Brevet FR2527078A1 — publié le 19831125

-1- La présente invention concerne de nouvelles compo- sitions pharmaceutiques anti-ulcères et un procédé pour leur préparation Plus particulièrement, elle concerne de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant deux ingrédients actifs ou plus qui sont efficaces contre l'ulcération gastro-intestinale et que, si on le désire, on peut utiliser comme agents anti-inflammatoires. Depuis la description d'antagonistes de H 2-récepteurs /-Nature 236, 385 ( 1962)7, ce nouveau groupe d'agents anti-ulcères a été soumis à des investigations expérimen- tales et cliniques poussées En quelques années, la cimétidine (N"-cyano-N'-méthyl-N-/-2-((( 5-méthyl-l-H- imidazol-4-yl)-méthyl)-thio)-éthy 17-guanidine) est apparue sur le marché et a obtenu un succès commercial sans précédent Ces dernières années, de nombreux nouveaux antagonistes de H 2-récepteurs ont été préparés et étudiés. Durant ces dernières années, depuis l'introduction de la cimétidine partout dans le monde, plus de 1500 articles ont été publiés concernant cet agent Dans des expériences sur des rats, il a été démontré par exemple par P Del Soldato et d'autres / Br J Pharmac 67, 33 ( 1979)7 que la cimétidine ne pouvait pas empêcher l'ulcé- ration intestinale provoquée par l'indométhacine Des observations similaires ont été publiées récemment par W S Mitchell et autres /Brit Med J 284, 731 ( 1982)7 dans la pratique clinique humaine Il a été rapporté que l'administration simultanée de cimétidine et d'indo- méthacine avait entraîné la perforation de l'ulcère dans le cas de plusieurs patients. Il est bien connu que l'ulcère gastro-intestinal, qui est une maladie typique particulière aux communités civi- lisées, tourmente de plus en plus de personnes Parmi les patients souffrant d'ulcères, il y a de nombreuses per- sonnes souffrant aussi de troubles locomoteurs inflamma- toires ou de dégénérescence Dans de tels cas, le médecin -2- doit faire face à une situation pratiquement insoluble car jusqu'à présent il n'existe pas de composition pharma- ceutique connue dans la technique qui pourrait être utilisée efficacement dans ces conditions sans des effets secondaires sérieux Il est très probable que l'adminis- tration simultanée d'un agent anti-ulcères et d'un agent anti-inflammatoire non-stéranique peut accélérer la perforation de l'ulcère. La présente invention a pour but de fournir une com- position pharmaceutique dépourvue de ces inconvénients et dans laquelle l'activité de l'agent actif contre les ulcères est favorablement accrue, potentialisée. Il est connu qu'un effet secondaire indésirable courant des agents antiinflammatoires non-stéraniques est leur effet ulcérogène Selon de nombreuses publi- cations, l'acide 1-(p-chlorobenzoyl)-5-méthoxy-2-méthyl- indole-3-yl-acétique (indométhacine), la 4-butyl-l,2- diphénylpyrazolidine-3,5-dione (phénylbutazone), l'acide d-2-( 6-méthoxy2-naphtyl)-propionique (naproxène), l'acide 3-( 3-trifluorométhylanilino)nicotinique (acide niflumique) et l'acide acétyl salicylique présentent un effet secon- daire ulcérogène Il existe plusieurs méthodes par les- quelles l'effet secondaire indésirable ci-dessus des substances antiinflammatoires peut être réduit Les propres expériences de la demanderesse ont montré qu'une certaine réduction des effets secondaires peut être fournie par certains salicylates (brevet britannique N 1 483 165), mais il n'y a pas de suggestion dans la documentation technique publiée de combiner ces agents avec des ingrédients actifs contre les ulcères; au contraire, il est généralement indiqué que les salicylates ont un effet indésirable sur l'état gastro-intestinal (voir par exemple: Aspirin and Related Drugs: Their Actions and Uses, K D. Rainsford, K Brune, M W Whitehouse, Birckha User Verlag, Bâle et Stuggart 1977) Bien que des investigations pharma- cologiques différentes, effectuées récemment, aient -3- démontré sans ambiguité que le salicylate de sodium a un effet cytoprotecteur gastrointestinal (par exemple J Pharm 28, 655 ( 1976); Prostaglandins 21, Suppl 139 ( 1981)), il a été rapporté aussi que l'effet cytoprotecteur gastrointestinal du salicylate