Brevet FR2527439A1 — publié le 19831202

La pr 6 sente invention concerne des compositions pharmaceutiques pos- sédant une activité antinéoplastique et contenant, à titre d'ingrédients actifs, (a) au moins un alcool polyfluoré de formule I: CHF 2-(CF 2)n-CH 2 OH (I) dans laquelle N est un nombre égal à 3, 5, 7 ou 9 et facultativement (b) du cholestérol. De préférence, les compositions selon l'invention contiennent au moins deux alcools polyfluores de formule (I) et du cholestérol Il est même plus avantageuxd'employer une composition contenant (a) trois alcools polyfluor Ss de formule (I) et en plus (b) le cholestérol Les proportions relatives des trois alcools polyfluorés dans les compositions préférées selon l'invention peuvent varier entre de larges limites, par exemple de 12 parties de dod 6- cafluoroheptanol(composé I dans lequel N = 5) + 1 partie d'octafluoropentanol (composé I dans lequel N = 3) + 1 partie d'hexad 6 cafluorononanol (composé I dans lequel N = 7),à 1 partie de dod 6 cafluoroheptanol + 12 partiesd'octafluoro- pentanol + 1 partie d'hexadécafluorononanol, jusqu'à 1 partie de dod 6 cafluoro- heptanol + 1 partie d'octafluoropentanol + 12 parties d'hexadécafluorononanol Les proportions relatives entre les composants (a) et (b) peuvent varier entre 10:1 et 1:10. La composition selon l'invention peut en outre contenir des véhicules lipophiles tels que l'huile de sésame ou une substance analogue Tous les com- posants des compositions pharmaceutiques selon l'invention sont bien connus et disponibles dans le commerce. Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en poids, servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1 Dans 150 g d'huile de sésame, on dissout 3 g d'octafluoropentanol, 5 g de dodécafluoroheptanol et 7,5 g d'hexadécafluorononanol On ajoute à la solution 2,5 g de cholestérol tout en chauffant pendant une brave durée à 35- C. EXEMPLE 2 A 100 g d'huile de sésame, on ajoute 2,5 g de dodécafluoroheptanol, 2,5 g d'hexadecafluorononanol et 5 g d'octafluoropentanol ainsi que 4 g de 2527439. hchlestérol, en agitant jusqu'à dissolution compiète. EXEMPLE 3 A 174 g d'huile de sésame, on ajoute les composants suivants tout en agitant jusqu'à dissolution complète: dodécafluoroheptanol (I, N = 5) 12 g hexadécafluorononanol (I, N = 7) 4 g octafluoropentanol (I, N = 3) 4 g cholestérol 6 g On répartit la solution ainsi obtenue en fioles d'une contenance de 3 0,2 cm', en fioles d'une contenance de 0,3 cm et en fioles d'ne contenance de 0,5 cm 3 On stérilise les fioles par chauffage. EXEMPLE_)l - On prépare la composition de la meme façon que dans l'exemple 1 en ajoutant 2 g d'eicosafluorundécanol (I, N = 9). EXEMPLE 5 On procède comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant l'hexadécafluo- rononanol par une quantité égale d'octafluoropentanol. EXEMPLE 6 On procède comme dans l'exemple 3 mais on n'ajoute pas de cholestérol. On a étudié la composition selon l'exemple 3 pour déterminer la toxi- cité aiguë, la toxicité subaiguë et la toxicité chronique. Toxicité aiguë: L'injection sous-cutanée de doses supérieures à 0,5 cm 3 à des souris pesant 30 g provoque, comme unique symptôme, le sommeil après lequel les animaux se réveillent au bout de quelques heures sans aucune manifestation anormale Le même phénomène apparaft chez les rats avec des doses supérieures à 1,5 cm 3 pour 100 g. Toxicité subaiguë: L'administration par voie sous-cutanée à raison de 0,3 cm 3 par jour pendant une période de 5 jours au cours d'mune semaine, durant trois semaines consécutives à des souris pesant 30 g ne provoque aucun symptôme toxi- que et aucun changement pathologique n'est constaté chez les animaux après qu'ils aient été sacrifiés. Toxicité chronique: On soumet des souris pesant 30 g à des injections sous- 2527439. cutanées de 0,2 cm 3 par jour, trois fois par semaine pendant trois mois con- sécutifs Les animaux ne manifestent aucune réaction anormale par rapport aux témoins et on ne constate aucun changement pathologique chez