Brevet FR2528425A1 — publié le 19831216

La présente invention a trait à l'utilisation de i ,4-dihydropyridines en partie connues pour combattre des modifications athérosclérotiques des vaisseaux en forme de plaques fibromusculo-élastiques, des compositions antiartériosclérose contenant ces composés et leur préparation. Les composés destinés à être utilisés conformément à l'invention et leur action vasodilatatrice, hypoglycémique et coronarienne sont en partie connus (voir les demandes de brevets de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS NO 2 117 571 ; DE-OS NO 1 670 827 ; DE-OS NO 2 117 573 ; DE-OS NO 2 549 568 et DE-OS NO 2 841 667). Il est également connu que le composé appelé nifédipine (voir la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS NO 7 670 827) et d'autres antagonistes du calcium inhibent l'introduction de calcium dans les cellules de la musculature lisse. En ce qui concerne la nifédipine, on s'est également aperçu dans l'intervalle qu'elle pouvait supprimer une accumulation de cholestérol dans la paroi des vaisseaux chez des lapins absorbant du cholestérol (voir P.D. Henry et K.I. Bentley J. Clin. Invest. 68, 1366-9, 1981). L'utilisation des dihydropyridines conformes à l'invention comme anti-artériosclérotiques qui inhibent la formation, occasionnée par une altération de la paroi des vaisseaux, de plaques fibromusculo-élastiques qui sont formées par la prolifération d'une tunique interne, n! est pas encore connue. Les maladies cardiaques et circulatoires qui sont reconnues d'après les statistiques comme étant la cause de plus de 50 % des cas mortels dans les pays industrialisés, proviennent très souvent de modifications artériosclérotiques de la partie artérielle du système vasculaire. Dans l'étiologie de l'athérogénèse, on consi dère les proliférations de tuniques internes comme des stades préliminaires importants. De telles modifications artériosclérotiques, qui peuvent conduire à une obturation partielle ou totale du vaisseau, occasionnent des altérations des tissus et peuvent conduire à une mort locale des tissus, c'est-à-dire un infarctus, par exemple dans le coeur et dans le cerveau. La présente invention concerne des 1,4-dihydropyridines de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ou alkoxyalkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, le reste alkyle étant éventuellement substitué par du fluor ou du chlore, et R3 désigne un ou deux substituants égaux ou diffé rents choisis dans le groupe des substituants nitro, trifluorométhyle, halogéno ou cyano, destinées à être utilisées pour combattre l'artériosclérose. On apprécie particulièrement des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alkoxyalkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, et R3 désigne un ou deux substituants en position ortho ou méta, choisis dans le groupe des substi tuants nitro, chloro ou trifluorométhyle. On doit mentionner tout particulièrement des composés de formule générale (I), dans laquelle R1 et R2 représentent les restes alkyle ayant 1 à 4 ato mes de carbone et R3 est un groupe nitro. Compte tenu de l'état de la technique, on ne pouvait pas s'attendre à ce que les composés utilisables conformément à l'invention exercent une action antiartériosclérotique aussi avantageuse. L'artériosclérose est une maladie complexe dont l'apparition peut souvent être influencée ou occasionnée par les processus suivants a) altération de la paroi des vaisseaux avec prolifération subséquente de cellules muscu laires lisses et formation d'une lésion fibromusculo-élastique, b) accumulation de lipides dans cette lésion, et c) formation d'un thrombus mural et son inser tion dans la paroi du vaisseau. Les exemples suivants illustrent l'action spécifique avantageuse d'inhibition de la prolifération des composés devant être utilisés conformément à l'invention. Méthode d'essai Des proliférations de la tunique interne sont induites chez des rats par lésion des vaisseaux. Par ref roi- dissement de l'artère carotide (2 minutes ; îO0C), on parvient à une exfoliation partielle ou totale de l'endothélium dans une région délimitée localement. Des proliférations de la tunique interne apparaissent après une courte période d'environ 10 jours et correspondent largement aux stades préliminaires des plaques artériosclérotiques chez l'homme. Les zones de prolifération sont détachées et pesées. Le poids humide s'élève, dans le segment refroidi mesurant 7 cm, à environ 200-300 Ag. On fait en outre absorber aux animaux une alimentation riche en graisse (3 % de cholesté roi). Les dépôts de graisse sont colorés au Soudan IV, colorant soluble dans les graisses, et peuvent être identifiés comme paramètre supplémentaire (voir F. Seuter et collaborateurs, Experimentally induced thromboathéro scierosis. Folia angiologica 28, 85 (1980)). Il est surprenant de constater que les composés indiqués à titre d'exemples sur le tableau suivant exercent une action anti-artériosclérotique même après administration orale, du fait que la prolifération de la tunique interne est inhibée de façon significative. TABLEAU Substance Dose quoti- Prolifération Réduction dienne (mg/kg)* (tir) (%) Témoin - 309 Exemple 3 30 p.o. 159 49 10 p.o. 270 13 Exemple 1 100 p.o. 73 44 30 p.o. 109 16 Témoin - 130 * En deux prises A côté des cytostatiques et des glucocorticoides à action alkylante, qui inhibent de façon non spécifique la prolifération des cellules, seule l'héparine s'est jus- qu'à présent montrée active dans ce modèle après administration parentérale. Des substances abaissant le taux des lipides telles que lacholestyramine, la néomycine et l'acide nicotinique, se sont montrées inactives. L'action, en fonction de la dose, de l'héparine qui sert dans le cas présent d'étalon de référence, est déjà connue (voir R.Sitt et collaborateurs, Suppression by Heparin of intima proliferation in the injured carotid artery (rat), Arch. Pharmacol., Suppl. 