Brevet FR2533222A1 — publié le 19840323

La présente invention concerne la synthèse de copolymères peptidiques et l'appilication de ceux-ci a la réa- lisation d'émulsions stables, et plus particulièrement de microémulsions. Les microémulsions sont des dispersions colloida- les formées de gouttelettes d'huile dans l'eau (en abrégé H/E) ou d'eau dans l'huile (en abrégé E/H) ayant des diamètres allant de 8 à 80 nm environ. Elles sont transparentes, ou tout au moins translucides et stables vis-a-vis des contraintes mécaniques. Pour obtenir des microémulsîons de deux solvants non miscibles avec des tensioactifs (agents de surface) clas siques, il faut ajouter un quatrième composant appelé co-tensioactif (ou co-agent de surface), qui est généralement choi- si parmi les alcools ou les amines de longueur de channe moyenne. De meme pour obtenir des microAmulsions en utilisant comme agents de surface des copolymères séquencés ou greffés classiques (tels que des copolymères polystyrène-po- lyvinylpyridine, polyisoprène-polyvinylpyridine, polystyrènepolyoxyéthylène, etc...), il faut utiliser des quantités importantes de copolymère (soit entre 5 et 20 % environ en poids par rapport au poids total des milieux non miscibles à Çmulsifier) et des quantités de co-agent de surface (alcools ou amines) très importantes (soit 30 à 60 % environ en poids par rapport au poids total des milieux non miscibles à émulsifier); la quantité de co-agent de surface ne peut etre diminuée que si, en compensation, la quantité de copolymère introduite est augmentée. On a maintenant trouvé, au contraire, que des copolymères amphipatiques possédant deux séquences polypeptidi- ques permettent d'obtenir de telles émulsions sans addition de co-agent de surface et/ou pour des concentrations en copolymère très faibles, en pratique comprises entre 0,5 et 1 % environ, sans que cela soit limitatif. L'invention-a pour premier objet les copolymères susdits, qui sont nouveaux en eux-mêmes à la connaissance de la demanderesse. Les copolymères selon l'invention sont des copoly mères peptidiques, caractérisés en ce qu'ils sont amphipatiques et se présentent sous une forme biséquencée comprenant une séquence polypeptidique hydrophobe et une séquence polypeptidique hydrophile. Ces copolymères ont avantageusement des séquences respectivement hydrophile et hydrophobe qui ne sont pas contaminées par une insertion de molécules du monomère de l'autre séquence. Ils peuvent en outre etre caractérisés comme présentant une faible polydispersité tant en masse qu'en composition. De préférence, ces polymères présentent une séquence hydrophobe ayant un degré de polymérisation d'au moins 15 à 20 unités monomères environ. Bien qu'il ne semble pas y avoir de valeur avantageuse comparable pour la séquence hydrophile, il est compréhensible qu'il convient de respecter un certain équilibre entre les deux séquences respectivement hydrophile et hydrophobe pour ne pas porter atteinte au caractère amphipatique du copolypeptide. En pratique, il est apparu qu'un écart entre les degrés de polymérisation (DP) respectifs des deux séquences assez important pour que l'un ou l'autre des deux types d'émulsions possibles soit obtenu est possible. Les acides aminés (de configuration 1 ou d, 1) rentrant dans la constitution de chaque séquence des copolypeptides selon l'invention peuvent être choisis parmi l'un quelconque des acides aminés connus, naturels ou modifiés et avantageusement parmi ceux donnant un polypeptide soluble. Les séquences hydrophobes peuvent résulter de la polymérisation de l'un quelconque des acides aminés connus comme donnant des polymères hydrophobes, ce qui exclut notamment la sarcosine. Les séquences hydrophiles peuvent résulter soit de la polymérisation d'un acide