Brevet FR2532547A1 — publié le 19840309

l'a présente invention concerne la médecine, et plus precisement, un nouveau produit pharmaceutique pour la stimulation de la transmission neuro-musculaire, des muscles lisses et de la conduction de l'influx nerveux dans les systemes nerveux périphérique et central, q-ai trouve son application dans le traitement de diverses affections du-système nerveux périphérique associées à des troubles de la motilité (névrites, polynévrites, polyradiculonévrites), dans la thé rapie des séquelles des affections vasculaires du cerveau, de la myasthénie, ainsi que des autres pathologies neuromusculaires congénitales ou acquises, dans la stimulation de l'accouchement, en cas d'inertie utérine, dans le traitement des malades souffrant d'atonie et d'akinésie du tube digestif etc. On connait à l'heure actuelle des agents médicamenteux qui stimulent la transmission neuro-musculaire, et qui sont représentés par les inhibiteurs de la cholinestérase à action réversible, tels que la neostigmine, la galanthamine, le chlorure d' ambénonium [Bis-(o-chlorobenzylchlorure) de N-bis-(2-diéthylaminoéthyl)-oxamide] Cependant, ces produits présentent une action thérapeutique de brève durée et d'intensité insuffisante, ainsi qu une forte toxicité (la DL50 de la galanthamine chez les souris est de 14 mg/kg en injection sous-cutanée, de il mg/kg en injection intrapéritonéale et celle de la prosérine de 0,4 mgjkg en injection sous-cutanée). Par ailleurs, on obtient la galanthamine à partir d'une espèce spéciale de perce-neige (Galanthus lWoronolvi A.l'os), ce qui rend ce produit couteux et déficitaire. le problème posé dans la présente invention consiste à élaborer un nouveau produit pharmaceutique pour le stimulation de la transmission neuro-. musculaire, des muscles lisses et de la conduction de l'influx nerveux dans les systèmes nerveux périphérique et central, caractérisé par une faible toxicité, par une activité anti-cholinestérase associée à un pouvoir de blocage des canaux de potassium dans les membranes excitables et de prolongement des potentiels d'action. Le nouveau médicament pour la stimulation de la transmission neuro-musculaire, des muscles lisses et de la conduction de l'influx nerveux dans les systèmes nerveux périphérique et central, contenant une matière active et un diluant pharmaceutique, contient selon l'invention, à titre de matière active, le chlorhydrate du monohydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-IH-cyclopenta(b)quinoléine de formule On utilise de préférence le médicament suivant l'invention sous la forme de solutés injectables et de compri més. Dans sa forme de soluté injectable le médicament suivant l'invention contient de préférence, la matière active à raison de 1,55 en poids et à titre de diluant pharmaceu tique, de l'eau bidistillée, dont l'acidité est portée à un pH de 3,5 à 5,0. Sous la forme de comprimés, le médicament suivant l'invention contient de préférence la matière active à raison de 1.5 à 30 mg. A titre d'excipient pharmaceutique on a ici recours de préférence à l'amidon ou à la poudre de sucre. le produit qui fait l'objet de l'invention présente un nouveau type d'action pharmacologique, dont la principale manifestation se traduit par la stimulation de la transmission neuro-musculaire , par le renforcement de ltexci- tation dans les tissus excitables (le nerf, les muscles lisses et striés), ainsi que par la restitution de la conductibilité dans le nerf et les synapses neuro-musculaires à la suite d'une atteinte de ceux-ci. Des études expérimentales spéciales ont montré, que cette activité du produit suivant l'invention est fondée sur l'aseocistion de plusieurs effets au niveau moléculaire 1) il oloque les canaux de potassium de la membrane 2) il inhibe la cholinestérase. On utilise le produit suivant l'invention pour le traitement de différentes affections du système nerveux péri sphérique (névrites, polynévrites, polyradiculonévrites). Dans ces cas, son efficacita est supérieure à l'activité théra peptique de tous les autres agents médicamenteux, y compris les inhibiteurs connus de la cholïnesterase, tels que la prosérine, la