Brevet FR2533568A1 — publié le 19840330

NOUVEAUX ANTIBIOTIQUES DE LA CLASSE DES CARBAPENEMS, ET LEUR APPLICATION PHARMACEUTIQUE La présente invention a pour objet de nouveaux antibiotiques de la classe des carbapenems dans lesquels le substituant en position-2 présente la formule: -SA x comprenant 1 à 6 atomes de carbone;. Rs représente un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, aralipha- tique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétéro- cyclyl-aliphatique; et représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote lié au radical alkylène A par un atome de carbone du noyau et quaternisé par substituant R 5. On connait de la littérature technique un certain nombre de déri- vés de e-lactam contenant le noyau carbapenem On sait que ces dérivés de carbapenem sont utiles en tant qu'agents anti- bactériens et/ou inhibiteurs de B-lactamase. Les composés de carbapenem initialement connus sont des produits naturels tels que la thiénamycine présentant la formule YH H obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (brevet des Etats Unis d'Amérique n 3 950 357) La thiénamycine est un antibiotique à large spectre exceptionnellement puissant qui présente une activité notable à l'encontre de diverses espèces de Pseudomonas, organismes qui, il est bien connu, sont résistants aux antibiotiques à base de -lactam. D'autres produits naturels contenant le noyau carbapenem consis- tent en les dérivés de l'acide olivanique tel que: l'antibiotique MM 13902 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Améri- que 4 113 856 présentant la formule: l'antibiotique MM 17880 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Améri- que 4 162 304 présentant la formule: H 035 O CH 2 C 2 N Coc 3 // COO l'antibiotique MM 4550 A décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique l'antibiotique MM 4550 A décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique lu Cli 2 CH 2 NE 2 c 4.160 129 présentant la formule: HO 35 i et, l'antibiotique 890 A 9 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 264 735 présentant la formule: o S CH=CHN Jcàî 4 Outre les produits naturels précités, on connait également le composé désacétyle 890 A 10 décrit dans le brevet des Etats Unis d'Améri- que 4 264 734 présentant la formule: CE 3 / 'f SCIÂ 2 CH 2 NH 2 0 O COOR ce produit ayant été préparé par désacylation enzymatique du composé. N-acétyle correspondant. D'autres dérivés des acides olivaniques existant à l'état naturel ont également pu être préparés par synthèse, par exemple, les composés tels que décrits dans la demande de brevet européen 8885 présentant la formule: S(O) NHCOCH 3 dans laquelle: C 02 R 1 est un groupe carboxyle estérifié, salifié ou libre; n est égal à O ou 1; *" Ré 2 est un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un groupe de for- mule R 303 S dans laquelle R 3 est un ion de salification ou un radical méthyle ou éthyle. Le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4 235 922 (cf également la demande de brevet européen 2058) décrit le dérivé carbapenem de formule: N SCH 2 CH 22 NH N COOH alors que la demande de brevet Britannique publiée n 1 598 062 décrit l'isolation du composé de formule: CH 2 CH 2 NHCOCE 3 Q.' '"COOH O. à partir d'un bouillon de fermentation de Streptomyces. Les carbapenems, non substitués en position-6, ont également pu être préparés par synthèse. Ainsi: le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 210 661 décrit les composés de formule: R 2 0 I 1 N COOH a, o 3 b dans laquelle: R 2 est un radical phényle ou phényle substitué; le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 267 177 décrit des composés de formule: _-R. N 0/ COOH dans laquelle: R 1 est un groupe pyridyle éventuellement substitué; le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 255 441 décrit des composés de formule: -CR 2 =CR 3 R 4 eN 00 E o dans laquelle: R 2 et R 3 sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; R 4 est NH-C On R 6 avec R 6 étant un radical alkyle, phényle, ou phényle substitué; et N est égal à 1 ou 2; le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 282 236 décrit des composés de for Cule: N dans laquelle: R 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; et R 2 est CN ou C 02 R 3 dans laquelle R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle ou aralkyle. Les carbapenems présentant la formule générale R 1 NH SR / 'N OOH o dans laquelle: RI est un atome d'hydrogène, ou un radical acyle; et R 8 est un atome d'hydrogène ou un radical, substitué ou non substitué, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkyl- cycloalkyle,-aryle, aralkyle, aralkényle, aralkynyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle, sont décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 218 463 Dans ce brevet il n'est absolument pas mention d'un quelconque substituant R 8 constitué par un radical hétéroaralkyle du type -A N-R 5 avec A étant un alkylène et N - consistant en un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote qua- ternisé lié au groupe alkylène A sur un atome de carbone du cycle. Le produit naturel que constitue la thiénamycine présente la con- figuration absolue 5 R, 65, 8 R. Cet isomère, ainsi que les sept autres isomères de la thiénamycine, peuvent être obtenus par synthèse totale telle que décrite dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 234 596 Les procédures de synthèse totale de la thiénamycine sont également décrites, par exemple, dans les brevets des Etats Unis d'Amérique 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4.290 947 et dans la demande de brevet européen 7973. Un intermédiaire clé de ces méthodes de synthèse ainsi décrites est le composé OH L NO CO 2 PNB O dans laquelle p NB représente le radical p-nitrobenzyle. Du fait de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été préparés et ont été décrits dans la littérature technique Parmi ceux-ci, on peut citer: ( 1) la Nformimidoyle thiénamycine décrite dans la demande de brevet européen 6639 présentant la formule OH SCH 2 CH 2 NC-NH 2 OOH ( 2) les dérivés N-hétérocyclique de thiénamycine décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 189 493 présentant les formules CS 2 C E 2 N 2) n 22 N COOR x 1 I (z) et OH g >,C 2 12 C 2 i 2 (CH 2) n o NO 2 2 II dans lesquelles le cycle bifonctionnel peut contenir des insatura- tions supplémentaires dans le cycle; et n est un nombre-entier compris entre 1 et 6, bornes incluses; * p est égal à 0, 1 ou 2; Ri est un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou aryle; et Z est un groupe imino, oxo, un atome d'hydrogène, ou un groupe amino ou alkyle; ( 3) les dérivés N-méthylène substitués de la thiénamycine tels que dé- crits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 194 047 présentant la formule OH SCH 2 CE 2 N= 1-X O} N " '"'c NCOOH o 01 dans laquelle: X et Y sont H, R, OR, SR ou NRIR 2 avec R étant un radical sub- stitué ou non substitué, choisi dans le groupe comprenant les radicaux alkyle, alkenyle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkyl- alkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle, hété- rocyclyle ou hétérocyclyblkyle; et RI et R 2 sont un atome d'hydrogène ou un groupe R; ( 4) des composés tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amé- rique 4 226 870 présentant la formule OR 3 _SCH 2 CH 2 NR R 2 2 O COOS dans laquelle: R 3 est un radical aryle, alkyle, acyle ou aralkyle; et Ri et R 2 sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydro- gène ou un radical acyle, y compris un radical acyle du type -C( 0)-RH, R 11 pouvant entre autres être un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire, par exemple O il -C-CH 2-C ( 5) les composés tels que décrits dans le brevet Britannique 1 604 276 (cf également le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 235 917) pré- sentant la formule OR 3 _ SCH 2 CH 2 NR R N 0 ' COOR dans laquelle: R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle ou un radical hydrocarbone univalent, éventuellement substitué; RI est un radical, éventuellement substitué, alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaral- kyle; et R 2 est un radical acyle, y compris un radical acyle du type -C( 0)-R dans lequel R est un radical alkyle substitué par un groupe ammonium quaternaire tel que par exemple O -C-CH 2 N ( 6) des composés tels que décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amé- rique 4 235 920 présentant la formule OH SCH 2 CH 2 NR 5 R 6 R 7 CO Oe dans laquelle: R 5, R 6 et R 7 sont, indépendanment l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un radical, substitué ou non substitué, appartenant au groupe comprenant: alkyle, alkényle, alkynyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkénylalkyle, cycloalkylalkyle, aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle; ( 7) les composés tels que décrits dans le brevet Britannique 1 604 275 présentant la formule OR 3 _,CH 2 CE 21 =N R R dans laquelle: chacun des groupes-Ri et R 2, indépendamment l'un de l'autre', est un radical du type tel que défini pour R, un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, hydroxyle, alkoxyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone, amino, alkylamino comprenant 1 à 6 atomes de car- bone, di(alkyl-C 1-C 6)-amino ou tri(alkyiamino Cl-C 6), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas; ou RI et R 2 sont liés entre-eux pour former ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un résidu monocyclique ou bicyclique, hétéroaryle ou hêtérocyclyle, substitué ou non substitué, contenant de 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un ou plus de ceux-ci pouvant être un hétéro atome supplémentaire choisi parmi oxygène, soufre et azote; R est un groupe cyano ou un radical, substitué ou non substitué, appartenant au groupe comprenant les radicaux: carbamoyle, carboxyle, (CI-10 alkoxy)-carbonyle, Cl-,o alkyle, C 2-10 al- kényle, C 2-10 alkynyle, C 3-10 cycloalkyle, C 4-12 cycloalkyl- alkyl, C 5-12 cycloalkylalkényle, C 3-10 cycloalkényle, Cs-12 cycloalkénylalkényle, C 4-12 cycloalkénylalkyle, C 6-o 10 aryle, C,-16 aralkyle, Cs-16 aralkényle, C 8-16 aralkynyle ou monocy- clique ou bicyclique hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle comprenant 4 à 10 atomes dans le cycle, l'un ou plusieurs d'entre-eux étant un hétéro atome choisi parmi oxygène, soufre et azote et dans lequel le résidu alkyle du radical hétéroaralkyle ou hétérocyclylalkyle contient de 1. à 6 atomes de carbone; le ou les substituants sur les groupes R, RI, R 2 ou sur le noyau formé par la jonction de RI et R 2 étant des atomes de chlore, de brome, d'iode, de fluor ou des groupes azido, C 1-C 4 alkyle, mercapto, sulfo, phosphono, cya- nothio (-SCN), nitro, cyano? amino, hydrazino, amino ou hy- drazino pouvant comprendre jusqu'à 3 substituants alkyle com- prenant de 1 à 6 atomes de carbone; hydroxy, C 1-C 6 alkoxy, C 1-C 6 alkylthiocarboxyle, oxo, (C 1-C 6 alkoxy-carbonyle, C 2-Co acyloxy, carbamoyle, (C 1-C 4 alkyl)carbamoyle ou di(C 1-C 4 alkyle)carbamoyle; R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical acyle ou encore un ra- dical'du type tel que défini pour R 4; R 4 est un radical C 1-CO 10 alkyle, carbonylméthyle substitué, (Cl-C 6 alkoxy)-(C 1-C 6 alkyle); (C 3C 6 cycloalkoxy)-(C 1-C 6 * alkyle); C 2-C 12 alkanoyloxyallkyle; un radical alkyle compre- nant 1 à 6 atomes de carbone, partiellement ou complètement halogénés, dans lequel le ou les halo Qgènes consistant en chlore, brome ou fluor, les radicaux aminoalkyle, C 2-Co 10 al- kényle, C 2-Co 10 alkynyle, acyle, C;-C 14 alkoxycarbonylalkyle, C 4-C 21 dialkylaminoacêtoxyalkyle, C 2-C 13 alkanoylaminoalkyle, ar-(C 1-C 3 alkyle) dans lequel le résidu aryle contient de 6 à 10 atomes de carbone; des hétéroaralkyle ou hétérocyclylal- kyle monocyclique ou bicyclique contenant 4 à 10 atomes dans le cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le résidu alkyle, et 1 à 4 hétéro atomes consistant en oxygène, soufre et/ou azote; des radicaux aralkyle ou hétéroaralkyle à substitution. nucléaire dans lesquels le substituant est un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode ou un radical alkyle comprenant i à 6 atomes de carbone; un radical aryle ou aryle à substi- tution nucléaire contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans le cycle et dont tout substituant du noyau appartient au groupe comprenant le radical hyroxy, le groupe C 1-C 6 alkyle, les atomes de chlore, de fluor ou de brome, les radicaux aralkoxy- alkyle, C 2-CI 2 alkylthioalkyle, C 4-C 12 cycloalkylthioalkyle, (C 2-Co 10 acylthio)-(C 1-C 6 alkyle), ou phénylalkényle dans les- quels le radical alkényle comprend de 2 à 6 atomes de carbone; R 5 est un radical substitué ou non substitué appartenant au grou- pe comprenant C 1-C 1 o alkyle, C 2-C 10 alkényle ou alkynyle; les radicaux substitués ou non substitués cycloalkyle, cycloalké- e+ nyle, cycloalkénylalkyle, et cycloalkylalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone sur le cycle et jusqu'à 6 atomes de carbone dans n'importe quelle chaîne; C 6-Co 10 aryle, aralkyle comprenant 6 à 10 atomes de carbone dans le cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaine alkyle; hétéroaryle ou hété- roaralkyle, monocyclique ou bicyclique, contenant 4 à 10 ato- mes dans le'cycle, l'un ou plusieurs d'entre-eux consistant en un atome d'oxygène,'d'azote et/ou de soufre, et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alkyle et le ou les substi- tuants, qu'ils soient du noyau ou des chaînes, consistant en unatome de chlore, brome, iode, fluor ou un groupe azido, cyano, amino, Cl-C 6 alkylamino, di(C 1-C 6 alkyl)amino ou tri(CI-C 6 alkylamino), un ion supplémentaire étant présent dans, ce dernier cas, ou encore un groupe hydroxy, Ci-C 6 alkoxy, C 1-C 6 alkylthioalkyle, carboxyle, oxo, C 1-C 6 alkoxycarbonyle, C 2-Clo acyloxy, carbamoyle, (C-C 4 alkyl)carbamrnoyle; di(C 1-C 4 alkyl)carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro; R 6 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy, mercapto, R, -OR, -SR ou NRIR 2, avec R, R 1 et R 2 tels que définis ci-dessus; X est un groupe hydroxy, mercapto, amino, acyloxy -OR 4, -SR 4, -NHR 4, -N-(R 4)2, -OM, OQ ou, lorsque le composé est sous forme zwittérionique, O, auquel cas A est absent; A lorsque le composé n'est pas sous forme zwittérionique est un contre-ion; M est un cation acceptable du point de vue pharmaceutique; et Q est un groupe de blocage tel que défini ci-dessous; ( 8) des composés tels que décrits dans la demande de brevet européen publiée sous le n 21082 présentant la formule R o H 'el dans laquelle R NX e' lié à l'azote du groupe amino de la thiénamycine représente un grou- pe hétérocyclique, mono ou polycyclique, contenant de l'azote; et R est un atome d'hydrogène ou un radical, substitué ou non substi- tué, alkyle, a Pyle, alkényle, hétérocyclylalkényle, aralkényle, hétérecyclylalkyle, aralkyle, -NR 2, COOR, CONR 2, -OR, ou CN. Parmi les composés décrits dans le brevet des Etats Unis d'Amérique N O 4 235 920 se trouve le composé OH SCH 2 CH 2 N(CE 3)3 l A t N X GCOOH dans lequel A est un anion acceptable du point de vue pharmaceutique. Le dérivé d'amine quaternaire mentionné ci-dessus est également décrit dans la Revue Recent Advances in the Chemistry of g-Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, London, 1981, pages 240-254, o son activité anti-bactérienne moyenne est mentionnée comme étant de l'ordre d'approxi- mativement 1/2 à 2/3 celle de la thiénamycine. Les dérivés de carbapenem présentant une large variété de substi- tuants en position-6, en plus de ceux mentionnés ci-dessus, ont également pu être préparé par synthèse Ainsi, par exemple: ( 1) la demande de brevet européen 40408 décrit des composés de formule R t:H 3CH SR CE 3-CH 53 O O dans laquelle: RI est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou hydroxyle; et RP est un groupe organique monovalent comprenant, entre autres, le-groupe hétérocyclylalkyle; ( 2) la demande de brevet européen publiée 8514 décrit des composés de formule R 2 O - N OH -E dans laquelle: R 1 est un groupe pyrimidinyle, éventuellement substitué; et R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe CR 3 R 4 R 5 dans lequel: R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy; R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; et R 5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, benzyle ou phényle, ou R 5 et R 4 forment ensemble un noyau car- bocyclique; ( 3) la demande de brevet européen 38869 décrit des composés de formule R 7 R 6- dans laquelle: R 6, R 7 et Rs,'indépendamment l'un de l'autre, sont choisis dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux, substitués ou non substitués: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloal- kylalkyle, et alkylcycloalkyle comprenant de 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; aryle, tel que'phényle; aralkyle, aralkényle, et aralkynyle dans lequel la partie aryle est constituée par un radical phényle et la partie aliphatique e comprend de i à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral- kyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle; dans laquelle le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont choisis dans'le groupe comprenant: -X halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy -OR' alkoxy, aryloxy O n -OCNR 1 R 2 carbamoyloxy O -CNR 1 R 2 carbamoyle -NR 1 R 2 amino NRI '/ amidino NRI R 2 - R 1 -NQ 2 nitro -N(RI)3 amino tri-substitué (les groupes R 1 étant indépendants) R 1 RI -C=NOR 2 oximino -SR alkyle et arylthio -SO 2 NR 1 R 2 sulfonamido O O I -NHCN Rl R 2 uréido I -R 1 CNR 2 amido -CO 2 H carboxy -C 02 R 1 carboxylate -CR 1 acyle O I -OCR' acyloxy -SH mercapto O -SR' alkyle et aryle sulfinyle -SRI alkyle et aryle sulfonyle -CN cyano -N 3 azido étant entendu que, pour ce qui concerne les substituants précités sur R 6, R 7 et R 8, les groupes R -et R 2 sont choisis, indépendamment les uns des autres, parmi le groupe compre- nant l'atome d'hydrogène et les radicaux alkyle, alkényle et alkynylè comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo- alkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 a 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 ato- mes de carbone dans la partie alkyle; aryle, tel que phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie alipha- tique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hété- roaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle et o le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou d'atomes de soufre et o les parties alkyles as- sociées auxdites parties-hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone (cf également les demandes de brevets européens publiées 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et 37082). ( 4) la demande de brevet européen publiée 24832 décrit les composés de formule R 1 1 3 SR 12 N CO dans laquelle: R' est un atome d'hydrogène ou un groupe comprenant OH, OSO 3 H, ou un sel ou ester alkyle comprenant 1 'à 4 atomes de carbone qui en dérivent, OR 2, SR 3, OCOR 2, OC 02 R 3 ou OCONHR 3, avec R 2 étant un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, éventuellement substitué, et R 3 est un radical alkyle comprenant 1 à 6 atomes de carbone ou un radi- cal phényle ou benzyle, éventuellement substitué, et Ri 2 est un radical C 1-C 6 alkyle, C 2-C 6 alkényle, C 3-C 6 alkynyle étant entendu que la triple liaison n'est pas présent sur l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralkyle, CI-C 6 alkanoyle, aralkanoyle, aryloxyalkanoyle ou arylcarbo- nyle, n'importe lequel des groupes R 12 lui étant éyentuelle- ment substitué, ces composés agissant en tant que composés ayant des propriétés anti-bactériennes. La demande de brevet européen publiée 44170 décrit des dérivés de carbapenem de formule 3 n>_Y R 3 S-X N N 4 o CO 2 a dans laquelle: R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical organique lié par un atome de carbone au noyau carbapenem; n est 0 ou 1; X est un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé, éventuellement substitué par un atome de brome ou de chlore; et R 4 est un radical C 1-C 6 alkyle, C 2-C 6 alkényle, C 1-Clo aralkyle ou aryle, n'importe lequel des groupes Ré étant éventuellement substi- tué. Il n'y a aucune mention dans cette demande de brevet publiée cependant, d'un quelconque composé dans lequel le noyau tétrazole est lié à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un azote chargé positivement qui ne soit pas lié à l'atome d'hydrogène. La demande de brevet européen publiée 38869 mentionnée ci-dessus décrit la synthèse des dérivés de carbapenem par les intermédiaires de formule générale R 7 R R 2 ' dans laquelle: R 6 et R 7 sont tels que définis cidessus et R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable. Sont également décrits e N tant qu'intermédiaires, les composés de for- mule R 7 x dans laquelle: X est décrit comme étant un groupe séparable. Au cours de la Gordon Research Conference on Medicinal Chemistry tenue à New London, New Hampshire du 2 au 6 ao Ot 1982, a été distribuée une notice dans laquelle un grand nombre d'antibiotiques de carbapenem ont été décrits Parmi les composés décrits page 9 de cette notice, se trouve le carbapenem présentant la formule - H -s 21 H qui diffère des composés selon la présente hétéroaromatique quaternisé du substituant ment à l'atome de soufre au lieu de l'être groupe alkyléne. La demande de brevet européen 50334 penem de formule générale invention en ce que le noyau en position-2 est lié directe- à l'atome de carbone d'un décrit des dérivés de carba- 4, N R 1 Il 1 2 S-A-C-NR R COOH le R 6 dans laquelle: R 6 et R 7 sont, entre autres, indépendamment les uns des autres, choisis dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les groupes alkyle, alkényle, aryle et aralkyle; A est une simple liaison directe aux atomes de soufre et de carbone indiqués, ou A est un groupede liaison cyclique ou acyclique choisi, entre autres, parmi les radicaux alkyle, cycloalkyle, aryle, hétéro- aryle ou hétéroalkyle; RI et R 2 qui définissent la fonction carbamimidoyle sont, entre autres, indépendamment choisis, les uns des autres, parmi l'atome d'hydro- gène et les groupes alkyle et aryle, ledit carbamimidoyle étant, en outre, caractérisé par des structures cycliques obtenues par la liaison des deux atomes d'azote via leurs substituants et par leur jonction aux groupes de liaison A; en outre, des carbamimidiums sont décrits par quaternisation de l'un des atomes d'azote dudit carbamimidoyle. Page 12 de cette demande de brevet, est décrit, en tant que possible sub- stituant en position-2, le groupe N Ri il % -S-A-C O N Rl- dans lequel: R 1 peut être un atome d'hydrogène, ou un radical substitué ou non substitué: alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alkylcycloalkyle, aryle, arylalkyle, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle et les deux atomes d'azote "participent à des structures cycliques qui sont indiquées par les traits en pointillés". Cette demande de brevet ne contient aucune description qui soit spécifi- que à des groupes carbamimidoyles cyclisés contenant un atome d'azote quaternisé, quoique page 22 est décrit un groupe carbamimidoyle cyclisé de formule: -S-CH 2-C U I N CH 3 - Sur la base des définitions données du substituant RI, le demandeur ne croit pas que la demande de brevet européen publiée 50334 décrit la for- mule générique de l'un quelconque de ces composés Cependant, comme les définitions données dans l'application en référence sont très vagues, quant à la nature des structures cycliques impliquées, le demandeur ne fait référence à cette demande de brevet que pour faire savoir qu'il en a eu connaissance et qu'il s'en distingue totalement. Alors que, ainsi qu'il est indiqué ci-dessus, l'art antérieur dé- crit des dérivés de carbapenem présentant un susbtituant en position-2 de formule générale -S-A-Het dans laquelle: A représente un groupe alkyléne; et Het représente un groupe hétérocyclique ou hétéroaromatique, il n'y a aucun document dont la demanderesse ait connaissance qui décrive des carbapenems dans lesquels Het est un radical de formule ê N -R avec: * R 5 étant un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloali- phatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hété- roaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylalipha- tique; et représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote quaternisé lié à un carbone d'un radical alkylène par un atome de carbone du noyau. Ainsi qu'il a été décrit ci-dessus, le carbapenem dont le substituant en position-2 est formé par le groupe CH 3 -S-CH 2 CH 2 N CH 3 CH 3 a déjà été décrit ainsi que le carbapenem présentant un noyau hétéroaroma- tique quaternisé directement lié au substituant en position-2 à base de soufre. Malgré le grand nombre de dérivés de carbapenem décrits dans la littérature technique, on recherche encore de nouveaux carbapenems car ces dérivés connus peuvent présenter des améliorations quant à leur spec- tre d'activité, leur puissance, leur stabilité et/ou leurs effets secon- daires toxiques. La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapenem caractérisés en ce qu'ils comportent un substitut en posi- tion-2 présentant la formule dans laquelle: A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone; RB est un radical, éventuellement