Brevet FR2528843A2 — publié le 19831223

FR 2528843 A2 19831223 FR 8210616 A 19820617 Dans le brevet principal ont été décrits de nouveaux dérivés du dithiole- l,2 ylidène-3 ammonium de formule générale: S R-S X ( 1) dans laquelle Preprésente un anion, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en cha 5 ne droite ou ramifiée Lnon substitué ou substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxy- carbonyle, cyano, dialcoylamino, alcoylcarbonyle, benzoyle, thénoyle, pyridylcarbonyle, carbamoyle, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétércatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical alcoyle ou alcoylcarbonyle),pyridyle 7, dialcoylcarba- moyle (dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical alcoyle ou alcoylcarbonyle),alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone et, soit R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un radical phényle, cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, alcoyle ou phénylalcoyle ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liésun hétérocycle à 5 à 7 chainons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical alcoyle, soit R 1 représente un radical phényle, cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, alcoyle ou phénylalcoyie et R 2 représente un atome d'hydrogène, ainsi que les bases correspondantes lorsqu'elles existent, étant entendu que, sauf mention spéciale, les radicaux et portions alcoyle cités ci-dessus ou qui seront cités par la suite contiennent 1 à 4 atomes de carbone et sont en chaîne droite ou ramifiée. La présente addition concerne de nouveaux dérivés du dithiole-1,2 ylidène3 ammonium de formule générale (I) dans laquelle, étant défini comme dans le brevet principal, soit R 1 et R 2 sont définis comme dans le brevet principal et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée substitué soit par un radical benzoyle dont le cycle phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro soit par un radical thénoyle dont le cycle thiényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle, cyano ou nitro, ou bien R représente un radical alcoyloxycarbonyle ou un cycle oxo-2 tétrahydrofuryle-3 ou oxo-2 tétrahydropyrannyle-3, soit R est défini comme dans le brevet principal, R 1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro et R 2 représente un atome d'hydrogène, soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée substitué soit par un radical benzoyle dont le cycle phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro, soit par un radical thénoyle dont le cycle thiényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle, cyano ou nitro, ou bien R représente un radical alcoyloxycarbonyle ou un cycle oxo-2 tétrahydrofuryle-3 ou oxo-2 tétrahydropyrannyle-3, R 1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro et R 2 représente un atome d'hydro- gène, étant entendu que les radicaux ou portions alcoyle sont, sauf mention spéciale, en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone. Selon la présente addition, les produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus peuvent être préparés par action d'un dérivé de formule générale: R X 1 (II) dans laquelle R est défini comme précédemment et X 1 représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un reste d'ester réactif tel qu'un radical mésyloxy ou tosyloxy, sur une dithiole-1,2 thione-3 de formule générale: S= _S Lj-N 1 (III) _R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment puis séparation du produit obtenu et sa transformation éventuelle en un autre sel ou en base correspondante si elle existe, c'est-à- dire si dans le produit de formule générale (I) R 2 représente un atome d'hydrogène. On peut opérer dans un solvant organique inerte à une température comprise entre 40 C et la température de reflux du mélange réactionnel. Pour accroître la réactivité du dérivé RX 1 lorsque X 1 est différent d'un atome d'iode, il est souvent avantageux d'ajouter de l'iodure de sodium au mélange réactionnel en quantité au moins stoechiométrique; le sel isolé dans ce cas est généralement l'iodure Les dithiole-l,2 thione-3 de formule générale (III) peuvent être préparées par cyclisation d'un ester propionique de formule générale: R 1 N C CH 2 COO R' (Iv) * 2 R 2 dans laquelle R et R sont définis comme précédemment et R' représente 1 2 un radical alcoyle, au moyen d'un réactif de