Brevet FR2524892A1 — publié le 19831014

La présente invention concerne de nouveaux anti- biotiques de la série des fortimicines comprenant la 2-désoxy-3- déméthoxyfortimicine A et des composés apparentés, des intermé- diaires intéressants dans la préparation de cescomposés, leur prépa- ration et leur utilisation comme médicaments. La fortimicine A est un antibiotique relativement nouveau, d'une bonne efficacité mais,comme avec d'autres classes d'antibiotiques, une modification chimique a été effectuée pour améliorer soit l'activité intrinsèque, soit l'activité contre des souches résistantes de micro-organismes, soit pour réduire la toxicité de l'antibiotique de départ De manière analogue, à cause du développement de souches résistantesaux aminoglucosides, il est important de mettre au point de nouveaux antibiotiques qui soient supérieurs aux antibiotiques connus,ou bien qui offrent une thérapie de remplacement lorsqu'apparaissent des micro-organismes résistants. Les composés de l'invention comprennent la 2-désoxy- 3-déméthoxyfortimicine A et des composés apparentés de formule générale R I H CHNH Rl NH R 4 NHR 2 07 CH 3 R 6 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupement amino-protecteur, R 2 est l'hydrogène ou un groupe glycyle, amino- acyle, aminohydroxyacyle, aminoacyle amino-protégé, aminohydroxy- acyle amino-protégé ou un groupe amino-protecteur, R 3 est l'hydro- gène ou un groupe amino-protecteur, R 4 et R 5 peuvent être chacun l'hydrogène ou un groupe -O 502 X, dans lequel X est un groupe alkyle inférieur, phényle ou tolyle, ou bien R et R forment ensemble 4 une double liaison ou un noyau oxiranne 5 R 6 est l'hydrogne ou un une double liaison ou un noyau oxiranne, R 6 est 'l'hydrogène ou un groupe aminoacyle, aminoacyle amino-protégé, aminoalkyle ou amino- alkyle amino-protégé, R 7 est l'hydrogène ou R 6 et R 7 forment ensemble un groupe Y dans lequel Y est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou phdnyle substitué et lorsque Y est le groupe W est l'hydrogène ou -502 X, dans lequel X est tel que défini. Dans la présente description, le terme "acyle" désigne les radicaux acyles ou dérivés d'acides alcanecarboxyliques inférieurs représentés par la formule -COR, dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, c'est-à-dire acétyle, proptonyle, butyryle, valéryle, etc. Les termes "aminoacyle", "aminoacyle hydroxy- substitué", etc comprennent, mais sans limitation, les restes d'aminoacides naturels, tels que glycyle, valyle, alanyle, sarcosyle, lysyle, leucyle, prolyle, séryle, etc, ainsi que les groupes, tels que 2hydroxy-4-aminobutyryle, etc Les résidus d'aminoacides, à l'exception de glycyle, P-alanyle et d'autres résidus d'aminoacides non asymétriques, peuvent être dans la configuration D ou L ou sous forme de mélanges. Le terme "alkyle inférieur" désigne les radicaux alkyles à chatne droite ou ramifiée en C 1-C 6 inclus et comprend, mais sans limitation, les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, iso-butyle, tert-butyle, n-pentyle, 1-méthyl- butyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 2-méthylpentyle, etc. Le terme "groupe N-protecteur" ou' groupe amino- protecteur" est bien connu de l'homme de l'art et désigne des groupes tels qu'acyles substitues ou non et alcoxycarbonyles et arylalcoxycarbonylessubstitués ou non, tels que benzyloxycarbonyle, paraméthoxybenzyloxycarbonyle, éthoxycarbonyle, trichloroéthoxycar- bonyle, tertio-butoxycarbonyle, acétyle et trifluoroacétyle Ces groupes et leur utilisation sont décrits par Carpino, L, dans New Amine Protecting Groups in Organic Synthesis, Accounts of Chem. Res, Vol 6, pages 191-198 ( 1973). Les groupes amino substitués sont bien connus de l'homme de l'art et comprennent, par exemple, p-aminoéthyle, N- méthylaminoéthy Le, N,N-dimethylaminopropyle, 2-hydroxy-l-aminoethyle, 2hydroxy-4-aminobutyle, etc. Le terme "sels acceptables en