Brevet FR2528834A1 — publié le 19831223

La presente invention concerne de nouveaux dérivés hétérocycliques dicarboxyliques présentant notamment des propriétés théra peutiques importantes pour le traitement de l'arythmie. Les nouveaux produits selon l'invention répondent å la formule générale dans laquelle - A représente une liaison formant ainsi un heterocycle à cinq atomes, un radical -CH2- ou un atome dtoxygène, - R1 représente un alkyle inférieur, - R2 qui peut être présent une ou plusieurs fois comme substituant du noyau atomatique représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur, un radi cal alcoxy inférieur ou CF3 > et - X représente un anion d'un acide minéral, par exemple un anion halogéné ou sulfate. Par alkyle ou alcoxy inférieur on entend des groupes contenant 1 b 5 atones de carbone, ces atomes de carbone formant une chatne linéaire du branchée. Les composes (I) qui présentent deux atomes de carbone portant quatre substituants différents peuvent exister sous la forme de deux isomères geometriques : un isomere cis et un isomètre trans. Ces isomères sont des composes selon l'invention. Les produits de formule (I) sont preparés par quaternisation des amines tertiaires correspondantes (4). Ces amines peuvent Stre obtenues par deux procédés à partir d'un dérivé d'un diacide convenable. Le premier procédé consiste à réaliser, selon un procédé connu, le dérivé dibromé du dichlorure d'acide (1) du diacide ledit dérivé dibromé est isole sous la forme du diéthylester (2). Par action sur ce diester d'une amine primaire R1NH2 on obtient le diester cyclique (3) ; ce diester cyclique est ensuite traite par un derive substitué convenable de l'aniline pour donner le dia aide (4). Ce procédé est représenté sur le schéma réactionnel A. Le diamide (4) est un mélange des isomères cis et trans qu'il est possible de séparer et d'isoler par chromatographie. Par quaternisation du diamide (4) à l'aide d'un halogénure d'allyle ou d'un sulfate d'alkyle, on obtient les produits de formule (I). Lorsque n est égal à 2 il est egalement possible d'obtenir le composé (I) de forme cis en isolant dès le départ, selon une méthode connue, l'isomère mèso du mélange des isomères du composé dibrome (2) ; ledit isomete permet ensuite d'obtenir, par le procedé décrit, du produit (3) sous sa forme cis > du produit (4) également sous sa forme cia et enfin du produit de formule (I) de forme cis. Le second procédé, représente sur le schéma réactionnel B, consiste à traiter le dichlorure d'acide avec un agent de bromation puis, sans isoler le produit intermédiaire dibromé 5, à traiter le mélange par une aniline éventuellement substituée pour obtenir le dianilide (6) sous forme d'un mélange d'isomères. Par réaction d'une alkylamine sur ledit mélange on forme l'hétérocycle et l'on obtient un mélange d'isomères de produits de formule (4). Comme dans le premier procédé, le mélange est séparé en ses constituants puis quaternisé pour conduire aux composés de formule (I). Selon l'invention, on propose également des compositions therapeutiques renfermant, avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ; de telles compositions sont notamment utiles pour le traitement des troubles du rythme cardiaque. Dans le tableau I ci-après, on indique, de façon non limitative, certains des produits selon l'invention. Les exemples ci-après illustrent le procédé de préparation du produit (I). EXEMPLE 1 a) Cia - bis (phenylcarbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine. (composé 4 R1=CH3 R2 = H isomère cis) On porte à 1700C durant 30 min et en distillant l1éthanol formé, le mélange de 10 g de cis - bis (éthoxyearbonyl)-2,5 méthyl-l, pyrrolidine ( ' CH3, isomère cia) 33 g d'aniline 0,2 g de sodium Après refroidissement, on verse le mélange réactionnel dans l'eau et extrait avec de l'éther. On lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur sulfate de sodium puis évapore le solvant à siccité. L'huile résiduaire est cristallisée par trituration avec de l'éther isopropylique. Le solide jaune ainsi obtenu, est recristallisé dans l'acétate d'éthyle poids 3,7 g Fc : 184 C. b) Si à la place du produit de départ sous forme d'isomère cis on utilise ce même produit de départ sous forme d'un mélange cis et trans, on obtient un produit final qui est également un mélange de produit cis er de produit trans. EXEMPLE 2 Trans - 6is (phénylcarbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine (composé 4 R1 P CH3 R2 = H isomère trans) On dissout 1 g du mélange cis trans de dianilide 4 obtenu ci-dessus dans le minimum de chlorure de méthylène et verse la solution sur une colonne de 30 g de silice. On élue avec 2 litres d'éther isopropylique (fraction 1) puis avec 3 litres d'éther éthylique (Fraction 2). Par évaporation du solvant de la fraction 1, on obtient 0,3 g d'isomère trans pour Fc : 220 C. Par évaporation du solvant de la fraction 2, on obtient 0,3 g d'isomère cis pur. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle F c : 184 C. EXEMPLE 3 iodométhylate de trans - bis - (phénylcarbamoyl)-2,5 mêthyl-l pyrrolidine (CM 7240) On chauffe 20 heures à 1000 dans un autoclave le mélange de 0,6 g de trans bis - (phénylcarbamoyl)-2,5 méthyl-1pyrrolyé 5 ml d'iodure de méthyle. On évapore ensuite à siccité et reprend le résidu dans l'éther. On essore le solide et recristallise dans l'eau distillée (20 ml). On obtient des cristaux F : 195 - 70C c EXEMPLE 4 Iodométhylate de cis bis - (phénylcarbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine $(CM 7156) On opere comme dans l'exemple 3 en remplaçant comme produit de départ l'isomère trans par l'isomère cia. On obtient des cristaux Fc : 2000C (eaù). EXEMPLE 5 Chlorométhylate de cia bis-(phénylcarbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine (CM 7190). L'iodométhyîate CH 7156 obtenu à l'exemple 4 est fixé sur une résine échangeuse d'ion puis éluée par l'acide chlorhydrique. Par évaporation, on obtient le chlorométhylate, cristaux Fc : 222 C (eau). EXEMPLE 6 Iodométhylate de trans bis-(xylyl-2,6 carbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine (CM 7288) a) cis ,trans bis-(xylyl-2,6)-1,8 dibromo-3 diaza-1,8 dioxo-2,7 octane (composé 6 R2 = di CH3 - 2,6) 22,5 g de dicblorure d'adipyle et 0,05 g de peroxyde de benzoyle sont traités à 95-100 C en 4 h 30 par 15,5 il de brome. Après la fin de l'addition, on chauffe 2 heures à 1000C puis on reprend l'huile brunatre obtenue dans 40 ml d'éther isopropylique. On ajoute à -300C en i heure cette solution à une solution 62,5 g de xylidine - 2,6 dans 300 ml d'éther isopropylique. On agite ensuite pendant 1 heure en laissant progressivement remonter la température jusqu'à 20 C On essore le solide qui s'est séparé et lave avec de l'éther isopropylique puis avec de l'éthanol. Après séchage sous vide, on obtient le produit attendu. Poids 49 g d'un solide rosé. b) trans bis-(xylyl-2,6 carbaioyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine. On dissout 10,2 g du composé obtenu précédemment dans 800 ml de méthanol puis on ajoute d'un coup 1,9 g de méthylamine. On chauffe 20 heures à 100 C puis on évapore à siccité. On reprend le résidu dans l'eau et le chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, lave avec de l'eau et sèche sur sulfate de sodium. On obtient une huile qu'on dissout dans l'éther isopropylique et chromatographie sur silice. On obtient en tête un composé cris tallisé F : 265-70C avec décomposition qui est le produit attendu (iso c mère trans). c) CM 7288 : on opère avec le produit obtenu ci-dessus ainsi qu'il est indiqué dans l'exemple 3 pour obtenir l'iodométhylate isomère trans. Fc : 280-1 C (eau). EXEMPLE 7 lodométhylate de cis bis-(xylyl-2,6 carbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine (CM 7286). a) Cia bis-(xylyl-2,6 carbamoyl)-2,5 méthyl-l pyrrolidine. On isole l'isomère trans du mélange décrit dans l'exemple 6b et le résidu est cristallisé deux fois dans l'alcool éthylique. Le produit cristallin obtenu a une température de fusion F de 219-2210C. c b) CM 7286 Le procédé indiqué dans l'exemple 3 est appliqué au produit précédemment obtenu et l'on obtient l'isomère cis de l'iodomdthylate. Ce produit, après recristallisation dans l'eau, a une température de fusion F de 221-2220C. c EXEMPLE 8 En suivant le procédé décrit dans l'exemple 6 avec diverses anilines substituées, on a obtenu les produits mentionnés dans le tableau Il ci-après. Les diamides obtenus sont des mélanges des isomères cia et trans ; thaque isomère a été isolé par chromatographie. En suivant le procédé de l'exemple 3, on a obtenu les produits mentionnés dans le tableau III ci-apres. EXEMPLE 9 lodométhylate de cis et trans bis-(phénylcarbamoyl)-2,6 méthyl-l pipéridine (CM 7322 et CM 7323). a) On chauffe pendant 20 heures à 800C un mélange de 10 g de bis(phénylcarbamoyl)-2,6 dibromo-l,5 pentane, 15 g de méthylamine et 1 g d'iodure de sodium dans 250 ml de benzène anhydre. Le mélange obtenu est évaporé à sec et le résidu est repris à l'eau puis au chlorure de méthylène. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchés sur du sulfate de sodium. La solution est évaporée à sec et le résidu dissous dans l'éther isopropylique puis dilué sur une colonne chromatographique contenant de la silice. En utilisant un mélange d'éther isopropylique et d'éther éthylique, on obtient d'abord l'isomère trans (température de fusion 186-1880C après recristallisation dans le benzène) puis l'isomère cis (température de fusion 210-212 C après recristallisation dans l'acétate d'éthyle). b) En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 3, on prépare les iodométhylates correspondants CM 7322 : isomère cis ; température de fusion 265-2700C après recristallisation dans l'eau. CH 7323 : isomère trans ; température de fusion 265-270eC après recristallisation dans l'alcool éthylique. EXEMPLE 10 Iodométhylate de cis et trans bis (phénylcarbamoyl)-3,5 méthyl-l morpholine (CM 7314 et CM 7334). a) On traite avec 14,5 g de brome pendant 3 h 30 à 95-97 C un mélange de 7,9 g du dichlorure de l'acide 3,3'-oxydipropionique et 0,09 g de peroxyde de benzoyle. Le mélange obtenu est chauffé pendant 30 min à 950C. L'huile obtenue est traitée trois fois par 10 ml d'éther anhydre puis évaporée. Le résidu est dissous dans 40 ml d'éther anhydre et cette solution est ajoutée rapidement à -60 C à une solution de 20,6 g d'aniline dans 200 ml d'éther anhydre. Le mélange est agité pendant 1 heure alors que es température monte graduellement jusqu'à 200C ; on y ajoute 600 ml d'une solution d'acide chlorhydrique à 5 Z et 100 ml d'éther isopropylique puis le mélange est agité pendant 1 heure. Le solide précipité est filtré et lavé à l'eau (trois fois) et i l'isopropyléther. Après séchage sous vide le produit obtenu a une température de fusion de 220-2230C. b) Bis(phényl-carbamoyl)-3,5 méthyl-4 merpholine On chauffe pendant 22 heures à 80 C un mélange de 13,3 g du produit obtenu ci-dessus, de 0,4 g d'iodure de potassium et de 42 8 de méthylamine dans 300 il de benzène. Après refroidissement, le mélange est mélangé a de l'eau puis extrait avec de l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant est évaporé à sec. On obtient une huile et les isomères sont séparés par chromatographie sur silice ; le liquide dilution est l'acétate de vinyle. L'isomère cis est un produit cristallisé ayant une température de fusion de 201C après recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de méthanol. L'isomère trans est un produit cristallin ayant une température de fusion de 210ad après recristallisation dans un mélange d'éther isopropylique et de méthanol. c) CM 7z14 et CM 7334 Selon le procédé décrit dans l'exemple 3, on prépare les iodeméthylates des deux isomères décrits ci-dessus. Isomère cis CM 7314 : température de fusion 190-1910C après recristallisation dans un melange méthanol-chlorure de méthylène Isomere trans CM 7334 : température de fusion 18-189 C après recristallisation dans le méthanol. Les produits selon l'invention ont été étudiés pour leur influence dans les cas d'arythmies. Description sommaire de la méthode d'obtention de troubles du rythme ventriculairè compliquant un infarctus expérimental du myocarde cher le chien. Le principe de cette méthode consiste à créer chez le chien des troubles du rythme ventriculaire en provoquant chez l'animal un infarctus expérimental. Celui-ci est obtenu par l'introduction dans l'artère interventriculaire antérieure ou dans l'artère circonflexe d'un petit cylindre composé de 5 à 6 spires de fil de laiton. On enregistre et analyse alors en continu l'électrocardiogramme du chien permettant de détecter les complexes ventriculaires élargis ou extrasystoles ainsi que la tachycardie éventuelle. Lorsque les troubles du rythme sont établis, on injecte alors au chien la substance à tester. La disparition des troubles du rythme ou l'amélioration du rapport nombre de complexes anormaux nombre de complexes sinusaux permet d'évaluer