Brevet FR2526792A1 — publié le 19831118

La présente invention concerne des dérivés d'alé- théine utiles pour le traitement des lésions hépatiques. La N-0-alanyl mercapto-2 éthylamine (appelée ci-après 3-aléthéine) est connue comme constituant de la pentéthéine et de la pentéthine Lorsqu'on administre à l'homme de la pantéthéine ou de la pantéthine, elles sont rapidement transformées en coenzyme-A qui joue un rôle important dans le métabolisme des lipides La P-aléthéine constitue la structure terminale du coenzyme-A, mais ses effets pharma- cologiques utiles étaient inconnus En ce qui concerne l'utilisation de la e-aléthéine, seul son emploi comme in- termédiaire pour la préparation de la pantéthéine ou de la pantéthine est connu (Journal of American Chemical So- ciety, 7, 1290 ( 1953), ibid 75, 1695 ( 1953), Journal of Chemical Society, 1952, 800) Après avoir examiné de façon précise les effets pharmacologiques de la 0-aléthéine, la demanderesse a découvert que la e-aléthéine elle-même pré- sente un excellent effet de suppression des lésions hépa- tiques La poursuite de l'étude des dérivés connus d'alé- théine a permis de découvrir que le dérivé N,S-diacétyl et le dérivé Nbenzyloxycarbonyl ont un effet supérieur sur les lésions hépatiques. D'autre part, des études complémentaires de la 0-alé- théine ont conduit à la préparation de nouveaux dérivés de la -aléthéine qui se sont révélés, à l'examen de leurs effets pharmacologiques, avoir également un effet supé- rieur sur les lésions hépatiques. L'invention concerne de nouveaux dérivés de P-aléthéi- ne de formule lIl et leurs sels: 3 o R -NHCH 2 CH 2 CONHCHCH S-R 3 lIl R dans laquelle R représente R 4 __ (CH 20)m CO-; R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy; R 3 représente un radical alcanoyle inférieur, (alkylamino inférieur)thiocarbonyle ou R 4 (CH 20)nCO-; 2 n R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et m et N qui sont identiques ou différents, représentent cha- cun O ou 1, ces définitions demeurant les mêmes ci-après. L'invention concerne également l'emploi comme agents de suppression des lésions hépatiques des composés de for- mule lIIl, R 5-NHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2 S-R 7 lII| R 1 dans laquelle R 5 représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle inférieur ou R 8 -' y-\(CH 20)-CO-1 R 6 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy; R 7 représente un atome d'hydrogène, un radical alcanoyle inférieur, (alkylamino inférieur)thiocarbonyle ou R 8-(CH 0)0 g R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et m et N qui sont identiques ou différents, représentent cha- cun O ou 1, ces définitions demeurant les mêmes ci-après. Dans les formules, un radical alkyle inférieur com- porte 1 à 6 atomes de carbone, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou hexyle, un radical alcoxy Inférieur com- porte 1 à 6 atomes de carbone, tel que les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy ou hexyloxy, et un radical alcanoyle infé- rieur comporte 2 à 6 atomes de carbone, tel que les radicaux acétyle, propionyle, pivaloyle ou hexanoyle - Dans les composés représentés par la formule r IIl, R 5 6 7 la 