Brevet FR2526306A1 — publié le 19831110

La présente invention concerne des dispositifs destinés à la libération lente de produits chimiques, tels que des hormones, des médicaments et des substances miné- rales, et elle se rapporte en particulier, mais, non exclu- sivement, à des dispositifs convenant pour être utilisés dans les cavités du corps d'animaux y compris la cavité vaginale. La présente invention se propose de fournir un dispositif destiné à la libération lente de produits chi- miques tels que des hormones, des médicaments et des subs- tances minérales et/ou des procédés de fabrication de tels dispositifs qui offrent au moins au public un choix utile. Selon un premier aspect, l'invention consiste en un dispositif destiné à être introduit dans une cavité du corps d'un animal et à contrôler la vitesse de libération de produits chimiques dans le corps de l'animal, ledit dispositif comprenant un élément flexible présentant plu- sieurs lobes compressibles, au moins certains lobes choisis étant pliables et une matière solide imprégnée d'un ou plusieurs agents chimiques d'imprégnation destinés à en être évacués par exposition aux fluides corporels est fixée sur la surface d'au moins certains d'entre eux ou fait partie de cette surface. Selon un autre aspect, l'invention comprend un procédé de réalisation d'un dispositif selon le paragraphe précédent, ledit procédé consistant à mouler un élément élastique, à former un mélange vulcanisable de deux élasto- mères silicones liquides, à incorporer un agent d'imprégna- tion chimique dans ledit mélange liquide d'élastomères et à mouler et vulcaniser ledit mélange élastomère dans, au- tour ou au contact dudit élément élastique. Dans beaucoup de cas, la physiologie ou la phar- macologie d'un processus biologique est suffisamment bien comprise pour être manipulée par des ingrédients actifs tels que des hormones, des médicaments et des substances minérales, mais l'exploitation de cette connaissance est limitée par le manque de procédés pratiques d'adminis- tration des ingrédients actifs. Par exemple, la synchronisation de l'oestrus par la progestogène chez le mouton et le bétail est connue depuis plus de 30 années, mais ni l'injection ni l'administration orale ou moutons ou aux vaches ne constitue un processus pratique en particulier dans des conditions rustiques. En plus des difficultés pratiques impliquées par l'administration de médicaments, la question des résidus devient de plus en plus importante Dans de nombreux cas, il est interdit par les autorités concernées telles que "Animal Remedies Board" que les animaux reçoivent des injec- tions de médicaments La question de la possible existence de résidus après l'injection pose un problème croissant pour ces autorités Ce problème peut être amplifié par les restric- tions imposées par l'organisme des Etats-Unis d'Amérique "Foods, Drugs and Cosmetics" et l'Administration de la Com- munauté Européenne Un exemple remarquable de ce fait est l'interdiction du stilboestrol aux Etats-Unis d'Amérique malgré le fait que la présence de résidus dans les carcasses n'a jamais été démontrée Plus récemment, des expériences ont été tentées pour surmonter cette crainte des résidus en utilisant des dispositifs intravaginaux qui sont fabriqués en sorte qu'ils ne libèrent que lentement les produits chi- miques durant une période prolongée de temps Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N' 3 625 214 et N O 3 892 238 mon- trent des exemples typiques de l'art antérieur en ce domaine. Ainsi, le taux de produit chimique dans le courant sanguin de l'animal est maintenu très bas comparativement aux ni veaux de crête associés aux injections de matières, et le problème potentiel de la contamination des carcasses d'ani- maux est réduit au minimum Bien que ces dispositifs intra- vaginaux aient été éprouvés et qu'on ait constaté qu'ils donnaient d'excellents résultats, tous les dispositifs dont la Demanderesse a connaissance sont considérés comme trop coûteux pour une utilisation à grande échelle. Selon la présente invention, la Demanderesse a conçu un dispositif pour contrôler ou libérer lentement des produits chimiques, qui comprend un élément élastique constitué d'une matière solide ou auquel est fixée ladite matière solide, laquelle est imprégnée d'un ou plusieurs produits chimiques destinés à en être libérés lorsqu'ils sont exposés