Brevet FR2526434A1 — publié le 19831110

La présente invention a pour objet de nouveaux azépinoindoles, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments. La demande de brevet européen no 80 106 550 9 décrit une nouvelle classe de composés, en l'espèce des 1,2,3,4,5,6-hexahydro-6-phényl-azepinol 4,5-blindo- les qui peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, anti-dépresseurs et anti-allergi- ques Cette demande de brevet décrit spécifiquement une variété de 1,2,3,4, 5,6-hexahydro-6-phényl-azépino l 4,5-blindoles substitués sur le noyau benzénique con- densé, sur le cycle phényle en position 6, sur l'ato- me d'azote en position 3 du système cyclique et en po- sition 2 du système cyclique La demanderesse a trouvé maintenant que des 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino l 4,5-blindoles substitués en position 1 par un groupe alkyle se signalent par des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes et par une bonne toléran- ce,et peuvent être utilisés par exemple comme agents neuroleptiques et/ou en particulier anti-dépresseurs. La présente invention a donc pour objet des 1-alkyl- 11,2,3,4,5,6hexahydro-azepinol 4,5-blindoles et leurs sels d'addition d'acides Ces composés seront dési- gnés par la suite composés de l'invention Il convient de noter que les composés de l'invention peuvent éven- tuellement être substitués en une position quelconque du système cyclique, par exemple en position 6 par un reste phényle non substitué ou substitué. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule I (I) R 1 R 2 dans laquelle R 2 R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre ato- mique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, Ri et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre ato- mique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloalkyl-alkyleen C 4-C 9, alcényleen C 3-C 5, alcynyleen C 3-C 5 ou un groupe de formule II _(c H 2) x R 5 (II) dans laquelle m signifie 1, 2 ou 3 X signifie une liaison directe, -CHOH ou -CO- R 5 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy R 4 en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et R 4 représente un groupe alkyle en C -C 4, et leurs sels d'addition d'acides. Dans la formule I, Ri et Rj sont de préférence en position 8 ou 9 du système cyclique R 2 et R 2 sont de préférence en position 3 ou 4 du reste phényle Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le fluor, spécialement le chlore Les groupes alkyle, alcoxy et alkylthio contiennent de préférence un ou deux atomes de carbone et signifient spécialement un groupe méthy- le, méthoxy et méthylthio. Les composés de l'invention possèdent un atome -de carbone asymétrique en position 1 du système cycli- que et peuvent par conséquent se présenter sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels Par composés de l'invention et par composés de formule I, on entend les composés aussi bien sous forme racémi- què que sous forme d'isomères optiques individuels. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles, par exemple par réso- lution des racémiques, par exemple par réaction avec un acide optiquement actif, tel que l'acide tartrique, et cristallisation fractionnée des sels diastéréoiso- mères Cependant, il est également possible d'utiliser un produit de départ optiquement actif dans le procédé décrit ci-après, auquel cas on obtient, comme produit final, un composé de l'invention optiquement actif cor- respondant. L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de l'invention et de ses sels d'addition d'acides,procédé selon lequel i) on obtient un l-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino l 4,5blindole qui est non substitué sur l'atome d'azote en position 3, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en traitant un 4-alkyl-l,2,3,4-tétra- hydro-pyridol 3,4-blindole qui est non substitué sur l'atome d'azote en position 2 et qui comporte en po- sition 1 un groupe méthyle substitue par un groupe éliminable, ou un sel d'addition d'acide de ce com- posé, par une source d'ion hydrure, ou ii) on obtient un l-alkyl-l,2,3,4, 