0-aléthéine (dans la formule R, R et R 7 représentent chacun un atome d'hydrogène), la N,S-diacétyl-3-aléthéine (dans la formule R 5 et R 7 représentent chacun un radical acétyle et R 6 représente un atome d'hydrogène) et la N-benzyloxycarbonyl-0-aléthéine (dans la formule R 5 repré- sente le radical benzyloxycarbonyle et R 6 et R 7 représen- tent chacun un atome d'hydrogène) sont des composés connus. Cependant leurs effets pharmacologiques utiles étaient inconnus Après avoir examiné de façon précise les effets pharmacologiques de dérivés de la P-aléthéine, la deman- deresse a découvert que non seulement les nouveaux dérivés de P-aléthéine (formule lIl) mais également les dérivés connus de 3-aléthéine présentent un excellent effet de suppression des lésions hépatiques. On peut préparer par exemple les nouveaux dérivés de 0-aléthéine représentés par la formule lIl, selon les procédés suivants. a) Réaction du composé de formule lIIIl avec le composé de formule lIVl ou ses dérivés actifs (anhydride d'aci- de, anhydride mixte, etc), R-NHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2 SH + R (C 2) cox -C Il R 2 lIIIl lIVl o R 9 représente un atome d'hydrogène ou R 4 (CH 20) CO-; X représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy; et p est m ou n, ces définitions demeurant les mêmes ci-après. b) Réaction du composé de formule lv I avec le composé de formule lVIl ou ses dérivés actifs (anhydride d'acide, anhydride mixte, etc), R 1-NHCH 2 CH CONCHCCH 2 SH+ R 3-X) lIl 2 2 12 R lVl lVIl c) Réaction du composé de formule VII avec le composé de formule VIII, R 1-NHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2-Y+ R 3-S-M i R lVIIl lV Iiii o Y représente un atome d'halogène; et M représente un atome de métal alcalin. Les dérivés connus de 3-aléthéine, c'est-à-dire la 0-aléthéine, la N,S-diacé-tyl-0-aléthéine et la N-bensyloxy- carbonyl-0-aléthéine ont été préparés comme décrit dans la littérature (Journal of American Chemical Society, 75, 1290 ( 1953) et Journal of Chemical Society, 1952, 800). Les composés de l'invention peuvent étre transformés en des sels acceptables en pharmacie, par exemple le sel de sodium, le sel de calcium, le sel d'aluminium, le sel d'ammonium, le sel de diéthylamine, le soel de triéthanol- aàine, le sel de l'acide chlorhydrique ou le sel de ltacide sulfurique. Dans le cas o il existe des atomes de carbone asymé- trique (par exemple dans la formule lIl loraque R repré- sente un radical carboxy), les composés de l'invention ont des stéréoisomères et ces isombres entrent dans le cadre de l'invention. L'étude pharmacologique suivante a prouvé que les dérivés de 0-aléthéine de l'invention ont un effet supé- rieur sur les lésions hépatiques. ETUDE PHARMACOLOGIQUE En général, on étudie l'effet d'un composé sur les lésions hépatiques par administration de ce composé & des animaux de laboratoire avant l'administration d'un composé provoquant des lésions hépatiques tel que le tétrachlorure de carbone, le thioacétamide, le bromobenzène, le para- cétamol, la D-galactosamine, etc On utilise couramment comme modèle les lésions hépatiques provoquées par le tétrachlorure de carbone (CC 14) On présume que le mécanis- me