Brevet FR2531704A1 — publié le 19840217

-1- Amides d'acides (hétéro)aromatiques N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouveaux amides d'acides (hétéro) aromatiques N-substitués ayant une activité bloquant les récepteurs H de l'histamine, leurs sels, un procédé pour leur pre- paration, ainsi que des compositions pharmaceutiques renfermant lesdits amides en tant qu'ingrédients actifs. Plus particulièrement, la présente invention concerne, se- lon un de ses aspects, des amides (hétéro)aromatiques N-substitués de formule CH R CHCH N ' CH 2 R X 1 0-CH 2 CH 22 i H- dans laquelle R représente un groupe dialkylamino inférieur, un groupe pipéridino, un groupe pyrroiidino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino, X 1 représente un atome d'azote ou un groupe CH et X 2 représente un groupe N 4 O O un groupe C-NH-A-B, o A est CO ou SO 2 et B est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe thiényle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "dialkylamino inférieur", tel qu'utilisé ici;- désigne le groupe NH 2 substitué par deux groupes alkyle contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en ré- cepteurs H 1 (Ash et Schild, Brit J Pharmac Chemoter 1966, 27, 427) et récepteurs H 2 (Black et al, Nature 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des récepteurs H 2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H 2 de l'histamine, ci- aprs indiqus "H 2 bloquants" Ainsi, les composs ayant reu les -2- Dénominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimé- tidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la pré- sence dans leur molécule de la structure suivante -NH-C-NH Y II o Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, ou bien un groupe N-CN, N-CO ou CH-NO 2, ladite structure étant linéaire et liée à deux groupements aliphatiques ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. La cimétidine, 2-cyano-l-méthyl-3-/-2-( 5-diméthylimidazol- 4-ylméthylthio)éthyl_ 7 guanidine ayant la structure II o Y est N-CN, et la raniditine, N-/2-( 5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio) éthyl 7N' -méthyl-2-nitro-l,l-éthènediamine ayant la structure II o Y est CH-NO 2, sont déjà utilisées en thérapeutique pour le trai- tement de l'ulcère gastrique et duodénal. La demande de brevet européen 49 173 décrit des composés de formule CH 2 NR 1 R 2 Z H III M X-Y-CH 2 CH 2 N Hl N dans laquelle R 1 et R 2 sont des alkyles en C 1-C 4 ou, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, forment un groupe pyrrolidino ou pipéridino, Y est méthylène ou soufre, X est méthylène ou oxygène, X étant méthylène lorsque Y est soufre, Z est hydrogène ou alkyle en C -C et R 5 est hydrogène, alkyle en Cl-C ou -A-B, o A est 174 1 4 un alkylène en Cl-C 4 et B est un hétéroaryle ou phényle éventuel- lement substitués. Les composés de formule III sont des antagonistes des ré- cepteurs H 2 de l'histamine et, notamment, les composés de formule III o R 1 =R 2 =CH 3, X=CH 2, Y=S, Z=H et R 5 = 6-méthyl-3-pyridylméthyl et o R 1 =R 2 =CH 3, X=CH 2, Y=S, Z=H et R = 5,6-diméthyl-3-pyridylméthyl possèdent, selon la demande de brevet ci-dessus, une DE 50 inférieure -3- à 0,1 mcmol/kg i v dans le test de l'hypersécrétion gastrique se- lon Ghosh et Schild, Brit J Pharmacol 1958, 13, 54 et ils mon- trent aussi une durée d'action supérieure à celle de la cimétidine chez le chien. Dans les composés de formule III, la structure II ci-des- sus est incluse dans un cycle - La demande de brevet européen 23 578 décrit des dérivés de l'aminoalkylbenzène de formule R 1 C 2)a utiles comme H 2-bloquants. Plus particulièrement, les composés de formule IV, disub- stitués en 1,3 sur le noyau benzène, o NR R 2 est pyrrolidino, a=l, X-0 A =CH 2, c= 2, Y= O et R=formyle ou nicotinoyle (composés VII et VIII cidessus), possedent une DE 50, respectivement de 0,84 et 1,25 mg/kg i v dans le test de l'hypersécrétion gastrique selon Ghosh et Schild. Ladite demande de brevet décrit notamment des composés de