aminé donnant un polymère hydrophile, comme la sarcosine, soit d'un traitement ultérieur approprié de la séquence hydrophobe correspondante préalablement préparée, c'est-à-dire en pratique d'un déblocage de la chaîne latérale des unités monomères peptidiques de cette séquence hydrophobe. L'invention a également pour objet un procédé de préparation de tels copolymères peptidiques, présentant deux séquences différentes, selon lequel on polymérise d'abord, en présence d'un initiateur de type amine primaire ou secondaire, le N-carboxy-anhydrida de l'amino-acide de l'une des séquences, on élimine le N-carboxy-anhydride non polymérisé1 on ajoute au polymère du premier amino-acide ainsi formé le N- carboxy-anhydride du second amino-acide, qui correspond a la seconde séquence ou à la forme hydrophobe de celle-ci et qu- on copolymérise, et si nécessaire on élimine les homopolymè- res éventuels et/ou on débloque la chaîne latérale de une des séquences hydrophobes pour la rendre hydrophile Dans une variante qui repose sur la mise en oeuvre de sarcosine en tant que l'un des amino-acides, on évite l'é- tape optionnelle de déblocage de chaîne latérale des unités peptidiques du polypeptide correspondant, étant donné que la séquence de polysarcosine qui en résulte est directement hg- drophile. I1 n'est pas inutile de rappeler qu'un polymère (ou macromolécule) est formé par l'enchaînement de petites molécules, ou monomères, liées entre elles par des liaisons généralement covalentes. La masse moléculaire d'un polymère peut varier entre quelques centaines et plusieurs millions. Le copolymère le plus simple, à savoir le copolymère biséquencé AB, est une macromolécule formée de deux parties de nature chimiques différentes : un homopolymère X r6- sultant de la répétition d'un grand nombre de motifs monomè- res a et un homopolymère B résultant de la répétition dan grand nombre de motifs monomères b; ces deux homopolymères sont réunis à l'une de leurs extrémités par une liaison chimi- que pour former le copolymère AB. Dans le cas des polypeptides, le monomère est un acide aminé de formule générale où R est un groupe caractéristique de l'acide aminé concerné (voir tableau I plus loin); R est appelé channe latérale dans les polypeptides dérivant de ces acides aminés et répondant à la formule générale oh es groupes R des différentes unités peptidiques peuvent etre identiques ou différents. Les formules chimiques des différentes chaines latérales des séquences des copolymères selon l'invention et les dénominations abrégées des séquences correspondantes sont rassemblées dans le tableau I. Dans la synthèse des polypeptides, le monomère u utilisé ntest pas l'acide aminé, mais son dérivé cyclique, le N-carboxy-anhydride d'amino-acide (en abrégé NCA), obtenu par action du phosgène sur l'amino-acide Dans la pratique, on prépare les NCA dans le THF, en faisant réagir sur le monomère une solution de phosgène dans le THF. Cette méthode est une modification de la méthode de Fuller, Verlander et Goodman (Biopolymers, 15, 1869, (1976 , selon laquelle le solvant du phosgène est le benzène. Lorsque les groupes R comportent des groupes pouvant interférer dans la formation de ces NCA (essentiellement des groupes N ou COOH), il convient de les bloquer préalablement. Selon les propriétés souhaitées pour les copolymères finaux, on peut conserver ces fonctions bloquées ou les débloquer une fois la copolymérisation effectuée. La synthèse selon l'invention des copolymères pos séant deux séquences polypeptidiques repose sur le procédé décrit plus haut. De façon plus précise, la mise en oeuvre pratique de ce procédé se fait comme suit, pour l'essentiel On polymérise successivement les NCA des deux amino-acides. Pour ce faire, on effectue d'abord la polymérisation