Brevet FR2525605A1 — publié le 19831028

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole de formule générale: (O)m o N À OC( N- leurs sels, leur préparation et les compositions médicinales qui les contiennent. Dans la formule générale (I), X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy) ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, n, m et p représentent des nombres entiers égaux à O ou 1, étant entendu que m est égal à O lorsque p est égal à 1 et que m est égal à 1 lorsque p est égal à O et que tous les radicaux alcoyle ou alcényle sont en chatne droite ou ramifiée. Il est entendu que la présente invention concerne les produits de formule générale (I) sous les formes cis et trans pures et en mélanges. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle les différents symboles sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par oxydation du produit de formule générale (II): (II) o)n dans laquelle N est un nombre entier égal à O ou 1, c'est-à-dire a la définition correspondante,suivie d'une séparation des produits -obtenus. L'oxydation peut être réalisée en employant environ un équivalent d'un agent couramment utilisé pour passer d'un sulfure à un sulfoxyde, en opérant dans un solvant approprié Par exemple, on peut employer l'eau oxygénénée dans l'acétone ou l'acide acé- tique, un périodate alcalin dans un alcool ou l'acétonitrile, un peroxyacide carboxylique (acide peracétique, perbenzoique, mchloroperbenzolque, p-nitroperbenzoique ou perphtalique) dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne, oxyde de diéthyle), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane), l'acide acétique ou un mélange de ces solvants La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -10 et + 20 O - Il est particulièrement avantageux d'opérer dans un mélange d'acide acétique et de dichlorométhane en présence d'acide m-chloroperbenzoique, à une température comprise entre -10 et O C 0. Selon une variante de l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle N est égal à 1 et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent aussi être obtenus par oxydation d'un produit de formule générale: S ( OCONO-\N-R) dans laquelle R et X sont définis comme précédemment -Dans ce cas, on opère en présence d'au moins deux équivalents d'un agent couramment utilisé pour oxyder à la fois un sulfure et une amine, en opérant dans un solvant approprié Par exemple, on peut employer l'eau oxygénée dans l'acétone ou l'acide acétique ou un peroxyacide carboxylique (acide peracétique, perbenzoique, m-chloroperbenzoique, p nitroperbenzoique, perphtalique) dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne, oxyde de diéthyle), un solvant chloré (dichlorométhane, dichloroéthane), l'acide acétique ou un mélange de ces solvants La réaction s'effectue générale- ment à une température comprise entre -10 et + 20 C. Il est particulièrement avantageux d'opérer dans le dichlorométhane en présence d'un excès d'acide m-chloro- perbenzoique, à une température comprise entre -10 et 00 C. La séparation des différents produits d'oxydation peut être effectuée par tous moyens physiques ou chimiques habituels à la portée de l'homme du métier Il est particulièrement avan- tageux d'effectuer la séparation par chromatographie. Les produits de formules générales (II) et (III) peuvent être préparés comme décrit dans le brevet américain 3 948 917. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides Ces sels peuvent être obtenus par action des nouveaux dérivés sur les acides dans des solvants appropriés; comme solvants, on peut utiliser des alcools, des éthers, des cétones ou des solvants chlorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation. Les produits de formules générales (II) et (III) ont une action tranquillisante, anticonvulsivante et hypnogene Il a maintenant été trouvé que les nouveaux produits selon l'invqntion, c'est-à-dire les monosulfoxydes correspondants, possèdent une activité tranquillisante et anticonvulsivante voisine de celle des produits de formules générales (Ii et (III) mais présentent des propriétés "hypnogènes" plus faibles susceptibles de les rendre plus aptes au traitement de certaines maladies (états anxieux, épilepsie,). L'activité tranquillisante des produits selon l'inven- tion peut être mise en évidence chez l'animal (souris) à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie orale dans le test des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de EVERETT et RICHARDS lJ Pharmacol 81, 402, ( 1944)l- Chez la souris, par voie orale, dans le test de poten- tialisation d'une faible dose de chlorpropazine mesurée dans le test de Righting Reflex lselon ZMINDEN et RANDALL, Advances in Pharmacology, 5, 213-291 ( 1967)l (test permettant de prévoir les effets "hypnogènes"l' d'un produit), les produits selon l'invention ne se sont montrés actifs qu'à des doses supérieures à 30 mg/kg. De plus, les produits selon l'invention présentent une faible toxicité Chez la souris, la toxicité aiguë (exprimée par sa DL 50) est généralement comprise entre 300 et 900 mg/kg ou même supérieure à 900 mg/kg. