Brevet FR2531708A1 — publié le 19840217

La présente invention concerne des xanthines à substituants alkyle, principalement douées d'activité périphérique assimilée à celle de la théophylline, un procédé permettant de les obtenir, des compositions phar- maceutiques contenant ces xanthines et leur application thérapeutique. L'invention a plus particulièrement trait à des composés qui répondent à la formule générale (I): I 1 CH 3 R r CN-CH 2 CH 0 O N> 8 R dans laquelle R 1 = H;CH 3 R 3 = CH 2 n+ 1, avec = 1 à 5 R 8 = H; CH 3. Le groupe alkyle R 3 de la formule générale (I) est avantageusement un groupe méthyle, n-propyle, isobutyle ou 2-méthylbutyleo Les composés conformes à l'invention sont caractérisés par une activité assimilée à celle de la théophylline, qui est principalement une activité péri- phérique due à la présence de la chaîne isobutyle en position 7 Par conséquent, ces composés peuvent être utilisés, par exemple, dans des affections bronchospasmi- ques d'étiopathogénies diverses, avec réduction des effets secondaires centraux comparativement à la théo- phylline. Les composés peuvent être avantageusement préparés sous la forme de compositions pharmaceutiques telles que comprimés, capsules, comprimés à libération retardée, suppositoires, ampoules, sirops, gouttes, aérosols et pommades. Les préparations destinées à l'administration orale peuvent contenir des diluants, des lubrifiants, des liants, des agents de désintégration, des matières colo- rantes, des parfums, des surfactants, des préservateurs, des tampons, etc. En particulier, les excipients peuvent com- prendre la cellulose, le mannitol, le lactose, etc; les matières amylacées de désintégration et leurs dérivés, la polyvinylpyrrolidone, etc, et les lubrifiants tels que l'acide stéarique, le laurylsulfonate de magnésium, etc. La présente invention concerne également un procédé de préparation de composés de formule (I), qui consiste à faire réagir un sel du composé de formule (Il) Ré 1 N NH "R RI dans laquelle R 1, R 3 et R 8 ont les définitions données ci-dessus pour la formule (I), avec un halogénure d'iso- butyle dans un solvant convenable. Les sels de composés de formule (II) peuvent être des sels de sodium ou des sels de potassium et on peut les préparer séparément ou pendant la réaction au moyen d'un hydrure ou d'un alcoolate ou d'un hydroxyde de métal alcalin. L'invention est illustrée par l'exemple sui- vant donné à titre non limitatif. EXEMPLE 1,3-diméthyl-7-isobutylxanthine ( 7-isobutyl-théophylline) On dissout 18 g de théophylline ( 0,1 mole) dans 200 ml de N,N-diméthylformamide et on traite la solution en agitant et en refroidissant avec 2,4 g ( 0,1 mole) de Na H. Lorsque la formation du sel est achevée, on ajoute lentement 13, 77 g de bromure d'isobutyle et on chauffe le mélange à 80 C pendant 3 heures On distille le sol- vant sous vide et on traite le résidu avec de l'eau et de l'éther La phase d'extraction à l'éther est concen- trée à sec et le résidu est cristallisé dans l'hexane. P.F 88/90 C, rendement: 75 % La structure chimique est confirmée par l'analyse élémentaire et par le spectre de résonance magnétique nucléaire. On peut obtenir par un procédé analogue les composés suivants 1-méthy 1-3isobutyl-7-isobutylxanthine P F = 66/68 C, rendement = 60 % 1-méthyl-3-( 2-méthylbutyl)-7-isobutyl-8-méthylxanthine P.Fo = 190 C, 13,33 Pa-, rendement = 60 % 1-méthyl-3-( 2-méthylbutyl)-7-isobutyl-8-méthylxanthine P.F = 69/71 C; rendement = 55 % 3-(n-propyl)-7-isobutylxanthine P.F = 158/160 C; rendement = 40 %. A titre d'exemple, on résume ci-après le profil pharmacologique-toxicologique de la 7-isobutyl-théophylline. TOXICITE AIGUE Le composé a été administré par voie orale ou par injection intraveineuse à des mâles de souris Swiss pesant environ 20 g, n'ayant rien absorbé depuis 16 heures. Les valeurs de DL 50 ont