Brevet FR2528044A1 — publié le 19831209

l La présente invention est relative à de nouveaux dé- rivés de 4-aryl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, à un procédé pour les préparer et à des compositions pharmaceu- tiques les contenant. Des dérivés de 8-amino-4-aryl-2-alkyl-tétrahydro-iso- quinoléine dont le groupe amino est substitué par un groupe acyle dérivé d'un acide carboxylique aliphatique saturé ou insaturé, ne contenant pas plus de 6 atomes de carbone, un acide carboxylique aromatique ou un acide carboxylique aryla- liphatique contenant 7 à 10 atomes de carbone, sont décrits dans le Brevet britannique n 1 164 192 Ces composés présen- tent un effet thymoleptique et stimulateur du système nerveux central Des composés de structure similaire sont décrits dans les Demandes de Brevets allemands publiées avant examen n 1 670 848 et 1 795 829. La présente invention a pour objet de nouveaux dé- rivés de 4-aryl-2 méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine représentés par la formule générale I ci-après: R (I) a > N-CH 3 HN-CO-X et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue eharmaceutique,dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, unradical alkyle infé- rieur ou un atome d'halogène, et X est un groupe de formule générale ciaprès: -CH 2)n-NR R, -NH-R 3 ou OR o R et R n R 3 R nérale après: peuvent être identiques ou différents et représen tent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in- férieur ou R 1 et R forment conjointement avec l'a- tome d'azote adjacent auquel ils sont fixes, un cy- cle hétérocyclique saturé pentagonal ou hexagonal, qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe imino éventuel- lement substitué par un radical alkyle inférieur; est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4; est un groupe alkyle inférieur ou phényle éventuel- lement substitué et est un groupe alkyle inférieur, halogéno-alkyle in- férieur ou phényl-alkyle inférieur. Un sous-groupe préféré des composés de formule gé- (I) est représenté par la formule générale (IA) ci R (IA) N-CH 3 HN 1 CO 2/CH 2/NR HNCO_/CH 2 /1-NR R 1 2 (dans laquelle R, R 1, R et N sont tels que définis plus haut). Des représentants préférés des composés de formule générale (IA) sont les composés suivants: 8-(éthylamino-acétylamino)-4-(p-chloro-phényl)-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine; 8-(n-butylamino-acétylamino)-4-(p-chloro-phényl)-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine; 8-(éthylamino-acétylamino)-4-(p-tolyl)-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine; 8-(n-butylamino-acétylamino)-4-(p-tolyl)-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine; et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Un autre sous-groupe préféré des composés de formule générale (I) est représenté par la formule (IB) ci-après: R (IB) / N-CH 3 3 HN-CO-NH-R (o R et R sont tels que définis plus haut). Des représentants préférés des composés de formule générale (IB) sont les dérivés suivants: 8-(n-butyl-carbamoylamino)-4-(p-chloro-phényl)-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine; 8-(n-butyl-carbamoylamino)-4-(p-tolyl)-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine; et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Encore un autre sous-groupe préféré des composés de formule générale (I) correspond à la formule générale (IC) ciaprès R (IC) N N-CH 3 HN-COOR 4 (o R et R 4 sont tels que définis plus haut). Un représentant préféré des composés de formule gé- nérale (IC) est la 8-(éthoxycarbonylamino)-4-(P-chloro- phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique, en-particulier son chlorhydrate Ce composé et ses sels possèdent des propriétés thérapeutiques particuliè- rement avantageuses. Le terme "groupe alkyle inférieur" utilisé dans le présent contexte, se rapporte à des groupes aliphatiques à chaine droite ou ramifiée ayant 1 à 6 et en particulier 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, les radicaux méthyle,éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, etc Le terme "atome d'halogène" englobe les atomes de fluor, de chlore, de brome et d'iode Le noyau hétérocyclique saturé pentago- i 2 nal ou hexagonal formé par R, R et l'atome d'azote adja- cent auquel ils sont fixés, peut être, par exemple, un groupe pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpholino, pipérazino ou pipérazino dont l'atome d'azote est substitué (par exempleles groupes N-alkyl-, ou Nbenzyl-pipérazino, comme N-méthyl-pipérazino) Le symbole N est de préférence égal à 1 ou 2 Le substituant R est fixé de préférence en po- sition para du cycle phényle. R 3, en tant que groupe phényle éventuellement subs- titué, peut porter un ou plusieurs substituants identiques ou différents, comme un ou des atomes d'halogène (par exem- ple de chlore, de brome, d'iode) et/ou un groupe alkyle (par exemple, méthyle, éthyle, etc). Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale (I), peuvent être formés avec des acides organiques ou minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique Ainsi, les sels peuvent être formés avec des acides minéraux (par exemple, avec des acides halogènhydriques comme deschlorhydrates, des bromhydrates), des sulfates, des phosphates, etc ou des acides organiques (comme des formiates, des acétates, des pro- pionates, des lactates, des maléates, des tartrates, des ben- zoates, des salicylates, etc). Conformément à une autre caractéristique de la pré- sente invention, celle-ci a pour objet un procédé pour la préparation des composés de formule générale (I) dans la- quelle R est un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle, et X représente un groupe de formule générale -(CH 2)n-NR R 2, 3 42 n -NH-R ou -OR, o 1 2 Ret R peuvent être identiques ou différents et représen- tent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infé- rieur, ou bien R 1 et R 2 forment avec l'atome d'a- zote adjacent auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocyclique saturé pentagonal ou hexagonal qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe amino éventuel- lement substitué par un radical alkyle inférieur; n est un nombre entier égal à 1,2,3 ou 4; R 3 est un radical alkyle inférieur ou phényle éventuel- lement substitué et R 4 est un groupe alkyle inférieur, halo-alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, lequel procédé consiste: - a) pour préparer des composés de formule générale 1 2 (IA), (o R,R, R et N sont tels que définis plus haut), à faire réagir un composé de formule générale (II) ci)après N N-CH 3 HN-CO-/CH 2/n-Hlg (dans laquelle Hlg représente un atome d'halogène et R et n sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci, avec une amine de formule générale (III) ci-après NER 1 R 2 (III) (o R 1 et R sont tels que définis plus haut) ou un sel de -celle-ci; ou bien b) pour préparer'des composés de formule générale IB (o R et R sont tels que définis plus haut), b 1) à faire réagir un composé de formule générale (IV) ci-après: R (IV) N-CH 3 NH 2 (o R est tel que défini plus haut) avec un isocyanate repré- senté par la formule générale (V) ci-après: R 3-NCO (V) (o R est tel que défini plus haut), ou b 2) à soumettre un composé de formule générale (VI) ci-après: R (VI) N-CH 3 HN-CO-NH-R 3 (o R et R sont tels que définis plus haut) à une cyclisa- tion;,ou c) pour préparer des composés de formule générale (IC) (o R et R sont tels que définis plus haut), cl) à faire réagir un composé de formule générale (IV) (o R est tel que défini plus haut) avec un halogéno- formiate de formule générale (VII) ci-après: Hlg-COOR 4 (VII) (o Hlg est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, et R 4 est tel que défini plus haut); ou c 2 > à soumettre un composé de formule générale (VIII) ci-après R -H-CH (VIII) N-CH 3 HN-COOR 4 (o R et R sont tels que définis plus haut> à une cyclisa- tion, et si cela est désiré, à convertir un composé de for- mule générale (I) en l'un de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. Conformément au procédé a) de la présente inven- tion, on fait réagir un composé de formule générale (II) ou un sel de celui-ci, avec une amine de formule générale (III) ou un sel de celle-ci Cette réaction peut être de préféren- ce réalisée dans un solvant organique inerte Comme milieu réactionnel, on peut utiliser de préférence des alcools aliphatiques, en particulier du méthanol ou de l'éthanol La réaction peut être réalisée à température élevée, de préfé- rence au point d'ébullition du mélange réactionnel. Les matières de départ de formules générales (II) et (III) peuvent également être utilisées sous la forme de leurs sels d'addition d'acides (par exemple, des chlorhydrates). Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes Ainsi, on peut procéder en chassant le solvant par distillation et isoler le produit par extraction par un solvant organique. Les matières de départ de formule générale (II), peu- vent être préparées à partir des composés de formule généra- le (XI) ci-après R R HO-CH (XI) N-CH 3 NH 2 (o R est tel que défini plus haut) par deux méthodes Conformément à la première méthode, un composé de formule générale (XI) est soumis à une cyclisation et on fait réagir le composé de formule générale (IV) ainsi obtenu avec un halogénure d'acide de formule générale (X) ci-après Hlg (CH 2) -CO-Hlg (X) (o Hlg est tel que défini plus haut et Hlg est un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore). La cyclisation des composés de formule générale (XI) peut être effectuée dans un solvant organique inerte Comme milieu de réaction, on peut utiliser des hydrocarbures halo- génés (par exemple du chlorure de méthylène, du chloroforme, etc) La réaction peut être accomplie en présence d'un catalyseur acide On peut utiliser dans ce but des acides mi- néraux (par exemple, de l'acide sulfurique, de l'acide poly- phosphorique ou des polyphosphates, etc) La réaction a déjà lieu à basse température, par exemple à O o 5 C. La réaction du composé de formule générale (IV) ainsi obtenu avec le chlorure d'w-halogéno acide de formule générale (X) peut être réalisée dans un solvant organique inerte Comme milieu de réaction, on peut utiliser de préfé- rence des hydrocarbures aromatiques (par exemple, du benzè- ne, du toluène, du xylène, etc) La réaction peut'être avantageusement effectuée à température élevée, de préféren- ce au point d'ébullition du mélange réactionnel La réaction peut être accomplie en présence d'un agent de fixation d'a- cide (par exemple une base organique tertiaire, comme la triéthylamine, la quinoléine, etc). Le composé de formule générale (II) peut être isolé du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple, filtration, cristallisation, etc). Les composés bruts de formule générale (Il) peuvent être directement utilisés pour la préparation des composés de formule générale (I) sans purification. Conformément à une autre méthode, les matières de départ de formule générale (Il) peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule générale (XI) avec un halogénure d' -halogéno-acide de formule générale (X) en sou- mettant le composé de formule générale (IX) ci-après R (IX) HO-CH N-CH 3 HN-CO-/CH 2/n-Hlg ainsi obtenu à une cyclisation (R, Hlg et N étant tels que définis plus haut). La réaction des composés de formules générales (XI) et (X) peut être effectuée d'une manière analogue à celle des composés de formules générales (IV) et (X) La cyclisation du composé de formule générale (IX) peut être effectuée d'une façon analogue à celle qui est réalisée pour la cyclisation des composés de formule générale (XI). Les composés de formules générales (IV) et (XI) soit sont connus (Brevet britannique n 1 64 192), soit peu- vent être préparés selon des méthodes connues. Conformément au procédé b 1) de la présente inven- tion, on fait réagir un composé de formule générale (IV) avec un isocyanate de formule générale (V) La réaction est effec- tuée dans un solvant organique inerte Comme milieu de réac- tion, on peut utiliser de préférence des hydrocarbures aroma- tiques (par exemple du benzène, du toluène, du xylène, etc). La réaction peut être réalisée à chaud, de préféren- ce au point d'ébullition du mélange réactionnel. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes Ainsi, on peut évaporer le solvant et purifier le résidu par des méthodes chromatogra- phiques. Les matières de départ de formule générale (IV) peuvent être préparées par cyclisation des composés de for- mule générale (XI). Conformément au procédé b 2), un composé de formule générale (VI) est soumis à une cyclisation La cyclisation est effectuée en présence d'un catalyseur acide On peut uti- liser dans ce but des acides minéraux (par exemple, l'acide 1 o sulfurique, l'acide polyphosporique, etc) ou des acides de Lewis (par exemple, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le chlorure de zinc, le chlorure d'étain, etc} L'acide sulfurique constitue un catalyseur acide particuliè- rement utile La réaction est effectuée dans un solvant or- ganique, de préférence dans un hydrocarbure halogéné (par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc) La température de réaction dépend de l'activité du catalyseur. Si l'acide sulfurique est utilisé comme catalyseur, la réac- tion a rapidement lieu déjà à basse température, par exemple à O 60 C. Le mélange réactionnel peut être traité selon des méthodes connues en elles-mêmes Si l'acide sulfurique est utilisé comme catalyseur, le mélange réactionnel acide est versé sur de la glace, le mélange obtenu est alcalinisé et le produit est isolé par extraction Comme agents d'extraction, on peut utiliser de préférence des hydrocarbures halogénés (par exemple, le chloroforme). Les matières de départ de formule générale (VI) peu- vent être préparées en faisant réagir un composé de formule générale (XI) avec un isocyanate de formule générale (V) La réaction est effectuée d'une manière analogue à celle du procédé b 1) de la présente invention. Conformément au procédé c 1) de la présente inven- tion, on fait réagir un composé de formule générale (IV) avec un halogénoformiate de formule générale (VII) On préfère utiliser des composés de formule générale (VII) dans laquelle Hlg est un atome de chlore La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte Comme milieu de réaction, on peut utiliser de préférence, des hydrocarbures aromatiques (par exemple du benzène, du toluène, du xylène, etc) La réaction peut être accomplie de préférence à température éle- vée, en particulier au point d'ébullition du mélange réaction- nel La réaction peut également être effectuée en l'absence d'un solvant La réaction peut être de préférence réalisée en présence d'un agent de fixation d'acide, tel que des amines tertiaires, par exemple, la triéthylainine ou la quinoléine. Le mélange réactionnel peut être traité selon des mé- thodes connues en elles-mêmes Ainsi, on peut procéder par éva- poration du mélange réactionnel, alcalinisation du rédidu (par exemple, avec de l'hydroxyde d' ammonium) et extraction du com- posé désiré de formule générale (I) par un solvant organique (par exemple, le chloroforme). Les composés de formule générale (IV) utilisés comme matière de départ, peuvent être préparés en soumettant un com- posé de formule générale (XII) à une cyclisation. Conformément au procédé c 2) de la présente invention, on soumet un composé de formule générale (VIII) à une cyclisa- tion La cyclisation peut être effectuée en présence d'un ca- talyseur acide, par exemple des acides minéraux (comme de l'a- cide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide polyphosphori- que, etc) ou des acides de Lewis (par exemple du chlorure d'aluminium, du trifluorure de bore, du chlorure de zinc ou d'étain, etc) On peut travailler de façon particulièrement avantageuse en présence d'acide sulfurique comme catalyseur. La réaction est effectuée dans un solvant organique inerte Comme milieu de réaction, on peut utiliser des hydro- carbures halogénés (par exemple, du chlorure de méthylène, du chloroforme, etc) La température de réaction dépend de l'activité du catalyseur; la réaction peut être généralement effectuée entre 0-80 'C. Les composés de formule générale (I) peuvent être isolés par des méthodes connues en elles-mêmes Si de l'acide sulfurique est utilisé comme catalyseur, on peut procéder de préférence en versant la solution d'acide sulfurique sur de la glace, en alcalinisant le mélange et en purifiant le composé de formule générale (I) par extraction par un solvant organi- que (par exemple du chloroforme). Les matières de départ de formule générale (VIII) peuvent être préparées en faisant réagir un composé de formule générale (XI) avec un halogènoformiate de formule générale (VII) La réaction peut être réalisée d'une façon analogue à celle du procédé c 1). Les composés de formule générale (VIII) ainsi obte- nus peuvent être soumis à une cyclisation après ou de préfé- rence sans isolation. Les composés de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides for- més avec des acides acceptables du point de vue pharmaceutique. La formation de sel peut être effectuée par des méthodes usuel- les et généralement connues Ainsi, on peut procéder de préfé- rence en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec l'acide correspondant, dans un solvant organique inerte convenable L'acide est de préférence utilisé en quantité stoéchiométrique On peut aussi libérer le composé de formule générale (I) à partir d'un sel inacceptable du point de vue pharmaceutique, à l'aide d'une base forte et faire réagir la base libre de formule générale (I) avec l'acide correspondant acceptable du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux composés de formule générale (I) et leurs sels d'addition d'acides acceptablesdu point de vue pharmaceutique, possèdent des propriétés pharmaceutiques utiles et exercent des effets particulièrement intéressants sur le sys- tème nerveux central. Les composés conformes à la présente invention sont particulièrement utiles en tant que constituants actifs dans -15 des agents antidépresseurs et des agents antiparkinsonniens. Conformément à une autre caractéristique de la pré- sente invention, celle-ci a pour objet des compositions phar- maceutiques comprenant un ou plusieurs composés de formule gé- nérale (I) ou un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique de ceux-ci, en mélange avec des excipients et/ou des supports pharmaceutiques inertes convenables. Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous des formes convenant à l'administration orale (par exem- ple, comprimés, capsules, pilules, pilules dragéifiées, dra- * gées, solutions, émulsions, suspensions)ou parentérale (par exemple, injections) Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des supports usuels inertes, solides ou liquides (par exemple, talc, amidon, stéarate de magnésium, carbonate de ma- gnésium, carbonate de calcium, eau, alcools, polyalkilène gly- cols, etc) Les compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants pharmaceutiques (par exemple, des agents mouillants, des agents de désagrégation, des agents aromatisants, des agents correcteurs du gont, etc). Les compositions pharmaceutiques conformes à la pré- sente invention peuvent être préparées par des méthodes connues en elles-mêmes, de l'industrie pharmaceutique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre - L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exem- ples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'il- lustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. L'activité pharmacologique des composés conformes à la présente invention, est déterminée par les tests suivants 1) Toxicité aiguë: administration (s c) sous- cutanée, valeur de DL 50 mesurée après une période d'observa- tion de 96 heures. 2.) Dose s c qui inhibe la catalepsie induite par une dose de 13 vmoles/kg d'halopéridol, chez 50 % des souris. 3) La plus faible dose i p (intra-péritonéale) qui augmente encore ou diminue la mobilité spontanée des souris. 4.) Dose s c qui inhibe la catalepsie induite par une dose de 110 pmoles/kg de tétrabenazine, chez 50 % des sou- ris. 5) Dose s c qui inhibe la ptose induite par une do- se de 79 pmoles/kg de tétrabenazine, chez 50 % des souris. 6.) La plus faible dose s c qui empêche encore la diminution de la température rectale provoquée par l'adminis- tration d'une dose de 1,6 Lmoles/kg de réserpine. 7) La plus faible dose s c qui augmente encore la pression sanguine et l'effet de scillement de la membrane chez les chats. 8.) La plus faible dose s c qui induit encore une stéréotypie chez les rats. 9) La dose qui induit le comportement caractéristi- que de déplacement en rond après la lésion électrolytique de la substance noire. 10.) La dose qui induit une diminution notable du ni- veau de prolactine après un traitement de 4 jours par une dose de 0,073 pmole/kg d'oestradiol, chez les rattes ovariectomi- sées trois semaines plus tôt. Les composés d'essai suivants sont utilisés: Composé A = produit de l'Exemple 4 Composé B = produit de l'Exemple 8 Composé C = produit de l'Exemple 10 Composé D = produit de l'Exemple 11 Composé E = produit de l'Exemple 17 Composé F = produit de l'Exemple 18 Composé G = produit de l'Exemple 13 Composé H = produit de l'Exemple 12 Composé I = produit de l'Exemple 20 Nomifensine = composé de référence, à savoir la 8-amino-4phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, décrite dans le Brevet britannique n 1 164 192. Les résultats des tests sont résumés dans les Tableaux I et II ci-après. J TABLEAU I L 7 i -à u L COMPOSE T DE D'ESSA Il i 2 3 4 5 6 2 DE IT: DE+ 1 IT DE IT' DE IT DE IT -4 ionifensine 1128 56 20 28 + 40 37 30 492 268 28 40 1,6 A 653 86 8 206 3 62 il 43 15 86 8 j L R 195 428 5 342 6 321 6 267 742 1, C 686 53 13 42 16 51 1 r Vl 49 il 62 1,0 o D 637 48 13 > 40 E > 2049 246 8 31 ?'66 90 > 23 31 '66 > 205 2,7 F > 2566 N 14 212 43 ?'60 128 > 20 32 > 80 86 >? 30 >'1,7 G 664 29 23 10 66 71 9 5 133 21 32 0,4 H 706 33 21 l 22 32 99 7 12 59 44 16 0,3 I 2176 55 40 ' 7, 275 13 ' 17 1616 6 8, J u L Co NI Lh Pa Co CD k% 4 N TABLEAU II COMPOSE T E S T S d 'ESSAI d'ESSAI 7 8 9 10 Nomifensine 1,4 23 42 28 A 5,2 89 144 B 4,3 > 178 96 C 1,1 68 D 1,0 64 36 E 6,1 275 143 F > 11 178 107 G 2,1 108 H 2,2 183 I 1,3 21 39 26 Les données de toxicité aiguë sont déterminées chez la souris Les tests 2 à 6 sont également effectués chez les souris Les doses sont exprimées en gmoles/kg L'indice thérapeutique (I T) est le quotient de DL/DE. Dans le test 3: "+ = augmentation de la mobilité et " = diminution de la mobilité. Le signe " >" signifie qu'à la dose donnée, le composé est inactif. TBZ = Tétrabénazine Les tests 7 à 10 sont réalisés sur des chats et des rats, les doses sont exprimées en wmoles/kg. Les tests 2,8,9 et 10 conviennent pour l'évaluation de l'effet stimulant de la formation de dopamine des composés d'essai (agent antiparkinsonnien potentiel) Les tests 4,5, 6 et 7 fournissent des informations sur l'effet inhibiteur de la prise de catécholamine (activité antidéples- sive potentielle). Le composé de référence, la Nomifensine, est un agent antiparkinsonnien et antidépresseur bien connu. Les nouveaux composés de formule générale (I) n'augmentent pas la mobilité spontanée de la souris, contrai- rement à la Nomifensine qui l'accroît L'absence de cet effet stimulant psychomoteur analogue à celui de l'amphétamine, est favorable du point de vue thérapeutique. Le composé C surpasse l'activité de la Nomifensine dans trois tests Le composé D est plus actif que la Nomifensine dans plusieurs tests également et dans le test anti-réserpine, il présente un indice thérapeutique plus intéressant Les composés G et H présentent une activité très élevée et donnent un bon indice thérapeutique Le composé I possède des proprié- tés thérapeutiques remarquables Sa toxicité est bien plus faible et son activité est supérieure à celle de la Nomifensine- l'indice thérapeutique du composé I est environ 2 à 6,8 fois plus élevé que celui de la Nomifensine, dans les divers tests. En comparant le test anti-halopéridol de type géné- rateur de dopamine et l'activité anti-tétrabénazine étant caractéristique de l'effet antidépresseur, on peut établir que: Le quotient des valeurs de DE des colonnes 2 et 4 est le plus élevé pour le composé I ( 55: 13 = 4,2) Cela signifie que ce composé est relativement un antidépresseur plus fort qu'il n'est un agent antiparkinsonnien Ce quotient est élevé dans le cas de la Nomifensine ( 1,6), du composé D ( 1,8), du composé E ( 2,7) et du composé F ( 1,7). D'un autre côté, ce quotient est faible dans le cas des composés G et H, qui présentent une plus forte activité anti-dopamine, antipartkinsonnien. EXEMPLE 1 Maléate de 8-Zéthylamino-acétylamino 7-4-phényl-2-méthyl- 1,2,3,4-tetrahydro-isoguinoléine On fait réagir un mélange de 5,3 g ( 0, 015 mole) de eu '2 chlorhydrate de 4-phényl-8-(chloro-acétyl-amino)-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, 15 ml ( 10,4 g, 0,23 mole) d'éthylamine et 50 ml d'éthanol dans un tube scellé à 60 C, pendant 5 heures Le mélange réactionnel est évaporé, l'huile résiduelle ( 7,1 g) est triturée avec 50 ml d'eau, le mélange est alcalinisé par addition de 30 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidisse- ment Le mélange est extrait à 10 reprises par chaque fois une portion de 100 ml d'éther La solution étherée est séchée sur-du sulfate de sodium anhydre et évaporée L'huile rési- duelle est triturée avec de l'éther de pétrole On obtient ainsi 4,3 g ( 0,0133 mole) de 8-éthylamino-acétylamino-4- phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine brute sous la forme d'une poudre blanc-jaunâtre. La base ainsi obtenue est dissoute dans 30 ml d'éthanol et une solution de 1,6 g ( 0,01238 iole) d'acide maléique et ml d'éthanol lui est ajoutée Le produit précipité est séparé par filtration On obtient ainsi 5,2 g du produit dont le nom est indiqué dans le titre, P F 169 C Par recris- tallisation dans 50 ml d'éthanol, on obtient 4,7 g du composé pur Rendement: 71,2 %, P F 170 C Analyse: C 24 H 29 N 304 ( 439,515) Valeurs calculées: C% = 65,60 H% = 6,65 N% = 9,56 Valeurs trouvées: C% = 65,38 H% = 6,74 N% = 9,62 La 8-(éthylamino-acétylamino)-4-phényl-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine base fond à 111 C (à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole). Analyse: C 20 H 25 N 30 ( 323,439) Valeurs calculées: C% = 74,27 H% = 7, 79 N% = 12,99 Valeurs trouvées: C% = 74,41 H% = 7,97 N% = 13,13 La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: On dissout 31,9 g ( 0,09 mole) de maléate de 8- amino-4-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine dans 200 ml d'eau, puis on ajoute 500 ml d'éther et on al- calinise le mélange en ajoutant 150 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium sous refroidissement et agita- tion La phase éthérée est séparée et la couche aqueuse est à nouveau extraite à trois reprises par des portions successi- ves de 300 ml d'éther La solution éthérée réunie est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide ( 25 C/ Torr) L'huile jaune résiduelle ( 22,5 g) est dissoute dans 600 ml de benzène anhydre et une solution de 7,6 ml ( 11,4 g, 0,101 mole) de chlorure de chloroacétyle et 40 ml de benzène anhydre, est ajoutée goutte-à-goutte sous agitation Le mé- lange réactionnel est chauffé à reflux pendant 2 heures et refroidi Le produit précipité est filtré, lavé à trois re- prises avec des portions de 60 ml de benzène anhydre et à trois reprises avec des portions de 70 ml d'éther anhydre. On obtient ainsi 32 g d'une poudre blanche P F 217 C (dé- composition) Après recristallisation dans 230 ml d'éthanol, on obtient 25, 5 g du produit recherché sous la forme d'une poudre blanche Rendement: 81 %; P F 222 C (décomposi- tion). Analyse: C 18 H 20 C 12 N 20 (M = 351,278) Valeurs calculées: C% = 61,54 H% 5,74 N%-= 7,97 Cl%=:20,19 Cl-%= 10,09 Valeurs trouvées: C% = 61, 23 H% = 5,66 N% = 8,00 Cl%= 20,41 Cl-%= 10,17 La matière de départ peut aussi être préparée de la façon suivante: on dissout 3,12 g ( 0,012 mole) de N-L 2- amino-benzy 17-1-phényl-2-méthylamino-1-éthanol dans 70 ml d'éther anhydre, puis on y ajoute goutte-à-goutte 0,95 g ( 0,012 mole) de pyridine anhydre et ensuite 1,62 g ( 0,0144 mole) de chlorure de chloro- acétyle en agitant vigoureusement et en refroidissant avec de la glace à 3-6 C Le mélange réactionnel blanc-jaunâtre contenant un précipité est aqité à la température ambiante pendant 30 minutes, versé dans -100 ml d'eau clacée et extrait à trois reprises par des portions de 100 ml d'éther La solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre Pendant 30 minutes et __,_ 1 _ z_ évaporée sous vide sans chauffage Le composé N-chloro- acétylé brut ainsi obtenu est immédiatement soumis à une cyclisation. Le produit huileux obtenu dans le paragraphe précé- dent est dissous dans 30 ml de dichlorométhane, filtré et versé dans 20 ml d'acide sulfurique concentré Le mélange réactionnel est agité à 0-3 C pendant 15 minutes et l'agita- tion est poursuivie pendant 20 minutes supplémentaires Le mélange réactionnel est versé sur 100 g de glace et extrait à quatre reprises par des portions de 200 ml de chloroforme. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide On obtient ainsi 3,0 g d'une poudre orange Le produit est lavé à trois reprises avec des portions de 30 ml d'éther On obtient ainsi 2,3 g d'une poudre beige. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,6 g de 4-phényl-8-Lchloro-acétylamino 7-2-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine sous la forme d'une poudre blanche; rendement: 42,4 %; P F 240 C (décomposition). Analyse: C 18 H 19 Cl N 20 (M = 314,817) Valeurs calculées: C% = 68,67 H% = 6,08 N%= 8,90 C 1 %= 11,26 Valeurs trouvées: C% = 68,42 H% = 5,95 N%= 8, 96 Cl%= 11,12 1,5 g ( 0,00475 mole) de la base ci-dessus sont mis en suspension dans 5 ml d'éthanol, puis 5 ml d'éther saturé d'acide chlorhydrique sont ajoutés à chaud et la solution est rendue trouble par addition d'éther Le produit précipité est filtré à froid On obtient ainsi 1,5 g de chlorhydrate de 4-phényl-8-Zchloro-acétylamino 7-2-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine sous la forme d'une poudre blanche. Rendement: 38,2 %; P F 222 C (décomposition). EXEMPLE 2 Préparation du maléate de 4-1 hpnyl-2-méthyl-8-(isopro 1 yl- amino-acétylamino)-1 2-3 L 4-tétryahydro-isoguinoléine Un mélange de 4,27 g ( 0,0122 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 50 ml d'éthanol et 15 ml ( 10,4 g,0,176 mole) d'isopropylamine est chauffé à ébullition pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé et le résidu collant ( 6,5 g) est dissous dans 100 ml d'eau; puis, la solution est rendue alcaline par addition de 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 30 %, sous agitation et refroidissement La couche aqueuse est extraite à cinq reprises par des portions de ml d'éther et les solutions éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide L'hui- le jaune résiduelle ( 4,4 g) est dissoute dans 50 ml d'éthanol et une solution de 3,5 g ( 0,03 mole) d'acide maléique et de ml d'éthanol est ajoutée sous agitation Le produit pré- cipité est filtré à froid, lavé à deux reprises avec des por- tions de 10 ml d'éthanol ( 6 g) et recristallisé dans 45 ml d'éthanol On obtient ainsi 5,3 g du dimaléate; P F 1700 C. Le dimaléate ci-dessus est dissous dans 30 ml d'eau et additionné de 100 ml d'éther La solution est alca- linisée par addition de 10 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement La phase éthérée est séparée, la couche aqueuse est extraite à deux reprises par des portions de 100 mi et deux fois par des portions de 50 ml d'éther Les extraits éthérés réunis sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et l'éther est évaporé sous vide On obtient ainsi 3,15 g ( 9,35 millimoles) de la base brute (P F 890 C) Cette base brute est dissoute dans 47 ml d'éthanol et une solution de 1,1 g ( 9,45 milli- moles) d'acide maléique et 30 ml d'éther est ajoutée On obtient une poudre blanche ( 4,1 g) que l'on recristallise dans ml d'éthanol pour obtenir 3,45 G du produit dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 62,6 %; P F 1340 C Analyse C 25 H 31 N 305 (M 453,543) Valeurs calculées: C% = 66,22 H% = 6,89 N% = 9,29 Valeurs trouvées: C% = 66,23 H% = 7,03 N% = 9,33 La base libre forme des cristaux blanc-jaunâtre fondant à 91 'C(à partir d'un mélange de benzène et d'éther de pétrole). Analyse:C 21 H 27 N 30 Valeurs calculées: C% 74,74 H% = 8,07 N% = 12,45 Valeurs trouvées: C% = 74,68 H% = 8,21 N% = 12,49 EXEMPLE 3 Préeparation du maleate de 8-(butylamino-acétylaminol-4- phenyl-Z-Zmt ylz 1 23 z-tytrahvdro-isoquinoléine Un mélange de 3,5 g ( 0,01 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 50 ml d'éthanol et 10 ml ( 7,39 g, 0,1 mole) de butylamine est chauffé à reflux pendant 5 heures Le mélange réactionnel est évaporé sous vide et le résidu est lavé 10 fois avec des portions de 50 ml d'éther anhydre Le liquide éthéré de lavage est évaporé sous vide jusqu'à siccité, le résidu est agité à trois reprises avec des portions de 10 ml de benzène, le benzène étant évaporé dans chaque cas On obtient ainsi 3,3 g d'une huile jaunâtre Cette huile est dissoute dans 30 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 1,2 g ( 0,01 mole) d'acide maléique et 10 ml d'éthanol Le précipité ( 2,9 g; P.F 172 C) est recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 2,3 g du composé pur dont le nom est indiqué dans le titre; Rendement: 49,2 %; P F 174 C. Analyse: C 26 H 33 N 305 (M = 467,57) Valeurs calculées: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 Valeurs trouvées: C% = 66,80 H% = 7,10 N% = 9,24 EXEMPLE 4 Préparation du dimaléate de 4-zhényl-2-méthyl-8- (yrrolidino- acgkyl lzino -té trahydro-isoguinoléine Un mélange de 7,0 g ( 0,02 mole) de chlorhydrate de 4- phényl-8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-is O- quinoléine, 70 ml d'éthanol et 20 ml ( 17,0 g, 0,24 Mole) de pyrrolidine est chauffé à reflux pendant 5 heures Le mélanqe réactionnel est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans un mélanqe de 100 ml d'eau et 100 ml d'éther et le mélanqe est rendu alcalin par addition de 30 ml d'une solution aqueuse & 30 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement et agitation. Les couches sont séparées, la phase aqueuse est extraite à 5 reprises par des portions de 100 ml d'éther, la phase organique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre, clari- fiée à l'aide de charbon actif et évaporée Le résidu est dissous dans 100 ml d'éthanol chaud et on ajoute une solution de 6,6 g ( 0,057 mole) d'acide maléique et 40 ml d'éthanol Le produit est précipité par addition de 1000 ml d'éther Le dimaléate solide collant est dissous dans 100 ml d'eau et la solution est alcalinisée par addition de 60 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement et agitation La couche aqueuse est extraite une fois avec 200 ml et quatre fois avec des portions de 100 ml d'éther Les phases éthérées sont réunies,séchées sur du sulfate de sodiun anhydre et clarifiées à l'aide de charbon atif L'éther est évaporé et le résidu est lavé avec un mélange d'éther et d'éther de pétrole On obtient ainsi 5,4 g de 4-phényl-2-méthyl-8-Lpyrro- lidino-acétylamino/-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sous la forme de cristaux blancs ( 0,0154 mole); P F 130 "C. La base libre ainsi obtenue est mise en suspension dans 100 ml d'éthanol et on ajoute une solution de 3,6 g ( 0,0315 mole) d'acide maléique et 36 ml d'éthanol Après dissolution de la base, la solution est diluée par 150 ml d'éther, le précipité est filtré à froid ( 9 g) et recristal- lisé dans l'éthanol et l'éther On obtient ainsi 7,3 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement: 2,9 %; P F 120 C. Analyse: C 30 H 35 N 309 ( M = 581,62) Valeurs calculées: C% = 61,95 H% = 6,07 N% = 7,22 Valeurs trouvées: C% = 61,64 H% = 6,40 N% = 6,93 La base libre forme des cristaux blancs, fondant à 130 C. Analyse: C 22 H 27 N 30 Valeurs calculées: C% = 75,61 H% = 7,81 N% = 12, 02 Valeurs trouvées: C% = 75,77 H% = 8,02 N% = 12,16 EXEMPLE 5 Pr Eparation du dimaléate de 4-_hényl-2-méthyl-8-(pipéridino- _acy 9 amin O) -:1 L 2 L 3 L 4-tétrahydro-isoguinoléine Un mélange de 4,3 g ( 0,0122 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-(chloro-acétylamino)-2méthyl-1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine, 70 ml d'éthanol et 15 ml ( 12, 9 g,0,15 mole) de pipéridine est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé, le résidu est dissous dans 100 ml d'eau et alcalinisé par addition de 15 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement La solution aqueuse est extraite une fois avec 200 ml et quatre fois avec des portions de 100 ml de benzène, les extraits benzèniques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés Le résidu huileux ( 5,6 g) est dissous dans 50 ml d'éthanol et on ajoute une so- lution de 3,5 g ( 0,08 mole) d'acide maléique et 10 ml d'étha- nol Le précipité est séparé par filtration ( 5,9 g) et recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 