Brevet FR2528424A1 — publié le 19831216

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, a pour objet de nouveaux composés chimiques dérivés de l'a-hydroxybenzyl glycylanilides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, particulièrement dans le traitement des troubles de l'anxiété. Les composés chimiques, objet de la présente invention, répondent a la formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur en C1 à C4 R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en C1 à C4 ou un radical hydroxyalcoyle inférieur en C1 à C4 R2 représente un groupe cycloalcoyle comprenant de 3 à 6 chainons ou un radical hydroxyalcoyle inférieur en C1 à C4; R1 et R2 peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chainons et pouvant éventuellement contenir un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote ; X représente un atome d'halogène ou un radical nitro; Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. La présente invention concerne également les sels des composés de formule générale (I) obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables. A titre d'exemples d'acides minéraux, on citera l'acide chlorhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, et à titre d'exemples d'acides organiques les acides succinique , tartrique, maléique, etc. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce qu'il consiste à réduire en alcool secondaire, grâce à un.borohydrure alcalin, des composés de formule générale II, conformément au schéma réactionnel suivant Les benzoyl-2 glycylanilides de formule générale II peuvent par exemple être préparés selon les procédés décrits par G.MOUZIN, H.COUSSE et collaborateurs dans les brevets français nOS 2 403 330, 2 436 776, 2 449 677, 2 459 793 et 2 492 818 appartenant à la demanderesse. La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents anxiolytiques. Les composés chimiques suivants et leur mode de préparation sont cités à titre d'exemples non limitatifs. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' chloro-4' glycYlanilide On dissout 4,13g (0,01 mole) de N-cyclopropyl N' méthyl ortho chloro benzoyl-2' chloro-4 glycylanilide dans 75 ml de méthanol. A cette solution, on ajoute par spatulées 1,24g (0,03 mole) de borohydrure de sodium et on laisse une heure à température ambiante sous forte agitation. On évapore la phase organique et on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique à l'eau et on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'd siccité. Le résidu obtenu est traité par une solution éthanolique d'acide chlorhydrique, puis on laisse une nuit au réfrigérateur. Après filtration et séchage, on récupère 3,36g (rendement 81 %) de produit de formule Formule brute : C19H21Cl3N2O2 Masse moléculaire : 415,75 Cristaux : blancs Point de fusion : 210 C Spectre IR (KBr) v OH 3200 cm- ; v C=0 amide 1666 cml Spectre RMN (DMSO d6) 6 = 0,5-1,3 ppm (m, 4H, cyclopropane) ;6 = 2,6 ppm (m, 1H, cyclopropane) ; a = 3 ppm (s, dédoublé, 3H, N-CH3) ; d = 3,4 ppm (s, 1H, OH) ; a = 3,8 ppm (s, 2H, 6 = 6 ppm (s, 1H, -CH benzyle) ;6= 7-7,6 ppm (m, 7H, Ar) et 6= 9,5 ppm (m, 2H, N-H échangeables). Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,21 Solubilité : soluble dans l'eau 1 %. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de N-N bis ss hydroxyéthyl N' méthyl (a hydroxy orthochloro benzyl)-2' chloro-4' glycylanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-N bis ss (hydroxy-2 éthyl) N' méthyl orthochloro benzoyl-2 chloro-4 glycylanilide, on obtient le produit de formule : Formule brute :C20H25C13N204 Masse moléculaire : 463,79 Cristaux : blancs Point de fusion : 2190C -l Spectre IR (KBr) :vOH 3180 à 3320 cm- î 9 CO amide 1665 cm 1 Spectre RMN (DMSO d6) 6 = 3 ppm (singulet dédoublé, 3H, N-CH3) ; 6 = 3,4 ppm (m, 4H, CH2-N) ; ô = 3,7 ppm (m, 4H, CH20) ; 6 = 4,1 ppm (s, 2H, CH2-C=O) ; 6 = 5,3 ppm (m, 3H, OH échangeables) 6 = 6 ppm (s, 1H, CH benzyle) ; 6 = 7-7,6 ppm (m, 7H, Ar) ô = 9,2 ppm (s, 1H, NH échangeable ). Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : butanol-acide acétique-eau 6/2/2 - révélation : W et iode - Rf : 0,42 Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %. EXEMPLE 3 N-méthyl a hydroxy benzyl-2' chloro-4' morpholino-2 acétanilide, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-méthyl benzoyl-2' ehloro-4' morpholino-2 acétanilide, on obtient le produit de formule Formule brute : C20H24Cl2N203 Masse moléculaire : 411,23 Cristaux : blancs Point de fusion : 1550C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acetate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,18 .Spectre.IR (KBr) : v C=O 1675 cm 1 (amide) Solubilité : soluble dans l'eau à 1 %. EXEMPLE 4 N-cyclohexyl N' méthyl (a hydroxy benzyl)2' bromo-4' glycylanilide, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-cyclohexyl N' méthyl (benzoyl-2' bromo-4') glycylanilide, on obtient le produit de formule EXEMPLE 5 N-N' diméthyl N(ss hydroxyéthyl) (a hydroxybenzyl)-2' bromo-4' glycylanilide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-N' diméthyl N (ss hydroxyéthyl) benzoyl-2' bromo-4' glycylanilide, on obtient le produit de formule EXEMPLE 6 N-cyclopentyl N' méthyl (a hydroxy ortho fluoro benzyl)-2' chloro-4' glycylanilide, maléate acide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-cyclopentyl N' méthyl (orthofluorobenzoyl-2' chloro-4') glycylanilide et en salifiant par l'acide maléique, on obtient le produit de formule EXEMPLE 7 N-cyclohexyl N' méthyl (a hydroxy benzyl)-2' nitro-4' glycylanilide, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-cyclohexyl N' méthyl benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide, on obtient le produit de formule EXEMPLE 8 N-cyclopropyl N'-méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' nitro-4' glycylanilide, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-cyclopropyl