Brevet FR2529549A1 — publié le 19840106

La présente invention concerne de nouveaux oxime-éthers d'éburnane, un procédé pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Plus parti- culièrement, l'invention concerne de nouveeaux dérivés d'oxime- éthers d'éburnane racémiques et optiquement actifs de formule générale (Ia) et/ou (Ib) a,a et/ou 0,0 ou a,B et/ou 0,a et leurs sels d'addition d'aci- des. L'invention concerne en outre un procédé de prépara- tion desdits composés de formules (la) et/ou (Ib) et de leurs sels d'addition d'acides, par alcoylation de dérivés d'éburnane- oxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (I Ia) et/ou (I Ib) WIII_ OR 1 (Iia) ( ( 11 b) o R 2 et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou de leurs sels d'addition d'acides, et, si on le désire, par dédoublement des composés de formules (Ia et/ou (lb) obtenus par un acide - Les nouveaux composés de formules (Ia) et/ou (lb) possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes; ils sont ainsi des tranquillisants puissants du système nerveux central, des relaxants de la musculature lisse, des agents sédatifs et hypnotiques Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formules (Ia) et/ou (Ib) ou leur sels d'addition d'acides comme ingrédients actifs relèvent également de l'inven- tion. Dans les formules ci-dessus R 1 et R 2 comme groupes alcoyle en C 1 ou C 2 et en C 1 à C 6, respectivement, représentent des groupes alcoyle à chaine droite ou ramifiée, p ex des groupes méthyle ou éthyle et méthyle, éthyle, n-propyle, iso- propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iso- pentyle, n-hexyle, isohexyle, respectivement. Les composés de départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib) sont nouveaux On peut les préparer à partir des dérivés d'éburna- monine correspondants par oximation, de préférence conduite avec un alcoyle en C 4 à C 8-nitrite tertiaire, en présence d'une base forte. L'alcoylation des composés racémiques ou optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) peut par exemple s'effectuer avec un diazoalcane approprié, de préférence le diazométhane ou le diazoéthane Le procédé selon l'invention est de préférence conduit dans un solvant ou mélange de solvants organique inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un mélange d'un alcool aliphatique et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné, ou dans un hydrocarbure aromatique L'alcoylation est de préfé- rence conduite à température réduite, de préférence entre O et 5 'C. Dans le procédé selon l'invention la configuration de l'hydrogène en position 3 et de R 2 ne change pas, c'est-à- dire que la configuration est la même dans les produits finals de formules générales (Ia) et/ou (Ib) que dans les composés de départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib). Si on le désire, on peut transformer les composés de formules (Ia) et/ou (Ib) en leurs sels d'addition d'acides. Les acides appropriés à cet effet comprennent des acides inor- ganiques comme les acides halohydriques, p ex l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; des acides perhaloïques; p ex. l'acide perchlorique, etc; des acides carboxyliques organiques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, 4- l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoúque, l'acide phénylacétique, l'acide p-aminobenzolque, l'acide Rhydroxybenzoïque, l'acide Q-aminosalicylique, etc; des acides alcoylsulfoniques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc; des acides cycloaliphatiques, p ex l'acide cyclohexylsulfonique; des acides arylsulfoniques, p ex l'acide ptoluènesulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanylique, etc; des acides aminés, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc. On prépare généralement les sels dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool aliphatique en C 1 à C 6 en dissolvant les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) dans ledit solvant, en ajou- tant l'acide correspondant dans la solution tandis que le p H du mélange devient légèrement acide (p H 5-6) puis en séparant le sel d'addition d'acide précipité du mélange réactionnel par un procédé approprié, p ex par filtration. On peut dédoubler les composés racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) par des techniques connues mais on peut également préparer le produit final optiquement actif de for- mules (Ia) et/ou (Ib) en partant des composés optiquement actifs correspondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib) Les produits racé- miques de formules (Ia) et/ou (Ib) se préparent de préférence directement à partir des composés de départ racémiques corres- pondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib), tandis que les composés optiquement actifs de formules (Ia) et/ou {Ib) s'obtiennent de préférence en partant des composés optiquement actifs corres- pondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib). Si on le désire, on peut soumettre les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (Ia) et/ou (Ib) ou leurs sels d'addition d'acides à une purification plus poussée, p ex par recristallisation Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis selon la solubilité et la cristallisabilité du composé à recristalliser. On peut transformer l'ingrédient actif de formules (Ia) et/ou (Ib) ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutique- ment acceptables en compositions pharmaceutiques pour l'adminis- tration parentérale ou entérale en les mélangeant avec des supports solides et/ou liquides et/ou d'autres additifs classi- quement employés dans la préparation de compositions pharmaceu- tiques Comme support on peut utiliser par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales, p ex l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc Les compositions peuvent être présentées sous forme solide, p ex de comprimés, de pastilles, de dragées, de capsules, comme de