5,0 g du di- maléate. Le dimaléate est dissous dans 30 ml d'eau et 100 ml d'éther sont ajoutés, puis la solution est alcalinisée par addition de 10 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement Les couches sont séparées, la phase aqueuse est extraite une fois par 100 ml et deux fois par des portions de 50 ml d'éther, les solutions éthérées sont réunies et séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées On obtient ainsi 3,2 g ( 0,0085 mole) de 4-phényl-2-méthyl-8-(pipéridino-acétylamino)-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine sous la forme d'un produit blanc- jaunâtre. La base libre ainsi obtenue est dissoute dans 38 ml d'éthanol et on ajoute 2,03 g ( 0,0175 mole) d'acide maléique. La solution est diluée par 20 ml d'éther Le produit préci- pité est filtré à froid La poudre blanche ( 4,1 g) est re- cristallisée dans l'éthanol On obtient ainsi 3,55 g du t - produit dont le nom est indiqué dans le titre: rendement: 61 % Le produit présente un point de fusion prolongé non- caractéristique. Analyse: C 31 H 37 N 309 ( M = 609,66) Valeurs calculées: C% = 62,51 H% = 6,26 N% = 7,05 Valeurs trouvées: C% = 62,28 H% = 6,29 N% = 7,20 Les données analytiques de la base huileuse sont les suivantes: Analyse: C 23 H 29 N 3 O Valeurs calculées: C% = 75,99 H% = 8, 04 N% = 11,56 Valeurs trouvées: C% = 75,60 H% = 8,08 N% = 11,67 EXEMPLE 6 Préparation du dimaléate de 4-phényl-2-méthyl-8-(morpholino- Yétylamin)k Z 1 L 2 z 3 L L 4 tétrahydro-isoguinoléine Un mélange de 7 g ( 0,02 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 70 ml d'éthanol et 20 ml ( 20,0 g, 0,23 mole) de morpholine est chauffé à reflux pendant 5 heures Le mé- lanqe réactionnel est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans un mélanqe de 200 ml d'eau et 200 ml d'éther, ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium sont ajoutés, les couches sont séparées et la phase aqueuse est extraite à quatre reprises par des portions de 200 ml d'éther Les solutions éthérées réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées Le résidu huileux ( 6,7 g) est dissous dans 100 ml d'éthanol et une solution de 6,6 g ( 0,057 mole) d'acide maléique et 30 ml de méthanol est ajoutée Le produit précipité est filtré à froid Le dimaléate de couleur beige ( 10,7 g) est dissous dans 100 ml d'eau, la solution est alcalinisée par addition de 60 ml d'une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de sodium et ex- traite une fois par 200 ml et quatre fois par des portions de 100 ml d'éther Les phases éthérées sont réunies, sé- chées sur du sulfate de sodium anhydre, clarifiées à l'aide de charbon actif et séchées L'éther est évaporé et le résidu est cristallisé dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. On obtient ainsi 5,1 g ( 0,014 mole) de 4-phényl-2-méthyl-8- (morpholino-acétylamino)-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine cristalline blanche; P F 120 C. La base libre ci-dessus est dissoute dans 70 ml d'éthanol et on lui ajoute une solution de 3,3 g ( 0,0284 mole) d'acide maléique et 30 ml d'éthanol La solution est diluée par ml d'éther Les cristaux précipités sont filtrés à froid. On obtient ainsi 8,0 g d'une poudre blanche Après recristal- lisation dans l'éthanol, on recueille 6,9 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux blancs. Rendement: 58 %; P F 176 C (décomposition). Analyse: C 30 H 35 N 3010 (M = 597,62) Valeurs calculées: C% = 60,29 H% = 5,90 N% = 7,03 Valeurs trouvées: C% = 60,11 H% = 5,83 N% = 7,02 * La base forme des cristaux blancs fondant à 120 C (éther- éther de pétrole). Analyse: C 22 H 27 N 302 Valeurs calculées: C% = 72,30 H% = 7,45 N% = 11, 50 Valeurs trouvées: C% = 72,45 H% = 7,49 N% = 11,58 EXEMPLE 7 Preparation du maléate de 8-L( 3 '-éthylamino-prpionyl- amino 74 z-phéLnyl-2 hl-Y Zlz 2,L 4 L-ltétrahydro-isoguinoléine Un mélange de 4,8 g ( 0,013 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-( 3 '-chloro-propionyl)-amino-2-méthyl-1,2,3,4- têtrahydro-is Oq Uin Olirne,50 ml d'éthanol et 15 ml ( 10,4 g, 0,23 Mole) d'éthylamine est chauffé dans un tube scellé à C, pendant 5 heures Le mélange réactionnel est évaporé, l'huile jaune résiduelle est triturée avec 50 ml d'eau, la solution est alcalinisée par addition de 20 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et extraite à cinq reprises par des portions de 100 ml et à trois reprises par des portions de 200 ml de benzène Les couches organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide On obtient ainsi 3,5 g d'une poudre blanc-jaunâtre ( 0,0104 mole de la base brute). La base brute ainsi obtenue est dissoute dans 35 ml d'éthanol et additionnée d'une solution de 1,2 g ( 0,010 mole) d'acide maléique et 5 ml d'éthanol La solution est diluée par 100 ml d'éther et refroidie Le produit précipité est séparé par filtration Ce produit ( 4,0 g) est recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 2,8 g du produit dont le nom est indiqué dans le titre; rendement:47,4 % Les cristaux blancs fondent à 162 C. Analyse: C 25 H 31 N 305 (M 453,54) Valeurs calculées: C% = 66,22 H% = 6, 89 % N% = 9,29 Valeurs trouvées: C% = 66,13 H% = 7,07 N% = 9,47 La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: on dissout 39 g ( 0,11 mole) du maléate de 8-amino- 4-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine dans ml d'eau et on y ajoute 500 ml d'éther La solution est alcalinisée par addition de 150 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement et agitation La couche éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises par des portions de 300 ml d'éther à chaque fois Les solutions éthérées réunies sont séchées sur du sulfa- te de sodium anhydre et évaporées sous vide L'huile jaune résiduelle ( 24, 3 g) est dissoute dans 600 ml de benzène anhydre, puis on ajoute une solution de 14,2 g ( 0,112 mole) d'acide 3-chloro-propionique et 50 ml de benzène en l'espace de minutes et le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 2 heures Le mélange es refroidi, le produit pré- cipité est filtré, lavé à l'éther et séché à l'air On obtient ainsi 32,0 g d'upe poudre blanche Le produit est recristal- lisé dans l'éthanol après dilution par 50 ml d'éther chaud. On obtient ainsi 22,5 g du composé recherché, rendement: 60,4 %. Les cristaux blancs fondent à 220 C (décomposition). Analyse: C 19 H 22 N 2 O C 12 (M = 365,305) Valeurs calculées: C% = 62 47 H% = 6 07 N% = 7,67 Cl% = 19,63 Cl %= 9,81 Valeurs trouvées: C% = 62,72 H% = 6,17 N% = 7,68 C 1 % = 19,33 C 1-%= 9,60 EXEMPLE 8 jf Preparation du maléate_de 4-phényl-8-L z Pr 2 ionyliam ino 7/2 imthl-12 z 3 L 4 itetrahydro-isoguinoléine Un mélange de 4,8 g ( 0,013 mole) de chlorhydrate de 4-phényl-8-( 3 '-chloro-propionyl)-amino-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine, 50 ml d'éthanol et 15 ml ( 10,4 g, 0,176 mole) d'isopropylamine est chauffé à reflux pendant 5 heures, puis le mélange réactionnel est évaporé sous vide. Le résidu est dissous dans 50 ml d'eau, alcalinisé par addi- tion de 20 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement et agitation et extraite à six reprises par des portions de 150 ml de benzène La solution benzènique est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide L'huile blanche résiduelle ( 5,3 g) est dissoute dans 50 ml d'éthanol et on y ajoute 1,5 g ( 0,013 mole) d'acide maléique La solution est diluée par 50 ml d'éther, refroidie et le précipité est séparé par filtration. La poudre blanche ( 5,6 g)est recristallisée dans l'éthanol. On obtient ainsi 5,0 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement: 77,2 % Les cristaux blancs fon- dent à 158 C. Analyse: C 26 H 33 N 305 (M = 467,57) Valeurs calculées: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 Valeurs trouvées: C% = 66,77 H% = 7,32 N% = 8,93 XMLçE 9 Prparation du maleate de 8 ( 3 '-butyl-amno)Ernopioyl- amio_-4-ph nyl-2-méthyl-1,2 L 3,4 trahydroisoquinoleine Un rmélange de 4,8 g ( 0,013 mole) de chlorhydrate de 4- phényl-8 ( 3 '-chloro-propionyl)-amino-2-néthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 50 ml d'éthanol et 15 ml ( 11,0 g, 0,15 mole de butylamine) est chauffé à reflux pendant 5 heures Le nélange réac- tionnel est évaporé sous vide; le résidu est mis en suspension dans 50 ml d'eau, alcalinisé par addition de 20 ml d'une solution aqueuse à 30 % en poids d'hydroxyde de sodium et extrait à six reprises par des portions as 150 ml d'éther Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide L'huile incolore résiduelle ( 5,3 g) est dissoute dans 60 ml d'éthanol et on la fait réagir avec 1,3 g ( 0,0112 mole) d'acide maléique. La solution est diluée par 100 ml d'éther et refroidie Le produit précipité est filtré ( 5,6 g) et recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 4,5 g du produit dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 71,8 % Les cristaux blancs fondent à 147 C. Anls CH Analyse: C 27 35 N 305 (M = 481,60) Valeurs calculées: C% = 67,34 H% = 7,33 Ni = 8,72 Valeurs trouvées: C% = 67,49 H% = 7,60 N% = 8,67 EXEMPLE 10 Pr E 1 aration du maleate de 8-(éthylamino-acétyl-amino)-4- (E-chloro-phéryl)i 2 iméthylz 12,ú 3,4-tétrahydro-isoguinoléine Un mélange de 7,6 g de chlorhydrate de 8-(chloro- acétyl-amino)_-4-(p-chloro-phényll) -2-miéthyl- 