Brevet FR2533921A1 — publié le 19840406

: La présente invention concerne un procédé per- fecionné pour préparer un hydroxyindole. Les hydroxyindoles sont utiles à titre de matières de départ dans la synthèse de divers médicaments, alcaloïdes, amino- acides et produits chimiques pour l'agriculture, comme la sérotonine (antidépresseur), le pindolol (agent de blocage P-adrénergique) et le 5-hydroxy-L-tryptophane. J Org Chemo -13, 547, ( 1948) révèle que l'on prépare des hydroxyindoles en traitant des méthoxyindoles par du chlorure d'aluminium dans du benzène ou par du brombydrate de N-méthyl- aniline Cependant, ces procédés connus ne sont pas satisfaisants, en raison de leursrendements médiocres, pour une préparation des hydroxyindoles ê l'échelle industrielle Par exemple, le traitement du mdthoxyindole par du chlorure d'aluminium dans du benzène donne du 5hydroxyindole avec un rendement de 6,1 % seulement, et l'on n'obtient le 5-hydroxyindole et le 7-hydroxyindole qu'en des rende- ments de 16 % et 3 %, respectivement, par traitement des méthoxy- indoles correspondants par dubromhydrate de N-méthylaniline. A la suite de recherches, il a été trouvé, de manière tout à fait inattendue, que l'on peut produire avec un rendement élevé, se situant par exemple entre 49,5 et 86,3 %, l Vhydroxyindole voulu lorsque l'on utilise un halogénobenzène ou du 1,2-dichloroéthane comme solvant lors du traitement d'un alcoxyindole par de l'halogénure d'aluminiumo Donc, selon la présente invention,on peut préparer un hydroxyindole de formule: Ho C ( 1) H en faisant réagir le composé de formule: R O (II) o d-ans laquelle R est un groupe alkyle inférieur) avec de l'halogénure d'aluminium dans de l'halogénobenzêne ou dans du 132-dichloroéthane. Des exemples de I Valcoxyindole pouvant servir de matière de départ pour l'invention comprennent ceux de formule (II) dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone, comme un groupe meéthyle, éthyle, propyle normal, isopropyle et butyle normal Parmi eux, des exemples préférés comprennent ceux de formule (II) dans laquelle R 1 est un groupe méthyle ou éthyle Des exemples du solvant à utiliser dans la présente invention sont du chlorobenzène, du bromobenzène, du fluorobenzène et le 1,2-dichloro- éthane Par ailleurs, on peut utiliser du chlorure d'aluminium ou du bromure d'aluminium comme halogénure d'aluminium On préfère parti- culièrement pour la présente invention utiliser de l'halogénure d'alu- minium anhydre Une quantité préférée de solvant à utiliser est de 10 à 50 ml par gramme du composé (II), et la quantité préférée de l'halogénure d'aluminium est de 1,0 à 5,0 moles, notamment 2,0 à 3,0 moles, par mole du composé (II). On effectue de préférence la réaction de la pré- sente invention par les étapes consistant à dissoudre le composé (II) dans le solvant, à y ajouter de l'halogénure d'aluminium et à chauffer ensuite ce mâlange au reflux La réaction peut être achevée en 0,5 à 14 heures On préfère effectuer la réaction dans un gaz inerte (par exemple l'azote ou de l'argon gazeux) On préfère aussi l'effectuer à une température de 80 à 200 C L'hydroxyindole (I) ainsi obtenu peut être récupéré de façon classique, par exemple par addition d'eau au mélange réactionnel, neutralisation de ce mélange aqueux par du bicarbonate de sodium, séparation par filtration de l'hydroxyde d'alu- minium (c'est-à-dire le sous-produit) puis extraction du filtrat à l'éther. Selon une autre forme de réalisation de la présente invention, le composé de départ (II), que l'on utilise dans le composé mentionné cidessus, peut être préparé par réaction d'un composé de formule: R 1 R 2 III) 2 (dans laquelle R est le même que défini ci-dessus et R 2 représente l'hydrogène ou un groupe benzyle)en phase