Brevet FR2529554A1 — publié le 19840106

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de E-homo-éburnane, à un procédé pour leur prépa- ration et à des compositions pharmaceutiques contenant ceux-ci en tant qu'ingrédient actif Plus particulière- Dent, la présente invention concerne de nouveaux dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homo-éburnane qui répondent à la formule générale (I) ci-après /I/ R 2 C H dans laquelle: R 1 et R 2 représentent indépendamment un groupe alkyle com- portant de 1 à 6 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition d'acides. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs de E-homoéburnane de formule générale (I), lequel procédé consiste à soumettre un dérivé racémi- que ou optiquement actif d'octahydro indolol 2,3-a Jquinoli- zine qui répond à la formule générale (II) ci-après II dans laquelle A A est un atome d'hydrogène ou un groupe -CH 2-CH(CO 2 R 1) 2 ou CH 2-C(CO 2 R)2-CH 2-CH(CO 2 R)2, o R et R sont tels que définis plus haut, R 3 est identique à R 1, ou, si A représente un atome d'hydrogène, R 3 peut également être un atome d'hydro- gène, ou un sel d'addition d'acide de celui-ci, à une cyclisa- tion, à résoudre, si cela est désiré, les composés de for- mule (I obtenus et/ou à convertir les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) en leurs sels d'addi- tion d'acides. Les composés de formule (I) sont pharmaceutique- ment actifs, par exemple certains de leurs représentants, en particulier ceux qui appartiennent à la série cis, pré- sentent une activité antidépressive, tandis que d'autres, en particulier les composés de la série trans, sont de puis- sants agents antihypoxiques. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques qui comprennent à titre d'in- grédient actif, au moins un dérivé racémique ou optiquement actif de Ehomo-éburnane de formule générale (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceuti- que de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides. Par "groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone", on entend dans le présent contexte, des groupes hydrocarbures à chaîne droite ou ramifiee contenant ae i à 6 atomes de carbone, par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec -butyle, tert. -butyle, n-pentyle, isopentyle, n-hexyle ou isohexyle. Si on le désire, les composés de formule (I) peu- vent être convertis en leurs sels d'addition d'acides Des acides convenables à cet effet comprennent des acides miné- raux, tels que les hydracides, par exemple l'acide chlorhy- 4 drique ou bromhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sul- furique, l'acide nitrique, des acides perhaloîques comme l'acide perchlorique, etc, des acides organiques carboxy- liques tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citrique, 1 ' acide maléique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'a- cide cinnamique, l'acide benzo Xque, l'acide phénylacétique, l'acide Qamino-benzoique, l'acide p-hydroxy-benzoique, l'acide p-amino-salicylique, etc; des acides alkylsulfoni- ques, tels que l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane- sulfonique, etc; des acides cycloaliphatiques,par exem- ple l'acide cyclohexylsulfonique; des acides arylsulfoni- ques, par exemple l'acide p-toluène-sulfonique, l'acide naphtyl sulfonique, l'acide sulfanylique, etc; des amino- acides, tels que l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétylaspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc. Les composés de départ de formule (II) peuvent être préparés de la façon qui est décrite dans le brevet belge n 883 576, par alkylation électrophile des sels d' hexahydroindolol 2,3-a J quinolizinium correspondants, par un dialkylester d'acide méthylène malonique, puis hydro- génation suivie, si on le désire, d'une hydrolyse partiel- le supplémentaire. La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ou un groupe CH 2-CH(CO 2 R 1)2 ou -CH 2-C(CO 2 R 1) 2-CH 2-CH(CO 2 R 1)2 R 3 a la 2 2 2 2 1 22 même signification que R et R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, peut être effectuée en utilisant des bases suf- fisamment fortes,par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium, de potassium, etc, des al- coolates de métaux alcalins, tels que l'éthylate de sodium ou de potassium, et de préférence le tert-butylate de po- tassium, dans des solvants organiques aprotiques tels