5,6-hexahydro-azepino l 4,5-blindole qui est substitué en position 3, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en substituant un l-alkyl- 11,2,3,4,5,6-hexahydro-azepinol 4,5-blindo- le qui est non substitué en position 3, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu, à l'état de ba- se libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Plus particulièrement, l'invention concerne un procéde pour préparer un composé de formule I tel que défini précédemment, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, lequel procédé comprend a) la préparation d'un composé de formule Ia R 4 ' R 1 *Rp H(Ia) H R 2 R 2 dans laquelle R 1, R, R 2 R et R 4 ont les significa- tions données précédemment, ou d'unsel d'addition d'acide d'un tel composé, par traitement d'un composé de formule III (voir page suivante) R 4 R O R 1 (III) dans laquelle R 1, Ri, R 2, R 2 et R 4 ont les signifi- cations données précédemment et Y est un groupe éliminable, ou d'unsel d'addition d'acide d'un tel composé, par une source d'ion hydrure, ou b) la préparation d'un composé de formule Ib _, 4 R 1. ( Ib) R 2 ' dans laquelle R 1, Ri, R 2 R 2 et R 4 ont les signifi- cations données précédemment et R a la significa- tion donnée pour R 3 excepté l'hydrogène, oud'unsel d'addition d'acide d'un tel composé, par introduction du groupe R dans un composé de formule Ia tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le procédé i) ou a) est effectué avantageuse- ment selon les méthodes habituellement utilisées pour les réactions analogues d'extension de cycles On opè- *re avantageusement dans un solvant organique inerte, comme par exemple un éther cyclique ou aliphatique, de préférence le dioxanneou le tétrahydrofuranne Les températures appropriées peuvent être comprises entre environ 200 et la température du reflux du mélange réactionnel, de préférence environ 600 X signifie par exemple le chlore, le brome, un groupe hydroxy ou tosyloxy, de préférence le chlore La source d'ion hy- drure est avantageusement un hydrure complexe tel que l'hydrure d'aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium Lorsqu'au moins un des substituants R 1, Ri, R 2 et R 2 signifie le chlore, on utilise de préférence l'hydrure d'aluminium ou le borohydrure de sodium On utilise de préférence un sel d'addition d'acide du composé de formule III, comme par exemple le chlorhydrate. Le procédé ii) ou b) peut être effectué selon les méthodes couramment utilisées pour la substitution des amines secondaires. Le procédé b) peut être par exemple une réaction d'alkylation En tant que réaction d'alkylation, il peut être effectué selon les méthodes habituelles pour l'alkylation des amines cycliques secondaires analogues. Le procédé peut être effectué par exemple en utilisant des halogenures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle On peut également traiter le composé de formule Ia par un aldéhyde approprié avec réduction simultanée, par exem- ple réduction catalytique ou en présence d'un agent ré- ducteur, comme par exemple l'acide formique Si on le désire, le procédé peut être effectué en deux ou plu- sieurs étapes On peut par exemple faire réagir le composé de formule Ia avec un ester d'un acide halo- génocarboxylique, spécialement un ester d'un acide chloro ou bromocarboxylique, comme par exemple - l'ester éthylique, et réduire l'uréthane ainsi obtenu, par exemple de manière classique avec l'hydrure de li- thium et d'aluminium Les dérivés N-alkylés peuvent également être obtenus par réduction-des dérivés N- acylés correspondants,lesquels peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir des composés de formule Ia. Bien entendu, on peut également transformer les composés de l'invention en d'autres composés de l'invention en opérant selon les méthodes connues. Les produits de départ de formule III peuvent être obtenus par exemple selon le schéma réactionnel suivant: R 1 ' R 1, CHO Ri R 1 CH.3 02 - -R 2 Ri Li Al H 4 ou R 2 aney Ni de Raney R 2 R 1 Al H 3 o U Ni/H 2 * Ci Ci 12 C 3 À ou Br CH 2 CHO Ir *Lorsque R 1, Ri, R 2, R 2 ne sont pas 7 Z = I, Br, CI -des halogjnes des halogènes III Lorsque les produits de départ, comme par exemple les 4-alkyl- 11,2,3,4-tetrahydro-pyridol 3,4- blindoles autres que ceux de formule III, ne sont pas décrits en détail, il s'agira de composés qui peuvent être préparés de ma- nière analogue aux composés connus ou aux procédés décrits dans la présente demande. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées selon les méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides,et inversement Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy- drique, l'acide maléSque, l'acide fumarique et l'acide succinique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Dans les tableaux, on a utilisé les abréviations suivantes: 1) chlorhydrate 2) décomposition 3) hydrogé- nofumarate 4) base libre Exemple 1 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-méthyl-6-phénylazépino l 4,5-blindole A une suspension de 14,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 140 ml de tétrahydrofurannerefroidie à O , on ajoute goutte à goutte une solution froide de 9,9 ml d'acide sulfurique monohydraté dans 100 ml de té- trahydrofuranne On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe à 70 et on le traite par portions avec 21,4 g de chlorhydrate de 1-chlorométhyl-l,2,3,4-tétra- hydro-4-méthyl-9-phénylpyridol 3,4-blindole On chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à 70 , on le refroidit à O et on ajoute goutte à goutte ml d'une solution saturée de sulfate de sodium On ajoute au mélange réactionnel 25 ml d'une solution à % d'hydroxyde de sodium et on agite le tout pendant 1 heure et demie à 350 O N filtre le mélange, on concentre le filtrat et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange :4,5:0,5 de chlorure de méthylène, d'éthanol et d'ammoniaque concentrée On obtient ainsi le composé du titre que l'on transforme en hydrogénofumarate fon- dant à 196-197 (après cristallisation dans l'éthanol). Le l-chlorométhyl-l,2,3,4-tétrahydro-4-méthyl- 9-phénylpyridol 3,4-blindole, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit: a):3-:1-nitro:2:er 2 e yll-1:ehénylindole A une suspension de 76,2 g d'iodure de cuivre(I) dans 250 ml d'éther diéthylique refroidie àO O , on ajoute goutte à goutte 500 ml d'une solution étherée à 5 % de méthyllithium On agite le mélange à O pen- dant encore 1 heure et on ajoute goutte à goutte à O une solution de 42,3 g de 3-( 2-nitroéthényl)-l-phényl- indole dans 500 ml de tétrahydrofuranne On agite le mélange pendant encore 1 heure et demie} on leverse dans -un mélange de glace et de chlorure d'amonium et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On filtre la phase organique sur auxiliaire de filtration, comme par exem- ple de la terre d'infusoires, on lasèche et on l'évapore sous pression réduite On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice en utilisant le toluè- ne comme éluant On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile légèrement jaune. b) 3 1:amino:?:: r _yll:l:ehénylindole A une suspension de 22 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 220 ml de tétrahydrofuranne refroidie à O , on ajoute goutte à goutte une solution froide de 7,7 ml d'acide sulfurique monohydraté dans 77 mi de tôtrahydrofuranne On chauffe le mélange au reflux dans un bain d'huile à 70 et on ajoute goutte à goutte 26,9 g de 3-(l-nitro-2-propyl)-l-phénylindole dans ml de tétrahydrofuranne Après 4 heures et demie, on refroidit le mélange à O et on le traite par 38,5 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium On ajoute ensuite 19 ml d'une solution à 30 % d'hydroxyde de so- dium et on agite le mélange pendant 30 minutes à 35 . On filtre ensuite le mélange et on évapore le filtrat, ce qui donne le composé du titre sous forme d'un rési- du huileux On transforme le produit en chlorhydrate fondant à 213-215 (après cristallisation dans un mé- lange d'éthanol et d'éther). c)l-chlorom:thll-,l,3,4: rr o-4-mathbl:2:9 nyl: eridol 3,4-blindole A 20,3 g de chlorhydrate de 3-( 1-amino-2-propyl)- 1-phénylindole, 70 ml d'acide chlorhydrique 2 N et 200 ml d'eau, on ajoute à 110 18 ml de chloroacétaldéhyde ( 50 % dans l'eau) Après 