Brevet FR2523962A1 — publié le 19830930

La présente invention a pour objet de nouveaux amides d'acides aldoniques, leur préparation et leur application. L'invention a plus précisément pour objet les nouveaux amides de formule générale I: HO - CH2 - (CHOH) CO - NH - R (I) dans laquelle m est un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et R est un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, contenant 6 à 18 atomes de carbone. L'invention s'étend également aux dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés ou polyglycérolés des composés de formule I. L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels m est égal à 4, 5 ou 6. Parmi les valeurs de R, on citera notamment les groupements heptyle, octyle, décyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle et octadécyle. Parmi les composés de formule I préférés, on mentionnera ceux pour lesquels R à 8 à 12 atomes de carbone. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I. Ce procédé est caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide aldonique de formule II: HO - CH2 - (CHOH)m- COOH (Il) éventuellement sous forme de lactone, avec un amine de formule RNH2. Ce procédé est mis en oeuvre en appliquant les méthodes connues de préparation des amides. En particulier, on peut procéder par activation du groupement carboxylique de l'acide de départ à l'aide d'un carbodiimide, par exemple le dicyclohexylcarbodiimide dans un solvant organique ou en présence de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy1,2-dihydroquinoline (EEDQ) en milieu hydroorganique. On peut opérer en présence d'hydroxybenzotriazole comme catalyseur. I1 est également possible d'activer le groupement carboxylique sous forme d'ester du paranitrophénol, de l'hydroxysuccinimide ou de tous autres esters actifs décrits dans la littérature et en particulier dans l'ouvrage de GROSS, E. et MEIENHOFFR, J., The peptides analysis synthesis and biology, I. Major methods of peptide bond formation, Academic Press, 1979. Par exemple, pour préparer les composés de formule I dérivés de l'acide gluconique, on peut faire réagir l'acide gluconique, sous forme d'un sel alcalin tel que le sel de sodium ou de potassium, avec l'amine RNH2 choisie, en solution dans le N-diméthylformamide en présence d'un équivalent de dicyclohexylcarbodiimide, d'un équivalent d'hydroxybenzotriazole et d'un équivalent d'acide paratoluènesulfonique. Les acides de formule II peuvent être préparés par oxydation des oses correspondants, par exemple par oxydation électrochimique, ou par toute autre méthode décrite dans la littérature pour obtenir un acide aldonique au départ d'un aldose ou d'un oligosaccharide. Les acides de formule II sont par exemple les acides glycopentoniques, glycohexoniques, glycoheptoniques et glycooctoniques tels que les acides gluconique, mannonique, galactonique, lyxoni.que, arabinonique, xylonique, ribonique, glucoheptonique ou glucooctonique. On obtient avec ces acides les composés de formule I pour lesquels le groupement HO-CH2-(CHOH)m-CO-représente le reste acyle correspondant. Parmi les amines utilises comme produits de départ, on citera la n-octylamine, la tertio-octylamine, la décylamine, la dodécylamine ou laurylamine, la tétradécylamine ou myristylamine, l'hexadécylamine ou palmitylamine et l'octadécylamine ou stéarylamine. Le procédé de préparation des dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés ou polyglycérolés des composés de formule I, qui fait également partie de l'invention, consiste à faire réagir un composé de formule I avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou le glycidol, en présence d'un catalyseur approprié, de façon connue en soi. Le catalyseur est généralement un catalyseur basique tel qu'un hydroxyde ou un alcoolate de métal alcalin. