Brevet FR2529552A1 — publié le 19840106

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation d'intermédiaires de synthèse dans la préparation de vindoline et de composés apparentés. La vindoline (I) qui constitue la partie dihydroindolique des alcaloïdes antitumoraux de type vinblastine (II) est extraite de la Pervenche malgache (Catharanthus roseus). La teneur en vindoline de cette plante est de 200 g environ par tonne de parties aériennes séchées. R = OMe (vindoline) R = H (vindorosine) La première synthèse totale de la vindoline a été décrite par G. Büchi et al., Journal of the American Chemical Society, 6880, 97 (1975). On connaît également une synthèse plus complexe de la vindoline décrite par J.P. Kutney et al., J.A.-C.S., 4220, 100 (1978). Dans la synthèse totale de G. Büchi, le rendement global en vindoline est de 2,4 %. La présente invention propose un nouveau procédé permettant de préparer des intermédiaires de synthèse qui, en trois étapes, permettent de préparer la vindoline ou ses dérivés avec des rendements améliorés. Ces intermédiaires de synthèse ont déjà été décrits ainsi que les trois étapes de synthèse permettant de préparer la vindoline dans la publication de Büchi mentionnée précédemment, les étapes de synthèse de la vindorosine etant décrites dans la publication de G. Büchi, K.E. Matsumoto, H. Nishimura, J. Amer. Chem. Soc., 3299, 93 (1971). Pour ce faire la présente invention propose un procédé de préparation de composés de formule générale (1) Dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe C1-C4 alkyle, un groupe C2-C5 acyloxy ou un groupe C1-C4 alcoxy R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C4 alkyle, non substitué ou substitué par un radical hydroxy ou C1-C4 alcoxy R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4 alkyle R4 représente un atome d'hydogene, un groupe C1-C4 alkyle, un groupe hydroxyle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; ou R4 et R5 représentent ensemble un radical époxy ; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C4 alkylthio ou un groupe arylthio R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4 alcoxy)carbonyle la ligne pointillée représente une double liaison éventuelle caractérisé en ce que a) on condense de la dihydro-B-carboline de formule générale (2) avec un diène de formule générale (3) dans laquelle R11 est un groupe cyano, formyle, acétyle, (Cl-C4 alcoxy)carbonyle ou nitro, pour obtenir un composé de formule générale (4) b) pour obtenir un compose dans lequel R2 est un radical C1-C4 alcoyle, on alcoyle le composé de formule (4) par l'halogénure d'alcoyle correspondant en présence d'une base pour obtenir le composé de formule générale (5) c) on alcoyle par un anion d'un dialkylsulfoxyde ou d'un arylalkylsulfoxyde le composé de formule générale (5) ou de formule générale (4) dans lequel R11 est un groupe alcoxycarbonyle pour obtenir un composé de formule générale (6) dans laquelle Rg est un groupe Cl-C4 alkyl ou aryl et R10 est un atome d'hydrogène, un groupe Cl-C4 alkyle ou (C1-C4 alcoxy) carbonyle, et on hydrogène éventuellement la double liaison 14,15 d) on traite le composé de formule (6) par un acide, un chlorure ou un anhydride d'acide pour obtenir un produit réarrangé de formule (7) dans laquelle la ligne pointillée représente une double liaison lorsque R10 est l'hydrogène ou bien R12 est un radical Cl-C4 alkyle ou (C1-C4 alcoxy)carbonyle correspondant a R10 différent de l'hydrogène e) on réduit le composé de formule (7) lorsqu'il présente une double liaison A20, 