Brevet FR2534808A1 — publié le 19840427

La présente invention concerne une composition antivirale qui contient comme substance active le 2-( 4- chlorophénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1-( 1,2,4-triazole-1-yl)- 2-butanol connu. La Demanderesse a découvert que le 2-( 4-chloro- phénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1-( 1,2,4-triazole-1-yl)-2- butanol connu de formule -(I) OHÀ OH CL-t O-CHZ-C-C(CH 3)3 (I) CHZ N-N et ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue physiologique, possèdent des propriétés antivirales et/ou -cytoprotectrices prononcées. Il est surprenant de constater que le 2-( 4- chlorophénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1-( 1,2,4-triazole-1-yl)- 2-butanol de formule (I) montre,à côté d'une très bonne activité antimycosique, une meilleure activité antivirale et cytoprotectrice que les dérivés benzimidazoliques con- nus dans l'art antérieur, tels que, en particulier, le 2- (a-hydroxybenzyl)-benzimidazole L'utilisation du composé de formule (I) conformément à l'invention constitue donc un enrichissement du domaine pharmaceutique. La substance active que l'on doit utiliser con- formément à l'invention et son activité antimycosique sont déjà connues (voir la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS N O 30 18 865). Le composé de formule (I) conforme à l'inven- tion produit, comme on l'a déjà mentionné, des effets anti- viraux et/ou cytoprotecteurs prononcés Ces effets sont particulièrement prononcés dans le cas de virus contenant des lipides, par exemple les herpes-virus. Comme domaines d'indication en médecine humaine, on peut, par exemple, mentionner les suivants: herpes labialis, herpes genitalis, kératoconjonctivite herpétique, varicelle, herpes zoster (zona), mononucléose, de même qu'infections à cytomégalovirus. Comme indications en médecine vétérinaire, on peut mentionner, par exemple, les suivantes: Infections à virus de la pseudorage (boeuf, porc), virus de la rhinotrachéite (boeuf), virus de la rhino- pneumonie (cheval) ainsi que virus de Marek (poule). La présente invention concerne des préparations pharmaceutiques qui contiennent, à côté de supports inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables, une ou plusieurs substances actives conformes à l'invention ou qui sont cons- tituées par une ou plusieurs substances actives de l'inven- tion, ainsi que le procédé d'obtention de ces préparations. La présente invention concerne également des préparations pharmaceutiques sous la forme d'unités posolo- giques Cela signifie que les préparations se présentent sous la forme d'éléments individuels tels que comprimés, dragées, capsules, pilules, suppositoires et ampoules dont la teneur en substance active correspond à une fraction ou un multiple d'une dose individuelle Les unités posologiques peuvent contenir, par exemple, 1, 2, 3 ou 4 doses indivi- duelles ou la moitié, le tiers ou le quart d'une dose indi- viduelle Une dose individuelle contient de préférence la quantité de substance active qui est administrée en une application et qui correspond d'ordinaire à la totalité, à la moitié, au tiers ou au quart d'une dose quotidienne. On entend désigner par supports inertes non toxiques pharmaceutiquement acceptables des diluants, des charges ou des adjuvants de formulation solides, semi- solides ou liquides de toutes sortes. Comme préparations pharmaceutiques appréciées, on mentionne des comprimés, des dragées, des capsules, des pilules, des granulés, des suppositoires, des solutions, suspensions et émulsions, des pâtes ou des pommades, des gels, des crèmes, des lotions, des poudres et des composi- tions pulvérisables. Des comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent contenir la ou les substances actives, à côté des supports classiques tels que (a) des charges et des diluants, par exemple des amidons, le lactose, le saccharose, le glucose, le mannitol et la silice, (b) des liants, par exemple la carboxyméthylcellulose, des algi- nates, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, (c) des agents humidifiants, par exemple la glycérine, (d) des agents de désintégration, par exemple la gélose, le carbonate de cal- cium et le bicarbonate de sodium, (e) des retardateurs de dissolution, par exemple la paraffine et (f) des accéléra- teurs de résorption, par exemple des composés d'ammonium quaternaire, (g) des agents