Brevet FR2528043A1 — publié le 19831209

nnv: La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-( 1-hydroxy-2-amino éthyl) 2 H-indol-2-one ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les composi- tions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de la 1,3- dihydro 4-( 1-hydroxy-2-amino éthyl) 2 H indol-2-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule géné- rale I: R 2 R 1 HO (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, et R 1 et R 2 représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, et R 1 et R 2 peuvent également représenter un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyl, éthyl ou n-propyl; le terme radical phénylalcoyle désigne, de préférence, un radical benzyl ou phénéthyl; le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl isobutyl ou pentyl, et de préférence, un radical méthyl, éthyl propyl, isopropyl ou isobutyl; le radical alcoyle lorsqu'il est substitué, comporte de préférence un seul substituant; lorsque le radical alcoyle est substitué par des atomes d'halogène, c'est de préférence par des atomes de chlore; le noyau aryle des radicaux aryle et aryloxy pouvant substituer l'alcoyle est de préférence un noyau phényl, et lorsqu'il est lui-même substitué, c'est de préférence par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple de fluor ou de brome, et notamment de chlore, ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical cyclopentyl; le terme radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical cyclopropylméthyl; le terme radical alcényle renfermant de 3 à-6 atomes de carbone, désigne de préférence un radical allyl; le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne, de préférence un radical propargyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfuri- que, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxali- que, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsufoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques, et aryl- carboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut;citer notamment les défivés répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome dhydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellemnt substitué. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule I, R représente un atome d'hydrogène et R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substi- tué par un radical phényl ou phénçxy, eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène. On peut citer tout particulièrement: la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-( 1méthyléthyl amino) éthyl/ 2 H-indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino) éthyl/ 2 H- indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-méthyl aminoéthyl/ 2 H-indol- 2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également: la 1,3-dihydro 4-( 2-amino 1hydroxyéthyl) 2 H-indol-2-one la 1,3-dihydro 4-/ 1 l-hydroxy 2 ( 3,4diméthoxy-phny l méthyl amino)éthyl/ 2 H-indol-2-one, et la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(éthyl amino')éthyl/ 2 H-indol-2- one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou'organiques,. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II R 2 NJR 1 HO R dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la s Lgnification déjà indiquée, à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule III R 2 R \N / HO Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de fr rmule I ( 1) R dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. L'halogénation des produits de formule II peut être réalisée, par exemple, à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule Q, Br 2, H Br dans le cas de la bro- mation Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halosuccinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide. Le produit de formule III obtenu est de préférence un pro- duit chloré. L'hydrolyse du produit de formule III est réalisée de préférence, à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse, tel que I'acide phosphorique, l'acide sulfurique ou de pré- férence l'acide chlorhydrique Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée, par exemple en solution normale. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule I, en faisant réagir en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antihypertensives et hypotensives Ces dernières sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de la 1,3-dihydro 4/1-hydroxy-2-aminoéthyl/ 2 H-indol-2-one, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1hydroxy-2-amino 6thyl/ 2 H-indol-2-one, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4- /1-hydroxy-2-amino éthyl/ 2 H indol-2-one répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 ato- mes de carbone, éventuellement substitué, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notsmment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, et R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(T-méthyléthyl amino) éthyl/ 2 H-indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino) éthyl/ 2 H- indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-méthyl aminoéthyl/ 2 H-indol 2one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la méno- pause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet agé, ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hy- pertension d'origine rénale. