Brevet FR2530629A1 — publié le 19840127

g La présente invention se rapporte à des dérivés du -bromo B- phényl a-( 5-bromo-thiényl-2) a-( 4-hydro;y-phényl) éthylène en tant que médicaments pour traiter les affections ?p'o'ttiques et notamment les tumeurs de la prostate. 3 t On connmat déjà des dérivés de l'éthylène substitué susindiqué (voir J M GAZAVE et al, Bull Soc Chim Biol 1957, 39, na 11, pages 1343 1350, et brevet français na 1 390 978 du novembre 1963) Le brevet français concerne notamment un pro- cédé de préparation de tels dérivés et il mentionne, entre autres, les sels de bases minérales, en général, et les sels de zinc, en particulier, de l'acide éthylène B-bromo e-phényl O-( 5-bromo- thiényl-2) cx-(phényl-4-oxyacétique). Ce brevet signale également que les dérivés considérés sont des médicaments destinés au traitement des maladies de la prostate Cependant, parmi les sels, seuls les sels de zinc sont nommément cités. La présente invention a pour objet les sels de magné- sium de l'acide susindiqué; on a en effet découvert qu'ils sont nettement plus efficaces que les sels de zinc pour le traitement des tumeurs de la prostate Il s'agit des sels neutre et basique, de formules: B OC 2 C 2 Mg 1 C Br = C CH 2 CO 2 Mg OH B Br Ces sels peuvent être préparés par le procédé faisant l'objet du brevet précité auquel on se reportera, avec les modes opératoires décrits pour les sels de zinc (exemples 11 et 12 du- dit brevet), en remplaçant les composés de zinc mis en oeuvre, respectivement acétate de zinc et oxyde de zinc, par les composés de magnésium correspondants. Les produits obtenus sont sous forme de poudres de cou- leur crème ou jaune très clair Ils sont liposolubles, ce qui ex- plique leur pénétration dans la prostate. Etude pharmacologique et toxicologiaue L'étude pharmacologique a montré, tant macroscopiquement que microscopiquement,que ces composés administrés durant 100 jours, à la dose de 1 mg/100 g de poids corporel et par jour, par voie orale ou par voie parentérale (injection des composés en solution huileuse) à des rats mâles pubères, provoquait une involution atrophique de la prostate sans provoquer d'involution, tant histologique que fonctionnelle, au niveau des testicules et des vésicules séminales; des femelles vierges mises en présence de mâles traités pendant plusieurs mois ( 100 jours à la dose de 1 mg/100 g d'animal/jour) ont mis bas des petits normalement cons- titués et dans des conditions normales Par contre, après sacrifi- ce de ces mêmes mâles, il a été constaté macroscopiquement une atrophie totale de la prostate: dimension très réduite de la glan- de, contours festonnés, épithélium aplati, l'étendue du stroma est énorme, et celui-ci forme des anneaux fibreux périglandulai- res L'examen histologique a confirmé l'aspect macroscopique, à savoir une involution atrophique complète. Il suffit cependant d'une dose de 0,5 mg/100 g d'animal/ jour pendant 10 jours pour obtenir une image d'atrophie quasi to- tale. Ces composés ne peuvent pas être considérés comme étant des oestrogènes, dans la mesure o, quelle que soit la dose administrée et la voie d'administration, orale ou parentérale, ils ne donnent jamais un oestrus typique sur le rat femelle jeune, mais pubère, biovariectomisé: par exemple, avec 1 mg/100 g d'ani- mal/jour pendant 10 jours par voie parentérale, le nombre de cellules kératinisées anucléées ne dépasse jamais 50 %, alors que leur taux doit atteindre 90 % pour qu'il y ait oestrus. Les toxicités aiguës et chroniques des composés par voie orale et par voie intrapéritonéale (injection des composés en solution huileuse) sont nulles, car il a été impossible, non seu- lement d'obtenir la mort des animaux avec des doses compatibles avec l'administration ( 2 g/kg par voie orale; 1 g/kg par voie intrapéritonéale), mais encore d'obtenir des signes d'intoxica- tion ou des lésions tant macroscopiques que microscopiques des viscères. Par conséquent, la dose léthale mortelle aiguë, par voie orale, chez le rat, est supérieure à 2 g/kg de poids corpo- rel, et, par voie intrapéritonéale, elle est supérieure à 1 g/kg de poids corporel, pour les deux composés étudiés. La dose quotidienne de 0,25 g/kg de poids d'animal, par voie orale, n'a provoqué, au bout de 100 jours, aucun phénomène d'intoxication chez le rat. Etude clinique et Posologie. Ces composés sont particulièrement utiles pour traiter des malades porteurs d'adénome prostatique, notamment les sujets chez lesquels l'opération représente un risque chirurgical cer- tain. Pour les essais cliniques, effectués par la voie orale, le dérivé magnésien de formate (I) a été utilisé en gélules de 100 et de 200 mg de substance active, avec une posologie quo- tidienne de trois gélules par jour, donc de 300 à 600 mg de subs- tance active On peut aussi avoir recours aux ampoules buvables, la poudre étant en solution dans une huile comestible, avec les mêmes doses unitaires et journalières de substance active que