de sodium n'a pas de rapport avec la sécrétion d'acide gastrique (Adv Physiol. Sci, Vol 29, Gastrointestinal Defense Mechanisms, Pergamom Press Akadémiai Kiad 6, Budapest, Hongrie, 1981). La demanderesse a trouvé que dans une administration simultanée de divers agents anti-inflammatoires, en particulier d'indométhacine et de cimétidine, ce dernier composé dans une certaine plage de concentrations n'inhibe pas l'effet ulcérogène intestinal des agents anti- inflammatoires, mais facilite plutôt cette action indési- rable En conséquence, il n'était pas prévisible que l'administration d'une certaine dose d'acide salicylique ou d'un salicylate comme constituant supplémentaire supprime entièrement cet effet secondaire indésirable. La présente invention est basée sur la découverte surprenante qu'une combinaison d'agents anti-ulcères connus avec le salicylate de sodium a un effet anti- ulcères plus important, c'est-à-dire synergique, que la cimétidine isolément, et en même temps, quand on utilise des combinaisons de trois types d'ingrédients actifs, les effets secondaires indésirables des agents anti- inflammatoires non-stéraniques peuvent aussi être évités. L'invention concerne une composition pharmaceutique qui contient 0,1 à 10 parties en poids d'acide salicylique ou d'un sel de métal alcalin de cet acide et éventuel- lement 0,01 à 1 partie en poids d'un agent anti-inflamma- toire non-stéranique ou d'un sel correspondant pour 1 partie en poids d'un ingrédient actif anti-ulcères en mélange avec des véhicules pharmaceutiques classiques et/ou d'autres additifs. -4 Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, il est prévu des compositions contenant comme agent anti-ulcères de la cimétidine ou de la ranitidine (N-/ 2-"(( 5-(diméthylamino)-méthyl-2-furanyl)-méthyl)- thio)-éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthylènediamine) ou de la propanthéline (N,N-diisopropyl-N-méthyl-2-xanthène- 9-carbonyloxy)-éthyl-ammonium-hydroxyde) ou de la gastrixone (chlorhydrate de méthyl tropinester d'acide xanthène-9-carboxylique) ou de la zolimidine ( 2-(p-méthyl- sulfonylphényl)-imidazo/T,2-a 7-pyridine). Selon un mode de réalisation encore préféré de l'invention, les compositions pharmaceutiques contiennent comme agent anti-inflammatoire non-stéranique de l'indo- méthacine, du naproxène, de la phénylbutazone, de l'acide acétylsalicylique ou de l'acide niflumique. Une composition préférée selon l'invention peut par exemple contenir de 0, 1 à 1 partie en poids de salicylate de sodium et éventuellement de 0,01 à 1 partie en poids d'indométhacine pour 1 partie en poids de cimétidine, ou de 0,01 à 1 partie en poids de salicylate de sodium pour 1 partie en poids de cimétidine, en mélange avec des véhi- cules classiques et/ou d'autres additifs. L'invention concerne aussi un procédé pour la prépa- ration de nouvelles compositions pharmaceutiques, selon lequel on mélange de 0,1 à 10 parties en poids d'acide salicylique ou d'un sel de métal alcalin de cet acide et, si on le désire, de 0,01 à 1 partie en poids d'un agent anti-inflammatoire non-stéranique ou d'un sel corres- pondant, de préférence de l'indométhacine, du naproxène, de la phénylbutazone ou de l'acide acétylsalicylique ou d- l'acide niflumique ou un sel de ces composés avec 1 partie en poids d'un agent anti-ulcères ou d'un sel de cet agent, de préférence de la cimétidine, de la ranitidine ou de la propanthéline ou de la gastrixone ou de la zolimidine ou un sel de ces composés, avec aussi des véhicules et/ou -5- d'autres additifs utilisés de manière classique dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Selon un mode de mise en oeuvre préféré du présent procédé, on mélange 1 partie en poids de cimétidine avec 0,1 à 1 partie en poids de salicylate de sodium et des véhicules et/ou des additifs classiques, ou on mélange de 0,1 à 1 partie en poids de salicylate de sodium et de 0,1 à 1 partie en poids d'indométhacine avec 1 partie en poids de cimétidine et des véhicules classiques et/ou d'autres additifs, ou on mélange 1 partie en poids de ranitidine avec 0,1 à 10 parties en poids de salicylate de sodium et des véhicules classiques et/ou d'autres