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut etre par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 1 pour le traitement de l'hypertension artérielle essentielle. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule I et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorpores dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceu- tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti- ques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi- cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- teurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nou- veaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répon- dant à la formule ( 1), à savoir les produits de formule(III) HO Hal R dans laquelle Hal, R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée. Les produits de formule II peuvent être préparés comme suit: On fait réagir un produit de formule IV CHO XNN (IV) R dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, notamment d'iodure de zinc, pour obtenir un produit de formule V (CH 3)3 Si v CN 34 3 V R dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit, par exemple à l'aide d"hydrure d'aluminium lithium au reflux d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, pour obtenir un produit de formule IIA NH HO ( IIA) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que si désir*, soit l'on fait réagir, par exemple dans un solvant tel qu'un alcanol, de préférence le méthanol, avec un dérivé carbonylé de formule VI Re O= C RE R dans laquelle Ra et R 3 sont tels que -CH Ra a la signification de R 1 déjà indiquée, à l'exception d' l'hy- drogène et du radical 'éthyl, puis soumet Je dérivé obtenu à une réduction, par exemple par action d'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palladium, pour obtenir un produit de formule IIB HO v ( IIB) R dans laquelle R, Rs et Rg ont la signification déjà indiquée produit de formule IIB que si désiré, l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule VII X-R'2 (VII) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou de préférence d'iode et R'2 a la signification de R 2 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, de préférence en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate alcalin pour obtenir un produit formile IIC R'2 CH H (IIC) R dans laquelle R, Rs) R, et R'2 ont la signification déjà indiquée, soit l'on soumet ledit produit de formule IIA à une méthyla- tion, par exemple par réaction avec le chloroformiate d'éthyle puis réduction de préférence à l'aide d'hydrure d'aluminium lithium, pour obtenir un produit de formule IID H, H 3 (IID) HO R dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que si désiré, l'on fait réagir avec un halogénure de formule VII défini cidessus pour obtenir un produit de formule IIE R'2 CH HO (IIE) NI R dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée. Une telle préparation est illustrée ci-après dans la partie expérimentale. D'autres préparations des produits de formule II sont néanmoins- possibles Par exemple, es produits de formule IIB dans laquelle le radical -CH préparés par réaction du produit de formule IIA avec un halogé- nure d'acyle, par exemple un chlorure d'acyle tel que d'acé- tyle ou de propionyle, puis réduction de produit obtenu, par exemple par action d'hydrure d'aluminium-lithium. Une telle préparation est illustrée ci-après dans la partie expérimentale. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention sans toutefois la limiter: EXEMPLE 1: 1,3-dihydro 4-/2-( 1-méthyléthyl amino) 1-hydroxy éthyl/ 2 H-indol-2-one, et chlorhydrate Stade A: J-chloro a-/ L =meth yéhxl)amino Zmëthyl_/H-indol 4-méthanol On maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant minutes 4,9 g d'a-/( 1-méthyléthyl)amino/méthyl/ 1 H-indol- 4-méthanol dans 110 cm 3 d'acide acétique, avec 3,3 g de N- chlorosuccinimide, dilue à l'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine le solvant par distillation, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétonetriéthylamine 8/1/1) et obtent 4,7 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant. Stade B: 1,3-dihydro 4-L 2:( 1-méthylithyl amino)1-hydroxy éthyl/ 2 Hindol-2-one et chlorhydrate On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmos- phère inerte, pendant 20 heures dans 200 cm 3 d'acide chlorhydrique 1 N, dilue par 200 cm 3 d'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, amène à sec sous pression réduite à 50 C et obtient 3,7 g du produit attendu. Formation du chlorhydrate: On dissout la base ci-dessus dans 10 cm 3 d'isopropanol et 40 cm 3 d'acétate d'éthyle, ajoute une solution d'acétate d'éthyle saturée d'acide chlorhydrique On recristallise le chlorhydrate isolé dans 400 cm 3 d'isopropanol et 100 cm 3 de méthanol, et obtient en 2 jets 2,7 g puis 0,6 g du produit attendu (F : 2500 C). Analyse pour C 13 H 18 N 202, HC 1 a 270,761 Calculé: C % 57,67 H % 7,07 N % 10,35 Cl % 13,09 Trouvé: 57,5 7,0 10,3 13,1 Préparation de l'a/( 1-méthyléthyl)amino/méthyl/ 1 H-indo I-4- méthanol de départ: Stade 1: a-(aminomth Ll)1 l H-indole-4-méthanol