Brevet FR2526797A1 — publié le 19831118

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 9- oxalysergique ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R 3 {R 2 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R 1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ou cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un radical hydroxyméthyle, alcoyl-thiométhyle, cyanométhyle, ou carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ou amidifié par une amine de formule H-NOR 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R 4 et R 5 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant éventuellement un autre hétéroatome. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone désigne de préférence un radical méthyle éthyle, propyle ou isopropyle; le terme alcool aliphatique renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne de préférence le méthanol, l'éthanol, le propanol ou l'isopropanol; le terme radical aralcoyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone désigne de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitués; le terme radical cycloalcoylalcoyle désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyl; le terme alcoyl-thiométhyle désigne par exemple le radical n-propyl, éthyl ou de préféren- ce méthylthiométhyle; le cycle éventuellement formé par R 4 et R 5 avec l'atome d'azote est par exemple, un cycle pyrroli- dino, pipéridino, morpholino ou pipérazinyle, lorsque l'atome d'azote forme avec R 4 et R 5 un hétérocycle saturé renfermant un autre atome d'azote, ce dernier peut être substitué, de préférence par un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou orga- niques peuvent être par exemple, les sels formé avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzolque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxa- lique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfonique, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notsmment les dérivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule IR 1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R 2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 3 représente un radical hydroxym 6thyl, un radical carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique li- néaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou amidifié par R 4 une amine de formule H-N\ dans laquelle R 4 et R 5 repré- une min deformle -NR 5 sentent un radical alcoyle lindaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylthiométhyle ou cyanométhyle, et tout particulièrement le ( 6 a R trans) 4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7méthyl 7 H-indolo ( 3,4-g,h) 1,4-benzoxazine-90-méthanol, le ( 6 a R trans) N,N-diéthyl 4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7-méthyl 7 H-indolo ( 3,4-g, h) 1,4-benzoxazine-90-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés, tels que définis par la formule I cidessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on débenzyle le produit de formule II: H 3 CO O CH 3 CH 2 pour obtenir le produit de formule III H 3 COO /CH 3 Y% (III) *H que l'on soumet à une déshydrogénation pour obtenir le produit de formule IA H 3 COOC q CH 3 (IA) Nff que soit l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on déméthyle pour obtenir le produit de formule IB H 3 COOC H que soit l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait réagir avec un agent d'alcoylation pour obtenir un produit de formule IC H 3 C 00 OO R'2 (Ic) dans laquelle R'2 a la signification de R 2 déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène, que ou bien l'on isole, et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un amidure alcalin, puis-avec un halogénure d'alcoyle de formule IV Hal-R' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule ID R' H 3 COOC / 2 R' dans laquelle R' et R'2 ont la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IE 2 H 3 CO O 1 1 (IE) dans laquelle R' et R'2 ont la signification déjà et R'1 représente un atome de chlore ou de- que l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on ledit produit de formule IC à l'action d'un agent tion pour obtenir un produit de formule IF H 3 i indiquée, brome soumet d'halogéna" -.R'2 dans laquelle R'1 et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on saponifie ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IG HOOC (IG) H que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on fait (IF) réagir avec une amine de formule