Brevet FR2526429A1 — publié le 19831110

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, concerne de nouveaux composés de la série des benzoxGpines et analogues soufres et azotEs. Cette invention concerne salement les procédes pour la preparation de ces produits et l'application de ceux-ci dans le domaine pharmaceutique. Bien que les benzoxepines constituent une classe chimique comprenant de nombreux composés, aucun des composés connus n'a ete décrit comme présentant des propriétés pharmacologiques dans le domaine cardiovasculaire. La Demanderesse a découvert que les phényl-3 dihydro-2,3 benzoxépines-let leurs analogues dans les séries benzazepine t benzothiépine, composés chimiques nouveaux, sont dotés de précicuses propriétés dans le domaine cardiovasculaire. La présente invention concerne des composés de formule dans laquelle : X est l'oxygène, le soufre ou R' étant l'hydrogène ou un radical alkyl ; R1 à R4 et R' d X'5 représentent indépendamment : - un atome d'hydros-ne ou d'halogène, - un radical alkyl, aryl, alcoxy, aryloxy ou acyloxy, - un radical hydroxy, - un radical amino, monoalkylamino ou dialkylamino, - un radical hydroxyalkyl, aminoalcoxy, mono- ou dialkylaminoalcoxy. Parmi ces composés, les composés dans lesquels les radicaux R1 à R4 et R' à R'5 représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou un radical méthoxy, sont particulièrement intéressants. Il convient en outre de mentionner les composés de formule : dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 4 et m est un nombre entier de O à 5. et surtout les composés de formule : sous forme d'isomère d ou 1 ou sous forme de mélange racémique. Il est important dc noter que les cumoes selon la présente invention comportent un atome de carbone asymétrique en position 3 et peuvent donc se présenter soit sous forme d'un mélange racémique de deux formes isomères, soit sous forme lévogyre, scit sous forme dextrogyre. Bien entendu, la présente invention concerne tant les mélanges racémiques que les isomères d ou 1 purs ou bien les mélanges enrichis en l'un des deux isomères. Il est d'ailleurs évident que suivant le type de composé mis en oeuvre, l'un des isomères ou bien le mélange racémique pourra préseiiter des propriétés plus avantageuses pour une application particulière. Dans le cadre de la présente définition, on entend désigner par "radical allyle" plus particu lièrement des radicaux alkyle inferieur en C1 à C5, et de préférence des radicaux en C1 å C3 Les radicaux alcoxy particulièrement préférés sont ceux qui correspondent aux radicaux alcoyles mentionnes précédemment. Pour ce qui concerne les radicaux aryles, il s'agit plus particulierement de radicaux carbocycliques ou hétérocycliques aromatiques comportant de 5 à 12 atomes dans les cycles et il s'agit de préférence du radical phényle. Les radicaux aryloxy préférés sont les radicaux correspondant aux radicaux aryles mentionnes précédemment. Pour ce qui concerne les radicaux acyloxy, il s'agit de préférence de radicaux correspondant à des acides alcanoiques en C2 à C7. La signification des autres radicaux mentionnes sc déduit aisément a partir des définitions uonntses précédemment. La présente invention concerne également des procédés de préparation des composés selon la présente invention. Les composés selon l'invention peuvent etre préparés notamment par l'un des deux procédés suivants. Dans un premier type de procédé1 on déshydrate un composé de formule Il de préférence en présence d'acide p-toluene sulfonique. Le composé de formule II peut etre préparé comme cela sera explicité ci-après à partir de la cétone correspondante. Dans un second mode de synthèse, les composés selon la présente invention sont préparés par décarboxylation d'un composé de forrnu)e III : dans laquelle R" est un radical allyle, la décarboxylation étant conduite de préférence en présence de chromite de cuivre et dt' quinoléine à une température comprise t-ntrc. 150 et 3000C, ct de préférence à une tempSrature voisine de 2000C. Lorsque le composé sel or la présente