additifs. Méthodes expérimentales 1) Ulcération intestinale provoquée par l'indométhacine A des rats Hannover-Wistar, non privés de nourriture, pesant chacun -150 g, on a administré une dose de 15 mg/kg d'indo- méthacine dans une suspension de Tween 80 de manière à provoquer une ulcération intestinale mortelle La matière essayée a été administrée immédiatement après le trai- tement à l'indométhacine, également par la voie orale. Pour évaluer le développement de petits ulcères intestinaux, la résistance à la traction de la paroi intestinale a été déterminée par la technique dite du gonflement /-J Pharm Pharmac 27, 867 ( 1975)7, parce que l'érosion causée par ulcérogenèse conduit à une réduction de la résistance de la paroi intestinale Les animaux ont été sacrifiés 48 et 72 heures, respectivement, après le traitement à l'indométhacine par narcose à l'éther L'intestin grêle depuis le pylore jusqu'au caecum a été enlevé avec précaution, sa première extrémité a été ligaturée tandis que l'autre extrémité était reliée à un enregistreur électronique W+W BP Recorder 8005 (Ugo Basile, Italie) au moyen d'un tube en polyéthylène L'intestin grêle entier a été placé dans une solution saline 252 ? 078 -6- physiologique à 370 C et on a augmenté la pression jusqu'à ce que des bulles d'air apparaissent aux endroits affaiblis de la paroi intestinale Cette pression, exprimée en mm de Hg, est définie comme la résistance à la traction Parallèlement à la progression de l'ulcé- ration intestinale provoquée par l'indométhacine, la résistance à la traction de la paroi intestinale, appelée aussi résistance de la paroi intestinale, diminue pro- gressivement comme illustré par la figure 1. 2) Nécrose gastrique provoquée par l'alcool absolu De la nécrose gastrique a été provoquée par de l'alcool-acide, par la méthode modifiée de Robert et autres / Gastro-enterology 77, 433 ( 1979)7 Des rats Hannover-Wistar femelles, pesant chacun 120-150 g, ont été mis à la diète pendant 24 heures On leur laissait prendre de l'eau ad libitum. Les composés à essayer ont été administrés par voie orale 30 minutes avant l'administration de l'alcool-acide. L'alcool-acide (rapport H Cl:éthanol absolu = 1:50 v/v) a été administré par voie orale par une canule à une dose de 0,5 ml par 100 g de poids du corps Deux heures plus tard, les animaux ont été tués par une forte dose d'éther Les estomacs ont été enlevés et ouverts le long de leur courbure majeure Les lésions induites par l'éthanol sont situées sur le corps de l'estomac sous la forme de bandes hémorragiques linéaires multiples de tissu nécrotique Les longueurs des lésions ont été mesurées et exprimées en mm et on a calculé la longueur totale des lésions de chaque estomac Le degré de sévérité des lésions a été exprimé sous la forme de la moyenne des longueurs totales des lésions par estomac La cytoprotection de l'estomac a été exprimée par comparaison avec les animaux témoin. 3) Sécrétion d'acide gastrique chez des rats de Shay Les essais ont été effectués selon la méthode de Shay et autres /Gastroenterology 5, 43-46 ( 1945)7 Des rats -7- Wistar femelles, pesant chacun 120-150 g, ont été utilisés. La ligature du pylore a été effectuée sous anesthésie à l'éther après diète pendant 24 heures Les animaux ont été traités par les composés à essayer par voie intra- péritonéale, immédiatement après l'intervention chirur- gicale Les traitements par voie orale ont été effectués minutes avant l'opération Les animaux ont été tués 4 jours après la ligature du pylore Après l'extension de l'estomac, le volume de suc gastrique a été mesuré et la concentration de H Cl a été déterminée par titrage contre 0,01 N Na OH en présence de phénolphtaléine comme indicateur La quantité de l'acide a été exprimée en gmoles pour 100 g de poids du corps L'évaluation statistique des résultats a été effectuée par le test de Student Evaluation des résultats expérimentaux Par la première partie des expériences, on a déterminé le rapport optimal cimétidine/salicylate de sodium par lequel l'ulcération intestinale provoquée par l'indômétha- cine ( 10 mg/kg) et la sécrétion de suc gastrique sur les rats de Shay pouvaient être