les animaux après qu'ils aient été sacrifiés. On obtient des résultats identiques en administrant 0,4 cm 3 pour 100 g à des rats On ne constate aucun phénomène toxique quand on administre la composition aux souris et aux rats par voie orale à l'aide d'un cathéter à raison de 0,2 cm 3 par jour ou 0,4 cm 3 pour 100 g par jour dans le cadre de traitements prolongés On ne constate également aucun sympt 5 me toxique lors- qu'on ajoute 1 % de cette composition à l'alimentation de certains animaux bien que quelques animaux manifestent une certaine reluctance à manger les aliments contenant cet additif. En se basant sur ce qui précède, on démontre que les composés selon l'invention sont pratiquement exempts de toxicité. Pharmacologie: Le concept de la dualité anabolique/catabolique et les défini- tions apparentées, dont il sera question ci-après, sont largement illustrés également du point de vue expérimental, aussi bien chez les animaux que chez l'homme par E Revici, Research in physiopathology, Van Nostrand, édit. Princeton, 1961 Cependant l'originalité de l'invention ne dépend pas de l'exacti- tude des théories étudiées dans ce traité Les compositions selon l'invention et en particulier la composition objet de l'exemple 3, a une influence très favorable surles lésions développant ainsi un effet catabolique Cette influ- ence est clairement montrée par la guérison des blessures et des br lures Dans le cas du cancer expérimental, on a constaté une différence très nette-de com- portement selon le caractère anabolique ou catabolique des tumeurs En fait, dans le premier cas, les compositions selon l'invention retardent seulement la mort des animaux mais ces mêmes compositions exercent un effet bénéfique impor- tant sur les tumeurs de caractère catabolique, avec nécrose et accumulation de fluide et de cellules dans la pycnose. Etude clinique: Egalement dans le traitement de patients affectés de tumeurs cataboliques, la composition selon l'invention administrée par injection intra- 3- musculaire à une dose de 2 à 3 cm développent une action nettement favorable en éliminant ou en réduisant la souffrance pendant plusieurs heures. 2527439. REVENDICATIONS 1 Composition pharmaceutique possédant une activité antinéoplastique, caract 6 risée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, un composant (a) constitué par au moins un alcool polyfluor 6 de formule (I) S CH Fe-(CF)n -CH OH (I) 2 2 N 2 dans laquelle N = 3, 5, 7 ou 9. 2 Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'in- grédient actif contient en outre un composant (b) constitué par le cholestérol. 3 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant (a) contient au moins deux aleools polyfluorés de formule (I) . 4 Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composant (a) contient au moins trois alcools polyfluorés de formule (I). Composition selon la revendication-4, caractérisée en ce que les trois aleools polyfluorés de formule (I) sont présents en des proportions variant entre 12:1:1 1:12:1 et 1:1:12. 6 Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, carac- térisée en ce que le rapport du composant (a) au composant (b) sont compris entre 10:1 et 1:10. 7 Composition selon l'une-quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle contient en outre un solvant lipophile. 8 Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce quele solvant lipophile est l'huile de sésame. 9 Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend, en poids, 6 parties de dodécafluoroheptanol (formule I, N = 5), 2 parties d'hexadécafluorononanol (formule I, N = 7), 2 parties d'octafluoropentanol (formule I, N = 3), 3 parties de cholestérol et 87 parties d'huile de sésame. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est sous forme de dosages unitaires appropriés pour administration par voie orale. 11 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, carac- térisée en ce qu'elle est sous forme de doses unitaires appropriées pour adminis- tration par voie parentérale.