Brevet FR2533920A1 — publié le 19840406

i 2533920 La présente invention concerne des tripeptide et tétra- peptide-alkylamides à activité biologique utiles comme médi- caments et des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement, l'invention concerne des tripep- tide et tétrapeptide-alkylamides à activité biologique répon- dant à la formule générale I OOH (CH 2)n R CH CO B -Ala A -NH R 1 dans laquelle R 1 est un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, A est un reste d'alanine ou de proline à liaison peptidique, B est un reste de glycine, d'alanine ou de proline à liaison peptidique, N est 1 ou 2, et R 2 est un radical alkylcarbonyl- -amino ayant 2 à 12 atomes de carbone, un radical alcényle ayant 6 à 12 atomes de carbone ou un radical benzyloxycarbonyl- amino L'invention concerne également des procédés pour la préparation de ces tripeptide et tétrapeptide-alkylamides et des compositions pharmaceutiques les contenant. Le certificat d'auteur tchécoslovaque n PV 5977-81 décrit certains carboxyalcanoylpeptide-alkylamides qui présen- tent des propriétés notables d'inhibition de l'élastase et sont tolérés du point de vue physiologique Au cours de leur étude approfondie, on a observé un effet net d'interaction électrostatique entre ces substances et l'élastaseo Dans les inhibiteurs de l'élastase et dans les substrats correspondants, le couplage électrostatique mentionné a été localisé dans la partie N-terminale des deux composants (Eur J Biochem 69. 1 ( 1976), FEBS Lett 40, 353 ( 1974)) o Les éléments de couplage sont formés par des restes d'acides dicarboxyliques, par exem- ple d'acide succinique ou glutarique L'incorporation d'un reste d'acide aspartique ou glutamique dans la partie N-termi- nale de la chaîne peptidique de la molécule d'inhibiteur s' est révélée créer de façon surprenante des conditions sembla- bles d'interaction électrostatique comme dans les analogues désamino correspondants que sont l'acide succinique et l'acide glutarique L'effet d'affaiblissement du présent radical CI-amino sur l'interaction anionique du carboxyle, c'est-à-dire i- 2533920 la neutralisation intramoléculaire partielle, a été inhibé par une substitution N-acylique appropriée On a observé avec sur- prise qu'un reste hydrophobe adjacent au carboxyle de la partie Nterrminale de la molécule d'inhibiteur accroissait nettement l'activité d'inhibition de l'élastase de tels inhi- biteurs anioniques De plus, cette potentialisation de Ki (constante d'inhibition) due à la substitution N-acylique men- tionnée, n'est pas limitée aux dérivés acylés de l'acide aspartique et de l'acide glutamique; un effet semblable a été observé dans les dérivés alcényliques respectifs de l'acide succinique et de l'acide glutarique. Le nouveau type d'inhibiteurs anioniques de l'élastase auxquels sont incorporés des restes N-acylés de l'acide aspar- tique ou de l'acide glutamique ou des restes alcényl-substitués i 5 d'acide succinique ou glutarique dans la partie N-terminale de la molécule d'inhibiteur, reproduit dans une certaine mesure les motifs structuraux du substrat naturel de l'élastase qu'on appelle l'élastine Comme il est connu dans l'art, l'élastine contient un taux élevé d'amino-acides acides et hydrophobes. Les composés de l'invention présentent in vitro une forte activité d'inhibition de l'élastase pancréatique et leucocy- taire; les résultats d'essai sont résumés dans le tableau ci-après. TABLEAU I Constances d'inhibition Ki des inhibiteurs de l'élastase EP EL Inhibiteur (Ki mmol) Glt-(Ala)4-N An