Brevet FR2531950A1 — publié le 19840224

La présente invention a pour objet des dérivés d'acides -aminés ainsi que les sels de ces dérivés, leurs procé- dés de préparation de même que des compositions pharma- ceutiques contenant au moins un de ces dérivés et leur méthode d'utilisation. La présente invention comprend les dérivés d'acides waminés qui répondent à la formule générale I R N (CH 2)n C I 1 i 2 ainsi que les sels de ces composés formés avec des métaux, des acides ou des bases pharmaceutiquement utilisables. Dans la formule générale I: R représente: un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, Cil, C 12; un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou * ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux aikoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; 2. R 1 représente: de l'hydrogène; un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, Cg, C 1 o, Cil; un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4 ou par un -ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; R 2 représente: un groupe hydroxyle; un groupe alkoxy R 30-, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2 ou C 3; un groupe amine (-NH 2); n possède les valeurs 3, 4 ou 5; Suivant une forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I, dans laquelle: R représente: un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 11, C 12; un radical alkyle linéaire ou,'ramifié C 2, C 3, C 4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; 3. R 1 représente: - de l'hydrogène; un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8,v Cg, Clo, Cll; un radical acyle linéaire ou -ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stituë par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4 ou par un ou deux atomes d'halogène tels que le fluor, le chlore ou le brome; R 2 représente: un groupe hydroxyle; un groupe alkoxy R 30-, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2 ou C 3; un groupe amine (-NH 2); n possède les valeurs 3, 4 ou 5; lorsque R représente un radical dodécyle et R 1 de l'hydrogène, R 2 ne représente pas un radical hydroxyle, lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n butyle ou n octyle, lorsque N a la valeur 4 ct lorsque R 2 représente un groupe éthoxy et R 1 de -l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n butyle, lorsque R représente un radical n butyle, R 1 de l'hydro- gène et R 2 un radical méthoxy ou hydroxyle, N ne possède pas la valeur 3, lorsque R représente un radical i propyle, R 1 de l'hy- drogène et R 2 un radical hydroxyle, N ne possède pas la valeur 5. Suivant une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle: R représente: un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2-C 10; un radical alkyle ljnéaire ou ramifié C 2-C 4 substitué par un noyau phényle ou phénoxy éventuellement substitués par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore; R 1 représente: de l'hydrogène un radical acyle linéaire ou ramifié C 2-Cl un radical acyle linéaire ou ramifié C 2-C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore; R 2 représente: un groupe hydroxyle un groupe alkoxy R 30, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 3 un groupe amine; N possède les valeurs 3, 4 et 5 lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n-butyle ou n-octyle; - lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente'un groupe éthoxy et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n butyle; lorsque R représente un radical n butyle, R 1 de l'hy- drogène et R 2 un radical méthoxy ou hydroxyle, N ne possède pas la valeur 3; lorsque R représente un radical i propyle, R 1 de l'hydro- gène et R 2 un radical hydroxyle, N ne possède pas la valeur 5. 2531950 - Selon une autre forme préférée de l'invention, celle-ci a pour objet des dérivés de formule I dans laquelle: R représente G un radical acyle lineaire ou ramifié C 2-C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore; R 1 représente de l'hydrogène; R 2 représente: un groupe hydroxyle; un groupe alkoxy R 30, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 3; un groupe amine; n possède les valeurs 3, 4 et 5. Une classe préféree de produits de formule I est celle dans laquelle: R représente un groupe alkyle lineaire ou ramifié C 2-C 10; R 1 représente de l'hydrogène; R 2 représente: un groupe hydroxyle; un groupe alkoxy R 30, dans lequel R 3 est un radical alkyle lineaire ou ramifié Cl-C 3; un groupe amine; n possede les valeurs 3, 4 et 5; lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un groupe hydroxyle et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n butyle ou n octyle; lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un groupe éthoxy et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n butyle; lorsque R représente un radical n butyle, R 1 de l'hy- drogène et R 2 un radical méthoxy ou hydroxyle, N ne possède pas la valeur 3; lorsque R représente un radical i propyle, R 1 de l'hydro- gène et R 2 un radical hydroxyle, N ne possede pas la valeur 5. Une autre classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle: R représente: un groupe alkyle linéaire ou ramifié C 2-C 10; un groupe acyle linéaire ou ramifié C 2-C 6 substitué par un noyau phényle; R 1 représente de l'hydrogène; R 2 représente: un groupe hydroxyle; un groupe alkoxy R 30, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1-C 3; n possède la valeur 3; lorsque R représente un radical n butyle, R 2 ne représente pas un radical méthoxy ou hydroxyle. Une dernière classe préférée de produits de formule I est celle dans laquelle: R représente: un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2-C 10; un radical acyle lineaire ou ramifié C 2-C 6 substitué par un noyau phényle; R 1 représente de l'hydrogène; R 2 représente un groupe amine (- NH 2); et N a la valeur 3. Des exemples de composés suivant l'invention sont: 4-n pentylaminobutanamide -n pentylaminopentanamide 6-n pentylaminohexanamide l'acide 4-n pentylaminobutanoîque -(p tolylacétylamino)pentanamide 6-n décylaminohexanamide 6-l( 2-p chlorophénoxyéthyl)aminolhexanamide 4-l(N-n hexyl-N-4-chlorophénylacetyl)aminolbutanamide Si les dérivés de formule I se présentent sous forme de sels d'addition avec des acides, on peut les transformer, selon des procédes usuels, en bases libres ou en sels d'addition avec d'autres acides. Les sels les plus couramment utilisés sont des sels d'addition d'acides non toxiques, pharmaceutiquement utilisables, formés avec des acides inorganiques appro- priés, par exemple l'acide-chlorhydrique, l'acide sulfuri- que ou l'acide phosphorique ou avec des acides organiques appropries, comme des acides aliphatiques, cycloaliphati- ques, aromatiques araliphatiques ou hétérocycliques, car- boxyliques ou sulfoniques, par exemple les acides formi- que, acétique, propionique, succinique, glycolique, gluconi- que, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, glucuronique, maléique, fumarique, pyruvique, aspartique, glutamique, benzoîque, anthranilique, hydroxybenzo Tque, salicylique, phénylacétique, mandélique, embonique, me- thanesulfonique, éthanesulfonique, pantothénique, tolué- nesulfonique, sulfanilique, cyclohexylaminosulfonique, stéarique, alginique, 3-hydroxybutyrique, oxalique, malo- nique, galactarique, galacturonique. Au cas o R 2 représente un groupe hydroxyle, les dérivés de l'invention peuvent exister sous forme, soit de zwitterion, soit de sels de métaux ou des sels d'addition avec des bases, non toxiques et pharmaceutiquement utili- sables. Si des dérivés de l'invention dans lesquels R 2 représente un groupe hydroxyle sont obtenus sous forme de sel, on peut les transformer en acide ou en d'autres sels selon des procédes classiques. Ces sels peuvent être dérivés de métaux tels que, par exemple le sodium, le potassium, le lithium, le calcium, le magnésium, l'aluminium, le fer, ou être des sels d'addition