Brevet FR2529203A1 — publié le 19831230

La présente invention concerne un nouveau procédé industriel d'obtention de Flunitrazepam. Le Flunitrazepam est la Dénomination Commune Internationale du méthyl-l ortho fluorophényl-5 nitro-7 dihydro-l-3, 2H benzodiazépine 1-4 one-2 de formule Ce composé chimique possède des propriétés hypnotiques ; il est utilisé comme principe actif dans des compositions pharmaceutiques. Il est connu que la synthèse de ce composé chimique est longue, délicate et coûteuse. Par ailleurs, les procédés de préparation de la technique antérieure conduisent à un produit difficilement purifiable. Le procédé, objet de la présente invention, permet de pallier à ces inconvénients. Il comprend un procédé de nitration, puis de méthylation du composé de formule pour obtenir sélectivement, après recristallisation dans l'acétonitrile et l'éthanol, le FLUNITRAZEPAM de qualité pharmaceutique. L'orthofluorophényl-5 dihydro 1-3, 2H benzcdiazépinel-4 one-2 est obtenue à partir de l'amino-2 chloro-5- orthofluorobenzophénone selon le mode opératoire decrit dans le brevet Fr 1.343.475 du 9 décembre 1960. I - Préparation de ltorthofluorophenyl-5 nitro-7 dihydro-1-3 2H, benzodiazépine 1-4 one-2 Dissoudre 25 kg (98,4 moles) d'orthofluorophényl-5 dihydro-l-3, 2H benzodiazépine 1-4 one-2 dans 52 kg d'acide acétique et verser cette solution dans un réacteur de 200 litres en acier inoxydable contenant 138 kg d'acide sulfurique pur à lO0C. Introduire ensuite en 30 minutes une solution d'acide nitrique à 70 % (9 kg) dans l'acide sulfurique (46 kg), la température du milieu réactionnel pendant l'addition est maintenue à - lO0C. Après addition, on laisse 2 h 30 à OOC, puis on verse dans un mélange de 500 kg de glace et 250 litres d'eau. Neutraliser par 526 kg d'ammoniaque à 220 baumé. Essorer sur Robatel et laver avec deux fois 40 litres d'eau. Après séchage 10 h à 6O0C, on récupère 33 kg de produit brut que l'on recristallise dans I'acétonitrile. On obtient 60 % de produit de formule Cristaux jaune-pâle Point de fusion : 2140C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 260 F Merck - solvant : cyclohexane, formiate d'éthyle, diéthylamine 25/25/8 - révélation : UV et iode - Rf : 0,32 II - Préparation du méthyl-l orthofluorophényl-5 nitro-7 dihydro 1-3, 2H benzodiazépine 1-4 one-2 (Flunitrazepam) Dans un réacteur de 200 litres en acier inoxydable, dissoudre 10 kg d'orthofluorophényl-5 nitro-7 dihydro-l-3, 2H benzodiazépine 1-4 one dans 158 kg de méthanol; puis introduire une solution de méthylate de sodium préparée à partir de 29 kg de méthanol et 0,85 kg de sodium. -Evaporer sous pression réduite la phase méthanolique, puis introduire 95kg de DMF. Ajouter 6,10 kg de sulfate de méthyle (48,4 moles) et maintenir la température 1 heure à 300C. Verser le mélange réactionnel dans 340 litres d'eau et glacer à 0 C. Après essorage et lavage à 1'méthanol, on récupère 9,1 kg de produit brut (87 %) que l'on recristallise dans l'acétonitrile puis dans I'éthanol. On récupère le produit de formule Formule brute : C16H12 F N3 03 Masse moléculaire : 313,3 Poudre blanche à reflets jaunatres Point de fusion : 170-1720C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : cyclohexane, formiate d'éthyle, diéthylamine-50/40/2 - révélation : UV et iode - Rf : 0,46 La teneur en orthofluorophényl-5 nitro-7 dihydro-l-3 2H benzodiazépine 1-4 one-2 est inférieure à 0,5 %, de plus ce produites le métabolite principal chez l'homme du Flunitrazepam. REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation et de purification du méthyl-l ortho fluorophényl-5 1-4 one-2 de formule (I): caractérisé en ce que l'on nitre en position 7 l'ortho fluoro phényl-5 dihydro-l-3, 2H benzodiazépine 1-4 one-2 et que l'on transforme par méthylation l'intermédiaire nitré en Flunitrazépam qui est purifié par recristallisation. 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la nitration est effectuee sélectivement par l'acide nitrique en milieu sulfurique à une température inférieure ou égale à OOC. 3) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la méthylation de l'intermédiaire nitré, 1'orthofluorophényl-5 nitro-7 dihydro 1-3 2H benzodiazépine 1-4 one est effectuée par condensation du sulfate de méthyle sur l'azanion de l'intermédiaire nitré. 4) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la purification est effectuée par recristallisation dans l'acétonitrile puis l'éthanol. 5) A titre de médicament le composé obtenu selon le procédé décrit dans la revendication 1. 6) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif, le composé préparé selon le procédé décrit dans la revendication 1.