Brevet FR2528838A1 — publié le 19831223

La présente invention concerne des phényl-5 benzodiazépines-1,3, leur préparation et les nouveaux intermédiaires utilisables dans celle-ci. On connait certaines benzodiazépines-1,3 notamment par les brevets américains 3.474.090, 3.681.340, 3.780.023 et 24, 3.838. 122 et 3.849.400. De mame quelques tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazé pines-1,3 thione-2 ont été mentionnées en tant qu'intermédiaires de aynthèse dans le brevet américain 3.838. 122 et par E.F. Eslager et coll D. Het. Chem 6 491 (1969)]. Des benzodiazépines-1,3 possédant un substituant phényle en position 4 sont décrites dans la demande euro Prenne 9.800. Les nouveaux composés sont constitués par des benzo diazépines-1t3 substituées par un noyau phényle en position 5, posi tion connue couse difficile à atteindre par les méthodes de préparation classiques. Ces composés sont re@résentés par la formule générale I. dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes ou différents, chacun pouvant être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et occuper une position quelconque sur le noyau aromatique; X est un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme inférieur appliqué à un radical alcoyle ou alcoiy signifie que le radical peut entre linéaire ou ramifié et qui il peut contenir de 1 à 4 atomes de oarbone. Les radicaux R1 et R2 sont en particulier illustrés par l'hydrogènes le chlore, le fluor, les radicaux méthyle et méthoxy. Les benzodiazépines-1,3 selon l'invention sont utiles comme produits industriels intermédiaires de synthèse, en particulier dans le domaine des produite pharmaceutiques. Les composés dans la formule desquels X est un atome de soufre sont préparés selon la suite de réaotions ci-dessous, dans laquelle R1 et R2 ont les significations données précédemment a) L'hydrogénation catalytique des cinnolines de formule II fournit les diamines représentees par la formule générale III. Cette hydrogénation s'effectue dans des solvants inertes, à des pressions comprises entre la pression atmosphérique et 150 bars, préfé- rentiellement entre 40 et 90 bars et à des températures comprises entre la température ambiante et 150 C. il est partioulièrement avantageux d'opérer entre 50 et 1000 C. Les catalyseurs utilisés sont le charbon palladié et surtout le nickel de Raney. Les alcanols linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone et les esters méthyliques ou éthyliques d'acides carboxyliques oontenant de 1 à 4 atomes de carbone sont les solvants particulièrement préférées. Les diamines III sont des composés nouveaux qui font partie intégrante de l'invention. Elles peuvent être isolées et purifiées par transformation en leurs sels d'acides minéraux ou organiques. Elles peuvent également être utilisées dans l'étape suivante sans purification. b) La cyclisation des diamines III par le sulfure de carbone fournit les composés de l'invention de formule I pour lequela X = S. Cette cyclisation s'effeotue dans un solvant convenable à une température qui peut varier entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les alcanols linéaires ou ramifiés contenant de I à 4 atomes de carbone sont les solvants qui donnent les meilleurs résul- tats. Le temps de réaction peut varier de 1 heure à plusieurs jours. il est préférable d'opérer dans l'éthanol et de commencer la réaction à température ambiante pendant 6 à 24 heures puis de chauffer à reflux pendant 2 à 8 heures. Un excès de sulfure de carbone est utile au bon déroulement de la réaction et il est généralement avantageux d'opérer avec 2 à 3 équivalents. Les phényl-4 cinnolines de formule II utilisées dans l'étape a, constituent une classe de composés parfaitement connue. Certaines des cinnolines utilises ont déjà été décrites [Stoermer et Fincke Berichte 42, 3115 (1909) g J.M. Bruce J. Chem. Soc. 1959, 2366 ; F. Schatz et Th. Wagner Jauregg Helv. Chim. Acta 51, 1919 (1968)]. Celles qui sont nouvelles ont été préparées selon les techniques décrites dans les références citées ci-dessus et leurs