Brevet FR2527615A1 — publié le 19831202

La présente invention concerne la préparation du 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-la,25-dihydroxycho- lestérol. La vitamine D 3 est un agent bien connu inter- venant dans l'homéostase du calcium et du phosphore On sait que chez l'animal ou l'homme à l'état normal, ce composé stimule le transport intestinal du calcium. On sait aussi que pour être efficace, la vita- mine D 3 doit être convertie en ses formes hydroxylées. Par exemple, la vitamine est d'abord hydroxylée dans le foie en la 25hydroxy-vitamine D 3 et celle-ci est hydroxylée A son tour dans les reins en 1 C,25- dihydroxy-vitamine D 3 ou en 24,25-dihydroxy-vitamine D 3 La forme 1,c-hydroxylée de la vitamine est généra- lement considérée comme étant la forme physiologique- ment active ou hormonale de la vitamine et comme étant responsable des activités vitaminoides D, comme l'aug- mentation de l'absorption intestinale du calcium et du phosphate, la mobilisation des minéraux osseux et la rétention du calcium dans les reins. Depuis la découverte des métabolites biologi- quement actifs de la vitamine D, la préparation des analogues structuraux de ces métabolites a suscité beaucoup d'intérêt parce que ces composés peuvent cons- tituer d'utiles agents thérapeutiques pour les affec- tions résultant des troubles métaboliques du calcium. Différents composés vitaminoides D ont déjà été prépa- rés, notamment le dérivé 26,26,26,27,27,27-hexafluoré du l,25dihydroxyeholécalciférol, qui se caractérise par une activité vitaminoide D sensiblement supérieure a celle de la forme hormonale de la vitamine, ou 14,25- dihydroxycholécalciférol, dans son aptitude à simuler le transport du calcium dans l'intestin et mobiliser le calcium osseux et dans son activité antirachitique d'après le test linéaire chez le rat. La Demanderesse a découvert à présent un nou- veau procédé de préparation du 26,26,26,27,27,27-hexa- fluoro-lc,25-dihydroxycholestérol Ce composé se prête aisément à la conversion en 26,26,26,27,27,27-hexaflu- oro-l,25-dihydroxycholécalciférol qui est hautement actif. L'invention a pour objet un procédé de prépa- ration du 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-l(,25-dihydro- xydroxycholestérol, suivant lequel on fait réagir un dérivé arylsulfonylé de formule: alc 2 Si 05 O Ar alc 2 Si O o alc représente un radical alcoyle et Ar représente un radical aryle, avec l'hexafluoroacétone, on hydro- lyse le composé 25-hydroxy-26,26,26,27,27,27-hexaflu- oré résultant et on réduit le triol obtenu pour éli- miner le radical arylsulfonyle Le procédé complet exécuté à partir de l'acide cholénique disponible dans le commerce est illustré par le schéma suivant On convertit l'acide cholénique en l'ester ( 1) (l'il- lustration indique un ester méthylique, mais d'autres esters alcoyliques ou aryliques sont possibles), qu'on oxyde au moyen de dichloro dicyanobenzoquinone (DDQ) pour donner la triénone ( 2) Par réaction de la tri- énone ( 2) avec le peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin, on obtient le 1,2-époxyde ( 3) qu'on réduit, par exemple au moyen de lithium métallique et de chlo- 25276 15 rure d'ammonium dans le système ammoniac liquide-té- trahydrofuranne, pour obtenir le triol ( 4) avec un rendement de 65 % Après tritylation, puis acétylation