V R 4 H-N 5 (v) dans laquelle R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, ou avec un peptide pour obtenir un produit de formule IH RY, _ -CH, H dans laquelle R' représente un radical carboxy amidifié par l'amine de formule V définie ci-dessus que l'on isole et si désiré, salifie, soit réduit ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule I 1 CH 3 HOH 2 C (II) que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on fait réagir avec le chlorure de méthane sulfonyle pour obtenir un produit de formule VI H 3 C-02 S-OH 2 C _,"CH 3 (vi) que l'on fait réagir avec un alcoylmercaptan ou avec un cyanure alcalin, pour obtenir un produit de formule Ij R" 3 3 || (Id) dans laquelle R" 3 représente un radical méthylthiométhyle ou cyanométhyle que l'o isole et si désiré, salifie, effectue ensuite si désiré, sur les produits de formules IG, IH, II et Ij la suite des réactions déjà indiquées ci-dessus pour les produits de formule IA pour obtenir les produits correspon- dants entrant dans la formule I, puis isole, et si désiré, salifie les produits ainsi obtenus. La débenzylation du produit de formule II est réalisée de préférence par hydrogénation catalytique On utilise avan- tageusement un catalyseur tel que le palladium dans l'acide acétique. La déshydrogénation du produit de formule III est réalisée de préférence à l'aide d'un oxydant tel que le bioxyde de manganèse; elle peut également être réalisée par action de palladium, au reflux du xylène. La déméthylation du produit de formule IA est réalisée de préférence par action de bromure de cyanogène, suivie d'une réduction telle qu'obtentuepar action du zinc dans l'acide acétique. L'alcoylation du dérivé de formule IB est réalisée de préférence à l'aide d'un halogénure d'alcoyle, notamment un iodure d'alcoyle, en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate alcalin, pour la méthylation, on opère avan- tageusement par action de formol dans un solvant tel que l'acétonitrile en présence d'un agent réducteur, par exemple le cyanoborohydrure ou notamment le borohydrure de sodium. L'halogénure de formule IV peut être un chlorure ou un bromure, mais de préférence un iodure; on le fait réagir après action, notamment dans l'ammoniaque, d'un amidure 251 t 797 alcalin, de préférence d'un amidure de sodium, sur le produit de formule Ic. L'halogénation des produits de formule IC et ID peut-ttre réalisée par exemple à l'aide de N-chloro succinimide dans le cas de la chloration; elle est réalisée à l'aide de N-bromo- succinimide ou, de préférence à l'aide du complexe bromé de la pyrrolidone de formule: C >) Br 2, H Br H dans le cas de la bromation. La saponification du produit de formule IA est réalisée de préférence par action d'une base forte telle que la soude 2 N; on peut également opérer en milieu acide, par exemple par action d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dilué, dans un solvant tel qu'un alcanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment l'éthanol. La réaction du produit de formule IG avec l'amine de for- mule V pour conduire au produit de formule IH est réalisée de préférence après activation de la fonction acide carboxy- lique par formation d'un anhydride mixte par exemple par action d'anhydride trifluoroacétique ou d'un halogénoformiate d'alcoyle tel que le chloroformiate d'isobutyle. La réduction du produit de formule IA est réalisée de préférence par action de borohydrure de sodium, au reflux d'un solvant tel que la dioxanne ou le mélange dcoxanne-méthanol; on peut également utiliser d'autres réducteurs tels l'hydrure d'aluminium-lithium ou le cyano-borohydrure de sodium. La réaction du produit de formule II avec le chlorure de méthane sulfonyle est réalisée de préférence dans la pyridine à température ambiante. La réaction du produit de formule VI avec l'alcoyl mercap- tan est réalisée de préférence à température ambiante dans un solvant tel que le diméthylacétamide, en présence d'hydrure de sodium; l'alcoyl mercaptan et de préférence le méthyl mer- captan Le cyanure alcalin que l'on fait réagir avec le produit de formule VI est de préférence le cyanure de potassium on opère avantageusement dans un solvant tel que le diméthyl- formamide. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que le produit de formule II est préparé par réaction d'un produit de formule VII H Y CH 3 HO (VII) avec un gl CH 2 cidate d'alcoyle de formule VIII avec Un glycidate d'alcoyle de formule VIII CH 2-CH-COO-Alc (viii) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IX OO Alc o oCH 3 (IX) \CH 2- dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un produit de formule X CH 3 (x) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, et le trait ondulé signifie que le substituant est en position 9 " ou 9 g, dont on épimérise l'isomère 9 a, puis estérifie le produit ainsi obtenu, dans lequel le substituant en 9 est en position 93 pour obtenir ledit produit de formule II. Le glycidate d'alcoyle de formule VIII est avantageusement le glycidate d'éthyle; on opère de préférence au reflux d'un alcanol renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, de préfé- rence l'alcanol correspondant à l'alcoyle estérifiant, l'acide glycidique. La cyclisation du produit de formule IX est réalisée par action de Nchloro diisopropylamine en présence d'héxaméthyl phosphoramine; on peut également opérer par action de tétra- chlorure de carbone en présence de triphényl phosphine ou d'héxaméthyl phosphoramine, puis cyclisation du dérivé chloré obtenu par action d'hydrure de sodium dans un solvant tel que le diméthoxy éthane. L'épimérisation des produits de formule X de structures 9 a et 9 P est réalisée classiquement, de préférence en milieu basique, par exemple par action d'mun alcoolate alcalin, nota- ment l'éthylate de sodium, au reflux pendant 1 à 4 heures; L'estérification conduisant au produit de formule II est réalisée de préférence par action du diazométhane à tempéra- ture ambiante. Les dérivés de formule I, à l'exception des dérivés de formule I dans laquelle R 3 représente un radical carboxy libre, présentent un caractère basique On peut avantageuse- ment préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométri- ques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être prépares sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes dopami- nergiques, inhibitrices de la sécrétion de prolactine, séro- toninergiques et antihypertensives. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale Ils sont également doués de propriétés anti- anoxiques. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'acide 9oxalysergique, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation à titre de médicaments, des dérivés de l'acide 9-oxalysergique, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R 2 représente un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 3 représente un radical hydroxy méthyl, un radical carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou amidifié par une amine de formule R 4 H-N R 5 HNR 5 dans laquelle R 4 et R 5 représentent un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylthio- méthyle ou cyanométhyle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces dernier 4 on retient tout particulièrement les dérivés dont les noms suivent: le ( 6 a R trans) 4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7-méthyl 7 H indolo ( 3,4-g,h) 1,4-benzoxazine-9 P-méthanol, le ( 6 a R trans) N,Ndiéthyl 4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7-méthyl 7 H-indolo ( 3,4-g,h) 1,4benzoxazine-9 P-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des syndromes neurologiques d'ori- gine extrapyramidale, par exemple dans letraitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes par- Rinsonniens post-encéphalitiques; ils peuvent également être utilisés dans le traitement de l'hypersécrétion de prolactine par l'antéhypophyse, par exemple dans le traitement de l'hy- pogonadisme de la femme ou de l'homme Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la méno- pause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet agé, ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hy- pertension d'origine rénale. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 2. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceu- tiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma- ceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stdarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule I, à savoir les produits de formule III et X: l X ? (III);?CH 2-0 (X) CH 2-H dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée. Les exemples qui suivent illustrent l'invention, à titre non limitatif. Exemple 1: /6 a RS ( 6 aa 92,l Oa 5)/ 4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7-méthyl7 H-indolo /3,4-g,h/ ( 1,4)-benzoxazine 9-carboxylate de méthyle et son chlorhydrate. Stade A: 66 a (aa 7 ty,2 1 Qa C,,6)6,7,,_ l _tehydto_ -Z 7 H-indolo