Brevet FR2530641A1 — publié le 19840127

'1 Il est connu que des stéroïdes qui présentent en position 6 un atome de fluor ayant la configuration a élèvent l'activité anti-inflammatoire par rapport au stéroide correspondant ne présentant pas d'atome de fluor en position 6 On connaît de nombreux agents anti- inflammatoires portant un atome 6 a -fluoro Dans la série A 1 '4-3-céto, le diacétate de difluorasone ou fluocortolone, l'acétonide de fluocinolone, le fluocinonide, la para- méthasone, la fluprédnisolone et la fluméthasone renfer- ment tous un groupe 6 -fluoro, et dans la série A 4 3-céto, le flurandrénolide porte un atome de fluor en position et en configuration 6-a. Jusqu'à la date de délivrance du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 188 322 en 1980, la technologie antérieure a impliqué pour la production des 6 a -fluoro- A 1 '4-3-céto stéroides l'introduction nécessaire d'un atome de fluor en position 6 3 suivie de l'épimérisation de l'atome 6 f-fluoro du stéroïde avant la A 1-déshydrogéna- tion (voir par exemple les brevets des Etats-Unis d'Améri- que N 3 980 778, N 3 014 938 et N 3 126 375 et J Am. Chem Soc 82, 4001 ( 1960). On connaît divers procédés d'introduction d'un atome de fluor en position 6 dans un stéroide (voir par exemple Steroids, Fieser et Fieser, Reinhold Publishing Co, N Y #1959, page 685; et Steroid Reactions, Carl Djerasi, Hogan-Day, Inc, San Francisco, 1953, Chapitre 3, page 155). Plus particulièrement, le fluorure de perchloryle est un composé bien connu pour l'introduction d'un atome de fluor en position six dans un stéroide, y compris des réactions avec des éthers énoliques ainsi que des acétates d'énols Toutefois, la réaction du fluorure de perchloryle avec des 9 a-hydroxy stéroides n'a pas été rapportée. Lorsque du fluorure de perchloryle a été utilisé pour introduire un atome de fluor dans la position 6 d'énol-éthers ou d'acétates d'énols stéroidiques, les iso- mères 6 -fluoro et 6 -fluoro ont tous deux été produits, donnant un mélange Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 2 961 441 et N 3 178 412 font connaître la réaction du fluorure de perchloryle et d'un certain nombre de stéroldes et se rapportent à la production de 6 3 -fluoro stéroldes L'exemple 1 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 2 961 411 précité indique un rendement de 79 % en produit 6 La majeure partie des 21 % restants consiste en l'isomère 6 e-fluoro Le procédé du brevet des Etats- Unis d'Amérique N 3 178 412 précité produit également un mélange d'isomères 6 a et 68 (voir par exemple l'endroit o il est établi que l'isomère 62 prédomine (exemple IV) et que les composés 6 S et 6 a ont été obtenus (exemple X)). Il a été découvert que lorsque le substrat stéroldique était un 9 a -hydroxy stérolde, le produit 6-fluoro résul- tant n'était pas un mélange d'isomères 6 a et 68 -fluoro, mais seulement un 62 -fluoro stéroïde. La présente invention propose un procédé de production de 68 -fluoro-9 a-hydroxyandrost-4-ène-3,17- dione (III), qui consiste ( 1) à faire entrer une 3,9 a - dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one (II) protégée en C 3 en contact avec du fluorure de perchloryle (F Cl O 3) et ( 2) à isoler la 6 -fluoro-9 e -hydroxyandrost-4-ène-3,17- dione désirée. L'invention concerne en outre la 3,9 e -dihydroxy- androsta-3,5-diène-17-one (II) protégée en C 3, la 6 8-fluoro- 9 a -hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III), la 6 B -fluoro- androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV), la 6 e-fluoro- androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V), la 