avec des bases telles que, par exemple, l'ammoniac ou des amines comme l'éthylamine, l'isopropyl- amine, l'éthanolamine, la diéthylamine, la diéthanolamine la triéthylamine, ou des acides aminés basiques, naturels ou non, tels que la lysine, l'arginine, l'ornithine. Les composés de formule I peuvent posséder un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques et sont donc susceptibles d'exister sous forme d'isomères optiques, de racémiques ou de diastéréoisomères; toutes ces formes font partie de la présente invention. Les dérivés de l'invention peuvent donc être utilisés soit sous forme de mélanges contenant plusieurs diastéréo- isomères quelles qu'en soient les proportions relatives soit sous-forme de couples d'énantiomères en proportions égales (mélange racémique) ou non, soit encore sous forme de composés optiquement purs. Les produits de l'invention peuvent être utilisés dans le traitement d'affections neurologiques, psychiques ou cardiovasculaires comme, par exemple, l'épilepsie, la dépression, les dyskinésies comme la maladie de Parkinson, les spasticités musculaires d'origine nerveuse, l'hyperten- sion, l'hypotension, les troubles du sommeil, de la mémoires ainsi que comme agents anthelmintiques et analgésiques. La présente invention couvre également des compositions pharmaceutiques contenant, comme ingrédient actif, au moins un composé de la formule générale I ou un sel, avec un additif et/ou un excipient utilisé en pharmacie galénique. Ces compositions sont préparées de façon à pouvoir être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. Elles peuvent être des solides, des liquides ou des gels et être présentées, en fonction de la voie d'administra- tion, sous forme de poudres, comprimés, dragées, comprimés enrobés, capsules, granulés, sirops, suspensions, émul- sions, solutions, suppositoires ou de gels Ces composi- tions peuvent également comprendre un autre agent thérapeu- tique ayant une activité similaire ou différente des pro- duits de l'invention. Les composés de l'invention sont préparés selon des pro- cédés qui font partie de la présente invention et définis ci-dessous Dans les cas o les procédés donnent lieu à la production de nouveaux composés intermédiaires, ces nouveaux composés, de même que les procédés qui servent à leur préparation font également partie de la présente invention. Procédé A. D'après cette manière de procéder, le produit II est con- vertie en dérivé de formule I R R N -( 2 N C N (CH 2)n C 1 1 R 2 II I R, R 1, R 2 et N sont tels que définis précédemment et Z représente un groupe qui, par l'action d'un réactif ap- proprié, peut être transformé en une fonction amide, acide carboxylique ou ester Des exemples de ces fonctions sfont, parmi d'autres, la fonction amide, la fonction acide carboxylique, la fonction nitrile, la fonction ester (-COOR', dans laquelle R' représente soit R 3, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile), la fonction 2531950 - amidine (-C@ NH, la fonction halogénure d'acide NH O (-C o, o X représente un halogène comme le chlore, le brome Xou l'iode),la fonction anhydride, la fonction imidate OR 3 (C N H)ou le groupe N-carbonylimidazole. Z peut également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme par exemple, le groupement trihalomé- thyle (-CX 3, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxyméthylène (-CH 20 H), un groupe formyle lb (-CHO) qui peut être présent ou non sous une forme protégée telle que, par exemple, un dithioacétal, cyclique ou non, un groupe a, p-dihydroxyalkyle ou elkényle (-CHOH-CHOH-R 4 ou -CH=CH-R 4 dans lesquels R 4 représente un radical alkyle linéaire C 1-C 20),un groupe acetyle (-CO-CH 3), un groupe 1-hydroxyéthyle (-CHOH-CH 3), un groupe acétonyle (-CH 2-CO-CH 3), un groupe 2-hydroxypropyle-1 (-CH 2- CHOH-CH 3) ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode. Le groupe -CH 2-Z peut également représenter le groupe B Bl -CH/ dans lequel Bl et B 2 peuvent être égaux ou '2 différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante: nitrile, carboxylique, carba- moyle ou alkoxycarbonyle (-COOR 3, R 3 ayant les valeurs données précédemment). Le passage du produit II au produit I, c'est-à-dire la conversion du groupe Z QU -CH 2-Z en un groupe (-COR 2) peut se réaliser par des réactions classiques très bien documentées en chimie, comme par exemple a) conversion d'un acide carboxylique en amide. Plusieurs procédés permettent d'effectuer cette trans- formation chimique. Par exemple, l'acide carboxylique peut être mis en présence d'ammoniaque, la pyrolyse du sel ainsi formé conduit à l'amide de même que l'action d'un agent de déshydratation tel que le P 205. Une autre façon de procéder consiste à transformer l'acide carboxylique en halogénure d'acide puis en amide par action d'ammoniac. Encore une autre façon de procéder consiste à mettre en réaction un acide carboxylique et l'ammoniac en présence d'un réactif de couplage tel qu'utilisé en synthèse peptidique comme, par exemple, la dicyclo- hexylcarbodiimide, la N-éthyl-N'-3-dimét hylamino- propylcarbodiimide, des phosphines, des phosphites, le tétrachlorure de-silicium ou de titane. b) Conversion d'un nitrile en amide ou en acide Les nitriles peuvent être hydrolysés en amide ou en aci- de, soit en milieu acide, soit en milieu basique. Si l'hydrolyse se fait dans des conditions acides, on peut utiliser l'acide sulfurique concentré, l'a- cide chlorhydrique concentré aqueux, l'acide brom- hydrique aqueux, l'acide nitrique, l'acide formique en absence de solvant, l'acide acétique en-présence de trifluorure de bore. Une autre façon de convertir un nitrile en amide, en milieu acide, consiste à traiter ledit nitrile par de l'acide chlorhydrique dans un alcool comme l'éthanol Il se forme ainsi un -iminoéther inter- médiaire qui se transforme thermiquement en amide. Si l'hydrolyse s'effectue sous conditions basiques, on utilisera, par exemple, de l'hydroxyde de potas- sium dans le t butanol ou une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux La présence d'eau oxygénée facilite l'hydrolyse. La nature du groupe formé, une amide ou un groupe carbo- xylique, dépend essentiellement des conditions réac- tionnelles utilisées. c) Transformation d'un nitrile en ester. Cette conversion se fait en opposant l e nitrile à un alcool en milieu acide Comme solvant, l'alcool ou tout autre solvant inerte peut être utilisé. Il se forme ainsi un iminoéther intermédiaire qui est converti en ester par hydrolyse. d) Conversion d'un ester en amide. L'aminolyse d'un ester se fait classiquement en oppo- sant l'ammoniac à l'ester, soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte. e) Conversion d'une amidine en amide. Cette réaction se fait principalement par hydrolyse acide en milieu aqueux ou alcoolique L'acide peut être inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique ou organique comme l'acide acé- tique. f) Conversion d'un halogénure'd'acide, d'un anhydride ou d'un groupe Ncarbonylimidazolyle en un groupe acide carboxylique ou alkoxycarbonyle (-COOR 3). Cette transformation se déroule aisément en opposant le produit II à de l'eau pour former le groupe carbo- xylique (réaction d'hydrolyse) ou à un alcool R 3 OH, R 3 étant un radical alkyle linéaire ou ramifié Ci-C 3, pour former le groupe alkoxycarbonyle -COOR 3 (réaction d'alcoolyse). Ces réactions se font en présence d'un excès d'eau -ou d'alcool ou avec une quantité stoechiométrique de ces réactifs en présence d'un solvant inerte L'alcoolyse est faite avantageusement en présence d'un catalyseur tel qu'un acide ou une base organique ou inorganique. g) Lorsque le groupe Z de la formule II représente un précurseur d'acide carboxylique tel qu'un groupement trihalométhyle ou un oxazoline, la transformation en acide carboxylique est conduite soit dans l'eau, soit dans un solvant organique inerte en présence d'acide. Comme acide, on utilise généralement un acide minéral comme les hydracides halogénés, l'acide sulfurique, concentré ou dilué, l'acide nitrique, concentré ou dilué, l'acide phosphorique ou un acide organique comme l'acide acétique. h) La conversion du groupe -CH 2-Z, représentant le groupe B -CHZ 1, dans lequel Bl et B 2 possèdent les valeurs B 2 données précédemment, en un groupe carboxyméthyle est faite par hydrolyse en milieu basique ou acide dans des conditions identiques à celles décrites précédemment pour l'hydrolyse d'un nitrile, suivie d'une période de chauffage en milieu acide afin de décarboxyler l'a-di- acide intermédiaire obtenu. 