Brevet FR2524884A1 — publié le 19831014

La présente invent on concerne de nouveaux dérives pipéraziniques substituées par un groupe hété ocyclique du type benzotriazolyle cu LndolyLe, leur procédé de préparation et leur applicatcr en thérapeut que. Plus précisément, es nouveaux dérivés selon L'invention répondent à la formule dans laquelle - R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycar bonyle, et - le couple (A,B) prend soit la valeur (N, N) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en position 4 (7.) du noyau benzotriazole ainsi défini, soit la valeur (CH, CH) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en position 4 ou 7 du noyau indole ainsi défini, R ne pouvant toute fois représenter que l'atome d'hydrogène quand le radical pipérazinique est fixé en position 7 dudit noyau indole. L'invention concerne également les sels d'addition d'acide organique ou minéral des dérivés de formule (I). Les dérivés de formule (I) pour lesquels le couple (A, B) prend la valeur (N, N) et R représente un groupe benzyloxycarbonyle ou alkyloxycarbonyle dont le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone sont obtenus par condensation des composés de formule dans laquelle R1 represente un groupe alkyle de 1 a 5 atomes de carbone ou le groupe benzyle, avec le nitrite d'un métal alcalin, notamment. le nitrite de sodium de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique. Les composés de formule (II) sont quant à eux obtenus par hydro génation, de préférence en milieu alcoolique et en présence de palladium sur charbon à 10 ok, des composés de formule dans @aquelle R1 al la même signification que dans la formule (II). e composés e formule ;-~Ij sont otenus par condensation de ta chioro-3 nitro-Z aniline, de préférence en solution dans un solvant organique tel que par exemple le DMF, l'acétonitrile, ''acétone, un alcool ou le toluène, et en présence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium ou la triethylamine, avec les composés de formule dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (III). Les dérivés de formule (I) pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène et le couple (A, B) prend soit la valeur (N, N), soit la valeur (CH, CH), le radical pipérazinique étant dans ce dernier cas fixé en position 7 du noyau indole, sont obtenus en traitant par la baryte EBa(0H2] aqueuse, respectivement les composés de formule le radical N-éthoxycarbonyl pipérazinyle apparaissant dans la formule (Ia) étant fixé sur la position 4 (7) du noyau benzotriazole. Le composé de formule (Ia) est préparé comme indiqué précédemment à partir du composé de formule (II) approprié et le composé de formule (V) est obtenu par réduction cyclisante par l'hydrogène - de préférence en milieu acétate d'éthyle en présence de palladium sur charbon à 10 % et en autoclave du composé de formule Le composé de formule (VI) est obtenu par condensation de la N-éthoxycarbonyl pipérazine avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile, ce dernier étant quant à lui obtenu par action du cyanure d'un métal alcalin tel que le cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromométhyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène. Le dérive de formule (I) et de structure particulière est obtenu par hydrogénolyse, de préférence enmilieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon à 5 %, du composé de formule ce dernier est obtenu par aromatisation par le ferricyanure d'un métal alcalin tel que le ferricyanure de potassium, et de préférence en milieu aqueux, de I'indoline de formule L'indole de formule (VII) est obtenue par hydrolyse acide, de préférence à l'aide d'acide chlorhydrique, du composé de formule - lui-même obtenu par condensation, de préférence dans le DMF, en présence de triéthylamine, du chloroformiate de benzyle sur le composé de formule obtenu par condensation, dans le butoxy-éthanol, en présence de carbonate de potassium et de fluorure de potassium, du chlorhydrate de bischloroéthylamine avec le composé de formule Ce dernier est quant à lui, obtenu par réduction catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 % et en milieu éthanolique, du composé de formule obtenu par acétylation par l'anhydride acétique de la nitro-4 indoline. Cette dernière est préparée par une synthèse en trois stades et qui consiste à traiter le dinitro-2,6 toluène par le paraformaldéhyde en présence d'éthylate de sodium, en solution dans le DMS0, à traiter le (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol ainsi obtenu par le sulfure de sodium, en présence de bicarbonate de sodium, en solution dans l'eau et le méthanol, puis à cycliser