Brevet FR2527605A1 — publié le 19831202

Dérivés de pipérazine La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine qui sont utiles sur le plan thérapeutique, des procédés pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les nouveaux dérivés de pipérazine de la présente invention sont des composés de formule générale où R représente un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle, chacun de ces groupes contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un groupe thyényle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (de préférence de fluor ou de chlore) ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de fluor) ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence de fluor) ou un groupe alcoyle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ainsi que des sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables de ces dôlves. La qualification de inférieur' appliquée ici aux groupes alcoyles signifie que le groupe en question contient au maximum 6 atomes de carbone (et de préférence 4 atomes au plus). Des exemples préférés des groupes cycloaliphatiques faisant partie des définitions des symboles R et R3 sont le cyclopentyle, le cyclohexyle et le cyclohex-3-ényle. Parmi les dérives de pipérazine de formule genérale I, ce sont ceux où R r.rprésente un groupe phényle éventuelle- ment substitué par un atome d'halogène, ou un groupe cyclohexyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur (de préférence isopropyle ou tert-butyle), et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, qui sont d'importance particulière. De préférence, ledit atome d'halogène est du fluor ou du chlore.Les composés actuellement préférés sont les : 4-diphénylméthyl-&alpha;- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-diphénylméthyl-&alpha;méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)- 1-pipérazinebutanol, 4-(&alpha;-phényl-4-fluorobenzyl)-&alpha;- (4-tertbutylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-di(4-fluorophényl)méthyl &alpha;méthyl-&alpha;-4(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, 4-di (fluorophônyl )môthyl- - ( 4-isopropylphônyl) - 1-pipôrazinebuta- nol, 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;(4-tert-butylphényl)]-1- pipérazinebutanol, et 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenxyl)-&alpha;;- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, et en particulier les deux composés premièrement mentiolmés, et leurs sels d'addition acides qui sont pharmacologiquement acceptables. Selon une caractéristique de la présente invention, les dérivés de pipérazine de formule générale I sont préparés par le procédé qui comprend la réaction d'un halogénure de formule générale : 1 2 où X et R sont définis comme ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome) avec une pipérazine mono-substituée de formule générale où R et R4 sont définis comme ci-dessus, La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte tel que du toluène, du xylène, du dioxane, de la méthylisobutylcé- tone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 80 et 1400C, en présence d'un liant acides tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin. On obtient les produits de départ de l'halogénure de formule générale II par des procédés connus en soi, par exemple en faisant réagir un composé hydroxyde de formule générale (où R et R2 sont définis comme ci-dessus) avec un chlorure ou un bromure phosphoreux ou de thionyle dans un solvant organique inerte. Les produits de départ de la pipérazine mono-substituée de formule générale III sont de préférence préparés par condensation de pipérazine avec un halogénure hydroxyde de formule générale : (où R3, R4 et X sont définis comme ci-dessus) dans un solvant organique, tel que du toluène, du xylène ou de la méthylisobutylcétone, à une température comprise entre 800e et le point d'ébullition du solvant. Les produits de départ de la pipérazine mono-substituée 4 de formule générale III où R représente un atome d'hydrogène peuvent également être préparés par réduction d'une cétone correspondante de formule générale : (où R3 est défini comme ci-dessus) avec du borohydrure de sodium dans un solvant, tel que du méthanol ou de l'éthanol, à une température comprise entre 200C et le point d'ébulli- tion du solvant. Les dérivés de pipérazine de formule générale I où R4 représstelt un atome d'hydrogène sont également préparés, selon une autre caractéristique de l'invention, par réduction du ou des groupes carbonyle d'un composé de formule générale 2 oû Ri, R et R3 sont définis comme ci-dessus. Quand un composé carbonyle de formule générale VII est utilisé comme produit de départ, la réduction du groupe carbonyle en -CH(OH)- est de préférence réalisée avec du borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte tel que du méthanol ou de l'éthanol, a une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant. Quand on utilise comme produit de départ un composé carbonyle de formule générale VIII ou IX, la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine de formule générale VIII en méthylène (c'est-à-dire -CH2-) et la réduction concomittante de l'autre groupe carbonyle en -CH(OH)-, ou la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine de formule générale IX en méthylène, est de préférence réa- lisée avec de l'hydrure d'aluminium lithium dans un solvant organique inerte1 tel que du diéthyléther, du diisopropyléther ou du tétrahydrofurane, à une température comprise entre 200C et 800C. Les produits de départ du carbonyle de formule générale VII peuvent être obtenus par condensation d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale (où R1 et R2 sont définis comme ci-dessus) avec un halogénure de formule générale : où R3 est défini comme ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique tel que du toluène, du dioxane, du xylène, de la méthylisobutylcétone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 800C et 140 C, et en présence d'un liant acide tel qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin. Les produits de départ du carbonyle de formules générales VIII et IX sont préparés par condensation d'un dérive