galanthamine et l'oxazyl. On constate la restitution de la fonction du nerf même à des stades éloignés de la maladie, alors ovule tous les autres types de thérapie ne donnent aucun effet. Les résultats thérapeutiques les plus marqués ont été obtenus à la suite du traitement de la névrite du nerf facial, quand le produit suivant l'invention a fait ses preuves memé en présence de contracture Grâce à ses propriétés analgésiques, le produit fait preuve d'effet thérapeutique positif associé dans les radiculites et les radiculonévrites : il coupe le syndrome algique et restitue les fonctions des synapses neuro-museulaires. Le produit suivant l'invention est utilisé avec un effet positif, bien que moins prononcé, dans la myasthénie, les affections neuro-musculaires congénitales et la sclérose multiple. I1 apporte également une certaine amélioration dans l'état des malades à la suite d'apoplexies cérébrales et d'interventions chirurgicales pour anévrismes des vaisseaux cérébraux.Le produit contribue à l'amélioration de la mémoire chez les malades souffrant d9athérosclérose cérébrale, de séquelles de traumatisme crânien et autres le produit suivant l'invention est avantageusement utilisé dans la thérapie de l'atonie intestinale, de l'atonie de la vessie, dans l'insuffisance des contractions utérines lors de lgaccouchem ment, ainsi que pour remédier à certaines formes d'impotence0 Ce produit a été soumis à des essais expérimentaux sur les animaux, ainsi qu'à des essais thérapeutiques chez des malades souffrant de différentes pathologies. Par exemple, on a étudié l'action du produit sur la transmission neuro-r.iusculaire dans des empériences portant sur des échantillons phréno---diaphragmaux du rat S le muscle abdominal droit de la grenouille et le nerf sciatique du lapin. es expériences ont porté sur des échantillons phréno- diaphragmaux, prélevés chez des rats malles de 200 g immédiatement après la décapitation . On excise de chaque diaphragme une bande musculaire d'une largeur de 5 à 8 mm avec les nerfs afférents de 20 mm de longueur. On place l'échan- tillon ainsi obtenu dans une cuvette remplie de soluté aéré de Tyrode ayant une teneur double de glucose, à 200C dont le pH est porté à 7,3. On pose le nerf sur deux électrodes d'argent, par lesquelles on réalise la stimulation de l'échan- tillon. es paramètres de la stimulation sont les suivants impulsions rectangulaires de 1 microsec, en groupes de 10 impulsions avec un écart de 2 sec. entre les impulsions et un écart de 1 min entre les groupes, la tension étant de i 2 à i5 V. Les expériences ont permis détablir que l'introduction, dans la cuvette du produit suivant l'invention à la concen tration de 1.10-7 7 M entraine un accroissement de la contrac- tion du diaphragme de 74 à 80%. Cet accroissement décroit lentement après l'élimination du produit dans le soluté, mais une heure après le lavage la contraction reste encore accrue de 25%. A une concentration analogue, la galanthamine donne un accroissement de l'amplitude de 28%; l'effet obtenu est bref, et il disparait au bout de 20 min après le lavage. Le muscle abdominal droit de la grenouille a été placé dans un récipient contenant du soluté de Ringer (pH=7,4) aéré. Les contractions du muscle étaient enregistrées au moyen d'un capteur extens9métrique. On a ajouté dans le soluté de l'acétylcholine jusqu'a l'obtention d'une concentration finale de 1.10-6M. On a introduit le produit suivant l'invention dans le soluté jusqu'à l'obtention d'une concentration inale de 1.10-7 ou 1.10-6M.En présence du produit suivant l'invention l'acétylcholine provoque des contractions supérieures à 180% de celles de l'expérience témoin. L'action se manifeste au bout de 1.0 à 15 min, et elle décroit lentement après l'élimination du produit, suivant l'invention dans le soluté. 