Brevet FR2534919A1 — publié le 19840427

L'invention concerne des composés possédant une activité pharmacologique. Plus précisément, l'invention concerne des composés utilisables en thérapie humaine et vétéri- naire pour le traitement de divers troubles de type inflammatoire. De plus, l'invention concerne un procédé pour la préparation de ces dérivés. Le brevet US 3 591 584 décrit plusieurs dioxydes de benzothiazine Ces composés possèdent une activité anti-inflammatoire et, comme ce ne sont pas des composés stéro des, ils ne présentent pas les effets secondaires indésirés, inhérents aux composés anti-inflammatoires stérofdes. Les dérivés de l'invention répondent à la formule suivante OH O D Eo z Nm CH 3 v \I 0 O dans laquelle X représente le radical d'un des compo- sés suivants: 6-aminopurine, amino-imidazole, amino- oxazole; ou d'un acide aminé tel que l'acide glutami- que, l'acide aspartique l'histidine, la lysine et autres. Les -composés de l'invention possèdent de trés bonnespropriétés anti-inflammatoires et sont donc utilisables dans la thérapie pour le traitement des états inflammatoires de diverses origines. En particulier, les composés de l'invention 23 4919 :onv enr?nt tres bien au traitement de; maladies riu- na&smale _ dont la polyarthrite rhumato Lde, égallmient e, raison de leur aptitude à réduire le gonflement,qui accompagrne généralement ces maladies. Parmi tous les composés de l'invention, ce- lui qui est maintenant préFéré peut être représ enté par la formule suivante: OH X CO -N(v) o O - qui peut être désigné comme étant le N-( 6-aminopu- rinyl)-l-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3- carboxamide 1,1-dioxyde. La synthèse du composé (V) peut être décrite ainsi: le traitement réaction du saccharinate de so- dium (I) par le chloroacétate de méthyle produit l'ester méthylique de l'acide 3-oxo-1,2-benzoisothia- zoline-2-acétique (II) dont le réarrangement dans un milieu basique conduit à l'ester méthylique de l'acide 6-oxy-2 H-1,2-benzothiazine-3carboxylique (III), partir duquel on obtient le composé (IV) par méthyla- tion avec CH 3 I. La réaction de (IV) avec l'adénine ( 6-amino- purine) dans des conditions sévères à une température supérieure à 150 C fournit (V) avec un rendement de 207. r, /zll CHO Z li S-" ú e 2 coo Ha (AI) 1 ii) a a m ';m (il Hx' eos ZROGO e z 3,Ou Gpau -, e(OOD H Ha O r) e, E: 1 Ho fflooieui-ro 6 L 6 ú S Z H a (A) a u a O O - r, P 1 ú: H-1-9 11 s 11-0 U 0 HO H H N 1 m ( 1) gois eu d L'exemple suivant a pour but d'illustrer l'invention. Exemple On chauffe au reflux une solution de 4 Og ( 0,015 mole) de méthyl-4-oxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzo- thiazine-3-carboxylate 1,1-dioxyde et 2,23 g ( O,0165 mole) d'adénine dans 300 ml de xylène anhydre pendant 24 heures dans un Soxhiet et en présence de tamis moléculaires. De temps en temps, une partie du solvant est éliminée par distillation et remplacée par du xylène anhydre. On observe le cours de la réaction par chro- matographie en couche mince (CH Cl /Me OH 4:1). Après refroidissement et filtration de la suspension, on obtient 1,19 du composé (V) après plu- sieurs recristallisations dans Me OH Rendement voisin de 20 Z. Test à Fe C 13 pour la présence de OH énolique (rouge) Formule empirique C 15 H 12 N 6504 Masse moléculaire 373,06 Point de fusion 206-209 C Analyse: C = 48,32 H = 3,32 N= 22,57 S = 8,63 0 = 17,16 Le produit se présesnte sous la forme d'une poudre, de couleur jaune pâle, presqu'inodore, sans goût Il-est pratiquement insoluble dans l'eau, légè- rement soluble dans l'éther et le chloroforme, soluble dans le méthanol et l'éthanol, surtout à chaud. Spectre de masse: on l'obtient sur un spectromètre Varian Mat CH par introduction directe à 70 e V. Soectre de RMN de H: On l'obtient sur un appareil Varian T 60, Solvant: DMSO d (I 1,02-2,31; 7,10). Spectre IR: On l'obtient avec un spectrophotomètre Perkin Elmer, modèle 180: 6,0; 6,20; 6,26 J (forme endo). Chromatorahie en couche mince: sur plaques de gel de silice G (couche de 0,25 mm); Eluant: CHC 13 /Me OH 4:1; Rf: 0,5 (moyenne) 3 4:1; Rf: 0,5 (moyenne). REVENDICATIONS 1 Dérivés du 4-hydroxy-2 mthyl-2 H-1,2- benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde de formule: OH O 0 O I N-CH 3 i= e - dans laquelle X représente un radical de 6-aminopu- rine, amino-imidazole, amino-oxazole, acide glutami- que, acide aspartique, histidine, lysine. 2 Dérivé de formule (I) selon la revendi- cation 1 caractérisé en ce que X représente le groupe 6-amino-purinyle. 3 Procédé pour la préparation de dérivés de formule ( 1) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le saccharinate de sodium avec le chloroacétate de méthyle, de manière à obtenir l'ester méthylique de l'acide 3-oxo-1,2-benzoisothiazoline-2- acétique (II) dont le réarrangement dans un milieu basique donne l'ester méthylique de l'acide 4-hydroxy- 2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxylique (III), à partir duquel, par méthylation avec l'iodure de méthyle, on obtient un composé (IV) qu'on fait réagir avec un composé choisi parmi l'aminopurine, l'amino-imidazole, l'amino-oxazole, l'acide glutamique, l'acide asparti- que, l'histidine, la lysine à une température supé- rieure à 150 'C pour obtenir finalement le dérivé de formule (I) selon la revendication 1.