15 par un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux pour obtenir un composé de formule (1) dans lequel R6 est un groupe alkythio ,arylthio, ou f) on hydrogénolysé le composé obtenu précédemment, de préférence par le nickel de Raney ou le sodium dans l'ammoniaque liquide pour obtenir un composé de formule (1) dans lequel R6 est l'hydrogène. La double liaison située entre et et Ru peut être hydrogénée si on le désire par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le Pdsur charbon, Dans les composés précédents, les radicaux aryles mentionnés sont de préférence des radicaux aryles comportant un ou deux cycles pouvant comporter de 3 à 12 atomes dans le ou les cycles, certains de ces atomes pouvant être des hétéroatomes autres que le carbone, en particulier l'azote, l'oxygène ou le soufre, ces radicaux aryles peuvent éventuellement être substitués par des radicaux alkyles en C1 àC4 ou bien par des radicaux hydroxy ou bien par des atomes d halogène. L'étape a) est de préférence effectuée dans un solvant organique, de préférence un solvant aromatique tel que le benzène, le toluène ou le chlorobenzène. Parmi les diènes utilisables dans l'étape a), il faut citer à titre d'exemple le pentadienoate de méthyle, et le -cyano-lbutadiène. Les composés de formules (2) ou (3) sont connus ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la technique. Cette étape peut être conduite en présence ou non d'un acide de Lexis tel que AlCl3 ou ZnC12. Cette étape conduit à un mélange de trois composés dans lesquels la double liaison en 15, 14 ou 20, 15 des indoloquinolizidines sont placées differemment mais il est inutile de les séparer la réaction suivante conduisant au iime produit. L'étape d'alcoylation b), qui est stéréospécifique et qui permet d'obtenir en C20 et en C21 des configurations relatives qui sont les mêmes que dans les alcaloides de type aspidospmanne, est conduite de préférence dans un solvant aprotique polaire ou un mE- lange de solvant tel que le tétrahydrofuranne et i 'hexaméthylène- phosphorotriamide, le HMPT permettant l'alcoylation sélective. La base utilisée dans cette étape est de préférence un amidure tel que le diisopropylamidure de lithium. Compte tenu du fait que,parmi les dérivés de type aspidospermane ceux qui sont plus particulièrement intéressants sont ceux dans lesquels le radical R2 est un radical éthyle, on utilisera de préférence à titre d'agent d'alcoylation un halogénure d'éthyle, par exemple l'iodure d'éthyle. L'étape c) qui consiste en une alcoylation de l'indoloquinolizine-tétracyclique de formule générale (5) est conduite de préférence dans un solvant qui peut être l'éther ou le tétrahydrofuranne, en présence d'un excès de l'agent de réaction, par exemple le diméthylsulfoxyde, dans ces conditions l'anion de cette étape sera l'anion dérivé du diméthylsulfoxyde. Afin de préparer 1' anion de 1' étape c), on peut faire réagir une base telle que le butyl lithium ou l'hydrure de sodium sur le dimêthylsulfoxyde ou sur d'autres sulfoxydes diversement subs titués. L'étape d) est un réarrangement du composé de formule (6) pour obtenir le composé de formule (7). Ce réarrangement impliquant le noyau indolique est effectué par traitement avec un acide, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique,ou un acide organique tel qu'un acide sulfonique ou halogénosulfonique, par exemple un acide alkyle ou arylsulfonique, ou bien encore à l'aide d'un acide carboxylique tel que les acides alcanecarboxyliques ou halogénoalcanecarboxyliques ; il est possible