25 min anrès l'élimination de ce produit, la réponse du muscle à l'acétylcholine est encore de .150a- par rapport à la réponse du témoin. Dans les mêmes conditions, la galanthamine et la prosérine donnent une augmentation de l'effet de l'acétylcholine moins prononcée et plus brève. Dans les expériences portant sur le nerf sciatique du lapin (in situ), le produit suivant l'invention a produit un accroissement de l'amplitude de la contraction du muscle jumeau de 50 à 78% à la suite de l'action de l'acétylcholine, Cette effet s'est distingué par sa durée, et une heure après l'action du produit on pouvait encore l'établir. On a étudié l'influence du produit suivant l'invention sur les potentiels miniaturisés de la plaque terminale (PPT) en ayant recours aux synapses neuro-musculaires (de.n.peroneus et m.extensor digitoruium longus). On a administré à des souris le produit des doses de 5,2 à 1.0,4 mg/kg (40 à 20% de la DL50), puis on a sacrifié les animaux à l'échéance de différentes périodes de temps après l'injection, on a isolé l'échantillon neuromusculaire et on a effectué l'étude des PPT miniaturisés. On a effectué le traitement statistique des paramètres suivants des potentiels de la plaque terminale : la fréquence (f), l'amplitude (.i) et la durée (t). Dans les expériences témoins., les paramètres des PPT miniaturisés furent les suivants : f = 3,0 1/ sec, A=o,6 mV et t=0,3 msec. Après l'addition du produit suivant l'invention, à la concentration de 10-6M, lesdits paramètres se modifièrent f=3,0 i/sec, A=1,2 mV, t=7,0 msec. il en ressort que l'on observe un accroissement de l'amplitude et de la durée des PPT miniaturisés. L'effet mentionné se distingue par sa brève durée, et on ne peut l'établir dans les échantillons isolés que durant les premières-30 mn qui suivent l'injection du produit. Le produit suivant l'invention affaiblit l'action des myorelaxants du type curare, en particulier l'action de la d-tòocurarine. I1 réduit la toxicité de ce dernier. Par exemple, dans des expériences portant sur des souris on a de'ter:iné les doses léthales moyennes de la d-tubocurarine dans des lots d'animaux témoins et soumis à l'expérience, ces derniers ayant préalablement reçu le produit suivant l'invention, la DL50 du myorelaxant s'est élevée de 0,2 mg/kg à 0,69 ncJkg. @ la dose de 0,25 mg/kg la tubocurarine en injection intraveineuse provoque une inclinaison de la tête chez le lapin due au blocage de la transmission neuro-musculaire. L'injec- tion intra-veineuse du produit suivant ltinvention, à raison de 1,3, 2,6 et 5,2 rng/kg après la constatation du symptome mentionné, restitue la tonicité du muscle. L'effet anticurarisant dure de 3G à 40 minutes. Dans des expériences portant sur la matrice, le conduit spermatique et l'intestin du rat on a étudié l'effet du produit suivant l'invention sur la musculature lisse isolée. On a sacrifié les animaux par décapitation, ouvert la cavité ab- dominale, excisé l'organe à musculature lisse et placé celui-ci dans un récipient contenant du soluté physiologique. On a excisé de l'organe une bande de muscle lisse de t5x2mm de longueur, et on a attaché aux deux bouts de cette bande des ligatures de soie, puis on a introduit l'échantillon mus- culaire dans la chambre du dispositif de mesure . L'activité contractile du muscle était onregistrée au régime isométrique au moyen d'un capteur extensométrique. Le muscle se trouvait dans un flux permanent de soluté physiologique aéré.On a enregistré les contractions spontanées $et les contractions dues aux agonistes (acétylcholine, oxytocine, adrénaline, sérotonine, histamine, EC@). Le produit de l'invention a provoqué un accroissement de l'amplitude des contractions en réponse à tous les agonistes, sauf K+. Les inhibiteurs classiques de la cholinestérase ne possèdent pas un tel effet et oe renforcent que faiblement la réponse de la matrice à l'acétylcholine. L'action stimulante du produit suivant l'invention sur les musoles lisses se distingue également par sa longue durée et on est encore en mesure de la constster 40 minutes après l'élimination du produit du soluté, Dans des expériences portant sur le nerf sciatique Qu rat, place dans une chambre spéciale, on a étudié l'action du produit suivant l'invention sur la conduction de l'in- flux nerveux. Les stimulations du nerf étaient réalisées au moyen d'une électrode stimulante, la seconde électrode servant à enregistrer les potentiels d'action du nerf en réponse aux stimulations. On a appliqué le produit suivant