Brevet FR2532549A1 — publié le 19840309

L'invention concerne le domaine des compositions thérapeutiques applicables à l'homme ou à l'animal. Plus particulièrement, la présente invention concerne l'association en thérapeutique humaine et animale de trois types de composants qui agissent par leurs propriétés pharmacodynamiques propres et qui manifestent, lorsqu'ils sont mis en oeuvre au sein de cette association, un effet synergique alors que, lorsqu'ils sont utilisés isolément, ils se montrent peu ou pas actifs, ou provoquent des effets secondaires indésirables très graves. Ainsi, l'invention a pour objet une composition immunostimulante, caractérisée en ce qu elle comprend une association (1) d'un premier composant consistant en au moins un immunostimulant,(2) d'un deuxieme composant consistant en un agent antihistaminique ou corticoide et (3) d'un troisième composant, consistant en un produit ganglioplégique. Certaines infections virales et bactériennes provoquent des dépressions immunitaires laissant l'organisme en état de moindre défense. C'est le cas, notamment, des infections à Gram négatifs et virales. De telles observations ont été faites en particulier chez l'animal. Pour restituer à l'individu ses moyens de défense naturels, on administre des stimulants de l'immunité non spécifique qui peuvent être d'origine chimique, bact- rienne ou de synthèse. Ces substances présentent l'inconvénient d'engen- drer des désordres de deux types : soit de caractère parasympathicotonique avec décharge histaminique - soit, à l'inverse, une hypersympathicotonie avec choc de type lipothimique. Les deux types de d isfonctionnement peuvent être mortels. Au sein de l'association selon l'invention, la présence du produit ganglioplégique permet de diminuer considérablement la quantité d'immunostimulant nécessaire à l'invention de l'effet pharmacodynamique recherché. Le produit ganglioplégique, en bloquant la conduction synaptique ganglionnaire, permet de ménager l'emploi de corticode. Sans limiter la port de l'invention à une théorie quelconque, on pense que l'effet de synergie manifesté dans la composition de l'invention s'explique de la façon suivante : le produit ganglioplégique bloque la transmission desstimuli transmis par le système nerveux autonome ai niveau des synapses ganglionnaires. Les excitations en provenance des fibres pré-ganglionnaires ne sont plus reçues par les fibres périphériques post-ganglionnaires ; ces dernières restent cependant sensibles aux stimuli qu'elles reçoivent directement. Dans la composition selon l'invention, le produit ganglioplégique préféré est la procaine. En variante, d'autres produits ayant une fonction similaire peuvent être utilisés, par exemple la mécamylamine et produits apparentés à cette dernière ainsi que des dérivés d'ammonium cuaternaire connus pour leur activité ganglioplégique. On trouvera une description suffisante des principaux produits ganglioplégi- ques actuellement disponibles dans le Traité Pharmacobiochimique de BACO et Coll. Masson et Cie Editeur Paris (1961) p. 911 à 914. il suffira à l'homme de l'art de se reporter à cet ouvrage. Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, la procaine est hautement préférée dans les compositions de l'invention. L'effet de synergie existant entre l'immunostimulant et le produit ganglioplégique, tel que la procaine, est encore amplifié, selon l'invention, par la présence d'un agent antihistaminique ou corticoide.Un tel agent s'oppose totalement ou en partie à la majorité des effets de l'hista- mine. il permet donc de neutraliser les effets secondaires indésirables susceptibles d'être provoqués par l'administra- tion, même à dose réduite, de l'immunostimulant. Dans la composition de l'invention, on peut mettre en oeuvre des agents antihistaminiques de synthèse ou des corticoides. On trouvera dans l'ouvrage de BACO sus-mentionne p. 246 à 2tus9, une liste des principaux antihistaminiques de synthèse actuellement disponibles sur le marché. L'homme de l'art disposera donc dans cette référence bibliographique, des indications suffisantes pour ce qui concerne la nature des agents antihistaminiques de synthèses susceptibles d'être présents dans les compositions de l'invention. Une autre catégorie d'agents pouvant être utili sés selon l'invention est représentée par les corticoides. On trouvera dans l'ouvrage de BACQ précité p. 281 à 292, une liste de ces corticoides. Les exemples ci-après illustrent l'effet de synergie procuré par l'association des trois composants précités. Ainsi, l'administration conjointe ou successive d'ymmunostimulant et d'agent antihistaminique ou corticoide n'est pas suffisante pour