inhibées. Tableau 1 Inhibition de l'ulcération intestinale provoquée par l'indométhacine après administration simultanée de combinaisons de cimétidine-salicylate de sodium dans différents rapports Traitement n Dose mg/kg par la bouche Résistance à la traction Résistance de la paroi de l'intestin grêle, 48 intestinale en pourcentage heures après le traitement par rapport à des animaux en mm de Hg non traités Non traité Indiméthacine (Ind) Cimétidine (Cim) Ind + Cim. Ind + Cim + Salicylate de Na Ind + Cim + Salicylate de Na Ind + Cim + Salicylate de Na + 100 +/100 + 10/ +/100 + 25/ +/100 + 50/ groupe xxp Ind + Cim. non traité 231 + 4 111 + 10 227 + 1 63 + 11 157 + 28 158 + 19 213 + 7 48 xx 27 xx 68 x 68 x 94 X I lm I P& un ru CD ' N o - ce Tableau 2 Inhibition de la sécrétion d'acide gastrique par la cimétidine et diverses combinaisons de la cimétidine avec le salicylate de sodium sur des rats de Shay H Cl/4 heures Inhibition de la Traitement N Dose 4 moles/100 g production de H Cl mg/kg bwt S E M en pourcentage Témoin 10 457 55 Cimétidine (Cimet) 10 50 163 41 65 Cimet + Salicylate de Na 10 50 + 10 172 32 63 x Cimet + Salicylate de Na 10 50 + 25 40 28 93 XX Cimet + Salicylate de Na 10 50 + 50 150 42 68 x xp Xp XX P Tableau 3 Dans un essai concernant la nécrose gastrique provoquée par l'alcool absolu, le salicylate de sodium est cytoprotecteur même en combinaison avec la cimétidine Traitement Salicylate de Na Salicylate de Na Salicylate de Na Salicylate de Na Cimétidine (Cim) Cim + Salicylate de Na Cim + Salicylate de Na Cim + Salicylate de Na Cim + Salicylate de Na Dose n mg/kg par la bouche 4 8 16 32 8 + 4 16 + 8 32 + 16 64 + 32 Cytoprotection en % de la combinaison x 58 x 94 x 41 x 82 x 93 x Observations ED 50 5,9 ED 50 par A Robert mg/kg Prostaglandins Suppl 21, 1981, p 139-146 ED 50 30 cela contient: mg de salicylate de sodium D'après la documentation technique publiée, la cimétidine n'est pas protectrice dans cet essai (Hagel et autres: Gastroenterology, 82 N 5 Suppl 2, 1078, 1982; Soldato P Del: Boll Chim Farm 120, N 11, 631-638, 1981) xp Tableau 4 Ulcération intestinale après traitement répété (trois jours consécutifs) par l'indométhacine, la cimétidine et une combinaison de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) Traitement n Dose mg/kg par la bouche Résistance à la traction de l'intestin grêle, 24 h après le dernier traitement en mm Hg Mortalité en pourcen- tage Résistance de la paroi intestinale en pour- centage de la valeur sans traitement Sans traitement (normal) 30 231 + 4 100 Indo&nthacine (Ind) 30 3 x 10 20 + 10 30 9 Cimétidine (Cim) 10 3 x 100 186 + 16 O 80 Ind + Cim 10 3 x ( 10 + 100) 9 + 15 50 4 Ind + Cim + Salicylate de Na 2:1 10 3 x ( 10 + 100 + 50)225 + 6 O 97 x x r Jla On r%) -.4 o i T Tableau 5 Inhibition de la sécrétion d'acide gastrique chez des rats ayant subi une ligature du pylore par traitement par la cimétidine et par une combinaison de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) Traitement N Dose Production de H Cl/ Inhibition de mg/kg 4 heures la production Observations par la =moles/100 g bwt de HC 1, % bouche Essai à blanc Salicylate de sodium Salicylate de sodium Cimétidine Cimétidine Cimétidine Cimétidine 25 50 15 25 50 100 425 23 420 47 381 75 378 55 327 50 259 62 38 1 1 ED 50 = 54,4 l l l -.4 w Tableau 6 Inhibition de la sécrétion d'acide gastrique chez des rats de Shay par traitement par une combinaison 2:1 de cimétidine et de salicylate de Na Traitement N Dose Production de H Cl/4 heures Inhibition de Traitement N mg/kg moles/100 g bwt la production Observations par la + S E M de H Cl en % bouche Essai à blanc 9 435 + 36 - Cim + Salicylate de Na 10 6 + 3 316 + 45 28 Cim + Salicylate de Na 10 12 + 6 374 + 40 14 ED 50 = 35,6, Cim + Salicylate de Na 10 24 + 12 256 + 36 48 x ce qui contient: Cim + Salicylate de Na 20 50 + 25 156 + 18 64 Cim = 23,8 mg Cim + Salicylate de Na 5 64 + 32 O 100 Salicylate de Na = = 11,8 mg w x Tableau 7 Inhibition de l'ulcération intestinale mortelle provoquée par l'indométhacine après administration simultanée de divers composés antiulcères Traitement Dose n mg/kg par la bouche Résistance à la traction de l'intestin grêle, 