thionation tel que P 451 ou le réactif de PEDERSEN-LAWESSON Lbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithioxo-2,4 dithia-l,3 diphospha-2,4 étanne 7 On opère dans des conditions analogues à celles décrites par B S PEDERSEN et S O LAWESSON, Tetrahedron 35, 2433 ( 1979). Les esters propioniques de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'une amine de formule générale: R "i NH (V) Rî sur un chloroformylacétate d'alcoyle ou selon la méthode de F.D CHATTAWAY et Coll,J Chem Soc 97, 939 ( 1910). Les nouveaux produits de formule générale (I) dans lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en bases correspondantes par action d'un bicarbonate alcalin, de la soude ou de la potasse en milieu aqueux Si la base précipite dans le milieu, elle est isolée par filtration'*; sinon elle est extraite à l'aide d'un solvant organique On peut obtenir directement la base sans isoler le sel intermédiaire en opérant la condensation de (II) et (III) en présence d'un accepteur de proton comme la triéthylamine. Les bases ainsi obtenues peuvent être transformées en sels de formule générale (I) par addition d'acides, dans des solvants appropriés Comme solvants, on utilise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants chlorés Le sel formé précipite, éventuellement après concentration de sa-solution; il est séparé par filtration ou décantation. Selon la présente addition, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle, R étant défini comme ci-dessus, R 1 représente un radical phényle, cycloalcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle et R 2 représente un radical cycloalcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle,peuvent être également préparés par action d'un dérivé de formule générale: 2 2 (VI) dans laquelle R'2 représente un radical cycloalcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle et X 2 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif tel qu'un radical mésyloxy ou tosyloxy, sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R 1 représente un radical phényle, cycloalcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle et R 2 représente un atome d'hydrogène. On peut opérer dans un solvant organique inerte habi- tuellement utilisé pour quaterniser une amine. Les produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans la présente addition peuvent être transformés en un autre eel par toute méthode de transsalification connue en soi et compatible avec la nature de l'anion initial. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes habituelles, notamment la cristallisation et la chromatographie. On connait des dérivés de dithiole-1,3 ylidène-3 amine par la publication de F BOBERG et coll, J Prakt Chem. 15, 970 ( 1973), par la publication de G CAILLAUD et Y MOLLIER, Bull Soc Ohim France 72, 147 ( 1972) et par le brevet belge 698 869 Les produits décrits dans ce brevet sont présentés comme antifongiques agricoles -Aucun des trois documents mentionnés cidessus ne signale des propriétés pharmacologiques pour les produits décrits. Les nouveaux produits de formule générale (I) tels que définis ci-dessus dans la présente additiofi et leurs bases, lorsqu'elles existent, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques les rendant utiles comme anti-ulcères cyto- protecteurs. Ils sont en particulier actifs dans le test de l'ulcère à l'éthanol à des doses comprises entre 1 et 100 mg/kg par voie orale chez le rat selon la technique de A ROBERT, Gastroenterology, 77, 433 ( 1979). Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés à l'état de bases lorsqu'elles existent ou à l' état de sels pharmaceutiquement acceptables obtenus soit direc- tement par condensation des produits de formules générales (II) et (III), soit par salification des bases libres lorsqu'elles existent, soit encore par transsalification, comme il a été dit plus haut. Comme anions pouvant conduire à des sels pharma- ceutiquement acceptables on peut citer des anions minéraux (tels que les chlorures, bromures, iodures, sulfates, nitrates, phos- phates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succi- nates, benzoates, fumarates, maléates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-p-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limi- tatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 - Une solution de 4,5 g de phénylamino-5 dithiole- 1,2 thione-3, 4,5 g d'iodure de sodium et 2,6 g de chloroformiate d'éthyle dans 120 cm 3 d'acétone anhydre est agitée pendant 65 heures à une température voisine de 20 C Le produit insoluble formé est séparé par filtrat Dn, lavé successivement avec 2 fois cm 3 d'acétone puis 3 fois 30 cm 3 d'eau distillée, puis 2 fois cm 3 d'acétone et séché sous pression réduite ( 20 mm de megcure 2,7 k Pa) à 200 C. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 100 cm 3 d'éthanol, on obtient 3,6 g d'iodhydrate d'éthoxy-. carbonylthio-5 phénylimino-3 dithiole-1,2 fondant à 112-116 C. -MMLE 2 - A une suspension de 4,06 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 4,9 g d'iodure de sodium dans 70 cm 3 d'acétone, on ajoute 4,9 g d'm-bromo y-butyrolactone et on - maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par fil- tration ef lavé successivement avec 3 fois 20 cm 3 d'acétone, 3 fois 20 cm 3 d'eau puis 3 fois 20 cm 3 d'éther éthylique Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 235 cm 3 de méthanol, on obtient 5,6 g d'iodure de N-l(oxo-2 tétrahydrofuryl-3) thio-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l pyrrolidinium fondant à 180 C. MEXEMPL 3 - A une solution de 3,85 g de (méthoxy-3 phényl- amino)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 2,7 g d'iodure de sodium dans 50 cm 3 d'acétone au reflux, on ajoute une solution de 1,77 g de onlorure de diméthylcarbamoyle dans 10 cm 3 d'acétone Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 40 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, on filtre le produit insoluble formé et on le lave successivement avec 20 cm 3 d'acétone, 3 fois 20 cm 3 d'eau distillée et 20 cm 3 d'acétone. On obtient ainsi 2,9 g d'iodhydrate de diméthylcarbamoylthio-5 (méthoxy-3 phényl) imino-3 dithiole-1,2, fondant à 205 C. On peut préparer la base correspondante de la manière suivante: le sel obtenu précédemment est mis en sus- pension dans 50 cm 3 d'eau On ajoute alors, sous agitation, 0,6 g de bicarbonate de sodium puis 50 cm 3 de chlorure de méthy- lène Après 5 minutes d'agitation, la phase aqueuse est décantée et lavée avec 20 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases chloro- *méthyléniques sont réunies, lavées avec 2 fois 50 cm 3 d'eau distillée, sécfées sur sulfate de magnésium, filtrées et concen- trées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 C. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 40 cm 3 d'éthanol, on obtient 1,5 g de diméthylcarbamoyl- thio-5 (méthoxy-3 phényl) imino-3 dithiole-1,2 fondant à 104-106 0. La (méthoxy-3 phénylamino)-5 dithiole-1,2 thione-3 peut être préparée par action de 80 g de pentasulfure de phosphore sur 56,5 g de (méthoxy-3 phénylamino)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 550 cm 3 de dioxanne au reflux pendant 5 minutes Apres refroidissement à une température voisine de 45 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 4 litres d'une solution aqueuse d'ammoniaque (d = 0,92) à 10 %, sous agitation pendant 15 minutes et extrait successivement avec 5 fois 500 cm 3 de chlorure de méthylène Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées avec 3 fois 500 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 80 C. Le résidu est repris par 30 cm 3 de chlorure de méthylène et le produit qui cristallise est séparé par filtration et lavé avec 5 cm 3 de chlorure de méthylène puis 3 fois 30 cm 3 d'éther éthylique Après séchage, on obtient ainsi 4,1 g de (méthoxy-3 phénylamino)-5 dithiole-1,2 thione-3 fondant à 131-1340 C. Le (méthoxy-3 phénylamino)-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé par action de 61,5 g de m-anisidine sur 75,3 g de chloroformylacétate d'éthyle en présence de 50,5 g de triéthylamine dans 500 cm 3 de chlorure de méthylène à une température voisine de 15 C pendant 16 heures Après hydrolyse par 200 cm 3 d'eau distillée, la phase organique est lavée successivement avec 200 cm 3 d'eau distillée, 200 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 2 fois 200 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 60 C On obtient ainsi 108,6 g de (méthoxy-3 phénylamino)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile brun-orangé. lRf = 0,2; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: chlorure de méthylènel. EEMPLE 4- A une suspension de 10 g d'(isopropyl-4 phényl) amino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 