que le xylène, le toluène et de préférence le benzène La cy- clisation est-réalisée de préférence au point d'ébulli tion du mélange réactionnel La réaction est achevée en l'espace de très peu de temps, généralement en l'espace de 10 à 40 minutes, et de préférence en l'espace de 15 à minutes. La cyclisation des composés de formule (II), dans lesquels A et R 3 représentent un atome d'hydrogène et R 1 et R 2 sont tels que définis plus haut, est effectuée à l'aide d'un agent déshydratant, de préférence de l'oxy- chlorure ou du pentoxyde de phosphore, de préférence dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, tel qu'un hydrocarbure aromatique, de préférence du benzène ou un hydrocarbure chloré, par exemple du chlo- roforme ou du tétrachlorure de carbone. Si les composés de formule(II) sont utilisés sous la forme de leurs sels d'addition d'acides, par exem- ple de leurs halohydrates, perchlorates, etc, il est pré- férable de libérer les composés basiques à partir de leurs sels avant cyclisation La libération des bases peut être effectuée par exemple à l'aide d'une solution aqueuse di- luée d'une base minérale, telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple du carbonate de sodium ou de potassium, un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, de potassium, etc, dans un solvant organique iner- te, non-miscible à l'eau, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple du dichlorométhane, du chloroforme, etc. Le procédé conforme à la présente invention per- met de préparer aussi bien les composés cis que les compo- sés trans de formule ( 1) à partir des composés cis et trans correspondants de formule (II) respectivement On peut également préparer par le procédé conforme à la pré- sente invention des composés racémiques ou optiquement ac- tifs de formule ( 1) A partir des composés racémiques, on obtient des produits finaux racémiques de formule (I) qui, si on le désire, peuvent être résolus par des techniques classiques A partir de composés de départ optiquement actifs, on peut obtenir directement des produits finaux optiquement actifs. Les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) peuvent être convertis en leurs sels d'ad- dition d'acides, à l'aide d'un acide organique ou minéral. Les sels sont généralement préparés dans un sol- vant organique inerte, par exemple dans un alcool alipha- tique comportant de 1 à 6 atomes de carbone,par dissolution des composés racémiques ou optiquement actifs de formule (I) dans ce solvant, addition de l'acide correspondant dans la solution alors que le p H devient légèrement acide (environ p H 6) et séparation ultérieure du sel d'addition d'acide obtenu, à partir du mélange réactionnel, de préfé- rence par précipitation par un solvant organique non-misci- ble à l'eau, tel que l'éther diéthylique. Si on le désire, les composés racémiques ou opti- quement actifs de formule ( 1), ou leurs sels d'addition d'acides, peuvent être soumis à une purification ultérieu- re, par exemple à une recristallisation Les solvants utili- sés pour la recristallisation sont choisis en fonction de la solubilité et de l'aptitude à la cristallisation des composés à recristalliser. L'activité antihypoxique de certains composés compris dans le cadre de l'invention, en particulier des dérivés 3 (, 17 trans, est évaluée par la durée de sur- vie des souris, dans l'hypoxie normobarométrique. Le test est effectué de la façon suivante: Cinq souris males sont placées dans un cylindre de 3 litres en verre, dans lequel on fait passer un mélange de 96 % d'azote et 4 % d'oxygène On mesure le temps compris entre le moment o l'on place les souris dans les cylindres et celui o elles meurent Des animaux vivant au moins deux fois plus longtemps que la durée de survie moyenne des animaux non traités, sont considérés comme étant proté- gés Les animaux sont traités par groupes de 10, par administration d'une dose intrapéritonéale de 50 mg/kg de poids corporel, 30 minutes avant de les introduire dans le cylindre de verre. Les résultats sontrassemblés dans le tableau ci-après. TABLEAU Composé Durée de survie Protection Moyenne % % (min) /I/-Trans-14-oxo- 15-éthoxycarbonyl- E-homo-éburnane /3, 17 / 8,3-1,1 + 32 20 Témoin 6,3-1,45 O Vincamine 7,1-1,30 + 13 0 Parmi les composés de formule (I), les composés 3 ment puissants. Les ingrédients actifs de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue phar- maceutique, peuvent être convertis en compositions pharma- ceutiques à usage parentéral ou entérique, en les mélan- geant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'au- tres additifs utilisés habituellement dans la préparation de compositions pharmaceutiques Le support peut être par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pec- tine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, par exemple l'huile d'arachide, d'o- live, etc. Les compositions peuvent être mises sous forme de formulations solides, par exemple des comprimés, des pastilles en forme de losanges, des dragées, des capsules tel- les que des capsules de gélatine dure, des suppositoires, etc; ou sous forme de formulations liquides, par exemple des solutions huileuses ou aqueuses, des suspensions, des émulsions, des sirops, des capsules de gélatine ten- dre, des suspensions ou des solutions aqueuses ou huileu- ses injectables La quantité de support solide peut va- rier à l'intérieur d'une large gamme, mais elle est de préférence comprise entre environ 25 mg et 1 g Les com- positions pharmaceutiques contiennent éventuellement éga- lement des additifs pharmaceutiques classiques, tels que des conservateurs, des agents stabilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents aromatisants des agents de sapidité, etc Eventuellement, d'autres compo- sés actifs du point de vue pharmaceutique peuvent égale- ment être présents dans les formulations. Les compositions pharmaceutiques sont de préfé- rence fabriquées en doses unitaires, convenables pour le mode d'administration désiré Les compositions pharmaceuti- ques peuvent être préparées selon des techniques classiques, qui comprennent par exemple le tamisage, le mélange, la gra- nulation, la compression ou la dissolution des composants. Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations utilisées couramment dans l'industrie pharmaceu- tique, par exemple à une stérilisation. EXEMPLE 1 ' /-/-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane /3 o(,17 o(/ A partir de 800 mg ( 1,90 mmole de chlorhydrate de ( )-1 " éthyl-1 r-( 2 ',2 'diéthoxycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12, 12 b( -octahydroindolo/2,3-a 7 quinolizine préparé conformé- ment au brevet belge n 883 576, on libère la base dans 25 ml de dichlorométhane, à l'aide de 10 ml d'une solution a- gueuse à 10 % de carbonate de sodium Après séparation, l'extraction est répétée avec 5 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sul- fate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. Le résidu huileux est dissous dans 15 ml de benzène absolu et la solution est additionnée de 258 mg ( 2,3 mmoles) de tert -butylate de potassium, puis le mé- lange réactionnel est chauffé à reflux sous atmosphère d'a- zote pendant 20 minutes. Après refroidissement par de la glace, le mélan- ge réactionnel est neutralisé à p H 6 à l'aide d'acide acé- tique et le solvant est ensuite éliminé par distillation sous vide Le résidu d'évaporation est dissous dans 20 mli de dichlorométhane, la solution est secouée avec 10 ml d' une solution aqueuse à 5 % de carbonate de sodium pour a- juster le p H à 9 Après séparation, l'extraction est répé- tée avec une autre portion de 5 ml de dichlorométhane et la phase organique est séparée Les phases organiques com- binées sont séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide. On obtient ainsi 960 mg d'un produit huileux qui est alors cristallisé dans 1,5 ml de méthanol. On obtient 480 mg du composé recherché. Rendement: 66,5 %. Point de fusion: 143 à 144 C (éthanol). Spectre IR (K Br): 1738 (ester), 1690 cm-1 (lactame). Spectre de masse (m/e,%): 380 (M,100), 379 ( 35), 363 ( 20), 352 ( 17), 351 ( 26), 335 ( 12), 323 ( 9,1), 307 ( 55), 252 ( 35), 237 ( 17). Spectre RMN 1 H (CD C 13, ú) 8,52-7,35 ( 4 H, m, aromatique), 4,31 ( 2 H, q, J= 7, 2 Hz, OCH 2), 4,08 ( 1 H, m, 3-H), 3,75 ( 1 H, d, J= 11 Hz, 15-H) , 1,34 ( 3 H, t, J+ 7,6 Hz,OCH 2 CH 3), 0,91 ( 3 H, t, J+ 8,1 Hz, CH 2 CH 3). EXEMPLE 2 (+)-Trans-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-ébur- nane ( 3 o,17 d,) 400 mg ( 0,94 nmmole) de (+)-1 a -thyl-1 (-( 2 ',2 '- -diéthoxycarbonyl-éthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b ( -octahydro- indolol 2,3-a_ quinolizine obtenue en tant que sous-produit dans l'exemple 1 du brevet belge n 883 576, sont dissous dans 10 ml de benzène absolu, puis on ajoute 125 mg ( 1,11 