l'invention a des concentrations de 1.10-5 à 1.10-7 M sur une zone limitée du ner- entre les électrodes . KCl à la concentration de5.10-@M, bloque le conduction de l'influx nerveux. Le produit suivant l'invention a suspendu ce blocage et restitué la conduction de l'influx nerveux dans le nerf. Les études expérimentales ont établi que le produit suivant l'invention présente deux types d'effets : un effet bref (allant au maximum jusqusà 30 minutes) relevant de l'inhibition de la cholinestérase, et un effet prolongé re- levant de l'action directe sur les fibres musculaires et nerveuses. Le produit a des traits de similitude et des traits précis de disparité avec les inhibiteurs classiques de 12 cholinestérase, tels que la galanthamine et la prosérine. A la différence de ces derniers, il présente une action plus prononcee sur la transmission neuro-musculaire, il stimule les muscles lisses et renforce les effets de tous les agonistes, sauf de K+. Il restitue la conduction de l'influx nerveux dans le nerf à la suite du blocage par KCl. . Dans des expériences portant sur des produits purifiés de l'acétylcholinestérase (ACE) du cerveau et de buty- rylcholinc stérase (BCE) du sérum, il a été établi que le. produit suivant l'invention e une puissance dlinhibition supérieure à celle de la galanthamine, et à peu près égale à celle de la néostigmine Sa constante d'inhibition Ci est de 1,47.10-7M pour 103 et de 5,6,10-8M pour BCE. Il inhibe ACE par un mé cynisme mixte et BUS par un mécanisme de non concurrence. Pour la galanthamine les Ci sont respectivement de 2,5.10-6M (ACE) et de 1,6.10-4M(BCE), et pour la néostigmine de 6,5.10-8M(ACE) et de 1,5.10-7M (ECE). Aun concentrations de 1.10-6 à 1.10-5 M le produit suivant l'invention bloque avec efficacité les potentiels ce potassium dans 12 membrane à excitation électrique de 50 à 70%. Cn peut obtenir une telle action au moyen d'un inhibiteur connu des canaux.de potassium de la membrane, notamment 1 4-aminopyridine. Cependant, à le suite de l'étalement de l'impulsion-test de la tension de 10 msec à 1 sec, lin- hibition du potentiel de K+ par la 4-aminopyridine disparaît, tandis que l'action du produit suivant l'invention continue de se manifester dans sa pleine ampleur.Sans la fixation dupotentiel le produit provoque un prolongement sensible- du potentiel d'action de 12 membrane. Dans des expériences portant sur des souris, des rats, des lapins et des chicns, @@ a étudié l'action du prochrit sur le com portement des animaux, leur EEC, leur apprentissage, les effets de son interaction avec les soporifiques, l'arécoline, la nicotine, l'apomorphine, l'amphétamine, la L-DOPHA, (dioxyphénylalanine), le 5-hydroxytryptophane. Administré à petites dcses, le produit suivant l'invention ne modifie pas le comportement des animaux soumis à l'expérience. A des doses de 10 à 20 mg/kg on observe un effet de stimulation sur le système nerveux central, une hausse de l'activité et des réponses à l'égard des stimulations. A des doses encore plus importantes, on constate une excitation des animaux, l'apparition de trémor, et des manifestations de la stimula- tion des systèmes m-chloinergiques, qui se traduisent par une hypersalivation, une sudation et une diarrhée. A la suite de l'administration de doses toxiques des convulsions apparaissent. le produit suivant l'invention potentialise les effets de l'arécoline. L'action de l'apomorphine, de l'amphétamine et de la L-DOPHA n'est accrue qu'après l'administration ce fortes doses (de 1n,4 à 20,8 mg/kg). I1 facilite l'apprentissage des rats dans le labyrinthe en T. Par conséquent, les données expérimentales témoignent de ce que le produit suivant l'invention possède tous les effets dont font preuve les inhibiteurs de la cbolinestérase. De surcroit, il oriente toute une série-de propriétés qui ne sont propres à aucun agent inhibiteur de la cholinestérase connu : action de stimulation directe et prolongée sur les muscles st capacité de restituer et de stimuler la conduction de l'influx nerveux dans le nerf. L'invention vise pour la première fois un produit dont l'éventail d'action associe l'inhibition de la cholinestérase et le blocage