invention comporte des radicaux hydroxy libres, l'ensemble de la syntitèse est effectue avec des radicaux hydroxy protes sous forme de radicaux alcoxy, le radical alcoyle tant élimine en fin de réaction afin de restituer les radicaux hydroxy libres. Les procédés selon la présente invention conduisent en général à un compos de formule I sous forme d'un mélange racémique, qui peut être utilisé tel quel. Mais, pour certains types d'application, il peut être intéressant de séparer chacun des inverses optiques ou énantiomorphes. Pour ce faire, on peut mettre en oeuvre des procédés connus pour la séparation des énantiomorphes, en particulier par réaction du mélange racemique avec un composé optiquement actif ayant une configuration déterminée afin d'obtenir un mélange de deux diastéréoisomères qui pourront être séparés grâce à leurs propriétés physiques différentes, par exemple par cristallisation fractionnée. Lorsque les deux àiastéréoisomères sont séparés, il est possible de les redécomposer atin de restituer les deux enantiomorphes présents à l'origine dans le mélange racémique. La nature des composés optiquement actifs appropriée dépend bien entendu du type de composé de formule I obtenu, ou des intermédiaires de synthese précurseurs de I. Ainsi, à titre d'exemple, lorsque le composé présente une fonction carbonyle (dérivé précurseur de l'alcool II), il sera possille d'utiliser une hydrazine optiquement active, afin de préparer une hydrazone diastéréoisomère dédoublable notamment par cristallisation fractionnée ou technique chromatographique à haute résolution. D'autres méthodes de résolution des melanges racémiques peuvent être mises en oeuvre, par exemple dédoublement par voie enzymatique. Les schémas ci-après sont destinés à illustrer le mode de préparation de certains composés de départ qui peuvent etre mis en oeuvre dans le cadre des procédés selon la présente invention. SCHEMA B La présente invention concerne egalenent l'utilisation des composés de formule I à titre de médicament utile dans le traitement des maladies du système cardiovasculaire et galeent utile pour le traitement des insuffisances veineuses, de l'inflammation et de l'oxygénation périphériques. Sur le plan cardiovasculaire, les molécules selon la présente invention présentent une activité antihypertensive et/ou anti-angineuse. Ces nouvelles molécules ont toutes un impact modulé sur les récepteurs a-adrénergiques et présentent des propriétés oxygénatrices du sang et des tissus. La modulation tient essentiellement à la nature de l'hétéroatome X puisque l'on drmontrera ci-après que l'antagonisme sur les recepteurs postsynaptiques est plus important lorsque cet hétlroatome est l'azote que lorsqu'il s'agit, dans l'ordre, de l'oxygène et du soufre. En outre, le caractère a-lytique des molécules est plus important lorsque la position 8 est substituée par un radical hydroxy que lorsque ce même radical hydroxy se trouve en position 7. L'activité de ces composés sur les insuffisances veineuses (syndrome post-phlébitique, hypotension orthostatique) est également intéressante de même que l'activité anti-inflammatoire et améliorant l'oxygénation périphérique (cérébrale, pulmonaire ou des membres). Les composés selon la presente invention sont dans l'ensemble peu toxiques et leur DL 0 est de l'ordre de quelques grammes par kilogramme par voie orale chez la souris. Ces composés peuvent être utilisés seuls ou en mélange avec d'autres composés pharmacologiquement actifs dans des préparations par voie entérale ou parentérale. Les exemples ci-après sont destinés à illustrer la préparation de certains des composés selon l'invention ainsi que leur activité pharmacologique. EXEMPLE 1 Préparation de la méthoxy-8 (méthoxy-4 phényl)-3 dihwdro-2,3 benzoxépine-l Ce dérivé est synthétisé selon le schéma A. 2 500 g de p.