substitué, aliphatique, cycloalipha- tique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéro- aryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclyle ou hétérocyclylaliphati- que; et représente un hétérocycle aromatique contenant un atome d'azote quaternisé lié au radical alkylène A par un atome de carbone du cycle. Plus spécifiquement, là présente inventiona pour objet des dérivés de carbapenem de formule H R 15 -A\ j-8 I dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle;aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant'entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; halo -OR 3 I -OCNR 3 R 4 -CNR 3 R 4 -NR 3 R 4 NR 3 -502 NR 3 R 4 on I -NHCNR 3 R 4 R CNR 4- -C 02 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) = O O I, À -OCR 3 -SR 3 O -SR 9 O n -SR 9 I O O -CN -N 3 -O 503 R 3 I -OS-R 9 ta O I -NR 35-R 9 -NR 3 C=NR 4 R 3 -NR 3 CO 2 R 4 -NO 2 dans laquelle; pour ce qui concerne-les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend i à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; - R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et Re pris ensemble, forment un radical C 2-Co 10 alkylidène ou C 2-Clo alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant-3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et l à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 a 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; Il -OS-R 9; I * O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O I -NR 35-Rg; -SR 3; -S-R 9; 0 O -S R 9;- -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou i à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant eh oxygène, azote ou soufre; Rs est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie-aryle consiste en un radi- cal phényle etdontla partie aliphatiquecomprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de i à-6 atomnies de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituents précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge- anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également piésent un contre-ion; et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique susbtitué ou non, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome de carbone du noyau et pos- sédant, en outre, un atome d'azote dans le noyau qui est quater- nisé par le groupe RS; L'invention se rapporte également aux sels pharmaceutiques acceptables dé- rivant des composés précités. Les composés de formule I sont des agents anti-bactériens puissants ou encore des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents. Entrent également, dans le cadre de la présente invention, les procédés de préparation de nouveaux dérivés de carbapenem décrits ci-dessus, ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des dérivés de carbapenem, actives du point de vue hiolonique, en association avec des diluants ou supports acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux composés de formule générale I précités contiennent le noyau carbapenem 1 3 '. et on peut, par conséquent, les appeler dérivés de l'acide 1-carba-2- penem-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme présentant la structure de base suivante 675 3 So X et être appelés dérivés de l'acide 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene- 2-carboxylique. Alors que la présente invention a pour objet des composés dans lesquels la stéréochimie relative des protons en positions-5,6 et cis aussi bien que trans, les composés préférés présentent la structure sté- réochimique 5 R, 6 S (trans) ainsi que ceci est le cas de la thiénamycine. Les composés de formule I peuvent ne pas être substitués en posi- tion-6 ou être substitués par des substituants préalablement décrits en relation avec d'autres dérivés carbapenems De façon plus spécifique, R 8 peut être de l'hydrogène et RI peut être de l'hydrogéne ou un substi- tuant non hydrogéné tel que décrit par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (cf définition de R 6) Selon une variante, R 8 et R 1, pris ensemble, peuvent former un radical C 2-C 1 o alkylidène ou C 2-Co 10 alkylidène substitué, par exemple, par un groupe hydroxy. Les composés de formule I peuventaussi rester non substiitués en posi- tion 1 (Rs 5 =H) ou être substitués par des substituants précédement décrits pour d'autres dérivés de carbapenem Plus précisement, R 15 peut être un tome d'hydro- toedhdo gère ou l'un quelconque des substituants autre que 1 'hydrogène en position 1 tels que décrits par exemple dans la demande de brevet européen 54917 donnée à titre de référence (dans laquelle RI et R 2 sont précisement définis) ou dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4350631 Les substituants R 15 autres que 1 'hydrogène que l'on préfèresontles radicaux Cl C 6 alkylesnotammentle radical méthyle et les alkyle-phényle dont la partie alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone Les substi- tuant R 15 autre que 1 'hydrogène peuvent avoir la configuration a ou 8 et bien entendu laprésenteinventions'étendauxisomèresindividuels et aussi bien que à leurs mélanges Les dérivés substitués en position 1 que l'on nréfère sont ceux ayant la configuration 3, notamment ceux substitués par un R-méthyle. Pour être plus précis sur les définitions de RI, R 8 et R 15: (a) le radical alkyle, alkényle et alkynyle peut être un radical à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 10 atomes de carbone, de préfé- rence en comprenant 1 à 6 et plus particulièrement 1 à 4; lorsqu'une partie d'un autre substituant par exemple comme cela est le cas dans les radicaux cycloalkylalkyle, ou hétéroaralkyle ou aralkênyle, com- prend un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle, celui-ci, de préférence, contiendra de 1 à 6 et plus particulièrement de I à 4 atomes de car bone; (b) par hétéroaryle on entend les groupes hétérocycliques aromatiques mono-, bi et polycycliques contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre; de préférence, on entend les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazo- lyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazi- nyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc; (c) par hétérocyclyle, on entend les groupes hétérocycliques non aromati- ques saturés ou insaturés, mono-, bi et polycyliques contenant de 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre; on entend, plus parti- culièrement, les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 atomes, tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc; (d) par halo, on entend les atomes de chlore, de brome, de fluor et d'iode +* et, plus particulièrement, de chlore, de fluor ou de brome. Par le terme "groupe protecteur carboxyle aisément séparable clas- sique", on entend un groupe ester connu pour pouvoir bloquer un groupe carboxyle au cours des étapes de réaction chimiques décrites ci-dessous et qui peut être séparé, le cas échéant, par des méthodes qui ne condui- sent pas à une destruction appréciable de la partie récente de la molé- cule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement par des agents réducteurs chimiques dans des conditions douces, irradiation à l'aide de lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Les exemples de tels groupes protecteurs consistant en des esters incluent benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichlo- roéthyle, silyle tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et C 1-C 6 alkyle tel que méthyle, éthyle ou t-butyle Entrent dans le cadre de tels groupes protecteurs, ceux qui sont hydrolysés dans des conditions physiologiques tels que les groupes pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle et mé- thoxyméthyle Un groupe protecteur carboxyle particulièrement avantageux est le p-nitrobenzyle qu'il est aisé de séparer par hydrogénolyse cataly- tique. Par l'expression sels acceptables du point de vue pharmaceutique telle qu'utilisée dans la présente description, on entend les sels d'ad- dition d'acides non toxiques tels que les sels d'acides minéraux, comme l'acide chlorhydrique, bromidrique, iodidrique, phosphorique, sulfurique, etc ainsi que les sels avec des acides organiques tels que les acides maléique, acétique, citrique, succinique, benzoique, tartrique, fumarique, mandélique, ascorbique, lactique, gluconique et malique. Des composés de formule I sous la forme de sels d'addition d'acides peuvent être mis sous la forme R 8 H R 15 R 1 R R OOR 2 avec: R 2 = un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur; X 8 un anion d'acide. Le contre-anion X peut être choisi de façon à fournir des sels accepta- bles du point de vue pharmaceutique convenant à une administration théra- peutique mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, X O peut également être un anion toxique Dans un tel cas, l'ion peut être ultérieurement éliminé ou substitué par un anion acceptable du point de vue pharmaceutique convenant à un usage thérapeutique Lorsque des groupes acides ou basiques sont présents dans les groupes RI ou RB ou sur le ra- dical Ce N - la présente invention peut également inclure des sels d'acides ou de bases convenables de ces groupes fonctionnels, à savoir des sels d'addition d'a- cides dans lesquels un groupe basique et des sels métalliques, c'est-àdire de sodium, potassium, calcium et aluminium, le sels d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple trialkylemines, procaine, diben- zylamine, 1-éphénamine, N-benzyl-B-phénéthylamine, N,N'-dibenzyléthylène- diamine, etc) dans le cas d'un groupe acide. Des composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe ester hydrolysable du point de vue phy- siologique ainsi que les sels acceptables du point de vue pharmaceutique *" qui en dérivent sont utiles en tant qu'agents anti-bactériens Selon un aspect préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle R 8 est de l'hydrogène, et RI est de l'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 2- CH 3 CH 3 OH OH CH-, C ou CH 3 CH- CH 3 CH 3 Parmi cette sous-classe, les composés que l'on emploie de préférence sont ceux dans lesquels RI est OH CH 3 CH- et plus particulièrement les composés ayant la configuration absolue + 5 R, 65, 8 R. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle RI et R 8 forment ensemble un radical alkylidène de formule HOCH 2 CH 3/ Le radical alkylène (c'est-à-dire le substituent A) dans les com- posés de formule I peut avoir une chaîne linéaire ou ramifiée et peut contenir de 1 à 6 atomes de carbone Selon un mode de réalisation parti- culier, l'invention a pour objet des composés dans lesquels A est -(CH 2) n- N étant égal à I 1 ou 2 et suivant un aspect tout-a-fait particulier, celle- ci a pour objet des composés dans lesquels A est égal à -CH 2-. La partie alkylène "A" est attachée par un atome de carbone du noyau a un hétérocycle aromatique quaternisé l-substitué de formule géné- rale R dans laquelle le substituant R 5 est de préférence un radical, éventuelle- ment substitué, appartenant au groupe des radicaux C 1-C 6 alkyle, C 2Clo alkényle, C 2-Co 10 alkynyle, C 3-C 6 cycloalkyle, C 3-C 6 cycloalkylC 1-C 6 alkyle, phényle, phényl-C 1-C 6 alkyle, phényle-C 2-C 6 alkényle, phényl-C 2-C 6 alky- nyle, hétéroaryle, hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclyle ou hétérocyclylalkyle dans le- quel la partie alkyle comporte de 1 à 6 atomes de carbone Le substituant hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un hétéroaralkyle) Rs peut être un groupe hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre; on emploiera de préférence les noyaux hétérocycliques à 5 ou 6 membres tels que les radicaux thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, iso- thiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le substituant hétérocyclyle R 5 (ou la partie hétérocyclyle d'un hétérocy- clylalkyle) peut être un groupe hétérocyclique non aromatique, saturé ou insaturé, mono-, bi ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes d'oxygene, d'azote ou de soufre De préférence, on emploiera les noyaux hétérocycli- ques 5 ou 6 membres tels que morpholinyle, piperazinyle, pipéridyle, pycazolinyb, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle etpyrrolidinyle. Le substituant R 5 peut être éventuellement substitué par i à 3 substituants choisis,indépendamment les uns des autres, parmi les groupes comprenant: (a) les radicaux C,-C 6 alkyles, éventuellement substitues par, de préféren- ce 1 à 3 groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; (b) fluoro, chloro ou bromo; (c) -OR 3; (d) -OC 02 R 3; (e) -OCOR 3; (f) QCONR 3 R 4; (g) O -OS-Rg; O: (h) -oxo; (i) -NR 3 R 4; (j) R 3 CONR 4-; (k) -NR 3 CO 2 R 4; ( 1) -NR 3 CONR 3 R 4; (m) o I -NR 35-R 9; O (n) -SR 3; (o) -SOR 9; (p) o i I -S-R 9; il O (q) -503 R 3; (r) -C 02 R 3; (s) -CONR 3 R 4; (t) -CN; ou (u) un radical phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant les atomes de fluor, chlore ou brome, et les groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 3, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lequel, par rapport aux substituants R 5 pré- cités, les groupes R 3 et R 4 sont indépendamment les uns des autres 4 + choisis parmi les groupes suivants: l'atome d'hydrogène, les radicaux alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de car- bone dans la partie alkyle; phényle, aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lequel la partie aryle est un radical phényle et la partie ali- phatique comporte de i à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaral- kyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels les groupes hétéroaryle et hétérocyclyle ou une partie de ces groupes est telle que définie ci-dessus pour le radical R 5 et les parties alkyles asso- ciées à ces parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de car- bone ou encore R 3 et R 4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre-eux est attache, un noyau hétérocyclique conte- nant de l'azote à 5 ou 6 membres (tels que définis ci-dessus pour R 5); R 9 est tel que défini ci-dessus pour R 3 si ce n'est qu'il ne peut pas être un atome d'hydrogène Un radical R 5 plus particulièrement préféré est le radical C 1-C 6 alkyle, particulièrement méthyle. De plus, le substituant R 5, en même temps qu'un autre atome du noyau CN_ peut former un noyau hétérocyclique ou hétéroaromatique, lequel noyau peut contenir des hétéro atomes supplémentaires, de préférence 1 ou 2 hétéro atomes choisis parmi oxygène, azote et/ou soufre Par exemple, 1 Ne- R 5 peut être, N ou o Le groupe * N- représente, de préférence, un hétérocycle aromatique, mono-, bi ou poly- cyclique, substitué ou non substitué, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et de O à 5 hétéro atomes du noyau supplémentaire choisis parmi oxygène, azote ou soufre, ledit noyau hétérocyclique étant lié à A par l'intermédiaire d'un atome de carbone du noyau et comportant un ato- me d'azote dans le noyau quaternisé par le groupe Rs. Le noyau hétéroaromatique e peut être éventuellement substitué sur des atomes du carbone disponibles du noyau par de préférence, i à 5 et plus particulièrement 1 à 3, substi- tuants indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo (que l'on entend dans la présente invention couvrir chloro, bromo, fluoro ou iodo; et de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substi- * tuants précités en relation avec C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkyl- thio; amino; C,-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4)alkylamino; halo; Cl-C 4 alkanoyl- amino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; sulfo; -C( 0)-0-C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy; C, -C, alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(C 1-C,) alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellementsubstituée par 1 à 3 des substi- tuants précités en relation avec le groupe phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; ainsi que des hétéro- aryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comprend de I à 6 atomes de carbone, lesdits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuel- lement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substi- tuants choisis indépendamment les uns des autres panrmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, CI-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkyla- mino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et comprenant sur la partie alkyle 1 à 3 substituants choisis parmi ceux appartenant au groupe com- prenant les hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, ClC 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, en outre, ledit noyau hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué sur des atomes d'azote disponibles du no- yau par 1 à 3 substituants, indépendamment choisis dans le groupe compre- nant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-Ce cycloalkyle: C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4) alkyle éventuellement substitué par-1 à 3 des substituants mentionnés cidessus en liaison avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle susbtitué par 1 à 3 des substi- tuants indépendamment choisis dans le groupe amino, halo, hydroxy, tri- fluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1C 4)- alkylamino, carboxy et sulfo; phényle(C 1-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical phényle et la partie al- kyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants pré- cités en liaison avec le radical C,-C 4 alkyle; hétéroaryle et hétéroaral- kyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant i à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, les- dits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substi- tués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants indé- pendamment choisis parmi les groupes comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo et sur la partie alkyle par 1 à 3 des substi- tuants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo Les substituants de l'azote et du carbone du noyau utilisés de préférence, sont les radi- caux alkyles comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, et plus particulièrement le méthyle. Parmi les modes de réalisation décrits ci-dessus, les composés uti- lisés de préférence sont ceux dans lequel A est -(CH 2)n avec N égal 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A est:-CH 2 et o: (a) R 1 et RB forment ensemble le groupe HOCH 2 0 C= CH 3 ou (b) R 8 est de l'hydrogène et RI représente de l'hydrogène ou un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH-,3 C ou CH 3 CH- CH 3 '/ CH 3 "' Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels R 8 est de l'hydrogène et RI est OH CH 3 CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un aspect préféré de l'invention, le groupe représente un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres aromatiques comportant de O à 3 hétéro atomes supplémentaires consistant en oxygène, soufre ou azote De tels hétérocycles aromatiques peuvent, si cela est possible, être fusionnés à un autre noyau qui peut être un noyau carbocyclique, saturé ou insaturé, de préférence un noyau carbocyclique comprenant 4 à 7 atomes de carbone, un noyau carbocyclique aromatiquede préférence un noyau phényle, un noyau hétérocyclique comprenant 4 à 7 mem- bres (saturés ou insaturés) comportant 1 à 3 hétéro atomes consistant en oxygène, soufre, azote ou NR 11 dans lequel RI' est de l'hydrogène, un radi- cal alkyle comprenant 1 ' à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un à deux substituants choisis indépendamment l'un de 1 'autre parmi OR 3, -NR 3 R 4, -CO 2 R 3, oxo, phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3 et w 5 -CONR 3 R 4, ou un radical phényle éventuellement substitué par l à 3 substi- tuants choisis parmi les radicaux C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, fluoro, chloro, bromo, -SO 3 R 3, -CO 2 R 3 et -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3 et R 4 pour de tels substituants RI sont tels que définis ci-dessus en liaison avec le substituant RI, ou un noyau hétéroaromatique à 5 ou 6 membres contenant 1 à 3 hétéro atomes consistant en oxygène, soufre, azote ou NR 11 dans lesquels Rll est tel que défini ci-dessus. Les noyaux aromatiques quaternisés à 5 ou 6 membres ou, le cas échéant, les noyaux hétéroaromatiques, hétérocycliques ou carbocycliques qui leur sont fusionnés ou ces deux noyaux peuvent être éventuellement substitués sur des atomes du noyau disponible par, de préférence, jusqu'à au total substituants pour la totalité du système de noyaux, par les substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le groupe N Dans le mode de réalisation précité, les composés utilisés-de pré- férence sont ceux dans lesquels A est un groupe -(CH 2)n avec N égal 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH 2 et o: (a) Ri et Rs, forment ensemble HOCH 2 C= CH 3 ' ou (b) Re est un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène, un groupe CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH -CH-, C ou CH 3 CH- CH CH 3/ CHC Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels Re est un atome d'hydrogène et RI est un groupe OH CH 3 CH- et notamment les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle - ff NR 5 -T N représente un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) 5 R 7 1 10 dans laquelle R 6, R 7 et Rio sont indépendamment choisis parmi les ato- mes d'hydrogène, et les radicaux C,-C 4 alkyle, C 1-C, alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl) amino, C 1-C 4 alkoxy, amino, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cyclo- alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préfé- rence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyl- oxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydro- xyle,-trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C) alkyle dans là laquelle la partie phényle peut être éventuellement susbtituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en rela- tion avec le phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choi- sis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à une partie hétéroaralkyle com- porte 1 à 6 atomes de carbone; ou encore dans laquelle deux des groupes R 6, R 7 ou Rio pris ensemble, peuvent former un noyau carbocy- clique saturé fusionné, un noyau carbocyclique aromatique fusionné, un noyau hétérocyclique non aromatique fusionné ou un noyau hétéro- aromatique fusionné, ces noyaux fusionnés étant éventuellement substi- tués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus pour R 6, R 7 et R 1 o; ( b) _ 5 R 5 el ei el R 5 -I N éventuellement substituéssur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les radicaux C 1-C 4 alkyle; CI-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy; Cl- C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, Cl-C 4 alkoxy, amino, car- * boxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyl; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alka- noylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C,)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par un des 3 substituants mention- nés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hété- rocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 ato- mes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éven- tuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hété- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par par un ou deux des substituants définis ci-dessus; (c) Rs R R 5 R 5 e e R 5 el N - N RN ou éventuel lement substitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe com- prenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, Cl-C 4 al- koxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino, C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkiyl)amino; haio (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical CI-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte I à 6 atomes de carbone ou éventuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusi'onné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants précités. (d) N e IR 5 N e t ff NN N ou N alkoxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en relation avec les groupes phényles et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaral- kyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygéne, d'azote ou de soufre et la partie alkyle qui est associée auxdites parties hétéroaralkyles comporte 1 à 6 atomes de carbone; 1 ' (e) N-R 5 ou phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle C -C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo; phényle (C 1-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 des 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro-ato- mes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée au radical hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo et la partie alkyle est substituée par 1 à 3 des substituants appartenant aux groupes comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)aiiiino, Cl-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; CG-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkyl- amino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; Ct-C 4 alka- noyloxy; carboxy; -C( 0)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino: phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C, alkyle ou C,-C 4 alkoxy; phényle (C,-C 4)alkyle dans lequel la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuellement substituée par I