Brevet FR2528432A1 — publié le 19831216

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La demande de brevet allemand nO 1 910 930 décrit une très large classe de dérivés N-acylés de la N-(12 hydroxy-l, 6-diméthylergolin-8-yl-méthyl) amine qui sont mentionnés comme exerçant une action antisérotonine et comme étant particulièrement utiles dans le traitement de la migraine, de la neuralgie du trijumeau, des allergies générales et des troubles inflammatoires. Une grande variété de dérivés acylés a été proposée. L'un de ces dérivés acylés est un dérivé de l'acide diéthylcarbamique. Aucun autre dérivé de l'acide carbamique n'est spécifiquement suggéré. La description est illustrée par seulement 5 composés, mais aucun deux ne concerne un dérivé de l'acide carbamique. La demanderesse a maintenant trouvé que les dérivés de l'ergoline englobés par la formule I suivante et qui ne sont spécifiquement mentionnés ou suggérés nulle part dans la demande de brevet allemand citée ci-dessus, possèdent une action anti-hypertensive particulièrement intéressante, comme il ressort par exemple de leur activité dans les essais décrits ci-après. L'invention concerne les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène ou un groupe acyle en C1-C4, ou un de leurs précurseurs, R2 représente un groupe alkyle en Cl-C4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène en C2-C5, R5 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et A et B représentent chacun l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, R5 devant signifier un groupe alkyle lorsque R1 et R2 représentent un groupe méthyle, R3 et R4 un groupe éthyle et A et B l'hydrogène, désignés ci-après composés de l'invention. Comme précurseurs en position 1, on entend les substituants qui, sous des conditions physiologiques, peuvent être convertis en d'autres significations indiquées pour R1, en particulier l'hydrogène. De tels substituants sont par exemple les groupes CH20H, alcanoyloxyméthyle où le reste alcanoyle est en C1-C22, ou acétyle. Lorsque R si z > gnifie un groupe alkyle, ce groupe contient de préférence de 1 à 20 atomes de carbone, en particulier de 1 à 4 atomes de carbone.Dans les composés de formule I, les sianifications préférées sont les suivantes: R1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, CH20H ou alcanoyloxyméthyle dans lequel le reste alcanoyle con tient de 1 à 4 atomes de carbone, R3 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R4 est un groupe alkyle en C1-C4, et/ou R5 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Ces significations préférées sont en particulier combinées ensemble; de préférence, A et B forment ensemble une double liaison. Les significations particulièrement préférées sont, isolément ou en combinaison, les suivantes: l'hydrogène pour R1, CH3 pour R2, CH3 pour R3, CH3 pour R4 et l'hydrogène ou CH3 pour R5, en particulier CH3. Un groupe de composés comprend les composés de formule Ia dans laquelle R2 a la signification déjà donnée, R3a et R4a représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C1-C4, et R5a représente l'hydrogène ou un groupe méthyle. Un autre groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe méthyle, R3 et R4 un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, A et B l'hydrogène et R5 signifie un groupe alkyle. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer un composé de l'invention a) on oxyde un composé de formule II dans laquelle les substituants R1 à R4 et A et B sont tels que définis ci-dessus, et R6 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, ou un précurseur de ce composé, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle R5 représente l'hydrogène, ou b) on alkyle un composé de formule I dans laquelle l'un au moins des symboles R1, R3, R4 et R5 représente l'hydrogène, ou un précurseur de ce composé, ce qui donne un composé correspondant où au moins ri représente un groupe alkyle en C1-C4, CH20H ou alcanoyloxyméthyle où le reste al canoyleest en C1-C22 - et/ou au moins R31 R4 et R5 repré- sentent un groupe alkyle, et, si on le désire, on transforme un composé de formule I ainsi obtenu, en un autre composé de formule I. L'oxydation selon le procédé a) peut être effectuée selon les procédés connus pour introduire une double liaison en position 2,3 et, lorsque R6 représente l'hydrogène, pour introduire un groupe hydroxy en position 12 du squelette de ltergoline. Lorsque R6 représente l'hydrogène, on peut effectuer l'oxydation simultanément, ou bien on peut opérer en deux étapes, l'une des étapes consistant à introduire le groupe hydroxy et la seconde à introduire la double liaison. L'introduction de la double liaison en 2,3 peut etre effectuée selon les procédés connus pour convertir les indolines en indoles