Brevet FR2530637A1 — publié le 19840127

-1 2530637 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, le procédé de préparation de ces dérivés et les compositions cosmétiques anti-acnéiques les contenant. La présente invention a pour objet-à tltre de produits industriels nouveaux des dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 corres- pondant à la formule générale suivante: N C NHR (I) S dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou, un radical de formule: *** K 3 n (R 3)x (I) Y R 2 dans laquelle: n est O ou 1 x est 1, 2 ou 3 2 O R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, une fonction nitro, un radical trifluoro- méthyle ou un atome d'halogène tel que Br, C 1 ou F, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, ainsi que leurs isomères optiques lorsque R 2 représente un radical alkyle et N est 1. Le radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 12 atomes de carbone est de préférence un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle ou nonyle. Le radical cycloalkyle est de préférence le radical cyclopentyle ou cyclohexyle. Le radical de formule (II) est de préférence le radical phényle, benzyle, p-tolyle, dichloro-2 ',5 ' phényle, dichloro-2 ',4 ' phényle, chloro-4 ' phényle, nitro-4 ' phényle, méthyl-4 ' benzyle, nitro-4 ' benzyle, chloro4 ' benzyle, dichloro-2 ',4 ' benzyle et dichloro-2 ',5 ' benzyle. Parmi les composés de formule (I) on peut en particulier mention- ner les suivants: 1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine -2 2530637 one-3 2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) py- ridine one-3 4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one3 ) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 6) (Ncyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, et leurs sels d'un acide minéral ou organique pris dans le groupe constitué par: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide rétinolque. Les composés selon la présente invention sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: o 254 ' R -NCC CONH-R C O I s 4, OH ( 2)() N t O R > R 1N = C = O :S 3 O ( 1) Ce procédé consiste à faire réagir l'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine) ( 1) avec un isocyanate ( 2) dans un solvant organique anhydre de préférence le tétrahydrofuranne (THF) à une température généralement comprise entre -10 et + 60 C et de préférence à la température ambiante. La réaction peut être conduite en présence d'une base tel que le diaza-l,5 bicyclo/ 5 4 0 7 undécène-5 (DBU). Si le produit attendu ne cristallise pas au sein du solvant ce dernier est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est alors recristallisé dans un solvant organique approprié de préférence un solvant chloré ou aromatique, ou purifié par chromatographie sur gel de silice. L'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 ( 1) de départ est un composé connu dont la préparation a été décrite par Mc CLELLAND & Col J Chem Soc 1926, 923. La présente invention a également pour objet une composition cosmétique anti-acnéique contenant en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus. Leacné se manifeste en général sur le visage mais également le cou et éventuellement le dos et la poitrine par l'apparition de boutons, de points noirs ou de pustules Cette manifestation de l'acné résulte essentiel lement de l'hyperkératinisation du conduit des glandes sébacées. Il en résulte que le sébum ne pouvant librement s'écouler, forme dès lors un milieu propice à une prolifération bactérienne conduisant à certains phénomènes d'inflammation, les bactéries étant en effet suscep- tibles de rompre les conduits des glandes sébacées ce qui libère les acides gras irritants. En vue d'éviter ces phénomènes d'irritation, il importe donc d'employer certaines substances susceptibles d'agir de façon efficace à l'égard des principaux germes du spectre de l'acné à savoir corinebacterium acnes et propionibacterium granulosum. En effet en inhibant l'activité de ces germes on évite la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sébum, ce qui permet d'empêcher la formation d'acides gras à chaîne longue dont on a remarqué que la pré- sence provoquait les phénomènes d'inflammation typiques des lésions de l'acné. Les nouveaux composés selon l'invention sont à cet égard d'excel- lents agents anti-acnéiques dans la mesure o ils se sont avérés être particulièrement actifs à l'égard des deux principaux germes du spectre de l'acné corinebacterium acnes et propionibacterium granulosum. Dans les compositions selon l'invention la concentration en composé de formule (I) est généralement comprise entre 0,1 et 10 %, mais de préférence entre 0,5 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition. Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes appropriées pour une application topique sur la zone de peau à traiter notamment sous forme de lotions, de pommades, de teintures, de crèmes, de _- 4 _ 2530637 gels ou sous forme d'un aérosol. Les lotions sont des préparations liquides aqueuses ou hydroalcooli- ques pouvant également contenir certains agents de suspension ou de dispersion tels que des dérivés de la cellulose, de la gélatine et des gommes ainsi que de la glycérine ou du propylène glycol. Les teintures sont des solutions alcooliques ou hydroalcooliques obtenues à partir d'un alcool tel que l'éthanol ou l'isopropanol. Les gels sont des préparations semi-solides préparées par gélifi- cation d'une solution ou d'une suspension d'un composé de formule (I) à l'aide d'agents gélifiants tel que le "Bentone gel" (vendu par la Société NL Industries) pour une phase grasse ou l'acide polyacrylique réticulé pour une phase aqueuse tel que celui vendu par la Société GOODRIC Hi sous la dénomina- tion de CARBOPOL, et utilisé sous forme neutralisée. Selon un mode de réalisation préféré les compositions selon l'in- vention se présentent sous forme d'une crème, c'est-à-dire sous forme d'une émulsion du type eau-dans-l'huile ou huile-dans-l'eau. Afin de renforcer l'activité anti-acné des composés de formule (I), il est possible d'utiliser selon l'invention certains antibiotiques tels que des tétracyclines comme par exemple la chlortétracycline ou l'oxy- tétracycline ou des macrolides comme par exemple l'erythromycine, des aminosides comme par exemple la néomycine, des sulfamides (sulfanilamides) , des synergistines, des A B polypeptidiques ou du chloramphénicol. Le traitement de l'acné à l'aide des compositions selon l'inven- tion consiste à en appliquer deux ou trois fois par jour une quantité suf- fisante sur les zones de la peau à traiter et ceci pendant une période de temps pouvant être comprise entre une à quatre semaines. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés nouveaux selon l'invention. EXEMPLE 1 (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 1) On abandonne pendant 24 heures à la température ordinaire un mélange de 1,5 g d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (ou hydroxy-3 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine), de 4 cm 3 d'isocyanate de méthyle et de 2 gouttes de diaza- 1,5 bicyclo/ 5 4 0 7 undécène-5 (DBU) dans 50 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre. -5 2530637 Le solide qui précipite au sein du mélange est alors essoré puis cristallisé dans un mélange chloroforme méthanol Le filtrat est alors concentré,et le résidu recristallisé dans le même mélange. La (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 ainsi isolée avec un rendement de 45 % se présente sous forme de paillettes brillantes jaune très clair présentant un point de fusion de 209 Co Analyse élémentaire: C 8 H 7 N 3025 Calc: C 45,92 H 3,37 N 20,08 S 15,32 Tr: 46,12 3,78 19,98 15,06 EXEMPLE 2 (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 2) Un mélange de lg d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, de 2 équi- valents d'isocyanate, de N-butyle et de 2 gouttes de DBU dans 40 cm 3 de THF est agité à la température ambiante pendant environ 2 heures. Après la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu cristallisé obtenu est alors solubilisé dans du benzène. La phase benzénique est alors soumise à une chromatographie sur gel de silice Après élution à l'aide de chloroforme et concentration du solvant d'élution, la recristallisation du résidu dans un mélange hexane benzène conduit avec un rendement d'environ 53 % au produit attendu qui se présente sous forme de cristaux blancs ayant un point de fusion de 1160 C. Analyse élémentaire: Cll H 13 N 3025 Calc: C 52,57 H 5,21 N 16,72 S 12, 76 Tr: 52,40 4,97 16,68 12,32 EXEMPLE 3 (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 3) On abandonne à la température ambiante pendant 48 heures sous agitation un mélange de 6 g d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, de 3,2 cm 3 d'isocyanate d'isopropyle (excès de 10 %) dans 250 cm 3 de THF anhydre à l'abri de l'humidité de l'air et de la lumière. L'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 passe progressivement en solution au cours de cette période, mais on complète toutefois la réaction en ajoutant lcm 3 d'isocyanate d'isopropyle On laisse alors pour- suivre la réaction pendant 24 heures puis le solvant est évaporé sous pres- sion réduite Le produit cristallisé blanc obtenu est alors lavé deux fois à l'hexane puis séché au dessicateur. On obtient ainsi 8 g du composé attendu dont le point de fusion est de 164 C. -6- Analyse élémentaire: C 10 Hl N 3025 Calc: C 50,61 H 4,67 N 17,70 S 13, 51 Tr: 50,59 4,68 17,70 13,52 EXEMPLE 4 (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 4) A partir de 5 g d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 et de 5,5 g d'isocyanate d'heptyle dans 200 