formule IV o Y est un atome d'ox Wgène et R est l'hydrogène, un cycloalkyle en C 3-C 6, un trihaloalkyle en C 1-C 5, un alkoxy en C 1- C 5, un dialkylamino en C 2-C 6, un aryle en C 6-C 10, un aroyle en C 7-Cll, un groupe hétérocycle choisi parmi thiényle, furyle, pyrro- lidinyle, isoxazolyle, imidazolyle, triazolyle, thiopyrannyle, pyridyle, pipéridyle, 4,5,6,7-tétrahydroisoxazolo/4,5-c 7 pyridyle, ou un groupe de formule R 3 CR 4 ou R 3 est hydrogène, halogène, amino, alkyle en C 1-C 5, alkylamino en C 1-C 5, dialkylamino en C 2-C 6, alkylthio en C 1-C 5 ou aryloxy en C 6-c 10, R est hydrogène, alkyle en C 1-C 5, alkényle en C 3C 5, aryle en C 6-C 10 ou un groupe hétérocyclique choisi parmi tétrazolyle, oxadiaolyle, pipridyle et morphoinyle, ou R 3 et R 4, pris ensem- oxadiazolyle, pipéridyle et morpholinyle, ou R et R, pris ensem- -4- ble, représentent alkylidène en C 1-C 5 ou aralkylidène en C 7-C 12, lesdits substituants aryle et aroyle pouvant être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi hydroxy, halogène, amino, nitro, cyano, carboxy, carbamoyle, sulfamoyle, alkanesulfonyle en C 1-C 5, alkanesulfonamido en C 1-C 5, benzoyle, alkyle en C 1-C 5, alkoxy en C 1-C 5, alkoxycarbonyle en C 2-C 6, dialkylamino en C 2-C 6, alkanoyl- amino en C 1-C 5 et tétrazolyle et lesdits groupes hétérocycliques pouvant être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi halo- gène, nitro, oxo, phényle, alkyle en C 1-C 5 et alkanoyle en C 1-C 5. Comme il a été souligné ci-dessus, la demande de brevet européen 23 578 comprend d'une façon générale les composés de for- mule IV dans laquelle R est un groupe aryle substitué par un groupe alkanesulfonamido en C 1-C 5 et alkanoylamino en C 1-C 5 et, parmi les nombreux exemples, elle cite les composés de formule CH 2-N V O-CH CCH NHCO / NH-CO-CH 3 222 3 et de formule X CH 27 NVI O-CH 2 CH 2 CH 2 NH-CO \ NH-SO 2 CH 3 Cn a maintenant trouvé d'une manière surprenante que les composés de formule I ci-dessus, caractérisés par la présence d'un amide de 1 'acide nicotinique 1-oxyde ou de l'acide benzoique subs- titué en position méta par un groupe acylamido ou sulfonamido, pos- sèdent une activité H 2-bloquante extraordinairement élevée. On a aussi trouvé d'une façon surprenante que la substitu- tion en position méta est essentielle pour l'obtention d'une acti- vité élevée, comme il a été démontré par un essai de comparaison entre, entre autres, le composé de l'invention de formule I, o R est pyrrolidino, X 1 est CH et X 2 est CH-NH-SO 2-CH 3 et son isomère para de formule VI ci-dessus décrit dans la demande de brevet euro- péen 23 578. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H 2 est confirmée par l'absen- ce d'activité du type H 1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'iléon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des composés de la présente inven- tion vers les récepteurs H 2 gastriques de l'histamine a été confir- mée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antago- nisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat. selon la méthode de Ghosh et Schild (Brit J Pharmacol 1958, 13, 54) Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose submaximale d'histamine équi- valent à 15 mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal. Comme composés de référence, on a utilisé la cimétidine et la ranitidine, qui constituent les composés standard, ainsi que le composé de formule CH 2 VII O-CH CH NH-CHO 2 22 sous forme d'oxalate le composé de formule 2-N VIII e -CH 2 CHCH 2-NH-C O sous forme de dioxalate -6- et le composé VI ci-dessus, décrits dans la demande de brevet euro- péen 23 578. Comme composés représentatifs de la présente invention, on a utilisé le composé de formule CH -N (CCH 2 CH 2 NH O sous forme de sesquioxalate, désigné par son numéro de code CM 57891, le composé de formule CH 2- N 15 0-CH 2 CH 2 CH 2-NH-C 502 CH 3 sous forme d'oxalate, désigné par son numéro de code SR 57896 A, et le composé de formule -N 2-CO 2 CH 2 CH 