30 minutes, on traite le mé- lange encore une fois par 4,5 ml de chloroacétaldéhyde et on le chauffe pendant encore 15 minutes Le mélange est ensuite refroidi à la température ambiante On ob- tient ainsi le chlorhydrate du composé du titre; il fond à 225-228 après cristallisation dans un mélange d'éthanol et d'éther. Exemple 2 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,3-diméthyl-6-phénylazépino l 4,5-blindole A une suspension de 3,65 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 36,5 ml de tétrahydrofuranne,on ajoute goutte à goutte entre O et -10 une solution froide de 2,56 ml d'acide sulfurique monohydraté dans 25,6 ml de tétrahydrofuranne On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5,58 g de 3-êthoxycarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexa- hydro-l-méthyl-6-phénylazépinol 4,5-blindole dans 20 ml de tétrahydrofuranne Après 30 minutes, on ajoute sous refroidissement 13 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium et 6,4 ml d'une solution à 30 % d'hydroxyde de sodium On agite le mélange pendant 15 minutes à , on le filtre et on l'évapore sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre L'hydrogénofumara- te fond à 195-197 après cristallisation dans l'éthanol. Le chlorhydrate fond à 274-276 . Le 3-éthoxycarbonyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro- 1-méthyl-6-phénylazépinol 4,5-blindole, utilisé comme produit de départ, peut être obtenu comme suit: On agite vigoureusement pendant 10 minutes un mélange de 4,5 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l-méthyl-6-phénylazépino l 4, 5-blindole, de 3,1 ml de chloroformiate d'éthyle, de ml de chlorure de méthylène et de 15 ml d'eau On ajoute ensuite 1,3 g d'hydroxyde de sodium dans 26 ml d'eau et on agite le mélange pendant encore 10 minutes. On sépare la phase organique, on la lave à deux repri- ses avec une solution à 5 % d'acide tartrique puis à l'eau, on la sèche et on l'évapore. Exemple 3 1,2,3,4,5,6-hexahydro- 11,3-diméthyl-6-phénylazépino l 4,5-bl indole On dissout à chaud 55,3 g de 1,2,3,4,5,6-hexahy- dro-l-méthyl-6-phénylazépinol 4,5-blindole dans 553 ml d'éthanol On ajoute ensuite 10 g de nickel de Raney et 18 g d'une solution à 35 % de formaldehyde et on hydro- gène le mélange pendant 2 à 4 heures sous pression at- mosphérique et à la température ambiante Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique, on lave la solution éthérée avec une solu- tion saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase é- therée et on l'évapore à siccité On dissout le résidu huileux dans trois fois son volume d'acétonitrile On fait précipiter la base par amorçage et refroidissement dans un bain de glace Elle fond à 89-92 . On dissout à chaud 142 g de la base dans 750 ml d'éthanol, on refroidit dans un bain de glace et on trai- te en agitant avec 180 ml d'acide chlorhydrique éthanoli- que 3 N Après avoir amorcé et refroidi à nouveau, le chlo- rhydrate précipite On lave le sel à l'éther, on le sèche et on le recristallise dans 700 ml d'éthanol bouillant; F = 274-276 Le produit de départ est préparé comme décrit à l'exemple 1 A la place de l'étape la)et lb),on utili- se le procédé suivant: a) k:11:itro-e 2:roeyl::blénylindole On prépare un composé de Grignard à partir de 36 g de tournures de magnésium, de 750 ml d'éther dié- thylique et de 212,9 g d'iodure de méthyle Après di- lution avec 1500 ml de toluène et refroidissement à -60 à l'aide d'un bain d'acétone et de neige carbo- nique, on ajoute goutte à goutte, sous agitation et à une vitesse telle que la température demeure entre -50 et -60 , une solution de 132 g de 3-( 2-nitroéthényl)- 1-phénylindole dans 924 ml de tétrahydrofuranne On retire le bain d'acétone et de neige carbonique et on agite le mélange pendant 30 minutes La température remonte à -40 On répartit le mélange entre 1 kg de chlorure d'ammonium, 5 litres d'eau et 3 litres d'acétate d'éthyle Onlave la phase organique à l'eau et on la sèche Par évaporation du solvant, on obtient le com- posé du titre sous forme d'une huile que l'on chroma- tographie sur gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 2:1 de toluène et d'hexane. b) 2:11-amino-2:er 2 eyll:l:-:hn lindole On dissout à chaud 55 g de 3-(lnitro-2-propyl)- 1-phénylindole dans 550 ml d'éthanol On ajoute 5,5 g de nickel de Raney et on hydrogène le mélange à 60 et sous 110 bar pendant 6 à 8 heures Après avoir éliminé le catalyseur par filtration, on évapore le filtrat à siccité On dissout le résidu huileux dans ml d'éthanol et on acidifie avec de l'acide chlor- hydrique éthanolique 4 N Après refroidissement dans un bain de glace, addition d'éther et amorçage de la cristallisation avec des germes de cristaux, le chlor- hydrate du composé du titre précipite; il fond à 210-213 o. Exemple 4 Les composés suivants de formule I dans laquelle Ri et Rk signifient Ex a b c d e f h i j R 1 H H 9-F 9-Cl H 8-CI 8-CI H H H R 2 H H 4-F 4-F H 3-C 1 3-C 1 4-F 4-F 4-Cl I l'hydrogène, R 3 CH 3 C 2 H 5 CH 3 CL' CH 3 H H CH 3 H CH 3 H R 4 C 2 H 5 CH 3 CH 3 CH 3 C 2 H 5 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 CH 3 ont été préparés. pt F |Analogue à p 1 'exem Dle 254-265 1) 232-237 1) 285 1) 2) 273-280 1) 209-212 1) 182-187 3) 168-170 3) 193-198 3) 283-288 1) 250 1) 2) C 2 H Br est utilise comme agent d'alky- 2 lation Ex RR R R pt F analogue E i R 2 R 3 4 _____F _ à 1 l'ex. k H 4-Cl CH 3 CH 3 264-271 1) 2 i H 3-Cl H CH 3 16 '4-167 3 m H 3-Cl CH 3 CH 3 254-259 1) 2 N H 4-CH 3 H CH 3 200-205 3) 1 o H 4-CH 3 CH 3 CH 3 264-274 1) 2) -2 p H 3-CH 3 H CH 3 164-170 3 q H 3CH 3 CH 3 CH 3 254-260 1) 2 r 9-Cl 4-F H CH 3 220-235 3) 1 S 8-CH 3 H H CH 3 232-240 3) 1 t 8-CH 3 H CH 3 CH 3 145-147 4) 2 tt 9-F 4-F H CH 3 149-159 1 u 8-F H H CH 3 182-187 3) i v 8-F H CH 3 CH 3 282-292 1) 2) 2 x 9-CH 3 4-CH 3 H CH 43 209-214 3) 1 y 9-CH 3 4-CH 3 CH 3 CH 3 130-132 4) 2 z 9-CH 3 H H CH 3 133-138 3) 1 r h 9-CH 3 H CH 3 CH 3 289-293 1) 2 r 9-F H H CH 3 182-187 3) 1 rj 9-F H CH 3 CH 3 273-277 1 rk 9-Cl H H CH 3 135-140 3 nl 9-Cl H CH 3 CH 3 258-278 1) 2) 2 rm 8-Cl H H CH 3 186-183 2) 1 rn 8 -Cl H CH 3 CH 3 198-200 4) 2 ro 9-Cl 4-Cl H CH 3 231-233 3) 1 rp9-Cl 4-Cl CH 3 CH 3 150151 4 rs 9-Cl 3-Cl H CH 3 215-228 3) 1 rt 9-Cl 3-Cl CH 3 CH 3 2060-270 1) 2 2 Ex R 1 R 2 R 3 R 4 pt 1 F An Falgue Analogue E.'RRR 4 F à ' 'ex. ru 8-C 1 4-C 1 H CH 3 223-224 3) 1 rv 8-C 1 4-C 1 CH 3 CH 3 153-155 4) 2 rx H 4-OCH 3 H CH 3 213-215 3) 1 ry H 4-OCH 3 CH 3 CH 3 132-134 4) 2 rt 9OCH 3 H H CH 3 208-210 3) 1 ru 3 ru 9-OCH 3 H CH 3 CH 3 270 1)2) 2 UV H 2-C 1 H CH 3 190-192 3) 1 ux H 2-C 1 CH 3 CH 3 280 1) 2 Exemple 5 (r)- 11,2,3,4,5,6-hexahydro- 11,3diméthyl-6-phénylazépino l 4,5-blindole A 55 g de 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,3-diméthyl- 6-phénylazépinol 4,5-blindole dans 400 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 71,27 g d'acide (+)-dibenzoyl- D-tartrique dans 425 ml d'éthanol On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures On sépare par filtration le précipité cristallin qui s'est formé et on le lave à l'éther diéthylique La recristallisa- tion est effectuée en dissolvant le sel à chaud dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène et en éliminant ensuite par distillation le chlorure de méthy- lène On effectue cette opération trois fois On obtient ainsi le (+)dibenzoyl-D-tartrate du composé du titre; il fond à 150 , lal 20 = + 50 (c = 1 dans l'éthanol). D Les liqueurs mères méthanoliques sont utilisées pour isoler le (+)-l,2,3,4,5,6-hexahydro-l,3-diméthyl- 6-phénylazépinol 4,5-blindole (exemple 6). Pour la purification supplémentaire, on trans- forme le sel en base en le répartissant entre de l'éther et de l'ammoniaque On dissout 10 g de la base et 5,17 g d'acide (+)-L-tartrique dans 250 ml d'éthanol On aban- donne le mélange pendant 24 heures et on sépare par fil- tration le (+)-Ltartrate: F = 179-182 , lal 20 = _ 19,4 o (c = 1 dans le méthanol) On dissout le sel à chaud dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on le traite par 60 fois son volume d'isopropanol et on élimine le chlorure de méthylène par distillation On ré- pète cette opération jusqu'à ce que le pouvoir rotatoire soit constant Le (+)-L-tartrate du composé du titre fond à 