Glt-(Ala)3-Val- Suc-(Ala) 4-N An N An Ac-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-i Bu 0,12 0,191 0,19 Ac-AspPro-Ala-Ala-NH-Et 0,034 1,0 0,025 Btr-Glu-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,193 0,18 0, 178 Btr-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-i Bu 0,12 0,136 0,12 Dde-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0, 0018 pas d'inhibition 0,0025 Dde-Ala-Ala-Ala-NH-i Bu 0,093 0,515 0, 099 Dde-Ala-Ala-Pro-NH-Pr 0,0006 0,10 * 0,0005 UDA-Asp-Ala-Ala-Pro-NH-Et 0,0054 0,012 Z-Glu-Ala-Ala-Ala-NH-Et 0,173 0,72 0,028 Ac acétyle, Btr butyryle, Et éthyle, Pr propyle, Ibu isobutyle, Suc succinyle, c a d,3-carboxypropionyle, Glt glutaryle, c a do, 4carboxybutyryle, Dde 2-dodécényl succinyle, UDA undécanoyle, Z benzyloxycarbonyle, EP élastase pancréatique, EL élastase leucocytaire Les inhibiteurs de l'élastase de l'invention sont tota- lement dépourvus de fragments et groupes non naturels Ceci permet de prévoir au cours de leur emploi thérapeutique, en particulier pour le traitement de la pancréatite aiguë, du syndrome respiratoire obstructif chronique (emphysème pulmo- naire) et de certaines formes d'arthrites, très peu ou pas d'effets secondaires indésirables. Les tripeptide et tétrapeptide-alkylamides à activité biologique de formule générale I ci-dessus peuvent être prépa- rés selon divers procédés Ainsi, un procédé avantageux pour leur préparation comprend la réaction d'un composé de formule générale II H -B Ala A NHR (I) dans laquelle R, A et B ont la même signification que dans la formule 1, et H est un atome d'hydrogène, avec un composé de formule générale III COOR 2) 2 _C 2) II R CH COOH dans laquelle R 2 et N ont la même signification que dans la formule I, et R 3 est un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un aralkyle à 7 atomes de carbone, puis l'élimination du groupe protecteur R 3 du composé intermédiaire de formule générale IV COOR (CH 2)n (IV) R 2 _ CH CO B Ala A NH -R 1 2 3 dans laquelle R R, R, A, B et N ont la même signification que précédemment. Un autre procédé pour la préparation des composés de formule générale I consiste à faire réagir un composé de formule générale II comme ci-dessus avec un composé de formule générale V COOR 3 O(CH 2)n (V) Y NH CH COOH dans laquelle R 3 et N ont la même signification que dans la formule III, et Y est un groupe protecteur, pour fournir un composé de formule générale VI CO 3 COOR 3 (CH 2) N (VI) Y NH CH CO B Ala A NH R dans laquelle R, A, B et N ont la même signification que dans la formule 1, R a la même signification que dans la formule III et Y a la même signification que dans la formule V, après quoi, on élimine les groupes protecteurs R 3 et/ou Y et on combine -le produit intermédiaire formé avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale VII R 2 COOH (VII) dans laquelle R a la même signification que pour la formule I, à l'exception du radical alcényle, de préférence avec l'anhy- dride, un halogénure ou un ester correspondant et, s'il est nécessaire, on élimine le groupe protecteur éventuellement restant. Un autre procédé pour la préparation des composés de formule générale Iconsiste à faire réagir un composé de formule générale Il comme ci-dessus avec un dérivé réactif d'un acide dicarboxylique de formule générale VIII COOH (CH 2)n (VIII) R 2 -CH COOH dans laquelle R et N ont la même signification que dans la formule I, de préférence avec son anhydride, un monohalogénure ou un ester. La préparation des dérivés peptidiques à activité biolo- gique de l'invention peut être effectuée