Brevet FR2531089A1 — publié le 19840203

La présente invention concerne de nouveaux dérivés oestraniques destinés a des applications pharmacologiques par voie topique, ainsi que leur procédé de préparation La présente invention a pour but de mettre au point de nouveaux dérivés oestraniques dont l'application pharmacologique par voie topique se trouve améliorée par rapport aux formes galéniques classiques de ce type de principes actifs tels que les gels Ces nouveaux dérivés objet de la présente invention sont obtenus par greffage du principe actif oestranique sur une molécule support par l'intermédiaire d'une liaison labile par hydrolyse, en particulier par hydrolyse enzy matique, au contact de la peau Les nouveaux dérivés oestraniques selon la présente invention permettent d'améliorer considérablement la mise en oeuvre de ce type de principe actif dans les formes galéniques liquides ou en emulsionp et ils permettent en outre une libération lente ou retardée du principe actif Ces nouveaux dérivés permettent en effet d'augmenter la durée d'action du principe actif, et donc son efficaci'té, étant donné que la disponibilité du principe actif est liée a la cinétique de relachement par hydrolyse de la liaison labile principe actif-support Dans le cas particulier de molécules support de type polymère, on obvient d'autres avantages décisifs, tels qu'un bon pouvoir adhésif et une bonne solubilité. De façon générale, les nouveaux dérivés oestraniques selon l'invention permettent d'obtenir une amélioration considurable de la détermination de la dose administrée par voie . cutanée qui est actuellement le plus souvent très mal définie lors de l'application de pommades ou de solutions usuelles En particulier; dans le cas d'une molécule support de type polymère, il -devient très facile d'incorporer les nouveaux dérivés selon l9invention à un pansement contenant une dos très précise du principe actif. Les principes actifs proprement di dis entrant dans le cadre des nouveaux dérivés selon la présente invention sont absorbés par voie canée et remplissent donc normalement leur fonction thérapeutique intrinsèque dans des conditions cependant améliorées, tel qu'énoncé précédemment. C'est ainsi que dans le cas d'hormones oestrogènes, telles que 19 oestradiol la présente invention permet de conduire à une absorption percutanée avec une diffusion systématique plus lente du principe actif par hydrolyse enzymatique des nouveaux dérivés au contact de la peau. Cette absorption percutanée se trouve en outre améliorée étant donné qu'elle n'est pas accompagnée d'un stockage transitoire au niveau des tissus adipeux sous-cutanEs. Les principes actifs oestraniques qui entrent dans le cadre de la présente invention ont une structure de base contenant le noyau -.étracyclique fondamental de formule où R représente un radical alcoyle en C1 à C4, et comportant au moins une fonction hydroxyle en position 3 et/ou 17, le cycle A étant ou non de caractère aromatique On indiquera ci-après quelques exemples de principes actifsoestraniques entrant dans la composition des nouveaux dérivés selon la présente invention. Ces divers principes actifs oestraniques peuvent ètre rangés en plusieurs catégories, à savoir parmi les hormones oestrogènes on citera à titre exemple le cloxestradiol, l'épiestriol, l'épimestrol, l'éthynylestradiol, le mestranol, le méthyloestradiol, l'oestradiol, l'oestrazinol, l'oestrofurate, l'oestrone, l'octahydrofolliculine, l'équiline et l'équilénine. Parmi les hormones androgènes on peut citer à titre d'exemples l'androstènediol, l'androisoxazole, l'Androgénol# l'androstanolone, l'androstérone, le clostébol, la chlordrolone, l'éthylestrénol, l'hydroxysténozole, la mestanolone, la mestérolone, la métandiénone, la métenolone, le méthandriol, le méthylandrostandiol, la méthyltestostérone, la métribolone, la mibolérone, la nandrolone, la norbolétone, la noréthandrolone, l'oxandrolone, l'oxymestérone, l'oxymétolone, le penmestérol, le propétandrol, le stanozolol et la testostérone. Parmi les hormones progestatives on peut citer à titre d'exemples lganagestone, la clogestone, la clomé- gestone, la