17 e -éthynyl-6- fluoro-17 8-hydroxyandrosta-5,9 ( 11)-diène-3-one (VI) et la 17 e-éthynyl-6 a -fluoro-17 8-hydroxyandrosta-4,9 _( 11)- diène-3-one (VII). Le procédé de la présente invention introduit un atome de fluor dans une 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5- diène-17-one (II) protégée en C 3, de façon surprenante dans la position C 6 et, contre toute attente, uniquement en configuration S. (AI) 1 O U 9 Lu sz A ( i i i) HO PLU oz i ( I I) OCU 0 si u 9 I M il It ( i) H 9 L n v VKSHDS Le schéma A illustre le procédé de la présente invention ainsi que plusieurs composés intermédiaires nouveaux Les 9 c -hydroxyandrostènediones (I) utilisées comme matières de départ sont bien connues de l'homme de l'art ou peuvent être-aisément préparées à partir de composés et par des procédés que celui-ci connait bien (voir par exemple les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 3 065 146, N 4 035 236, N 3 391 169 et N 3 704 253) La 9 a -hydroxy- androstènedione (I) de départ est ou bien un A 4-3-céto stéroide ( est une liaison simple) ou bien un A 14 _-3- céto stéroide ( est une double liaison) La 9 a -hydroxy- androstènedione (I) de départ est avantageusement un A 4-3-céto stéroide En outre, l'atome de carbone C 16 peut être substitué avec un groupe méthyle (R 16 est un groupe méthyle) dans la configuration a ou la configuration B. On préfère que R 16 soit un atome d'hydrogène et qu'il n'y ait pas de groupe méthyle sur l'atome C 16. La cétone en C 3 de la 9 E -hydroxyandrostène- dione (I) utilisée comme matière de départ doit être protégée sous la forme d'un énol-éther ou d'un acylate d'énol par des procédés bien connus de l'homme de l'art Il est avan- tageux que le groupe protecteur de C 3 soit l'acylate et qu'il s'agisse de l'ester acétique Lorsque l'acylate d'énol en C 3 est formé, le groupe 9 u-hydroxy peut aussi être acylé S'il en est ainsi, aucun problème n'apparaît et le 3,9-diacylate peut être fluoré par le procédé de la présente invention de la même manière que la 3,9 e - cldihydroxyandrosta -3,5-diène-17-one (II) protégée en C 3. La 3,9 a dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one (II) protégée en C est amenée à réagir avec du fluorure de perchloryle (FC 103) par des moyens bien connus de l'homme de l'art pour introduction d'un atome de fluor dans la position C 6 d'un stéroide, pour former la 68 -fluoro-9 L-hydroxy- androst-4-ène-3,17-dione (III) correspondante (Voir par exemple J Am Chem Soc 81, 5259 ( 1959), Chem and Ind 2050 ( 1961), Ibid, 1317 ( 1959) et brevets des Etats- Unis d'Amérique N 2 961 441 et N 3 178 412 précités). On peut conduire la réaction en présence de pratiquement tout solvant dans lequel la 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5- diène-17-one (II) protégée en C 3 est soluble On donne la préférence à des solvants organiques polaires, notamment des formamides substitués THF, le méthanol, l'éthanol, et leurs mélanges Le DMF constitue le solvant de choix. La réaction se développe le mieux en l'absence essentielle d'eau Toutefois, de l'eau est ajoutée pour réduire le risque d'explosion de la vapeur de solvant organique; plus il y a d'eau dans le mélange réactionnel, moins il y a de chance d'explosion, mais la réaction évolue d'autant plus mal De l'eau ( 0-50 %) peut être utilisée; on en utilise de préférence 5 à 40 %, notamment 10 à 30 % La réaction peut être conduite dans une plage de températures de -20 à 100 , de préférence de 20 à 50 , dans une atmos- phère d'azote Un composé de plomb soluble tel que le sous-acétate de plomb est ajouté pour réduire la chlora- tion de