constantes physiques sont données dans la partie expérimentale. Les composés dans la formule desquels X est un atome d'oxygène peuvent se préparer selon la suite de réactions ci-dessous dans laquelle B1 et R2 ont les significations données précédemment a) Une benzodiazépine-1,3 thione-2 de formule I (t = S) est traitée par un halogènure d'alcoyle R3-X pour fournir une alcoylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 de formule générale 1V. dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, R3 représente un groupe alcoyle inférieur et X est un atome d'halogène. L'halogènure particulièrement préféré est l'iodure de méthyle. La réaction s'effectue dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol ou l'acétonitrile, préférentiellement à la température d'ébullition du solvant. Le temps de réaction est compris entre 30 minutes et 3 heures. Les dérivés de formule IV sont des produits nouveaux faisant partie de l'invention. Ile sont obtenus sous forme d'halohydrate et peuvent entre purifiés et caractérisés sous cette forme. b) L'oxydation des alcoylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodia- zépines-1,3 de formule IV par un peracide organique fournit les composés de l'invention de formule I pour lesquels X = 0. Le peracide organique utilisé est préparé in situ par addition d'eau oxygénée à l'aci- de organique correspondant. Les acides peracétique et performique se sont révélés particulièrement efficaces. La réaction peut s'effectuer è des températures comprises entre 0 et 600C. Les composés dans la formule desquels X est l'oxygène peuvent également s'obtenir par cyclisation des diamines de formule générale III par le carbonyldiimidazole dans un solvant inerte à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Le tétrahydrofuranne est le solvant particulièrement préféré. Les composes dans la formule desquels X est l'oxygène, R1 un atome de chlore situé en position-7 et R2 un atome d'halogène peuvent être préparés par chloration des benzodiazépines correspondantes de formule I dans lesquelles X est l'oxygène, R1 un atome d'hydrogène et R2 un atome d'halogène selon les techniques connues. Les composés de l'invention pour lesquels X est le soufre, R1 un atome d'halogène situé en position-7 et R2 un atome d'halogène peuvent s'obtenir à partir des dérivés correspondants de formule I pour lesquels X est l'oxygène selon des techniques connues. Il est par exemple avantageux de traiter les dérivés I pour lesquels X est l'oxygène par le pentasulfure de phosphore dans la pyridine. Il est donné ci-après des exemples, qui illustrent l'invention à titre non limitatif. Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R. N.N) les abréviations suivantes ont été utilisées, s pour singulet et m pour multiplet. EXEMPLE 1 Phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 a) (amino-2 phényl)-2 phényl-2 é-hylamiqe, dichSorhydrate Une solution de 30 g de phényl-4 cinnoline dans 700 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 16 g de nickel de Raney, à une température de 700C et sous une pression initiale de 55 bars jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol on obtient l'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine sous forme d'une huile qui peut être utilisée dans l'étape suivante sans purification. L'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine est caractérisée sous forme de son dichlorhydrate : 1 g de l'huile précédente est mis en solution dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et de 10cm3 d'éther. Par barbottage de gaz chlorhydrique, il se sépare un solide qui est purifié par recristallisation dans l'éthanol. Le dichlorhydrate d'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine pur fond à 252 - 255e C. Analyse centésimale C14H18Cl2N2 C% H% Cl% calculé 58,95 6,36 24,86 9,83 trouvé 58,82 6,38 24,85 9,79 R.M.N. (D.M.S.O. d6) #= 3,4 - 4,0 (2H, m); 4,7 - 5,2 (1H, m); 7,2 - 8,0 (9H, m); 8,4 (1H, pic élargi échangeable à D2O). b) Phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 L'huile obtenue dans l'étape a est