été, respectivement, de 199 mg/kg et de 129 mg/kg. ACTIVITE ANTIBRONCHOSPASMI QUE Le test a été conduit sur des cobayes adultes anesthésiés, en respiration artificielle. Le bronchospasme induit par l'acétylcholine administrée par voie intraveineuse a été mesuré conformé- ment à la méthode de H KONZETT et R ROSSLER (Arch Exp. Pharmakol 195, 71; 1940) au moyen d'un transducteur relié latéralement au tube d'inhalation. La dose DE 50 (dose qui représente une réduc- tion de 50 % du bronchospasme induit par l'acétylcholine) a été recherchée à différents intervalles après que le produit a été administré par voie intramusculaire, et comparatitement à l'administration de théophylline. DE 50, immoles/kg 7-isobutyl, théophylline thophyllne th.o hy tine min 0, 12 0,27 min 0,14 0,23 min 0,16 0,20 ACTIVITE ANTIPHOSPHODIESTERASE La préparation de l'enzyme à partir du coeur, des poumons et du cerveau de rats Wistar et le test d'activité de phosphodiestérase ont été effectués confor- mément aux indications données par R W BUTCHER et E W. SUTHERLAND (J Biol Chem 237, 1244; 1962). Comparativement à la théophylline, le dérivé de l'invention s'est montré deux fois plus actif contre la phosphodiestérase du cerveau et quatre fois plus actif contre les phosphodiestérases du coeur et des poumons. ACTIVITE SUR LE SYSTEME NERVEUX CENTRAL L'effet -du traitement sous-cutané ( 20 minutes) avec -70 mg/kg de théophylline et de 7-isobutyl-théophylline sur la réaction à la dose subtoxique de cardiazole par voie intrapéritonéale a été recherché chez différentes espèces animales. Produit Dose % d'animaux morts Souris Rats Cobayes Témoins O O O Théophylline 12,5 10 20 60 100 100 100 7-isobutyl- théophylline 25 O O O O O O O Il va de soi que la été décrite qu'à titre explicatif, et que de nombreuses modifications sans sortir de son cadre. présente invention n'a mais nullement limitatif, peuvent y être apportées REVENDICATIONS 1 Dérivés de xanthine de formule générale (I): R (I)-3 N-CH 2 /R CH 3 R 3 dans laquelle R 1 R 1 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle, R 3 est un groupe de formule Cn H 2 n+ 1, dans laquelle n a une valeur de 1 à 5, R 8 représente l'hydrogène ou le groupe CH 3, ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 et R 3 représentent un groupe méthyle et R 8 est l'hydrogène. 3 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 est le groupe méthyle, R 3 est le groupe isobutyle et R 8 est l'hydrogène. 4 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 est le groupe méthyle, R 3 est le groupe 2-méthylbutyle et R 8 est l'hydrogène. Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 est le groupe méthyle, R 3 est le groupe 2-méthylbutyle et R 8 est le groupe méthyle. 6 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 et R 8 sont l'hydrogène et R 3 est le groupe n-propyle. 7 Procédé de préparation des composés suivant la revendication 1 ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir les xanthines de formule générale (II): R N NH 1 R 3 (I) dans laquelle R 1, R 3 R 8 ont les définitions données ci- dessus, dans un solvant, avec un équivalent d'hydrure ou d'alcoolate ou d'hydroxyde alcalin, puis avec un équiva- lent d'halogénure d'isobutyle. 8 Compositions pharmaceutiques solides ou liquides utiles notamment au traitement d'affections bronchospasmiques d'étiopathogénies variées, aptes à être admi- nistrées par voie orale, par injection, par voie rectales topiquement ou en aérosol, caractérisées en ce qu'elles contiennent les composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, doués d'activité principalement périphérique assimilée à celle de la théophylline, con- jointement avec des excipients, des solvants, des diluants, des lubrifiants, des préservateurs, des matières colorantes, des parfums et des agents stabilisants normalement utilisés dans la pratique pharmaceutique.