la 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one (II) protégée en C 3 On fait barboter le fluorure de perchloryle dans le mélange de la 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5-diène- 17-one (II) protégée en C 3 dans le solvant organique polaire et l'eau Lorsque la réaction est achevée, après 1-5 heures, comme on le contrôle par chromatographie sur couche mince, on injecte de l'azote pour chasser le fluorure de perchloryle en excès et on-recueille la 63 - fluoro-9 a -hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III) par des moyens bien connus de l'homme de l'art. La 63 -fluoro-9 c -hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III) est ensuite convertie en la 6 -fluoroandrost-4,9 (-11)- diène-3,17-dione (IV) correspondante par l'un quelconque de divers procédés connus (voir par exemple les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 102 596 et N 4 127 596). Dans le cas présent(exemples 3 et 9), on a utilisé l'acide chlorosulfonique pour la déshydratation du groupe 9 a - hydroxy en la fonction A 9 ( 11) L'atome de fluor en position 6, de la 6 f -fluoro- androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV) est ensuite isomérisé en un atome de fluor en 6 a par des moyens bien connus de l'homme de l'art, ce qui donne la 6 a -fluoroandrost-4,9 ( 11)- x 1 2530641 diène-3,17-dione (V) correspondante (Voir par exemple Chem and Ind 2050 ( 1961), Chem and Ind 1317 ( 1959), Tetra Lecron 3, 14 ( 1958) et brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 173 412) Dans ie cas présent (exemples 4 et 10), du chlorure d'hydrogène anhydre est utilisé pour l 'isomérisation. SCHEMA B i l Ris 1-1 i (l) r l CH f C Ch 1 R', - (%VI 1 C' 91-1r = CH P, i 6 F 253064 1 La Ga -fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V) est ensuite convertie en un composé du type 6-fluoro- éthistérone, à savoir la 17 a -éthynyl-6-fluoro-173 -hydroxy- androst-5,9 ( 11)-diène-3-one (VI), par des moyens bien connus de l'homme de l'art pour l'addition d'acétylène sur un 17-céto-stérolde de manière à former la fonction 17 a -éthynyl-17 -hydroxy bien connue (voir par exemple Steroids, Fieser & Fieser, Reinhold Publishing Co, New York, 1959, page 557, et brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055). Enfin, la double liaison en position 5,6 est isomérisée en la position 4, 5 désirée avec l'atome de fluor en position C 6, ce qui donne la configuration a désirée Ce processus d'isomérisation est bien connu de l'homme de l'art et on l'obtient en utilisant un acide tel que p-TSA ou l'acide chlorhydrique Ensuite, la 17 a- éthynyl-6-fluoro-17 8-hydroxyandrost-5,9 ( 11)-diène-3-one (VI) est convertie en la 17 a-éthynyl-6 a-fluoro-17 8- hydroxyandrost-4,9 ( 11)-diène-3-one (VII) correspondante désirée. 1, O 9 t-m', (Y) (x 1) (il -LA) si D VWSHDS L 902 çZ A titre de variante, le schéma C illustre le fait que la 6 cfluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V) intermédiaire désirée peut être obtenue en partant d'un A 9 ( 11) stéroide tel que l'androsta-4,9 ( 11)-diène-3,17- dione (VIII) au lieu d'un 9 c, -hydroxy stéroïde tel que la 9 aóhydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (I) Si l'on part d'une androsta-4,9 ( 11)diène-3,17-dione (VIII), on suit un processus très similaire (voir schéma C), ( 1) en pro- tégeant le stérolde en C 3, ( 2) en effectuant la fluoration en C 6 avec le fluorure de perchloryle et ( 3) en isoméri- sant l'atome de fluor en 60 pour lui faire prendre la configuration 6 O La 6 a -fluoroandrosta-4,9 ( 11)-diène- 3,17-dione {V) intermédiaire est ensuite transformée en la 6 a -fluoroéthistérone (VII) correspondante de la manière décrite ci-dessus. Les 6 a -fluoroéthistérones (VII) sont des composés intermédiaires utiles dans la synthèse de corticoides et de 17 a -hydroxyprogestérones pharmacologi- quement actifs (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 041 055). Les termes utilisés dans le présent mémoire sont définis et expliqués comme suit. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. CCM désigne la chromatographie sur couche mince. THF désigne le tétrahydrofuranne. DMF est le diméthylformamide. p-TSA désigne l'acide p-toluènesulfonique. RMN est la spectroscopie de résonance magnéti- que nucléaire (des protons), les dérives chimiques étant indiquées en ppm (r) par rapport à TMS utilisé comme substance de référence. Lorsqu'on utilise des paires de solvants, le rapport des solvants utilisés est en volume/volume. R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe R 3 '-CO-. R 3 ' est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de 3 carbone ou le groupe phnyle. carbone ou le groupe phényle. R 16 est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle. Une liaison sinueuse indique que le groupe attaché peut être en configuration a ou représente une liaison simple ou double. Lorsque le terme "alkylé' est défini par une plage d'atomes de carbone, la définition englobe ses isomères lorsqu'ils existent. Le fluorure de perchloryle répond à la formule F Cl O 3. Le terme androstènedione se réfère à l'androst-4- ène-3,17-dione. Le terme éthistérone désigne la 17 a -éthynyl-17 - hydroxyandrost-4-ène-3-one. Le sous-acétate de plomb répond à la formule Pb(OCOCH 3)2 2 Pb(OH)2. L'invention est illustrée par les exemples suivants, donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 3-énol-acétate de 3,9 a-dihydroxyandrost-3,5-diène-17 one (II) On ajoute 30 ml d'anhydride acétique et 36 ml de chlorure d'acétyle à 60 ml de THF contenant 10,0 g de 9 c-hydroxyandrostènedione (I) On chauffe le mélange à 55 pendant 3,5 heures puis on le refroidit On chasse le THF sous pression réduite et on verse la solution résultante dans l'eau On recueille la matière solide par filtration et on la reprend dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La phase d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau puis déshy- dratée sur du sulfate de sodium et l'acétate d'éthyle est ensuite chassé sous pression réduite en donnant une matière solide Par cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient le composé indiqué dans le titre Rf = 0,5 (acétate d'éthyle-hexane 1/1); RMN (CD Ct 3) 0,9, 1,2, 2,1, 5,5 et 5,7 d. EXEMPLE 2 6 3-fluoro-9 a-hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III) On ajoute de l'eau ( 35 ml, purgée à l'azote) contenant 700 mg d'acétate de sodium et 1,05 g de sous- acétate de plomb à du DMF ( 105 ml, purgé à l'azote) contenant 2.530641 7,0 g de 3-énol-acétate de 3,9 û -dihydroxyandrost-3,5- diène-17-one (II, exemple 1) préalablement refroidi à Le mélange est chauffé à 40 et du F C 103 y est injecté lentement Un réservoir de grande capacité est placé entre le récipient de réaction et le réservoir à FC 103 de manière à empêcher le retour, risquant d'être dangereux, de mélange réactionnel dans le réservoir Au bout de 3,5 heures, on arrête le chauffage et on injecte de l'azote pendant 20 minutes pour chasser le fluorure de perchloryle en excès On refroidit le mélange à 5 et on y ajoute de l'eau froide ( 150 ml) On agite le mélange pendant 10 minutes, on le filtre et on lave le filtrat avec de l'eau. Le résidu du filtre est mis en suspension dans 150 ml de chlorure de