72 heures après le traitement, en mm Hg Résistance de la paroi intestinale en % de la valeur sans traitement Mortalité en pourcentage Pas de traitement 30 231 + 4 100 - Indométhacine (Ind) 26 15 66 + 13 28 x 20 Ind + Propantheline 10 15 + 20 48 + 10 21 x 20 Ind + Gastrixone 10 15 + 20 57 + 15 25 x' 10 Ind + Z Qlimidine 10 15 + 100 45 15 19 x - Ind + Cimétidine 9 15 + 150 47 + 10 20 x 10 Ind + Ranitidine 10 15 + 50 100 20 43 x - xp Tableau 8 Inhibition de l'ulcération intestinale provoquée par l'indométhacine après administration simultanée de ranitidine et de salicylate de sodium Traitement N Dose Résistance à la traction de mg/kg l'intestin grêle, 48 heures par la après le traitement, bouche en mm Hg Pas de traitement 30 231 + 5 Ranitidine (Ran) 9 25 225 + 8 Indométhacine (Ind) 26 10 111 + 10 Ind + Ran 9 10 + 25 145 + 18 Lnd + Ran + Salicylate de Na 10 10 + 25 + 100 219 + 5 x vn I x P Nr 0 A ré) -4 o C_ Tableau 9 Inhibition de l'ulcération intestinale provoquée par une dose de 15 mg/kg d'indo- méthacine par voie orale par administration simultanée de salicylate de sodium et de divers agents anti-ulcères Traitement Dose n mg/kg voie orale Résistance à la traction de l'intestin grêle, 72 heures après le traitement, en mm Hg Résistance de la paroi intestinale en % de la valeur sans traitement Pas de traitement (normal) Indométhacine (Ind) Ind + Propantheline (Prop) Ind + (Prop +Salic de Na) Ind +Gastrixone(Gas) Ind + (Gas +Salic de Na) Ind +Zilimidine (Zol) Ind +(Zol +Salic de Na) x P xxp + 20 +( 20 + 100) + 20 +( 20 + 100) + 100 +( 100 + 100) 231 + 5 66 + l OX 48 + 10 x O 211 + 6 xx 57 15 x 211 + 4 xx + 13 x 207 + 11 x 0,01 par rapport au groupe non traité 0,01 par rapport à l'indométhacine Mortalité en pourcen- tage 28 x 21 x 91:xx X 96:xx 19 x 89 xx l 01 % I "N tn O - C 1 CD oe -17- Les résultats présentés dans les Tableaux 1 2 montrent que le rapport optimal entre la cimétidine et le salicylate de sodium était de 2:1. Sur la figure 1, on a représenté au cours du temps l'ulcération intestinale provoquée par une dose de mg/kg d'indométhacine. Le Tableau 3 montre qu'une combinaison 2:1 de cimétidine et de salicylate de Na a un effet cytoprotecteur dépendant de la dose contre la nécrose de l'estomac pro- voquée par l'alcool absolu tandis que la cimétidine n'est pas cytoprotectrice. Comme on le voit dans le Tableau 4, la toxicité intestinale de l'indométhacine était nettement apparente après traitement répété trois jours consécutifs ( 3 x 10 mg/kg par voie orale) et on a trouvé que la mortalité était de 30 % le quatrième jour L'administration simul- tanée de 3 x 100 mg/kg de cimétidine par la voie orale a entraîné une plus forte toxicité intestinale (mortalité %) L'administration simultanée de 3 x( 100 + 50) mg/kg de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) entraîne un blocage absolu de la toxicité intestinale. Un des facteurs les plus importants, la sécrétion d'acide gastrique, a été étudié en détail par utilisation de rats de Shay Les résultats sont résumés dans les Tableaux 5 et 6 Tant la cimétidine que la combinaison de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) ont un effet inhibiteur dépendant de la dose sur la sécrétion d'acide gastrique Les valeurs ED 50 pour la cimétidine et la combi- naison de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) étaient de 54,4 mg/kg par voie intra-péritonéale et de 35,6 mg/kg par voie intra-péritonéale, respectivement Les 35,6 mg de la combinaison de cimétidine et de salicylate de Na ( 2:1) contenaient 23,8 mg de cimétidine et 11,8 mg de salicylate de sodium En combinaison, une dose de ciméti- dine inférieure de 56 % à celle de cimétidine seule -18- produisait la même sécrétion d'acide gastrique ( 50 % 1. Le salicylate de sodium isolément était en fait inefficace comme inhibiteur d'acide gastrique Les résultats étaient similaires en cas de traitement intra-péritonéal et oral, respectivement Les résultats montrent qu'un synergisme existe entre la cimétidine et le salicylate de sodium, en ce qui concerne l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique. D'après le Tableau 7, on voit que l'administration simultanée des composés