vapeur avec l'éthylène- glycol ou l'oxyde d'éthylène en présence d'un catalyseur à base de silice, d'un catalyseur à base d'alumine ou d'un catalyseur à base de silicealumine, ce qui donne un composé de formule: R 1 (IV) R (dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus) et, lorsque R 2 est un groupe benzyle, par réduction supplémentaire de-ce composé (IV) par un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide. Le catalyseur à base de silice, le catalyseur a base d'alumine ou le catalyseur à base de silice-alumine que l'on utilise dans la réaction en phase vapeur mentionnée ci-dessus, peut éventuel- lement contenir un oxyde de métal comme un oxyde de métal alcalin, un oxyde de métal alcalino terreux, de l'oxyde de zinc, de l'oxyde de chrome, de l'oxyde de nickel, de l'oxyde de cobalt ou de l'oxyde d'argent Une quantité convenable de l'oxyde de métal devant être contenu dans le catalyseur se situe entre 0,i et 50 % en poids/poids, notamment entre 0,1 et 20 % en poids/poids Lors de la mise en oeuvre de la réaction en phase vapeur, il vaut mieux vaporiser le composé (III) et l'éthylèneglycol ou l'oxyde d'éthylène dans un évaporateur puis in- troduire la vapeur de ces composés dans un réacteur Un rapport molaire préféré de l'éthylèneglycol ou de l'oxyde d'éthylène au composé (III) se situe entre 0,2 et 15, notamment entre 0,5 et 10 En variante, la vapeur de ces composés peut être introduite avec un diluant inerte dans le réacteur Des exemples du diluant inerte sont la vapeur d'eau, l'oxygène gazeux, du dioxyde de carbone (gaz carbonique), de la vapeur de benzène, de la vapeur de toluène ou un mélange de ces gaz Lorsqu'on utilise un tel diluant, la pression partielle initiale du composé (III) se situe de préférence entre 0,01 et 0,1 bar O N pré fè re effec- tuer la réaction à une température de 250 à 400 C, notamment-de 275 à 350 C On peut effectuer la réaction sous pression réduite, à la pres- sion atmosphérique ou sous pression accrue, mais on peut habituellement la mettre en oeuvre sous pression atmosphérique En outreun temps de contact (P/D), qui se définit par la formule suivante, doit de préférence se situer entre 5 et 500 g de catalyseur h/mole, en particulier entre 10 à 200 g de catalyseur h/mole. Quantité (P g) du catalyseur introduit Temps de contact (P/D) = Quantité totale par heure (D mole/h) des gaz introduits dans le réacteur. Après avoir mis le composé (III) et l'éthylène- glycol ou l'oxyde d'ithylène en contact en phase vapeur avec le cata- lyseur comme ci-dessus, on refroidit le mélange réactionnel et on le collecte sous forme d'une solution condensée La solution condensée contient surtout l'alcoxyindole (II) et les composés de départ inal- térés, mais on peut les séparer les uns des autres de façon classique, par exemple par extraction ou distillation ou en les transformant en leurs sels d'addition d'acide (par exemple du chlorhydrate ou du sulfate) Selon le procédé mentionné ci-dessus de l'invention, on obtient du l- benzyl-4 et/ou 6-alcoxyindole avec une sélectivité élevée, comme 85 %, à partir de N-benzyl-m-anisidine; on obtient du 6-alcoxy- indole avec une sélectivité de 37,0 à 43,9 % à partir de m-anisidine ou du l-benzyl-5-alcoxyindole avec une sélectivité de 35,2 % à partir de la N-benzyl-p-anisidine. De plus, le l-benzyl-alcoxyindole obtenu dans la réaction en phase vapeur peut être transformé en l'alcoxyindole (II) voulu par réduction par un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide. On effectue de préférence cette réduction en dissolvant le 1-benzyl- alcoxyindole dans de l'ammoniac liquide,puis en ajoutant un métal alcalin On peut effectuer la dissolution dudit l-benzyl-alcoxyindole dans l'ammoniac liquide en dissolvant cet alcoxyindole dans