méthylène, du sulfate de sodium est ajouté et le mélange est filtré sur "Celite" pour enlever la matière solide formée de plomb de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre, en solution Le diluant est chassé de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une matière solide Les eaux de lavage sont ré-extraites à l'acétate d'éthyle qu'on lave inten- sément avec de l'eau pour chasser le DMF La phase d'ex- traction à l'acétate d'éthyle est déshydratée sur du sulfate de sodium, filtrée et l'acétate d'éthyle est chassé sous pression réduite en donnant une matière solide. Cette dernière est cristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène, de méthanol et d'acétate d'éthyle, ce qui donne une quantité additionnelle du composé indiqué dans le titre Rf = 0,3 (acétate d'éthyle- hexane, 1/1); RMN (CD C 13 + CD 3 OD + DMSO-d 6) 0,9, 1,4, 5,0 et 5,96 EXEMPLE 3 6 -fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV) On ajoute 2,0 ml d'acide chlorosulfonique à du chlorure de méthylène ( 50 ml) contenant de la 66 -fluoro- 9 a -hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III, exemple 2, 5,2 g) préalablement refroidie à -20 Après 1,25 heure, la solution froide est désactivée par lente addition d'eau ( 2 ml) Le mélange organique est ensuite lavé à l'eau, au carbonate de sodium aqueux, déshydraté sur du sulfate de sodium, et le solvant organique est chassé sous pression réduite en donnant le composé indiqué dans le titre Rf ( acétate d'éthyle/hexane 1/1) = 0,5; RMN (CD C 13) 0,9, 1,5, 5,1, 5,6 et 5,96. EXEMPLE 4 6 c' -fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V) On fait barboter du gaz chlorhydrique anhydre pendant 30 secondes dans du DMF ( 10 ml) contenant 650 mg de 6 Z -fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV, exemple 3) Au bout de 2 jours, on ajoute de l'eau, on neu- tralise l'acide avec du bicarbonate de sodium aqueux et on filtre le produit pour obtenir le composé indiqué dans le titre Rf (acétate d'éthyle/hexane 1/1) = 0,45; RMN (CD C 13 + CD 30 D) 0,9, 1,4, 5,1, 5,7 et 6,16 EXEMPLE 5 17 a -éthynyl-6-fluoro-173 -hydroxyandrost-5,9 ( 11)-diène- 3-one (VI) On ajoute du tertio-butylate de potassium (sous la forme d'une solution à 20 % dans le THF, 1,6 ml) à 10 ml de THF contenant 350 mg de 6 a -fluoro-androst-4,9 ( 11)- diène-3,17-dione (V, exemple 4) préalablement refroidi à -10 Après agitation à -10 pendant 40 minutes, on fait lentement barboter de l'acétylène pendant 2 heures. On laisse ensuite la solution se réchauffer à 20-25 , on la désactive avec du chlorure d'ammonium aqueux et on extrait avec de l'acétate d'éthyle qui est ensuite ré-extrait avec de l'eau, déshydraté sur du sulfate de sodium, puis on chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre, de Rf (acétate d'éthyle/hexane, 1/1) = 0,6; RMN (CD C 13 + CD 30 D) 0,9, 1,4, 2,6 et 5,76 EXEMPLE 6 17 a-éthynyl-6 a-fluoro-17 f-hydroxyandrost-4,9 ( 11)-diène- 3-one (VII) On ajoute 20 mg de p-TSA à 5 ml de THF contenant de la 17 a -éthynyl-6-fluoro-173 -hydroxyandrost-5,9 ( 11)- diène-3-one (VI, exemple 5, 200 mg) Au bout d'une heure à 20-25 C, on chauffe le mélange au reflux pendant 1,5 h. Après refroidissement, on chasse le diluant organique sous pression réduite On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on le lave avec du carbonate de sodium aqueux, on déshydrate le mélange organique sur du sulfate de sodium et on chasse le diluant organique sous pression réduite pour obtenir une matière solide Après chromatographie par fi Lltration sur de la silice ( 4 g), et élution avec du chlorure de méthylène contenant des