-méthoxy a cétophénone traités par le bromoacétate d'éthyle en présente de zinc selon la méthode décrite par J. SCHMITT et Coll. BSCF 1966 p 953 conduisent,après déshydratation ,à l'acide p-toluène sulfonique et distillation, au (4-méthoxy phényl)-3 butène-2-oate d'éthyle (1 680 g). Eb = l35-1550C/0,1 mm Hg. Cet ester est traité au reflux du tétrachlorure de carbone par la quantité stoechiométrique de N-bromosuccinimide. Apres concentration et élimination du succinimide formé, on isole par cristallisation le bromo-4 (méthoxy-4 phényl)-3 butène-2 oate d'éthyle (1 550 g) qui est condensé au méthoxy-3 phénol dans l'acétone en présence de carbonate de potassium. L'ester condensé est après filtration et concentration repris dans le butanol et soumis à une hydrolyse alcaline par addition de soude. Après lavage et reprise dans l'acétate d'éthyle, on isole par cristallisation l'acide (méthoxy-3 phénoxy)-4 (méthoxy-4 phényl)-3 butène-2 olque, 860 g. Cet acide est traité par le chlorure de thionyle puis par le chlorure d'aluminium dans le dichlorométhane ou isolé par filtration sur colonne de silice pour obtenir un mélange de méthoxy-8 (méthoxy-4 phényl)-2 homochromène-2 one-5 et de méthoxy-3 (méthoxy-4 phényl)-3 homochromène-3 one-5 (220 g). Ce mélange, en solution dans l'acétated'éthyle, est hydrogéné en présence de palladium/charbon sous unepression de 10 bars, réduit au borohydrure de sodium puis tiéshydraté en présence d'acide p-toluène sulfonique pour donner le méthoxy-8 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-1 (200 g) de formule EXEMPLE 2 Préparation de hydroxy-8 (hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-1 Le produit obtenu à l'exemple 1 , après déméthylation par chauffage à 180 CC dans le chlorhydrate de pyridinium, fournit l'hydroxy-8 (hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l purifié par filtration sur colonne de silice. Le produit final obtenu (110 g) possède les caracteristiques physicochimiques suivantes - Analyse élémentaire : C 75,25 ; H 5,57 ; O 18,95 - Poids moléculaire : 254 - Formule brute : C16 H14 03 - Solubilité : Ether, chloroforme, éthanol - Spectre IR : bandes principales : 3400, 2900, 1610, 1505 cm - UV : (MeOH) max. 219 nm, 266 nm, 303 nm. - Masse : M = 254 fragments à 147 (Cg H7 2) et 107 (C7 7 O) - RMN dans CD30D : - 7 H aromatiques entre 6,3 et 7,1 ppm - 1 H (doublet J = 12 Hz) à 6,3 ppm - 1 H (doublet de doublet, J1 = 12 Hz, J2 = 5 Hz) à 5,7 ppm - 2 H (singulet élargi) à 4,95 ppm - 2 H (multiplet) à 4,1 ppm - 1 H (multiplet) à 3,80 ppm ; - RMN dérivé diacétylé dans CDC13 - 7 H aromatiques entre 6,6 et 7,3 ppm - 1 H (doublet, J = 12 Hz) a 6,4 ppm - 1 H (doublet de doublet, J1 = 12 Hz, J2 = 4 Hz) a 5,9 ppm - 2H (multiplet) a 4,2 ppm - 1 H (multiplet) à 3,9 ppm - 6 H (singulet) à 2,2 ppm t - RMN 13C (dérivé acétylé) (CDC13.TMS = O) 20,86 (2 q) 49,4 (d) 74,58 (t) 113,24 (d) 115,77 (d) 121,48 (2 d) 124,19 (s) 127,90 (d) 129,25 (2 d) 132,31 (d) 133,13 (d) 138,14 (s) 150,0 (2 s) 159,56 (s) 169,03 (s) 169,27 (s). EXEMPLE 3 Préparation du méthoxy-7 (methoxy-4 phenyl)-3 dihydro-2,3 benzoxEpine-1 Ce produit est synthétisé selon le schéma B. Le bromo-4 (méthoxy-4 phényl)-3 butene-2 oate d'éthyle, 1 550 g, tel qu'obtenu dans l'exemple 1 est condensé a 1'hydroxy-2 methoxy-5 benzaldéhyde, 788 g, dans l'acétone anhydre en présence de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel, filtré, repris dans l'éther isopropylique est filtré sur gel de silice et le (formyl-2 méthoxy-4 phenoxy)-4 (méthoxy-4 phenyl)-3 butène-2 oate d'éthyle cristallisé de l'éthanol (1 710 g). Ce dérivé condensé est réduit dans l'acétate d'éthyle en présence de palladium/charbon sous une pression de 7 kg d'hydrogène puis purifié sur gel de silice pour donner 1 395 g de produit hydrogéné. Ce3ui-ci est traité par l'éthyle de sodium a reflux puis après addition d'eau, extrait au chloroforme et purifié sur gel de silice pour donner 395 g de méthoxy-7 (méthoxy-4 phényl) -3 (éthoxy-carbonyl)-4 dihydro-2,3 benzoxepine-1. Après saponification par la soude au reflux du butanol et purification sur gel de silice on isole 290 g d'acide correspondant. Cet acide, chauffé à 2100C en présence de chromite de cuivre et de quinoléine, se décarboxyle pour donner apres purification la méthoxy-7 