des canaux de potassium de la membrane. Cette association des propriétés mentionnées rend particulièrement efficace l'action du produit sur la conduction de l'influx nerveux dans le nerf. Le produit agit dans ce cas sur'tous les éléments qui participent à la conduction de l'influx nerveux: filament pr ésynaptique -- dégagement du médiateur - blocage de la destruction enzymatique du médiateur dans le synapse action sur le filament nerveux post-synaptique ou sur la fibre musculaire. On a effectué l'étude de la toxicité aiguë et chronique du produit suivant l'invention. A la suite d'une administration unique du produit,la DL50 chez les souris est de 44 mg/kg en injection intrapéritonéale, de 52 mg/kg en injection sous-cutanée, et de 68 mg/kg par la voie orale; chez le rat elle est de 60mg/kg en injection sous-cutanée. La toxicité chronique du produit suivant l'invention a été étudiée chez trois espèces d'animaux (rats, chiens, lapins). Dans des expériences chroniques on a examiné chez les espèces mentionnées d'animaux l'influence d'une sdministration sous-cutanée de longue durée du produit sur l'état général et le poids corporel des animaux, sur l'hémogramme, le système cardio-vasculaire, la respiration, le système nerveux central, l'état fonctionnel des reins, du foie et de la thyroide .Les résultats de ces expériences ainsi que l'examen morphologique, montrent qu'à la suite d'une cure prolongée (chez le rat 3 mois, le lapin 2 mois et le chien 5 mois) le produit suivant l'inventinn n'a pas d'action toxique sur les animaux de laboratoire. tes doses utilisées dans ces expériences étaient supérieures de 5 . 10 fois celles qui sont nécessaires pour l'horme (par de de poids corporel). On a effectué un essai de l'activité allergogène du produit suivant l'invention. Bes expériences, conduites dans ce sens, témoignèrent de ce que ce produit ne possède pas d'action allergogène. Le produit suivant l'invention a été soumis à des essais thérapeutiques dans des cliniques de neurologie et de médecine générale. Le traitement réalisé a intéressé 550 malades souffrant de différentes pathologies. Le produit a été prescrit à des malades ayant des affections du système nerveux périphérique associées à des atteintes de la motilité (névrites , polynévrites, polyradiculonévrites), des séquelles consécutives à des affections vasculaires du cerveau et à certaines interventions chirurgicales pour méninglomes de l'encéphale, à des malades souffrant de myasthénie et d'autres pathologies neuro-musculaires dtorigine congénitale ou acquise, pour la stimulation du travail au cours des accouchements, pour le traitement de l'atonie et de l'alrinési-e du tube digestif. Bes indications de l'utilisation du produit suivant l'invention englobent un nombre beaucoup plus vaste de pathologies, mais au cours de ltessai thérapeutique il ne fut utilisé que pour la thérapie des principales formes pathologiques où lton s'attendait à obtenir effet thérapeutique maximal. On rapporte ci-après les résultats de l'analyse de l'efficacité du produit chez 320 malades dont 210 hommes et 11.0 femmes agas de 20 à 61 ans). Selon les formes pathologiques, les malades se répartissaient comme suit névrites - 7G malades polynévrites - 20 malades polyradiculonévrites - 15 malades radiculonévrite discogèn e - 40 myasthénie - 40 séquelles rie perturbations de la circulation encéphalique - 50 status à la suite d'interventions chirurgicales pour méningiomes - 5 selérose multiple - 15 polérose latérale - 10 dystrophie musculaire progressive - 20 stimulation du travail au cours des accouchements (inertie utérine ) - 30 atonie da tube digestif - 15 mous les malades ont reçu le produit suivant l'inven- tion en injections sous-outanées de solutions à-0,5 ou 1,5%.Les doses d'administration variaient de iO à 30 mg et les doses journalières de 10 à 60 mg. En fonction de la pathologie, la durée dune cure variait de 10 à 30 jours, et dans la myesthénie, encore plus. La meilleure efficacité fut obtenue dans les affections du système nerveux périphé- rique, et plus particulièrement chez les malades souffrant de névrites et de polynévrites d'étiologic infcotieuse ou