cholrmadinone, l'éthistérone, l'éthynérone, l'étynodiol, l'hydromadinone, l'hydroxyprogestérone, le lynstrénol, la médroxyprogestérone, le mégestrol, le mélengestrol, la méthyloestrénolone, la noréthistérone, le norétynodrel, le norgestrel, la norgestriénone, la norvinistérone et la pentagestrone. Parmi les hormones corticosurrénales on peut citer à titre d'exemples le clôbétasol, la chloroprednisone, la cortisone, l'hydrocortamate, l'hydrocortisone, la méprednisone, la méthylpregnisolone, la paraméthasone, la prednisolone, la prednisone, le prednylidène, la pregnénolone, le tétrahydrocortisol, et la bétaméthazone. D'autres types de principes act;s oestraniques peuvent également entrer dans la composition des nouveaux dérivés selon la présente invention On citera à titre d'exemples les principes actifs cytostatiques, tels que la calustérone et l'estramustine ainsi que les principes actifs anti-inflammatoires, tels que le cortivazol, la cortodoxone, le nivazol et le prednazate. Les nouveaux dérivés oestraniques selon la présente invention sont caractérisés en ce que le principe actif oestranique se trouve greffé sur une molécule support par établissement, entre cette dernière et une fonction hydroxyle en position 3 etXou 17 du squelette oestranique dudit principe actif, d'une liaison carbonate qui est labile par hydrolyse Conformément à la présente invention, la molécule support des nouveaux dérives oestraniques peut être du type hydrocarbure en particulier du type saturé, linéaire ou ramifié en C10 à C22 ou encore de type polymère, par exemple homopolymère ou copolymère. La présente invention concerne également des procédés de préparation des nouveaux dérivés oestraniques précé demment définis. Conformément à la présente invention on fait réagir un chloroformiate d'alcoyle ou d'alcényle sur le principe actif oestranique et le produit d'addition obtenu est le cas échéant soumis à une réaction dBhomo- polymérisation ou de copolymérisation. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée faite ci-aprds des nouveaux dérivés oestraniques et de leur procédé de préparation Dans le cas où la molécule support des dérivés oestraniques comprend un hydrocarbure en particulier de type saturé, linéaire ou ramifié contenant de 10 à 22 atomes de carbone, il s'agira de carbonates d'alcoyle et de dérivés oestraniques Ces dérivés particuliers sont obtenus en faisant réagir un chloroformiate d'alcoyle de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire en 10 à C22, avec un principe actif oestranique de formule générale où R représente un radical alcoyle en C1 à C4, et dans laquelle l'un au moins des radicaux X et Y représente un groupe -OH ou -0M, M étant un métal alcalin, le cycle A étant ou non de caractère aromatique Ce procédé sera décrit plus en détail à propos d'un composé particulier à savoir le carbonate de cétyle et d'oestradiol Le carbonate de cétyle et d'oestradiol a été préparé avec d'excellents rendements par action du sel de sodium de l'oestradiol sur le chloroformiate de cétyle. Dans la pratique, on opère de préférence avec un excès d'oestradiol, ce qui permet d'améliorer le rendement et d'éviter la formation de produits secondaires.Le tableau I ci-après illustre les différents rendements obtenus en fonction des conditions réactionnelles, étant entendu par ailleurs que le chloroformiate de cétyle et le sel de sodium de l'oestradiol sont mis en réaction dans un solvant organique, tel que le chloroforme. TABLEAU 9 [Esl] Température durée rendement pro Echantillon [ClFCet] en C heures duit recristal aise par rapport au produit en défaut n 1 0,75 20 24 45 % ne 2 | 1,33 20 24 67 % n 3 1,33 20 28 83 % n 4 1,33 20 42 85 % [Esl] désigne la concentration en oestradiol [ClFCet] désigne la concentration en chloroformiate de cétyle. A l'examen du tableau I, on observe en effet que les meilleurs rendements sont obtens en travaillant avec un excès de sel d'oestradiol. Après recristallisation à partir de l'éthanol, le chromatogramme GPC (faible masse) montre un pic unique correspondant au carbonate de cétyle et d'oestradiol. Le spectre W du carbonate de cétyle et d'oestradiol montre un maximum d'absorption dans l'éthanol à 265 nm. Par addition de soude