6,7 g d'iodure de sodium dans cm 3 d'acétone au reflux, on ajoute en 5 minutes une solution de 4,4 g de chlorure de diméthylcarbamoyle dans 20 cm 3 d'acétone et on maintient le reflux pendant 18 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 2 fois 20 cm 3 d'acétone, 3 fois 20 cm 3 d'eau distillée puis 2 fois 20 cm 3 d'acétone On obtient ainsi 4,85 g d'iodhydrate de diméthylcarbamoylthio-5 (isopropyl-4 phényl)imino-3 dithiole-1,2 fondant à 16000. On peut préparer la base correspondante de la manière suivante: le sel obtenu précédemment est mis en suspension dans 45 cm 3 d'eau distillée On ajoute alors, sous agitation, 1,1 g de bicarbonate de sodium et 70 cm 3 de chlorure de méthylène. Après 10 minutes d'agitation, la phase organique est décantée, lavée avec 45 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 C. Par recristallisation du résidu ainsi obtenu dans 350 cm 3 d'hexane, on obtient 2,3 g de diméthylcarbamoylthio-5 (isopropyl-4 phényl) imino-3 dithiole-1,2 fondant à 112 C. L'(isopropyl-4 phényl)amino-5 dithiole-1,2 thione-3 peut être préparée par action de 166,5 g de pentasulfure de phosphore sur 124,7 g d'(isopropyl-4 phényl)amino-3 oxo-3 propio- nate d'éthyle dans 1,25 litre de dioxanne au reflux pendant minutes Après refroidissement à une température voisine de 2000 C, le mélange réactionnel est hydrolysé par 6 litres d'une solution aqueuse d'ammoniaque (d = 0,92) à 20 % sous agitation pendant 45 minutes et extrait avec 1,5 litre de chloroforme puis avec 3 fois 500 cm 3 de chloroforme Les phases organiques réunies sont lavées avec 500 cm 3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 30 C Le résidu obtenu est trituré avec 250 cm 3 de chlorure de méthylène et le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 50 cm 3 de chlorure de méthylène puis 2 fois 100 cm 3 d'oxyde d'isopropyle. On obtient ainsi 38,1 g d'(isopropyl-4 phényl)amino-5 dithiole-1,2 thione3 fondant à 213 C 0. L'(isopropyl-4 phényl)amino-3 oxo-3 propionate d'éthyle peut être préparé par action de 109,4 g d'isopropyl-4 aniline sur 113 g de chloroformylacétate d'éthyle en présence de ,8 g de triéthylamine dans 1 litre de chlorure de méthylène à une température voisine de 20 C pendant 16 heures Après hydro- lyse avec 500 cm 3 d'eau distillée, la phase organique est décantée et lavée successivement avec 500 cm 3 d'eau distillée, 500 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 N et 4 fois 500 cm 3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium en présence de noir décolorant, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2, 7 k Pa) à 40 C On obtient ainsi 190,4 g d'(isopropyl-4 phényl) amino-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'une huile orangée. lRf = 0,6; chromatographie sur couche mince de gel de silice; solvant: chlorure de méthylène et méthanol ( 97,5-2,5 en volumes)l. EXEMPLE 5 - A une suspension de 5,48 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 110 cm 3 d'éthanol, on ajoute 5,53 g de chlorure de méthoxy-3 phénacyle et on porte le mélange réac- tionnel au reflux pendant 6 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 20 cm 3 d'éthanol Par recristal- lisation du produit ainsi obtenu dans 135 cm 3 d'un mélange éthanol-eau ( 4,4-1 en volumes), on obtient 5,7 g de chlorure de N-l(méthoxy-3 phénacyl)thio-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpho- linium fondant à 140 C avec décomposition. f EXMPLEB 6 - A une suspension de 3,05 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 3,7 g d'iodure de sodium dans 53 cm 3 d'acétone, on ajoute 5,15 g de bromure de méthoxy-2 phénacyle et on maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement le produit insoluble est séparé par fil- tration et lavé successivement avec 3 fois 20 cm 3 d'acétone, 3 fois 20 cm 3 d'eau puis 3 fois 20 cm 3 d'éther éthylique Après recristallisation du produit ainsi obtenu dans 1000 cm 3 d'éthanol, on obtient 5,3 g d'iodure de N-l(méthoxy-2 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l pyrrolidinium fondant à 205 C. EXEMPLE 7 - A une suspension de 5,1 g de(pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 6,2 g d'iodure de sodium dans 90 cm 3 d'acétone on a Joute 7 g de chlorure de dihydroxy-3,4 phénacyle e on maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 20 cm 3 d'acétone, 3 fois 20 om 3 d'eau puis 3 fois 20 cm 3 d'éther