Brevet FR2523956A1 — publié le 19830930

N 1 _, _ La présente invention concerne de nouveaux éthnes perfluoroalkylés, leur préparation et leur utilisation, sous forme d'émulsions aqueuses, comme transporteurs d'oxygène, et plus particulièrement comme substituts du sang ou comme agents de perfusion pour la conservation des organes avant transplantation. Les nouveaux éthènes perfluoroalkylés, objets de l'invention, sont constitués par les isomères trans des bis-(perfluoroalkyl)-1,2-éthènes répondant à la formule suivante: R CH = CH R' F F dans laquelle les groupes RF et R' représentent des radicaux FF C F 2 n+l, dont l'un au moins est ramifié La valeur de N va de 3 à 20 pour les groupes ramifiés et de 1 à 20 pour les groupes linéaires. Les éthènes perfluoroalkylés ne comportant que des chaînes perfluorées linéaires sont connus, notamment par les publications de G SANTINI, M LE BLANC et J G RIESS, Tetrahedron, 29, 2411 ( 1973) et de F JEANNEAUX, G SANTINI, M LE BLANC, A CAMBON et J G RIESS, Tetrahedron, 30, 4197 ( 1974) L'art antérieur ne fait pas état d'éthnes perfluoroalkylés comportant des chaînes ramifiées. L'utilisation de composés perfluorés ou hautement fluorés comme transporteurs des gaz respiratoires dans des substituts du sang a déjà fait l'objet de nombreux travaux. Une revue de ce sujet a été publiée par J G RIESS et M LE BLANC dans Angewandte Chemie, International Edition in English, 17, 621 700 ( 1978). Pour qu'un substitut du sang soit considéré comme entièrement satisfaisant, il doit remplir simultanément cinq conditions: -2-_ pouvoir 9 trc obtenu à l'état pur et sous une forme parfaitement définie; posséder un pouvoir élevé de dissolution des gaz respiratoires; être inerte et atoxique; être apte à former des émulsions aqueuses sta- bles du type huile dans l'eau, avec une taille moyenne des particules inférieure à 0,1 lm, sans particule supérieure à 0,6 1 m; pouvoir tre éliminé assez rapidement de l'or- ganisme. Aucun des transporteurs fluorés connus jusqu'ici ne satisfait pleinement à toutes ces conditions Les bis- (perfluoroalkyl)-1,2-éthènes à chaînes linéaires de l'art antérieur, bien que représentant déjà un notable progrès du point de vue pureté, sont toujours obtenus sous forme de mé- langes des deux isomères cis et trans, ce dernier étant pré- pondérant C'est ainsi que l'analyse chromatographique du bis-(perfluoro-n-hexyl)-1,2-éthène, ou dihydro-7,8-perfluoro- tétradécène-7, montre qu'il contient 94,1 % d'isomère trans et 4,6 % d'isomère cis, le reste étant constitué principale- ment du dérivé saturé correspondant, le bis-(perfluoro-n- hexyl)-1,2-éthane Les isomères cis et trans de ces bis- (perfluoroalkyl)-1,2-éthènes linéaires ont des points d'ébullition suffisamment rapprochés pour que leur séparation par distillation soit difficile, mais cependant suffisamment distincts pour entraîner des différences dans les vitesses d'excrétion. La demanderesse a découvert, de façon tout-à-fait inattendue, que les réactions habituelles de formation des bis-(perfluoroalkyl)-1,2-éthènes, qui, dans le cas des compo- sés à chaînes perfluorées linéaires, conduisent à des mélan- ges d'isomères cis et trans, donnent dans la majorité des cas exclusivement l'isomère trans lorsqu'au moins l'un des 3 - groupes perfluoroalkyles est ramifié, et en tous cas plus de 99,7 % d'isomère trans. Ces réactions de formation des bis-(perfluoroalkyl)- 1,2-éthènes comportent, soit l'addition d'un iodure de per- fluoroalkyle RFI sur un mono-(perfluoroalkyl)-éthène R' CH = CH 2, suivie d'une déshydroioduration par une base, F 2 qui peut s'écrire: OH- RFI + R'F CH = CH R 2 CHI -R R FCH = CH RF soit la réaction d'un iodure de perfluoroalkyle RFI avec un bromo-1perfluoroalkyl-1-éthène R' C Br = CH 2 en présence F 2 de cuivre, dans un solvant comme le diméthylformamide, qui peut s'écrire: Cu RFI + R'F C Br = CH 2 RF CH = CH R'F Solvant Pour la préparation des composés selon l'invention, la chatne perfluorée ramifiée peut indifféremment 9 tre portée par un seul des partenaires des réactions ci-dessus ou par les deux à la fois Dans tous les cas on obtient exclusivement l'isomère trans