2531950 f i) La conversion d'autres groupes précurseurs du groupe acide carboxylique en un groupe carboxylique par oxydation. Cette conversion concerne spécialement les intermé- diaires II dans lesquels Z représente un groupe tel que -CH 20 H; -CHO; -CHOH-CH 3; -CO-CH 3; -CH 2-CHOH-CH 3; -CH 2-CO-CH 3, -CH=CH-R 4 et -CHOH-CHOH-R 4 dans lesquels R 4 possède les valeurs définies précédemment Elle est réalisée classiquement par le biais d'un nombre important d'agents d'oxydation et suivant une grande diversité de procédés bien connus. L'oxydation se déroule via plusieurs produits inter- médiaires qui peuvent être isolés dans certains cas et selon la nature de l'agent d'oxydation, elle se fait dans de l'eau ou dans un solvant organique inerte. Il va de soi que le choix de l'agent d'oxydation et des conditions réactionnelles se fera en fonction de la nature du groupe Z et de façon à maintenir in- tacte les autres groupes présents dans la molécule II. j) La transformation d'un acide en ester et vice versa. L'estérification d'un acide est une réaction très générale qui peut se produire de multiples façons. Classiquement, l'acide et l'alcool sont mis en réaction en présence d'un catalyseur acide Cette réaction se fait avantageusement dans des conditions anhydres et l'un des réactifs est engagé en large excès Le solvant peut être soit un des réactifs, soit un solvant organique inerte. Une autre façon de procéder consiste à distiller l'eau dès sa formation en utilisant un appareil approprié Les conditions de réaction sont iden- tiques à celles décrites ci-dessus à l'exception du fait qu'un des réactifs ne doit pas être engagé en large excès. L'hydrolyse de l'ester se fait dans des conditions de catalyse acide ou basique mais, dans ce cas, l'un des réactifs, en l'occurence l'eau, est engagé en très large excès. k) La conversion du groupe Z représentant un groupe alkoxycarbonyle (COOR'), un groupe carboxylique, son sel ou son anion en un groupe alkoxycarbonyle (-COOR 3) Selon la nature de Z, cette conversion peut être faite par estérification, comme décrit dans le paragraphe précédent, par transestérification, en chauffant le dérivé II contenant le groupe -COOR' en présence d'un excès d'alcool R 30 H et d'un cata- lyseur acide ou basique, avantageusement en éliminant en continu par distillation 1 'alcool R'OH formé, ou par alkylation au moyen du réactif WR 3, dans lequel W représente un groupe aisément substituable comme un halogène tel que chlore, brome ou iode, un groupe O-mésyle, 0-tosyle, un groupe sulfate (-O-502 OR 3), un groupe acyloxy (R 5-CO-O) ou un groupe hydroxyle. R 3 représente un groupe alkyle linéaire ou rami'fié C 1-C 3 et R 5 représente un groupe R 3 ou phényle. L'alkylation du groupe carboxylique, de son sel ou de son anion se fait normalement dans un solvant organique inerte en présence d'une base faible in- organique ou de préférence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine. l) La conversion de Z, représentant un atome d'halogène en un groupe acide carboxylique. Cette conversion est faite classiquement en trans- formant le produit halogéné en un dérivé organométalli- que, dont le traitement au dioxyde de carbone, suivie de l'hydrolyse de l'intermédiaire formé, fournit le grou- pe carboxylique Le métal utilisé peut être le lithium, le magnésium, le zinc ou le manganèse. Afin d'éviter des réactions secondaires lors de cette conversion, le groupe fonctionnel RR 1 N présent dans la molécule II, sera protégé de façon adéquate. Pour une meilleure compréhension du procédé, les prin- cipales voies d'accès au dérivé II sont décrites ci-après: 1 Le dérivé II peut être obtenu aux dépens des produits III ou IV par alkylation ou acylation suivant les sché- mas ci-dessous. R 1 W R PR-MH-(CH 2)n N (CH) Z RN( RCH 2)n ZR 2)n-Z III II / Ri*NH_(CH 2)n=Z RW IV dans lesquels R, R 1, Z, W et N possèdent les valeurs définies précédemment, mais dans le réactif R 1 W 9 le groupe R 1 ne représente pas de l'hydrogène. RW et R 1 W peuvent également représenter un cétène de R formule 6 C=C=O, de façon à ce que le groupe R 7 R 6 N /CH-C 0-, obtenu après l'acylation des dérivés III ou R 7 IV, correspond selon le cas à un groupe R ou R 1. Cette réaction d'alkylation ou d'acylation peut être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure chloré, un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique, choisi en fonction de la nature du réactif. La réaction se déroule à une température comprise entre O C et la température de reflux du solvant. Avantageusement, la réaction peut être effectuée en présence de base organique telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N-diméthylaniline ou de base minéra- le telle que les hydroxydes, les carbonates et les bicarbonates de métaux alcalins ou alcalino-terreux ou de chaux finement pulvérisee. Une variante de ce procéde est illustrée ci-dessous: R R R. /NH W'(CH 2)n Z e N- R 1 R 1 V VI II R, R 1, W, Z et N possèdent les valeurs définies pré- cedemment. La réaction ci-dessus est similaire à la réaction d'alkylation des dérivés III ou IV décrite précé- demment, et il va de soi que les conditions opéra toires pour ces trois réactions sont tout-à-fait comparables. Selon une autre variante du procédé, le dérivé II peut être synthétisé par acylation d'une amine primaire par un acide carboxylique faisant usage du phosgène comme agent de couplage Le phosgène peut être introduit dans une solution de l'amine et de l'acide carboxylique ou il peut être opposé à un des deux réactifs et l'in- termédiaire forme ainsi est ensuite opposé au deuxième réactif. Cette variante dans laquelle le phosgène est mis en réaction avec l'amine IV, suivie de la transformation de l'isocyanate intermédiaire, est illustrée par le schéma suivant: COC 12 Ri NH-(CH 2)n-Z O=C=N-(CH 2)n-Z IV R 8-COOH *R 8-CO-N(CH 2)n-Z R 1 dans lequel R 1 représente de l'hydrogène, Z et N possè- dent les valeurs spécifiées précédemment et le groupe R 8-CO correspond au groupe R tel que défini précédemment. Selon une autre variante, le dérivé II dans lequel R représente un groupe alkyle ou alkyle substitué tel que défini précédemment, peut être obtenu par acylation des dérivés III ou IV, comme décrit ci-avant, suivie d'une réduction de l'amide obtenue comme intermédiaire De nombreuses méthodes sont décrites pour effectuer une telle réduction, mais il est évident que dans le choix des conditions réactionnelles, il faut veiller à préserver la fonctionalité du groupe Z. 2 Une autre voie d'accès au dérivé II est caractérisée par la formation d'un sel d'iminium intermédiaire VIII au départ d'une amine et d'un composé carbonylé VII. La réduction du sel d'iminium conduit au dérivé II. R R O /H Z ni R 1(CH 2)ni-Z R 1 NH + H-C-(CH 2)n Z VII VIII réduction R 1-N-(CH 2)n=Z II La condensation entre l'amine et le dérivé carbonylé VII se fait classiquement dans un solvant organique inerte, de préférence non miscible & l'eau Avanta- geusement, la réaction est catalysée par un acide miné- ral ou organique. La réduction se fait dans un solvant approprié de façon classique au moyen d'hydrogène en présence d'un cataly- seur d'hydrogénation, au moyen d'un hydrure de métal alcalin, par l'hydrure d'aluminium et de lithium ou au moyen d'un autre agent de réduction, mais