de N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un dérivé réactif de l'acide carboxylique correspondant de formule gé orale ou où R3 est défini comme ci-dessus. Le dérivé réactif de ces acides carboxyliques est de préférence un anhydride mélangé ou, dans le cas d'un acide de formule XII, un halogénure, et de préférence le chlore. Les produits de départ du carbonyle de formule générales VII, VIII et IX peuvent être également préparé respectivement par réaction d'un halogénure de formule générale II avec un composé de formule générale VI, ou XIV ou XV comme décrit cidessous ou où R3 est défini comme précédemment. La réaction est réalisée dans les mêmes conditions que mentionnées précédemment por la préparation ies dérivés de pipérazine de formule générale I en utilisant comme produits de départ des composés de formules générales II et III. Les dérivés de pipérazine de formule générale I,où R4 représente un groupe alcoyle inférieur sont également prépa- rés, selon une autre caractéristique de l'invention, par ré- action du groupe carbonyle d'un composé de formule générale VII, ou d'un composé de formule générale (où R et R sont définis comme ci-dessus, et R4' représente un groupe alcoyle inférieur) avec un dérivé de magnésium de formule générale : YMg-R4' XVII ou (où R3 et R sont définis comme ci-dessus, et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode) et en hydrolysant le complexe de magnésium ainsi obtenu. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique inerte, tel que du diéthyléther ou du diisopropyléther, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant, L'hydrolyse du complexe de magnésium obtenu peut être réalisée avec, par exemple, une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. Les produits de départ du carbonyle de formule générale XVI peuvent être obtenus par condensation d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un halogénure de formule générale : XCH2-CH2-CH2-CO-R4' XIX où X et R sont définis comme ci-dessus. La réaction est de préférence réalisée dans un solvant organique tel que du toluène, du dioxane, du xylène, de la méthylisobutylcétone ou de la N,N-diméthylformamide, à une température comprise entre 8QOC et 140 C et en présence d'un liant acide tel qu'un carbonate ou un bicarbonate de métal alcalin. Dans des conditions semblables, les produits de départ du carbonyle de formule générale XVI peuvent également être préparés par réaction d'un halogénure de formule générale II avec un composé de formule générale oîji It est défini comme ci-dessus. Les composés des formules générales VI et XX peuvent être également utilisés pour préparer une pipérazine monosubstituée de formule générale III, où R4 représente un groupe alcoyle inférieur, par réaction avec un dérivé de magnésium de formule générale-XVII ou XVIII respectivement, en hydrolysant le complexe de magnésium résultant. La réaction est Je préférence réalisée dans un solvant organique tel que du diéthyléther ou du diisopropyléther, à une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant. Les dérivés de pipérazine de formule générale I sont également préparés, selon une autre caractéristique de la présente invention, par condensation d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale X avec un halogénure hydroxyde de formule générale V. La réaction est réalisée dans les mêmes conditions que précédemment pour la préparation de dérivés de pipérazine de formule générale I en utilisant comme produits de départ des composés de formule générale II et III. Les dérivés de pipérazine de formule générale I peuvent être convertis, par des procédés connus en soi, en sels d'addition acides, par exemple par réaction des composés basiques avec des acides dans des solvants appropriés, par exemple des alcools, des éthers ou des hydrocarbures chlorés Les sels d'addition acides appropriés sont ceux qui sont dérivés d'acides inorganiques, par exemple les hydrochlorures et les sulfates, et des acides organiques tels que les fumarates, les acétates, les succinates et les citrates. Les dérivés de pipérazine de formule générale I de la présente invention présentent des propriétés pharmacologiques utiles, en particulier une activité vasodilatatoire et antihistaminique. Des expériences ont été faites avec des composes typiques de formule générale I, à savoir 4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebu- tanol (composé 1), 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 2), 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphé- nyl)-1-pipérazinebutanol (composé 3), 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butyl- phényl)-1-pipérazinebutanol (composé 4), 4-di(4-fluorophénéyl)méthyl-&alpha;;-(4-isopropylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 5), 4-(&alpha;-phényl-4-fluorobenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphényl)- 1-pipérazinebutanol (composé 6) et 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol (composé 7), pour comparer entre autres de telles activités pharmacologiques avec celles du médicament, de structure étroitement liée, et connu sous le nom de cinnarizine, c'est-à-dire la N -ben- zhydryl-N4-cinnamylpipérazine. Les expériences faites sur des animaux d'essai habituels ont été réalisées et évaluées de la manière suivante A. Préparation de l'arrière-train du rat On a mis en lumière les réponses d'arrière-trains de rats soumis à une perfusion à taux constant au moyen d'une solution de Krebs supérieure -K+ (80mM). Des composés d'essai (10-7M) ont été perfusés pendant 20 minutes, puis on a recommencé la perfusion de Krebs sans composé. Les résultats montrent le pourcentage d'inhibition maximum produit par les composés et le pourcentage de la réponse de récupération à la suite d'une perfusion d'une heure avec une solution normale de Krebs. B. Aérosol d'histamine Le nombre de cobayes (groupes de 5) protégés d'une attaque de 5 minutes avec de l'histamine nébulée, une heure après administration orale de doses des composés de 3 mg/kg, a été noté et exprimé sous forme d'un pourcentage de protection. C. Activité anti-histamine chez des chats anesthésiés Les composés d'essai ont été administrés à des