mouillants, par exemple l'alcool cétylique, le monostéarate de glycérol, (h) des agents adsorbants, par exemple le kaolin etla bentonite et (i) des lubrifiants, par exemple le talc, le stéarate de cal- cium et le stéarate de magnésium et des polyéthylène-glycols solides ou des mélanges des substances énumérées en (a) à (i). Les comprimés, dragées, capsules, pilules et granulés peuvent être pourvus des revêtements et des enve- loppes classiques contenant éventuellement des agents 253480 S opacifiants et peuvent aussi être formulés de telle manière qu'ils libèrent la ou les substances actives uniquement dans les voies intestinales ou préférentiellement dans une partie déterminée de ces voies, le cas échéant, avec un retarde- ment, et on peut alors utiliser comme matières d'enrobage, par exemple des substances polymériques et des cires. La ou les substances actives peuvent également se présenter sous une forme micro-encapsulée, éventuelle- ment avec un ou plusieurs des supports indiqués ci-dessus. Des suppositoires peuvent contenir,à côté de la ou des substances actives, les supports classiques solu- bles ou insolubles dans l'eau, par exemple des polyéthylène- glycols, des graisses telles que le beurre de cacao et des esters supérieurs (par exemple l'ester d'alcool en C 14 avec un acide gras en C 16) ou leurs mélanges. Des pommades, pâtes, crèmes et gels peuvent contenir, à côté de la ou des substances actives, les supports classiques, par exemple des graisses animales et végétales, des cires, des paraffines, l'amidon, la gomme adragante, des dérivés cellulosiques, des polyéthylène- glycols, des silicones, des bentonites, la silice, le talc et l'oxyde de zinc ou des mélanges de ces substances. Des poudres et compositions pulvérisables peu- vent contenir, à côté de la ou des substances actives, les supports classiques, par exemple lactose, talc, silice, hydroxyde d'aluminium, silicate de calcium et poudre de polyamide ou des mélanges de ces substances Des composi- tions pulvérisables peuvent contenir en outre les propul- seurs classiques, par exemple des hydrocarbures chloro- fluorés. Des solutions et émulsions peuvent contenir, à côté de la ou des substances actives, les supports clas- siques tels que des solvants, des solvants auxiliaires et des émulsionnants, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, le carbonate d'éthyle, l'acétate d'éthyle, l'alcool benzylique, le benzoate de benzyle, le propylène-glycol, le 1,3-butylène-glycol, le diméthyl- formamide, des huiles, notamment l'huile de graines de cotonnier, l'huile d'arachide, l'huile de germe de maïs, l'huile d'olive, l'huile de ricin et l'huile de sésame, la glycérine, le formal de la glycérine, l'alcool tétra- hydrofurfurylique, des polyéthylène-glycols et des esters d'acides gras du sorbitanne ou des mélanges de ces substan- ces. En vue d'une administration parentérale, les solutions et les émulsions peuvent aussi se présenter sous la forme stérile et isotonique. Des suspensions peuvent contenir, à côté de la ou des substances actives, les supports classiques tels que des diluants liquides, par exemple l'eau, l'alcool éthylique, le propylène-glycol, des agents de mise en sus- pension, par exemple des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters polyoxyéthyléniques de sorbitol et de sorbitanne, la cellulose microcristalline, le métahydroxyde d'aluminium, la bentonite, la gélose et la gomme adragante ou des mélanges de ces substances. Les formulations mentionnées peuvent aussi con- tenir des colorants, des agents de conservation ainsi que des additifs améliorant l'odeur et le goût, par exemple de l'essence de menthe poivrée et de l'essence d'eucalyptus, et des édulcorants, par exemple la saccharine. Les composés doués d'activité thérapeutique doivent être présents dans les préparations pharmaceutiques mentionnées ci-dessus, de préférence à une concentration d'environ 0,1 à 99,5, notamment d'environ 0,5 à 95 % en poids du mélange total. Les préparations pharmaceutiques indiquées ci- dessus peuvent contenir,en plus des substances actives conformes à l'invention,d'autres substances douées d'activité pharmaceutique. L'obtention des préparations pharmaceutiques indiquées ci-dessus s'effectue de manière classique par des procédés connus, par exemple le mélange de la ou des substances actives avec le ou les supports. La présente invention concerne également l'uti- lisation