Brevet FR2526022A1 — publié le 19831104

È 22 L'invention a pour objet des dérivés de l'ergoline, un procédé pour les préparer et toute composition pharmaceutique les contenant. Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention répondent à la formule générale I: R 5 X (CH 2), X R 3, R 6 N-R 4 1 (I) NH R -R 2 dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un , groupe méthyle ou thiométhyle; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; R 4 est un groupe d'hydrocarbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone; N est 1 ou 2; chacun de R 5 et de R 6 est indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle ou hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; X est un atome d'oxygène ou un groupe de formule NR 7 o R est choisi dans le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, d'un gçoupe phényle, d'un groupe de formule N=C-R 8 dans laquelle l'atome de carbone est placé dans l'anneau entre les atomes d'azote; R 8 est un groupe amine, amine substitué, méthyle, phényle, thiométhyle, mercapto. Dans la définition de R 4 run groupe d'hydro- carbure ayant de 1 à 4 atomes de carbone désigne les groupes alkyle, cycloalkyle et les groupes insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement). Les moitiés représentatives comprennent les groupes méthyle, é 6 yle, npropyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, cyclopropyle, méthylcyclopropyle, vinyle, allyle et propargyle Les dérivés de l'ergoline conformes à l'invention peuvent être préparés par condensa- tion d'un dérivé P-dicarbonylique d'ergoline de formule générale II avec un composé de formule générale III COR 5 (CH) / 2 N -CH COR R 3 - N-R II H 2 N-XH (III) R 1N 2 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, N et X ont la défini- tion donnée plus haut Un tel procédé est inclus dans le cadre de l'invention Le procédé de condensation peut être effectué dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde, l'éthanol, le méthanol, l'acide acétique, avec ou sans addition d'une base comme l'éthoxyde de sodium, à une température de 50 à 150 C pendant une durée de 2 à 24 heures A la fin de la réaction les produits peuvent être isolés et purifiés selon des méthodes classiques, par exemple par chromatographie et/ou par cristallisation. Les dérivés p-dicarbonylique d'ergoline ayant la formule générale II sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues à partir de composés connus Plus particulièrement, on peut -les préparer de deux façons La première (procédé a) implique la réabtion dans laquelle un ester de 6-alkyl-8-hydroxyalkylergoline est mis à réagir avec un carbanion nucléophile dérivé d'un composé P-dicarbonylique (voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 252 941) Les esters utiles comme matières de départ pour le processus de synthèse ci-dessus comprennent les esters mésyliques, p-tosyliques et les esters analogues formés avec le groupe hydroxy d'un composé 6-alkyl-8- -hydroxyalkylergoline approprié En variante (procédé b), les dérivés Pdicarbonyliques d'ergoline peuvent être préparés par la réaction de Knoevenagel entre un composé