Brevet FR2529547A1 — publié le 19840106

-529547 La présente invention concerne de nouveaux dérivés N-imidazolyliques de composés bicycliques, plus parti- culièrement des dérivés N-imidazolyliques du 3,4- dihydro-2 H-1-benzopyrane, du 2 H-1-benzopyrane, du 1,2,3,4tétrahydronaphtalène, du 1,2-dihydronaphtalène, de l'indane et de l'indène, un procédé de préparation de ces composés et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Il est connu que certains composés qui possèdent un squelette d'imidazole, par exemple l'imidazole lui-même, les 1-alkylimidazoles et le 1-( 2-isopropyl- phényl)-imidazole sont capables d'inhiber la thromboxane A 2 (TXA 2) synthétase, Z Prostaglandins, vol 13, N 4, 611 ( 1977); Biochemical and Biophysical Research Communications, vol 80, N 1, 236 ( 197817. Cependant, étant donné que l'imidazole et les 1-(alkyl inférieur)imidazoles ne manifestent qu'une très faible activité inhibitrice du TXA 2 seulement, ces composés sont dépourvus de tout intérêt pratique comme médicaments Il est par conséquent extrêmement important de pouvoir obtenir des composés qui exercent un effet inhibiteur plus puissant et plus spécifique sur la TXA 2 synthétase. Récemment, on a procédé à la synthèse d'autres composés imidazolyliques et, plus précisément, les dérivés N-imidazolyliques du 1-chromane (brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 342 961) et les dérivés N-imidazolyliques du 1,2,3,4-t 6 trahydro-naphtalène, de l'indane et du 1-chromane substitué en position 2 (demande de brevet britannique publiée N 2 106 509 A) qui sont doués d'une puissante activité antithrombo- agglutination, mais qui n'exercent aucune activité en tant qu'inhibiteurs de la TXA 2 synthétase On a découvert à présent, non sans surprise, que certains dérivés imidazolyliques, bien qu'apparentés du point de vue structural à ceux décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique publiée N 2 106 509 A, consti- tuent de puissants inhibiteurs sélectifs de la synthèse du TXA 2 et, au surplus, des stimulateurs de la synthèse de la PGI 2 Ces composés sont décrits dans le mémoire descriptif de la présente invention qui, au surplus, concerne également certains dérivés imidazolyliques doués d'une puissante activité hypolipémique, mais sans aucun effet sur le système TXA 2/PGI 2. La présente invention a plus précisément pour objet des composés qui répondent à la formule de structure générale suivante (I) R 2 NN R 3 5 R 4 dans laquelle le symbole = représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou un radical -CH 2-, chacun des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente (a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, alkyle en C 1-C 6, alcoxy en C 1-C 6, acyle en C 2-C 4 ou acylamino en C 2-C 4, R' SR', -N, -CH 20 R', -COR ou -CH 2 COR, o R" R' R est -OR' ou -NI et chacun des symboles R" R' et R" qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 6, ou (b) l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente le radical 5tétrazolyle ou un radical choisi parmi les groupes -COCH 20 R', R' -CH C COR et -X-C-COR o R, R' et R" I R"t possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente -O-, -S ou -Né, cependant que les symboles rési- duels possèdent les significations qui leur ont été attribuées sous (a) ci-dessus; l'un des symboles R 5 et R 6 représente un atome d'hydro- gène, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 6, cyclo- alkyle en C 3-C 6 ou un radical phényle ou pyridyle> ce radical phényle ou pyridyle n'étant pas sub- stitué ou étant substitué par de 1 à 3 substitu- ants choisis parmi les radicaux hydroxyles et alcoxy en C 1-C 4,. ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. La présente invention concerne également tous les isomères possibles (par exemple les isomères cis et trans et les isomères optiques) des composés de la formule (I) et leurs mélanges, comme aussi les méta- bolites et les précurseurs métaboliques des composés de la formule ( 1). La numérotation utilisée pour identifier les positions dans les composés de la formule (I) est la numérotation classique, telle que présentée dans les exemples qui suivent: 1 Z Les sels pharmaceutiquement compatibles des composés de la formule (I) comprennent les sels d'addition d'acides, obtenus avec des acides inorga- niques, par exemple les acides nitrique, chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, perchlorique et phosphorique ou des acides organiques, par exemple les acides acé- tique, propionique, glycolique,lactique, oxalique, malonique, malique, maléique, tartrique, citrique, benzolque, cinnamique, mandélique et salicylique, comme aussi des sels avec des bases inorganiques, par exemple des bases à métaux alcalins, plus particuliè- rement le sddium ou le potassium, ou des bases à métaux alcalino-terreux, plus particulièrement le calcium ou le magnésium, ou avec des bases organiques, par exemple les alkylamines, de préférence-la tri- éthylamine Les radicaux alkyle, alcoxy et alkylthio peuvent être des groupes à chalne ramifiée ou à chaîne droite. L'atome d'halogène est, par exemple, un atome de fluor, de chlore ou de brome, de préférence de chlore ou de brome. Les radicaux alkyle en C 1-C 6 sont, de préférence, des radicaux alkyle en C 1-C 4. Les radicaux alcoxy en C 1-C 6 sont, de préférence, les radicaux alcoxy en C 1-C 4, plus particulièrement méthoxy, éthoxy ou isopropoxy. Le terme acyle, tel qu'il se présente dans les radicaux acyle en C 2-C 4 et acylamino en C 2-C 4, se rapporte à des radicaux acyle qui proviennent d'acides carboxyliques tant saturés qu'insaturés, de préférence des acides alcano Iques, par exemple les radicaux acétyle, propionyle et butyryle. Les radicaux cycloalkyle en C 3-C 6 sont, de pré- férence, les radicaux cyclopropyle et cyclohexyle, plus particulièrement cyclopropyle. Lorsque un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R représente un atome d'halogène, ce dernier est 6 Z 529547 de préférence un atome de chlore ou de brome. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical alkyle en C 1-C 6, ce dernier est, de préférence, le radical méthyle, éthyle, isopropyle ou tert butyle. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical acyle en C 2-C 4, ce dernier est, de préférence, le radical acétyle ou propionyle. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe acylamino en C 2-C 4, ce dernier est, de préférence, le radical acétylamino ou propionylamino. Lorsque les symboles R' et/ou R'' représentent les radicaux alkyle en C 1-C 6, ceux-ci sont, de préfé- rence, des groupes alkyle en C 1-C 4, plus particulière- ment méthyle ou éthyle. Lorsque l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 repré- sente un radical -COCH 20 R', ce dernier est, de préfé- rence, un groupe -COCH 20 H ou -COCH 20 (C 1-C 4-alkyle), plus particulièrement -COCH 20 CH 3 ou -COCH 20 C 2 H 5. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -SR', ce dernier est, de préférence, un groupe -SH ou -S alkyle en C 1-C 4, plus particulièrement méthylthio, éthylthio ou isopropylthio. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R' R 4 représente un radical -N, ce dernier est, de préférence, le radical -NH 2, -NHCH 3, NHC 2 H 5, -N(CH 3)2 ou -N(C 2 H 5)2. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe -CH 20 R', ce dernier est, de préférence, le radical -CH 20 H, -CH 20 CH 3 ou -CH 20 C 2 H 5. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -COR, ce dernier est, de préférence, un radical carboxyle ou (alcoxy en C-C 4)- carbonyle, plus particulièrement méthoxy-carbonyle ou 7 2529547 éthoxy-carbonyle, ou représente un groue amino-carbonyle ou di(alkyl en C 1-C 4)amino-carbonyle, plus particuliè- rement diméthylamino-carbonyle ou diéthylamino-carbonyle. Lorsqu'un ou plus d'un des symboles R 1, R 2 R 3 et R 4 représente un groupe -CH 2 COR, ce dernier est, de préférence, un radical carboxyméthyle ou (alcoxy en C 1-C 4)carbonylméthyle, plus particulièrement méthoxy- carbonylméthyle ou éthoxy-carbonylméthyle, ou repré- sente un groupe aminocarbonylméthyle ou dïalkyl en C 1-C 4)aminocarbonylméthyle, plus particulièrement diméthylamino-carbonylméthyle ou diéthylamino-carbonyl- méthyle. Lorsque l'un des symboles R 1,, R R 3 et R 4 re- R' présente un radical -X-C-COR, ce dernier représente, R" de préférence, un groupe -0-C-COR o R' et R'' qui kt II R" peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, les radicaux méthyle ou éthyle et R représente le radical hydroxyle, un groupe alcoxy en C 1-C 4, de préférence méthoxy ou éthoxy, ou bien R représente un radical amino ou (alkyl en C 1-C 4)amino, plus particulièrement méthylamino ou éthylamino, ou est un groupe di(alkyl en C 1-C 4)amino, plus particuliè- rement diméthylamino ou diéthylamino. Lorsque l'un des symboles R 1,, R R 3 et R 4 repré- R' sente un radical -CH=C-COR, R' est, de préférence, un atome d'hydrogène un radical méthyle ou éthyle et R représente, de préférence, le radical hydroxyle, méthoxy, éthoxy, amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino ou diéthylamino. Lorsque R 5 ou R 6 est un radical alkyle en C 1-C 6, c'est, de préférence, un groupe alkyle en C-C 4, plus particulièrement méthyle ou éthyle. :8 252 547 Lorsque R 5 ou R 6 représente un groupe cycloalcoyle en C 3-C 6, c'est, de préférence, un groupe cyclopropyle. Lorsque R 5 ou R 6 représente un noyau phényle ou pyridyle, ce noyau n'est de préférence pas substitué, ou bien, lorsqu'il est substitué, il l'est de préfé- rence par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et alcoxy en C 1-C 3, plus particuliè- rement méthoxy. Les composés suivant la présente invention pré- férés, sont les composés de la formule (I) dans la- quelle le symbole représente une double liaison, Z possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, chacun des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, représente (a') un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en R C 1-C 4, -CH 20 H, -COOR ou - CON, a o chacun b des symboles Ra et Rb représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, ou (b') l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe acyle en C 2-C 4, -CH 2 COO Ra, R "R R Va la /Ra la -O-C-COOR, C-CON -CH=C-COO Rb ou Rb Rb Rb R R la / a -CH=C-CON, o Ra et Rb possèdent les Rb significations qui leur ont été attribuées ci- dessus et les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a') ci-dessus, l'un des symboles R 5 et R 6 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces sym- boles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 5, cyclopropyle ou un noyau phé- nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle et les radicaux alcoxy en CI-C 2, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles -10 de ces composés. Des composés suivant l'invention plus avantageux encore sont les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou un radical -CH 2- l'un des symboles R 1,, R R 5 et R 4 représente un radical'-COO Ra, o Ra possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, ou bien, l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -CONH 2, -CH 20 H, -COCH 3, -CH 2 COO Ra 2 2 a R R R 8-a la Rla -CH=C-C O O Rb, -CH=C-CONH 2, -0-C-COO Ra ou Rb R la OH Re -0C-CONH 2, o Ra et Rb possèdent les significations Rb qui leur ont été précédemment attribuées, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R 5 et R 6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, 252954 ? ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. Les composés suivant la présente invention tout particulièrement avantageux sont les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou le radical -CH 2-, l'un des symboles R 1, R 2, R 5 et R 4 représente un -a radical -O-C-COR, o R représente un radical -NH 2 Rb ou -O Ra et Ra et Rb possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène, R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. A titre de composés suivant la présente invention tout spécialement avantageux, on peut également citer les composés qui répondent à la formule (I) dans la- quelle, le symbole représente une double liaison, Z représente le radical -CH 2- l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -CO Rg, -CH 2-COO Ra ou -CH=C-CO Rg, o Raet Rg possèdent les significations qui leur ont été attribuées ci-dessus, cependant que les symboles résiduels sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. Parmi les composés suivant la présente invention tout particulièrement avantageux et auxquels on donne une préférence toute particulière, on peut citer les composés qui répondent à la formule (I) dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente le radical -CH 2-, l'un des symboles R 1, R 2, R 5 et R 4 représente un radical -CO Rg o Rg possède les significations qui lui ont été attribuées plus haut, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène, R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. A titre d'exemples des composés suivant la pré- sente invention que l'on préfère tout particulièrement, on peut citer les substances qui suivent: 1) 3-( 1-imidazolyl)-2 H-1-benzopyraà; 2) 3-( 1imidazolyl)-6-chloro-2 H-1-benzopyrarm; 3) 3-( 1-imidazolyl)-6-méthoxy-2 H-1-benzopyrare;' 4) 3-( 1-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1-benzopyrae; ) 3 ( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy)-2 H-1-benzo- pyrane; 6) 3-( 1imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2 H-1-benzopyrane; 7) 2-mthyl-3-1imidazolyl)-6-methoxy-2 H-1-benzopyran 8) 2-methyl-3-( 1-imidazolyl)-6methcarboxy-2 H-1-benzopyrane; 8) 2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-7-carboxy-2 H-1-benzopyrane; 9) 2-methyl-3-( 1-imidazolyl)-7-carboxy-2 H-1benzopyrane; )2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-6-carbamoyl-2 