et hydrolyse, on obtient le diacétate ( 5) avec un rendement de 72 % On convertit le 24-ol ( 5) en le bromure en passant par le 24-tosylate, puis en la phé- nylsulfone ( 7) (ou en une autre arylsulfone) Après conversion en le dérivé 1,3-ditriéthylsilylé ( 9) (ou autre dérivé ditrialcoylsilylé), on fait réagir la sulfone avec l'hexafluoroacétone pour obtenir l'hexa- fluorophénylsulfone ( 10) L'hydrolyse par H Cl con- duit au triol correspondant qu'on réduit ensuite, par exemple au moyen d'amalgame de sodium, pour obtenir l'hexafluoro-l,25-dihydroxycholestérol ( 11) avec un rendement de 72 %. L'invention a donc aussi pour objet les com- posés de formule RO o O R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, par exemple acétyle, ou alcoylsilyle, par exem- ple diéthylsilyle, et X représente un radical hydro- xyle, 0-acyle, par exemple acétoxy, 0-trityle, p- toluènesulfonyloxy, halogéno, par exemple bromo, ou phénylsulfonyle, de même que les composés de formule so 2 Ph CF 3 OH C% RO RO ou R est tel que défini di-dessus. ",.",roome ile HO HO r-00 ma COOM El X 0 O z 3 ACO Oh, >, Acû 1 e Ac O Ac O ) Ht O v Br A-Co o / /? A Io ? Ho l Fs 5; O C'F 3 1 o Il Le procédé de l'invention est décrit en détail ci-après avec référence au schéma précédent. La conversion de l'acide cholénique en l'ester ( 1) peut être effectuée aisément suivant des procédés connus. Ester méthylique d'acide 25,26,27-trinorcholesta- 1,4,6-triène-3-one-24-oique ( 2) On chauffe au reflux pendant 14 heures en atmosphère d'azote une solution de l'ester ( 1) ( 110 g, 0,28 mole) et de dichlorodicyanobenzoquinone ( 212 g, 3,3 équivalents) dans du dioxanne ( 850 ml) Après refroidissement, on sépare par filtration le précipité F 3 2527615 ' qu'on lave avec plusieurs aliquotes de CH 2 Cl 2 On éva- pore le f iltrat à siccité et on chromatographie le résidu sur de l'alumine ( 2 kg) Par élution au benzène- acétate d'éthyle ( 50:1), on obtient la triénone ( 2) ( 60 a, 55 %) P F 134-136 o (méthanol); (" 30 = 42, 5 (C= 1, CHC 13); UV (Et OH 1), >\ max 299 ( 13 000), 258 ( F_ 9 200); 223 nm (E 12 000); IR (CHC 13), 1730, 1655 cnr 11; 1 H-RMN, S 0,80 ( 3 H, s, 18-H 3), 0,93 ( 3 H, d,J= 6 Hz, 21-H 3), 1,2 ( 3 H, s, 19-H 3, 3,68 ( 3 H, s, -CO 2 Me), 5,90- 6,30 ( 4 H, m, 2-,4-,6 et 7-H), 7,05 ( 1 Hi, d, J=l O Hz, 1-H), Trouvé: M+ , 382,2494, calculé pour C 25 H 3403 M, 382,2505). Ester méthylique d' acide 25, 26, 27-trinor-lc, 2,4-poxy- cholesta-4, 6-diàne-3-one-24-oique ( 3) On ajoute une solution de la triénone ( 2) ( 30 cq, 0,0785 mole) dans du méthanol ( 550 ml) à un mélange de Na OH à 5 % dans Me OH ( 15 ml) et de 30 % de H 202 ( 42 ml) on laisse reposer le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures et on l'ex- trait à% l'acétate d'éthyle, puis on lave l'extrait à la saumure, on le sèche sur Na 2 SO 4 et on l'évapore Par chromatographie sur gel de silice ( 40 g) et élution avec du benzène-acétate d'éthyle ( 100:1), on obtient l'époxyde ( 3) ( 24,8 g, 80 %) P F 166-168 o (mé 6thanol); ú 4 2 =+ 187,3 (C= 1, CHC 13); UV (Et OH), ?