capsules de gélatine dure, de suppositoires, etc, ou sous forme liquide, p ex de solutions huileuses ou aqueuses, de suspensions, d'émulsions, de sirops, de capsules de gélatine molle, de solu- tions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables On peut fairè varier la quantité de support solide dans un large in- tervalle mais elle se situe de préférence entre 25 mg et 1 g. Les compositions pharmaceutiques-peuvent éventuellement contenir également des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants des agents émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité, des agents aromatiques, etc Le cas échéant, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans les formulations. Les compositions pharmaceutiques se préparent de préférence en unités posologiques appropriées au mode d'adminis- tration désiré On peut préparer les compositions pharmaceutiques par des techniques classiques, qui impliquent par exemple de tamiser, de mélanger, de granuler, de comprimer ou de dissoudre les composants Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations classiquement employées dans l'industrie pharmaceutique, par exemple une stérilisation. On trouvera d'autres détails sur l'invention dans les exemples suivants qui ne visent cependant aucunement à limiter la portée de la protection recherchée. Exemple 1 Z-(+)-14-oxo-15-méthoxyimino-éburnane( 3 a,16 a) et son chlorhydrate On dissout 4,00 g ( 12,4 mmoles) de Z-(+)-14-oxo- -hydroxy-imino-éburnane( 3 a,16 ") dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 20 ml de dichlorométhane A la solution obtenue on ajoute à OOC une solution de diazométhane, préparée à partir de 2,8 g de N-nitroso-Nméthyl-urée selon Vogel: Practical organic Chemistry, 3 ème édition, 1971) dans 60 ml de dichloro- méthane et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 à 36 h On contrôle la réaction par chromatographie en couche mince (KG-F 254, dichlorométhane:méthanol = 20:1). La valeur du Rf du-produit final est supérieure à celle du produit de départ. On élimine le solvant sous vide et on dissout l'huile résiduelle pesant 4, 5 g dans 15 ml de méthanol On ajuste le p H de la solution à 2-3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on laisse se cristalliser On obtient 3,23 g du chlorhydrate du composé du titre. Rendement: 69,7 % Pf: 248 C (déc) 18 * 18 la 1546 = + 39; lal 578 = + 37,5 (c = 1, chloroforme). Spectre IR (K Br): 1715 (CO), 1642 cm 1 (C+N). 1 H-RMN (CDC 13): 8,48-7,75 ( 4 H, m, aromatique); 4,08 ( 3 H, s, 3-H); 1,02 ( 3 H,t, J= 7,5 Hz, CH 2 CH 3). Spectre de masse (m/3 %): 337 (M+, 100), 336 ( 63,5), 308 ( 47,7), 277 ( 24,2), 267 ( 18,2). Exemple 2 E-()-14-oxo-15-méthoxyimino-éburnane( 3 a,16 =) et son chlorhydrate On fait réagir 200 mg ( 0,62 mmole) de E-t-)-14- oxo-15-hydroxyimino-éburnane( 3 a,16 c),obtenu en une plus faible quantité par oximation de vincamone, avec 4 ml d'une solution de diazométhane dans le dichlorométhane (préparation selon Vogel: Practical Organic Chemistry, 3 eme édition, 1971) dans un mélange de 2 ml de méthanol et 1 ml de dichlorométhane à environ OC, tout en agitant, pendant 1 h On contr 6 le la réaction par chromatographie en couche mince (KG-G, dichloro- méthane:méthanol = 20:1) La valeur du Rf du produit final est supérieure à celle du composé de départ. On élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu, pesant 240 mg, par chromatogrphie en couche préparative (KG-60-PF 254 + 366, dichlorométhane:méthanol = 100:6, élution avec un mélange 10:1 de dichloin Dthane et de méthanol) Par évaporation de l'éluat on obtient 187 mg ( 89,6 %) d'un produit huileux, que l'on dissout alors dans 1,5 ml de méthanol On ajuste le p H de la solution à 3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on induit la cristallisation du produit en ajoutant 4 ml d'éther. On obtient 150 mg du composé du titre sous la forme d'un chlorhydrate. Rendement: 72,3 % Pf: 190 à 192 C (méthanol) llal 56 = -2639 (c = -0,8 dans le chloroforme) 546 =-26 Spectre IR (K Br): 1675 (CO), 1640 cm (C+N). Spectre de masse (m/e, %): 337 (M+, 100). Spectre 1 H-RMN (CD C 13): 8,46-7,30 ( 4 H, m, aromatique); 4,45 ( 1 H, s, OCH 3); 4,26 ( CH 3). REVENDICATIONS 1 Oxime-éthers d'éburnane optiquement actifs ou racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) (la) ( 1 b) o R 1 R 2 et R 2 représente un groupe alcoyle en C 1 ou C 2 représente un groupe alcoyle en C 1 à C 6, la configuration de l'hydrogène en position 3 et du groupe est a," et/ou 0,0 ou a,$ et/ou M,a et leurs sels d'addition d'acides. 2 Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé racémique ou optiquement actif de formules (Ia) et/ou (Ib) (tel que défini dans la revendication 1) ou un R'o Rb de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accetables, mélangé à des supports et/ou additifs pharmaceutiques solides ou liquides inertes. 3 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 sous des formes appropriées à l'administration parentérale ou entéra- le. 4 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des reven- dications 3 et 4 sous forme posologique unitaire. Procédé de préparation de dérivés d'oxime-éthers d'éburnane racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) (o R, R 2 et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R 2 sont tels que définis dans la revendication 1) et de leurs sels d'ad- dition d'acides, procédé dans lequel on alcoyle des dérivés d'éburnaneoxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (I Ia) et/ou (I Ib) N _ dû W) 2 2 ou R et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou leurs sels d'addition d'acides, et, si on le désire, on dédouble les composés racé- miques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, et/ou, si on le désire, on traite les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus avec un acide pour former un sel d'addition d'acide. 6 Procédé selon la revendication 5 o l'alcoylation est conduite avec un diazoalcane.