traumatique (88% d'amélioration); l'effet obtenu fut un peu moins favorable dans les radiculonévrites d'origine discogène (62% d'amélioration) Chez ces malades l'évolution positive du tableau neurologique s'est traduite par un accroissement de l'ampleur des mouvements volontaires, l'augmentation de la force musculaire dans les groupes de muscles paralysés, par la vivification des réflexes tendinaux auparavant atténués, la restitution de la sensibilité et la disparition du syndrome algique (dans ces cas, le produit manifeste certaines propriétés analgésiques) On soulignera la bonne efficacité du médicament suivant l'invention dans le trai- tement des malades souffrant de parèses périphériques du nerf facial.Ici, on a noté un effet thérapeutique non seulement dans des cas récents de la maladieg-mais aussi dans des cas de -longue durée de la névrite faciale (1 à 3 ans) à la suite de l'utilisation inefficace de tous les autres pas de thérapie médicamenteuse et physiothérapeutique, compris après l'amploi d'agents antagonistes de la holinestérase. L'utilisation du produit fut fructueuse dans la myasthénie (amélioration dans 92% des cas). Il fut établi au cours du traiterrent des malades atteints de myasthénie que le produit présente des propriétés particulières qui le distInguent des autres agents anticholinestérase, tels que la prosérine et l'oxyazyl.Il procure une action thérapeutique après son utilisation prolongée, en séries de traitements; con effet se traduit non seulement, et non pas tellement, par l'amélioration de la transmission synaptique, taiS plutôt par la modification de l'activité contractile des auscles et par l'accroissement de l'efficacité de la contraction musculaire. Une amélioration a été notée chez '-es malades atteints de sclérose multiple (60%) particuliè- @ement chez ceux qui ne présentaient pas d'atteintes motrices profondes, de paralysies stables et manifestes.Te produit fut salement efficace pour la thérapie des-maladies du système nerveux central, bien que dans une moindre mesure que dans le traitement des affections du système nerveux périphérique.On a observé chez les malades présentant des séquelles à la suite de perturbation de la circulation sanguine cérébrale une amélioration des fonctions psychiques, de la mémoire et de la fixation- de l'attention. En nrésence de perturbations motrices et de dysphasies graves (parèses graves, paralysies, aphasie) ces manifestations ne disparaissaient pas après le traitement, mais on constatait une amélioration certaine des fonctions cérébrales et un élargissement des possibilités de communication verbale. Le traitement est resté sans effet dans la sclérose latérale et les dystrophies neuro-musculaires. On a constaté un effet particulièrement positif après l'utilisation du produit suivant l'invention dans l'inertie utérine. Àu bout de 10 minutes après l'injection de 10 mg du produit, on a constaté un accroissement de la contractilité ne l'utérus et le développement d'un travail normal, ce qui a eu pour conséquence des couchez normales et sans compli- cations (effet positif dans 96 des cas). Des résultats aussi positifs ont été obtenus dans les dyckinésies et les atonies du tube digestif et des voies biliaires. Le produit suivant l'invention se distingue tar une bonne tolérance et la rareté des effets secondaires. I1 provogue très rarement des effets de stimulation des structures -cholinergiques, qui se traduisent par Igaccroissement du péristaltiame intestinal, l'apparition de nausées et d'hypersalivation (au to-tal chez 6 malades soit 1- ,8Y%). La prosérine, au contraire, provoque de telles manifestations chez 50% des malades et elles sont beaucoup plus prononcées; pour cette raison il s'avère impossible d'augmenter la dose de prosérine dans le cas d'une activité insuffisante, compte tenu de la gravité des effets secondaires.On observe les memes phénomènes, bien que dans une moindre mesure, à la suite de l'utilisation de l'autre agent anti-cholinestèrase, la. alenthamine. Chez 4 malades (1,2%) on constata une bradycardie, cez 2 malades (0,6ss) une élévation (transitoire) de la tension artérielle, chez 4 malades (1,2%) des éruptions