pharmacie" désignent les sels d'addition d'acides non toxiques qui peuvent 8 tre préparés soit in situ pendant l'isolement final et la purification, soit par réaction séparée de la base libre avec un acide organique ou inor- ganique par des techniques bien connues Des sels caractéristiques comprennent les mono ou per-sels, tels que chlorhydrates, bromhy- drates, sulfates, bisulfates, tdtrachlorhydrates, acétates, oxalates, valérates, oléates, palmitates, stéarates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates, etc. Les composés de l'invention sont intéressants comme antibactériens contre les souches sensibles aux bacilles à gram négatif et à gram positif, tels que Staphylococcus aureus Escherichia col, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus subtilis, Proteus vulgaris Shigella sonnei, Salmonella typhi et Klebsiella pneumonia. Le terme "souches sensibles" désigne les souches de bacilles ou d'organismes qui se sont révélées sensibles à un antibiotique particulier dans un essai normalisé de sensibilité in vitro et dont l'activité in vitro a donc été établie pour un organisme particulier Une bonne pratique médicale consiste à choisir l'antibiotique en utilisant ces essais in vitro. Dans un essai caractéristique de sélection de micro- organismes,principalement à gram négatif, on a trouvé que l'activité du sulfate du compose de l'exemple 7, la 2-désoxy-3-dém 6thoxyforti- micine A, est d'environ 1807 de celle du sulfate de fortimicine A. On a trouvé que le compose a une activité double de celle du sulfate de fortimicine A contre Pseudo aeruginosa, Staph aureus et Strep faecalis. Les antibiotiques préférés de l'invention sont admi- nistrés par voie parentérale, c'est-à-dire intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale ou sous-cutanée pour l'effet général à des doses journalières d'environ 5 à 50 mg/kg de poids corporel, et de préférence d'environ 7 à 10 mg/kg de poids corporel, rapportées au poids corporel maigre On préfère en outre administrer les antibiotiques en doses multiples, c'est-à-dire 3 à 4 fois par jour. Les formes d'administration orale destinées à stériliser le tube intestinal sont également considérées selon l'invention. On décrit ci-après une 2-désoxy-3-déméthoxyfortimicine A ( 8), son spectre antibactérien et un procédé pour sa préparation. La 2-désoxy-3-ddméthoxyfortimicine A ( 8) a une activité antibac- térienne beaucoup plus grande que la fortimicine, en particulier contre les organismes du genre Pseudomonas. La préparation de la 2-désoxy-3-déméthoxyfortimicine A ( 8) a été effectuée à partir de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl- 3-0-déméthylfortimicine B ( 2) Bien que l'on ait précédemment décrit une préparation de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-ddméthyl- fortimicine B ( 2), brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756, on décrit ici la préparation de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyl- oxycarbonyl-3-O-déméthylfortimicine B ( 2) par hydrolyse sélective de la 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N 7 benzyloxycarbonyl-3-0-déméthylfortimicine A ( 1) La préparation de la 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-benzyloxycarbonyl-3- O-déméthylfortimicine A ( 1) a été précédemment décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756. On prépare la 2-désoxy-3-déméthoxyfortimicine A ( 8) en transformant d'abord la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-0- ddméthylfortimicine B ( 2) en la 4,5-salicylaldéhyde-oxazolidine ( 3). On pourrait utiliser d'autres dérivés 4,5-oxazolidine préparés par condensation de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- fortimicine B ( 2) avec un aldéhyde convenable tel que formaldéhyde ou benzaldéhyde On transforme ensuite la 4,5-salicylaldéhyde- oxazolidine ( 3) en dérivé 2,3-di-0-méthanesulfonylé ( 4) Le traite- ment du dérivé 