Brevet FR2528431A1 — publié le 19831216

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,4- dihydropyridine sous forme optiquement active ou sous forme racémique, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. Le brevet européen n 150 divulgue une large classe de dérivés de la 1,4-dihydropyridine La demande de brevet britannique n 2 037 766 A décrit d'autres exemples de cette classe. La Demanderesse a maintenant trouvé qu'un groupe particulier de dérivés de la 1,4-dihydropyridine optiquement actifs et racémiquesinconnusjusqu'à présent, qui ne sont pas décrits spécifiquement ou suggérés dans ces documents,présentent un profil pharmacologique particulièrement intéressant. La présente invention concerne plus particu- lièrement les dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I N 1 R 100 C COOR, {I) CH 3 dans laquelle l'un des substituants R et R signifie méthyle et l'autre isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclo- pentyle ou isopropoxyéthyle et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C 6 éventuellement substitut, soit sous forme optiquement active lorsque R 3 signifie l'hydrogène, soit sous forme racémique ou optiquement active lorsque R 3 a 0 l une signifcàtion autre que l'hydrogène, sous forme de baseslibresou de sels d'addition d'acides. Ces composés seront désignés par la suite comme composés de l'invention Les composés de formule I contiennent un atome de carbone asymétrique en position 4 du cycle de la 1,4-dihydropyridine, du fait de l'existence de daux groupes ester COOR 1 et COOR 2 différents. Lorslue le groupe alkyle en C 1-C 6 est substitué,le substituant est de préférence un groupe hydroxy, acétyl- oxy, méthoxy, éthynyle, diméthylamino ou morpholino. Les composés préférés sont ceux dans lesquels l'un des substituants R 1 et R 2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, spécialement ceux dans lesquels R 3 signifie alkyle en C 1-C 6 ou l'hydrogène, spécialement méthyle ou l'hydrogène, en particulier méthyle. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, procédé selon lequel a) on alkyle sur l'atome d'azote en position 1 un composé de formule Ia Rl OOC (Ia) H 3 C dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données précédemment, ou b) dans un isomère optique d'un composé de formule II R 1 OOC (I) dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations données précédemment, et R 4 signifie un groupe éliminable, on échange le radical R 4 par un radical OR 2 o R 2 -a la signification donnée précédemment, et, lorsque le composé de formule I est basique, on récupère un tel composé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le procédé de N-alkylation a) peut être effectué =selon les méthodes classiques, en utilisation des agents d'alkylation appropriés, par exemple un halo- génure d'alkyle, de préférence en présence d'une base comme l'hydroxyde de -sodium Lorsque le groupe alkyle est substitué et que le substituant est suscep- tible de réagir avec l'halogène, le substituant est de préférence protégé et le groupe protecteur est ensuite éliminé après l'alkylation. Le produit de M alkylation peut être récupéré de manière classique Lorsque le groupe alkyle situé sur l'atome d'azote en position 1 contient un groupe susceptible de former un sel, tel que le groupe diméthylamino ou morpholino, le produit de N-alkyla- tion peut être obtenu sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple sous forme d'un sel avec un acide organique tel que l'acide fumarique, ou d'un sel avec un acide minéral comme un acide halogéno-hydrique tel que l'acide chlorhydrique Les produits de départ dans le procédé a) sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits de départ connus Les produits de départ utilisés dans le procédé a) peuvent être préparés de manière analogue au procédé b), pour autant qu'ils soient optiquement actifs. Le procédé b) peut être effectué de manière classique Dans le composé de formule II, le groupe éliminable R 4 est par exemple un groupe OH ou un radical azolyle Les radicaux azolyle appropriés comprennent par exemple le radical imidazolyle de formule " 7 ' Il est connu que spécialement les groupes azolides, comme le groupe de formule N g sont très réactifs et échangent facilement leur reste azolyle, par exemple le reste l H-imidazol-l-yle,parle