Z 3 L 4-_g h Z ú 1 m 41 benzoxazine-9-carboxylate de méthyle. On hydrogène pendant 4 heures 12,75 g de /( 6 a RS ( 6 aa,95, ap)/ 4,5,5 Sa,6,6 a,8,9,10 a-octahydro 7-méthyl-4-phényl méthyl 7 H-indolo /3,4-g,h/ ( 1,4)-benzoxazine 90-carboxylate de méthyle dans 600 cm 3 d'acide acétique en présence de 3,2 g de palla- dium à 10 % sur charbon actif On filtre, lave à l'acide acétique, amène A sec A 30-35 C sous pression réduite, ajoute cm 3 d'eau, alcalinise à l'ammoniaque Jusqu'à p H ^ 9, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, ajoute quelques cm 3 d'éther, esso- re, sèche à 50 C sous pression réduite et obtient 8,28 g du produit attendu F z 1780 C. Par chromatographie sur silice des liqueurs mères (éluant chloroforme-méthanol 95 5) on récupère encore 0,475 g de produit F a 1780 C. Stade B: Z 6 a R_-56 aa 9 1 oa I 32 _ 4 z 66 a L 82 z 11 oahzéxahdro 7-méthyl _ 7 H-indolo_ 3-Sh ()benzoxazine 9-carboxy__te de méthyle. On a Joute 33,5 g de bioxyde de manganèse, à une solution de 8,4 g du produit obtenu au stade A dans 840 cm 3 de chlorure de méthylène, agite sous atmosphère inerte pendant 16 heures, filtre, lave, amène à sec sous pression réduite, a Joute quelques cm 3 d'éther, essore, sèche, et obtient en 2 jets 3,9 g puis 0,91 g de la base attendue (F A 1740 C) ainsi que 1,1 g supplémentaire par chromatographie sur silice des liqueurs mères (F = 1740 C). Formation du chlorhydrate: On dissout à chaud 2 g de la base obtenue cidessus dans 50 cm 3 de méthanol, ajoute 5 cm 3 de méthanol chlorhydrique 2 N, essore, lave avec du méthanol, sèche à 500 C sous pression réduite, recristallise dans le méthanol et obtient 1,78 g du produit attendu F: 2480 C (avec décomposition). Analyse: C 16 H 18203, H Cl = 322,78 Calculé: C % 59,53 H % 5,93 N % 8,68 Cl % 10,98 Trouvé: 59,3 6,1 8,5 10,8 Exemple 2: /6 a RS ( 6 aa, 93,10 a 5) / 4,6,6 a,8 9 1 Oa-héxahydro 7-méthyl 7 H-indolo /3,4-&,h I ( 1,4)benzoxazine 9-méthanol et son chlorhydrate. On porte au reflux pendant 1 heure sous agitation et atmos- phère ineîte, 2,2 g de la base obtenue à l'exemple I dans cm 3 de dioxanne et 15 cm 3 de méthanol, avec 2,2 g de boro- hydrure de sodium à 95 %, refroidit, ajoute 150 cm 3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, óèche, filtre, amène à sec sous pression réduite, ajoute quelques cm 3 d'éther, essore, sèche à 50 ' C sous pression réduite, et obtient en 2 jets 1,82 g puis 0,08 g de la base attendue (Fa 208 o C). Formation du chlorhydrate: On dissout à chaud 2 g de la base obtenue cidessus dans 80 cm 3 de méthanol, ajoute 5 cm 3 de méthanol chlorhydrique 2 N, laisse cristalliser pendant 16 heures, essore, lave à l'é- ther, sèche à 50 C sous pression réduite et obtient 1,97 g du chlorhydrate attendu F = 320 C. Analyse: C 15 H 18 N 202, H Cl = 294,77 Calculé: O O% 61,11 H % 6,50 N % 9,50 Cl % 12,03 Trouvé: 61,0 6,5 9,3 12,2 Exemple 3: Acide /6 a RS ( 6 aa 9 p 1 Oap)/ 4 6,6 a,89,10 a-héxa- h vdro 7-méth l 7 H-indolo /3 4-g h/ ( 1 4)-benzoxa- zine-9-carboxylique. On porte au reflux pendant 3 heures, sous atmosphère inerte 1,61 g de la base obtenue à l'exemple 1, dans 150 cm 3 de métha- nol, avec une solution de 520 mg de sodium dans 20 cm 3 de métha- nol, amène à sec sous pression réduite, ajoute quelques cm 3 d'eau, ajoute de l'acide acétique jusqu'à p H Z 6,4, essore, lave à l'eau puis à l'acétone, sèche, et obtient 1,5 g du produit attendu. Exemple 4: /6 a RS ( 6 aa,9 f,l Oa O)/ N,N-diéthyl 4,6,-6 a,8,9,10 a- héxahydro 7-méthyl 7 H-indolo /3,4-g,h/ ( 1,4) benzoxazine-9-carboxamide et son chlorhydrate. On a Joute 1,3 cm 3 de tributylamine et 0,63 cm 3 de chloro- formiate d'isobutge à une solution de 1,22 g de l'acide obtenu à l'exemple 3, dissous dans 30 cm 3 de dioxanne et cm 3 de diméthylformamide On agite pendant 1 heure à 20 C sous atmosphère inerte et verse cette solution dans 30 cm 3 de dioxanne contenant 2,7 cm 3 de diéthylamine, et agite pendant 1 heure sous atmosphère inerte On ajoute 100 cm 3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite, et recueille 1,03 g de la base attendue F a 210 C, puis 150 mg (F ^ 210 C) après chromatographie sur silice des liqueurs mères (éluant: chloroforme-méthanol 95/5) Formation du chlorhydrate: On dissout à chaud 1,18 g de la base ci-dessus dans 50 cm 3 de méthanol, refroidit, a Joute à 10 C 15 C 5 cm 3 de méthanol chlorhydrique a 2 N, laisse cristalliser pendant 16 heures, essore, lave, sèche sous pression réduite et obtient 1,07 g du produit