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 - A une solution refroidie à -10 C de 47,5 g de (chloro-7 naphtyridin l 1, 8 l yl-2)-6 l(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxyl-5 oxo-7 tétrahydro-2,3, 6,7 5 H-dithiinnol 1,4 ll 2,3-cl pyrrole dans 750 cm 3 de dichlorométhgne et 150 cm 3 d'acide acétique on ajoute sous agitation une solution de 24 g d'acide chloro-3 perbenzoique à 80 % dans 500 cm 3 de dichlorométhane L'addition est effectuée goutte à goutte en 15 minutes, de façon à maintenir la température entre -10 et -5 C Après -30 minutes d'agitation supplémentaire, on ajoute 3 litres d'oxyde de diéthyle puis on filtre pour séparer un produit solide A et les liqueurs-mères B. Le solide A est lavé avec 200 cm 3 d'oxyde de diéthyle et séché sous pression réduite ( 0, 2 mm de mercure; 0,027 k Pa) à 20 C Le produit obtenu est chromatographié sur 300 g de gel de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) contenus dans une colonne de 6 om de diamètre On élue par un mélange de 4500 cm 3 de chloroforme et 300 cm 3 de méthanol puis par uon mélange de 1500 cm 3 de chloroforme et 150 cm 3 de methanol en recueillant des fractions de 100 cm 3. On réunit les fractions 9 à 15 et évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure, 2,7 k Pa) à 40 C Le résidu est dissous dans un mélange de 140 cm 3 de dichiorométhane et 20 cm 3 de méthanol, additionné de noir décolorant et filtré On ajoute au filtrat 200 cm 3 d'oxyde de diéthyle Les cristaux qui se forment sont séparés par filtration et séchés sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure, 0,027 k Pa) à 40 O On obtient ainsi 9,3 g de (chloro-7 naphtyridin l 1,8 lyl-2)- 6 l(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxyl-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5 H- dithiinnol 1,4 ll 2,3-cl pyrrole-oxyde-1, mélange de diastéréoisomères ois et trans fondant avec décomposition vers 255 O C. Les fractions 21 à 39 de la chromatographie ci-dessus sont réunies, évaporées sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa)à 40 O Le résidu est chromatographié sur 100 g de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue par un mélange de 1000 cm 3 de chloroforme et 800 cm 3 de méthanol en recueillant des fractions de 50 cm 3 On réunit les fractions 12 et 13, évapore le solvant sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2, 7 k Pa) à 40 O C et sèche le résidu sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure) à 6000 C On obtient ainsi 0,94 g de lchloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 l(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxy-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6, 7 5 H-dithiiro l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole oxyde-4 cis fondant avec décomposition vers 250 00. Les liqueurs-mères B sont concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 50 O C Le résidu est trituré dans 300 cm 3 d'oxyde de diéthyle La suspension obtenue est filtrée Le solide ainsi séparé par filtration est dissous dans cm 3 d'éthanol bouillant La solution est refroidie et les cristaux obtenus sont séparés par filtration Les liqueurs-mères sont concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 O et le résidu est chromatographié sur 300 g de gel de silice ( 0,04-0,06 mm) contenus dans une colonne de 6 cm de diamètre On élue par 12 litres de chloroforme contenant de 5 à 20 % de méthanol (en volume) en recueillant des fractions de 100 cm 3 Les fractions obtenues par élution avec le mélange chloroforme-méthanol 80-20 (en vol) sont réunies, concentrées à sec sous pression réduite ( 20 mm de mercure; 2,7 k Pa) à 40 O et le résidu est séché sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,27 k Pa) à 600 On obtient ainsi 1,1 g de (chloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 l(méthyl-4 pipé- razinyl-1) carbonyloxyl-5 oxo-7 tétrahydro-2,3,6,7 5 H-dithiimro l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole-oxyde-4 trans, fondant avec décomposition vers 235 e 0. EXEMPLE 2 - A une solution refroidie à -10 C de 19,12 g de (chloro-7 naphtyridin l 1, 8 l yl-2)-6 l(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxyl-5 oxo-7 tétrahydro-2,3, 6,7 5 H-dithiinnol 1,4 ll 2,3-cl pyrrole dans 250 cm 3 de dichlorométhane on ajoute une solution de 16,69 g d'acide chloro-3 perbenzoique à 80 % L'addition est effectuée goutte à goutte en 30 minutes de façon à maintenir la température entre -10 C et -5 O On agite encore pendant deux heures à