cutanées allergiques qui ont disparu rapidement après l'ache- vement du traitement. La rareté et la faible expression des effets secondaires, ainsi que la bonne tolérance du produit suivant l'invention permettent de varier largement les doses d'administration et les doses journalières, e-t en cas de nécessité, d'augmenter sensiblement ces doses. Ainsi donc, le produit suivant l'invention , se distingue par l'éventail particulier de ses actions ; il présente une action particulière de stimulation et de restitution dans les atteintes des nerfs périphériques, en particulier des nerfs craniens, quand tous les outres agents anticholinestérase connus sont inefficaces, I1 exerce une action directe sur les muscles en améliorant leur contractilité. Le produit améliore les paramètres de l'activité psychiques, les fonctions cérébrales dans la période de restitution à la suite de perturbations de la circulation sanguine cérébrale, de traumas et d'interventions sur le cerveau. I1 stimule la contractilité utérine au cours de l'accouchement en cas d'inertie utérine et il élimine l'atonie du tube digestif. Le médicament suivant l'invention est utilisé de pre- férence sous la forme de solutions injectables et de comprimés. 01 est prescrit a raison de 0,01 à 0,03 0 en comprimés, 2 fois par jour, et en solutions injectables à 1,5% me ou eux fois par jour. 'a préparation des formes pharmaceutiques du produit suivant l'inventIon s'effectue par les procédés généralement connus. Il est avantageux de préparer le principe actif c'est à~ dire le chlorhydrate du monohydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexa hydro-IH-cyclopenta (b)quinoleine comme suit. Cn mélange pendant 2 heures en faisant bouillir les ingrédients suivants : l-amino-2-cyenocyclopentène-1, cyclo- hexanone, acide polyphosphorique et benzène sec. Après refroidissement, on dilue la masse réactionnelle avec de l'eau et on extrait à l'éther . On rejette l'extrait éthéré. On neuoralise la couche aqueuse jusqu'à pH=7. On filtre le précipité qui se forme et on le rince à plusieurs reprises avec de l'eau sur le filtre. Après la séparation du précipité, on ajoute à la couche aqueuse les eaux de rinçage et on ltalca- nise à l'ammoniac jusqu'à pH 9 ou 10. On filtre et on lave le précipité déposé, à savoir la 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexa- hydro-IH-cyclopenta(b) quinoleine, on le dilue dens 20ml d'alcool et on fait passer dans la solution alcoolique du chlorure d'hydrogène gazeux à une température de 5 à 200C jusqu'à pH=3. On précipite le sel obtenu avec de l'éther sulfurique, et on reprécipite le sédiment dans l'éthanol avec de l'éther. On obtient le chlorhydrate du monohydrate de 9-amino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-IH-cyclopenta (b) quinoléine qui est une poudre Blanche ou légèrement cime, inodore, bien soluble dans l'eau, lentement soluble dans l'alcool à 95?;, pratiquement insoluble dans l'acétone,l'éther et le chloroforme, facilement soluble dans les solutions diluées d'acides. Le produit suivant l'invention doit être conservé à l'abri de la lumière. REVENDICATIONS 1 - médicament utilisable comme stinulateur de la tranamission neuro-musculaire, des muscles lisses et de la conduction de l'influx nerveux dans les systèmes nerveux périphérique et central, contenant une matière active et un diluant pharmacoutique, caractérisa ce ce qu'à titre de matière active il contient duchlorhydrate du monohydrate de 9-asrino-2,3,5,6,7,8-hexahydro-IH-cyclopenta(b) quinoleine de formule : : 2 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que, sous forme de solution injectable, il contient la matière active à raison de 1,5% en poids 3 - Médicament selon la revendication l'ou 2 , carac tersé en ce qu'à titre de diluant pharmaceutique9 il contiens de l'eau bidistillée acidifiée jusqu'à pII 3,5-5,0. 4 - Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est sous forme de comprimés contenant de 15 à 30 mg de matière active, 5 - Médicament selon la revendication 1 ou 4 caractérisé en ce quVà titre de diluant pharmaceutique9 il contient un excipient pour les comprimés tel que l'amidon ou la poudre de sucre.