Brevet FR2525214A1 — publié le 19831021

La présente invention, réalisée au Centre de Recherches PIERRE FABRE, concerne des nouveaux composés chimiques dérivés d'halogéno benzoyl-2 nitro-4 glycylanilides, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, particulièrement dans le traitement de l'épilepsie Les composés chimiques, objet de la présente invention, répondent a la formule générale I dans R1 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe alcényle, R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou cycloalcoyle ou hydroxyalcoyle, R2 et R3 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un second atome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle pouvant être substitué par un radical alcoyle, et X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Parmi les groupes alcoyle mentionnés précedemment, il faut citer plus particulièrement les groupes alcoyle inférieur en C1 à C7 droit ou ramifié, et surtout les groupes alcoyle en C1 à C3 tels que méthyle, éthyle et propyle. Parmi les groupes alcényle, il faut mentionner plus particulièrement les groupes alcényle en C2 à C7 droit ou ramifié comme en particulier les groupes en C2 et C3 vinyle et allyle. Parmi les radicaux alcynyle, il faut citer en particulier les radicaux alcynyle en C2 à C7 et surtout les radicaux en C2 et C3 tels que propargyle, ou des radicaux ramifiés tels que diméthyl-l-l propargyle. Parmi les radicaux cycloalcoyle, il faut citer les groupes en C3 à C8 tels que cyclopropyle, cyclopentyle et cyclohexyle. Parmi les radicaux hydroxyalcoyle, il faut citer plus particulièrement les radicaux hydroxyalcoyle correspondant aux radicaux alcoyle précédents, le substituant hydroxy étant fixé sur l'un quelconque des atomes de carbone. Lorsque R2 et R3 forment un hétérocycle azoté, celui-ci comporte de préférence de 3 à 8 atomes dans le cycle, ce cycle pouvant être aromatique ou non et comporter éventuellement une ou plusieurs double liaison et également un autre hétéroatome tel que l'azote ou l'oxygène. Cet hétérocycle peut etre substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyles tels que définis précédemment en particulier par un radical méthyle. De façon générale, lorsque dans la présente description, on utilisera le terme halogène pour désigner un radical, il faudra entendre le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. La présente invention concerne également les sels des composés de formule (I) obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables, ainsi que les dérivés d'ammonium quaternaire des composés de formule (I). Parmi les sels particulièrement intéressants, il faut citer les halogénohydrates tels que les chlorhydrates. parmi les acides thérapeutiquement acceptables on peut citer l'acide sulfurique, nitrique et les acides tels que l'acide fumarique et l'acide oxalique. La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I) consistant à faire réagir un composé de formule générale (II) dans laquelle R1 et X ont la signification donnée à propos de la formule générale (I), et X1 représente un atome d'halogène, avec une amine de formule générale (III) dans laquelle R2 et R3 ont la signification donnée à propos de la formule générale (I). La réaction précédente du composé de formule (II) sur l'amine de formule générale (III) est conduite de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que le toluène et l'eau, de préférence à chaud, par exemple à une température comprise entre 30 et 800 C. L'halogénoacétamide de formule générale (II) peut être préparé par réaction d'un halogénure d'haloacétyle de formule (IV) : dans laquelle X2 est un halogène qui peut être identique ou différent de X1, de préférence le chlorure de bromoacétyle sur un dérivé N substitué de l'amino-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule générale (V) : dans laquelle R1 et X ont les significationsdonnéesà propos de la formule générale (I). La réaction est conduite de préférence dans un solvant tel que letoluène, la solution étant portée à reflux. Le composé de formule (V) peut être obtenu par hydrolyse d'un composé N substitué de benzoylamido-2 nitro-5 halogéno-21 benzophénone de formule (VI) dans laquelle R1 et X ont les significations données précédemment. L'hydrolyse est effectuée par exemple en milieu basique de préférence dans un alcool tel que l'éthanol. Le dérivé de formule (VI) peut être préparé par action d'un halogénure de formule (VII) ou d'un sulfate de formule (VIII) R1X3 (VII) i (R1)2S04 (VIII) dans laquelle X3 est un halogène sur la benzoylamido-2 nitro-r halogeno-2' benzophénone en presence d'un