Brevet FR2535318A2 — publié le 19840504

FR 2535318 A2 19840504 FR 8218193 A 19821029 Le present certificat d'addition a poùr objet des dérivés benzylideniques, leur preparation et leur application en théra- peptique. Les compose décrits dans la demande de brevet principal répondent à la formule dans laquelle n est égal a 1, 2, 3 ou 4, R représente un radical NH21 OH, OM (m=métal alcalin ou alca- linoterreux), X1,X2 et X3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou le radical méthyle. Les composés de la présente demande répondent a la formule dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R représente un radical NH2, OH, OM (m=métal alcalin ou alcalinoterreux), X1' représente un atome d'halogène ou le radical méthyle, X'2 représente le radical methoxy ou un alkyle de 2 a 4 atomes de carbone droit ou ramifié X3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Les composés préférés de l'invention sont ceux qui repondent a la formule dans laquelle les substituants ont les significations données. ci-dessus, et plus particulièrement les composés dans lesquels X'1 est un atome de chlore ou le radical méthyle, X'2 est un radical éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou le radical méthoxy, X'3 est un atome d'hydrogene ou le radical méthyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'invention de la manière suivante on fait réagir une benzophénone de formule (II) xl 1É30Ho O (II) (Il) t X3 avec un composé de formule (III) H2N- (CH2)nCOR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate a une température de 20 a 1200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en présence d'éthylate de sodium ou méthylate de sodium. Les amides (I,R=NH2) peuvent être également préparés à partir des acides (I, R=OH) par action de l'ammoniac en presence de carbonyldiimidazole. Les benzophénones de départ sont nouvelles et sont préparées selon le schéma réactionnel suivant H C3X3 1H3 + -33 x CH2Cl2 ÉI2 Et N 1N- Ale13 CH-3 Xsls' H ,$Y Les exemples suivants illustrent l'invention. 3 Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la struc- ture des composés. EXEMPLE 1 Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) méthylène]amino]-4 butanoïque et son sel de sodium (X'1=5-Cl X'2=4-C2H5 X'3=H n=3 R=OH et ONa) 1. (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 p-hényl) (éthyl-4 phényl) métha none. A 500 cm3 de chlorure de thionyle, on ajoute rapidement tout en agitant 200 g (1,33 mmoî) d'acide éthyl-4 benzoïque. On porte le mélange à la température du reflux pendant 4 h. Après évaporation de SOCl2 et distillation on obtient le chlorure d'éthyl-4 benzoyle. A une solution de 42,8 g (0,3 mol) de chloro-4 méthyl-2 phénol et de 30,4 g (0,3 mol) de triéthylamine dans 1 litre d'éther, on ajoute goutte a goutte une solution de 50,6 g (0,3 mol) de chlorure d'éthyl-4 benzoyle dans 200 cm3 d'éther. Après 4 heures d'agitation a la température ambiante et une nuit au repos, on ajoute 500 cm3 d'eau au mélange réactionnel. Aprés décantation, la phase organique est lavée avec de l'eau "carbonatée" puis à l'eau et séchée sur MgS04. Aprés évaporation on obtient une huile brune de formule Dans un erlenmeyer de 500 cm3 on introduit 82 g (0,3 mol) de l'ester précédent et on chauffe a 100 C tout en agitant. On ajoute par portions 82 g (0,615 mol) de chlorure d'aluminium, puis on élève progressivement la température à 180-1850C, tem pérature.que l'on maintient 10 minutes. Sur le résidu refroidi, on verse de l'azote liquide, pour concasser le produit; Ce résidu broyé est introduit dans un mélange agité de 200 cm3 d'eau, 200 g de glace et 20 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. On extrait le produit avec du chlorure de méthylène, le lave a l'eau et le sèche sur MgS04. L'extrait évaporé est purifié sur colonne de Kieselgèl 40 Merck avec comme éluant un mélange éther de pétrole/chlorure de méthylène 8/2. Le produit obtenu a 152-1550C. 2. Acide [[(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) méthylène] amino|-4 butanoique -et son sel de sodium Dans 500 cm3 d'éthanol absolu, on introduit 0,84 g (0,0365 mol) de-sodium. On ajoute 3,75 g (0,0364 mol) d'acide-aminobuty- rique et 10 g (0,0364 