chats anesthésiés au chloralose au taux de 0,3 mg/kg par v.i., à la suite de réponses tables, sub-maxiinales et vaso-dépres- sives a l'histamine. Les résultats ont été calculs sous forme de pourcentages d'inhibition à l'histamine : += 10-20%, ++ = 20-40% et +++ =) 400O d'inhibition. D. Vasodilatation dans le membre arrière du chien Les résultats montrent le pourcentage de réduction de la résistance vasculaire du membre arrière préalablement é- levée par une infusion artérielle d'angiotensin-II. Les composés ont été administrés sur la base de l mg/kg, également par voie artérielle. + = 10-20%, ++ = 20-30% et +++ = > 30% de réduction. E. Activité orale chez les rats On a évalué l'activité orale dans des groupes de rats décérébrés (voir Van Meel et al. J. Pharmac. (Paris) 13 367, 1982) traités une heure avant avec les composés d'essai sur la base de 100 mgOkg par voie orale. Les résultats montrent le pourcentage d'inhibition des réponses vaso-motrices au B-HT 920 (100 ug/kg, v.i.) comparés au groupe de contrôle d'animaux traités par un véhicule. + = W-2oe',, ++ = 20-40% et +++ = 40-60'; d'inhibition. F. Toxicité aigüe La toxicité aigüe a été évaluée sur des groupes de 3 souris auxquelles ont été administrés les composés d'essai en suspension dans de la carboxyméthylcellulose à t0, aux taux de 30, 100, 300 et 1000 mg/kg par voie orale. Le nombre de morts survenant dans les 48 heures suivantes a été enregistré et les valeurs approximatives de la DL50 ont été notées sous forme d'une gamme de DL50. Les résultats des expériences sont indiqués dans le tableau qui suit. TABLEAU R a t A B C C E F ARRIERE-TRAINS % DE PRO- CHAT ANES- VASODILATA- ACTIVITE TOXICITE DE RATS TECTION A THESIE A TION DU ORALE CHEZ AIGÜE % % L'AEROSOL L'ANTI- MEMBRE AR- LES RATS Composé Inhibi- Récupé- D'HISTA- HISTA- RIERE DU tion ration MINE MINE CHIEN CINNA- 61 100 50 +++ + + > 1000 RIZINE 1 78 75 100 ++ ++ + > 1000 2 73 40 100 ++ ++ + > 1000 3 72 25 20 + ++ + > 1000 4 72 22 60 +++ + +++ > 1000 5 68 24 100 ++ + + 100-300 6 69 25 100 +++ ++ + > 1000 7 68 66 80 +++ +++ +++ > 1000 Comme on peut le déduire des résultats des expériences, les dérivés de pipérazine de formule générale I, in vitro, dans l'arrière-train du rat, produisent des effets anti-vasoconstricteurs durant beaucoup plus longtemps que ceux de la cinnarizine, et il convient de noter spécialement les effets des composés 3, 4, 5 et 6 à cet égard.En outre, la puissance des nouveaux dérivés de pipérazine était plus importante que celle de la cinnarizine, les composés 1, 2, 3 et 4 étant les plus actifs. Lorsque les essais sont effectués in vivo dans le membre arrière du chien, cette activité se reflète par un maximum plus important et par une chute durant plus longtemps de la pression de perfusion-dans le membre, quand on compare la cinnarizine avec la plupart des dérivés. I1 y a des diffé rences in vitro-in vivo, ce qui fait qu'iln"est pas toujours possible d'extrapoler les résultats d'un système d'essais à l'autre (par exemple comparer les composés 4 et 7). Les dérivés de pipérazine de formule générale I sont également en général plus actifs que la cinnarizine pour la protection de cobayes vis-à-vis de l'aérosol d'histamine (voir composés 1, 2, 8,5,6 et 7) et trois composés (composés 4, 6 et 7) injectés par voie intraveineuse ont une activité équivalente à celle de la cinnarizine pour bloquer les réponses de vaso-dépression vis-à-vis de l'histamine chez le chat anesthésié.Les composés 1k et 7 ont également une activité antivasoconstrictive marquée lorsqu'ils sont administrés par voie orale au rat, et tous les composés à l'exception du composé 5 ont sur la souris une toxicité orale relativement peu ai grue. Les effets sédatifs et autres effets secondaires "CNS" ne sont pas apparents avec les nouveaux dérivés de pipérazine, même pour des doses de niveau élevé. Dans les préparations d'anesthésie, les composés de formule générale I qui ont été essayés à des doses élevées abaissent également la pression sanguine et la fréquence du pouls alors qu'a des doses plus faibles, ils réduisent la résistance vasculaire vertébrale, coronaire et mésentérique, avec peu de changements ou aucun changement de la fréquence du pouls. Les composés présentent également des propriétés antianaphylactiques dans le test d'anaphylaxie cutanée passive du rat et inhibent les réponses des préparations intestinales à l'histamine et, à des concentrations plus élevées, également celles au BaC12. En général, les nouveaux dérivés de pipérazine de formule générale I sont utiles pour le traitement de l'angine, des insuffisances vasculaires cérébrales ou périphériques et du vertige d'une part, et dans le cas d'allergies, de rhinite, etc, ou lorsque l'utilisation d'un composé anti-histamine non sédatif est indiquée. Le champ d'application de la présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques qui comportent un ingrédient actif, au moins un dérivé de pipérazine de formule générale I, ou un sel d'addition acide et acceptable pharma cologiquement de celui-ci, en association avec un porteur ou un diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, les compositions sont réalisées sous une forme acceptable en vue d'une administration orale, rectale ou parentérale. Les porteurs ou diluants pharmaceutiquement acceptables qui sont mélangés au composé ou aux composés actifs, ou leurs sels d'addition acides, pour former les composition de la présente invention, sont bien connus en soi et les excipients effectivement utilisés dépendent entre autres du procédé d'administration des compositions que l'on recherche. Les compositions de la présente invention sont de préférence aptes à une administration par voie orale. Dans ce cas, les compositions par voie orale peuvent se présenter sous la forme de tablettes, de capsules, de pastilles ou de granules effervescents, ou de préparations liquides telles que des élixirs, des sirops ou des suspensions, contenant toutes un ou plusieurs composés de l'invention; ces préparations peuvent être réalisées par des procédés qui sont bien connus dans ce domaine. Les diluents qui peuvent être utilisés dans les préparations des compositions comprennent les