anti-ulcères essayés ne peut pas bloquer l'ulcération intestinale mortelle causée par l'indométhacine. Selon les résultats présentés dans le Tableau 8, une combinaison de ranitidine et de salicylate de sodium ( 25 + 100 mg/kg) entraîne une inhibition totale de l'ulcé- ration intestinale provoquée par une dose de 15 mg/kg d'indométhacine. Les résultats obtenus avec des combinaisons de divers autres composés anti-ulcères et de salicylate de sodium sont présentés dans 'Le Tableau 9 On peut voir que bien que les composés anti-ulcêres indiqués dans le Tableau 7 soient inefficaces isolément, dans une combi- naison avec le salicylate de sodium cytoprotecteur les peuvent bloquer efficacement l'ulcération intestinale provoquée par l'indométhacine. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, on utilise une combinaison de 200 mg de cimétidine et de mg de salicylate de sodium dans un comprimé Au lieu de salicylate de sodium, on peut également utiliser de l'acide salicylique ou du salicylate de lithium. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées par voie orale, rectale et/ou parentérale, en une seule dose journalière ou en plusieurs doses plus faibles Pour administration orale, les compositions sont généralement présentées sous la forme de -19comprimés, de préférence de comprimés enrobés, de dragées ou de capsules Les compositions pour administration orale selon l'invention ne contiennent généralement pas d'excipient, mais, si on le désire, des excipients comme du lactose ou de l'amidon peuvent aussi être utilisés. Comme liant, on peut utiliser, par exemple, de la gélatine, de la carboxyméthylcellulose sodique, de la méthylcellulose, de la polyvinylpyrrolidone ou de la dextrine Comme agent de désagrégation, on ajoute surtout de l'amidon de pomme de terre ou de la cellulose microcristalline dans les compo- sitions, mais on peut aussi utiliser de l'ultraamylopectine ou de la formaldéhyde-caséine Comme lubrifiant et anti- adhésif, on peut utiliser du talc, de l'acide silicique colloïdal, du stéarate de calcium ou de magnésium, etc. On prépare les comprimés par les techniques clas- siques de l'industrie pharmaceutique, par exemple par granulation et une compression ultérieure Le mélange d'ingrédients actifs et de charges et éventuellement d'une partie des substances désagrégeantes est granulé avec une solution aqueuse, alcoolique ou alcoolique aqueuse des liants dans un appareil approprié et les granules obtenus sont séchés Le granulé sec est ensuite mélangé avec les autres additifs, par exemple les agents désagrégeants, anti-adhésifs et les lubrifiants, et le mélange est pressé en comprimés Si on le désire, pour faciliter l'adminis- tration, les comprimés sont rainurés Les comprimés peuvent être revêtus d'une pellicule résistant à l'acide gastrique, par exemple de shellac, d'acétate-phtalate de cellulose ou d'Eudragit-L (une marque déposée) en utilisant une solution alcoolique, de préférence isopropanolique des matières formant la pellicule Les comprimés peuvent être préparés à partir d'un mélange des ingrédients actifs et des additifs directement par compression et les comprimés obtenus peuvent être revêtus d'une couche de pellicule se dissolvant dans l'intestin. -20- On peut préparer des dragées en utilisant divers agents protecteurs, aromatisants et pigments utilisés de manière classique dans la préparation de produits pharma- ceutiques, par exemple du sucre, des dérivés de cellulose (méthyl ou éthyl cellulose, carboxyméthylcellulose sodique, etc), de la polyvinylpyrrolidone, du phosphate de calcium, du carbonate de calcium, des pigments alimentaires, des shellacs colorants alimentaires, des pigments d'oxyde de fer, des arômes, etc. On peut préparer des capsules par exemple en remplissant une capsule en gélatine dure avec un mélange des ingrédients actifs et des additifs. Pour administration rectale, on prépare des suppo- sitoires Comme véhicule, on utilise des graisses végé- tales, par exemple des huiles végétales durcies ou des triglycérides d'acides gras ayant 12 à 17 atomes de carbone, de préférence du Witepsol (une marque déposée) Les ingrédients actifs sont distribués de manière