mmole) de tert-butylate de potassium à la solution Le mélange réactionnel est chauffé à reflux en atmosphère d'azote pendant 20 minutes. Le p H du mélange réactionnel est ajusté à 6 à 1 ' aide d'acide acétique, tandis que le système est refroidi par de la glace Le solvant est évaporé sous vide, le rési- du est dissous dans 10 ml de dichlorométhane et la solu- tion est secouée avec une solution aqueuse à 5 % de carbo- nate de sodium pour ajuster le p H à 9 L'extraction est répétée avec une autre portionde 5 ml de dichlorométhane et les phases organiques combinées sont séchées sur du sul- fate de magnésium anhydre solide, filtrées et le solvant est éliminé du filtrat par distillation sous vide On obtient ainsi 300 mg d'un produit huileux, qui est ensuite recristallisé dans 2 ml d'éthanol. On obtient ainsi 260 mg du composé recherché. Rendement: 73,0 % - Point de fusion: 173 à 175 C (éthanol) Spectre IR (K Br): 2750-2700 (Bohlmann), 1735 (ester), 1680 cm-1 (lactame). Spectre de masse (mie, %): 380 (M+, 100), 379 ( 38), 363 ( 14), 352 ( 11), 351 ( 16), 335 ( 11), 323 ( 5,5), 307 ( 34) Spectre RMN H (CD C 13,-): 8,56-7,24 ( 4 H, m, protons aroma- tiques), 4,32 ( 2 H,q, J= 7,6 Hz, OCH 2), 4,08 ( 1 H, dd, J 4 = 13,6 Hz Je= 2,7 Hz, 15-H), 3,41 ( 1 H,s, 3-H), 1,35 ( 3 H, t, J= 7,6 Hz, OCH 2 CH 3), 0,74 ( 3 H, t, J= 6 Hz, CH 2 CH 3). EXEMPLE 3 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane ( 3,17 p) A partir de 634,5 mg et de 698,0 mg ( 1 mmole de chlorhydrate et de perchlorate acide de (+)-1 -éthyl-1 lr -( 2 ',2 ',4 ',4 '-tétraéthoxycarbonylbutyl)-1,2,3,4, 6,7,12, 12 b d-octahydroindolol 2,3-a 7 quinolizine respectivement, on libère la base correspondantte à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % de ca Drbonate de sodium dans 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont combinées,sé- chées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, fil- trées et le solvant est chassé du filtrat par distillation sous vide. L'huile résiduelle est dissoute dans 15 ml de ben- zène absolu, puis on ajoute 145 mg ( 1,3 mmole) du tert-bu- tylate de potassium à la solution et on chauffe le mélange réactionnel à reflux sous atmosphère d'azote pendant une demi-heure Le mélange réactionnel est refroidi et son p H est ajusté à 6 à l'aide d'acide acétique Le solvant est éliminé par distillation sous vide, le résidu est dissous dans 10 ml de dichlorométhane, la solution est alcalini- sée à l'aide de 10 ml d'une solution aqueuse à 5 % de car- bonate de sodium, jusqu'à ce que son p H soit égal à 9, puis extrait par une autre portion de 5 ml de dichlorométhane aqueux Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre solide, filtrées et le sol- vant organique est chassé du filtrat par distillation sous vide L'huile résiduelle produite est cristallisée dans 1 ml d'éthanol. On obtient 307 mg du produit recherché. Rendement: 80,8 %. Point de fusion: 143 à 144 C (éthanol) EXEMPLE 4 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-éburnane ( 3,17 o). On répète la procédure qui est décrite dans 1 ' exemple 3 en partant de 870 mg ( 1 mmnole) de perchlorate acide de (+)-1 O(-éthyl-lr>-( 2 ',2 ',4 ',4 ',6 ',6 '-hexaéthoxy- carbonylhexyl)-1,2,3,4,6,7,12-12 b o -octahydroindolof 2,3-a 7 quinolizine, préparé conformément au brevet belge n 883 576. On obtient ainsi 264 mg du produit recherché. Rendement: 69,5 %. Point de fusion: 142 à 143 C (éthanol). EXEMPLE 5 Chlorhydrate de (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycar- bonyl-E-homo-éburnane ( 3 o,17 Co) mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E- homo-éburnane( 3 c,17 o)sont dissous dans un mélange de 3 ml de dichloroéthane et de 2 ml d'alcool éthylique et le p H de la solution est ajusté à 2 à l'aide d'acide chlorhy- drique dans de l'éthanol Le mélange réactionnel est évapo- ré jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation est cristal- lisé dans 1,5 ml d'éthanol. On obtient 165 mg du produit désiré. *Rendement: 75,2 %. Point de fusion: 204 à 207 C (toluène). EXEMPLE 6 (+)-Cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl-E-homo-ébur- nane ( 3-X,17 o 3) 300 mg de (+)-1 -éthyl-1 l -( 2 'carboxy-2 '- éthoxycarbonyléthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 bo -octahydroindolo- f 2,3-a? quinolizine préparée selon l'exemple 5 ou l'exemple 6 du brevet belge n 883 576, sont mis en suspension dans 2 mi de benzène absolu et on ajoute 2 ml