du bis-(perfluoroalkyl)-1,2-éthène ou tout au moins un mélange contenant plus de 99,7 % d'isomère trans Les groupes RF et RIF peuvent avoir la même condensation en carbo- ne ou une condensation différente. Les composés selon l'invention ont un domaine li- quide très étendu, des tensions de vapeur faibles et des ten- sions superficielles très basses Ils ont la même inocuité que les dérivés linéaires correspondants et possèdent un pou- voir dissolvant vis-à-vis de l'oxygène au moins égal C'est ainsi que 100 ml du perfluoroisopropyl-1-perfluoro-n-hexyl-2- éthène, de formule: CF CF CH = CH C F 13 CF 3 dissolvent jusqu'à 50 ml d'oxygène à 37 C sous une pression de 760 mm de mercure ( 101,325 k Pa). La demanderesse a également découvert de façon inattendue que ces composés ramifiés, objets de l'invention, se distinguent des composés linéaires correspondants par leur aptitude à donner à la fois des émulsions aqueuses plus stables et une plus grande vitesse d'élimination de l'organis- me. Ces émulsions très stables et très fines dans l'eau ou dans un sérum physiologique, artificiel ou non, s'obtiennent facilement en utilisant comme agents tensio- actifs des condensais d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de pro- pylène, tels que le produit commercialisé par la demanderesse sous la marque déposée PLURONIC F-68, ou des lécithines de jaune d'oeuf ou de soja, ou des mélanges de ces composés, ou tout autre tensio-actif adéquat, y compris les tensio-actifs à chaîne fluorée La dispersion du composé selon l'invention dans l'eau ou dans le sérum physiologique s'effectue par des moyens connus, par exemple à l'aide d'un homogénéisateur sous pression ou sous l'action d'ondes ultra-sonores Des micro- émulsions thermodynamiquement stables peuvent également être obtenues en utilisant une combinaison appropriée d'a- gents tensio-actifs. Les exemples suivants, donnés à titre non limita- tif, illustrent la préparation des composés selon l'invention et la préparation d'émulsions aqueuses contenant ces pro- duits. -5- EXEMPLE 1 Préparation du trans-bis(perfluoroisopropyl)-1,2- éthène. Dans un autoclave on chauffe à 200 C pendant 16 heures un mélange de 764 g de perfluoroisopropyl-1-éthène ( 3,90 moles) et de 2 370 g d'iodo-1-perfluoroisopropane ( 8,0 moles) Le mélange réactionnel est refroidi à O C puis lavé 3 fois avec une solution aqueuse d'iodure de potassium à 10 % en poids La phase organique est décantée, filtrée sur un papier séparateur de phases et distillée On recueille d'abord l'excès d'iodo-1-perfluoroisopropane ( 1 250 g) puis une fraction intermédiaire de 120 g constituée par un mélange /50 en poids de bis(perfluoroisopropyl)-1,2-éthène et de bis-(perfluoroisopropyl)-1,2-éthane, et enfin 780 g d'iodo- 1-bis-(perfluoroisopropyl)-1,2-éthène pur, passant à 41 C sous 15 mm de mercure ( 1,999 k Pa). On ajoute lentement 170 g de cet iodo-1-bis- (perfluoroisopropyl)-l,2-éthène ( 0,34 mole) à une solution de 17,4 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'alcool éthylique, refroidie à O:C On maintient le mélange sous agitation pendant 1 heure à la température ambiante On fil- tre ensuite l'iodure de potassium formé et ajoute 250 ml d'eau On décante la phase organique, la filtre sur papier séparateur de phase et la distille On recueille 78 g de trans-bis-(perfluoroisopropyl)-1,2-éthène, bouillant à 801 C sous 760 mm de mercure ( 101,325 k Pa) et chromatographiquement pur. EXEMPLE 2 Préparation du trans-perfluoroisopropyl-1- perfluoro-n-hexyl-2-éthène. Un mélange de 1 730 g de perfluoro-n-hexyl-1- éthène ( 5,0 moles) et de 2 960 g d'iodo-1-perfluoroisopropane ( 10,0 moles) est chauffé pendant 20 heures à 190 C dans un -6- autoclave Après refroidissement, les produits de la réac- tion sont lavés par trois fois avec 200 mi d'une solution aqueuse d'iodure de potassium à 10 % en poids La phase or- ganique décantée est filtrée sur un papier séparateur de phases, puis distillée On recueille successivement 1 200 g d'iodo-1perfluoroisopropane, passant à 25 30 C à la pression atmosphérique, puis, sous pression réduite, 2 470 g d'iodo-1-perfluorohexyl-1perfluoroisopropyl-2-éthane, distillant