ci- dessus. Le traitement a été effectué chez sept patients présen- tant tous un adénome prostatique évident, avec une gêne miction- nelle également évidente (dysurie importante, prolongeant la mic- tion aux environs d'une minute, pollakiurie se chiffrant à trois ou quatre fois la nuit) La durée du traitement a varié de deux mois à quatre mois Comme il s'agit d'un médicament liposoluble, il faut qu'il ait atteint une certaine concentration dans la pros- tate (par accumulation) avant d'agir; ceci explique qu'il y ait un certain délai ( 4 à 6 semaines) avant que l'action du produit ne se manifeste Dans tous les cas, l'amélioration de la miction a été évidente, parfois spectaculaire, surtout chez les sujets ayant pris le traitement pendant quatre mois La pollakiurie a quasiment complètement disparu, réduite à une fois au maximum la nuit La dysurie a également beaucoup diminué: un patient a dit avoir retrouvé "la miction de ses 20 ans". La médication a été parfaitement tolérée et aucun effet secondaire n'a été observé Notamment, on n'a relevé aucun si- gne de féminisation, contrairement à ce qui est le cas lors de la prise prolongée de diéthylstilbestrol (oestrogène de synthèse utilisé dans le traitement du cancer de la prostate). Des essais cliniques comparatifs ont été effectués sur deux autres groupes de sept malades souffrant, comme tous les patients du premier groupe, d'un adénome prostatique, avec les mêmes inconvénients Les conditions du traitement ont été exac- tement les mêmes que pour le premier groupe, sauf que la substan- ce active a été, pour le second groupe, le sel neutre de zinc, au lieu du sel neutre de magnésium et, pour le troisième groupe, le dérivé portant en position 4 un radical méthoxy, à la place du radical oxyacétate de magnésium Au bout du même temps de traitement, on n'a pas pu observer une amélioration significa- tive des symptômes dûs à l'adénome prostatique Il faut donc en conclure que le sel de magnésium est efficace, alors que les deux autres composés sont pratiquement et comparativement sans efficacité. Le choix des sels de magnésium dans la famille considé- rée des dérivés du 3-bromo a-phényl a-( 5-bromo-thiényl-2) - a-( 4-hydroxy-phényl) éthylène s'est donc révélé particulièrement avantageux, puisqu'il conduit à des médicaments valables clini- quement, pour le traitement de tumeurs de la prostate. D'autre part, l'efficacité des sels de magnésium sui- vant l'invention apparait bien supérieure à celle de médications telles que les extraits de pygeum africanum, d'oignon, de pros- tate, orchitique, de kawa, de Serenoa repens etc, qui sont habituellement prescrites dans l'adénome prostatique Toutefois, a présente invention a aussi pour objet les associations de unau moins desdits sels de magnésium avec l'un au moins de ces extraits, dans une proportion quelconque. Elle a en outre pour objet les associations dans une pro- -i.rtion quelçonque de l'un au moins desdits sels de magnésium avec l'un au moins des médicaments connus, utilisés pour traiter 7 le cancer de la prostate, tels que le diéthylstilbestrol, dont l'effet est hormonal, et la chlorméthine, dont l'effet est aut:imitotique; il est logique que ces associations, dont les composants agissent sur des récepteurs ou cibles différents de la cellule prostatique, aient une action supérieure à celle des composants isolés, dans le traitement des tumeurs concé- reuses de la prostate. REVENDICATIONS - 1. Dérivés du B-bromo B-phényl -( 5-bromo-thi ényl- 2) x-( 4-hydroxy-phényl) éthylène en tant que médicaments pour traiter les affections prostatiques et notamment les tumeurs de la prostate, caractérisés en ce qu'ils sont le sel neutre et le sel basique de magnésium de l'acide éthylène B-bromo B-phényl a ( 5-bromo-thiényl-2) a E(phényl-4-oxyacétique) répondant aux formules suivantes: -C Br = C C o O 2 Mg 1-r= Cr CH 2 CO 2 Mg OH Br ces deux sels se présentant sous forme d'un solide pulvérulent et étant sans toxicité. 2. Médicaments suivant la revendication 1, ca- ractérisés en ce que les doses unitaires pour l'administration à l'homme sont de 100 ou 200 mg de poudre de la substance active. 3. Médicaments suivant la revendication 2, carac- térisés en ce que les doses de poudre sont sous forme de gélules, ou sous forme d'ampoules contenant une solution buvable de la poudre. 4. Associations de l'un au moins des sels de magné-, sium suivant la revendication 1 avec l'un au moins des extraits suivants: extrait de pygeum africanum, extrait d'oignon, extrait de prostate, extrait orchitique, extrait de kawa, à titre de médica- ments pour le traitement des affections prostatiques, notamment des tumeurs de la prostate. 5. A titre de médicaments pour le traitement des tu- meurs cancéreuses de la prostate,' -les associations de l'un au moins des sels de magnésium suivant la revendication 1 avec l'un au moins des médicaments connus, -utilisés pour traiter le cancer de la prostate, comme le diéthylstilbestrol et la chlormâthine.