reste dérivant d'un groupe ester comme le reste du type OR 2, par exemple en ajoutant un alcool R 20 H l O et en faisant réagir les produits à une tenimparature élevée, par exemple comprise entre 60 et 1500. D'autres radicaux azolyle appropriés pour former un groupe azolide, sont par exemple les radicaux 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle, benzotriazolyle, benzirlidazolyle et tétrazolyle. Le procédé b) peut également être effectué selon une autre méthode classique, en utilisant des produits de départ de formule II dans laquelle R 4 est un groupe OR 5 o R 5 est un radical hydrocarboné chiral de configuration déterminée contenant un ou plu- sieurs groupes attracteurs d'électrons,ou un radical hydrocarboné contenant un groupe amino. Les groupes attracteurs d'électrons préférés comprennent le groupe phényle, le groupe méthoxy ou un groupe amino quaternisé Les groupes amino préférés sont les groupes di(alkyleen Cl-C 4) amino Les groupes amino quaternisés préférés sont les groupes tri-(alkyle en C 1-C 4)amino Le radical R 5 est de préférence un radical éthylesubstitué enposition par un groupe attracteur d'électrons ou par un groupe amino, comme le radical 2-(R)-CH 3 0-2-phényl-éthyleou le radical triméthylammonio- éthyleou diméthylaminoéthyle. Etant donné la présence des groupes attracteurs d'électrons ou du groupe amino, le groupe ester -COOR 5 est facilement transformé en groupe -COOR 2, par exemple par réaction avec un alcool R 20 H, de préférence sous des conditions basiques Les composés de formule II dans laquelle R 4 signifie OH et les autres composés de formule II peuvent être mis à réagir de manière simi- laire Les produits finals peuvent être isolés et puri- fiés selon les méthodes connues; si on le désire et si cela est possible, les produits peuvent être isolés et purifiés sous forme d'un sel d'addition d'acide. Dans les composés de formule II optiquement actifs utilisés dans le procédé b), R 4 est de préférence un radical azolyle ou un tel groupe OR* o R 5 est un radical hydrocarboné chiral de configuration déterminée, contenant un ou plusieurs groupes attracteurs d'électrons. Des produits de départ de formule II représentatifs peuvent être préparés comme indiqué dans les schémas réactionnels suivants I et II; ces schémas réactionnels illustrent l'obtention de deux formes optiquement actives I Ib l l (composé de formule II o R 1 = isopropyle, R 3 = H, R 4 = OR 5 et R 5 = 2-(R)-CH 30- 2-phényl-éthyle) et I Ib l 2 (composés de formule II o R 1 = isopropyle, R 4 = l H-imidazol-l-yle et R 3 = H) respectivement par séparation chromatographique et par cristallisation sélective. (Tableaux voir pagessuivantes) chromatographie \,/(-)-( 4 S) Ilb 1 1 Schéma I N\. "Il, + O (CH 2)2-CN H 2 e VI (CH 2)2-CN _> Vii 1 V -11, V N 0 '1 _ 1 _ O,_ ph ényl "O -CH _à 2 ' H OCH 3 ki N ', 2 MI AI NH ; 1 3 1. phenyl Il -0-CH 2 0)", " à H OCH, (+) ( 4 Rr", M (il r 1 l) CID 4. 1 M ' -à N\ 1 r N III N N -0 O (CH > 2)2-N N il, 11-1 Schéma Il 0 N '1-1 >-O (CH 2)2-116 l H R* G x R -H = 'acide di-0-01-p-toluoyl-(D) ou (L)-tartri que 1 \ Ix 11, O vii + il -(CH 2)2-N"- H 2 M 01 % 1 NF 3 0 (CH rll 2)2-N", Ili (+)-( 4 R) cristal 1 i Sati on \-Z/ (-) ( 4 s) 1 ib1 2 ester 3-diméthyl,-ami noéthyli que (+)-( 4 R) CH 1 XI 3 " ester 3-trimêthylammonioé-thylique (+)-( 4 R) (-)-( 4 s) XII Na OH acides 3-carboxyliques (-)-( 4 R) (+)-( 4 s) XIII composés 3-(IH-imidazol1-yl -carbonyl) ( 4-) ( 4 R) rlla 01 - M Co M 1 Ilb 1 3 Tandis' que les composés optiquement actifs I Ib l l du schéma réactionnel I sont obtenus directe- ment par séparation chromatographique du mélange corres- pondant d'esters diastéréoisomères, les composés opti- quement actifs I Ib l 3 du schéma réactionnel II pro- viennent du mélange des sels diastéréoisomères I Ib l 2 dont les composants peuvent être séparés par cristalli- sation sélective. On sépare les composés de préférence par cristallisation plutôt que par chromatographie lorsqu'on opère sur des quantités importantes. Après la séparation, le même traitement est appliqué aux composés I Ib l l et I Ib l 2 pour obtenir les produits finals de formule I. Aussi bien le reste chiral du groupe ester des composés I Ib l l que le reste diméthylamino-éthyle protoné du groupe ester des composés I Ib l 2 peuvent être transformés en reste OR 2 du groupe ester