provoquant des lésions hépatiques est le suivant (Bio- chemical Pharmacology 21, 49 ( 1972), ibid, 25, 2163 ( 1976). Le clivage de la liaison carbone-chlore de CC 14 par le cytochrome p-450 dans le foie, produit le radical libre très toxique (C Ci 3) Le radical libre se fixe au radical thiol des protéines ou accélère la lipoperoxydation de la membrane cellulaire pour provoquer des lésions hépatiques. Dans l'invention, on a utilisé les activités des tran- saminases sériques (s-GOT et s-GPT) comme paramètres de l'effet des composés sur les lésions hépatiques provoquées par le CC 14. Méthode expérimentale. On a employé dans les expériences des rats Wistar miles ( 6 animaux par groupe) pesant environ 170-200 g à Jeun depuis 17 heures Les composées étudiés ont été admi- nistrés par voie orale à la dose de 300 mg/kg et 60 minutes après, du CC 14 a été administré par voie intrapéritonéale à la dose de 0,25 mg/kg ( 5 ml/kg sous forme d'une solution à 5 % (v/v) dans l'huile d'olive). Comme témoin, de l'huile d'olive seule a été adminis- trée par voie intrapéritonéale à la dose de 5 mg/kg Tous les animaux ont été tués 24 heures après l'administration de CC 14 et on a déterminé l'activité de la a-GOT et de la s-GPT. Les résultats des essais pharmacologiques figurent dans les tableaux I et II Comme le montrent ces tableaux, les composés de l'invention ont inhibé de façon notable l'élévation des activités de la a-GOT et de la s-GPT in- duites par le CC 14 par rapport au groupe témoin (Voir tableaux pages 14 & 15). TEST DE TOXICITE (Animaux) On place dans une pièce d'élévage à température et humidité constantes ( 23 + 1 C; 55 5 %) des souris mâles SPF de souche ddy (de 4 semaines, pesant 19-21 g) et on leur fournit librement de l'aliment en granules et de l'eau pendant une semaine On choisit pour l'essai les souris dont la croissance est normale. (Méthode d'administration). On met le composé étudié en suspension dans une sus- pension à 0,5 '% de gomme adragante et on administre par voie orale. (Résultats). Les DL 50 (mg/kg) des composée étudiés (composés ne 1 à 6) ont été supérieures à 1 000 mg/kg. On peut administrer les composés de l'invention par voie orale ou parentérale On ajuste la dose selon les sympt 8 mes, la forme d'administration, etc, mais générale- ment une dose journalière pour l'adulte eot de 10 à 3 000 mg, de préférence de 300 à 900 mg pour la voie orale. Les formes d'administration sont des comprim 4 s, des granules, des poudres, des capsules, etc On peut employer pour les compositions, des additifs habituels, tels qu'un liant (éthylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc), un diluant (lactose, cellulose cristalline, etc), un agent de désintégration (carboxyméthylcellulose calcique, etc), un lubrifiant (talc, silice colloïdale, etc), etc. Des exemples de compositions figurent ci-dessous, a) Comprimés composé ne 2 100 mg éthylcellulose 50 mg cellulose cristalline 80 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 ma 240 mg Total composé N 4 éthylcellulose cellulose cristalline carboxyméthylcellulose calcique stéarate de magnésium o Total 240 mg composé ne 6 100 mg éthylcellulose 50 mg cellulose cristalline 80 mg carboxyméthylcellulose