Brevet FR2534907A1 — publié le 19840427

2534907- L'invention concerne de nouveaux complexes diamioe platine' et une composition pharmaceutique utilisant ce complexe diamine* platine pour le traitement du cancer, par exemple des grosseurs malignes et des tumeurs malignes, ainsi qu'une composition fa- connée obtenue grâce à ce procédé. De tels complexes diamine platine sont connus d'après l'article de A P Zipp et S G Zlpp, J Chem Ed, 54 ( 12), (i 97 î) page 7 j 9 qui décrit l'application de cis-diaminodichlorure-de platine (PDD) pour ie traitement du cancer Il y est mentionné que les composés de platine offrent un large speccre d activité comme agents antitumoraux mais qu'ils présentent également de sérieux inconvénients, notamment a'tre toxiques vis à vis des reins Comme méthode de neutralisation de la toxicité vis à vis des reins, on utilise souvent un cis-diaminodichlorure de platine en association avec une autre substance ou on l'admi- nistre avec de grandes quantités de liquide ou bien on fait appel à d'autres techniques pour assurer une irrigation correcte des reins Un certain nombre d'autres complexes amine platine sont connus, notamment des composés répondant a la formule 2 2 u de la feuille de formules. Wadley Medical Builetin, vol 7, N O 1, p 114-134 divulgue un grand nombre ae complexes diamine platine, notamment le cis-diaiminodichlorure de platine, pour le traitement du cancer. Là aussi, la toxlcite vis a vis des reins est signalée comme l'inconvénient le plus important de ces composés. Chem and Eng News du 6 juin 1977, p 29-30 décrit égale- ment le cis-diaminochlorure de platine et son application pour le traitement du cancer La toxicité vis à vis des reins est également mentionnée comme l'inconvenlent le plus important de ces composés. Dans un article paru dans Canzer Chemotherapy Reports patic I, vol 39, n' 3, mai/juin 1975, p 629-641, on signale également la toxicité vis à vis des reins du cis-diaminodichlo- rure de platine II En raison de la toxicité du PDD vis à vis des reins et de sa faible indication thérapeutique, on a cher- ché d'autres complexes de platine pour le traitement du cancer. A cet effet, des combinaisons de cis-diaminodichlorure de pla- tine(II) avec d'autres agents chimiothérapeutiques ont été examinées; de nouveaux complexes de platine ont également été essayés mais se sont révélés être toxiques On a constaté par exemple que, bien que le cisdichloro-biscyclopentylamine platine(II) ne soit que légèrement toxique vis à vis des reins, il est toxique vis à vis de la rate Les "bleus de platine" ainsi dénommés, un mélange de différentes quantités de cinq ou davantage des constituants inséparables, ont également été décrits à propos du traitement du cancer. Les demandes de brevet hollandais 73 04880; 73 04881; 73 04882 et 77 03752 décrivent un grand nombre de complexes diamine-platine, notamment le composé répondant à la formule 2 de la feuille de formules Dans tous ces composés dotés d'un noyau, les atomes d'azote sont directement fixés sur le noyau. Les composés des trois premières demandes hollandaises ont été comparés au cis-diamino dichlorure de platine et il s'est trouvé qu'ils produisaient de meilleurs effets Aucune des demandes de brevet ne signale quoi que ce soit à propos de la toxicité vis à vis des reins. Dans la demande de brevet hollandais 79004740 sont décrits des complexes diamine platine qui sont caractérisés par la formule 1 de la feuille de formules, dans laquelle R et R 2 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, cycloalcoyle, aryle ou aralcoyle subs- titué o non substitué, tandis que R et R 2 peuvent être en- semble un groupe cycloalcoyle substitué ou non substitué, R 3 et R 4 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- gène ou