Brevet FR2531713A2 — publié le 19840217

FR 2531713 A2 19840217 FR 8213980 A 19820811 l La présente Addition est relative à des nouvelles compositions à base de 5-hydroxytryptophane ( 5 HTP) et à leur procédé de préparation, conform au Brevet Principal. Le Brevet Principal a notamment pour objet de nou- velles compositions pharmaceutiques capables de corriger le déficit du métabolisme de la sérotonine, caractérisée en ce qu'elles sont constituées par une association de 5-HTP avec des dérivés des bases puriqus et/ou pyrimidique et/ou pyri- diques En poursuivant l'étude de ces remarquables médicament la Demanderesse a pu constater que le complexe Inosine-5-HTP et notamment le complexe Inosine -(L) 5-HTP triple les taux cérébraux du 5-HTP et de l'acide 5-hydroxy-indolacétique ( 5-HIAA) qui est le métabolite principal de la sérotonine. La diminution de prise en 5-HTP n'est pas seulement intéres- sante du point de vue économique, mais elle a également un important avantage clinique, puisque l'on sait que l'adminis- tration prolongée de fortes doses de 5-HTP entraîne souvent des lésions rénales. Cette excellente réponse pharmacologique du comple- xe Inosine -(L) 5-HTP et la quasi absence d'activité du (D) 5-HTP a amené la Demanderesse à étudier un nouveau procé- dé simple et économique de préparation du complexe Inosine -(L) 5-HTP et ceci à partir d'un produit industriel racémique à savoir le (D-L) 5-HTP. L'on sait que les procédés de séparation des iso- mères optiquement actifs à partir d'un mélange racémique d'un acide aminé font intervenir des techniques et des réactifs coûteux Ainsi, par exemple, pour isoler le (L)5-hydroxytryp- tophane du mélange racémique KYOWA HAKKO KOGYO (Brevet Japo- nais 75 58061) fait réagir le D-thréo-l (paranitrophényl) 2- amino 1,3 propane diol L'isomère -L de ce dernier réactif est également utilisé par SANKYO (Brevet japonais 73 91063) pour séparer les diastéréoisomères du (DL)5-HTP après blocage des fonctions réactives RINDERKNECHT ZHELV CHIM ACTH 47 ( 8) 2403 ( 19) _/ utilise successivement la quinine et la qui- nidine pour séparer les deux diastéréoisomères. Toutes les techniques de l'Art antérieur préconi- sent donc de bloquer les fonctions réactives du (DL)5-HTP, de faire agir un dérivé optiquement actif, de séparer les couples de diastéréoisomères, puis enfin de débloquer les groupes protecteurs L'ensemble de ces opérations est long et coûteux. La présente invention s'est par conséquent fixé pour but de pourvoir à un procédé de préparation du complexe Inosine -(L)5-HTP qui répond mieux aux nécessités de la pra- tique que les procédés antérieurement connus notamment en ce qu'il permet l'obtention de ce ccplexe sans la séparation préalable du dérivé (L). La présente invention a pour objet un procédé de préparation du complexe Inosine -(L)5-HTP pratiquement pur, caractérisé en ce que l'on fait réagir les quantités équi- moléculaires de l'inosine et du (DL)5-HTP du commerce en so- lution aqueuse à une température voisine de 70 C, en ce qu'on laisse refroidir le mélange réactionnel en 4 à 5 heures à la température ambiante puis on maintient pendant environ 48 heures, à une température voisine de 5 C et en ce que l'on sépare les cristaux purs du complexe Inosine -(L)5-HTP obte- nus. On obtient ainsi d'une manière simple et économique le diastéréoisomère L pur avec un rendement supérieur à 80 %. Il est, de plus, possible de récupérer l'isomère(Db-HTP et de le racémiser en (DL)5-HTP réutilisable dans une opération suivante. Conformément à l'invention, les eaux-mères restan- tes après la filtration des cristaux du complexe Inosine-(L) 5-HTP sont portées, pour effectuer la racémisation, à une température comprise entre 150 et 200 C pendant 3 à 5 heures. Selon un mode de réalisation particulièrement avan- tageux de l'objet de l'invention, avant de procéder à la ra- cémisation par chauffage, on isole le 5-HTP présent dans les eaux-mères par passage sur résines échargeuses d'ions du type acide fort, suivi d'une élution par une solution diluée d'hydrate d'hydrazine. Cette méthode de purification suivie de racémisa- tion permet d'éviter de fortes colorations dues au chauffage d'inosine. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre qui se réfère à un exemple de préparation du complexe recherché. Il doit être bien entendu, toutefois, que cet exemple est donné uniquement à titre d'illustration de l'ob- jet de l'invention, dont il ne constitue en aucune manière une limitation. Exemple de préparation On prépare 134 g d'inosine et 110 g de (DL)5-HTP que l'on ajoute à 20 litres d'eau portée à 70 Co On laisse revenir la température du mélange réactionnel en 5 heures à la température ambiante La cristallisation s'amorce sponta- nément puis elle est continuée par refroidissement à 5 C pen- dant 48 H On filtre les cristaux à + 5 C et on lave avec deux fois 500 ml d'eau glacée Après séchage, on obtient le complexe équimoléculaire pur de Inosine-(L)5-HTP (sous forme de cristaux monohydratés) avec un rendement de 83 % calculé par rapport au diastéréo- isomère (L) présent dans le 5-HTP racémique de départ. Les caractéristiques du produit obtenu sont t -z 5 = 37,7 C (C = 0,2 eau) point de fusion: 191 C teneur en eau (Karl FISCHER) = 3,5 %. Le dosage quantitatif des constituants par chroma- tographie liquide à haute performance indique: -HTP = 43,5 % Inosine = 53 % L'analyse élémentaire des éléments C, H et N est conforme à la composition: Inosine-5-HTP-1 H 20. La pureté optique du complexe (déterminé après iso- lement du 5-HTP sur résine cationique) est supérieure à 98 %. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses mnaos de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'ê- tre décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. RE VE N D I C AT I ON S 1 Procédé de préparation du complexe Inosine-(L) -HTP selon le Brevet principal, caractérisé en ce que l'on fait réagir les quantités équimoléculaires de l'inosine et du (DL)5-HTP du commerce en solution aqueuse à une tempéra- ture voisine de 70 C, en ce qu'on laisse refroidir le mé- lange réactionnel en 4 à 5 heures à la température ambiante puis en maintenant pendant environ 48 heures à une tempéra- ture voisine de 5 C et en ce que l'on sépare les cristaux purs du complexe Inosine-(L)5-HTP obtenus. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les eaux-mères restantes après la filtration des cristaux du complexe inosine-(L)5-HTP sont portées, pour effectuer la racémisation, à une température comprise entre 150 et 200 C pendant 3 à 5 heures. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que avant de procéder à la racémisation par chauffage, on isole le 5-HTP présent dans les eaux-mères par passage sur résines échangeuses d'ions du type acide fort, suivi d'une élution par une solution diluée d'hydrates d'hydrazine.