Brevet FR2529553A1 — publié le 19840106

i La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'éburnane, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent comme ingrédient actif. Plus particulièrement, l'invention concerne de nouveaux dérivés d'éburnane racémiques et optiquement actifs de formule (I) s N t IN 0 et leurs sels d'addition d'acides. Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé de préparation des dérivés d'éburnane racémiques ou optiquement actifs de formule (I}, o R, A, Y et la configu- ration de l'hydrogène en 3 et de R sont telles que définies ci-dessus en désoximant un dérivé d'éburnane-oxime racémique ou optiquement actif de formules (I Ia) et/ou (I Ib) N /HO Ho N OH (I Ia) (I Ib) o R et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels d'addition d'acides et, si on le désire, en traitant le produit obtenu avec un acide et/ou, si on le désire, en réduisant partiellement un dérivé d'éburnane racémique ou optiquement actif de formule (I) obtenu, o A et Y ensemble forment un groupe oxo, et R et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont les mêmes qu'il est dit cidessus, ou ses sels d'addition d'acides et, si on le désire, en séparant un dérivé d'éburnane de formule (I), o A est un hydroxyle, Y est un hydrogène et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R est telle que définie ci-dessus, obtenu sous la forme d'un mélange 15-épimérique en les épimères correspondants, ou en transformant un 15-épimère en un autre épimère et/ou, si on le désire, en dédoublant un dérivé d'éburnane racémique de formule (I) obtenu et/ou, si on le désire, en traitant un dérivé d'éburnane racémique ou optique- ment actif de formule (I) ou un de ses 15-épimère avec un acide. Dans les formules ci-dessus R comme groupe alcoyle en C 1 à C 6 peut représenter un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée comme un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, i- propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, i-pentyle, n-hexyle ou i-hexyle. On prépare les nouveaux composés de départ racémi- ques ou optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) à partir des dérivés d'éburnamonine correspondants par oximation, de préférence avec un nitrite d'alcoyle en C 4 à C 8 tertiaire, en présence d'une base forte. La désoximation des composés de formules (I Ia) et/ou (I Ib) peut être conduite par hydrolyse, par exemple avec une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique et du formaldéhyde ou de l'acide lévulique, ou avec un mélange d'acide pyroracémi- que et d'un acide minéral, ou avec une solution aqueuse de sul- fite acide de sodium; ou par voie d'oxydation, par exemple avec du nitrate de cérium(IV)-ammonium, de l'acétate de plomb(IV), du nitrate de thallium(III), de l'acide periodique, avec un mélange de trioxyde de chrome et d'acide sulfurique ou d'acide acétique, d'ozone ou avec un mélange de palladium, de triphényl- phosphite et d'oxygène; ou par un procédé réducteur, par exemple avec du chlorure de titane(III), de l'acétate de chrome (II), du nickel de Raney en milieu alcalin ou avec du zinc dans un milieu d'acide acétique, ou avec de l'acétone par transoximation. Dans le procédé selon l'invention, la désoximation est de préférence conduite par hydrolyse Il est encore préfé- rable de chauffer les nouveaux composés racémiques ou optique- ment actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) avec une solution aqueuse d'un acide minéral, p ex l'acide chlorhydrique ou l'a- cide sulfurique, à une température comprise entre 60 'C et 120 'C, de préférence 95 *C et 105 'C. Lorsqu'on contrôle la désoximation par chromatogra- phie en couche mince, on a trouvé que si l'on utilise un isomère Z de formule (Ila) comme produit de départ, il est transformé tout d'abord en l'isomère E de formule (I Ib) correspondant, qui est plus stable thermodynamiquement, c'est-à-dire qu'en première étape il se produit une trans-isomérisation, et par conséquent la désoximation est toujours conduite sur le dérivé oxime de formule (I Ib). La réduction partielle des composés de formule (I) o A et Y forment ensemble un groupe oxo peut s'effectuer par n'importe quel procédé connu des spécialistes