du-NCA du premier amino-acide en présence d'un initiateur, et, si on le désire, on suit la polymérisation par conductimétrie; on élimine les traces de NCA du premier amino-acide qui n'a pas polymérisé et on ajoute ensuite le NCA du second amino-acide, dont on suit la polymérisation par conductimétrie, si on le désire.A l'exception du cas où l'une des deux séquences polymères est une séquence de polysarcosine (qui est directe- ment hydrophile), on obtient ainsi des copolymères possédant deux séquences polypeptidiques hydrophobes; ensuite une séquence polypeptidique hydrophile est formée à partir de l'une quelconque des deux séquences polypeptidiques hydrophobes, par déblocage sélectif de la channe latérale de la séquence homopolymère correspondante. Des formes plus particulières de réalisation de ce procédé selon l'invention sont décrites ci-après, à titre d'exemples non limitatifs A) Synthèse de copolymères possédant deux séquences hydropho- bes. La polymérisation est réalisée en solution dans le DMF, à température ambiante et avec l'hexylamine comme ini- tiateur. Le cinétique de polymérisation est suivie par conductimétrie; dans le cas où le NCA de glutamate de benzyle constitue l'un des monomères, on le polymérise toujours en second pour éviter d'éventuelles cyclisations parasites. Le copolymère est précipité et lavé, et les éventuels homopolym mères sont élimines par extraction sélective. On a ainsi synthétisé quatre types de copolymères - copolymères poly(trifluorozcétyl-lysine)-polyglutamate de benzyle) (KtEb), - copolymère poly (carbobenzoxylysine)-poly(gluta- mate de benzyle) (KcEb), - copolymère poly(phénylalanine)-poly(glutamate de benzyle) (FEb), - copolymère poly(phénylalanine)-poly(trifluoroacétyllysine) (F. Kt). Par la même méthode on peut synthétiser des copo polymères - polyalanine-polytrifluoroacétyllysine (A Kt), - polyméthionine-polytrifluoroacétyllysine (M.Kt), - polyalanine-poly(glutamate de bnzyle) (A. Eb), - polyméthionine-poly(glutamate de benzyle) (M.Eb) - polyalanine-poly(aspartate de benzyle) (A.Db), - polyméthionîse-poly(aspartate de benzyle) (M.Db) B) Synthèse des copolymères possédant une séquence hydrophobe et une séquence hydrophile. 1) Copolymères poly(L-lysine)-poly(L-glutamate de benzyle) KBb. On a préparé des copolymères KEb de différentes compositions (voir tableau II plus loin) à partir de copolymères KtEb par une modification de la méthode de Sela, Arnow et Jacobson Çdécrite dans Biopolymers, 1, 517 (1963)) : on a traité des copolymères KtEb en solution dans le THF d'abord par une solution de pipéridine dans le THF, puis par une solution de pipéridine dans liteau. Par la meme méthode, on obtient : à partir des copolymères A.Kt des copolymères polyalanine-polylysine (A.K), à partir des copolymères M.Kt des copolymères polyméthionine-polylysine (M.K.) et à partir des copolymères Kt.F des copolymères polylysine-polyphénylalanine (K.F.). 2) Copolymères poly(carbobenzoxylysine)-poly(hydroxypropylglutamine ) : KcEp. On a préparé des copolymères KcEp de différentes compositions (tableau II) à partir de copolymères KcEb, par action de l'amino propanol à 600C en solution dans le dioxane (voir Biopolymers, 3, 625 (1965), et 9, 717 (1970)). Par la meme méthode, on obtient : à partir de copolymères A .Eb. des copolymères polyalanine-poly(hydroxypropylglutamine) (A.Ep.) à partir des copolymères M.Eb. des copolymères polyméthionine-poly(hydroxypropylglutamine) (M.Ep.), et à partir de copolymères F.Eb. des copolymères polyphényl alanine-poly(hydroxypropylglutamine) (F.Ep.). 