P-dicarbonylique et la 6-alkyl-8 -formylergoline Les composés P, -carbonyliques insaturés qui sont les produits principaux sont alors réduits à l'aide d'hydrogène en pré- sence d'un catalyseur métallique lourd comme un catalyseur à base de palladium, ce qui procure les produits de formule générale II. Les dérivés de l'ergoline conformes à l'in- vention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents anti-hypertenseurs et ils présentent une activité antiprolactine qui va de modérée à bonne En conséquence, l'invention concerne aussi une composition pharmaceutique comprenant un dérivé de l'ergoline selon inveiicicn ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel dérivé en mélange avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable On donnera maintenant, sans intention limitative, une description de plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention. Exemple 1 6-méthyl-8 P-( 3,5-diméthyl-4-pyrazolylméthyl)-ergoline Un mélange de 3 g de 6-méthyl-8 jfr( 3-oxo-2- -acétyl-butyl)-ergoline, préparée comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n 4 252 941, de 100 ml de'méthanol et de 3 ml d'hydrazine a été tenu sous reflux pendant 1 heure Après évaporation sous vide jusqu'à siccité, on a fait cristalliser-le résidu à partir de méthanol et on a obtenu 2,5 g du composé indiqué en titre, p f > 300 C. Exemples 2 à 31 En opérant comme décrit à l'exemple 1 mais en utilisant les composés P-dicarbonyliques et les composés de fermeture du noyau qui suivent, on a préparé les dérivés d'ergoline (I) qui sont portés sur le tableau 1 Sur ce dernier, les points de fusion sont-indiqués en O C et les rendements en pourcentages composés P-dicarbonyliques Exemples + 1,6-diméthyl 8 P ( 3-oxo-2-acétyl-butyl) - -ergoline (p f 165 1700 C) + 6-méthyl 10-mnéthoxy-8 r ( 3-oxo 2-acétyl- -butyl)-ergoline (p f 163-1650 C) + 1,6-diméthyl-10-mnéthoxy-8 fr ( 3-oxo-2- -acétyl butyl) -ergoline (p f 121-1220 C) + 6-méthyl -8 r-8 -ergoline (p f 160-1650 C) + 6-méthyl-8 f ( 3-oxo-2 acétyl-butyl) - -ergoline + 6-allyl-8 p ( 3-oxo-2-acétyl-butyl) - -ergoline (p f 186-1880 C) + 6-propyl-8 fr -( 3-oxo 2-acétyl-butyl) - -ergoline + 6-méthyi 8 ( 3-oxo-2-éthoxycarbonyl- butyl) -ergoline + 6-méthyl-80 C ( 3-oxo-2-acétyl-butyl)- -ergoline (p f 198-200 'C) Composé de fermeture du noyau hydrazine mnéthylhydrazine chlorhydrate d'hydroxylamine carbonate de guanidine benzamidine acétamidine 1, 1-diméthyl guanidine 3, 9-11 4, 12 -15 ,18-20,30,31 6-8, 27,29 16, 24, 28 17,23 21,22 ,26 2-5, 21,23,24,25 6,9,12,18 7,10,13,16,17,19,26 8,11,14,20,28 ,27,31 29,30 -_Les dérivés d'ergoline préparés, selon les exemples 7 et 23 ont montré une bonne activité anti- prolactine (avec une dose protégeant 50 % des sujets ED 50 de 0,5 mg/kg, par voie orale, et inférieure à 4 mg/kg, par voie orale, respectivement). 2 R Ellem Composé 1 R'1 RI R R 4 1 R 1 ni p f r p 1 3 1 5 1 61 X __ 2 1, 6-dim 6thyl-8 -( 3,5-diméthyl-4-pyrazolylméthyl)-érgoline CH H H CH CH CH NH 1 38-24) 86 P 3 3 3 3 3 6-m 6thyl-10-méthoxy-8 f-( 3,5-diméthyl-4-pyrazolylm 6thyl)- -ergoline H li H CH 3 CH 3 CH 3 NH 1 74-27; 75 4 1,6-dim 6thyl-10-m 6thoxy-8 f-( 3,5-dim 6thyl-4-pyrazolylm 6- thyl)-ergoline CH H H CH CH CH NH 1 82-28 83 3 3 3 3 6-m 6thyl-8 -/-2-( 3,5-dint 6thyl-4-pyrazolyl)-i 5thyl 7- ergoline H H H CH CH CH NH 2 34-23 40 3 3 3 6 6-méthyl-8,?