liquides et les diluents solides,qui sont compatibles avec l'ingrédient actif, en même temps que des colorants ou des substances gustatives Si on le désire. Avantageusemen-ts les tablettes ou capsules peuvent contenir de i à ioo mg, et de préférence de 5 à 50 mg, d'ingrédient actif ou de la quantité équivalente d son sel d'addition acide pharmacologiquement acceptable.On peut également incorporer les composés dans des comprimés enrobés de polymères naturels ou synthétiques appropriés et connus de l'art, pour produire les caractéristiques de relaxation soutenue, ou incorporés avec des polymères sous forme de tablettes pour produire les mêmes caractéristiques. Les compositions liquides adaptées à une utilisation orale peuvent se présenter sous la forme de solutions ou de suspensions. Les solutions peuvent être des solutions aqueuses d'un sel d'addition acide du dérivé de pipérazine en association par exemple avec de la sucrose ou du sorbitol pour former un sirop. Les suspensions peuvent comprendre un composé actif de l'invention sous forme insoluble ou micro-encapsulée, en association avec de l'eau ou autre liquide acceptable pharmaceutiquement, en même temps qu'un agent de suspension ou un agent gustatif. Les compositions destinées à une injection parentérale peuvent être préparées à partir des sels d'addition acides solubles du dérivé de pipérazine, qui peuvent être ou non lyophyllisés et que l'on peut dissoudre dans de l'eau ou dans un liquide approprié pour être injecté par voie parentérale. En thérapie humaine, les doses du dérivé de pipérazine de formule générale I dépendent de l'effet désiré et de la durée du traitement; des doses pour adultes sont comprises en général entre 10 mg et 150 mg par jour. En général, le médecin décide de la posologie en tenant compte de l'age et du poids intrinsèque du patient à traiter. Les exemples qui suivent illustrent la préparation de dérivés de pipérazine selon la présente invention. EXEMPLE i (a) On a ajouté lentement à une suspension de tournures de magnésium (2,42g; 0,0996 g at.) et un cristal d'iode dans du diéthyl-éther anhydre(150ml), une solution de todure de mé- thyle (6,25 ml; 0,0996 moles) dans du diéthyl éther anhydre (25ml). On a fait bouillir sous reflux et pendant une heure le mélange obtenu, suite à quoi on a ajouté lentement une solution de -tert-butyl- -chlorobutyrophènone (13, 5g;O,0564 moles) dans du diéthyl éther anhydre et on-a fait bouillir le mélange sous reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, on a ajouté une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (200 ml) le mélange résultant a été brassé pendant quelques minutes puis décanté. La solution organique a été séchée (Na2 S04) et le solvant a été éliminé sous vide pour obtenir du 2p-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (14,3 g ; rendement 100 %) sous forme d'une huile qui se solidifie au repos, p.f. (point de fusion ) 45-470C. (b) On a fait boullir sous reflux pendant 48 heures un mélange de 2-p-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (15 g o,o588 moles), de l-diphénylméthylpipérazine (13,4 g; 0,053 moles) et de bicarbonate de sodium (9,2 g ; 0,11 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité l'huile résiduelle avec du chlorure de méthylène et on a lavé la solution résultante à l'eau et on l'a séchée (Na2S04). Le solvant a été éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butyl- phényl)-i-pipérazinebutanol (17,5 g ; rendement 70,2 %) sous forme d'une huile.Ce composé a été soumis à salification atc de l'acide fumarique (2,15 g ; 0,01859 moles) dans une solution éthanolique pour obtenir du bis [4-diphényl méthyl-&alpha; -méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol]fumarate, point de fusion 198-200-C. On a également obtenu d'une maniere similaire à (b) cidessus, en utilisant des composés appropriés de formules générales II et III comme produits de départ, les produits suivants: 4-di (4-fluorophényl)méthyl- méthyl- -(4-tert-butylphényl)- 1-pipérazinebutanol fumarate, p.f. 212-2140C 4-diphénylméthyl-&alpha;-éthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipé- razinebutanol fumarate, p.f. 199-201-C 4-( q -cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-&alpha;--méthyl-&alpha;- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 103-1050C - cyclohexylbenzyl)-&alpha;-méthyl--&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1 pipérazinebutanol fumarate,p.f. 198 -200 C, et 4-di (fluorophényl)méthyl-&alpha;;-éthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1 pipérazinebutanol, p.f. 118-1200C. EXEMPLE 2 On a lentement ajouté une solution de iodure de méthyle (7,5 ml; 0,1195 moles0 dans du diéthyléther anhydre (40 ml) à une suspension de tournures de magnésium (2,9 g; 0,01195 g at.) et un cristal d'iode dans du diéthyléther anhydre (170 ml) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant une heure. On a ensuite ajouté lentement une solution de 4-diphénylméthyl-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]-pipérazine (30,7g; 0,0677 moles) dans du diéthyléther anhydre (120 ml) et on a fait bouillir à nouveau le mélange résultant sous reflux et pendant 36 heures.Après refroidissement, on.a ajouté une solution aqueuse et saturée de chlorure d'ammonium ( 250 ml), on a brassé le mélange résultant pendant quelques minutes, on l'a fait décanter et on a lavé la, solution organique avec de l'eau et on l'a fait sécher (Na2S04). Le solvant a éfé éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-cz( -méthyl- -(4- tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (19,0g rendement 59,6%) sous forme d'une huile que l'on soumis à salification dans une solution éthanolique avec de l'acide fumarique (2,34 g; 0,02 moles). On a obtenu du bis [ [4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol] fumarate, p.f. 198-200 C. EXEMPLE 3 (a) On a fait bouillir sous reflux et pendant 12 heures un mélange de pipérazine anhydride (25,8 g; 0,3 moles) et du 2-E-tert-butylphényl-5-chloro-2-pentanol (12,7 g; 0,05 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml) sous reflux et pendant 12 heures. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec du chlorure de méthylène (50 ml) et on a lavé la solution résultante de façon complète avec de l'eau, on l'a fait sécher (Na2S04) et on a éliminé le solvant sous vide pour obtenir du -méthyl-&alpha; -p-tert-butylphényl-1- pipérazinebutanol (10,9g; rendement 71,6e') sous forme d'une huile. (b) On a fait bouillir sous reflux et pendant 10 heures un mélange de chlorure de diphénylméthyle (6,7 g; 0,033 moles) d'&alpha;-méthyl-&alpha;-p-tert-butylphényl-1-pipérazinebutanol (9,1g; 0,03 moles), de carbonate de potassium (4,2 g; 0,03 moles) et d'iodure de potassium (0,12 g; 0,007 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). Après refroidissement, on a filtré le mélange de la réaction, on a éliminé le solvant sous vide et on a traité le résidu avec du chlorure de mé- thylène. La solution organique résultante a été lavée à l'eau séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide pour donner du 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl- 1-pipérazinebutanol (11,9 g; 84%) sous forme d'une huile.Le sel de ce composé et de l'acide fumarique dans la proportion de 2 : 1 préparé dans une solution éthanolique a un point de fusion de 198-2000C. EXEMPLE 4 (a) On a fait bouillir sous reflux pendant 12 heures un mélange de p-tert-butyl-#-chlorobutyrophénone (11,9 g; 0,05 moles) et de pipérazine anhydride (25,8 g;'0,3 moles) dans de la méthylisobutylcétone (150 ml). On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec une solution diluée d'acide chlorhydrique et on a lavé la solution résultante avec de l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été rendue alcaline avec une solution d'hydroxyde de sodium aqueuse, extraite avec du chlorure de méthylène et la couche organique a été lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide.On a obtenu de la 1-[3-(p-tert-butylben- zoyl)propylpipérazine (12,2 g; rendement 84,6%) sous forme d'une huile qui se solidifie au repos, p.f. 88-900C. (b) On a ajouté à une solution de ce composé (7,2 g; 0,025 moles) dans de l'éthanol (100 ml) du borohydrure de sodium (0,95 g; 0,025 moles) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, et le résidu a été traité à l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. La solution organique a été séchée (Na2SO4) et le solvant a été éliminé sous vide pour donner une huile se cristallisant lorsqu'elle est traitée avec de l'éther de pétrole (p.f. 50-7O0C). On a obtenu de l' tert-butyl- phényl-1-pipérazi.nebutanol (6g; rendement 82,6), p.f. 108 110 C. (c) On a fait bouillir sous reflua pendant 72 heures un mélange de &alpha;-phényl-3-triflurométhyl-benzyle chlorure (8,9 g; 0,033 moles) d'&alpha; -E-tert -butylphényl.- l-pipérazine- butanol (8,7 g ; 0,03 moles) , de carbonate de potassium (9,1 g ; 0,066 moles) et d'iodure de potassium (0,12 g ; 0,0007 moles) dans du toluène (150 ml). On a ensuite dilué le mélange avec du chlorure de méthylène, on l'a lavé à l'èau, séché (Na2 S04) et on a éliminé le solvant sous vide.On a obtenu du 4-(&alpha;-phényl-3-trifluorométhyl-benzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphé- nyl > -1-pipôrazinebutanol (13,7 g ; rendement 87 %).p.f. 128 1300 C (après recristallisation à partir d'éthanol). D'une manière similaire au procédé décrit à l'exemple 4 (c) et en utilisantl'o(-phényl-4-fluorobenzyl chlorure comme réactif, on a obtenu du 4-(&alpha;-phényl-4-fluorobenzyl)-&alpha;-(4- tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol avec un rendement de 73%, p.f. 145-1470C (après recristallisation à partir d'éthanol). EXEMPLE 5 (a) On a fait boullir sous reflux pendant 72 heures un mélange dei -cyclohexyl-4-fluorobenzyl bromure (9,6 g 0,035 moles), de 1- r3-(E-tert-butylbenzoyl)propy1] pipérazine (9,22 g ; 0,032 moles) préparé comme indiqué à l'exemple 4(a), de carbonate de potassium (8,8 g ; 0,064 moles) et d'iodure de potassium (0,12g ; 0,0007 moles) dans du toluène (150 ml). Après refroidissement, le mélange de la réaction a été dilué avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché (Na2 S04) et le solvant a été éliminé sous vide, et on a alors obtenu de la 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-1- [3-(p-tert- butylbenzoyl) propyîj pipérazine (10,7 g ; rendement 70 %) sous forme d'une huile. Le poind de fusion du sel de fumarate était de 208-210 C. (b) On a ajouté a' une solution de ce composé (2,6 g 0,00543 moles dans de l'méthanol (50 ml) du borohydrure de sodium (0,2 g ; 0,00543 moles) et on a fait boullir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. Après cette durée, le solvant a été éliminé sous vide et le résidu dissout dans du chlorure de méthylène. La solution résultante a été lavée à l'eau, séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide, et on a obtenu une huile se cristallisant lorsqu'elle est traitée avec de l'éther de pétrole (p.e. 50-700C). On a obtenu du 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphenyl)-1- pipérazinebutanol (2,0 g; rendement 76,6%) p.f. 129-1300C (après recristallisation à partir de diisopropyl éther). EXEMPLE 6 (a) On a fait bouillir sous reflux et pondant 72 heures un mélange de 1-diphénylméthylpipérazine (7,56 g; 0,03 moles) de # -chloro-4-fluorobutyrophénone (6,96 g; 0,033 moles), de bicarbonate de sodium 6 g; 0,071 moles) et d'iodure de potassium (0,1 g; 0,0006 moles) dans du toluène (100 ml). Après refroidissement, le mélange de la réaction a été dilue avec du chlorure de méthylène, lavé à l'eau et séché (Na2SO4). Le solvant a été éliminé sous vide et l'huile résiduelle a été traitée avec un mélange de diéthyléther et d'éther de pétrole (p.f. 50-700C). On a obtenu sous forme d'un solide blanc de la 4-diphénéylméthyl-1-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]-pipérazine (11 g; rendement 88%), p.f. 133-135 C. Le point de fusion du fumarate était de 204-206 C. On a également obtenu d'une manière similaire 4-diphénylméthyl-1- [3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 230-2320C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propy g - pipérazine, p.f. du fumarate 219-2210C; 4-(&alpha;-cyclopentylbenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, p.f. du fumarate 197-1990C; 