il va de soi - que la méthode de réduction du sel d'iminium sera choi- sie de façon à garder intacte la fonctionnalité du grou- pe Z En choisissant différemment les réactifs, on peut réaliser une variante de ce procédé qui permet d'arri- ver au produit Il en passant pas des intermédiaires porteurs des mêmes fonctions chimiques que ci-dessus. H+ + R 1 NH-(CH 2)n-Z - IV R Rg Lc_l 9 C=N (C H 2)n-Z I X Réduction R 9 CH Rf 1R 2 Ri O _N-(CH 2)n-Z R 1 v% II R 1, Z et N possèdent les significations données précé- demment tandis que les groupes R 9 et R 10 possèdent des valeurs telles que le groupe R 9 R 9 CH est équivalent à R. R 10 La condensation du dérivé carbonylé avec l'amine IV et la réduction du sel d'iminium X se font dans les conditions décrites ci-dessus. Il est à remarquer que lorsque R 1 représente de l'hydrogène, les condensations décrites ci-dessus con- duisent à une imine de formule: RH R-N=C (CH 1 (C'2)n-l-Z ou R 9 j C=N-(CH 2)'n-Z XII XI dans lesquelles R, R 9, R 10, Z et N ont les valeurs définies précédemment Les conditions de synthèse Rg RC=O R IX L et de réduction des imines XI et XII sont complètement comparables à celles de la synthèse et de la réduction des sels d'iminium VIII et X. 3 Une autre voie d'accès aux dérivés de formule Il consiste en la transformation d'un produit de formule XIII par le biais du réactif XIV, suivant le schéma ci-après N-(CH 1 %s N-(CH 2) %N'(CH 2)n-W + MZ R 2) n-Z XIII XIV II R, R 1, W et N ont les significations données précédem- ment, M représente de l'hydrogène ou un métal tel que le lithium, le sodium, le potassium ou le magnésium et Z a les valeurs données précédemment compatibles avec la réaction envisagée telles que: un groupe nitrile, un groupe trihalométhyle ou un groupe dithioacétal cyclique ou non. La transformation du produit XIII peut se réaliser sui- vant différentes méthodes classiques, choisies en fonc- tion de la nature de W et de Z Certaines de ces méthodes sont résumées ciaprès, à titre d'exemple: a) lorsque Z représente un groupe nitrile ou trihalo- méthyle, la réaction peut se faire dans différents solvants tels que par exemple l'eau, un alcool in- férieur, la diméthylformamide ou dans des mélanges de solvants, miscibles ou non. Dans plusieurs cas, il est avantageux de travailler en présence d'une base organique ou d'un catalyseur de transfert de phase. b) lorsque Z représente un groupe dithioacétal cyclique ou non, la réaction se produit dans des conditions anhydres à basse température, dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne. Le produit II est alors obtenu par déprotection du groupe formyle par des méthodes bien connues telles que l'hydrolyse en milieu acide ou par action des sels mercuriques. 4 Une autre voie d'accès à des dérivés de fo mule II danslesquels -CH 2 Z représente le groupe -CH 1 consiste B 2 en l'alkylation d'un dérivé XV au moyen du réactif XVI selon le schéma suivant: N-(CH 2)n-W + M-CH 1 N-(CHR C R 1 R 1 B 2 R 2)n-1 B R 2)n'i HB 2 XV XVI R, R 1, B 1, B 2, W et N ont les valeurs données précédem- ment, exception faite pour W qui, dans ce cas-ci, ne représente pas un groupe hydroxyle. M représente un métal alcalin tel que le sodium, le potassium ou le lithium. Cette réaction classique se fait généralement sous at- mosphère inerte et dans des conditions anhydres en uti- lisant un solvant tel qu'un alcool ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique. Procédé B. Ce procédé consiste en l'ouverture d'une lactame XVIII, sous l'action d'une base ou d'un acide Ladite lactame 2531950 ' XVIII est classiquement obtenue au départ de la lactone XVII selon le schéma: 0 O (CH 2 7 RNH 2 (CH 2)n -X 7 e e 0 N R MR 2 R 2 XVII XVIII R O %_ 1 N-(CH 2) -Ci Ail I (R 1 = H) R, R 2, M et N ont les valeurs définies précédemment. La conversion de la lactone en lactame se fait dans un solvant organique inerte, avantageusement à la température de reflux du milieu réactionnel L'ouverture della lactame peut se faire sous l'action d'ammoniac, d'un amidure, d'un alcoolate ou d'un hydroxyde d'un métal alcalin, ou sous l'action d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique Elle se déroule dans l'eau ou dans un solvant organique inerte tel qu'un éther, un alcool, un hydrocarbure aliphatique 9 aromatique ou un hydro- carbure chloré. Il est évident que les méthodes décrites pour la syn- thèse du composé II peuvent s'appliquer également à des produits dans lesquels le groupe Z possède déjà la valeur o du groupe C comme spécifié précédemment et conduire ainsi directement aux produits de l'invention correspon- dant à la formule générale l. Il va de sai que pour tous les procédés de synthèse des compo- sés dé formules I et II, ainsi que pour ceux cités pour la transformation du groupe Z et CH 2-Z en un groupe o -C^^e, les réactifs et les conditions réactionnelles sont choisis de telle façon à maintenir intacts les groupes fonctionnels déjà présents dans la molécule et qui ne sont pas impliqués dans la réaction envisagée. Ainsi, afin de pouvoir réaliser la synthèse des composés I et II, il est parfois nécessaire d'utiliser des groupes protecteurs afin de préserver la fonctionalité des groupes présents dans la molécule de départ Le choix des conditions expérimentales conditionnera le choix des groupes protecteurs qui, ainsi que les procédés de leur introduction et les méthodes de déprotection, sont bien décrits dans la littérature. Ci-après sont donnés des exemples détaillées de prépara- tion de quelques dérivés de l'invention Ces exemples ont surtout pour but d'illustrer d'avantage les caractéristiques particulières des procédés suivant l'invention. Exemple 1. Synthèse de la 4-n pentylaminobutanamide. 9 ( 0,041 m) de 4-chlorobutanamide sont dissous dans 19 ml ( 0,165 m) de pentanamine et agités durant 48 heures à température ambiante Par addition d'éther ( 400 ml), un précipité se forme qui est filtré et recristallisé 2 fois dans l'isopropanol. F( C): 187. Analyse élémentaire: C H N % calculé 51 7 10 1 13 4 % trouvé 52 0 10 2 13 4 Exemple 2. Synthèse de la 5-n pentylaminopentanamide. a) On porte à reflux pendant 48 heures, un mélange de 4,5 g de 5-chloropentanenitrile ( 0,040 m), 3,8 g ( 0,044 m) de pentan- amine, 3,7 g de bicarbonate de sodium dans 60 ml d'éthanol absolu Le chlorure de sodium formé est filtré et le fil- trat est évaporé à sec sous vide pour éliminer la pentan- amine en excès L'huile résiduelle est dissoute dans l'éther et additionnée d'éther/H Cl Il se forme un pré- cipité blanc qui est filtré (chlorhydrate de 5-n pentyl- aminopentanenitrile). F( C): 207-209. b) 2,78 9 ( 0,013 m) de chlorhydrate de 5-n pentylamino- pentanenitrile sont suspendus dans 3,4 ml d'H Cl concentré et agités à 5 C pendant 6 jours La solution limpide obtenue est versée sur 20 ml d'isopropanol, le solide qui cristallise est filtré et lavé à l'isopropanol. F( C): 216-217 Analyse élémentaire: C H N % calculé 53,9 10,4 12,5 % trouvé 54,2 10,5 12, 6 - Exemple 3. Synthèse de la 6-décylaminohexanamide. 