également d'utiliser les anhydrides ou des chlorures d'acide dérivés de ces acides, par exemple les anhydriques acétiques ou trifluoroacétiques. Le solvant utilisé dans cette étape est de préférence un halogénoalcane, par exemple le dichlorométhane. Ce réarrangement conduit à un dérivé pentacyclique de formule (7). Dans l'étape e) on utilise de préférence à titre de borohydrure les borohydrures de sodium ou de potassium et en particulier les cyanoborohydrures de sodium, cette réduction est conduite de préférence dans un solvant hydroxylé tel qu'un alcool, par exemple le méthanol. La réduction de l'étape f) est conduite en présence de nickel de Raney ou de sodium dans l'ammoniac liquide, lorsque l'on utilise le nickel de Raney le solvant est de préférence une cétone telle que l'acétone. Les composés de formule (1) ainsi obtenus peuvent être traités par les procédés décrits dans les articles de Büchi précités afin d'obtenir tant la vindoline que la vindorosine ou leurs dérivés. La présente invention concerne également, à titre d'intermédiaires de synthèse, les composés de for mules(4) et (5),en particulier ceux dans lesquels R1 est H ou CH3 0 R3 est CH3 ou H R4 est H ou C 2H5 R2 est H ou C2H5 R11 est un radical (C1-C-alcoxy)carbonyle. R5 est H. EXEMPLE 1 Préparation d'un composé de formule (1) dans laquelle R1 = R4 = R5 = H, R2 = C2H5 R3 = CH3 R6=R7=H et la ligne pointillée représente une double liaison a) Préparation des indoloquinolizidines de formule (4) A une solution d'imine de formule (2) dans laquelle RI = H , R3 = CH3 (l,lg, 5,97 mmoles) dans le chlorobenzène (40 ml) on ajoute le diène de formule (3) dans laquelle R = R5 = H, R11 = C02CH3 , (1,5 g, 13,4 mmoles). Le mélange est chauffé sous argon à 1200C pendant 4 heures sous agitation. Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographie rapidement sur colonne de silice (Kieselgel Merck, 70-230 mesh). L'élution par un melange chlorure de méthylènepentane, 1-1, puis par du chlorure de méthylène fournit 1,25 g du mélange de trois composés de formule (4) ; rendement 718. b) Ce mélange (0,27 g, 0,91 mmole) est directement soumis à l'alkylation : A 1,2 mmole de n-butyllithium, refroidi sous argon à - 70 C, on ajoute, sous agitation, 0,19 ml (1,3 mmole) de diisopropylamine et 1 ml de THF anhydre. Après 5 minutes d'agitation à - 700C, le mélange est porté 10 minutes à température ambiante (200C) puis refroidi à - 700C avant addition de 0,3 ml de HMPT. Après 30 minutes d'agitation à - 700C, le mélange est ajouté à une solution des trois composés de formule (4)(0,27g, 0,91 mmole) dans du THF anhydre (1 ml) maintenue sous argon à - 70UC. Le milieu réactionnel est agité pendant 10 minutes à cette température puis porté à OOC, avant l'addition de 150 l d'iodure d'éthyle. Après 10 minutes d'agitation à OOC, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après dilution par de l'eau distillée, le produit est extrait par du chlorure de méthylène. Après traitements habituels, le résidu est purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice neutre (éluant CH2Cl2-CH30H, 99,5-0,5 ou AcOEt-pentane, 1-1 - cuve saturée de vapeur de NH3).On obtient ainsi 297 ml (rendement quantitatif) du composé de formule ( 5) dans laquelle R2 = C2H5 IR (CHCl3 film) : 2950, 1720 cm-1 RMN du 1H (400 MHz CDCl3, 6 = Oppm, TMS, JHz) 7,42 (d, 1H, J = 8) et 7,25 (d, 1H, J = 8) : C9-H et C12-H 7,10 (dd, 1H, J X 8) et 7,04 (dd, 1H, J X 8): C10-H et C11-H 5,98 (2H, C14-H et C15-H) ; 4,06 (s, 1H, C21-H) 3,68 (s, 3H, Na-CH3) ; 3,17 (s, 3H, C02CH3) ; 2,18 (m, 