\ max 299 nm ( F 22 000), IR (CHC 13), 1730, 1660 cm-1; 1 HRMIN, G 0,78 ( 3 H, s, 18-H), 0,95 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 21-H 3), 1,18 ( 3 H, s, 19-H 3), 3,42 ( 1 H, dd, J= 4 et 1,5 Hz, 1-H), 3,58 ( 1 H, d, J= 4 Hz; 2/-H), ( 3 H, s, -CO 2 Me), 5,61 ( 1 H, d, J= 1,5 Hz, 4-H), 6,04 ( 2 H, sl, 6 et 7-H), Trouvé: C, 75,27, H, 8,61, calculé pour C 25 H 3403 C, 75,34; H, 8,60). ,26,27-Trinorcholest-5-ène- 11, 3, 24-triol ( 4) On muni un ballon à quatre cols d'un agitateur mécanique étanche, d'une ampoule comptegouttes, d'un doigt réfrigérant rempli de neige carbonique et d'une admission raccordée à une source d'ammoniac anhydre On fait passer de l'azote dans le système, puis on con- dense de l'ammoniac anhydre ( 1 000 ml) dans le ballon au moyen d'un bain réfrigérant (neige carbonique- méthanol) On coupe du fil de lithium ( 30,5 a) en petits morceaux qu'on ajoute en 30 minutes Après 1 heure d'agitation, on ajoute goutte à goutte en 1,5 heure l'épxoxyde ( 3) ( 21,7 g, 0,054 mole) dans du têtrahydrofuranne sec ( 1 000 ml) On ajoute ensuite du NH 4 Cl anhydre ( 350 g) en 2 heures au cours desquelles le mélange devient blanc et pâteux On retire le bain réfrigérant et on entraîne la majeure partie de l'ammo- niac dans un courant d'azote On ajoute prudemment de l'eau et on extrait le mélange A l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'acide chlorhydrique dilué, au bicar- bonate de sodium saturé et à la saumure, on le sèche sur du Na 2 SO 4 et on l'évapore à siccité Par chromato- graphie sur gel de silice ( 350 g) et élution au ben- zène-acétone ( 3:1), on obtient le procuit ( 13,9 g, %) P F 210-211 (méthanol-acétone); l 26 =-17,4 (C,1, méthanol); IR (K Br) 3 400 cme-; 1 H-RMN, (py-d 5 CDC 13, 1:1)6 0,67 ( 3 H, s, 18-H 3), 1,02 ( 3 H, s, 21- H 3), 3,69 ( 2 H, m, 24-H 2) 3,95 ( 1 H, m, 1 i-H), 4,40 ( 1 H, s, -H), 5,50 ( 1 H, m, 6- H); (Trouvé: M+ 376,2956, calculé pour C 24 H 3003 M, 376,2974). 2527615 ' g 1,3-Diacétate du 25,26,27-trinorcholest-5-ène-1 l,31- 24-triol ( 5) On agite à la température ambiante jusqu'au lendemain une solution du triol ( 4) ( 1 g) et de chlo- rure de triéthyle ( 2,2 a) dans de la pyridine ( 10 ml). On ajoute au mélange de réaction de l'anhydride acéti- que ( 2 ml) et une quantité catalytique de diméthylami- nopyridine, puis on agite le mélange à 40 pendant 4 heures En poursuivant les opérations de la façon habituelle, on obtient le tritylate de lq,3 P- diacétoxychol-5-ène-24-yle (A l'aide d'autres aaents d'acylation, à savoir les anhydrides d'acides ou chlo- rures d'acyle appropriés (comme le chlorure de ben- zoyle, l'anhydride propionique etc) et suivant les techniques habituelles, on peut obtenir aisément les composés 1,3-diacylés correspondant au composé ( 5), mais dont le radical acyle est, par exemple, un radical benzoyle ou propionyle) On fait réagir l'éther trity- lique brut avec du dioxanne aqueux ( 50 ml) contenant une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique a -100 pendant 3 heures Après les opérations habitu- elles avec extraction à l'acétate d'éthyle, on chroma- tographie le produit brut sur du gel de silice ( 50 g). La fraction éluée au benzène-acétate d'éthyle ( 10:1) donne le diacétate recherché ( 5) ( 880 mg) qui est une poudre amorphe; Ad 26 =-16,4 * (C 1, 05); RMN, 6 0,68 ( 3 H, s, 13-Me), 0,92 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 20-Me), 1,10 ( 3 H, s, 10-Me), 2,06 ( 6 H, chacun s, acétyle) 3,59 ( 2 H, t, J= 6 Hz, 24H 2), 4,90 ( 1 H, m, 3 U-H), 5,04 ( 1 H, m, -H), 5,51 ( 1 H, m, 6 H); IR > max (CHC 13) 3450, 1730 et 1250 cm-1; (Trouvé: M+ -2 Ac