dissoute dans 220 cm3 d'éthanol. Cette solution est ajoutée goutte à goutte, à température ambiante, à une solution de 25,9 g de sulfure de carbone dans 150 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 4 heures à reflux. Après refroidissement le précipité formé est filtré et lavé à l'éther. La phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 obtenue est purifiée par recristallisation dans le dichloro-1,2 éthane. F = 233-235 C. Analyse centésimale C15H14N2S C% H% N% calculé 70,83 5,54 11,02 12,61 trouvé 70,96 5,30 10,98 12,66 R.N.N. (D.M.S.O. d6) S- 3,5 - 3,8 (2H, m); 4,4 - 4,6 (1H, m); 6,9 - 7,7 (9H, m); 8,6 (1H,s, échangeable aveo D20); 9,7 (1H, échangeable avec D2O). EXEMPLE 2 Phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 a) Méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3,iodhydrate Une solution de 38,8 g d'iodure de méthyle dans 70 cm3 d'éthanol est ajoutée à une suspension de 46,2 g de phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 thione-2 dans 440 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé progressivement à reflux et y est maintenu pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite jusqu'à un volume de 1.00 cm3 puis dilué avec de l'éther. Le précipité d'iodhy- drate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 est filtré. Il est purifié par recristallisation dans l'éthanol. F = 230232 C. Analyse centésimale C16H17IN2S C% H% I% N% S% calculé 48,50 4,33 32,03 7,07 8,09 trouvé 48,46 4,40 31,90 7,10 8,09 R.M.N. (D.M.S.O. d6) #= = 2,7 (3H, @); 3,9- - 4,3 (2H, m); 4,7 - 5,1 (1H,m); 7,0 - 7,8 (9H, n). b) Phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 35 g de iodhydrate de méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4, 5-3H-benzodia- zépine-1,3 sont mis en suspension dans l'eau et additionnés d'un excès de soude 4N. Le mélange est extrait trois fois au chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. L'évaporation du solvant fournit le méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 qui est mis en solution dans 195 cm3 d'acide formique. La solution obtenue est refroidie à 50C et 9,65 g de peroxyde d'hydrogène à 33 % sont ajoutés goutte à goutte. Le bain réfrigérant est enlevé.La température de la solution s'élève jusqu'à 40 C. Le milieu réactionnel est abandonné à température ambiante pendant une nuit. Par dilution à l'eau il se sépare un solide qui est filtré, lavé à l'eau et séché. La phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 obtenue est recristallisés dans l'éthanol. F = 228-230 C. Analyse centésimale C15H14N2O C% H% N% calculé 75,60 5,92 11,76 trouvé 75,53 5,96 11,74 R.M.N. (D.M.S.O. d6) s = 3,3 - 3,7 (2H, m); 4,3 - 4,6 (1H, m) g 6,7 - 7,6 (9H, m). EXEMPLE 3 Phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Une solution de 3,7 g de carbonyldiimidazole dans 40 cm3 de tétrahy- drofuranne est ajoutée goutte à goutte sous azote à une solution de 4,5 g d'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution est agitée 3 heures à température ambiante puis 3 heures à reflux. Le solvant est évaporé sous pression réduite. Le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol. La phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5, -2H-benzodiazépine-1,3 one-2 ainsi obtenue est en tous points identique à celle obtenue dans l'exemple 2. EXEMPLE 4 (Chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Une solution de 24 g de (chloro-4 phényl)-4 cinnoline dans 650 om3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 18 g de nickel de Raney & une température de 60C et sous pression initiale de 65 bars jusqu'à oe qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. Après filtration du catalyseur, la solution est évaporée à sec et le résidu repris par 200 om3 d'éther. Le dichlorhydrate de l'(amino-2 phényl)-2 (ohloro-4 phényl)-2 éthylamine se sépare. Il est filtré et mis en suspension dans l'eau. Le mélange est alcalinisé par de la soude 4N et extrait deux fois à l'éther. Les solutions éthérées sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium.Après évaporation