4,5 g de 6-chlorohexanamide ( 0,030 m) sont chauffes au reflux dans 100 ml d'éthanol contenant 5,2 g de décanamine ( 0,033 m) et 2,52 g de Na HCO 3 ( 0,033 m) Apres 2 jours et 2 nuits, la solution est refroidie, filtrée et évaporée; le solide est recristallisé 2 fois dans l'acétate d'éthy- le Le solide obtenu est dissous dans l'éthanol et ad- ditionné d'éther/H Cl; le nouveau solide obtenu est re- cristallisé 2 fois dans l'isopropanol. F( C): 206. Analyse élémentaire: C H N % calculé 62 6 11 5 9 1 % trouvé 63 0 11 7 9 3 Exemple 4. Synthèse de la 5-(p tolylacétylamino)pentanamide. A une solution de Q,7 g ( 0,017 m) de Na OH et de 2 g de aminopentanamide ( 0,017 m) dans 10 ml d'eau refroidie 2.531950 à O C, on ajoute goutte à goutte simultanément, 2,9 g ( 0,017 m) de chlorure de p-tolylacétyle et une solution de 0,7 g de Na OH dans 4 ml d'eau On agite la suspension qui s'est formée pendant une heure à température ambiante On fil- tre le solide et on le recristallise 2 fois dans l'iso- propanol. F( C): 206. Analyse élémentaire: C H N % calculé 67 7 8 1 11 3 % trouvé 67 8 8 1 11 3 Exemple 5. Synthèse de l'acide 4-pentylaminobutanoique. Dans une bouteille de Parr, on introduit 7,75 g de penta- nal ( 0,090 m), 7,73 g d'acide gamma aminobutanoîque ( 0,075 m), 800 mg de palladium à 10 % sur carbone, 5 g de tamis molé- o culaire 3 A et 200 ml d'éthanol absolu LU bouteille est agitée sous atmosphère d'hydrogène pendant 18 heures. On filtre la suspension et on évapore le filtrat à sec à 20 C sous pression réduite Le solide est lavé à l'éther, dissous dans le minimum d'éthanol et additionné d'éther. Les cristaux obtenus sont recristallisés une nouvelle fois de la même manière. F( C): 161-162. Analyse élémentaire: C H N % calculé 62 4 11 0 8 1 % trouvé 62 1 11 1 8 0 Exemple 6. Synthèsedela 6-l 3-( 3,4-diméthoxyphényl)propanoylaminol: hexanamide. A une solution de 2,6 g ( 0,020 m) de 6-aminohexanamide et de 0,8 g de Na OH dans 15 ml d'eau, refroidie à O C, on ajoute simultanément 4,6 g ( 0,02 m) de chlorure de 3-( 3,4- diméthoxyphényl)propanoyle et 2,4 g de Na OH dans 20 ml d'eau On agite la suspension pendant 2 heures à la température de chambre Ensuite, le solide est filtré et recristallisé dans l'isopropanol. F( C): 137. Analyse élémentaire: C H N % calculé 63,3 8,1 8,7 % trouvé 63,2 8,2 8,6 Exemple 7. Synthèse de la 6-n pentylaminohexanamide. On chauffe à reflux pendant 4 jours, un mélange de 5 g de 6chlorohexanamide ( 0,033 m), 4,25 ml de pentanamine ( 0,037 m) et 2,8 g de bicarbonate de sodium ( 0,034 m) dans 100 ml d'éthanol Ensuite, après refroidissement de la solution, on filtre les sels et on évapore les solvants à sec Le produit qui solidifie est cristalli- sé deux fois dans l'acétate d'éthyle, dissous dans un minimum-de méthanol et additionné d'éther/H Cl Le so- lide qui se forme est filtré et séché. F( C): 190 5 Analyse élémentaire: C H N % calculé 55,8 10,6 11,8 % trouvé 55,8 10,6 11, 8 Exemple 8. Synthèse de la 4-n hexylaminobutanamide. a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, un mélange de 18,5 ml de 4-chlorobutanenitrile ( 0,2 m), 29,1 ml d'hexan- amine ( 0,22 m) et 18,5 g de bicarbonate de sodium ( 0,22 m) dans 500 ml d'éthanol Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat Le résidu est partagé entre de lieau et du dichlorométhane La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur K 2 C 03 et évaporée à température de chambre L'excès d'hexanamine est évaporé sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydreet additionnée d'éther/H Cl Lée solide qui appa- rait est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné d'éther anhydre Le produit ainsi obte- nu est engagé tel quel dans l'étape suivante. b) 4,2 g de 4-hexylaminobutanenitrile ( 0,02 m) sont agités 4 jours à 5 C, dans 5 ml d'H Cl concentré Ensui- te, on verse cette solution dans 50 ml d'acétone glacée. Le solide blanc qui se forme est recristallisé dans 1 'isopropanol. F( C): 194 Analyse élémentaire: C H N % calculé 53,9 10,4 12,6 % trouvé 54-,1 10,4 12,6 Exemple 9. Synthèse de la 4-l(N-n hexyl-N-4-chlorophenylacétyl) aminolbutanamide. 650 mg de chlorhydrate de 4-hexylaminobutanamide (O,003 m) sont dissous dans 9,4 ml de KOH 1 N à 10 C A cette so- lution, on ajoute goutte à goutte 0,65 ml de chlorure de l'acide 4-chlorophénylacétique Une huile apparaît immé- diatement et se solidifie Apres 2 heures de réaction, on extrait l'huile à l'éther, on lave la phase éthérée à l'eau et à l'acide chlorhydrique 1 N, on la sèche sur K 2 C O 03 et on l'évapore Le solide résiduel est recristal- lisé dans l'acétate d'éthyle. F( C): 105-106. Analyse élémentaire: C H N % calculé': 63,1 8,0 8,2 % trouvé 63,0 7,9 8,1 : calculé pour une teneur de 1,03 % H 20. Exemple 10. Synthèse de la 5-n dodécylaminopentanamide. a) On chauffe à reflux pendant 2 jours, 7,4 g de dodécan- amine ( 0,04 m), 4,23 g de 5-chloropentanenitrile ( 0,036 m) et 3,4 g de bicarbonate de sodium ( 0,04 m) dans 100 ml d'éthanol Ensuite, la solution refroidie est filtrée et le filtrat évaporé L'huile résiduelle est distillée sous 0,25 mm Hg On recueille la fraction distillant à C Elle est dissoute dans l'éthanol et additionnée -d'éther/H Cl Le solide qui précipite est filtré et em- ployé sans purification supplémentaire dans l'étape sui- vante. b) 2 g de chlorhydrate de 5-dodécylaminopentanenitrile ( 0,007 m) sont dissous dans 50 ml d'acide acétique On sature cette solution par de l'acide chlorhydrique sec et on agite à température de chambre pendant 2 jours. L'acide acétique est ensuite évaporé, le solide repris dans l'éther est filtré et le solide recristallisé deux fois dans l'isopropanol. F( C): 212 - Analyse élémentaire: C H N % calculé 63,6 11,6 8,7 % trouvé 63,9 11,6 8,8 '31950 Exemple 11. Synthèse de la 4-n pentylaminobutanamide. a) On chauffe, à'reflux pendant 2 jours, un mélange de 18,5 ml de 4chlorobutanenitrile ( 0,2 m), 19,1 g de pentanamine ( 0,22 m) et 18,5 g de bicarbonate de sodium ( 0,22 m) dans 500 ml d'éthanol Ensuite, on refroidit la suspension, on filtre les sels et on évapore le filtrat. Le résidu est partagé entre de l'eau et'du dichlorométhane. La phase dichlorométhane est lavée à l'eau, séchée sur K 2 C 03 et évaporée à température de chambre L'excès de pentana- mine est évaporée sous haut vide et l'huile résiduelle est dissoute dans l'éther anhydre et additionnée d'éther/H Cl. Le solide qui apparaît est filtré, dissous dans un minimum de méthanol et additionné-d'éther anhydre jusqu'à l'obten- tion d'un précipité abondant qui est filtré et engagé tel- quel dans l'étape suivante. b) 3,1 g de 4-pentylaminobutanenitrile ( 0,02 m) sont dissous dans 30 ml d'acide acétique glacial et saturés par de l'H Cl à température de chambre. Après 24 heures d'agitation, l'acide acétique est évaporé et le solide résiduel est recristallisé dans l'isopropanol. F ( C): 187,5 Analyse élementaire: C H N % calculé 51,7 10,1 13,4 % trouvé 51,8 10,2 13, 4 Exemple 12 Synthèse de la 4-n pentylaminobutanamide. Dans une bouteille de Parr, on introduit 2,76 g de chlorhydrate de 4aminobutanamide ( 0,02 m), 1,9 g de pentanal ( 0,022 m), 100 mg de Pd/C à 10 % et 50 mi d'éthanol. On agite la bouteille pendant une nuit sous une atmosphère d'hydrogène à température ambiante On filtre alors le catalysateur, on évapore le solvant et on solidifie le résidu dans l'éther Le solide obtenu est recristallisé 3 fois dans l'isopropanol. 32 2531950 F (C): 186,5- Analyse élémentaire: C H N % calculé 51,7 10,1 13,4 % trouvé 52,0 10,3 13, 5 Exemple 13 Synthèse de la 4-n pentylaminobutanamide. 3,1 g de N-pentylpyrrolidone ( 0,02 m) sont introduits dans un ballon de 200 ml contenant 3,9 g d'amidure de sodium ( 0,1 m) suspendus dans 50 ml de toluène La suspension est portee au reflux pendant 3 'jours, à la'suite de quoi, on ajoute 10 ml d'H 20 et suffisamment d'H Cl 1 N pour rendre la solution acide (p H 2) La phase aqueuse est décantée et lyophilisee Le résidu est extrait par de l'iso- propanol bouillant, le solide qui cristallise est filtré et recristallisé 2 fois dans l'isopropanol. F ( C): 186 Analyse élémentaire: C H N % calculé 51,7 10 1 13 4 % trouvé 51 4 10 0 13 7 Exemple 14 Synthèse de l'acide 4-( 2-phényléthylamino)butanoîque. a) Dans un ballon de 1 litre refroidi dans un bain de glace, on introduit sous azote 500 ml de toluène et -15,2 ml de pyrro- lidone ( 0,2 m) A cette solution, 9,6 g d'hydrure de sodium ( 0,4 m) sont ajoutés en trois fois Apres une heure d'agita- tion à O C on laisse la suspension revenir à température de chambre On ajoute alors 37,15 ml de 2-phenyl-1-bromoethane ( 0,27 m) et on porte le tout à reflux pendant 12 heures. Apres addition de 100 ml d'eau la phase toluenique est décantée et lavee 3 fois avec de l'eau, séchée sur K 2 C 03 et évaporée; l'huile résiduelle est distillee sous 10 mm Hg. * On recueille le liquide incolore qui distille à 175 C qui est identifié comme la N-( 2-phényléthyl)pyrrolidone. 