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l (125 g) de formule EXEMPLE 4 Préparation du hydroxy-7 (hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxepine-1 Le produit ci-dessus après déméthylation par chauffage a 1800C dans le chlorhydrate de pyridinium donne l'hydroxy-7 (hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l (165 g). Ce produit possède les caractéristiques physicochimiques suivantes - Analyse clemcntaire : C 75,17 H 5,59 N 1E,99 - Poids moléculaire : 254 - Formule brute : C16 H14 03 - Solubilité : éther, chloroforme, éthanol - Spectre IR : bandes principales : 300, 2900 1610, 1505 cm 1 - UV : (MeOH) max. 219 nm. 266 nm ; 303 nm. - Masse : M = 254 fragments a 147 (C9 H7 02) et 107 ( H7 0) - RMN dans CD30D : - 7 H aromatiques entre 6,3 et 7,1 ppm - 1 H (doublet, J = 12 Hz) à 6,3 ppm - 1 H (doublet de doublet, J1 = 12 Hz, J2 = 5 Hz) à 5,7 ppm - 2 H (singulet élargi) à 4,95 ppm - 2 H (multiplet) à 4,1 ppm - 1 H (multiplet) à 3,80 ppm ; - HPLC : Phase CR - méthanol - eau Tr hydroxy-8(hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l = 1. hydroxy-7(hydroxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxEpine-1 EXEMPLE 5 Préparation du diéthylamino éthoxy-7 (diéthylamino éthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxepine-l Le composé obtenu à l'exemple 4 est traité pendant 4 heures par le bromo-l diéthylamino-2 éthane au reflux de l'acétone en présence de carbonate de potassium. On isole après chromatographie sur gel de silice le diéthylamino éthoxy-7 (diéthylamino éthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l. EXEMPLE 6 Préparation de méthoxy-9 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-1 Ce composé est préparé selon le procédé de 1' exemple 3 à partir de 4-méthoxy acétophénone et hydroxy-2 méthoxy-3 benzaldéhyde. EXEMPLE 7 Préparation de méthoxy-8 (méthoxy-3 phényl)-3 dihydro-2, 3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 à partir de méthoxy-3 acétophénone et méthoxy-3 phénol. -EXEMPLE 8 Préparation de diméthoxy-8,9 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon l'exemple 1 à partir de méthoxy-4 acétophénone et diméthoxy-2,3 phénol. EXEMPLE 9 Préparation de diméthoxy-6,8 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 à partir de méthoxy-4 acétophénone et diméthoxy-3, 5 phénol. EXEMPLE 10 Préparation de méthoxy-8 (diméthoxy-3,4 phinyl)-3 dihydro-2 , 3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 à partir de diméthoxy-3,4 acétophénone et méthoxy-3 phénol. EXEMPLE 11 Préparation de (méthoxy-4 phényl) -3 dihydro-2,3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 a partir de méthoxy-4 acétophénone et de phénol. EXEMPLE 12 Préparation de méthoxy-8 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzothiépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 a partir de méthoxy-4 acétophénone et méthoxy-3 benzènethiol. EXEMPLE 13 Préparation de chloro-8 (méthoxy-4 phnyl)-3 dihydro-?,3 benzoxépine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 à partir de méthoxy-4 acétophénone et de chloro-3 phénol. EXEMPLE 14 Pr-paration d'amino-8 (amino-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzoxéinc-1 Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 avec blocage intermédiaire de la fonction azotée, à partir d'amino-4 acétophénone et d'amino-3 phénol. EXEMPLE 15 Préparation de méthoxy-8 (méthoxy-4 phényl)-3 dihydro-2,3 benzazepine-l Ce composé est préparé selon le procédé de l'exemple 1 avec blocage intermédiaire de la fonction azotée, à partir de méthoxy-4 acétophcnone et d'amino-3 anisole, Les composés selon la présente invention présentent d'intéressantes propriétés anti-hypertensives et anti-angineuses. Ces propriétés sont mises en évidence dans les exemples ci-après pour deux des composés selon l'invention : - le composé de l'exemple 2 (ci-après PM 227) - le composé de l'exemple 4 (ci-après PM 250). EXEMPLE 36 Activité cardiovasculaire L'activité cardiovasculaire a été testée chez le chien par les procédés classiques mettant en oeuvre la pression ventriculaire droite (PVD), la