2,3-di-méthanesulfonylé ( 4) par l'iodure de sodium et la poudre de zinc dans la N,N-diméthylformamide provoque l'élimeination des groupes oefthanesulfonates sur les carbones 2 et 3 avec introduction de la double liaison 2,3 pour donner la 1,2 '6 '- tri-N-benzyloxycarbonyl-2, 3-anhydro-3-d Eméthoxyfortimicine B-4, 5- ( 20-méthanesulfonyl)-salicylaldd-oxazolidine ( 5) La coupure de la 1,20,6 '-tri-1-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-ddméthoxyforti- micine 1-4,5 ( 2 -ui-mthanesulfonyl)-ualicylaldd-oxazolidine ( 5) catalysée par un acide -avantageusement en prdsence d 'un accepteur d'aldéhyde tel que le réactif T de Girard, donne la 1,2 ',6 '-tri-N- beozyloxycarbo yl-2,,3-anhydro-3-déEthoxyfortiaicine B Cette dernière peut itre hydrogdnde pour donner la 2-ddsoxy-3-d Eméthoxy- fortimlcine E ( 9) ou hydrolysde pour donner la 2,3-anhydro-3- ddmithoxyfortimicine B ( 10). L'acylation de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl- 2,3-anhydro-3-ddmethoxyfortiuuicine B ( 6) par le E (N-benzyloxy- carbonylglycyloxy)-succinimide donne la 1,20,6 ',2 "-tdtra-n-benzyl- oxycarbonyl-2, 3-anhydro-3-ddmàthoxyfortimicine A ( 7) L 'hydrogéna- tion catalytique de la 1,2 ',6 ',2 " 1-tdtra-N-benzyloxycarbonyl -2,3- anhydro-3-ddmfthoxyfortimicine A ( 7) donne la 2-des oxy-3-déméthoxy- fortimicine A ( 8) isolée sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, tel que tdtrachlorhydrate ou disulfate. L'acylation de la 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl- 2.3-anhydro-3-d Em Ethoxyfortimicine B ( 6) par d'autres agents acylants tels que ceux utilisés dans la préparation de la 4-N-acyl- fortimicine B comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 188 319, suivie d'hydrogénolyse catalytique des dérivée 4-N-acylés, donne, les 4-N-acyl-2-dé soxy-3-déméthoxyfortimicines B correspondantes. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 1,* 2 ',6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-3-0-d Em Ethylfortimicine B ( 2) On chauffe pendant 4 h au reflux une solution de 20,0 g de- 1,2 ',6 ',2 " 1-t Etra-I-bencyloxycarbonyl-3-0-ddmithylfortimicine A -( 1) & 2524892, el de bicarbonate de sodium aqueux I 5 % et 600 el de,mfthanol. -On refroidit la solution et on l'agite avec un mélange de 2 litres de Iia HCO 3 aqueux à 57 et 500 al de chloroforme on sépare la solu- tion chloroformique et omn extrait la solution aqueuse trois fois par des portions de 500 al de chloroforme On réuînt les solutions chloroformiques et on sèche sur MO 504 L'évaporation du chloroforme sous pression réduite donne 16,0 S de 1,2 ',6 '1-tri-N-beazyloxycarbonyl- 3-O-déméthyl fortimicine I 1 D Etats-Unis d'Amérique a' 4 124 756. Exemple 2 1,2 ' 6 '-Tri-NC-benzyloxycarbonyl-3-0-d EéEthylfortimicine 3-4,5- salicylald Ehyde-oxazolidine ce qui laisse 19,4 g de 1,2 ',6 '-trl-N-benzyloxycarbonyl-3-0-d Ee Ethyl- fortimicine B-4,5-salicylald Ehyde-oxazolidine ( 3): spectre de Ma de lu (CDCI 3):&O,975,d Exemple _ 3 1,2 ', 6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-di-O-m Ethansulfonyly-3-0-d Em Eth Y fortimiciae B-4, 5 ( 2-0-mzithanesulfonyl)-sa Uicy 1 Rdd Ehydeoxazolïdine A une solution de 19,4 g de 1,2 ',6 '-tri-S-bentyloxy- carbonyl-3-0-d Ea 6thylfortimicine B-4,5-sa licylald Ghyde-oxazolidîne l'agitation en refroidissant pendant 30 min et ensuite à la temp E- rature ambiante pendant une nuit On agîte la solution r Esul tante avec un mélange de 500 ml de chloroforme et 1 litre de Na RCX> 3 aqueux à 57 On sépare la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse avec des portions de 500 ml de chloroforme On réunit les solutions chloroformiques et on sèche sur Mg SO 4 L'évaporation du chloforoforme donne 24,8 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3- di-O-méthanesulfonyl-3-O-déméthylfortimicine-4,5-( 2-0-méthanesulfonyl)- salicylaldéhyde-oxazolidine ( 4): spectre de RMN de IH (CDC 13): & 1,029 d (J 6, 6 7,73 