-(i,3,5-triméthyl-4-pyraz 6 lylmi 5thyl)-ergollne Il H H CH 3 CH 3 CH 3 NCH 3 1 68-17) 75 7 ' 6-nii 5thyl-8 6-( 3,5-dinii 5thyl-4isoxazolylmethyl)-ergoline H li H CH CH CH O 1 > 300 70 3 3 3 8 6 'm&thyl-8 p -( 2-amino-4,6-dim 6 tliyl-5-pyrimidinylm 6thyl)- e.r:goline H H H C 113 CH 3 CH 3 ll=C-NH 2 1 88-29) 45 9 6-mgthyl-10méthoxy-8,,6-( 1,3,5-trifnî 5 tilyl-4-pyrazolylméthyl) -ergoline 1 H Fi H 30 CH 3 CH 3 CH 3 NCH 3 1 35-231 78 O 6-m Ethyl-10-méthoxy-8 p-( 3 5-dinigthyl-4-isoxazolylm'gthyl)- -e rgoline H H 'H O CH CH CH O 1 29-23 60 3 3 3 3 Il 6-m 6thyl-10-m 9thoxy-8 P -( 2-amino-4,6-dim 6thyl-5-pyrimi- dinylm 6thyl)-ergoline H H H O CH CH CH N=C-NH 1 L 85-18 50 r 1 à 3 3 3 3 2 Ln 12 1,6-dim 6thyl-10-m 6 tlioxy-8,8-( 1,3,5-trimethyl-4- pyrazolylmigthyl)-ergoline CH 3 H Fi 30 Cil 3 CH 3 C H 3 NCH 3 1 89 19) 82 Ni ru TABLEAU 1 1 N 1 p f Frende. Exemi Composé Rl 1 R R, 1 R 1 R 1 R x pont Pl 1 4 5 6 j el a -1 1 1 1 1 f - a É TABLEAU 1 l 90-191 MO-212 157-158 32-234 207-209 198-20 e -237 33-23,e 13-21,5 > 300 68-27 ( is 1,6-diiiii 5thyl-10-iii 6 tltoxy-8 p -( 3,5-di m 6 tliyl-4-isoxazolylmi 5- thyl)-ergolifle 1,6-dinii 5,ttiyl-l O-m 6thoxy-8 f-(Z-ainino-4,6-(Iiniétliyl-5- pyrimidinylméthyl)-ergol lne 6-dimétliyl-10-in 6 tlioxy-8 ( 2-1)lii 5 nyl-4,6-dimétiiyl-5- pyrimi(iiiiylni 6thyl)-ergolfile- -a 11 y 1-8 -( 3,5-(Iinigtl)yl-4-isoxazolylméttiyl)-ergoline -propyl-8 -( 3,5-(Iiniéthyl -4-isoxazolylnii 5 tityl)-ergoline -in 6 tilyl-8 -,C?- ( 1,3,5-triniet;hyl-4-i)yrazol yl)-ethyl' ergol ine -inétliyl-8 ?-/-2-( 1,3,5-triniêtliyl-4-isoxazol-yl)-gthyl T- ergoline ffi 6 tilyl-8 f / 2-( 2-amiiio-ik,6-diiiiéLtiyl,-5-pyrimidinyl) et 1 wl -ergolirl(" -ni 6 tllyl-8 f -( 5-hydroxy-3-iiiétliyi-4-pyrazolylmethyl)- ergoline 6-m'gthyl -8 f ( 4-hydroxy-2, 6-diméthyl -5 pyriiiiidinylniéthyl -ergoline -propyl-8 p -( 3,5-diiiii 5 tliyl-4pyrazol ylitiétliyl)-ergolitie Il fi 1-1 H Fi il Fi Il Fi H H 30 2 H 30 I 130 H Il Il H Il H H Ci 13 Ci 13 Ci 13 illyl 13 fi 7 cil 3 Cil 3 Cil 3 Cil 3 Cil 3 CH 3 cil 3 Cil 3 CFI 3 Cil 3 CH 3 CFI 3 Cil 3 CH 3 CH 3 CH 3 Cil 3 CH 3 Cil CH 3 Cil 3 CH 3 cil 3 N=C-IH 2 N=C-C 6 H 5 NCH 3 N=C-t IH 2 NH _H 3 CH 3 CH 3 Fi Il Il Il Fi H H ru Ln r%) cy% CD 011 IN=C-Cll 3 IH il 1 Il 13 H 7 1 CH 3 CH 3 INFI Exem P-f d 1 p 1 COMPO 56 R, 1 Rl R, 1 R, 1 R,1 R, 1 X 1 N 1 % TABLEAU 1 24 6-allyl-S e-( 3,5-dim 6thyl-4-pyrazolylm 6thyl)-ergoline H H H allyl CH 'H NH 1 242-244 68 3 ' 3 6-m 6thyl-8 o(-( 5-dim 6thyl-4-pyiazolylm Ethyl)-ergoline H H H Cil CH H NH 1 > 300 65 ' 3 3 3 26 6-m 6thyl-8,0 -( 3,5-dim 6 tliyl-4-isoxazolylmgthyl)-ergoline H H H CH CH -H O 1 > 300 62 3 3 3 27 6-méthy 1-8 p -( 2-ph 6 nyl-4,6-dimi 5thyl-5-pyrimidinylmgthyl)- -ergoline H H H CH CH N=C-C H 1 172-174 65 3, 3 6 5 28 6-allyl-8 -ergoline ,È-( 2-amino-4,6-,dimi 5thyl-5-pyrimidinylmgthyl) H Il H llyl CH -H N=C-NH 1 47-24 ew 53 3 ' 3 2 29 6-mglbhyl-8 f-( 2-dim 6thylamino-4,6-dim 6thyl-5-pyrimîdinyl- y -H) 1 197-195 