Brevet FR2528428A1 — publié le 19831216

Benzamides, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les renfermant. La présente invention concerne de nouvelles benzami des ayant une activité bloquant les récepteurs H2 de 1 'hista- mine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des compositions pharmaceutiques les renfermant en tant qulingredients actifs. Après la subdivision des recepteurs de l'histamine en récepteurs H1 (Ash et Schild, Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black ét al., Nature 1972, 236, 385 ) et la découverte que le bloc sélectif des récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci-après indiqués "H2-bloqueurs".Ainsi, les composés ayant reçu les Denominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, etintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimétidine, constitue déjà un outil entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Tous les produits ci-dessus sont caractérisés par la présence dans leur. molécule de la structure suivante: où Y représente un atome d'oxygeneou de soufre, ou bien un groupe'N-CN ou CH-NO2, ladite structure étant lineaire ou incluse dans un cycle comme dans le cas de l'oxmétidine. Les produits ci-dessus sont donc tous caractérisés par la présence de deux atomes d'azote geminaux par rapport à un atome de carbone. On a maintenant trouvé que des benzamides ne présentant pas la structure I ci-dessus possèdent une bonne action antagonisant sélectivement les récepteurs H2 gastriques de l'histamine. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, de nouvelles benzamides caractérisées par la formule suivante dans laquelle R représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO ou S02 et B représente un alkyleinférieur R2 et R3, identiques, représentent un radical alkyle inférieur, X représente un atome de soufre m représente 2, n représente 1, Alk représente un groupe alkylène ayant-l atome de carbone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme !!alkyle inférieur", tel qututiliséici, désigne le résidu d'un hydrocarbure aliphatique saturé ayant jusqu'à 4 atomes de carbone,tels que méthyle, éthyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant la fonction basique présente dans la molécule des composés de formu le II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxaÏate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumarate, le maléate, le 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoate), ciaprès désigné pamoate", le 2 naphtalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigne "mesylate", le p-toluenesulfonate, ci-après désigne tosylate, et similaires. Selon un autre de ses aspects, la présente inven action a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composés de formule II ci-dessus, ledit procedé étant caracterisé en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R2, R3, X, m, n et Alk ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérive fonctionnel d'un acide benzolque de formule dans laquelle Rla la signification donnée ci-dessus, dans un solvant organique à une température comprise entre la temperature de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhydride,-une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un derivé fonctionnel prefere de l'acide de formule IV ci-dessus est représenté par la formule suivante: dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus et Ro représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. La température de réaction peut varier entre OOC et le point d'ebullition du solvant employé, mais en général on opère à la temperature ambiante ou à 30-5O0C. Il peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas ou on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzolque de formule IV. Comme solvant de reaction on utilise de preférence un alcool, tel que le methanol ou l'éthanol, ou un solvant halogené, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les reactifs employés, par exemple le dioxine; le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent egalement être employes. La réaction peut être conduite en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonatealcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas ou de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en general, après 2-4 heures à la température ambiante ou à 30-50"C la réaction est achevée et la benzamide de formule II obtenue est isolée selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une solution de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isolé selon les techniques habituelles, en général par simple filtration du précipité. Les nouveaux composés de formule II de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes selectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique au niveau des récepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pour le traitement de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de l'activité des produits de la présente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. L'activite antagoniste des composés de la présente invention vers les récepteurs H2 gastriques de l'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la methode de Ghosh et Schild (Brit. J. Pharmacol. 1958; 13, 54). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose sub-maximale équivalente à 15 mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastrique par perfusion d'une solution physiologique à une vitesse constante dans l'estomac de l'animal. Un compose représentatif de la présente invention, le 3-methanesulfonamido-N-L2-(5-dimethyl- aminomethylfuran-2-ylmethylthio)ethyl7benzamide a éte administré par voie veineuse en dose unique après l'obtention d'un plateau de secretion due à lthissamine. Dans ces coridi- tions, le produit testé inhibe de 50% l'hypersécrétion a la dose de 0,4 mg/kg par voie intraveineuse, montrant ainsi une activite égale - et même supérieure sur base molaire - à celle de la cimétidine. La sélectivité de l'activite H2-bloquante gastrique des composés de la présente invention a été confirmée, sur le plan genéral, par leur faible activité antagoniste au niveau des récepteurs H2 de l'histamine cardiaques. Dans le test classique de l'inhibition de la frequence induite par l'histamine sur l'oreillette droite de cobaye, le composé représentatif de la présente invention indiqué ci-dessus possède une activite antagoniste environ dix fois inférieure à celle de la cimétidine. Par rapport à leur degré d'activité, les compo sés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index thérapeutique. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les benzamides de formule II ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques à action H2-bloquan- te de la présente invention peuvent être formulées pour l'administration orale, sub9inguaie, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en melangeant les ingrédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent etre administrées aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d'administration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désire, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par Kg de poids et par our. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administre 1 à 4 fois par jour. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les-granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublinguale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parenterale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un vehicule pharmaceutique tel que la gelatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent continuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gelules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un edulcorant acalorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprie. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du gout. Pour une application rectale, on recourt a des sup posito'Pres qui sont préparés avec des liants fondant a la tem- pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy- lèneglycols. Pour un administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses; des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le pro pylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1 On chauffe à 400C sous agitation pendant 2,5 heures une solution de 4,3 g (0,02 mol) de 2-(5-dimethylaminométhylfuran- 2-ylméthylthio)éthylamine et de 6 g (0,02 mol) de 3-acétamidobenzoate de 4-nitrophenyle dans 150 ml de methanol, puis on évapore le solvant sous pression reduite et on reprend le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique N. On lave la solution acide deux fois avec 40 ml d'acétate d'éthyle et on ajuste ensuite le pH à 7,8 avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait à fond avec de l'acétate de éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite.On dissout le résidu dans 20 ml d'isopropanol et on verse la solution ainsi obtenue dans une solution de 1,7 g d'acide oxalique anhydre dans 20-ml d'isopropanol. Le produit qui précipite est filtré et cristallisé dans de lléthanol. On obtient ainsi 6 g de 3-acétamido N-/2-(5-diméthylaminoéthylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide oxalate, designé par son numéro de code CM 57820; p.f. 123-1260C. De la même façon, en faisant réagir 0,02 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylamine avec 0,02 mol de 3-propionamidobenzoate de 4-nitrophényle et, respectivement, avec 0,02 mol de 3-butyramidobenzoate de 4-nitrophényle, on obtient le 3-propionamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide oxalate et, respectivement, le 3-butyramido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2ylméthylthio)- éthyl/benzamide oxalate. EXEMPLE, 2 On chauffe à 450C sous agitation pendant 2 heures une solution de 0,02 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran2-ylméthylthio)éthylamine et de 0,02 mol de 3-methanesul- fonamidobenzoate de 4-nitrophényle dans 150 ml de méthanol, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu dans 100 ml d'acide chlorhydrique N. On lave la solution acide à l'acétate d'éthyle et on ajuste le pH à 7,5 avec de l'hydroxyde de sodium. On extrait à fond avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant sous pression réduite et on dissout le résidu dans 20 ml d'isopropanol chaud. On obtient ainsi le 3-méthane- sulfonamido-N-/2-(5-diméthylaminomethylfuran-2-ylméthyl- thio)éthyl/benzamide, désigné par son numéro de code CM 57822, qui, après recristallisation de l'isopropanol, fond à 109-111 C. De la même façon, en faisant réagir 0,02 mol de 2- ( 5-dimethylaminom6thylfuran-2-ylme'thylthio) ethylamine avec 0,02 mol de 3-éthanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényle et, respectivement, avec 0,02 mol de 3-propanesulfonamidobenzoate de 4-nitrophényle, on obtient le 3-éthanesulfonamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran- 2-ylméthylthio)éthyl/benzamide; et, respectivement, le 3-propanesulfonamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran- 2-ylméthylthio)éthyl/benzamide. EXEMPLE 4 Comprimés ayant la composition -suivante cn 57822 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de .magnésium 2 mg On humecte le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15%, on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé : 220mg. EXEMPLE 5 On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués comme décrit à l'Exemple 4 d'un enrobage pour dragées consistant essentiellement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 300 mg. EXEMPLE 6 Gélules ayant la composition suivante CM 57822 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une gélule : 300 mg EXEMPLE 7 Suppositoires ayant la composition suivante CM 57822 300 mg masse pour suppositoires (Witespol xi45) 1.450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement re froidis au préalable. Poids d'un suppositoire : 1.750 mg. EXEMPLES 8 à 11 En opérant comme décrit aux Exemples 4 à 7, on prépare des compositions pharmaceutiques à action H2-bloquante contenant 100 mg, 100 mg, 200 mg et, respectivement, 300 mg de CM 57820 par unité de dosage. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO ou S02 et B représente un alkyle inférieur R2 et R3-, identiques, représentent un radical alkyle inférieur, X représente un atome de soufre m représente 2, n représente 1, Alk représente un groupe alkylène ayant 1 atome de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. 3-acétamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl/benzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. 3-acétamido-N-/2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthyl- thio)éthyl/benzamide oxalate. 4. 3-méthanesulfonamido-N-/2- (5-diméthylaminométhylfuran-2 ylméthylthio)éthyl/benzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Procédé pour la préparation de composes de formule dans laquelle R1 représente un groupe NH-A-B, où A est un groupe CO, ou S2 et B représente un alkyle inférieur R2 et R3, identiques, représentent un radical alkyle inférieur, X représente un atome de soufre m ::-eprésente 2 n représente 1 Alk représente un groupe alkylène ayant 1 atome de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R2, R3, X, m, n et Alk ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoique de formule dans laquelle R1 a la signification donnée ci-dessus,dans un solvant organique à une temperature comprise entre la température de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6. Procédé salon la revendication 5, caractérisé en ce que comme ddrivdfonctionnel de l'acide benzoïque on utilise un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donnée dans la revendication 5 et R représente un groupe nitrophényle, méthoxyphenyle, trityle, benzhydryle. 7. Composition pharmaceutique renfermant au moins un composé selon les revendications 1 b 4.