4-(&alpha;-phényl-4-chlorobenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, p.f. du fumarate 213-215 C; 4-&alpha;--(cyclohex-3-ényl)-benzyl]-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)- propyl3 pipérazine, p.f. du fumarate 204-2060C; 4-(&alpha;-cyclohexylbenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl] pipérazine, p.f. du fumarate 216-2180C; ; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-fluorobenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 193-1950C; 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)- propyî3pipérazine, p.f. du fumarate 208-2100C; 4-[&alpha; (2-thiényl)benzyl]-1-[3-(4-tert-butylbenzoyl)propyl]- pipérazine, isolé sous forme d'une huile; 4-[&alpha; (2-méthylphényl)-4-mékthylbenzyl]-1-[3(4-tert-butylben zoyl)propyl pipérazine, p.f. du fumarate 235-2370C; 4-diphénylméthyl-1-(3-benzoylpropyl)pipérazine, p.f. du fumarate 212-2140C; 4-diphénylméthyl-1-[3-(4-cyclohexylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. du fumarate 224-2260C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-(3-benzoylpropyl)pipérazine p.f. du fumarate 205-2070C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-1-[3-(4-éthylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. 112-1140C/0.07 mm; et 4-di(4-fluorophénhyl)méthyl-1-[3-(4-isopropylbenzoyl)propyl]pipérazine, p.f. 118-120 C/0.8mm. (b) On a ajouté à une solution de 4-diphénylméthyl-1-|3-(4- fluorobenzoyl)propyl -pipérazine (0,62 g; 0,0165 moles) dans de l'éthanol (75 ml), du borohydrure de sodium (0,fi2 g; 0,00165 moles) et on a fait bouillir le mélange sous reflux pendant 1,5 heure. On a ensuite éliminé le solvant sous vide, on a traité le résidu avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé à l'eau. La solution organique a été séchée (Na2S04) et le solvant a été éliminé sous vide jusqu'à l'état sec pour obtenir un solide qui a été lavé avec du diéthyléther. On a obtenu du 4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-fluorophényl)-1-pipérazine- butanol (5,4 g; rendement 78,3%), p.f. 133-1350C (après recristallisation à partir d'éthanol). On a également obtenu d'une manière similaire et en partant des composés de carbonyl appropriés de-formule générale VII les produits suivants 4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-tert-hutylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 155-1570C; 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha; (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 137-1380C; 4-(&alpha;-cyclopentylbenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazi- nebutanol, p.f. 92-940C; 4-(&alpha;-phényl-4-chlorobenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphényl)- razinebutanol, p.f. 159-1610C; 4-[&alpha;-(cyclohex-3-ényl)benzyl]-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol, p.f. 120-1210C; 4-(&alpha;-cyclohexylbenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol, p.f. 129-1300C;; 4-di (4-fluorophényl )méthyl- - (4-fluorophényl) - 1-pipérazine- butanol, p.f. 127-1290C; 4-(&alpha;-cyclohexyl-4-fluorobenzyl)-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol, p.f. 129-1300C; 4-[&alpha;-(2-thiényl)benzyl] -&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra zinebutanol, p.f. 145-1470C; 4-[&alpha;-(2-méthylphényl)-4-méthylbenzyl]-&alpha;-(4-tert-butylpyhé- nyl)-1-pipérazinebutanol, p.f. 128-130 C; 4-diphénylméthyl-&alpha; -phényl-1-pipérazinebutanol, p.f. 129 1300C; 4-diphénylméthyl- EXEMPLE 7 (a) On a ajouté lentement à température ambiante et à une solution d'acide 3-4(tert-butylbenzoyl)-proprionique (7,0 g; 0,03 moles) dans du tétrathydrofurane (100 ml), une solution de triéthylamine (4,2 ml; 0,03 moles) dans du té- trahydrofurane (10 ml). Après brassage pendant une heure à cette température, le mélange a été refroidi entre -10 C et 0 C et on a ajouté dans le tôtrahydrofurane (5 ml) une solution d'éthyle chloroformate (2,85 ml; 0,03 moles). Le mé- lange de la réaction a eté brassé à la même température pendant une heure, puis on a ajouté une solution de 1-diphényl- méthylpipérazine (7,6 g; 0,03 moles) dans du tétrahydrofu- rane (30 ml).Après un nouveau brassage pendant une heure entre - 10 C et OOC, on a laissé la température revenir à la température ambiante pendant la nuit. Le solvant a été éliminé sous vide, le résidu a été traité avec du chlorure de méthylène et la solution résultante a été lavée à l'eau. La solution organique a été séchée (Na2S04) et le solvant a été élimine sous vide, et on a obtenu de la 4-diphénylméthyl-l c 3-(4-tert -butylbenzoyl )propionyl j -pipérazine (13 g; rendement 92,5%) sous forme d'une huile. (b) On a lentement ajouté à une suspension d'hydrure d'aluminium lithium (2,1 g ; 0,0554 moles) dans de l'éther- diéthyl anhydre (125 ml) une solution de 4-diphénylméthyl-1 3-(4-tert-butylbenzoyl)propionyll -pipérazine (13g ; 0,0277 moles)1 préparée comme décrit précédemment, dans du diéthyl éther (75 ml). Le mélange de la réaction a été ensuite porté à ébullition sous reflux pendant 2 heures et, après refroidissement, on y a ajouté en succession de l'eau (2 ml), une solution aqueuse 4N d'hydroxyde de sodium (2 m3) et d'eau (6 ml). Le précipité a été filtré, la solution organique séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide. On a obtenu du 4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (9,5 g ; rendement 75 %), p.f. 155-157 C (après recristallisation à partir d'éthanol). EXEMPLE 8 (a) D'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 7 (a) mais en partant avec de l'acide 4-(4-tert-butylphényl)-4-hydroxybutyric, on a obtenu de la 4-diphénylméthyl-l [4-(4-tert-butyphényl)-4-hydroxybutyryl]pipérazine avec un rendement de 85 % ; p.f. 150-152 C (après recristallisation à partir de méthanol). (b) On a ajouté lentement à une suspension d'hydrure d'aluminium lithium (0,89 g ; 0,0235 moles) dans du diéthyl- éther anhydre (125 ml), une solution de 4-diphénylméthyl-1 [4-(4-tert-butylphényl)-4-hydroxybutyryl] pipérazine (11 g 0,0235 moles) dans du diéthyléther anhydre (75 ml). On a ensuite porté à ébullition le mélange de la réaction, sous reflux pendant 2 heures, on l'a refroidie et on a ajouté successivement de l'eau (0,9 ml), une solution aqueuse 4N