Brevet FR2531861A1 — publié le 19840224

L'invention concerne une nouvelle préparation pharmaceutique, qui est caractérisée par le fait qu'elle contient comme substance active un mélange de diaminodiphénylsulfone (DDS) et de 2,4-diamino-5-( 4-bromo-3,5diméthoxybenzyl)-pyrimidine (brodimoprim). L'invention concerne en outre l'emploi d'une telle association active pour le traitement de la lèpre et/oud Lautres mycoses. On connait l'emploi de la DDS pour le traitement de la lèpre. On a eu la surprise de constater qu'un mélange de DDS et de brodimoprim exerce sur les bacilles de la lèpre une actionay- nergiquement accrue par rapport a l'action des constituants séparés. Dans sa forme préférentielle d'exécution, la préparation conforme à l'invention contient les substances actives dans le rapport molaire DD St brodimoprim I: I & T: 10. L'effet synergique marqué de l'association conforme & l'invention de DDS et de brodimoprim vis à vis des bacilles de la lèpre est illustré par les essais décrits ci-après: Un bouillon de culture de Dubos-Davis modifié par 0,25 % masse/vol. de serumalbumine de boeuf (fraction V) a été ensemencé par Mycobacterium lufu d'une culture sur gélose Inclinés de Gottsacker agée de 4 à 6 semaines Afin d'obtenir une suspension uniforme, les bactéries ont été homogénéisées dans 5 ml du milieu, puis la suspension a été diluée avec I 5 ml du milieu et centrifugée à I 50 g pendant 4 minutes Une partie de la couche supérieure a été utilisée pour le comptage électronique et le reste pour la préparation des cultures La suspension a été diluée à environ cellules/ml et des fractions de 50 ml introduites dans des fioles d'Erlenmeyer pour culture contenant un agitateur magnétique. 2 2531861 L'inhibiteur a été ajouté et les cultures maintenues à 31 C. Avant le prélèvement d'échantillons en vue du comptage, les cultures étaient soumises pendant I minute à une vive agitation magnétique Le comptage était effectué à l'aide d'un Coulter- Counter Pour la détermination du nombre total des germes, des échantillons de cultures étaient dilués avec une solution exempte de particules de gros sel ( 0,85 %)-formaldéhyde ( 0,2 %), de façon à obtenir un nombre de 500 à 20000 organismes Pour la détermination du nombre des germes vivants, on prélevait de temps en temps des échantillons de 0,5 ml, les plaçait dans ml de bouillon de culture frais et les mettait à incuber à 3 I Co Les cultures étalent soumises au bout de 8 jours comme décrit ci-dessus au comptage au moyen du Coulter-Counter. La variation des taux de croissance des cultures en présence des différents inhibiteurs a été déterminée A cette fin, on calculait la constante de vitesse kap lsec IJ pour la vitesse de multiplication de premier ordre observée, en l'absence et en présence des inhibiteurs, à partir de la pente des courbes de croissance suivant l'équation log N = kapp t/2 303 + log N O, o N est le nombre des microorganismes dans un volume déterminé de culture, t le temps en secondes et N le nombre des germes à l'instant t = O. Les résultats sont réunis dans le tableau I pour les mycobacté- ries (M lufu) sensibles à la DD 5 et dans le tableau II pour les mycobactéries résistant à la DDS ( ' IOO t M DDS) Sont indi- quées les constantes de la vitesse de multiplication continue observée (steady state generation rate) pour ti lufu à 3 I C, en présence de différents inhibiteurs, à différentes concentra- tions: Tableau I Inhibiteur Valeur de contrôle DDS ( 0,2 el/ml) Broâimoprim (Io O -M/ml) DDS ( 0,2 e M/ml) + Brodimoprim (I O 'M/ml) Essai I k Eseo IO- 7,69 ,76 7,70 o (nombre total de germes) Essai 2 k lsec-I IO- 8,98 6,22 8,90 0,50 (nombre de germes vivants) Tableau II Inhibiteur k isecl I 076 Valeur de contrôle 7 k 75 DDS 50 Lh M/ml 7,22 I 00 7,6 I 4,88 Brodimoprim 5 w M/ml 7, 77 7,83 DDS + Brodimoprim I O + I O tx/ml 2,55 + 5 1,27 I O + 5 0,7 I 00 + IO 0,224 Les valeurs des tableaux montrent qu'en présence des associations de substances actives objet de l'invention, non seulement on n'observe aucun accroissement des microorganismes, mais même qu'il y a une diminution du nombre des germes vivants dans la culture, alors que la croissancede la culture progressait bien que de façon ralentie lorsque les substances actives étaient présentes séparément Même les cultures DDS-résistantes sont totalement inhibées par l'association DDS-brodimoprim en concen- trations appropriées. Les préparations pharmaceutiques conformes à l'invention con- tiennent l'association de substances actives mentionnéealliée à un support pharmaceutique compatible Ce support peut être un produit organique ou inorganique permettant une administra- tion par voie entgrale, percutanée ou parentéralecomme l'eau, la gélatine, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le sté- arate de magnesium, le talc, les huiles végétales, les poly- glycols, la vaseline et autres produits analogues En outre, les préparations pharmaceutiques peuvent contenir d'autres 0 produits pharmaceutiques précieux comme des agents antipyréti- ques, des analgésiques, des antiinflammatoires et autres Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, par exemple sous forme de comprimés capsules, pilules, poudre, granulés, solutions, sirops, suspensions, élixirs et autres Mais l'administration peut aussi s'effectuer par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions suspensions ou émulsions stériles, ou localement sous forme de solutions, suspensions, pommades poudres, aérosols et autres Les prépa- rations pharmaceutiques peuvent être stérilisées et/ou contenir des constituants tels que des agents de conservation, des sta- bilisants, des agents mouillants, des émulsifiants, des sels permettant de modifier la pression osmotique, et des tampons. Les préparations conformes à l'invention peuvent trouver leur emploi pour le traitement de la lèpre, même de la lèpre DDS- résistante Les préparations sont particulièrement appropriées au traitement de la lèpre hors surveillance médicale et pour éviter le développement de phénomènes de résistance en monothé- rapie par la DDS. Pour l'application thérapeutique, les préparations conformes à l'invention peuvent être administrées chez l'adulte en doses journalières de 50 à I 00 mg de DDS accompagnées d'une quantité appropriée de brodimoprim. ç 2531861 La dose peut être administrée en une dose unique ou en plusieurs doses partielles réparties dans la, journée De préférence, on administre un comprimé par jour. L'exemple suivant est une forme typique de dosage 2 Comprimés DDS IOO mg Brodimoprim 200 PRIMOJEL (dérivé de l'amidon) 6 Povidone K 30 (polyvinylpyrrolidone) o 8 Stéarate de magnesium 6 Poids total 420 mg 6- 2531861 Revendications I Préparation pharmaceutique contenant de la diaminodiphényl- sulfone et de la 2,4 diamino-5-( 4-bromo-395-diméthoxy- benzyl)-pyrimidine. 2 Préparation suivant la revendication I pour le traitement de la lèpre et/ou d'autres mycoses. 3 Préparation suivant la revendication 1, caractérisée par le fait que le rapport molaire diaminodiphenylsulfone:2,4-dia- mino-5-( 4-bromo-3,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidine est compris entre I: I et I: IO.