33 2531950 b) 17,9 g de N-( 2-phényléthyl)pyrrolidone ( 0,095 m) sont portés à reflux dans 25 ml d'HCI concentrés pendant 20 heures La solution est alors évaporée à sec et le solide résiduel est cristallisé dans la méthyléthylcétone. F( C): 149-150. Analyse élémentaire: C H N % calculé 59,1 7,4 5,8 % trouvé 59,2 7,5 5,7 Exemple 15. Synthèse de l'ester éthylique de l'acide 4-( 2-phényléthylamino) butanoique. 1 g du chlorhydrate de l'acide 4-( 2-phényléthylamino)butanoique ( 0,004 m) est porté au reflux pendant 1 heure dans 10 ml d'éthanol/H Cl 5 N La solution est alors évaporée à sec et le solide obtenu est recristallisé dans la méthyléthylcétone. F ( C) 206-207 Analyse élémentaire C H N % calculé 61,9 8,2 5,1 % trouvé 61,9 8,2 5,2 Le tableau I donné ci-après regroupe les dérivés des exemples précités ainsi que d'autres dérivés de l'invention préparés suivant les procédés cidessus Tous les composés repris dans le tableau I donnent une analyse élémentaire C H N correcte. Code CP NO R Ri R 2 N 1 F(OC) Solvant de P Eb('C)/mb recristallisation. O O (CH 2)n C 1 % R 2 R N - Ri TABLEAU I n C 5 Hil- Il D-CH 2 C- %-, 2) 2- nc 8 H 17- nc 5 Hll- nc 6 H 13- J 7 \-CH / 2-CH -2 n C 5 Hii- H H H H H H H H NH 2 NH 2 NH 2 NHZ NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 187-188 164-166 188-189 -196 216-217 193-194 214-215 -191 Isopropanol Isopropanol Isopropanol Isopropanol Isopropanol Isopropanol Et OH ( 1) Me OH-Ether ( 1) ( 11) ( 1) ( 1) ( 1) W 4 > m %III w %O %P c> Code CP NO R Ri R 2 N F(-C) Solvant de P Eb('C)/mb recristallisation. c % R R N (CH 2)n Ri TABLEAU I il c O -c- H 1 H 76-78 Benzène-Pentane Isopropanol ( 1) Isopropanol ( 1) n C 6 H 13- CI--O(CH 2)2- CH 3-( O(CH 24- D-(CH 2)4- n C 6 HI 3- (CH 2)4- (CH 2)2- n C 5 Hll- NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 OH w c.n Isopropanol ( 1) Ac O Et Ac O Et Et OH ( 1), Et OH-Ether 1 3 1 4 H CI --CH 2-c 11 - CH 3-&CH 2-ë- H- H 179-180 88-89 16 I-162 roi tn w % O %A CD Code CP No R R R N F(-C) Solvant de 1 2 P Eb(IC)/mb recristillisation. (CH 2)n C,, R 2 TABLEAU I R N - Ri 21 ' 24: 3002 ' n.c 4 H 9- n.c 9 H 19- no-O-(CH 24- n.cl OH 21- n.c H 7 15- -CH 2-CH- CH 3 n.c 4 H 9-CH- CA n.cii H 23- H H H H H H H H NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 '/2 10-3 */8 10-4 Et OH ( 1) Me OH-Ether ( 1) Et OH ( 1) Et OH ( 1) Isopropanol ( 1) Ac OH ( 1) ' ro %A w %O tn c> Code CP No R Ri R 2 N F(-C) Solvant de P Eb(OC)/mb recristallisation. C 11 % R R N (CH 2)n Ri TABLEAU I il 0 CH 2-c- Q ci i Isopropanol Isopropanol Me OH ( 1) Isopropanol Isopropanol Isopropanol ( 1) H H H H H H NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 109 6 Il Br- 5-CH 2-C- CH 3-0-O-(CH 2)F 0 1, Il CH-C- 5 1 C 2 H 5 OCHI O Il CH 3 oe (CH 2)2-C- n.c 12 H 25- rv 4 À w %O %A c> Code CP NO R Ri R 2 N F(-C) Solvant de 1 P Eb('C)/mb recristallisation. C 11-1 R TABLEAU I R N - ài (CH 2) N CH,-CH Il 2-C n.C Hil- CH 3-CH 2- n.C 5 Hll- n.CH il- CH O CH 30 3 ec H 2-CH 2- n.C 5 Hll- H Il &CH-c- C 2 H 5 H il CH 3-&CH 2-C- il Br--CH 2-c- H 0 ' n.C 9 H 19-c- NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 250/3 10. Isopropanol Isopropanol Ac O Et w Co 3.10-3 270 J ( 1) 240/10-3 Et OH-Ether tu ta w b %O tn c> NH 2 Code CP No R Ri R 2 N F(OC) 1 Solvant de PEUI cristallisation. c 11 % R TABLEAU I R N (CH 1 2)n Ri C 3 H 7-14 C H-ICH-C- 3 7 Y 9-ë- H -1- il -CH 2-c- H, 3 O--%-c"- H H n.Cs Hll- n.C 5 Hll- CH CH CH- n.C 5 H il- n.C H il- F- n C 5 Hil- /10-3 240/ O 3 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 NH 2 OH Me OH-Ether ( 1) Ac O Et-Pentane Ac O Et Isopropanol Méthyléthylcétone(l) N) tn LQ -a %O Ln C> Code CP NO R Ri R 2 N FJO'/mb Solvant de P Eb Oc recristallisat on. C 11 *% R (CH 2)n TABLEAU I R N - R 1 47 ' 51 1 Cl Q-CH 2- H H H H H H H OH OH NH 2 NH 2 NH 2 OC 2 H 5 OCH 3 151,5 9 Ac O Et Méthyléthylcétone ( 1 j Ac O Et-Isopropanol Ac O Et Isopropanoi : 3148 i CH 30-C-(CH 2)3 D (CH 2)2-- Cl-e-CH 2-c- CJ- Q 1 C 2 H 5 G>- H-'- C 2 H 5 CD r%) &R LM % O ui c> -3 /2. 1160/3 10-3 Code CP NO R Ri R 2 N F('C) Solvant de __ P Eb('C)/mb recristallisation. R N (CH 1 2)n ' "-' R R 1 2 TABLEAU 1 Ac O Et Ac O Et Cj- el C 2 H 5 G>- H-- C 2 H 5 Q> (CH 2)4- n.C Hil- NH 2 OH 109 6 /2 10-3 /10-3 94-95 H H H CH 3 t- CO) e -e - H Isopropanol Méthyléthylcêtone(l) NH OH OH ru tn ta. %O 4 A c> n.C 5 Hil- Me OH-H 20 H OH Code CP NO R Ri R 2 N F(-C) Solvant de PE recristallisation. (CH 2)n C "% R TABLEAU I R N - R 1 /2 10-3 C (CH 2) 4- - H H H C 3 H 7 CH-t- C 3 H 7 H H OCH 3 NH 2 OH OH oc 2 H 5 OCH 3 Q (C'2) 4- CH 3-0-&(CH 2)3 lb - D (CH 2)3- 250/3 10-3 156-158 217-218 Ac O Et Ac O Et Acétone-Ether ( 1) Me OH vu ta LM % O t A c> /Rú (CH 2) 2- Code CP No R R 1 R 2 N F(OC) Solvant de P Eb(OC)/mb recristall Isation. (CH 2)n C,, R 2 TABLEAU I R N - Ri oc 2 H 5 Méthy 1 éthy 1 cét'oe ( 1) Acétonitrile ( 1) Toluène-Heptane. H H H H H H H 3 ' 206-207 119-120 G>-(CH 2)3- D (CH 2) 2-î- C(CH 2)2-?- CIQ-CH 2 - - e-CH-?- L 2 ti 5 &(CH 2)4-to- OH Oc 2 H 5 CH 3 O-CH \CH 3 O-C 2 H 5 CH 3 O-CH ""-CH 3 CH 3 O-CH " CH 3 /10-1 /10- *168/10-1 /10-1 r-3 th Lg- %O Ln c> Code CP NO R R Rz ' N FJOC Solvant de 1 P Eb IC /mb recr Istallisat Ion. C 11 % Rz TABLEAU 1 R N (CH 2)n Ri OCH 3 169-170 /2 10-3 H C 3 H 7 CJ- C 3 H 7 Acétone-Ether ( 1) (È-(CH 2)3- OC 2 H 5 ru tn W. b % O ut c> ( 1) chlorhydrate Les produits de l'invention ont été soumis à une série de tests pharmacologiques dont la méthodologie est dé- crite ci-dessous. Les DL 50 sont calculées selon la méthode de Lichtfield et Wilcoxon (J Pharmacol Exp Ther 96, 99, 1949) et exprimées en mg/kg Les produits sont administrés par voie orale à des souris D'une manière générale, les produits de l'invention se sont révélés peu toxiques. L'effet sur le comportement est étudié en utilisant une méthode dérivée de celle de S Irwin (Gordon Res Conf. on Medicinal Chem, 133, 1959) Les substances, suspen- dues dans un mucilage à 1 % de gomme adragante, sont administrées par voie orale au moyen d'une sonde intra- gastrique à des groupes de 5 souris mâles à jeun depuis 18 heures. Les doses testées en fonction de l'activité observée vont de 3000 à 3 mg/kg. Le comportement est étudié 2, 4, 6 et 24 heures après le traitement L'observation est prolongée si des symptômes persistent à ce moment Les mortalités sont enregistrées au cours des 14 jours qui suivent le traitement. Aucun des produits testés n'a induit un comportement anormal chez la souris. Les numéros réfèrent aux numéros donnés au produits dans la colonne 2 du tableau 1. D'une façon générale, certains produits de l'invention sont doués d'une activité anticonvulsivante. L'effet anticonvulsivant est examiné vis-à-vis des convulsions toniques induites par la bicuculline Les composés de l'invention sont administrés par voie orale à la dose de 10 mg/kg, à vingt souris, trois heures avant l'injection intraveineuse de bicuculline, à la dose de 0,7 mg/kg Le nombre de souris protégées vis- à-vis des convulsions toniques et de la mort est noté. Dans ce test, les produits n 1, 5, 8, 10 et 13 se sont révélés particulièrement actifs et donnent un pourcentage de protection égal ou supérieur à 55 %. Le CP 2081 (composé ne 1 du tableau I) a fait l'objet d'une évaluation plus approfondie Dans le test d'inhi- bition des convulsions induites par la bicuculline, la ED 50 est de 3 mg/kg A la dose de 300 mg/kg, le pourcen- tage de protection vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline est de 75 %. Le CP 2081 présente également un effet antagoniste des convulsions induites par le leptazole et par les électrochocs. Des tests biochimiques ont démontré que certains produits de l'invention présentent un effet GABA-mimétique. Cet effet a été examiné in vitro en utilisant une méthode dérivée de celle de C Braestrup et M Nielsen (Brain Research Bulletin, Vol 5, Suppl 2, p 681-684 ( 1980)). Un homogénat de cerveau de rat (sans cervelet), lavé afin d'éliminer le GABA (l'acide y-aminobutanoique) présent, est utilisé pour mesurer la liaison au récepteur (le "binding") au moyen du 3 H-flunitrazepam en présence et en absence de concentrations croissantes des pro- duits à tester ou d'un produit de référence (en l'occuren- ce le GABA) - Le "binding" non spécifique est déterminé en présence de Diazepam. L'incubation a lieu durant 60 minutes à O C, sur un homogénat dilué 200 fois. Apres incubation, les échantillons sont filtrés et lavés sur des filtres Whatman GFB Apres dessication du filtre à 60 pendant 20 minutes, la radioactivité résiduaire est mesurée au moyen d'un scintillateur li- quide dans un milieu approprié. Dans ces conditions, le produit CP 2818 (composé n 16 du Tableau I) se comporte comme un GABA-mimétique, ca- ractérisé par une EC 50 ("Enhancement concentration 50 %") de 4,7 10 5 M comparativement à la EC 50 de 8,2 10 7 M du GABA et par une efficacité identique à celle du GABA. Le CP 2818 a également été évalué in vitro dans le test de liaison du 3 Hmuscimol aux membranes synaptiques de cerveau de rats Ce test est spécifique des récepteurs GAB Aergiques et permet de mettre en évidence un effet agoniste ou antagoniste aux récepteurs GABA Ceux-ci sont directement liés aux récepteurs benzodiazepines. La préparation des membranes synaptiques ainsi que le test de liaison du 3H-muscimol aux membranes synaptiques sont identiques à ceux publiés par Enna S J et Snyder S H. dans Brain Research 100, 81-97 ( 1978). La valeur de liaison spécifique du 3 H-muscimol aux mem- branes est obtenue en faisant la différence entre la liai- son du 3 H-muscimol seul et de cette liaison en présence de 10 M de GABA. Différentes concentrations de CP 2818 ont ete utilisées pour déterminer la concentration du produit nécessaire 48 2531950 pour inhiber de 50 % la liaison du 3 H-muscimol aux membranes (IC 50) Pour le CP 2818 un IC 50 de 2 5 x 10-5 M a éte obtenu L'IC 50 du GABA dans ce système est de 2 10-7 M. 7 L'effet antagoniste vis-à-vis des convulsions induites par la bicuculline, le leptazole et par l'électroshock ainsi que l'effet GABA-mimétique indiquent que les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmaceutiques qui les rendent spécialement indiqués pour le traitement des diverses formes d'épilepsie et des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson. En outre, l'activité des produits au niveau du système nerveux central rend ces composés potentiellement in- téressants pour le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypo- tension, pour le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, des troubles de la mémoire et des troubles du sommeil, ainsi que comme agents analgésiques. Certains produits de l'invention présentent également une activité anthelmintique - Cette activité est mesurée chez le rat, infesté par Nippostrongylus Brasiliensis (stade L 3). Le produit à tester est administré par sonde oesopha- gienne, sous forme de mucilage, 8 jours après l'infestation. Les rats sont sacrifiés le 12 ème jour et on procède au dé- normbremrient des parasites dans l'intestin Les résultats obtenus sont ex- primés en pourcentage d'efficacité par rapport à un groupe témoin. Dans ce test, le produit CP 2081 (composé n 1 du tableau I) a un pourcentage d'efficacité de 91 à la dose de 50 mg/kg. Chez l'homme, les composés de l'invention seront admi- nistrés par voie orale, à des doses pouvant aller de 50 mg à 4000 mg, par voie intraveineuse, les doses seront de 5 mg àl OOO mg. Les produits de l'invention peuvent être utilisés'sous diverses formes galéniques Les exemples qui suivent ne sont pas limitatifs et concernent les formulations galéniques contenant un produit actif désigné par la lettre A Ce produit actif peut être formé par un des composés suivants: 4n pentylaminobutanamide 5 =n pentylaminopentanamide 6-n pentylaminohexanamide l'acide 4-n pentylaminobutanoîque -(p tolylacétylamino)pentanamide 6-n décylaminohexanamide' 6 =l( 2-p chlorophénoxyéthyl)aminolhexanamide 4-l(N-n hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)aminolbutanamide. Comprimés. A 600 mg amidon Sta-Rx 1500 80 mg hydroxypropylméthylcellulose 20 mg aérosil 5 mg stearate de magnésium 15 mg A 100 mg amidon de mais 100 mg lactose 80 mg aérosil 5 mg talc 5 mg stearate de magnésium 10 mg Gélules. A 50 mg lactose 110 mg amidon de mats 20 mg gélatine 8 mg stearale de calcium 12 mg A 200 mg polyvinylpyrrolidone 10 mg amidon de mais 100 mg Cutina HR 10 mg Injectable I M ou I V. A 20 mg chlorure sodique 40 mg acétate sodique ad p H = 7 eau distillée pour injectables ad 5 ml Injectable I M. A 200 mg benzoate de benzyle 1 g huile pour injection ad 5 ml Sirop. A 5 g acide tartrique 0,5 g nipasept 0,1 g saccharose 70 g arôme 0,1 g eau ad 100 ml Solution. A 2 g sorbitol 50 g glycérine 10 g essence de menthe 0,1 g propylène glycol 10 g eau déminéralisée ad 100 ml Suppositoire. A 500 mg butylhydroxyanisol 10 mg glycérides semi-synthétiques ad 3 g Gel rectal. A 100 mg carbomer 15 mg triéthanolamine ad p H 5,4 eau purifiée 5 g REVENDICATIONS 1 Dérivé d'acides c-aminés de formule générale I R OP N (CH 2)n C I Ri R 2 ainsi que leurs mélanges racémiques ou non, leurs iso- mères optiquement purs et les sels de ces composés for- més avec des acides, des bases et des métaux pharmaceu- tiquement utilisables, dans laquelle: R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 g, C 1, Cll ou C 12, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy -qui peuvent être substituéspar un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène, tel-s que le fluor, le chlore ou le brome, un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alko- xy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R 1 représente de l'hydrogène un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7 C 8, Cg, C 10, Cll, un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4 ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R 2 représente un groupe hydroxyle un groupe alkoxy R 30-, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2 ou C 3, un groupe amine n possède les valeurs 3, 4 ou 5; 2 Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans le formule I: R représente un radical alkyle lineaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9, C 10, C 1 l ou C 12, un radical alkyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4 sub- stitué par un noyau phényle ou phénoxy qui peuvent être substituéspar un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement sub- stitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alko- xy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R 1 représente de l'hydrogène un radical acyle linéaire o ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6, C 7, C 8, C 9 g, C 10, Cl, un radical acyle linéaire ou ramifié C 2, C 3, C 4, C 5, C 6 substitué par un noyau phényle éventuellement substitué par un ou deux radicaux alkyles linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4, par un ou deux radicaux alkoxy linéaires ou ramifiés C 1, C 2, C 3, C 4 ou par un ou deux atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore ou le brome, R 2 représente un groupe hydroxyle un groupe alkoxy R 30-, dans lequel R 3 est un radical alkyle linéaire ou ramifié C 1, C 2 ou C 3, un groupe amine n posséde les valeurs 3, 4 ou 5; lorsque R représente un radical dodécyle et R 1 de l'hydro- gène, R 2 ne représente pas un radical hydroxyle, lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un groupe hydroxyleet R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical n butyle ou n,octyle, lorsque N a la valeur 4 et lorsque R 2 représente un grou- pe éthoxy et R 1 de l'hydrogène, R ne représente pas un radical éthyle ou n, butyle, lorsque R représente un radical n butyle, R 1 de l'hy- drogène et R 2 un radical méthoxy ou hydroxyle, N ne possède pas la valeur 3, lorsque R représente un radical isopropyle, R 1 de l'hy- drogène et R 2 un radical hydroxyle, N ne possède pas la valeur 5. 