homogène dans la masse fondue de véhicules et on prépare les supposi- toires par coulée. Pour administration parentérale, on prépare des compositions injectables Les ingrédients actifs sont dissous dans l'eau ou dans des solvants organiques, éven- tuellement en présence de médiateurs, par exemple de mono- laurate, monooléate ou monostéarate de polyoxyéthylène sorbitanne (Tween-20, Tween-60 et Tween-80, respectivement). Comme solvant organique, on peut utiliser par exemple des alcools aliphatiques inférieurs ou des éthers de glycols, de préférence l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, éventuellement en mélange avec de l'eau Les solutions injectables peuvent contenir aussi divers agents auxi- liaires, tels que des conservateurs, par exemple de l'alcool benzylique, de l'ester de méthyle et/ou de propyle d'acide p-oxybenzoique, du mercuriborate de phényle ou du chlorure de benzalkonium, ou des anti-oxydants, comme du -21- pyrosulfate de sodium, de l'acide ascorbique, du tocophérol et éventuellement des agents complexants pour fixer les traces de métaux, par exemple de l'acide éthylènediamine tétracétique, et des agents de réglage du p H et de tampon- nage, et éventuellement des anesthésiques locaux, par exemple de la lidocaine. Les solutions injectables selon l'invention sont filtrées avant de servir au remplissage d'ampoules et elles sont soumises ensuite à une stérilisation. L'invention va être illustrée encore par les exemples suivants, qui sont présentés comme illustration, mais pas pour limitation de la présente invention. *Exemple 1 Comprimés de cimétidine-salicylate de sodium cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg stéarate de magnésium 3 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg talc 12 mg amidon de pomme de terre 27 mg A partir des matières indiquées ci-dessus, on prépare des comprimés de 350 mg par granulation par voie humide et moulage On obtient essentiellement la même activité si dans la composition ci-dessus on remplace le salicylate de sodium par une quantité équivalente d'un autre salicylate de métal alcalin, par exemple de salicylate de lithium. Exemples 2 à 16 Dans les exemples suivants, la quantité et la qualité des additifs sont identiques à celles indiquées dans l'exemple 1, à l'exception des constituants actifs et ingrédients qui sont spécifiés ci-dessous Le mode opéra- toire pour la préparation est le même que dans l'exemple 1. -22- Exemple 2 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg amidon de pomme de terre 8 mg stéarate de magnésium 1 mg polyvinylpyrrolidone 3 mg talc 3 mg Exemple 3 propantheline 15 mg salicylate de sodium 75 mg stéarate de magnésium 2 mg amidon de pomme de terre 8 mg polyvinylpyrrolidone 2,5 mg talc 2,5 mg Exemple 4 gastrixone 2 mg salicylate de sodium 25 mg stéarate de magnésium 1 mg amidon de pomme de terre 1 mg polyvinylpyrrolidone 0,5 mg talc 0,5 mg Exemple 5 zolimidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg stéarate de magnésium 3 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg talc 12 mg amidon de pomme de terre 27 mg Exemple 6 cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg indométhacine 20 mg stéarate de magnésium 3 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg talc 12 mg amidon de pomme de terre 27 mg -23- Exemple 7 cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg naproxène 200 mg stéarate de magnésium 5 mg polyvinylpyrrolidone 3 mg amidon de pomme de terre 37 mg talc 15 mg Exemple 8 cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg phénylbutazone 100 mg amidon de pomme de terre 40 mg talc 12 mg polyvinylpyrrolidone 12 mg stéarate de magnésium 4 mg Exemple 9 cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg aspirine 200 mg amidon de pomme de terre 40 mg talc 20 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg stéarate de magnésium 5 mg Exemple 10 cimétidine 200 mg salicylate de sodium 100 mg acide niflumique 200 mg amidon de pomme de terre 40 mg talc 20 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg stéarate de magnésium 5 mg Exemple 11 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg -24- indométhacine 20 mg amidon de