et approprié pour la réduction du groupe 15-oxo en un groupe hydroxyle alcoolique, tout en laissant le groupe 14-oxo inchangé On a trouvé que par exemple les borohydrures de métal alcalin, comme le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium, conviennent à cet effet La réduction partielle est de préférence conduite dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réduction, de préférence dans un alcanol en C 1 à C 6 comme-le méthanol, ou dans un mélange d'un alcanol en C 1 à C 6 et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné La température de la réduction partielle est de préférence faible, de préférence comprise entre O et 5 'C. Si l'on prépare les composés de formule (I) o A représente un hydroxyle et Y est un hydrogène, par le procédé selon l'invention, ces groupes ont une configuration ",o et/ou B, a Si l'on obtient un mélange épimérique, celui-ci peut être séparé en les épimères correspondants par des techniques connues, par exemple par chromatographie sur colonne ou en couche mince. Si la réaction donne un 15-épimère, celui-ci peut être transformé en l'autre 15-épimère de façon connue. Dans les composés de départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib) la configuration mutuelle de l'hydrogène en position 3 et du substituant R n'est pas modifiée pendant le procédé selon l'invention, et donc dans les produits finals de formule (I) la configuration de l'hydrogène en 3 et de R est la même que dans les composés de départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib). Si on le désire, on peut transformer les composés de formule (I) en leurs sels d'addition d'acides Les acides appropriés à cet effet sont des acides inorganiques, comme des acides halohydriques (p ex l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, les acides perhaloiques (p ex l'acide perchlorique), etc; des acides carboxyliques organiques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'aci- de maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide citri- que, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoique, l'acide phénylacétique, l'acide paminobenzcúque, l'acide Q-hydroxybenzoúque, l'acide p-aminosalicylique, etc; des acides alcoylsulfoniques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc; des acides cycloaliphatiques, p ex l'acide cyclohexylsulfonique; des acides arylsulfoniques, p ex l'acide ptoluènesulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanylique, etc; des acides aminés, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acètyl-glutarique, etc. On prépare généralement les sels dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool aliphatique en C 1 à C 6, en dissolvant le composé racémique ou optiquement actif de formule (I) dans ledit solvant, en ajoutant l'acide correspondant dans la solution tandis que le p H du mélange devient légèrement acide (p H 5-6) puis en séparant le sel d'addition d'acide précipité du mélange réactionnel par un procédé approprié, p ex par filtration. On peut dédoubler les composés racémiques de formul (I) par des techniques connues mais on peut également préparer des produits finals optiquement actifs en commençant par les composés de départ optiquement actifs correspondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib) Il est préférable de préparer les produits racémiques de formule (I) directement à partir des composés de départ racémiques correspondants de formules (I Ia> et/ou (I Ib), tandis que les composés de formule (I) opti- quement actifs s'obtiennent de préférence en partant des compo- sés optiquement actifs correspondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib). Si on le désire, on peut soumettre les composés ra- cémiques ou optiquement actifs de formule i I) ou leurs sels d'ad- dition d'acides à une purification plus poussée, p ex par recristallisation Les solvants utilisés pour-la recristallisa- tion sont choisis selon la solubilité et la cristallisabilité des composés à recristalliser. Les composés de formule (I) possèdent des activités pharmaceutiques intéressantes; ainsi certains d'entre eux pré- sentent une activité anti-allergique, tandis que d'autres sont des agents anti-dépresseurs, inhibiteurs de la sécrétion