du solvant, l'huile résiduelle est dissoute dans 60 cm3 d'éthanol et la solution obtenue ajoutée goutte à goutte à une solution de 7 g de sulfure de carbone dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 6 heures à reflux. Après refroidissement le précipité est filtré, lavé à l'éther et séché. La (chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 obtenue est purifiée par recristallisation dans un mélange éthanolchloroforme. F = 253 - 2560C. Analyse centésimale C15H13ClN2S C% H% Cl% N% S% Calculé 62,37 4,54 12,28 9,70 11,10 trouvé 62,44 4,40 12,32 9,68 11,10 I.R. : #(NH) = 3240 cm-1 # = 830 cm-1 : 2H aromatiques adjacents = = 770 ci : 4H aromatiques adjacents R.M.N. (D.M.S.O. d6) & - 3,5 - 3,9 (2H, m); 4,3 - 4,6 (1H, m); 6,9 - 7,6 (8E, m); 8,7 (1H, s, échangeable à D20) g 9,8 (1H, s, échangeable à D20). Le filtrat obtenu après traitement à l'éther du résidu d'évaporation du milieu réactionnel brut est concentré à sec. L'huile résiduelle est dissoute dans 120 cm3 d'éthanol et la solution ajoutée goutte à goutte à une solution de 9,3 g de sulfure de carbone dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 6 heures à reflux. Après refroidissement et filtration on récupère une quantité complémentaire de (chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzo- diazépine-1,3 thione-2. La (chloro-4 phényl)-4 cinnoline utilisée a été préparée selon le mode opératoire de J.M. Bruce (J. Chem. Soc. 1959, 2366). F = 149 1510C (acétone) Analyse centésimale C14H9ClN2 C% H% Cl% N% calculé 69,85 3,77 14,73 11,64 trouvé 69,73 4,13 14,60 11,62 EXEMPLE 5 Chloro-7 phenyl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1 3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de chloro-6 phényl-4 cinnoline. F = 273 - 2750C (dichloro1,2 éthane). Analyse centésimale C15H13ClN2S C% H% Cl% N% S% calculé 62,37 4,54 12,28 9,70 11,10 trouvé 62,48 4,48 12,40 9,66 10,99 EXEMPLE 6 (Xéthyl-4 phényl )-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de (méthyl-4 phényl)-4 cinnoline. F = 237 - 238 C. Analyse centésimale C16H16N2S C% H% N% calculé 71,60 6,01 10,44 trouvé 71,49 6,09 10,41 Exemple 7 (Méthoxy-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Une solution de 25 g de (méthoxy-4 phenyl)-4 cinnoline dans 700cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 8 g de charbon palladié à 10 % à une température de 65 C et sous une pression initiale de 50 atmosphères jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'absorption d'hydrogène. Après filtration du catalyseur la solution est évaporée à sec et l'huile résiduelle dissoute darus 150 cm3 d'éthanol. La solution obtenue est ajoutée goutte à goutte à une solution de 18 g de sulfure de carbone dans 100 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 4 heures à reflux. après refroidissement le précipité est filtré et lavé à l'éther. La (méthoxy-4 phényl )-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 obtenue est purifiée par recristallisation dans un mélange éthanol-chloroforme. F = 238 - 2400C. Analyse centésimale C16H16N2OS C% H% N% S% calculé 67,58 5,67 9,85 11,28 trouvé 67,56 5,71 9,78 11,31 EXEMPLE 8 Méthyl-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de méthyl-6 phényl-4 cinnoline. F = 228-2300C (éthanol). Analyse centésimale C16H16N2S C% H% N% S% calculé 71,60 6,01 10,44 11,95 trouvé 71,60 6,04 10,40 11,95 EXEMPLE 9 (Méthyl-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de (méthyl-3 phényl)-4 cinnoline. F = 208-2090C (Ethanol). Analyse centésimale C16H16N2S C% H% N% S% calculé 71,60 6,01 10,44 11,95 trouvé 71,53 5,98 10,46 12,02 La (méthyl-3 phényl)-4 cinnoline est obtenue selon la technique de J.N. Brues (cité ci-dessus). F - 79 - 819C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C15H12N2 C% H% N% calculé 81,77 5,49 12,72 trouvé 81,95 5,28 12,80 EXEMPLE 10 Méthyl-7 (méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de .