on observe l'apparition d'une bande à 287 nm. Un dosage de 1 D oestradiol par HPLC permet de déterminer une teneur avoisinant 50 g d'oestradiol pour différents échantillons de 100 g de carbonate de cétyle et d'oestradiol obtenus Les tests pharmacodynamiques comparatifs de l'action de l'oestradiol et du carbonate de cétyle et d'oestradiol sur l'utérus de rats femelles ovariectomisés ont permis de déterminer l'existence d'un effet retard lors de l'application topique du carbonate de cétyle et d'oestradiol qui se libère progressivement à la suite d'une hydrolyse lente de la liaison carbonate au contact de la peau La molécule support des dérivés oestraniques selon l'invention peut également être constituée par un homopolymère, de préférence un homopolymère éthylénique en particulier de type polyvinylique ou polyisopropény- ligue. Ce type de dérivés polyéthyléniques carbonate de dérivés oestraniques est obtenu en faisant réagir un chloroformiate éthylénique de formule dans laquelle R' représente un radical alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C4 ; avec un principe actif oestranique de structure de base répondant à la formule générale où R représente un radical alcoyle en C1 à C4, et dans laquelle l'un au moins des radicaux X et Y représente un groupe -OH ou -ON, M étant un métal alcalin, le cycle A étant ou non de caractère aromatique, le produit d'addition ainsi obtenu étant alors soumis à une réaction d'homopolymérisation. Ce procédé général sera décrit ci-après à propos d'un exemple particulier, à savoir le polyvinyl carbonate d'oestradiol. Au cours de la première étape du procédé, on prépare le carbonate de vinyle et d'oestradiol. Dans un premier temps, l'oestradiol est par exemple transformé en son sel de sodium par addition de soude aqueuse. Puis le sel de sodium, repris par exemple dans un mélange de CH2C12 et de CHC13, est additionné de chloraformiate de vinyle en solution dans CH2C12. La réaction est poursuivie pendant quelques heures à température ambiante, Le spectre RMN du produit brut récupéré montre que ce dernier n'est constitué que de carbonate. Le pic OH phénolique disparaît entièrement et OH aliphatique reste intact Le carbonate recristallisé est une poudre blanche dont le point de fusion mesure est de 135 C, le point de fusion de l'estradiol étant de 220-2230C. Le rendement calcule est de 80 e par rapport à l'oestradiol. La préparation du carbonate de vinyle et d'oestradiol est illustrée par le schéma réactionnel ci-après De façon générale, il a té observé que l'addition d'un chloroformiate éthylénique sur les fonctions alcool aliphatique s'effectuait de façon spontanée à température ambiante; la cinétique de réaction pouvant toutefois être nettement améliorée en ajoutant des capteurs d'HCl dans le milieu réactionnel Dans le cas addition de chloroformiate éthylénique sur les fonctions phénoliques il est nécessaire d'utiliser des capteurs d'HCl dans le milieu réactionnel, tel que des amines par exemple de la pyridine il est cependant plus commode dans le cas de réaction faisant intervenir une fonction phénol, de passer par le sel de métal alcalin correspondant, si la molécule comporte aussi un OH aliphatique. La réaction se fait alors sélectivement sur la fonction phénol. Si l'on veut obtenir sélectivement le dérivé carbonate de vinyle sur le OH en position 17, il est judicieux de procéder d'abord à un blocage du OH phdnoli- que (transformé en son sel de sodium) par action d'un chlorure d'acide ou d'un chloroformiate alcoyle, puis de faire réagir le chioroformiate de vinyle en présence d'un capteur d'HCl (pyridine par exemple). R = alcoyle ou alcoxy L'action du chloroformiate de vinyle sur un dérivé oestranique comportant 2 OH en présence d'un capteur d'HCl (pyridine ou résine échangeuse d'ions par exemple) permet de préparer le dérivé divinylique dont la polymérisation permet envisager la synthèse de réseaux polymériques insolubles porteurs d'oestradiol par exemple. copieur d'HCt c,, C2=cH0coct o GH-CH-O-C O La synthèse a été effectuée dans un ballon muni d'un réfrigérant surmonté d'une ampoule à brome avec un tube desséchant rempli de silicagel. L'alcool ainsi qu'un capteur