attendu, F > 250 C. Analyse: C 19 H 25 N 302, H Cl = 363,87 Calculé: C % 62,70 H % 7,20 N % 11,55 Cl % 9,74 Trouvé: 62,4 7,2 11,5 10,0 Le /6 a RS ( 6 aa,9 p,10 a)/ 7-méthyl 4,5,5 a,6,6 a,8,9,10 a- octahydro-4-phénylméthyl 7 H-indolo /3,4-g, h/ ( 1,4)-benzoxa- zine-9-carboxylate de méthyle utilisé au départ de l'exemple 1 peut être préparé comme suit: Stade 1: ( 4 RS trans 2 2-h Xdrox X:L 2 h Xdrox X-1 =y 1 m XY 1 indo 14:X 12 neth Xl Mino/ a roaoate _j'éthyle On porte pendant 4 heures au reflux sous atmosphère inerte 24,2 g de ( 4 RS trans) 4-méthylamino 1,2,2 a,3,4,5-héxahydro 1 (phénylméthyl) benz (c,d) indol-5ol dans 1,2 1 d'éthanol avec 19,2 g de glycidate d'éthyle et amène à sec sous pression réduite On purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7/3) et obtient 28,2 g du produit attendu. Stade 2: /6 a RS ( 6 aaz 9 c 1 oa 3)/ et /6 a RS aa 9 fi 12 a) Z 7 méthy 7 in,55 a,6 a 891 aoctadro 4-,(-hénnxin 9 méthyl) 7 H-indolo /3,L 4-i, h) ( 1,4)benzoxazine-9 -carboxylate d'éthyle/ On refroidit à -40/-45 C une solution de 22,6 g du produit obtenu au stade précédent et de 17,25 g de N-chloro diisopro- pylamine dans 200 cm 3 de chlorure de méthylène On ajoute goutte à goutte en 15 mn, 31,8 cm 3 d'héxaméthyl phosphoramine sous atmosphère inerte, agite pendant 15 mn, laisse pendant 1 heure revenir à température ambiante et verse dans 250 cm 3 d'eau On décante, extrait avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N, alcalinise par de la lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite On ajoute quelques cm 3 d'éther isopropylique, essore, sèche et obtient 9,6 g d'isomère 9 c du produit cherché, F: 156 C. On purifie les liqueurs mères par chromatographie sur silice (éluant: benzène-acétate d'éthyle 7/3), et obtient à nouveau 2,2 g d'isomère 9 c, F ^ 157 C et 3,4 g d'isomère (F: 1100 C). Stale_ 2: 2 Z l a octahxdro 4-(hénxlméthxl L 7 H-indolo h 24-a il,11, belnzoxazine 9 i-carnboxylatede méthyle a) Epimérisation: On porte au reflux pendant 1 heure sous atmosphère inerte 14,5 g du mélange d'isomères 9 " et 9 P obtenu ci-dessus dans 1 1 d'éthanol, avec une solution de 3,6 g de sodium dans 200 cm 3 d'éthanol, amène à sec sous pression réduite, ajoute cm 3 d'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à p H = 6,5 et distille à sec sous pression réduite à N 50 C. b) Estérification: On reprend le résidu obtenu par 1,2 1 de chlorure de méthy- lène et 50 cm 3 de méthanol, refroidit à 5 10 C, ajoute goutte à goutte 300 cm 3 d'une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène à 12 g/l, laisse pendant 16 heures à 40 C, détruit l'excès de diazométhane par quelques gouttes d'acide acétique, lave à la soude 2 N, à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite,-ajoute quelques cm 3 d'éther, essore, sèche et obtient 11,8 g du produit attendu, F ^ 127 C ( 130 Caprès recristallisation dans l'éther isopropylique). Analyse: C 24 H 28 N 203 = 378,46 Calculé: C % 72,99 H % 6,92 N % 7,40 Trouvé: 72,7 7,0 7,3 Préparation du 4 RS trans 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro 4méthylamino 1-(phénylméthyl) benz (c,d) indol-5-ol de départ du stade 1: 1 ) On a Joute lentement sous atmosphère inerte et agitation 26 g de 4 RS trans 4-amino 1-benzoyl 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro benz (c,d) indol-5-ol, à 26 g d'hydrure d'aluminium lithium et 13 g de chlorure d'aluminium dans 800 cm 3 de dioxarnn, porte 2 heures au reflux, refroidit au bain de glace, ajoute goutte à goutte 300 cm 3 de tétrahydrofurane hydraté à 20 % et 300 cm 3 de soude 2 N, essore le précipité formé, lave au chlorure de méthylène, reprend le filtrat par 1,5 I de chlorure de méthy- lène, lave à l'eau, sèche, évapore à sec et récupère 20 g de 4 RS trans 4amino 1,2,2 a,3,4,5-hexahydro 1-(phénylméthyl) benz (c,d) indol-5-ol fondant à 166 C après recristallisation dans le chlorure de méthylène. 