en principe soit selon une technique de condensation de fragments en solution, soit par construction progressive (graduelle) à partir des dérivés d'amino-acides correspondants en solution ou sur un support solide. Des groupes protecteurs appropriés des intermédiaires sont par exemple des groupes de type uréthane (par exemple (benzyloxycarbonyle), mais également des groupes qu'on peut éliminer par hydrolyse acide modérée (par exemple un groupe tert-butoxycarbonyle ou o-nitrobenzènesulfényle), ou par ré- duction avec un métal ou par électrolyse (par exemple un grou- pe 2-halogénoéthoxycarbonyle) peuvent être employés. Les réactions de condensation peuvent être effectuées selon les procédés à l'azide, au carbodiimide-ou à l'anhydride mixte mais également, on peut employer d'autres techniques de préparation chimique des peptides. D'autres particularités du mode opératoire sont illus- trées par les exemples suivants La nature et la pureté des produits ont été vérifiées par analyse élémentaire; les va- leurs trouvées correspondent aux valeurs théoriques avec des gammes de tolérance étroites. Abréviations (voir également le tableau): Asp(O Bzl): ester A -benzylique de l'aspartyle, Glu(O Bzl): ester Y-benzylique du glutamylet Pro-NH 2: prolinamide, BOC: tert-butoxycarbonyle, Cpr: caproyle, DCCI: N,N'-di- -cyclohexylcarbodiimide, DCU: N,N'-dicycfohexylurée, DMF: diméthylformamide, Ep: éther de pétrole, THF: tétra- -hydrofuranne. Exemple 1 N -acétylaspartyl-alanyl-proline-isobutylamide On traite avec 440 mg de DCCI une solution de 530 mg ( 2 mmol) d'Ac-Asp(O Bzl) et 630 g ( 2 mmol) d'Ala-Ala-Pro-NH-i Bu dans 20 ml de DMF, refroidie à -20 C Après 3 heures d'agita- tion à O C et 12 heures de séjour à la température ordinaire, on sépare par filtration le précipité de DCU, on lave au DMF et on évapore le filtrat On mélange le résidu avec 8 ml d' Ac O Et à 30 C, on sépare par filtration la matière non dissoute et on lave avec 2 ml du même solvant Après 12 heures de sé- jour à 3 C, les solutions combinées dans l'Ac O Et cristalli- sent pour fournir 540 mg ( 45 %) d'Ac-Asp(O Bzl)-Ala-Ala-Pro-NH- i Bu On cristallise de façon semblable un échantillon analy- tique, p f 176-179 C. On sature avec de l'hydrogène pendant 2 heures une solu- tion de 440 mg ( 0,7 mmol) du composé précédent dans 20 ml de Me OH contenant 0,5 ml d'Ac OH et 50 mg de noir de platine. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec Me OH et on évapore le filtrat On dissout le résidu non cristallin dans 15 ml d'Ac O Et et après 12 heures de repos à 3 O C, on sépare le produit cristallin, on le lave avec de l'Ac O Et et de l'EP et on sèche jusqu'à poids constant Le rendement est de 245 mg du produit désiré; p f 127-130 C (cristallisation dans le 2-propanol et l'Ac O Et). Exemple 2 N-butyrylaspartyl-alanyl-alanyl-proline-isobutylamide On traite avec 1,1 g de DCCI une solution de 2,6 g ( 5 mmol) de BOC-Asp(O Bzl) et 1,56 g ( 5 mmol) d'Ala-Ala-Pro- NH-i Bu dans 66 ml de DMF, refroidie à -20 C Après 3 heures d'agitation à O C et 12 heures de séjour à la température ordinaire, on sépare par filtration la DCU précipitée, on lave avec du DMF et on évapore le filtrat On dissout le résidu dans 60 ml de CH 2 C 12 et on agite successivement la solution avec de l'acide citrique à 1 %, du Na HCO 3 à 5 % et de l'eau et on sèche sur Na 2 SO 4, on évapore et on sèche complètement par distillation azéotrope avec un mélange de benzène et de THF. On dissout le BOC-Asp(O Bzl)-Ala-Ala-Pro-NH-i Bu non cristallin obtenu dans 5 ml d'Ac OH glacial et on ajoute 5 ml d'une solu- tion d'H Cl 2,9 M dans l'Ac OH Après 3 heures de repos, on précipite le chlorhydrate formé avec 150 ml d'éther, on dé- cante avec le même solvant et on sèche dans un dessiccateur sur Na OH et P 205 pour obtenir l'Asp(O Bzl)-Ala-Ala-Pro-NH-i Bu. HC 1 non cristallatin sous forme d'une mousse homogène par chromatographie; Rf = 0,30/51, 0,80/52. 