un solvant organique (par exemple de l'éther, du benzène ou du toluène) puis en introduisant la solution organique dans de l'ammoniac liquide On pré- fère utiliser le solvant organique en un volume minimal qui suffit à dissoudre le l-benzyl-alcoxyindole Il convient de préférence d'utili- ser l'ammoniac liquide en une quantité non inférieure à 3 parties en volume, notamment de 3 à 10 parties en volume, par partie en volume du solvant organique Des exemples convenables du métal alcalin sont le sodium, le potassium ou le lithium On utilise de préfêrence le mtalalcalin en une quantité non inférieure à 2,5 mies, notamment comprise entre 2 X 8 et 50 moles, plus spécialement entre 2,8 et 10 moles, par mole du l-benzyl-alcoxyindole L'alcoxyindole (II) voulu ainsi obtenu, est récupéré de façon classique, par exemple par les étapes consi s- tart à ajouter de l'éthanol au mélange réactionnel, à évaporer l'ammoniac de la solution éthanolique, à ajouter de l'eau au résidu ainsi obtenu, à évaporer l'éthanol de la solution aqueuse puis à extraire avec du toluène la solution résultante. Ainsi qu'il ressort de ce qui précède, le procédé mentionné ci-dessus de la présente invention est tout à fait avan- tageux pour une production des hydroxyindoles à l'échelle industrielle, du fait que l'on peut obtenir l'hydroxyindole (I) en un rendement élevé, compris par exemple entre 49,5 et 86,3 %, à partir de l'alcoxy- indole que l'on produit facilement par la réaction en phase vapeur. Des formes, pratiques et actuellement préférées, de mise en oeuvre de la présente invention, sont montrées à titre illustratif dans les exemples suivants Dans les exemples suivants, les valeurs analytiques ont été estimées par chromatographie en phase. gazeuse, et chaque produit a été identifié par son spectre de masse, un spectre de résonnance magnétique ou nucléaire et un spectre infra- rougeo En outre,'le rendement en alcoxyindole (II) et la sélectivité d'obtention de l'alcoxyindole (II) se définissent comme suit: Moles de l'alcoxyindole produit Rendement en alcoxyindole (%)= x 100 Moles du composé (III) introduitj Sélectivité d'obtention Moles de l'alcoxyindole produit de l'alcoxyindole (%) x oo Moles du composé (III) ayant réagi Exemple 1 ( 1) On garnit un réacteur tubulaire en quartz, de mm de diamètre interne et de 200 mm de longueur, avec 2 g d'un catalyseur indiqué au tableau 1, et l'on chauffe à l'aide d'un four électrique tubulaire Pn introduit dans le réacteur, dans les condi- tions suivantes, un mélange de vapeur de m-anisidine, de vapeur d'éthylèneglycol, de vapeur d'eau, de vapeur de toluène et d'azote gazeux: Conditions de réaction: de conct (P/D) 19,6 g de catalyseur h/mole Pression partielle initiale (bar) Va-our de m-anisidine 0,0205 Vapeur d'éthylèneglycol 0,0410 Vapeur d'eau 0,642 Vapeur de toluène 0,135 Azote gazeux 0,161 Le gaz effluent est refroidi par un condenseur et collecté sous forme de solution condensée On analyse par chromato graphie en phase gazeuse environ 5 heures après le début de la réac- tion, la solution condensée Les résultats sont présentés au tableau 1. Tableau 1 Note Composition chimique (% en poids) de "Neobead P" (produit fabriqué par Mizusawa Chemical Industry Co, Ltd) Ai O O: Si O: Na 20 = 88: 9: 3 23 2 2 Composition chimique ( 7 en poids) de "Neobead D" (fabriqué par Mizusawa Chemical Industry Co, Ltd) A 1203: Si O 2 = 90: 10 ( 2) On dissout 4,41 g du 6-méthoxyindole dans 100 ml de chlorobenzène Après avoir remplacé par de l'azote l'air du récipient de réaction, on y introduit 9,98 g de chlorure d'aluminium anhydre et on chauffe le mélange au reflux durant 1 heure Après la réaction, on ajoute de l'eau au mélange réactionnel tout en agitant et l'on neutralise par du bicarbonate de sodium la