des substances actives conformes à l'invention ainsi que de préparations pharmaceutiques qui contiennent une-ou plusieurs substances actives conformes à l'inven- tion, en médecine humaine et en médecine vétérinaire,pour le traitement préventif, l'atténuation et/ou le traitement curatif des maladies indiquées ci-dessus. Les substances actives ou les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées localement par voie orale, parentérale, intrapéritonéale et/ou rectale, de préférence par voie parentérale, notamment par voie intraveineuse. En général, il est apparu avantageux tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire d'administrer la ou les substances actives conformes à l'invention en quantités totales d'environ 10 à environ 300, de préférence de 50 à 200 mg/kg de poids corporel par 24 heures, éventuellement en plusieurs prises individuelles pour l'obtention des résultats recher- chés. Toutefois, il peut être nécessaire de s'écarter des doses mentionnées, à savoir en fonction de l'espèce et du poids corporel du sujet à traiter, de la nature et de la gravité de la maladie, du type de préparation et du mode d'administration du médicament ainsi que de l'instant et de l'intervalle de temps o l'administration doit être effectuée Ainsi, dans quelques cas, il peut être suffi- sant d'utiliser une quantité de substance active inférieure à la quantité mentionnée ci-dessus, tandis que dans d'autres cas, la quantité de substance active indiquée ci-dessus doit être dépassée. A 72534808 L'établissement de la posologie optimale et du mode d'administration des substances actives nécessaires dans chaque cas peut être effectué aisément par le médecin, sur la base de sa compétence. On décrit ci-après des essais destinés à étu- dier et à évaluer 1 'activité antivirale - Exemple A Essais sur culture de cellules Dans des cultures de cellules qui sont infectées avec le virus de l'herpès simplex ou le cytomégalovirus, des effets cytopathiques prononcés se manifestent quelques jours après l'infection Par le traitement avec le composé de formule (I) (voir également l'exemple de préparation 1) des cultures cellulaires infectées, on a pu réduire forte- ment ou empêcher l'apparition de ces-effets cytopathiques. 1 Traitement de cellules L-929 qui ont été infectées avec le virus de l'herpès simplex Des cellules L-929 de souris ont été élevées en fioles de Roux d'après la méthode Dulbecco-et Vogt (Proc. Nat Acad Sci USA 38, 376 ( 1952)) Chaque botte de Roux contenait 1 x 108 cellules Après que les cellules eurent formé un tapis cellulaire cohérent, le milieu de-culture a été enlevé L'infection des cellules a été effectuée avec ml d'une suspension virale qui contenait 3 x 106 unités formant des plaques (Dulbecco et Vogt: J exp Med 99, 167, 1954) et la substance d'essai a une concentration non cytotoxique Après une durée d'adsorption d'une heure, on a ajouté à chaque bouteille de culture 50 ml de milieu de culture additionnés de substance d'essai Aux temps indi- qués, on a déterminé à l'examen microscopique le degré de destruction des cellules occasionnée par le virus dans les bouteilles de-Roux traitées et non traitées L'effet cyto- pathique typique, qui se manifeste après infection de cellu- les avec le virus de l'herpès simplex, est supprimé dans le cas de cultures infectées et traitées avec le composé de formule (I) et la teneur en virus infectieux est réduite. 2 Traitement de fibroblastes embryonnaires de souris qui sont infectés par le cyto- mégalovirus Des fibroblastes embryonnaires de souris ont été cultivés en bouteilles de Roux d'après des prescriptions connues (J Paul: Zell und Gewebekulturen, Berlin 1980, page 187) Chaque bouteille de Roux contenait 2 x 107 cel- lules Après que les cellules eurent formé un tapis cel- lulaire cohérent, le milieu de culture a été éliminé. L'infection des cellules a été effectuée avec 5 ml d'une suspension de virus qui contenait 3,7 x 106 unités géné- ratrices de plaques (Dulbecco et Vogt: J Exp Med 99, 167, 1954) et la substance d'essai a une concentration non cytotoxique Après une durée d'adsorption de 1,5 heure, on a ajouté 50 ml de milieu de culture contenant la substanc d'essai à chaque bouteille de culture Aux moments indiqués, on a déterminé au microscope le degré de destruction des cellules occasionnée par le virus dans les bouteilles de Roux traitées et non traitées L'effet cytopathique typique qui se manifeste après une infection de cellules avec le cytomégalovirus, est inhibé dans le cas de cultures infec- tées et traitées avec le composé de formule (I) et la teneuz en virus infectieux est réduite. Exemple B Essai sur l'animal/test cutané sur le cobaye Le test a été effectué d'après la méthode mise au point par Hubler et collaborateurs (J Invest Dermatol. 