Alk 2 A B 2 NH Alk B qui est ensuite-bouclé en anneau par traitement avec le formaldéhyde ou undonneur de formaldéhyde, ou des mélanges de formaldéhyde ou des donneurs de formaldéhyde et d'ammo- niaque ou d'un donneur d'ammoniaque, ou des réactifs de formule: YN = CH 2 o Y est H ou un groupe amovible pour former: -0 + 1 C NCN N CH S Alk NH-C 12 NH Alk 2 Y ou Y N CH 3 v INCN ÈNH Alk- 14 - o, si Y est H ou OH est désoxygéné pour donner le produit désiré, et si Y est autre que H ou OH est soumis à une réduction séparée et à des réactions de désoxygénation pour réduire le groupe Y à H et enlever l'oxygène, respec- tivement pour donner le produit désiré. 2 Procédé selon la revendication 1, o X est un halogène, acyloxy ou tosyloxy, ou NR 3 o R est un alkyle. 3 Procédé selon la revendication 1, o Alk 1 est CH 2 CH 2 et Alk est CH 3. 4 A titre de produit nouveau utilisable dans le procédé de la revendication 1, les composés ayant la formule: 4 NCN CH 3 C-C-CH 2 SCH 2 CH 2 NH-C 3,A B 2 22 NHCH 3 o un des substituants A et B est NOH et l'autre est O ou NOH.