d'HCl, ou le dérivé phénolique sous forme de son sel de sodium, sont placés.dans le ballon avec 50 ml de solvant par exemple CH2C12, C C14 ou un mélange CH2C12 CHC13. Le chloroformiate est dissous dans 100 ml du même solvant puis est additionne goutte à goutte. Le sousproduit formé est éliminé par filtration. Le solvant est évaporé puis le résidu est distillé sous pression réduite s'il s'agit d'un liquide et recritallisé sil s'agit d'un solide. Le monomère ainsi obtenu est alors homopolymérisé ou copolymérisé avec un second monomère choisi parmi les esters éthyléniques tels que l'acétate de vinyle et l'acétate d'isopropényle,ainsi que les acrylates et méthacrylates d'alcoyle inférieur. L'homopolymérisation des carbonates éthyléniques et en particulier des carbonates vinyliques et isopropényliques est réalisée de façon classique par polymérisation radicalaire qui peut être amorcée par divers agents amorceurs par exemple choisis parmi les composés diazoïques comme l'azo bis isobutyronitrile (AIBN), les hydroperoxydes ou peroxydes comme le peroxyde de benzoyle (PB), H202 éventuellement en présence d'un rayonnement UV ou d'un composé réducteur. De façon classique sous l'effet du rayonnement UV, le peroxyde d'hydrogène se scinde en radicaux libres qu amorcent la polymérisation radicalaire du monomère. Le milieu réactionnel comprend le monomère, la solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène et un solvant du monomère miscible à l'eau. Une partie des radicaux libres OH diffuse dans le milieu et permet la réaction d'amorçage avec le monomère en s'additionnant sur la double liaison éthylénique. La propagation se fait à partir du premier radical hydroxyle ainsi formé. Par suite, les réactions de terminaison conduisent à des polymères à extrémité hydroxylée. Dans ce cas, l'éthanol et le dioxanne ont par exemple été choisis comme solvants communs au carbonate de vinyle et d'oestradiol et à l'eau oxygénee à 30 %. On accordera donc une préférence a ce type particulier d'amorceurs constitués par 202, étant donné qu'il permet de supprimer tous problèmes de toxicité, fondamentaux pour l'application pharmaceutique des dérivés oestraniques selon l'invention De façon générale, les rapports des quantités utilisées de monomères et d'amorceurs peuvent varier dans d'assez larges proportions , Dans la pratique un rapport amorceur/monomère égal à 0,05 mole/mole conduit à d'excellents rendements. La température de polymérisation peut également varier dans une gamme s'étendant de la température ambiante à environ 90 C. La polymérisation est de préférence réalisée en masse ou en solution dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle, l'éthanol et le dioxanne , Elle peut être conduite en présence d'air, ou de préférence sous vide ou encore sous atmosphère inerte, par exemple sous argon Les durées de réaction de polymérisation, mises en oeuvre avec ou sans agitation, ont varié dans la pratique de 45 minutes à 25 heures C'est ainsi que dans la pratique, il est possible d'homopolymériser du carbonate de vinyle et d'oestradiol a une température de 800C pendant quelques heures en utilisant un rapport amorceur/monomère égal à 0,05 mole/mole dans l'acétate d'éthyle, sous azote. Du polyvinyl carbonate d'oestradiol a pu ainsi être obtenu en utilisant des amorceurs, tels que le peroxyde de benzoyle et l'AIBN. Dans pareil casa le polymère formé a été précipité dans l'éther de pétrole puis récupéré par décantation. Du polyvinyl carbonate d'oestradiol est également obtenu par polymérisation par amorçage H2O/U.V., ou H2O2/chaleur, aussi bien dans l'éthanol que dans le dioxanne. Dans la pratique, on a par exemple dilué 2 g de monomère dans 36 g d'éthanol ou de dioxanne On ajoute à cette solution 2 g d'eau oxygénée à 30 %, puis le mélange est placé dans un réacteur en verre cylindrique vertical au centre duquel est placéeune lampe U.V.La polymérisation s'effectue sous atmosphère d'argon pendant une duree de l'ordre de 2 heures 1/2, le polymère est précipité dans l'éther de pétrole et séché sous vide Le polyvinyl carbonate d'oestradiol ainsi obtenu correspond à la formule Les tests pharmacodynamiques comparatifs de l'action de