l'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol obtenu, par l'acidebromhydrique à 48 %. enfin, les dérivés de formule (I) et Je structure particuxière où R' 1= alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui permettant la préparation du composé de formule (Ic), mais en utilisant un chloroformiate d'alkyle en 1 à 5 C en lieu et place du chloroformiate de benzoyle. Ainsi que cela a été indiqué plus haut, les sels des dérivés de formule (I) peuventêtre formés avec des acides organiques et minéraux. Parmi les acides organiques, on peut citer notamment l'acide maléique et parmi les acides minéraux, on citera l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique. Ces sels peuvent être préparés par simple réaction du dérivé de formule (I) avec l'acide, tous deux éventuellement en solution dans un solvant approprié tel que l'acétone ou l'éthanol par exemple. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. xemple : carbéthoxy-4 piperazino-11-3 nitro-2 aniline (III) On porte à reflux pendant '5 leurs une suspension Je 6,9 g de enioro-3 nitro- anline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pipérazine (1V) et de 5 g e carbonate de potassium dans 15 mi de 3.M.F. Puis on erse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 7 g du composé attendu (Rendement = 69 %) dont le point de fusion est 1100 C. Exemple 2 : (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-l pipérazine (II) On hydrogène en autoclave, à température ambiante et sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 en, une suspension de 5 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline (III) et de 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 .1 d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du composé recherché. . Rendement : 63 % . Point de fusion : 1070 C Exemple 3 : (éthoxyearbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole (I) Numéro de code : 38 A un mélange de 17 ml d'acide acétique et 35 ml d'eau, on ajoute 7,5 g de (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine (II) obtenue à l'exemple 2, puis on refroidit la solution à 0 C, ajoute en 30 minutes une solution de 2,3 g de nitrite de sodium dans 7,6 ml d'eau et laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à l'aide d'ammc- niaque et filtre. Le filtrat est saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'aide de chloroforme. On ajoute le produit obtenu par filtration, à la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographie liquide à 'moyenne pression ), l'élution étant réalisée avec de l'acétate d'éthyle. Le produit résultant de cette chromatographie est ensuite recristallisé dans un mélange éther isopropylique (50 %) - alcool isopropylique (50 %) ; on isole ainsi 5,6 g du produit attendu. Exemple 4 : Pipérazino-4 indole (Ib) Numéro de code : 41 On hydrogène sous pression et température ambiante une suspension de 5,7 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indole t(Ic), numéro de code 40] et de 0,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 10C ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie (chromatographie liquide à mo yenne pression le résidu sur une colonne de silice [élution par le mélange CH2C12 (90%) - méthanol (9 %) - ammcniaque (1 Z)]. Le produit résultant est ensuite sublimé (point de sublimation = 1600 C sous 0,05 mm de Hg).-On isole ainsi 2 g du produit attendu. Exemple 5 : (benzyloxycarbonylÂI pipérazino-1)-4 indole (Ic) Numéro de code A une solution portée au reflux de 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 20C a d'eau, on ajoute 9,5 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII). Puis on laisse à reflux pendant 2 heures et ajoute de nouveau 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 10C ml d'eau. On laisse au reflux 3 heures, puis on filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont évaporées et le résidu est. chromatographié sur colonne de silice (chroma tographie liquide à moyenne pression), l'éluant étant constitué par le mélange acétate d'éthyle (40 %)-n-heptane (60 $). On isole ainsi 5,7 g du produit attendu. Exemple 6 : (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII) On chauffe à 800 C pendant 3 heures une solution de 12,5 g d'acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) dans 400 nl d'acide chlorhydrique 1 N Après refroidissement, on neutralise par l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/heptane (60/40)* On obtient ainsi 94 g (Rendement = 81 %) du produit attendu (huileux). Spectre de RMN 8 ppm (CDCl3) 7,35, s et 5,2, s (7 H : COCCH2C6H5) 7,0, m et 6,25, m (3 H aromatiques) 3,55, m et 2,9, m (12 H Exemple 7 : Acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) A une solution refroidie à 0 C de 13 g d'acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX) dans 450 ml de D.M.F., on ajoute 23 ml de triéthylamine, puis 11 ml de chloroformiate de benzyle. On agite à température ambiante pendant 20 minutes puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/n-heptane (50/50). On:isole ainsi 13 g (Rendement : 70 t) d produit attendu. Point de fusion : 1500 C . Formule brute : C22H25N203 . Poids moléculaire : 365,44 Exemple 8 Acétyl-i pipérazino-4 indoline (IX) A une solution portée au reflux de 16,1 g de chlorhydrate de bischloroéthylamine dans 40C ml de butoxyéthanol, on ajoute 11,8 g de carbonate de potassium, puis 5 g de fluorure de potassium, puis 14,8 g d'amino-4 acétyl-l indoline (X). On laisse au reflux pendant 9 heures, puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ),l'élution étant réalisée par le mélange chloroforme (93 %) - méthanol (6,5 %) - ammoniaque (0,5 %). On isole ainsi 4,3 g (Rendement = 21 %) du produit attendu. . Point de fusion : 1600 C . Formule brute : C14H19N3O . Poids moléculaire : 245,32 Exemple 9 : Acétyl-1 amino-4 indoline (X) On hydrogène sous une pression de 40 kg dthydrogène et à une tem-pérature de 80 C, une suspension de 20 g d'acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) et de 4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 60C ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat. On obtlent un produit cristallisé qui correspond au composé attendu. . Point de fusion : 1780 C . Rendement :i100 % . Formule brute : C10H12N20 . Poids moléculaire : 176,21 Exemple 10 : Acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) On dissout 35 g de nitro-4 indoline dans 100 ml d'anhydride acétique,puis dilue à l'aide d'éther isopropylique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu. . Point de fusion : 1430 C . Rendement oJ 100 X Formule brute : C1oH1oN203 . Poids moléculaire : 206,20 Exemple 11 : nitro-4 indoline On porte au reflux pendant 15 heures un mélange de 42 g d'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol dans 50C ml d'acide bromhydrique à 48 %.-Puis'on dilue par 2 litres d'eau, filtre, neutralise la phase aqueuse à liaide d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant effectuée par le mélange d'acétate d'éthyle/n-heptane (85/15).On obtient ainsi 8,2 g de bromo-7 nitro-4 indoline (Point de fusion = 1120 C), puis 14,2 g de nitro-4 indoline (Point de fusion = 1050 C). Nous noterons ici que la bromc-7 nitro-4 indoline acétylée selon l'exemple 10 puis hydrogènée selon l'exemple 9 conduit également à l'acétyl-1 amino-4 indoline (X). Exemple 12 : : (amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol On chauffe à 55-6C C une solution de 53 g de (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol dans 60Q ml de méthanol, puis on introduit une solution de 2,6 g de sulfure de sodium et de 67,2 g de bicarbonate de sodium dans 750 ml d'eau. On laisse 1 heure à 600 C, puis-dilue par 2 litres d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient ainsi 42,1 g (Rendement = 92i) du produit attendu (cristallisé) . Point de fusion : 920 C . Formule brute : C8H1oN203 .Poids moléculaire : 182,18 Exemple 13 : (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol A une solution de 76 g de dinitro-2,6 toluene dans 400 ml de DMSO, on ajoute 12,6 g de paraformaldéhyde, puis 28,5 g d'éthylate de sodium On laisse agiter à température-ambiante pendant 96 heures, puis verse le milieu réactionnel sur 2 kg de glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique, fil tre, extrait la phase aqueuse a' l'aide d'acétate d'éthyle et ajoute à la phase organique le précipité obtenu lors de la filtration. On sèche sur sulfate de sodium, filtre. et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice Cchromatographie liquide à moyenne pression - éluant heptane/acétate d'éthyle (90/10)].0n obtient ainsi 77 g du produit attendu. . Rendement : 87 % . Point de fusion : 680 C . Formule brute : C,H,N O - . Poids molécfllaire : 212,16 Exemple 14 : dichlornhydrate du pipérazino-4 (7) benzotriazole (I) Numéro de code : 39 On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3,6 g d'(éthoxy carbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole [(I), numéro de code 38] dans 20C ml de baryte C,5 N. Puis on rajoute 20C ml de baryte (0,5 N),laisse 2 heures au reflux et rajoute à nouveau 50 ml de baryte (0,5 N) et laisse 3 heures au reflux. Après refroidissement, on neutralise par barbotage de gaz carbonique dans le milieu réactionnel, puis o filtre, évapore le filtrat, dissout le précipité de filtration et ie résidu dans le