aux fluides corporels d'animaux Les produits chimiques incorporés à la matière solide sont chimiquement différents de la matière solide elle-même. La portion solide imprégnée chimiquement peut comprendre un caoutchouc siliconé qui a été formé à partir de silicone vulcanisable par la chaleur et qui contient à l'état dispersé ou dissous-ledit ou lesdits produits chi- miques avant la vulcanisation qui forme ladite matière solide. L'élément élastique peut lui-même comprendre ladite matière solide imprégnée ou, en variante, il peut consister en un élément séparé formé en une matière diffé- rente Dans une réalisation préférée, l'élément élastique peut être constitué d'un ensemble en matière élastique moulée présentant plusieurs lobes qui sont partiellement ou totalement recouverts d'une pellicule imprégnée A l'état détendu, la configuration du dispositif est de préférence sensiblement plane afin de faciliter un moulage automatique à grande vitesse et une tenue bout à bout des dispositifs entre eux Pour introduire le dispositif dans un animal, les lobes peuvent être repliés ou comprimés pour réduire leur diamètre extérieur, et introduits dans le vagin des animaux ou autre cavité du corps, par exemple le rumen. Les lobes reprennent ensuite par élasticité leur configu- ration originale afin d'empêcher le dispositif de sortir accidentellement de la cavité. La Demanderesse a découvert qu'une matière solide imprégnée comprenant un copolymère EAV (éthylène/acétate de vinyle) ou un caoutchouc siliconé vulcanisé convient particulièrement à la libération graduelle des matières imprégnées Un exemple de caoutchouc siliconé formé par vulcanisation rapide d'un mélange en deux parties d'élas- tomères silicones du type décrit dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N O 3 445 420 au no; * de Dow Corning Corpo- ration est l'un de ceux qui se sont montrés appropriés aux fins de l'invention. De préférence, ledit caoutchouc siliconé à deux composants est vulcanisable en deux à quatre-vingt dix, de préférence dix à trente secondes, à 95-2600 C, de préfé- rence à 175-2050 C dans le cas de sections transversales typiques ou appropriées. Ce caoutchouc siliconé à deux composants présente avantageusement l'une quelconque ou plusieurs des proprié- tés suivantes. A) A la température ambiante avant moulage Viscosité, Pa S 300 à 1800 de préférence 900 à 1300 Densité 1,15 à 1,35 de préférence 1,22 à 1,26 B) Après moulage avec une durée de vulcanisation de 5 min à 350 'C Dureté Shore A, duromètre 30 à 65 de préférence 40 à 55 Résistance à la traction, kg/cm 2 3,5 à 210 de préférence 35 à 70 Allongement, % 100 à 2000 de préférence 400 à 600 De nombreuses modifications de réalisation, for- mes de réalisation différentes et applications de l'inven- tion se suggèrent d'elles-mêmes aux spécialistes de la technique à laquelle se rapporte l'invention, objet de la présente demande, sans sortir de son cadre Les descriptions données ici sont purement illus- tratives mais n'ont aucun caractère limitatif. La présente invention sera maintenant décrite en se référant aux dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue en plan d'un dispositif non replié selon l'invention; la figure 2 est une coupe suivant la ligne IIII de la figure 1; la figure 3 est une vue dans le sens de la flèche III de la figure 1; et la figure 4 est une coupe suivant la ligne IV-IV de la figure 3. En se référant aux dessins, dans la forme pré- férée de réalisation de l'invention représentée sur la figure 1, un corps 1 est moulé avec plusieurs bras ou lobes, par exemples trois à sept, en une matière plastique appro- priée, par exemple en polypropylène, en polyéthylène ou en un copolymère éthylène/acétate de vinyle qui sont des matières non toxiques et ayant une souplesse élastique. Un ou plusieurs des lobes sont perforés d'un réseau d'ori- fices 2 en sorte qu'un revêtement ou une pellicule, de pré- férence un revêtement de polymère 3 contenant des agents d'imprégnation chimiques sous la forme de médicaments, d'éléments sous forme de traces ou de matière minérales, par exemple, peut être moulé autour d'au moins les extré- mités libres des lobes du corps 1 de manière que l'ingré- dient chimique soit fourni dans la pellicule alors que les lobes forment la carcasse du dispositif Du fait que l'in- grédient chimique se trouve dans la pellicule, il est disponible à sa surface