mieth l)-ergoline H H H CH CH -H l=C"Ne 58 3 3 3 6-m ( 2-dim 6thylamino-4,6-dim 6thyl-5-pyrimidinyl -6 t'hyl-e ine H Il H CH CH H N=C-N(C", 2 50-252 55 3 3 3 31 6-méthyl-8 f 5 -1 2-( 2-phényl-4,6-diffrethyl-5-pyrimidinyl) 6thy 1 T -erg 7 oline H H' H CH CH -fi N=c-C H 2 66-26 E 64 3 3 3 6 5 LA ru rla Etude de l'activité antihypertensive Méthodes Des mesures indirectes de la pression sanguine systolique ont été effectuées sur des groupes de quatre rats à hypertension spontanée (SHR, Kyoto), âgés de 8 à 10 semaines, fournis par Charles River, Italie. Les animaux ont été maintenus dans un environ- nement de 360 C pendant 10 à 15 minutes pour permettre l'enregistrement des pulsations après quoi la pression sanguine systolique et le rythme cardiaque ont été mesurés par la méthode indirecte du bracelet de queue à l'aide d'un enregistreur W + W, BP, modèle 8005. Les composés ont été donnés par voie orale, en suspension dans de la gomme arabique à 5 %, une fois par jour pendant quatre jours consécutifs et les mesures ont été effectuées avant le début du traitement et une heure et 5 heures après l'administration des doses, le premier jour et le quatrième jour du traitement Les doses de médicament indiquées se réfèrent à la base libre. Les animaux témoins ont reçu le véhicule seulement ( 0,2 ml/100 g de poids du corps) On a adminis- tré aussi des médicaments classiques à titre de comparaison, l'hydralazine ( 1 à 5 mg/kg par voie orale) et OC-méthyl-dopa ( 30 à 100 mg/kg par voie orale) Les changements de la pression sanguine systolique et du rythme cardiaque induits par les médicaments ont été calculés par différences avec les valeurs avant le traitement et ont été notés sous forme de moyenne Etude de l'activité antihypertensive Résultats Les résultats sont reportés sur les tableaux 2 et 3. La pression sanguine systolique de base (SBP) et le rythme cardiaque de base (HR) de rats-SH étaient respectivement environ de 200 mm Hg et de 350 battements par minute; ces paramètres sont restés faibles pendant toute la durée de l'expérimentation chez les rats traités uniquement par le véhicule, cependant que les composés de l'invention (des exemples 1, 6, 7, 8, 21, 22, 23, 24) ont été très actifs pour la réduction de SBP à des doses allant de 0,1 à 20 mg/kg par voie orale En particulier, les composés des exemples 1, 7, 8 sont intéressants comme composés antihypertenseurs étant actifs à la dose de 1 mg/kg, par voie orale, sans modification substantielle de HR. L'effet antihypertenseur a été de longue durée, encore marqué 5 heures après l'administration des doses'à la fois le premier et le quatrième jour du traitement. Le composé de l'exemple 23 a été très effi cace à la dose de 1 mg/kg par voie orale pour abaisser SBP à la fois le premier et le quatrième jour du traitement; la chute de SBP a été parallèle à une décroissance de HR. Une décroissance de HR a été notée aussi avec le composé de l'exemple 24 ( 7,5 mg/kg par voie orale) La comparaison avec les produits classiques a montré comment les produits des exemples reportés sur les tableaux-2 et 3 possedent aux dose, essayées un effet antihypertenseur