gas- trique et anti-convulsifs puissants. Sel un autre aspect de l'invention, il est fourni des compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles comme ingrédient actif. On peut transformer les ingrédients actifs de for- mule {I) ou leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables en compositions pharmaceutiques pour l'administration parentérale ou entérale en les mélangeant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'autres additifs classiquement utilisés dans la préparation des compositions pharmaceutiques. Comme support on peut utiliser par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales (p ex l'huile d'arachide, l'huile d'olive), etc. Les compositions peuvent être apprêtées sous forme de formulations solides (p ex comprimés, pastilles, dragées, capsules, comme les capsules de gélatine dure, suppositoires, etc) ou liquides (p ex solutions huileuses ou aqueuses, sus- pensions, émulsions, sirops, capsules de gélatine molle, solutions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables, etc) On peut faire varier la quantité de support solide dans un large inter- valle, mais elle se situe de préférence entre 25 mg et 1 g. Les compositions pharmaceutiques contiennent éventuellement également des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des agents émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons_ des agents de sapidité, des agents aromatiques, etc Le cas échéant d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans les formulations. Les compositions pharmaceutiques sont de préférence préparées en unités posologiques appropriées au mode d'adminis- tration désiré On peut préparer les compositions pharmaceuti- ques par des techniques classiques qui impliquent par exemple de tamiser, de mélanger, de granuler, de comprimer ou de dissoudre les composés Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations classiquement utilisées dans l'industrie pharmaceutique, par exemple une stérilisation. D'autres détails de l'invention se trouvent dans les exemples suivants qui ne visent cependant en aucune mesure à limiter la portée de la protection recherchée. Exemple 1 (-)-14,15-dioxo-éburnane( 3 a,16 B) On chauffe 2,0 g ( 6,2 mmoles) de (+)-14-oxo-15- hydroxyimino-éburnane( 3 ",16) avec 12 ml d'une solution aqueuse à 15 % d'acide chlorhydrique dans un bain d'eau pendant 1 h à 1 h On laisse refroidir le mélange réactionnel et on ajuste le p H à 9 avec une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium aqueux en refroidissant avec de la glace On extrait la substance précipitée avec 3 fractions de 30 ml de dichlorométhane, on combine les phases organiques, on sèche avec du sulfate de magnésium anhydre solide, on filtre et on élimine le solvant du filtrat par distillation sous vide On cristallise l'huile ré- siduelle à partir de 4 ml d'éthanol On obtient 1,50 g du composé du titre. Rendement: 78,5 %. Selon la chromatographie en couche mince, la valeur de Rf du produit final est supérieure à celle du produit de départ (KG-G), benzène:méthanol = 14:3). Point de fusion: 161 à 162 'C (éthanol) Analyse pour C 19 H 20 N 202 ( 308,38): Calculé: C 74,00 %, H 6,54 %, N 9,08 %; trouvé: C 74,32 %, H 6,68 %, N 9,29 %. Spectre IR (K Br): 1735, 1720 cm-1 (CO) Spectre de masse (m/e,%): 309 (M+ l, 24), 308 (M, 100), 307 ( 66), 279 ( 22), 252 ( 70). Spectre RMN 1 H (CDC 13,6): 8,50-7,25 ( 4 H,m, aromatique), 4,39 ( 1 H, s, 3-H), 1,03 ( 3 H, t, J= 7 Hz, CH 2 CH 3). 13 C-RMN (CDC 13,6): 194,2 (CO-15), 153,3 (CO-14), 134,0 (C-13), ,2 (C-2), 129,7 (C-8), 125,3 (C-10), 125,1 (C-11), 118,5 (C-9), 116,7 (C-12), 115,2 (C-7), 52,9 (C-3), 52,2 (C-16), ,7 (C-5), 44,26 (C-19), 27,3 (C-17), 23,2 (C-20), 20,3 (C-18), 16,5 (C-6), 9,1 (C-21). Exemple 2 (-)-14-oxo-15 a-hydroxy-éburnane( 3 a,16 a) On dissout 4,00 g ( 13 mmoles) de (-)-14,15-dioxo- éburnane préparé selon l'exemple 1 dans 40 ml de méthanol abso- lu en chauffant, après quoi on ajoute 240 mg ( 6,5 mmoles) de borohydrure de sodium à la solution en plusieurs fois, en refroi- dissant avec de la glace, à O OC. On contrôle la réaction par chromatographie en couche mince La valeur de Rf du produit de départ est supérieure à celle du produit final (KG-G, dichlorométhane:méthanol = :1). Après la fin de la réduction, on décompose l'excès d'agent réducteur avec de l'acide acétique glacial en refroidis- sant avec de la glace, après quoi on élimine le solvant par distillation sous vide î dissout le résidu dans 15 ml de dichlorométhane et on l'extrait après avoir ajusté le p H à une valeur alcaline en ajoutant 10 ml d'une solution aqueuse à % de carbonate de sodium On agite la phase aqueuse séparée avec deux fractions de 10 ml de dichlorométhane, on combine les phases organiques, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre solide, on filtre et on élimine le solvant du filtrat par dis- tillation sous vide On obtient 4,6 g d'un produit huileux que l'on dissout dans 8 ml de méthanol et on ajuste le p H de la solution à 2 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol. On obtient 3,83 g du composé du titre sous uen forme cristalline, comme sel chlorhydrique. Rendement: 85,5 % Point de fusion: 255-C (déc >. 26 26 lai D = _ 67 (; lal 546 = -780 (sel, c = 1, diméthylformamide). Spectre IR (K Br): 3380 (OH), 1722 cm-1 (CO) Spectre de masse (m/e, %): 311 (M+i, 22), 310 (M, 100), 309 ( 65), 281 ( 3,4), 263 ( 4,1), 253 ( 21), 240 ( 3,3), 224 ( 4), 212 ( 3,2), 168 ( 3), 167 ( 2,8). Spectre 1 H-RMN (CDC 13,): 8,35-7,25 ( 4 H, m, aromatique)-# 4,38 ( 3 H, t, J = 5 Hz, CH 2 C-H 3). RMN 13 C (CDC 1 ô): 170,52 , 3 '1 130,40 (C-12), 113,42 (C-7), 73,87 (C-15), 53,74 (C-3 >, 50,50 44,76 (C-19), 43,49 (C-16), 25,05-24,82 (C-18), 1672 (C-6), 8,35 (C-,21). il REVENDICATIONS 1 Dérivés d'éburnane racémiques ou optiquement actifs de formule (I) 0 et leurs sels d'addition d'acides. 2 Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (I) tel que défini dans la revendication 1 ou un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, mélangé à des supports et/ou additifs pharmaceutiques solides ou liquides inertes. 3 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 sous des formes appropriées à l'administration parentérale ou enté- raie. 4 Compositions pharmaceutiques selon l'une des 2 ou 3 sous forme posologique unitaire. Procédé de préparation de dérivés d'éburnane optiquement actifs de formule (I) revendications racémiques ou (I) o R représente un groupe alcoyle en C 1 à C 6, A représente un hydroxyle et Y est un hydrogène, ou A et Y forment ensemble un groupe oxo, e la configuration de l'hydrogène en position 3 et de R est a,a et/ou 9,B ou a,O et/ou 0," et de leurs sels d'addition d'acides, procédé dans lequel on désoxime un dérivé d'éburnane- oxime racémique ou optiquement actif de formules (I Ia) et/ou (I Ib) (I Ia) HO % I I R' (I Ib) 0 N OH o R et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses: sels d'addition d'acides et, si on le désire, on traite le produit obtenu avec un acide et/ou, si on le désire, on réduit partiellement un dérivé d'éburnane racémique ou optiquement actif de formule (I) obte- nu, o A et Y forment ensemble un groupe oxo, et Ret la confi- guration de l'hydrogène en 3 et de R sont tels que définis ci-dessus, ou un de ses sels d'addition d'acides et, si on le désire, on sépare un dérivé d'éburnane de formule (I), o A est un hydroxyle, Y est un hydrogène et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R est telle que définie ci-dessus, obtenu sous forme de mélange 15-épimérique en les épimères correspon- dants, ou on transforme un 15-épimère en un autre 15-épimère et/ou, si on le désire, on dédouble un dérivé d'éburnane racémique de formule (I) obtenu et/ou, si on le désire, on traite un dérivé d'éburnane racémique ou optiquement actif de formule (I) ou un de ses 15-épimères avec un acide. 6 Procédé selon la revendication 5 o la désoximation est conduite par hydrolyse, de préférence avec une solution aqueuse d'un acide minéral. 7 Procédé selon la revendication 5 o la réduction partielle est conduite avec un borohydrure de métal alcalin. 8 Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques, procédé dans lequel on mélange au moins un composé racémique ou optiquement actif de formule (I) tel que défini dans la revendication 5 ou un de ses sels d'addition d'acides pharma- ceutiquement acceptables avec des supports et/ou additifs pharmaceutiques solides ou liquides inertes.