N' méthyl (O-chloro benzoyl-2' nitro-4') glycylanilide, on obtient le produit de formule EXEMPLE 9 N-méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' nitro-4' pipéridino acétanilide, chlorhydrate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant le N-mEthyl (O-chloro benzoyl-2'. nitro-4') pipéridino-2 acétanilide, on obtient le produit de formule EXPERIMENTATIONS Les composés chimiques précédemment décrits ont fait l'objet d'expérimentations toxicologiques et pharmacologiques en vue de determiner les possibilités d'application dans le domaine thérapeutique et plus particulièrement dans le traitement des -troubles de l'anxiété. a) toxicologie Les composés selon la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicite des composés déterminée par la dose létale 50 a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med. 1944, 57, 261). Les DL50 des composés étudiés sont comprises entre 700 et 200 mg/kg. b) propriétés pharmacologiques Activité antagoniste au pentétrazole Ce test est réalisé sur un groupe de 10 souris males de souche Swiss. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous-cutanée de 125 mg/kg de pentétrazole, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale. Pour l'essai, on administre par voie orale les composés 60 minutes avant l'injection de pentétrazole. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration de l'agent convulsivant. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 selon Goodmann et Coll. J. Pharm. 108, 1953. Les DE50 de quelques exemples de composés choisis parmi les plus interessants sont mentionnées dans le tableau suivant et comparées à un témoin le chlordiazépoxyde. composés de l'exemple activité antagoniste du pentétrazole DE50 mg/kg p.o. nO 1 2,6 nO 7 2 nO 8 ". 0,8 chlordia zépoxyde 3 Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1, 7 et 8 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troublés de l'anxiété. Ces composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple l'eau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, etc. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules, etc. ou sous forme liquide, par exemple de solutions, suspensions ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants, de mouillage ou d'émulsification, des composés-tampons, etc. Les dosages, auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg par kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent etre utilisées en médecine interne, par exemple dans le traitement d'états pathologiques organiques, tels que l'hypertension artérielle et les coronarites, accompagnés et aggravés par un état anxieux ; en médecine psychosomatique, par exemple pour le traitement de l'asthme, des ulcères gastroduodénaux, des colopathies et d'autres affections digestives fonctionnelles ; ainsi qu'en psychiatrie, par exemple pour le traitement d'états d'agitation anxieux chez les sujets psychotiques. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible, sans pour autant sortir du cadre de l'invention, d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. REVENDICATIONS 1/ Nouveaux dérivés d'a hydroxy benzyl glycylanilides répondant à la formule générale I dans laquelle R représente un radical alcoyle inférieur en C1 à C4 R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle inférieur en C1 à C4 ou un radical hydroxyalcoyle inférieur en C1 à C4 R2 représente un groupe cycloalcoyle comprenant de 3 à 6 charnons ou un radical hydroxyalcoyle inférieur en C1 à Cd R1 et R2 peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 charnons et pouvant éventuellement contenir un second hétéroatome choisi parmi l'oxygène et l'azote X représente un atome d'halogène ou un radical nitro Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que les sels d'addition de ces dérivés avec des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables. 2/ Composés de formule I, selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le radical méthyle. 3/ Composés de formule I, selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' chloro-4' glycylanilide le chlorhydrate de N-N bis ss hydroxy éthyl N' méthyl (a hydroxy orthochloro benzyl)-2' chloro-4' glycylanilide le N-méthyl a hydroxy benzyl-2' chloro-4' morpholino-2 acétanilide, chlorhydrate le N-cyclohexyl N' méthyl (a hydroxy benzyl)-2' bromo-4' glycylanilide, chlorhydrate ; le N-N' diméthyl N(ss hydroxyéthyl) (a hydroxybenzyl)-2' bromo-4' glycylanilide ; le N-cyclopentyl N' méthyl (a hydroxy ortho fluoro benzyl)-2' chloro-4' glycylanilide, maléate acide le N-cyclohexyl N' méthyl (a hydroxy benzyl)-2' nitro-4' glycylanilide, chlorhydrate ; le N-cyclopropyl N'-méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' nitro-4' glycylanilide, chlorhydrate, et le N-méthyl (a hydroxy ortho chloro benzyl)-2' nitro-4' pipéridino acétanilide, chlorhydrate. 4/ Procédé de préparation des composés de formule générale I, selon l'une des revendications 1 à 3, caracterisé en ce que l'on transforme en alcool secondaire par l'intermédiaire d'un borohydrure alcalin, la fonction cétonique d'un composé de formule générale Il dans laquelle R, R1, R2, X et Y ont les significations données à la revendication 1. 5/Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que le borohydrure alcalin est le borohydrure de sodium. 6/ A titre de médicaments nouveaux utiles en particulier dans le traitement des troubles de l'anxiété, les composés de formule générale I ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmacolo- giquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 3. 7/ Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I ou l'un de ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmacologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 à 3.