HZ 1-benzopyrane; 11)2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2 H-1- -benzopyraem; 12)2-méthyl-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy Y-2 H- -1-benzopyrang z 52,9547 13)2-isopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1benzopyrane; 14)2-methyl-3- 1-imidazolyl)-6-ethoxycarbonyl-2 H-1-benzo- pyrane; )2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1-benzo- pyrane; 16)2-( 3,4-dimethoxyphenyl)-3-(l-imidazolyl)-6-m'ethoxy-2 H- -1-benzopyrane; 17)2-( 3,4-dihydroxyphenyl)-3-( 1 -imidazolyl)-6-hydroxy-2 H- -1-benzopyrane; 18)2-( 3 pyridyl)-3-(l-imidazolyl) 6-carboxy-2 H-1-benzo- pyrare; 19)2-( 4-hydroxyph/enyl)-3-(l-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2 H- -1-benzopyrane; ) 3,4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyrare 21) 3,4-dihydro-2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-1- -benzopyrart -2) 3,4-dihydro 72-méthyl-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxy- vinyl) 1 -benzopyrart 23) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-naphtalène; 24) 1, 2-dïhydro-3-(l-imidazolyl)-6-rn'éthoxynaphtalène-, ) 1,2-dihydro-3-(limidazolyl)-7-methoxynal Dht alèné; 26) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-méthoxy-7-bromo- naphtalène; 27) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-méthoxynaphelène; 28) 1,2dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxynaphialène; 29) 1,2-dihydro-3-(lîmidazolyl)-6-carbamoylnaphlalène; ) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-éthoxycarbonylnaphta- lene; 31) 1,2-dihydro e-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxymethylnaphte- lene; 1 3 z 9 2,9 S 4 7- 32) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-7-carboxynaphtalène; 33) 1,2-dihydro-3(l-imidazolyl)-S-carboxy naphialéne; 34) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5CarbamoylnapÉtalène; ) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-ë thoxycarbonylmethyloxy- naphtalène; 36) 1,2-d-ihydro-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-éthoxycarbonyliso- propoxy) -naphtalène; 37) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxymethyloxynaphta- lene; 38) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyiso- 4 propoxy)naphtalène;, 39) 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)- -naphtalène; ) 1,-2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-ethoxycarbonyl- vinvl)-naphtaléne; 411) 41,'4-dihydro-3-( l-imidazolyl)-6-hydroxy-7-acétylnaph- talène; 42) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hyàroxy-7-carboxy- naphtalène; 43) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-tert-butyl-7-hydroxy- naphtalène; 44) 1,2-dihydro-3-(l-imid-azolyl)-6-carboxyméthylnaphta- lene; ) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-carboxynaphtalène; 46) 1,2,3,4-tetrahydro-2-(l-imidazolyl)-7-carboxynaphta- iene; 47) 1,2,3,4-tétrahydro-2-(l-imidazolyl)-6-carbox-ynaph- talène; - 14 Zs 2529547 48) 1,2,3,4-tetrahydro-2-( 1-imidazolyl)-7-( 2-carboxy- vinyl) naphtalène;. 49) 2 ( 11-imidazolyl) -5-carboxyindene ) 2 ( 1-imidazolyl)-5-( 2-carboxvvinvl) indene. ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, lorsque cela se révèle être approprié, les esters alkyliques en C 1-C de ces substances. Le tableau qui suit représente les formules struc- turales des composés énumérés ci-dessus, indiqués dans l'ordre de leurs numéros progressifs. Il 252954 ? Comnp Z R R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 i -O H H H H H H doubl e liaison 2 -O H ci H H H H doubile 3 -0 H OCH 3 H H H H doubl e liaison 4 -0 H COOH H H H H double Liaison -O H H 3 H H H H double OCO liaison CH 3 __ _ _ _ _ _ _ 6 -O H CH=CH-COOH H H H -H double liaison 7 -O H OCH 3 H H H CH 3 double liaison 8 -O H COOH H H H CH 3 double liaison 9 -O H H COOH H H CH double 3 liaison -O H CONH H H H CH 3 double 2 liaison il -O H CH=CH-COOH H H H CH 3 double liaison 12 -O H CH 3 H H H C Hdouble 0 HCOOH C 3 liaison 3 _ _ _ _ _ _ _ 13 0 H COOH H H H i-Pr double liaison Comp Z R R R R R R i 2 3 4 5 6 14 O H COO Et H H H CH 3 double liaison -0 H COOH H H H cy-Pr double liaison 16 -0 H OCH 3 H H H Ph( 3,4-OCH 3) double _ X 24 -CH 2 H OCH 3 H H H H " -CH H CHOCHB H H H double 32 " liaison 26 -CH 2 H H OCHH 3 r H H double liaison 27 -CH 2 H H H H H double 2 3 _jliaison Comp Z R 1 R 2 R R 4 R 5 f R 6 _ _ 28 -CH H COOH H H H H double 2 liai-bon 29 -CH 2 H CONH 2 H H H H doubl e 2 liaison -CH 2 H COO Et H H H H double liaiso 31 -CH H CH 2 OH H H H H double liaison 32 -CH, H COOH H H H double 2 r liaison 33 -CH COOH H H H H H double 2 1 iaiso 34 -CH 2 CONH 2 H H H H H double 2 2 liaison -CH 2 H OCH COO Et H H H H double liaison 36 1 C H H H 3 H H H H double 0-ç-COO Et liaison CH 3 __ _ _ 37 -H-H OCH COOH H H H H double C 2 2 liaison 38 -CH H C 3 H dul 0-4 f COOHH H H & 3 'liaiso 39 -CH 2 H CH=CH-COOH H H H H double liaison -CH 2 H CH=CH-COO Et H H H H double liaiso 41 -CH 2 H OH CH CO H H H double 2 3 liaiso -182529547 Comp Z R 1 R 2 R 3 R R R 2 3 4 5 6. 42 -CH 2 H OH COOH H H H double liaison 43 -CH 2 H t-Bu OH H H H -double liaison 44 -CH 2 H CH 2 COOH H H H H double 2 2 liaison 45 -CH 2 H H H COOH H H double 2 _ I_ _liaison 46 -CH 2 H COOH H H H H simple liaison 47 -CH H H COOH H H H simple 2 liaison 48 -CH H CH=CH-COOH H H H H simple 2 liaison _, _,:. 49 jiaiso H COOH H H H H double tirecte liaison 50 Liaison H CH=CH-COOH H H H H double lirecte liaison % ' ', 4 Les abréviations i-Pr, cy-Pr, t-Bu, Ph, Py et Et signifient respectivement isopropyle, cyclopropyle, tert-butyle, phényle, pyridyle et éthyle. Parmi les composés suivant la présente invention, les plus avantageux sont les substances qui suivent: 1,2-dihydro-5-( 1-imidazolyl)-6carboxynaphtalène, les esters alkyliques en C 1-C 4 et les sels pharmaceutique- ment compatibles de ces composés; 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy)- naphtalène, les esters alkyliques en C 1-C 4 et les sels 252954 7 pharmaceutiquement compatibles de ces composés, 1,2-dihydro-3-( 1imidazolyl)-6-carbamoylnaphtalène et les sels pharmaceutiquement compatibles de ce composé. On peut préparer les composés suivant la présente invention par un procédé caractérisé en ce que: a) on transforme un composé de la formule (II) R OM 1 *' 2 II R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significa- tions qui leur ont été précédemment attribuées et M représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un dérivé actif d'un acide, en un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment -airibuées et le symbole représente une double liaison, ou b) on réduit un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations -qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole repré- sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III) Ri O R 2 2 (III) Z R 6 R 3 R R *4 R dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significa- tions qui leur ont été précédemment attribuées, de b-", manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 2, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attri- buées et le symbole représente une simple liaison, ou d) on réduit un composé de la formule (IV). R 2 Z N (IV) R 3 R 6 3 R 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les signifi- cations qui leur ont été précédemment attribuées, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 possèdent les signi- fications qui leur ont été précédemment attribuées et le symbole représente une simple liaison et si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou sî on le souhaite, on sépareun mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers. Lorsque, dans un composé de la formule (II), M représente le reste d'un dérivé actif d'un acide, c'est-à-dire un radical acyle, ce dernier est, de préférence, un radical acyle en C 2-C 4 plus particuliè- rement acétyle, ou bien ce peut être un groupe mésyle ou tosyle. La transformation du composé (II) en un composé de la formule (I) par mise en oeuvre du procédé a) décrit ci-dessus, peut se réaliser en présence d'un solvant approprié, tel que, par exemple, l'acide M 9259 *q 7 21 2529547 acétique glacial, des mélanges anhydride acétique- pyridine, le diméthylformamide (D 1 F) ou le sulfoxyde de diméthyle(DMSO), ou le benzène, en présence de quantités convenables, même des quantités catalytiques, d'un acide fort, par exemple l'acide p-toluènesulfo- nique, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique concentré, à des températures qui varient d'environ C à la température de reflux On peut également réaliser la même transformation en portant un composé de la formule (II} au reflux dans des acides concentrés, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydri- que Lorsque M représente un radical acyle, plus par- ticulièrement acétyle, dans un composé de la formule (II), on peut également mettre la réaction en oeuvre en procédant à une pyrolyse à des températures qui varient, de préférence, d'environ 200 C à environ 300 'C. La réduction des composés des formules (II), (III) et (IV) pour obtenir un composé de la formule (I) suivant les procédés b), c) et d), peut se réaliser, par exemple, par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur convenable, par exemple le palladium, le platine, Pt O 2, le ruthénium ou le nickel de Raney, dans un solvant approprié, de préférence choisi parmi l'alcool méthylique, l'alcool éthylique, l'acide acé- tique, le cyclohexane, le n-hexane, l'acétate d'éthyle, le benzène ou le toluène, en opérant à une pression qui fluctue de la pression atmosphérique à environ 30 at- mosphères et à des températures qui varient de la tem- pérature ambiante à environ 100 C Plus particulière- ment, on peut réduire un composé de la formule (II) dans laquelle M représente le radical tosyle ou mésyle à l'aide de Li(C 2 H 5)3 BH, dans un solvant aprotique anhydre, choisi, de préférence, parmi l'éther diéthyli- que ou le tétrahydrofurane (THF) On peut également réduire un composé de la formule (III) par mise en oeuvre du procédé de Clemmensen, c'est-àdire avec un amalgame de zinc dans de l'acide chlorhydrique. 22 2529547 Si on le souhaite, on peut transformer un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I). On peut procéder à ces transformations éventuelles par mise en oeuvre de procédés en soi connus. Ainsi, par exemple, on peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un atome d'hydro- gène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 repré- sente un atome d'halogène, par exemple de chlore ou de brome, par la réaction de chlore ou de brome en présence d'un catalyseur de Friedel-Crafts, de préfé- rence Al Cl 3, en opérant dans un solvant approprié, parexemple CH 2 C 12. On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un atome d'hydrogène, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe alkyle en C -C 6, par alkylation, Eectuée selon une réaction de Friedel-Crafts, par exemple par réaction sur a) un halogénure d'alkyle en C 1-C 6, de préférence le chlorure, le bromure ou l'iodure, ou b) un alcool en C 1-C 6 dans un solvant approprié, par exemple nitrobenzène ou CH 2 C 12 ou C 52. Dans les deux cas, a) et b), on réalise la réaction en présence de quantités convenables d'un catalyseur de Fridel-Crafts, tels que Al C 13 I, Zn C 12 ou BF 3, et, lorsque l'on utilise un alcool aliphatique en C 1C 6, également en présence d'un acide minéral fort, tel que HF, HC 104 ou, si on le souhaite, dans de l'acide sul- furique concentré ou dans de l'acide phosphorique concentré, sans solvant supplémentaire, à des tempé- ratures qui fluctuent de la température ambiante à 100 C. On peut convertir un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1,R 2,R 3 et R 4 " 2 R 4 F - 23 Z 2529547 représente un groupe alcoxy en C 1-C 6, en un composé de la formule (I) dans laquelle un ou plus d'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe hydroxyle en suivant des modes opératoires classiques bien connus des spécialistes de la chimie organique, par exemple, par traitement à l'aide d'un acide minéral fort, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, de préférence l'acide bromhydrique, à des températures qui fluctuent de 30 C à la tempéra- ture de reflux, de préférence à la température de reflux, ou par traitement à l'aide d'un acide de Lewis, par exemple A 1 C 13 ou BF 3, dans un solvant convenable, par exemple le CH 2 C 12 ou le nitrobenzène, à des tempé- ratures qui varient de la température ambiante a 80 C. On peut convertir un composé de la formule (I) conte- nant un groupe carboxyle estérifié en un composé de la formule (I) contenant tin groupe carboxyle libre, par hydrolyse acide ou alcaline, en travaillant à une tem- p 6 rature qui varie de la temperature ambiante à environ 1000 C. Onr peut transformer un composé de la formule ( 1) contenant un groupe carboxyle libre, an un compose de la formule (I) oontenar 4 t un groupe carboxyle esté- rifiîé par estérification, par exemple à l'aide de l'halogénure d'acide correspondant par exemple le chlorure, réaction sur un excès d'un alcool alkylique en C 1-C 6 approprié, ou par est S-ification directe à l'aide d'tmne catalyse acîide, c'est-à-dire en présence d'éthérate de BF 3, de SOC 12 ou d'H Cl sec. On peut convertir un composé de la formule CI) contenant un groupe carbamoyle en un composé de la formule (I) contenant un groupe carboxyle libre, par hydrolyse, de préférence par hydrolyse acide, dans un solvant approprié, tel que l'eau, ou par mise en oeuvre d'un procédé de Bouveault, c'est-à-dire par traitement à l'aide de Na NO 2 et d'un acide inorganique fort en solution aqueuse, par exemple l'acide sulfurique, en opérant à des températures qui varient de la température ambiante à 100 C. On peut convertir un composé de la formule (I) contenant un radical carboxyle libre ou estérifié en un composé de la formule (I) contenant un radical R' -CON(, dans lequel R' et R" possèdent les signi- R" fications qui leur ont été précédemment attribuées. En conséquence,on peut réaliser la transformation d'un radical carboxyle estérifié en l'amide correspon- dant par la réaction directe sur de l'ammoniac ou une amine appropriée, dans un solvant convenable, par exemple l'éther ou le benzène, ou en utilisant un excès de l'amine à titre de solvant, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux On peut procéder à la transformation du groupe carboxyle libre en les amides correspondants en passant par un dérivé réactif intermédiaire que l'on peut isoler ou non. Les dérivés réactifs intermédiaires peuvent être des composés du type ester actif, par exemple des esters N 02-phényliques, ou des esters N-hydroxysucci- nimidiques, des halogénures d'acides, de préférence les chlorures, des anhydrides mixtes, par exemple les anhydrides éthoxycarbonyliqu E ou tert -butylcarbony- liques ou les intermédiaires réactifs obtenus in situ par la réaction de l'acide sur le dicyclohexylcarbo- diimide ou le carbonyldiimidazole. Les intermédiaires réactifs obtenus par mise en oeuvre de procédés classiques, tels que ceux habituel- lement utilisés pour procéder à la synthèse des peptides, sont mis en réaction avec de l'ammoniac ou une amine appropriée, dans un solvant convenable, ou avec un excès de l'amine elle-même, à des températures qui varient d'environ -10 à environ 50 C. On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe carboxyle libre ouestérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur carboxyle, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 repré- sente un radical CH 20 H, par réduction effectuée selon des voies classiques, de préférence en se servant de Li Al H 4 dans un solvant convenable, par exemple l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne. On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe carboxyle libre ou estérifié, plus particulièrement un groupe alcoxy inférieur carbonyle, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente, par exemple, un groupe -CH=CCOOR' o R et R' possèdent les signifi- l a Ra cations qui leur ont été précédemment attribuées, en réduisant tout d'abod le radical carboxyle libre ou stérifié en un groupe formyle, en condensant ensuite n l' ld éhyde ainsi obtenu à l'aide du phosphorane- acétate ou du phosphonate-acétate souhaité, selon une réaction de Wittig ou de Horner-Emmons, ou, en outre, dans le cas o le symbole R souhaité est un atome a d'hydrogène, en condensant l'aldéhyde susmentionné avec du malonate de diéthyle, cette opération étant suivie de la mise en oeuvre d'un procédé de synthèse malonique, en chauffant ensuite le malonate ainsi obtenu avec des acides minéraux forts pour l'hydrolyser et le décarboxyler. On peut réaliser la réduction susmentionnée en aldéhyde de la manière suivante: a) en partant d'un radical carboxyle estérifié en utilisant de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAH) ou avec des hydrures de diaminoaluminium, b) en partant d'un radical carboxyle libre en utilisant l'hydrure de bis-( 4-méthyl pipérazinyl) aluminium dans le tétrahydrofuranne, ou de l'hydrure de diisobutyl,-aluminium, ou des hydrures de diamino- aluminium, c) en partant d'un groupe carboxyle libre pré- alablement transformé en le chlorure d'acide par mise en oeuvre de moyens classiques, par exemples à l'aide de SOC 12, en réduisant le chlorure à l'aide d'hydrure de lithium-tri-t-butoxy-aluminium ou par mise en oeuvre d'un procédé d'hydrogénation de Rosenmund classique, en utilisant un catalyseur à base de platine empoisonné ou en se servant d'hydrure de tri- butylétain. La condensation de Wittig susmentionnée peut se réaliser, par exemple, avec un composé de la formule (Q)2-P=î-C 00 R' dans laquelle Q représente un radical R a phényle ou alkyle inférieur, Ra possède les signifi- cations qui lui ont été précédemment attribuées et R', possédant les significations qui lui ont été précé- os demment attribuées, est, de préférence, le radical méthyle ou éthyle, dans un solvant convenable, de préférence, dans du diméthoxyéthane ou du THF ou du DMSO à des températures qui varient de la température ambiante à environ 60 C On peut mettre le procédé d'Horner-Wittig analogue en oeuvre, par exemple, à l'aide d'un composé de la formule (C 2 H 50)2-P-CHCOOR' 0 a dans laquelle Ra possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et R' est, de préfé- rence, le radical méthyle ou éthyle, dans le même solvant que celui mentionné plus haut à propos du procédé de Wittig, en présence d'une base forte, telle que l'hydrure de sodium, le butyl-lithium ou l'amidure de sodium. On peut réaliser la synthèse malonique sus- mentionnée en utilisant, à titre d'agent de condensa- tion, un alcoolate de métal alcalin, par exemple le tert butylate de potassium dans le tert -butanol et en procédant à l'hydrolyse et à la décarboxylation subséquente par ébullition dans un acide convenable, par exemple l'acide chlorhydrique concentré On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical carbamoyle ou un groupe carboxyle libre ou esterifié, en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical 5-tétra- zolyle en transformant d'abord le groupe carboxyle ou carbamoyle en un radical CN et en faisant ensuite réagir le nitrile ainsi obtenu sur du Na N dans du diméthyl- formamide ou un mélange d'acide acétique et d'alcool butylique tertiaire, de façon à obtenir un dérivé -tétrazolylique de la formule( (I). Or peut obtenir le nitrile susmentionné, par 2 C sz -: pe: a') directement à partir du groupe carboxyle libre, pw réaction sur l'isocyanate de chlorosulfonyle et décomposition subséquente par chauffage du chloro- sulfonylamide correspondant dans du DMF, b') directement à partir du radical carbamoyle par déshydratation à l'aide d'isocyanate de chloro- sulfonyle ou de PO C 13 ou de dicyclohexylcarbodiimide (DCC), ou c') à partir du radical carboxyle libre ou esté- rifié, préalablement transformé en un radical formyle, par l'un des procédés de réduction susmentionnés, On transforme ensuite l'aldéhyde ainsi obtenu en l'oxyme correspondante que l'on transforme, isolée ou non, en niltrile à l'aide d'agents déshydratants, par exemple tels que DCC. On peut transformer un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -OH ou -SH en un composé de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un groupe -R R R' R la la / -O-C-COOR', ou -O-C-CON ou -S-C-COOR' \ R" m R R' la / -S-C-CON R c \ Ri Rb o Ra Rb' R' et R" possèdent les significations susmentionnées, en faisant réagir les composés de la R R R' la la formule A'-C-COOR' ou A'-C-CON. Rb Rb R" dans laquelle A' représente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, ou un radical ester actif, de préférence un radical tosylate, en présence d'une base appropriée, dans un solvant convenable, par exemple le tert -butylate de potassium dans l'alcool butylique tertiaire, ou à l'aide de K 2 C 03 anhydre dans de l'acétone, ou à l'aide d'hydrure de sodium dans du DI 4 F, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. La salification éventuelle d'un composé de la formule (I) comme aussi la transformation d'un sel en le composé libre et la séparation d'un mélange d'isomères en les isomères singuliers peuvent se réaliser par mise en oeuvre de procédés classiques. > 2524547 Par exemple, on peut procéder à la séparation d'un mélange d'isomères géométriques, par exemple les isomères cis et trans, par mise en oeuvre d'une cris- tallisation fractionnée dans un solvant approprié ou par chromatographie, que ce soit une chromatographie sur colonne ou une chromatographie en phase liquide à pression élevée. On peut obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, par la réduction d'un composé de la formule (III) suivant des procédés bien connus, par exemple, par traitement à l'aide d'un borohydrure de métal alcalin, par exemple Na BH 4, dans un solvant approprié, par exemple l'alcool méthylique ou l'alcool éthyliques ou dans un mélange d'eau et d'alcool éthylique, ou par traitement par du Li Al H 4 dans un solvant anhydre, par exemple l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, à une température qui fluctue, dans les deux cas, de préférence, de QOC a la température de reflux, pendant des durées réaction- nelles qui varient d'approximativement de 1 à 6 heures. On peut obtenir un composé de la formule (II) dans la- quelle M représente le reste d'un dérivé actif d'un acide, tel que défini précédemment, par mise en oeuvre de procédés connus, par exemple, en faisant réagir un composé de la formule (II) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, sur un halogénure d'acyle ou de sulfonyle convenable, de préférence le chlorure, par exemple, sur le chlorure d'acétyle ou sur le chlorure de tosyle ou de mésyle, en travaillant, par exemple, dans de la pyridine anhydre ou dans un solvant inerte, par exemple le benzène anhydre, si on le souhaite, en présence d'une quantité équimolaire d'une base, telle que la triéthylamine, à des températures qui varient de la température ambiante à environ 600 C. On peut préparer les composés de la formule (III) par exemple, par mise en oeuvre d'un procédé caracté- risé en ce que: - 2529547 a) on fait réagir un composé de la formule (V) ou un dérivé de ce composé: R 1 R 3 A z ( V) R 3 R 46 R 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut et A représente un atome d'halogène ou un radical du type ester actif, sur l'imidazole ou un sel de l'imidazole, ou bien, lorsque Z représente un atome d'oxygène dans un composé de la formule (II), b) on fait également réagir un composé de la formule (VI) R 1 2 ( Kt VI) R 3 OH R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 possèdent les signifi- cations qui leur ont été attribuées plus haut, sur un composé de la formule (VII) R 5-C 0-R 6 (VII)- dans laquelle R 5 et R 6 possèdent les significations qui leur ont été attribuées plus haut, ou sur un dérivé réactif de ce composé. Un dérivé d'un composé de la formule (V) peut être un composé dans lequel le radical carbonyle est protégé avant que la réaction sur l'imidazole ou un sel de ce dernier ne se produise, protection que l'on enlève ensuite, à la fin de la réaction, par mise en oeuvre de procédés connus. 31 2529547 Le groupe carboxyle peut être protégé, par exemple, sous la forme d'un radical cétal de la-for- \ j Y-Rc mule C, dans laquelle Y et Y' repré- I'Rd sentent, indépendamment, des atomes d'oxygène ou de soufre et chacun des symboles Rcet Rd, identiques ou différents, représente un groupe alkyle en C 1-C 6, ou bien Rc et Rd, considérés ensemble, forment une chaine alkylène en C 2-C 6 droite ou ramifiée. Le groupe carbonyle est de préférence protégé sous la forme du radical 1,3-dioxolane. Lorsque A représente un atome d'halogène dans un composé de la formule (V) , cet atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de brome et lorsque A représente un groupe ester actif, c'est de préfé- rence un radical -0-tosyle ou -0-mésyle. Le sel de l'imidazole est de préférence un sel d'un métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent La réaction du composé de la formule (V) ou d'un dérivé de celui-ci sur l'imidazole ou un sel de ce dernier, se réalise de préférence: a) en l'absence de solvant, à une température qui varie, de préférence, de la température ambiante à environ 180 C et pendant des durées réactionnelles qui peuvent varier de quelques minutes à environ heures en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou d'un sel de ce dernier, ou bien b) en présence d'un solvant approprié, de préfé- rence le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide, le benzène, le toluène, l'acétate d'éthyle, l'alcool éthylique, le dioxane ou l'acétone, à une température qui varie, de préférence, d'environ O C à la température de reflux, pendant des périodes réactionnelles qui fluctuent de quelques minutes à environ 12 heures et en utilisant, si cela se révèle nécessaire, un excès d'imidazole ou une quantité stoechiométrique d'une base tertiaire, de préférence la triéthylamine. La protection d'un composé de la formule (V) sous la forme d'un radical 1, 3-dioxolane peut se réaliser par mise en oeuvre de procédés bien connus, par exemple en faisant réagir uncomposé de la formule (V) sur le diéthylène-glycol, en présence d'acides inorganique ou organiques forts, par exemple l'acide t-toluène sulfonique, de façon à obtenir le 1,3- dioxolane, c'est-à-dire le dérivé du type 1,2-éthylène- dioxy Comme on l'a mentionné plus haut, on peut enlever le groupe protecteur, après le déroulement de la réaction, par mise en oeuvre des procédés usuels suivants, par exemple par traitement à l'aide d'acides inorganiques aqueux dilués. On peut réaliser la réaction d'un composé de la formule (VI) avec un composé de la formule (VII) ou un dérivé réactif d'un tel composé qui peut être, par exemple, un composé d'addition de bisulfite, en se servant d'un solvant convenable, par exemple l'eau, l'alcool méthylique ou éthylique, ou l'acide acétique, ou des mélanges de ces solvants avec l'eau ou, si on le souhaite, en utilisant, à titre de solvant, un excès du composé (VII), à une température qui varie de préférence, d'environ la température ambiante à la température de reflux, pendant des périodes réaction- nelles qui fluctuent de quelques minutes à plusieurs heures Dans le cas o le composé de la formule (VII) est le formaldéhyde, R 5 et R 6 étant des atomes d'hydrogène, le dérivé réactif de ce composé peut être le paraformaldéhyde ou le trioxyméthylène. Les composés de la formule (IV) sont des composés couverts par la