pomme de terre 15 mg polyvinylpyrrolidone 6 mg talc 6 mg stéarate de magnésium 3 mg Exemple 12 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg naproxène 150 mg amidon de pomme de terre 25 mg talc 10 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg stéarate de magnésium 5 mg Exemple 13 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg phénylbutazone 100 mg amidon de pomme de terre 14 mg talc 6 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg Exemple 14 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg aspirine 200 mg amidon de pomme de terre 30 mg talc 10 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg Exemple 15 ranitidine 50 mg salicylate de sodium 100 mg acide niflumique 200 mg amidon de pomme de terre 30 mg 3 E talc 10 mg -25- polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg Exemple 16 propantheline 15 mg salicylate de sodium 150 mg indométhacine 20 mg amidon de pomme de terre 15 mg talc 5 mg polyvinylpyrrolidone 4 mg stéarate de magnésium 1 mg -26- REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 10 parties en poids d'acide salicylique ou d'un sel de cet acide et éventuellement de 0,01 à 1 partie en poids d'un agent anti-inflammatoire non-stéranique pour une partie en poids d'un agent anti- ulcères ou d'un sel d'un tel agent. 2 Une composition selon la revendication 1, caractériséeen ce que la teneur totale en ingrédients actifs est comprise entre 10 et 90 % en poids par rapport au poids total de la composition, en mélange avec des véhicules et/ou d'autres additifs utilisés de manière classique dans la préparation de compositions pharmaceutiques. 3 Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent anti- ulcères de la cimétidine ou de la ranitidine ou de la propantheline ou de la gastrixone ou de la zolimidine. 4 Une composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend comme agent anti- inflammatoire non-stéranique de l'indométhacine ou du naproxène ou de la phénylbutazone ou de l'acide acétyl- salicylique ou de l'acide niflumique. Composition pharmaceutique anti-ulcères, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 1 partie en poids de salicylate de sodium pour 1 partie en poids de cimétidine en combinaison avec des véhicules et ou d'autres additifs connus dans la technique. 6 Conposition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 1 partie en poids de salicylate de sodium et de 0,01 à 1 partie en poids d'indométhacine pour 1 partie en poids de cimétidine, en combinaison avec des véhicules et/ou d'autres additifs connus dans la technique. -27- 7 Composition pharmaceutique anti-ulcères, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 10 parties en poids de salicylate de sodium pour 1 partie en poids de ranitidine, en mélange avec des véhicules et/ou d'autres additifs connus dans la technique. 8 Procédé pour la préparation d'une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on prépare un mélange de 0,1 à 10 parties en poids d'acide salicylique ou d'un sel de métal alcalin d'un tel acide et éventuellement de 0,01 à 1 partie en poids d'un agent anti-inflammatoire non-stéranique pour 1 partie en poids d'un agent anti- ulcères ou d'un sel d'un tel agent avec des véhicules classiques et/ou d'autres additifs. 9 Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que comme agent anti-ulcères on utilise de la cimé- tidine, de la ranitidine, de la propantheline, de la gastrixone ou de la zolomidine ou un sel de ces composés et comme agent anti-inflammatoire non-stéranique éventuel de l'indométhacine, du naproxène, de la phénylbutazone, de l'acide acétylsalicylique ou de l'acide niflumique ou un sel de ces composés. Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise de 0,1 à 1 partie en poids de salicy- late de sodium pour 1 partie en poids de cimétidine. 11 Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise de 0,1 à 1 partie en poids de salicy- late de sodium et de 0,01 à 1 partie en poids d'indométha cine pour 1 partie en poids de cimétidine. 12 Un procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise de 0,1 à 10 parties en poids de salicy- late de sodium pour 1 partie en poids de ranitidine.