2 N-C / *,O \=NH-502- \ désigné par son numéro de code SR 57919. Le tableau I montre, pour chaque produit, la dose (en mcmol/ kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50 % l'hypersé- -7- crétion gastrique provoquée par l'histamine (DL 50) ainsi que la puissance relative par rapport à la cimétidine Dans le tableau, les composés C 1 57891 et SR 57896 A sont directement comparés à des composés chimiquement proches décrits dans le brevet européen 23 578, à savoir, respectivement, au composé VIII et au composé VI. TABLEAU I Composé DL 50 Puissance relative (mcmol/kg) (cimétidine = 1) Cimatidine 0, 95 1,00 Ranitidine 0,25 3,80 Composé VII 2,0 I 0,47 Composé VIII 2,22 0043 CM 57 891 0,39 2,43 Composé VI 9,35 0,10 SR 57896 A 0,52 1,82 SR 57919 0, 16 5,93 De ce tableau il ressort que les composés représentatifs de la présente invention sont tous plus actifs que la cimêtidine et qu'un d'entre eux: est plus actif que la ranitidine Eh outre, ils sont beaucoup plus actifs que les trois produits décrits dans le brevet européen 23 578 Plus particulièrement le C% 57891, qui est le dérivé N-oxyde du composé VIII, est plus de 5 fois plus actif que le composé de référence et le SR 57896 A est environ 18 fois plus actif que le composé VI o Cette dernière donnée est très sur- prenante si l'on considère que la différence entre le SR 57896 A et le composé VI n'est qu'une isomérie de position. -8- Les composés de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés, selon un autre aspect de la présente invention, suivant un procédé caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule CH? IX 2 CH 2 CH 2 CH 2 2 dans laquelle X 1 et R sont tels que définis ci-dessus, avec un dé- rivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule \çOe dans laquelle X 2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant or- ganique à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement accepta- bles. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhy- dride, un anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule X ci- dessus est représenté par la formule suivante A COOR XI " 2 dans laquelle X 2 a la signification donnée ci-dessus et R repré- sente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. La température de réaction peut varier entre O C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50 C Il peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme -9- dans le cas ou on utilise le chlorure en tant que dérivé fonction- nel de l'acide carboxylique de formule X. Comme solvant de réaction, on utilise de préférence un alcool, tel que le méthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et simi- laires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou un hydrocarbure tel que I'hexane peuvent être également em- ployés. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine ter- tiaire, lorsque de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final - La réaction est assez rapide; en général, après 24 heures à la température ambiante ou à 30-500 C la réaction est achevée et le composé de formule I obtenu est isolé selon les techniques con- ventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique Si le composé I est isolé sous forme de sel, la base libre correspondante peut être libérée à l'aide d'un hydroxyde ou d'un carbonate alcalin. -Selon un autre de ses aspects, la présente invention se réfère à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les amides d'acides (hétéro)aromatiques de formule I ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition pharmaceutique- ment acceptables. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente inven- tion pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intra- musculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceu- tiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traite- ment de l'hypersécrétion gastrique et de la maladie ulcéreuse. -1- Parmi les formes unitaires d'administration appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration sublinguale et buccale, de même que les formes d'administration parentérale utiles pour une admi- nistration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet antisécrétoire désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 500 mg d'ingré- dient actif en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour pour le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de la maladie ulcé- reuse - Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter. PREPARATIONS 1 3-( 3-morpholinométhylphénoxy)propylamine a) 3-morpholinométhylphénol A une solution de 0,2 mol de 3-hydroxybenzaldéhyde dans 100 ml de méthanol, on ajoute, à environ 20 C, une solution de 0,4 mol de morpholine dans 40 ml de méthanol Dans le mélange obtenu, on introduit, par portions, sous agitation à la température de -25 C et en 90 minutes, environ, 0,2 mol de borohydrure de sodium, puis on agite le mélange réactionnel 3 heures à la tem- pérature ambiante et on évapore le solvant sous pression rédui- te jusqu'à siccité on reprend le résidu par de la glace, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on lave la solution acide 2 fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute de 1 'hydroxyde d'ammonium concentré jusqu'à réaction nettement basique On extrait 4 fois avec 80 ml d'acétate d'éthyle et on évapore le solvant Le produit ainsi obtenu fond à 113-116 C. Rendement: 67 %. b) 3-( 3-morpholinométhylphénoxy)propylamine A une suspension de 0,28 mol d'hydrure de sodium à 80 % dans du -11- diméthylformamide, on ajoute, par portions, sous agitation à la température d'environ 20 C, 0,06 mol de 3morpholinométhylphénol, puis on agite 15 minutes à la température ambiante et on ajoute ensuite au mélange, à 5-100 C, une solution de 0,08 mol de chlo- rhydrate de 3-chloropropylamine dans 20 ml de diméthylformamideo On agite le mélange réactionnel 24 heures à la température am- biante, puis on y ajoute 400 ml d'eau glacée et on extrait 4 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle on lave la solution orga- nique 2 fois avec 30 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et ensuite 3 fois avec 20 ml d'eau On sèche sur du sulfate de sodium anhy- dre et on évapore à sec sous pression réduite On obtient ainsi le 3-( 3morpholinométhylphénoxy)propylamine sous forme d'une huile jaune Rendement: 64 % 2 3-( 3-thiomorpholinométhylphénoxy) propylamine En opérant comme décrit ci-dessus, par réaction de 0,2 mol de 3-hydroxybenzaldéhyde avec 0,4 mol de thiomorpholine en présen- * ce de 0,2 mol de borohydrure de sodium (comme dans la PREPARA- TION 1 a), on obtient le 3-thiomorpholinométhylphénol qui, trai- té avec un excès de chlorhydrate de 3-chloropropylamine en pré- sence d'hydrure de sodium, donne le 3-( 3-thiomorpholinométhyl- phénoxy)propylamine, sous forme d'huile. EXEMPLE 1 A un mélange de 0,03 mol de 3-( 3-pyrrolidin-l-méthylphénoxy) propylamine et 0,095 mol de pyridine dans 100 ml de chlorure de mé- thylène, agité à O o C, on ajoute, par portions, 0,047 mol de chlorhy- drate du chlorure de l'acide nicotinique 1-oxyde, puis on agite 1 heure à la température ambiante et l'on évapore le solvant sous pression réduite On reprend le résidu par de l'acide chlorhydrique N et on élimine par filtration les sels obtenus, puis on extrait 3 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute de l'hydroxyde de sodium jusqu'à p H basique On extrait 4 fois avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite On chroma- tographie sur silice l'huile obtenue, en éluant avec du méthanol, on réunit les fractions de produit pur, l'on traite la solution ainsi obtenue avec une solution d'acide oxalique dans de l'éthanol -12- et on cristallise de l'éthanol le erécipité qui s'est úormé Cn obtient ainsi 3,5 g de sesquioxalate de N-/-( 3-pyrrolidin-1- ylméthylphénoxy)propy 17-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde, H 25 N 303,5 H 2 C 204; CM 57891; p f l 15-116 C. On dissout 1 g du produit ainsi obtenu dans de l'hydroxyde