11,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, 100 ml d'éthanol et 40 ml ( 27,8 g, 0,61 mole) d'éthylamine est chauffé dans un tube scellé à 60 C pendant 5 heures Le mélange réac- tionnel est évaporé, l'huile iaune résiduelle est mise en sus- pension dans 50 ml d'eau et alcalinisée par addition de 30 ml d'une solution aqueuse à 35 % d'hydroxyde de sodium, puis extraite par de l'éther La 'solution éthérée est séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée On obtient ainsi 8,1 g d'une huile jaune que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol et que l'on fait réagir avec une solution de 2,3 g ( 0,02 mole) d'acide maléique dans 5 ml d'éthanol La solution est diluée par 40 ml d'éther Le précipité est séparé par filtration et séché ( 10 g), puis recristallisé dans l'éthanol On obtient ain- si 6,2 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, rendement: 65, 2 % Les microcristaux blancs fondent à 189 C (décomposition). Anal Yse: C 24 H 28 C 1 N 305 (M = 473,96) Valeurs calculées: C% = 60,82 H% = 5,95 N% = 7,48 Valeurs trouvées: C% = 60,98 H% = 6,04 N% = 7,56 La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: une solution de 10,9 g ( 0,04 mole) de 8-amino-4- (p-chloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine brute et de 220 ml de benzène anhydre est additionnée d'une solution de 5,4 g ( 0,047 mole, 3,6 ml) de chlorure de chloro- acétyle et de 30 ml de benzène anhydre, sous agitation Lorsque l'addition est achevée, le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 2,5 heures Le mélange est refroidi et le produit précipité est séparé par filtration, lavé avec du benzène, de l'acétone et de l'éther, puis séché On obtient ainsi 14 g de chlorhydrate de 8-(chloro-acétylamino)-4-(p- chloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine Rende- ment:90,9 % La poudre blanche fond à 220 C (décomposition). Analyse: C 18 H 19 C 13 N 20 (M = 384,7) Valeurs calculées: C% = 56,05 H% = 4,96 N% = 7,26 Cl% = 27,25 Cl-%= 9,08 Valeurs trouvées: C% = 56,21 H% = 5,12 N% = 7,42 C 1 % = 27,32 Cl-%= 9,12 EXEMPLE 11 Prparation du maléate'de 8-(butyl-amino-acétyl-amino)-4- l RZ 2-9 r 2 g Zhnyl Z 2 Z-mth Yl Zlz 2,4-td yd-isoguinoléine Un mélange de 6,2 g ( 0,016 mole) de chlorhydrate de 8-(chloro-acétylamino)-4-(p-chloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine, 120 ml d'éthanol et 20 ml ( 14,78 g 0,2 mole) de butylamine est chauffé à reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, puis le résidu est repris par 50 ml d'eau et alcalinisé avec 25 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement Le mélange est extrait à six reprises par des portions de 150 ml de benzène; les solutions benzèniques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et le solvant est chassé par distillation Le résidu jaune ( 7,3 g) est dissous dans 200 ml d'éthanol et on lui ajoute une solu- tion de 1,9 g ( 0,064 mole) d'acide maléique et 5 ml d'éthanol. La solution est diluée par 400 ml d'éther, le précipité est séparé par filtration ( 7, g, P F = 152 C) et recristaliisé dans l'éthanol On obtient ainsi 4,6 q du composé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement 57,5 % Les micro- cristaux blancs fondent à 154 C. Analyse: C 26 H 32 Cl N 305 (M= 502,018) Valeurs calculées: C% = 62,21 H% = 6,43 N% = 8,37 C 1 % = 7,06 Valeurs trouvées: C% = 62,36 H% = 6,70 N% = 8,38 Cl% = 7,04 EXEMPLE 12 Préparation du maléate de 8-(éthylamino-acétylamino)-2- Un mélange de 5,2 g ( 0,0145 mole) de chlorhydrate de 8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-té-tra- hydro-isoquinoléine, 100 ml d'éthanol et 30 ml ( 20,8 g, 0,45 Mole) d'éthylamine est chauffé dans un tube scellé à C pendant 5 heures Le mélange réactionnel est évaporé, l'huile résiduelle orange est dissoute dans 50 ml d'éthanol et on la fait réagir avec 1,8 g ( 0,0155 Mole) d'acide maléique. La solution est diluée par 150 ml d'éther versé par fractions, refroidie et le produit précipité est séparé par filtration, puis lavé avec un mélange d'acétone et d'éther Le produit ( 5,7 g, poudre blanche, P F: 157 C avec décomposition) est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther On obtient ainsi 4,3 g du produit dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 66 %; P F = 176 C (décomposition). Analyse: C 25 H 31 N 305 (M = 453,546) Valeurs calculées: C% = 66,20 H% = 6,89 N% = 9,26 Valeurs trouvées: C% = 66,10 H% = 7,39 N% = 9,25 La matière de départ peut être préparée de la façon suivante: une solution de 7,6 g ( 0,03 mole) de 8-amino- 2-méthyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tétrahydroxy-isoquinoléine et de ml de benzène anhydre, est additionnée d'une solution de 4,05 g ( 0,035 Mole, 2, 7 ml) de chlorure de chloroacétyle et de 30 ml de benzène anhydre, versée goutte-à-goutte, sous agitation Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 5 heures et refroidi Le produit précipité est séparé par filtration, lavé à l'éther et séché On obtient ainsi 10,1 g de chlorhydrate de 8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-4-(p-tolyl)- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine; rendement: 92,6 % La poudre blanche fond à 228 C (décomposition). Analyse: C 19 H 22 C 12 N 20 (M = 365,3) Valeurs calculées: C% = 62,47 H% = 6,07 N% = 7,67 Cl% = 19,41 Cl %= 9,70 Valeurs trouvées: C% = 62,69 H%= 6,45 N% = 7,58 Cl% = 19,64 Cl-%= 9,73 EXEMPLE 13 Préparation du maléate de 8-(butylamino-acétyl-aminoi-2- ithyl-:4 I:-Z 91 lyl L-1 L 2 L 3 L 4:tétrahydro Eisouinoléine Un mélange de 4,9 g ( 0,0135 mole) de chlorhydrate de 8-(chloro-acétylamino)-2-méthyl-4-(p-tolyl)-1,2,3,4-tétra- hydro-isoquinoléine, de 300 ml d'éthanol et de 20 ml ( 14,78 g, 0,12 mole) de butylamine est chauffé à ébullition pendant heures Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à siccité, le résidu est repris par 50 ml d'eau et alcalinisé par addi- tion de 25 ml d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement Le mélange est extrait à cinq reprises par des portions de 150 ml d'éther, les couches organiques sont réunies, séchées et le solvant est chassé par distillation sous vide L'huile blancjaunâtre résiduelle est reprise par 50 ml d'éthanol et on la fait réagir avecune solution de 1,6 g ( 0,0148 mole) d'acide maléique Le mélanqe est additionné de 50 ml d'éther Après refroidissement, le produit précipité est séparé par filtration et lavé avec un mélanqe d'acétone et d'éther, puis séché On obtient ainsi 6 q du composé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement: 92,0 % La poudre blanche fond à 172 C (décompo- sition). Analyse: C 27 H 35 N 305 (M = 481,6) Valeurs calculées: C% = 67,34 H% = 7, 33 N% = 8,73 Valeurs trouvées: C% = 67,60 H% = 7,50 N% = 8,47 EXEMPLE 14 Préparation du maléate de 8-(éthyl-carbamoy 11 amino 2-4-phényl: 2-méthy 1:1 L 22 L 3 L 4-tetrahydro-isoquinoléine Un mélange de 3,6 g ( 0,015 Mole) de 8-amino-4-phényl- 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, de 1,17 g ( 0,0165 mole) d'isocyanate d'éthyle et de 40 ml de benzène anhydre est chauffé à reflux pendant 2 heures Le mélange réactionnel est évaporé sous vide, le résidu est dissous dans 40 ml de chloro- forme, la solution est soumise à une chromatographie sur une colonne de gel de silice, puis éluée successivement avec 250 ml de chloroforme contenant 10 % d'éthanol et 250 ml de chloroforme contenant 20 % d'éthanol Les éluats réunis sont évaporés, le ré- sidu ( 3,8 g) est traité par de l'éther de pétrole On fait réagir le produit solide avec une solution de 3,5 g ( 0,029 mole) d'acide maléique dans 60 ml d'éthanol Le mélange réactionnel est dilué par 200 ml d'éther et refroidi Le produit précipité est séparé par filtration ( 5,0 g) et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther On obtient ainsi 4,5 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre P F: 137- 139 C (décomposition) Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,7 g du composé purifié recherché Rendement: 77 % 140 'C (décomposition). Analyse: C 23 H 27 N 305 ( 425,49) Valeurs calculées: C% = 64,93 H% = 6, 40 N% = 9,88 Valeurs trouvées: C% = 65,13 H% = 6,49 N% = 9,92 EXEMPLE 15 Pré 2 aration du maléate de 4-phényl-2-méthyl-8-(n-pro Eyl- carbamoyl 5-amino)- 2 L 3 ú 4-1 tétrahydro-isoquinoléine On procède selon la méthode de l'exemple 14, excepté que l'on utilise de l'isocyanate de n-propyle à la place de l'isocyanate d'éthyle On obtient ainsi 3,5 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme de cristaux blanc-jaunâtres Rendement: 53,0 %; P F 149-150 C Analyse: C 24 H 29 N 305 ( 439,515) Valeurs calculées: C% = 65,59 H%= 6,65 N% = 9,56 Valeurs trouvées: C% = 65,80 H%= 7,08 N% = 9,48 EXEMPLE 16 Pr E 2 aration du maléate de 8-(n-butyl carbamol-amino)-4- héy-2-miéihyl-ilúL 3 4 -tti ydro-isoquinoléine On procède selon la méthode de l'exemple 14, sauf que l'on utilise de l'isocyanate de n- butyle à la place de l'isocyanate d'éthyle On obtient ainsi 1,9 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche Rendement: 42 %; P F 145 C (décomposition). Analyse: C 25 H 31 N 305 ( 453,54) Valeurs calculées: C% = 66,20 H% = 6, 89 N% = 9,26 Valeurs trouvées: C% = 66,32 H% = 6,37 N% = 9,44 EXEMPLE 17 Preparation du maléate de 8-(n-butyl-carbamoyl-amino)-4- (pclr-hny L 2 mty 2 3 L-érhd isoguinolé me On procède selon la méthode décrite à l'exemple 14, sauf