3 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que dans la formule I, R représente un radical alkyle C 2-C 10. 4 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical alkyle C 2-C 5. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications i et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R repré- sente un radical alkyle C 6-C 12. 6 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la -formule I, R est un radical C 5-C 7. 7 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R repré- sente un radical alkyle C 2-C 4 substitué par un noyau phé- nyle ou phénoxy qui eux-mêmes peuvent être substitués par un radical méthyle ou méthoxy ou par un atome de chlore. 8 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que, dans la formule I, R représente un radical acyle C 2-C 4 substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou méthoxy ou par un ou deux atomes de chlore ou de brome. 9 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R 1 représente un radical acyle C 2-C 5. Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R 1 repré sente un radical acyle C 6-C 11. 11 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R 1 repré- sente un radical acyle C 2-C 4 substitué par un radical phényle lui-même substitué par un ou deux radicaux méthyle ou méthoxy ou par un ou deux atomes de chlore ou de brome. 12 Dérivé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule I, R 1 repré- sente de l'hydrogène et R 2 représente un radical amino. 13 Dérivé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par les com- posés: 4-n pentylaminobutanamide -n pentylaminopentanamide 6-n pentylaminohexanamide l'acide 4-n pentylaminobutano Tque -(p tolylacétylamino)pentanamide 6-n décylaminohexanamide 6-l( 2-p chlorophénoxyéthyl)aminolhexanamide 4-l(N-n hexyl-N-4-chlorophénylacétyl)aminolbutanamide 14 Dérivé d'amine, notamment pour la préparation des dérivés suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il répond à la formule II: R 2 RN (CH 2) n Z II dans laquelle R R 1-et N ont les significations données ci-dessus et Z est une fonction amide, une fonction acide carboxylique, une fonction nitrile, une fonction ester (COOR', dans laquelle R' représente soit R 3, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phé- nyle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nucléophile), une fonction amidine ( c brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxy- méthylène (-CH 20 H), un groupe formyle (-CHO) qui peut être présent ou non sous une forme protégée telle qu'un dithioacétal cyclique ou non, un groupe a, p-dihydroxy- alkyle ou alkényle(-CHOH-CHOH-R 4 ou -CH=CH-R 4, dans lesquels R 4 représente un radical alkyle linéaire C 1-C 20), un groupe acétyle (-COCH 3), un groupe 1-hydroxyéthyle (-CHOH-CH 3), un groupe acétonyle (-CH 2CO-CH 3), un groupe 2-hydroxypropyle-1 (-CH 2-CHOH-CH 3) ou un atome d'halogène, tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou le groupement -CH 2Z représentant le groupe B CH 1 dans lequel Bl et B 2 peuvent être égaux ou B 2 différents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante: nitrile, carboxylique, carba- moyle ou alkoxycarbonyle (-COOR 3, R 3 ayant les valeurs données précédemment). Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelcon- que des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il- consiste à convertir un dérivé de formule II R RN (CH 2)n Z II R 12 en un composé correspondant de formule I, R, R 1 et n ayant les significations données ci-dessus, Z repré- sentant un groupe qui, par l'action d'un réactif appro- prié, peut être transformé en une fonction amide, carbo- xylique ou alkoxycarbonyle (-COOR 3), comme la fonction amide, la fonction acide carboxylique, la fonction nitrile, la fonction ester (- COOR', dans laquelle R' représente soit R 3, spécifié précédemment, soit un radical alkyle ou phényle substitué de telle manière qu'il active l'ester vis-à-vis de l'attaque d'un nu- cléophile), la fonction amidine ( <>NH, la fonction z G 'NH 2 (Cie O halogénure d'acide (C, o X représente un halogène comme le chlore, le brome ou l'iode), la fonction an- /OR 3 hydride, la fonction imidate (-C> 3) ou le groupe Ncarbonylimidazole, Z pouvant également représenter un groupe précurseur d'acide carboxylique comme le groupement trihalométhyle (-CX 3, dans lequel X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode), un groupe oxazoline, un groupe hydroxyméthylène (-CH 20 H), un groupe formyle (-CHO) qui peut être présent ou non sous une forme protegée telle qu'un dithioacétal cyclique ou non, un groupe a, p-dihydro- xyalkyle ou alkényle (-CHOH-CHOH-R 4 ou -CH=CH-R 4, dans lesquels R 4 représente un radical alkyle linéaire C 1-C 20)? un groupe acétyle (-COCH 3), un groupe 1-hydroxyethyle (-CHOH-CH 3), un groupe acetonyle (-CH 2CO-CH 3), un groupe 2-hydroxypropyle-1 (-CH 2-CHOH-CH 3) ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, ou le groupement -CH 2Z représentant le groupe "B. CH 1 dans lequel Bl et B 2 peuvent être égaux ou dif- B 2 férents entre eux et représentent une fonction choisie parmi la série suivante: nitrile, carboxylique, carba- moyle ou alkoxycarbonyle (-COOR 3, R 3 ayant les valeurs données précédemment). 16 Procéde de synthèse de dérivés suivant l'une quelcon- que des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une réaction de condensation une amine de formule RNH-(CH 2)n Z ou R 1 NH-(CH 2)n-Z avec un réactif d'alkylation ou d'acylation tel que R 6 R RW, R 1 W, 6 C=C=O,' R 8 COOH, 9,C=O, ou une amine 7 R ac 10 de formule e NH avec un composé W-(CH 2)n-Z ou OHC-(CH 2)4 l-Z R 1 le cas échéant suivie d'une réduction de la fonction amide, imine ou iminium intermédiaire obtenue; dans ces formules R, R 1 et N ayant les significations données 6 R R 6 ci-dessus, les groupes 6 CH-CO, 6 'CH-CH 2 R 8-CO, R R 7 ' R 8-CH 2 ou 9 CH obtenu après la condensation, suivie R 10 le cas écheant d'une réduction, représentant le groupe R ou R 1, W possédant la valeur d'un atome de chlore, de brome ou d'iode, d'un groupe tel que O-tosyle, Omésyle, sulfate, acyloxy ou hydroxyle et Z ayant la signification o O du groupe C, dans lequel R 2 a les valeurs spécifiées R 2 précédemment. 17 Procédé de synthèse de dérivés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'une lactame de formule XVIII o (CH 2) XVIII N R dans laquelle R et N possèdent les significations données précé- demment, est convertie en un dérivé de formule I, sous l'action d'un acide minéral ou sous l'action d'ammoniac, d'un amidure, d'un alcoolate ou d'un hydroxyde d'un métal alcalin. 18 Composition pharmaceutique utilisable dans le traitement des diverses formes d'épilepsie, dans le traitement des spasticités musculaires d'origine nerveuse, dans le traitement des dyskinésies telles que la maladie de Parkinson, dans le traitement des troubles psychiques tels que la dépression, les troubles du sommeil et les troubles de la mémoire, dans le traitement de certains troubles cardiovasculaires tels que l'hypertension et l'hypotension ainsi que comme agents analgésiques et anthelmintiques, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I ou un de ses sels, associé à un ou des excipients pharmaceutiquement appropriés ou éventuellement à d'autres agents thérapeutiques. 19 Composition suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de dragées, comprimés, gélules, tablettes, granulés, capsules, solutions, sirops, émulsions, suspen- sions ou de gels contenant des additifs ou excipients classiques en pharmacie galénique. Composition suivant la revendication 18, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un des dérivés de formule I en solution notamment dans de l'eau stérile ou dans une huile comme l'huile d'arachide ou l'oléate d'éthyle.