OH, 340,2765, calculé pour C 24 H 360 M, 340,2765). Par réaction du 1,3-diacétate ( 5) avec l'anhy- dride acétique/pyridine, on obtient le dérivé 1,3,25- triacétoxylé correspondant On peut obtenir aisément d'autres acylates en C 24 (par exemple des propionates, benzoates, etc) par réation du composé ( 5) avec l'an- hydride d'acide ou chlorure d'acide approprie dans les conditions habituelles. Diacétate du 25,26,27-trinorcholest-24-bromo-5-ène- 1,3 p-diol ( 6) On ajoute du chlorure de tosyle ( 96,8 mg) à O à une solution du composé ( 5) ( 177 mg) dans la pyridine ( 3 ml) et on agite le mélange à O O jusqu'au lendemain. On ajoute quelques morceaux de glace et on agite l'en- semble pendant 1 heure Les opérations habituelles, avec extraction à l'acétate d'éthyle, donnent le tosy- late sous forme d'une huile incolore ( 149 mg) On ajoute du Li Br ( 42,2 mg) à une solution du tosylate ( 149 mg) dans du diméthylformamide ( 5 ml) et on chauffe le mélange au reflux en atmosphère d'argon pendant 2 heures On refroidit le mélanqe de réaction, on y ajoute de l'eau et de l'acétate d'éthyle, puis on lave la phase organique successivement avec du HC 1 2 N, du Na HCO 3 dilué et du Na Cl saturé, après quoi on la sèche (Mg SO 4)o On soumet le résidu que donne l'évaporation du solvant a la purification par chromatogaphie sur une colonne de gel de silice ( 4 g) Par élution au benzène, on obtient le bromure ( 6) ( 107 mg), P F 127-129 (hexane); rl D = -16,9 (C 1,00). ,26,27-Trinor-1,3,diacétoxycholest-5-ène-24-yl- phénylsulfone ( 7) On ajoute du benzénesulfinate de sodium ( 260 mg) à une solution du bromure ( 6) ( 164 mg) dans du diméthylformamide ( 8 mi) et on agite la suspension à -80 pendant 4 heures On refroidit le mélange de réaction et on l'extrait à l'éther On lave la phase organique au HC 1 2 N, au Na HCO 3 dilué et à la saumure, puis on la sèche sur Mg SO 4 On chromatoqraphie sur qel de silice ( 20 g) le résidu que donne l'évaporation du solvant Par élution au benzène, on obtient la sulfone ( 7) ( 169 mg) sous la forme d'une poudre amorphe 2 D = -16,9 o (C 0,66); RMN, S 0,64 ( 3 H, s, 13-Me), 0,R 6 ( 3 H, d, J= 6 Hz, 20-Me), 1,08 ( 3 H, s, 10-Me), 2,02, 2,05 ( 6 H, chacun s, acé- tyle), 3,04 ( 2 H, t, J= 7 Hz, 24-H 2), 4,91 ( 1 H, m, 34-H), ,04 ( 1 H, m, I-H), 5,50 ( 1 H, m, 6 H), 7,50-( 5 H, Ar-). ,26,27-Trinorcholest-1 l, 3 -diol-5-énylphénylsulfone ( 8) On agite à la température ambiante pendant 18 heures une solution du diacétate ( 7) ( 42,8 mg) dans du KOH à 5 % dans le méthanol( 3 ml) et du tétrahydrofu- ranne ( 2 ml) Après les opérations habituelles, on purifie le produit sur une colonne de gel de silice ( 8 g) Par élution à l'hexane-acetate d'éthyle ( 1:1), on obtient le diol recherché ( 8) ( 31,2 mg), P F, 110- 111 (CH 2 C 12-hexane) ,26,27-Trinor-lq, 3 j-bistriéthylsiloxycholestéryl- phénylsulfone ( 9) Après réaction de 75 mg ( 0,150 millimoles) du composé ( 8) avec du chlorure de triéthylsilyle ( 0,3 ml) et de la triéthylamine ( 0,5 ml) dans de la pyridine ( 3 ml) à la température ambiante pendant 15 heures, on verse le mélange de réaction dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'éther On lave la couche organique suc- cessivement avec du HC 1 0,5 N et de la saumure, puis on la sèche du Mg SO 4 On chromatogaphie les extraits sur une colonne (Si O 2) pour obtenir 