quantités crois- santes d'acétate d'éthyle, on obtient le composé indiqué dans le titre Rf (acétate d'éthyle/hexane 1/1) = 0,7; RMN (CDC 13 + CD 3 OD) 0,8, 1,4, 2,6, 5,3, 5,7 et 6,13. EXEMPLE 7 - 3-énol acétate de 3,9 a -dihydroxvandrost-3,5-diène-17-one (II) On ajoute 84 ml d'anhydride acétique et 73 ml de chlorure d'acétyle à 300 ml d'acétate d'éthyle contenant g de 9 a -hydroxyandrostènedione (I) La suspension résultante est agitée à 30 pendant 6,25 heures et refroi- die au bain de glace pendant 1,25 heure Une filtration par succion donne une première récolte de matière solide pulvérulente qui est lavée correctement avec de l'eau et séchée à 50 sous pression réduite Les liqueurs mères ont été concentrées par évaporation à l'évaporateur rotatif pour éliminer l'acétate d'éthyle Le résidu a été versé lentement dans de l'eau ( 2000 ml) sous agitation énergique Une filtration par succion a donné une matière solide qui a été séchée à 50 sous pression réduite. La matière solide sèche a ensuite été dissoute dans du chlorure de méthylène, remplacée sur un évaporateur rotatif par de l'acétate d'éthyle, et refroidie au bain de glace. Une filtration par succion a donné une récolte de matière solide blanche contenant comme impureté une quantité notable de diacétate. EXEMPLE 8 6 3-fluoro-9 a-hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (III) Un ballon à fond rond,à 3 cols,de 2 litres, est équipé d'une arrivée de gaz, d'une sortie de gaz, d'un thermomètre et d'un barreau magnétique d'agitation. Le récipient réactionnel est purgé à l'azote et du 3-énol- acétate de 3,9-dihydroxyandrost-3,5-diène-17-one (II) (exemple 7, 28 g) est ajouté et dissous dans du DMF ( 420 ml, préalablement purgé à l'azote) , et le mélange est refroidi à 5 De l'eau ( 140 ml, préalablement purgée à l'azote) contenant de l'acétate de sodium ( 2,8 g) et du sous- acétate de plomb ( 4,2 g)est ajoutée lentement, la température étant maintenue à moins de 200 On chauffe la solution résultante à 30 et on y fait barboter du FC 103, on arrête le chauffage au bout de 90 minutes et on fait barboter de l'azote pendant 20 minutes tour chasser le C 103 en excès Cn refroidit le mélange réaction- nel à 5 et on ajoute 600 ml d'eau Après agitation pen- dant 10 minutes, on filtre la suspension et on lave correctement le résidu du filtre avec de l'eau On dissout ensuite le résidu du filtre dans du chlorure de méthylène ( 600 ml)et on déshydrate le mélange organique sur du sulfate de sodium puis on le filtre sur "Celite" On rince ensuite le gâteau de "Celite" avec du chlorure de méthylène On chasse le chlorure de méthylène sous pression réduite en chauffant pour obtenir le composé indiqué-dans le titre. On extrait les eaux de lavage deux fois avec de l'acétate d'éthyle, qu'on lave ensuite plusieurs fois avec de l'eau. Après déshydratation sur du sulfate de sodium, on concentre la phase d'acétate d'éthyle sous pression réduite en chauffant pour obtenir une quantité additionnelle du composé indiqué dans le titre, contenant une petite quan- tité d'impuretés. EXEMPLE 9 6 B-fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV) On dissout 21,2 g de 6 B-fluoro-9 a-hydroxy- androst-4-ène-3,17-dione (III, exemple 8) dans du chlorure de méthylène ( 1000 ml) et on déshydrate le mélange pendant une heure sur du sulfate de magnésium Après filtration par succion (le gâteau de sulfate de magnésium est lavé au chlorure de méthylène), on refroidit le filtrat au bain de glace et on ajoute goutte à goutte de l'acide chlorosulfonique ( 8,3 ml) en maintenant la température à O . On désactive le mélange réactionnel avec de