de sodi Um anhydre, on extrait avec de l'acétate d'éthyle et on éva- pore la solution organique sous pression réduite jusqu'à siccité. Le résidu cristallise après 24-48 heures pour donner le N-/a-( 3- pyrrolidin-l-ylmétlylphénoxy)propy 17-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde; p f 101-103 "C. EXEMPLE 52 et 3 Eh opérant comme décrit à l'Exemple 1, par réaction de 0,3 mol da 3-( 3-pipéridin-l-ylméthylphnoxy) propylamine et de 3 ( 3- morpholin lylméthylphénoxy) propylamine avec 0,047 mol de chlorhy- drate du chlorure de l'acide nicotinique 1-oxyde dans du chlorure de méthylène, on obtient, respectivement: le sesquioxalate de N-/-{ 3-pipéridin-l-ylméthylphénofy)propy 17- 3-pyridinecarboxamide 1-oxyde; p fa 152-155 C; le sesquioxalate de N-/s ( 3-morpholin-4-ylméthylphénoxy)propyl 7- 3-pyridinecarboxamide 1-oxyde; p f 112-114 "C. EXEMPLE 4 A une solution de 0,03 mol de 3-( 3-pyrrolidin-l-ylméthylph& noxy) propylamnine dans 200 ml de méthanol, on ajoute 0,03 mol de 3-méthanesulfonamidobenzoate de p-nitrophényle et on agite le mélan- ge obtenu 2 heures à 60-70 C Après évaporation du solvant, on re- prend le résidu par 60 ml d'acide chlorhydrique N et l'on lave la solution trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajuste le p H de la solution acide à 8,1 et l'on extrait 4 fois avec 30 ml d'acétate d'éthyle an évapore le solvant, on dissout le résidu huileux dans de l'éthanol et l'on traite la solution ainsi obtenue avec une solution d'acide oxalique en éthanol Par cristallisation du précipité de l'éthanol à 95 %, on obtient 4 g d'oxalate de 3-méthanesulfonamido-N-/ ( 3-pyrrolidin-l-ylm-thylphénoxy)propy 1 l- benzamide, C 22 H 29 N 304 S C 2 H 204, SR 57896 A; p f 180-181 "C. -13- EXEMPLE 5 Ei opérant comme décrit à l'Exemple 4, par réaction de 0,03 mol de 3-( 3pyrrolidin-1-ylméthylphénoxy)propylamine avec 0,03 mol d 3benzèresulfonamidobenzoate de p-nitrophényle dans 300 ml de méthanol, on obtient le 3-benzènesulfonamido-N-/à-( 3-pyrrolidin- l-ylméthylphénoxy) propy 17 benzamide, SR 57919, isolé sous forme de base libre Solide vitreux. EXEMPLE 6 A un mélange de 0,03 mol de 3-( 4-diméthylaminométhylpyrid- 2-yloxy)propylamine et 0,095 mol de pyridine dans 100 ml de chloru- re de méthylène, agité à O C, on ajoute, par portions, 0,047 mol de chlorhydrate du chlorure de l'acide nicotinique 1-oxyde, puis on agite 90 minutes'à la température ambiante et l'on évapore le sol- vant sous pression réduite En opérant ensuite comme décrit à l'Exemple 1, on obtient le sesquioxalate de N-/-3-( 4-diméthylamino- méthylpyrid-2-yloxy) propy 17-3-pyridinecarboxamide 1-oxyde. Par neutralisation du produit ainsi obtenu avec de l'hydro- xyde de sodium, on obtient le N-/3-( 4-diméthylaminométhylpyrid-2- * yloxy)propy 17-3-pyridinecarboxamide -1-oxyde. EXEMPLE 7 A une solution de 0,03 mol de 3-( 3-diméthylaminométhyl- phénoxy)propylamine dans 200 ml de méthanol, on ajoute 0,03 mol de 3méthanesulfonamidobenzoate de p-nitrophényle, puis on agite le mélange obtenu 2 heures à 60-70 C En opérant ensuite comme décrit à l'Exemple 1, on obtient l'oxalate de 3-méthanesulfonamido-N-/3- ( 3-diméthylaminométhylphénoxy)propy 17 benzamide ' p f 146-149 C. De la même façon, à partir de la 3-( 4-diméthylaminométhyl- pyrid-2-yloxy)propylamine, on obtient l'oxalate de 3-méthanesul- fonamido-N-/3 4-diméthylaminométhylpyrid-2-yloxy)propy 17 benzamide. EXEMPLE 8 A une solution de 0,03 mol de 3-( 3-diméthylaminométhylphé- noxy)propylamine dans 300 ml de méthanol, on ajoute 0,03 mol de 3-( 3pyridine 1-oxyde)carboxamidobenzoate de p-nitrophényle et on agite le mélange obtenu 2 heures à 60-70 C Après évaporation du solvant, on reprend le résidu par 60 ml d'acide chlorhydrique N et -14- l'on lave la solution trois fois avec 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajuste le p H de la solution acide à 8,2 et l'on extrait 4 fois avec 30 ml diacétate d'éthyle On évapore à sec et l'on lave le résidu avec de l'éther diéthylique On obtient ainsi le 