mol) de la benzophénone obtenue précédemment a la solution d'éthylate de sodium. On distille lentement 300 cm3 d'éthanol puis ajoute 300 cm3 d'éthanol absolu et redistille le même volume d'ethanol. Aprés évaporation, le résidu est recristallisé dans un mélange isopropanol/éthanol 8/2. Après lavage a l'éther et séchage 8 heures a 100 C sous vide, on obtient le sel de sodium F = # 250 C (déc.) Un échantillon de sel de sodium est dissous dans de l'eau. On acidifie a pH=4 avec de l'acide citrique puis extrait par du chlorure de méthylène. Après lavage a l'eau, séchage sur MgSO4 et évaporation, l'aci- de cristallise par trituration dans du pentane. F = 121-20C EXEMPLE 2 [[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) méthylène]amino] -4 butanamide (X'1=5-Cl X'2=4-C2H5 X'3=H n=3 R=NH2) Dans un erlenmeyer de 1000 cm3,on introduit 0,84 g (36,5 mmol) de sodium et 500 cm3 d'éthanol absolu. Lorsque la réaction est achevée, on ajoute 5,05 g (36,4 mmol) de chlorhydrate de gabamide, puis lo g (36,4 mmol) de (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (éthyl-4 phényl) méthanone. On distille lentement 300 cm3 d'ethanol, puis ajoute 300 cm3 d'alcool absolu et redistille le même volume. Après évaporation à sec, on extrait le résidu avec du chlorure de méthylène et lave la phase organique a l'eau, puis la sèche sur MgSO4. Après évaporation, le résidu est recristallisé dans du méthanol. Après lavage, à l'éther et séchage 8 h à 80 C sous vide, on obtient l'amide. F = 156-157 C. EXEMPLE 3 [[(Chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl) méthylène] amino] -4 butanamide (X'1=5-Cl X'2=4-iC3H7 X3'=H n=3 R=NH2) 1. (chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phnyl) méthanone. Dans un ballon a fond plat de 250 ml on introduit : 15,61 g (0,109 mol) de chloro-4 méthyl-2 phénol, 15,37 ml (0,109 mol) de triéthylamine, et 150 ml de CH2C12. On porte ce mélange a 400C et ajoute goutte a goutte 20 g (0,109 mol) du chlorure de l'acide isopropyl-4 benzoïque. On poursuit l'ébullition pendant 8 heures. On évapore a sec, extrait au CH2C12, lave à l'eau, sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans du pentane. On obtient des cristaux blancs. F = 61 -62 C Dans un erlenmeyer a col large, on introduit : 30 g (0,103 mol) du composé de formule O-O ÀO-OM\ Cl Tout en agitant, on porte le mélange réactionnel a 900C et aioute peu a peu 30 g (0,224 mol) AlCl3 puis on porte a 1800C et l'y laisse 10 mn. On laisse refroidir a 500C, ajoute 100 ml d'azote liquide et agite 10 mn. On obtient une poudre que l'on fait précipiter dans un mélange de 200 g de glace et 100 ml de HCl concentre. On extrait avec du CH2Cl2, lave a l'eau, sèche et évapore. On filtre l'huile sur silice pour la purifier.On obtient une huile jaune (nD22,5=1,619) 2. [0(chloro-5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl) mdthyleneÇamino]-4 butanamide Dans un ballon de 500 ml on introduit 6 g (0,02 mol) de (chloro5 hydroxy-2 méthyl-3 phényl) (isopropyl-4 phényl) méthanone, 3,86 g (0,031 mol) de chlorhydrate de gabamide 5,61 ml de Meona a 30 % dans MeOH, 100 ml de méthanol et 200 ml d'éthanol. On porte ce mélange à 600C et évapore sous vide. On ajoute alors 3O0 ml d'isopropanol, porte le mélange à la température d'ébullition pendant 4 heures, puis évapore à sec, lave à l'eau, extrait au CH2Cl2, lave à l'eau, sèche et évapore. On-fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle. F = 168 -169 C Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés a titres d'exemples (composés 8 a 14 et 18 a 20) et des composés (1 à 7, 15, 16 et 17) préparés à titres d'exemples illustrant la formule du brevet principal. TABLEAU Composé n X1' X2' X3' R F( C) 1 3 5-Cl 4-CH3 H OCa/2 > 245 2 3 5-C1 4-CH3 H OMg/2 166-8 3 3 5-C1 4-CH3 H ONa 218-220 4 3 5-CH3 4-CH3 H OCa/2 > 240 (dec.) 5 3 5-CH3 4-CH3 H ONa 218-220 6 3 5-CH3 4-C1 2-CH3 OH 122-3 7 3 5-C1 4-CH3 2-CH3 OH 109-110 8 3 5-C1 4-OCH3 H NH2 178-179 9 3 5-C1 4-C2H5 | H ONa 250(dec) 10 3 5-C1 4-C2H5 H NH2 156-7 11 3 5-C1 4-nC4H9 H ONa 241-3 12 3 5-C1 4-nC4H9 -. H NH2 128-8,5 13 3 5-C1 4-iC3H7 H ONa > 260 14 3 5-C1 4-iC3H7 H NH2 168-9 15 3 5-C1 4-CH3 2-CH3 NH2 153-4 16 2 5-CH3 4-CH3 3-CH3 NH2 179-180 17 2 5-C1 4-CH3 