pour ses propriétés pharmaceutiques ou autres L'un des lobes 4 est plus long que les autres et, à l'extrémité extérieure du lobe 4, se trouve un ori- fice 5 à travers lequel peut être enfilé un ligament de retrait qui peut être moulé sous forme d'un ensemble séparé avec une tête en forme de "T" ou, en variante, le ligament peut être moulé en une seule pièce avec le corps 1 pour éliminer pratiquement les frais d'assemblage après moulage. Cependant, la Demanderesse a découvert,à la suite d'un programme intensif d'application et d'enlèvement des dispositifs, que le procédé le plus simple et le plus efficace pour effectuer l'enlèvement consistait à boucler le ligament 14 (qui peut être un câblé à un seul filament ou à plusieurs filaments) à travers l'orifice 5 d'un lobe du dispositif pour assurer une action de retrait en tirant sur ce lobe seulement Lorsque ce lobe seul est tiré, les deux autres lobes se replient et sont traînés à mesure que le dispositif est retiré de l'animal Cette action de pliage est favorisée par la constitution bouclée et non plane des deux autres lobes Ceci a permis d'obtenir un- retrait des plus fiables avec le moins de risque possible de désagrément ou de dommages pour l'animal. N'importe lequel des lobes, mais de préférence les autres lobes 8, forment des boucles avec un bras 9 de chaque boucle déplacé dans une première direction à partir du plan 10 contenant les extrémités 11 et 12 de la boucle et l'autre bras 13 déplacé dans le sens opposé à partir de ce plan 10. La Demanderesse a également découvert que l'appli- cation, la retenue et l'enlèvement du dispositif peuvent être facilités si le bras sur lequel le filament de retrait est fixé est plus long de plus de 25 %, par exemple de 50 %, que chacun des (deux) autres bras lorsque le total des bras est de trois. Après le moulage du corps ou carcasse 1 dans la matière non toxique appropriée, la carcasse 1 est trans- férée dans un autre moule dans lequel la substance polymère 3 est moulée Cette substance est par exemple EAV ou un caout- chouc siliconé liquide à deux composants à vulcanisation plus rapide qui est moulé autour de chacun des lobes 1. Un exemple de caoutchouc décrit en général dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No 3 445 420 est disponible dans le commerce et présente des durées de vulcanisation qui varient d'un mois à la température ambiante à cinq secondes à 2000 C En utilisant une température appropriée, par exemple proche de 200 'C, ces caoutchoucs silicones peuvent être vulcanisés très rapidement Pendant le moulage du caout- chouc siliconé, les deux composants sont introduits dans la machine de moulage immédiatement avant injection. L'ingrédient actif, qu'il s'agisse d'un progestogène ou oestrogène, ou d'une autre substance, est mélangé préala- blement avec l'un des composants du caoutchouc siliconé ou les deux ou, en variante, il peut être dosé automatique- ment à mesure que les deux composants du caoutchouc sili- coné sont introduits dans le moule de la machine de moulage. On a décrit ci-dessus un dispositif intravaginal (mais pouvant être utilisé dans d'autres cavités animales) de configuration particulière, mais d'autres configurations physiques sont possibles pour le dispositif qui est carac- térisé par le fait qu'il est produit d'une manière simple et à bon marché par un moulage normal tel qu'un moulage par injection en une seule étape à partir d'une matière ou en deux étapes,-en moulant tout d'abord une carcasse ou support puis en appliquant sur le support, selon les be- soins, une substance appropriée, par exemple un polymère qui agit comme un revêtement de polymère libérant un médi- cament La Demanderesse a découvert qu'un caoutchouc sili- coné en deux parties et vulcanisé à grande vitesse était une substance utile à cet égard. Les surfaces de la pellicule peuvent être pro- longées par des dentelures, des ondulations et/ou des ouvertures en sorte que la surface exposée aux fluides corporels est augmentée Ces ondulations ou dentelures peuvent avoir un profil régulier en sorte qu'elles ne recueillent pas ni n'hébergent inutilement des bactéries ou diverses substances corporelles et/ou n'endommagent pas les tissus des animaux La formation de certains ou de la totalité des lobes sous forme de boucles augmente la surface spécifique de contact. Un orifice central peut être prévu dans le sup- port moulé