311, Abstr. 188, 1980). L'héparine présente l'inconvénient essentiel de l'administration parentérale. Après administration orale, on n'observe pratiquement aucun effet. L'activité orale des composés conformes à l'invention est surprenante et elle était inattendue sur la base des connaissances de l'art antérieur. Exemples de préparation Dérivés de dihydropyridines en tant qu'agents antiathérosclérotiques Exemple 1 4- (2' -nitrophényl) -2,6-diméthyl-3,5-dicarbométhoxy-1 ,4- dihydropyridine On chauffe 45 g de 2-nitrobenzaldéhyde, 80 ml d'ester méthylique d'acide acétylacétique, 75 ml de méthanol et 32 ml d'ammoniac pendant plusieurs heures au reflux, on filtre, on refroidit et, après filtration à la trompe, on obtient 75 g de cristaux jaunes fondant à 172-1740C. Exemple 2 4- (3'-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-di-(carboxylate de 2-propoxyéthyl) -1 ,4-dihydropyridine On chauffe 7,5 g de 3-nitrobenzaldéhyde, 19 g d'ester 2-propoxyéthylique d'acide acétylacétique et 5,5 ml d'ammoniac dans 40 ml d'alcool pendant 6 à 8 heures au reflux et on obtient après refroidissement 21 g de cristaux jaunes qu'on fait recristalliser dans de la ligrolne additionnée d'un peu de benzène. Point de fusion 83 à 860C. Exemple 3 Ester 3-méthyl-5-éthylique d'acide 2,6-diméthyl-4-('nitro- phényl) -1 ,4-dihydropyridine-3 ,5-dicarboxylique Après ébullition pendant 10 heures d'une solution de 13,4 g d'ester éthylique d'acide 3'-nitrobenzylidèneacétylacétique et de 5,8 g d'ester méthylique d'acide ss- aminocrotonique dans 50 ml d'éthanol, on a obtenu l'ester de 3-méthyle et de 5-éthyle de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique fondant à 1580C (éthanol). Rendement : 67 % de la théorie. Exemple 4 Ester décyléthylique de l'acide 1,4-dihydro-2,6-dimdthyl- 4-(2-nitrophdnyl)-pyridine-3,5-dicarboxylique Une solution de 263 g (1 mole) d'ester éthylique d'acide 2- (3-nitrobenzylidène) -acétylacétique et de 241 g (1 mole) d'ester décylique d'acide S-aminocrotonique dans 2,4 litres d'éthanol absolu a été chauffée à l'ébullition sous atmosphère d'azote pendant 18 heures. Ensuite, on a filtré la solution à chaud et on l'a concentrée à environ la moitié de son volume sous vide. La solution concentrée a été refroidie à la glace, ce qui a fait précipiter un magma cristallin épais. Ce magma a été filtré à la trompe, recristallisé dans l'éthanol et séché à 600C à l'étuve à vide après lavage avec 0,5 litre de n-hexane. Point de fusion 106 à 1080C, rendement : 337 g (69,5 %). Exemple 5 Ester isobutylique d'acide 2, 6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl- 4- (2' -nitrophényl) -1, 4-dihydropyridine-5-carboxylique 14,6 g (50 mmoles) d'ester isobutylique d'acide 2'-nitrobenzylidène-acétylacdtique ont été chauffés au reflux pendant 20 heures avec 5,8 g (50 mmoles) d'ester méthylique d'acide S-aminocrotonique dans 80 ml d'éthanol. Après refroidissement du mélange réactionnel, le solvant a été chassé par distillation sous vide et le résidu huileux a été mélangé avec un peu d'éthanol. Le produit a cristallisé en un court laps de temps, il a été filtré à la trompe et recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion 151 à 1520C, rendement : 15,2 g (78 %). REVENDICATIONS 1. 1,4-dihydropyridines de formule générale (I) dans laquelle R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ou alkoxyalkyle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, le reste alkyle étant éventuellement substitué par du fluor ou du chlore, et R3 désigne un ou deux substituants égaux ou diffé rents choisis dans le groupe des substituants nitro, trifluorométhyle, halogéno ou cyano, destinées à être utilisées pour combattre l'artérioscld- rose. 2. 1,4-dihydropyridines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que R1 et R2 sont égaux ou différents et représentent chacun un reste alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un reste alkoxyalkyle ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, et R3 désigne un ou deux substituants en position ortho ou méta, choisis dans le groupe des substi tuants nitro, chloro ou trifluorométhyle. 3. 1,4-dihydropyridines suivant la revendication 1, caractérisées en ce que R1 et R2 représentent des groupes alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone et R3 est le groupe nitro. 4. L'ester de 3-méthyle et de 5-éthyle de l'acide 2,6-diméthyl-4- (3'-nitrophényl) -1 ,4-dihydropyridine-3,5- dicarboxylique de formule destiné à être utilisé pour combattre l'artériosclérose. 5. Composition pharmaceutique destinée à la lutte contre l'artériosclérose, caractérisée en ce qu'elle est constituée par ou en ce qu'elle contient des 1,4dihydropyridines de formule générale I suivant la revendication 1. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle contient en outre des adjuvants et supports classiques pharmaceutiquement acceptables.