51: n-butanol/Ac OH/eau: 4/1/1 52: n-butanol/Ac OH/pyridine/eau: 15/3/10/6 On dissout le produit précédent dans 20 ml d'eau, on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse saturée de Na HCO 3 et en refroidissant à 5 C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une solution de 1 ml d'anhydride butyrique dans 5 ml de THF. Après encore 30 minutes d'agitation et de refroidissement, on évapore la solution, on met le résidu en suspension dans 10 ml d'Ac O Et chaud, on sépare par filtration le sel précipité, on lave avec 5 ml du même solvant et on laisse le filtrat reposer pendant 12 heures à 3 C pour qu'il cristallise On sépare les cristaux, on lave successivement avec de l'Ac O Et et de 1 'EP et on sèche jusqu'à son poids constant Le rendement est de 350 mg de Btr-Asp(O Bzl)-Ala-Ala-Pro-NH-i Bu, p f 149-151 C (Ac O Et) Son hydrogénolyse selon le mode opératoire décrit pour le composé de type Ac-Asp de l'exemple 1 fournit le pro- duit désiré ( 76 %), p f 180-183 C ( 2-propanol Ac O Et). Exemple 3 N-caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanine-isobutylamide On traite avec 440 mg de DCCI une solution de 665 mg ( 2 mmol) de BOC-Glu(O Bzl) et 573 mg ( 2 mmol) d'Ala-Ala-Ala- NH-i Bu dans 15 ml de DMF, refroidie à -20 C et on agite le mélange à O C pendant 3 heures et on le laisse reposer à la température ordinaire pendant 12 heures On sépare par filtra- tion la DCU précipitée, on lave avec du DMF et on évapore le filtrat On dissout le résidu solide dans l'Ac O Et, on lave successivement avec de l'acide citrique à 1 %, du Na HCO 3 à 5 % et de l'eau, on évapore la solution et on cristallise le résidu dans 15 ml de 2-propanol bouillant par addition de 150 ml d'EP Le BOC-Glu(O Bzl)Ala-Ala-Ala-NH-i Bu obtenu ( 670 ml; %) fond à 199-203 C Son acidolyse selon le mode opératoire de l'exemple 2 fournit le Glu(O Bzl)-Ala-Ala-Ala-NH-i Bu H Cl avec un rendement de 69 %. Rf = 0,20/51; 0,75/52. On traite une solution de 360 mg ( 0,7 mmol) de ce produit dans 10 ml de THF et 40 ml de Na HCO 3 aqueux à 2,5 % refroidie à 10 C avec une solution de 145 mg de chlorure de caproyle dans 2 ml de THF qu'on ajoute en deux portions en 15 minutes. Apres 1 heure d'agitation, on ajute à 4 le p H du mélange réac- tionnel avec de l'H Cl 1 M, on évapore le solvant et on acidi- fie la couche aqueuse à p H 2 Apres 12 heures de repos à 3 C, on recueille le produit cristallin, on lave à l'eau et on sèche jusqu'à poids constant pour obtenir 290 mg de Cpr-Glu (O Bzl)-Ala-Ala-Ala-NH-i Bu, p f 266-170 C ( 2-propanol Ac O Et-. Son hydrogénolyse selon le mode opératoire de l'exemple 1 four- nit le produit désiré ( 62 %), p f 224-227 C. Exemple 4 N-( 2-dodécénylsuccinyl)alanyl-alanyl-alanine-éthylamide On traite une solution de 520 mg ( 2 mmol) d'Ala-Ala- -Ala-NH-Et dans 10 ml de DMF avec 1,05 g d'anhydride 2-dodécé- nyl-succinique On chauffe le mélange pendant 1 heure à 70 C, on évapore le solvant et on ajoute de i'EP pour précipiter le produit Par cristallisation dans le 2-propanol et l'EP, on obtient le Dde-Ala-Ala-AlaNH-Et ( 72 %), p f 225-229 C On cristallise de façon semblable un échantillon analytique qui fond à 231-234 C Rf = 0,73/51, 0,78/52 " O = _ 