d'oxychlorure de phosphore à la suspension, tandis que celle-ci est refroi- die par de la glace Le mélange réactionnel est alors chauf- fé à reflux pendant 8 à 9 heures, sous agitation. Le mélange réactionnel est refroidi et évapo- ré sous vide jusqu'à siccité Le résidu est trituré avec 2 ml d'eau glacée, son p H est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et la sub- stance organique est extraite par trois portions de 2 ml de dichlorométhane Les phases organiques combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium solide anhydre, fil- trées et le solvant est éliminé du filtrat par distilla- tion sous vide On obtient 226 mg d'un produit huileux, qui est alors recristallisé dans 0,5 mg d'éthanol. On obtient ainsi: 156 mg de (+)-cis-14-oxo-15-éthoxycarbonyl- E-homo-éburnane ( 3 o,17). Rendement: 54,3 %. Point de fusion: 142 à 144 C (éthanol). Spectre IR (K Br): 1725 (CO ester), 1680 (CO lactame). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre qui viennent d'être décrits de façon expli- cite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. Revendications 1 Dérivés racémiques ou optiquement actifs de E- homa-éburnane, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) ci-après: N dans laquelle: R 1 et R représentent indépendamment un groupe alkyle com- portant de 1 à 6 atomes de carbone et leurs sels d'addition d'acides. 2.Compositionspharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment,à titre d'ingrédient actif, au moins un dérivé racémique ou optiquement actif de formule (I) selon la revendication 1, ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques inertes, solides ou liquides. 3 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles sont sous une forme conve- nant à l'administration parentérale ou entérique. 4 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 ou 3, caractérisées en ce qu'elles sont sous forme de do- ses unitaires. Procédé pour la préparation de dérivés racémiques ou optiquement actifs de E homo-éburnane qui répondent à la formule générale ( 1) ci-après: "II dans laquelle R 1 et R 2 sont indépendamment un groupe alky- le contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acides, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on soumet un dérivé racémique ou optiquement actif d'octahydroindolo/2,3-a 7-quinolizine qui répond à la for- mule générale (II) ci-après: /II/ dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupe -CH 2-CH(CO R 1) ou -CH 2-C(CO 2 R)2-CH 2-CH(CO 2 R R), o R 1 et 2 22 3 2 2 R sont tels que définis plus haut, R est identique à R 1, ou bien, si A représente un atome d'hydrogène, R peut aussi représenter un atome d'hydrogène, ou un sel d'addition d'a- cide de celui-ci, à une cyclisation, en ce que l'on résoud, si cela ést désiré, les composésde formule-(I) obtenus et/ou l'on convertit les composés racémiques ou optiquement ac- tifs de formule (I) en leurs sels d'addition d'acides. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que des dérivés d'octahydroindolo/2,3-a 7-quinolizine de formule(II), dans laquelle A est un atome d'hydrogène ou un groupe -CH 2-CH(CO 2 R 1)2 ou -CH 2-CH(CO R 1) i -CH -CH 1 3 2 i i 22 (CO 2 R 1)2, R est identique à R et R et R 2 sont tels que définis dans la revendication 5, sont soumis à une cyclisation à l'aide d'une base forte. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'un hydrure de métal alcalin ou un alcoolate de mé- tal alcalin est utilisé comme base forte. 8 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'un dérivé d'octahydroindolol 2,2-a 7 quinolizine de formule (II), dans laquelle A et R 3 représentent un atome d'hydrogène et R 1 et R 2 sont tels que définis dans la re- vendication 5, est soumis à une cyclisation à l'aide d'o- xychlorure de phosphore. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8, caractérisé en ce que la cyclisation est réalisée dans un solvant apolaire, aprotique, organique, inerte. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'un hydrocarbure aromatique est utilisé à titre de solvant apolaire, aprotique, organique inerte. 11 Procédé de préparation de compositions pharmaceu- tiques, caractérisé en ce qu'on mélange au moins un compo- sé racémique ou optiquement actif de formule (I) selon la revendication 1 ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci, avec des supports et/ou des additifs pharmaceutiques, inertes, solides ou liquides.