à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical CI- C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et/ou la partie alkyle associée à ladite partie hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éventuellement substi- tuée de façon à former un noyau hétéroaromatique, hétérocyclique ou carbocyclique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des sub- stituants définis ci-dessus; (f) R R 5 X N R X N e e 5 e X N-R ou N N-5 dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant un radical C 1-C, alkyle; Cl-C 4 alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle e 1-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuelle- ment substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en re- lation avec le radical Cú-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe com- prenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote et o la par- tie alkyle associée au radical hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone 5 ces groupes hétéroarayles et hétéroaralkyles étant substi- tués dans la partie du-noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1 -C alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle peut comporter de 1 à 3 substituants choisis parmi hydro- xy, amino, Cl-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C,-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substi- tué sur un atome de carbone par un substituant choisi dans le groupe comprenant Cl-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence, i à 3 hydroxy, amino, Cl-C 4 alkylamino, di(C,-C* allkyl)amino, C 1-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C -C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C,-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bro- mo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-O Cl-C 4. alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C,-C 4 alkyie ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phé- nyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et o la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à * 6 atomes de carbone; et (g) N g ' - N-R 5RS-N N N ?l AN 2 I-%% 21 e 1 2,, N- R R N-N-R R - N-R N N-R Il f ou S QI N: -N dans lesquelles R est un radical C 1-C 4 alkyle; C,-C 4 alkyle substi- tué par 1 à 3 hydroxy, amino C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 cyclo- alkyl(C 1-C,)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, tri- fluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(C 1-C 4)alkyle dans lequel la par- tie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et o la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substitués mentionnés ci-dessus en relation avec le radical Cl-C 4- alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hé- téro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre et/ou d'azote et o la partie alkyle associée au ra- dical hétéroaralkyle comportant i à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hêtéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle est éven- tuellement substituée par i à 3 des substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C,-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo - Les groupes R et R 5 peuvent également former ensemble un noyau hêté- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné. Dans l'aspect préféré précité de la présente invention, les composés impliqués de préférence sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal 1 ou 2 et plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH 2 et o: (a) R 1 et R 8 forment ensemble le groupe HOCH 2 C= CH 3-/ ou (b) R 8 est l'hydrogène et RI représente l'hydrogène, ou un des groupes CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH-, C, ou CH 3 CH- CH'3 CH 3 Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels Re est l'hydrogène et RI est OH CH 3 CH- et notamment, les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Un autre aspect particulièrement préféré de la présente invention consiste en les composés de formule I dans laquelle N 5 représente un radical de formule R 5 R R 6 R 1 dans laquelle: R 6, R? et Rl sont, indépendamment les uns des autres, choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux C,-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, carboxyle et carbamoyle; et R 5 est tel que défini ci-dessus et consiste, de préférence, en un radical C 1-C 6 alkyle, et plus particulièrement en -CH 3 Entrent encore sous un aspect particulièrement intéressant de la présente invention, les composés préférés dans lesquels A est -(CH 2)n- avec N égal 1 ou 2, et plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH 2 et o: (a) R' et R 8 forment ensemble un groupe HOCH 2 CH 3 ou (b) R 8 est l'hydrogène, et RI est de l'hydrogène ou un des radicaux CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH NCH O -'CH-, C, ou CH 3 CH- CH 3/ CH 3 Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels Ra est l'hydrogène et R' est OH CH 3 CH- et notamment, les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci a pour objet les composés de formule I dans laquelle Dé 5 N-R représente un radical de formule ( 5 6 (a) 'R N avec: Rs est un radical C 1-C 4 alkyle, et plus particulièrement méthyle; et R 6 est de l'hydrogène ou un radical Cl-CL 4 alkyle; (b) R 5 1 R 6 dans laquelle: Rs est C 1-C 4 alkyle, et plus particulièremènt méthyle; et R 6 et R? sont l'hydrogène ou un radical C,-C 4 alkyle;. (c) R-N CN R 5 dans laquelle: Rs est C 1-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; et R est un radical Cl-C 4 alkyle ou phényl(Ci-C 4)alkyle; (d) k R 6 dans laquelle: R 5 est un radical Cl-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; et R 6 est un radical C 1-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; (e) R R dans laquelle: Rs est un radical Cl-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; et R est un radical Cl-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; ou s -R dans laquelle: R 5 est C 1-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle. Selon encore un autre aspect de l'invention, celle-ci a pour objet les composés préférés suivants dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal 1 ou 2, plus particulièrement ceux dans lesquels A est -CH 2 et (a) R 1 et R 8 forment ensemble le groupe HOCH 2 C Z C= CH 3 '/ ou (b) R 8 est de l'hydrogène; et R 1 représente de l'hydrogène ou un des radicaux CH 3 CH 3 OH \ CH-, \C-, ou CH 3 ' CH 3 Sont tout particulièrement préférés les composés dans l'hydrogène et R 1 est OH CH 3 CH 2-,. OH CH 3 CH- lesquels R 8 est CH 3 CH- et notamment, les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. La présente invention a encore pour objet des composés de formule I dans laquelle représente un radical appartenantauxgroupes suivants: (a) / i\\ o E a-CH 3 (b) CH 3 s CH 3 (f) i -H 2 CH 2 CH 3 CH 3 l e N CH 3 CH 3 ED CH -1 3 -i;/ CH 3 CH 3 4 '2 N \e I CH 3 ( 1) CH 3 CH 3 (n) N? CH 3 CH \ 3 E (c) (d) (e) (g) (f) N e 1 CH 3 (j) (h) (j) (k) CH 3 (mn) ou Selon cette forme particulière de l'invention, les composés utilisés de préférence sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal 1 ou 2, plus particulièrement ceux dans lesquels A est -(CH 2) et o (a) RI et R 8 forment ensemble le groupe HOCH 2 C= CH 3 '/ ou (b) R 8 *R 1 est l'hydrogène; et représente de l'hydrogène ou les CH 3 CH 3 OH CH-, \ C- CHUX CH 3 / Sont tout particulièrement préférés, les l'hydrogène et RI est radicaux du groupe CH 3 CH 2-, OH ou CH 3 CH- composés dans lesquels R 8 est OH CH 3 CH- et notamment, les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Les composés selon la présente invention tout particulièrement pré- férés sont ceux présentant la formule OH (R)-S S-A _R 5 (R) '' I dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également pré- sent un contre-ion et dans laquelle -S-A __R 5 est l'un des radicaux suivants: d 4- M ///_\ O (a) -SC 2 \ N-CH 3 (c) -SCH N CH 3 (b) -SéH CH \ CH 3 2 2- (d) (f) -SCH \ 2 cii CH CH 3 2 2 2 (e) -s CH CH - 2 CH 3 \ E) N (g) y -SCH CH 3 CH 3 ED 1 N (i) - SCH 2 1 ' ' CH 3 (h) CH ED CH 3 1 l M -SCH 2 S _CH 3- (j) ( 1) Y \ ED -SCH CH 3 S (k) -SCH G H 253356 e CH 2 N* (m) SCH 2 N N D CH 3 CH 3 (O) "Il -SCH 2 \ N "/e (n) SCH (p) -SCH 2 N CH 3 CH 3 étant entendu que le spectre RMN 'H(D 20) présente les pics caractéristi- ques à 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,12 ( 2 H-, q, I= 1,4, -8,9 Hz); 3, 39 ( 1 H, q, I= 2,7, 6,0 Hz); 4,07-4,68 ( 10 H, ni); 8,19 ( 1 H, s); (q) SCH CH 3 dont le spectre RMN IH(D 20) présente les pics caractéristiques à 6: 1,23 ( 3 H, d, 1 = 6,4 Hz); 3,15 ( 2 H, q, I= 3,7, 9,0 Hz); 3,37 ( 1 H, q, 1 = 2,6, 6,0 Hz); 3,95-4,65 ( 10 H, mi);_ 8,62 ( 1 H, s); (r)_SCH I 2-C 3 I-,, H g (s) (u) CH (t) CH ie 3 N -SCH N 2 N-H COO e N, N / CH 3 N -SCH 2 N N CH 3 ou CH 3 Selon un aspect tout à fait préféré de la présente invention, celle-ci a pour objet des composés de formule I dans laquelle: N-R 5 représente CH 3 Im- Selon ce mode de réalisation précité, les composés préférés sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal à 1 ou 2, plus particulié- remnient ceux dans lesquels A est -CH 2 et o (a) R 1 et RB forment ensemble le radical HOCH 2 c: CH 3 CH, ou (b) R 8 est de l'hydrogène; et RI représente l'hydrogène ou un des radicaux CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH \ CH-, C, ou C CH, CH OH H 3 CH- (v) CH 3 I-11 CH 3 / Sont tout particulièrement préférés, les composés dans lesquels Re est de l'hydrogène et RI est OH. CH 3 CH- notamment, les composés ayant la configuration absolue 5 R, 65, 8 R. Les dérivés carbapenem de formule générale I sont préparés à partir des matières de départ présentant la formule H R 15 RO ON COR 2 OOR 2 0 III dans laquelle: RI, RE et Rs 5 sont tels que définis ci-dessus et o R 2 ' représente un groupe protecteur carboxyle, aisément séparable classique. Les composés de formule III ont été décrits, par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (composé 7) et dans la demande de brevet européen 54917, et peuvent être préparés par les méthodes générales qui y sont décri- * tes dans ces demandes de brevet. Le procédé de préparation des composés I à partir des matières de départ III peut être résumé par le schéma réactionnel suivant 8 R 5 R R COOR RS H R 5 1 L HS-A N gb L= groupe séparable classique IV R 8 HI R 15 o i RS-X'1 éventuel déblocage I 0 R 2 I Une variation du procédé le schéma réactionnel suivant: n 15 R - décrit ci-dessus est représentée sur HS-AN J _ _ _ _ _ _ _ IV 8 R 15- R H R 1 -A-(A O N 00 O R 21 1 déblocage I Ri I Ia 8 R 15 R 1 NA o CO Oe Ia Pour mettre en oeuvre le procédé précité, la matière de départ III est amenée à réagir dans un solvant organique inerte tel qu'un chlorure de méthylène, l'acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité approximativement équimolaire d'un agent R -L tel que l'anhydride de l'acide p-toluènesulfonique, l'anhydride de l'acide p-nitrobenzènesulfo- *w nique, l'anhydride de l'acide 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonique, l'anhy- dride de l'acide méthanesulfonique, l'anhydride de l'acide trifluoromé- thanesulfonique, le chlorophosphate de diphényle, le chlorure de toluène- sulfonyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle ou similaire, dans la- quelle L est le groupe séparable correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy, et autres groupes sé- parables qui sont bien connus de l'homme de l'art et utilisés dans ce type de procédé. La réaction pour placer le groupe séparable en position-2 de l'intermé- diaire III est, de préférence,mise en oeuvre en présence d'une base telle que isopropyléthylamine, triéthylamine, 4-diméthylaminopyridine ou simi- laire, à une température comprise entre -20 et + 40 C, plus particulié- rement de l'ordre d'environ O C Le groupe séparable L de l'intermédiaire IV peut également être un halogène dont, auquel cas, un tel groupe est formé par réaction du composé intermédiaire III avec un agent d'halogéna- tion tel que 03 P Cl, 03 P Br 2, (o 00)3 P Br 2, oxalylchlorure ou similaire dans un solvant tel que CH 2 C 12, CH 3 CN, THF, ou similaire en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, triéthylamine, 4diméthylaminopyridine, ou similaire Le composé intermédiaire IV peut être isolé, le cas échéant, mais il est, de préférence, utilisé tel quel pour l'étape suivante sans isolation ou purification intermédiaire. Le composé intermédiaire IV est tout d'abord converti en le composé intermédiaire II par une réaction de-déplacement classique Ainsi, le composé intermédiaire IV peut être amené à réagir avec environ une quan- tité équimolaire d'un réactif consistant en un hétéroaralkyle mercaptan de formule HS-A N dans laquelle: A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée comprenant 1 à 6 atomes de carbone; et N représente un radical hétérocyclique aromatique bi-, ou poiycyclique contenant un azote quaternizable dans le noyau, ce noyau étant relié à A par un atome de carbone du noyau, dans un solvant organique inerte formé de dioxane, diméthylformamide, diméthylsulfoxyde ou acétonitrile et en présence d'une base telle que l'isopropyléthyl- amine, triéthylamine, carbonate acide de sodium, carbonate de potas- sium ou 4-diméthylaminopyridine La température du déplacement n'est pascritique mais une température avantageuse peut être comprise entre environ -40 à 25 C Plus particulièrement, la réaction est mise en oeuvre avec refroidissement, c'est-à-dire à environ O C à -10 C. La quaternisation de l'azote du noyau dans le groupe hétéroaralkyle du composé intermédiaire II est mise en oeuvre par réaction du composé in- termédiaire II dans un solvant organique inerte avec au moins un équiva- lent (jusqu'à environ un excès niolaire de 50 %) d'un agent d'alkylation de formule dans laquelle: R 5 est tel que défini ci-dessus; et X' est un groupe séparable classique tel que halo (chloro, bromo ou iodo, plus particulièrement iodo) ou un résidu d'un sulfonate tel mésylate, tosylate, ou triflate Les exemples de solvants organi- ques non réactifs convenables sont chloroforme, chlorure de méthy- lène, tétrahydrofuranne, dioxane, acetone, dimëthylsulfoxyde et diméthylformamide La température de la réaction de l'alkylation n'est pas critique et les températures comprises entre environ O et 40 C sont préférées Plus particulièrement, l'étape de réaction est mise en oeuvre à température ambiante. L'intermédiaire I' présente un contre-ion X' (c'est-à-dire dérivant de l'agent d'alkylation utilisé) auquel il est associé, qui, à ce stade ou à un stade supérieur, c'est-à-dire succédant à l'étape de déblocage, peut être substitué par un-contre-ion différent, par exemple une contre-ion qui est plus acceptable du point de vue pharmaceutique, par des procédés classiques Selon une variante, le contre-ion peut être ultérieurement éliminé au cours de l'étape de déblocage. L'étape de déblocage pour éliminer le groupe protecteur carboxyle R 2 ' du composé intermédiaire I' est effectuée par des procédés classiques * tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation Lorsqu'un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2napthylméthyle est utilisé et qu'il est succeptible d'être éliminé par hydrogénation cata- *" lytique, l'intermédiaire I', dans un solvant convenable tel que un mélange dioxane ou éthanol, tétrahydrofuranne, phosphate acide dipotassique en so- lution aqueuse isopropanole ou similaire peut être traité sous une pression d'hydrogène comprise entre 1 et 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que charbon palladié, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou similaire à une température comprise entre O et 50 C pendant environ 0,24 à 4 heures Lorsque R 2 ' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut être également utilisée pour réaliser le déblocage Des groupes protecteurs tels que 2,2,2trichloroéthyle peuvent être éliminés par une réduction douce au zinc Le groupe protecteur allyle peut être *^ éliminé par un catalyseur comprenant un mélange d'un composé à base de pal- ladium et la triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que tétra- hydrofuranne, diéthyleéther ou chlorure de méthylène De même, d'autres groupes protecteurscarboxyles classiques peuvent être éliminés par la méthode connue de l'homme de l'art Enfin, ainsi qu'il a été mentionné cidessus, les composés de formule I' dans lesquels R 2 ' est un ester hydrolysable par voie physiologique tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc, peut être administré directement au patient sans déblocage car de tels esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques. Il faut bien comprendre que lorsque R', R 8, R 5 ou RS en tant que substituants ou lorsque le noyau aromatique lié au substituant A contient un groupe fonctionnel susceptible d'interférer avec le développement prévu de la réaction, un tel groupe peut être protégé par un groupe de blocage classique puis être ultérieurement débloqué aux fins de régénérer les groupes fonctionnels recherchés Les groupes de blocage convenables et les procédures pour les introduire et les éliminer sont bien connus de l'homme de l'art Selon une variante du procédé précité, le groupe pro- tecteur carboxyle de l'intermédiaire II peut être éliminé préalablement à l'étape de quaternisation Ainsi, le groupe protecteur carboxyle a été éliminé ainsi qu'il a été décrit ci-dessus aux fins de donner l'acide carboxylique 'libre correspondant puis l'acide libre est alors quaternisé avec l'agent d'alkylation R 5-Xg aux fins de donner le produit quaternisé de formule I recherché Lorsque le composé intermédiaire dé-Lrotégé I Ia est quaternisé, le solvant peut être de l'eau ou un solvant organique non réactif ou leurs mélanges Des exemples de solvants convenables incluent l'eau, les solvants organiques tels que chloroforme, chlorure de méthylène, tétrahydrofuranne, dioxane, acetone, diméthylsulfoxyde et diméthylforma-_ mide et des mélanges de solvants eau-composés organiques tels que eau- acétone ou eau-diméthylformamide La température pour la quaternisation de l'intermédiaire I Ia n'est pas particulièrement critique quoique des températures de l'ordre d'environ -40 à environ la température ambiante puissent être utilisées sans inconvénient Plus avantageusement, la réac- tion est mise en oeuvre à environ O C Lorsque le composé intermédiaire dé-protégé I Ia est obtenu sous la forme du carboxylate, il est souhaitable d'ajouter un acide fort tel que l'acide toluène sulfonique afin de régénérer l'acide carboxylique libre préalablement à la quaternisation On a constaté que ceci facilitait grandement la quaternisation préférée de l'azote du noyau. Le procédé décrit en variante ci-dessus est tout particulièrement utile lorsque le groupe protecteur carboxyle est plus aisément élimina- ble du composé intermédiaire non quaternisé I Iqu'il nel'est du composé intermédiaire quaternisé I'. Par exemple, pour préparer le produit de formule CH 3 OH H (R) / \ N ' o COO à partir du composé intermédiaire de formule OH H N (R) N SCH 2 l'élimination du groupe protecteur allyle préalablement à la quaternisa- tion, conduit à,des rendements notablement améliorés en produit final. Alors que le procédé précité convient particulièrement pour la préparation des composés selon la présente invention, un nouveau procédé a été inventé par M Pierre Dextraze, ce procédé étant susceptible d'être utilisé pour préparer des composés de formule I Cette variante qui est décrite et revendiquée dans une demande de brevet de même date déposée aux Etats Unis est décrite ci-dessous et dans les exemples qui suivent. Dans la variante de procédé de préparation des composés de formule I, selon cette invention, un intermédiaire de formule i L R - N C R 21 COOR IV dans laquelle: RI, RB et R's sont tels que définis ci-dessus; R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique; et L est un groupe sécant classique tel que toluènesulfonyloxy, p-nitro- benzènesulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halo est amené à réagir avec un thiol de formule rué 5 HS-A N-R A:x dans laquelle: A et sont tels que définis ci-dessus; et X est un contre-anion, dans un solvant inerte et en présence d'une base aux fins de pro- duire un carbapenem de formule R 1 I' dans laquelle: - Rl, RB, R 2 ', A, R 15, et X@ sont tels que définis ci-dessus, et, le cas échéant, le groupe protecteur carboxyle R 2 ' est ( pour conduire au composé débloqué correspondant de formule un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Suivant cette variante de procédé, l'intermédiaire de formule R 8 E 15 3 R R 1 IV VII enlévé I ou G 5 -(NR /1 I (D 5 est utilisé, lequel ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, a été décrit par exemple dans les demandesde brevet européen 38869 et 54917 et qui peut être préparé selon la méthode générale décrite dans ces demandes de brevet européen L représente un groupe séparable classique (défini en tant que "X" dans cette demande de brevet européen 38869) tel que chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitro- benzènesulfonyloxy, miéthanesulfonyloxy, trifluorométhylsulfonyloxy, diphé- noxyphosphinyloxy ou di(trichloroéthoxy)phosphinyloxy Le groupe sécable préféré consiste en diphénoxyphosphinyloxy. Des intermédiaires de formule IV sont en général formés in situ par réac- tion d'un intermédiaire de formule 8 R p 15 R H R 1 - O, COOR 2 III dans laquelle: RI, Re,R'5 et R 2 ' sont tels que définis ci-dessus avec un agent d'acy- * lation R 0-L convenable. Le composé intermédiaire IV préféré dans lequel L est le groupe diphénoxy- phosphinyloxy peut être préparé par réaction d'un céto ester III dans un solvant organique inerte tel que chlorure de méthylène, acétonitrile ou diméthylformamide avec environ une quantité équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que diisopropyléthylamine, trié- thylamine, 4-diméthylaminopyridine ou similaire à une température comprise entre -20 C et + 40 C, et plus particulièrement de l'ordre de O C. Le composé intermédiaire IV peut être isolé, le cas échéant, mais est de préférence utilisé en tant que matière de départ du procédé en variante dans nécessiter d'isolation ou de purification. Le composé intermédiaire carbapenem IV est amené ensuite à réa- gir avec une amine thiol quaternaire de formule HS-A N -R X 8 VII dans laquelle: A N -R 5 est tel que défini ci-dessus et X O est un contre-anion. La réaction est effectuée dans un solvant inerte formé par exemple d'acéto- nitrile, acétonitrile-diméthylformamide, tétrahydrofuranne, tétrahydrofu- ranne-H 20, acétonitrile-H 20 ou acétone en présence d'une base La nature de base n'est pas critique Les bases particulièrement convenables consis- tent en hydroxyde de sodium, diisopropyléthylamine, 1,8-diazabicyclo{ 5,4, 0} undéc-7-ène, 1,5-diazabicyclo{ 4,3,0}non-5-ene et tri(CI-C 4) alkylamines telles que triéthylamine, tributylamine ou tripropylamine La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être mise en oeuvre sur un large domaine de température, par exemple de -15 C jusqu'à la température ambian- te, mais de préférence elle s'effectue à une température comprise entre environ -150 C et-+ 15 C, et plus particulièrement de l'ordre d'environ O C. Le carbapenem produit par la réaction de l'amine thiol quaternaire VII avec -le composé intermédiaire IV comporte un contre-anion qui lui est associé (par exemple (C 6 H 50)2 P 029, Cli ou l'anion associé au thiol quater- naire) qui peut à ce stade être substitué par un contre-anion différent, par exemple un contre-anion qui est plus acceptable du point de vue phar- maceutique, par des méthodes classiques Selon une-variante, le contre- anion peut être éliminé durant l'étape de déblocage ultérieure Lorsque le carbapenem quaternisé et le contre-anion forment un produit insoluble, le produit peut se séparer par cristallisation au fur et à mesure o il se forme et être recueilli pur par une simple filtration. Apres formation du carbapenem recherché, le groupe protecteur car- boxyle R 2 ' du composé I' peut être éventuellement éliminé par des procédés classiques tels que solvolyse, réduction chimique ou hydrogénation Lorsque l'on utilise un groupe protecteur tel que p-nitrobenzyle, benzyle, benzhy- dryle ou 2-naphthylméthyle susceptible d'être éliminé par hydrogénation ca- talytique, le composé intermédiaire I', dans un solvant convenable tel que dioxane-eau-éthanol, tampon tétrahydrofuranne-diéthyléther, tétrahy- drofuranne-solution aqueuse de phosphate d'acide de dipotassium isopropa- nol ou similaire peut être traité sous pression d'hydrogène de l'ordre de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que charbon palladié, hydroxyde de palladium, oxyde de platine ou similaire à une température comprise entre O C et 50 C durant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque le groupe R 2 ' est un groupe tel que o-nitrobenzyle, la photolyse peut également être utilisée pour permettre ce déblocage Les groupes protecteurs tels que 2,2,2-trichioroéthyle peuvent être séparés par ré- duction douce à l'aide de zinc Le groupe protecteur allyle peut être éliminé par emploi d'un catalyseur formé d'un mélange d'un composé à base de palladium et de triphényle phosphine dans un solvant aprotique conve- nable tel que tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène ou éther diéthylique. De même d'autres groupes protecteurs carboxyles classiques qui peuvent être séparés pardes méthodes connues de l'homme de l'art sont susceptibles d'être