un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle substitué ou non substitué et X est un groupe anionique. On a trouvé à présent de nouveaux complexes diamine pla- tine qui sont caractérisés par la formule 1 de la feuille de formules, dans laquelle R 1 et R 2 sont tous les deux un groupe éthyle ou, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe cyclo- hexyle, R 3 et R 4 sont tous les deux un atome d'hydrogène et X est un groupe malonate, un groupe éthyl malonate, un groupe hydro- xymalonate, un groupe carboxyphtalate, un groupe bis-chloro- acétate, un groupe cyclobutane-l,l-dicarboxylate, un groupe dinitrate, un groupe oxalate ou un sel de sodium de l'un de ces groupes. L'invention concerne en outre un procédé pour la prépa- ration de ces composés d'une manière connue en soi, un procédé pour la préparation d'une composition médicale dans laquelle ces composés sont utilisés en tant que substance active, ainsi que la composition médicale façonnée ainsi obtenue. Un programme de recherche approfondi réalisé par le Na- tional Cancer Institute, Bethesda, U S A et par l'Organisa- tion Européenne pour la Recherche sur 11 Traitement du Cancer, Bruxelles, Belgique, a montré que les compositions conformes à cette invention manifestent une activité thérapeutique éle- vée contre le cancer par opposition aux complexes de platine connus jusqu'ici et utilisés dans la pratique pour la lutte contre le cancer, tels que le cis-diaminodichlorure de pla- tine (PDD); il y apparait également que les composés selon l'invention présentent peu ou pas de toxicité vis à vis des reins. Ainsi qu'il ressort des valeurs d'activité thérapeutique indiquées dans le tableau A, les nouveaux composés manifestent une activité antitumorale importante contre un grand nombre de types de tumeurs différents telles que la leucémie lympho- cytaire P 388 (PS), la leucémie lymphoide L-1210 (LE), l'épen- dymoblastome et le mélanocarcinome B 16 (B 1) L'activité thé- rapeutique des nouveaux composés apparentés est supérieure à celle du cis-diaminodichlorure de platine (PDD) qui est uti- lisé comme agent chimiothérapique clinique expérimental. Un inconvénient très sérieux du PDD utilisé dans la pra- tique ainsi que de tous les autres complexes de platine II doués d'une activité anticancéreuse et connus jusqu'ici (à l'exception de ceux qui sont décrits dans la demande de brevet hollandais 79 04740) est, comme déjà indiqué, la toxicité éle- vée de ces composés dont la toxicité vis à vis des reins est la plus dangereuse et limite en fait la dose pouvant être utilisée dans la pratique. Fait surprenant, les composés conformes à l'invention n'exercent pas d'effets secondaires nuisibles sur les reins. Cela a été prouvé au moyen d'une recherche histologique sur des rats apres traitement à l'aide de doses toxiques des com- posés décrits ci-après alors qu'au cours d'une étude identique avec du PDD on a observé des dommages sérieux sur les reins. Les nouveaux complexes n'ont aucun effet nuisible sur l'activité des reins Une méthode importante généralement re- connue pour la détermination de la toxicité vis à vis des reins consiste en l'évaluation du pourcentage d'azote uréique dans le sang (azote uréique dans le sang, BUN), également désigné sous le nom d'azote non protéique (azote non protéique, NPN). Il apparaît en outre que les composés conformes à l'inven- tion n'ont pas d'effet unique sur le taux d'azote uréique dans le sang Aussi bien pour des doses correspondant à la quantité LD 10 que pour la quantité LD 50, les taux d'azote uréique dans le sang sont identiques aux valeurs témoins En revanche, le composé PDD produit éja rduae dose LD 10, après les temps indiqués, un quadruple accroissement du taux d'azote uréique, alors qu'à une dose LD 50 celui-ci est