Brevet FR2525606A1 — publié le 19831028

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole de formule générale: (o) o P -CN OCAR leur préparation et les médicaments qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydro- gène ou d'halogène ou bien un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone lnon substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ou un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbonel, phényle lnon substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhylel, phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcynyle dont la partie alcynyle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont les noyaux phényle sont éventuellement substitués comme indiqué précédemment, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et m et p sont des nombres entiers égaux à O ou 1 étant entendu que m est égal à O lorsque p est égal à 1 et que m est égal à 1 lorsque p est égal à 0, et que tous les radicaux alcoyle, alcényle ou alcynyle sont en chaînes droites ou ramifiées. Il est entendu de plus que la présente invention concerne les produits de formule générale (I) sous les formes cis et trans pures et en mélanges. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par oxydation du produit de formule générale: il 0 C O N' N-C-R z dans laquelle R, Z et X sont définis comme précédemment, suivie d'une séparation des produits obtenus o L'oxydation peut être réalisée en employant un équivalent d'un agent couramment utilisé pour passer d'un sulfure à un sulfoxyde, en opérant dans un solvant approprié Par exemple, on peut employer l'eau oxygénée dans l'acétone ou l'acide acétique, un périodate alcalin dans un alcool ou l'acétonitrile, un peroxyacide carbo- xylique (acide peracétique, perbenzoique, m-chloroperbenzoique, pnitroperbenzoique ou perphtalique)-dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne, oxyde de diéthyle), un solvant chloré (dichloro- méthane, dichloroéthane), l'acide acétique ou un mélange de ces solvants La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -10 et + 20 0. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange d'acide acétique et de dichlorométhane en présence d'acide m-chloroperbenzoique, à une température comprise entre -10 et O C. La séparation des différents produits d'oxydation peut être effectuée par tous moyens physiques ou chimiques habituels à la portée de l'homme de métier Il est particulièrement avan- tageux d'effectuer la séparation par chromatographie. Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés comme décrit dans le brevet américain 4 220 646. Les produits de formule générale (II) ont une action tranquillisante, anticonvulsivante et hypnogène Il a maintenant été trouvé que les nouveaux produits selon l'invention, c'est-à-dire les moosulfoxydes correspondants, possèdent une activité tranquil- lisante et anticonvulsivante voisine de celle des produits de formule générale (II) mais présentent des propriétés "hypnogènes" plus faibles susceptibles de les rendre plus aptes au traitement de certaines maladies (états anxieux, épilepsie,). L'activité tranquillisante des produits selon l'invention peut être mise en évidence chez l'animal (souris) à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie orale dans le test des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de E-VERETT et RICHARDS lJ Pharmacol 81, 402, ( 1964)l. Chez la souris, par voie orale, dans le test de potentia- lisation d'une faible dose de chlorpromazine mesurée dans le test de Righting Reflex lselon ZBINDEN et RANDALL, Advances in Pharmacology 5, 213-291 ( 1967)l (test permettant de prévoir les effets "hypnogènes" d'un produit), les produits ne se sont montrés actifs qu'à des doses supérieures à 30 mg/kg. De plus, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité Chez la souris, la toxicité aiguë (exprimée par sa DL 50) est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg ou même supérieure à 900 mg/kg. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, montre comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE - A une solution refroidie à -10 C de 5 g de (chloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 oxo-7 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbo- nyloxy-5 tétrahydro-2,3,6,7 5 H-dithinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole dans 100 cm 3 de dichlorométhane,on ajoute une solution de 2,32 g d'acide chloro-3 perbenzoique à 80 % dans 65 cm 3 de dichlorométhane. L'addition est effectuée goutte à goutte en 30 minutes, de façon à maintenir la température entre -10 et -5 O C On agite encore une heure à cette température, puis verse la solution dans 400 cm 3 d'oxyde de diéthyle refroidi à O C Le précipité qui se forme est séparé par filtration, lavé avec 60 cm 3 d'oxyde de diéthyle et séché à l'aire Le produit obtenu est chromatographié sur 100 g de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre On élue par un mélange de 2910 cm 3 de chloroforme et cm 3 de méthanol en recueillant des fractions de 70 cm 3. Les fractions 5 à 19 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 C Le résidu est trituré dans 30 cm 3 d'oxyde de diisopropyle Le solide obtenu est filtré, lavé avec 10 cm 3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,027 k Pa) à 40 C On obtient ainsi 4,3 g de (chloro- naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 (propio- nyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 H-dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole-oxyde-1, sous forme d'un mélange possible des formes cis et trans fondant avec décomposition à 20600. On réunit les fractions 27 à 39, concentre à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 C Le résidu est trituré dans 30 cm 3 d'oxyde de diisopropyle Le solide obtenu est filtré, lavé avec 10 cm 3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,027 k Pa) à 40 C On obtient ainsi 0,5 g de (chloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl -2)-6 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5 H-dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole-oxyde-4 correspondant à la forme cis ou trans et fondant avec décomposition à 220 C. La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans ces compo- sitions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement accep- tables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, v 5 le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, * épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration paren- térale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un poly- éthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvantsorganiques convenables Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement de certaines maladies se manifestant par des états anxieux ou épileptiformes. Les doses dépendant de l'effet recherché et de la durée du trai- tement; elles sont généralement comprises entre 1 et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du.poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention. EXEMPLE - On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - (chloro-7 naphtyridin-l 1,8 l yl-2)-6 (propionyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro- 2,5,6,7 5 H-dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole -oxyde-1 10 mg amidon 60 mg lactose 50 mg stéarate de magnésium 2 mg R E V E N D I C A T ION S 1 Un nouveau dérivé du dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole carac- térisé en ce qu'il répond à la formule générale: ( )m O (O)I ?lii P OCON Ir N-C-R dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone lnon substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, ou un radical alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcynyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant I à 4 atomes de carbonel, phényle (non substitué ou substitué par 1, 2 ou 3 atomes d'halogène, un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, nitro ou trifluorométhyle), phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou phénylalcynyle dont la partie alcynyle contient 2 à 4 atomes de carbone et dont les noyaux phényle sont éventuellement substitués comme indiqué précédemment, Z représente un atome d'oxygène ou de soufre et m et p sont des nombres entiers égaux à O ou 1 étant entendu que m est égal à O lorsque p est égal à 1 et m est égal à 1 lorsque p est égal à 0. 2 Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale o S 11 l puis isole le produit obtenu. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'oxy- dation est effectuée au moyen de tout agent d'oxydation connu pour oxyder un sulfure organique en sulfoxyde correspondant. 4 Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est choisi dans le groupe constitué par l'eau oxygénée, les périodates alcalins et les peroxyacides carboxyliques et utilise à raison d'environ un équivalent par mole de produit à oxyder. Un médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.