3) Copolymères poly(carbobenzoxylysine)-poly(hydroxyéthylglutamine) : KcEe. On a obtenu des copolymères KcEe (tableau II) à partir de copolymères KcEb par action de l'éthanolamine à 60 C en solution dans le dioxane. Par la même méthode, on obtient : à partir de copolymères A.Eb des copolymères polyalanine-poly(hydroxyéthyl- glutamine) (A.Ee), à partir de copolymères M.Eb. des copolymères polyméthionine-poly(hydroxyéthylglutamine) (M.Ee), et à partir de copolymères F.Eb des copolymères polyphénylalaninepoly(hydroxyéthylglutamine) (F.-Ee). 4) Copolymères poly(phénylalanine)-poly(acide glutamique) : FE On a obtenu des copolymères FE (tableau II) à partir des copolymères FEb par action de EBr sur ces copolymères à température ambiante (voir J. Am Chem. Soc., 80, 4631 (1958)). Par la même méthode, on obtient par exemple : à partir de copolymères A.Eb des copolymères polyalanine-poly- (acide glutamique) (A.E.), à partir de copolymères M.Eb des copolymères polyméthionine-poly(acide glutamique) (M.E.), à partir de copolymères A.Db des copolymères polyalanine-poly (acide aspartique) (A.D.), à partir de copolymères M.Db. des copolymères polyméthionine-poly(acide aspartique) (M.D.), et à partir des copolymères F.Db. des copolymères polyphényla- lanine-poly(acide aspartique) (F.D.). 5) Copolymères possédant une séquence polysarcosine (Sa). On a préparé sept types de copolymères possédant une séquence hydrophile de polysarcosine; copolymère poly (trifluoroacétyllysine)-poly-sarcosine : KtSa; copolymères poly (carbobenzoxylysine)-polysarcosine : KcSa; copolymères poly(glutamate de benzyle ou méthyle)-polysarcosine : EbSa et EmSa; copolymères polyphénylalanine-polysarcosine : FSa, copolymères polyalanine-polysarcosine :-A.Sa; et copolymères polyméthionine-polysarcosine : M.Sa. Pour synthétiser ces copolymères, on a procédé comme dans le cas des copolymêres possédant deux séquences poly-peptidiques hydrophobes, car la sarcosine ne nécessite pas de déblocage de sa channe latérale. L'invention est décrite plus en détails dans 1'exemple illustratif concret ci-après, relatif à une synthèse d'un copolymère amphipatique poly(trifluoro-acétyllysine)- polysarcosine (Kt.Sa). 1. Préparation des monomères La # N-trifluoroacétyl-L-lysine (TFA-lysine) de formule est préparée à partir de L-lysine et de trifluorothiolacétate d'éthyle CF3 - CO - S - C2H5 (J. Am. Chem. Soc., 77, p. 2779, (1955)), le CF3 - CO - S - C2E5 est lui-même préparé à partir de mercaptoéthanol et d'anhydride trifluoroacétique (J. Am. Chem. Soc., 74, p. 4005 (1952)). La sarcosine de formule : CH3 - NH - CH2 - COOR est un produit qu'on trouve commercialisé, par exemple, par la Société Flua. 2. Préparation des NCA. Les N-carboxy-anhydrides d'amino acides (NCA) sont préparés par action du phosgène COC12 selon la méthode mise au point par W.D. Fuller et al. (Biopolymers, 15,-1869 (1976)) à cette différence près qu'on utilise le phosgène en solution dans le Tin? et non dans le benzène. 3. polymérisation de la première séquence. On effectue la polymérisation à la température am bianté (200C) environ dans le N,N-diméthylformamide (DMF) en ajoutant comme amorceur de polymérisation une amine primaire, la n-hexylamine en quantité telle que le rapport molairedu NCA par rapport à l'amine soit égal au degré de polymérisation désiré. Par exemple, si l'on veut un degré de polymérisation (DP) de 50, pour 27 g de NCA de TFA-lysine (0,1 mole) dissous dans 300 ml de DMF, on ajoute 2 ml de solution de nhexylamine N dans le DMF (soit 0,002 mole) et- on laisse polymériser pendant 2 à 3 jours sous agitation. On récupère la poly-TFA-lysine en la précipitant dans l'eau ou dans l'éther éthylique et on élimine en même temps le NCA de TFA-lysine qui n'aurait pas polymérisé. On fractionne la poly-TFA-lysine par précipitation fractionnée en utilisant le DMF comme solvant et l'éther éthylique ou de préférence l'eau comme précipitant. La poly-TFA-lysine est soluble notamment dans le méthanol, ltéthanol, l'acétate d'éthyle, le trifluoroéthanol, l'acide dichloroacétique, l'acide trifluoroacétique, le DMF, mais est -insoluble dans l'eau, l'éther, l'éther de pétrole. 