185-186 ; lal D = -24,1 (c = 1 dans le méthanol). Le sel est transformé en base par répartition entre de l'éther et de l'ammoniaque On traite la base ré- sultante par de l'acide chlorhydrique éthanolique, ce qui donne le chlorhydrate du composé du titre; il fond * à 2440; lal D = -45,8 (c = 1 dans l'éthanol). Exemple 6 (+)- 11,2,3,4,5,6-hexahydro- 11,3-diméthyl-6-phénylazépino l 4,5-blindole On répartit les liqueurs mères méthanoliques de l'exemple 5 entre de l'éther diéthylique et de l'ammoniaque. On sèche la phase éthérée sur sulfate de sodium et on éva- pore le solvant On traite 30 g de la base obtenue par 38,87 g d'acide (-)dibenzoyl-L-tartrique dans 600 ml de méthanol On recristallise le sel à deux reprises comme décrit à l'exemple 5, ce qui donne le (-)-dibenzoyl-L- tartrate du composé du titre; il fond à 150,5-151 ; lal 20 = -48,6 (c = 1 dans l'éthanol). D La purification supplémentaire est effectuée comme décrit à l'exemple 5 en utilisant l'acide (-)-D- tartrique La recristallisation est répétée jusqu'à pou- voir rotatoireconstant Le (-)-D-tartrate du composé du titre fond à 185186 ; lal 20 =+ 24,0 (c = 1 dans D le méthanol). Le sel est transformé en chlorhydrate comme décrit à l'exemple 5 Le chlorhydrate fond à 241-242 ; lal 20 + 45,8 (c = 1 dans l'éthanol). D Exemple 7 Les composés suivants de formule I ont été pré- parés: Ex R 1 R 1 a R 1 R 1, a H H 3-C 1 4-C 1 H CH 3 b H H 3-C 1 4-C 1 CH 3 CH 3 c 8-C 1 9-C 1 d 8-C 1 9-Cl H H H H H Dans les essais effectués sur les animaux, les composés de l'invention exercent d'intéressantes proprié- tés pharmacologiques et peuvent par conséquent être uti- lisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exer- cent une action anti-dépressive comme il ressort des es- sais conventionnels, par exemple une inhibition de la ca- talepsie et de la pt 6 se provoquées chez le rat par la tétra- bénazine lmodification de la méthode décrite par G Stille dans Arzneimittelforschung 14, 534 ( 1964)l. L'essai est effectué comme suit: On administre la substance à essayer par voie intra-péritonéale à des groupes de 6 rats mâles et fe- melles pesant entre 120 et 160 g (Sprague-Dawley, S Ud- deutsche Tierfarm, Tuttlingen, RFA) Après 30 minutes, on administre aux animaux par voie intra-péritonéale 10 mg/kg de tétrabénazine et 40 minutes plus tard on évalue la ca- R 2 R 2 'R 3 R 4 pt, F. - 11354) 254-2551) 203-2053) 272-2751) Analogue à 1 'exemple CH 3 CH 3 CH 3 talepsie de chaque rat en plaçant les pattes antérieu- res de l'animal sur un bloc de bois de 7 cm de hauteur. Le temps pendant lequel l'animal reste dans cette posi- tion non naturelle est mesuré jusqu'à un maximum de 45 secondes Immédiatement après avoir déterminé la cata- lepsie, on évalue le degré de ptôse selon une échelle à 4 points, 1 signifiant aucune ptôse et 4 signifiant une fermeture complète des paupières On additionne les va- leurs obtenues avec chaque oeil évalué séparément, de sorte que l'évaluation maximale possible est 8 On con- sidère qu'une substance exerce un effet antagoniste sur la catalepsie provoquée par la t trabénazine, lorsqu'on observe une catalepsie de 30 secondes ou moins On con- sidère que les rats sont protégés contre la ptôse provo- quée par la tétrabénazine, lorsque la note des points est inférieure à 3 Cette façon d'opérer est répétée minutes après l'administration de la tétrabênazine. Administrés par voie intra-péritonéale à des doses com- prises entre environ 5 et 20 mg/kg, les composés de l'invention exercent dans cet essai un effet inhibiteur sur la catalepsie et la ptôse provoquées par la tétra- bénazine. Grâce à cette propriété, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés en thérapeutique comme anti-dépresseurs Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ et environ 500 mg de substance active, que l'on ad- ministrera avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires con- tenant chacune entre environ 6 et environ 250 mg de sub- stance active, ou sous une forme à libération retardée. Par ailleurs, les composés de l'invention exer- cent une action neuroleptique comme il ressort des essais