62, 92-95,( 1974)) Des cobayes pesant 500 à 600 g ont été tondus dans la région abdominale et narcotisés au Nembutal ( 15 mg/kg par voie intrapéritonéale) Des régions de la peau préalablement marquées ont été infectées au moyen d'une lancette à vaccination multiple ("Vaccination Gun"). On a utilisé comme matière virale un milieu formé de cel- lules rénales de lapin qui avaient été infectées avec le virus de l'herpès simplex du type 1 Le traitement peut être effectué localement, par voie parentérale, orale,- intrapéritonéale ou intraveineuse On a utilisé comme témoins des animaux infectés, non traités ou traités avec un placebo L'évaluation a été effectuée d'après le nombre et la grandeur des vésicules d'herpès Les résultats sont reproduits sur le tableau suivant. T A B L E A U Effet produit dans le test cutané du cobaye après administration orale Dose de substance active (composé I) mg/kg N des cobayes Jours après l'infection 0 760 ++ +++ +±+++ +±+++ +±+++ +++ +++ +++ +++ +++ +±+++ ++ ++ +++++ +++++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ ++ + +±+++ ++ -+++ +±+++ ++ ++ o 761 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +±+++ +++ +±+++ +++ +±+++ +++ +±+++ +++ +++ +±+++ ++ ++ + + +±+++ + +++±+++ +±+++ 762 + + + + +±+++ ++ ++ ++++ + 0 O O O O + + + + + + + + + + ++ ++ ++ ++ ++ ++ 763 ++ + + + + + + + Formationde croûtes qui se + ±++ ++ + + + + détachent + + + + + + + + + = lésions virales juste visibles ++ = quelques lésions virales un peu plus grandes (diamètre > 0,5 mm) +++ = plusieurs lésions virales plus grandes, parfois confluentes 0 = aucun symptôme o Nl VI U 41 Co CD Co Effet produit dans le Dose de substance N des active (composé I) cobayes mot /kn- T A B L E A U (Suite) test cutané du cobaye après administration orale Jours après l'infection' 0 760 ++ +++ Formation de croûtes qui se détachent ++ ++ ++ o 761 +++ +++ Formation de croûtes qui se détachent ++ +++ +e + ++ ++ 762 Formation de croûtes qui se détachent 763 Formation de croûtes qui se détachent e L> file V Lrales Juse v Le Ll = = quelques lésions virales un peu plus grandes (diamètre > 0,5 mm) = plusieurs lésions virales plus grandes, parfois confluentes = aucun symptôme ++ +++ ro c CD Co 2534808- Exemple de préparation OH CL 0-CH 2-C-C(CH 3)3 CH;, ANN N 72,15 g ( 0,3 mole) de 2-( 4-chlorophénoxyméthyl) 2-tertio-butyloxirane et 24,15 g ( 0,35 mole) de 1,2,4- triazole sont chauffés au reflux pendant 48 heures dans ml d'éthanol Ensuite, on concentre, on reprend le résidu dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on chauffe On refroidit ensuite au bain de glace, on filtre à la trompe la matière solide et on la lave ensuite à l'acétate d'éthyle Le filtrat est concentre, le résidu est dissous dans un mélange d'éther et d'hexane et on y fait passer un courant de chlorure d'hydrogène gazeux On filtre le précipité à la trompe, on le lave ensuite à l'éther et on obtient la base libre par addition d'un mélange acétate d'éthyle/lessive de soude ln On obtient 60,2 g ( 65 % de la théorie) de 2-( 4-chlorophénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1- ( 1,2,4-triazole-1-yl)-2-butanol fondant à 84-87 C. REVENDICATIONS 1 Composition antivirale, caractérisée en ce qu'elle contient du 2-( 4-chlorophénoxyméthyl)-3,3- diméthyl-1-( 1,2,4-triazole-1-yl)-2-butanol de formule OH CL CH; et/ou ses sels d'addition d'acides physiologiquement compatibles. 2 Composition destinée au traitement de maladies virales, caractérisée en ce qu'elle contient du 2-( 4-chlorophénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1-( 1,2,4-triazole- 1-yl)-2-butanol et/ou ses sels d'addition d'acides physio- logiquement compatibles, en mélange avec des supports inertes non toxiques pharmaceutiquement appropriés. 3 Procédé de préparation d'une composition antivirale, caractérisé en ce qu'on mélange du 2-( 4-chloro- phénoxyméthyl)-3,3-diméthyl-1-( 1,2 e 4-triazole-1-yl)-2- butanol et/ou ses sels d'addition d'acides physiologique- ment compatibles, avec des supports inertes non toxiques pharmaceutiquement appropriés.