l'oestradiol et du polyvinyl carbonate d'oestradiol sur l'utérus de rats femelles ovariectomisés ont permis de déterminer l'existence d'un effet retard lors de l'application topique du polyvinyl carbonate d'oestradiol qui se libère progressivement à la suite d'une hydrolyse lente de la liaison carbonate au contact de la peau. Dans le cas ou les dérivés oestraniques de la présente invention comportent une molécule support de type copolymère, ces dérivés sont obtenus par copoly mérisation du monomère précédemment rencontré, à savoir le carbonate de vinyle et de dérivé oestranique, avec un second monomère avantageusement choisi parmi les esters éthyléniques tels que l'acétate de vinyle et l'acEtate-d'isopropényle et les acrylates et méthacrylates d'alcoyle inférieur en C1 à C4. La préparation du premier monomère constitue par le carbonate éthylénique oestranique, précédemment décrite dans le cadre de la préparation de molécule support de type homopolymère, ne sera pas reprise ici. Dans la pratique les deux co-monomères peuvent être par exemple utilisés en toutes proportions. Tout comme dans le cas de l'homopolymérisation précédemment décrite la réaction de copolymérisation peut être réalisée soit en masse, soit en solution en utilisant divers types d'amorceurs précédemment énoncés, parmi lesquels on accordera toutefois une préférence a l'amorçage par H202 qui écarte tout problème lie à la présence de produits de décomposition, et donc tout problème de toxicité des dérives oestraniques.La réaction de copolymérisation sera décrite ci-après à propos d'un exemple particulier de mise en oeuvre faisant intervenir d'une part le carbonate de vinyle et d'oestradiol, et d'autre part l'acétate de vinyle La copolymérisation a tout d'abord été réalisée en masse en utilisant liAIBN comme amorceur à raison de 2,5 % en mole par rapport à l'ensemble des monomères utilisés en quantités sensiblement égales en poids La copolymérisation a été réalisée à 850C sous atmosphère d'argon Dans le tableau il ci-après sont mentionnés les divers taux de conversion donnés en t en poids par rapport aux mélanges de monomères initiaux, obtenus pour différents échantillons TABLEAU II Durée Taux Composition du Echantillon (min.) conversion copolymère n 1 10 39 42 n 2 15 44 43 n 3 20 54 44 n 4 40 40 43 Dans le tableau II ci-dessus la composition du polymère est calculée d'après le spectre RMN1H. Elle est donnée en pourcentage de motif carbonate d'oestradîol On constate qu'elle varie assez peu dans l'intervalle de temps considéré. Ces diverses expérimentations ont toutes été conduites avec des températures de copolymérisation de préférence comprises entre 70 et 900C, et avec une concentration en amorceur de 0,5 à 5 % en mole La copolymérisation du carbonate de vinyle et d'oestradiol et de l'acétate de vinyle a également été effectuée de façon satisfaisante en solution Les essais de copolymérisation du carbonate de vinyle et d'oestradiol avec l'acétate de vinyle réalisés dans l'acétate d'éthyle ont donné de bons taux de conversion de l'ordre de 40 %, dans le cas d'un amorçage par AIBN. La copolymérisation a également été mise en oeuvre avec succès par amorçage à l'aide de H202 décompose thermiquement. Le mélange réactionnel est constitué de la manière suivante carbonate de vinyle et d'oestradiol. 2 g acétate de vinyle .................. 8 g EtOH ............................... 10 g H2O2 ............................... 1 g Après 4 heures de réaction a une température de l'ordre de l200C, sous atmosphère- d'argon, on obtient un copolymère avec un taux de conversion moyen. A titre d1exemples on mentionnera ci-après dans le tableau III quelques conditions réactionnelles utilises pour l'obtention de deux échantillons de poly(acétate de vinyle co carbonate d'oestradiol et de vinyle). TABLEAU III [CEV] Tempé- taux Echantillon [AIBN] Durée Atm. rature converen [CEV] + [AV] en C sion min. n 1 1,1 % 5 % 25 85 66,5 Argon n 2 4,9 % 2,5 % 20 85 45 N2 [CEV] désigne la concentration en carbonate de vinyle et d'oestradiol [AV] désigne la concentration en acétate de vinyle [AIBN] désigne la concentration en azo bis isobutyronitrile. L'échantillon 1 de poly(acétate de vinyle co carbonate d'oestradiol et de vinyle) présente les caractéristiques suivantes : Pourcentage en poids d'oestradiol : 17 é 25 % d'après spectre RMN Solvants : méthanol, éthanol chaud, chloroforme, THF, acétone Non-solvants : eau, éther de pétrole UV :# max = 265 nm dans l'éthanol. L'échantillon 2 de poly(acétate de vinyle cp carbonate d'oestradiol et de vinyle) présente les caractéristiques suivantes MP : 18 18 250 MN . 