pour permettre l'égouttement ou l'écoulement des fluides corporels et/ou le retrait du dispositif au moyen d'un câblé fixé de façon appropriée si on le préfère aux agencements décrits ci-dessus. L'introduction du dispositif peut être effectuée en repliant les lobes en position fermée et en utilisant un applicateur comprenant, par exemple, une tige creuse tenue à la main et présentant une fente longitudinale, le lobe long et le ligament étant introduits dans la tige de manière que le ligament traverse la fente et que les autres lobes soient repliés sur l'extérieur de la tige Après introduction, l'élasticité naturelle des lobes les fait s'ouvrir contre les surfaces internes du vagin ou autre cavité du corps pour maintenir fermement le dispositif dans ladite position avec le minimum de désagrément pour l'animal. Bien que l'incorporation de médicaments dans un dispositif en polymère et son retrait à la fin d'une période de traitement n'élimine pas totalement les problèmes des résidus, elle est plus acceptable à l'approbation des auto- rités qui admettent un processus tel que l'induction de la lactation par l'administration d'oestrogènes par l'inter- médiaire d'un dispositif en polymère là o les injections d'oestrogènes sont tout à fait inacceptables. En outre, la libération entretenue de médicaments présente de nombreux autres avantages La quantité de médi- cament (ou autres substances) nécessaire pour obtenir un effet désiré est souvent sensiblement réduite comparative- ment à l'injection ou à l'ingestion Lorsque les substances sont ingérées, l'absorption par l'intestin et le métabolisme de la circulation entérohépatique opposent des barrières importantes à l'efficacité des matières atteignant le site visé. De même, le passage de matière à travers l'in- testin est essentiellement un facteur limitatif de la pé- riode efficace de la dose orale d'une substance Dans les cas des injections et des doses orales, la matière est généralement sous forme soluble et atteint de fortes con- centrations aussi bien au site d'administration que dans le sang Ceci peut provoquer des complications tant par toxicité locale que dans d'autres parties du corps Du fait que la vitesse d'élimination d'une matière est proportion- nelle à sa concentration, ceci signifie généralement qu'une grande quantité de matière injectée est gaspillée lors- qu'elle est injectée en une quantité suffisante pour agir sur une période de 24 heures en raison de la grande vitesse d'élimination au moment de tels taux sanguins Dans le cas d'une libération entretenue, le taux sanguin de la matière peut être maintenu beaucoup plus près du taux efficace. Ceci signifie fréquemment que, en même temps que la réduc- tion ou la suppression des problèmes de toxicité, la quan- tité de matière administrée est sensiblement réduite sou- vent d'un facteur de 100 ou plus. La libération de médicaments à partir de polymères présente une grande diversité d'applications à la production animalière en Nouvelle-Zélande et dans d'autres pays. De nombreux dispositifs porteurs de médicaments ont été inventés et leurs description ont été publiées. Ceux-ci ont tous été soumis à des limitations quant à leur efficacité d'utilisation, un dommage ou un désagrément pour les animaux et/ou le rapport qualité/prix et/ou les frais élevés de main-d'oeuvre pour leur production. Des dispositifs ont été décrits pour favoriser la synchronisation de l'oestrus chez le mouton et le bétail, pour induire une lactation chez le bétail, pour provoquer le vêlage, etc. Un traitement à la testostérone des vaches les incite à la recherche des mâles, ce qui favorise la détec- tion des animaux qui sont prêts pour l'accouplement. Il est possible de stimuler la lactation par l'administration d'hormones de croissance;et de nombreuses autres possibilités existent par l'application aux animaux de diverses substances minérales et médicaments pour un certain nombre de raisons. Par exemple, un ou plusieurs éléments minéraux sous forme de traces en plus ou à la place d'un ingrédient hormonal ou oestrogène ou anthelmintique peuvent être incor- porés dans la pellicule pendant sa fabrication Dans ce cas, la pellicule peut être en copolymère éthylène/acétate de vinyle ou autre polymère et peut faire partie intégrante du corps ou carcasse du dispositif. Le corps ou carcasse agit comme châssis ou sup- port mécanique et la pellicule