conventionnels C'est ainsi par exemple que les compo- sés de l'invention administrés par voie orale à une do- se comprise entre 2 et 20 mg/kg provoquent chez le rat une baisse du sommeil paradoxal avec rebound du cy- cle sommeil/éveil durant un temps d'enregistrement de 48 heures effectué selon le principe décrit par H Klein- logel dans "EEG in Drug Research" ed Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New Nork, 75-88 ( 1982). Les composés de l'invention possèdent également 3 H une affinité pour les sites de liaison de la H-Cloza- pine in vitro lmodification de la méthode décrite par D Hauser et coll dans Life Science 23, 557 ( 1978)l. L'essai est effectué comme suit: On homogénéise du cortex frais de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris ( 50 m M, p H 7,4) et on centrifuge Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 400 fois leur volume de tampon Tris et la suspension est utilisée pour la mesure de l'affinité aux sites de liaison La composition des mélanges d'essais (volume final 2 ml) est comme suit: 50 m M de tampon Tris ph 7,4,des membranes correspondant à 4,5 mg de poids de tis- su original, 0,65 n M de 3 H-Clozapine et 1 vu M de Clozapi- ne non marquée pour la détermination de 1 'affinité non spé- cifique Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la H-Clozapine, la substance à essayer est ajoutée à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 n M et 10 u M, chacune en duplicate Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont filtrés rapidement sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi par de la glace et la radio-activité des filtres est enre- gistrée dans un compteur à scintillation. Grâce à ces propriétés, les composés de l'in- vention peuvent par conséquent être utilisés en théra- peutique comme neuroleptiques Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 10 et environ 600 mg de substance active, que l'on administrera avantageusement en doses fraction- nées deux à quatre fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 2 et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme à libéra- tion retardée. Les composés de l'invention peuvent être adminis- trés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique Ces sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne donc les composés de l'in- vention, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique, pour l'utilisation comme médicaments, en par- ticulier comme anti-dépresseurs et/ou neuroleptiques. L'invention concerne également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'inven- tion à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'ad- dition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. En temps que médicaments, les composés de l'in- vention peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiquescontenant, outre la substance active, les diluants et véhicules pharmaceutiquement acceptables De telles compositions pharmaceutiques peuvent être prépa- rées selon les méthodes habituelles et se présenter par exemple sous forme de solutions, de capsules ou de com- primés. L'utilisation thérapeutique préférée est l'uti- lisation comme anti-dépresseur Le composé préféré est le composé 'de l'exemple 2. Un groupe de composés comprend les composés de formule I dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halo- gène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, Ri et R 2 représentent l'hydrogène, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 4 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et leurs sels d'addition d'acides. Un autre groupe de composés comprend les compo- sés de formule I dans laquelle R 1 représente l'hydrogè- ne, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, Ri représente l'hydrogène ou un halogène, R 2 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, R 2 représente l'hydrogène ou un halogène, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 4 représente un groupe alkyle en C 1-C 4, et leurs sels d'addition d'acides. REVENDICATIONS 1. Les l-alkyl-l,2,3,4,5,6-hexahydroazépino l 4,5-blindoles. 