employés Enfin, ainsi qu'il a été mentionné ci-dessus, les composés de formule I' dans laquelle R 2 ' est un ester hydrolysable par voie physio- logique tel qu'acétoxyméthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc, peuvent être administrés directement au patient sans nécessité de déblocage, car de tels esters sont hydrolysés in vivo dans des conditions physiologiques. Le composé intermédiaire thiol de formule VII peut être prépare, par exemple, à partir du thio acétate correspondant de formule R * CH 3 CS-A dans laquelle: A est tel que défini ci-dessus; et -Q> représente un radical hétérocyclique aromatique mono, bi ou poly- cyclique contenant un azote quaternisable dans le noyau, ce noyau étant relié à A par l'intermédiaire d'un atome de carbone appar- tenant au noyau. * Le thio acetate est quaternisé par réaction dans un solvant organique *À ' tel que diéthyléther, dichlorométhane, chlorure de méthylène, dioxane, benzène, xylène, toluène ou leurs mélanges, par un agent d'alkylation convenable de formule R 5 X' dans laquelle: R 5 est tel que défini ci-dessus; et X' est un groupe sécable classique tel que halo (chloro, bromo ou iodo, plus particulièrement iodo) ou un sulfonate tel que mésylate, tosy- late ou triflate. La température de la réaction d'alkylation n'est pas critique et des tem- pératures comprises entre 00 C et 40 C sont employées de préférence. Préalablement à la réaction avec l'intermédiaire carbapenem IV, le thiolacétate quaternisé est soumise à une hydrolyse acide ou basique pour générer un composé intermédiaire thiol quaternaire VII Cette hydro- lyse est de préférence effectuée immédiatement préalablement au couplage avec le composé IV de façon à réduire la décomposition du thiol quaternaire instable VII. Par sélection convenable des solvants, la réaction à partir de l'in- termédiaire III jusqu'au produit final I peut être effectuée sans nécessi- té d'isolation des divers intermédiaires, c'est-à-dire dans un sel réacteur. E N tant qu'exemple d'un tel procédé, l'exemple 2 ci-dessous en constitue une illustration. Comme dans le cas d'autres antibiotiques à base de -lactam, les composés de formule générale I peuvent être convertis par des procédés connus en sels acceptables du point de vue pharmaceutique qui, aux fins de la présente invention, sont pratiquement équivalents aux composés non sali- fiés Ainsi, par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I dans laquelle R 2 est une charge anionique dans un solvant inerte convenable puis ajouter un équivalent d'un acide acceptable du point de vue pharma- ceutique Le sel d'addition d'acide recherché peut être récupéré par des procédés classiques, par exemple précipitation dans un solvant, lyophili- sation, etc O d'autres groupes fonctionnels acides ou basiques sont pré- sents dans le composé de formule I, des sels d'addition d'une base pharma- ceutiquement acceptable ou d'acides pharmaceutiquement acceptables, peu- vent être préparés de façon similaire par des méthodes connues Il est évident que certains composés entrant dans le cadre de la formule I peu- vent être obtenus sous la forme d'isomères optiques aussi bién que sous forme de mélanges épimères Il est bien précisé que la présente invention couvre aussi bien les isomères optiques que les mélanges épimères Par exemple, lorsque le substituant en position-6 est un groupe hydroxyéthyle un tel substituant peut être soit sous la configuration R, soit sous la configuration S, et les isomères résultant aussi bien que les mélanges d'épimères qu'ils forment sont couverts par la présente invention. Un composé de formule I dans laquelle R 2 est l'hydrogène ou une charge anionique ou un sel pharmaceutiquement acceptable qui en dérive, peut également être converti par des procédés classiques en un composé correspondant dans lequel RI est un ester hydrolysable par voie physiologique ou un composé de formule I dans lequel R 2 est un groupe protecteur carboxyle classique peut être converti en le composé correspondant dans lequel R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un ester hy- drolysable par voie physiologique ou de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique. Les nouveaux carbapenems de formule générale I dans laquelle R 2 est l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle hydrolysable par voie physiologique ou encore leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique sont des antibiotiques actifs puissants vis à vis de nombreuses bactéries gram-positives et gram-négatives et ils peuvent être utilisés par exemple en tant qu'additifs alimentaires pour animaux aux fins d'accélérer leur croissance, en tant qu'agents de conser- vation dans les aliments, en tant que bactéricides dans les applications industrielles par exemple pour des peintures aqueuses ainsi que dans les effluents de papeterie pour inhiber la croissance de bactéries nuisibles et encore en tant que désinfectant pour détruire ou inhiber la croissance de bactéries nocives dans l'appareillage dentaire ou médical Ces composés sont spécialement utiles cependant pour le traitement de maladies infec- tieuses chez les humains et autres animaux, provoquées par les bactéries gram-positives ou gram-négatives. Les composés actifs du point de vue pharmaceutique selon la pré- sente invention peuvent être utilisés seuls ou mis sous forme de composi- tiors pharmaceutiques comprenant en plus de l'ingrédient carbapenem actif, un support ou diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceuti- que Les composés selon la présente invention peuvent être administrés par un grand nombre de méthodes, celles présentant le plus grand intérêt sont les voies orales, topiques ou parentérales (à savoir, l'injection intraveineuse ou intramusculaire) Les compositions pharmaceutiques peu- * vent être sous forme solide telle que capsules, comprimés, poudres etc. ou sous forme liquide telle que sous forme de solutions, suspensions ou émulsions. Des compositions destinées à être administrées par injection, ce qui constitue la méthode préférée d'administration, peuvent être préparées sous forme-dedose unitaire dans des ampoules ou dans des conteneurs multi- doses et peuvent contenir, en outre, des agents complémentaires tels qu'agents de suspension, de stabilisation et de dispersion Les compositions peuvent être sous forme prêtes à l'emploi, ou sous forme pulvérulente, des- tinées à être reconstituées au moment de leur administration par adjonction d'un véhicule convenable tel que de l'eau stérile. Le dosage à administrer dépend, dans une large mesure, du composé particulier utilisé, de la composition prticulière préparée, de la méthode d'administration, de la nature et de l'état du patient et du site et de l'organisme particulier à traiter Le choix de la méthode d'administration et de la dose à utiliser sont laissés à discrétion du thérapeute. En général, cependant, les composés peuvent être administrés par voie pa- renterale ou orale à des mammifères en une quantité de 5 à 200 mg/kg/j. L'administration est, en général, mise en oeuvre sous forme de dose divisée par exemple à raison de trois à quatre administrations quotidiennes. Pour illustrer le spectre d'activité anti-bactérienne large et puis- sant des carbapenems selon la présente invention, aussi bien in vitro que in vivo, ainsi que la faible toxicité des composés, sont données cidessous des données biologiques relatives au composé carbapenem préféré selon la présente invention. Activité in vitro Des échantillons de carbapenem préparés selon les Exemples 1 et 2, après mise en solution dans l'eau et dilution dans un bouillon nutritif ont montré les concentration inhibitrices minimum (M I C) suivantes exprimées en mcg/ml vis à vis des micro-organismes indiqués, ces concen- trations étant déterminées après incubation pendant la durée d'une nuit à 37 C par la méthode du tube dilution. La N-formimidoyle thiénamycine est incluse dans ces tableaux à titre de comparaison. Activité anti-bactérienne in vitro du dérivé de carbapenem de l'Exemple 1 Organisme MIC (mcg/ml) Nouveau N-Fomlimidoyle Composé thiénamycine S pneumoniae A-9585 0,25 0,004 S pyogenes A-9604 0,06 0,001 S aureus A-9537 0,13 0,004 S aureus + 50 % sérumA-9537 0,03 0,016 S aureus (Pen-res) A-9606 0,06 0,008 S aureus (Meth-res) A 15 097 4 0,5 S faecalis A 20688 0,5 0,5 Coli ( 10-4 dil) A 15119 0,06 0,016 E Coli ( 10-3) A 15119 0,03 E coli ( 10-2) A 15119 0,06 E Coli ( 10-4) A 20341-1 0,03 0,03 E coli ( 10 -3) A 20341-1 -0,03 E coli ( 10-2) A 20341-1 0,13 K pneumoniae A-9664 0,25 0,13 K pneumoniae A 20468 0,25 0,06 20.p mirabilis A-99000,3,6 P vulgaris A 21559 0,13 0,03 * Pnmorganii A 15153 0, 13 0,13 P rettgeri A 22424 0,25 0,25 S marcescens A 20019 0,13 0,03 E cloacae A-9569 0,13 0,06 E cloacae A-9656 0,13 0,06 P aeruginosa A-9743 A 4 1 P aeruginosa A 21213 i 0,25 H influenzae A-9833 16 16 H influenzae A 20178 32 32 H influenzae A 21518 16 32 H influenzae A 21522 8 32 B frag ilis A 22862 0,03 0,016 B fragilis A 22053 0,03 0,06 B fragilis A 22696 0, 25 0,13 B fragilis A 22863 0,03 1 S pr S pl S ai S ai Activité antibactérienne in vitro du dérivé de carbapenem de l'Exemple 2 Organisme MIC (mcg/ml) Nouveau N-Formimidoyle Composé thiénamycine neumoniae A-9585 0, 001 0,002 yogenes A-9604 0,001 0,002 ureus A-9537 0,004 0,004 ureus A9537 0,016 0,016 (+ 50 % sérum) S aureus (Pen-res) S aureus (Meth -res) A-9606 A-15097 0,008 0,008 S faecalis A 20688 0,25 0,5 E coli A 15119 0,016 0,016 E coli A 20341-1 0,016 0,03 K pneumoniae A-9664 0,06 0,06 K pneumoniae A 20468 0, 13 0,13 P mirabilis A-9900 0,03 0,06 P vulgaris A 21559 0,016 0,03 P morganii A 15153 0,06 0,13 P rettgeri A 22424 0,13 0,13 S marcescens A 20019 0,03 0,03 E cloacae A-9659 0,13 0,06 E cloacae A-9656 0,25 0,06 P aeruginosa A-9843 A 8 1 P aeruginosa A 21213 2 0,25 Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo du composé de l'Exemple 1 et de la Nformimifoyle thiénamycine après administration intramusculaire à des souris infestées par voie expérimentale par divers organismes sont mon- trées dans le tableau suivant. Le PD 50 (dose en mg/kg requise pour assurer une protection de 50 % aux sou- ris infestées) est donné. Effet protecteur du traitement intramusculaire de souris infestées PD 50/traitement (mg/kg) Organisme Effectué (sur nombre Composé de Nformimidoyle d'organismes) 1 'exemple 1 thiénamycine P mirabilis A-9900 3, 6 x 106 3,3 3 */15 * P aeruginosa A-9843 a 5,5 x 104 0,3 0,5 * P aeruginosa A-20481 5,4 x 104 0,63 0,4 * P aeruginosa A-20599 1,4 x 105 0, 7 0,18 * S aureus A-9606 6,6 x 108 0,09 0,07 * S faecalis A-20688 2,3 x 108 3,3 2,8 * E coli A-15119 6,2 x 106 0,6 2,5 * K pneumoniae A-9964 5,1 x 106 2,5 2,2 * Donnée historique Mode de traitement: à l'exception de E coli A-15119 et de K pneumoniae A-9964, les souris ont été traitées par les autres composés par voie intramusculaire par ledit médicament O et 2 heures après infection Pour E coli et K pneumoniae, le traitement a été effectué 1 et 3,5 heures après infection On a utilisé cinq souris pour chaque dose et dans chaque test. Toxicité La toxicité du composé de l'Exemple 1 après adminsitration intra- cranienne à des souris déterminées est consignée dans le tableau suivant. Toxicité après administration intra-cranienne à une souris Composé *LD 50 plus forte dose (mg/kg) (mg/kg) sans risque clinique de toxicité Composé de l'exemple 1 14 5 N-formimidoyle thiénamycine 32 b 5 *Moyenne de 25 souris/composé Niveau sanguin de la souris après administration intramusculaire Les taux sanguins et la demi-durée de vie (période) du composé de l'Exemple 1 après administration intramusculaire de 20 mg/kg chez la souris sont consignés dans le tableau ci-dessous. niveau sanguin (pg/ml) Composé 10 20 30 45 60 90 *tl/2 **AUC Minutes après administration (min) (pg h/ml (min) (pg h/ml 1) Composé de l'exemple i 14 10,8 6,8 N-formimidoyle thiénamycine 12,6 9,9 7,3 2,6 0,8 2,6 0,7 Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M de p H 7. Les valeurs sont celles d'un simple essai; quatre souris sont uti- lisées par composé. * tl/2 se réfère à la demi-durée de vie en minutes. AUC se réfère à la zone sous la courbe. Taux de récupération urinaire La récupération urinaire du composé de l'Exemple 1, après adminis- tration intramusculaire ( 20 mg/kg) chez la souris est montrée dans le tableau suivant. Composé Composé de * l'exemple 1 N-formimidoyle Récupération urinaire après administration intramusculaire de 20 mg/kg à la souris Pourcentage de dose récupérée 0-3 3-6 6-24 0-24 Heures après administration 26,1 0,5 0,1 26,7 + 6,7 thiénamycine 12,1 0,1 0,1 12,2 + 3,6 Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M de p H 7. Les valeurs sont celles d'un simple essai; quatre souris par composé testé. Données biologiques supplémentaires Activité in vitro Des échantillons des composés de carbapenem indiqués ci-dessous (identifiés par leur numéro d'exemple de préparation) après mise en so- 6,3 6 ' lution dans l'eau et dilution dans un bouillon nutritif, ont été présentées les concentrations inhibitrices minimums (M I Co) suivantes, exprimées en mcg/ml vis à vis des micro-organismes indiqués, ces concentrations étant déterminées par incubation pendant la durée d'une nuit à 37 C par la mé- thode dite de tube dilution La N-formimidoyle thiénamycine est donnée dans ces différents tableaux en tant que composé témoin. s Organismes S pneumoniae J S pyogenes S faecalis P S aureus I S aureus P + 50 % sérum S aureus A (Pen-res) S aureus I (Meth-res) E coli E coli i K pneumoniae I K pneumoniae I E cloacae & E cloacae I P mirabilis I P vulgaris i M morganii i P rettgeri I S marcescens f P aeruginosa I P aeruginosa f H influenzae f H influenzae f B fragilis P B fragilis I A-9585 A-9604 A 20688 A-9537 A-9537 A-9606 A 15097 A 15119 A 20341-1 A-9664 A 20468 A-965A-9656 A-9900 A 21559 A 15153 A 22424 C 19 A-9843 a. A 21213 A-9833 A 21518 A 22862 A 22696 Ex 3 0,002 0,002 0,5 0,016 0,016 Ex 4 0,002 0,001 0,5 0,008 0,03 Ex 5 0, 004 0,004 0,25 0,004 0,016 Ex 6 0,004 0,004 0,5 0,03 0,06 0,016 0,016 0,008 0,03 Ex 7 0,004 0,004 0,13 0,008 0,03 MK 0787 l 0,002 0,002 0,5 0,004 0,016 0,016 0,008 4 4 8 4 2 4 0,03 0,016 0,06 0,06 0,13 0,13 0,13 0,016 0,13 0,25 0,016 0,5 0,25 0,5 0, 016 0,016 0,03 0,03 0,06 0,06 0,016 0,016 0,13 0,02 0,13 0,06 0,5 0,016 0, 016 0,03 0,06 0,06 0,13 0,03 0,06 0,06 0,13 0,06 0,03 0,25 0,06 0,06 0,13 0,25 0,25 0,25 0,025 0,06 0,13 0,25 0,13 > 32 > 32 0,03 0,25 0,004 0,004 0,016 0,016 0,016 0,016 0,016 0,008 0,026 0,06 0,008 0,25 > 32 > 32 0,03 0,25 0,016 0,03 0,06 0,13 0,06 0,06 0,06 0,03 0,13 0,13 0,03 0,25 0,25 0, 06 0,13 *N-formimidoyle thiénamycine. t r 4 r MIU ( 119/ml) Organismes S pneumoniae S. S. S. pyogenes faecalis aureus S aureus + 50 % sérum S aureus (Pen-res) S aureus (Meth-res) E coli E coli K pneumoniae K pneumoniae E cloacae E cloacae P mirabilis P vulgaris M Morganii P rettgeri S marcescens P aeruginosa P aeruginosa A-9585 A-9604 A 20688 A-9537 A-9537 A-9606 Ex 8 Ex 9 0,002 0,001 0,002 0,001 0,5 0,13 0,008 0,004 0,03 0,008 MIC (iq/ml) Ex 10 Ex 11 0,001 0,002 0,001 0,002 0,25 0,5 0,008 0,004 0,06 0,016 0,03 0,008 0,008 0,016 A 15097 A 15119 A 20341-1 A-9664 A 20468 A-9659 A-9656 A-9900 A 21559 A 15153 A 22424 A 20019 A-9843 A A 21213 0,016 0,03 0,03 0,13 0,13 0,06 0,13 0,03 0,13 0,13 0,06 0,25 0,008 0,004 0,016 0,03 0,03 0,03 0,016 0,008 0,03 0,06 0,016 0,13 0,016 0,008 0,06 0, 13 0,13 0,13 0,13 0,016 0,13 0,13 0,06 0,016 0,03 0,03 0,13 0,06 0,13 0, 03 0,03 0,06 0,13 0,06 0,5 0,13 *N-formimidoyle thiénamycine MK 0787 * 0,002 0,002 0,25 0,002 0,016 0,008 0,016 0,016 0,03 0,13 0,13 0,06 0,03 0, 016 0,06 0,13 0,03 0,13 -2533568 MIC (pg/ml) Organismes Ex 12 Ex 13 Ex 14 MK 0787 * S pneumoniae A-9585 0, 002 0,005 0,005 0,002 S pyogenes A-9604 0,004 0,0005 0,0005 0,002 S faecalis A 20688 0,5 0,13 0,13 0,25 S aureus A-9537 0,008 0,008 0,008 0, 002 S aureus A-9537 0,016 0,016 0,03 0,008 + 50 % sérum S aureus A-9606 0, 03 0,008 0,016 0,008 MIC M Iigm)- Organismes Ex 15 'A" Ex 15 "B" Ex 15 "C " MK 0787 * S pneumoniae A-9585 0, 0005 0,0005 0,0005 0,002 S pyogenes A-9604 0,0005 O M 00 0,0003 0,002 S faecalis A 20688 0,13 0,5 0,5 0,25 S aureus A-9537 0,03 0,004 0,016 '0, 004 S aureus A-9537 0,03 0,016 0,06 0,008 + 50 % sérum S aureus A-9606 0, 004 0,008 0,03 0,008 (Pen-res) S aureus A 15097 (Meth-res) E Coli A 15119 0,004 0,008 0,06 0,008 E coli A 20341-1 0,004 0,008 0,03 ' 0,016 K pneumoniae A-9664 0,008 0,03 0,06 0,03 K pneumoniae A 20468 0,008 0,016 0, 13 0,06 E cloacae A-9659 0,016 0,016 0,913 0,13 E cloacae A-9656 0,016 0, 03 0,13 0,13 P mirabilis A-9900 0,008 0,03 0,06 0,06 P vulgaris A 21559 0, 008 0,008 0,06 0,016 M morganii A 15153 0,03 0,06 0,25 0,13 P rettgeri A 22424 0,03 0,13 0,25 0,13 S marcescens A 20019 0,008 0,016 0,13 0,016 P aeruginosa A-9843 A 0,5 -2 8 0,5 P aeruginosa A 21213 0,03 0,13 0,5 0,13 *N formimidoyle thiénamycine 253356 8 *N-formimîdoyle thiénamycine f e MIC (pg/ml) Ex 19 Ex 20 MK 0787 * S pneumoniae S pyogenes S faecalis S aureus S aureus + 50 % sérum S aureus (Pen-res) S aureus (Meth-res) E col E col K pneumoniae K pneumoniae E cloacae E cloacae P mirabilis P vulgaris M morganii P rettgeri S marcescens P aeruginosa P aeruginosa *N formimidoyle thiénamycine Organismes Ex 18 A-9585- A-9604 A 20688 A-9537 A-9537 A-9606 0,002 0,002 0,5 0,004 0,008 0,06 0,13 0,5 0,001 0,002 0,25 0,002 0,004 0, 016 A 15097 0,004 A 15119 A 20341-1 A-9664 A 20468 A-9659 A-9656 A-9900 A 21559 A 1.5153 A 22424 A 20019 A-9843 A A 21213 0,008 0,008 0,03 0,06 0,03 0,03 o 0,03 0,016 0,06 0,13 0,03 0,5 0,06 Q, 016 0,016 0,03 0,06 0,06 0,06 0,016 0,016 0,06 0,13 o 0,03 0,5 0,13 Activité in vivo L'efficacité thérapeutique in vivo de certains composés de la pré- sente invention et de N-formimidoyle thiénamycine (MK 0787), après admi- nistration intramusculaire à des souris infectées par voie expérimentale de différents organismes est donnée ci-dessous La PD 50 (dose en mg/kg) requise pour conduire une protection de 50 % des souris infectées est donnée. Effet protecteur par traitement intramusculaire de souris infectées PD 50/traitement (mg/kg) Ex.6 Ex 8 Ex 9 S aureus E coli K pneumoniae P mirabilis P aeruginosa P aeruginosa A-9606 A 15119 A-9664 A-9900 A 9843 A A 24081 0,21 0,86 1,8 1,4 0,4 0,19 0,33 1,2 1,8 7,1 0,19 0,19 Ex.12 Ex 14 Ex 15 Ex 15 MKO 0787 ("A") ("B") 0,89 0,07 0,07 1,8 0,44 0,38 0,89 1 0,4 Ex.3 Ex 4 Ex 7 MK 0787 S aureus A-9606 0,07 0,1 0,2 0,07 E coli A 15119 i 0,4 0,2 3 K pneumoniae A-9664 3 3 1 3 P mirabilis A-9900 2 4 2,4 9 P aeruginosa A 9843 A 0,5 0,2 0,2 0,5 P aeruginosa A 24081 0,8 0,2 0,1 0,4 Ex 5 MK 0787 S aureus 0,2 0,07 E coli 4 2,2 K pneumoniae 3 2,3 P mirabilis 10 9 P aeruginosa A 9843 A 1,6 0,5 t j à, X Taux sanguin chez les souris après administration intramusculaire Les taux sanguins et la demi-durée de vie de certains composés de la présente invention après administration intramusculaire à raison de 20 mg/kg à des souris sont donnés ci-dessous. Cmax *T 1/2 **AUC composé (ig/ml) (min) (pg h/ml) Exemple 1 Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 8 Exemple 9 Exemple 10 Exemple 11 *Exemple 13 Exemple 14 Exemple 15 Exemple 15 Exemple 15 MK 0787 Exemple 17 Exemple 18 Exemple 19 Exemple 20 13,9 14,5 ,5 17,7 19,2 18,8 16,7 ,1 14,9 14,8 ,8 "A" 16,7 "B" 15,9 "C" 15,1 14,6 il 14,9 28,4 Les composés sont solubilisés dans un tampon phosphate 0,1 M, p H 7. Les valeurs sont basées sur un simple essai; quatre souris par composé. * T 1/2 correspond à la demi-durée de vie en minutes. AUC se réfère à la zone se trouvant sous la courbe concentration sanguine en fonction du temps. D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description des exemples donnés à titre non limitatif. il il 11 ' l 11 il 11 - o 10 16,7 6,3 ,3 6,9 7,7 8,5 11,8 ,5 8,5 9,5 7,4 6,4 7,6 9,5 -7,4 7,3 3,4 3,9 ,1 ,6 EXEMPLE 1 Préparation du sel interne de l'hydroxyde de 1-miéthyl-4-{ 2-carboxy-6 a- { 1 (R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1 azabicyclo { 3,2,0 O}hept-2-en-3 thiométhyl} yri di ni um CH 2 \N rw CH 3 H A. -"j,1 C 2 PNB i OH SC Hr \ N Co 2 PNB S CHZ Q N-CH 3 N -3 co 2 p NB p NB = CH r' NO 2 s 4 ïs CH 3 I OH t e Une solution de 673 mg ( 1,86 mmole) de p-nitrobenzyl 6 &-{ 1-(R)- hydroxyéthyl}-3,7-dioxo-1-azabicyclo{ 3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate ( 1) dans 10 ml d'acétonitrile et refroidie à -10 C sous atmosphère d'azote. Une solution de 245 mg ( 1,90 mmole)de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile est ajoutée ensuite, puis sont ajoutés, goutte à goutte, 510 mg ( 1,90 mmole) de diphényle chlorophosphate dans 1 ml d'acétonitrile sur une période de 2 mn La solution résultante est agitée à -10 C pen- dant 15 minutes et on obtient ainsi le p-nitrobenzyle 3(diphénylphosphory- loxy)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo-{ 3,2,0}hept-2-ene-2- carboxylate. Cette solution est ajoutée à une solution de 245 mg ( 1,90 mmob) de diiso- propyléthylamine dans-0,5 ml d'acétonitrile, puis une solution de 270 mg ( 2,16 mmoles) de 4-mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité à -10 C durant 60 minutes et le précipité blanc qui se forme est recueilli par filtration puis lavé par 5 ml d'acé- tonitrile glacé; on obtient ainsi 660 mg (rendement 76 %) du composé II sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 145 C. RMN(DMSO-d 6) d: 1,20 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 3,2-3,4 ( 3 H,m); 3,7-4,1 ( 2 H, m); 4,25 ( 2 H, s); 5,05 ( 1 H, d, I= 4,0 Hz); 5,25 ( 1 H, d,I= 14,0 Hz); 5,48 ( 1 H, d, I= 14,0 Hz); 7,40 ( 2 H, d, I= 5,5 Hz); 7,70 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz); 8,23 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz) et 8,58 ( 2 H, d, I= 5,5 Hz). IR (K Br) ymax: 3400, 1790, 1695 et 1600 cm-1. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 2 l N 3065 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 58,01 4,56 9,23 7,04 trouvées 57,74 4,56 9,58 7,21 A une solution de 660 mg ( 1,41 mmole) du composé intermédiaire 2 dans 140 ml d'acétonitrile, on ajoute 5 ml d'iodure de méthyle La solu- tion réactionnelle est agitée durant 8 heures à 25 C Le solvant est éva- poré sous vide, on obtient ainsi un solide jaune clair que l'on triture en présence de diéthyléther; il se forme 779 mg (rendement: 90 %) du com- posé 3 en rubrique sous forme d'un solide amorphe blanc dont le point de fusion est de 130 C (avec décomposition). RMN (DMSO-d 6) d: 1,15 ( 3 H, d, 1 = 6,0 Hz); 3,2-3,4 ( 3 H, m); 3,7-4,1 ( 2 H, m); 4,25 ( 3 H, s); 4,30 ( 2 H, s); ,25 ( 1 H, d, I= 14,0 Hz); 5, 50 ( 1 H, d, 1 = 14,0 Hz) 7,70 ( 2 H, d, I= 9,0 Hz); 8,10 ( 2 H, d, I= 7, 0 Hz) 8,25 ( 2 H, d, I= 9,0 Hz); et 8,90 ( 2 H, d, I= 7,0 Hz). IR (K Br) -ymax: 3400, 1770, 1690 et 1640 cm-'. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 23 H 24 N 3065 I,H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 44,39 4,22 6,82 5,20 trouvées 44,66 4,01 6,84 5,64 B. ie OH H ON O 2 PNB H 2 H 2 SCH / -SCH 3 A une solution de 779 mg ( 1,27 mimole) du composé 3 dans un mélange tétrahydrofuranne eau-étherdiéthylique ( 80 m I-80 m I-100 ml), on ajoute mg ( 1 ? 