cette température puis filtre en recueillant le filtrat dans 800 cm 3 d'oxyde de diéthyle Le précipité obtenu est séparé par filtration, lavé à l'oxyde de diéthyle et séché à l'air On reprend ce produit dans 700 cm 3 d'éthanol bouillant contenant 2 g de noir décolorant, filtre à chaud et refroidit à O O Les cristaux formés sont séparés par filtration, lavés avec 50 cm 3 d'éthanol et séchés sous pression réduite ( 0,2 mm de mercure; 0,027 k Pa) à 6000 On obtient ainsi 15 g de chloro-3 benzoate de Él(chloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 oxo7 tétrahydro-2,3,6,7 5 H-dithiinnol 1,4 ll 2,3-cl pyrrolyl-5 oxyde-1 l oxycarbonylt-4 méthyl-1 pipérazine-oxyde-1, mélange de diastéréoisomères cis et trans fondant avec décomposition vers * 190 0. Pour l'emploi médicinal, il est fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels pharmaceuti- quement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utili- sation. Comme exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités des sels d'acides minéraux (tels que les chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fuma- rates, maléates, tartrates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-0-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces acides. La présente invention concerne les médicaments consti- tués par les produits de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide-pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou en association avec tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiolo- giquement actif Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (notanrmment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon,cellulose, saccharose, lactose ou silice Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration paren- térale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un poly- éthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. En thérapeutique humaine, les produits selon l'inven- tion sont particulièrement utiles dans le traitement de certaines maladies se manifestant par des états anxieux ou épileptiformes. Les doses dépendant de l'effet recherché et de la durée du trai- tement; elles sont généralement comprises entre 0,2 et 50 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. -L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre des compositions selon l'invention. EXEMPLE - On prépare selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: -(ôhloro-7 naphtyridin l 1,8 l yl-2)-6 l(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyloxyl-5 oxo-7 tétrahydro- 2,3,6,7 5 H-dithiinno l 1,41 l 2,3-cl pyrrole- oxyde-1, mélange de diastéréoisomères cis et trans 10 mg amidon 60 mg lactose 50 mg st$arate de magnésium 2 mg R E V E N D I C A T I O N S _, 1 Un nouveau dérivé du dithiinno l 1,4 ll 2,3-cl pyrrole caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: )m P OCON"-\N-R " /vt Xo)n dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou bien un radical alcoyle contenant 1 à-4 atomes de carbone, alcoyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, cyano ou nitro, R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy) ou alcényle contenant 2 à 4 atomes de carbone, n, m et p représentent des nombres entiers égaux à 'O ou 1, étant entendu que m est égal à O lorsque p est égal à 1 et que m est égal à 1 lorsque p est égal O, ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 2 Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale: k X' N OCON/' -\N-R dans laquelle N, R et X ont les définitions correspondantes, puis isole le produit obtenu. 3 Un procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de tout agent d'oxydation connu pour oxyder un sulfure organique en sulfoxyde correspondant. 4 Un procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est choisi dans le groupe constitué par l'eau oxygénée, les périodates alcalins, les peroxyacides carbo- xyliques et utilise à raison d'environ un équivalent par mole de produit à oxyder. Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel N est égal à 1 et m, p, R et X sont définis comme dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on oxyde un produit de formule générale: o XN- 0 CON' N-R puis isole le produit attendu. 6 Un procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'oxydation est effectuée au moyen de tout agent d'oxydation connu pour oxyder un sulfure organique en sulfoxyde correspondant et une amine en N-oxyde correspondant. 7 Un procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que l'agent d'oxydation est choisi dans le groupe constitué par l'eau oxygénée et les peroxyacides carboxyliques et utilisé à raison d'au moins 2 équivalents par mole de produit à oxyder. 8 Un médicament caractérisé en ce qu'il contient un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement accep- tables.