final; dans le schéma réactionnel II, ces groupes sont cepen- dant transformés par une voie indirecte qui constitue le mode de préparation préféré. Bien qu'il soit possible de préparer directe- ment les composés finals de formule I par transestéri- fication des composés I Ib l 2 ou, plus préférablement, des composés XI, un mode préféré consiste à créer, en passant par les composés XI, un groupe plus électro- phile par quaternisation (composés XII), permettant ainsi une seconde cristallisation et purification du sel. Comme les composés I Ib l 2, ceux du type XII peuvent être transestérifiés directement en composés de formule I Cependant, il est possible d'hydrolyser ces composés et de transformer les acides 3-carboxylique obtenus (composés XIII), soit directement, soit en passant par les 3-azolides I Ib l 3, en produits finals de formule I. Ces réactions peuvent être effectuées de manière clas- sique et permettent la préparation des composés de formule I avec de bonsrendementset à l'état très pur. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxy- carbonyl-l,2,6-triméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle lracémique, procéde a)l A une solution de 2,5 g de 4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-l,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6- diméthyl-pyridiié-3-carboxylate d'isopropyledans 40 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute sous atmosphère d'azote 1,5 g d'hydroxyde de potassium solide pulvérise et 0,84 ml d'iodure de méthyle On agite le mélange à la température ambiante Apres une heure et demie, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait avec du chlorure de méthylene On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. Le composé du titre est purifié par chroma- tographie sur gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène comme éluant,et est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole F = 125 . Exemple 2 (-)-(S) et (+)-(R)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl-1,2,5-triméthyl-pyridine- 3-carboxylate d'isopropyle (composés de formule I, énantiomères) a) {+::R) et_-2-( 1 S-4-:2,î 1,3-benzoxadiazol-4: v 1:1,4: dihydro-5-:isoro 2 oxycarbonyl-2,6-dirnêth yl:2-ridine-3- carboxylate de 2-(R)-méthoxy-2-éhenyléthyl lcomposé (+) I Ib l l et composé (-) I Ib l ll 1) On chauffe pendant 7 heures à 120 une solution de 10,5 g de 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1 l,4- dihydro-5-(l H-imidazol-l-ylcarbonyl)-2,6-dimé- thyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (com- posé III) dans 35,0 g de (R)-2-méthoxy-2-phényl- éthanol lpréparé comme décrit-par W 4 Kirmse et col dans Chem Ber 108, 79 ( 1975)l L'excès d'alcool optiquement actif est éliminé par distillation sous vide poussé à 80-110 On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave la solution avec de l'acide chlorhy- drique 2 N froid, on la sèche et on l'évapore à siccité sous vide. 2) On chauffe pendant 20 heures au reflux une solu- tion de 3,5 g de 2-acétyl-3-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) lisomère (Z) ou (E) ou mélange d'isomères (Z) et (E)l et de 3,0 g de 3-amino-crotonate de 2-(R)méthoxy-2-phényléthyle(composé VIII) dans 100 ml de dioxanne et on l'évapore à siccité sous vide. Le mélange de diastéréoisomèresobtenu selon le procédé 1) ou 2) est séparé par chromatographie sur gel de silice à 5 atmosphères avec un mélange 1,5:1 d'hexane et d'éther comme éluant. Le premier composé élué est cristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane. F = 89 ; lal 546 = -920 (dans l'éthanol) (composé S). Le second composé élué est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane ou de méthanol et d'eau F = 127 ; lal 25406 = + 77 (dans l'éthanol) (composé R). b) +>-:S>-4:{ 2,1,3-benzoxadiazol-4-y 12-1,4-dihydro-5- thox b -2,6-dimth ridine-3-carboxylate d'isopro Ugle lcomposé de formule Ia, énantiomère, procédé b)l On chauffe pendant 50 heures au reflux et sous atmosphère d'azote 5,3 g de (-)- benzoxadiazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl- 2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-(R)-méthoxy- 2-phényléthylelcomposé I Ib l l (-)l dans une solu- tion de 0,3 g de sodium dans 100 ml de méthanol On réduit le volume de la solution à 50 % sous vide et on ajoute 100 ml d'eau glacée On extrait le mé- lange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et onl'évapore sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à basse pression en utilisant un mélange 1:4 d'hexane et d'éther comme éluant L'énantiomère pur (+)-( 45) fond à 142 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane. lal 546 = + 9,9 (éthanol, c = 1,5 g/dl) lal = + 6,70 (éthanol, c = 1,5 g/dl). D c):):-S:24:? 