est un revêtement extérieur d'une épaisseur suffisante pour que, en service, ladite pellicule s'érode en libérant l'ingrédient actif sur une période désirée de temps, l'ingrédient actif étant entraîné par l'action des fluides corporels de l'animal. Bien que la description ci-dessus soit particu- lièrement dirigée vers des applications intravaginales, il est possible que les dispositifs selon l'invention puissent être utilisés dans d'autres parties de l'anatomie des animaux. La Demanderesse a constaté que la forme préférée de réalisation du dispositif présente également l'avantage de réduire l'incidence d'une expulsion accidentelle. il REVENDICATIONS 1 Dispositif destiné à être introduit dans une cavité du corps d'un animal et à produire à une vitesse réglée la libération de produits chimiques dans le corps de l'animal, ledit dispositif étant caractérisé en ce qu'il comprend un élément flexible ( 1) présentant plusieurs lobes ( 4, 8) compressibles et au moins certains lobes choisis étant repliables et, fixée sur la surface d'au moins cer- tains d'entre euxou faisant partie de cette surface, une matière solide ( 3) imprégnée par un ou plusieurs agents d'imprégnation chimiques destinés à en être entraînés lors de l'exposition aux fluides corporels. 2 Dispositif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ladite matière solide ( 3) comprend un caout- chouc silicone. 3 Dispositif selon la revendication 2, caracté- risé en ce que ledit caoutchouc siliconé a été formé par vulcanisation par la chaleur d'un mélange de deux composantes d'un élastomère siliconé liquide. 4 Dispositif selon la revendication 3, caracté- rise en ce que ledit mélange de composantes d'un élasto- mère silicone liquide est vulcanisable en quatre-vingt dix à deux secondes à 95 2600 C. Dispositif selon la revendication 4, caracté- risé en ce que ledit mélange de composantes d'un élastomère siliconé liquide est vulcanisable en trente à dix secondes à 175 2050 C. 6 Dispositif selon l'une quelconque des revendi- cations 3 à 5, caractérisé en ce que ledit mélange de compo- santes d'un élastomère siliconé liquide a une viscosité avant moulage de 300 à 1800 Pa S et une densité comprise dans la plage de 1,15 à 1,35. 7 Dispositif selon la revendication 8, caracté- risé en ce que ledit mélange de composantes d'un élastomère siliconé liquide a une viscosité avant moulage comprise entre 900 et 1300 Pa S et une densité comprise dans la plage de 1,22 à 1,26. 8 Dispositif selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisé en ce que ladite matière solide imprégnée ( 3) enveloppe ou recouvre au moins une partie desdits lobes choisis. 9 Dispositif selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ladite matière solide imprégnée ( 3) comprend un copolymère éthylène/acétate de vinyle (EAV) ou un autre polymère approprié. Dispositif selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce qu'un lobe ( 4) est plus long que les autres ( 8), le lobe le plus long étant muni d'un moyen ( 5) permettant à un cordon de tirage ( 14) d'y être attaché en service. 11 Dispositif selon la revendication 10, carac- térisé en ce qu'au moins trois lobes ( 4, 8) sont prévus et les lobes plus courts ( 8) sont chacun formés en boucle, la portion centrale de chaque bras ( 9, 13) étant déplacée à l'écart d'un plan ( 10) contenant les deux extrémités ( 11, 12) de la boucle et en sens opposés. 12 Dispositif selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que ladite matière solide imprégnée ( 3) est munie d'ondulations, de creux et/ou d'ouvertures pour augmenter sa surface spécifique de contact. 13 Dispositif selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce que ledit agent d'imprégnation chimique est choisi parmi un ou plusieurs des groupes d'éléments que sont les progestogènes, les oes- trogènes, les androgènes et des éléments minéraux sous forme de traces, tels que le sélénium, le zinc, le cobalt, le cuivre et le bore ou les anthelmintiques. 14 Procédé de fabrication d'un dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caracté- risé en ce qu'il consiste à mouler un élément flexible, à former un mélange vulcanisable de deux élastomères silicones liquides, à incorporer un agent d'imprégnation chimique dans ledit mélange liquide d'élastomères et à mouler et vulcaniser ledit mélange d'élastomères dans, autour ou au contact dudit élément élastique.