l'eau ( 20 ml) minutes après la fin de l'addition d'acide chloro- sulfonique On transfère le mélange réactionnel dans une ampoule à brome On sépare les phases On lave la phase organique plusieurs fois avec de l'eau jusqu'à ce que le p H devienne supérieur à 5 On déshydrate ensuite la phase organique sur du sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite pour obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 10 6 a-fluoro-androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V) On met en suspension 10,5 g de 6 f-fluoro-androst- 4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (IV, exemple 9) dans 50 ml d'acé- tone et on agite la suspension à 20-25 On y fait barboter de l'acide chlorhydrique anhvdre rendant environ une minute. Après agitation à 20-25 pendant 5,5 heures, on refroidit le mélange au bain de glace et on le filtre par succion. Les matières solides recueillies par filtration sont rin- cées à l'acétone froide, ce qui donne le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 11 17 a-éthynyl-6-fluoro-17 6-hydroxyandrost-5,9 ( 11)-diène- 3-one (VI) On fait barboter de l'acétylène dans un mélange de tertiobutylate de potassium ( 56,5 ml) dans du THF ( 380 ml) pendant 5 minutes à 20-25 On ajoute 11,8 g de 6 a-fluoro-androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V, exem- ple 10) par portions sous la forme solide en plusieurs minutes à 20-25 , période pendant laquelle on fait barboter * continuellement de l'acétylène dans le mélange réactionnel. Au bout de 20 minutes, l'addition d'acétylène est arrêtée et le mélange réactionnel est refroidi au bain de glace. On ajoute lentement de l'acide sulfurique aqueux ( 5,6 ml d'un mélange de 20 ml d'eau et de 63 g d'acide sulfurique) en maintenant la température au-dessous de 15 On ajoute de l'eau et on chasse le THF sous pression réduite Par filtration par succion, on obtient une matière solide qu'on lave correctement avec de l'eau et qu'on sèche sous pression réduite à 60 , ce qui donne le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 12 17 a -é hynyl 6 e -fluoro-1 78 -hydroxyandrost-4,9 ( 11) -diène- 3-one (VII) On dissout de la 17 a -éthynyl-6-fluoro-17 Q - hydroxyandrost-5,9 ( 11)diène-3-one (VI, exemple 11) dans ml de THF et on déshydrate le mélange sur du sulfate de sodium La solution déshydratée est filtrée et refroidie dans un bain de glace auquel on ajoute lentement 20 ml d'acide chlorhydrique concentré Après agitation à 20-25 pendant 3 heures, on refroidit la solution dans un bain de glace et on y ajoute 140 ml d'eau puis de l'hydroxyde de sodium à 50 % pour neutraliser la solution On contrôle le p H au p H-mètre On chasse le THF sous pression réduite en chauffant pour obtenir une substance solide qu'on recueille par filtration ou par succion On lave la substance solide avec de l'eau et on la déshydrate à 50 sous pres- sion réduite On met la substance solide en suspension dans de l'acétate d'éthyle ( 30 ml) et on chauffe à l'ébullition au bain-marie bouillant Après agitation pendant 3 heures à 20-25 , et pendant 2 heures dans un bain de glace, on filtre le mélange par succion et on sèche les matières solides sous pression réduite en chauffant pour obtenir le composé indiqué dans le titre. EXEMPLE 13 3-énol acétate de 3-hydroxyandrost-3,5,9 ( 11)-triène-17-one (IX) On ajoute 6 ml d'acétate d'isopropényle et 200 mg de p-toluènesulfonate de pyridinium à 25 ml d'acétate d'éthyle et 2,84 g d'androst-4,9 ( 11)-diène3,17-dione (VIII) Après chauffage du mélange au reflux pendant 10 heures, on le refroidit et on chasse les solvants sous pression réduite On reprend