augmenté d'un facteur de pas moins de 11. TABLEAU A Activité anticancéreuse chez les souris b c Composé code souris tumeur dose/injection T/C mg/kg (%) formule 4 06 LE 36,00 246 LE/cis-PDD 24,00 > 500 ( 3/6 formule 5 BDF 1 LE 40,00 200 formule 6 BDF 1 LE 6,00 207 formule 7 BDF 1 LE 128 229 ( 1/6, LE/cis-PDD 64 144 formule 8 BDF 1 LE 24 214 LE/cis-PDD 13 144 > 643 ( 4/6 l formule 9 BDF LE 128 643 ( 4/6, LE/cis-PDD 96 150 formule 10 BDF 1 LE 128 > 643 ( 3/6, LE/cis-PDD 96 188 TABLEAU A(suite) Activité anticner les sourisa Composé b c ds/neion T/C code souris tumeur mg/kg () formule 11 BDF 1 LE 8 229 formule 12 BDF 1 LE 80 283 LE/cls -PDD 80 231 ormule 13 BDF 1 LE 30 217 LE/cis-PDD 15 188 formule 14 BDF LE 6 200 LE/cis-PDD 6 163 formule 15 BDF 1 LE/cis-PDD 16 230 a: pour des renseignements plus détaillés concernant la techni- que d'essai et l'interprétation, voir Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014,1977. b: 02 = souris code B 6 D 2 F 1 (BDF 1); 03 = souris code C 57 BL/6; 06 = souris code CD 2 F 1 (CDF 1)o c: PS = leucémie lymphocytaire P 388; LE = leucémie lymphotde L 12 EM = épendymoblastome; Bl = mélanocarcinome B 16 d: la période de survie est le rapport des temps de survie des souris traitées (T) aux souris non traitées (C); l'activité thérapeutique est significative à T/C 125. LE/cis-PDD signifie résistant au cis-PDD. La préparation des composés susmentionnés est illustrée dans les exemples suivants. Les composés ont été préparés selon la méthode de S C. Dhara: Indian J Chem 8, 193 ( 1970). Exemple I Cis-dichloro-l,l-di(aminométhyl)cyclohexane platine(II) répondant à la formule 3 de la feuille de formules. Une solution de 26,4 g de KI dans 20 ml I d'eau a été ajoutée à une solution de 16 g de K 2 Pt C 14 et le mélange a été chauffé dans un bain d'eau pendant 5 minutes. Après cela, on a ajouté 6,4 g de 1,1-di(aminométhyl) cyclohexane et, après agitation du mélange pendant 5 minutes, 253 i 907 le précipité a été essoré sous vide et lavé trois foie avec de l'eau chaude, deux fois avec de l'alcool éthylique froid et deux fois avec de l'éther. 11,8 g de ce dérivé diiodo formé ont été ajoutés à une solution de 6,6 g d'Ag NO 3 dans 48 ml d'eau. Après agitation du mélange pendant 10 minutes à 95-100 C, l'Ag I a été séparé par filtration et lavé à l'eau 3,28 g de KC 1 ont été ajoutés au filtrat limpide et le mélange a été agité pendant 12 min à 95-100 WC Après refroidissement du mélange, le précipité a été essoré sous vide et lavé à l'eau. Rendement: 6 g. Analyse (pourcent en poids): Calculé: C: 23,53: H: 4,45; N: 6,87; PT: 47, 80 Trouvé: 23,32; 4,46; 6,86, 47,63. Exemple II - Préparation de cis,l-di(aminométhyl)-cyclohexane hydrox_- malonate de platine(II) répondant à la formule 4. 1,6 g du dérivé dichloro préparé suivant l'exemple 1 (for- mule 3) ont été ajoutés à une solution de 1,28 g d'Ag NO 3 dans 25 ml d'eau. Après agitation du mélange pendant 1 heure à 40 WC, l'Ag Cl a été séparé par filtration et lavé à l'eau. Une solution de 0,456 g d'acide hydroxymalonique et 0,455 g de KOH dans 10 ml d'eau ont été ajoutés au filtrat limpide. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, le précipité a été séparé par filtration et séché. Rendement: 77 % en poids. Analyse: (% en poids): Calculé: C: 29,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 42,84; 0:17,58 Trouvé: 28,77; 4,38; 6,18; 42,96; 17,54. Point de fusion = 248 C (décomposition). Exemple III Cis-4-carboxyphtalato-l,1-di(-aminométhyl)-cyclohexane platine(II) répondant à la formule 5. 