3-CH3 NH2 159-160 18 3 5-C1 4-C2H5 H OH 121-122 19 3 5-C1 4-nC4H9 H OH 112,5-113 20 3 5-Cl 4-iC H H OH 108-109 Les composés dc ''invention ont été soumis à des essais pnarmacologiques montrant leur actîvite sur le système nerveux central. La toxicité aiguë a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 (dosé léthale 50%) induisant la mort chez 50% des animaux va de 250 a > 1000 mg/kg L'activité antidépressive des composés à été montrée par l'antagonisme vis à vis des "head-twitches" (ebrouements de la tee) provoqués par le L-5-hydroxy-tryptophane chez la souris. Les souris (males CDl, Charles River France ; 18-22 g de poids corporel) reçoivent les produits a étudier, a doses croissantes, ou le solvant, simultanément avec le L-5-HTP à la dose ae 250 mg/kg, par voie sous-cutanée Quarante cinq minutes après cette injection de 5-HTP, le nombre de "head-twitches" (ébrouements de la tête) est compté, pour chaque souris, pendant une minute. Pour chaque traitement, la moyenne des "head-twitches", ainsi que le pourcentage de variation par rapport au iot témoin, sont calculés. Apartir de la courbe effet dose} on détermine la DA 50 (dose active 50% ou dose qui diminue de 50% le nombre moyen de "head-twitches"), par la méthode graphique de Miller et Tainter (1944). La DA 50 des composés de l'invention varie de 40 a 60 mg/kg par voie@intrapéritonéale. L'activité anticonvulsivante des composés a été montrée par l'antagonisme vis a vis de la mortalité induite par la bicucu lline chez la souris. La bicuculline est un bloqueur relativement selectif des récepteurs GABA-ergiques post synaptiques et-ses effets convulsivants et létaux sont antagonisés par les composes élevant le taux de GABA cérébral ou possédant une activité GABAmimétique. On a évalué la dose active 50% (DA 53)., dose protégeant 50% des animaux contre l'effet de la bicuculline, des substances étudiées. La DA 50 des composés de l'invention varie de 10 a 100 mg/kg par voie intrapéritonéale. Les composés de l'invention sont actifs comme antidépresseurs et anticonvulsivants et possèdent également des propriétés anxiolytiques, analgésiques et antiinflammatoires. I1 sont utilisables en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de diverses maladies du systene nerveux central, par exemple pour le traitement des dépressions, des psychoses, de certaines maladies neurologiques comme l'épilespie, la spasticité la diskynésie. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés (I) comme principes actifs, en association avec tous escipients appropriés a leur administration, en-particulier par voie orale (comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solution ou suspensions buvables) ou parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 100 a 3000 mg. Revendications 1. Dérives benzylidéniques.répondant a la formule (I) dans laquelle n est égal à 1, 2, 3 ou 4 R représente un radical NH2, OH, OM (M=métal alcalin ou alca- linoterreux), X'1 représente un atome d'halogène ou le radical méthyle, G X'2 représente le radical methoxy ou un alkyle de 2 â 4 atomes de carbone droit ou ramifié, X'3 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle 2. Dérivés benzylidéniques selon la revendication 1, répondant à la formule CW, X t=N-(CH2)n-COR 1 =N(CH2)nCOR 3 dans laquelle X'2 les substituants ont les significations données dans la revendication 1. 3. Dérivés selon la revendication 3, dans lesquels X'1 est un atome de chlore ou le radical methyle, X'2 est un radical éthyle, propyle, isopropyle ou butyle ou le radical méthoxy, X'3 est un atome d'hydrogène cu le radical méthyle. 4. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications-l a 3, procédé caractérisé en ce que l'on fait rEagir une-benzophénone de formule (II) avec un composé de formule (III) H2N-(CH2)n-coR (III) éventuellement sous forme de sel tel que le chlorhydrate, a une température de 20 a 1200C, dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou le mélange méthanol/toluène, en:pr6- sence d'éthylate de sodium ou de méthylate de sodium. 5. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 a 3. 6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 en association avec tout excipient approprié.