formule générale (I) dans laquelle le symbole représente une double liaison et peuvent s'obtenir, par exemple, suivant le procédé a) décrit plus haut. On peut obtenir un composé de la formule (V) dans laquelle A représente un atome d'halogène par l'halogénation du composé correspondant de la formule (VIII) R 1 O R 2 VN 6 Z R 1 R R 5 R R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées L'halogénation d'un composé de la formule (VIII) pour obtenir un composé de la formule (V) peut se réaliser: a) avec une quantité stoechiométrique d'halogène, de préférence de brome ou de chlore, dans un solvant approprié, par exemple l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le CHC 13, le CC 14, le C 52 ou l'acide acétique, à une température qui varie d'environ O C à environ 1000 C, b) par réaction avec une quantité stoechiométrique de Cu Br 2 dans un solvant approprié, par exemple l'acé- tate d'éthyle, à des températures qui varient d'environ 50 C à la température de reflux, c) en utilisant une quantité stoechiométrique de chlorure de sulfuryle dans un solvant approprié, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le benzène, à des températures qui varient de la température ambiante à la température de reflux. Dans tous les cas susmentionnés sous a), b) et c), les durées de la réaction peuvent varier de 3 à 12 heures. On peut obtenir un composé de la formule (V) dans laquelle A représente un radical -O-tosyle ou -0-mésyle en faisant réagir l'alcool correspondant qui est pratiquement un composé de la formule (V) dans laquelle, mais uniquement dans ce composé, A représente un radical hydroxyle /qui est connu ou que l'on peut préparer par mise en oeuvre de procédés connus 7, sur un halogénure, de préférence le chlorure, de p-toluènesulfonyle ou de méthanesulfonyle. On peut réaliser la réaction dans un solvant inerte anhydre, par exemple l'acétone, à une tempéra- ture qui varie de la température ambiante à la tempé- rature de reflux On peut obtenir un composé de la formule (VI) en faisant réagir un composé de la formule (IX) R O-CH 2-A X (IX) R 3 OH R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et A possèdent les signi- fications qui leur ont été précédemment attribuées, sur l'imidazole ou un sel de l'imidazole, de préférence un sel de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un sel d'argent. On peut procéder à la réaction en utilisant les mêmes conditions réactionnelles que celles indiquées plus haut à propos de la réaction entre un composé de la formule (V) et l'imidazole ou un sel de l'imidazole. Les composés de la formule (VII) sont des substances connues De même, les composés de la formule (VIII) sont des composés connus ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés bien connus à partir de composés également connus Par exemple, on peut obtenir un composé de la formule (VIII) dans laquelle les symboles R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées, en procédant à la cyclisation d'un composé de la formule (X) -2529547 R 1 (X) R 53 R 4 R 5 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et R 7 représente un radical cyano, carboxyle (alcoxy en C 1-C 7) carbonyle ou le radical COR 8 o R 8 représente un atome d'halogène. On peut entreprendre la cyclisation d'un composé de la formule (X) dans laquelle R 7 représente un radical cyano, carboxy ou alcoxy (C 1-C 7) carbonyle, par traite-s ment avec un agent de cyclisation convenable, par exemple l'anhydride phosphorique, l'acide polyphospho- rique, l'acide chlorosulfonique ou l'acide sulfurique, éventuellement en présence d'un solvant approprié, de préférence, un solvant choisi parmi le benzène, le toluène et le xylène, à une température-qui peut varier d'environ 20 C à environ 150 C La cyclisation d'un composé de la formule (X) dans laquelle R 7 représente le radical -COR 8 et R 8 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, se réalise, de préférence, en utilisant Al C 13 en présence d'un solvant approprié, par exemple le sulfure de carbone, à des températures qui varient d'environ O C à environ 50 C. Les composés des formules (IX) et (X) sont des substances connues ou peuvent se préparer par mise en oeuvre de procédés connus>au départ de substances connues Lorsque dans les composés qui répondent aux formules (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX) et (X), sont présents des radicaux qui doivent être protégés au cours des réactions sus- mentionnées, par exemple des radicaux amino, hydroxyle ou d'autres radicaux carboxyle, etc, ces radicaux peuvent être protégés de manière classique avant 36 2529547 d'entreprendre la réaction. A titre d'exemples de groupes protecteurs, on peut citer ceux habituellement employés pour procéder à la synthèse de peptides, par exemple, pour protéger des radicaux amino, on peut employer des radicaux protec- teurs du type acétyle, benzoyle, tert-butoxy-carbonyle, 2méthoxybenzoyloxy-carbonyle, 2-nitro-phénylsulfonyle, dichloracétyle. Pour protéger des radicaux hydroxyle, les radicaux protecteurs employés peuvent être, par exemple, les groupes acétyle, benzoyle, benzyloxy, tétrahydropyranyle, P-méthoxyéthoxyméthyle (MEM) ou un radical trialkyl- silyle tel que tert-butyldiméthylsilyle Pour protéger les radicaux carboxyle, on peut se servir des groupes tert -butyle, benhydryle et p-méthoxy-benzyle. Les groupes protecteurs sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, par mise en oeuvre d'un procédé connu, par exemple par hydrolyse acide modérée ou par réduction catalytique modérée, par exemple, à-l'aide de Pd/C servant de catalyseur, à la pression atmos- * phérique. Les groupes protégeant les fonctions amino, carboxyle et hydroxyle, sont ensuite enlevés à la fin de la réaction, habituellement d'une manière connue. Par exemple, lorsque le groupe protégeant la fonction amino est un radical monochloracétyle, on peut enlever ce radical par traitement à l'aide de thiourée; on peut enlever les radicaux formyle et trifluoracétyle par traitement à l'aide de carbonate de potassium dans du méthanol aqueux et on peut éliminer le groupe trityle par traitement à l'aide d'acide formique ou d'acide trifluoracétique. On peut enlever les groupes protégeant la fonction carboxyle, par exemple, par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse acide modérée, par exemple en se ser- vant de Pd/C à la pression ambiante. On peut enlever les groupes protégeant la fonction hydroxyle, par exemple, dans des conditions de réaction modérées, par exemple par hydrolyse à l'acide. Les composés suivant la présente invention sont des inhibiteurs sélectifs de la synthèse du thromboxane A 2 (Tx A 2) et des stimulateurs de la synthèse de la prostacycline (PGI 2). On a évalué l'activité sur les Tx A 2 et PGI 2 in vivo Par exemple, on a traité des rats par une dose orale unique de composé et on les a tués 2 heures plus tard. On a déterminé les concentrations en Tx B 2 et 6-cétoPGFîa, les métabolites stables de Tx A 2 et de PGI 2 respectivement dans le sérum et dans le plasma. Par exemple, le composé 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyi)- 6-carboxy-naphtalène, (code interne composé FCE 22178) utilisé jusqu'à une dose de 9 mg/kg, a réduit la concen- tration en Tx B 2 dans le sérum jusqu'à 70 % et a augmenté la concentration en 6-céto-PGF 1 dans le plasma jusqu'à 30 % Le même composé, en une dose de mg/kg, a réduit la concentration en Tx B 2 dans le sérum de 90 % et a doublé la concentration en 6-céto- PGF 1 dans le plasma. Dans la plupart des tissus, les produits princi- paux du métabolisme de l'acide arachidonique sont la PGI 2 et le Tx A 2 et leur rapport joue un rôle de premier plan dans l'hémostase vasculaire La PGI 2 possède une activité anti-agglutination et une activité vasodilatatrice, alors que le Tx A 2 est un composé qui favorise l'agglutination (ou agglutinant) et une sub- stance vasoconstrictrice L'enzyme qu'est la Tx A 2 est principalement localisée dans les cellules endothéliales et produit la PGI 2 qui évite l'adhérence des thrombocytes à la paroi artérielle et la production de thrombi et possède une activité vasodilatatrice. L'enzyme qu'est la Tx A 2 synthétase est, à son tour, principalement localisée dans les thrombocytes 38 2529547 et produit le Tx A 2 qui bloque l'hémorragie par une thromboagglutination et une vasoconstriction En équilibrant ces activités opposées, on règle l'hémos- tase vasculaire. Les composés conformes à la présente invention, capables d'inhiber sélectivement la formation du Tx A 2, peuvent s'utiliser en tant qu'agents vasodila- tateurs et anti-agglutination, par exemple, dans tous les cas de thrombose, de vascularopathiespériphérique$, et de coronaropathies En fait, l'inhibition de la production de -Tx A 2 réduit la probabilité de la forma- tion de thrombi et d'une vasoconstriction par des accidents ischémiques concomittants et, du fait de laisser la production de la PGI 2 inaltérée (ou de l'augmenter), améliore la vasodilatation, l'apport sanguin aux tissus et protège les parois des vaisseaux sanguins. Un autre emploi des composés conformes à la pré- sente invention réside dans le traitement de la migraine Ainsi qu'on le sait parfaitement, par exemple dans le cas de la migraine, on a démontré l'existance d'une vasoconstriction diffuse induite par une surproduction de Tx A 2 thrombocytaire /l Clin. Pathol ( 1971) 24, 250; J Headache ( 1977) 17, 1017. On a démontré l'existence d'une surproduction thrombocytaire de Tx A 2 et de MDA (maldondialdéhyde) dans le diabète sucré et on l'a mise en corrélation avec des défauts microcirculatoires qui se produisent au cours de la maladie Znetabolism ( 1979) 28, 394; Eu J Clin Invest ( 1979) 9, 223; Thrombosis Haemost; ( 1979), 42, 983; J Lab Clin Med ( 1981) 97, 877. On peut par conséquent utiliser les composés suivant la présente invention, par exemple pour le traitement de la microangiopathie diabétique. Au surplus, on peut utiliser les composés suivant la présente invention à titre d'agents anti-inflam- matoires Par exemple, ainsi qu'on le sait parfaitement, le liquide recueilli du granulome induit à la carragénine transforme l'acide arachidonique en Tx A 2 in vitro et les taux de Tx A 2 sont augmentés dans le liquide synovial de patients souffrant de poly- arthrite chronique évolutive et dans le liquide d'in- flammations induites à la carragénine chez des rats Z Prostaglandins ( 1977) 13, 17; Scand J Rheum ( 1977) 6, 1517 Tout récemment, on a démontré qu'une sur- production de Tx A 2 intervenait dahs la pathogénèse de l'hypertension et que la production d'un inhibiteur spécifique du Tx A 2 pouvait être utilisé pour l'élimi- nation d'un tel facteur causant l'hypertension /nu. J Pharmacol ( 1981) 70, 2477 En fait, les composés conformes à l'invention peuvent s'utiliser comme agents hypotenseurs. Par exemple, on a administré l'un des composés suivant la présente invention, c'est-à-dire le composé FCE 22178 %par la voie orale à 9 rats mâles SHR pendant 7 semaines, à la dose de 9 mg/kg On a surveillé la pression systémique moyenne à l'aide d'un polygraphe de Beckman à 8 canaux à l'aide d'un transducteur de pression Statham, raccordé à un cathéter PE 60 introduit dans l'artère carotide gauche 24 heures avant de pro- céder à la surveillance. Le composé a diminué le développement de l'hyper- tension dans ce cas, comme le montre le tableau I. TABLEAU I Traitement Pression systémique moyenne Témoins Traités mm Hg + E S mm Hg + E S. 7 177 + 5,06 154,8 + 14,1 Au surplus, on a montré que le Tx A 2 jouait un rôle dans la pathogénèse de troubles ulcérants de l'estomac, en conséquence de sa puissante activité 252954 ? vasoconstructrice gastrique, si bien qu'un inhibiteur de Tx A 2 est également intéressant dans ce domaine jature ( 1981) 292, 4727 En fait, les composés- conformes à la présente invention sont d'un emploi indiqué pour le traitement d'ulcères peptiques Les composés suivant la présente invention peuvent égale- ment s'utiliser à titre d'agents antitumoraux. Par exemple, il est connu que l'on a pu démontrer l'existence d'une inhibition sélective de la synthèse du Tx A 2 telle qu'elle réduis Ut le nombre de méthastases pulmonaires et ralentit la croissance tumorale L Nature ( 1982) 295, 1887. En raison de la corrélation qui existe entre la synthèse du Tx A 2 et le transport du calcium, récemment mise en évidence par certains auteurs, des inhibiteurs spécifiques de la Tx A 2 synthétase, tels que les composés conformes à la présente invention, trouvent également leur emploi pour le traitement de l'ostéoporose, par exemple de l'ostéoporose post-ménopausale 2 k /"Jrostaglandins ( 1981) 21, 4017 Au surplus, les composés conformes à l'invention sont d'un emploi indiqué pour le traitement de l'angine de poitrine. A cet égard, il est connu, par exemple, que l'on a constaté l'existence de taux élevés de Tx B 2 chez des patients souffrant d'angine de Prinzmetal Zprostaglandins and Med ( 1979) 2, 2437 et chez des patients avec des attaques d'angine récurrentes /nixth Intern Congress on Thrombosis, Monte Carlo October 1980 Abs N 1407. On a évalué l'activité antithrombo-agglutination des composés suivant la présente invention, tant in vitro qu'in vivo, par exemple, selon les procédés modifiés de Born jorn G V R, Nature 194, 927 ( 196227 et Silver jilver M J, Science 183, 1085 ( 197427. On a constaté que les composés conformes à la présente invention exerçaient, in vitro, une activité 2529:47 inhibitrice sur la thrombo-agglutination induite par le collagène de l'ADP (adénosine-5 '-disphosphate) dans du plasma de cobaye riche en thrombocytes j Dunkin Hantley Iva: PDH (SPF) Ivanovas Hm BH, Allemagne 7 Par exemple, on a constaté que le composé 1,2-dihydro-3- ( 1-imidazolyl)6-méthoxy-naphtalène (code interne composé FCE 22466) était actif sur la thrombo- agglutination induite par le collagène et 1 'ADP: à 25 mcg/ml, il inhibe totalement la thrombo-agglu- tination induite par le collagène dans 3 des 4 échan- tillons de plasma riche en thrombocytes. Les composés suivant la présente invention sont plus puissants, en tant qu'inhibiteurs de la thrombo- agglutination induite in vitro, par exemple par le collagène, que les composés antérieurement décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique N 2 106 509 A. Les résultats obtenus, par exemple, en testant le composé suivant la présente invention FCE 22466 et les composés connus 3-( 1-imidazolyl)-2,5-dihydro-6- chloro-4 H-1-benzopyran-4-one (code interne composé FCE 20204) qui se trouve décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 342 961 et 2-( 1-imidazolyl)- 3,4-dihydro-7-méthoxy-1 ( 2 H)-naphtalénone (code interne composé FCE 21848) qui se trouve décrit dans la demande de brevet britannique publiée N 2 106 509 A, sont présentés dans le tableau II. TABLEAU II Composé Concentration in vitro % Inhibition mcg/ml FCE 22466 12,33 50. FCE 20204 12,50 O FCE 21848 12 J 50 O 252954 ? On a également mis le composé FCE 22178 en sus- pension dans du Methocel R et on l'a administré sous cette forme> par gavage oral)à des lapins (New Zealand hite) à raison de 2 mg/kg, 1 heure avant de procéder à l'injection de 1,4 mg/kg d'acide arachidonique. On a constaté que le composé testé diminuait fortement la mortalité induite à l'acide arachidonique (tableau III). TABLEAU III Tableau III: effet du composé FCE 22178 sur la mortalité induite à l'acide arachidonique ( 1,4 mg/kg) chez des lapins. Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, certains des composés suivant la présente invention et, plus précisément, ceux dans lesquels l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical R' -O-C-COR, cependant que les autres symboles rési- I R" duels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (I), n'exercent aucune activité sur le système Tx A 2/PGI 2, mais sont étonnam- ment doués d'une activité extrêmement élevée d'abais- sement du cholestérol et des triglycérides, d'élé- vation du HDL cholestérol sérique total, comme aussi d'élévation du rapport entre le cholestérol total des a-lipoprotéines et celui des Plipoprotéines Ainsi qu'il est connu, les médicaments qui exercent de Traitement Dose Mortalité mg/kg/o s Méthocel R 9/9 Composé FCE 22178 2 3/9 telles activités, conviennent pour la prévention et la thérapie de l'athérosclérose: Glueck C J, Artery, 2, 196 ( 1976): Day C E in Frank-HClarke (Ed) Annual reports in Medicinal Chemistry, 13, 184 chapitre 2 Academic Press, N Y 1978. R' Le substituant -O-C-COR fait défaut dans les I * R" composés du brevet des Etats-Unis d'Amérique susmen- tionné N 4 342 961 et dans la demande de brevet britannique publiée précitée N 2 106 509 A, mais ces composés connus sont néanmoins doués d'une acti- vité d'abaissement des lipides et anti-athéroscléro- tique. L'introduction de ce nouveau substituant dans les nouveaux composés bicycliques a par conséquent inespérément renforcé ces activités L'activité de ce groupe particulier de composés suivant l'invention et celle des composés du brevet des Etats-Unis d'Amérique et de la demande de brevet britannique publiée que l'on vient de citer, a été évaluée sur des groupes de rats mâles Icem: CER (SPF Caw), alimentés pendant 6 jours d'un régime hypercholesté- rolémique suivant C E Day /Zchurr P R, Schultz H R. Day C E (Eds) Atherosclerosis and drug discovery - Plenum Pub Corp, 217 ( 197627 (Expérience NI 1) ou alimentés d'un régime standard lltromin 7 (Expérience N 2) ''Altromin '' est une marque de fabrique. On a mis les composés en suspension dans du "'Méthocel'' (méthylcellulose, suspension à 0,5 dans de l'eau) et on les a administrés pendant 4 jours par l'intermédiaire d'un tube stomacal. On a traité des groupes d'animaux par l'agent de mise en suspension seul (groupes témoins). On a déterminé le cholestérol sérique total par le procédé de Trinder P J ZJ Clin Pathol, 22, 246 ( 196927 On a déterminé les triglycérides sériques par 44 2529547 44 2 529547 le procédé de Mendez J L Clin Chem, 21, 768 ( 197527 On a déterminé le HDL-cholestérol sérique total suivant la procédé de Demacker P N M (Clin. Chem, 23 1238, ( 1977)). 5 On a réalisé l'analyse-statistique au cours de l'expérience N 1 par l'essai t de Student avec des échantillons indépendants ou par l'essai de Cochran lorsque les variances n'étaient pas homogènes à l'essai de rapport F (Bliss C I Statistics in Biology, Vol 1, page 213 Mc Graw Hill Book Company, New York, 1967; Cochran W G, Cox G M Experimental designs J Wiley and Sons Inc, New York, II Ed. ( 1968) page 100). Pour l'expérience N 2, on a appliqué les méthodes statistiques qui suivent: analyse de la variance, essai de Bartlett (Properties of sufficiency and Statistical Tests Proc of the Royal Soc of London A 160 ( 1937) pages 268-282) pour prouver l'homogénéité de la variance et essai de Dunnette (Dunnett C W - J Amer Stat Ass 50, 1096 ( 1955)). Chzl'animal traité par le régime hypercholesté- rolémique, on a constaté que les composés suivant l'invention testés diminuaient le cholestérol sérique total et augmentaient le HDLcholestérol sérique total de manière très conséquente, alors qu'aux doses similaires, les composés de la technique antérieure n'étaient que faiblement actifs. Le tableau IV illustre les résultats obtenus, par exemple en testant le composé suivant l'invention 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-( 2-carboxy-isopropoxy)- naphtalène (code interne FCE 22473) et le composé connu FCE 20204. TABLEAU IV (Expérience N 1) 252954 ? Chez l'animal ayant reçu le régime standard "'Altromin'' on a constaté que les composés suivant la présente invention testés diminuaient tant le cholestérol sé- rique total que les triglycérides sériques, alors que les composés de la technique antérieure étaient moins actifs et ne manifestaient une activité similaire que lorsqu'on les administrait à des doses supérieures. Le tableau V illustre les résults obtenus, par exemple en testant le composé suivant la présente invention FCE 22473 et le composé connu FCE 21848. TABLEAU V (Espérience N 2) Traitement Dose Cholestérol sérique Triglycérides total sériques mg/kg/os %variation/témoins %variation/témoins FCE 22473 16/67 -32 -57 FCE 21848 50 00 inactif,,nac tf FCE 21848 50/O 00 inactif inact Jf ,,, i ',. En raison de leur activité élevé d'abaissement du taux des lipides et de leur effet sur le HDL-cholestérol, les composés conformes à la présente invention chez lesquels l'un des substituants R 1, R 2, R 3 et R 4 RI représente un radical -0-1-COR, cependant que les R"t Cholesterol seriqu HDL-cholesterol Traitement Dose total sérique mg/kg/os % variation/témoins % variation/témoin FC 22473 27 -73 + 77 FC 20204 25 + 7 + 49 46 252954 ? substituants résiduels possèdent les significations indiquées à propos de la définition de la formule (I) peuvent par conséquent s'utiliser dans le domaine thérapeutique pour le traitement de dyslipidémies et d'athéroscléroses La dose des composés conformes à la présente in- vention qui convient pour l'administration par la voie orale à des êtres humains adultes, par exemple du 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène peut varier d'environ 5 mg à environ 500 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, de préférence d'environ 20 mg à environ 150 mg par dose de 1 à 3 fois par jour, en fonction de la maladie, de l'âge et du poids des patients concernés. La toxicité des composés suivant la présente invention est négligeable et par conséquent on peut les utiliser en toute sécurité dans le domaine thérapeutique. Des souris et des rats privés de nourriture pen- dant 9 heures furent traités par la voie orale par simple administration de doses croissantes, puis encagés et nourris normalement On a évalué la toxicité aiguë orientative (LD 50) le 7 ème jour après le traite- ment et elle se révéla être supérieure à 3000 mg/kg. Au contraire, la valeur de la LD 50 de certains composés connus à structure chimique similaire, par exemple celle des composés 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl- méthyl)-naphtalène et 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl- méthyl)-7-méthoxy-naphtalène décrits dans la demande de brevet Japonais publiée N 158435/1979 (mise à la disposition du public N 81566/1981), comme étant très actifs pour l'inhibition de la Tx A 2 synthétase, se révéla être inférieure à 200 mg/kg/os, lorsqu'elle fut vérifiée sur la souris suivant le même mode opératoire. On peut administrer les composés conformes à la présente invention sous diverses formes de dosage, par 47 2529547 la voie orale, sous la forme de comprimés, de gélules, de comprimés enrobés de sucre ou d'une pellicule, de suspensions ou de solutions liquides, par la voie rectale sous la forme de suppositoires, par la voie parentérale, par exemple intramusculaire ou par per- fusion ou injection intraveineuse. Dans des situations d'urgence, le mode d'adminis- tration préféré est l'administration intraveineuse. La dose exacte dépend de la maladie, de l'âge, du poids, de l'état du patient et du mode d'administra- tion. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent un composé suivant l'invention en association avec un excipient pharmaceutiquement compatible (qui peut être un véhi- cule ou un diluant). Les compositions pharmaceutiques qui contiennent les composés conformes à la présente invention se préparent habituellement en suivant des procédés c lassiques et s'administrent sous une forme pharma- ceutiquement appropriée. Par exemple, les formes solides à administrer par la voie orale peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, des diluants, par exemple le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de mals ou la fécule de pomme de terre, des lubrifiants, par exemple la silice, le talc, l'acide stéarique, lestéarate de magnésium ou de calcium et/ou des polyéthylène-glycols, des agents liants, par exemple des amidons, des gommes arabiques, la gélatine, la méthylcellulose, la carboxyméthyl- cellulose ou la polyvinyl-pyrrolidone, des agents de désintégration, par exemple un amidon, l'acide alginique, des alginates ou l'amidon-glycolate de sodium, des mélanges effervescents, des colorants, des édulcorants, des mouillants, tels que la lécithine, des polysorbates, des laurylsulfates et, en général, 48 2529547 des substances atoxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans des compositions pharmaceu- tiques Ces préparations pharmaceutiques peuvent se fabriquer de manière connue, par exemple par mélange, granulation, mise en comprimÉ enrobage de sucre ou enrobage d'une-pellicule. Les dispersions liquides destinées à l'adminis- tration par la voie orale peuvent se présenter-sous la forme de sirops, d'émulsions et de suspensions. Les sirops peuvent contenir un véhicule, par exemple le saccharose ou le saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/oudu sorbitol, plus particuliè- rement, un sirop destiné à être'administré à des patients diabétiques peut ne contenir comme'véhicules que des produits non métabolisables en glucose ou métabolisables en très faible quantité seulement en glucose, par exemple le sorbitol. Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, une gomme naturelle, 2 _ O la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose ou l'alcool polyvinylique Les suspensions ou solutions destinées aux injections intramusculaires peuvent contenir, en même temps que le composé actif, un véhicule pharma- ceutiquement compatible, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple le propylène glycol et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions destinées aux perfusions ou aux injections intraveineuses peuvent contenir, à titre de véhicule, par exemple, l'eau stérile ou, de pré- férence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions aqueuses salines isotoniques'et stériles. Les suppositoires peuvent contenir, en même temps que l'ingrédient actif, un véhicule pharmaceutiquement compatible, par exemple le beurre de cacao, le poly- éthylène-glycol, un surfactif du type ester d'acide 49 2529547 gras de polyoxyéthylène-sorbitan ou la lécithine. On a mesuré le spectre infra-rouge (I R) des composés en phase solide (K Br) ou en solution de Nujol ou dans une solution d'un solvant approprié, tel que CH C 13, en se servant d'un spectrophot 6 mètre de Perkin-Elmer 125. On a mesuré le spectre de rscnance magnétique nucléaire (N M R) de préférence, en solution dans du sulfoxyde de diméthyle-d 6 ou du CD C 13, en se servant d'un appareil Bruker HFX de 90 M-hertz. On a déterminé les valeurs Rf par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice prêtes à utiliser, d'une épaisseur de revêtement de 0,25 mm. L'abréviation T L C signifie chromatographie en couche mince. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans pour autant limiter cette dernière. EXEMPLE 1 On a chauffé une solution de 3-( 1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4 H-1-benzopyran-4-ol ( 5,4 g), d'acide acétique ( 80 ml) et d'acide sulfurique ( 27 ml) à 80 C pendant 8 heures La solution, versée dans de l'eau glacée ( 200 ml), neutralisée à l'aide de NH 40 H, extraite par du CH 2 Ci 2, séchée et évaporée Jusqu'à s ccitié, a donné 3,9 g de 3-( 1-imidazolyl)- 6-chloro-2 H-1 -benzopyrane, P.F 118-120 C (alcool isopropylique) Analyse des éléments: Trouvé: C 61,61; H 3,93; N 11,89; Cl 15,35 Calculé pour: C 12 H 9 CIN 20: 61,94; H 3,90; N 12,04; C 1 15,24 T.L C: éluant CH 2 C 12: CH 30 H ( 170:30) Rf 0,66 N M R (CDC 13) ô p p m: 5,11 ( 2 H, d, -0-CH 2-) 6,49 ( 1 H,ls,-OCH 2-C=CH-) 2529547 6,84-7,78 ( 6 H, m, aromati- ques + imidazole) D'une manière analogue, on a préparé les composés qui suivent: 2-méth Yl- 3 (i-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1 -benzopyrane, P.F 216-220 01 C et 225-227 OC -(selon forme de cristal- lis ation) Analyse des éléments: Trouvé: c 65,20; Hi 4,75; N 10 54 Théorique pour: C 14 H 12 N 203: C 65,61; H 4,72; N 10,93 N.X R (D Lu ISOd)sp p m:1,i 36 ( 3 H, d, -CH) ,76 ( 1 H, q, -0-CH-) 6.99 (l E, S, -O-CHC=CH-) 8,29 ( 1 H, 1: s, -N-CH=N-) 1.11 (Mor): ( 0-Hi)acide carboxylic 4 e 3000-2300 cm- ?