éthyl-6 (iéthyl-4 phényl)-4 cinnoline. F - 274 - 275 C (éthanol-diméthylformamide). Analyse centésimale C17H18N2S C% H,' N,' S % calculé 72,30 6,42 9S92 11s35 trouvé 72,43 6,23 9,96 11,26 La méthyl-6 (méthy1-4 phényl)-4 oinnoline est obtenue selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 81 C (herane). Analyse centésimale C16H14N2 C% H% N% calculé 82,02 6,02 11,96 trouvé 81,98 6,03 12,03 EXEMPLE 11 Choro-7 (méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce oomposé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de chloro-6 (méthyl-4 phényl)-4 cinnoline. F= 274-2750C (éthanol-diméthylformamide). Analyse centésimale C16H15ClN2S C% H% Cl% N% S% calculé 63,46 4,99 9,25 11,71 10,59 trouvé 63,20 5w27 9,19 11,78 10,62 EXEMPLE 12 (méthyl-2 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de (méthyl-2 phényl)-4 cinnoline. F = 257-2580C (éthanoldiméthyl formamide). Analyse centésimale C16H16N2S C% H% N% S% calculé 71,60 6,01 10,44 11,95 trouvé 71,56 6,01 10,42 11,99 [La(méthyl-2 phényl)-4 oinnoline utilisée est obtenue selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 850C (hexane) Analyse centésimale C15H12N2 C% H% N% calculé 81,77 5,49 12,72 trouvé 81,99 5,39 12,67 EXEMPLE 13 (chloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de (chloro-3 phényl)-4 cinnoline. F = 236 - 238 C (éthanol-diméthylformamide). Analyse centésimale C15H13ClN2S C% H% Cl% N% S% calculé 62,37 4,54 12,28 9,70 11,10 trouvé 62,37 4,53 12,14 9,71 10,94 La(chloro-3 phényl)-4 cinnoline utilisée est obtenue selon la technique de J.M. Bruoe (cité ci-dessus). F = 102 - 1040C (hexane-aoétate d'éthyle). Analyse centésimale C14H9ClN2 C% H% Cl% N% calculé 69,85 3,77 14,73 11,64 Trouvé 69,70 3,90 14,83 11,66 EXEMPLE 14 (Méthoxy-3 phényl)-5 tétahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de la (méthoxy-3 phényl)-4 cinnoline. F = 214-2160C (éthanol-diméthylformamide). Analyse centésimale C16H16N2OS C% H% N% S% calculé 67,58 5,67 9,85 11,28 trouvé 67,51 5,64 9,89 11,21 La(méthoxy-3 phényl)-4 cinnoline utilisée est obtenue selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 109-111 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C15H12N2O C% H% N% calculé 76,23 5,12 11,86 trouvé 76,42 5,02 11,85 EXEMPLE 15 Méthoxy-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de la méthoxy-6 phényl-4 cinnoline. F = 218-2200C (éthanol). Analyse centésimale C16H16N2OS C% H% N% S% calculé 67,58 5,67 9,85 11,28 trouvé 67,42 5,62 9,83 11,13 La méthoxy-6 phényl-4 cinnoline utilisée est préparée selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 153 - 155 C (éthanol). Analyse centésimale C15H12N2 C,' H?/o N,' calculé 76,23 5,12 11,86 trouvé 76,20 5,06 12,02 EXEMPLE 16 (Méthoxy-2 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de la (méthoxy-2 phényl)-4 cinnoline. F = 223-224 C (éthanol-diméthylformamide). Analyse centésimale C16H16N2OS C% H% N% S% caloulé 67,58 5,67 9,85 11,28 trouvé 67,43 5,64 9,94 11,31 La (méthoxy-2 phényl)-4 cinnoline utilisée est obtenue selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 820C (hexane- acétate d'éthyle le). Analyse centésimale C15H12N2O C % H% N ?o calculé 76,23 5,12 11,86 trouvé 76,11 5,16 11,88 EXEMPLE 17 Fluoro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de la fluoro-6 phényl-4 cnnoline, F = 242 - 2440C (éthanol). Analyse centésimale C15H13FN2S C% H% F% N% S% calculé 66,15 4,81 6,98 10,29 11,77 trouvé 65,98 4,65 7,08 10,33 11,76 La fluoro-6 phényl-4 cinnoline utilisée est préparée selon la technique de J.M. Bruce (cité ci-dessus). F = 80-82 C (heptane) Analyse centésimale C14H9FN2 C% H% F% N% calculé 74,99 4,05 8,47 12,50 trouvé 74,89 3,92 8,41 12,55 EXEMPLE 18 Choro-9 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en partant de la chlore phényl-4 cinnoline. F = 230-2320C(éthanol) Analyse centésimale C15H13ClN2S C% H% Cl% N% S% calculé 62,37 4,54 12,28 9,70 11,10 trouvé 62,33 4,36 12,26 9,73 10,96 La chloro-8 phényl-4 cinnoline utilisée est obtenue selon la technique de J.N. Bruce (cité ci-dessus).F = 102-104 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C14H9ClN2 C% H% Cl% N% calcule 69,85 3,77 14,73 11,64 trouvé 69,75 3,91 14,67 11,62 EXEMPLE 19 Chloro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la