neutraliser les effets secondaires provoqués par I'immunostimulant. En présence d'un ganglioplégique, tel que la procaine, le corticoide, par exemple, peut n'être utilisé qu'è faible dose, ce qui n'inhibe plus la stimulation immunitaire.Par ailleurs, la présence .d'immu- nostimulant en quantité suffisante sur le plan thérapeotique est tout à fait essentielle pour obtenir une augmentation satisfaisante des moyens naturels de défense de l'organisme. - En ce qui concerne les immunostîmulants, on peut mettre en oeuvre aux fins de l'invention, n'importe quel produit connu pour exercer une telle fonction, qu'il soit d'origine naturelle ou synthétique. Dans ce cas, on peut également se reporter à l'ouvrage de P. LECHAT et coll. Pharmacologie médicale, Abrégé, Masson éditeur Paris (1978) p. 265 èt 266. Récemment, ont été proposés des dérivés extraits de Coryne bacterium ou parvum Ces immunostimulants sont également utilisables avec avantage, dans le cadre de la présente invention. Les proportions relatives des trois composants de la composition selon l'invention, peuvent varier dans de larges limites. L'homme de l'art pourra aisément déterminer la quantité thérapeutiquement efficace d'immunostimulant en présence du ganglioplégique particulier utilisé, de préférence de la procaine. Cette quantité sera en tout cas largement inférieure à celle habituellement nécessaire pour assurer un effet immunostimulant en l'absence de ganglioplégique. Les rapports entre les composants peuvent, par exemple, être compris dans les gammes suivantes en poids Le composant (1) - l'immunostimulant - et le composant (3) - le ganglioplégique - peuvent être utilisés dans des proportions aussi larges qu'environ 1/100 à100/1 respectivement.De préférence, lorsque le ganglioplégique est la procaine, le poids de celle-ci représente 4 à 50 fois environ le poids d'immunostimuîant, en particulier 10.à 40 fois. La quantité du composant (2) - agent antihistaminique ou corticoide - à utiliser devra être suffisante pour neutraliser les éventuels effets secondaires indésirables de l'administration des composants (1) et (3). Lorsque la procaine est présente comme ganglioplégique, on utilisera en général des quantités du composant (2) 5 à 200 fois, en particulier 10 à 100 fois, inférieures à celle de la procaine. I1 va sans dire égalément qu'il convient de tenir le plus grand compte de l'organisme hôte, homme ou animal, Jeune ou adulte, pour doser la composition de l'invention selon la gravité de la maladie. Selon l'invention, la nouvelle composition immunostimulante, peut être administrée en une fois par voie parentérale : intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intraderm-ique. On ne constate pas d'incident lors de l'administration. La voie préférée est la voie intradermique. On notera aussi qu' il peut être souhaitable, dans certains cas, de tenir compte de certains problèmes spécifiques de pharmacodynamie lors de l'administration de la-composition selon l'invention. Ainsi, l'administration séparée des constitua-nts individuels de la composition peut procurer des résultats valables sur le plan thérapeutique, dès lors que, lors de l'administration d'un constituant, celui qui a été administré auparavant n'a pas encore été éliminé par voie métabolique. Dans ce cas, l'effet de synergie se produit in situ.Cette variante entre dans le cadre de la présente invention et ne constitue qu'un équivalent, à la portée de l'homme de l'art, d'une composition présentée sous forme de dose unitaire. La nouvelle composition est avantageusement présentée en vue de l'administration parentérale, l'association étant combinée à un véhicule convenant à ce genre d'administration, par exemple un soluté injectable. La composition peut également se présenter sous forme de poudre pouvant être dissoute dans une préparation médicamenteuse. Les exemples ci-après illustrent l'invention sans aucunement la limiter et mettent en évidence l'effet de synergie procuré par l'association des trois composants. EXEMPLE 1 Observations de l'art antérieur - un veau de 6 mois reçoit à titre expérimental une dose d'immunostimiilant par voie sous-cutanée ; 48 heures après, il manifeste des troubles de polyarthrite inflammatoire qui régressent à l'administration de corticoïde à forte dose. - un boeuf de 18 mois est traité à titre expérimental par une injection intradermique d'immunostimulant en voie nasale au niveau des muqueuses tapissant les fosses nasales ; au total, 25 à 30 intradermiques de 1/10 de ml chaque, -avec effraction vasculaire et écoulement sanguin à la fin des opérations. Deux heures après, on observe un oedème du poumon, devenant très rapidement aigü