4,08 (c = 0,2; DMF). Exemple 5 N-( 2-dodécénylsuccinyl)alanyl-alanyl-proline-propylamide On obtient ce composé comme la substance précédente. Le rendement est de 66 %, p f 97-99 C 20 = -48,8 (c = 0,2; DMF). Exemple 6 N-benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-proline-éthylamide On traite une solution de 600 mg ( 2 mmol) d'Ala-Ala-Pro- NH-Et dans 10 ml de DMF avec 600 mg ( 2,4 mmol) d'anhydride Z-glutamique Après 1 heure de chauffage à 60 C, on évapore le mélange réactionnel, on mélange le résidu non cristallin avec 30 ml d'Ac O Et et après 12 heures de repos à 3 C, on recueille les cristaux sur un filtre et on les lave successive- ment avec de l'Ac O Et et de l EP Le rendement est de 1,1 g de produit brut, p f 75-80 C Par cristallisation avec de l'Ac O Et et de i'EP, on obtient la substance pure fondant à 101-103 C. Exemple 7 N-acétylaspartyl-glycyl-alanyl-proline-isobutylamide On mélange une solution de 7,84 g ( 28 mmol) de Z-Gly-Ala et 3,92 g de Nhydroxybenzotriazole dans 50 ml de CH C 13 et ml de DMF avec une solution de 28 mmol de Pro-NH-i Bu dans 56 ml de CHC 13, refroidie à -5 C et on traite avec 6,61 g de DCCI Après 2 heures d'agitation à O C et 3 heures à la tempé- rature ordinaire, on sépare par filtration la DCU précipitée, on évapore le filtrat, on dissout le résidu dans le butanol et on agite successivement avec de l'acide citrique à 1 %, du Na HCO 3 à 5 % et de l'eau, on sèche sur Na 2 SO 4 et on évapore. Par cristallisation dans l'Ac O Et, on obtient 4,5 g ( 37 %) de Z-Gly-AlaPro-NH-i Bu Par recristallisations répétées selon le même mode opératoire, on obtient la substance pure qui fond à 135-1370 C _ 70 = -72,7 o (c = 0, 2; DMF)o Sa condensation avec Ac-Asp(O Bzl) selon le mode opératoire de l'exemple 1 fournit Ac-Asp(O Bzl)-Gly-Ala-Pro-NH-i Bu ( 52 %), p f 185-190 C. Son hydrogénolyse selon le mode opératoire du même exemple fournit le produit désiré, p f 142-146 C. Exemple 8 Synthèse du Ne-undécanoylaspartyl-alanyl-alanyl-proline-éthyl- -amide La condensation de BOC-Asp(O Bzl) avec Ala-Ala-Pro-NH-Et selon le procédé au carbodiimide décrit dans l'exemple 1 puis la débenzylation selon le même exemple fournit BOC-Asp-Ala-Ala- Pro-NH-Et ( 68 %), Rf = 0,75/51 Un traitement ultérieur selon le mode opératoire de l'exemple 3 avec emploi du chlorure d' undécanoyle fournit le produit désiré, p f 184-189 C (cris- tallisation dans l'eau) Analyse des amino-acides constitutifs: Asp: 1,02; Pro: 1,04; Ala: 1,97. Exemple 9 N-acétylaspartyl-prolyl-alanyl-alanine-éthylamide La condensation de ZPro-Ala avec Ala-NH-Et selon le mode opératoire de l'exemple 7 fournit ZPro-Ala-Ala-NH-Et, p.f 219-220 C (par cristallisation dans le 2-propanol Ac O Et), 0-6 20 c = -36,2 (c = 0,2; DMF) On transforme cet intermé- diaire comme décrit dans l'exemple 2 successivement en BOC-Asp (O Bzl)Pro-Ala-Ala-NH-Et, p f 133-136 C (Ac O Et EP), 27 D 7 = -61,1 (c = 0,2; Me OH), Asp(O Bzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et H Cl, p f. 189-193 C (Me OH Et 2 O), et Ac-Asp(O Bzl)-Pro-Ala-Ala-NH-Et, p f 191-193 C (Ac O Et EP), OJ 2 D = -68,5 (c = 0,2; Me OH). L'hydrogénolyse de ce dernier produit selon le mode opératoire de l'exemple 1 fournit le composé désiré, p f 153-155 C (la fusion commence à 143 C). REVENDICATIONS 1 Nouveaux tripeptide et têtrapeptide-a Ikylamides à activité biologique caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I COOH (CH 2)n (I) 2 ' R 2 _ CH CO B Ala A NH R dans laquelle R est un alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, A est un reste d'alanine ou de proline à liaison peptidique, B est un reste de glycine, d'alanine ou de proline à liaison peptidique, N est 1 ou 2, et R est un radical alkylcarbonyl- -amino ayant 2 à 12 atomes de carbone, un radical alcényle ayant 6 à 12 atomes de carbone ou un radical benzyloxycarbonyl- amino. 