Brevet FR2534579A1 — publié le 19840420

Procédé pour la résolution optique de l'acidea -2-hydroxy- 3-( 4-méthoxyphényl) 3-( 2-aminophénylthio) propionique dl L'invention concerne un procédé pour la réso- lution optique de l'acide -2-hydroxy-3-(-4-méthoxyphényl) -3-( 2aminophénylthio)propionique dl de formule I (dans laquelle les atomes d'hydrogène des deux carbones asymé- triques sont sous forme erythro),intermédiaire utile pour la préparation de benzothiazépines optiquement actives, à savoir, la cis(+)- 2-( 4méthoxyphényl)- 3-acétoxy-5 (diméthylaminoléthyi 7-2,3-dihydro-1,5benzothiazépine-4 ( 5 H)-one de formule II, dont les propriétés coronaro- dilatatrices sont connues. 1 I CH 2 CH 2-N(CH 3)2 (i) (II) séparé de drine 1. On sait que cet etaminoacide dl peut être ses énantiomères par salification avec l'éphé- Les résultats de cette méthode ne sont pas cependant satisfaisants en ce qui concerne les rendements et la pureté du produit obtenu. On a maintenant découvert d'une manière sur- prenante, et il s'agit là d'un objet de la présente in- vention, qu'en utilisant de la L-lysine comme agent de résolution et en opérant dans du méthanol aqueux, il est 2 - possible de récupérer avec des rendements avantageux et à l'état pur, le sel le moins soluble de la L-lysine et de 1 ' a -aminoacide d ( de II) En concentrant les liqueurs mères, le sel de L- lysine de l'a -aminoacide 1 optiquement impur est récupéré. Ensuite, à partir des sels de L-lysine optiquement actifs on peut obtenir aisément les aminoacides optiquement actifs correspondants-par traitement avec des acides organiques ou minéraux dilués. Ainsi, en partant de l'acide a-2-hydroxy-3- ( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-aminophénylthio) propionique d obtenu selon le procédé de la présente invention, il est Dossible d'obtenir avantageusement la cis(+)2-( 4-méthoxy- phényl)-3-acétoxy-5 diméthylamino)éthy 17-2,3-dihydro-. 1,5-benzothiazépine-4 ( 5 H)-one au moyen de méthodes connues. L'exemple suivant illustre l'invention sans limiter sa portée. EXEMPLE On ajoute 4,7 g d'une solution aqueuse à 50 % de L-lysine à une suspension en ébullition de 5,2 g d'acide a-2-hydroxv-3-( 4-méthoxyphényl) -3-( 2-aminoph i-nylthio) propionique dl dans 150 ml de méthanol. Apres séchage sous vide, on obtient 3 g du sel de L-lysine de l'acide a 2-hydroxy-3-( 4-méthoxyphényl) -3-( 2-aminophénylthio)propionique d ayant un point de fusion de 137 à 139 C. 22 o C c 722 D = + 250 (c = 0,5 dans H 20). Ce composé est dissous dans l'eau et on ajoute de l'acide acétique dilué jusqu'à p Hli 4,5. On recueille les solides par filtration et on sèche sous vide On obtient 1,85 g d'acidea -2-hydroxy- 3-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-aminophénylthio)propionique d de point de fusion 134-135 C. /a 7 D 23 = + 340 o (c = 0,560 dans CH 3 o O H). Les liqueurs mères obtenues par filtration du sel de L-lysine de l'aminoacide d sont concentrées jusqu'à -3- un faible volume et le solide précipité est filtré et séché. On obtient le sel de L-lysine de l'acide a-2-hydroxv-3-( 4-méthoxyphényl)3-( 2-aminophénylthio) propionique 1 qui, après acidification avec de l'acide acétique dilué donne l'acide a-2-hydroxy-3-( 4-méthoxy- phényl)-3-( 2-aminophénylthio)-propionique 1 avec une pureté d'environ 90 % REVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de l'isomère d ou 1 de l'acide a-2-hydroxy-3-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-. aminophénylthio) propionique de formule I, par résolution optique du composé racémique dl, caractérisé en ce que le composé racémique a dl est soumis à une réaction de salification avec de la L-lysine, qu'on sépare les deux sels optiquement actifs par cristallisation fractionnée et qu'on obtient les acides optiquement actifs corres- pondants par traitement avec des acides organiques ou minéraux dilués. 2 Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la réaction est réalisée dans des sol- vants alcooliques. 3 Procédé selon la revendication 2, carac- térisé en ce que la réaction est réalisée dans le méthanol ou l'éthanol. 4 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le sel de L-lysine avec l'isomère d de l'acide a-2-hydroxy-3-( 4- méthoxyphényl)-3-( 2-aminophénylthio) propionique est isolé par filtration et que le sel de L-lysine de l'isomère 1 de l'acide a-2-hydroxy-3-( 4-méthoxyphényl)-3-( 2-aminophé- nylthio) propioniqueest récupéré par filtration des eaux mères. 5 Cis(+)-2-( 4-méthoxvphényl)-3- (acétoxy5- /2-(diméthylamino)éthyl 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepine- 4 ( 5 H)-one de formule II lorsqu'elle est produite à partir de l'acide a-2-hydroxy-3-( 4-méthoxyjhényl)-3-( 2-aminophé- nylthio)propionique d préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4