l'activité du médicament. Des substances de référence sont administrées pour comparaison. Résultats Le CM 7156 a été testé 6 fois chez 3 chiens à la dose de 5 /kgiv. Il s'est révélé doue de propriétés antarythmiques certaines (supérieur & la lidocatne & la leie dose et dans les mêmes conditions expérimentales - puisqu'il ramenait le rythme en commande sinusale pour des durées de 4 à 20 minutes. Il a été testé sur la conduction intracardiaque (électro gramme hisien) pour des doses de 5 et 10 mg/kgiv la plus faible dose, (qui se révèle antiarythmique) le CM 7156 n'a aucune répercussion aussi bien sur le temps de conduction sus-hisienne que sous-hisienne, à 10 mg/kgiv, on note un changement modéré du temps de conduction sus-hisienne alors que la conduction sous-hisienne est inchangée. Le CM 7156 ne modifie pas la durée, ni la phase zéro des potentiels d'action monophasiques ventriculaires pour les doses de 5 et 10 mg/kgiv chez le chien. Le CM 7240 présente des effets antiarythmiques nets sur les troubles du rythme ventriculaire compliquant un infarctus chez le chien, pour des doses de 2,5 mg/kgiv (3 fois) et 5 mg/kgiv (1 fois) durant environ 30 minutes. Ces résultats conduisent à préconiser les produits de l'invention pour la correction des troubles du rythme ventriculeire d'origine ischémique en thérapeutique humaine. Le rétablissement du rythme sinusal peut être obtenu chez l'homme avec des doses totales de 75 à 150 mg de principe actif administrées par voie intraveineuse. A titre d'exemple, on peut préparer des ampoules injectables ayant la composition: CM 7156 0,050 g chlorure de sodium 0,004 g eau pour préparations injectables 5 ml SCHEME REACTIONNEL A n = 2 ou 3 A = CH2 ou liaison SCHEMA REACTIONNEL B TABLEAU I Cc- n' A Ri R2 X Isomère Température de fusioa OC ~ r .sohe de racrlstal]isatlon CM 7156 liaison CH3 H I - Cis 200 - 201 (eau) 3 CM 7240 liaison CH3 H I Trans 195 - 7 (eau) CN 7190 liaison CH3 H - Cl Cis 222 (eau) 2 I - CH3 221 - 2 (eau) CM 7286 liaison CH3 6 - CH3 Cis 221 - 2 r > CM 7288 liaison CH3 2 - C113 Trans 280 - 1 (eau) ---------- --- --- CM 7295 liaison CH3 4 - Cl I - Trans 288 - 290 (eau) CM 7298 liaison CH3 4 - C1 I - Cis 232 (acétate d'éthyle CM 7300 iaiaoa CH7 2 - C1 I cn 1300 6-cl CM 7301 liaison CH3 6 - C1 I Cls 228 (methanol) CM 7395 liaison CH3 4-0-C-CB, I Trans 142 (eau) o CM 7396 liaison C113 4-O-C-CH, I Cia 213 (chlorure de méthylène) CM 7322 -CH2 - Cul3 H I Cia 265 - 270 (eau) CM 7323 1 -Cs ~ CH3 H I Trans 265 - 270 (é=henol 960) CM 7314 -O- CH3 H I Cia 190 - 191 (méthanol) CW7334 1 4 CM 7334 -O CH3 - I ~ Trans 188 - 189 (méthanol) CM 7627 liaison CH3 3 CF3 I Trans 220 - 222 (acétate d'ethyle) Cl 7682 liaison C113 3 CP3 I Cia 198 - 200 (acétate d ' éthyle) TABLEAU Il CODE n R2 Isomère Température de fusion C (soivant de recristallisation) CM 7294 4-Cl Cis 187 (acétate d'éthyle) CM 7311 4-Cl Trans 305 (eau) CM 7296 2-Cl Trans 268 - 9 (isopropyléther) 6-Cl CM 7397 2 - C1 Cis 245 (éthanol) 6 - Cl 4 4 - OH - (1) (1) Ce produit a été isolé à l'état de diacétate et le mélange séparé en isomère cis et trans. TABLEAU III CODE ne R Isomère Température de fusion OC (solvant de recristallisation) CM 7295 4 - C1 Trans 288 - 290 (eau) CM 7298 4 - C1 Cis 232 (acétate d'éthyle) Cl 7300 2 - C1 Trans 255 - 7 (acétate d'éthyle) Cl CM 7301 2 - C1 Cia 228 (méthanol) 6 - C1 CM 7395 4-0i-CR3 Trans 142 (eau) O REVENDICATIONS 1. Nouveaux produits chimiques de formula dans laquelle - A représente une liaison formant ainsi un hétérocycle à cinq atomes, un radical CH2 ou un atome d'oxygène, - R1 représente un alkyle inférieur, - R2 qui peut être présent une ou plusieurs fois conte substituant du noyau aromatique représente H, un alkyle inférieur, un alcoxy inférieur ou CF3 et X représente un anion d'un acide minéral, par exemple un anion hslogénê ou sulfaté. 2. Procédé de préparation des produits de formule I, caractérisé en ce que l'on quaternarise, à l'aide d'un halogénure d'alkyle ou d'un sulfate d'alkyle les diamides correspondants. 3. Médicaments nouveaux destinés à combattre l'arythmie, caractérisés en ce qu'ils contiennent une substance active qui est un produit de formule I. 4. Nédicaments selon la revendication 3 caracteris on ce qu'ils sont utilisés par voie injectable intraveineuse et qu'ils sont employés en dose de 10 à 150 mg.