2 ) On dissout 10 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm 3 de chloroforme et 10 cm 3 de lessive de soude, refroidit à 0 /+ 5 C, ajoute 25 cm 3 d'eau, puis goutte à goutte 4 cm 3 de chloroformiate de méthyle on agite pendant 30 minutes à température ambiante, extrait au chlorure de méthylène à % de méthanol, lave à l'eau saturée en chlorure desodium, sèche, évapore à sec, et obtient 11,8 g d'un produit utilisé tel quel pour le stade suivant: F = 200 C. 3 ) On met en suspension 11, 7 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 250 cm 3 de tétrahydrofurane, refroidit à O 5 C, a Joute en 10 minutes 11,7 g du produit obtenu ci- dessus en solution dans 250 cm 3 de tétrahydrofurane, après 2 heures de reflux, a Joute 250 cm 3 de tétrahydrofurane à 20 9 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave, sèche, évapore à sec et obtient 10 g du produit brut. On dissout le produit brut ci-dessus dans 100 cm 3 de chlo- rure de méthylène, agite pendant 20 minutes avec du charbon actif, filtre, rince au chlorure de méthylène, ramène le volume à environ 100 cm 3, ajoute 100 cm 3 d'éther isopropylique, laisse cristalliser 30 minutes à température ambiante, 30 minutes au bain de glace et obtient 5,5 g du produit attendu, F = 148 C. Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Chlorhydrate de /6 a RS ( 6 aa,9 P,10 a 5)/ 4,6,6 a,8,9,10 a- hexahydro 7-méthyl 7 H-indolo /3,4-g,h/ ( 1,4)-benzoxazine 9-méthanol 5 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 s (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Chlorhydrate de /6 a RS ( 6 aa,90,10 a)/ N,N-diéthyl 4,6,6 a,8,9,10 Ca-hexahydro 7-méthyl 7 Hindolo /3,4-g,h/ ( 1,4) benzoxazine-9-carboxamide 10 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détàil de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique: 1 ) Comportement de rotation apres lésion unilatérale du faisceau nigrostriatal par la 6-hydroxydopamine. Technique La lésion est effectuée chez des rats males de 220 g environ par injection unilatérale dans le faisceau dopamiîner- gique nigrostrié, de 8 gg de 6-hydroxydopamirie en solution à 2 4 g/gl (U Ungerstedt, Acta Physiol Scarid 1971, 82, suppl 367, 69-93). Chez de tels animaux, les agonistes dopaminergiques directs, tels que l'apomorphine, adminitrée par vole générale entraînent un comportement de rotation dans la direction contralatérale au côté lésé. Le composé étudié est administré au moins 5 semaines après la lésion Les animaux sont places dans un rotomètre automa- tisé qui permet de compter le nombre de rotations effectuées par chaque animal dans les deux sens. Laproduitsdes exemples 2 et 4 administrés par voie intra- péritonéale provoquent des rotations contralatérales dès la dose de 0,1 mg/kg. 2 ) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats màles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal ( 50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse *dans la veine jugulaire. La pression artérielle carotidiernne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. (: :) ( Produtsm de: Dose: Variation % dela pression artérielle ) ( lexemple: mg/kg: A_______ _______ __ -__ -_ àa: mn 10 mn 30 mn administration mn: 10 mn 30 mn : : 1: 1: 2:-2 : 4: 10) :::: : : 2:1: 24: -30: 32: 25 ::: : :) * 0,1: 13: 12: 14: 9 4 I: -13: 6::: 20) ::: : : _) 3 ) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie intrapéritonéale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune morta- lité en 8 Jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produits de l'exemple: DL O en mg/kg 1 100 2: 80 4 > 400 REVENDICATIONS ) Nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R 3 "R 2 XR 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, R 1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, aralcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ou cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, R 3 représente un radical hydroxyméthyle, alcoyl-thiométhyle, cyanométhyle, ou carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique renfermant de 1 à 5 atomes de-carbone, ou amidifié par une amine de formule H-N R 4 dans laquelle R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou R 4 et R 5 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle saturé renfermant éventuellement un autre hétéroatome. ) Nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I de la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydro- gène. ) Nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique selon la reven- dication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R 1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, R 2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et R 3 représente un radical hydroxyméthyl, un radical carboxy éventuellement estérifié par un alcool aliphatique linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ou amidifié par une R 4 amine de formule H-N 1 R 5 dans laquelle R et R représentent R 5 4 5 un radical alcoyle linéaire renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylthiométhyle ou cyanométhyle. 