comparable ou même supérieur à celui de l'hydralazine ( 5 mg/kg par voie orale) et de la "méthyldopa ( 100 mg/kg par voie orale) sans induire l Yaccroissement réfléchi de HR observé à la fois avec l'hydralazine et avec la OC-méthyldopa. TABLEAU 2 Effets sur la pression sanguine systolique (SBP) chez les rats SH Ce tableau montre les différences moyennes entre les valeurs avant traitement (mm Hg) ( 4 rats par groupe). Dose Changements de SBP (A mm Hg) Compose ( gag 1 (gk-1 Co S ggler jour 4 ème jour voie orale) 1 h 5 h 1 h 5 h après après après après médic médic médic média. Exemple Exemple Exemple 6- Exemple 8 Exemple 21 Exemple 22 Exemple 23 Exemple 24 Hydralazine O-méthyldopa Véhicule 7,5 0,1 0,5 7,5 -32 -51 -20 -49 -20 -31 -6 -34 -34 -21 -54 -5 -40 -10 -10 -30 -47 -32 -38 -33 -44 -24 -41 -50 -47 -14 -16 -20 -20 -25 + 2 -10 -15 -6 -25 -14 -35 -26 -44 -7 -59 -32 -5 -20 10 -20 -5 -23 -20 -30 -30 -18 -39 -18 -58 -32 -84 -48 -0,3 -7 -0,5 -25 -5 -J TABLEAU-3 Effets sur le rythme cardiaque (HR) chez le rat SH. Le tableau montre les différences moyennes par rapport aux valeurs avant traitement (battements par minute) ( 4 rats par groupe). Composé Dose Changements de HR (battements/min. Composéem k voie ler jour 4 ème jour voie orale) 1 h 5 h 1 h 5 h après après après après médic médic médic média. Exemple Exemple Exemple Exemple 8 Exemple 21 Exemple 22 Exemple 23 Exemple 24 Hydralazine Oc-méthyldopa Véhicule 1 ' 7,5 0,1 0,5 7,5 + 3 -20 -8 -50 -30 -20 + 2 -30 + 17 -90 -100 + 30 + 40 + 35 + 70 + 20 -30 -7 -50 -35 -15 + 10 -27 -10 -77 -122 + 35 + 45 + 40 + 40 -10 + 7 -10 -15 -12 -20 -10 -30 -15 -35 + 5 -110 -70 + 25 + 18 + 45 + 50 -6 -15 7 -15 -30 -5 -40 -10 -32 -30 -65 -93 + 15 + 15 + 30 + 10 -5 REVENDICATIONS 1 Dérivés de l'ergoline répondant à la formule R 5 (CH 2)n R 4 6 (I I 1 R-N R 2 1 R 2 dans laquelle R 1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe méthyle ou thiométhyle; R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy; R 4 est un groupe d'hydrocarbure-ayant de 1 à 4 atomes de carbone; N est 1 ou 2; chacun de R 5 et de R 6 est indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un groupe phényle ou hydroxy ou alcoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone; X est un atome d'oxygène ou un groupe de formule NR 7 o R 7 est choisi dans le groupe composé d'un atome d'hydrogène, d'un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, d'un groupe phényle, d'un groupe de formule N=C-R 8 dans laquelle l'atome de carbone est placé dans l'anneau entre les atomes d'azote; R 8 est un groupe amino, amino substitué, méthyle, phényle, thiométhyle, mercapto. 2 Dérivés de l'ergoline de formule (I) selon la revendication 1 faisant partie du groupe suivant: 1 3 1,6-diméthyl-8 P-( 3,-diniithyl-4pyrazolylm 6thyl)-ergoline 6-méthyl-10-méthoxy-8 -( 3,5-d mithyl-4-pyrazolylm 6thyl)- -ergoline 1,6-dimgthyl-'10-méthoxy-8 -( 3,5-diméthyl-4-pyrazolylmé- thyl)-ergoline 6-m 6thyl-8 -ú-2-( 3,5-diniéthyl-4-pyrazolyl)-éthyl T- ergoline 6-méthyl-8,ô-( 1,3,5-triméthyl-4-pyraz 6 lylm 6thyl)-ergoline 6méthyl-8 i 5-( 3,5-dim 6th y 14-isomzolylm 6thyl)-ergoline 6-méthyl-8,8 -( 