(C 0) acidie carboxylique 1600 cm-' 32:( 1 -imidazolyl)-6-mé 6thoxy-2 H-1 -benzopyrane - P F 1 04- 10600 Analyse des elemen ts: Trouvé: C 681,20; H 5,e 33; N 12,024 - Calcỉlé-pour C 13 H 12 N O 2: 068,40; H 5730; N 1 P 2 T L C: é 1 uant CH Cl * CH OH ( 180:20) 22 3 RI= 0, 4 N.M R (C)D Cl,93 P P m: 3,77 ( 3 H, si-0-CH 3 ,00 ( 2 H, d,9 -0-CH 2- 6,i 46 (l He, i s, -CH -C= CH-) 6 ? 61-7174 ( 6 H, rn, aromnati Ip e)' 3-( 1 imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1 -benzopyrare, FP F > 29011 C *51 2529547 Analyse des glément S: Trouvé C 6411; H 4112; N 11,59 Calcul 6 pour C H N O C 64,45; H 4,16; N 11)56 13 10 2 3 T.L O eluant CH 2 Cl 2 CH 3 OH: CH 3 COOH ( 160:40- 5). Rf = 0 4 N.Il R (DMSO-d 6 57 32 ( 2 H; s; 'O-Cli 2) 6 e 90-8710 M m aromatiques imidazole ±CH 2-( 314-diméthoxyphényl)-3-(l-imidazolyl)-6-m-étho-xy-2 H- -1-benzopyrane Analyse dés éléments: Tr -uvC 69 61 0 e,00; H 5, 49; N 71 Ca 2 bu U pour ':' C H N O: C 69/220 H H 5,,53; N 7, 68; 21 20 2 4 T.I C eluant CH 2 ci 2: CH 3 OH( 180:20) Rf = Or 32 Sm ', m/e 364 W, i O OY-); 349 (M-1 5 m 2 "-); 296 (M-68,17 %) 2-81 ( 296-159 23 %); 68 ( 92 e) 3-(l-imidazolyl)-6-( 2-barboxyisopropo-'c Y) -2 H-1-benzopyrazie; 3-(limidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2 H-1-benzo-pyramg 2-methyl-3-(limidazolyl)-2 H-1-benzopyrar 4 2-méthyl-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxy-2 H-1benzopytamq 2-;-méthyl-3-(l-imidazolyl)-6-methoxy-2 H-1-benzopyraria 2méthyl-3-(l-imidazol Yl)-7-carboxy-2 H-1-benzopyrarg 2-méth Yl-3-(limidazolyl)-6-cà=bamoyl-2 H-1-benzopyranq 2-m'éthyl-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2 H-1- -benzopyrsjm; 2-m'éth Yl-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy)-2 E-l- -benzopyrazt; 2-mëth Yl-3-( 1 -imidazol Yl)-6-h Ydrox Y-7-tert-butyl-2 H-1- -benzopyranq 52 252954 ? 2-i so-pro-pyl-3 (l -imi dazolyl)- 6-carboxy-2 H-1 -benzopyranq 2-isopropyl -3 (i-imnidlazolyl')-6-meéthoxy-2 H-1 -benzopyrara 2-cyclo Pr OPY Jl-3 ( 1-jimidazolyl)-6-ca rboxy-2 H-1 -benzopyrar 4- 2 ( 3,4-dihydroxyphen'l)-3 (li mi dazolyl) 6 hdox-H -1 -benzopyraxg 2-( 3 -pyridyl)-3 ( 1-imidazolyli)-6-carboxy-2 H-1 -benzopyrex 4 3-(l imidazolyl) -6-hydroxy-2 H-l-beiz opyrare, 2-mn 4thyl-3 On a préparé le 23-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6- chloro-41 i-1-benzopyrane-4-ol utilisé ci-dessus de la manière suivante on a ajouté du Na BH 4 (i g) par fractions a une solution de 3 -(l I-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro-4 H- 1-benzopyrane-4-one ( 2,7 g) dans du Me OH ( 70 ml) à -100 C Le mélange, agité à la température ambiante pendant 2 heures, additionné d'eau ( 300 mi), extrait par du O H 013, séché et évapore jusqu'à siccité, a donné 2,7 g de 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-chloro- 4 H-1 -benzopyrane-4-ol. Analyse élémentaire: Trouvé:C 56,78; H 4944; N 10,86; Cl 13 85 -Calculé pour;:, C 1 H 11 N 202 Cl: C 57 p 48; Hl 4,42; N llft 17; Cl 14,14 N.M R (pyridine-d 5)Jp p m: 4,26-5,% 00 ( 3 tg-O 2- 5 la( 1 ii ds HO-CH-) 6 96-8 1 12 (EH, m, aromat 4 ues imidazole) -5 2529547 On a préparé la 3-( 1-imidazolyl)-2,3-dihydro-6- chloro-4 H-1-benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante: on a porté une solution de 2-hydroxy-5-chloro-c- ( 1-imidazolyl)-acétophénone ( 2,4 g)> de paraformaldéhyde ( 0,3 g) et d'acide acétique ( 45 ml) au reflux pendant minutes On a chassé le solvant sous pression ré- duite, on a ajouté de l'éthanol et on a séparé les traces d'impuretés par filtration On a évaporé le solvant et le résidu a donné 2 g de 3-( 1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-chloro-4 H-1-benzopyran-4-one, P.F 123-1250 C (Me OH/H 20) 15 N M R (CDC 13) p p m: 4,6-5,1 ( 2 H, m,-O-CH 2-CH) N 84 ( 1 H, m, -OCH 2-CH) 6,92-7,84 ( 6 H, m, aromatiqaes + imidazole) On a préparé la 2-hydroxy-5-chloro-a-( 1-imidazolyl)- acétophénone utilisée ci-dessus de la manière suivante: on a chauffé une solution de 2-hydroxy-5-chloro- a-bromo-acétophénone ( 7 g), d'imidazole ( 6 g) et de N,N-diméthylformamide ( 50 il), à 40 C pendant 2 heures. On a versé la solution dans de l'eau glacée et le solide, séparé par filtration, a donné 6 g de 2-hydroxy- -chloro-a-( 1-imidazolyl)-acétophénone, P.F 201-203 C (éthanol). EXEMPLE 2 On a traité 7,8 g de 1,2,3,4-tétrahydro-2-( 1-imi- dazolyl)-7-carboxyl-1-naphtalénol par de 1 'acide acétique glacial ( 80 ml) et de l'acide sulfurique concentré ( 10 ml) et on a chauffé le tout à 100 C pendant 4 heures. 54 252954 ? On a versé le mélange réactionnel dans 100 ml d'un mélhnge de glace et d'eau et on a ajusté le p H jusqu'à la neutralité par l'addition de Na OH à 35 % On a recueilli le précipité, on l'a filtré et lavé avec de l'eau, de manière à obtenir 6,7 g de 1,2 - dihydro-3 ( 1-jimidazolyl)-6-carboxynaphtalène, P.F 323-60 C. Analyse des éléments: Trouvé: C 69,32; H 4,)96; N 11,951 Calculé pour C 4 H 12 N O: C 69,918; H 5703; N 11 65 T.L C: ëluant CC 13: CHOH: CH COOR ( 45:5:2 5) Rf O 45 N M R (çCD C 13, CF 3 COOD) àP p mf: 2 8-3,4 ( 4 H, ml, -CH 2- -CH) 6,95 (l E,9 1 s, -CH=C-) 7938-8 89 ( 7 H, mi, COOHI- aromaitiquies imidazole) I.R (er) C=O 1685 cm 7 En procédant de manière analogue, on a pu pré- parer les composés qui suivent: 1,2-dihyd ro-3-(l -imidazolyl)-naphtalène Analyse des éléments Trouvé: C 78,p 3; H 6,22; N 13,95 Calculé pour C 13 H 122 C 79956; H 6,16; 1 N 14,27- T.L C: eluant CH Ci:CH OH ( 170:30) 2 2 3 Rf = 0 i 71 7-7, ( 7, aromatiqueé 4 Fi 11 dazole) 1,2-dihyd ro-3 (i-imi d azoll -)-6-t ert-b-utyl-7-h Ydrox Y- neapht alène P.F 241-2430 C Analyse des éléments: Trouvé: C 75743; H 7,39; N 9,95 Calculé pour C 1 H 20 N 2 O: C 76,08; H 7,51; N 10,43 T.L C: eluant CHCJ: CH OHI ( 180:20) 3 3. Rf= 0135 N.M R (I)MSO-d) p p m: 1-134 ( 9 H, S, tert-butyi) 0 2 79 ( 4 H, ni, -CH 2-CH 2-) * 6 70 ( 1 H, si -CH=C-) 6 61-8 06 ( 5 H, mi, arormatiqi. les + imidazole) 9 P'34 ( 1 H, i -s, -OH) i 1,2-dihydro-3-(li-imid azolyl)q-carboxynaphtalène re- cueilli sous-forme de chlorhydrate P 290-295 OC An 2 alyse des-éléments: Trouvé: O 60,,50; H 4 > 80; N 10;,05; Cl 12,j 65 Calculé pour C 1 H 13 Cl N 202 * C 087 H 4,1 N 1 7,; Cl 12 70 T.L C: éluant CH Cl 3: CH 3 OH: CH 3 OH( 80:020:5) Rf' = 0,76 N.M R (DM 30 O) p P m: 3,04 ( 4 H, m, CH 2-CH 2 7,17 ( 1 H,1-s, CH=C-) 7,72-0 38 (EH, ni, aromatiques + i.Midazole) 1, 2-dihydro-3-( 1 l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)naphtalène Analyse des éléments: Trouvé:C 72 71; H 5; 26; N 10,,65 Calculé pour C 16 H 14 N 202: C 72918; H 5 126; N l Oe 56 T L C: eluant CH Cl O CH OH ( 90:1 0) 93 3 Rf = O,30 f Z 9547 N M R (DMSO -d P P M: 2 8-31 2 ( 4 H, m, CH CH 6 2 2 6. 45 ( 1 H, cl, -CH =CH) 61184 OH, m s' CH = C-) 7,34 ( 1 HI di -0-CH = CH) 7110-8-116 ( 6 H, m,,aromatiques + imidazo e 1 12-dihydro-3 ( 1 - imi dazolyl)-6-hydroxy-7-acé yl-naphtalène lene P.F 135-1400 C Analypç des éléimenits Trouvé C 70- 33; H 5 54; N 10,88 Calculé pour C H N O C 70)85; N 5,55; N 1 11901 14 2 2 T L C eluant c HCJ CH OH ( 180:20) 3 3 Rf 016 N.M R (CDC 1 -p -P m -: 2 60 ( 3 R 'si CH 3 3 2.t 93 ( 4 H m, CH CH 2 2 6151 ( 1112a Cli a 6, 70 e 89 ( 5 E, m, aromatiques + 12,933(l He1 9 '-OH) 1 2-dihyd= -3-(l-imidazol Yl)-7-C Yanonaphtlène-, ' Analyse des éléments Trouvé: C 75951; E 5,07; N 18,69 57 2529547 Calculé pour C 14 H 11 N 3: C 76,01; H 4,598; N 19,00 T.L C: eluant OCH Cl CH OH ( 90:10) Rf = 0945 I R (:B r) C N 2220 cm-' i 2-dihydro3 ( 1mi daz aolyî 7-bromo-naphtalèn Analyse des éléments: Trouvé: C 56, 55; H 3,- j 95; N 10,I 16; Br 28,92 Calculé pour C H Br N: C 56, 73; H 4,00; N 01 13 il 2101 Br 29,10 T L C: ëluant CHC 1: CH OH( 90:10) Rf = 0,5 N.M R (CDC 13)c S'p p m: 2,6-312 ( 4 H, m, CH-H) 6,45 ( 1 H, l -s, CH = C-), 6, 11-7,80 ( 7 H, m, aromnat:tues i Midazole) 1,2-dihydro-3 (i-imidazolyl)-6m'éthoxy-napht alène P.F 63-65 OC Analyse des éléments - Trouvé:0 C 73, 96; H 6,911; N 12130 Calcué pour 14 H 14 N 20: C 74931; H 6,23; N 12,38 T.I C: eu t C l: CH OH ( 190:610) N.MIR (c Dc 1) pp 2,56-3,05 ( 4 Ht m -CH 2-CH 2- 3,72 ( 3 H S, -Oc H Y -3 6,i 41 ( 1 Hl edd, -CH=C -) 6,62-7,78 ( 6 H, Mt aromatiques imidazole) 112-dihydro-3-(l-imidazolyl)-5-bromo-6-me/thoxynaphtalène P.F 140-1440 C Analyse des éléments Trouvé:C 54,76; H 4 25 * N 9109; Br 26,02 Calculé pour 014 H 13 Br N 20: C 55,1; H 4 N 2 c-,; N 9118; Br 26 P 18 T.L C: eluant CH 01 3: CH 3 Oiî ( 10110:10) Rf = O,28 N.M Re (D 14 so-d 6) p p m: 2,89; ( 4 He M,, -CH 2-CH 2-) 3982-( 3 H, SI -OCH 6, 96 (l Hp 1 s, -CH c- 6984-à-,118 ( 5 H, m, aromatiques imidazole) 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)7-m'éthoxynapht-alène P F 108-1100 C Analyse des éléments Trouvé:C 73,89; E 6109; N 12,719 Calculé pour c 14 H 14 N 20: C 741131; H 6,23; N 12,38 ' T.L C: éluant CH Cl CH Oli ( 195:5) - 3 3 Rf = Ot 3 N.M R (CDC 1)s P-P-m - 2,5-3 2 ( 4 H, mr CH CH 3 2 2 3.,78 ( 3 H, S, OCH 6 47 ( 1 H, s, C=C-N) 61)70-7,80 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) 1, 2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-8-methoxynapht alène 1, 2-dihydro-3-( 1 limidazolyl)-6-hydroxymethyl 'naphtalène; i 2-dïhydro-3 ( 1 -imi dazol yl)5-carboxy-naphtalè-ne;: i 1,2-dihydro-3 (i 1-iznidazolyl)-6-méthox Y-7-bromo-naphta- lene; 1,2-dihydro-3 (i-imid azolyl)-6-( 2-éthoxycarbon ylvi-nyl)- -naphtalène - i 2-dih ydro,-3 ( 1 -imidazolyl)-5-carbamnoyl-nraphtalène; 1, 2-dihydro-3 (i-imidazolyl)-6-hydrox Y-72 'carboxynaphita- lène; i 2-dihiydro-3 (l-imidazolyl)-6-carboxymethylnaphglène; i 2-dihydro3-( -jimidazolyl)-8-carbory-napht Lalène; 2 ( 1 '-ini dazolyl)-5-carboxyindèeri 2 ( 1-imidazol Yl)-5-m'thoxy-indene. On a préparé le 1,2,3,4-tétrahydro-2-(l-imidazolyl)- je 6-cÉ-r-rboxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus en réduisant le 2-(l I-imidazolyl)-3,4-dihydro-7-carboxy-1 l-( 2 H)- naphtalénone par du Na BH 4 ( 3,6 g) dans du méthanol ( 200 ml). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 4 heures et on l'a ensuite traité par O ml d'eau On a évaporé le solvant organique sous vide et on y a ajouté du H Cl à 8 % jusqu'à obtenir un p H de 6 On a filtré le précipité et on l'a lavé à l'acétate d'éthyle de façon à obtenir 7,8 g de Produit P F 1750 C Analyse des éléments: Trouvé: C 64,51; H 5,30; N i 0,81 Calculé Pour C H N O: C 65,10; H 5,46; N 10,84 14 14 2 3 2529547 N.M R (DMSO-d)p p m: 2,14 ( 2 H m, CH 2-CH 2-CH-) 6 - 22 2,97 '( 2 H m, C 2-H 2-CH-) 4,23 ( 1 H, dt, -CH-N-) 4,78 ( 1 H, d, -CH-OH) 6,10 ( 2 H, 1 s, O H+COOH) 6,9-8,2 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole). On a préparé la 2-( 1-imidazolyl)-3,4-dihydro-7- carboxy-1-( 2 H)-naphtalénone utilisée ci-dessus de la manière suivante: on a dissous 11,2 g de 2-bromo-5,4-dihydro-7- carboxy-1-( 2 H)-naphtalénone dans du DMF ( 50 ml) et on a ajouté la solution goutte à goutte à la tempé- rature ambiante, à une solution d'imidazole ( 14 g) dans du DMF ( 70 ml). Après agitation à la température ambiante pendant heures, on a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le produit brut dans de l'éthanol ( 100 ml) Par l'addition d'éther diéthylique et fil- tration, on a obtenu 8 g de 2-( 1-imidazolyl)-3,4- dihydro-7-carboxy-1 ( 2 H)-naphtalénone P.F > 2900 C I.R (I Br) C=O O 1700 cm 1 N.M R (CF 3 COOD) p p m: 2,92 ( 2 H, m, CH 2CH 2-CH-) 3,52 ( 2 H, m, CH 2-CH 2-CH-) ,67 ( 1 H, dd, -CH-) 7957-8 J 83 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) T L C: eluant CH 3 COCH 3/H 20/CH 3 COOH ( 90:10:5) C Rf = 3, 2453 e= 0,45 61 2529547 On a préparé la 2-bromo-3,4-dihydro-7-carboxy-1- ( 2 H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par la réaction de la 3,4-dihydro7-carboxy-1-( 2 H)-naphtalénone ( 8 g), sur du Cu Br 2 ( 18,78 g) dans de l'acétate d'éthyle ( 400 ml). On a chauffé la suspension pendant 5 heures, puis on l'a refroidie et filtrée On a lavé le solide obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé les cou- ches organiques recueillies à l'aide d'eau, on les a séchées sur du Na 2 SO 4 anhydre et on les a évaporées sous vide, de façon à obtenir 8 g de produit, P.F 1850 C Analyse des éléments: Trouvé:C 49/15; H 3725; Br 29,51 Calculé pour C 1 i H Br O 3: 49, 10; H 3,37; Br 29 f 69 N.M R (CD 3 COCD 3) p p m: 2 6 ( 2 H, m, -CH 2-CH 2-CH-) 3 ? 