fréquence cardiaque (FC), la pression artérielle fémorale (PAF), la pression ventriculaire gauche (PVG > et sa dérive (dP/dt). Dans le tableau 1 ci-dessous on a rassemblé les résultats moyens en pourcentage de variation par --rapport a la période témoin (base 100). TABLEAU 1 Chiens non atropinés Chiens atropinés PVD FC PAF PVG dP/dt PVD FC PAF PVG dP/dt PM 250 120 110 80 85 85 140 95 105 100 100 0,1 mg/kg PM 227 110 95 104 105 103 120 90 90 105 102 0,1 mg/kg Si l'on prend comme base -100 l'injection préalable de 0,5 pg/kq de noradrénaline, la modulation sur cette position apparat nettement dans le tableau 2. TABLEAU 2 Chiens non atropinés Chiens atropinés PVD FC PAF PVG dP/dt PVD rC PAF PVG dP/dt PM 250 95 115 110 100 100 100 95 85 95 95 0,1 mg/kg PM 227 90 110 130 105 104 115 85 55 88 90 0,1 mg/kg On remarque une composante muscarinique sur les récepteurs a pré-synaptiques qui apparaSt pour le P.N: 227 et qui est très discrète pour l'autre. EXEMPLE 17 Propriétés oxygénatrices sanguines Ces deux composes ont les mêmes propriétés oxygénatrices sanguines, seulement la différence apparaît dans la durée de l'activité. Le PM 227 a une activité qui se poursuit au-delà de deux heures après l'injection alors que pour le PM 250 son activité est terminée entre 1 heure et 1 heure 30. Dans le tableau 3 ci-dessous, apparaissent la consommation d'oxygène cardiaque (mVO2) et la différence artério-veineuse pulmonaire (PO2p) pour les deux produits en base 100 par rapport à la période de référence. TABLEAU 3 rnl PM 250 (0,1 mgFg) PM 227 (0,1 mg/kg) ol rr Temps (minutes) rp, 6 5 10 20 30 6Q 90 120 5 10 20 30 60 9D 120 *I 5 10 20 30 60 90 120 5 10 20 30 60 90 120 5 10 20 30 60 90 120 100 00 105 110 110 105 102 100 102 110 130 130 125 130 125 Cet exemple montre bien les modulations qu'apportent les différents substituants et leur importance relative. De la même façon, une modulation sur l'activité anti-agrégante vis-à-vis du collagène a pu être mise en évidence mais sans que les relations structure-activité soient aussi nettes. Cette activité relativement faible (entre 10 5 et 10 -4 M) n'est en fait qu'un atout supplémentaire dans les activités revendiquées plus haut au plan cardiovasculaire soit : la maladie hypertensive et les cardiopathies, plus particulièrement celle d'origine angineuse. REVENDICATIONS 1) Composé de formule I dans laquelle : X est l'oxygène, le soufre ou R' étant l'hydrogène ou.un radical alkyl ; R1 à R4 et R'1 à R'5 représentent indépendamment - un atome d'hydrogène ou d'halogène, - un radical alkyl, aryl, alcoxy, aryloxy ou acyloxy, - un radical hydroxy, - un radical amino, monoalkylamino ou dialkylamino, - un radical hydroxyalkyl, aminoalcoxy, mono- ou dialkylaminoalcoxy sous forme d'isomère d ou 1 ou sous forme de mélange racémique. 2) Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les radicaux R1 à R4 et R'1 à R'5 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxy ou méthoxy. 3) Compose selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il présente la formule dans laquelle n est un nombre entier de O à 4 et m est un nombre entier de O à 5. 4) Composé selon a revendication 3 dt formule : sous forme d'isomère d ou 1 ou sous forme de mélange racémique. 5) Procédé de préparation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on déshydrate un compose de formule II 6) Procedé selon la revendication 5, caractérise en ce que la déshydratation est conduite en présence d'acide p-toluène sulfonique. 7) Procédé de preparation d'un composé selon l'une des revendications 1 a 4, caractérisé en ce qu'on décarboxyle un composé de formule III : dans laquelle R" est un radical alkyl. 8) Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on décarboxyle le composé de formule III en présence de chromite de cuivre et de quinoléine à une température supérieure à 1500C. 9) Procedé selon l'une des revendications 5 à 7, caractérisé en ce qu'on desméthyle les fonctions methoxy pour libérer les groupements OH. 10) A titre de médicament, un composé selon l'une des revendications 1 à 4.