2,1,3-benzoxadiazol-4:: 4 dhdro-5- méthoxy-carbonyl-l,2,6-trimethyl:pyridine-3-carboxy:_ late d'isoero 2 Ele lcomposé de formule I, énantiomère, procédé a)l A une solution de 0,7 g de (+)-( 4 S)-( 2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl- 2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle dans 10 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute 0,43 g d'hydroxyde de potassium pulvérisé Après addition de 0,23 ml d'io dure de méthyle, on agite le mélange pendant 1 heure sous atmosphère d'azote puis on le 28431 verse dans de l'eau glacée On extrait le mélange avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice à basse pression en utilisant un mélange 49:1 de chlorure de méthy- lène et d'éther comme éluant Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, le composé du titre fond à 92 lal 546 = -3 (éthanol, c = 0,67 9 /dl), lal 06 = -25 (chloroforme, c = 1,0 g /dl). d) 1:1-13-:1:ja 1,3:benzoxadiazol-4:yl)y,4:dihydro 5 méthoxy-carbonyl-2,6diméthyl:ridine-3-carboxylate _ _ _ _ _ __ _ ___-__ _ _-__-__ _ _ _ _ 22 'isoer 29 py lcomposé de formule Ia, énantiomère, procédé b)l Ce composé est préparé à partir de l'iso- mère (+)-( 4 R) obtenu sous a),en procédant de manière analogue à celle décrite sous b) Il fond à 140 après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane lal 206 = -10,1 (éthanol, c = 1,67 g/dl). la 546 lalD = -6,7 (éthanol, c = 1,67 g/dl). e) (±:(R 124:( 2,1,3-benzoxadiazol:4-y 1:2,4-dihydro-5- méthoxy carbonyl-1,2,6-triméthïl-pyridine-3-carboxy:- late d'iso 2 ropyle lcomposé de formule I, énantiomère, procédé a)l Ce composé est préparé à partir de l'iso- mère (-)-( 4 R) obtenu sous d), de manière analogue à celle décrite sous c) Apres cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, il fond à 93 . lal 26 = + 3,1 (éthanol, c = 0,83 g/dl). 546 + 30 (éhnc 0,3 gd) lal 5046 = + 23 (chloroforme, c = 1,1 g/dl). 546 '' L'imidazolide (III), utilisé sous a)l) a un point d'ébullition de 166 et est préparé par réaction de l'acide 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4- dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3- carboxylique (composé IV) avec un léger excès de 1,1 '- carbonyldiimidazole dans le dioxanne. L'acide IV (F = 213 ) est obtenu par hydrolyse à la température ambiante du 4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)- 11,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6- diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2-cyanoethyle (com- posé V) avec 3 moles de Na OH dans un mélange 2:1 d'eau et de l,2-diméthoxyéthane. L'ester V (F = 125 ) est préparé par réaction de l'aminocrotonate de 2cyanoethyle (composé VI) avec le 2-acetyl-3-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2propénoate d'isopropyle (composé VII) dans le dioxanne. L'ester VI (F = 88 ) est obtenu par réaction de l'acétoacetate de 2cyano-éthyle en solution benzénique avec de l'ammoniac gazeux. L'ester VII est préparé par condensation du 2,1,3-benzoxadiazol 4-carbaldéhyde avec l'aceto- acétate correspondant dans le benzène à l'ébullition, en présence de quantités catalytiques de pipéridine et d'acide acétique. L'ester VII cristallise sous forme d'un mélange qui peut être séparé en isomère E (F = 75 ) et en isomère Z (F = 55 ). Exemple 3 (+)-(S)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-l,4-dihydro- -méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle lprocéde b)l a) 4 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxy- carbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate de 2diméthylaminoéthyle(composé IX) a.l On chauffe pendant 5 heures à la température d'ébullition 5,0 g de 4-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)rl,4-dihydro-5-(l H -imidazol-l-ylcarbonyl)- 2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle (composé III) et 24,5 ml de 2-diméthylamino- éthanol dans 20 ml de dioxanne On extrait le mélange avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle On sèche la phase organique sur sul- fate de magnésium, on l'évapore à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice On utilise i:, comme éluant, un mélange 4:1 de chlorure de méthylene et d'éther Le chlorhydrate est cristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther; il fond à 150 . a.2 On chauffe pendant 16 heures à la température d'ébullition 182,6 g de 2-acétyl-3-( 2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-2-propénoate d'isopropyle (composé VII) (mélange des isomères Z et E) et 114,7 g de 3-aminocrotonate de 2-diméthylamino- é thyle dans un litre de dioxanne On évapore le mélange à siccité sous vide, on transforme le résidu en chlorhydrate et on le fait cristalli- ser dans un mélange d'éthanol et d'éther. b)t:l_:S)-4:{ 2,I,3:benzoxadiazol-4-yl>-1,4-dihydro-5- iso 1 r 22 exy:carb 2 oyl-2,6-diméthyl:eyridine-3-carboxy- late de 2-diméthylaminoéthyle(composé XI) On dissout 52,6 g du composé IX obtenu sous a) et 49,6 g d'acide (-)-di-O,O'-p-toluoyl-(L)-tar- trique dans 200 ml d'isopropanol chaud et on laisse reposer; il se forme le di-O,O'-p-toluoyl-(L)-tar- ' trate (composé X) Après refroidissement à la tempé- rature ambiante, on filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise deux fois dans l'iso- propanol Le di-O,O'-p-toluoyl-(L)-tartrate est séché sous vide poussé à 90 Il fond à 146 ; 2 o lal 20 = _ 122 o (éthanol, c = 1 g/dl), lal 2546 = -156 (éthanol, c = 1 g/dl) Le sel est transformé en compose du titre XI par addition d'hydroxyde de sodium dilué et est extrait avec de l'éther I 1 se présente sous formed'un produit huileux lal 20 -45 (éthanol, c = 1 g/dl), lal 546 =-58 (éthanol, c = 1 g/dl). c) Iodure de_::1 i 51:4 Z:2,,3:benzoxadiazol:4:yl-: 1,-dihyro-5-iso 2 roxycarbony 1 2,6-diméthyl-eyri dine-3-carboxylate de 2triméthylammonioéethyle (composé XII) On dissout 12,4 g du composé XI obtenu sous b) dans 120 ml de méthanol Après avoir ajouté 2,34 ml dliodure de méthyle, on laisse reposer la solution pendant 15 heures à latempérature ambiante On filtre les cristaux qui se sont formés et on les recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther. Le produit fond à 222 0, lal = -75 (éthanol, *g/dl)la 20 = D- c = 1 g/dl), lal 546 = -99 (éthanol, c = 1 g/dl). d) Acide _(*lz S 24 Z:2,1,3-benzoxadiazol-4 zyl):1,4- dihydr 5-isopro 22 xy-:arbqnyl:256:diméthyl:eyridine- 3-carboxyli 9 ue (composé XIII) On laisse reposer pendant 16 heures à la température ambiante une solution de 15 g de l'iodo- méthylate XII obtenu sous c) dans 150 ml de dioxanne et 300 ml d'une solutionaqueuse 2 N d'hydroxyde de sodium Tout en agitant et en refroidissant, on acidifie la solution en ajoutant goutte à goutte de l'acide chlorhydrique concentré Après avoir agité pendant 30 minutes dans un bain de glace, on filtre les cristaux qui se sont formés, on les lave avec de l'eau glacee et on les èche sous vide poussé à 80 . + 7 ehnl Le produit fond à 168 ; lalD = + 17 (éthanol, l=c D c = 1 g/dl), lal 240 = + 270 (éthanol, c = 1 g/dl). e) -1 S>: 4-:2,l,3-benoxadzol -4-yl)-1,4:dihydro- 54 l H-imi dazol -l carbo ny -2 6-diiméth Y_ 1: ey ri di ne-3- carboxate_ d'sopropyle (composé I Ib l 3) On agite pendant 2 heures à une température du bain de 50 un mélange de 8,6 g de l'acide XIII obtenu sous d) et 9,75 g de l,l'-carbonyldiimi- dazole dans 190 ml de dioxanne OD évapore la solu- tion à siccité sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 19:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol comme éluant Le produit est cristallisé dans'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther Il fond à 182 ; lalD = 50 (éthanol, c = 1 g/dl), lal 546 -71 (éthanol, c = 1 g /dl). f) -+ 4-:ys 14:12,1,3:benzoxadiazo 14:y_)-l:,4-dihydro- -méthoxy:-carbonyl-2:2,6-diméthyl:-yridine-3-carboxy- late d'isoeroeyle (composé de formule I) On chauffe pendant 16 heures à la tempéra- ture du reflux une solution de 5 g de l'imidazolide I Ib 1 3 obtenu sous e) dans 50 ml de méthanol et on évapore à siccité sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice sous légère pression, en utilisant un mélange 1:3 d'hexane et d'éther comme éluant. Le produit est cristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane Il fond à 141 ; lal 20 = + 8 o (éthanol, c = 1 g/dl), lal 546 = + 12 (éthanol, c = 1 g/dl). En procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule I suivants Les produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus. è O u Ex R R 2 3 énantiomère i i i i i i 1 i i F F F F CH 1) CH 1) CH 1) 1 CH 1) -(CH 2)2-OH 2). -(CH IlCH 3) 2)2-(-C 3 -(CH 2)2-0 CH 34) -CH 9-c Cll 5) E E j I 13 H 3 H 3 cil 3 CH 3 CH 3 ('t'3 CH 3 CH 3 ilbutyl i-butyl cyclopentyl -(CH 2)2-0 i-propy i-propyl i-propyl ' i-propyl i-propyl =_ 117 ' = 1 33 ' = I Ao = 106 ' 4- E huile huile F = 1060 F -= 100 " c ic 1 ' 6) CH i-propyl -(-%,H) -fi -, 3 2 2 'CH i-propyl (CH) __ 2 2 _j 8) CH i-propyl -(CH) N,," 3 2 2 '1 _ 1 CH 1 F = 179 ' i (hydrogénofumarate) lé CH 3 F = 162 ' (hydrogénofumarà-fe') q') _F- =+ 150, Fc,,l 20 2,11 l&-ID L 5 46 (méthanol c=l g/d bromhydrate: F _ 243 C 20 =+ 5 c r,,-: -+"O lO., L _J L t,- (méthanol c= 0,6 q/d I CH 3 i t Ex R 1 R R Racém ique ou énantiomère ipropyl CH -(CH 2)2-N 9) F = 92 làl O=_ 15 ', lal 20 =-20 L a J 546 (méthanol, c = 1 g/dl) bromhydrate: F = 243 la:D = 5,lal 546 =-8 (méthanol, c= 0,6 g/dl) ) alkylation avec CH 3 I 2 > alkylation avec Br-(CH 2)2 = 0-0 et scission de la liaison éther avec HCI 3 à partir du composé de l'exemple 8 par réaction avec l'anhydride acétique 4) alkylation avec I-(CH 2)2-0-CH 3 ) alkylation avec Br-CH 2-C-CH 6) alkylation avec Cl-(CH 2)2-N-(CH 3)2 7) alkylation avec C-(CH 2)2-N alkylation avec CI-(CHA) N, alkylation Il du composé de l'exemple 3 f selon l'exemple 12 Il Il 2 d Il Il CH 3 8) 9) Les composés de l'invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de l'invention exercent les effets caractéristiques des antagonistes du calcium. Ils exercent un effet myo-relaxant prdnoncé, en parti- culier sur les muscles lisses, comme il ressort de la vasodilatation et de la baisse de la pression sanguine dans les essais classiques C'est ainsi par exemple que dans l'essai auxinicrosphèreseffectué chez le chat anesthésié selon la méthode décrite par R Hof et coll dans Basic Res Cardiol 75, 747-756 ( 1980)et 76 630-638 ( 1981) et par R Hof et col dans J Cardiovasc Pharmacol 4 352-362 ( 1982), on observe une dilatation des vaisseaux coronaires après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 200 ug/kg ou par administration intraduodénale d'environ 5 à environ 400 ug/kg de composé N-alkylé de formule I et après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 50,ug/kg ou par voie intraduodénale d'environ 10 à environ 200,ug/kg de composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène. On observe également une baisse de la pression sanguine après administration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ 250 pug/kg de composé N-alkylé et après adminis- tration par voie intraveineuse d'environ 5 à environ pg/kg de composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène. On observe également une baisse de la pression sanguine chez le rat éveillé spontanément hyper- tendu selon la méthode décrite par M Gerold et coll. dans Arzneimittelforsch 18 1285 ( 1968) après administra- tion par voie sous-cutanée d'environ 0,1 à environ 50 ug/kg de composé Nalkylé et après administration par voie 2 28431 sous-cutannée d'environ 0,1 à environ 10 mg/kg de composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydro- gène. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeu- tique comme antagonistes du calcium, pour la prévention et le traitement des insuffisances coronaires, comme l'angine de poi- trine, des insuffisances cérébrovasculaires,telles que les accidents cérébrovasculaires comme les attaques cérébrovasculaires, et des spasmes cérébro- vasculaires, des troubles de la circulation périphérique, par exemple dans les membres tels, que la claudication intermittenteet des spasmes desmuscles lisses, par exemple des muscles du colon, de l'asthme, par exemple de l'asthme consécutif à l'effort, et de l'hypertension. Pour les utilisations thérapeutiques -indiquées ci-dessus, les composés Nalkylés seront administrés à une dose quotidienne comprise entre envi- ron 5 et environ 400 mg et les composés de fo rmule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène à une dose quoti- dienne comprise entre environ 5 et environ 200 mg, avantageusement administrée, par exemple par voie orale, en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitairescomprenant chacune