dthy- droxyde de sodium (0,9 ml) et de l'eau (1,8 mi). Le précipité a été filtré, la solution organique séchée (Na2S04) et le solvant éliminé sous vide. On a obtenu du 4-diphénylméthy- &alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (9 g ; rendement 83,8 %), p.f. 155-157 C (apres recristallisation à partir d'éthanol). EXEMPLE 9 On a ajouté à une solution en ébullition de 4-diphé nylméthy-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol (7 g 0,053 moles) par de l'éthanol (80 ml). une solution chaude d'acide fumarique (1,96 g ; 0,01686 moles) dans de l'éthanol (15 ml). La solution résultante a été filtrée et, après refroidissement, on a obtenu du 4-diphénylméthyl-O Les exemples qui suivent illustrent des compositions pharmaceutiques selon la présente invention. EXEMPLE 10 On a préparé comme suit 1000 bouteilles (capacité 150 ml) contenant chacune une suspension de 150 mg de 4-diphényl méthyl- i-(4-tert-butylphényl)-t-pipérazinebutanol : 4-diphénylméthyl-D(-(4-tert-butylphényl) - 1-pipérazinebutanol 50 g cellulose microcristalline 1500 g carboxyméthylcellulose de sodium (viscosité moyenne) 1500 g glycérine 4500 g polysorbate 80 400 g sodium méthyl p-hydroxybenzoate 240 g sodium propyl p-hydroxybenzoate Go g silicone anti-mousse 150 g saccharine de sodium 300 g agent gustatif s.q. eau déminéralisée s.q. 150 litres Manière de procéder On a ajouté à une solution de méthyl p-hydroxy-benzoate de sodium de propyl p-hydroxybenzoate de sodium et de saccharine de sodium dans 30 litres d'eau déminéralisée une suspension broyée au mouillé de carboxyméthylcellulose de sodium dans de la glycérine. Après brassage pendant une heure, on a ajouté une suspension de la cellulose microcristalline dans 60 litres d'eau déminéralisée, et on a ajouté successivement et sous brassage du polysorbate 80, du 4-diphénylméthyl- (4-tert-butyphényl)-l-pipérazinebutanol, du silicone antimousse et une substance gustative.Le volume du mélange a été ajusté à 150 litres avec de l'eau déminéralisée et la suspension homogène a été versée dans des bouteilles de 150 ml en utilisant une machine de remplissage appropriée. Une même procédure a été suivie en utilisant 150 g de 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol en tant qu'ingrédient actif à la place du 4-di phénylméthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol, pour obtenir 1000 bouteilles contenant chacune une suspension de 150 mg du premier composant. EXEMPLE 11 On a préparé 50000 capsules contenant chacune 50 mg de 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pipéra- zinebutanol en partant de la formulation suivante-: 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;- (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol 2500 g stéarate de magnésium 5000 g lactose pulvérisée séchée 11175 g pluronic F-68 ("Pluronic" est une marque déposée) 2000 g sulfate lauryle de sodium 1750 g Manière de procéder On a mélangé le 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol, le sulfate lauryle de sodium, la lactose et le Pluronic F-68, et on les a fait passer par un tamis de maille o,6 mm. On a ajouté le stéarate de magnésium et encapsulé le mélange dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées. EXEMPLE 12 On a préparé 100.000 tablettes contenant chacune 100 mg de 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl) -1-pipérazinebutanol au moyen de la formulation suivante 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-méthyl-&alpha; -(4-tert-butylphényl)-1-pipérazibebutanol 500 g cellulose microcristalline 1550 g lactose pulvérisée séchée 9620 g amidon de carboxyméthyl 570~g fumarate stéaryle de sodium 80 g dioxyde de silicium colloïdal 80 g Manière de procéder On a fait passer toutes les poudres par un tamis de mailles o,6 mm. On les a toutes mélangées dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes et on les a comprimées en tablettes de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés plats. La durée de désintégration des tablettes était d'environ 60 secondes. EXEMPLE 13 On a préparé 10.000 suppositoires contenant chacun 20 mg. de 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-méthyl- -(4-tert-butyl- phényl)-1-pipérazinebutanol comme suit 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebu tanol 200 g huile théobroma 19800 g Manière de procéder L'huile théobroma a été fondue et le composé actif mis en suspension dans cette huile. Le mélange a été ensuite versé dans des moules à suppositoires appropriés de façon à réaliser des suppositoires de 2,0 g. EXEMPLE 14 On a préparé 50.000 capsules contenant chacune 50 mg de 4-diphénylméthyl-&alpha;-(4-tert-butylnbényl)-1-pipérazinebutanol au moyen de la formulation suivante 4-diphénylméthyl- 0 Pluronic F-68 2000 g sulfate lauryle de sodium 1750 g Manière de procéder On a mélangé ensemble le 4-diphénylmethyl- -(4-tert- butylphénil)-1-pipérazinebutanol. le sulfate lauryle de sodium, la lactose et le Pluronic F-68 et on les a fait passer par un tamis de mailles o,6 mm. On a ajouté le stéarate de magnésium et encapsulé le mélange dans des capsules de gélatine de dimensions appropriées. EXEMPLE 15 On a préparé 100.000 tablettes contenant chacune 5 mg de 4-di (4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl)-1-pi- pérazinebutanol en partant de la formulation suivante 4-di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol 500 g cellulose microcristalline 1500 g lactose pulvérisée séchée 9620 g amidon decarboxyméthyl 570 g fumarate stéaryle de sodium 80 g dioxyde de silicium colloïdal 80 g Mani@@@ de procéder On a fait passer toutes les poudres par un tamis de mailles de 0,6 mm. On les a ensuite toutes mélangées dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes et comprimes en tablettes de 125 mg en utilisant des disques de 6 mm et des poinçons biseautés plats. La durée de désintégration des tablettes était d'environ 60 secondes. EXEMPLE 16 On a préparé 10.000 suppositoires contenant chacun 20 mg de 4-di(4-fluorophényl)méthyl- (-(4-tert-butylphényl)-1- pipérazinebutanol comme suit: 4-di (4-fluorophényl)méthyl (4-tert-butylphényl)-1-pipérazinebutanol 200 g huile théobroma 19800 g Manière de procéder On a fait fondre l'huile de théobroma et mis le composé actif en suspension dans celle-ci. On a ensuite versé le mélange dans des moules à suppositoires appropriés pour ré- aliser des suppositoires de 2,0 g. REVENDICATIONS 1.