à 75 C sous 15 mm de mercure ( 1,999 k Pa) Le ré- sidu ( 430 g) est constitué essentiellement de télomères de formule: iso C 3 F (CH CH) I 37 2 |n C 6 F 3 6 13 En l'espace de 2 à 3 heures on ajoute goutte à goutte 2 026 g d'iodo-1-perfluorohexyl-1-perfluoroisopropyl- 2-éthane ( 3,16 moles) à 221 g d'une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium à 10 % en poids, agitée et refroidie à O C L'agitation est ensuite maintenue pendant deux heures à la température ambiante On filtre le précipité d'iodure de potassium, que l'on lave avec 3 fois 100 ml d'éthanol On ajoute 2 litres d'eau distillée et l'on sépare la phase orga- nique On la filtre sur papier séparateur de phases et on la distille sous pression réduite On recueille 1 540 g de trans- perfluoroisopropyl-1-perfluoro-n-hexyl-2-éthène, bouillant à 67 C sous 20 mm de mercure ( 2,666 k Pa) et chromatographi- quement pur. EXEMPLE 3 Préparation du trans-perfluoroisopropyl-1- perfluoro-n-hexyl-2-éthène. Dans une ampoule scellée de 300 ml on chauffe à -7 1950 C pendant 48 heures un mélange de 5,0 g de perfluoro- isopropyl-1-éthène ( 25,5 millimoles) et de 23,8 g d'iodo-1- perfluorohexane ( 51,1 millimoles) Le mélange est ensuite ramené à la température ambiante et lavé avec 20 ml d'une solution aqueuse d'iodure de potassium à 10 % en poids La phase perfluorée est décantée, filtrée sur papier séparateur de phases, puis distillée On recueille à 90 C sous 20 mm de mercure ( 2,666 k Pa) 3,85 g d'iodo-1-perfluoroisopropyl-1- perfluorohexyl-2-éthane. Ce produit intermédiaire est soumis à une déshy- droioduration par une solution alcoolique d'hydroxyde de potassium dans des conditions identiques à celles utilisées dans l'exemple 2 pour la déshydroioduration de l'isomère iodo-1-perfluorohexyl-1perfluoroisopropyl-2-éthane On obtient de nouveau le trans-perfluoroisopropyl-1-perfluoro- n-hexyl-2-éthène chromatographiquement pur. EXEMPLE 4 Préparation d'une émulsion de trans-perfluoro- isopropyl-1-perfluoro-n-hexyl-2-éthène. Un mélange de 1,5 ml ( 2,55 g) de trans-perfluoro- isopropyl-1-perfluoro-n-hexyl-2-éthène et de 8,5 ml d'une solution aqueuse contenant 0,29 g de PLURONIC F-68 (marque déposée de P C U K pour un copolymêre en bloc d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène) et 0, 043 g de lécithine de jaune d'oeuf, est soumis à l'action des ultra-sons dans un appareil SONIFIER B-30 BRANSON muni d'une sonde de 3 mm _____________ fi MUU 1 EI Iilt il Dlt JU 11 ? 1 II rée à l'aide d'un appareil NANOSIZER-COULTRONICS, est infé- rieure à 0,3 im Après une semaine de stockage à la tempéra- ture ambiante on n'observe ni sédimentation, ni variation de 8 - la taille des particules. A titre comparatif on réalise dans les m 9 mes conditions une émulsion aqueuse de bis-(perfluoro-n-butyl)- 1,2-éthène La taille des particules de cette émulsion est analogue à celle de l'émulsion précédente, mais au stockage on observe au bout d'une semaine la formation d'un sédiment. -9- REVENDICATIONS 1 Isomères trans des bis-(perfluoroalkyl)-1,2-éthèncs ré- pondant à la formule générale: RF CH = CH R'F dans laquelle les groupes R et R' représentent des radicaux F F Cn F 2 n+ dont l'un au moins est ramifié et o N va de 3 à 20 pour les groupes ramifiés et de 1 à 20 pour les groupes liné- aires. 2 Procédé de préparation des bis-(perfluoroalkyl)-1-2- éthènes ramifiés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on additionne un iodure de perfluoroalkyle ramifié sur un mono(perfluoroalkyl)-éthène linéaire ou ramifié et en ce que l'on soumet le dérivé iodé obtenu à une déshydroiodura- tion par une base alcaline. 3 Procédé de préparation des bis-(perfluoroalkyl)-1-2- éthènes ramifiés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on additionne un iodure de perfluoroalkyre linéaire ou ramifié sur un mono(perfluoroalkyl)-éthène ramifié et en ce que l'on soumet le dérivé iodé obtenu à une déshydroiodu- ration par une base alcaline. 4 Utilisation des bis-(perfluoroalkyl)-1,2-éthènes selon %a revendication 1, sous forme d'émulsions aqueuses du type huile dans l'eau, comme transporteurs de gaz respiratoires.