chloroforme, sèche sur sulfate de sodium., filtre et évapore le filtrat.Ce résidu est chromati- graphié ur une colonne de silice [chromatographie liquide à moyenne pression - éluant : melange chlorure de méthyle (80 %) / méthanol (19 %) / ammcniaque (1 %)]. Le produit ainsi isolé est ensuite cristallisé dans le minimum d'étha- nol. On obtient ainsi 1,55 g de produit que l'on dissout à chaud dans 50'ml d'éthanol. On ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 8 N et filtre le précipité cttenu. On obtient ainsi 1,21 g du produit attendu. Par le mens procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ontient le composé (I) de numéro de code 42 figurant dans le tableau I. Exemple 15 : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indcle (V) ler stade : chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile Or. laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromcméthyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice Céluant : n-heptane (75 %) - acetate d'éthyle (25 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu. . Rendement :-60 % . Point de fusion : 62 C . Formule brute : C7H5ClN2O2 . Poids mcléclairè : 184,58 2ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 phénylacétoni trile (VI) On porte à 1300 C pendant 4 heures un mélange de 3 g de chloro- 3 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbéthoxy pipérazine. Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (70 %) - acétate d'éthyle (30 %)]. On obtient 2,6 g du produit attendu. . Rendement : 5C % . Point de fusion : 85 C . Formule brute : C15H18N4O4 . Poids moléculaire : 318,33 3ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indole (V) Cn hydrogène en autoclave, sous.une pression de 20 kg et à 80 C pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,9 g de palladium sur charbon à 10 % dans 6C ml d'acétate d'éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : n-heptane (60 %) - acétate d'éthyle (40 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu. Rendement : 60 60 % Point de fusion : 154a C . Formule brute : C15H19N3O2 Poids moléculaire : 273,23 TABLEAU I Numéro Poids Point Rende- ANAL YSE ELEMENTAIRE de # # forme Formule brute molécu- de ment ou SPECTRE RMN Code laire fusion (%) ( C) % C H N 38 # # Base C13H17N5O2 275,31 158 73 Cal. 56,71 6,22 25,44 substitution en position 4 (7) Tr. 56,80 6,32 25,74 Cal. 43,49 5,47 25,36 39 " # diHCl C10H15Cl2N5 276,17 196 57 Tr. 43,77 5,47 25,62 RMN : # ppm (CDCl3) = 8,2, m (NH) ; 7,35, s, 7,1, m et 6,5,m (10 H aro 40 # # Base C2H21N3O2 335,38 135 62 matiques) ; 5,2, s (CH2-#) ; 3,7 et 3,2, m (N#N-) Cal. 71,61 7,51 20,88 41 " # Base C12H15N3 201,26 208 58 Tr. 71,45 7,56 20,70 TABLEAU 1 (Suite) Numéro Poids Point Rende- ANAL YSE ELEMENTAIRE de # # forme Formule brute molécu- de ment Code laire fusion (%) ( C) Cal. 71,61 7,51 20,88 42 # # Hase C12H15N3. 201,26 174 29 Tr. 71,49 7,71 20,89 Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide t été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont mcntré des activités pharmaeologique er: particulier dans le domaine cardiovasculaire, notassent comte antihypertenseurs. L'activité antihypertensive a été mise en évidence par administration par voie crale des composés selon L'invention chez des rats S.H.R. (génétiquement hypertendus). L'enregistrement de la pression artérielle est effectuée à l'aide d'un appareil APELAB-BP recorder 8002 et ur. compteur électromécanique permet ure lecture directe de la fréquence cardiaque. Les mesures sont effectuées aux temps O heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures, après administration des composés étudiés. La toxicité aiguë est évaluée par voie i.v. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Scc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944). Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention sont rassemtlés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, #PA et #FC ont les significations suivantes AHY = % rats dont la pression artérielle taisse d'uné valeur supé rieure où égare à 20 % de la valeur initiale cu est ramenée à une valeur inférieure à 150 @m de Hg, #PA = % de variation de la pression artérielle de l'ensemble des animaux testés par rapport à la pression initiale, #FC = % de variation de la fréquence cardiaque de l'ensemble des animaux.testés par rapport à la fréquence initiale. TABLEAU II No. de Toxicité aiguë Activité antihypertensive Eode des (souris) Composés DL 50 Dose Temps AHY #PA #FC testés (mg/kg/i.v.) (mg/kg/p.o.) 39 96 25 4 80 - 26 - 7 6 100 - 34 - 5 24 40 - 17 + 5 41 . 35 10 . 2 86 - 38 O 4 100 - 46 - 8 6 86 - 27 - 2 24 28 - 19 - 2 42 70 10 2 33 - 15 - 10 r 4 . 