- Dérivés de pipérazine de formule générale où R1 représente un groupe cycloalcoyle ou cycloalcényle, chacun de ces groupes contenant 5 ou 6 atomes de carbone, ou un groupe thyényle, ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe trifluorométhyle ou alcoyle inférieur, R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alcoyle inférieur, ou un groupe cycloalcoyle comprenant 5 ou 6 atomes de carbone, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ainsi que des sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables de ces dérivés. 2.- Composés de pipérazine selon la revendication 1, caractérisés en ce que R4 représente un atome d'hydrogène. 3.- Composés de pipérazine selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un groupe cyclohexyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 4.- Composés de pipérazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R3 représente un groupe isopropyle ou tert-butyle. 5.- Composés de pipérazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce qu'un atome d'halogène substituant est du fluor ou du chlore. 6.- 4-diphénylméthyl- -(4-tert-butylphényl)-l-pipéra- zinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 7.- 4-diphénylméthyl-&alpha;-méthyl-&alpha;-(4-tert-butylphényl) -1-pipérazinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 8.- 4( -phônyl -4-fluorobenzyl)- - (4-tert-butylphényl) -1-pipérazinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 9.- 4-Di(4-fluorophényl)méthyl-&alpha;méthyl-&alpha;-(4-tert- butylphényl)-1-pipérazinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 10.- 4-Di(4-fluorophényl)méthyl-d -(4-isopropyl-phényl) -1-pipérazinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 11.- 4-Di (4-fluorophényl )méthyl d - (4-tert-butylphényl) -l-pipérazinebutanol et ses sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables. 12.- 4-(&alpha; -cyclohexyl-4-fluorobenzyl)- - (4-tertbutylphényl)-l-pipérazinebutanol et ses sels d'addition pharmacologiquement acceptables. 13.- Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un halogénure de formule générale (où R ét R2 sont définis comme à la revendication 1 et X représente un atome de chlore ou de brome) avec une pipérazine mono-substituée de formule générale où R3 et R4 sont comme définis a la revendication 1. 14.- Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un atome d'hydrogène qui comprend la réduction du ou des groupes carbonyles d'un composé de formule générale (où R, R2 et R3 sont comme définis à la revendication 1) pour convertir le ou les groupes carbonyles en -CH(OH)- ou en -CH2 -, selon ce qui convient. 15.- Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réduction du groupe carbonyle d'un compose de formule générale VII en un groupe -CH(OEI)- est réalisée avec du borohydrure de sodium dans un solvant organique inerte a une température comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant. 16.- Procédé selon la revendication 11t, caractérisé en ce que la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine d'un composé de formule générale VIII en -CII2- et la réduction concomittante de l'autre groupe carbonyle en -CH(OII)-, ou la réduction du groupe carbonyle adjacent au radical pipérazine de formule générale IX en -C1i2- est réalisée avec de l'hydrure d'aluminium lithiwn dans un solvant organique inerte a une température comprise entre 20 C et 80 C. 17.- Procédé de préparation d'un dérivé de pipérazine selon la revendication 1, caractérisé en ce que R4 représente un groupe alcoyle inférieur qui comprend la réaction du groune carbonyle d'un composé de formule générale VII selon la revendication 14, ou un composé de formule générale (où R et R sont définis comme à la revendication 1, et R4' représente un groupe alcoyle inférieur) avec un dérivé de magnésium de formule générale YMg-R4' XVII ou (où R3 est comme défini à la revendication 1) et R4' est comme défini ci-dessus et Y représente un atome de chlore, de brome ou d'iode respectivement, et en hydrolysant le complexe de magnésium ainsi obtenu. 18.- Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce que la réaction du composé de formule générale VII comme indiqué à la revendication 14, ou un composé de formule générale XVT, avec le dérivé 0e magnésium de formule générale XVII ou XVIII respectivement, est réalisée dans un solvant organique inerte à une tompérature comprise entre 200C et le point d'ébullition du solvant, et l'hydrolyse du complexe de magnésium résultant est réalisée avec une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. 19.- Procédé de préparation d''n érivé de pipérazine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un dérivé de N-arylméthylpipérazine de formule générale (où R1 et R2 sont comme définis à la revendication 1) avec un halogénure hydroxyde de formule générale où R3 et R4 sont comme définis à la revendication 1 et X représente un atome de chlore ou de brome. 20.- Procédé selon l'une quelconque des revendications 13à 19, caractérisé en ce qu'il comprend en outre l'étape consistant à convertir par un procédé connu en soi un dérivé de pipérazine de formule générale spécifiée a la revendication 1 et ainsi obtenu en un sel d'addition acide pharmacologinuement acceptable. 21.- Compositions pharmaceutiques qui comprennent comme ingrédient actif un dérivé de pipérazine selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou un sel d'addition acide pharmacologiquement acceptable de celui-ci, et en association avec un porteur pharmaceutiquement acceptable. 22.- Dérivés de pipérazine de formule générale, spécifiée à la revendication 1, et leurs sels d'addition acides pharmacologiquement acceptables, en vue de leur utilisation en tant que médicaments, et plus particulièrement pour le traitement d'angines, d'insuffisances vasculaires cérébrales ou périphériques ou de vertiges ou dans des cas d'allergie ou de rhinite, ou lorsque l'utilisation d'un composa anti-histamine non sédatif est indiquée.