4. Copolymérisation. La copolymêrisation est réalisée en solution dans le DMF, à température ambiante. A la quantité de poly-TFA-lysine dissoute dans le DMF, on ajoute la quantité de NCA de sarcosine calculée de façon à obtenir la composition désirée pour le copolypeptide. par exemple, pour obtenir un copolymère de composition 50/50, à 10 g de poly-TFA-lysine dissoute dans 200 ml de DMF on ajoute 16,2 g de NCA de sarcosine et on laisse polymériser 2 à 3 jours sous agitation. On récupère le copolypeptide par prdoipitation à l'éther. On élimine ensuite les homopolymères éventuellement formés : l'homopolysarcosine est éliminée par précipitation à l'acétone et lthomopoly-TPA-lysine est éliminée par prbei- pitation à l'eau. La polysarcosine est soluble dans l'eau, le DMF, le méthanol et l'éthanol, mais est insoluble dans l'acétone, l'éther, le chloroforme. Le copolypeptide KtSa est soluble dans le méthanol, l'éthanol et l'acétone. Si on le désire, on caractérise les copolymères - en mesurant leur masse moléculaire en nombre par osmomXtrie dans l'acétone à 200C, - en déterminant leur composition par mesure du pouvoir rotatoire dans l'acide dichloroacétique, par rapport au pouvoir rotatoire de chacun des polymères concernés. Il faut noter que les homopolymères qui, comme la polysarcosine, n'ont pas de carbone asymétrique ont un pouvoir rotatoire nul. L'invention a également pour objet l'application des copolymères peptidiques amphipatiques pour la réalisation d'émulsions ou de microémulsions. En effet, des études du pouvoir émulsifiant de ces copolymères (résumées ci-aprds) ont montré que ces produits donnent facilement des émulsions très stables, et cela même par des teneurs en copolymères aussi faibles qu'environ 1 %. De plus, lorsque la séquence hydrophile de ces copolymères est une séquence de polysarcosine ou analogue, on obtient des microémulsions sans avoir à ajouter de co-tensioactif (ou coagent de surface) et pour des quantités de copolymère très faibles (de 0,5 à 1 % environ). De telles microémulsions n'avaient jamais pu être obtenues antérieurement, aussi bien avec des agents de surface classiques qu'avec des agents de surface polymères. L'invention a donc en outre pour objet des microémulsions de milieux non miscibles, renfermant avantageuse- ment à raison d'environ 0,5 à 1 % en poids, au moins un copolymère peptidique amphipatique dont l'une des séquences po lyres est composée de polysarcosine ou d'un analogue de la polysarcosine. Pour établir-le pouvoir émulsifiant des copolymé- res selon l'invention, on a procédé comme suit On a recherché des couples de solvants non miscibles sélectifs des deux types de séquences de ces copolymères; on a essayé de les émulsionner, en présence de copolymères, par agitation, et on a étudié le type et la stabilité des émulsions obtenues, par la méthode des colorants sélectifs, la méthode des dilutions, la conductivité électrique, la cryofracture et la microscopie électronique. Copolymères possédant une séquence hydrophile et une séquence hydrophobe. I1 convient de diviser ces copolymères en deux catégories, suivant qu'ils sont obtenus à partir des copolymè- res possédant deux séquences hydrophobes ou qu'ils sont synthétisés directement. 