éthylique Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 600 cm 3 d'un mélange diméthylformamide-méthanol ( 20-80 en volumes) puis désol- vatation par agitation pendant 30 minutes dans 100 cm 3 d'eau, on obtient 6,9 g d'iodure de N-l(dihydroxy-3,4 phénacylthio)-5 lithiole-1,2 ylidène3 l pyrrolidinium hydraté, fondant vers 130 C 0. EXEMPLE 8 - A une solution de 2,03 g de (pyrrolidinyl-1)-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 2,45 g d'iodure de sodium dans 35 cm 3 d'acétone, on ajoute 2,6 g de chlorure de fluoro-4 phénacyle et on maintient le mélange réactionnel au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 5 cm 3 d'acétone, 3 fois 5 cm 3 d'eau puis 3 fois 5 cm 3 d'éther éthylique Par recris- tallisation du produit ainsi obtenu dans 235 cm 3 de méthanol on obtient 2,75 g d'iodure de N-l(fluoro-4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l pyrrolidinium fondant à 192 C. EXEMPLE 9 - Une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 7,54 g de chlorure de fluoro-4 phénacyle dans cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 6 heures 30 minutes. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble formé est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 30 cm 3 d'éthanol et 50 cm 3 d'éther éthylique. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 220 cm 3 d'éthanol, on obtient 12,3 g de chlorure de N-l(fluoro-4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant vers 1900 C. EXEMPLE 10 - Une suspension de 2,7 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 2,52 g de chlorure d'hydroxy-4 phénacyle dans 54 cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 8 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé poe filtration et lavé avec 2 fois 10 cm 3 d'éthanol. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans 100 cm 3 d'éthanol, on obtient 3,1 g de chlorure de N-l(hydroxy-4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant vers C. EXEMPLE 11 - Une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 9,2 g de chlorure de chloro-4 phénacyle dans cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 10 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 30 cm 3 d'éthanol et 50 cm 3 d'éther éthylique. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange de 450 cm 3 d'éthanol et 50 cm 3 d'eau, on obtient 8,85 g de chlorure de N f(chloro-4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l' morpholinium fondant à 160 C. EXEMPLE 12 - A une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 dans 160 cm 3 d'éthanol, on ajoute en une fois 9,8 g de chlorure de dichloro-2,4 phénacyle et on porte la suspension ainsi obtenue au reflux pendant 11 heures Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 30 cm 3 d'éthanol et cm 3 d'éther éthylique. Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 150 cm 3 de chlorure de méthylène et, après agitation pendant 1 heure 30, l'insoluble est séparé par filtration Après séchage, on obtient 8,2 g de chlorure de Nl(dichloro-2,4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant à 260-2620 C. EXI Pi LE 13 - Une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et 7,41 g de chlorure d'amino-4 phénacyle dans 160 cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 7 heures Après refroidis- sement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé avec 2 fois 20 cm 3 d'éthanol. Le produit ainsi obtenu est déposé sur 1 kg de gel de silice contenu dans une colonne de 4,5 cm de diamètre On élue successivement avec 1000 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène - méthanol ( 99/1 en volumes), 500 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 98/2 en volumes), 500 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 95/5 en volumes) et 1000 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 90/10 en volumes) les éluats correspondants sont éliminés On élue ensuite succes- sivement avec 1000 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 80/20 en volumes), 1000 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène - méthanol ( 60/40 en volumes), 1000 cm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 50/50 en volumes) et 1000 Lcm 3 d'un mélange chlorure de méthylène méthanol ( 25/75 en volumes); les éluats correspondants sont réunis et concentrés à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 C Le produit ainsi obtenu est mis en suspension dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène et,après agitation pendant 15 minutes, l'insoluble est séparé par filtration. Après séchage, on obtient 7 g de chlorure de N-l(amino-4 phénacyl- thio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant à 220 C. EXEMPLE 14 - Une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 8,7 g de chlorure de cyano-4 phénacyle dans 160 cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 6 heures Après refroidis- sement à une température voisine de 20 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 30 cm 3 d'éthanol, 30 cm 3 de sulfure de carbone et 30 cm 3 d'éther éthylique. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange de 900 cm 3 d'éthanol et 100 cm 3 d'eau, on obtient 9,8 g de chlorure de N-l(cyano-4 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant à 198 C. EXEMPLE 15 - Une suspension de 8 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 8,8 g de chlorure de chloro-3 phénacyle dans cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 6 heures Après refroidissement à une température voisine de 2000 C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successivement avec 3 fois 30 cm 3 d'éthanol et 50 cm 3 d'éther éthylique. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange de 315 cm 3 d'éthanol et 35 cm 3 d'eau, on obtient 10,4 g d'un produit fondant à 180 C Ce produit est lavé par deux fois cm 3 de sulfure de carbone Par recristallisation dans un mélange de 315 cm 3 d'éthanol et 35 cm 3 d'eau, on obtient 8,05 g de chlorure de N-l(chloro-3 phénacylthio)-5 dithiole-1, 2 ylidène-33 morpholinium fondant vers 175 C. EXEMPLE 16 - Une suspension de 5 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3, 7,6 g de chlorure de chloro-2 phénacyle et 5,6 g d'iodure de sodium dans 115 cm 3 d'acétone est portée au reflux pendant minutes Après refroidissement à une température voisine de 20 O C, le produit insoluble est séparé par filtration et lavé successi- vement par 20 cm 3 d'acétone, 20 cm 3 d'eau et 20 cm 3 d'éther éthylique. Par recristallisation du produit ainsi obtenu dans un mélange de 175 cm 3 d'éthanol et 175 cm 3 d'eau, on obtient 6,75 g d'iodure de N-l(chloro-2 phénacylthio)-5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant à 156 C. EXEMPLE 17 - Une suspension de 7,9 g de morpholino-5 dithiole-1,2 thione-3 et de 13,55 g de chlorure de méthyl-4 phénacyle dans cm 3 d'éthanol est portée au reflux pendant 67 heures Le produit insoluble est séparé par filtration à une température voisine de C et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite ( 20 mm j A meiu, 2,7 k Pa) Le résidu ainsi obtenu est dissous dans cme de chlorure de méthylène et le produit qui cristallise est séparé par filtration puis remis en suspension dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène Après agitation pendant 30 minutesà une température voisine de 20 C, l'insoluble est séparé par fil- tration On obtient ainsi 4,6 g de chlorure de N-l(méthyl-4 phénacylthio)5 dithiole-1,2 ylidène-3 l morpholinium fondant à -164 C. La présente addition concerne également les médi- caments constitués par un produit de formule générale (I) tel que défini ci-avant, sous forme de sel pharmaceutiquement accep- table ou le cas échéant sous forme libre, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon la présente addition peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces composi- tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants te 2 S que le stéa- rate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement accep- tables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un poly- éthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, les produits selon la présente addition sont particulièrement utiles comme cytoprotecteurs dans le traitement des ulcères du système digestif Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 7 et 700 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: iodure de N-(méthoxy-3 phénacylthio-5 dithiole-1,2 ylidène-3) morpholinium 50 mg amidon 60 mg lactose 50 mg stéarate de magnésium 2 mg s EXEMPLE B - On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: iodure de N-l(fluoro-4 phénacylthio)-5, dithiole-1,2 ylidène-3 l pyrrolidinium 50 mg amidon 60 mg lactose 50 mg stéarate de magnésium 2 mg R E V E N DI C A T I O N S 1 Un nouveau dérivé du dithiole-1,2 ylidène-3 ammonium carac- térisé en ce