Brevet FR2531632A1 — publié le 19840217

Produits pharmaceutiques avec action cytostatique. La présente invention concerne des produits pharmaceutiques avec action cytostatique. Les cellules cancéreuses prennent naissance par modification de cellules spécifiques du corps. La cause provoquant leur naissance spontanée est inconnue, actuellement on est parti surtout de l'hypotese que la cause peut se trouver dans des microorganismes pathogènes exogènes, les infections virales ou être due au réveil brutal d'un gène spécifique du cancer existant déjà dans les cellules. La malignité des cellules cancéreuses ressort dans l'autonomie de leur croissance, c'estadire dans leur capacité de se développer par infiltration librement et sans ordre dans le plan de constitution des organes et tout en détruisant les tissus. Au sujet du métabolisme des tumeurs, des résultats extremement nombreux et fréquemment contradictoires ont été exposés. Cela est du en partie sur le fait qu'il est particulièrement difficile de parler dtun métabolísme-speeifi- que d'une tumeur. Une des caractéristiques pouvant être fréquemment constatée pour les tumeurs malignes'est leur glycolyse élevée et leur faible absorption d'oxygène qui, contrairement aux tissus du corps normaux ayant termine leur croissance, est aussi maintenue par un apport suffisant d'oxygène. Dans la chimiothérapie des tumeurs on cherche à exploiter la différence de métabolisme entre les cellules cancéreuses et les cellules normales pour tuer sélectivement les cellules cancéreuses. Jusqu'ici ont été utilisés do préférence des inhibiteurs de la biosynthèses des purines, des acides nucléiques et des protéines.Leur effet repose pour la plus grande part sur la vitesse de mitose élevée des cellules cancéreuses, de sorte qu'il faut s'accomoder d'un endommagement simultané des cellules normales, en particulier celles ayant une fréquence de mitose élevée. La présente invention a alors pour objet de développer un autre moyen pour combattre la croissance maligne, qui attaque d'une façon précise les cellules dégénérées et qui agit aussi peu que possible sur les cellules normales. Pour réaliser cet objet, des produits pharmaceutiques avec une activité cytostatique sont recommandés, qui sont caractérisés par une teneur en esters d'acides gras et/ou d'acides gras hydroxylés et/ou d'acides gras cétoniques à chaîne courte. Le point de départ des réflexions ayant aboutià la présente invention, est le fait empiriquement constaté que certaines affections cancéreuses réagissent a ce qu'on appelle la "thérapie insuline diète". Dans ce cas, le patient est mis à une diète pauvre en hydrate de carbone et reçoit en même temps de l'insuline. Fréquemment il peut s'établir ainsi une diminution dramatique de la croissance des tumeurs jusqu a une rémission macroscopique complète, ce qui d'un autre côté montre que le niveau du glucose ne peut pas etre abaissé aussi facilement. Les cancéreux font preuve d'une grande insensibilité remarquable vis-a-vis de l'insuline introduite.D'après cela, on peut supposer que dans les tumeurs les enzymes glycoliques obéissent aux mêmes mécanismes régulateurs que dans les cellules normales. Il est également prouvé que les cellules tumorales a cause de leur mauvaise efficacité sur la fermentation gaspillent une grande quantité de glucose. Etant donné que la dépendance régulatrice mutuelle entre le métabolisme des hydrates de carbone et le métabolisme des graisses est connue, la glycolyse dans l'ensemble de I'organisme peut etre ramenée à des valeurs minimales par décalage.Cela doit agir particulièrement fortement sur la tumeur, parce que les tumeurs avecmalignité croissante du développement sont toujours dépendantes de ltobten- tion d'énergie à partir de la glycolyse, car elles perdent d'une façon croissante leurs possibilités sur d'autres substrats et par d'autres voies biochimiques.L'effet des acides gras et des corps cétoniques sur glucose a déjà été déterminé dans tous les détails; ainsi on sait que les acides gras et les corps cétoniques diminuent considérablement l'activité des enzymes clés glycolytiques, et que, les activité de la glucose 6-phosphatedéshydrogénase et de la 6-phospho-gluconate-déshydrogénase dans un circuit dérivé dthexosemonophosphate sont diminués, de sorte quton obtient un manque relatif en ribose pour la synthèse du DNA, qui à son tour conduit à un manque en NAD et conduit ainsi à un goulot d'étranglement dans la glycolyse en empêchant le transport de l'hydrogène. En résumé, il résulte qu'une diminution d'une tumeur doit être possible par le fait qu'on place le corps pendant un certain temps dans un état métabolique de céto-acidose prononcé qui était du point de vus médical considéré toujours comme fatal. Pour créer une ceto-acidose exogène, les acides gras en particulier à chaîne courte sont appropriés, comme par exemple, l'acide butyrique et l'acide propionique ou bien les produits de constitution spécifiques du corps qui s'y forment par la, p-oxydation comme les acides hydroxylés et cétoniques correspondants comme par exemple, l'acide B-hydroxybutyrique ou l'acide aceto acétique. L'acide butyrique a été déjà proposé à vrai dire une fois en 1933 par J. Watson, the Lance ii 618: 746-748 pour le traitement des tumeurs, toutefois, seulement pour usage externe pour nettoyer les tumeurs. Tout récemment des recherches comparables sur l'influence de l'acide butyrique sur le processus biochimique ont été entreprises, ainsi par exemple B.Barker et al dans Br.J Cancer (1977) 35. 