Brevet FR2528836A1 — publié le 19831223

La présente invention concerne un procédé de prépa- ration d'hydroxy-4 quinoléines de formule générale: OH R (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 1 à 3 subs- tituants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halo- gêne, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle en position 2, 3, 5, 6, 7 ou 8 à partir des tétrahydro-1, 2,3,4 quinolinones-4 correspondantes de formule générale À OH I (II) H- dans laquelle R est défini comme précédemment. Les produits de formule générale (I) sont des inter- médiaires particulièrement intéressants pour la synthèse de pro- duits thérapeutiquement actifs, tels que la glafénine lester dihydroxypropylique de l'acide N-(chloro-7 quinolyl-4) anthrani- liquel ou la floctafénine lester dihydroxypropylique de l'acide N-(trifluorométhyl-8 quinolyl-4) anthranilique qui sont des anal- gésiques puissants, la chloroquine lchloro-7 (diéthylamino-4 méthyl-1 butylamino)-4 quinoléinel ou l'amodiaquine lchloro-7 (diéthylaminométhyl3 hydroxy-4 phénylamino)-4 quinoléinel qui présentent des propriétés antimalariques remarquables. Il est connu de préparer une hydroxy-4 quinoléine à partir de la quinolinone-4 correspondante soit par deshydrogénation catalytique en présence de palladium sur charbon lW S JOHNSON et B.G BUELL, J Amer Chem Soc, 74, 4513 ( 1952)l, soit par transfert d'hydrogène catalysé par le palladium sur charbon en présence d'acide maléique (brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 558 211). Cependant, lorsque l'on utilise une tétrahydro-1,2,3,4 quino- linone-4 de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'halogène, l'aromatisation s'accompagne d'une déhalogé- nation ce qui conduit à un mélange d'hydroxy-4 quinoléine halogénée et d'hydroxy-4 quinoléine. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que l'hydroxy-4 quinoléine de formule générale (I) peut être obtenue par oxydation en milieu basique de la tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 correspondante, sous pression,au moyen d'oxygène ou d'air en excès à une tempé- rature comprise entre 80 et 150 C. L'oxydation est réalisée en milieu basique constitué, de préférence, par une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que la soude Il est particulièrement avantageux d'utiliser de 0,5 à 3 moles d'hydroxyde alcalin par mole de tétrahydro- 1,2,3,4 quinolinone-4 mise en oeuvre Généralement, une augmen- tation de la concentration en hydroxyde alcalin se traduit par une augmentation de la vitesse de réaction. Pour que la réaction puisse être réalisée, il est nécessaire d'opérer sous une pression généralement comprise entre 2 et 15 bars, l'air ou l'oxygène étant injecté avec un débit convenable à travers le mélange réactionnel agité Généralement, une augmentation de pression se traduit par un accroissement de la vitesse de réaction. Pour des raisons de commodité, il est particulièrement intéressant d'opérer à une température comprise entre 90 et 100 e O, sous une pression comprise entre 5 et 10 bars et en utilisant de 1 à 2 moles de soude par mole de tétrahydro-1,2,3,4 quino- linone-4 mise en oeuvre Dans ces conditions la réaction est complète après 2 à 6 heures de chauffage. La mise en oeuvre du procédé selon l'invention sur une halogéno tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 permet d'obtenir l'halogéno-hydroxy-4 quinoléine correspondante pratiquement exempte d'hydroxy-4 quinoléine. 3. L'hydroxy-4 quinoléine de formule générale (I) obtenue selon le procédé de la présente invention peut être séparée du mélange réactionnel et purifiée par application des méthodes habituelles telles que la cristallisation ou la chromatographie. La tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 de formule générale (II) utilisée comme produit de départ peut avantageusement être préparée par cyclisation de l'acide anilino-3 propionique correspondant au moyen d'un mélange d'acide fluorhydrique et de trifluorure de bore. L'acide anilino-3 propionique peut être obtenu par action d'un excès d'une aniline convenablement substituée sur l'acide acrylique La réaction est effectuée généralement dans l'eau à une température comprise entre 70 et 100 C La durée de la réaction est comprise entre 1 et 4 heures. La chloro-7 hydroxy-4 quinoléine qui peut être obtenue selon le procédé de la présente invention peut être transformée en glafénine selon le procédé décrit dans le brevet français 2413 M après transformation en dichloro-4,7 quinoléine au moyen, par exemple, d'oxychlorure de phosphore. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise enpratique. EXEMPLE 1 - Dans un autoclave en acier de 400 cm 3, muni d'un agitateur à pales, d'un réfrigérant, d'une entrée et sortie de ,' gag, on charge: chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 18,15 g ( 100 m M) soude 8,0 g ( 200 m M) eau 200 g On chauffe le réacteur à 9000 La pression est fixée à 10 b Iars L'air à 21 % d'oxygène est injecté en excès dans la masse réactionnelle agitée avec un débit massique de 12 g/heure. Après 2 heures 30 de chauffage, le réacteur est refroidi à une température voisine de 200 C et la pression est ramenée à la pression atmosphérique. La masse réactionnelle est extraite avec du chlorure de méthylène La phase chlorométhylénique est évaporée à sec. On recueille 0,96 g d'un solide jaune clair contenant 98,2 % de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 ( 5,2 m M) par dosage en chromatographie en phase liquide. La phase aqueuse est ajustée à p H 6,0 par addition d'acide sulfurique N Le précipité blanc laiteux est filtré et séché On recueille 15,92 g d'un produit blanc crème qui contient 98,15 % (en poids) d'hydroxy-4 chloro-7 quinoléine par dosage en chromatographie en phase liquide soit 87,0 m M. Le filtrat est acidifié à p H 2,5 par addition d'acide sulfurique N, puis extrait avec du chlorure de méthylène La phase chlorométhylénique est évaporée à sec On recueille 1,15 g d'un pro- duit brun Par dosage en chromatographie en phase liquide ce produit contient 0,59 g ( 3,4 m M) d'hydroxy-4 chloro-7 quinoléine et 0,31 g ( 1,8 m M) d'acide amino-2 chloro-4 benzoique. Sur la phase aqueuse restante on dose, par argenti- métrie 2,9 m M d'ions chlorures. La chloro-7 hydroxy-4 quinoléine est obtenue avec: un taux de transformation de 94,8 % de la chloro-7 tétra- hydro-1,2,3,4 quinolinone-4 un rendement en hydroxy-4 chloro-7 quinoléine de 95,3 % par rapport à la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 transformée. EXEMPLES 2 à 9 - On opère comme dans l'exemple 1 en partant à chaque fois de 18,15 g ( 100 m M) de chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 en faisant varier les paramètres de la réaction Les résultats sont rassemblés dans le tableau I dans lequel: Q = chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 OCQ = hydroxy4 chloro-7 quinoléine OH/Q = rapport molaire entre la soude et la chloro-7 tétrahydro- 1,2,3,4 quinolinone-4 TT = taux de transformation de la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 RT = rendement par rapport à la chloro-7 tétrahydro-1,2,3,4 quinolinone-4 transformée. boo (boo) (b) (sexnoiq) (ex*q) ( 00) re-eq ainqla e Tdmexz %Ix em z lid) 0119 ad enb eplina b/Ho uo Toge Tcl -gdmej, q Tvaqxa Pq Td Tqpad q, lexqXE % O M Co cm Ln tu O do L 1 t z z a a (Nu 00 t) 2 t-et (Nu ?,g) 2 aitt o 6 o 6 o 6 o 6 o 6 Ot 1 O Lt ç.9 L t ç a t 196 t,6 t 6 t, ' o 6 Oot 1 Il et Z'96 t,6 1 q 9 Z/t iq Z/t q ?,/ t ti oz ti o?.q qa t/ 1 'q' OL 0 L 0 t 0 t OL OL 2 Olt -9 t 9 Ol t 2 z It 9 OL 2 Lit eç Kwm z 1 ) (KM L t ) 2 (Km Z 499) 2 (NM t, & te) 2 ( 14 M t, Lq 2 (Nu 9 4 M 2 (Km 06) 2 (mm 6 l'tg) 9 zig z 6 n O Il ç L 910 L '6 glgt Lltt z t, ç t 9 '9 L 9 I 6 t 196 9 'o L (MM (Km ( 14 M 9, ) Vç) 9 iz) 2 9 4 i 2 ç 6 t 2 t, 6 L 2 ? 60 2 tdo 9 t, à G (MM g -tz) (KM - Il 9) (MM Ot) (Nu t 1 Q (MM 9 t) (Km t'6 Z) (mm t, ) (mm a, t) R E V E N D I C A T I O N S 1 Procédé de préparation d'une hydroxy-4 quinoléine de formule générale: OH dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou 1 à 3 substi- tuants identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halo- gène, les radicaux alcoyles contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyles dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle en position 2, 3, 5, 6, 7 ou 8 caractérisé en ce que l'on oxyde une tétrahydro-1,2,3,4 quinoli- none-4 de formule générale: Il H dans laquelle R est défini comme précédemment, en milieu basique, sous pression, au moyen d'un excès d'oxygène ou d'air à une tempé- rature comprise entre 80 et 150 C. 2 Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le milieu basique est constitué d'une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin. 3 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'hydro- xyde alcalin est la soude. 4 Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que l'on utilise 0,5 à 3 moles d'hydroxyde alcalin par mole de tétrahydro- 1,2,3,4 quinolinone-4 mise en oeuvre. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on opère sous une pression de 2 à 15 bars.