On agite pendant 30 mn sous atmosphère inerte I ml de cyanure de triméthylsilyte avec 1 g de 4-formyl indole et une quantité catalytique d'iodure de zinc, élimine le cyanure en excès sous pression réduite, ajoute 350 ml d'hydrure d'alumi- nium lithium en solution dans du tétrahydrofurane, agite pendant 16 heures à O C, détruit l'excès d'hydrure par addition de soude aqueuse diluée, filtre, lave au tétrahydro- furane, sèche sur sulfate de sodium, concentre, purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-métha- nol-ammoniaque 92/5/3) et obtient 0,8 g d'un produit huileux. Stade 2: a-/(l-méthléthyl)amino/méthzll H-indole-4-méthanol On agite à 50 C sous hydrogène 2,8 g d'a-aminométhyl 1 H-indole-4-méthanol dans 50 cm 3 de méthanol et 20 cm 3 d'acé- tone, en présence de I g de palladium à 10 %-sur charbon, pendant 4 heures On filtre, chasse les solvants du filtrat sous pression réduite, à 50 C, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone- triéthylamine 6/3/1) et obtient 3 g de la base attendue. EXEMPLE 2: 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propylamino)éthyl/ 2 H-indol-2-one et son chlorhydrate. Stade A: 2-chloro _-/1 po)amn/ h Z H-indole-4- méthanol. On maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant minutes 7,5 g d'a-/( 1-propyl)amino/méthyl/ 1 H-indole-4- méthanol dans 150 cm 3 d'acide acétique, avec 5 g de N-chloro succinimide, dilue par 150 cm 3 d'eau, alcalinise par addition de lessive de soude, sature la phase aqueuse de carbonate de potassium, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine le solvant, purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle-triéthylamine 9/1) et obtient 7 g du produit attendu utilisé tel quel au stade suivant (Rf = 0,30) Stade B: 1,3dinyddro 4 r -(ro 2 pzl aminoloéthz 11 -2 H-indol-2-one et son chlorhzdrate. On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmosphère inerte, pendant 20 heures, dans 300 cm 3 d'acide chlorhydrique i N, alcalinise par addition de lessive de soude sature la phase aqueuse par addition de carbonate de potassium extrait à l'acétate d'éthyle, glace, filtre, amène à sec sous pression réduite et obtient 3,8 g de la base attendue (F a 163 ( Formation du chlorhydrate: On dissout la base ci-dessus dans 100 cm 3 d'isopropanol, ajoute un excès d'isopropanol chlorhydrique à 00/5 C, filtre sèche sous pression réduite, recristallise dans 200 cm 3 d'éthanol et 100 cm 3 de méthanol et obtient en 2 jets 3,5 g puis 0,6 g du produit attendu (F ^ 258 C) Analyse: C 13 H 19 N 2 C 102 = 270,761 Calculé: C % 57,67 H % 7,07 N % 10,35 Cl % 13,09 Trouvé: 57,5 7,1 10,3 13,1 Préparation de 1 ' a-( 1 -propyl)amino/méthyl/ 1 H-indole-4-méthanol de départ: Stade 1: N-L 2-hydroxy 2-(indol-4-yl)éthylproanamide On dissout 13,75 g d'c-(aminométhyl) 1 H-indol-4-méthanol dans 500 cm 3 d'isopropanol, ajoute 9 g d'acide fumarique, chauffe pendant 20 mn, concentre à 250 cm 3, glace, filtre, sèche à 60 C sous pression réduite et recristallise dans l'isopropanol On met en suspension le fumarate ci- dessus dans 250 cm 3 de tétrahydrofurane et 23,2 cm 3 de triéthylamine, refroidit à 00/5 C, ajoute lentement une solution de 4,9 g de chlorure de propionyle dans 100 cm 3 de tétrahydrofurane, sous atmosphère inerte; maintient sous agitation pendant 1 heure, traite à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme-acétone-triéthylamine 6/3/1) empâte le il produit obtenu à l'éther isopropylique, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 8 g du produit attendu F ^ 115 C. Stade 2: _-( 1-rop 1 lamino Zmethyl/ 1 H-indole-4-méthanol On porte au reflux pendant I heure 30 sous atmosphère inerte une suspension du produit ci-dessus et de 8 g d'hydrure d'aluminium-lithium dans 300 cm 3 de tétrahydrofurane, refroidit à 00-5 C, détruit l'excès d'hydrure par addition de tétrahy- drofurane hydraté à 20 %, dilue à l'eau, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, élimine les solvants sous pression réduite à 50 C purifie par chromatographie sur silice, (éluant: chloroforme-méthanol 7/3) et obtient 5,5 g du produit attendu. EXEMPLE 3: 1,3-dihydro 4-( 1-hydroxy 2-(méthylamino)éthyl) 2 H-indol-2one et son chlorhydrate Stade A: t-chloro c/( 1-methylaminome thyl/ 1 H-indol-4- méthanol. On maintient sous agitation et atmosphère inerte pendant minutes 6,5 g d'a-/(i-méthyl)amino/méthyl/ 1 H-indol-4-métha- nol dans 120 cm 3 d'acide acétique, avec 4,6 g de N-chloro- succinimide, dilue avec 150 cm 3 d'eau environ, alcalinise par addition de lessive de soude extrait à l'acétate d'éthyle, purifie par chromatographie sur silice (éluant: chloroforme méthanol-triéthylamine 7/2/1) et obtient 6,1 g de produit brut (Rf = 0,45) utilisé tel quel au stade suivant. Stade B: 1,I-dihydro 4-( 1-hzdroxy 2-(méthlamino)éthyl 2 H-indol-2-one et chlorhzdrate. On maintient le produit ci-dessus sous agitation et atmos- phère inerte, pendant 20 heures dans 250 cm 3 d'acide chlorhy- drique N, alcalinise par addition de lessive de soude, élimine l'eau, reprend l'extrait sec par un mélange chloroforme-méthanol triéthylamine 7/2/1, filtre, purifie par chromatographie sur silice en éluant avec le même mélange desolvants que ci-dessus et obtient 2,4 g