1H, C19-Ha) ; 1,78 (m, 1H, C19-Hb) ; 0,96 (t, 3H, J = 7, C18-H). SM pics à m/z : 324 (M ), 184 (100 %). c) Préparation du composé de formule (6) dans laquelle Rg = CH3 10 A une solution de 0,58 ml de DMSO dans 25 ml de THF anhydre, maintenue sous argon à - 20 C. on ajoute goutte à goutte 5 ml de solution 1, 6 M de n-butyllithium (dans l'hexane) et on laisse remonter la température à - 100C pendant 10 minutes. Le milieu-est refroidi à - 200C avant l'addition de 6 ml de DMSO ; on ajoute ensuite goutte à goutte une solution du composé de formule (5 ) (820 mg, 2,53 mmoles) dans du THF anhydre (10 ml). Après 1 heure d'agitation à température ordinaire, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium avant d'extraire par du chlorure de méthylène. Le. résidu obtenu après traitements habituels est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant CH2Cl2-CH3OH, 92-8). Le composé de formule (6) est isolé sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (700 mg, rendement 75 %) : IR (CHCl3 film) : 2950, 1690 cm 1 SM pics à m:z : 370 (M++), 307, 184, 183. d) Préparation du composé de formule (1) dans laquelle R = CH3 la ligne pointillée est une double liaison d 14, 15 A une solution de composé de formule (6) (130 mg, 0,35 mmole) dans du THF (10 ml), maintenue sous argon, on ajoute sous agitation à température ordinaire 280 mg d'acide tosylique et 10 gouttes d'eau distillée. Le mélange est porté à reflux jusqu'd disparition du produit de départ en CCM. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée deux fois par une solution aqueuse de Na2C03 à 10 % et une fois par de l'eau distillée. Après traitements classiques et purification par filtration sur colonne de silice (éluant CH3CO2C2H5-CH3OH, 95-5), on isole 90 mg (rendement 73 %) de composé de formule (7) IR (CH2Cl2 film) : 3100, 2800, 2600, 1705, 1640 cm 1 UV (CH3OH, #max nm (#) : 224 (15500), 249 (18300), 300 (9000), 372 (20500), (CH30H milieu acide acide) : 222 (13800), 248 (18000), 296 (9000), 378 (18500), SM (haute résolution) m/z i 352 (C21 H24N20S) 305 (C20H21N2O, 100 %), 265 (C18H21N2), 198 (C13H12NO), 134 (C9H12N), 122 (C8H12N), 107 (C7H9N), RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : 7,24, 6,98 (dd, 1H) et 6,87 (d, 1H) : protons aromatiques ; 6,00 (d, 1H, J14,15 = 10,5, C15-H), 5,85 (dd, 1H, J14,15 = 10,5 et J3,14 X 4,5, C14-H), 3,80 (s, 3H, Na-CH3), 3,39 (dd, 1H, J3a,3b = 16,5 et J3a,14 =4,5, C2-Ha), 3,08 (d, 1H, J3a,3b =16,5 C -H ), 2,97 (dd, 1H, C5-Ha), 2,81 (s, 1H, C21-H), 2,60 (m, 1H, C5-Hb ou C6-Ha), 2,12 (s, 3H, S-CH3), 2,02 (m, 1H, C6Ha ou C5-Hb), 1,77 (dd, 1H, J6a,6b = 12 et J5,6 = 4,5, C6-Hb), 1,07 (q, 2H, J = 7, C19-H), 0,6 (t, 3H, J = 7, C18-H). e) Préparation du composé de formule (7) dans laquelle la ligne pointillée représente une simpIeliaison. A une solution du composé de formule (7) (39 mg, 0,11 mmole) dans du méthanol (2,5 ml), maintenue sous argon, on ajoute sous agitation 0,2 ml d'acide trifluoroacétique et 23 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après 5 minutes, le milieu réactionnel est alcalinisé et extrait par du chlorure de méthylène.La purification du produit brut par CCE de silice (éluant : CH2Cl2) fournit 35 mg (rendement 89 %) de composé de formule (1) IR : 1705 cm 1, 1600 UV (CH30H) : 252, 305 ; (CH30H milieu acide) : 248, 302 SM : m/z : 354 (M ), 266 (100 %), 158, 135, 122, 121, 107 RMN (400 MHz, CDCl3) : 7,11 (1H) et 6,75 (dd, 1H, J = 8) C10-H et C11-H), 7,10 (1H) et 6,45 (d, 1H, J = 8):Cg-H et C12-H, 5,82 (ddd, 1H, J14,15 = 10, J3a,14 = 5 et J3b,14 = 1,5, C14-H), 