correspondants, par exemple en faisant passer un courant d'air à travers une solution du composé. On peut opérer à la température ambiante. L'introduction du groupe hydroxy peut être effectuée avec un agent d'oxydation approprié, tel qu'un nitrosodisulfonate, comme par exemple le sel de potassium. Généralement, de telles réactions conduisent également à l'introduction de la double liaison en position 2,3 [v5ir Helv. Chim. Acta, (1964) 756-769]. La réaction est effectuée de préférence avec le nitrosodisulfonate en milieu aqueux à un pH compris entre environ 3 et environ 9, de préférence à un pH d'environ 7. L'ergoline peut être dissoute dans un solvant organique, comme par exemple le chloroforme. On peut opérer par exemple à une température comprise entre environ 00 et environ 500. R6 signifie de préférence un groupe hydroxy lorsqu'un groupe est présent en position 1 du noyau ergoline, par exemple un groupe CH20H. De préférence, de tels groupes sont introduits en position 1 après la réaction d'oxydation. On peut effectuer le procédé d'alkylation b) sleon les procédés connus en utilisant des agents d'alkylation appropriés pour alkyler le groupe approprié. Le terme d'alkylation comprend non seulement l'introduction d'un radical alkye non substitué, mais également l'introduction d'un groupe CH20H et alcanoyloxyméthyle. Lorsqu'on désire effectuer une alkylation sélective, il peut être souhaitable de bloquer temporairement les autres groupes réactifs présents. L'éthérification du groupe hydroxy peut être effectuée avec un diazoalcane, comme par exemple le diazométhane. L'introduction du groupe CH2OH en position 1 peut être effectuée avec le formaldéhyde. Le groupe CH20H peut être ensuite acylé, par exemple avec un halogénure d'acide. Certains composés de formule II dans laquelle R6 représente un groupe hydroxy, représentés ci-après par la formule III, sont nouveaux et peuvent être préparés par exemple comme décrit dans le schéma réactionnel suivant et dans les exemples pour les composés de formule III où R1 signifie l'hydrogène. Les autres composés représentés dans le schéma réactionnel (composés de formule II ou R1 signifie un groupe acyle et R6 signifie H, N02 ou NH2 ou bien R1 signifie H et R6 signifie NH2), sont également nouveaux. Les composés de formule II dans laquelle R6 représente l'hydrogène, sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Schéma réactionnel *groupe acyle, par exemple acétyle Dans le schéma réactionnel, les symboles R2 à R4 sont tels que définis plus haut. Les différentes étapes sont décrites in extenso à l'exemple 1 pour la préparation d'une 9,10-didéhydro-ergoline de l'invention. Les composés de formule I dans laquelle R5 représente l'hydrogène, peuvent être transformés selon des procédés connus en d'autres composés de formule I; c'est ainsi par exemple qu'ils peuvent alkylés ou bien, en vue de préparer les groupes précurseurs déjà mentionnés, acétylés ou formylés en position 1 et les produits formylés de préférence être acylés. Les composés peuvent éventuellement être alkylés dans le reste uréidométhyle et hydrogénés en position 9,10. L'éthérification du produit hydroxylé en 12 peut être effectuée selon les méthodes connues pour la synthèse d'éthers phénoliques analogues. L'alkylation peut être effectuée selon les méthodes connues. L'acétylation et la formylation peuvent être effectuées de manière connue, par réaction avec le cétène,respectivement avec le formaldéhyde et un acide. L'acétylation d'un groupe CH20H en position 1, formé par formylation, peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple avec un halogénure d'acide. D'autres groupes précurseurs en position 1 peuvent être préparés de manière connue. L'hydrogénation peut être effectuée selon les méthodes connues, en particulier par hydrogénation catalytique, par exemple en présence de palladium sur charbon comme catalyseur. Les composés de formule I peuvent être isolés, par exemple, sous forme de base ou de sel d'addition d'acides. On peut, si on le désire, transformer les bases libres en sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques appropriés, tels que l'acide fumarique et l'acide chlorhydrique; à partir des sels, on peut libérer les bases selon les méthodes connues. Lorsqu'on désire préparer des composés de formule I dans laquelle un ou plusieurs substituants représentent un groupe alkyle en C1-C4, ou bien dans laquelle A et B signifient l'hydrogène, l'alkylation ou l'hydrogénation en position 9,10 requises peuvent être effectuées avant.ou après la formation du groupe 12hydroxy. Les précurseurs de R1 sont introduits de préférence après l'introduction du groupe hydroxy. Les exemples suivants illustrent'la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-didéhydro-ergoline 