solution aqueuse On sépare par filtration l'hydroxyde d'aluminium formé et l'on extrait le fil- trat à l'éther On évapore l'extrait sous pression réduite pour enlever le solvant, on dissout le résidu dans de l'acétone et l'on analyse la solution acétonique par chromatographie en phase gazeuse Le 6-hydroxy- indole est obtenu en un rendement de 74,2 %. N Catalyseurs Température de Rendement en Sélectivité réaction 6-méthoxy d'obtention du ( C) indole (%) 6-méthoxyindole (%) 1 "Neobead P" 325 30,9 37,0 2 'Neobead D") 300 25,5 43,9 Exemple 2 ( 1) On traite de la N-benzyl-m=anisidine de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1-(l) dans les conditions de réaction suivantes, de sorte que l'on obtient du l-benzyl-4- méthoxyindole et du 1-benzyl-6-méthoxyindole comme indiqué au tableau 2. Conditions de réaction: Temps de contact (P/D): 19,6 g de catalyseur h/mo Pression partielle initiale (bar): O Vapeur de N-benzyl-m-anisidine 0, 0205 Vapeur d'éthylèneglycol 0,205 Vapeur d'eau 0,495 Vapeur de toluène 0, 119 Azote gazeux 0,161 le Tableau 2 Note: ÀComme indiqué dans la note suivant le tableau 1 o On sépare l'un de l'autre le l-benzyl-4-méthoxyindole et le l-benzyl-6-méthoxyindole, obtenus ci-dessus, par chromatographie sur gel de silice (solvant: tétrachlorure de carbone: cyclohexane toluène = 10: 5: l)o ( 2) On dissout 0,47 g du l-benzyl-6 =méthoxyindole dans ml du toluène, et l'on ajoute le mélange à 200 ml d'ammoniac liquide tout en agitant entre 35 et 45 C On ajoute progressivement au mélange 2 g de sodium, et l'on agite le mélange durant 1 heure Apres la réaction, on ajoute de l'éthanol au mélange jusqu'à décoloration de la solution bleue On évapore la solution pour enlever l'ammoniac, o N ajoute de l'eau au résidu et l'on évapore le mélange pour enlever l'éthanol On extrait par du toluène la solution aqueuse ainsi obtenue. On évapore l'extrait sous pression réduite On dissout le résidu ainsi obtenu dans de l'acétone et l'on analyse par chromatographie en phase gazeuse Le 6-méthoxyindole est obtenu en un rendement de 92,6 %. Température Rendement (%) Sélectivité (/ Catalyseur de réaction l-benzyl 1-benzyl 1 benzyl 1-benzvl- ( C) 4-méthoxy 6-méthoxy 4 kméthoxy= 6-méthoxy indole indole ihidole indole Neobead P") 300 6,1 43,9 10,5 75,8 _ De_*__ 1 _ _ Y_ ( 3) On prépare le 6-hydroxyindole en traitant le 6-méthoxyindole de la même façon que celle décrite dans l'exemple l'exemple 1-( 2). Exemple 3 ( 1) On traite la N-benzyl-p-anisidine de la même façon que celle décrite à l'exemple 1-( 1) dans les conditions de réaction suivantes Les résultats sont présentés au tableau 3. Conditions de réaction: Temps de contact (P/D): 19,6 g de catalyseur h/mol Pression partielle initiale (bar): Vapeur de N-benzyl-p-anisidine 0, 0205 Vapeur d'éthylèneglycol 0,205 Vapeur d'eau 0,495 Vapeur de toluène 0, 119 Azote gazeux Le 0,161 Tableau 3 Note: * Comme ce qui est indiqué dans la note suivant le tableau 1. On effectue la réaction mentionnée ci-dessus en opérant de la mame façon que celle décrite ci-dessus, sauf que l'on utilise de l'oxyde d'éthylène au lieu de l'éthylèneglycol, et que l'on ajuste le temps de contact (P/D) à 49,6 g de catalyseur h/mole, de sorte que l'on obtient le l-benzyl-5méthoxyindole avec un rendement de 20,9 % et une sélectivité de 25,8 %. ( 2) On traite le l-benzyl-5-méthoxyindole de la même façon que celle décrite dans l'exemple 2-( 2), dans les conditions de réaction indiquées au tableau 4 On obtient ainsi le 5-méthoxyindole en un rendement indiqué au tableau 4. Température de Rendement en Sélectivité Catalyseur réaction l-benzyl-5 d'obtention du ( C) méthoxyindole l-benzyl-5-méthoxy- (%) indole (%) "Neobead P" 300 25,7 35,2 Tableau 4 ( 3) On dissout 4,41 g de 5-méthoxyindole dans 100 