Hz, C 6,-CH 3), 2,28 (NCH 3); 2,94, 3,09, 3,21 (O 502 CH 3 'S). Exemple 4 1,2 ' 6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxyfortimicine B- 4,5-( 2-O-méthanesulfonyl)-salicylaldéhyde-oxazolidine ( 5) On chauffe à 100 C pendant une nuit une suspension agitée magnétiquement de 2,02 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl- 2,3-di-0-méthanesulfonyl-3-0-déméthylfortimicine B-4,5-2-O-méthane- sulfonyl)-salicylaldéhyde-oxazolidine ( 4), 21,8 g d'iodure de sodium, 11,0 g de poudre de zinc et 86 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit la suspension à la température ambiante et on dilue par 500 ml de chloroforme On sépare par filtration le solide insoluble présent On lave le filtrat par 500 ml de thiosulfate de sodium aqueux à 57 et 250 ml de bicarbonate de sodium aqueux a 5 %. On sèche la solution chloroformique résultante sur Mg SO 4 et on éva- pore le chloroforme sous pression réduite On élimine le DMF résiduel par distillation simultanée avec du toluène sous pression réduite, ce qui laisse un résidu de 1,49 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl- 2,3-anhydro-3-déméthoxy-fortimicine B-4,5-( 2-0-méthanesulfonyl)- salicylaldéhyde-oxazolidine ( 5): spectre de RMN de 1 H (CDC 13): 1,01 (J 6 7 = 6,5 Hz, C 6,-CH 3) 2,15 (NCH 3); 2,98 ( 502 CH 3). 1,1 6 ',7 ' 6 ' 3 ' 3 2 3 Exemple 5 1,2 ' 6 '-Tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxyfortimicine B ( 6) On chauffe au reflux pendant 3 h 30 min une solution de 1,49 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxy- fortimicine-4,5-( 2-0-méthanesulfonyl)-salicylaldéhyde-oxazolidine ( 5), 0,75 g de réactif T de Girard, 0,7 ml d'acide acétique et 36 ml de mdthanol On refroidit la solution résultante et on l'agite avec un mélange de 200 ml de chloroforme et 500 ml de Na HCO 3 aqueux à 5 %. On sépare la solution chloroformique et on extrait la solution aqueuse deux fois par des portions de 200 ml de chloroforme On réunit les solutions chloroformiques et on sèche sur Mg SO 4 L'éva- poration du chloroforme sous pression réduite donne 0,938 g d'un verre jaune clair. On chromatographie un échantillon de 1,25 g du produit préparé comme décrit ci-dessus sur une colonne de 120 g de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant chlorure de méthylène-méthanol-ammoniaque concentrée ( 18,5:1,5:01) pour donner 0,512 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3- déméthoxyfortimicine B ( 6) lal + 51,6 (c 1,0 dans CH 30 H); 1 D 3 spectre de RMN de H (CD C 13):S l,Ol 10 d (J 6, 7,-6,4 Hz, C 6,-CH 3), 2,44 (NCH 3). Analyse élémentaire: Calculée pour C 38 H 46 N 409: C 64,94; N 6,60; N 7, 97 Trouvée: C 64,91 ; N 6,66; N 7,95 Exemple 6 1,21,61,2 "-Tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxyforti- micine A ( 7) On maintient à la température ambiante pendant une nuit une solution agitée magnétiquement de 0,490 g de 1,2 ',6 '-tri-N- benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxyfortimicine B ( 6), 0,235 g de N-(N-benzyloxycarbonylglycyloxy)-succinimide et 25 ml de tétra- hydrofuranne On agite la solution résultante avec un mélange de ml de chloroforme et 400 ml de Na HCO 3 aqueux à 5 % On sépare la solution chloroformique et on extrait par 200 ml de chloroforme. On réunit les solutions chloroformiques et on sèche sur Mg SO 4. L'évaporation du chloroforme sous pression réduite donne 0,623 g d'un verre marron On chromatographie 0,600 g de ce dernier produit sur une colonne de 70 g de gel de silice préparée et éluée avec un système solvant acétate d'éthyle-hexane ( 4:1) pour donner 0,500 g de 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-déméthoxy- fort 2 micine A ( 7) lal 8 = + 67,4 (c 1,0 dans CH 30); spectr R fortimicine A ( 7) lal + 67,40 (c 1,0 dans CH OH); spectre IR D 3 (CDC 13): max 3440, 3330, 1712, 1644, 1605 cm; spectre de de (CDCI(:3 0, 994 d (J 6, 7,= 76,1 Hz, C 61 76 Hz, C 6,-CH 3) 2,92 (NCH 3) H 