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule I ainsi que de leurs dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés ou polyglycérolés, comme agents tensioactifs. Ces tensio-actifs, de type non-ionique, présentent notamment les caractéristiques suivantes: - ils sont neutres et stables dans une large gamme de pH et de température; - ils résistent à l'oxydation par l'oxygène gazeux ou dissous; - ils sont transparents dans la lumière visible et ultraviolette proche; - ils possèdent une diffusibilité élevée, en particulier ils passent au travers des membranes de dialyse; - ils n'irritent pas la peau et les muqueuses; - ils sont peu moussants et rapidement biodégradables. Ces propriétés permettent notamment de les utiliser comme agents tensio-actifs ou détergents dans les domaines les plus divers: entretien ménager, entretien des automobiles, cosmétologie, ainsi que dans le domaine des sciences biologiques et microbiologiques où les composés de formule I peuvent être employés par exemple pour la lyse de membranes cellulaires ou de capsides virales, la solubilisation de protéines, etc... Ces dernières utilisations trouvent leur application notamment dans l'industrie pharmaceutique, par exemple pour la préparation de vaccins. L'invention a en particulier pour objet les composés de formule I décrits ci-après dans la partie expérimentale, ainsi que leurs dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés et polyglycérolés. Les composés de formule I sont de façon générale facilement solubles dans l'eau à l'exception des dérivés d'amines à longue channe dont la solubilisation est facilité par la présence de borate qui augmente considérablement leur solubilité. Les composés de formule I peuvent être utilisés avec profit à la place des détergents du type alkylphénoxypolyéthylèneglycols (type Triton X100, Nonidet NP40...) ou du type alkyloxypolyéthylèneglycols (type Brij 30, Brij 52 etc...). Les composés de formule I ne possèdent pas de fonction éther et sont de ce fait stables en présence de l'oxygène de l'air. Ils ne sont pas oxydés en peroxydes. En outre, les polyoloylaminoalkanes ne contenant pas de noyau aromatique sont parfaitement transparents dans le visible et dans la lumière ultraviolette jusqu'aux très courtes longueurs d'onde, inférieures à 250nm. L'invention a également pour objet de nouvelles compositions tensio-actives ou détergentes comprenant au moins un produit choisi parmi les composés de formule I et les dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés ou polyglycérolés des composés de formule I. Lorsque les compositions de l'invention sont des compositions tensio-actives ou détergentes, elles peuvent se présenter sous forme de produits solides tels que des poudres, ou sous forme de solution, notamment sous forme de solution aqueuse. Elles peuvent contenir en outre, dans une proportion de 0 à 90% en poids, un ou plusieurs adjuvants classiques tels que des borates. Les compositions tensio-actives ou détergentes peuvent également être des liquides ou des solutions aqueuses. Lorsqu'elles se présentent sous forme de solution aqueuses, ce sont soit des solutions concentrées à utiliser apres dilution, soit des solutions prêtes à l'emploi. Les compositions de l'invention contiennent généralement de 0,5 à 100% en poids de composés de formule I ou de leurs dérivés. Elles peuvent contenir en outre de 0 à 99,5% en poids-d'adjuvants, y compris l'eau. Si désiré, elles contiennent en outre un agent modificateur du pH permettant d'ajuster le pH a la valeur souhaitée, généralement entre 6 et 11. Les compositions de l'invention sont notamment des détergents ménagers tels que des poudres à laver le linge ou la vaisselle, des liquides ou solutions de nettoyage des vitres ou des sols, etc... Les compositions de l'invention peuvent également être des compositions cosmétiques. Ce sont par exemple des compositions cosmétiques détergentes (notamment poudres ou solutions de lavage pour la peau et en particulier pour les mains, shampooings), des compositions sous forme d'émulsions (notamment crèmes ou laits) et plus généralement toutes les compositions cosmétiques susceptibles de renfermer des tensio-actifs nonioniques. Les compositions de l'invention peuvent être également des compositions pharmaceutiques contenant au moins un principe actif et l'agent tensio-actif de la présente demande dont la présence favorise l'action du principe actif ou permet de le présenter sous une forme particulière (par exemple solution ou émulsion). Les compositions pharmaceutiques sont par exemple des pommades ou des onguents contenant lesdits tensio-actifs pour faciliter la solubilisation et la pénétration des principes actifs, ou des solutions d'antigènes membranaires ou de capsides virales, la présence des tensio-actifs de l'invention permettant a ces antigènes de rester en solution. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE 1 Préparation du gluconoylaminooctane. Formule I avec m=4 et R=n-octyle. La gluconolactone (35,6g; 0,2 mole) est dissoute dans 50ml de diméthylsulfoxyde anhydre a 500C. A cette solution, la noctylamine (25,8g; 0,2 mole) est ajoutée. La solution est maintenue à 65 C sous agitation. (La réaction exothermique assure l'élévation de la température). Des cristaux apparaissent après quelques minutes d'incubation. La suspension est refroidie à 20250C puis dispersée dans du dichlorométhane (250ml). Le détergent est lavé avec du dichlorométhane (250ml) puis essoré. Rendement : 60g (98%). EXEMPLE 2 Préparation du gluconoylaminoheptane. Formule I avec m=4 et R=n-heptyle. La gluconolactone (35,6g; 0,2 mole) est dissoute dans 50ml de diméthylsulfoxyde anhydre a 50pu. A cette solution, la nheptylamine (22,34g; 0,2 mole) est ajoutée. La solution est maintenue à 650C sous agitation. Des cristaux apparaissent après quelques minutes d'incubation. La suspension est refroidie 20250C puis dispersée dans du dichlorométhane (250ml). Le détergent est lavé avec du dichlorométhane (250ml) puis essoré. Rendement : 55,7g (95%). EXEMPLE 3 Préparation du gluçpnoylaminodécane. Formule I avec m=4 et R=n-décyle. Ce produit est préparé dans les mêmes conditions que celles décrites dans l'exemple 1. La gluconolactone (35,6g; 0,2 mole) dissoute dans 50ml de diméthylsulfoxyde à 500C est mélangée à la décylamine (31,4g; 0,2 mole). La réaction a lieu à 650C. Rendement : 64,3g (96%) EXEMPLE 4 Préparation du gluconoylaminododécane. Formule I avec m=4 et R=n-dodécyle. Ce produit est prépare dans les mêmes conditions que dans les exemples précédents. La gluconolactone (35,6g; 0,2 mole) dissoute dans 50ml de diméthylsulfoxyde à 500C est mélangée a la dodécylamine (37,1g; 0,2 mole) chauffée à 500C. La réaction a lieu à 65"C. Rendement : 70,5g (97%) EXEMPLE 5 De la même façon, on a préparé: - le gluconoylamlnooctadécane, composé de formule I, avec m=4 et R=-octadécyle1 au départ de la gluconolactone et de l'octadécylamine; - le glucoheptanoylaminodécane, composé de formule I, avec m=5 et R=n-décyle, au départ de la glucoheptonolactone et de la décylamine; - le glucooctanoylaminodécane, composé de formule I, avec m=6 et R=n-décyle, au départ de la glucooctonolactone et de la décylamine. PROPRIETES DES COMPOSES DE FORMULE I Produit de l'exemple 1 2 3 4 Masse moléculaire 307,35 293,31 335,40 363,46 Point de fusion 1590C 1590C 1590C 1580C Spectre Infrarouge 1645 1645 1645 1645 (en cm-1) 1530 1530 1530 1530 Résonance magnétique 7,6 7,6 7,6 7,6 (1H,NH) nucléaire (en ppm) 1,5 à 1,1 1,5 à 1,1 1,5 à 1,1 1,5 à 1,1 (CH2) (12H) (10H) (14H) (16H) 0,90 0,90 0,90 0,90 (CH3) Absorbance 250 a 700nm 0 0 0 0 213nm 220 220 220 220 Fluorescence 260 a 700nm 0 0 0 0 Solubilité dans l'eau (g/l) > 10 > 15 8 6 Solubilité dans une solution 0,05M de borate de sodium (g/l) > 25 > 33 > 16 > 14 EXEMPLES D'UTILISATION 1.Lyse de cellules animales a) Une suspension d'étythrocytes humains (groupe A+) (107/ml) dans un tampon phosphate de sodium (p : 0,15, pH 7,2) est lysée en moins de cinq minutes par addition d'un volume d'une solution à 2% de gluconoylaminooctane dans un tampon borate de sodium 0.05M, chlorure de sodium 0.10M, pH 8,5. Dans les mêmes conditions, les érythrocytes sont stables lorsque le tampon borate sans détergent est ajouté à la suspension dans le tampon phosphate. b) Un culot de dix millions d'érythrocytes humains (groupe A ) obtenu par centrifugation à 500g, (l-Omin.) est mis en suspension dans 2ml de gluconoylaminooctane dissous à la concentration de 2g/l dans un tampon borate de sodium 0,05M chlorure de sodium 0.1M, pH 8,5. En moins de cinq minutes à température ambiante, les érythrocytes sont lysés et l'on obtient une solution limpide de couleur rouge. 