que l'on utilise la 8-amino-4-(p-chloro-phény l)-2- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et l'isocyanate de n-butyle comme matières de départ On obtient ainsi 7,8 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous forme d'une poudre blanc-jaunâtre, rendement 32 %; P F: 134 C (décomposition). Analyse: C 25 H 30 Cl N 305 ( 487,99) Valeurs calculées: C% = 61,53 H% = 6,20 N% = 8,61 Cl% = 7,27 Valeurs trouvées C% = 60,97 H% = 6,30 N% = 8,64 Cl% = 7,51 Exemple 18 Préaration du maléate de 2-méthyl-8-(n-butyl-carbamoyl- amino) -4 ( etolyl) -1 L 2 L 3 L 4 ettrahvdro-isoquinoléine On procède comme décrit à l'exemple 14, sauf que l'on utilise la 8-amino-2-méthyl-4(p-tolyl)-1,2,3,4- tétrahydro-isoqainoléine et l'isocyanate de n-butyle comme matières de départ On obtient ainsi 8,4 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanc-jaunâtre P F: 169 C (décomposition). Rendement: 41,5 %. Analyse: C 25 H 30 C 1 N 305 ( 487,99) Valeurs calculées: C% = 66,79 H% = 7,11 N% = 8,99 Valeurs trouvées: C% = 66,30 H% = 7,30 N% = 8,89 Exemple 19 Préparation du maleate de 8-(n-butyl-carbamoyl-amino)-4- phn 5 yl-2-méthyl-1 L 2 L 3 4 tetrahydro-isoquinoléine Un mélange de 5,2 g ( 0,02 mole) de N-( 2-amino-benzyl)- 1-phényl-2-méthyl-amino-1-éthanol, 2,2 g( 0,022 mole) d'isocyanate de nbutyle et 100 ml de benzène anhydre, est chauffé à reflux pendant 2 heures, puis le mélange réactionnel est évaporé sous vide On obtient 7,2 g d'une huile qui se solidifie au repos et consiste en - N/ 2-(butyl-carbamoyl-amino)-benzyl 7-1-phényl-2-méthyl- amino-l-éthanol. On dissout 7,2 g du produit brut oréparé confor- mément au Daraqraphe précédent, dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute la solution goutte-à-goutte à 4,4 ml d'acide sulfurique concentré, à 2-6 C en l'espace de 45 minutes et on agite le mélange réactionnel à 6 C pendant une demi-heure On le verse dans 100 g de glace, on l'alcalinise avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et on l'extrait à quatre reprises par des portions de 100 ml de chloroforme Les extraits chlorofor- miques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide On obtient ainsi 5,4 g d'un solide blanc-jaunatre Le produit est dissous dans 30 ml d'éthanol et on ajoute 2,75 g ( 0,0235 mole)- d'acide maléique Le mélange réactionnel est dilué par 300 ml d'éther ajouté par fractions, refroidi et le produit précipité est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther On obtient ainsi 6,0 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement 61,6 %, P F: 1450 C La poudre blanche obtenue est identique au produit préparé conformément à l'exemple 16. Exemple 20 Préparation de la 8-(éthoxycarbonylamino)-4-( -chloro- k Zl Z Z ú-L 2 LL 4 tétrahydro-isoquineléine Une solution de 13,1 g ( 0,047 mole) de 8-anino- 4 (p-chloro-phényl)-2-méthyl-1,2, 3,4-tétrahydro-isoquinoléine et de 300 ml de benzène anhydre est mélangée à une solution de 6,8 q ( 0,0625 mole, 6 ml) de chloroformiate d'éthvle et 60 ml de benzène anhydre Le mélange réaction- nel est chauffé à reflux pendant 2,5 heures et le benzène est chassé par distillation sous vide Le résidu est dissous dans 10 ml d'eau et alcalinisé avec 10 ml d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, puis extrait à trois reprises par des portions de 100 ml de chlorofor- me Les extraits chloroformiques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium anhydre, évaporés et le résidu est recristallisé deux fois dans de l'éthanol On obtient ainsi 7,3 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre sous la forme de cristaux blancs, rendement:45,6 % P.F: 155 C. Analyse: C H 2 Cl N 202 ( 344,845) 19 21 C 1202 Valeurs calculées: C% = 66,19 H% = 6,14 N% = 8,12 C 1 % = 10,28 Valeurs trouvées: C% = 66,79 H% = 5,89 N% = 8,42 C 1 % = 10,56 Exemple 21 Préparation du chlorhydrate de 8-(éthoxycarbonyl-amino)-4- _-tchlorez Rhényl -:-méthil-léz L 4-ttrahydro-isoxuinolêine 7,3 g ( 0, 0212 mole) de la base préparée conformément à l'exemple 20, sont mis en suspension dans 50 ml d'éthanol et on ajoute 10 ml d'éthanol saturé d'acide chlorhydrique, sous refroidissement Le mélange est rendu trouble par addition de 200 ml d'éther et la précipitation du produit est achevée par grattage de la paroi du ballon Le produit précipité est filtré et lavé à l'éther On obtient ainsi 8,1 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme d'une poudre blanche Rendement: presque % P F: 145-150 C (décomposition). Analyse: C 19 H 22 C 12 N 202 ( 381,30) Valeurs calculées: C% = 59,85 H% = 5,82 N% = 7,35 C 1 % = 18,60 C 1-% = 9,30 Valeurs trouvées: C% = 59,74 H% = 6,06 N% = 7,17 C 1 % = 18,54 C 1-% = 9,21. Exemple 22 Pr Eéparation de la 8-(éthoxycarbonylamino)-4-phényl-2-méthy 1 z 3,,4-t trahydrois cqinoléine Une solution de 5,5 g ( 0,023 mole) de 8-amino- 4-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et ml de benzène anhydre, est additionnée d'une solution de 3,4 g ( 0,031 mole) de chloroformiate d'éthyle et 30 ml de benzène anhydre Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures, puis le benzene est chassé par distillation sous vide Le résidu est dissous dans ml d'eau, alcalinisé avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium et extrait à trois reprises par des portions de 50 ml de chloroforme Les extraits chlorofor- miques sont réunis, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés Le résidu est lavé avec un peu d'éthanol froid et recristallisé dans l'éthanol On obtient ainsi 3,0 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs Rendement: 37,5 %. P.F: 1780 C. Analyse: C 19 H 22 N 202 ( 346,86) Valeurs calculées: C% = 73,84 H%Z= 7, 15 N% = 9,02 Valeurs trouvées %: C 73,96 H% = 7,51 N% = 8,95 Exemple 23 Pr>aration de la 8-(éthoxycarbon 11 amino)-4-Rhényl-2- méthyl-1 z 2,3 z 4-étrahydro-iso 2 uinoléine 2,6 g ( 0,01 mole) de N-( 2-amino-benzyl)-1-phényl-2- méthyl-amino-l-éthanol sont dissous dans 30 ml d'éther. Cette solution est additionnée de 0,79 g ( 0,01 mole) de pyridine anhydre, puis de 1,3 g ( 0,012 mole) de chloro- formiate d'éthyle, sous agitation vigoureuse et refroidis- sement et la réaction est effectuée à 15 C Le mélange réactionnel qui contient un précipité blanc, est agité à la température ambiante pendant 330 minutes, versé dans 30 ml d'eau glacée, la phase aqueuse est extraite à trois reprises par des portions de 100 ml d'éther; les extraits éthérés sont réunis et séchés sur du sulfate de sodium anhydre et évaporés sous vide On obtient ainsi 2,8 g de N-/'2-(éthoxycarbonylamino)-benzvl/-1-phényl-2- méthyl-amino-l-éthanol sous la forme d'une huile blanc-jaunâtre, qui peut être soumise à une réaction ultérieure sans purification. 2,8 g du résidu huileux obtenu conformément au paragraphe précédent, sont dissous dans 40 ml de dichlorométhane et la solution est versée dans 15,4 ml d'acide sulfurique concentré à 5-6 C en l'espace d'une demi-heure, sous agitation et refroidissement Le mélange réactionnel est agité à cette température pendant 20 minutes supplémentaires et versé sur 60 g de glace Le mélange est alcalinisé avec une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous agitation et refroidissement, puis extrait à six reprises par des portions de 80 ml de chloroforme Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide. On obtient ainsi 2,3 g d'un solide blanc-jaunâtre Apres recristallisation dans l'éthanol, on obtient 2,0 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs P F: 174 C Rendement: 64,5 %. Exemple 24 Préparation de la 8 (butoxycarbonyl-amino)-4-2 hényl-2- méthyl Z 2 LZL 4-téZtrah Lydro 2 isoguinoéline Une solution de 2,4 g ( 0,01 mole) de 8-amino- 4-phényl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et de ml de benzene anhydre, est mélangée avec une solution de 1,4 g ( 0,012 mole) de chloroformiate de butyle et ml de benzène anhydre et le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 2 heures Apres refroidisse- ment, le mélange est dilué par 50 ml d'eau glacée, le p H est ajusté à 9 par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium, la phase benzénique est séparée et extraite à deux reprises par des portions de 20 ml de benzène, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous vide On obtient ainsi 3,6 g d'une huile orange Le produit est recristallisé à deux reprises dans l'éthanol et fournit 1 8 g du produit dont le nom est indiqué dans le titre, rendement: 52,9 % P F: 106 C (poudre blanche). Analyse: C 21 H 26 N 202 (M = 338,454) Valeurs calculées: C% = 75,43 H% = 6,63 N% = 8,37 Valeurs trouvées: C% = 75,19 H% = 6,44 N% = 8,57. Exemple 25 Preparation de la 8-(e-chloroéthoxycarbonyl-amino)-4- Phényl-2-méthyl-l Z 2 t 3 z 4-tétrahydro-isoguinoléine 3,5 g ( 0,015 mole) de 8-amino-2-méthyl-4-phényl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sont dissous dans 100 ml de benzène anhydre, 1,28 g ( 0,016 mole) de pyridine anhydre sont ajoutés et une solution de 2,14 g ( 0,015 mole) de chloroformiate de e-chloroéthyle et 10 ml de benzène anhydre est introduite goutte-à-goutte sous agitation et refroidissement à la température ambiante Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant une heure, versé dans 50 ml d'eau glacée, la phase organique est séparée et la couche aqueuse est extraite à trois reprises par des portions de 30 ml de benzène. Les solutions