1-. Copolymères amphipatiques obtenus à partir de copolymères hydrophobes. A cette catégorie appartiennent les copolymères KEb, KF, KcEp, KcEe et FE et leur pouvoir émulsifiant a été étudié par le système eau/toluène. Le type et la stabilité des émulsions ont été déterminés par la méthode des colorants (mélange de rouge Soudan soluble dans le toluène et de vert Malachite soluble dans l'eau), la méthode -des dilutions et la conductivité électrique (solution aqueuse N/1000 de KC1). Suivant la nature des séquences et la composition des copolymères, on observe des émulsions stables (plus d'un mois) : H/E ou E/H ou les deux types d'émulsions (voir tableau II). L'examen du tableau II montre que de longuss séquences hydrophiles (K, Ep, Ee, E) favorisent la stabilité des émulsions H/E. Lorsqu'un copolymère présente les deux types d'émulsions (H/E et E/H), le point d'inversion s'obtient facilement par mesure de la conductivité de l'émulsion, et le point d'inversion de l'émulsion dépend peu de la concentration en polymère. Les copolymères amphipatiques AD, AEy AEe, AEp et AK, ED, MEp ZEe, MEp et NK, FD, FEe et FEp, EmK, KcD et KcE ont un comportement analogue. 2. Copolymères amphipatiques obtenus par synthèse directe. Ce sont les copolymères amphipatiques possédant une séquence hydrophile de polysarcosine ou analogue, à savoir par exemple les copolymères : polytrifluoroacétyllysinepoly-sarcosine (KtSa), polycarbobenzoxylysine-polysarcosine (KcSa), poly(glutamate de benzyle ou méthyle)-polysarcosine (EbSa ou EmSa), polyphénylalanine-polysarcosine (FSa), polyalanine-polysarcosine (ASa) et polyméthionine-poly-sarcosine (MSa). Pour illustrer leur comportement, on va prendre l'e- xemple des copolymères KtSa. Exemple des copolymères polytrifluoroacétyllysine-polysarco- sine : KtSa. Le toluène étant un assez mauvais solvant de la polytrifluoroacétyllysine (Kt), on a utilisé pour étudier le pouvoir émulsifiant des copolymères KtSa le système eau/acétate d'éthyle. Un copolymère KtSa de masse moléculaire et de composition fixée donne un seul type d'émulsion H/E ou E/H (voir tableau III plus loin). Une forte teneur en polysarcosine -favorise les émulsions H/E,-tandis qu'une forte teneur en polytrifluoroacétyllysine favorise au contraire les émulsions E/H (voir tableau III). Les copolymères KtSa sont très intéressants, car ils donnent, sans addition de co-tensioactif (ou co-agent de surface) et pour de faibles teneurs en copolymère (0,5 à I %) des microémulsions dans un large domaine de compositions des mélanges eau/acétate d'éthyle. Par exemple, le copolymère KtSa 21 donne des microémulsions pour des teneurs en acétate d'éthyle comprises entre 25 et 65 % et,le copolymère KtSa 23 donne des microémulsions pour des teneurs en acétate d'éthyle le comprises entre 11 et 32 %. Les microémulsions ont été visualisées par cryofracture et microscopie électronique et leur diamètre a été mesuré, il varie de 11 à 15 nm selon la teneur en acétate d'éthyle de la microémulsion. Pour obtenir les microémulsions, on procède de la manière suivante : on nélange l'eau, l'acétate d'éthyle et le copolypeptide (0,5 à 1 %) et on agite avec un agitateur magnétique; on met à l'étuve à une température comprise entre 50 et 800C et on agite de temps en temps ; la microémulsion se forme lentement et la durée de formation (de quelques heures à quelques jours) dépend à la fois de la température et de la composition du mélange eau/acétate d'éthyle. Si l'on a ajouté plus de copolymère que la quantité nécessaire à la formation de la microémulsion, il se forme un dépôt de copo lymère, que l'on élimine par centrifugation et on obtient une microsmulsion absolument limpide. Les copolymères selon l'invention peuvent trouver une application comme agents émulsifiants dans des domaines très divers, par exemple dans l'industrie cosmétique (crèmes hydratantes, crèmes antirides, vernis, dissolvants de vernis, etc...), dans l'industrie alimentaire (moutardes, mayonnaises, etc...) et dans l'industrie pétrolière (additifs pour huiles, récupération assistée de pétrole), entre autres. TABLEAU I Nomenclature des séquences des copolymères