cm 3 de THF on obtient après 72 heures d'agi- tation à la température ambiante, puis-élimination du solvant, une poudre blanche que l'on agite en soluticn dans du dichlorométhane en présence de 5 g de gel de silice ce qui permet de fizer les traces d'isothiazolo-( 5, 4 b) pyridine one-3 de départ n'ayant pas réagi Après filtration et concentration d filat on obtient 7,5 g de cristaux blancs dont le point de fusion est de 106 C. Analyse élémentaire: C 14 H 19 N 3025 Calc: C 57,31 H 6,52 N 14,32 S 10, 92 Tr: 57,44 6,53 14,29 10,76 Selon le même mode opératoire que celui décrit aux exemples précé- dents et en traitant 5 g d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 dans le THF par- un excès de 30 % environ d'isocyanate on a préparé les composés suivants: EXEMPLE 5 (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 5) Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de nonyle. A la fin de la réaction le solvant est évaporé sous pression réduite puis le solide obtenu est lavé deux fois à l'hexane puis séché On obtient ainsi 8 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 102 C. Analyse élémentaire: C 16 H 23 N 3025 Cale: C 59,78 H 7,21 N 13,07 S 9,97 Tr: 59,65 7,15 13,12 9,90 EXEMPLE 6 (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 6) Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de cyclohexyle. Après évaporation du solvant sous pression réduite on obtient 8,5 g de produit attendu sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 146 C. Analyse élémentaire: C 13 H 15 N 3025 Cale: C 56,29 H 5,45 N 15,15 S Tr: 56,17 5,47 15,17 11,56 11,48 -7 2530637 EXEMPLE 7 (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé 7) Ce composé est obtenu à partir de l'isocyanate de phényle. Après évaporation du solvant sous pression réduite et recristal- lisation du résidu obtenu dans le dichlorométhane on obtient 6,2 g de cristau= blancs dont le point de fusion est de 174 C. Analyse élémentaire: C 13 H 9 N 3025 Calc: C 57,55 H 3,34 N 15,48 S 11,81 Tr: 57,55 3,33 15,37 11,87 EXEMPLE 8 Préparation du Trans-rétinoate de (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5, 4 b) vpyridine one-3 A unr solution de 1,2 g d'acide trans-rétinoïque dans 200 cm de dichlorométhane anhydre, placée sous atmosphère inerate et à l'abri de la lumière on ajoute en une fois 1,19 g de (N-phénylcarbamoyl)-2 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine one-3. Le mélange est agité magnétiquement pendant un quart d'heure. La solution est concentrée sous pression réduite jusqu'à ce que le sel commence à cristalliser, puis on ajoute 50 cm 3 de pentane pour cristal- liser l'ensemble du sel formé. Le solide est essoré, lavé au pentane et séché sous pression ré- duite. On obtient ainsi 2,1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 161 C. Analyse: C 33 H 37 N 3045 Calc: C 69,32 H 6,52 N 7,35 O 11,19 S 5,60 Tr: 69,32 6,63 7,30 11,34 5,55 EXEMPLE 9 Préparation du Trans-rétinoate de (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,2 g d'acide trans-rétinoique et de 0,96 g de (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, on obtient 2 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 155 . Analyse: C 30 H 39 N 3045 Calc: C 67,01 H 7,31 N 7,81 O 11,90 S 5,96 Tr: 67,07 7,30 7,69 11,84 5,97 EXEMPLE 10 Préparation du Trans-rétinoate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine one-3 -8- Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,20 g d'acide trans-rétinoîque et de 1,28 g de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine one-3, on obtient 2,3 g de cristaux jaune clair du sel recherché et présentant un point de fusion de 135-136 C. Analyse: C 36 H 51 N 3045 Calc: C 69,52 H 8,26 N 6,75 O 10,29 S 5,15 Tr: 69,58 8,32 6,91 10,16 5,01 EXEMPLE 11 Préparation du Trans-rétinoate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo( 5,4 b) pyridine one-3 Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 8 et à partir de 1,20 g d'acide trans-rétinolque et de 1,11 g de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3, on obtient 2,1 g du sel recherché de couleur jaune clair. Analyse: C 33 H 43 N 3045 Calc: C 68760 H 7,50 N 7,27 O 11,07 S 5,54 Tr: 68,61 7,48 7,22 11,15 5,76 EXEMPLE 12 Préeparation du salicylate de (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine one-3 On opère selon le même mode opératoire que celui de l'exemple 8, c'est-à-dire qu'à une solution de 0,56 g d'acide salicylique dans 100 cm 3 de chlorure de méthylène on ajoute en une fois un équivalent de (N-nonyl carba- moyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 soit 1,21 g Après concentration du milieu réactionnel le sel est précipité par addition de pentane, puis essoré, lavé au pentane et enfin séché On obtient 1,65 g de cristaux blancs de point de fusion de 80 C. Analyse: C H 23 29 N 3 OS 23 29 3 D Calc: C 60,11 H 6,36 N 9,14 O 17,40 