6 300 } déterminé par GPC fortes masses IP : 2,9 Solvants : méthanol, éthanol chaud, chloroforme, THF, acétone Non-solvants : eau, éther de pétrole. Des tests pharmacodynamiques comparatifs de l'action de l'oestradiol et du poly(acétate de vinyle co carbonate d'oestradiol et de vinyle) sur l'utérus de rats femelles ovariectomisés révèlent l'existence d'un effet retard dans le casdesdérivés selon l'invention, qui se libère progressivement par hydrolyse lente de la liaison carbonate au contact de la peau. L'activité oestrogénétique retardée du poly/ acétate de vinyle ou carbonate d'oestradiol et de vinyle (Poly E) a notamment pu être observée par voie cutanée chez le rat. PRINCIPE tuée de la durée d'action utérotrophique, par voie cutanée chez la ratte castrée, d'un gel d'oestradiol et d'un gel de Poly E. METHODE Une application unique sur la peau du dos de la ratte, (trois semaines après ovariectomisation) de 0,2 ml de préparation renfermant une dose équivalente-d 80y d'oestradiol de gel de Poly E. Les préparations appliquées ont la formule suivante - Poly E ........... 0,33 g - Carbopol 940 ..... 0,25 g - Triéthanolamine .0 0,4 g - Eau 0 30 g - Ethanol .......... 69 g Les zones d'applications sont protégees par des dispositifs grillagés. Les animaux sont sacrifiés 5, 10 et 15 jours plus tard pour une mesure de poids de l'utérus. Un lot d'animaux témoins permet de vérifier les effets de la castration. RESULTATS DUREE DE L'ACTION UTEROTROPHIQUE AU GEL DE POLY E, APPLIQUE PAR VOIE CUTANEE, CHEZ LA RATTE OVARIECTOMISEE : MOYENNE DU POIDS DES UTERUS ASSOCIE A L'ECART A LA MOYENNE D'uPée dn tPclitI- 5 ment 5 jours 10 jours 15 jours applP- 1 gra8 TéMOINS i 0,0520 + 0,0027 0,0520 + 0,0027 0,0520 + 0,0027 (n 5) * A* a GEL DE POLY E 6dose équiva- 0,2257 + 0,0287 0,1066 + 0,0070 0,0919 + 0,0049 lente à 80 tr (n = 7) (n - 8) = 6) d ' oestradiol) - Signification de la différence par rapport aux témoins *P #P Bien entendus la présente invention ne se trouve nullement limitée aux modes de réalisations particuliers décrits, mais il est parfaitement possible d'en imaginer un certain nombre de variantes d'exécution REVENDICATIONS 1 - Nouveaux dérivés oestraniques destinés à des applications pharmacologiques par voie topique, caractérisés en ce que le principe actif f oestranique est greffé sur une molécule support par établissement, entre cette dernière et une fonction hydroxyle en position 3 et/ou 17 du squelette oestranique dudit principe actifs d'une liaison carbonate hydrolyse qui est labile par 2 - Dérives oestraniques selon la revendication 1 caractérisés en ce que le principe actif présente une structure de base contenant le noyau tétracyclique fondamental de où :: formule R représente un radical alcoyle en C1 à C4, et comportant au moins une fonction hydroxyle en position 3 et/ou 17, le cycle A étant ou non de caractère aromatique. 3 - Dérivés oestraniques selon la revendication 2, caractérisés en ce que le e principe actif est choisi parmi les hormones oestrogènes, telles que cloxestradiol, epiestriol, epimestrol, éthynylestradid, mestranol, méthyloestradiol oestradiol, oestrazinol oestrofurate oestrone, octahydrofolliculine, équiline et équilénine les hormones androgènes, telles que androstènediol, androisoxazol, Androgénol#, androstanolone, androstérone, clostébol, chlordrolone, éthylestrénol, hydroxysténozole, mestanolone, mesterolone, métandiénone, métenolone;; méthandriol, méthylandros@andiol, méthyltestostérone, métribolone, mibolérone, nandrolone, norbolétone, noréthandrolone, oxandrolone, oxymestérone, oxymétolone, penmestérol, propétandrol, stanozolol, testostérone les hormones progestatives, telles que