1,2 g du dérivé dichloro préparé suivant l'exemple 1 (formule 3) ont été ajoutés à une solution de 1 g d'Ag NO 3 dans 25 ml d'eau. Apres agitation du mélange pendant 1 heure à 40 C, l'Ag C 1 a été séparé par filtration et lavé à l'eau. 0,63 g de 1,2,4-tricarboxybenzène a été ajouté au filrat limpide et le mélange a été agité pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante Le précipité a été essoré et lavé à l'eau. Rendement: 0,8 g ( 45 % en poids) Analyse (% en poids): Calculé: C:36,24; H: 4,29; N: 4, 97; Trouvé: 36,42; 4,13; 4,77. Exemple IV Cis-l,l-di(aminométhyl)-cyclohexane-bis(chloroacétate) de pla tine(II) répondant à la formule 6. 1,6 g du dérivé dichloro préparé selon l'exemple 1 (for- mule 3) ont été ajoutés à une solution de 1,28 g d'Ag NO 3 dans 25 ml d'eau. Après agitation du mélange pendant 1 heure à 40 C, l'Ag Cl a été séparé par filtration et lavé à l'eau. Une solution de 0,73 g d'acide monochloracétique et de 4 ' g de KOH dans 25 ml d'eau a été ajoutée au filtrat limpide et le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante Le précipité a été essoré sous vide et lavé à l'eau. o Rendement: 1,3 g ( 65 % en poids). Analyse (% en poids): Calculé: C: 27,49; H: 4,23; H: 5,34; Trouvé: 27,4-3; 4,21; 5,55. Exemple V Cis-l,l-di(aminométhyl)-cyclohexane-malonate de platine(II) répondant à la formule 15. Ce composé a déjà été mentionné dans la demande de brevet hollandais 79 04740 mais sa préparation est importante pour les exemples suivants. 1,6 g du dérivé dichloro préparé suivant l'exemple I (for- mule 3) ont été ajoutés à une solution de 1,28 g d'Ag NO 3 dans ml d'eau. Après agitation du mélange pendant 1 heure à 40 C, l'Ag Cl a été séparé par filtration et lavé à l'eau. Une solution de 0,4 g d'acide malonique et de 0,455 g de KOH dans 10 ml d'eau a été ajoutée au filtrat limpide. Après agitation pendant 2 heures à la température ambiante, le précipité a été séparé par filtration et séché. Rendement: 1 g ( 59 % en poids) Analyse (% en poids): Calculé: C: 30,07; H: 4,59; H: 6,38; Pt: 44,40; 0: 14,57 Trouvé: 29,98; 4,54; 6,32; 44,32; 14,57. Exemple VI Cis-2,2-diéthvl-l,3-diaminopropane-2-éthylmalonate de platine (II), répondant à la formule 7 a été préparé selon la méthode de l'exemple V. Rendement: 65 % en poids. Analyse (% en poids): Calculé + 2 H 20: C: 29,33; H: 5,74; N: 5,70; Trouvé: 29,23 5,64; 5,71. Exemple VII Cis-2,2-diéthyl-l,3-diaminopropane-2-hydroxymalonate de pla- tine(II), répondant à la formule 8 a été préparé selon la méthode de l'exemple V. Rendement: 87 % en poids Analyse (% en poids): Calculé + 1/2 H 20: C: 26,55; H: 4,68; N: 6,19; Trouvé: 26,67; 4,56; 6,23. Le sel de sodium de ce composé répondant à la formule 13 a été préparé selon l'exemple IX. Exemple VIII Cis-l,l-di(aminométh Vl)cyclohexane-2-éthyl-malonate de pla- tine(II) répondant à la formule 10 a été préparé selon la mé- thode de l'exemple V. Rendement: 64 % en poids. Analyse (% en poids): Calc + 1,5 H 20: C:31,57; H:5,50; N:5,67; 0:17,79; Pt:39,43; Trouvé: 31,36; 5,47; 5,69; 18,02; 39,58. Exem Dle IX Sel de sodium de cis-2,2-diéthyl-l,3-diaminopropane-2-hydro- xymalonate de platine(II) répondant à la formule 13. 0,5 g du dérivé hydroxymalonate préparé suivant exemple VII (formule 8) a été mis en suspension dans 25 ml d'eau. On a ajouté 1,105 ml de Na O Hl 0,1 N et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante. La solution limpide a été évaporéejusqu'à siccité et le so- lide restant a été séché. Rendement: 0,4 g ( 72 % en poids) Analyse (% en poids) Calculé + 2 H 20: C:23,91; H: 4,61; N: 5,58; Trouvé: 23,75; 4,44; 5,52. Exemple X Cis-l,1-di(aminométhl)cclohexane-,ll-dyclobutanedicarbox- late de platine(II) répondant à la formule 12 2 g du composé dichloro préparé selon l'exemple I (for- mule 3) ont été ajoutés à une solution de 1,6 g d'Ag NO 3 dans 25 ml d'eau. Après agitation du mélange pendant 1 heure à 40 C, l'Ag C 1 a été séparé par filtration et lavé à l'eau. Une solution de 0,677 g d'acide 1,1-cyclobutane dicarboxy- lique et de 