50 - - 25. - 10 6 6 IOG - 29 - 22 . 24 17 - 19 + 7 Etant dcnné que les composés selon l'invention présentent une faible toxicité et une actior. pharmacologique intéressante, 'ils peuvent être utilisés en thérapeutique. La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicament des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, notamment pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire et en particulier comme médicament antihypertenseurs. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre.de principe(s) actif(s), au moins l'un des médicaments définis ci-dessus en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront normalement administrées par yoie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, ;.. à des doses pouvant aller jusqu'à 5CC mgljour en une ou plusieurs prises. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés pîpéraziniques substitués par un groupe hétéro- cyclique du type benzotriazolyle ou indclyle répondant- à' la formule dans laquelle - R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyIe dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycar bonyle, et - le couple (A,B)'prend :: . soit la valeur (N, N) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en position 4 (7) du noyau benzotriazole ainsi défini, . soit la valeur (CH, CH) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en position 4 ou 7 du noyau indole ainsi défini, R ne pouvant toute fois représenter que l'atome d'hydrogène quand le radical pipérazinique est fixé en position 7 dudit noyau indole, ainsi que leurs sels addition d'acide organique ou minéral. 2. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caracté risésen ce que R représente l'atome d;hydrogène et le motif prend l'une quelconque des significations suivantes : benzotriazolyle-4 (7), indolyle-4, indolyle-7. 3. Dérivé et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le groupe benzyloxycarbonyle et le motif : représente le radical indolyle-4. 4. Dérivé et sels c-rrespondarts selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R représente I- groupe éthoxycarbonyle et le motif représente le radical benzotriazole-4 (7). 5. Médicament, notamment à activité antihypertensive, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés ou sels pharmaceutiquemert acceptables, objet des revendications 1 à 4. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle continent, à titre de principe(s) actif(s), au mcins un médicament selon la revendication 5, en association avec un suppcrt pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels le couple (A, B)- prend la valeur (N, N) et R représente un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone cu un groupe benzyloxycarbonyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter par un nitrite de métal alcalin notamment par le nitrite de sodium, de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique, les composés de.formule dans laquelle R1 représente un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycarbonyle et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus. 8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leursseis d'addition d'acide, pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène et le ccuple (A, B) prend soit la valeur (N, N), soit la valeur (CH, CH) le radical pipérazinique étant dans ce dernier cas fixé en position 7 du noyau indole, caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter par la baryte aqueuserespective- ment les composés de formule : M ;e radical N-éthoxycarbonyl pipérazinyle apparaissart dans la formule (Ia) étant était fixé sur la position 4 (7, du noyau cenzotriazole et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus. 9. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de ses sels d'addition d'acide, de structure particulière caractérisé en ce qu'il consiste a) à hydrogénolyser, de préférence en présence de palladium sur charbor., le dérivé de formule (I) et de structure particulière et éventuellement b) à salifier le dérivé ainsi obtenu. 10. Procédé de préparation des dérivésde formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, de structure particulière : où R alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à aromatiser par le ferricyanure d'un métal alcalin, de préférence le ferricyanure de potassium, l'indoline de formule où R1= alkyle comportant de 1 à 5 atones de carbone ou benzyle et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus. 11. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation du dérivé de formule (Ib) ou (Ic), le composé de formule (VII) définie à la revendication 10, le composé de formule et le composé de formule