le résidu dans du méthanol chaud ( 10 ml) et on isole le produit en refroidissant le mélange à -10 En procédant de la même manière, on obtient une seconde récolte de cristaux du composé indiqué dans le titre RMN (CD C 13) 0,9, 1,2, 2,2, 5,5 et 5,76 EXEMPLE 14 6 a/62 -fluoro-androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (X) On ajoute à du DMF ( 10 ml, préalablement purgé à l'azote) contenant 653 mg de 3-énol acétate de 3-hydroxyandrost-3,5,9 ( 11)-triène-17-one (IX, exemple 13) refroidi à 5 , 4 ml d'eau préalablement purgée à l'azote, contenant 100 mg d'acétate de sodium et 150 mg de sous- acétate de plomb On chauffe le mélange à 50 et on y injecte lentement du F Cl O 3 Au bout d'une heure et demie, on refroidit le mélange, on y injecte de l'azote pour chasser le F Cl O 3 et on refroidit le mélange à 5 On ajoute 50 ml d'eau et on filtre le mélange On reprend le filtrat dans 30 ml de chlorure de méthylène puis on le filtre sur "Celite" On évapore les diluants organiques sous pression réduite pour obtenir le produit sous la forme d'une substance solide contenant un mélange des isomères 6 B -fluoro et 6 a -fluoro RMN (CD C 13) 0,87, 0,9, 1,4, 1,5, 5,1, 5,4, 5,6, 5,9 et 6,1. EXEMPLE 15 6 a -fluoro-androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (V) En suivant les modes opératoires généraux des exemples 4 et 10 et sans apporter de modifications importantes mais en partant de la 6 ac /6 -fluoro- androst-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione (X, exemple 14), on obtient le composé indiqué dans le titre. REVENDICATIONS 1 3,9 a-dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one protégée en C 3, caractérisé en ce qu'elle répond à la formule (II) dans laquelle R 3 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe R 3 '-CO; R 3 ' est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou le groupe phényle; R 16 est un atome d'hydrogène ou le groupe méthyle; la liaison sinueuse indique que le groupe lié peut être en confi- guration a ou X; et est une liaison simple ou une liaison double. 2 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one suivant la revendication 1, caractérisée en ce que R 3 est le groupe acétyle. 3 3,9 a -dihydroxyandrosta-3,5-diène-17-one protégée en C 3 suivant la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est le 3-énol acétate de 3 t 9 a -dihydroxy- androst-3,5-diène-17-one. 4 La 6 3-fluoro-9 a-hydroxyandrost-4-ène-3,17- dione. La 6 S -fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione. 6 La 6 a-fluoroandrost-4,9 ( 11)-diène-3,17-dione. 7 17 a -éthynyl-6-fluoro-17 k -hydroxyandrosta- ,9 ( 11)-diène-3-one, caractérisée en ce qu'elle répond à la formule (VI I 1 _ r î 14-, i 1 1 1 11._ r dans laquelle R 16 et ont la définition donnée dans la revendication 1. 8 i 7 a -éthynyl-6-fluoro-1 7 3-hydroxyandrosta- ,9 (ll)-diène-3-one suivant la revendication 7, caracté- risée en ce qu'elle est la 17 c L -éthyxiyl-6-f luoro-17 r - hydroxyandrost-5, 9 (ll)-diène-3-one. 9 Procédé de production d'une 6 8-fluoro-9 ca - hydroxyandrost-4-ène-3,1 i 7-dione de formule qi 6 F (I II) caractérisé en ce qu'il consiste ( 1) à faire entrer une 3,9 Ca dihydroxyandrosta 3,5-diène-1 7-one protégée en C 3 de forrrule Rie ( 1) en contact avec du FC 103 et ( 2) à isoler la 6 -fluoro-9 OE - hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione désirée, R 3, R 16, et 2530 641 ayant les définitions données dans la revendication 1. Procédé suivant la revendication 9, caracté- risé en ce que la 62 -fluoro-9 a -hydroxyandrost-4-ène-3,17- dione est la 62 -fluoro-9 a -hydroxyandrost-4-ène-3,17- dione.