3-/T 3- pyridine 1-oxyde carboxamido 7-N-/3 ( 3-diméthylaminométhylphénoxy)- propyl 7 benzamide; p f 170-173 C. EXEMPLE 9 En opérant comme décrit à l'Exemple 1, par réaction de 0,03 mol de 3-( 3thiomorpholin-4-ylméthylphénoxy)propylamine avec 0,047 mol de chlorhydrate de chlorure de l'acide nicotinique 1- oxyde dans du chlorure de méthylène, on obtient le sesquioxalate de N-/3 ( 3-thiomorpholin-4-ylméthylphénoxy) propy 17-3-pyridinecar- boxamide. EXEMPLE 10 Comprimés à base d'un des composés décrits aux Exemples 1 à 8, ayant la composition suivante: principe actif 150 mg cellulose microcristalline 75 mg talc 15 mg polyvinylpyrrolidone 30 mg silice précipitée 25 mg stéarate de magnésium 5 mg On mélange intimement dans une mélangeuse-pétrisseuse tous les ingrédients, sauf le lubrifiant, pendant 15 minutes, puis on pétrit par addition graduelle d'eau On fait passer la masse à travers un tamis de 1,25 mm On sèche le granulé dans une étuve à ventilation forcée jusqu'à ce qu'on obtienne une humidité rési- duelle relativement réduite (environ 2 %) On uniformise le granu- lé, on ajoute le lubrifiant et l'on forme des comprimés par com- pression Poids d'un comprimé: 300 mg. De la même façon on prépare des comprimés contenant 250 mg de principe actif. 25317 o 4 -15- 1 Amides B (htr)rmt E eU-ust é de formule OM REVENDICATIONS 1 Amides (hétéro)aromatiques N-substitués de formule CH 2 R 1 O-CH 2 CHCH 2-NH- dans laquelle R représente un groupe dialkylamino inférieur, un groupe pipéridino, un groupe pyrrolidino, un groupe morpholino ou un groupe thiomorpholino, X 1 représente un atoms d'azote ou un groupe CH et X 2 représente un groupse N -> 0, un groupe C-NH-A-B, o A est CO ou SO 2 et B est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbones, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1-oxyde ou un groupe thiényle; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2 Amides selon la revendication 1 caractérisés en ce que le radical X 2 est un groupe N -i O. 3 Amides selon la revendication 1 caractérisés en ce que le radical X 2 est C-NH-A-Bo 4 N-/3-( 3-pyrrolidin-1-ylmnéthylphénoxy)propy 17-3-pyridinecar- boxamide 1-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. N-/j ( 4-diméthylaminométhylpyrid-2-yloxy)propy 17-3-pyridine- carboxamide 1-oxyde et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6 Procédé pour la préparation d'amides (hétéro)aromatiques N-substitués de formule l R r -xl C 2 CH 22 NH dans laquelle R représente un groupe dialkylamino inférieur, un -16 groupe pipéridino, un groupe pyrrolidino, un groupe morholino ou un groupe thiomorpholino, X 1 représente un atome d'azote ou un groupe CH et X 2 représente un groupe N O, S un groupe C-NHA-B, o A est Ce ou SO 2 et B est un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle, un groupe pyridyle, un groupe pyridyle 1oxyde ou un groupe thiényle; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on traite une amine de formule H 2 R 1 O-CH 2 CH 2 CH 2 NH 2 dans laquelle X 1 et R sont tels que définis ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide carboxylique de formule & dans laquelle X 2 est tel que défini ci-dessus, dans un solvant or- ganique à une température comprise entre O C et la température d'ébullition du solvant employé et 1 'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement accepta- bles. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que comme dérivé fonctionnel on utilise le chlorure. 8 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le dérivé fonctionnel a la formule \ COORO dans laquelle X 2 est tel que défini dans la revendication 4 et R représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. 17- 9 Composition pharmaceutique renfermant, en tant que princi- pe actif, un composé selon une des revendications 1 à 5. Composition pharmaceutique à action H 2-bloquante renfermant, par chaque unité de dosage, de 10 à 1000 mg d'un produit selon une des revendications 1 à 5 en mélange avec un excipient pharmaceuti- que.