5,39 (d, 1H, J14,15 = 10, C15-H), 5,26 (d, 1H, J @ 2 Hz), 3,62 (d, 1H, C2-H), 2,89 (s, 3H, Na-CH3), 2,32 (s, 1H, attribué à C21-H), 2,15 (s, 3H, SCH3), 1,55 et 1,28 (m, C19-H), 0,36 (t, 3H, J18,19 7, C18-H). f) Préparation du composé de formule (1) dans laquelle R1 = R6 = R7 = R4 = R5 = H R3 = CH3 R2 =C2H5 la ligne pointillée est une double liaison A une solution de 10 mg (0,028 mmole) du composé de formule (1) obtenu à c) dans l ml d'acétone, on ajoute un excès de nickel de Raney en suspension dans l'éthanol. Le mélange est porté à reflux pendant 20 minutes. Après filtration on obtient 8 mg (rendement 92 %) du composé de formule (l) identique à l'intermédiaire décrit par Büchi. Ce produit conduit, grâce à la fin de la synthèse de Büchi, à la vindorosine avec un rendement de l'ordre de 20 z (rendement de la synthèse de Büchi 0,7 %). A partir de cet intermédiaire on peut préparer, comme cela est décrit par Büchi, la vindorosine en trois étapes 1) par action de (CO2Me)2 en présence d'une base, 2) Puis traitement avec H202, et 3) réduction/acétylation. Les conditions précises de ces réactions pourront être trouvées dans les -articles mentionnés précédemment. EXEMPLE 2 Préparation-de l'indoloquinolizidine de formule (1) dans laquelle R4 = R5 = R7 = H R3 = CH3 R2 = C 5 R1 = OCH3 r6 = -SCH3 a) Préparation des indoloquinolizidines de formule t4) A une solution d'imine de formule (2) dans laquelle R1 = OCH3, R3 = CH3 (0,45 g, 2,1 mmoles) dans le chlorobenzène (20 ml), on ajoute le diène de formule (3) dans laquelle R4 = R5 = H, R11 2 C02CH3 (0,65 g 5,8 mmoles). Le mélange est chauffé sous argon à 120 C pendant 8 heures sous agitation.Le solvant est ensuite évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatographié rapidement sur colonne de silice (Kieselgel Merck, 70-230 mesh). L'elution par un mélange chlorure de méthylène-pentane, 1-1, puis par du chlorure de méthylène fournit 0,445 g du mélange de trois composés de formule (4), rendement 65 %. b) Ce mélange (0,40 g, 1,2 mmole) est directement soumis à l'alkylation : A une solution de 0,8 ml (5,47 mmole) d'isopropylamine dans 5 ml de THF anhydre refroidie sous argon à - 500C, on ajoute, sous agitation, 4 ml de butyllithium (1,5 M dans l'hexane). Après 5 minutes d'agitation à - 500C, le mélange est porté 10 minutes à température ambiante (200 C) puis refroidi à - 500C avant addition de 1,3 ml de HMPT. Après 30 minutes d'agitation à - 500C, on ajoute une solution des trois composés de formule (4) (0,40 g, 1,2 mmole) dans un mélange de THF anhydre-HMPT (10 ml) maintenue sous argon à - 500C. Le milieu réactionnel est agité pendant 15 minutes à cette température puis porté à 0 C avant l'addition de 0,3 ml d'iodure d'éthyle.Après 10 minutes d'agitation à OOC, on ajoute une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après dilution par de l'eau distillée, le produit est extrait par du chlorure de méthylène. Après traitements habituels, le résidu est purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice neutre (éluant : CH2Cl-CH3OH, 97-3 ou AcOEt-hexane, 75-25 - cuve saturée de vapeur de NH3)-. On obtient ainsi 160 mg (rendement 37 %) du composé de formule (5) dans lequel R2 = C2H5. IR (CH2Cl2 film) : 3320, 2910, 1720, 1660, 1620 cm-1 UV (CH3OH # max nm) : 233, 278, 296 SM : 354 (M ), 214 (100 %). c) Préparation du composé de formule (6) dans laquelle Rg = CH3 R10 = H A une solution de 0,105 ml de DMSO dans 5,25 ml de THF anhydre, maintenue sous argon à - 200C, on ajoute goutte à goutte 0,88 ml de solution 1,6 m de n-butyllithium (dans l'hexane) et on laisse remonter la température à - 10 C pendant 10 minutes. Le milieu est refroidi à - 200C avant l'addition de 1,75 ml de DMSO ; on ajoute ensuite goutte à goutte une solution du composé de formule (5) (140 mg, 0,39 mmole) dans du THF anhydre (1,5 ml). Après l heure d'agitation à température ordinaire, on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium avant d'extraire par du chlorure de méthylène. Le résidu obtenu après traitements habituels est purifié par chromatographie sur couche épaisse de silice (éluant : CH3C02C2H5, cuve saturée de vapeur de NH3. Le composé de formule (6) est isole sous forme d'un mélange de diastéréoisomères (136 mg) - rendement 86 % IR : 3400, 2920, 1695, 1620 cm SM m/z = 400 (M+ faible) 292, 277, 214 (100 %) 213, 187 d) Préparation du composé de formule (7) dans laquelle R = CH3 la ligne pointillée est une double liaison a 14,15 A une solution de composé 6) (120 mg, 0,3 mmole) dans du THF (9 ml), maintenue sous argon, on ajoute sous agitation à température ordinaire 240 mg d'acide tosylique et 9 gouttes d'eau distillée. Le mélange est porté à reflux jusqu'à disparition du produit de départ en CCM.Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène. La solution est lavée deux fois par une solution aqueuse de Na2C03 à 10 % et une fois par de l'eau distillée. Après traitements classiques et purification par filtration sur colonne de silice (éluant : CH3C02C2H5 cuve saturée de NH3), on isole 80 mg (rendement 70 %) de composé (7) IR (CH2Cl2 film) : 2910, 1700, 1625 cm 1 + SM pics à m/z : 382 (M ), 335 (100 %), 228, 188, 134, 122. e) Préparation de composé de formule (7) dans laquelle la ligne pointillée représente une simple liaison A une solution de composé (6) (42 mg, 0,11 mmole) dans du méthanol (2,5 ml), maintenue sous argon, on ajoute sous agitation 0,2 ml d'acide trifluoroacétique et 23 mg de cyanoborohydrure de sodium. Après 5 minutes le milieu réactionnel est alcalinise et extrait par du chlorure de méthylène.La purification du produit brut par CCE de silice (éluant CH2Cl2) fournit 40 mg (rendement 95 %) du composé (7) dans lequel R6 est SCH3 IR : 1705 cm-1, 1600 UV (CH30H) : 252, 305 nm (CH3OH milieu acide) : 248, 302 SM m/z : 354 (M+), 266 (100 %) 158, 135, 122, 121, 107 RMN (400 MHz, CDCl3) : 6,98 (d, 1H, J = 8,2, C9-H); 6,29 (dd, 1H, J9,10 = 8,2 et J10,12 = 2,2, C10-H), 6,02 (d, 1H, J10,12 = 2,2, C12-H), 5,82 (ddd, 1H, J14,15 = 10, J3,14 = 5 et 1,5, Cl4-H), 5,40 (d large, 1H, J14,15 = 10, C15-H), 5,29 (d, 1H, J = 2, attribué à C16-H), 3,77 (s, 3H, C11-OCH3), 3,64 (d, 1H, J216 = 2, C2-H), 2,88 (s, 3H, Na-CH3), 2,14 (s, 3H, S-CH3), 1,58 et 1,27 (m, C19-H), , 0,40 (t, 3H, J18,19 J 7, C18-H). il s'agit d'un intermédiaire dans la synthèse de la vindoline. REVENDICATIONS l) Procédé de préparation de composés de formule générale (l) Dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe C1 -C4 alkyle, un groupe C2-C5 acyloxy ou un groupe C1-C4 alcoxy R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C4 alkyle, non substitué ou substitué par radical hydroxy ou C1-C4 alcoxy R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4 alkyle R4 représente un atome d'hyaogène, un groupe C1-C4 alkyle, un groupe hydroxyle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ; ou R4 et R5 représentent ensemble un radical époxy ; R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe C1-C4 aikylthio ou un groupe arylthio ; R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cl-C4 alcoxy)carbonyle ia ligne pointillée représente