provoquant finalement la mort. - deux boeufs de 15 à 18 mois reçoivent chacun une injection sous-cutanée d'immuno-stimuîant sans aucune atteinte vasculaire. Après une heure et demie environ, on constate une polypnée avec un début d'oedème qui s'estompe sous l'effet de l'in-iection de 20 mg de corticolde. Cette dose, relativement importante de corticolde, risque de jouer un effet immunodépresseur inhibant I'action de l'immuno-stimulant. - un boeuf de 2 ans, pesant 450 kg environ, atteint d'entérite diarrhéique avec identification de germes Gram négatifs, est traité, par voie intrazpéritonéale à l'aide d'une préparation immunostimulante extraite de Coryne bactérium. Environ 10 heures après cette inoculation, l'animal est trouvé mort, couché en position normale sterno-abdominale du ptyalisme et une miction abondante ont prcd ou accompagne la mort. Traitement selon l'invention Le traitement aux immuno-stimulants est associe à 2 mg d'acétate de 9 alpha-fluoroprédnisolone et à 20 mg de procaine. En plus de son action spécifique, la procaine permet de n'utiliser qu une faible dose de corticoide, qui n'inhibe plus la stimulation immunitaire. L'administration du complexe corticolde-immuno- stimulant-procaine peut être effectuée par voie intra-musculaire, sous-cutanée, intra-dermique, intra-péritonéale sans aucun incident. EXEMPLE 2 Traitement de veaux de 10 à 15 ours atteints de diarrhée salmonellique Les traitements aux antibiotiques, astringents, vitamines, etc.. permettent de supprimer les signes entéritiques mais les animaux restent déprimés, anorexiques. 15 à 20 injections intra-dermiques en zone abdominale d'une préparation correspondant à la formule suivante permet une complète récupération de l'état général. Formule de la préparation Acétate de 9 alpha, fluoro 11 17,21 trihydroxypregna 1-4 diène 3-20 dione - 2 mg Procaïne - 2 cg Zymosan* (immunostimulant) - 5 mg * Voir notamment The Merck Index (9e édition), composé nO 9855. EXEMPLE 3 Traitement de 14 veaux de 2 à 4 mois présentant un syndrome pulmonaire à rhino-trachéite infectieuse 7 sont traités à l'aide d'antibiotiques, 4 meurent. 7 sont traités à l'aide d'antibiotiques plus une série d'intra-dermiques en région nasale de la formule précédem ment citée à l'exemple 2. On enregistre un seul mort. EXEMPLE 4 Des mammites streptococciques incurables par les antibiotiques sont traitées à l'aide de la même préparation qu'à l'exemple 2 qui, après mise en solution, est introduite dans le canal du trayon, à l'aide d'une sonde Sur 21 cas traités, rebelles aux antibiotiques, on a obtenu 11 guérisons 3 améliorations 7 échecs. EXEMPLE 5 I Lors de métrites purulentes chroniques et lorsque les traitements in-situ, ou par injections parentérales ont échoué, on administre 2 à 3 doses en injection sous-cutanée de la même préparation immúno-stimulants qu'à l'exemple 2. Sur 16 cas traités, rebelles aux traitements habituels, on a obtenu 6 guérisons 1 amélîoratiùn 9 échecs. HEVFNDTCATIONS 1. Composition immunostlmulante caractérisée en ce qu'elle comprend une association (1) d'un premier composant consistant en au moins un immunostimulant, (2) d'un deuxième composant consistant en un agent antihistaminique ou corticorde et (3) d'un troisième composant, consistant en un produit ganglioplégique. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le produit ganglioplégique est la procaine. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le corticoïde est l'acétate de 9-alpha-fluoroprédnisolone ou l'acétate de 9 alpha, fluoro, 11,17,21 trihydroxypregna 1,4-diène 3-2Q dione. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le composant (1) - l'immunostimulant et le composant (3) - le ganglioplégique sont utilisés dans des proportions pondérales de 1/100 à 100/1 environ. 5. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le poids de procaine représente 4 à 50 fois environ le poids d'immunostimulant, en particulier 10 à 40 fois. 6. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité du composant (2) - agent antihistaminique ou corticorde - est 5 à 200 fois, en particulier 10 à 100 fois, inférieure à celle de procaine. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, administrable par voie parentérale ; intraveineuse, intramusculaire, sous-cutanée, intradermique et similaires, avec un véhicule convenant à ce genre d'administration par exemple un soluté injectable ou sous forme d'une poudre destinée à être dissoute dans une préparation médicamenteuse. 8. Composition selon la revendication 7, administrable par voie intradermique. 9. Application de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, comme médicament pour l'homme ou l'animal.