calcique 7 mg stéarate de magnésium 3 mg Total 240 mg On peut traiter les laire courant et de plus comprimés par enrobage les enrober de sucre. b) Granules composé ne 6 polyvinylpyrrolidone lactose talc c) d) pellicu- mg mg 365 mg mg Total 500 mg Poudre composé ne 6 200 mg lactose 450 mg amidon 320 mg silice colloïdale 30 mg Total 1 000 mg Capsules composé ne 6 100 mg lactose 32 mg cellulose cristalline 56 mg silice colloïdale 2 mg Total 190 mg mg mg mg mg mg Exemple 1 Benzyloxycarbonylamino-3 N-(benzyloxycarbonylthio-2- éthyl)propionamide A une solution agitée de 9,0 g de chlorhydrate d'amino- 3 N-(mercapto-2 éthyl)propionamide dans 12,3 ml d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte, simultanément, en refroidissant par la glace, 16,7 g de chlorure de benzyloxycarbonyle et 24,6 ml dtune solution 4 N d'hydroxyde de sodium Après l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant par la glace et pendant 30 minutes à la température ordinaire. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acétate d'é- thyle et on lave la couche organique avec de l'acide chlor- hydrique, de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium On sèche la solution sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 15 g ( 74 %) du composé daésiré. p.f 121-122 e C (acétate d'éthyle) IR (K Br, cm-1) 3315, 3290, 1708, 1682, 1642, 1542, 1536, 1268, 1248, 1140, 742, 696 RNN (CDC 13, $) 2,14-2,53 ( 2 H, m, -NCH 2 CH 2 CO-), 2,81-3,16 ( 2 H, m, -NCH 2 CH 2 SCO), 3,44 ( 4 H, q, J-5,6 Hz, -NCH 2 CH 2 CO et -NCH 2 CH 2 SCO-), 5,04 et 5,17 ( 4 H, chacun un s, > c H 20 CONH et C-H 2 OCOS-), 5,33-5,83 ( 1 H, large, -CONH-), 6,13-6,56 ( 1 H, large, -CONH-), 7,27 et 7,30 ( 10 H, chacun un s, H aromatique) C Cm, Rf (a): 0,43 (a) gel de silice, benzène acétate dtéthyle - acide acétique ( 25: 25 1). Exemple 2 Benzoylamino-3 N-(benzoylthio-2 éthyl)propionamide. A une solution agitée de 5,0 g de chlorhydrate d'amino-3 N-(mercapto-2 éthyl)propionamide dans 6,8 ml d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium, on ajoute goutte à goutte, simultanément, en refroidissant par la glace, 7,6 g de, chlorure de benzoyle et 13,5 ml d'une solution 4 N d'hydroxyde de sodium et on traite comme indiqué dans l'exemple 1. On obtient 8,8 g ( 91 %) du composé désiré. p.f 154-1550 C (eau éthanol) IR (K Br, cm-') 3305, 1657, 164 o, 1632, 1538, 12 o 4, 915, 690 RM Nj (DNSO-d 6, 2,44 ( 2 H, t, J= 7,O Hz, -NCH 2 CH 2 CO-), 2,98-3,77 ( 6 H, m, -NON 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 S-) 7,27-8,01 ( 10 OH, m, H aromatique), 8,14 ( 1 H 1, t, Jw 5,O Hz, -CONH-), 8,41 ( 1 H, t, J= 69 O Hz, -CONH-) 13 CCM, Rf-(b): 0,53 (b) t gel de silice, acétate d'éthyle -chloroforme - acide acétique ( 7 z 5 z î). On prépare les composés suivants selon un procédé sem- blable à celui de l'exemple 2. (méthoxy-4 benzyloxycarbonylaminlo-3 N l(méthoxy-4 benzyloxycarbonylthio)2 éthyll propionamide Rendement 83 %. p.r i 42,5-i 44 oc (méthanol) -l IR (K Er, cm) 3345, 3300, 1700, 1682, 1644, 1539, 1527, 124 o, îî 46 RMN (CDC 139 S) 2,31 ( 2 H, t, J= 6,OH 1 z, -NHCH 2 C-H 2 -'2,95 ( 2 H, t, J= 6,0 H 1 z, NHCH 2 CH 2 SO,3,42 ( 4 H 1, m, -NHCH 2 CH 2 C O NCH 2 C-25-)p 