chloro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2Hbenzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 5. étape a : Chloro-7 méthylthio-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépi ne-1,3, iodhydrate. F* 229-231 C (éthanol) Analyse centésimale C16H16ClIN2S C% H% Cl% I% N% S% calculé 44,62 3,74 8,23 29,46 6,51 7,44 trouvé 44,60 3,60 8,20 29,55 6,55 7,39 étape b : Chloro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 F w 238 - 24000 (éthanol-diméthylformamide) Analyse centésimale C15H13ClN2O C% H% Cl% N% oaloulé 66,06 4,80 10,27 13,00 trouvé 65,93 4s88 10,17 12,95 Le produit décrit dans cet exemple est également obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 au départ d'(amino-2 chloro-5 phényl)-2 phényl 2 éthylamine et de carbonyldiimidazole. EXEMPLE 20 (Méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la (méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5- 2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 6. étape a : (Méthyl-4 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazé pine-1,3, idodhydrate. F = 210-212 C (éthanol) Analyse centésimale C17H19IN2S C% H% I% N% S% Calculé 49,76 4,67 30,93 6,83 7,81 trouvé 49,80 4,88 30,76 6,82 7,70 étape b : (Méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine 1.3 one-2.F = 204-205 C (éthanol) Analyse entésimale C16H16N2O C% H% N% calculé 76,17 6,39 11,11 trouvé 76,10 6,46 11,13 EXEMPLE 21 (Chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exem- ple 2 en partant de la (chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-ben- zodiazépine-I,3 thione-2 décrite dans l'exemple 4. étape a : (Chloro-4 phényl)-5 méthylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazé pine-1,3, iodhydrate. F= 210-211 C (éthanol) Analyse centésimale C16H16ClIN2S C% H% Cl% I% N% S% calculé 44,62 3,74 8,23 29,46 6,51 7,44 trouvé 44,54 3,88 8,20 29,30 6,53 7,50 étape b : (Chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine 1,3 one-2 . F = 189 - 1900C (éthanol) Anslyse centésimale C15H13ClN2O C% H% Cl% N% calculé 66,06 4,80 13,00 10,27 trouvé 65,97 4,84 12,81 10,18 EXEMPLE 22 Méthyl-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite des réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la méthyl-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 8. F 270-272 C (éthanol). Analyse centésimale C16H16N2O C% H% N% calculé 76,16 6,39 11,11 trouvé 75,88 6,22 11,03 EXEMPLE 23 (Chloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la (ohloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5- 2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 13. F . 199 201 C (éthanol-diméthylformamide). EXDEFLE 24 (Néthoxy-2 phényl )-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'éxemple 2 en partant de la (méthoxy-2 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5- 2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 16. F = 212 2140C (éthanol). EXEMPLE 25 (Méthoxy-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la (méthoxy-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5- 2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 7. F = 158 160 C (éthanol). EXEMPLE 26 Fluoro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la fluoro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,52H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 17. F = 253 254 C (éthanol). EXEMPLE 27 Méthoxy-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1.3 one-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 2 en partant de la méthoxy-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5- 2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 décrite dans l'exemple 15. F = 234 236 C (éthanol). EXEMPLE 28 (Chloro-3 phényl)-5 chloro-7 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine 1.3 one-2 Une solution de 1,65 g de chlore dans 20 cm3 d'acide acétique est ajoutée par un lent goutte à goutte, et à température ambiante, à une solution de 6 g de (chloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazopine-1,3 one-2 dans 100 cm3 d'acide acétique. La solution réactionnelle