Brevet FR2524464A1 — publié le 19831007

La présente invention est relative à un procédé de préparation de la 2-(E) -phénylméthylènecycloheptan-1-one- dépourvue d'autres isomères Le composé de formule tue un intermédiaire utile dans la synthèse de dérivés présentant d'intéressantes propriétés pharmaceutiques, par exemple dans la synthèse des composés décrits dans le brevet hongrois No 169 289. Aucune méthode n'a été décrite jusqu'à présent dans la littérature, pour la préparation du composé de formule M 1). On sait que les cétones réagissent avec l'hydroxy- lamine obtenue "in situ" à partir d'un sel d'hydroxylamine en présence d'une base La réaction fournit une oxime Compte tenu des propriétés structurelles de la cétone de départ, deux isomères peuvent se former au cours de la réaction Dans les cas plus simples, ils sont dénommés "syn" et "anti" respectivement, tandis que dans les cas de composés ayant une structure plus complexe, les désignations de "Z" et de "E" respectivement sont utilisées. Il est connu que les différents isomères possèdent des propriétés biologiques différentes C'est pourquoi il est nécessaire dans de nombreuses circonstances de les préparer sous une forme pure, ce qui ne peut être réalisé qu'à partir d'intermédiaires dépourvus d'isomères. Le but des recherches effectuées par la Demanderesse était de mettre au pointun procédé convenant à la production de la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan-l-one-(E)-oxime débaras- sé d'autres isomères. La Demanderesse a trouvé, qu'en faisant réagir la 2-(E)phénvlméthylènecyclohepta,-1 l-one représentée par la formule (II) ciaprès: O > / /ii/ avec de l'hydroxylamine obtenue "in situ" à partir d'un sel d'hydroxylamine, en présence d'une base dans l'eau et/ou dans un alcool aliphatique inférieur miscible à l'eau sans restriction, et en ajustant la teneur en alcool au milieu réactionnel à 40 60 % et de préférence à 50 % on obtient pratiquement exclusivement l'(E,E)-isomère recherché. Le produit contient au plus 5 % d'autres isomères, qui piuvent être éliminés, si on le désire, par des méthodes connues. Le composé de départ représenté par la formule (II) est connu et peut être préparé par des méthodes qui sont décrites dans la littérature i Par exemple: Gazz Chim Ital. 91, 326-48 ( 1961)l Les sels d'hydroxylamine (sulfate, chlor- hydrate) -sont des produits du commerce. La réaction de la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one avec l'hydroxylamine obtenue "in situ" à partir d'un sel d'hydroxylamine(de préférence le sulfate ou le chlorhy- drate) est effectuée dans de l'eau et/ou dans un alcool aqueux servant de milieu réactionnel Dans ce but, on peut utiliser des alcools aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, miscibles à l'eau sans restriction, comme le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, etc La réaction est de préférence réalisée dans un mélange d'alcool et d'eau, de préférence dans un mélange ( 5-98):( 2-50) de ces solvants. Lorsque la réaction est achevée, la concentration en al Gool est ajustée à 40 60, de préférence à 50 % environ, par addition d'eau (glace) ou d'alcool. La réaction est effectuée en présence d'une base On -peut utiliser, àacet effet, des bases organiques (pyridine ou bases pyridiniques, à savoir les mélanges de 2-, 3 et 4- picoline et lutidine respectivement) ou des bases inorganiques ' (hydroxydes alcalins, carbonates ou carbonates acides de métaux alcalins). La température de réaction n'influence pas essentiel- lement le rendement et peut varier à l'intérieur d'un vaste intervalle On travaille généralement entre 20 et 90 'C et de préférence entre 75 et 850 C. La pureté stéréochimique de la 2-(E)-phénylméthylène- cycloheptan-1-one-(E)-oxime ainsi obtenue, dépend de celle de la 2-(E)phénvlméthylènecycloheptan-1-one utilisée pour la réaction Notamment, si ce dernier composé est contaminé par une quantité relativement importante de son 2-(Z)-isomère, la quantité de contaminations isomères possibles double et l'impureté du produit ainsi obtenu, peut dépasser la limite indiquée plus haut. Si l'on recherche un produit particulièrement pur, on peut purifier le produit brut obtenu dans la réaction par des méthodes connues en elles-mêmes (par exemple, chromato- graphie sur colonne, distillation, fusion par zones, cris- tallisation dans l'éther de nétrole ou l'éthanol). Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complé- ment de description qui va suivre, qui se réfère a des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 On dissout 20 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cycloheptan-l-one et 7,65 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 100 ml d'éthanol à 96 % et on ajoute ,94 g ( 0,056 mole) de carbonate de sodium au mélange réac- tionnel, tout en agitant On chauffe ensuite à ébullition et l'on maintient à la même température jusqu'à la fin de la formation du gaz (anhydride carbonique) On ajoute alors 98 g de glace broyée au mélange réactionnel et l'on sépare par filtration, la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan-l-one- (E)-oxime obtenue sous forme de cristaux. Rendement: 19,8 g ( 92 %) de cristaux blancs p f = 67 C Analyse: C 14 H 17 NO ( 215,29) Valeurs calculées: C: 78,1 % H: 7,96 % N: 6,5 % " trouvées: C: 78,0 % H: 8,0 % N: 6,5 % RMN (CDC 13): 6,95 ppm 6,55 ppm 2,5 ppm U.V max 258 nm; E 1 % ( 258) = 740,23 cm Exemple 2 On ajoute 7,64 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine et 8,7 g ( 0,11 mole) de pyridine à une solu- tion de 20 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one dans 100 ml de méthanol. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 heures, puis additionné de 100 g de glace broyée Le composé recherché se sépare sous forme de cristaux blancs. Rendement: 16,55 g ( 76,97 %); p f = 66 67 C Analyse: les données sont identiques à celles qui figurent dans l'Exemple 1. Exemple 3 On laisse réagir 20 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phényl- méthylènecycloheptan-l-one, 7,64 g ( 0,11 mole) de chrlorhy- drate d'hydroxylamine et 5,83 g ( 0,055 mole) de carbonate de sodium dans 200 ml d'un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau au point d'ébullition du mélange réactionnel, puis on le refroidit à une température comprise entre 5 et 10 C, sous agitation vigoureuse La 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one-(E)-oxime cristalline est isolée du mélange réaction- nel par filtration. Rendement: 17,65 g ( 82 %); p f = 66 67 C. Exemple 4 On agite vigoureusement à 80 C pendant quelques heures 20 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one, 100 ml d'eau, 8,7 g ( 0,11 mole) de pyridine et 7,64 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis on ajoute 100 ml d'éthanol et on poursuit l'agitation jusqu'à ce que le produit cristallise, tout en refroidissant lentement le système. Rendement: 15,7 g ( 72,92 %) de 2-(E)-phénylméthylènecyclo- heptan-l-one-(E)-oxime cristalline' blanche p f = 66 67 C. Exemple 5 On ajoute 20 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylène- cycloheptan-l-one et 21,49 g ( 0,11 mole) de sulfate d'hydroxylamine à un mélange de 95 ml de propanol et 5 ml d'eau Puis, on ajoute 10,94 g ( 0, 056 mole) de carbonate de potassium sous agitation Apres quelques heures d'ébul- lition du mélange, la réaction est achevée Le mélange est alors refroidi à environ 50 C, 100 g de glace broyée sont ajoutés, les cristaux sont séparés par filtration et séchés. Rendement: 18,48 g ( 87,5 %) de cristaux blancs contenant au moins 95 % de 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan-l-one-(E)- oxime. p.f = 67 C Analyse: C 14 H 17 NO ( 215,29) Valeurs calculées: C: 78,1 % H: 7 f 96 % N: 6,5 % Valeur trouvées: C: 77,91 % H: 7,8 % N: 6,47 % Exemple 6 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one et 7,65 g'( 0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine sont chauffés à ébullition dans 100 ml d'éthanol sous agi- tation vigoureuse et une solution de 6,17 g ( 0,11 mole) d'hydroxyde de potassium dans 100 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte au mélange réactionnel On laisse alors réagir pendant une demi-heure, on refroidit lentement et on sépare par filtration la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan-l-one- (E)-oxime qui se dépose. Rendement: 20,3 g ( 94,3 %) p f: 67 C. Exemple 7 g ( 0,1 mole) de 2-(E)-phénylméthylènecyclohep- tan-l-one, 7,65 g ( 0,11 mole) de chlorhydrate d'hydroxylamine, ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 9,24 ( 0,11 mole) de carbonate acide de sodium sont chauffés à ébullition pendant 3 heures, sous agitation, 80 g de glace broyée sont ensuite ajoutés au mélange réactionnel et la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan- 1-one(E)-oxime qui se dépose sous forme de cristaux blancs, est séparée par filtration et séchée. Rendement: 20,2 g ( 93,8 %), p f: 67 C Analyse: C 14 H 17 NO ( 215,29) Valeurs calculées: C: 78,1 % H: 7,96 % N: 6,5 % Valeurs trouvées: C: 78, 23 % H: 7,72 % N: 6,53 % Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1 ProcéCé pour la préparation de 2-(E)-phényl- méthylènecycloheptan -1-one-(E)-oxime représentée par la formule (I) ciaprès: N- H dépourvue d'autres isomères, en faisant réagir la 2-(E)- phénylméthylènecycloheptan-l-one représentée par la formule (II) ciaprès: l Il/ avec de l'hydroxylamine obtenue "in situ" à partir d'un sel d'hydroxylamine en présence d'une base, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans de l'eau et/ou un alcool aliphatique inférieur, miscible à l'eau sans restriction, puis en ce qu'on ajuste la teneur en alcool du milieu réactionnel à 40-60 '0 et en ce qu'on isole la 2-(E)-phénylméthylènecycloheptan-l-one-(E)-oxime par des méthodes connues. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un alcool en C 1 à C 3 à chaîne drcite ou ramifiée, de préférence dans de l'éthanol. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un mélange d'un alcool et d'eau. 4 Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise comme milieu réactionnel, un mélange ( 50-98):( 2-50) d'un alcool et d'eau - Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce qu'on ajuste la teneur en alcool du milieu réactionnel à 40-60 %, de préférence à environ 50 %, en ajoutant de l'eau (glace) ou un alcool aliphatique, miscible à l'eau, sans restriction. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre 20 et 900 C et de préférence entre 75 et 850 C.