entre envi- ron 1,25 et environ 200 mg de composé N-alkylé et entre environ 1,25 et environ 100 mg de composé de formule I dans laquelle R 3 signifie l'hydrogène, ou sous une forme à libération retardée Un exemple de dose quotidienne est compris entre environ 5 mg 2 S D 28431 et environ 200 mg, de préférence entre environ 10 et environ 50 mg de composé de l'exemple 2 c. Les composés des exemples 2 b et 2 c sont les composés préférés. Les composés de formule I alkylés sur l'atome d'azote en position 1, spécialepent le composé de l'exemple 2 c, ont l'avantage lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, de présenter un lent début d'action et une longue durée d'action,en comparaison à l'administration intraduodénale. Ils sont approximativement aussi actifs par voie intraduodénale que par voie intraveineuse. Leur lent début d'action et leur longue durée d'actionrendent ces substances, grâce à leurs effets secondaires moindres, plus sûrs que les autres 1,4-dihydro-pyridines pour l'administration par voie intraveineuse. Les composés ayant la configuration S, par exemple les composés des' exemples 2 b et 2 c, présentent un meilleur profil pharmacologique en ce qui concerne leur activité que les composés R et les racémiques correspondants. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou, si possible et approprié, sous forme de selsd'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes et peuvent être préparés selon les méthodes connues. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier pour le traitement des insuffisances coronaires, des insuffisances cérebrovasculaires, des troubles de la circulation périphérique, de l'hyper- tension ou de l'asthme. L'invention concerne également un médi- cament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique. En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutique contenant un composé 'de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceu- tique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme-de solutions,de capsules ou de comprimés. REVENDICATIONS 1. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I N R OOC 'CR 1 COOR 2) l f v Q 2 ((I) H 3 N CH 3 R 3 dans laquelle l'un des substituants R 1 et R 2 signifie méthyle et l'autre isopropyle, n-butyle, isobutyle, cyclo- pentyle ou isopropoxyéthyle et R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 éventuellement substitué, soit sous forme optiquement active lor-sque R 3 signifie l'hydrogène, soit sous forme- racémique ou optiquement active lorsque R 3 a une signification autre quel'hydrogène 2. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'un des substituants R 1 et R 2 signifie méthyle et l'autre isopropyle. 3 Les dérivés de la 1,4dihydropyridine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 3 est alkyle en C 1-C 6. 4. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 3 est méthyle. 5. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 3 est l'hydrogène. 2 z 284231 6 Les dérivés de la 1,4-di hydr-opyri dine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 4-( 2,1,3- benzoxadi azol -4-yl)- 11,4-di hydro-5-mêr-thoxy-carbonyl - 1,2,6-trirnéthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle, le (+)-(R)-4-( 2,1, 3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- -méthoxy-carbonyl- 11,2,6-trirnéthylpyrid,i ne-3-carboxy- late 'd'isopropyle,le (-) yl)-1,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine- 3-carboxylate d'isopropyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl-1,2,6-triméthyl- pyridine-3-carboxylate de n-butyle, le 4-( 2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl- 1,2,6-triméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isobutyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-méthoxy- carbonyl-1,2,6-triméthyl-pyridine-3-carboxylate de cyclo- pentyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro- -méthoxy-carbonyl- 11,2,6-triméthyl-pyridine-3-carboxy- late de 2-isopropoxy-éthyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)-1,4-dihydro-l-( 2-hydroxyéthyl)-5-méthoxycarbonyl- 2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle, le 1-( 2-acétoxyéthyl)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl -2,6-diméthyl-pyri di ne-3- carboxylate d'isopropyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxy-carbonyl -l-( 