3,75 ( 6 H, s, -OCH 3 x 2), 4,98 ( 2 H, a, C -n O H 2 O) 5,13 ( 2 H, s, CH 30 12 5, 25- 5,65 ( 11 H, large, -CONH-), 5,99-6,47 ( 1 H 1, large, -CONH-), 6,81 ( 4 H, do, J= 8,OH 1 z, CO x 2), 7,23 ( 4 ii, d, J= 8,OH 1 z, H - Cil O x 2) 3 4 H CCM, Rf 0,31 (a),,67 (b) (méthyl-4 benzyloxycarbonylamino)-3 N l(méthyl-4 benzyloxycarbonylthio)-2 éthyllpropionamide. Exemple 3 Benzyloxycarbonylamino-3 N-(benzoylthio-2 éthyl)pro- pionamide. À une solution de 10,0 g ( 0,03 mole) de benzyloxycar- bonylamino-3 N-(bromo-2 éthyl)propionamide dans 250 ml d'acétone, on ajoute 100 ml d'une solution de 5,35 g o 10 ( 0,03 mole) de thiobenzoate de potassium dans l'acétone. On agite le mélange pendant une heure et on sépare par filtration la matibre insoluble On concentre le filtrat sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme On lave la solution avec une solution dthydroxyde de sodium, de l'eau puis une solution saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On concentre la solution sous vide pour obtenir 7,9 g ( 68 %) du composé désiré. p.f 115118-C (acétate d'éthyle) IR (K Br, cm 1) 3320, 1688, 1658, 1648, 1544, 1268, 1202, 914, 693 RMN (CDCI 3, $) 2,36 ( 2 H, t, J-6,0 Hz, -NHCH 2 CH 2 CO-), 3,03-3,74 ( 6 H, n, -NHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 S-), 5,04 ( 2 H, s, -CH 2 5,74 ( 1 H, large, -CONH-), 6,09 og-6,67 (l H, large, -CONH-), HHI 7,28 ( 5 H, s, -CH 2: -H), 7,27-7,60 ( 3 H, m, -CO H H HH 7,91 ( 2 H, dd, J= 8,0, 2,0 Hz, -CO) CCM, Rf(a): 0,33. Exemple 4 N-(acétylthio-2 éthyl) benzyloxycarbonylamino-3 propionamide. A une solution agitée de 2 g de benzyloxycarbonyl- amino-3 N-(mercapto-2 éthyl)propionamide et 0,8 g de triéthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre, on a Joute goutte à goutte, en refroidissant par la glace, 0,6 g de chlorure d'acétyle Après l'addition on agite le mélange pendant 30 minutes en refroidissant par la glace et pendant encore 30 minutes à la température ordinaire. On filtre la solution et on concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans 30 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, de l'acide chlorhydrique normal puis une solu- tion saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 1,6 g ( 70 %) du composé désiré. p.f 83-108 *C (benzène cyclohexane) IR (K Br, cm-1) 3328, 3292, 1678, 1638, 1535, 1437, 1336, 1272, 1237, 1221, 1137, 1030, 730, 695, 625 RMN (CD C 13, 5) 2,28 ( 3 H, s, -SCO O CH 3), 2,34-2,68 ( 2 H, m, -NHCH 2 CH 2 CO-), 2,803,11 ( 2 H, m, -NHCH 2 CH 2 S-), 3,18-3,68 ( 4 H, m, -NHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 S-), 5,04 ( 2 H, s, -OCH 2 C 6 H 5), 5,28- ,84 ( 1 H, large, -CONH-), 6,09-6,51 ( 1 H, large, -CONH-), 7,24 5 H,, C 5) CCM, Rf a) S 0,27 Exemple 5 Benzyloxycarbonylamino-3 N-(propionylthio-2 éthyl) propionamide. En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4 le chlorure d'acétyle par 0,72 g de chlorure de propionyle, on obtient 1,9 g ( 79 % du composé désiré). P.f 77-1040 C (benzène cyclohexane) IR (K Br, em 1 J) 3328, 3288, 1678, 1638, 1536, 1437, 1337, 12,73, 1237, 1033, 944, 730, 693 RMN (CDC 13, &) 1,12 ( 3 H, t, J = 7,0 Hz, -SCOCH 2 CH 3) 2,34 ( 2 H, t, J =,OH, -HCH 2 H 2 C 0-), 2,53 ( 2 H, q, J