qu'il répond à la formule: R-S 10 *= \ R 2 dans laquelle ereprésente un anion et soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée substitué soit par un radical benzoyle dont le cycle phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par 1 ou plusieurs atomes d'halogène), iorl oxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro, soit par un radical thénoyle dont le cycle thiényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle, cyano ou nitro, ou bien R représente un radical alcoyloxycarbonyle ou un cycle oxo-2 tétrahydrofuryle-5 ou oxo-2 tétralydropyrannyle-5 et ou bien R et R 2, identiques ou différents, représentent un radical phényle, cycloalcoyle contenant 3 à 7 atomes de carbone, alcoyle ou phénylalcoyle, ou bien forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 à 7 chaînons pouvant contenir éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical alooyle, ou bien R 1 représente un radical phényle, cycloalcoyle contenant 3 i 7 atomes de carbone, alcoyle ou phénylalîoyle et R 2 repré- sente un atome d'hydrogène, soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone ei chatne droite ou ramifiée lnon substitué ou substitué par un radical hydroxy, carboxy, alcoyloxycarbonyle, cyano, dialcoylamino, alcoylcarbonyle, benzoyle, thénoyle, pyridylcarbonyle, dialcoylcarbamoyle'(dont les parties alcoyle peu- vent former ensemble avec l'atome-d'azote auquel elles sont liées, un hétéro- cycle à 5 ou 6 chainons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical al- coyle ou alcoylcarbonyle),pyridylel, dialcoylcarbamoyle (dont les parties alcoyle peuvent former ensemble avec l'atome d'azote auquel elles sont liées un hétérocycle à 5 ou 6 chatnons contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi l'oxygène, le soufre ou un atome d'azote substitué par un radical alcoyle ou alcoylcarbonvle), alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone ou alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, R 1 représente un radical phényle substitué lpar un ou plusieurs atomes d'halo- gène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué - par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amine, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitrol et R 2 représente un atome d'hydrogène, soit R représente un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée substitué soit par un radical benzoyle dont le cycle phényle est lui-même substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amine, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro, soit par un radical thénoyle dont le cycle thiényle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle, cyano ou nitro, ou bien R représente un radical alcoyloxycarbonyle ou un cycle oxo-2 tétrahydrofuryle-3 ou oxo-2 tétrahydropyrannyle-3, R 1 représente un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux choisis parmi alcoyle (éventuellement substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène), alcoyloxy, hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, cyano ou nitro et R 2 représente un atome d'hydro- gène, étant entendu que les radicaux ou portions alcoyle sont, sauf mention spéciale, en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que les bases correspondantes lorsque R 2 représente l'hydrogène. 2 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule générale R-X 1 dans laquelle R est défini comme dans la revendication 1 et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif sur une dithiole-1,2 thione-3 de formule générale: S R 1 *R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un autre sel ou en base correspondante lorsque R 2 représente hydrogène. 3 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 pour lequel R 1 représente un radical phényle, cyclo- alcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle et R 2 représente un radical cyclo- alcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule Ru X 2 2 dans laquelle R'2 représente un radical cycloalcoyle, alcoyle ou phénylalcoyle et X 2 représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif sur un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel R 1 représente un radical phényle, cycloalcoyle, alcoyle ou phényl- alcoyle et R 2 représente un atome d'hydrogène, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un autre sel. 4 Un médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.