2-amino-4,6- dimgthyl-5-pyrimidinylm 6thyl)- er'goline 6-méthyl-10-m 6thoxy-8 -( 1,3,5-trimg'thyl-4-pyrazolylm 6thyl) -e'rgoline 6-m 6thyl-10-m 6thoxy-8,È-( 3,5-dim 6thyl-4-isoxazolylm 6thyl)- -e'rgoline 6-methyl-10-mdthoxy-8,8-(Z-amino-4,6-dimêthyl-5-pyrimi- dinylmigthyl)-ergoline 1,6-'dim 6thyl-10-méthoxy-8,6-( 1,3 e 5-trim 6thyl-4- pyrazolylm 6thyl)-ergo'line 1,6-dimigthyl-10-m 6thoxy-8 ê -( 3,5-dimi Sthyl-4-isoxazolylm 6- thyl)-ergoline 1,6-di-m'éthyl-10-méthoxy-8 -( 2-amino-4,6-dimgthyl-5- pyrimidinylm 6thyl)-ergoline 1,6-dim 6thyl-10-m 6thoxy-8,9-( 2: ph-ény-4,6-dimgthyl-5- -pyr-imidinylmîgthyl)-ergoline 6-allyl-àe -( 3,5-diméthyl-4isoxazolylmgthyl)-ergoline 6-propyl-8,g-( 3,5-diméthyl-4-isoxazolylm 6thyl)-ergoline 6-méthyl-8 ?-( 3,5-dieethyl-4-py-raz'olylzéthyl)-ergoline ? ï-j 26022 6.-m 6thyl-8 f-2-( 1,3,5 triméthyl-4-pyrazolyl) -éthyl_ 7- -ergoline- 6-m 6thyl-8 Be I/-2-( 1,3,5-trimgthyl-4-isoxazolyl) -thyl T- -ergoline 6-m 6thy 1-8 L/-2 ( 2-amino-4,6-diméthyl-5-pyrimidi nyl) thylj ergoline 6-méthyl-8 4 -( 5-hydroxy-3-mi 6thyl-4-pyrazolylméthyl) - -ergoline c-méthyl-8 #6- ( 4 -hydroxy- 2,6-dimigthyl-5-pyrimidinylm 6thylj -ergoline 6-propyl-879 ( 3, 5-dim 6thyl-4-pyrazolylmé'thyl) - ergoline 6-ally 1-8,9 ( 3, 5-dimié'thyl-4-pyrazolylmgthyl) -ergoline 6-m 6thyl 8 4 ( 3; 5-dim Ethyl-4-pyrazolylmi 5thyl)-ergoline 6-m 6thyl-8 & 6-m 6thyl-8 p ( 2-phényl-4,6-d 1 'mgthyl-5-pyrimidinylm 6 Sthy 1 l)- -ergoline 6-allyl-B AI-( 2-amino-4,6-dim 6thyl-5-pyrimidinylméthyl>)- -ergoline 6-migthyl-8 e ( 2-dimigthylamino-4,6-diméthyl-5-pyrimidinyi- m 6thyl) -ergoline 6thyl T-ergoline ethyl T eg 1 n. 3 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un véhicule et/ou un diluant pharma- ceutiquement acceptable et, comme principe actif, un composé de formule ( 1) selon la revendication 1 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 4 Procédé pour la préparation de dérivés de l'ergoline de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'on condense un dérivé Pdicarbonylique d'ergoline de formule COR 5 t C 2 N CH COR 6 R 3 Ri N R 2 R 2 avec un composé de formule H 2 N XH (III) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, N et X sont tels que définis plus haut. 5 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on effectue la condensation dans un solvant choisi dans le groupe composé de: diméthylsulfoxyde, éthanol, méthanol et acide acétique. 6 Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en présence d'une base. 7 Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce qu'on utilise comme base l'éthoxyde de sodium - 8 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 4 à 7 caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 50 C à 100 C pendant une durée de 2 à 24 heures. 9 Procédé pour la préparation de dérivés -dicarbonylique d'ergoline de formule (II) selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'on provoque une réaction de Knoevenagel entre un composé P-dicarbonylique et la 6- alkyl-8 P-formyl-ergoline pour obtenir des composés A, Y-carbonyliques insaturés que l'on réduit ensuite à l'aide d'hydrogène en présence d'un métal lourd servant de catalyseur.