2 Ne-acétylaspartyl-alanyl-alanyl-proline-isobutylamide. 3 Ne-butyrylaspartyl-alanyl-alanyl-proline-isobutyl- amide. 4 Ne-caprylglutamyl-alanyl-alanyl-alanine-isobutylamide. 2-dodécénylsuccinyl-alanyl-alanyl-alanine-éthylamide. 6 2-dodécénylsuccinyl-alanyl-alanyl-proline-prooylamide. 7 benzyloxycarbonylglutamyl-alanyl-alanyl-proline-éthyl- amide. 8 benzyloxycarbonylglycyl-alanyl-proline-isobutylamide. 9 N-acétylaspartyl-glycyl-alanyl-proline-isobutylamide. Ne-undécanoylaspartyl-alanyl-alanyl-proline-éthylami- de. 11 o benzyloxycarbonylprolyl-alanyl-alanine-éthylamide. 12 N'-acétylaspartyl-prolyl-alanyl-alanine-éthylamide. 13 Procédé pour la préparation des composés selon la re- vendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale II H B Ala A NH R 1 (II) dans laquelle R 1, A et B ont la même signification que dans la formule I et H est un atome d'hydrogène, avec un composé de formule générale III formule générale III COOR 3 (III (CH 2) N III) R 2 CH COOH dans laquelle R 2 et N ont la même signification que dans la formule I et R 3 est un alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un aralkyle ayant 7 atomes de carbone, puis l'élimination du groupe protecteur R 3 du composé intermédiaire de formule générale IV COOR 3 I(V (CH 2) (IV) R 2 CH CO B Ala A -NH R 1 dans laquelle les symboles R 1, R R 3, A, B et N ont la si- gnification précédemment indiquée. 14 Procédé pour la préparation des composés de la revendication 1, o R 1, A, B et N ont la même signification que dans la formule I et R 2 est un radical alkylcarbonylamino ayant 2 à 12 atomes de carbone ou un radical benzyloxycarbonyl- -amino, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale II comme ci-dessus avec un composé de formule générale V COOR 3 (CH 2)n (V) Y NH CH COOH dans laquelle R 3 et N ont la même signification que dans la formule III et Y est un groupe protecteur, pour fournir un composé de formule générale VI COOR 3 I(I (CH 2) (VI) Y 1 CB Ala A NH R Y NH CH CO B Ala A NH R dans laquelle R, A, B et N ont la même signification que dans la formule I, R a la même signification que dans la formule III et Y a la même signification que dans la formule V, puis l'élimination des groupes protecteurs R et/ou Y, la réaction du produit intermédiaire ainsi formé avec un dérivé réactif d'un acide carboxylique de formule générale VII R 2 _ COOH (VII) dans laquelle R 2 a la même signification que dans la formule I à l'exception du radical alcényle, de préférence son anhydride, un halogénure ou un ester, et, s'il est nécessaire, l'élimina- tion du groupe protecteur éventuellement restant. Procédé pour la préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale II comme ci-dessus avec un dérivé réactif d'un acide dicarboxylique de formule géné- rale VIII COOH (CH 2)n (VIII) R 2 CH COOH dans laquelle R et N ont la même signification que dans la formule I, de préférence son anhydride, un monohalogénure ou un ester. 16 Médicaments utiles notamment pour le traitement de la pancréatite aiguë, du syndrome respiratoire obstructif chronique (emphysème pulmonaire) et de certaines formes d' arthrites, caractérisés en ce qu'ils comprennent un composé selon la revendication 1 avec des excipients supports et/ou auxiliaires pharmaceutiques courants.