Dés i- : Nom de la séquence : Formule de la chaine gnation. latérale Eb :Poly(glutamate de benzyle) -(CH2)2-COO-CH2-C6H5 Ep Poly(hydroxypropyl glutami- -(CH2)2-CO-NH-(CH2)3OH ne) Ee Poly(hydroxyéthyl glutami- -(CH2)@-CO-NH-(CH@)@OH ne) E polyacide glutamique) -(CH2)2-COOH Kt Poly(trifluoroacétyl- -(CH2)4-NH-CO-CF@ lysine): Kc Poly(carbobenzoxy-lysine) -(CH2)4-NH-COO-CH2-C6H5 K Polylysine -(CH2)4-NH2 F Poly(phényl-alanine) -(CH2)-C6H5 Em :Poly(glutamate de méthyle) -(CH2)2-COO-CH3 A :Polyalanine :-CH3 M :Polyméthionine ::-(CH2)2-S-CH3 S Polysérine -CH2-OH TABLEAU I (suite) Nomenclature des séquences des copolymères Dés i- . Nom de la squence : Formule de la channe agnation latérale T :Polythréonine CH3 DEb Poly(aspartate de benzyle) :CH2C00-CH2C6H5 D :Poly(acide aspartique) -63HL, -COQlli Sa .goaysacoine (+) (+) Polysarcosine TABLEAU II Caractéristiques de quelques copolymères possédant une séquence polypeptidique hydrophile et une séquence polypepti dique hydrophobe et types d'émulsions obtenues avec le système eau/toluène. Copolymères DP+ Type d'émulsion KEb 1 100-100 H/E KEb 2 67-130 E/H KEb 3 100-100 H/E Keb 4 133- 67 H/E KcEp 1 100-100 H/E et E/H KcEp 2 100-230 H/E KcEp 2 100-230 H/E FE 1 100-100 H/E + DP = Degré de polymérisation en nombre de séquences. TABLEAU III Caractéristiques de quelques copolymères polytrifluoroacétyl lysine-polysarcosine (KtSa) donnant des microémulsions. Copolymère % de Kt Type d'émulsion KtSa 25 27,7 H/E KtSa 1 55,6 H/E KtSa 21 57,4 H/E KtSa 22 68 E/H KtSa 23 73 E/H REVENDICATIONS 1. Copolymères peptidiques, caractérisés en ce qu'ils sont amphipatiques et se présentent sous une forme biséquence comprenant une séquence polypeptidique hydrophobe et une séquence polypeptidique hydrophile. 2. Copolymères peptidiques selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils présentent une faible polydispersité tant en masse qu'en composition. 3. Copolymères peptidiques selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que la séquence hydrophobe a un degré de polymérisation d'au moins 15 à 20 unités monomère res environ. 4. Copolymères peptidiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la séquence hydrophile est composée de polysarcosine. 5. Procédé de préparation de copolymères peptidiques séquencés, caractérisé en ce que - on polymérise d'abord, en présence d'un initiateur de type amine primaire ou secondaire, le N-carboxy-anhydride de l'amino-acide de l'une des séquences, - on élimine le N-carboxy-anhydride non polymérisé, - on ajoute au polymère du premier amino-acide ainsi formé le N-carboxy-anhydride du second amino-acide, correspondant à la seconde séquence -ou à la forme hydrophobe de celle-ci, et on polymérise, et - si nécessaire, on élimine les homopolymères éventuels et/ou on débloque la chaine latérale de l'une des séquences hydrophobes pour la rendre hydrophile. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on obtient directement la séquence hydrophile à partir du N-carboxy-anhydride de la sarcosine. 7. Application des copolymères peptidiques selon 1'une quelconque des revendications 1 à 4, à la réalisation d'émulsions ou de microêmulsions. 8. Emulsions de milieux non-miscibles, caractérisées en ce qu'elles comprennent, de préférence à raison d'environ 0,5 à 1 % en poids par rapport au volume total des milieux non miscibles, au moins un copolymère peptidique amphipatique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9. Microémulsions de milieux non miscibles, carac térisées en ce qu'elles comprennent au moins un copolymère selon la revendication 4. 10. Microémulsions selon la revendication 9, caractérisées en ce qu'elles comprennent d'environ 0,5 à 1 % en poids dudit copolymère par rapport au volume total des milieux non miscibles.