8ss-yl-méthyl)-urée a) 1,1-diméthyl-3-(1-acétyl-6-méthyl-2,3ss-dihydro-9,10 didéhydro-ergoline-8ss-ylméthyl)urée A une suspension de de 13 g (35,8 mM) de chlorhydrate de l,l-diméthyl-3-(6-méthyl-2,3p-dihydro-9,10- didéhydro-ergoline-8p-ylméthyl)urée dans 300 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute 14 ml de triéthylamine. Quand tout est dissous, on ajoute goutte à goutte, à A0-15 , une solution de 3,6 ml (50,7 mM) de chlorure d'acétyle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre et on agite la solution pendant une heure à la température ambiante.On verse ensuite le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, on ajoute 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de potassium et on extrait à deux reprises avec du chlorure de méthylène à 5% d'isopropanol. On combine les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Après séchage sous vide poussé, on obtient la base libre du composé du titre, sous forme d'une mousse brun-jaune. L'hydrogénofumarate du composé du titre, recristallisé dans un mélange de 2-butanone/eau/méthanol dans le rapport 5:3:2, fond à partir de 135 avec décomposition ; [&alpha;20D= + 36 (c = 0,355 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). b) 1,1-diméthyl-3-(1-acétyl-6-méthyl-12-nitro-2,3ss dihydro-9,10-didéhydro-ergoline-8ss-ylméthyl)urée A une solution de 13 g (35 mM) de la base brute obtenue sous a) dans 80 ml d'acide sulfurique à 100%, on ajoute goutte à goutte, à 100 et en l'espace de 3 minutes, 1,45 ml (35 mM) d'acide nitrique à 100%, la solution étant maintenue sous atmosphère d'argon. Après avoir agité pendant 20 minutes à la température ambiante, on verse la solution sur de la glace, à une température de 5-100 on ajuste le pH à 8 avec de l'hydroxyde de sodium lON et on extrait avec du chlorure de méthylène à 102 d'isopropanol. On réunie les phases organiques, on sèche la solution globale sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore dans un évaporateur rotatif. Après séchage sous vide poussé, on obtient le composé du titre qui peut être utilisé tel quel pour la réaction suivante, sans autre purification. c) 1,1-diméthyl-3-(1-acétyl-12-amino-6-méthyl-2,3ss-dihy dré-9,10-didéhydro-ergoline-8ss-vlméthyl)urée Une solution de 13,5 g (32,7 mM) de l,l-diméthyl 3-(1-acetyl-6-methyl-12-nitro-2,3p-dihydro-9,10-di2ehydro- ergoline-8p-ylméthyl)uree dans 300 mî d'acétate d'éthyle et 100 ml de méthanol est hydrogénée sous des conditions normales en présence de 1,5 g de palladium sur charbon (10%) jusqu'à ce que la quantité calculée d'hydrogène ait été absorbée. On filtre ensuite le mélange et on l'évapore. Le produit brut résultant est chromatographié sur 300 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène à 15% de méthanol et 0,5% d'ammoniaque, ce qui donne le composé du titre. d) l,l-dimethyl-3-(12-hydroxy-6-methyl-9,10-didehydro- ergoline-8ss-ylméthyl)urée On chauffe sous agitation, pendant 17 heures à 950, une solution de 4,5 g (11,7 mM) du produit obtenu sous c) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1N. Tout en refroidissant avec de la glace, on ajuste la solution à pH 7 avec une solution ammoniacale concentrée et on l'ex- trait à 4 reprises avec du chlorure de méthylène à 10% d'isopropanol. On combine les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on évapore dans un évaporateur rotatif. On dissout la 1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-2t3ss-dihydro-9,10- didéhydro-ergoline-8ss-ylméthyl)urée, obtenue comme résidu d'évaporation, dans 10 ml d'éthanol, on ajoute 1 ml de solution ammoniacale concentrée et on fait barboter de l'air à travers la solution pendant une heure. Après évaporation, on chromatographie le produit brut sur 100 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol et 0,2% de solution ammoniacale. On obtient la base libre du composé du titre sous forme d'un résidu beige. Pour préparer le chlorhydrate, on dissout la base dans un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de méthanol, on ajoute 2,94 ml (5,9 mM) d'acide chlorhydrique 2N et on concentre dans un évaporateur rotatif jusqu'à ce que la cristallisation commence. Le chlorhydrate du composé du titre est obtenu sous forme de cristauz beiges, F=à partir de 220 avec décomposition; [&alpha;]20D = +126,2 (c = 0,435 dans un mélange à parts égales d'éthanol et d'eau). Exemple 2 1,1-diméthyl-3-(12-methoxy-6-methyl-9,10-didéhydro- ergoline-8P-ylm8thyl) urée On verse avec précaution 200 ml (environ 71,5 mM) d'une solution éthérée à environ 1,5% de diazométhane, maintenue sous atmosphère d'argon, dans une solution refroidie à -15 et constituée de 5 mol d'une solution méthanolique 0,08N d'acide tétrafluoroborique dans 150 ml de méthanol et 2,55 g (7,5 mM) de la base obtenue sous ld), et on