m 7,0 Hz, -SCOCH 2 CH 3), 2,77-3,14 ( 2 H, m, -NHCH 2 CH 2 S-), 3,14-3,67 ( 4 H, m, -NHCH 2 C 2 CONHCH 2 CH 2 S-), 5,03 ( 2 H, a, -OCH 2 C 6 H,) 5,34-5,81 ( 1 H, large, -CONH-), 6,14-6,64 ( 1 H, large -CONH-), 7,26 ( 5 H, s, -C 6 H,) CCM, RF-(a) 0934 Exemple 6 Benzyloxycarbonylamino-3 N (pivaloyl thio-2 éthyl) propionamide. En remplaçant dans le mode opératoire de l'exemple 4 le chlorure d'acétyle par 0,94 g de chlorure de pivaloyle, on obtient 1,8 g ( 69 %) du composé désiré. P.f 87 880 C (éther éther isopropylique) i IR (K Blr, cm) 3328, 3292, 1685,'1638, 1542, 1452, 1437, 1361, 1337, 1263, 1242, loo 4, 947, 75 o, 697 RMN (CDCI 3 1,22 ( 9 H, s, -SCOC (CH 3)3), 2,33 ( 2 H, t, J 6,0 Hz, 2-5 -NHCH CH C-), 2,82-3,13 ( 2 H, m, -NHCH 2 CH 2 S-), 3,20- 3,67 ( 4 H, m, 7 NHCHI 2 CH 2 C O ONHCHC,-),o 4 ( 2 H, s, -OCH 2 Co H 5), 5,30-5,78 ( 1 H, large, -CONH-), 5,95-6,43 ( 1 H, large, -CONH-), 7,26 ( 5 H, s, -6 CCM, Rf (a) S 0,39 Exemple 7 Benzyloxycarbonylamino-3 N-(diéthylaminothiocarbonyl- thio-2 éthyl)propionamide. A une solution de 10 g de benzyloxycarbonylamuino-3 N-(bromo-2 éthyl) propionamide dans 250 ml d'acétone, on ajoute 6,8 g de diéthyldithiocarbamate de sodium trihydraté dans 150 ml d'acétone et on agite le mélange pendant 40 minutes à la température ordinaire On filtre le mélange réactionnel et on concentre le filtrat sous vide On dis- sout le résidu dans 150 ml d'acétate dtéthyle et on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique normal, de l'hydroxyde de sodium normal, de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium dans l'ordre indiqué On sè- che la solution dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 10,7 g ( 89 %) du composé désiré. p.f 90-93 e C (benzène hexane) IR (K Br, cm) 3325, 3296, 1685, 1635, 1537, 1488, 1413, 1267, 1240, 1201, 1143, 696 RMN (CDC 13, 6) 1,24 ( 6 H, t, J = 7,0 Hz, -N(CH 2 CH 3)2), 2,36 ( 2 H, t, J = 6,0 Hz, NHCH 2 CH 2 CO-), 3,17-4,20 ( 10 H, m, -NHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 S CSN(CH 2 CH 3)2), 5,04 ( 2 H, s, -OCH 2 C 6 H 5), ,30-5,75 ( 1 H, large, CONH-), 6,20-6,80 ( 1 H, large, -CONH-), 7,28 ( 5 H, s, -C 05) CCM, Rf-(a) S 0,40 TABLEAU I sérique ae-GO - unts Karmen/mi unités Karmen/m I composé N (% d'inhibition) (% d'inhibition) témoin 11 î 4601490 5100 405 composé ne 1 5250 13302590 731 ________ ________( 54%) ( 49% 6) composé ne 2 3550 1150 1720 613 ( 69 %) ( 66 %) composé ne 3 6150 2990 2440 960 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _( 4 * 6 %)( 52 % Chaque valeur représente une moyenne l'écart-type ( 6 animaux/groupe). Composé ne 1: N-(acétylthio-2 ethyl) (benzyloxycarbon-yl- amino) -3 propionamide l 8-acétyl N-benzyloxycarbonyl-0-a 14théin j Composé ne 2 benzyloxycarbonylaminc-3 N-(propionylthio-2 é thyl) propionamtide lN-benzyloxycarbonyl S-propi onyl-0-alith 4 in j Composé ne 3:benzoylamino-3 N-(bonzoylthio-X éthyl) propionamide t NS-dibenzoyl-f 3aléthéine TABLEAU Il Chaque valeur représente une moyenne l'écart-type ( 6 animaux/groupe). Composé ne 4 S chlorhydrate d'amino-3 N-(mercapto-2 éthyl) propi onamide lchlorhydrate de 13-aléthéine) Composé ne 5: benzyloxycarbonylamino-3 N(niercapto-2 éthyl) propi onamide IN-benzyloxycarbonyl-j 