2 ( 2 H, m, p-0 H 2-CH 2-CH-) 49 ( 1 H, dd, -OH-) 7,53-8763 ( 3 H, m, aromatiques + EXEMPLE 3 On a porté une solution de 3,4-dihydro-2-( 1-imi dazolyl),7-méthoxy-1 lnaphtalénol ( 8 g) et d'acide bromhydrique concentré ( 140 ml) au reflux pendant 8 heures On a versé la solution dans un mélange de glace et d'eau et-on a amené le p H dans la zone alcaline par l'intermédiaire de Na 2 CO 3 On a séparé le solide précipité par filtration, on l'a lavé l'eau et on l'a séché. On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice Jsolvant CH C 13: CH 30 H ( 180:2027 de façon à obtenir 4,5 g de 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)- 6-hydroxy-naphtalène, P.F 218-220 o C. Analyse des éléments: Trouvé: C 72, 55; li 5,65; N 13,04 Calculé pour 1 H 1 NO 0: C 73,56; H 517; N 13,19 T L C: eluant CH Cl CH OH ( 180:20) 3 * 3 Rf= 0 28 N.M R (DMSO-d 6)p p m: 2,82 6,54-8,13 ( 6 HI Mt aromatiq ues + imidazole) 6,61 (B is Hç I.R (IC Br): max cm 1 3440 (OH phénolice) 260 e 60 (NH+ stétirant) 1645 (C=C s'étirant) En procédant de manière analogue, on a pu pré- Parer les composés qui suivent: 3 (i-imidazolyl)-2 H-1 -benzopyrane, P.F 50-5201 C Analyse des éléments: Trouvé C 71,98; H 5103; N 14,01 Calculé pour:C 12 H 10 N 20: C 72,)71; H 5108; N 14,13 T.I C: eluant CH 20 Ci CH OH ( 180:20) Rf= 0,5 N.M R (CDO 1 l)p P M: 54 '4 ( 2 H, di -O-CH 2) 6,950 ( 1 H, is, H-=E) 64,80-7,70 ( 7 H, m, aromatiques + ai dazole) i 2-dihydro-3 (i imlidazolyl)-6-carboxynaphitalène; i 1,2-di hyd ro-3-( 1 l-imidazolyl)-7carboxyn aphtalène; i,2-dihydro 3-( 1 -imidazolyl)-5-carboxyn aphtalène; 1,2-di hydro-3 (i-imidazol-yl)-8-carboxy Tlaphtalène; -5 l,2-dihydro -3 (i-imi dazolyl)-6-t ert-butyl-7 -hydroxy- -naphtalène On a préparé le 3,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7- méthoxy-1-naphtalénol utilisé ci-dessus, par réduction de la 3, 4-dihydro-2-( 11-imidazolyl)-7-méthoxy-1 ( 2 H) - naphtalénone avec du Na BH, enrptn l êemd opératoire que celui décrit à l'exemple 2 à propos du dérivé 7-c arboxylique; P.F 159-162 OC. Analyse des éléments: Trouvé: C 68,55; H 6,84; N 11,40 Calculé pour a 1 H 1 NO': C 6 E; 6,6; N 11 46 *T.IDPC eluant O H 013: CH OH ( 180:20). Rf = 0,3 N (CC à' 1,95-2,70 ( 2 H, MI -CH 2 C -CH- 2,191 ( 2 H, nm,,H 2-CH 2-CH-) _ 3,79 ( 3 H, e 2,OCH * 3 88-4,40 ( 1 H,'m, -CH-N-) 4,j 72-6 20 ( 1 H, 'mi, -CH-OH) 6,20 ( 1 H, 1 'S, H 6,64-7 y 50 ( 6 H, M, aromatiques imidazole) 2529547- On a préparé la 35,4-dihydro-2-(l-imidazolyl)-7- méthoxy-l -( 2 H)-naphtalénone utilisée ci-dessus' à partir de la 394-dihydro-2-bromo-7-méthoxy-l-( 2 H)- naph-talénone et d'imnidazole en suivant le-mêème mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, Anialyse des éléments Trouvé: C 69 44; H 5,82; N 11 59 Calclé pur 14 H 14 N 202: C 69,40; H 5 N 82; N 11, 56 T L C: eluant CH C 13: CH OH ( 180:-20) 3 3 * R = 0, 55 NR (DC 1)3 I.R (X Br)" C= O 170 2 242-2,72 ( 2 H, mi CE-H 2 H) 3102-3,q 35 '( 2 Hi, m, CH -CH -CH-) 3.i 84 ( 3 H, s, 2 C-H 3) 4 96 ( 1 HI, ddl, -CH -) 6,967158 ( 6 H, ar'omatiques -1 -ii 0 cm 7 On a obtenu la 3,4-dihydro-2-bromo-7-méthoxy-1- ( 2 H)-naphtalénone utilisée ci-dessus par bromatiorn de la 3, 4-dihydro7-méthoxy-1 l-( 2 H)-naphtalénone connue à l'aide Cu Br 2, en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 2, P.F 78-80 o C T.L C: ë luant CH Cl:CH OH ( 170:30) 3 * 3 Rf = 055 N.M R (CDC 13) p p m: 245 ( 2 H, m, -CH 2-CH 2- -CH-) 2 95 ( 2 H, m, -CH 2-CH 2- -CH-) 3,78 ( 3 H, s, -OCH 3) 4,66 ( 1 H, dd, -CH-) 6,91-7749 ( 3 H, m, aroma- tiques) EXEMPLE 4 On a hydrogéné une solution de 3-( 1-imidazolyl)- 2,3-dihydro-6-méthoxy-4 H-1 -benzopyran-4-one ( 0,5 g) dans de l'éthanol ( 50 ml) d'acide acétique glacial ( 20 ml) et d'acide sulfurique concentré ( 5 ml) en présence de 100 mg de palladium à 10 % sur du carbone activé, à une pression de 5,42 atmosphères, à 80 C, pendant 8 heures On a séparé le catalyseur par fil- tration, on a neutralisé la solution acide à l'aide de NH 40 OH, on l'a extraite par du CH 2 C 12, on l'a séchée et évaporée, de façon à obtenir 0,5 g de 3,4- dihydro-3 ( 1 -imidazolyl)-6-méthoxy-1-benzopyrane. Analyse des éléments: - Trouvé:C 6711; H 6,08; N 12,08 Calculé pour C 13 H 14 N 20: C 67 H 8; H 6 p 13; N 12,16 N M R (CD C 13) p p m: 3,10 ( 1 H, dd, -O-CH 2-CE-CH -H 3,t 42 (l H, dd, -O-CH 2 CH-1-I) 3,80 ( 3 H, s, -0-CH 3) 4,10-4 t 25 ( 2 H, m, -O-CH 2-CH-) -2 4,67 ( 1 H, m, -O-CH 2-CH-) 6,60-7,64 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) 252954 ? De manière analogue, on a pu préparer les composés qui suivent: 3,p 4-d ihydiro-3 (l -imi dazolyl)-6-carboxy-1 -benzopyrari&; i 1,2,3,> 4-t etrahydro-2-( 1 l-imlidazolyl) -7-carbo XY-naphta- lene; i 1 > 2,3,4-t 6 trahydlro-2 (i-imidazolyl)-6-carboxy-naphta- lene; i,2, 3-4-t etrahydro-2 ( 1 -imi dazolyl)-7-methoxy-naphtalène. On a préparé la 3-(l-imidazolyl)-2,5-dihydro-6- mêthoxy-4 H-1 -benzopyran-4-one utilisée ci-dessus de la manière suivante: on a maintenu une solution de 3 '-bromo-6-méthoxy- 2, 3-dihydro-4 H 1-1 -be-nzopyran-4-one ( 7 g)> d' imidazole ( 8 g) et de NN-diméthylformamide ( 200 ml) à 600 C pendant 5 heures. On a évaporé le solvant sous pression réduite et on a lavé le résidu, repris avec du CH 2 ci 2 ( 100 ml), à l'aide de H 120, puis on a extrait la solution ainsi obtenue avec une solution à 8 % de HC 1. On a séché et évaporé la solution acide, neutra- lisée par du Na HCO 3 et extraite au CH 2 C 12, pour obtenir 2 g de 3-(l-imidazolyl)-2,3-dihydro-6-méthoxy- 411-1 -benzopyran-4-one *p.F 150-152 o C (Et OH 70 %) N M R (CDC 1)p P m: 3,85 ( 3 H 1, s, -0-CH) 4 EXEMPLE 5 On a hydrogéné un mélange de 1,2-dihydro-3- ( 1-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène ( 1,6 g)> de palladium à 10 % 56 sur du carbone activé ( 0,3 g), d'éthanol à 99 % ( 70 ml), d'acide acétique glacial ( 30 ml) et d'acide chlorhydrique concentré ( 5 ml) pendant 12 heures, à la température ambiante, dans un hydrogénateur à basse pression de Parr-Burgess, à une pression initiale de 3,42 atmosphères - Au cours de cette période, 96 % de la quantité théorique d'hydrogène avaient été absorbés. La filtration du catalyseur, l'évaporation du solvant et le traitement par de l'eau ( 50 ml) ont donné 1,3 g de chlorhydrate de 1,2,3,4-tétrahydro-2- ( 1-imidazolyl)-7-carboxy-naphtalène P.F 2800 C Analyse des éléments: Trouvé:C 60,08; H 5,37; N 9,85; Cl 12,54 Caiculé pour 014 H 15 Cl N 202: C 60,32; H 5,42; N 10,05; Cl 12772 T.L C: eluant CH C 13: CH 30 H: CH 3 COOH ( 170:30:1 5) Rf =O; 26 N.M R (DM 50-d 6) p pm: 2,34 ( 2 H, m, CH 2-CH 2-CH-) 6 22 3,03 ( 2 H, m, CH 2-CH 2-CH-) -2 2, 3,38 ( 2 H, m, =C-CH 2-CH-) 4,88 ( 1 H, m, CH CH-CH-) * 2- 2 7,30-9; 30 ( 7 H, m' COOH+aroma Uques ±, imidazole) I.R (E Br)% C= O 1690 cm 1 En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent cis-3,4-dihydro-2-méthyl-3 ( 1-imidazolyl)-6-carboxy- I 1-benzopyrane, chiorhydrate P.F 228-235 OC Analyse des éléments: Trouvé: C 56 i 2; H 5,23; N 9,110; Cl i 189 Calculé pour C H N O_ H Cl: C 57,05; H 5113; N 9,50; 14 14 2 3- C 10212,02 NM R (DC 1) Sp p m: 1,17 3 dl -CH) 3925-3 67 ( 2 H, mi -0-CH-CH-CH 2) 4., 70 ( 1 H, me, -0-c H-CH-) ,23 ( 1 H, m, -O-CH-CH-) 6,98-9,10 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) I.R (X Br)"( 2800-2300 71 (OH) acide carbaoxylique 3000-2300 ce 1 -1 (c=o) t 1700 cm (C-0-C) 1250 cm-' 1,2,3, 4-tétrahydro-2-( 11-imidazolyl)-naphtalène, chlorhydrate qui, traité par la quantité stoechiomé- * trique de Na HCO, a donné le 1,2,3,4-tétrahydro-2 (i 1-imidazolyl)naphtalène P.F 95-98 OC Analyse des éléments: Trouvé:C 78 26; H 7 j 16; N 13,81 Calculé pour C HN C 78,75; H 7,11; N 14,12 13 1 T.1 O: eluant CH ci CH OH ( 170: 30) 2 2 3 Rf 0157 69 2529547 N.M R (CD 1 c 3)g P p m: 1 > 7-255 ( 2 H, mi = CH 2 H-H- -CH -) 2.,96 ( 2 H, m C-0 H -CH-CH -Cli 2-) 4,46 ( 1 H, m, =C O H-CH 2-cl-H 2-CH 2-) 7,03-7162 ( 7, m, aromatiques *' imidazole) 1,2,3,4-tétrahydro-2-(l I-iniidazolyl)-7-méthoxy- naphtalène, chlorhydrate, qui, traité par la quantité stoechimétrique de Ila Iq'C O _ a donné le 1,2,3,4-tétra- hydro-2 ( 1-imidazolyl) -'7-méthoxy-naphtalènie. Analyse des éléments T-rouvé:C, 73,14; Il 63,95; H 12,21 Calculé pour i C 73,j 65; H 7906; N 12,27 OH 191) R O = 1 N.,Y R (C CE 2 H-7 CH-) N Me R CLl)'e 2, Pl ( 21-, m 2 2 -CH) :3 20 ( 2 xr me _ 4,140 ( 1 H, Mg 6 j 6 l-7, 78 ( 6 H, m, aromatiques îmidazole) et, de manière analogue, après traitement avec la quantité stoechiométrique de Na HCO 5, on a obtenu les composés qui suivent: 2529547 3 t 4-clih Ydro-3-(li -imidazol Yl)-6-meth OXY-1 -benz O Pyraile; 3 e 4dihydro-5 ( 1 -imi dazoly l)-6-carboxy-1 -b'en zopyrarxe; 3,4-dihydro-2-( 3-pyrid Yl)-3-( 1 l-imidazolyl)-6-carboxy- -1 -benzopyrezi e; i 1,2,3, 4-t etrahyrdro-2-(il-imnidazolyl)-6-carboxynaphta- lene;, i,2,3,4-tet Orahydro-2-( 1 l-imid azolyl) -7-( 2-carbo X-yiso- propo-xy)-ia-phialène; 2 ( 1 -imi dazolyl)-5-carboxy-iidan e; 2-( 1ixnidazol Jyl)-5- carboxyme/thyloxfrmflida 2 ae; i 1,2,3,4-têtrahyd ro-2-( 1 l-im-Id azolyl)-j 7-carboxyniethyl- naphtalène. EXEMPLE 6 On a porté un mélange de 11, 2-dlihydro-3 (l-imida- zolyl)-6-hydroxynaphtalène ( 1,85 g)> de tert -butylate de potassium ( 1, 17 g)>,de bromacétate d'éthyle ( 1,12 ml) et de tert -butanol ( 50 mi) au reflux pendant 4 heures. On a évaporé le solvant organique sous vide etk on a traité le résidu par de l'eau ( 100 ml) et du CH Cli ( 100 mi) On a séparé la couche organique et on l'a lavée avec une saumure, on l'a séchée sur du Na 25 O 4 et on l'a évaporée sous pression réduite On a purifié le produit brut par élution sur du gel de silice CHC 1 C H 3 OH -180:20, de façon à obtenir 2, 6 g de 1, 2-dihydro-3-(l -imidazolyl)-6-éthoxycarbonylméthoxy- naphtalène sous forme d'huile. Analyse des éléments: Trouvé:C 68,35; H 6,81; N 9, 35 Calculé pour C 117 118 N 2032 C 68,44; H 6,88; N 9,39 N.M (DC))c SP P m: -1 29 ( 3 H;'tl, CH -CH 3 -3 2 -2 6-311 ( 4 H, mi H,2 C- 4,24 ( 2 H, q, 1-H 4158 ( 2 H, s, 0-CH -Cao) -2 * 6,44 ( 1 H, 1 s, -CC- 6,67-7,80 ( 6 Hy, Dl, aromatiques + imidazole). De manière analogue, on a prépar le omoé qui suivent i 1, 2-dlih Ydro-3 ( 1-imiidazolyl)-6 ( 2 ethoxyrcarbonyjliso 0- propoxy) -naphtalène T L C: eluant CH C 13:- CH 3 OH( 180:20) Rf 0,75 N.M R (CDCI 3)c P p m: 1,926 ( 3 H, t, CH -CH) 2,% 63- 3 1-( 4 H, mi -CH 2-CH 2) 4,23 ( 2 H, qe -CH 2-OH) 6 % 41 ( 1 H, J s, -CH=C - 6163-7,80 ( 6 H, m, aromatiques + iminidazole). De manière analogue, la réaction sur de l'acide a-bromisobutirique a permis de préparer le composé qui suit: 19,2-dihydro-25-( 1 l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxyl)- naphtalène. EXEMPLE 7 On a porté une solution de 1,2-dihydro-,3-(i- imidazolyl)-6-éthoxycarbonylméthyloxy-naphtalène (i g) et d'hydroxyde de potassium méthanolique N/2 ( 25 ml) au-reflux pendant 4 heures. On a évaporé le solvant organique sous vide et on a dissous le résidu dans de l'eau ( 100 ml). L'acidification à l'aide d'acide acétique, la filtration du solide précipité et le lavage à l'eau ont donné 800 mg de le 2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6- carboxyméthyloxynaphtalène P.F, 106 O-108 OC (dec) Analyse des éléments Trouvé:G 66,53; H 5421; N 10,25 *Calculé pour 015 H 1 N 20: C 66 65; T.L C: 'éluan t CHC 3: CH 3 OH: CH 3 COQE RF= 0,36 N.M R ('DMSO-d 6)à p p m: 2,85 ( 5 H, 4,65 ( 2 H;i 6,80 ( 1 H, 6.,68-8,15 H 5,22; N 10,36 - ( 40:10:2,5) br s, -CH 2-0 H 2) s, o-222-C 00 H-) i s, -CH'C-) ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) I (X Br)'i C= O 1735 cm 1 En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent: 1,2-dlih Ydlro-3 (i-imi dazolyl)-6 ( 2-carboxyisopropoxy)-' naphtalène, P.F 206-20900 73 2529547 Analyse des éléments: Trouvé: O 68105; H 6111; N 8,97 Calculé pour c 17 H 18 N 2 03: C 68,46; H 6 08; N 9 39 T.L C: éluant Ci-îCl: CH OH:CH COOH ( 40:10:2 5) 3 3 3 Rf = 0169 N.M R (DMSO-d 6 P P M: 1950 ( 6 H, si (CH 3)2-c-) 2 85 ( 4 Hp 1 si -CH -CH 2 2 6,65 ( 1 H, 1 si -CH=C-) 6.,60-8,11/( 6 H,,m,- aromatiques + imidazolé) 3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1-benzo'pyrarg' 3 -(,l-im 2 ' dazolyl)-6-( 2-carboxyisopropoxy)-2 H-1-benzopyrait, 3-(l- imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)-2 H-1-benzopyrar 4 ' et j -)-6-carboxy-2 H-1 -benzo-pyraz# 2-m hyl-'-(l-imidazolyl 2-méth-yl-3-(l-imidazolyl)-7- carbôxy-2 H-l-benzopyraz 4 2-methyl-3 (l-imidazolyl)-()-( 2 'oarbo -,yvi nyl)-2 H-1-benzo- Pyra U 4 2-methyl-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carbox,,visopropoxy)-2 H- -1 -benzopyrat 4 2-iso-Pr OP Yl-3-(l-imidazolyl)-6-'carboxy-2 H-1benzopyran 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl"j-6-carboxy-2 H-1-benzopyraz J;- 2-( 3-pyrî,Jyl)-3-(I'-ïr ddazolyl)-6-carboxy-2 H-l benzopyrai 4 3.4-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-1-benzopyra q- 3,4-clihydro -2-méthyl-3-(l-imidamolyl)-6-carboxy-l,-ben- zopyrse; 3,4-dihydro-2-mè O thyl-3-(l-îmidazolyl) 6 (-2-carboxyvinyl)- -1 -benzopyra Ii' 3,4-clihydro-2-( 3-pyrid 7 l)-3-im 3 ' daiolyl)-6-carbo,çcy-1- -benzopyrazq 74 25 a 9547 i 1,2 -dfiydro-3-(il-imnidazol Yl)-7-carboxynaphtalène; 1 2-dihiydro-3 (i-imidlazol Yl)-5-carbox-y-na Phtalène; i 1,2dihydro-, (i-imidazolyl)-6-carboxynaphtalène; Il,2-d ihydro-3 (liimidazolyl)-8-carboxynaphialène; 1,2-dihydro-3 (%i -midazolyl)-6 ( 2carboxyvinyl)-naphta-. lene; i 1,2,3, 4-tetrahydro-2-( 1 l-i midazolyl)-7-carboxy napthta- lene; i 1,2,3, 4-tétrahydro-2-( 1 l-imidazolyl)-6-carboxy-naphta- 1 ene; I 1,2,3, 4-tétrahydro-2-(l -imidazolyl)-7-( 2-carboxyisopro- poxy)-inaphtalène; l,2,3,4-tétrahydro-2-(l -imidazol Yl)-7-( 2-carboxy-vinyl)- naphtalène; i,2,3,4-t'étrahydro-2 ( 1-imidazolyl)-7-carboxymethyl- naphrtalène; 2-( 1 '-imnidazol Yl)-5-carboxy-indène'; 2-(li-mi dazolyl)-5 ( 2-carboxyvinyl)-indene, 2-( 1 l-imidazolyl)-5-carboxy-indane- - IVXEIM'PLB 8 On a lentement ajouté de l'éthanol absolu ( 14,4 ml) à du SOC 12 ( 2,2 ml) à Q O et on a chauff Ié le mélange à la température ambiante et on y a ensuite ajouté du 1,92-dihydro-5- On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant I jour, puis on l'a agité jusqu'au lendemain à la température ambiante On a chassé le solvant et l'excès de 50012 par évaporation sous pression réduite et on a soumis le résidu à une chromatographie sur du gel de 'silice en se servant de CH Cl 3:CH 3 OH ( 50:5) à titre dtéluant, de manière à obtenir le 2529547 1,2-dihydro-3-(l -imidazolyl)-6-,éthoxycarbonyl -nap 1 a- lene ( 6, 8) Analyse des éléments: Trouvé: C 71,50; H 5,82; N 10,50 Calculé pour 016 H 16 N 203: C 71,64; H 5,97; N 1-0,45 T.L C: eluant HC:C O ( 50:5) Rf=O,74 N.M R (CDC 1)P p M: 1,62 ( 3 H, t, CH -CH,-) 3 = 2.,80-3 40 ( 4 H, M, ' CH-C) 4,39 ( 2 Hp(qy H 728-8 (E Hp rn, aromatiques + imidazole). De manière analogue, on a préparé le composé qui 1, 2-dihydro-3-(li-imidazolyl)-6-( 2-éthoxycarbonylvinyl)- -naphtalène Analyse des éléments: Trouvé: C 72,81; H 6,07; N 9145 Calculé pour 1 H 8 N 2 02: C 7347; H 6112;i N 9,52 T