2. Les 1-alkyl-1,2,3,4,5,6-hexahydro-azérino l 4,5-blindoles de formule I R R '_ P 14 P R 1 yl Q Dr;P 3( I) a R 2 dans laquelle R 2 R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre ato- mique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en Cl-C 4 ou trifluorométhyle, Ri et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre ato- mique de 9 à 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloalkyl-alkyleen C 4-Cg, alcényle en C 3-C 5, alcynyleen C 3-C 5 ou un groupe de formule II -(CH 2)m-X ( X II) dans laquelle m signifie 1, 2 ou 3 X signifie une liaison directe, -CHOH ou -CO- R 5 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 A 35 ou un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et R 4 représente un groupe alkyle en C 1-C 4. 3. Le 1,2,3,4,5,6-hexahydro-l,3-diméthyl- 6-phényl-azépinol 4,5-blindole. 4 Les composés spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils se présentent à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 5. Un procédé de préparation d'un l-alkyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépinol 4,5-blindole et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que i) on obtient un l-alkyl-l,2,3,4,5,6hexahydro-azépino l 4,5-blindole qui est non substitué sur l'atome d'azote en position 3, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, en traitant un 4-alkyl-l,2,3,4-tétra- hydro-pyridol 3,4-blindole qui est non substitué sur l'atome d'azote en position 2 et qui comporte en po- sition 1 un groupe méthyle substitué par un groupe éliminable, ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par une source d'ion hydrure, ou ii) on obtient un l-alkyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino l 4,5-blindole qui est substitué en position 3, ou un sel d'addition d'acide de ce composé,en substituant un l-alkyl- 11,2,3,4,5,6-hexahydro-azépinol 4,5-blindole qui est non substitué en position 3, ou un sel d'addi- tion d'acide de ce composé, et on récupère le composé ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 6. Un procédé de préparation d'un 1-alkyl- 1,2,3,4,5,6-hexahydro-azépinol 4,5-blindole de formule I tel que spécifié à la revendication 2, caractérisé en ce qu'il comprend a) la préparation d'un composé de formule Ia (voir page suivante) 2526434 ' R 4 R 1 (Ia) R 2 dans laquelle R 1, Ri, R 2, R 2 et R 4 ont les significations données à la revendication 2, ou d'un sel d'addition d'a- cide d'un tel composé, par traitement d'un composé de formule III ' R 4 R ' 1 I R 1 r NH (III) dans laquelle R 1, Ri, R 2, R et R 4 ont les significations données à la revendication 2 et Y est un groupe éliminable, ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par une source d'ion hydrure, ou b) la préparation d'un composé de formule Ib RI R 4 N-R 3 a R 1 À (l b) R 2 ' dans laquelle R 1, Ri, R 2, R 2 et R 4 ont les signifi- cations données à la revendication 2 et R a la si- gnification donnée pour R 3 excepté l'hydrogène, ou d'un sel d'addition d'acide d'un tel composé, par introduction du groupe R dans un composé de formule Ia tel que défini ci-dessus, ou un sel d'addition d'acide d'un tel composé, et la récupération du composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 7. Les l-alkyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-azépino l 4,5-blindoles spécifiés à l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- ble, pour l'utilisation comme médicaments. 8. Les l-alkyl-l,2,3,4,5,6-hexahydro-azepino l 4,5-blindoles spécifiés à l'une quelconque des reven- dications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accepta- ble, pour l'utilisation comme agents antidépresseurs et neuroleptiques. 9. Un médicament, caractérisé en ce qu'il con- tient, comme principe actif, un l-alkyl-l,2,3,4,5,6-he- xahydro-azepinol 4,5-blindole spécifié à l'une quelcon- que des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. Une composition pharmaceutique, caractéri- see en ce qu'elle contient comme substance active un 1 l-alkyl- 11,2,3,4,5,6-hexahydro-azepinol 4,5-blindole spé- cifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptables du point de vue pharmaceutique.