anagestone, clogestone, clomégestone, chlormadinone, éthistérone, éthynérone, étynodiol, hydromadinone, hydroxyprogestérone, lynstrénol, médrosxyprogestérone, mégestrol, mélengestrol, méthyloestrénolone, noréthistérone, norétynodrel, norgestrel, norgestriénone, norvinistérone et pentagestrone ; les hormones corticosurrénales, telles que clobétasol, chloroprednisone, cortisone, hydrocortamate, hydrocortisone, méprednisone, méthylpregnisolone, paraméthasone, prednisolone, prednisone, prednylidène, pregnénolone, tétrahydrocortisol et bétaméthazone ; des composés à activité cytostatique, tels que calustérone et estramustine et des dérivés à activité antiinflammatoire, tels que cortivazol, cortodoxone, nivazol prednazate. S - Dérivés oestraniques selon 1 une des revendi- cations 1 à 3, caractérisés en ce que la molécule support comprend un hydrocarbure, en particulier de type saturé, linéaire ou ramifié, contenant de 10 à 22 atomes de carbone. 5 - Dérivés oestraniques selon la revendication 4, caractérisés en ce que la molécule support comprend -le radical cétyle. 6 - Dérivé oestranique selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il s'agit du carbonate de cétyle-et -d oestradiol. 7 - Dérivés oestraniques selon l'une des revendications 9 à 3, caractérisés en ce que la molécule support est une molécule polymère de type homopolymère ou copolymère. 8 - Dérivés oestraniques selon la revendication 7, caractérisés en ce que la molécule support est un homopolymère éthylénique, en particulier de type polyvinylique ou polyisopropénylique. 9/ Dérivé oestranique selon la revendication 8, caracterisé en ce qu'il s'agit d'un polyvînyl carbonate d'oestradiol. 10/ Dérivés oes-traniques selon la revendication 7, caractérisés en ce que la molécule support est un copo lymère obtenu par copolymérisation d'un premier monomère constitué par un carbonate éthylénique oestranique, tel qusun carbonate vinylique ou un carbonate isopropé- nylique oestranique, avec un second monomere choisi parmi les esters éthyléniques, tels que l'acétate de vinyle et l'acétate d'isopropényle, et les acrylates et méthacrylates d'alcoyle inférieur en C1 C1 à CA 11/ Dérivé oestranique selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un poly(acétate de vinyle co carbonate d'oestradiol et de vinyle). 12/ Procédé de préparation de dérivés oestraniques selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformiate d'alcoyle de formule dans laquelle R représente un radical alcoyle linéaire en C10 à C2z, avec un principe actif oestranique de structure de base répondant à la formule générale où R représente un- radical alcoyle en C1 à C4, et dans laquelle l'un au moins des radicaux X et Y représente un groupe -OH ou -OM, M étant un métal alcalin, le cycle A étant ou non de caractère aromatique. 13/ Procédé selon l'une des revendlcations 1,2,3,7, 8,9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un chloroformiate éthylénique de formule dans laquelle R' représente un radical alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C4, avec un principe actif oestranique de structure de base répondant à la formule générale où R représente un radical alcoyle en C à C@, et dans laauelle l'un au moins des radioaux1 X et v représente un groupe -OH ou -OM, M étant un métal alcalin, le cycle A étant ou non de caractère aromatique, et en ce que le produit d'addition ainsi obtenu est soumis à une réaction d'homopolymérisation. 14/ Procédé de préparation de dérivés oestraniques selon l'une des revendications 1,2,3,7,10,11, caractérisé an ce que l'on fait réagir un chloroformiate éthylénique de formule dans laquelle R' représente un radical alcényle linéaire ou ramifié en C2 à C4, avec un principe actif oestranique de structure de base répondant à la formule générale où R représente un radical alcoyle en C1 à C4, et dans laquelle l'un au moins des radicaux X et Y représente un groupe -OH ou -OM, M étant un métal alcalin, le-cycle A étant ou non de caractère aromatique, et en ce que l'on copolymérise le carbonate éthylénique oestranique ainsi obtenu avec un second monomère choisi parmi les esters éthyléniques, tels que l'acétate de vinyle et l'acétate d'isopropényle, ainsi que les acrylates et méthacrylates d'alcoyle inférieur en C1 à C4.