I C: éluaxit CHC 1 ' CH OH ( 90:10-) 3 * 3 Rf= 0,48 N.M R (CDC 13 S, 1,33 ( 3 H, tg CH) 2165-3 20 ( 4 H,m,'M CH -CH) 2 2 4,26 ( 2 H, q, CH-27 CH) 6,40 ( 1 H, d, CH=CH-COO) 6,955 ( 1 H, 1 s, CH= C-N) 7,1-7,9 ( 6 H, m, aromatiques imidazole) 7,62 ( 1 H, d, CH CHCOO) 76 2529547 EXEMPLE 9 On a ajouté du SOC 12 ( 2 ml) à une suspension de 1,2-dihydro-3-( 1 imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène ( 500 mg) dans du DMF ( 10 ml) Sous refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on a fait passer du NH 3 à travers le mélange réactionnel, sous agitation, pendant 5 heures On a laissé-reposer le mélange réactionnel pendant 12 heures On a séparé le sel d'ammonium par filtration et on y a a Jouté de l'Et 20 de façon à obtenir un précipité que l'on a chromato- graphié sur du gel de silice en se servant de CH C 13:CH 30 H:CH 3 COOH ( 45:5:2,5) à titre d'éluant; on a ainsi obtenu 350 mg de 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6- carbamoyl-naphtalène. T.L C: éluant CHC 3:CH O 30 H ( 50:5) Rf= 0,45 N.M R (CD 30 H)>p p m 2788 ( 2 H, t, CH 2-CH 2-C=) 3111 ( 2 H, t, 2 CH 2-H 2c=) 6178 ( 1 H, s, -C=-) 7106-8906 ( 6 H, m, aromatiques + imidazole) 1 R (E Br)' max cm 1670 (c=o) 3520-3410 (N-H) S.M m/e 239 (M+). En procédant de manière analogue, on a préparé les composés qui suivent: 2-méthyl-3 ( 1 -imidazolyl)-6-carbamoyl-2 H-1-benzopyrane. EXEMPLE 10 -30 A une suspenion de Li Al H 4 ( 202 mg) dans du THF sec ( 2,4 ml), on a a Jouté une solution de 1,2-dihydro- 3-( 1-imidazolyl)-6-éthoxy-carbonyl-naphtalène ( 2,8 g) dans du THF sec ( 22 ml), l'addition se faisant goutte à goutte, à O C, sous atmosphère d'azote On a porté z 2529547 le mélange réactionnel au reflux pendant un jour et on l'a ensuite agité jusqu'au lendemain à la tempéra- ture ambiante On a a Jouté de l'eau ( 40 ml) et on a séparé le précipité formé par filtration On a concentré le filtrat, on l'a extrait à l'aide de CHC 13, on l'a séché (Na 2 SO 4) et on l'a évaporé sous vide de façon à obtenir le 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl) 6-hydroxyméthyl-naphtalène ( 2 g), P.F 88-91 C Analyse des éléments: Trouvé:C 74;O 0; H 6713; N 12,03 Calculé pour C 14 H 14 N 20: C 74/33; T.L C: éluant CHC 13:CH 30 H ( 50:5) 3 3 ' N.M R (CDC 13) p p m: 2,80 ( 4 H, 4.,60 ( 2 H, ,26 ( 1 H, -'6 640 ( 1 H, 7,08-7,63 H 6; 19; N 12/39 if, Rf-O, 29 m, CH 2-CH 2) s, CH 2-OH) s, -OH) s, -_-) ( 6 H,-m, aromatiques + imidazole) EXEMPLE 11 On a traité du 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl)-6- méthoxy-naphtalène par une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir le chlor- hydrate de 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6-méthox Y- naphtalène. -78 2529547 P.F 70-72 C r.L C: eluant CHC 13:CH 30 OH ( 180:20) Rf = O; 61 N.M R (DMSO-d 6 "p p m: 292 ( 4 H, m, CH 2-CH 2) 7,10 ( 1 H, 1s, -CH=C-) 6 77-8 27 ( 6 H, m, aromatique+ ipidazole) 9,65 ( 1 H, i s, H+). EXEMPLE 12 On a fabriqué des compriméss chacun d'entre eux pesant 150 mg et contenant 50 mg de la substance active, comme suit: Composition (pour 10 000 comprimés) 1,2-dihydro-3-( 1 -imidazolyl)-6-carboxy-naphtalène naphtalène 500 g Lactose 710 g Amidon de mals 237,5 g Talc en poudre 37,5 g Stéarate de magnésium 15 g On a mélangé le 1,2-dihydro-3-( 1-imidazolyl)-6- carboxy-naphtalène, le lactose et la moitié de l'amidon de mals, on a ensuite forcé le passage du mélange à travers d'un tamis à ouvertures de 0,5 mm On a mis de l'amidon de mals ( 18 g) en suspension dans de l'eau chaude ( 180 ml) On a utilisé la pâte ainsi obtenue pour granuler la poudre On a séché les granules, on les a broyés sur un tamis d'un calibre de 1,4 mm, puis on a ajouté la quantité résiduelle d'amidon, de talc et de stéarate de magnésium, on a soigneusement mélangé le tout et on l'a transformé en comprimés en se servant de poiçons d'un diamètre de 8 mm. 79 2529547 REVENDICATIONS 1 Composés qui répondent à la formule de structure générale suivante: R 1 R 3 R 4; dans laquelle le symbole représente une liaison simple ou double, Z représente une simple liaison ou un atome d'oxygène ou un radical -CH 2-, chacun des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4, qui peuvent avoir des significations identiques ou différentes, représente (a) un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, cyano, alkyle en C 1-6, alcoxy en C 1-C 6, acyle en C 2-C 4 ou acylamino en C 2-C 4, R' SR', -N 2529547 (b) l'un des symboles R 1,, R R 3 et R 4 représente le radical 5tétrazolyle ou un radical choisi parmi les groupes -COCH 20 R', ti -CH C COR et -X-C-COR o R, R' et R" l R" possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées et X représente -O-, -S ou -NH, cependant que les symboles rési- duels possèdent les significations qui leur ont été attribuées sous (a) ci-dessus; l'un des symboles R 5 et R 6 représente un atome d'hydro- gène, cependant que l'autre représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C 1-C 6, cyclo- alkyle en C 3-C 6 ou un radical phényle ou pyridyle ce radical phényle ou pyridyle n'étant pas sub- stitué ou étant substitué par de 1 à 3 substitu- ants choisis parmi les radicaux hydroxyles et alcoxy en C 1-C 4, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 2 Composés de la formule (I) suivant la reven- dication 1, dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z est tel que défini dans la revendication 1; chacun des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4, qui peuvent être identiques ou différents, représente (a') un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en R C 1-C 4, -CH 2 OH, -C 00 Ra ou -CONR ao chacun C Rb des symboles Ra et Rb représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C 1-C 4, ou (b') l'un des symboles R 1, R 2, un groupe acyle en C 2-C 4, R R qa la a -O-C-COO Ra, -O-C-CON Rb Rb Rb R R la o a -CH=C-CON (j Rb R 3 et R 4 représente -CH 2 COO Ra R a -CH=-COO Rb ou o Ra et Rb possèdent les significations qui leur ont été attribuées ci- dessus et les symboles résiduels possèdent les significations qui leur ont été attribuées au paragraphe (a') ci-dessus, l'un des symboles R 5 et R 6 représente un atome d'hydrogène, cependant que l'autre de ces sym- boles représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 3, cyclopropyle ou un noyau phé- nyle ou pyridyle, non substitué ou substitué par de 1 A 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle-et les radicaux alcoxy en Cl-C 2, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 3 Composés de la formule (I) suivant la revendi- cation 1, dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou un radical -CH 2- l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical'-COO Ra, o R est tel que défini dans a a la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, ou bien, l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -CONH 2, -CH 20 H, -COCH 3, -CH 2 COO Ra, RR R Rb R la -0-C-CONH, o Ra et Rb possèdent les significations Rb telles que définies dans la revendication 2, cependant que les autres symboles concernés sont indépendamment choisis parmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, R 5 et R 6 représentent tous deux des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 4 Composés de la formule (I) suivant la reven- _:dication 1 dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente un atome d'oxygène ou le radical -CH 2-, l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un la radical -0-C-CO Rg, o R représente un radical -NH 2 Rh O P: ou -OR et R et ou -O Re a e R b possèdent les significations telles que définies dans la revendication 2, cependant que les symboles résiduels représentent des atomes d'hydrogène, R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. Composés de la formule (I) suivant la revendi- cation 1, dans laquelle le symbole représente une double liaison, Z représente le radical -CH 2- l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -CO Rg, -CH 2-COO Ra ou ja -CH=C-CO Rg, o Raet-Rg possèdent les significations telles que définies dans la revendications 2,'et R est g tel que défini dans la revendication 4, cependant que les symboles résiduels sont indépendamment choisis tarmi l'hydrogène et le radical hydroxyle, Rset R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 6 Composés de la formule (I) suivant la revendi- cation 1, dans laquelle le symbole -, représente une double liaison, Z représente le radical -CH 2-, l'un des symboles R 1, R 2, R 3 et R 4 représente un radical -CO Rg o Rg est tel que défini dans la revendication 4, cependant que les symboles rési- d.ls représentent des atomes d'hydrogène, R 5 et R 6 représentent des atomes d'hydrogène, ainsi que les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 7 I 1,2-dihydro 3-( 1 imidazolyl)-6 carboxy naphtalène, ses esters'aikyliques en C -C 4 et les sels pharmnaceutiquement compatibles de ces composés. 8 1, 2-dihydro-3 ( 1-imidazolyl)-6 ( 2-carboxyiso' propoxy)-naphtalène, ses esters alkyliques en C - et les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés. 9 1, 2-dihydro-3 -( 11-im-idazolyl)-6-carbamoylnapta- lène et ses sels pharmaceutiquemnent compatibles. Composé choisi dans le groupe formé par les substances qui suivenit: 3 3 -6-carboxy-2 H-1 lbenzopyrare; * 3 pyrane; * 3 (l-imidazolyl)-6 2-methyl-3 ( 1 -imidazolyl) -6 ( 2-carboxyisopropoxy) -2 H- -1-benzopyrare; 2-isopropyl-3 * 2-methyl-3 pyrarne; 2529547 2-cyclopropyl-3-(l-imidazolyl)-6 -carboxy-2 H-1-benzo- pyrane; 2 ( 3,4-diméthoxyphenyl) - 3 ( 1 -imidazolyl) -6:metihoxy-2 H- 1 -benzopyrane 2-( 3,4-dihydroxyphe/nyl)-3-(l-imi dazolyl)-6-hydroxy'- 2 H- -1-benzopyrane; 2-( 3-pyridyl)-3-(l-imidazolyl)-6-carboxy-2 H-1-benzo- pyrane; 2-( 4-hydroxyphé'nyl)-3-il-imidazolyl)-5,7-dihydroxy-2 H- -1-benzopyrane; 3,4-dihydro-3 ( 1-imidazolyl) -6-carboxy-1-benzopyrane; 3, 4-dihydro-2-mé'thyl-3-( 1-imidazolyl)-6-carboxy-1 -benzopyran e; 3,4-dihydro-2-méthyl -3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxy- vinyl)-l-benzopyrane; 1, 2-dihydro-3 ( 1 -imidazolyl) -naphtalène; 1, 2dihydro-'3 ( 1-imidazolyl) -6-methoxynapltalène; 1, 2-dihydro-3 ( 1 imidazolyl) -7-me Ithoxynapitalène; 1,Z-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-méthoxy-7-bromo- naphtalène;' 1, 2-dïhydro-3 ( 1 -imidazolyl) -8-mé'thoxynapltalène; 1,2-dihydra-3-(l imidazolyl)-6-ethoxycarbonylnazhta- ienè; 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-hydroxyméthylnaphtÈ- lene; 1, 2-dihydro-3 ( 1-imidazolyl) -7-carboxynaphtalène; 1, 2-dihydro-3 ( 1 -imidazolyl) -5-carboxynaphtalène; 1, 2-dihydro-3 ( 1 -imidazolyl) -5carbamoylnaphtalène; 86 2529547 1,2-dihydro-3 li-imidazolyl) -6-eéthoxycarbonyiméthyloxy- naphtalène; 1, 2-dihydro-3 (l-imidazolyl)r-6 ( 2-thoxycarbonlyliso- propoxyl -naphtalèle; 1, 2-dihydro-3 (l-imidazolyl) -6carboxymnethyloxynaphta- lene; 1,2-dihydro-3-(l-imidazolyl)-6-( 2-carboxyvinyl)- -naphtalène; 4 i 1,2-dihydro-3 ( 1-imnidazolyl) -6 ( 2-e thoxycarbonyl- viniyl) -naphtalène; 1, 2-dihydro-3 (l-im Tidazolyl) -6-hydroxy-7-acé tylnaph- talèneo i 1,2-dihydro-3 (l-imnidazolylj-6-hydroxy-7-carboxy- naphtalène; i 1,2-dihydro-3 naphtalène; ,2-dihydro-3 ( 1-imidazolyl) -6-carboxymethylnaphtat- * lerne; 1, 2-dihydro-3 ( 1 -imnidazolyl) -8-carboxynaphtalène;- 1, 2,3, 4-t/etrahydro-72 ( 1 -jimic Iazo 1 yl) -7 rcarboxynaphta 1 lèle; * 1,2,3,4-tétrahydro-2 1-jimidazolyl) -6-carboxynap'h- talènie; i 1,2,3,4-tetrahydro-2 l-jimidazolyl) -7-( 2-carboxy vinyl')naphtalène; 2-(l-imidazolyl)--carboxyinden 2 ( 1 -imida:zol yl) -5 2 carboxyviy)indene; les sels pharmaceutiquement compatibles de ces composés et, le cas échéant, leurs esters alkyliques en C 1-C 4. 11 Procédé de préparation de composés de la formule (I) suivant la revendication 1, caractérisé en ce que: a) on transforme un composé de la formule (II) R OM 1 H R 2 2 ( ':3 R 4, dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significa- tions indiquées dans la revendication 1 et M représente un atome d'hydrogène, ou le reste d'un dérivé actif d'un acide, en un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui leur ont été attibuées dans la revendi cation 1 et le symbole _ _ _ représente une double liaison, ou b) on réduit un composé de la formule (II) telle que définie ci-dessus, de façon à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans la revendication1 et le symbole repré- sente une simple liaison, ou c) on réduit un composé de la formule (III) R 3 O -RR R 5: ( a 3 6 - dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et Z possèdent les significa- tions qui sont indiquées dans la revendication 1,de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3 R 4 R 5, R 6 et Z possèdent les significations qui sont indiquées dans le revendication 1 et le symbole représente une simple liaison, ou d) on réduit un composé de la formule (IV) i R R 2+ (IV) R 6 R 4 R dans laquelle R 1, R 2, R 3, 4, R 5, R 6 et Z possèdent les signifi- cations qui sont indiquées dans la revendication 1, de manière à obtenir un composé de la formule (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 possèdent les signi- fications qui sont indiquées dans la revendication 1 et le symbole représente une simple liaison et si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un autre composé de la formule (I) et/ou, si on le souhaite, on transforme un composé de la formule (I) en un de ses sels pharmaceutiquement compatibles et/ou, si on le souhaite, on transforme un sel en un composé libre et/ou si on le souhaite, on sépare un mélange d'isomères de la formule (I) en les isomères singuliers. 12 Compositions pharmaceutiques contenant un véhicule et/ou diluant approprié et, à titre de principe actif, au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou obtenu par mise en oeuvre du procédé suivant la revendication 11.