est agitée 3 heures à température ambiante puis versée dans 600 om3 d'un mélange eau-glace. La (chloro-3 phényl)-5 chlore7 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 qui se sépare est filtrée et recristallisée dans l'éthanol.F = 217 -219 C Analyse centésimale C15H12Cl2N2O C% H% Cl% N% calculé 58,65 3,94 23,08 9,12 trouvé 58,84 4,06 22,90 9,28 EXEMPLE 29 Chloro-7 (chloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Un mélange de 6g de chloro-7 (chloro-3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,52H-benzodiazépine-1,3 one-2 (préparée dans l'exemple 28), de 2,6 g de pentasulfure de phosphore et de 50 cm3 de pyridine est porté 8h30 à reflux puis abandonné une nuit à température ambiante. La pyridine est évaporée sous pression réduite et le résidu trituré dans de l'eau ammoniaquée. Le solide résiduel est filtré, lavé à l'eau et séché. Il est purifié par recristallisation dans I'éthanol. La chloro-7 (chlore 3 phényl)-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 fond à F = '212 - 214oc. REVENDICATIONS 1 )-Phényl-5 benzodiazépines-13 caractérisées par la formule I dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes ou différents, chacun pouvant être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur, et occuper une position quelconque sur le noyau aromatique; X est un atome d'oxygène ou de soufre. 2)- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels X est un atome de soufre, R1 et R2 sont I 'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alooxy inférieur caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une diamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, par le sulfure de carbone. 3)- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels X est un atome d'oxygène, R1 et R2 sont l'hydrogène, un groupe halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur caractérisé en ce qu'on effectue l'oxydation d'une alcoylthio-2 benzodiazépine-1,3 de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment et R3 est un radical alcoyle inférieur, par un peracide organique. 4)- Procédé de préparation des composés selon la revendication I dans la formule I desquels X est un atome d'oxygène, R1 et R2 sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une diamine de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment, par le carbonyldiimidazole. 5)- Diamines intermédiaires dans les préparations selon les revendications 2 et 4, caractérisées par la formule dans laquelle R1 et R2 sont les mêmes ou différents, chacun pouvant être l'hydrogène, un halogène, un radicalXalcoyle inférieur ou un alco:y inférieur. 6)- Procédé de préparation des diamines selon la re vendication 5,caractérisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation d'une oinnoline de formule dans laquelle R1 et R2 ont les mêmes significations que précédemment. 7)- Alcoylthio-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépines-1,3 intermédiaires dans la préparation selon la revendication 3, caractérisées par la formule dans laquelle Rr et R2 sont les mêmes ou différents, chacun pouvant être l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur ou alcoxy inférieur et R3 est un radical alcoyle inférieur. 8)- Procédé de préparation des composés selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule par un halogénure R3-X, R1, R2, R3 ayant les mêmes significations que précédemment et X étant un atome d'halogène. 9)- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels X est un atome d'oxygène, R1 un atome de chlore situé en position 7 et R2 est un atome d'halogène caractérisé en ce qu'on chlore le dérivé oorrespondant de formule I pour lequel R1 est l'hydrogène. -10)- Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans la formule desquels X est un atome de soufre, R1 us atome de chlore situé en position 7 et R2 est un atome d'halogène caractérisé en ce que l'on traite un dérivé de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène, R1 est un atome de chlore situé en position 7 et R2 est un atome d'halogène, par le pentasulfure de phosphore.