catalyseur de transfert de phase. Parmi ces catalyseurs, il faut citer plus particulièrement le chlorure de benzyle triéthylammonium. L 'orthochlorobenzoyl-2' nitro-4' benzanilide peut être préparé par action de 1 'amine2 nitro-5 chloro-2' benzophénone sur un halogénure de benzoyle, tel que le chlorure de benzoyle. A titre d'exemple , on donnera ci-après un schéma de préparation d'un certain composé selon la présente invention. Dans les formules précédentes X, X1, X2 représentent des halogenes qui peuvent être identiques ou différents. Les amino-2 nitro-5 benzophénone halogéno-2' sont préparées selon le procédé décrit par G.MOUZIN, H.COUSSE et J.M. AUTIN, brevet français nO 2 476 070 déposé par la demanderesse le 14 février 1980. La présente invention concerne enfin l'application des composés de formule générale (I) en tant que médicaments doués d'une activité sur le système nerveux central et en particulier en tant qu'agents antiépileptiques. La présente invention sera décrite ci-après plus en détail à propos des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide a) Preparation du chloro-2 nitro-4' benzanilide A une suspension de 2,76 g (0,02 mole) de nitro-4 aniline dans 50 ml de toluène, on ajoute 3,85 g (0,022 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle et on chauffe 8 heures à reflux. On dilue avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on lave deux fois à l'acide chlorhydrique (N), à l'eau, puis au bicarbonate de sodium et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Le résidu obtenu est repris dans 100 ml d'éther de pétrole. Après filtration et séchage, on récupère 44,2 g de cristaux jaunes. Rendement : 80 %. Point de fusion : l780C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,26. b) Preffiparatiffion de l'amino-2 nitro-5 chloro-2' benzo- phénone A une solution de 2,9 ml (0,0229 mole) de chlorure de chloro-2 benzoyle, on ajoute 4 g (0,0292 mole) de chlorure de zinc. On porte à 1300C. On ajoute au mélange réactionnel, par spatulées, 5,52 g (0,02 mole) de chloro-2 nitro-4' benzanilide, puis on chauffe à 2000C. On laisse la solution revenir à 1600C et on additionne 8,5 ml d'acide acétique. Lorsque la température est à 1200C, on introduit 6 ml d'eau, puis lentement 11 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe ce mélange 2 heures à 1300C, on laisse revenir à 700C et on additionne 50 ml de toluène et 50 ml d'eau. On agite jusqu'à dissolution, on décante, on lave à l'eau, puis a la soude (N) et enfin à l'eau chaude jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on décolore au noir animal, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. On reprend le résidu à l'éther de pétrole et on filtre. On récupère après séchage 1,76 g de cristaux bruns. Rendement : 64 %. Point de fusion : 1180C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : UV et iode - Rf : 0,52. c) Préparation de l'ortho chloro benzoyl-2' nitro-4' benzanilide benzanilide A une solution de 3,86 ml (0,033 mole) de chlorure de benzoyle dans 20 ml de toluène, portée à 1400C, on ajoute par spatulées 8,3 g (0,03 mole) d'amino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone. Le chauffage est maintenu 4 heures à 130-140DC. On laisse revenir à 800C et on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle. On transvase cette suspension dans un bécher d'un litre et on dissout dans l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. On reprend le résidu cristallisé dans éther de pétrole et on filtre. Après séchage on récupère 9,23 g de cristaux blancs. Rendement : 81 t. Point de fusion : 1910C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,68. d) Preparation de la méthyl-amino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone On dissout 8,55 g (0,0225 mole) d'O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' benzanilide dans 300 ml de toluène à 600C. Puis on ajoute 510 mg (0,00225 mole) de chlorure de benzyltriéthylammonium et simultanément par l'intermédiaire de deux ampoules à brome 11,25 ml de soude (10 N) et 10 ml de sulfate de méthyle. Après l'addition qui dure 25 minutes, on chauffe le mélange réactionnel 1 heure à 600C. On évapore la phase toluénique sous pression réduite. On introduit 100 ml d'éthanol à 950 GL et on ajoute 10 ml de soude (6 N), on laisse 30 minutes sous forte agitation puis on chauffe 30 minutes à 500C. On évapore la phase organique, on reprend les cristaux par de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité. Les cristaux obtenus sont triturés dans l'éther de pétrole, filtrés. On récupère après séchage 5,75 g de cristaux jaunes. Rendement : 88 %. Point de fusion 1430C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle -éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,49. e) Préparation du N-méthyl O-chlorobenzoyl-2' ntro-4' bromo-2 acétanilide A une solution de 27,8 g (0,095 mole) de méthylamino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone dans 500 ml de toluène, on ajoute 11,8 ml (0,143 mole) de chlorure de bromacétyle. On porte cette solution 24 heures à reflux. On laisse revenir à température ambiante et on lave deux fois à l'eau, puis avec une solution bicarbonatée et enfin à l'eau jusqu'à neutralité. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. Les cristaux obtenus sont triturés dans l'éther de pétrole, filtrés, lavés et séchés. On récupère 27,3 g de cristaux beige-clair. Rendement : 70 %. Point de fusion : 1090C. Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - éther de pétrole 30/70 - révélation : W et iode - Rf : 0,19. f) Préparation du chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl O-chlorobenzoyl-2'nitro-4'glycylanilide A une solution de 6,18 g (0,015 mole) de N-méthyl O-chloro benzoyl-2' nitro-4' bromo-2 acetanilide dans 150 ml de toluène, on ajoute 60 ml d'eau, 4,2 ml (0,66 mole) de cyclopropylamine et on chauffe 2 heures à 50 C. On laisse revenir à température ambiante, on décante, on lave la phase organique deux fois à l'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à siccité sous pression réduite. L'huile résiduelle récupérée est dissoute dans une solution éthanolique d'acide chlorhydrique. Le chlorhydrate est cristallisé par addition d'éther éthylique. Après filtration et recristallisation dans un mélange éthanol-éther éthylique, on récupère avec un rendement de 65 % 4,2 g de produit de formule Formule brute : C gHlgC12N304 Masse moléculaire : 424,29 Cristaux : beige-clair Point de fusion : 1750C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : UV et iode - Rf : 0,12 Analyses : C H N Cl % calculés : 53,79 4,51 9,90 16,71 % trouvés : 53,58 4,52 9,77 16,50 Solubilité : soluble dans l'eau à 0,3 %. Exemple 2 Chlorhydrate du N-cyclohexyl N1 méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la cyclohexylamine, on obtient le produit de formule Formule brute : C22H25Cl2N304 Masse moléculaire : 466,37 Cristaux : beiges Point de fusion : 2070C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,11 Analyses : C H N Cl % calculés : 56,66 5,40 9,01 15,20 z trouvés : 56,83 5,61 9,09 15,10 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble dans le propylène glycol à 2 %, dans le DNSO à 10 t et dans la méthyl pyrrolidone à 10 %. Exemple 3 Chlorhydrate de N-méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') Pipéridino-2 acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la pipéridine, on obtient le produit de formule Formule brute : C21H23Cl2N304 Masse moléculaire : 452,34 Cristaux : blancs Point de fusion : 1550C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 50/50 - révélation : W et iode - Rf : 0,66 Analyses : C H N C1 % calculés : 55,76 5,12 9,29 15,67 % trouvés : 55,25 5,29 9,06 15,34 Solubilités : Insoluble dans l'eau. Soluble à 1 % dans le propylène glycol et à 2 % dans le DMSO. Exemple 4 Chlorhydrate de N-méthyl ortho chloro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la morpholine, on obtient le produit de formule Formule brute : C20H21Cl2N305 Masse moléculaire : 454,31 Cristaux : blancs Point de fusion : 1490C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : méthanol - chloroforme 50/50 - révélation : W et iode - Rf : 0,84 Analyses : C H N Cl % calculés : 52,87 4,66 9,25 15,61 % trouvés : 52,38 4,92 9,08 15,68 Solubilité : Soluble dans l'eau à 0,3 t. Exemple 5 Chlorhydrate de N-isopropyl N' isopropyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'isopropyl amino-2 nitro-5 chloro-2' benzophénone et l'isopropylamine, on obtient le produit de formule Exemple 6 Chlorhydrate de N-méthyl N' diméthyl-l-l proparigyl O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diméthyl-1-l propargylamine, on obtient le produit de formule Exemple 7 Chlorhydrate de N-méthyl N' allyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 18 mais en utilisant l'allylamine, on obtient le produit de formule Exemple 8 N-N' diméthyl (hydroxy-2' éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl éthanolamine, on obtient le produit de formule Exemple 9 N-méthyl N'N' bis jhydroxy-2 éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la diéthanolamine, on obtient le produit de formule Exemple 10 N-méthyl (méthyl-4' pipérazino)-2 0-chlorobenzoyl-2' nitro-4' acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la