agite pendant 20 heures à la température ambiante et sous atmosphère d'argon. On concentre le mélange réactionnel à environ 20% de son volume initial sous le vide de la trompe à eau et on concentre ensuite dans un évaporateur rotatif.On ajoute ensuite 50 ml d'éthanol et 1 ml d'une solution ammoniacale concentrée, on concentre à nouveau et on chromatographie le résidu sur 120 g de gel de silice avec du chlorure de méthylène contenant 10% de méthanol et 0,2% de solution ammoniacale concentrée. Le composé du titre obtenu sous forme de base libre, cristallise dans l'acétone. Le produit se décompose à partir de 180 ; [&alpha;]2D = +85 (c= 0,450 dans le méthanol). Exemple 3 1,1-diméthyl-3-(12-hydroxy-6-méthyl-9,10-didéhydroergoline 8-y1méthy1) urée A une solution de 10,1 g (37,7 mM) de nitrosodisulfonate de potassium dans 230 ml d'eau, tamponnée au phosphate à pH 7,0, on ajoute à la température ambiante, sous agitation, une solution de 3,0 g (9,2 mM) de 1,1 dimethyl-3-(6-methyl-2,3ss-dihydro-9,10-didéhydroergoline- 8p-ylméthyl)urée, dans 46 ml d'isopropanol et 165 ml de chloroforme. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes à la température ambiante, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec un mélange d'isopropanol et de chloroforme dans le rapport 5:18. On réunit les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'éva- pore à siccité.On chromatographie le résidu sur gel de silice avec un mélange chlorure de méthylène/méthanol/ ammoniaque dans le rapport 85:15:0,5, ce qui donne le composé du titre à l'état pur. En procédant selon les indications données dans la description et les exemples, on obtient les composés de formule I suivants. Ex. R1 R2 R3 R4 R5 A,B Décomposition à partir 4) H CH2CH2CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 115 (Hydrogénotartrate) 5) H CH3 CH3 CH3 CH2CH3 liaison 135 (Hydrogénofumarate) 6) H CH3 CH3 CH3 CH3 H,H 300 (Chlorhydrate) 7) H CH3 H -(CH2)3CH3 H liaison 181 (Base) 8) H CH3 H -(CH2)3CH3 CH3 liaison 107 (Base) 9) H CH2CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 190 (Base) 10 ) CH2OH CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 170 (Base) 114) # CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 78 (Base) 125 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 liaison 185 (Hydrogénofumarate) 13) H CH2CH2CH3 CH3 CH3 H liaison 205 (Base) 14 H CH3 H H CH3 liaison 153 (Base) 1) Préparé de manière anlogue à celle décrite à l'exemple 2 2) Préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 3 3) Préparé par formylation du composé de l'exemple 2 4) Préparé par acétylation du composé de l'exemple 10 5) Préparé par alkylation du composé de l'exemple 2 Les composés de l'invention et leurs sels se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent, par conséquent, être utilisés comme rédicaments. En particulier, ils provoquent une baisse de la pression sanguine comme il ressort des essais effectués chez le rat éveillé atteint d'hypertension spontanée, après administration des composés par voie sous-cutanée à une dose de 0,001 à 0,1 mg/kg. De plus, les composés de l'invention abaissent la pression sanguine et diminuent la résistance vasculaire chez le chien anesthésié normotendu, après administration des composés par voie intraveineuse à une dose de 0,001 à 10 mg/kg, en particulier à une dose de 0,001 à 0,2 mg/kg. Grace à cette propriété, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. Ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 0,2 et environ 300 mg de substance active, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous forme retard. Les doses unitaires appropriées pour l'administration orale contiennent d'environ 0,05 à environ 150 mg de substance active, en mélange avec un excipient ou un diluant solides ou liquides, acceptables du point de vue pharmaceutique. Les composés des exemples 1 et 2 sont particulièrement intéressants, en particulier le composé de l'exemple 2. Les composés de formule I peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptable. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les bases libres. L'invention comprend également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel, en association avec un excipient ou un diluant pharmaceutique. De telles compositions, par exemple des solutions ou des comprimés, peuvent être préparées selon les méthodes connues. REVENDICATIONS 1.- Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule dans laquelle R2 représente un groupe alkyle en C1-C4, R3 et R4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, ou bien R3 et R4 forment ensemble un groupe alkylène en C2-C5, R8 représente un groupe acyle et R7 représente l'hydrogène ou un groupe N02 ou NH2, ou bien R8 représente l'hydro gène et R7 un groupe OH ou NH2.