S 6,97 Tr: 59,96 6,39 9,09 17,28 6,77 EXEMPLE 13 Préparation du salicylate de (N-cyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo- ( 5,4 b) pyridine one-3 Selon le même mode opératoire qu'à l'exemple 12 et à partir de 0,568 g d'acide salicylique et de 1,2 g de (N-cyclo-hexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 on obtient 1,7 g d'une poudre blanche dont le point de fusion est de 106 C. -9- Analyse: C 20 H 21 N 3055 Calc: C 57,82 H 5,09 N 10,11 Tr: 57,74 5,04 10,03 O 19,25 S 7,71 19,45 7,55 EXEMPLES DE COMPOSITION EXEMPLE A On prépare un lait anti-acné en procédant au mélange des ingré- dients suivants: (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 (composé n 3) 0,5 g Acide polyacrylique réticulé connu sous la marque Carbopol 934 0,375 g Ester isopropylique des acides gras de lanoline lg Lanoline oxyéthylénée 2,5 g Alcool cétylstéarylique oxyéthyléné 3 g Alcoylamide substitué 20 cm 3 p-hydroxybenzoate de méthyle 0,lg p-hydroxybenzoate de propyle 0,lg Eau q s p 100 cm 3, Dans cet exemple, le composé n 3 peut être remplacé par une quan- tité équivalente de l'un des composés n 5 et 6 ou d'un sel de ces composés avec l'acide salicylique (exemples de préparation 12 et 13) ou avec l'acide trans-rétinolque (exemples 10 et 11). EXEMPLE B On prépare une crème anti-acné en procédant au mélange des ingré- dients suivants: (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one3 (composé n 7) 0,5 g Alcool cétylstéarylique oxyéthyléné 9 g Huile de silicone 2 g Stéarate de diéthylèneglycol 8 g p-hydroxybenzoate de méthyle 0,lg p-hydroxybenzoate de propyle 0,lg eau q s p 100 cm 3 Dans cet exemple le composé n 7 peut être remplacé par une quan- tité équivalente de l'un des composés n 1, 2, 4 ou du sel du composé n 7 avec l'acide trans-rétinolque (exemple de préparation 8). -1 O 2530637 REVENDICATIONS 1 Dérivés N-carbamoyl d'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 carac- térisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: O O 1 (I) N NH R I) N S dans laquelle: R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou rami- fié ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical de formule: (R 3) (C)C" I) R R 2 dans laquelle: n est O ou 1 x est 1, 2 ou 3 R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone, et R 3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 3 atomes de carbone,-une fonction nitro, un radical trifluorométhyle ou un atome d'halogène, et leurs sels d'un acide minéral ou organique, ainsi que leurs isomères optiques lorsque R 2 représente un radical alkyle et N est 1. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle linéaire ou ramifié est pris dans le groupe constitué par le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, heptyle et nonyle. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical eycloalkyle est pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle et cyclohexyle. 4 Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical de formule (II) est pris dans le groupe constitué par le radical phényle, le radical benzyle, p-tolyle, dichloro-2 ',5 ' phényle, dichloro2 ',4 ' phényle, chloro-4 ' phényle, nitro-4 ' phényle, méthyl-4 ' benzyle, nitro-4 ' benzyle, chloro-4 ' benzyle, dichloro-2 ',4 ' benzyle et dichloro-2 ',5 ' benzyle. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: -l 2530637, 1) (N-méthyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 2) (N-butyl carbamoyl)-2 isothiazolo( 5,4 b) pyridine one-3 3) (N-isopropyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) py- ridine one-3 4) (N-heptyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 ) (N-nonyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 6) (Ncyclohexyl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3 7) (N-phényl carbamoyl)-2 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one-3. 6 Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme d'un de leurs sels d'un acide minéral ou organique pris dans le groupe constitué par: l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide succinique, l'acide salicylique et l'acide rétinolque. 7 Procédé de préparation des composés de formule (r) caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir l'isothiazolo-( 5,4 b) pyridine one- (ou hydroxy-3 isothiazolo-( 5,4 b) pyridine) dans un solvant anhydre avec un isocyanate de formule R 1 N=C=O, R 1 étant tel que défini à la revendication 1, à une température comprise entre -10 et + 60 'C et de préférence à la tempé- rature ambiante. 8 Composition cosmétique anti-acnéique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 ou préparé selon la revendication 7. 9 Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait- que le composé de formule (I) est présent en une concentration comprise entr 0,1 et 10 % mais de préférence entre 0,5 et 3 % en poids par rapport au poids total de la composition.