une double liaison éventuelle caractérisé en ce que a) on condense de la dihydro-B-carboline de formule générale (2) avec un diène de formule générale (3) dans laquelle R11 est un groupe cyano, formyle, acétyle, (Cl-C4 alcoxy)carbonyle ou nitro, pour obtenir un composé de formule générale (4) b) pour obtenir un compose dans lequel R2 est un radical C1-C4 alcoyle, on alcoyle le composé de formule (4) par l'halogénure d'alcoyle correspondant en présence d'une base pour obtenir le composé de formule générale (5) c) on alcoyle par un anion d'un dialkylsulfoxyde ou d'un arylalkylsulfoxyde le composé de formule générale (5) ou de formule générale (4) dans lequel R11 est un groupe alcoxycarbonyle pour obtenir un composé de formule générale (6) dans laquelle Rg est un groupe C1-C4 a lkyl ou aryl et R10 est un atome d'hydrogène, un groupe C1-C4 alkyle ou (C1-C4 alcoxy) carbonyle, et on hydrogène éventuellement la double liaison 14,15 d) on traite le composé de formule (6) par un acide, un chlorure ou un anhydride d'acide pour obtenir un produit réarrangé de formule (7) dans laquelle la ligne pointillée représente une double liaison lorsque R10 est l'hydrogène ou bien R12 est un radical C1-C4 alkyle ou (C1-C4 alcoxy) carbonyle correspondant à R10 différent de l'hydrogène e) on réduit le composé de formule (7) lorsqu'il présente une double liaison t 20, 15 par un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux pour obtenir un composé de formule (1) dans lequel R6 est un groupe alkythio,arylthio, ou f) on hydrogénolyse le composé obtenu précédemment, pour obtenir un composé de formule (1) dans lequel R6 est l'hydrogène 2) Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'étape a) est conduite dans un solvant aromatique. 3) Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'étape a) est conduite en présence d'un acide-de Lewis. 4) Procédé selon l'une des revendications î à 3, caractérisé en ce que l'étape b) est conduite dans un solvant aprotique polaire. 5) Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que dans l'étape b) la base utilisée est un amidure. 6) Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce-que dans l'étape b) l'agent d'alcoylation est un halogénure d'éthyle. 7) Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que dans l'étape c) l'anion est préparé par action dubutyl lithium ou de l'hydrure de sodium sur un sulfoxyde. 8) Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'acide utilisé dans l'étape d) est choisi parmi l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques, halogénosulfoniques, les acides carboxyliques et les anhydrides de ces acides. 9) Procédé selon l'une des révendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'étape d) est conduite dans un solvant halogénoalcane. 10) Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que dans l'étape e) on utilise un borohydrure de sodium ou de potassium dans un solvant hydroxyle. 11) Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la réduction de l'étape f) est effectuée par le nickel de Raney ou le sodium dans l'ammoniac liquide. 12) Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que l'étape f) est conduite en présence de nickel de Raney dans une cétone. 13) A titre d'intermédiaires de synthèse, les composés de formule (5) qui peuvent être éventuellement saturés en 14,15. 14) A titre de composés intermédiaires selon la revendication 13, les composés dans lesquels R1 est H ou CH30 R3 est CH3 ou H R4 est H ou C2H5 R2 est H ou C2H5 R11 est un radical (C1-C4 alcoxy)carbonyle R5 est H.