de la base attendue, Fa 140 C. Formation du chlorhydrate: On dissout la base cidessus dans 200 cm 3 d'isopropanol ajoute un excès d'isopropanol chlorhydrique, filtre, sèche sous pression réduite, recristallise dans 200 cm 3 d'éthanol et 100 cm 3 de méthanol et obtient 2 g du prodiit attendu F ^ 258 C avec décomposition Analyse: C 11 H 15 N 2 Cl O 2 = 242,708 Calculé: C % 54,44 H % 6,23 N % 11,54 Cl % 14,61 Trouvé: 54,2 6,4 11,2 14,7 Préparation de l'a-(méthylamino)méthyl 1 H-indole-4-méthanol de départ: Stade 1: Formation du carbamate On ajoute sous atmosphère inerte 4 cm 3 de chloroformiate d'éthyle lentement, à une solution de 5,40 g d'aaminométhyl 1 H-indole-4-méthanol dans 50 cm 3 de méthanol et 5,90 cm 3 de triéthylamine, agite pendant 30 mn, concentre, reprend à l'acé tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, con- centre, recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,10 g de produit attendu. Stade 2: Réduction du carbamate: _ On ajoute 2 g d'hydrure d'aluminium lithium à 5,65 g du carbamate ci-dessus en solution dans 700 cm 3 de tétrahydro- furane sous atmosphère inerte, porte pendant 20 heures au reflux, refroidit, détruit l'excès d'hydrure, filtre, lave au tétrahydrofurane, sèche sur sulfate de sodium, concentre cristallise dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir 2,09 g du produit attendu, F = 120 C. EXEMPLE 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Chlorhydrate de 1,3dihydro 44 ( 1-hydroxy 2-( 1-méthyl éthylamino) éthyl/2 H-indol-2-one 10 mg -Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). EXEMPLE 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: Chlorhydrate de 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino)éthyl/ 2 H-indol- 2-one 20 mg Excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude Pharmacologique: 1 ) Détermination de l'activité hypotensive: L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal ( 5 U mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine pénile. 14 2528043 La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. Produits de: Dose: l'exemple mg/kg: Variation % de la pression artérielle l' exemple mg/kg :: 1 minute: 5 minutes: 10 minutes: 301 minutes : après l': après l': après l': après l' :: adminis: adminis: adminis: adminis- :: tration: tration: tration: tration : : À: À - 1:1: 54: 45: 36: 32 : 0,1: 36: 31: 29: 27 2:1: -40: - 39: 41: 36 :0,1: 14: -11: 13: 20 À À - 2 ) Etude de la toxicité aig Ue - On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours - Les résultats obtenus sont les suivants: REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino éthyl/ 2 Hindol-2-one, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R 2 N R 1 H Oo (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, et R 1 et R 2 représen- tent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, et R 1 et R 2 peuvent également représenter un radical cycloalcôyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone. 2 ) Nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-amino éthyl/ 2 Hindol-2-one tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. 3 ) Nouveaux dérives de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-amino éthyl/ 2 H-indol-2-one, selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, et R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, eux-mêmes éventuellement substitués par un atome d'halogène. 4 ) Les dérivés dont les noms suivent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques: la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-( 1-méthyléthyl amino) éthyl/ 2 H-indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy 2-(propyl amino) éthyl/ 2 H- indol-2-one, la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-méthyl aminoéthyl/ 2 H-indol- 2-one, 5 ) Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caracté- risé en ce que l'on soumet un produit de formule II R 2 N_-R 1 HO (II) R dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la s ignification déjà indiquée, à l'action d'un agent a'halogénation pour obtenir un produit de formule III R 2 R 1 HO Hal (III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée que l'on hydrolyse pour obtenir un produit de formule I (I) R dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6 ) Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'agent d'halogénation est un N-halouccinimide, l'hydrolyse est réalisée à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse. 7 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2- aminoéthyl/ 2 H-indol-2-one, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de la 1,3-dihydro 4 _/-hydroxy-2- aminoéthy I/ 2 H-indol-2-one, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addi- tion avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de la 1,3-dihydro 4-/1-hydroxy-2-aminoéthyl/ 2 H-indol-2-one, tels que définis à la revendication 4, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables. ) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendi- cations 7, 8 ou 9. 11 ) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1: les produits de formule III HO (III) dans laquelle Hal, R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée. R 2-,,-&r,-Rl