2. Dosage des anticorps fluorescents fixés sur des cellules animales Des anticorps de lapin dirigés contre des immunoglobulines de souris sont rendus fluorescents par réaction avec un dérivé activé de la fluorescéine, (isothiocyanate de fluorescéine ou dichlorotriazinylaminofluorescéine). Cinq millions de cellules de la rate de souris sont incubées dans du sérum physiologique (lml) contenant les anticorps fluorescents de lapin (60pu) pendant 1 heures à 250C. Les cellules de la rate sont isolées par centrifugation à 1000g pendant 10 minutes puis lavées dans un tampon phosphate isotonique.Le culot est mis en suspension dans îml de gluconoylaminooctane dissous à la concentration de 2g/l dans du borate de sodium 0,05M, chlorure de sodium 0,1M, pH 8,5, afin de lyser les cellules et de solubiliser les protéines membranaires. Après 30 min. à 250C la suspension est centrifugée et le surnageant est analysé en spectrofluorimétrie: longueur d'onde d'excitation: 495nm, longueur d'onde d'émission: 520nm. Toute la fluorescence fixée sur les cellules se retrouve dans le surnageant qui est limpide. Cette méthode permet de doser la quantité d'anticorps présents à la surface des lymphocytes B. 3. Dosage des glycoprotéines (ou de neoglycoprotéines) fluorescentes fixées sur des cellules humaines Des glycoprotéines (thyroglobuline) ou des néoglycopro- téines (sérum albumine substituée par réaction avec du glucosylphényl isothiocyanate) sont rendues fluorescentes par réaction avec un dérivé de la fluorescéine. Cinq millions de lymphocytes du sang humain (groupe A+) sont incubés en présence d'une glycoprotéine fluorescente 100g dans îml, pendant 1 heure a 250C. Les cellules sont lavées et mises en suspension dans un tampon contenant du gluconoylaminooctane, puis le surnageant est analysé par spectrofluorimétrie dans les mêmes conditions que celles décrites au ≈2.Tout le matériel fluorescent préalablement fixé sur les lymphocytes est dissous dans le surnageant qui est limpide. Cette méthode permet de doser la quantité de lectines membranaires présentes a la surface des lymphocytes humains. 4. Mise en évidence des lectines intracellulaires dans des cellules animales Des cellules myélomateuses de souris (SP2) sont fixées sur une lamelle recouverte par de la polylysine. Un lot de lamelles (A) est incubé dans une solution de borate de sodium 0,05M, chlorure de sodium 0,1M, pH 8,5 et un autre lot (B) est incubé dans le même tampon contenant du gluconoylaminooctane (20g/l). Les cellules sur les lamelles du lot (B) sont rendues fluorescentes après incubation avec des néoglycoprotéines fluorescentes contenant du B-galactose, alors que les cellules du lot (A) ne sont pas rendues fluorescentes dans les mêmes conditions. Cette méthode permet de mettre en évidence une lectine membranaire spécifique du galactose à l'intérieur des cellules myélomateuses de souris. 5. Dosage des glycoprotéines (néoglycoprotéines) fluorescentes fixées sur des cellules du carcinome pulmonaire de lewis (LLC) de souris Les cellules LLC possèdent une lectine membranaire spécifique du résidu a-D-glucose. Les cellules (106) sont incubées dans un premier temps en présence de serum albumine substituée par le fluorescéinylisothiocyanate (témoins): FTC-SAB ou en présence de sérum albumine substituée par le fluorescéinylisothiocyanate et l'a-glucopyranosyl phénylisothiocyanate Glc-FTC SAB. Après lh30 minutes d'incubation a 370C, l'excès de réactif est éliminé par centrifugation et les cellules sont lavées dans un tampon phosphate isotonique.Enfin les cellules sont lysées par une solution de détergent selon l'invention ou de triton X100. Les solutions obtenues sont utilisées pour déterminer la concentration de fluorescéine présente initialement dans les cellules, dans les conditions décrites dans l'application 1 cidessus. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: Détergent Concentration FTC-SAB FTC-Glc SAB du détergent pg/cellule pg/cellule Triton X100 1% 0,17 1,2 Produit de l'exemple 1 0,5% 0,1 1,7 Produit de l'exemple 2 0,58 0,056 0,7 Produit de l'exemple 3 0,5% 0,14 2,7 Produit de l'exemple 4 0,5% 0,14 3,4 NB: pg = picogramme = 10 12g. Les solutions de détergent contiennent du borate de sodium 0,05M, pH 8,5 afin d'assurer un pH permettant un rendement optimum de la fluorescence de la fluorescéine. Parmi les détergents utilisés, le produit de 1'exemple 4 permet de solubiliser une quantité maximale de composés fluorescents initialement fixés sur les cellules. La concentration optimale de ce détergent se situe aux environs de 0,5%. A 1% et à 0,1% les quantités de matériel fluorescent solubilisées sont respectivement 70% et 948 de celles obtenues en utilisant la concentration de 0,5%. 6. Utilisation du gluconoylaminooctane comme tensio-actif pour pare-brise d'automobile Le gluconoylaminooctane (lg) est dissous dans 1 litre d'eau contenant îg d'acide borique et amené a pH 8,5 par addition d'ammoniaque. Cette solution constitue un agent efficace pour le nettoyage de pare-brise. Il permet d'éliminer les traces laissées par les insectes, sans laisser de dépit favorisant la diffusion de la lumière. REVENDICATIONS 1. Nouveaux amides de formule générale I: HO - CH2 - (CHOH) - CO - NH - R (I) dans laquelle m est un nombre entier pouvant varier de 2 à 6 et R est un groupement alkyle, linéaire ou ramifié, contenant 6. à 18 atomes de carbone, ainsi que les dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés ou polyglycérolés des composés de formule I. 2. Nouveaux amides selon la revendication 1, carac térisés par le fait que le groupement HO-CH2-(CHOH)m-CO- représente, dans la formule I, le reste acyle de l'acide gluconique, mannonique, galactonique, lyxonique, arabinonique, xylonique, ribonique, glucoheptonique ou glucooctonique. 3. Nouveaux amides selon la revendication 1 ou 2, caractérises par le fait que m est égal à 4, 5 ou 6. 4. Nouveaux amides selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait que R est un groupement heptyle, décyle, dodécyle, tétradécyle, hexadécyle ou octadécyle. 5. Nouveaux amides selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait que R a 8 à 12 atomes de carbone. 6. Nouveaux amides selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont choisis parmi le gluconoylaminooctane, le gluconoylaminoheptane, le gluconoylaminodécane, le gluconoylaminododécane, le gluconoylaminooctadécane, le glucoheptonoylaminodécane et le glucooctanoylaminodécane, ainsi que les dérivés polyoxyéthylénés, polyoxypropylénés et polyglycérolés de ces composés. 7. Procédé de préparation d'un amide tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un acide aldonique de formule II: HO - CH2 - (CHOH) - COOH (Il) éventuellement sous forme de lactone, avec une amine de formule RNH2, puis que l'on fait réagir, si désiré, le produit de formule I obtenu avec l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou le glucidol, en présence d'un catalyseur. 8. Compositions, caractérisées par le fait qu'elles comprennent, comme agent tensio-actif ou détergent, au moins un produit choisi parmi les composés définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9. Compositions selon la revendication 8, caractérisées par le fait qu'elles constituent des compositions détergentes. 10. Compositions selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous forme de poudres. 11. Compositions selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisées par le fait qu'elles se présentent sous forme de liquides ou de solutions aqueuses. 12. Compositions selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisées par le fait qu'elles contiennent de 0,5 à 100% en poids de composés de formule I ou de leurs dérivés. 13. Compositions selon la revendication 8, caractérisées par le fait qu'elles constituent des compositions cosmétiques ou pharmaceutiques.