0,547 g de KOH dans 10 ml d'eau a été ajoutée au filtrat limpide. Après 2 heures à la température ambiante et 1 heure à O C, le précipité blanc a été séparé par filtration et séché. Rendement: 1,4 g ( 62 % en poids). Analyse (% en poids): Calculé + H 20: C: 33,80; H: 5,27; N: 5,63; Trouvé: 33,98; 5,02 5,77. Exemple XI Cis-2,2-diéthyl-l,3-diaminoprpane cyclobutane dicarbo- xylate de platine(II), répondant à la formule 9 a été préparé suivant la méthode de l'exemple X. Rendement: 64 % en poids. Analyse (% en poids): Calculé + 2,5 H 20: C 30,46; H:5,70; N: 5,47; Pt: 38,07; Trouvé: 030,40; 5,44; 5,37; 38,16. Exemple XII Cis-ll-bis(aminométhyl)cyclohexane nitrate de platine(II) répondant à la formule 11. 25349 07 4 g de cis-dichloro-1,l-bis(aminomethyl)cyclohexane plan tine(II) ( 0, 0097 mole) ont été mis en suspension dans 30 mi d'eau distillée. On y a ajouté 3,1 g d'Ag NO 3 ( 0,0182 mole) et le mélange a été ensuite chauffé pendant I heure à 40 C à l'abri de la lumière. Le chlorure d'argent formé a été séparé par filtration et lavé avec de l'eau distillée ( 10 -l). Le filtrat limpide a été évaporé sous pression réduite. Poids de substance solide: 4,17 g ( 93,5 % en poids). Point de fusion: explose à environ 240 C se décompose lentement à des tem- pératures au-dessous de 240 C. Analyse (% en poids): calculé: C:20,83; H:3,93; N:12,14 trouvé: 20,9; 4,1; 11,9. Spectre RMN-H 1 dans DMSO-d 6 (Varian T 60) par rapport à TMS: CH 2 (cycle): 1,37 ppm CH H 2 2 2: 5,67 ppm satellites: 5,20 ppm : 6,18 ppm J 195 pt_ 1 t 95-pt 1 H: 58 HZ Exemple XIII Cis-l,l-bis(aminométhyl) cyclohexane oxalate de platine(II) 4,1 g de cisdichloro-l,l-bis(aminométhyl)cyclohexane platine(II) ( 0,01 mole) ont été mis en suspension dans 30 ml d'eau distillée. On y ajouté 3,2 g d'Ag NO 3 ( 0,019 mole) et le mélange a été ensuite chauffé pendant 1 heure à 40 C à l'abri de la lumière. Le chlorure d'argent formé a été séparé par filtration et lavé avec de l'eau distillée i 50 ml). 2,02 g d'oxalate de potassium ( 0,01 mole) ont été ajoutés au filtrat, après quoi le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le solide formé a été ensuite essoré, lavé avec de l'eau distillée et séché. Poids à sec: 3,7 g ( 87 % en poids) Analyse (% en poids) Calculé + 1,5 H 20: C: 26,55; H:4,68; N:6,19; Pt:43,13; 0:19,45; Trouvé: 26,6; 4,6; 6,2; 43,4; 19,2 Spectre RMN-H dans DMSO-d 6 (Varian T 60) par rapport à TMS: CH (cycle): 1,32 ppm CH 2 (NH 2): 2,17 ppm NH 2: 5,45 ppm N 2 satellites: 4,83 ppm : 6,08 ppm J 195 pt_ H Pt-H 1: 76 Hz 12 2534907 REVENDICATIONS l.Complexes diamine-platine (II),caractérisés par la formule i JR 4 NH / c N Pt Rl J NH 2,X R 2 C NH 2 X R 3 R 1 et R 2 sont tous les deux un éthyle ou, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés,un groupe cyclo- hexyle, R 3 et R 4 sont tous les deux un atome d'hydrogène et X est un groupe malonate, un groupe éthylmalonate,un groupe hydroxymalonate,un groupe carboxyphtalate, un groupe bis-chloroacétate,un groupe cyclobutanel,l-dicarboxylate, un groupe dinitrate ou un groupe oxalate ou un sel de sodium de ces groupes 2 Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 4 ci-dessous: 4. CH 2 NH 2 0-C H =Pt CH 2-NH 2 O -C OH -_ O 3.Complexe diamine platine selon la revendication l,ca- ractérisé par la formule 5 ci-dessous: 5. O I _ O l C * -C' R o 4 Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 6 cl-dessous: caractérise par la formule 7 ci-dessous: 6 O o CH 2 HH OK 2 N ' -C CH 2 CL %/ \H 2 NIH 2 O o Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 7 ci-dessous: H 55 H 6.Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 8 clodessous: a. U 7.Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 9 cidessous: 13 ' 8.Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 10 ci-dessous: O I O 9.Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 11 ci-dessous: CH 2 N H 2 H 2 Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 12 ci-dessous: 12 O o _ - CHZ NH H 2534907 11 Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 13 ci-dessous: 02 W 5 C HZ-NH 2 H z c O Owa 12.Complexe diamine platine selon la revendication 1, caractérisé par la formule 14 ci-dessous: 14. 13 Un procédé pour la préparation d'une composition médicinale pour le traitement du cancer utilisant un complexe -diamine platine (II),caractérisé en ce qu'un composé répon- dant à la formule>d e la revendicatio io R 1, RZ, R 3,R 4 et X possèdent la signification mentionnée dans la reven'dica- tion 1 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 14.Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 4 de la revendication 2 est utilisé en tant que complexe d'ia'mine platine (II). 15.Procédé selon-la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 5 de la revendication -3 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 16 2534907 16.Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 6 de la revendication 4 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 17.Procédé selon la revendication 13,caract-érisé en ce que le composé répondant à la formule 7 de la revendication est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 18.Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 8 de la revendication 6 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 19 Procédé selon la revendication 13,caractérieé en ce que le composé répondant à la formule 9 de la -revendication 7 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 20.Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 10 de la revendication 8 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 21 Procédé selon, la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 11 de la reven- dication 9 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 22.Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 12 de la revendication est utilisé en tant que complexe diamine platine (II>. 23 Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 13 de la revendication 11 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II)-. 24.Procédé selon la revendication 13,caractérisé en ce que le composé répondant à la formule 14 de la revendication 12 est utilisé en tant que complexe diamine platine (II). 25 Procédé pour la préparation de complexes diamine platine (II)destinés au procédé selon les revendications 14 à 24, caractérisé en ce qu'un complexe diamine platine (II) répondant à la formule 1 de la revendication 1 o R 1, R 2, R 3, R 4 et X possèdent la signification indiquée dans la revendication l,est préparé de manière connue en soi. 26 o Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 4 de la revendication 2. 27 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 5 de la revendication 3. 28 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 6 de la revendication 4. 29 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 7 de la revendication 5. 30.Procêdé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 8 de la revendication 6. 31 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 9 de la revendication 7. 32 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 10 de la revendication 8. 33 Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé-répondant à la formule 11 de la revendication 9. 34 Procédé selon la revendication 25 pcaractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 12 de la revendication 10. 35.Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 13 de la revendication 11. 36.Procédé selon la revendication 25,caractérisé en ce que l'on prépare un composé répondant à la formule 14 de la revendication 12