ml d'un solvant Après avoir remplacé l'air du réacteur par de l'azote, on ajoute au mélange 9, 98 g de chlorure d'aluminium anhydre On chauffe le mélange au reflux pendant un certain temps puis on le traite de la même façon que celle décrite dans l'exemple 1-( 2)o On obtient ainsi le 5-méthoxyindole avec un rendement indiqué au tableau 5 o Tableau 5 Solvants Temps de réaction Rendement en î (h) 5-hydroxyindole Chlorobenzène 1 82,6 Fluorobenzène 7 86,3 Bromobenzène 1 49,5 1.2dichloroéthane 14 74,2 Quintités de Conditions de réaction en 1-benzyl= 5 Solvant Ammoniac Métaux 5-méthoxyindole wmëtiioecyindole (ml) liquide (g) l (g) (mi Toluène ( 40) 200 Sodium ( 3,5) 98 0 o,1 t I 43,1 Benzène ( 200 600 Sodium ( 12) 83,1 24,3 Ether ( 150) 450 Sodium ( 11,5) 78,9 j Ether ( 70) 300 Potassium ( 4,3) 52,3 _____ j _ _ _____ _____I Lorsque l'on effectue la réaction mentionnée ci- dessus dans du benzène (temps de réaction: 6 heures), on obtient le hydroxyindole avec un rendement de 25,2 % seulement. 253392 ' Thi (fl HO a c ài 7 i ni ê c e que laon î W N alcoxyindole de oml (dlans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur), avec un halogénure d'aluminium dans un solvant choisi parmi un halogenobenzène et le 1,21dichlo-rodihars. 2 Procidé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le solvant est du chlorobenzène, du bromobenzène, du fluoro- benzèae ou le 1,2-dichlorodchane. 3, Procéda salon la revendication 1 ou 2, caractérisé an, ce que l'halogênure d'aluminium est du chlorure d'aluminium ou du br OnrîUe d'aluminium O 4, Proc Mdé se lon 1 'u-e quelconque des revendications 1 3, carae'-îzrisé en ce que la quantité du solvant est de 1-0 à 50 ml par gramme de lacxnoeet la quanti-té de l'halogénurz d'alu-mi- ni-um est de I)0 à 5 D 0 mole par vole de 1 'alcozyindole. Procédé salon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé an ce que l'on ef Mectue la réaction à une tempé- rature de 80 à 20 O'C. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on prépare le composé de départ de formule (CII) en faisant réagir un composé de formule i (III) -211 (dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur et R représente de l'hydrogène ou un groupe benzyle) avec de l'éthylèneglycol ou de l'oxyde d'éthylène en phase vapeur en présence d'un catalyseur à base de silice, d'un catalyseur à base d'alumine ou d'un catalyseur à base de silice-alumine, pour obtenir un alcoxyindole de formule: R 1 O (IV) R (dans laquelle R et R sont comme définis ci-dessus), et, lorsque R représente un groupe benzyle, on traite encore cet alcoxyindole par un métal alcalin dans de l'ammoniac liquide - 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le catalyseur à base de silice, le catalyseur à base d'alumine ou le catalyseur à base de silice-alumine contient au moins un com- posé choisi parmi un oxyde de métal alcalin, un oxyde de métal alca- lino terreux, un oxyde de zinc, de l'oxyde de chrome, de l'oxyde de nickel, de l'oxyde de cobalt ou de l'oxyde d'argent,en une quantité de 0,1 à 50 % en poids/poids. 8 Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en phase vapeur en mettant un mélange gazeux du composé (III), 0,2 à 15 moles par mole de ce composé (III), d'éthylàneglycol ou d'oxyde d% thylène et un diluant inerte en con- tact avec un catalyseur à base de silice, d'un catalyseur à base d'alumine ou un catalyseur à base de silice-alumine à une tempéra- ture comprise entre 250 et 400 "C pendant un temps de contact de 5 à 500 g de catalyseur h/mole sous la pression atmosphérique. 9 Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'on effectue la réduction en traitant le composé (IV) avec pas moins de 2,5 moles par mole du composé (IV), de sodium, potas- sium ou lithium dans de l'ammoniac liquides