314, décrivent l'influence du butyrate de sodium sur la prolifération des trophoblastes malins dans l'essai de culture. Dans les essais de laboratoire l'acide butyrique et le butyrate de sodium ont déjà été examiné en ce qui concerne leur influence sur les cellules malignes, par exemple par Leavitt et al. Nature 271 (5642) 262-265, 1978, ou par M.F.Bourgeade et al in Cancer Research 39. 4720-4723. November 1979. On sait que ces acides et leurs sels alcalins ont été, toutefois, à peine utilisés cliniquement jusqu'ici, et que des recherches appropriées ont montré qu'une utilisation clinique est à peine possible.Une adminitration orale des acides ou des sels est déjà pour cette raison guère promise au succès, parce que les acides gras à courte chaîne, déjà après un seul passage dans le foie, sont très largement dégradés, de sorte que la plus grande partie des composés est déjà éliminée avant qu'ils n'aient pu atteindre une concentration suffisante dans la périphérie. L'administration intravasculaire des acides gras, des acides gras hydroxylés et des acides gras cétoniques, à chaîne courte, stop- pose au fait que cela n'est pas possible à cause des quantités à administrer et par suite de la valeur du pH. Des recherches appropriées ont montré qu'une une dose minimum de 200 mMoles à 1000 mMoles d'acide est nécessaire. Mais si on utilise cette quantité sous forme de sels, une sursaturation du corps avec des cations équimolaires, le plus souvent sodium ou potassium, se produit avec les suites qui en résultent connues. Une administration intravasculaire du composé n'est par conséquent possible que de la façon conforme à l'invention, à savoir en utilisant les esters car ceux-ci sont inactifs du point de vue osmotique et peuvent être transformés en les quantités nécessaires pour avoir des préparations pharmaceutiques suffisamment stables. Pour les esters plus difficilement solubles, le traitement peut s'effectuer conjointement avec des émulsifiants physiologiquement sans danger. Lors de l'utilisation conforme à l'invention, les esters d'acides gras cétogènes sont administrés exclusivement par voie intra- vasculaire, et à vrai dire en des quantités d'environ 200 mMoles à 1000 mMoles par 24 heures. Les esters d'acides utilisés selon la présente invention sont connus et peuvent être préparés selon les procédés usuels pour la synthèse des acides carboxyliques, des acides carboxyliques hydroxylés et cétoniques et de leurs esters. Un acide 8-hydroxy butyrique lévogyre peut être obtenu par exemple selon le procédé décrit dans le brevet allemand nO 27 33 202. On utilise, de préférence, ceux des composés qui, à cause de leur stabilité, de leur inactivité osmotique, etc. sont particulièrement appropriés pour la fabrication de préparations pharmaceutiques intravasculaires.A ces composés appartiennent les esters d'acide butyrique, d'acidehydroxy butyrique et de l'acide acéto acétique.- Comme esters sont utilisés de préférence des composés dans lesquels également la partie alcool est physiologiquement sans danger ou même appropriée pour le métabolisme comme par exemple les esters glycériques. La fabrication des formes de préparations pharmaceutiques s'effectue de façon connue, éventuellement en ajoutant des émulsifiants pour les esters sensiblement inactifs du point de vue osmotique, mais plus difficilement solubles dans liteau, comme par exemple la lécithine, les mélanges de triglycérides d'acides ou produits analogues. t'unité pour injection ou perfusion contient en générale environ 400 mMoles de substancé active, la perfusion étant effectuée pendant une durée d'environ 2 heures. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après EXEMPLE 1 35 g de tributyrate de glycérine et 9,55 g de lécithine sont dissous dans 33 g d'un tampon de phosphate isotonique et homogénéisés dans un homo généisateur. t'homogénéisat est versé dans des fioles classiques pour injections et stérilisé de façon classique. EXEMPLE d'utilisation Jusqu'ici les expériences cliniques ont porté sur environ 40 malades considérés comme incurables. Le traitement a été effectué quotidiennement avec une dose d'environ 35 g d'ester butyrique. Au cours du traitement, il est particulièrement surprenant de constater l'absence de douleur qui s'est manifesté brusquement déjà après la première perfusion, absence qui est si caractéristique que même les malades à qui on administré ad libitum des analgésiques les plus efficaces ne réclamment plus ces derniers. Déjà après quelques perfusions on constate une nette amélioration de l'état général ainsi qu'une augmentation de l'activité corporelle et spirituelle. REVENDICATIONS 1. Produit pharmaceutique avec action cytostatique, caractérisé par le fait qu'il contient des esters d'acides gras et/ou d'acides gras hydrolxylés et/ou d'acides gras cétoniques, à courte chaîne. 2. Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient des esters butyriques. 3. Produit pharmaceutique selon la revendication 2, caractérisé par le fait qu'il contient le tributyrate de glycérine. 4. Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé par lefait qu'il contient des esters de l'acideydroxy-butyrique. 5. Produit pharmaceutique selonla revendication 1, caractérisé par le fait qu'il contient des esters de l'acide acéto-acétique.