2-méthoxyéthyl)- 2,6 '-diméthyl-pyridi'ne-3-carboxylate d'isopropyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl) l,4-dihydro-5-méthoxy- carbonyl -2,6-diméthyl-l-( 2-propynyl)-pyri dine-3-carboxy- late d'isopropyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazo-1-4-yl)-l- ( 2-diméthylamino-éthyl)'-1,4-dihydro-5-méthoxycar-bonyl- 2,6-dimét-hyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle, le 4-( 2,1,3-benzoxadiazol 4-yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxv- carbonyl-2,6-diméthyl-l-( 2-morpholinoéthyl)-pyri- dine-3-carboxylate d'isopropyle, le (+)-(S)-4-( 2,1,3- benzoxadiazol-4-yl)-l-( 2-diméthyl-aminoéthyl)- 11,4- dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diléthyl pyri di ne-3- carboxylate d'isopropyle et le (-)-(R)-4-( 2,1,3-benzoxa- diazol-4-yl)-l-( 2-diméthylaminoéthyl)-1,4-dihydro-5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'isopropyle. 7. Le (-)-(S)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4-yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-1,2,6-triméthyl- pyridine-3-carboxylate d'isopropyle. 8. Le (+)-(S)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4- yl)- 11,4-dihydro-5-méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-pyridine- 3-carboxylate d'isopropyle. 9. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, carac- térisés en ce que les composés basiques se présentent sous forme de base libre ou de sels d'addition d'acides. 10. Un procédé de préparation des dérivés de la 1,4-dihydropyridine de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) on alkyle sur l'atome d'azote en position 1 un composé de formule Ia + sN R 100 yCR 2 (Ia) HC N CH 3 h 3 dans laquelle R 1 et R 2 ont les significations données à la revendication 1, ou b) dans un isomère optique d'un composé de formule II 3 R 1 10 CO 4 -( I I) c OR 4 H 3 C CH 3 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations données à la reven- dlcation l, et R 4 signifie un groupe éliminable, on échange le radical R 4 par un radical OR 2 o R 2 a la signification donnée à la revendication 1, et-, lorsque le composé de formule I est basique, on récupère un tel composé sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 11 Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, les composés basiques étant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments. 12. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, les composés basiques étant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation dans le traitement de l'insuffisance coronaire, de l'insuffi- sance cérébrovasculaire, des troubles de la circulation périphérique, de l'hypertension ou de l'asthme. - 13. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, un dérivé de la 1,4-dihydropyridine tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique lorsque le composé est basique. 14. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme substance active un dérivé de la 1,4-dihydropyridine tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à-8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique lorsque le composé est basique, en association avec des diluants ou véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique. 15. Les dérivés de la 1,4-dihydro- pyridine de formule II 0 N N IN/', R 100 C 'N OR 4 t I (Il) H 3 C CH 3 3 dans laquelle R 1 et R 3 ont les significations données à la revendication 1, et R 4 signifie un groupe élimi- nable, sous forme d'isomères optiques. 16. Les dérivés de la 1,4-dihydropyridine selon la revendication 15, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le (-)-(S)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol- 4 l-yl)-1,4-dihydro-5-i sopropoxycarbonyl-2,6-diméthyl - pyridine-3-carboxylate de 2-(R)-méthoxy-2-phényléthyle, le (+)-(R)-4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-. -isopropoxycarbonyl-2,6-dimêthyl -pyridi ne-3-carboxy- late de 2-(R)mnêthoxy-2-phénylêthyle, le 4-( 2,1,3- -benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(I-H-imidazol-1- ylc arbonyl)-2,6-diméthyl-pyridine-3-carboxylate d'iso- propyle, 1 e dihydro-5-(IH imidazol-1-ylcarbonyl)-2,6-dimêthyl pyridine-3-carboxylate ct'isopropyle et le (+)-(R)- 4-( 2,1,3-benzoxadiazol-4-yî)-1,4-dihydro-5-(IH -imnida zol -1ylca:rbonyl)-2 6-d Jimêthyl -py ri di ne-3-c arboxyl ate dl i sopropy le