N-méthyl pipérazine, on obtient le produit de formule Exemple 11 N-allyl orthofluoro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'allylamino-2 nitro-5 fluoro-2' benzophénone et la morpholine, on obtient le produit de formule Exemple 12 Chlorhydrate de N-méthyl orthofluorobenzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méthylamino-2 nitro-5 fluoro-2' benzophénone et la morpholine, on obtient le produit de formule Formule brute : C20H21Cl F N305 Masse moléculaire : 437,86 Cristaux : blancs Point de fusion : 1900C Chromatographie sur plaque - support : gel de silice 60 F 254 Merck - solvant : acétate d'éthyle - révélation : W et iode - Rf : 0,20 Analyses :C H N Cl F z calculés : 54,86 4,83 9,60 8,10 4,34 % trouvés : 55,08 4,79 9,55 8,18 4,32 Solubilité : Soluble dans l'eau à 2 %. Les composés de la présente invention doués d'une remarquable activité sur le système nerveux central, sont donc susceptibles d'être administrés à l'homme ou à l'animal, par voie entérale ou parentérale en particulier par voie orale ou par injection, sous la forme d'une base libre ou bien de l'un de ses sels thérapeutiquement acceptables. A titre de simple illustration on indiquera ci-après quelques résultats de divers essais toxicologiques et pharmacologiques effectués sur les composés de l'invention. a) Etude de toxicité Les composés de la présente invention ont été soumis à des contrôles de toxicité. La toxicité des composés déterminée par la dose létale 50 a été recherchée sur des lots de 10 souris par voie orale selon la méthode de MILLER et TAINTER (Proc. Soc. exper. Biol. Med., 1944, 57,261). Les DL50 sont comprises entre 700 et 2500 mg/kg pour l'ensemble des dérivés testés. b) Propriétés pharmacologiques Plusieurs techniques permettent de provoquer chez l'animal des crises convulsives se rapprochant plus ou moins des crises de l'épilepsie humaine - l'excitation électrique - l'excitation chimique - les réactions psychomotrices. Afin d'étudier l'activité des composés de l'invention, la méthode d'excitation chimique a été choisie et plus particulièrement celle réalisée avec le pentétrazol. Activité antayoniste au pentétrazol : Ce test est réalisé sur un groupe de 10 souris mâles de souche Swiss. Dans un délai de 15 minutes après l'injection sous cutanée de 125 mg/kg de pentétrazol, les souris ont des convulsions toniques dont l'issue est fatale. Pour l'essai, on administre par voie orale les composés 60 minutes avant l'injection de pentétrazol. Les animaux sont observés pendant 2 heures après administration du pentétrazol. Les résultats sont exprimés par la dose efficace DE50 selon GOODMANN et Coll. J. Pharm. 108,1953. Les DE50 des composés les plus intéressants sont mentionnées dans le tableau suivant et comparées à un témoin : le clonazepam. Composés de l'exemple activité antagoniste du pentétrazol DE50 mg/kg p.o. nO 1 0,5 nO 2 1,1 nO 3 1,2 nO 4 1,5 nO 12 0,1 clonazepam 0,3 Compte tenu de leurs propriétés pharmacologiques, les composés de l'invention et plus particulièrement les composés des exemples 1 et 12 peuvent être utilisés en thérapeutique dans le traitement des troubles de l'épilepsie. Les composés et leurs sels d'addition d'acides thérapeutiquement compatibles peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de préparations pharmaceutiques adaptées à l'administration entérale ou parentérale, avec par exemple veau, le lactose, la gélatine, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les gommes, les polyalcoylène glycols, la vaseline, et autres excipients connus de l'homme du métier. Ces préparations peuvent se présenter sous forme solide, par exemple de comprimés, dragées, capsules ou sous forme liquide par exemple de solutions, suspensions, ou émulsions. Les préparations pharmaceutiques sous une forme appropriée à l'injection sont préférées. Ces préparations peuvent être soumises à des opérations pharmaceutiques classiques telles que stérilisation et/ou peuvent contenir des adjuvants par exemple des agents conservateurs, stabilisants de mouillage ou d'émulsion et des compositions tampons. Les dosages auxquels les composés actifs et leurs sels d'addition d'acide thérapeutiquement compatibles peuvent être administrés, peuvent varier dans des proportions importantes selon l'état du patient. Un dosage quotidien d'environ 0,01 mg à 1 mg/kg de poids corporel est toutefois préféré. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en médecine par exemple dans le traitement des crises d'épilepsie. Bien entendu, la présente invention ne se trouve pas limitée aux exemples particuliers mentionnés à simple titre illustratif, mais il est parfaitement possible sans pour autant sortir du cadre de l'invention d'en imaginer un certain nombre de variantes et de modifications. REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés d'orthohalogéno-benzoyl-2' nitro-4' glycylanilides répondant à la formule générale I dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle linéaire ou ramifié, un groupe alcényle, R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle, alcényle, alcynyle ou cycloalcoyle ou hydroxyalcoyle, R2 et R3 peuvent en outre former avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle azoté comprenant éventuellement un second atome choisi parmi l'oxygène et l'azote, ledit hétérocycle pouvant être substitué par un radical alcoyle, et X représente un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode, leurs sels obtenus avec des acides minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables et les dérivés d'ammonium quaternaire. 2) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-cyclopropyl N' méthyl (0-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide. 3) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-cyclohexyl N 'méthyl (0-chlorobenzoyl-2' nitro-4') glycylanilide. 4) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl (O-chlorobenzoyl-2' nitro-4') pipéridino-2 acétanilide. 5) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl ortho chloro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide. 6) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de Nisopropyl N' isopropyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. 7) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' diméthyl-l-l propargyl O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. 8) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl N' allyl O-chlorobenzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. 9) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-N' diméthyl (hydroxy2' éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. 10) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl N'N' bis (hydroxy-2 éthyl) O-chloro benzoyl-2' nitro-4' glycylanilide. 11) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-méthyl (nti-thyl-4' pipérazino)-2 O-ch10robenzoyl-2' nitro-4' acétanilide. 12) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du N-allyl orthofluoro benzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide. 13) Composé de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N-méthyl orthofluorobenzoyl-2' nitro-4' morpholino-2 acétanilide. 14) Procédé de préparation des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un halogéno acétamide de formule générale II dans laquelle R1 et X ont les significations données à la revendication 1, et Xl représente un atome d'halogène, avec une amine de formule III dans laquelle R2 et R3 ont les significations données à la revendication 1. 15) Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que l'halogéno acétamide de formule II est obtenu par réaction d'un halogénure d'haloacetyle de formule IV dans laquelle X2 est un halogène qui peut être identique ou différent de X1, sur un dérivé N substitué de l'amino-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule V dans laquelle R1 et X ont les significations données à la revendication 14. 16) Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que le dérivé N substitué de l'amino-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule V est obtenu par hydrolyse d'un composé N-substitué de benzoyl amido-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule VI dans laquelle R1 a la signification donnée à la revendication 14. 17) Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le composé N-substitué de benzoyl amido-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone de formule VI est obtenu par réaction d'un halogénure de formule VII ou drun sulfate de formule VIII : R1X3 (VII) ; (R1)2S04 (VIII) dans laquelle X3 est un halogène, sur le benzoylamido-2 nitro-5 halogéno-2' benzophénone en présence d'un catalyseur de transfert de phase et plus particulièrement le chlorure de benzoyl triéthylammonium, R1 ayant la signification donnée à la revendication 14. 18) A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 13, ainsi que leurs sels d'additions avec des acides physiologiquement acceptables. 19) Compositions pharmaceutiques caractérisées par le fait qu'telles contiennent à titre de substance active, au moins un composé de formule générale I, selon la revendication 18 ou l'un de leurs sels d'additions avec des acides physiologiquement acceptables.