3.' Analyse élémentaire: Calculé pour C 48 H 55 N 5012: C 64,49; N 6,20; N 7,83 Trouvé: C 64,29 ; N 6,23 ; N 7,69 Exemple 7 2-Désoxy-3-déméthoxyfortimicine A ( 8) On hydrogène catalytiquement 4,00 g de 1,2 ',6 ',2 "- tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-dêméthoxyfortimicine A ( 7) dans une solution de 179 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol et 21 ml de méthanol sous 3 bars d'hydrogène en présence de 4 g de charbon palladié à 5 % pendant 20 h On évapore le méthanol sous pression réduite et on élimine l'acide chlorhydrique résiduel par distillation simultanée avec le méthanol sous pression réduite pour donner 2,25 g du tétrachlorhydrate de 2-dfsoxy-3-dêméthoxy- fortimicine A. On applique une solution aqueuse du produit sur une colonne ( 2,5 x 22 cm) de résine AG 2 X 2 ( 504) de 0,149-0,297 mm et on élue la colonne par l'eau On combine les fractions contenant le produit et on élimine l'eau par lyophilisation pour obtenir 2,49 g du disulfate de 2-désoxy-3-déméthoxyfortimicine A ( 8): a D + 94,7 1 D (c = 1,0 dans H 20, disulfate); spectre de RMN de H (D 20, disulfate): S 1,333 d (J 6 ' 7,= 6,5 Hz, C 6,-CH 3), 3,05 (NCH 3); 5,38 d (Jî',2,'3,0 Hz, C 1,-H); spectre de masse (tétrachlorhydrate): M, calculé pour C 16 H 34 N 504: 260,2611, mesuré: 360,260. Analyse (disulfate): calcule pour C 16 H 33 N 504,22 SO 4,3,5 H 20: C 31,06; H 7,17; N 11,32; S 10,36 Exemple 8 2-Désoxv-3-déméthoxyfortimicine B ( 9) On hydrogène catalytiquement 0,539 g de 1,2 ',6 '-tri- N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3-ddmdthoxyfortimicine B ( 6) sous 3 bars d'hydrogène dans 31 ml d'acide chlorhydrique 0,2 N dans le méthanol et 19 ml de méthanol en présence de 0355 g de charbon palladié à 5 % pendant 20 h On évapore le méthanol sous pression réduite, ce qui laisse un résidu de 0,347 g de tétrachlorhydrate de 2-désoxy-3-déméthoxyfortimicine B ( 9). Exemple 9 2,3-Désoxy-3-déméthoxyfortimicine B ( 10) On chauffe à 85 C en agitant pendant 24 h une solu- tion de 1,2 g de 1,2 ',6 '-tri-N-benzyloxycarbonyl-2,3-anhydro-3- déméthoxyfortimicine B ( 6), 28 ml d'éthanol et 14 ml d'hydroxyde de potassium 6 N On refroidit la solution résultante et on l'amène à p H 7 par l'acide chlorhydrique 2 N On évapore le solvant et on triture le résidu six fois avec des portions de 30 ml de méthanol. On sépare les solutions méthanoliques surnageantes du résidu inso- luble et on les réunit L'évaporation du solvant sous pression réduite donne un résidu que l'on chromatographie sur une colonne de gel de silice préparée et élude avec un système solvant chloro- forme-méthanol-eau-ammoniaque concentrée 2:2:1:1 On réunit les fractions contenant le produit et on évapore le solvant pour obtenir la 2,3-anhydro3-déméthofortimicine B ( 10) Les valeurs analytiques et paramètres spectroscopiques sont conformes & la structure de la 2,3-anhydro-3déméthoxyfortimicine B. Les composés de l'invention sont actifs comme anti- biotiques par voie générale lorsqu'on les utilise en administration parentérale, par exemple par voies intramusculaire, intraveineuse, intrapéritonéale ou sous-cutanée Les composée peuvent en outre être administrés oralement dans le cas o l'on souhaite stériliser le tube intestinal et ils peuvent être administrés localement. Les formes solides pour l'administration orale comprennent des capsules, tablettes, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon Ces formes d'administration peuvent aussi comprendre, selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stearate de magnésium. Dans le cas des capsules, tablettes et pilules, les formes d'admi- nistration peuvent comprendre des agents tampons Les tablettes et pilules peuvent en outre être préparées avec des revêtements enté- riques. Les formes liquides pour l'administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique comme l'eau Outre les diluants inertes, les compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants et agents de suspension et des édulcorants, arômes et parfums. Les préparations selon l'invention pour l'administra- tion parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses, stériles, acceptables en pharmacie Des exemples de supports, diluants, solvants ou véhicules non aqueux appropriés comprennent le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters orga- niques injectables tels que l'oléate d'éthyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que conservateurs, agents mouillants, émulsifiants et dispersants Elles peuvent être stéri- lisées, par exemple par filtration sur un filtre à bactéries ou par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'emploi. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. RE VE ND ICA TIONS 1 Nouveaux composés de la série de la 2-desoxy-3-déméthoxy- fortimicine A, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale R CHR CHNHR NHR 3 H ja,îQ''' I 5 NH 2 H 7 àl\ CH 3 6 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R 1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou un groupement amino-protecteur, R 2 est l'hydrogène ou un groupe glycyle, amino- acyle, aminohydroxyacyle, aminoacyle amino-protég E, aminohydroxy- acyle amino-protégé ou un groupe amino-protecteur, R 5 est l'hydro- gène ou un groupe amino-protecteur, R 4 et R 5 peuvent être chacun l'hydrogène ou un groupe -O 502 X, dans lequel X est un groupe alkyle inférieur, phényle ou toluyle, ou bien R 4 et R 5 forment ensemble une double liaison ou un noyau oxiranne, R 6 est l'hydrogène ou un groupe aminoacyle, aminoacyle amino-protégé, aminoalkyle ou amino- alkyle amino-protégé, R 7 est l'hydrogène ou R 6 et R 7 forment ensemble un groupe CH Y dans lequel Y est l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, phényle ou phényle substitué et lorsque Y est le groupe lequel X est tel que défini. W est l'hydrogène ou -SO 2 X, 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, Ri R 2 et R 3 reprdsentent chacun un groupe benzyloxycarbonyle, R 4 et R 5 sont chacun un groupe hydroxy et R 6 et R 7 forment ensemble un groupe 3 Composé selon que R est un groupe méthyle, benzyloxycarbonyle, R 4 et R 5 R 6 et R 7 forment ensemble un la revendication 1, caractdrisé en ce R 1,i R 2 et R 3 sont chacun un groupe sont chacun un groupe -O 502 CH 3, et groupe CH\/ CH OSO 2 CH 3 4 Composd selon la revendication 1, caractdrisd en ce que Rest un groupe mdthyle, R 1, R 2 et R 3 sont chacun un groupe benzyloxycarbonyle, R 4 et R 5 sont chacun l'hydrogène et R 6 et R 7 forment ensemble un groupe Composd selon la revendication 1, caractérisd en ce que R est un groupe méthyle, R 1, R 2 et R 3 sont chacun un groupe * benzyloxycarbonyle et R 4, R et R sont chacun l'hydrogène. V 5 6 6 Composd selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe mdthyle, Ri R 2 et R 3 sont chacun un groupe benzyloxycarbonyle, R 4 et R 5 sont chacun l'hydrogène et R 6 est un groupe glycylbenzyloxycarbonyle et R est l'hydrogène. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, Ri, R 2, R 3 R 4 et R 5 sont chacun l'hydrogène, R 6 est un groupe glycyle et R 7 est l'hydrogène. 8 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe méthyle, RR, R 2 R R 5, R 6 et R 7 sont chacun l'hydrogène. 9 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est un groupe me-thyle, R, R 2 et R 3 sont chacun l'hydrogène, R et R forment ensemble une double liaison et R et R sont chacun 4 5 6 7 l'hydrogène. Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- biotiques efficaces contre certaines souches devenues résistantes, caractérisés en ce qu'ils consistent en composés selon la revendi- cation 1, et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharmacie. il Composition pharmaceutique utile pour la lutte contre les infections bactériennes, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendica- tion 10.