4 ) Les produits dont les noms suivent: le ( 6 a R trans)4,6,6 a,8,9,10 a-héxahydro 7-méthyl 7 H-indolo /3,4-g,h/ 1,4-benzoxazine-9 $-méthanol, le ( 6 a R trans) N,N-diéthyl 4,6,6 a,8,9,10 a-hexahydro 7-méthyl 7 H indolo /3,4-g,h/ 1,4-benzoxazine-93-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. ) Procédé de préparation des dérivés de l'acide 9-oxalysergi- que tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on débenzyle le produit de formule II H COO CH 3 3 3 (II) \H 2- pour obtenir le produit de formule III H 3 COOC Af CH 3 b *X (III) H que l'on soumet à une déshydrogénation pour obtenir le produit de formule IA H 3 COOC t,CH 3 3 c c H 3 (IA) que soit l'on isole et si désiré, salîfie, soit l'on déméthyle pour obtenir le produit de formule IB H H 3 COOC H que soit l'on isole et si désiré salifie, soit l'on fait réagir avec un agent d'alcoylation pour obtenir un produit de formule IC dans laquelle R'2 a la signification de R 2 déjà indiquée à l'exception de l'hydrogène, que ou bien l'on isole, et, si 81 désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un amidure alcalin, puis avec un halogénure d'alcoyle de formule IV Hal-R' (IV) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode, et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule ID RI H 3 C 00 OC,. |D) WN R' dans laquelle R' et R'2 ont la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IE H 3 CO 00 2 3 I 1 1 (IE? R' dans laquelle R' et R'2 ont la signification déjà indiquée, et R'1 représente un atome de chlore ou de brome que l'on isole et salifie si désiré, ou bien l'on soumet lédit produit de formule IC l'action d'un agent d'halogéna- tion pour obtenir un produit de formule IF R'1 dans laquelle R'1 et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole'et si désiré, salifie, soit l'on saponifie ledit produit de formule IA pour obtenir un produit de formule IG que soit l'on isole et, si désiré, réagir avec une amine de formule R 5 H-N_R salifie, soit l'on fait V -(v) dans laquelle R 4 et R 5 ont la signification déjà indiquée, ou avec un peptide pour obtenir un produit de formule IH R'3 CH 3 p; (-H 3 H dans laquelle R'3 représente l'amine de formule-V définie si désiré, salifie, soit réduit ledit produit de de formule I HOH 2 CCH-3 un radical carboxy amidifié par ci-dessus que l'on isole et formule I* pour obtenir un produit (II) que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on fait réagir avec le chlorure de méthane sulfonyle pour obtenir un produit de formule VI H 3 C-02 S-OH 2 C CH (VI) Nr 3 N H que l'on fait réagir avec un alcoylmercaptan ou avec un cyanure alcalin, pour obtenir un produit de formule Ij R" R 3 > H 3 ll (IJ) dans laquelle R" 3 représente un radical méthylthiométhyle ou cyanométhyle que l'on isole et si désxé, salifie, effectue ensuite si désiré, sur les produits de formules IG, IH, II et IJ la suite des réactions déjà indiquées ci-dessus pour les produits de formule IA pour obtenir les produits correspon- dants entrant dans la formule I, puis isole, et si désiré, salifie les produits ainsi obtenus. 6 ) Procédé selon la revendication 5,caractérisé en ce que le produit de formule II est préparé par réaction d'un produit de formule VII H l,CH N, HO (VII) avec un glycidate d'alcoyle de formule VIII CH 2-CH-COO-Alc O O (Vii I) dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IX OO Alc H 9 (X i(x) H CH- dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, que l'on cyclise pour obtenir un produit de formule X (x) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée, et le trait ondulé signifie que le substituant est en position 9 a ou 9 P, dont on épimérise l'isomère 9 a, puis estérifie le produit ainsi obtenu, dans lequel le substituant en 9 est en position 90 pour obtenir ledit produit de formule II. 7 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'acide 9oxalysergique, tels que définis par la formule I de la revendication'l 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. 8 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'acide 9-oxalysergique, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de l'acide 9-oxalysergique, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 10 ) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7 8 ou 9. 11 ) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendications 1: -les dérivés de formule III et X COOCH 3 COO Alc 3,CH 3 ( l l(III) X<> (X) dans laquelle Alc a la signification déjà indiquée.