61,8 mg ( 0,85 milli- moles, 57 %) du composé ( 9) qui est une huile; SM m/e 728, 596 (M+ -HO Si Et 3), 567, 464, 301; RMN, 6 (CDC 13) 0,44-0,70 ( 15 H, m, C-18 et Si CH 2 CH 3), 3,07 ( 2 H,t, J= 7 Hz, C-24), 3,83 ( 1 H, m, C-1), 4,00 ( 1 H, m, C-3), 5,50 ( 1 H, m, C-6), 7,50-7,80 ( 3 H, m), 7,95- 8,10 ( 2 H, m). il Ether 1,3-ditriéthylsilylique de 1,25-dihydroxy- 26,26,26,27,27,27-hexafluorocholestéryl-24-phénylsul- fone ( 10) On ajoute du n-butyllithium ( 1,90 millimole) à -78 en atmosphère d'argon à une solution de diisopro- pylamine ( 0,28 ml, 2,00 millimoles) dans du tétrahydro- furanne ( 2 ml) et on agite la solution résultante pen- dant 5 minutes On ajoute à cette solution de diisopro- pylamidure de lithium du composé ( 9) ( 58 mg, 0,80 mil- limole) dans du tétrahydrofuranne ( 3 ml) et on agite le mélange de réaction à O pendant 20 minutes On refroi- dit le mélange à -78 " (bain d'acétone et de neige car- bonique) et on y admet pendant 3 minutes à cette même température un excès d'hexafluoroacétone gazeuse On arrête la réaction par addition d'une solution de NH 4 C 1 et on extrait le mélange de réaction à l'éther On lave la couche organique à la saumure, on la sèche sur du Mg SO 4 et on la purifie par chromatographie sur gel de silice La fraction éluée au benzène donne 53 mg ( 74 %) du produit d'adition ( 10) sous forme d'un mélange sté- réoisomère; RMN,6 (CDC 13), 3,53 ( 1 H, m, C-24), 3,81 ( 1 H, m, C-1), 3,98 ( 1 H, m, C-3), 5,47 ( 1 H, m, C-6), 6,80 ( 1 H, 1, 25- OH), 7,67-7,87 ( 3 H, m), 8,00-8,13 ( 2 H, m); 19 F-RMN (CDC 13) 6 + 7,8 et + 1,08 ppm. 1 l, 25-Dihydroxy-26,26,26,27,27,27-hexafluorocho lestérol ( 11) On agite pendant 1 heure à la température ambiante une solution de 45 mg du composé ( 10) dans un mélange de diméthoxyéthane ( 1 ml), de méthanol ( 1 ml) et de HC 1 1 N ( 1 ml) On dilue le mélange de réaction à la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle Après concentration sous vide des extraits organiques, on chromatographie le résidu sur du gel de silice (chlo- rure de méthylène-acétate d'éthyle 2:3 v/v) pour obte- nir 34,0 mg ( 100 %) du triol; RMN, 6 (CDC 13) 0,60 (s, C-18), 0,77 (d, J= 6 Hz, C-21), 1,00 (s, C-19), 1,70 ( 1-OH et 3-OH), 3,50 ( 1 H, m, C- 24), 3,83 ( 1 H, m, C-1), 4,00 ( 1 H, m, C-3), 5,60 ( 1 H, m, C-6), 6,77 ( 1 H, 1, 25-OH), 7,43-7,87 ( 3 H, m), 8,00-8,10 ( 2 H, m); 19 F-RMN (CDC 13), 6 + 7,7 et + 10,8 ppm. (Si on le désire, -on peut acyler le 1,3-triol en dérivé 1,3-di-O-acylé ou 1,3,25-tri-O-acylé, par exemple acé- tylé ou benzoylé, à l'aide de réactifs d'acylation classiques, comme des anhydrides d'acides ou chlorures d'acyle dans les conditions connues du spécialiste) On ajoute 800 mg d'un amalgame à 5 % de sodium à un mélange de 31 mg du triol et de 50 mg de Na 2 HPO 4 dans du têtra- hydrofuranne ( 2 ml) et de l'éthanol ( 2 ml) et on agite le tout pendant 45 minutes à la température ambiante. On y ajoute un supplément de 300 mg d'amalgame à 5 % de sodium et on agite le mélange de réaction pendant 1,5 heure à la température ambiante On dilue le mélange de réaction à la saumure et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On chromatographie les extraits sur du gel de silice (chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 1:2) pour obtenir 17,6 mg ( 72 %) de l'hexaflu- orure ( 11) recherché; P F 201-202 (CHC 13) Les don- nées spectroscopiques (RMN et spectre de masse) du composé ( 11) sont identiques à celles d'un échantillon authentique. Le 26,26,26,27,27,27-hexafluoro- 11,25-dihy- droxycholestérol peut être converti en 26,26,26,27,- 27,27-hexafluoro-1 l,25-dihydroxycholécalciférol de la façon décrite dans le brevet anglais n 2 102 806. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation du 26,26,26,27,- 27,27-hexafluoro-l ,25-dihydroxycholestérol, caractérisé en ce qu'on fait réagir un dérivé arylsulfonylé de formule: alc 2 Si O 1 SO 2 Ar al c 2 Si O o alc représente un radical alcoyle et Ar représente un radical aryle, avec l'hexafluoroacétone, on hydrolyse le composé 25-hydroxy-26,26,26,27, 27,27-hexafluoré obtenu et on réduit le triol résultant pour éliminer le radical arylsulfonyle. 2 Procédé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que Ar représente un radical phényle et alc représente un radical alcoyle. 3 Procédé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on exécute la réduction au moyen d'amalgame de sodium. 4 Procédé suivant l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisé en ce qu'on obtient le dérivé arylsulfonylé en soumettant à la silylation le composé hydroxylé de formule: SO 2 Ar OH HO Procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce qu'on execute la silylation au moyen de chlorure de triéthylsilyle et de triéthylamine. 6 Procédé suivant la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce qu'on obtient le composé hydroxylé par réaction du bromure de formule: Br Ac O II Ac O avec un arylsulfonylsodium et par hydrolyse du dérivé diacyloxyarylsulfonylé résultant. 7 Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce qu'on obtient le bromure par acylation du triol de formule: OH OH I 1 a HO et par bromation du lc tosylation du radical 24-OH. 8 Procédé suivant la revendication 7, carac- térisé en ce qu'on obtient le triol par réduction de l'époxyde de formule: COOR o o R représente un radical alcoyle ou aryle. 9 Procédé suivant la revendication 8, carac- térisé en ce qu'on obtient l'époxyde par réaction de la triénone de formule: COOR o O avec le péroxyde d'hydrogène en milieu alcalin. Procédé suivant la revendication 9, carac- térisé en ce qu'on obtient la triénone par oxydation d'un ester de formule: COOR HO 11 Composé de formule: x. RO o R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alcoylsilyle et X représente un radical hydroxyle, 0-acyle, 0-trityle, p-toluènesulfonyloxy, halogéno ou phénylsulfonyle. 12 Composé suivant la revendication 11, dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et X représente un radical hydroxyle. 13 Composé suivant la revendication 11, dans la formule duquel R représente un radical acétyle et X représente le brome ou le radical phénylsulfonyle. 14 Composé suivant la revendication 11, dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène ou un radical diéthylsilyle et X représente un radical phénylsulfonyle. 15 L'ester méthylique de l'acide 25,26,27- trinor-l,2, -époxy-cholesta-4,6-diène-3-one-24-oïque. 16 Composé de formule: 502 Ph CF 3 OH CF 3 o R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou alcoylsilyle. 17 Composé suivant la revendication 16, dans la formule duquel R représente un atome d'hydrogène ou un radical diéthylsilyle. RO RO