3-aléthéine Composé no 6: acétylamino-3 N-(acétylthio-2 éthyl)pro- pionamide lN,S-diacétyl-0-alé théinel transaminame a-GOT à-GPT éiqu unités Karmen/ml unit 6 S Karmen/ini composé n( d'inhibition) (% d'inhibition) I témoin 13950 4030 6400 2590 composé ne 4 4690 2490 1990 1010 ________ _______( 67 %) ( 69%) composé ne 5 445 o 4430 1900 +i 1640 ( 69 %) ( 71 %) composé ne 6 3370 1360 1730 800 ______ _____ _____( 76%) ( 73%) 20. REVENDICATIONS i Nouveaux composés et leurs sels, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule lI| Rl-NHCHC 2 CH 2 ONHCHCH 2 S-R 3 lIl R dans laquelle R 1 représente R 4 (CH 20)"- R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxyt R 3 représente un radical alcano le inférieur, (alkylamino inférieur)thiocarbonyle ou R (CH 2) CO-; R 4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et m et N qui sont semblables ou différentes, sont chacun égaux à O ou 1, les radicaux alkyles inférieurs et alcoxy inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone et les radicaux alcanoyles infé- rieurs ayant 2 à 6 atomes de carbone. 2 Composés selon la revendication 1 o R représente un atome d'hydrogène. 3 Composée selon la revendication 1, o R repré- sente un atome d'hydrogène. 4 Composés selon la revendication 1, o R 3 repr 4- sente un radical acétyle, propionyle ou benzoyle. Composé selon la revendication 1 qui est le ben- zoylamino-3 N-(benzoylthio-2 éthyl)propionamide. 6 Composé selon la revendication 1 qui est le N-(acétylthio-2 éthyl)benzyloxycarbonylamino-3 propionamide. 7 Composé selon la revendication 1 qui est le benzyloxycarbonylamino-3 N-(propionylthio-2 éthyl)propio- namide. 8 Médicaments caractérisés par le fait qu'ils con- tiennent une quantité suffisante pour le traitement des lésions hépatiques d'au moins un composé de formule lIIl R 5-NHCH 2 CH 2 CONHCHCH 2 S-R 7 lIIl R o R 5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alca- noyle inférieur ou R (CH 20)m CO- R représente un atome d'hydrogène ou un radical carboxy; R 7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle inférieur, (alkylamino inférieur)thiocarbonyle ou R 8 (CH 20)i -CO-; R 8 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur; et m et N qui sont semblables ou différents, sont égaux cha- cun à O ou 1, lesdits radicaux alkyles inférieurs et alcoxy inférieurs ayant 1 à 6 atomes de carbone et lesdits radicaux alcanoyles inférieurs ayant 2 à 6 atomes de carbone, et leurs sels. 9 Médicament selon la revendication 8 dans lequel le composé est le benzyloxycarbonylamino-3 N-(propionyl- thio-2 éthyl)propionamide. HMédicament selon la revendication 8, dans lequel le composé est le benzoylamino-3 N-(benzoylthio-2 éthyl) propionamide. 11 Médicament selon la revendication 8 dans lequel le composé est le N-(acétylthio-2 éthyl)benzyloxycarbonyl- amino-3 propionamide. 12 Médicament selon la revendication 8 dans lequel le composé est l'amino-3 N-(mercapto-2 éthyl)propionamide. 13 Médicament selon la revendication 8 dans lequel le composé est le benzoyloxycarbonylamino-3 N-(mercapto-2 éthyl)propionamide. 14 Médicament selon la revendication 8 dans lequel le composé est l'acétylamino-3 N-(acétylthio-2 éthyl)pro- pionamide.