organiques réunies sont séchées sur du sulfate de sodium anhydre et évaporées sous vide jusqu'à siccité On obtient ainsi 4,5 g d'une substance blanc- jaunâtre Le produit est recristallisé à deux reprises dans l'éthanol pour fournir 2,7 g du composé dont le nom est indiqué dans le titre Rendement: 52 % Les cristaux blancs fondent à 154 C. Analyse: C 19 H 21 Cl N 202 (M = 344,845) Valeurs calculées: C% = 66,18 H% = 6,14 N% = 8,12 C 1 % = 10,28 Valeurs trouvées:: C% = 66,29 H% =-6,24 N% = 8,10 C 1 % = 10,38 Exemple 26 Pré 2 paration de la 8-(benzylox Icarbonyl-amino) -4-hényl- 2-m 6thyli- 12 z 3 z 4-turahydro-isoquinoléine 4,6 g ( 0,02 mole) de 8-amino-4-phényl-2- méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine sont dissous dans ml de benzène anhydre. Cette solution est additionnée de 6,2 g de chlorure de benzyloxycarbonyle à 90 % ( 5,2 ml, 0,03 mole). Le mélange réactionnel est décomposé par 150 ml d'eau et alcalinisé par addition d'une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium, sous refroidissement par de la glace La phase benzénique est séparée et la couche aqueuse est extraite à deux reprises par des portions de ml de benzène et évaporée Le résidu est agité avec ml d'éther et refroidi, puis le produit précipité est filtré et lavé avec de l'éther froid On obtient ainsi 4,7 g d'une poudre blanc-jaunâtre P F: 1421460 C Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 3,6 g du coimposé dont le nom est indiqué dans le titre; rendement: 49 % Les cristauxblancs fondent à 147-148 C. Analyse: C 24 H 24 N 202 (M = 372 474) Valeurs calculées: C% = 77,39 H% = 6,49 N% = 7,50 Valeurs trouvées: C% = 77,50 H% = 6,78 N% = 7,70 2,4 g ( 0, 0064 mole)de la base ci-dessus sont mis en suspension dans 70 ml d'éther et une solution de 0,75 g ( 0,0064 mole) d'acide maléique, et de 5 ml d'éthanol est ajoutée sous agitation Le mélange réaction- nel est agité pendant 10 minutes et refroidi à O C Le produit précipité est filtré, lavé avec un mélange d'éthanol et d'éther, puis avec de l'éther et recristalli- sé dans l'éthanol On obtient ainsi 2 4 g de maléate de 8-(benzyloxycarbonyl-amino)-4-phényl-2-méthyl- 11,2,3,4- tétrahydro-isoquinoléine Rendement: 79 % La poudre blanche fond à: 166-167 C. Analyse: C 28 H 28 N 206 (M = 488,544) Valeurs calculées: C% = 68,84 H% = 5,98 N% = 5,73 Valeurs trouvées: C% = 68,76 H% = 5,95 N% = 5,82 Ainsi que cela ressort de ce qui précède, 252 C 044 l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans S 'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente inven- tion. 4 4 REVENDICATIONS 1/ Dérivés de 4-aryl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-iso- quinoléine caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale I ci-après: R (I) N-CH 3 HN-CO-X dans laquelle R est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical alkyl in- férieur et X représente un groupe de formule générale ci-après: -LCH 2 7 n-NR 1 R 2, -NH-R 3 ou -OR 4 o 2-n R 1 et R 2 peuvent être identiques ou différents et représen- tent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle in- férieur, ou bien R et R forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,; un noyau hétérocyclique saturé pentagonal ou hexago- nal qui peut éventuellement contenir un autre atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe imino- éventuellement substitué par un radical alkyle in- férieur; n est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4; R 3 est un groupe alkyle inférieur ou un groupe phényle éventuellement substitué et R 4 est un groupe alkyle'inférieur, halogéno-alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, ainsi que des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci. 2/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (I A) ci- après: R (IA) HN-CO-/CH / -NR 1 R 2 2 n et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique (o R, R 1 R et N sont tels que définis plus haut). 3/ Composés selon la ce qu'ils sont représentés après Revendication 1, caractérisés en par la formule générale (IB) ci- R I(B) (l B) HN-CO-NH-R 3 et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique (o R et R 3 sont tels que définis dans la Revendication 1). 4/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (IC) ci-après: R (IC) N-CH 3 HN-COOR 4 et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique (o R et R 4 sont tels que définis dans la Reven- dication 1). / Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit de la 8-(éthylamino-acétylamino)-4- (p-chloro-phényl)-2-méthyl-l,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, de la 8-(n-butylamino-acétylamino)-4- (p-chloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, de la 8-(éthylamino-acétylamino)-4- (p-tolyl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine, de la 8-(n-butylamino-acétylamino)-4-(p-tolyl)-2-méthyl- 1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et de leurs sels d'addi- tion d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique. 6/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit de la 8-(n-butyl carbamoylamino)-4- (p-chloro-phényl) -2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, de la 8-(n-butyl-carbamoylamino)-4-(p-tolyl) 2-méthyl-1,2, 3,4-tétrahydro-isoquinoléine, et de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique. 7/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit de la 8-( phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine et de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique. 8/ Composés selon la Revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de 8-(éthoxycarbonylamino)- 4-(p-chloro-phényl) 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro-isoquinoléine 9/ Procédé pour la préparation des composés de formule générale (I) selon la Revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un radical aikyle inférieur et X un groupe de formule générale -(CH 2)n-NR 2,-NH-R 3 ou -OR, o R 1 et R 2 peuvent être identiques ou différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien R 1 et R 2 forment conjointement avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés un noyau hétérocycli- que saturé pentagonal ou hexagonal qui peut conte- nir éventuellement un autre atome d'oxygène ou de soufre, ou un groupe imino éventuellement substitué par un radical alkyle inférieur; n est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4; R 3 est un radical alkyle inférieur ou phényle éventuel- lement substitué et R 4 est un groupe alkyle inférieur, halogéno -alkyle in- férieur ou phényl-alkyle inférieur, et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que: a/ pour préparer des composés de formule générale (IA) (o R, R 1 et R 2 et N sont tels que définis plus haut), on fait réagir un composé représenté par 11 formule générale (II) ci-après: R (II) N-CH 3 HN-CO-/CH 2/n-Hlg (o Hlg est un atome d'halogène et R et N sont tels que définis plus haut) ou un sel de celui-ci, avec une amine de formule générale (III) ci-après NHR 1 R 2 (III) R 1 2 (o R et R sont tels que définis plus haut) ou un sel de celle-ci; ou b) pour préparer des composés de formule générale (IB) (o R et R 3 sont tels que définis plus haut), b 1) on fait réagir un composé qui répond à la formule gé- nérale (IV) ci-après: R (IV) NH 2 N-CH 3 (o R est tel que défini plus haut) avec un isocyanate de for- mule générale (V) ci-après R 3-NCO (V) (o R 3 est tel que défini plus haut) ou bien b 2) on soumet un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après: R (VI) HN-CO-NH-R (ou R et R 3 sont tels que définis plus haut) à une cyclisation; ou bien (c c) pour préparer des composés de formule générale (IC), ) R et R 4 sont tels que définis plus haut), c 1) l'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (IV) (o R est tel que défini plus haut) avec un halogéno-formiate représenté par la formule générale (VII) ci-après: Hlg COOR 4 (VII) (o Hlg est un atome d'halogène, de préférence de chlore ou de brome, et R 4 est tel que défini plus haut) ou bien c 2) on soumet un composé représenté par la formule généra- le (VIII) ci-après: R HO-CH (VIII) N-CH 3 HN-COOR 4 (o R et R sont tels que définis plus haut) à une cyclisation; et éventuellement, on convertit un composé de formule générale (I) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- ble de celui-ci. 10) Procédé pour la préparation de la 8-(éthoxycarbonyl- amino)-4-(p-chloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydro- isoquinoléine, et de son chlorhydrate selon la Revendication 9,C), caractérisé en ce qu'on utilise comme matières de départ, des composés représentés par les formules générales (IV), (VII) et (VIII) o R est un atome de chlore en position pa- ra, R 4 est un groupe éthyle et Hlg un atome d'halogène, de préférence de chlore, et éventuellement l'on convertit la 8-(éthoxycarbonylamino)-4-(pchloro-phényl)-2-méthyl-1,2,3, 4-tétrahydro-isoquinoléine ainsi obtenue enson chlorhydrate. 11) Compositionspharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles comprennent comme constituant actif, au moins un composé de formule générale (I) (o X et R sont tels que défi- nis dans la Revendication 1) ou un sel d'addition d'acides acceptablesdu point de vue pharmaceutique de celui-ci, en mélange avec des supports et/ou des excipients pharmaceuti- ques non toxiques, inertes, convenables.