4 mmole)'de bicarbonate de potassium et 125 mg ( 127 mmole) de phosphate de potassium dibasique Ensuite, 700 mg de charbon palladié à % sont ajoutés et le mélange est hydrogéné sous 2,8 bars durant 45 mn dans un appareil à secousses de Parr dit Parr Shaker Le mélange est d'a- bord filtré et le catalyseur est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 10 ml) Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide déther diéthylique ( 150 ml) puis sont lyophilisés On obtient ainsi une poudre brune Cette matière brute est purifiée sur une colonne d'inversion de phase Bondapak C 18 ( 30 g) (fabriqué par Waters Associates), éluée à l'aide d'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction de 20 ml qui qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et la fraction présentant une absorption ultra-violette pour Àmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 135 mg (rende- ment 32 %) du composé 4 en rubrique sous forme d'un solide jaune clair. RMN (DMSO-d 6) d: 1,25 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 2,7-3,2 ( 2 H, m); 3,40 ( 1 H, q, I= 9,0 et 2,5 Hz); 3,9-4,2 ( 2 H, m); 4,40 ( 3 H, s); 4,72 ( 2 H, s) ; 8,10 ( 2 H, d, I= 6,0 Hz); 8,72 ( 2 H, d, I= 6,0 Hz) IR (K Br) ymax: 3400, 1755, 1640 et 1590 cm-. UV max (H O): 296 nm (c= 7782), 258 nm (e= 6913). EXEMPLE 2 OH (R) SCH 2 CH 2 Il j CH 3 e A. (R). O OH r O CO 2 PNB a OH S SC 2 EC 2 Q N - O C 02 PNB PNB p-nitrobenzyle. Une suspension de 1,1 g ( 2,93 mmoles) du composé diaza 1 est purgée à la température ambiante à l'aide d'un courant d'azote durant 5 minutes dans 30 ml de benzène sec On la traite alors par 25 mg d'acétate de rhodium dimère et le mélange est chauffé au reflux durant 45 minutes La solution chaude est diluée à l'aide de 25 ml d'acétate d'éthyle, filtrée pour éliminer le catalyseur et évaporée à sec On obtient ainsi le com- posé céto 2 sous forme d'un solide blanc Celui-ci est dissous dans de l'acétonitrile sec ( 20 ml) et est refroidi à -10 C A cette solution on ajoute, sous atmosphère d'azote, 417 g ( 3,2 mmoles) de diisopropyléthyla- mine, puis 810 mg ( 3,0 mmoles) de chlorophosphate de diphényle, puis on agite le mélange réactionnel à -10 C pendant 20 minutes Le mélange réac- tionnel est alors traité par 420 mg ( 3,2 mmoles) de diisopropyléthylamine et 560 mg ( 4,03 mmoles) de 2-( 4-pyridyl)éthane thiol dans 2 ml d'acétoni- trile (J Org Chem 26: 82 ( 1961) Ludwig Bauer et Libero A Gardella Jr) Le mélange réactionnel est agité à -5 C -10 C durant une heure, puis dilué par du chlorure de méthylène ( 100 ml) et lavé successivement à l'aide d'un mélange saumure-eau ( 1/1), H 3 PO 4 à 4 %, Na HCO 3 à 5 %, H 20 et saumure. La phase organique est séchée sur Mg SO 4 et évaporée, ce qui conduit à l' obtention d'un solide blanc Ce solide est lavé à l'aide d'un mélange étherdiéthylique hexane ( 1/1) et séché sous vide élevé; on obtient ainsi 901 mg ( 63,9 %) du composé 3 Les propriétés physiques sont les suivantes: IR (K Br): 1790, 1690 cm-'1. RMN (CD C 13/DMSO) d: 1,20 ( 3 H, d, I= 3,0 Hz, CH 3); 2,8 à 3,2 ( 7 H, m) ; 3,9 à 4,4 ( 2 H, m); 5,1 ( 1 H, d); 5,4 ( 2 H, q); 7,3 ( 2 H, d); 8,5 ( 2 H, q); 7,76 ( 2 H, d); 8,3 ( 2 H, q). OH B. CH 3 I *w> O OH t 3 Une solution de 890 mg ( 1,85 mmole) du carbapenem 3 et de 7 ml d'iodométhane dans 200 ml d'acétone sec et dans 12 ml de chlorure de mé- thylène est agitée durant 24 heures à 25 C Le mélange réactionnel de- vient une solution limpide en 18 heures Le solvant est éliminé sous pres- sion réduite, puis le résidu est lavé à l'aide d'éther diéthylique On obtient ainsi 920 mg ( 1,48 mmole) (rendement 79,8 %) du composé 4 sous forme d'un solide mousseux. Les propriétés physiques sont les suivantes: IR (K Br): 1765, 1690 cm-1. RMN (DMSO) 6: 1,3 ( 3 H, d, 1 = 3,0 Hz); 3,1 à 3,7 ( 7 H, m); 4,1 ( 3 H, m); 4,3 ( 3 H, s); 5,38 ( 2 H, q, I= 7,0 Hz); 8,1 ( 2 H, d, I= 3,0 Hz); 8, 9 ( 2 H, d, I= 3,0 Hz); 7,6 ( 2 H, d, I= 4,0 Hz); 8,2 ( 2 H, d, I= 4,0 Hz). C. (H) Co 2 PNB OH o CH 3 N O w 5 920 g ( 1,47 mmole) de carbapenem 4, dissous dans 90 ml de tétra- hydrofuranne, 90 ml d'étherdiéthylique et 90 ml d'eau, sont traités par 265 mg ( 1,5 mmole) de phosphate de potassium dibasique, 190 mg ( 1,9 mmole) de carbonate acide de potassium et 800 mg de charbon palladié à 10 % On hydrogénise alors sous une pression de 3,1 bars durant une heure Le cata- lyseur est séparé par filtration sur Célite, puis le filtrat est lavé à l'aide d'éther diéthylique ( 3 x 25 ml) La couche aqueuse est lyophilisée, ce qui conduit à l'obtention d'une matière brunâtre que l'on purifie à deux reprises par chromatographie sur une colonne 12 g*C 18 (H 20);on ob- tient ainsi 55 ml du composé 5 Les propriétésphysiques sont les suivantes: IR (K Br): 1750, 1640 cm RMN (D 20) 6: 1,30 ( 3 H, d, I= 3,0 Hz); 3,0 à 3,5 ( 7 H, m); 4,3 ( 3 H, s); 4,0 à 4,5 ( 3 H, m); 7,90 ( 2 H, d); 8,70 ( 2 H, d). OH S N A "-s CH o EXEMPLE 3 G 2 Préparation du 3-(N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-6 a-{ 1-(R)hydroéthyl}- 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-4 ne-2-carboxylate o N OH O Ci P(O 0) 2 No 2) 0 o HS C 02 p NB N Colonne diversion de phase BONDAPAK C 5 (Waters Associates) ç Colonne d'inversion de phase BONDAPAK C 18 (Waters Associates) y; OH S X C 02 p NB p-nitrobenzyl 3-(pyridine-3-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ène-2-carboxylate A une solution refroidie ( 0 ") de 925 mg ( 2,66 nimoles) de l'inter- médiaire céto 5 dans 14 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 377 mg ( 2,9 mnimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile puis 786 mg ( 2,9 mmoles) de diphényle chlorophosphonate dans-1 ml d'acé- tonitruile sous atmosphère d'azote La solution résultante est agitée durant 15 minutes à O C, puis on lui ajoute alors une solution de 377 mg ( 2,9 mmoles) de 3-mercaptométhylpyridine (préparé par la méthode décrite dans Can J Chem 56, 3068 ( 1978), dans 2 ml d'acétonitrile La solution réactionnelle est agitée durant 90 minutes à O C Le précipité est re- cueilli par filtration et lavé par 20 ml d'éthylacétate On obtient ainsi 950 mg (rendement 60 %) du composé produit sous forme de cristaux blancs. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,30 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 3,4-4,2 ( 5 H, m); 4,25 ( 2 H, s); ,1 ( 1 H, d, I= 4,5 Hz) ; 5,40 ( 2 H, A Bq, I= 14,4 Hz); 7,2-8,5 ( 8 H, m). IR (K Br) ymax: 3500, 1775 et 1580 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 21 J 30651 et on obtient les valeurs suivantes:' C H N S calculées 58,01 4,65 9,23 7,04 trouvées 57,19 5,19 8,76 7,08 OH CH _>'I S J 3 0, S N - C 02 p NB OH Olt C Qp N SN C N /S o N CH 3 C Q 2 P OH 2 3-(N-méthylpyridine-3-yl-méthane thio)-6 c-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1- azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 730 mg ( 1, 56 mmole) du composé 19 dans 120 ml d'acétone, on ajoute 5 ml d'iodure de méthyle, puis le mélange réactionnel est agité durant 18 heures à température ambiante Le précipité est re- cueilli par filtration et lavé à l'aide d'acétone ( 10 ml); on obtient ainsi 940 mg (rendement 100 %) de la pyridine quaternisée 20 sous forme d'une poudre jaune clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,25 ( 3 H, d, I= 5,8 Hz); 3,6-4,3 ( 5 H, m); 4,20 ( 3 H, s); 4,25 ( 2 H, s); 5,25 ( 1 H, d, I= 7,2 Hz); ,40 ( 2 H, A Bq, I= 12 Hz); et 7,6-9,2 ( 9 H, m). IR (K Br) Xmax ': 3300, 1765 et 1690 cm - A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 23 H 24 N 30651 Il et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 46,24 4,05 7,03 5,37 trouvées 45,82 4,11 6,87 6,10 A une solution de 933 mg ( 1,6 mmole) du composé 20 dans 90 mi de tétrahydrofuranne et 90 ml d'éther, on ajoute 200 mg de KHC 03 et 349 mg de K 2 HPO 4 dans 90 ml d'eau, puis 1,0 g de charbon palladié Le mélange est hydrogéné sous 3,1 bars dans la secoueuse de Parr durant 45 minutes. Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 10 ml) d'eau Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide d'éther ( 2 x 100 ml) et sont lyophili- sés On obtient ainsi un solide jaune que l'on purifie sur une colonne à inversion de phase BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 8 g), avec élu- tion à l'aide de 5 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,24 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une ab- sorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées. On obtient ainsi 230 mg (rendement 43 %) du composé en rubrique sous forme de cristaux jaunes clairs; point de fusion 130 C (avec décomposition). Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,25 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 3,12 ( 2 H, d d, I= 7,9 Hz, 1,6 Hz); 3,42 ( 1 H, q, I= 7,2 Hz, 1,6 Hz); 3,9-4,6 ( 3 H, m); 4,25 ( 2 H, s); 4,42 ( 3 H, s); et 8,0-9,0 ( 4 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1750 et 1580 cm UV Xmax (H 20): 298 (E= 8058). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 16 H 18 N 2045 l,2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 51,87 5,44 7,56 trouvées 51,95 5,66 7,56 OH so 4 N OG( 3 EXEMPLE 4 Préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ène-2-carboxylate Idc OH OH o Ii cip(O)2 ^ S J > >;e Cl P( 052 > S N o N 02) N C 02 p NB HS N C 2 PNB p-nitrobenzyl-3-(pyridine-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie ( O ) de 925 mg ( 2,65 mmoles) de l'inter- médiaire céto 5 dans 14 ml d'acétonitrile, on ajoute une solution de 377 mg ( 2,92 mmoles) de diisopropyléthylamine dans i ml d'acétonitrile, puis 786 mg ( 2,90 mmoles) de diphényle chlorophosphate dans 1 ml d'acé- tonitrile sous atmosphère d'azote La solution résultante est agitée durant 15 minutes à O , puis on lui ajoute une solution de 377 mg ( 2,92 mmoles) de diisopropyle éthylamine dans 1 ml d'acétonitrile et 350 mg ( 3, 0 mmoles) de 2-mercaptométhylpyridine (préparé par le procédé décrit dans Can J Chem 56, 3068 ( 1978) dans 1 ml d'acétonitrile La solution réactionnelle résultante est agitée durant 2 heures à -10 C Le précipité recueilli par filtration est lavé à l'aide de 20 ml de chlorure de méthy- lène On obtient ainsi 650 mg (rendement 54 %) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,26 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 2,7-3,5 ( 4 H, m); 3,9-4,3 ( 2 H, m); 4,2 ( 2 H, s); ,42 ( 2 H,,A Bq, I= 14,4 Hz) et 7,2-8,8 ( 8 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1775 et 1690 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 21 N 3065 l:4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 58,01 4,65 9,23 7,04 trouvées 57,56 4,92 8,94 7,03 ê OH N > 4 acétone C 02 p NB OH 0 3 I CO 2 p NB CH 3 IG o Pd/ C H 2 OHV CO 2 CH 3. CH 3 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1- azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 650 mg ( 1, 39 mmoles) du composé 22 dans 100 ml d'acétone, on ajoute 4 ml d'iodure de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 3 jours à température ambiante Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'acétone ( 10 ml) On obtient ainsi 500 mg (rendement 60 %) de pyridine quaternisée 23 sous forme d'un solide jaune clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,26 ( 3 H, d, J= 7,0 Hz); 3,9-4,2 ( 2 H, m); 4,4 ( 3 H, s); 4,78 ( 2 H, s); 5,2 ( 1 H, d, I= 3,9 Hz); ,50 ( 2 H, A Bq, I= 14 Hz); et 7,8-9,4 ( 8 H, m). IR (K Br) ymax: 3400,1765 et 1690 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 23 H 24 N 30651 I 1- et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 46,24 4,05 7,03 trouvées 45,62 4,27 6,80 A une solution de 1,0 g ( 1,167 mmoles) du composé 23 de tétrahydrofurane et 90 ml d'éther, on ajoute 215 mg ( 2,15 S ,37 ,30 dans 90 ml mmoles) de / KHCO 3 et 374 mg ( 2,1 mmoles) de K 2 HP 04 dans 90 ml d'eau puis 1,0 g de char- bon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné à 3,1 bars dans une secoueuse de Parr durant 45 minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 10 ml) d'eau Les eaux de la- vage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide de ( 2 x ml) d'éther puis une lyophilisation On obtient ainsi un solide jaune que l'on purifie sur une colonne d'inversion de phase BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 10 g), éluée à l'aide d'une solution de 5 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression éle- vee et les fractions présentant une absorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 390 mg (rende- ment 44 % du composé en rubrique La recristallisation de ce composé dans un mélange eau-acétone-éthanol conduit à l'obtention de fines aiguilles; point de fusion: 194-196 C (avec décomposition). Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,30 ( 3 H, d, J= 6,2 Hz); 3,2 ( 2 H, q, J= 9,0 Hz, 3,6 Hz); 3,46 ( 1 H, q, I= 6,0 Hz, 2, 7 Hz); 4,1-4,6 ( 3 H, m); 4,60 ( 3 H, s) et 7,9-8,9 ( 4 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1755 et 1590 cm UV Xmax (H 20): 292 nm (E= 8092). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 16 H 28 N 20451,2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 51,87 5,44 7,56 trouvées 51,37 5,69 7,37 OH CH 3 CO 2 EXEMPLE 5 Préparation de 3-(N-méthylpyridine-2-yl-éthane thio)-6 ï-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ène-2-carboxylate ip OH p %Il v | Ci P(QO)2 2) C 02 PNB i SH 54 OH C 02 PNB P-nitrobenzyl-3-(pyridine-2-yl-éthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ène-2-carboxylate A une solution refroidie de 1,78 mg ( 5,0 mmoles) de l'intermédiai- re céto 5 dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 710 mg ( 5,5 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acêtonitrile puis 1,4 g ( 5,0 mmoles) de diphényle chlorbphosphate dans i ml d'acétonitrile sous atmosphère d'azote La solution résultante est agitée durant 20 minutes à O C puis on lui ajoute une solution de 710 mg ( 5,5 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile et enfin une solution de 850 mg ( 6,1 mmoles) du thiol 54 {préparé par la méthode décrite dans J Org Chem, 26, 82 ( 1961)l dans 2 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel est agité durant 60 mi- nutes à O C Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 20 ml) On obtient ainsi 1,3 g (rendement 57 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC 13) *et 7,2-8,5 ( 8 H,ïin). IR (K Br) -ymax: 3400, 1780 et 1680 a-1. OH I CH 3 I S 5 OH t H 9 Pd/C c 3 -J' 55 WH o D 2 ( 3 3-_N___________________ iianethio)-6 x-{ 1-(R)-hydroxyéthylj-7-oxo-1- azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-èene-2-carboxylate A une suspension de 800 mg ( 1,7 mmnoles) du composé 53 dans 50 ml d'acétone, on ajoute 5 ml d'iodure de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 48 heures à température ambiante Le précité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de 15 ml d'acétonitrile On obtient ainsi 810 mg (rendement 76 %) de pyridine quaternisée 55 sous forme d'une poudre jaune clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,20 ( 3 H, d, I= 5,6 Hz); 3,2-4,3 ( 9 H, m); 4,20 ( 3 H, s); 5,26 et 5,55 ( 1 H chacun, A Bq, I= 15 Hz); et 7,8-9,2 ( 8 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1690 cm-'. A une solution de 790 mg ( 1,27 mmoles) du composé 55 dans 100 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, on ajoute 100 ml d'une solution tampon à p H = 7,0 puis 1,0 g de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous 2,8 bars dans une secoueuse de Parr durant-40 minutes. Le mélange est alors filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 10 ml) d'eau. Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent alors une extraction à l'aide de ( 3 x 100 ml) d'éther puis sont lyophilisés, ce qui conduit à l'obtention d'une poudre jaune que l'on purifie sur une colonne BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 30 g) puis élués à l'aide d'une solution à 10 % d'acétonitrile dans l'eau sous 0,56 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorp- tion ultra-violette à Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 65 mg (rendement 15 %) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,25 ( 3 H, d, I= 6,2 Hz); 3,1-3,6 ( 7 H, m); 4,0-4,3 ( 2 H, m); 4,32 ( 3 H, s) et 7,8-8,9 ( 4 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1750 et 1590 cm-'. UV max (H 20): 300 nm (E= 8108). OH $S - CO EXEMPLE 6 Préparation de 3-( 1-propylpyridine-4-yl-méthane thio)-6-{ 1-(RJ-hjydro- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate OH OH S 0 l six C 02 p NB C 02 p N' P-nitrobenzyl-3-(pyridine-4-yl-méthane thio)-6 L-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate Une solution de 673 mg ( 1,86 mole) de p-nitrobenzyl 6 a-{-(R)- hydroxyéthyl}-3,7-dioxo-1-azabicyclo ( 3,2,0 hept-2-ene-2-carboxylate ( 5) dans 10 ml d'acétonitrile est refroidie à -10 C sous atmosphère d'azote. Une solution de 245 mg ( 1,90 mmole) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile est alors ajoutée, puis on additionne goutte à goutte 510 mg ( 1,90 mmole) de diphényle chlorophosphate dans 1 ml d'acétonitrile sur une période de 2 minutes La solution résultante est agitée à -10 C pen- dant 15 minutes On obtient ainsi le p-nitrobenzyl-3-(diphénylphosphoryl- oxy)-6 c-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo-( 3,2,0) hept-2-ene-2- carboxylate A cette solution, on ajoute une solution de 245 mg ( 1,90 mmole) de diisopropyléthylamine dans 0,5 ml d'acétonitrile, puis une solution de 270 mg ( 2,16 mmoles) de 4-mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est agité à -10 C pendant 60 minutes, puis le préci- pité blanc qui se forme est recueilli par filtration et lavé à l'aide de 5 ml d'acétonitrile glacé On obtient ainsi 660 mg (rendement 76 %) du composé 51 sous forne de cristaux blancs; point de fusion 145 C. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,20 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 3,2-3,4 ( 3 H, m); 3,7-4,1 ( 2 H, m); 4,25 ( 2 H, s); 5, 05 ( 1 H, d, I= 4,0 Hz); 5,35 ( 1 H, d, I= 14,0 Hz); ,48 ( 1 H, d, I= 14, 0 Hz); 7,40 ( 2 H, d, I= 5,5 Hz); 7,70 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz); 8,23 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz) et 8,58 ( 2 H, d, I= 5,5 Hz). IR (K Br) ymax: 3400, 1790 et 1695 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 21 N 3065 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 58,01 4,56 9,23 7,04 trouvées 57,74 4,56 9,58 7,21 OH S NX - O C 02 p NB OH \ - Br'X% S N Z"- acetone O' Na I C 02 p NB I 52 3-( 1-allylpyridine-4-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1- azabiciclo ( 3,2,0)-hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 900 mg ( 2, 13 mmoles) du composé 51 dans 150 ml d'acétone, on ajoute 2 ml de bromure d'allyle et 380 mg-d'iodure de so- dium Le mélange est agité durant 48 heures à température ambiante puis le solvant est évaporé sous vide On obtient ainsi un solide jaune Cette matière est mise en suspension dans 120 ml d'acétonitrile, filtré et éva- poré sous vide On obtient 1,0 g (rendement 87 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD 3 CN) 6: 1,20 ( 3 H, d, 1 = 6,2 Hz); 3,0-3,4 ( 4 H, m); 4,0-4,4 ( 4 H, m); 5,1-5,6 ( 4 H, m) et 7,4-7,9 ( 8 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1690 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 25 H 26 N 3065 II 1 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 48,16 4,21 6,74 5,15 trouvées 48,55 4,46 6,69 5,15 s 5 OH OH| v} X 2 _ S LON z Pd/C S -O _ CO 2 -H 2- 2 +c O C 02 p NB I 52 53 3-( 1-propylpyridine-4-yl-méthane thio)-6 e-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo- 1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 1,27 g ( 2,15 mmoles) du composé 52 dans 100 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, on ajoute 100 ml d'une solution * tampon de p H = 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,8 bars dans une secoueuse de Parr durant minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite puis le cata- lyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 10 ml)d'eau Les eaux de lavage et le filtrat combiné subissent une extraction à l'aide d'éther ( 3 x 100 ml) puis sont lyophilisés On obtient ainsi une poudre jaune que l'on purifie dans une colonne de BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 40 g), et élue à l'aide d'une solution à 10 % d'acétonitrile dans de l'eau sous 0,56 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorp- tion ultra-violette pour kmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées. On obtient ainsi 48 g (rendement 6 %) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 60): 0,95 ( 3 H, t, I= 7,5 Hz); 1,25 ( 3 H, d, 7,0 Hz); 2,05 ( 2 H, sextet, I= 7,5 Hz); 3,10 ( 2 H, dd, I=l O Hz,2,5 Hz); 3,35 ( 1 H, dd, I= 6,5 Hz; 2,5 Hz); 4,0-4,8 ( 6 H, m); 7,1 ( 2 H, d, I= 6,0 Hz); et 7,80 ( 2 H, d, I= 6,0 Hz). IR (K Br)ymax: 3400, 1750 et 1590 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 1 a H 22 N 2045,2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 54,52 6,10 7,07 trouvées 54,32 6,03 6,99 OH X T X CH N/ CO O Co O CH 3 EXEMPLE 7 Préparation de 3-(N-méthyl-3-méthylpyridine-2-méthane thio)-6 1-(R)- hydroxyéthyl -7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate S CH H 3 1) H N 3 INH 2 ci SHI N 2) Na OH N HC 1 36 37 3-méthyl-2-mercaptométhyl pyridine Une solution de 2,45 g ( 17,0 mmoles) du composé chloré 36 et de 1,37 g ( 18,0 mmoles) de thiourée dans 60 ml d'éthanol absolu est chauffée à température du reflux durant 5 heures L'évaporation de l'éthanol suivie de l'addition de l'éther conduit à 3,08 g (rendement 72 %) du sel d'iso- thiouronium qui est dissous dans 10 ml contenant 1,44 g ( 26 mmoles) d'hy- droxyde de sodium La solution est alors chauffée à 100 C durant 5 minutes sous atmosphère d'azote Le mélange réactionnel est refroidi à 5 C et son p H est réglé à 6,4 par addition d'acide acétique puis extraction à l'aide d'éther ( 4 x 50 ml) Les extraits éthérés et combinés sont lavés à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et de sau- mure L'évaporation du solvant séché (Mg SO 4) conduit à 1,4 g (rendement 83 %) du thiol 37 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise pour l'é- tape ultérieure sans purification complémentaire. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD C 13) d: 2,20 ( 3 H, s); 2,5-2,7 ( 1 H, broad s); + 5 3,8 ( 2 H, t, I= 6,5 Hz); et 6,9-8,2 ( 3 H, m). OH 1)>-N- % O CH 3 >o Ci P 0)2 -N O 2: o 2) CH$ Co 2 p NB C 2 PN'B NHSv,% 38 P-nitrobenzyl-3-{ 3-méthylpyridine-2-yl-méthane thio}-6 c-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie ( O C) de 1,74 g ( 5,0 mmoles) du composé céto intermédiaire 5 dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 960 mg ( 5,8 mmo- * les) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile puis 1,4 g ( 5,8 mmoles) de diphényle chlorophosphate dans 2 ml d'acétonitrile sous atmos- a J phère d'azote La solution résultante est agitée durant 20 minutes à O C puis on lui ajoute une solution de 760 g ( 5,8 mmoles) de diisopropyléthy- lamine dans 32 ml d'acétonitrile puis 810 g de mercaptométhylpyridine 37 dans 3 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel est maintenu sous agita- tion durant 2 heures à O C Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'acétonitrile On obtient ainsi 1,56 g (rendement 66 %) du composé en rubrique-sous forme d'un solide blanc; point de fusion: C. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,5 Hz); 2,30 ( 3 H, s); 3,1-4,3 ( 6 H, m); 4,35 ( 2 H, s); 5,20 et 4,45 ( 1 H chacun, A Bq, I= 15,0 Hz); et 7,3-8,4 ( 7 H, m). IR (K Br) ymax: 3400, 1767 et 1695 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente C 24 H 26 N 30952 F et on obtient les valeurs suivantes: calculées trouvées A" o C 47,91 47, 72 H 4,69 4,34 N 6,98 6,72 la formule: S ,66 11,22 OH 1 CH 3 St FSO 3 CH 3 33 > Pd/C 39 503 F H 2 3-(N-méthyl-3-méthylpyridine-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}- 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 680 mg ( 1,45 mmoles) du composé 38 dans 120 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 270 mg ( 2,33 mmoles) de fluorosulfonate de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 3 heures à température ambiante Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 5 ml) On obtient ainsi 840 mg (rendement 99 %) de pyridine quaternisée 39 sous forme de cristaux blancs. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,15 ( 3 H, d, I= 5,8 Hz); 2,62 ( 3 H, s); 3,2-4,4 ( 5 H, m); 4,45 ( 3 H, s); 4,60 et 4,82 ( 1 H chacun, A Bq, I= 9,2 Hz); ,30 et 5,46 ( 1 H chacun, A Bq, 1 = 12,8 Hz) et 7,6-8,9 ( 7 H, mn). IR (K Br) ymax: 3400, 1750 et 1590 cm OH A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 24 H 24 N 30952 F et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 49,14 4,47 7,13 11,43 trouvées 49,56 4,16 7,26 11,03 A une solution de 810 mg ( 1,39 mmoles) du composé 39 dans 100 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, on ajoute 100 ml d'une solution tampon de p H = 7,0, puis 750 mg de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pression de 3,1 bars dans une secoueuse de Parr durant 60 minutes dans une enceinte froide ( 4 à 6 C) Le mélange est fil- tré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide d'éther ( 2 x 10 ml) Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une ex- traction à l'aide de ( 2 x 40 ml) d'éther puis une lyophilisation On obtient ainsi un solide jaune que l'on purifie dans la colonne BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 20 g) impliquant une élution à l'aide d'une solu- tion à 5 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient *+ ainsi 141 mg (rendement 30 %) du produit en rubrique sous forme d'un solide jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,24 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 2,62 ( 3 H, s); 3,2-3,5 ( 3 H, m); 4, 2-4,4 ( 2 H, m); 4,45 ( 3 H, s); 4,50 et 4,59 ( 1 H chacun, A Bq, I= 12,6 Hz); 7,82 ( 1 H, q, I= 7,0 Hz; 6,5 Hz); 8,35 ( 1 H, d, I= 7,0 Hz); et 8,65 ( 1 H, d, I= 6,5 Hz). IR (K Br)ymax: 3400, 1750 et 1580 cm-. UV Xmax (H 20): 296 nm (E= 8014). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 17 H 20 N 204 S,1/4 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 57,85 5,85 7,94 trouvées 58,60 5,86 7,87 OH du N/S À-Me Prprto u 3-( 2-niéthyl-N-niéthylthiazole-4-yl-méthane thio)-6 "-{ 1-(R)- hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-ene-2-carboxylate' >N OH IO ci P ( 00)2 :N 2) / Co 2 p NB HSCH 3 OH o CH 3 CO 2 PNB p-nitrobenzyl 3-{ 2-méthylthiazole-4-yl-méthane thiol-6 a L-{ 1-(R)hydroxy- éthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie à (QO) de 1,4 g ( 4,0 mmolès) du composé intermédiaire céto 5 dans 12 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,83 ml ( 4,6 mmo- les) de diisopropyléthylamine puis 1,16 g ( 4,3 mmoles) de diphénylchloro- phosphate dans 2 ml d'acétonitrile sous atmosphère-d'azote La solution résultante est agitée à 00 durant 30 minutes On obtient ainsi le p-nitrobenzyl 3-(diphénylphosphoryloxy)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl J-7-oxo1- azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A cette solution, est ajoutée une solution de 0,83 ml ( 4,6 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile puis une solution de 0,62 g ( 4,2 mmoles) de 2-méthyl-4- mercaptométhylthiazole (préparée selon la méthode décrite dans J Amer. Chem Soc, 71, 3570 ( 1949)} dans 3 ml d'acétonitrile La solution réac- tionnelle est agitée durant 40 minutes à O C Le précipite est recueilli et lavé à l'aide d'éther ( 30 ml) On obtient ainsi 943 mg du composé en rubrique sous forme d'un solide blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD C 13) 6: 1,32 ( 3 H, d, I= 7 Hz); 2,68 ( 3 H, S); 3,20 ( 2 H, m); 3,76 ( 1 H, d, I= 5,5 Hz); 4, 16 ( 2 H, S); 4,20 ( 1 H, m); ,40 ( 2 H, q, I= 14 Hz); 7,06 ( 1 H, S); 7,68 ( 2 H, d, I= 8 Hz) et 8,24 ( 2 H, d, I= 8 Hz). IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm-. OH s CHOSOF N 1 X _ X Ni CH CH 2 C 12 C 02 p NB t OH *25 N / C 02 p NB CH FSO 3 Pd/C, H 2 OH 1 s o ?N CH$ CH 2 3 3-( 2-méthyl-N-méthyl-thiazole-4-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)hydroxyéthyl}- 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 525 mg ( 1,1 mmoles) du composé 9 dans 20 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0,27 ml ( 3,3 mmoles) de fluorosulfonate de méthyle. Le mélange réactionnel est agité durant 30 minutes à température ambiante. Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 50 ml) On obtient ainsi 650 mg (rendement 100 %) du thiazole quaternisé 10 que l'on utilise pour l'étape ultérieuresans étape de puri- fication intermédiaire. Ainsi, à une solution du composé 10 dans 100 ml de tétrahydrofurane et ml d'éther, on ajoute 100 ml d'une solution tampon à p H = 7,0 puis 500 mg de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pres- sion de 2,45 bars dans une secoueuse de Parr durant 45 minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 10 ml) Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide de ( 2 x 100 ml) d'éther puis sont lyophilisés. On obtient ainsi une poudre jaune que l'on purifie sur une colonne à in- version de phase BONDAPAK C 18 ( 8 g) (Waters Associates) puis éluée par une solution à 5 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorp tion ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 145 mg (rendement 48 %) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune pâle. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC 13) 6: 1,20 ( 3 H, d, I= 7 Hz); 2,92 ( 3 H, S); 3,08 ( 1 H, d, I= 3,5 Hz); 3,20 ( 1 H, d, H= 3 Hz); 3,44 ( 1 H, dd, I=l Hz, I= 3,5 Hz); 4,00 ( 3 H, 5); 4,20 ( 3 H, m); 4,36 ( 2 H, m); et 7,88 ( 1 H, s). IR (K Br) ymax: 3400, 1750 et 1585 cm-1. UV Xmax (H 20): 296 nm (c= 7500). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 15 He 18 N 20452,2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 46,15 5,64 7,17 16,41 trouvées 46,50 5,26 7,13 16,20 OH CH * 5 N /S ')J N Os I CO O CH 2 3 EXEMPLE 9 Préparation du 3-(N,N'-diméthylimidazole-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)- hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate CH CH 3 3 s H SH N Cl H 2 NJ N-Ac N I I I I c i _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _S H_ N 2) Et OH, A N H Cl HC 1 31 32 À 2-mercaptométhyl N-méthylimidazole Z A une solution de 10,4 g ( 58 mmoles) de 2-chlorométhyl-N-méthyl- imidazole 31 {préparé par le procédé dans le J Amer Chem Soc, 71, 383 ( 1949)} dans 200 ml d'acétonitrile, on ajoute 7,1 g ( 60 mmoles) de Nacétyl thiourée et, le mélange réactionnel est chauffé à température de reflux durant 90 minutes Le précipité est filtré et lavé à l'aide d'acétoni- trile ( 20 ml) On obtient ainsi le sel d'isothiouronium que l'on dissout dans 120 ml d'éthanol et chauffe à température de reflux durant 18 heures sous atmosphère d'azote Le mélange réaction est refroidi à température ambiante, condensé sous vide à environ 60 ml de volume et le précipité a été éliminé par filtration L'évaporation du filtrat sous vide conduit à l'obtention de 2-mercaptométhyl-N-méthylimidazole 32 sous forme d'une huile jaune que l'on utilise pour l'étape ultérieure sans purification intermédiaire. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 3,90 ( 3 H, s); 4,10 ( 2 H, s) et 7,25 ( 2 H, S). t 1) > N J OH OH H o il N \I)i H 95 X C 02 PN-B N Co 02 p NB. $H ' " ' 33 p-nitrobenzyl-3-{Nrméthylimidazole-2-yl-méthane thio} 6 a-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2 r-carboxylate A une solution refroidie ( O C) de 7,24 g ( 20,3 mmoles) de l'inter- médiaire céto 5 dans 35 ml d'acétonitrile, on ajoute 2,8 g ( 21,3 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 5,5 g ( 20,4 mmo- * les) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile sous atmos- phère d'azote La solution résultante est agitée à O C durant 15 minutes puis on lui ajoute une solution de 4,1 g ( 3,0 mmoles) de diisopropyléthy- lamine dans 2 ml d'acétonitrile et 4,6 g ( 31,0 mmoles) du thiol 32 Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation durant 60 minutes à O C. Le précipité blanc est recueilli par-filtration et lavé à l'aide de chlo- rure de méthylène ( 1 ml) On obtient ainsi 6,6 g (rendement 71 %) du com- posé en rubrique sous forme d'un solide blanc; point de fusion: 142 C. Les propriétés physiques: RMN (DMSO-d 6): 1, 32 ( 3 H, d, 1 = 7,0 Hz); 3, 2-4,5 ( 5 H, m); 3,2 ( 2 H, s); 3,9 ( 3 H, s)-; 5,50 ( 2 H, A Bq, I= 14,0 Hz); 7,65 ( 2 H, d, 1 = 6,5 Hz); 7,70 ( 2 H, s) et 8,24 ( 2 H, d, I= 6,6 Hz). IR (K Br) ymax: 3450, 1770 et 1690 cmn A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 2 l H 2 o N 40651,11/2 H 20 - et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 52,18 4,79 11,59 trouvées 52,22 4,91 12,16 OOH le CH 3 33 H o N OH CHN CH 3 CH CO 2 p NB Pd ?C, " 2 3-(N,-N'-diméthylimidazole-2-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une suspension de 1, 34 g ( 3,0 mmoles) du composé 33 dans 270 ml d'acétone, on ajoute 20 ml de iodure de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 4 jours à température ambiante Le précipité est recueil- li par filtration et lavé à l'aide d'acétone ( 20 ml) On obtient ainsi 1, 70 g (rendement 96 %) d'inridazole quaternisé 34 sous forme de cristaux jaunes; point de fusion: 175-1770 C. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6): 1,10 ( 3 H, d, H= 6,2 Hz) 3,30 ( 2 H, s); 3,24,3 ( 6 H, m); N C H N calculées 43,08 9,60 5,48 Ctrouvées 43,02 9,02 H 5,44 3-(N,-N'-diméthylimidazole-2-yl-méthane thio)-6 ot-{ 1-(R)-hydroxyêthyl}7- oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solutspension de 1,30 g ( 1,86 mmoles) du composé 34 dans 120 ml de t'trahydrofurane et 120 m d'éther, on ajoute 120 de e e ml d'une rasolutionnel estampon p H = 7,0 puis 900 mg de m Céliate à 30 % de palladium Le mélange estil- li par filtration et lavé à l'aide d'acétone ( 20 ml) On obtient ainsi 1, 70 g (rendement 96 %) d'imidazole quaternisé 34 sous forme de cristaux jaunes; point de fusion: 175-177 C. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,10 ( 3 H, d, H:6,2 Hz); 3,30 ( 2 H, s); 3,2-4,3 ( 6 H, m); : 3,95 ( 6 H, s); 5,45 ( 2 H, A Bq, I:14 Hz); 7,65 ( 2 H, d, I:6,0 Hz). IR (K Br) vmax': 3400, 1750 et 1600 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 2 l H 22 N 4065 l et on obtient les valeurs suivantes: C H N cal culées 43,08 9,60 5,48 trouvées 43,02 9,02 5,44 A une solution de 1, 30 g ( 1,86 mmoles) du composé 34 dans 120 ml de tétrahydrofurane et 120 ml d'éther, on ajoute 120 ml d'une solution tampon p H = 7,0 puis 900 mg de Célite à 30 % de palladium Le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,80 bars dans une secoueuse de Parr durant 40 minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 15 ml) Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide ( 3 x 100 ml) puis sont lyophilisés On obtient ainsi une poudre amorphe jaune que l'on pu- rifie sur une colonne BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 30 g), puis une élution à l'aide d'une solution de 10 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction de 20 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les frac- tions présentant une absorption ultra-violette pour;max 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 220 mg ( 35 % du rendement) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,12 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 3,08 ( 1 H, dd, I= 13,0 Hz, 6,4 Hz); 3,15 ( 1 H,'dd, I= 13,0 Hz), 6,4 Hz); 3,45 ( 1 H, dd, I= 3,2 Hz, 4,5 Hz); 3,85 ( 6 H, s); 4,1-4,3 ( 2 H, m); 4,40 ( 1 H, d, I= 13,5 Hz); 4,52 ( 1 H, d, I= 13,5 Hz) et 7,40 ( 2 H, s). IR (K Br)àmax: 3500, 1750 et 1590 cm UV Xmax (H 20): 296 nm (E= 8411). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 15 H 19 N 3045 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 51,68 5,67 12,06 9,50 trouvées 49,93 5,94 11,46 9,03 OH CH 3 9/CH 3 CO 2 C EXEMPLE 10 Préparation du 3-( 2,3,4-triméthylthiazole-5-yl-méthane thio)-6 OE-{ 1-(R) - hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate CH 3 S S H 2 N S I 1) H N -kNH > c 3- Cl >C N dû 2) Na OH 3 CHX S CH 3 3 HC 1 *s 46 47 2,4-diméthyl-5-mnercaptométhylthiazole A une solution de 4,8 g ( 26,0 mmoles) du composé chloré 46 {pré- paré par la méthode décrite dans J Amer Chem Soc, 104, 4461 ( 1982)} dans 50 ml d'éthanol absolu, on ajoute 2,4 g ( 30 mmoles) de thiourée. Le mélange réactionnel est chauffé à température du reflux durant 18 heu- res Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'éther ( 20 ml) On obtient ainsi le sel d'isothiouronium que l'on dissout dans 22 ml d'hydroxyde de sodium IN puis chauffe à 100 C durant 4 minutes sous atmosphère d'azote Le mélange réactionnel est alors refroidi à tempéra- ture ambiante, son p H est ajusté à 7,0 par addition d'acide chlorhydrique 1 N puis on lui fait subir une extraction à l'aide d'éther ( 3 x 50 ml). Les phases éthérées combinées sont lavées à l'aide d'eau, de saumure puis séchées sur Mg SO 4. L'évaporation du solvant séché donne 780 mg (rendement 49 %) du thiol 47 qui se présente sous forme d'une huile incolore que l'on utilise pour l'é- tape ultérieure sans étape de purification. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D C 13) 6: 2,05 ( 3 H, s), 2,35 ( 3 H, s) et 3,60 ( 2 H, d, I= 6,5 Hz). * OH o II HS N CH i OH S CH' N/S C 02 p NB CH 3 48 P-nitrobenzyl-3-{ 2,4-diméthylthiazole-5-yl-méthane thio}-6 a-{ 1-(R)hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie ( O C) de 1,4 g ( 4,0 mmoles) de l'intermé- diaire céto 5 dans 25 ml d'acétonitrile, on ajoute 610 mg ( 4,7 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile puis 1,15 g ( 4,3 mmoles) de diphényle chlorophosphate dans 1 ml d'acétonitrile sous atmosphere d'azote La solution résultante est agitée durant 20 minutes à O C puis on lui ajoute une solution de 610 mg ( 4,7 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile et enfin 750 mg ( 4,7 mmoles) du thiol 47 dans 2 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation durant 3 heures à D C Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 20 ml) On obtient ainsi 1,14 g (ren- dement 61 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,25 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 2,30 ( 3 H, s); 2,65 ( 3 H, s);. 3,1-3,4 ( 3 H, m); 4,10 ( 1 H, broad s); 4,0-4,5 ( 3 H, m); 5,25 et 5,50 ( 1 H chacun, A Bq, I= 4 Hz); 7,68 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz) et 8,25 ( 2 H, d, I= 8,5 Hz). IR (K Br) -ymax: 3500, 1770 et 1690 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 22 H 23 N 30652 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 53,73 4,71 8,57 13,44 trouvées 53,97 4,74 8,58 13,10 OH co P" ci 13 * 48 C 02 p NB CH 3 OH CH 3 C 02 p NBCH 3 49 503 F Pd/C, H 2 OH >,OH S -CH 3 S CH C H$ " G 'N CH 3 $ 2 C 3 CH H 3-( 2,3,4-triméthylthiazole-5-yl-méthane thio)-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}7- oxo-l-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 1,97 g ( 4,0 mmoles) du composé 48 dans 180 ml de chlorure de méthyle, on ajoute une solution de 0,98 ml ( 13 mmoles) de fluorosulfonate de méthyle dans 2 ml de chlorure de méthylène Le mélange réactionnel est agité durant 70 minutes à température ambiante, puis il est versé dans une solution d'éther ( 400 ml) et de n-pentane ( 100 ml). Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'éther ( 20 ml). On obtient ainsi 1,6 g (rendement 65,5 %) du thiazole quaternisé 49 sous forme de poudre amorphe blanche. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,25 ( 3 H, s, I= 6,5 Hz); 2,45 ( 3 H, s); 2,80 ( 3 H, s); 3,2-4,5 ( 6 H, m); 3,90 ( 3 H, s); ,30 ( 2 H, broad s); 7,60 et 8,2 ( 1 H chacun, d,I= 8,5 Hz). IR (K Br) ymax: 3400, 1770 et 1690 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la fonrmule C 23 H 26 N 30953 F,/2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 45,09 4,44 6,86 trouvées 44,50 4,38 6,58 A une solution de 1,0 g ( 1,72 mmoles) du composé 49 dans 100 ml de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, on ajoute 100 ml d'une solution tampon p H = 7,0 puis 1,0 g de charbon à 10 % de palladium Le mélange su- bit une hydrogénation sous une pression de 2,8 bars dans la secoueuse de Parr durant 40 minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite puis le catalyseur est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 10 ml) Les eaux de la- vage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide d'éther ( 3 x 100 ml) puis une lyophilisation On obtient ainsi une poudre jaune que l'on purifie sur une co Tonne BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 40 g) et une élution à l'aide d'une solution aqueuse-à 10 % d'acétonitrile sous une pression de 0,56 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorp- tion ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies puis lyophilisées. On obtient ainsi 315 g (rendement 50 %)du composé en rubrique sous forme d'un solide jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,25 ( 3 H, d, 1 = 7,0 Hz); 2,25 ( 3 H, s); 2,90 ( 3 H, s); 3,0-3,30 ( 3 H, m); 3,90 ( 3 H, s) et 4,1-4,4 ( 4 H, m). IR (K Br)ymax: 3400, 1750 et 1580 cm-. UV Xmax(H 20): 297 nm (c= 8994). A l'analyse, on-constate que le produit obtenu présente la formule C 15 H 19 N 3045,2 H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 48,25 6,09 7,79 trouvées 47,96 5,83 7,89 EXEMPLE 11 Préparation du 3-{ 2-(N-méthylthiazoliunl)niëthyl thio}-6 a-{ 1-(R)hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate SOC? 2 > ( 15/e Cl r c H 2 N J, NH 2 HC 1 i / Il H 2 HC 1 3 2-mercaptométhyl thiazo Qle A une solution chloroformique ( 30 ml) de ( 3, 81 ml, 0,052 mole) de chlorure de thionyle, on ajoute à température ambiante 3,60 g ( 0,026 mole) d'hydroxyméthyl thiazole 1 puis chauffe le mélange ainsi obtenu à 500 durant 2 heures Le chloroforme est évaporé sous vide, on obtient ainsi un solide brun que l'on dissout dans 30 ml d'éthanol absolu On ajoute alors 2,04 g ( 0,026 mole) de thiourée Le mélange est alors chauffé à température du reflux durant 18 heures Le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'aide d'éthanol et d'éther On obtient ainsi 3,4 g à tO H N H Cl t - (rendement 55 %) du sel d'isothiouronium 3 Ce sel d'isothiouronium 3 est dissous dans 30 ml d'eau et purgé par passage d'azote durant 20 minutes. On ajoute alors 1,10 g ( 0,027 mole) d'hydroxyde de sodium puis on chauffe le mélange à 100 durant 2 minutes Le p H de la solution refroidie à O est ajusté à 6 par addition d'acide acétique puis on procède à une extraction à l'aide de ( 2 x ? 5 ml) d'acétate d'éthyie La couche organique est séchée sur Mg SO 4 et évaporée sous vide On obtient ainsi 0,75 g (rendement 42 %) du thiol 4 sous forme d'une huile jaune que t'on utilise sans puri- fication ultérieure. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC 13) 6: 2,1 ( 1 H, t) ; 4,0 ( 2 H, d, I= 10 Hz); 7,27 ( 1 H, d, I= 3,0 Hz) et 8,85 ( 1 H, d, I= 3,0 Hz). OH r-d1) > -Nô( _ _ O O -, _____-Ci(o 0)2 CO 2 PNB 3) HS / / 4 J I N O 02 PNB 2 p-nitrobenzyl 3-{( 2-thiazole)méthyl thio}-6 c-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7oxo- 1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie à O C de 1,4 g ( 4,0 mmoles) de l'inter- médiaire céto 5 dans 8 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,79 ml ( 4,4 mmoles) de diisopropyléthylamine, puis 1,17 g ( 4,4 mmoles) de chlorophosphate de diphényle sous atmosphère d'azote La solution résultante est agitée à 0 durant 30 minutes On obtient ainsi le p-nitrobenzyl 3-(diphényl phos- phoryloxy)-6-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene- 2-carboxylate A cette solution, on ajoute une solution de 0,79 ml ( 4,4 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile puis 0,72 g d'une solution de thiol 4 dans 2 ml d'acétonitrile La solution réaction- nelle résultante est agitée durant 60 minutes à O C, puis diluée dans ml d'acétate d'éthyle et lavée à l'aide de 30 ml d'eau, 20 ml d'une solution aqueuse à 10 % de H 3 P 04 et 30 ml de saumure L'évaporation du solvant séché sur Mg SO 4 conduit à l'obtention d'un solide cristallin que l'on triture dans l'éther; on obtient ainsi 782 mg (rendement 42 %) du composé 6 en rubrique sous forme d'un produit cristallin blanc; point de fusion: 158-160 C. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CDC 13) d: 1,32 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 3,28 ( 3 H, m); 4,20 ( 2 H, m); 4,36 ( 2 H, s); 5,40 ( 2 H, q); 7,40 ( 1 H, d, I= 4,0 Hz); 7,64 ( 2 H, d, 1 = 8 Hz); 7,76 ( 1 H, d, I= 4,0 Hz) et 8,24 ( 2 H, d, I= 8 Hz). IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente ra formule C 20 H 19 N 30652 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 52,05 4,15 9,10 13,89 trouvées 52,35 4,40 8,72 13,90 EH s î \, F 5020,le CO 2 PNB 2533568- OH 02 PNB Pd/C, H 2 FSO 03 OH 3 t O-i 8 CH H 3 3-{ 2-(N-méthylthiazolium)méthyl thio}-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1- azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 782 mg ( 1, 36 mmoles) du composé 6 dans 55 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 0, 5 ml de fluorosulfonate de méthyle puis agite le mélange durant 90 minutes à température ambiante Le précipité recueilli par filtration est lavé à l'aide de 30 ml de chlorure de méthy- lène et 20 ml d'éther On obtient ainsi 630 mg d'un thiazole quaternisé brut 7 que l'on utilise pour l'étape ultérieure sans que cela nécessite une purification intermédiaire. Ainsi, à une solution du composé 7 dans 140 ml de tétrahydrofurane et ml d'éther, on ajoute 140 ml d'une solution tampon de p H= 7,0 puis 600 ml de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné à 2,1 bars dans une secoueuse de Parr durant 35 minutes Le mélange subit alors une filtration et l'on lave le catalyseur à l'aide d'eau ( 2 x 10 ml) Les eaux de lavage et le filtrat sont combinés, subissent une extraction à l'aide de ( 2 x 150 ml) d'éther et lyophilisation qui conduit à l'obtention d'une poudre jaune Cette poudre jaune brut est purifiée sur une colonne à phase inverse BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 7 g), éluée par une solution de % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque frac- tion de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase li- quide sous pression élevée et les fractions présentant une absorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 23 mg (rendement 5 % 1) du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,28 ( 3 H, d, 1 = 7,0 Hz); 3,12 ( 2 H, d, I= 7,0 Hz); 3,44 ( 1 H, dd, 1 = 1,0 Hz et 3,0 Hz); 4,20 ( 3 H, s); 4,24 ( 2 H, m);-4,76 ( 3 H, m); 8,12 ( 1 H, d, I= 4 Hz); et 8,24 ( 1 H, d, I=Hz). IR (K Br) ylnax: 3400, 1740 et 1580 cm-' UV Xmnax (H 20): 292 nmf (c= 7285). r CH - CH 3 EXEMPLE 12 Préparation du 3-{ 1-(RS)-méthyl-N-méthyl-pyridine-3-yl-méthane thio}-6 ct- { 1-(R)-hydroxyéthyl i-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2carboxylate OH O Co 2 PNB 1) o ci W 2) HS 27 H | CH 3 _ _ - C 02 PNB P-nitrobenzyl-3-{ 1-(RS)méthyl-pyridine-3-yl-méthane thio}-60 -{ 1-(R)- hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie a O C de 1,85 g ( 5,3 mmoles) de l'in- termédiaire céto 5 dans 20 ml d'acétonitrile, on ajoute 754 mg ( 5,8 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile puis une solution de 1,57 g ( 5,84 mmoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acéto- nitrile sous atmosphère d'azote La solution résultante est agitée durant minutes à O C puis on lui ajoute une solution de 750 'mg ( 5,8 mmoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile puis 814 mg ( 5,8 mmoles) du thiol 27 dans 2 ml d'acétonitrile Le mélange est agité à O C durant 3 heures puis le mélange réactionnel est dilué dans 200 mi d'acétate d'éthyle, et lavé avec une saumure glacée ( 200 ml), de l'eau ( 200 ml), une solution aqueuse de bicarbonate ( 100 ml), et de la saumure ( 100 ml). L'évaporation du solvant séché sur Mg SO 4 conduit à l'obtention d'une huile jaune que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice puis éluée par un mélange de 50 % d'acétone et de 50 % de chlorure de méthylène; on obtient ainsi 1,65 g du composé en rubrique sous forme d'un solide jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD C 13) d: 1,22 et 1, 25 ( 3 H chacun, d, I= 7 I,O Hz); 1,46 et 1,50 ( 3 H chacun, d, I= 7,2 Hz) ; 2,4-3,3 -( 3 H, m); 3,8-4,2 ( 3 H, m); 5,35 ( 2 H, A Bq, I= 14,5 Hz) et 7,2-8,6 ( 8 H, m). IR (K Br) vmax: 3400, 1765 et 1690 cm r 9 H H 2 qi 2H Hk IH SCI 2 li l 2) t Na H HC 1 25 26 27 4-( 1 '-mercaptoéthyl)-pyridine A une solution de 25 g de 1-( 4-pyridyl)éthanol 25 {préparé par la méthode décrite dans J Chem Soc, Perkin II, 1462 ( 1974)-} dans 100 ml de chloroforme, on ajoute 50 g de chlorure de thionyle Le mélange est maintenu au reflux durant 2 heures L'évaporation des solvants sous vide conduit à l'obtention du composé chloro 26 sous forme d'un semi-solide que l'on utilise pour l'étape suivante sans purification ultérieure Ainsi, à une solution du composé 26 dans 160 ml d'éthanol, on ajoute une solu- tion chaude de 14,4 g de thiourée dans 75 ml d'éthanol Le mélange réac- ? tionnel est chauffé à température du reflux durant 18 heures L'éthanol est évaporé, le résidu est dissous dans 100 ml d'eau et son p H est ajusté à une valeur de 10 par addition de Na OH,2 N Le mélange est agité à tempé- rature ambiante durant 90 minutes Le p H est ajusté à 6,0 par addition d'H Cl,6 N et subit une extraction à l'aide de ( 2 x 200 ml) d'éther L'éva- poration du solvant séché sur Mg SO 4 conduit à l'obtention d'une huile jaune que l'on distille sous 5 mm de mercure et recueille dans le domaine d'ébullition compris entre 60 et 65 C On obtient ainsi 11,0 g (rendement 38 %) du thiol 27 pur sous forme d'une huile incolore. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD C 13) d: 1,79 ( 3 H, d, I= 6,0 Hz); 2,05 ( 1 H, d, I= 8,5 Hz); 4,20 ( 1 H, t, I= 6,0 Hz, 5,8 Hz); 7,20 ( 2 H, d, I= 6,2 Hz); et 8,5 ( 2 H, d, I= 6,2 Hz). CH 3 I Co 2 PNB OH p H Pd/ C r t H 2 , \H 3 3-{ 1-(RS)-miiéthyl-N-niéthyl-pyridine-3-yl-méthane thio}-6 c { 1-(R)hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 1,1 g ( 2,34 mmoles) du composé 28 dans 100 ml d'acétone, on ajoute 10 ml d'iodure de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 18 heures à température ambiante Lé précipité est recueil- li par filtration et lavé à l'aide de 10 ml de chlorure de méthylène On obtient ainsi 1,4 g (rendement 100 %) de la pyridine quaternisée 29 qui se présente sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) d: 1,10 ( 3 H, d, I= 6,5 Hz); 1,62 ( 3 H, d, I= 7,5 Hz); 2,6-4,2 ( 6 H, m); 4,39 ( 3 H, s); 5,42 ( 2 H, A Bq, I= 16,6 Hz) et 7,9-9,2 ( 8 H, m). IR (K Br) vmax: 3400, 1770 et 1190 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 24 H 26 N 30651 Il et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 47,14 4,29 6,87 5,24 trouvées 47,19 4,78 6,11 5,41 A une solution de 1,45 g ( 2,37 mmoles) du composé 29 dans 120 ml de tétrahydrofurane et 120 ml d'éther, on ajoute 120 ml d'une solution tampon à p H= 7,0 puis 1,5 g'de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pression de 3,15 bars dans une secoueuse de Parr du- rant 60 minutes, Le mélange est alors filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 15 ml) d'eau Les eaux de lavage et le filtrat combinés subissent une extraction à l'aide de ( 2 x 100 ml) d'éther puis sont lyophilisés On obtient ainsi un solide jaune que l'on purifie sur une colonne à phase inverse BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 50 g) éluée par une solution à 5 % d'acétonitrile dans l'eau sous une pression de 0,56 bar Chaque fraction de 20 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 200 mg (rendement 24 %) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide jaune amorphe. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (D 20) 6: 1,32 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 1,63 ( 3 H, d, I= 7,2 Hz); 2,5-4,6 ( 6 H, m); 4,32 ( 3 H, s) et 8,2-8,9 ( 4 H, m) IR (K Br) vmax: 3400, 1750 et 1590 cm-. UV Xmax (H 20): 296 nm (E= 7573). * A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 17 H 20 N 204 Slll/2 HO 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées 54,38 5,77 7,46 trouvées 54,39 5,98 7,68 -i OH /1 2 fl.11-IC 2 Go r-." CH 3 EXEMPLE 13 Préparation du 3-(N-méthyl-N'-benzyl imidazole-2-yl-méthane thio)-6 c-{ 1- (R)-hydroxyéthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate S H 1)H 2 N-Ii-N-Ac 2)Et OH, A HC 1 N-benzyl-2-mercaptométhyl imidazole A une solution de 3,23 g ( 13,0 mmoles) du composé chloré 41 {pré- paré par la méthode décrite dans J Amer Chem Soc, 71, 383 ( 1949)} dans ml d'acétonitrile, on ajoute 1,72 mg ( 14,5 mmoles) de N-acétylthiourée. Le mélange réactiohnel est chauffé à température du reflux durant 3 heures. Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide d'acétonitrile ( 10 ml) pour conduire à l'obtention du sel d'isothiouronium que l'on dissout dans 80 ml d'éthanol absolu et chauffe à température de reflux durant 18 heures sous atmosphère d'azote La réaction est refroidie à température ambiante, condensée sous vide à environ 30 ml de son volume et le précipité est éliminé par filtration L'évaporation du filtrat sous vide conduit à l'obtention de 3,5 g (rendement 97 %) du thiol 42 sous forme d'un sirop épais jaune. HC 1 4 N ci - Les propriétés physiques sont les suivantes: t 4 RMN (CD C 13) 6: 2,1 ( 1 H, t, I= 4,5 Hz); 3,80 ( 2 H, s); 5,20 ( 2 H, s) et 6,8-7,5 ( 7 H, m). OH 1) I o Cl-P( O )2 N 0:2)/-t Co 2 PNB -5 42 3 - CO 2 PNB 2 P-nitrobenzyl-3-{N-benzylimidazole-2-yl-méthane thio}-6 a-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie à O C de 3,03 g ( 8,5 mmoles) du composé intermédiaire céto 5 dans 70 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,17 g ( 9,0 mmo- les) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile puis 2,4 g ( 9,0 mmo- les) de diphényle chlorophosphate dans 2 ml d'acétonitrile sous atmos- phère d'azote La solution résultante est agitée durant 20 minutes à O C puis on lui ajoute une solution de 1,17 g ( 9,0 mmoles) de diisopropyléthy- lamine dans 2 ml d'acétonitrile et 4,8 g ( 15 mmoles) du thio 42 Une quan- tité supplémentaire de 1,93 g ( 15 mmoles) de diisopropyléthylamine est ajoutée au mélange réactionnel que l'on maintient alors sous agitation ú^ durant 2 heures à O C Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 20 ml) On obtient ainsi 2,5 g (rende- ment 55 %) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1, 23 ( 3 H, d, 1 = 7,2 Hz); 2,5-4,1 ( 6 H, mi); 4,25 ( 2 H, s); ,20 ( 2 H, s) 5,20 et 5,45 ( 1 H chacun, d, I= 14,5 Hz) et 6,9-8,3 ( 11 H, m). IR (K Br) ymax:3400, 1775 et 1690 cm-' FSO 3 CH 3 IJ s 1 + CH 3 3-(N-méthyl-N'-benzyl imidazole-2-yl-méthane thio)-6 o -{ 1-(R)-hydroxy- éthyll-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution de 1,76 g ( 3,3 mmoles) du composé 43 dans 1,1 li- tre de chlorure de méthyle, on ajoute 1,15 ml ( 13,4 mmoles) de fluorosul- fonate de méthyle Le mélange réactionnel est agité durant 2 heures à température ambiante La réaction est concentrée sous vide à environ 15 ml du volume Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de chlorure de méthylène ( 10 ml) On obtient ainsi 1,58 g (rendement 74 %) d'imidazole quaternisé 44 sous forme d'un solide blanc. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) 6: 1,15 ( 3 H, d, I= 7,0 Hz); 3,2-4,4 ( 6 H, m); 4,70 et 5,0 ( 1 H chacun, A Bq, I= 10, 8 Hz); 5,24 et ,46 ( 1 H chacun, A Bq, I= 14 Hz), 5,50 ( 2 H, s) et 7,4-8,4 ( 11 H, m). IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1700 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 28 H 29 N 40952 F et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 51,48 4,47 8,67 10,20 trouvées 51,84 4,52 8,65 9,87 A une solution de 1,11 g ( 1,71 mmoles) du composé 44 dans 100 ml + de tétrahydrofurane et 100 ml d'éther, on ajoute 120 ml d'une solution tampon de p H= 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pression de 3,15 bars dans une secoueuse de Parr du- * rant 45 minutes Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide de ( 2 x 10 ml) d'eau Les eaux de lavage et le filtre combinés subissent une extraction à l'aide de ( 2 x 70 ml) d'é- ther puis sont lyophilisés On obtient ainsi une poudre jaune que l'on purifie sur une colonne BONDAPAK C 18 (Waters Associates) ( 40 g) éluée par une solution aqueuse à 10 % d'acétonitrile sous une pression de 0,56 bar. Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chromatographie en phase liquide sous pression élevée et les fractions présentant une absorp- tion ultra-violette pour \max 300 nm sont recueillies et lyophilisées On obtient ainsi 305 mg ( 45 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide amorphe jaune clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO) d: 1,40 ( 3 H, d, 1 = 7,0 Hz); 2,9-3,4 ( 3 H, m); 3,98 ( 3 H, s); 4,0-4,2 ( 2 H, m); 4,23 ( 2 H, broad s); 5,57 ( 2 H, s); et 7,2-7,65 ( 7 H, m). IR (K Br) ymax 3400, 1760 et 1590 cm-. UV ?umax (H 20)': 299 nm ( = 8507). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 21 H 23 N 304 S 1 11/:ZH 20 et on obtient les valeurs suivantes: calculées trouvées c.' 57,25 56,66 H ,94 ,70 N 9,54 9,49 s 7,28 8,30 OH 1 12 EXEMPLE 14 Préparation du 3-( 2-méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthane thio)-6 et-{l(R)- hydroxyêthyl J-7 oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate Co 2 Et L A H ià NCH 3 H CI s l)H N)k NH 2 2) Na OH 2-méthyl 3-mercaptométhyl pyridine - H 3 L'ester 12 est préparé par le procédé décrit dans le revue J Org. Chel, 21 800 ( 1956) A une suspension refroidie ( O C) de 2,86 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 50 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute goutte à goutte une solution de 6,23 g ( 0,038 mole) de l'ester 12 dans 15 ml êZ 5 de tétrahydrofurane sur une période de 15 minutes Le mélange est agité durant 60 minutes à O C puis on lui ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle Le précipité est filtré et lavé à l'aide d'une solution saturée de chlorure d'ammonium -La couche organique est séchée sur Mg SO 4, filtree et évaporée sous vide On obtient ainsi 3,2 g (rendement 70 %) d'hydroxyméthyl pyridine 13 sous forme d'une huile jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (CD C 13) du composé 13 6: 2,46 ( 3 H, S); 4,73 ( 2 H, S); 5,1 ( 1 H, broad) 7,2 ( 1 H, dd, I= 8 Hz); 7,8 ( 1 H, dd, I= 8 Hz, I=l Hz) et 8,3 ( 1 H, dd, I= 7 Hz, I=l Hz) et 8,3 ( 1 H,-dd, I= 7 Hz, I=l Hz). A une solution refroidie à O C de 4 ml de chlorure de thionyle dans ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g ( 0,026 mole) de l'alcool 13 dans 10 ml de chlorure de méthylène sur une période de 15 minutes sous atmosphère d'azote Le bain de réfrigéra- tion est enlevé et on laisse la réaction se poursuivre sous agitation du- rant 3 heures à température ambiante Tous les solvants sont évaporés 4 * sous vide, ce qui conduit à l'obtention d'un résidu consistant en le com- posé 14 qui se présente sous forme d'un solide brun que l'on utilise pour l'étape ultérieure sans purification intermédiaire Le solide brut re- cueilli est dissous dans 30 ml d'éthanol absolu On lui ajoute alors 2,5 g ( 0,032 mole) de thiourée et le mélange est chauffé à 65-70 C durant 18 heu- res Le mélange est refroidi à température ambiante Le précipité est re cueilli par filtration et lavé à l'aide d'éthanol ( 20 ml) et d'éther ( 50 ml). On obtient ainsi 30 g du sel d'isothiouronium Ce sel est dissous dans 10 ml d'eau et une solution de 640 mg ( 0,016 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée sous atmosphère d'azote Le mélange réaction- nel est chauffé à 100 C durant 2 minutes puis est refroidi à O C et son p H est ajusté à une valeur de 6 par addition d'acide acétique; on fait subir au mélange réactionnel une extraction à l'aide de ( 2 x 35 ml) de chloroforme L'évaporation du chloroforme séché sur Mg SO 4 conduit à l'ob- tention de 941 mg (rendement 46 %) du thiol 15 sous forme d'une huile jaune. il Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (C O C 13) du thiol 15 5: 1,8 ( 1 H, t); 2,60 ( 3 H, S); 3,73 ( 2 H, d, I=O 10 Hz); 7, 13 ( 1 H, dd, 1 = 8 Hz); 7,57 ( 1 H, dd, I= 8 Hz) et 8,43 ( 1 H, dd, I= 8 Hz, 3 Hz). OH 5 OH OH Il'O 21 - Clp( f)2 N-Y S Co 2 p NB 2 I Ct 2 p NB 15 H 16 P-nitrobenzyl-3-( 2-méthylpyridine-3-yl-méthane thio)-6 L-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A une solution refroidie à O de 1,52 g ( 4,37 mmoles) de l'inter- médiaire céto 5 dans 5 ml d'acétonitrile, on ajoute 0,86 ml ( 4,80 mmoles) de diisopropyléthylamniine, puis une solution de 1,17 g( 4,37 mmoles) de diphénylchlorophosphate dans 3 ml d'acétonitrile sous atmosphère d'azote. La solution résultante est agitée durant 30 minutes à O C, ce qui conduit à l'obtention de p-nitrobenzyl-3-(diphénylphosphoryloxy)-6 a-{ 1(R)-hydroxy éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0) hept-2-ene-2-carboxylate A cette solu- tion, on ajoute une solution de 0,86 ml ( 4,80 mnmoles) de diisoporpyléthy- lamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 940 mg ( 6,76 mmoles) du thiol 15 dans 2 ml d'acétonitrile Le mélange réactionnel est agité durant 60 minutes à O C Le précipité recueilli par filtration est lavé à l'aide de 30 ml d'éther, ce qui conduit à l'obtention de 1,12 g (rende- ment 55 %) du composé en rubrique sous forme d'un solide jaune pale; point de fusion 186-188 C (avec décomposition). Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (DMSO-d 6) d: 1,20 ( 3 H, d, I= 7 Hz); 2,60 ( 3 H, S); 3,40 (mn, 2 H); 4,16 (m, 2 H); 4,32 ( 2 H, S); 5,16 ( 1 H, d, I= 5 Hz); ,44 ( 2 H, q, 1 = 14 Hz); 7,32 ( 2 H, m); 7, 8 ( 2 H, d, I= 8 Hz); 8,36 ( 2 H, d, I= 8 Hz) et 8,48 ( 1 H, dd, I= 5,5 Hz, 1,5 Hz) - IR (K Br) ymax: 3500, 1770 et 1750 cm A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la fonrule C 23 H 20 N 3065 et on obtient les valeurs suivantes: calculées trouvées C 58,83 58,63 H 4, 94 4,99 CH 30502 F OH N 8,94 9,06 S 6,83 6,58 OH F 50 (D Pd/CH 2 I 1 I 3-( 2-méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthane thio)-6 a{ 1-R)-hydroxyéthyl}- 7-oxo-1-azabicyclo ( 3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate - A une solution de 697 mg ( 1,19 mmole) du composé 16 dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à 10 C, 0,5 ml ( 6,18 mmoles) de fluorosulfonate sur une période de 10 minutes Le mélange est agité durant 150 minutes à température ambiante Le précipité est recueilli par filtration et lavé à l'aide de 30 ml-de chlorure de méthy- lène On obtient ainsi 777 mg (rendement 90 %) de pyridine quaternisée 17 sous forme d'un solide jaune. i CH 3 Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN (COC 13) du composé 17 d: 1,20-( 3 H, d, I= 7 Hz); 2,82 ( 3 H, s); 4,36 ( 3 H, s); 4, 16 ( 2 H, m); 4,60 ( 2 H, s); ,20 ( 1 H, m); 5,42 ( 2 H, q, I= 14 Hz); 7, 80 ( 2 H,d, 1 = 8 Hz); 8,04 ( 1 H, dd, 1 = 7 Hz, 6,5 Hz); 8,32 ( 2 H, d, I= 8 Hz); 8,64 ( 1 H, d, I= 7,5 Hz) et 9,08 ( 1 H, d, I= 7,5 Hz). IR (K Br) vmax: 3500 et 1765 cm-. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 24 H 26 FN 3095 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculees 48,91 4,55 7,23 11,04 trouvees 49,39 3,97 7,20 10,98 A une solution de 1,10 g ( 1 i 88 mmole) du composé 17 dans 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml d'éther, on ajoute 80 ml d'une solution tampon de p H 7,0 puis 800 mg de charbon palladié à 10 % Le mélange est hydrogéné sous une pression de 2,1 bar dans une secoueuse de Parr durant 30 minutes. Le mélange est filtré sur un tampon de Célite et le catalyseur est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 10 ml) Les eaux de lavage et le filtrat combiné su- bissent une extraction de ( 2 x 100 ml) d'éther puis sont lyophilisés On obtient ainsi une poudre jaune que l'on purifie sur colonne de chromato- graphie HP-20 éluee à l'aide d'eau, puis à l'aide d'une solution aqueuse à 5 % d'acetonitrile Chaque fraction de 15 ml qui passe est soumise à une chormatographie en phase liquide sous pression élevee et les fractions présentant une absorption ultra-violette pour Xmax 300 nm sont recueillies et lyophilisees On obtient ainsi 614 mg (rendement 42 %) du composé en rubrique sous forme d'une poudre jaune clair. RMN (D 20) 6: 1,28 (d, 3 H, I= 7 Hz); 2,86 ( 3 H, s); 3,20 ( 2 H, dd, I= 10 Hz, 3,5 Hz); 3,42 ( 1 H, dd, I:5,4 Hz, 3,5 Hz) 4,20 ( 3 H, m); 4,32 ( 3 H, s); 4,35 ( 2 H, s); 9,88 ( 1 H, dd, I= 7,2 Hz, 6,5 Hz); 8,5 ( 1 H, d, I= 8 Hz) et 8,70 ( 1 H, d, I= 8 Hz). IR (K Br) ymax: 3400, 1760 et 1590 cmt. UV Xmax (H 20): 298 nm (E= 8391). A l'anlyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 17 H 2 o N-2035,H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C ,73 ,50 calculées trouvées EXEMPLE 15 OH H ,46 6,05 CH 3 A Préparation de l'isoinère A. /S Ac N\N Me a) Me O Tf b) Na OH solution aqueuse c) OH d) H 2/Pd-C )2 PNB 0,58 ml ( 5,16 mmoles) de sulfonate de méthyltrifluorométhane sont - ajoutés goutte à goutte à une solution refroidie et agitée contenant 590 mg ( 3,52 mmoles) de 4-(méthanethiolacétate)-1-méthyl-1,2,3-triazole dans du chlorure de méthylène sec ( 2 ml) sous atmosphère d'azote Aorès 30 minutes, le bain est éliminé, puis après une heure le solvant est éliminé à l'aide d'un aspirateur L'huile résiduelle est dissoute dans quelques millilitres d'eau et la solution refroidie dans un bain de glace Unesolution froide d'hydroxyde de sodium ( 305 mg, 7,59 mmoles) dans quelques millilitres d'eau est alors ajoutée et la réaction est maintenue sous agitation durant 0,75 heure La solution est diluée jusqu'à 25 ml par addition d'eau et le p H est réglée à une valeur de 7,5 par addition de phosphate di-acide de sodium monohydraté solide Ensuite, 14 ml de cette solution (c'est-à-dire environ N 7,65 7,74 S 8,74 8,68 Mee ? e 1,9 mmoledu triazolium thiol) sont ajoutés à une solution réfrigérée et agitée de phosphate énolique ( 1,0 g, 1,72 mmole) dans 10 ml de tétra- hydrofuranne (THF) On laisse l'ensemble sous agitation durant 45 minutes (il se forme un dépôt de matière cristalline, probablement de Ha 2 HP 04 pendant le développement de la réaction) La suspension est envoyée dans une bouteille sous pression à l'aide d'une petite quantité de THF ( 20 ml) et d'eau ( 20 ml) 30 ml d'éther et 1,0 g de charbon palladié à 10 % sont alors ajoutés et le mélange subit une hydrogénation (sous 2,8 bar) durant une heure La phase organique est séparée et lavée à l'aide d'eau ( 2 x 5 ml). Les phases aqueuses sont combinées, sont filtrées et le filtrat est concen- tré sous un vide élevé (environ 0,5 mm, 90 minutes) La solution jaune est alors chromatographiée (sur colonne à phase inverse à pression moyenne, x 90 mm, H 20 en tant qu'éluant), ce qui conduit après lyophilisation à l'obtention de 315 mg du carbapenem légèrement contaminé par quelques ma- tières minérales On purifie par chromatographie en phase liquide sous pression élevée (la colonne microbondapack C 18 de Waters, 10 x 300 mm, à injections multiples, l'éluant étant de l'eau), ce qui conduit à l'obten- tion de 310 mg ( 57 %) de l'isomère A sous forme d'une poudre brune. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (D 20) 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,10 ( 2 H, d, I= 9,1 Hz); 3,24 ( 1 H, q, I= 2,7; 6,1 Hz); 4,03-4,71 ( 10, m); 8,46 ( 1 H, s); l IR (: 1760 cm-1. uv (tampon phosphate, p H 7,4; M=O,05) Xmax: 296 (E= 7500). B Préparation de l'isomère B et de l'isomère C OH a) Me O Tf, H H S Ac b) Na OH solution aqu use S Me 2 Me H E P (O 4) (structure N probable) CO 2 PNB d) H 2/Pd-C 1,60 ml ( 14,0 mmoles) de sulfonate de sulfonate de méthyltrifluoro- méthane sont ajoutés goutte à goutte à une solution glacée de 1,20 g ( 7, 02 mmoles) de 4-(méthanethiolacétate)-2-méthyl-1,2,3-triazole dans 6 ml de chlorure de méthylène sec sous atmosphère d'azote On laisse l'ensemble a^ 5 revenir à température ambiante et le maintient sous agitation durant 16 heures Une quantité supplémentaire de sulfonate de méthyltrifluorométhane *+ ( 0,40 ml, 3,56 mmoles) est ajoutée après 3 heures à température ambiante, le solvant est éliminé à l'aide d'un aspirateur L'huile résiduelle est triturée à l'aide d'éther et la gomme résultante est dissoute dans 5 ml d'eau L'ensemble est refroidi sur un bain de glace et une solution de 844 mg ( 21,1 mmoles) d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau lui est ajoutée. Après agitation durant 45 minutes, la solution est diluée par addition de 60 ml d'eau et le p H réglé à une valeur de 8 par addition de phosphate acide monopotassique solide Ensuite, 40 ml de cette solution (environ 4,7 mmoles du mélange de triazolium thiols isomères) est ajoutée à une solution glacée et agitée de phosphate énolique ( 2,0 g, 3,45 mmoles) dans ml de THF Le mélange est maintenu sous agitation au-dessus d'un bain de glace durant 30 minutes, après quoi il est transféré dans une bouteille résistant à la pression contenant une suspension de 2,0 g de charbon pal- ladié à 10 % et 60 ml d'éther Le mélange est hydrogéné (sous une pression de 2,8 bars) durant une heure La phase organique est séparée et lavée à l'aide de 2 x 10 ml d'eau Les phases aqueuses combinées sont filtrées et le filtrat est concentré sous vide élevé (environ 0,5 mm pendant 90 minu- tes) La solution résultante est alors chromatographiée (colonne à phase inverse sous pression moyenne, 45 x 130 mm, l'éluant étant de l'eau), pour conduire, après lyophilisation à 595 mg d'un mélange de carbapenem isomère qui est contaminé par un peu de matière organique Ces matières sont sépa- rées et on procède à une purification par chromatographie en phase liquide sous pression élevée ( 10 x 300 mm, colonne microbondapack C 18 de Waters, à injections multiples, l'éluant étant de l'eau), on obtient ainsi, dans l'ordre de l'élution: l'isomère B: 153 mg (rendement 13 %): RM Ni H (D 20) d: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,12 ( 2 H, q, I= 1,4, 8,9 Hz); 3,39 ( 1 H, q I= 2,7, 6,0 Hz); 4,07-4,68 ( 1 OH, m); 8,19 ( 1 H, s). IR (nujol): 1755 cm-1. UV (tampon phosphate, p H = 7,4, M = 0,55 xmax: 296 nm (E= 6 700); et, l'isomère C: 284 mg (rendement 24 %): RMNIH (D 20) d: 1,23 ( 3 H, d, H= 6, 4 Hz); 3,15 ( 2 H, q, I+ 3,7, 9,0 Hz); 3,37 ( 1 H, q, 1 = 2,6, 6,0 Hz); 3, 95-4,65 ( 1 OH, m); 8,62 ( 1 H, s); IR (nujol): 1750 cm' UV (tampon phosphate, p H 7,4, M = 0,05) Xmax: 298 nm (c= 7 600). EXEMPLE 16 ( 5 R,6 S) 6-( 1 R-hydroxyéthyl)-3-( 2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium-4-ylméthyl- thio)-7-oxo-1-azabicyclo{ 3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate OH s 2 A Ethyl 1, 2,3-thiadiazol-4-ylcarboxylate o NH O Et Et CH 3/ &So Et Une solution d'aN-carbethoxyhydrazonoproprionate d'éthyle ( 31,2 g; 0,154 mole) dans 80 ml de chlorure de thionyle est agitée à 23 C durant 3 heures et chauffée à 70 C durant 20 minutes Le chlorure de thionyle est évaporé et le résidu est trituré dans 40 x 30 ml d'héxane Le solide rouge obtenu est dissous dans 150 ml de dichloroéthane et la solution est lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis d'eau Après séchage sur Na 2 SO 4, la solution est concentrée jusqu'à ce que le composé se cristallise Après maintien à 23 durant une certaine période de temps, on sépare les cristaux par filtration; on obtient ainsi 16,8 9 d'un composé présentant un point de fusion présentant 86 C (rendement 69 %) Le filtrat est concentré et-purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice, le dichlorométhane étant utilisé en tant que solvant d'élution. On obtient ainsi 317 g d'un composé dont le point de fusion est de 86 C (rendement 13 %) et présentant les -propriétés suivantes: 1 C.D Hurd et R I Mori, J Am Chem Soc, 77, 5359 ( 1955). ir (K Br) vmax: 1720 (ester) cm-'. RMN 1 H (CDC 13)6: 1,52 ( 3 H, t, I= 7,1 Hz, CH 3 CH 20); 4,57 ( 2 H, q, I= 7,1 Hz, CH 3 CH 20); 9,47 ( 1 H, s, H de thiadiazole). Z 5 B 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol 1 * SO Et C'2 OH N -Li Al H 4 S s A une suspension de 18,35 g ( 0,116 mole) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl- carboxylate d'éthyle dans 400 ml d'éther, on ajoute par partie 2,47 9 ( 0,065 mole) d'hydrure d'aluminium lithium sur une période d'une heure. Le mélange réactionnel est agité à 23 C durant 7 heures, puis traité par 2,47 9 ( 0,065 ml) d'une quantité supplémentaire d'hydrure d'aluminium lithium L'agitation est poursuivie durant 24 heures avant addition succes- sivement d'eau ( 7 ml), d'une solution à 15 % d'hydroxyde de sodium ( 7 ml) * et d'eau ( 21 ml) Apres agitation durant 15 minutes, la solution éthérée est décantée et la gomme subit une extraction à l'aide de ( 5 x 100 ml) d'éther Les extraits éthérés sont combinés, séchés sur Mg SO 4 et concentrés ( 5,4 g) La matière brute est purifiée sur colonne de gel de silice ( 120 g, 4 x 16 cm), del'éther étant utilisé en tant que solvant d'élution On ob- tient ainsi 1,3 g (rendement 7 %) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle et 2,45 g (rendement 18 %) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanole. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax 3380 (OH) cm-1. RMN 1 H (CDC 13) 6: 2,31 ( 1 H, s, OH); 5,22 ( 2 H, s, CH 20); 8,50 ( 1 H, s, H de thiadiazole). C 1,2,3-thiadiazol-4-ylmethanol methanesulfonate CH 2 OH N 1 is C 1 NH 20 Ms N N " 3 ' N Et 3 S S.I Ramsby, S O Ogren, S B Ross et N E Stjernstrëm, Acta Pharm. Succica, 10, 185-96 ( 1973); C A, 79, 137052 W ( 1973). Une solution de 0,75 g ( 6,5 mmoles) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-métha- nol dans 20 ml de dichlorométhane est refroidie à 5 C sous atmosphère d'azote et traitée avec 1,18 ml ( 7,3 mmoles) de triéthylamine et 0,565 ml ( 7,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle Après 15 minutes, le bain glacé est éliminé et le mélange réactionnel est agité durant 2 heures La solution est lavée à l'aide de ( 2 x 2 ml) d'une solution d'acide chlorhy- drique 1 N, puis d'eau et enfin séchée sur Mg SO 4 + Mg O, puis concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie (colonne de gel de silice, 1,5 x 21 cm), le solvant étant constitué par de l'éther On obtient ainsi 0,90 g (rendement 71 % 5) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol méthanesulfonate. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax: 1350 ( 502) cm 1172 ( 502) cm-1; RMN 1 H (CD C 13) 6: 3,09 ( 3 H, s, CH 3), 5,75 ( 2 H, s, CH 2); 8,72 ( 1 H, s, H de thiadiazole); uv (CH 2 Cl 2) Xmax 251 (-= 1990. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 6 H 6 N 2035 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 24,73 3,11 14,42 33,02 trouvées 24,78 3,09 14,66 31,94 et on obtient également 0,13 g (rendement 19 %) de di-( 1,2,3-thiadiazol- 4-yl-méthyl)éther, dont les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax: 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm RMN 1 H (CEC 13) 6: 5,16 (s, 4 H, CH 2); 8,42 (s, 2 H 1, H's de thiadiazole). D 4-acetylthiomethyl-1, 2,3-thiadiazole X CH 2 O Ms C S Na N y-CH 2 S C 3 X,,y N%s S s A une solution de 1,2,3-thidiazol-4-yl-méthanolméthanesulfonate ( 0,90 g; 4,6 mmoles) dans 9 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute une solu- tion aqueuse ( 2 ml) de thiolacétate de sodium (préparé à partir de l'acide thiolacétique 0,38 ml; 5,3 mmoles) et de bicarbonate de sodium ( 0,445 g; ,3 mmoles)) Le mélange réactionnel est agité à 23 C durant une heure puis dilué dans 75 ml d'éther La solution organique est lavée à l'aide d'eau ( 3 x 3 ml), séchée sur Mg SO 4 et concentrée Le mélange brut est purifié par chromatographie sur une colonne de gel de silice ( 134 x 19 cm) avec une solution à 50 % d'éther dans l'héxane étant utilisée que solvant d'élution On obtient ainsi 0,60 g (rendement 75 %) du composé en rubrique. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax: 1657 (C=O) cm RMN 1 H (CD C 13) 6: 2,37 ( 3 H, s, CH 3); 4, 58 ( 2 H, s, CH 2); 8,44 ( 1 H, s, H de thiadiazole. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C 5 H 6 N 2052 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 34,47 3,47 16,08 36,80 trouvées 34,48 3,83 16,28 36,80 E 4acétylthiométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium trifluorométhanesulfonate et 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-1,2,3-thiadiazolium trifluorométhanesulfonate CH SÀCH BH 2 SCH 3 CH 25 âCH 3 2 3 CF SO Me 3 SO 3 + "1/ j > 1 C CF 3503Nf 3 A une solution de 0,60 g ( 3,44 mmoles) de 4-acétylthiométhyl-1,2,3- thiadiazole dans un mélange de 4 ml d'éther et de 0,4 ml de dichlorométhane on ajoute quelques cristaux des composés en rubrique et 0, 407 ml ( 3,6 mmoles) de trifluorométhanesulfonate sur une période de 5 minutes Le mélange réactionnel est ag'ité à 23 C sous atmosphère d'azote durant 6 heures Pour le solide blanc qui constitue un mélange des deux composés en rubrique qu se forment, est filtré et lavé à l'aide d'éther On obtient ainsi 1,05 g (rendement 90 %). Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (K Br) vmax: 1675 (C=O) cm RMN 1 H (DMSO-d 6)6: 2,43 ( 3 H, s, CH 3 COS); 3,33 (s, CH 3 sur N-3); 4,57 (s, CH 3 sur N-2); 4,66 ( 2 H, s, CH 2); 9,55 (H sur thiadiazolium N2); 9,66 (H sur thiadiazolium N-3). bà A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 7 H 9 N 20453 F 3 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S calculées 20,27 2,38 9,45 32,46 trouvées 24,61 2,57 8,47 28,21 F 4mercaptométhyl-2-méthyl-1,2,3-thiadiazolium trifluorométhanesulfonate et 4-mercaptométhyl-3-méthyl-1,2,3-thiadiazolium trifluorométhanesulfonate *H 25 CH Me 2 3 N S CF 3 SO 3 3 3 MHC 1, 6 N %. CH SH Me-/; e F 3 + 3 N CF SO S 3 3 Une solution d'un mélange de 4-acétylthiométhyl-2-méthyl-1,2,3- thiadiazolium trifluorométhanesulfonate et de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl- 1,2,3-thidiazolium trifluorométhanesulfonate ( 1,05 g; 3,1 mmoles) dans ml d'acide chlorhydrique 6 N est chauffée à 65 C sous atmosphère d'azote durant 105 minutes Le solvant est évaporé sous pression réduite; on obtient ainsi un sirop jaune ( 0,91 g) ce composé estutilisé tel quel dans l'étape suivante, sans nécessité de purification intermédiaire. G. OH L S? p OP (O Ph) N PNB COOPNB Me N CHH 25 H -S CF 3 s 3- p H 7 2 % Pd/C Ether, THF, H 20 COO N - s-_ Une solution froide à 5 C de ( 5 R,6 S) paranitrobenzyl-6-( 1 R-hydroxy- éthyl)-3-(diphénylphosphono)-7-oxo-1-azabicyclo( 3,2,0)-hept-2-ene-2-car- boxylate ( 1,7 g; 2,92 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne est traitée par une solution d'un mélange brut de 4-mercaptométhyl-2-méthyl-1,2,3- thidiazolium trifluorométhanesulfonate et de 4-mnercaptométhyl-3-méthyl- 1,2,3-thidiazolium trifluorométhanesulfonate ( 0,9 g) dans un mélange tam- pon phosphate (p H 7,2, 0,3 M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne ( 5 ml). Le mélange réactionnel est agité durant une heure et le p H est maintenu à 7,2 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N L'agitation se poursuit pendant une heure supplémentaire avant addition d'éther ( 50 ml) et 1 g de charbon palladié à 10 % Le mélange réactionnel est hydrogéné à 23 C sous 31,5 bar durant 2 heures et filtré sur un tampon de Célite La phase organique est séparée, diluée dans 50 mi d'éther et 20 ml d'un tampon phosphate de p H 7,2 et 0,3 M, puis hydrogéné par 2 g de charbon palladié à % durant 2 heures sous 3,5 bars Les phases aqueuses sont combinées (celles résultant des première et seconde hydrogénolyses), lavées à l'éther et purifiées par chromatographie sur Pre Pak 500-C 18, l'eau agis- sant en tant que solvant d'élution On obtient ainsi 0,22 g de matière brute On repurifie par chromatographie en phase liquide sous pression élevée l'eau constituant l'éluant, ce qui conduit à l'obtention de 0,040 g (rendement 4 %) du composé en rubrique, après lyophilisation. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (K Br) vmax: 3400 (br, OH) ; 1745 (C=O de B-lactam), 1580 (carboxylate) cm-. RMN 1 H (D 20) ô: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,3 Hz, CH 3 CHOH); 3,04, 3,05, * 3, 16 ( 2 H, m, H-4); 3,38 ( 1 H, dd, I= 2,8 Hz, I= 6,0 Hz, H-6); 3,9-4,6 ( 2 H, m, H-5, CH 3 CHOH), 4,51, 4,53 ( 2 "s", SCH 2); 4,61 (s, N CH 3); uv (H 20) Xmax: 224 (e= 4345), 262 (e= 4980, 296 (c= 6885). f(I 23 180 (c 0,18, H 20); T 1/,: = 9, 8 heures (mesurées à une concentration de 10-4 moles dans un tampon phosphate de p H 7,4 à 36,8 C). EXEMPLE 17 Potassium 3-{ 5-( 1-carboxylatométhyl-3-méthyl-1,2,3-triazolium)méthanethio}- 6,-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene-2carboxylate oj 4 _ co? OHH H C 2 *C O (I)l z N + Co 2 J 1 e H Nx 1) LA Ac SN\\ r i 2) Mscl/l Et 3 KSCOCH 3 |Br Cl H î O Et r 20 r CO 2 Et ACS N Brf O HH 2 p CO H 2 H H OH b) ' b) o' ') '2 CO 2 PNB c) H 2/Pa-C 2,83 g ( 70,9 mmoles) d'hydrure d'aluminium lithium sont ajoutés par petites portions à une suspension sous agitation d'acide 1-méthyl- 1,2,3-thiazole-4-carboxylique ( 9,00 g; 70,9 mmoles) (préparation de la méthode de C Pederson, Acta Chem Scand 1959, 13, 888) dans 200 ml de THF sec Le mélange est maintenu sous agitation à température ambiante durant 15 heures, après quoi une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium ( 20 ml) est ajoutée avec prudencedans environ 1 ml d'aliquots. La suspension granulaire résultante est filtrée et le solide résultant est lavé à l'aide d'une quantité supplémentaire de ( 5 x 75 ml) de THF. Les solutions résultant du lavage de THF sont combinées puis sont séchées sur Mgs O 4 et on en élimine le solvant L'huile jaune résiduelle subit une chromatographie dite chromatographie "flash" sur une colonne de gel de silice de ( 90 x 35 mm) (les portions de 100 ml d'héxane, des mélanges d'acétate d'éthyle et d'héxane 1/1 et 1/3, et enfin d'acétate d'éthyle et de méthanol 9/1 étant utilisés en tant qu'éluant) On obtient ainsi 3,18 g (rendement 40 %) du 4 hydroxynéthyl-1-méthyl-1,2,3-triazole se présentant sous forme d'une huile incolore. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN'IH (CD C 13) 6: 4,07 ( 3 H, s); 4,73 ( 2 H, d); 7,52 ( 1 H, s). IR (net): 3320 m-1 ' 3,82 ml ( 49,6 amoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont ajoutes goutte à goutte à une solution agitée et glacée de 4,67 ml ( 41,3 mmoles) d'alcool et 7,47 ml ( 53,7 mmoles) de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylene Apres 30 minutes, le solvant est éliminé et le solide rési- duel est repris dans 30 ml d'acetonitrile 7,06 g ( 62,0 mmoles) de thiol- acétate de potassium sont alors ajoutés et la suspension est maintenue sous agitation à température ambiante durant 3 heures Une quantité sup- plémentaire de 3,0 g ( 26,3 mmoles) de thiolacétate de potassium est ajoutée et la suspension est maintenue sous agitation durant 16 heures supplémen- taires La suspension noire sombre résultante subit alors une concentration et on y ajoute 10 ml d'eau Le mélange subit une extraction à l'aide de ( 5 x 40 ml) de chlorure de méthylene Les extraits combinés sont séchés sur Mg SO 4 et le solvant est éliminé L'huile résiduel subit une chromatogra- phie dite chromatographie "flash" sur une colonne de gel de silice ( 90 x 36 mm) l'éluant étant formé tout d'abord d'héxane, puis d'un mélange hexane/acetate d'éthyle 1/1 On obtient ainsi 5,95 g (rendement 80 %) de 4(méthanethiolacetate)-1-méthyl-1,2,3-triazole sous forme d'un solide faiblement coloré en vi Dlet. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMNIH (CDCI 3) d: 2,40 ( 3 H, s); 4,10 ( 3 H, s); 4,20 ( 2 H, s); 7,53 ( 1 H, s); IR (nujol): 1675 cm-r. Une solution de 1,00 g ( 5,85 mmoles) de triazole et de 1,48 ml ( 13,3 mmoles) de bromoacetate d'éthyle dans 10 ml d'acétonitrile sec est chauffée à 60 C pendant 90 heures sous atmosphère d'azote Le solvant est éliminé et l'huile résiduelle est triturée en présence de ( 4 x 65 ml) d'éther On obtient ainsi le bromure de 1-méthyl-3-(éthyl carboxyméthyl)- 4-méthanethiolacetate-1,2,3-triazolium qui se présente sous forme d'une gomme brunâtre que l'on utilise directement. Une solution froide de 0,66 g ( 12 mmoles) de KOH dans 5 ml d'eau est ajoutée à une solution agitée et refroidie à l'aide de glace, de bromure de triazolium dans 20 ml d'eau Apres 20 minutes, on dilue à 35 ml et ajoute une quantité suffisante de phosphate acide dipotassique solide pour que le p H de la solution soit porté à une valeur de l'ordre de 8, Au mélange ainsi formé, on ajoute alors une solution glacée et agitée du phosphate énolique dans 35 ml de THF Après 30 minutes, le mélange est transféré dans une bouteille résistant à la pression contenant 35 ml d'éther et 1,5 g de charbon palladié à 10 % On hydrogénise sous une pres- sion de 2,8 bars durant 55 minutes La phase organique est alors séparée et lavée à l'aide d'eau ( 2 x 5 ml) Les phases aqueuses sont-combinées, filtrées et le filtrat est concentré sous vide élevé La matière résiduelle est chromatographiée sur colonne à phase inverse ( 35 x 120 ml) l'eau agis- sant en tant qu'éluant La lyophilisation des fractions contenant le car- bapenem laisse 1,20 g d'un solide de couleur verte Celui-ci subit une nouvelle chromatographie dans un appareil fabriqué par Waters dit Prep. 500 sous HPLC (c'est-a-dire chromatographie en phase liquide sous pression élevée) dans une colonne dite Pre Pak 500/C 18 Une solution aqueuse de 2 % d'acétonitrile étant utilisée en tant qu'éluant Les fractions contenant le carbapenem sont combinées et lyophilisées Le produit résultant est à nouveau chromatographié par chromatographie en phase liquide sous pres- sion élevée (une colonne microbondapack C 18 dite Waters de 10 x 300 mm) - de l'eau étant utilisée en tant qu'éluant, ce qui conduit à l'obtention après lyophilisation de 190 mg (rendement 17 %) du composé en rubrique pur sous forme d'un solide jaune pâle. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (D 20) 6: 1,24 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,07 ( 2 H, à, I= 9 Hz); 3,38 ( 1 H, q, I= 2,7, 6,0 Hz); 4,02-4,30 ( 3 H, m); 4,29 ( 3 H, s); 5,23 ( 2 H, s); 8,52 ( 1 H, s). IR (nujol) 1750 cm UV (tampon phosphate, p H 7,4) Xmax: 296 nm (E= 7520). EXEMPLE 18 Potassium 3-{ 4-( 1-carboxylatométhyl-3-méthyl-1,2,3-triazolium)-méthane thio}-6 a-{ 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene-2- carboxylate OH H Hoc N__ C 2 Et %N f H Et Og CH 2 N 3 a) Et OC 1,N Et 3 b) Na BH 4 > O-N=) 2 P 43 HSCH 3 OH ÀH H CH c f l 2 > \\ 3 00 2 Ac S"== CO 2 Et 1 a) I Me O Tf b) KOH OH H C 2 c) oe (Of)2 C 2 PNB 2) 2 Un mélange de 30,0 g ( 0,23 mmole) d'azidoacétate d'éthyle et 14,3 ml ( 0,23 mmole) d'acide propiolique dans 75 ml de toluène est agité à tempé- rature ambiante La réaction reste légèrement exothermique durant 90 minu- tes après quoi elle devient rapidement vigoureusement exothermique et le refroidissement du bain de glace devient nécessaire Lorsque cette phase HO N N '%,O 2 Et - e exothermique est passée, le mélange réactionnel est chauffé à la tempéra- ture du reflux durant 30 minutes Apres refroidissement à l'aide d'un bain de glace, on recueille après filtration une matière cristalline que l'on lave à l'aide d'un peu de toluène La matière brute ainsi obtenue ( 33,3 g; rendement 72 %) consiste en un simple isomère. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (DMSO-d 6) d: 1,20 ( 3 H, t, I= 7 Hz); 4,15 ( 2 H, q, I= 7 Hz; ,42 ( 2 H, s); 8,67 ( 1 H, 3). ce produit consistant probablement en acide 1-(éthylcarboxyméthyl)-1,2,3- triazole-4-carboxylique par ce que l'on déduit d'une analogie avec des travaux antérieurs (cf C Pederson, Acta Chem Scand 1959, 13, 888). Une solution de 5,00 g ( 25,1 mmoles) d'acide carboxylique et de 3,68 ml, 26,4 mmoles) de triéthylamine dans 50 ml de chlorure de méthylène sec est ajoutée à une solution agitée glacée de chloroformate d'éthyle ( 2,52 ml; 26,4 mmoles) dans 50 ml de chlorure de méthylène sec La solu- tion colorée pourpre est maintenue sous agitation durant 30 minutes après quoi elle est lavée à l'aide de 10 ml d'eau, séchée sur Mg SO 4 et le solvant est éliminé L'anhydride mixte brut est dissous dans 50 ml de THF et lentement additionné à une suspension glacée de borohydrure de sodium ( 0,72 g; 18,9 mmoles) dans 50 ml de THF Après agitation durant 30 minu- tes, 0,30 g ( 7,9 mmoles) d'une quantité supplémentaire de borohydrure de sodium sont ajoutés et le mélange réactionnel est maintenu sur un bain de glace durant une heure On ajoute alors 5 ml d'eau et après 10 minutes 3 ml à une solution aqueuse à 10 % de H Cl Lorsque le dégagement des gaz à cessé, on ajoute 2 g de carbonate de potassium solide, le mélange étant agité La phase organique est alors éliminée et la pâte résiduelle blanche subit une extraction à l'aide d'une quantité supplémentaire de THF Les phases organiques combinées sont séchées sur Mg SO 4 et le solvant est éli- miné La chromatographie flas sur colonne de gel de silice et élution à l'aide d'hexane, mélanges éthylacétate/hexane et enfin d'éthylacétate conduit à l'obtention de 2,04 g (rendement 44 %) de 1-(éthylcarboxyméthyl) - 4-hydroxyméthyl-1,2,3-triazole sous forme d'un solide, cristallin. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (CD C 13): 1,28 ( 3 H, t, I= 7 Hz); 4,23 ( 2 H, q, I= 7 Hz); 4,75 ( 2 H, s); 4,85 ( 2 H, s); 7,73 ( 1 H, s). 4,11 g ( 20,8 mmoles) de diisopropylazodicarboxylate sont ajoutés goutte à une solution refroidie à l'aide de glace de 5,47 g ( 20,8 mmoles) de triphénylphosphine dans 100 ml de THF sec sous atmosphère d'azote. 14 E 5 Après 30 minutes, une solution refroidie à l'aide de giace de 1,93 g ( 10, 4 mmoles) d'alcool et 1,49 ml ( 20,8 mmolesi d'acide thiolacétique dans 50 ml de THF sec sous atmosphere d'azote est ajouté audit mélange. Le mélange est alors maintenu durant 2 heures sur un bain de glace, puis durant 12 heures supplémentaires à température ambiante après quoi le solvant est éliminé Le mélange réactionnel est chromatographié par chro- matographie flash sur gel de silice ( 40 g; alution à l'aide de portions de 100 ml d'hexane, puis le mélange acétate d'éthyle/hexane à 5:%, 10 %,' % jusqu'à 50 %) Les fractions contenant le thiolacétate sont combinées et rechromatographiées sur 60 g de gel de silice (é lution à l'aide de por: tions de 200 ml d'hexane et de mélanges eéthyl-acetate-hexane à 5 %, 10 %, %, 20 % puis de mélange éthyl-acetate-hexane à 22,5 %, 25 %, 27,5 % jusqu'à %) On obtient ainsi 1,24 g (rendement 49 %) de 1-(éthylcarboxyméthyl)- 4-méthanethiolacétate-1,2,3-triazole se présentant sous forme d'un solide cristallin dont les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H 6: 1, 28 ( 3 H, t, I= 7 Hz); 2,37 ( 3 H, s); 3,87 ( 2 H, s); 3,90 ( 2 H, q, I= 7 Hz); 5,12 ( 2 H: s) 7,63 (i H s). IR (nujol) 1735, 17 PO cmn-l. ainsi que 1,409 d'une matière contaminéee par de l'oxyde de triphénylphosphine et 1,40 g d'une matière supplémentaire contaminée par de l'oxyde de triphé- nylphosphine. 0,51 ml ( 4,53 mimoles) de sulfonate de methyltrifluorométhane sont ajoutés goutte à goutte à une solution refroidie à l'aide de bain de glace et agitée de 1,0 g ( 4,12 mmoles) de triazole dans 5 ml de chlorure de mé- thylène sec Le bain est éliminé après 30 minutes, puis après 30 minutes supplémentaires, le solvant est éliminé par aspiration sous vide On obtient ainsi un solide blanc que l'on met en suspension dans 15 ml d'eau et le mé- lange obtenu est alors agité tout en étant refroidi par un bain de glace. Une solution de 0,69 g ( 12,4 mmoles) de KOH dans 5 ml d'eau est ajoutée et la réaction est maintenue sous agitation durant une heure On la dilue alors jusqu'à 30 ml par addition d'eau, puis on lui ajoute du phosphate acide dipotassique solide pour que le p H soit amené à une valeur d'ordre de 8 Une portion de 22 ml (c'est-à-dire environ 3,0 mmoles du thiolcarbo- xylate) de ladite solution est ajoutée à une solution refroidie à l'aide de glace et agitée du phosphate énolique 1,60 g f 2,76 mmoles) dans 30 ml de THF Apres 30 minutes, le mélange réactionnel est repris et mis sous vide élevé afin d'éliminer le THF La solution jaune est alors chromato- graphiee sur une colonne à phase inverse ( 35 x 120 ml) et éluée à l'aide d'eau puis à l'aide de portions de 100 ml de mélanges acétonitrile-eau à , 10, 15 jusqu'à 30 % La lyophilisation des fractions convenables conduit à l'obtention d'ester p-nitrobenzylique sous forme d'un solide jaune ( 930 mg) On transfère l'ensemble dans une bouteille résistant à la pres- sion contenant 25 ml d'éther, 25 ml de THF et 25 ml d'un tampon phosphate (préparé par dilution de 1,36 g ( 0,01 mole) de phosphate acide monopotas- sique dans 100 ml d'eau et en ajustant le p H à 7,4 par addition d'une so- lution aqueuse à 45 % de KOH) et 900 mg de charbon pailadié à 10 % L'hydro- génation est effectuée sous une pression de 2,8 bars durant une heures après quoi la phase organique est séparée et lavée a l'aide de ( 2 x 5 ml) d'eau Les phases aqueuses combinées sont filtrées, puis concentrées sous vide élevé La solution résiduelle est chromatographiée sur une colonne à phase inverse ( 35 x 120 ml) et éluée à l'aide d'eau Les fractions conte- nant le carbapenem sont combinées et lyophilisées On obtient ainsi 1,21 g d'un solide jaune pâle Celui-ci est purifié par chromatographie en phase liquide sous pression élevée ( 10 x 300 mm, colonne microbondapack C 18 de Waters, l'eau agissant en qualité d'éluant); on obtient ainsi 480 mg (ren- dement 41 %) du produit en rubrique pur, présentant les propriétés physi- ques suivantes: RMN 1 H (D 20) d: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,11 ( 2 H, d, I= 9 Hz); 3,37 ( 1 H, q, I= 3,0, 6,1 Hz); 4,02 ( 7 H, m); ,18 ( 2 H, s) ; 8,53 ( 1 H,-s). IR (nujol) 1750 cm-1 UV (tampon phosphate, p H 7,4) Xmax: 205 (c= 7810). EXEMPLE 19 3-{ 5-( 1,4-diméthyl-1,2,4-triazoli'um)méthanethio}-6 a-{ 1-(R)hydroxyêthyl} -7-oxo-1-azabicyclo 3,2,0 hept-2-ene-2-carboxylate OH-C 2 A 1-méthyl-5-méthanethiolacétate-1,2,4-triazole i-N OH a) Ms C 1/N Et 3 ,3 ' X ' b) CH 3 SH/N Et 3 I I I 3568 0,46 ml ( 6,0 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution glacée et agitée contenant 565 mg ( 5,0 mmoles) de 1-méthyl-5-hydroxyméthyl-1,2,4-triazole (R G Jones et C Ainsworth, J. Amer Chem Soc 1955, 77, 1938) et de 0,91 ml ( 6,5 mmoles) de triéthyl- & 4 5 amine dans 5 ml de chlorure de méthy 11 ne Après 20 minutes, 1,05 ml ( 7,5 mmoles) de triéthylamine supplémentaire, puis 0,53 ml ( 7,5 mmoles) d'acide thiolacétique sont ajoutés et l'agitation sepoursuit durant 45 minutes Le milieu réactionnel est alors dilué dans du chlorure de méthy- lène et lavé à l'aide d'eau La phase aqueuse subit une extraction à l'aide de ( 3 x 5 ml) de chlorure de méthylène et les phases organiques combinées sont séchées sur Mg 504 puis le solvant est éliminé La chromatographie sur colonne de gel de silice conduit à l'obtention de 570 mg de 1-méthyl-5- méthanethiolacétate-1,2,4-triazole pur, se présentant sous forme d'une huile jaune (en outre, une fraction impure ( 200 mg) est rechromatographiée (par chromatographie en couche mince, dite préparative et gel de silice) ce qui conduit à l'obtention de 100 mg supplémentaires de matière pure (rendement total 85 %). Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (CDC 13): 2,38 ( 3 H, s); 3,90 ( 3 H, s); 4,25 ( 3 H, s); 7,80 ( 1 H, s). B 3-{ 5-( 1,4-diméthyl-1,2,4-triazolium)-méthanethio}-6 a-{ 1-(R)-hydroxy- éthyl}-7-oxo-1-azabicyclo( 3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate OH 02 PNB d?a) 2/Pd-C 1,20 ml ( 10,7 mmoles) de trifluorométhanesulfonate de méthyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution glacée contenant 730 mg ( 4,27 mmoles) de 1-méthyl-5-méthanethiolacétate-1,2,4-triazole dans 7 ml de chlorure de méthylène Le mélange réactionnel est lentement amené à température am- 1 35 biante sur une période de 3 heures, après quoi il est concentré L'huile- résiduelle est triturée en présence d'éther ce qui conduit à l'obtention de 1,46 g de 1,4-diméthyl-5-méthanethiolacétate-1,2,4-triazolium trifluoro- méthanesulfonate brut que l'on utilise tel quel. Une solution de 512 mg ( 12,8 mnmoles) d'hydroxyde de sodium dans 5 ml d'eau est ajoutée à une solution refroidie à l'aide glace contenant 1,45 g ( 4,35 mmoles) de sel de triazolium dans 5 m-l d'eau Apres 45 minutes, l'en- semble est dilué à 25 ml par addition d'eau et le p H est porté à une valeur de 7,6 par addition de phosphate acide monopotassique solide La solution est alors ajoutée à une solution agitée et refroidie à l'aide de glace de phosphate énolique ( 2,00 g; 3,45 minoles) dans 25 ml de THF Après 30 minutes, le milieu réactionnel est transféré dans une bouteille résistant à la pression contenant 40 ml d'éther et 2,0 g de charbon palladié à 10 %. L'ensemble est hydrogéné sous 3,1 bars durant 75 minutes Le milieu réac- tionnel est alors dilué par addition de 25 ml d'éther puis subit une fil- tration La phase organique est séparée et lavée à l'aide d'eau ( 2 x 5 ml) . Les phases aqueuses combinées sont lavées à l'aide de ( 3 x 25 ml) d'éther puis concentrées sous vide La chromatographie sur colonne (phase inverse 45 x 130 mm, l'eau agissant en tant qu'éluant), suivie d'une lyophilisa- tion des fractions contenant le carbapenem conduit à l'obtention de 650 mg de matière brute Celle-ci est rechromatographiée, ce qui conduit à l'ob- tention du produit en rubrique à l'état pur ( 450 mg rendement 39 %). Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (D 20) 6: 1,24 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,19 ( 2 H, q, I= 2,6, 9,2 Hz); 3,45 ( 1 H, q I= 2,8, 690 Hz); 3,91 ( 3 H, s); 4,06 ( 3 H, s); 4,08-4,36 ( 2 H, m); 4,54 ( 2 H, d, 1 = 2,8 Hz); 8,71 ( 1 H, s). IR (nujol) 1755 cm-1. UV (tampon phosphate, p H 7,4) Amax: 294 nm (c= 8202). TI/2 (tampon phosphate, p H 7,4, M= 0,067, T = 37 C) 9,1 heures. EXEMPLE 20 ( 1 'R,SR,6 S) 3-{( 1,3-diméthyl-5-tétrazolium)-méthylthio}-6-(ihydroxyéthyl) -7-oxo-1-azabicyclo{ 3,2,0}hept-2-ene-2-carboxylate OHCN 3 A 5-carbethoxy-2-méthyletrazole et 5-carbethoxy-l-méthyletrazole CH 2 N 2 II -Co 2 Et or N AN (CH 3) 2504 H (HS N -N OE tNt N Et + CH 3 %-H la Méthylation à l'aide de diazoniéthane Une solution de 9,17 g ( 0,064 mmole) de 5-carbethoxytétrazole (selon D Moderhack, Chem Ber,108, 887 ( 1975) dans 80 ml d'éther éthy- lique (l'emploi d'un mélange d'éthanol et d'éther conduit aux mêmes pro- portions d'isomères) est refroidie à O C et traitée par addition, goutte à goutte, (en 15 minutes) d'une solution de 3 g ( 0,071 mmole) de diazo- méthane dans 200 ml d'éther La solution jaune clair formée est agitée durant 30 minutes et l'excès de diazométhane est détruit par addiition de i ml d'acide acétique L'évaporation du solvant et la distillation du ré- sidu conduit à l'obtention d'une huile claire, limpide dont le point d'é- bullition est de 95-100 C sous 0,5 torr On obtient 9,64 g (rendement 96 %) de produit dont 1 RMH indique un mélange d'isomères 1-méthyle et 2- méthyle dans un rapport 6/4 La séparation des deux isomères ne peut pas être effectuée par distillation, ni par chromatographie en phase liquide sous pression élevée. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film)vmax: 1740 cm (C=O d'ester); RMN 1 H(CD C 13) 6: 1,53 ( 3 H, deux t se recouvrant, I= 7,0, CH 2 CH 3); 4,46 et 4,53 ( 3 H, 2 S, CH 3 de 1-méthyle et 2-méthyle tétrazoles, rapport 6/4 Le méthyle de l'isomère 2 étant, dans le domaine le plus bas, constitué de pro- duit obtenu en proportion la plus faible). 4,5 ppm ( 2 H, 2 q se recouvrant, CH 2 CH 3). lb 5-carbethoxy-2-méthyltétrazole N-N i Co 2 Et + t Co 2 Et* \CH 3 CH 3 CH I C c 02 Et CH - 3/N Un mélange de 5-carbethoxy-2-méthyltetrazole et de 5-carbethoxy-1- méthyltétrazole ( 0,252 g; 1,61 mmole, rapport de deux isomères 1/1) dans 0,5 ml d'iodométhane est scellé dans une ampoule de verre et chauffé à C durant 15 heures, puis à 130 C durant 6 heures La distillation du mélange réactionnel conduit au composé en rubrique, se présentant sous forme d'une huile jaune clair On obtient ainsi 0,139 g (rendement 55 %) d'un produit dont le point d'ébullition est de 95-100 C sous 0,5 torr (température du bain d'air). Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax: 1740 cm (C=O d'ester); RM 1 H (CDC 13) 6: 1,46 ( 3 H, t, I= 7,0, CH 3 CH 2); 4,53 ( 3 H, s, CH 3-2); 4,5 ( 2 H, q, 1 = 7,0, CH 2 CH 3). 2 Methylation à l'aide de sulfate de diméthyle Une solution de 1,42 g ( 0, 01 mole) de 5-carbethoxytétrazole dans 20 ml d'acétone sec est traitée par le carbonate de potassium anhydre ( 1,38 g; 0,01 mole) et le sulfate de diméthyl ( 1,26 g; 0,01 mole) Le mélange est chauffé à température du reflux durant 12 heures Le carbonate est filtré et le solvant évaporé sous pression réduite Le résidu est dilué par 30 ml de dichlorométhane, lavé à l'aide de 10 ml de bicarbonate de sodium saturé, de 10 ml de saumure puis séché sur sulfate de sodium anhydre. L'évaporation du solvant et distallisation sous vide conduisent à l'ob- tention d'une huile limpide 1,45 g (rendement 93 %) dont le point d'ébul- lition est de 85-110 C sous 0,5 torr 1 RMH indique la présence de deux isomères dans un rapport 1/1. B 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole *3 N S c H 3 C C Et + Li O 4 H 1 Par réduction du mélange d'esters Un mélange de 5-carbethoxy-1-méthyltétrazole et de 5-carbethoxy-2- méthyltétrazole (rapport 6/4) ( 7,60 g; 0,049 mole) dans 50 ml de tétra- hydrofuranne sec est refroidi à O C et traité par 1,06 g ( 0,049 mmole) de borohydrure de lithium ajouté par petites parties sur 15 minutes Le mélange est maintenu à 10 C durant 30 minutes d'addition puis est agité à 20 C durant 4 heures Le mélange est refroidi à O C et l'excès d'hydrure est soigneusement détruit par addition de H Cl 6 N (p H de 7 après qu'il n'y ait plus de dégagement gazeux) Le solvant est concentré sous vide et le résidu huileux dilué par 200 ml de dichlorométhane, lavé à l'aide de 10 ml de saumure et finalement séché sur Na 2 SO 4 La concentration du solvant et la distillation du résidu sous vide conduisent à 1,83 g (rendement 33 %) d'une huile limpide RM 1 H de cette matière montre que le produit est le -hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole. 2 Par réduction de 5-carbethoxy-2-méthyltétrazole A une solution de 5carbethoxy-2-méthyltétrazole ( 0,139 g; 0,89 mmole, obtenue par isomérisation du mélange d'esters avec l'iodure de mé- thyle) dans 1 ml de tétrahydrofuranne sec à 10 %, on ajoute du borohydrure de lithium solide ( 0,019 g; 0,87 mmole) Le mélange est lentement réchauffé jusqu'à température ambiante et agité durant 4 heures L'excès de borohy- drure est détruit par addition soignée d'H Cl 6 N à O C (p H 7) Le solvant est évaporé et le résidu dissous dans 25 ml de dichlorométhane et séché sur sulfate de sodium anhydre L'évaporation du solvant conduit au composé en rubrique se présentant sous forme d'une huile limpide On obtient ainsi 0,092 g (rendement 91 %) d'un produit dont le point d'ébullition est de 90- C sous 0,5 torr avec décomposition. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film)vmax: 3350 cm-'( RM 1 H (CD C 13)5: 4,4 ( 2 H, s, CH 3-2); 4,93 ( 2 H, s, CH 2-5). C 5-acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole ) _> F20 H 1) 1 C 1, Et 3 N CH OH 2) CH 3 COSKC 25 A 3 /N CH 3 CH 3)-N A une solution de 1,83 9 ( 11,7 mmoles) de 5-hydroxyméthyl-2-méthyl- tétrazole dans 25 ml de dichlorométhane sec à O C on ajoute 1,47 g ( 12, 9 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle, puis 1,30 9 ( 12 mmoles) detriéthyl amine, goutte à goutte, sur une période 5 minutes Le mélange est agité. à O C durant une heure, puis traité par une solution de 1,60 g ( 14,0 mmoles) de thioacetate de potassium dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec Le gel résultant est agité à O C durant 3 heures Le mélange réactionnel est dilué par 200 ml de dichlorométhane, lavé à l'aide de 20 ml de saumure et séché sur sulfate de sodium anhydre L'évaporation du solvant sous vide et la chromatographie de l'huile résultante sur gel de silice ( 2 x 15 ml, le dichlorométhane et le mélange dichlorométhaneacétone à 5 % d'acétone étant utilisé en tant qu'éluant) conduit au composé en rubrique qui se présente sous forme d'une huile claire On obtient ainsi 1,31 g (rendement %) du composé en rubrique. Les propriétés physiques sont les suivantes: ir (film) vmax: 1696 cma (C=O de thioester); RM 1 H (CDC 13): 2,43 ( 3 H, s, S Ac); 4,36 ( 3 H, s, 2-CH 3); 4,38 ppm ( 2 H, s, 5-CH 2). D 5-mercaptométhyl-1,3-diméthyltétrazolium trifluorométhanesulfonate 1 v C 35 O 3 CH CH SAC CFSO CH I,>Bsac 3 -, CH 3 /c H 3 CF 350 Na OH 3 3 -4 CH SH CH 3 Une solution de 0,400 g ( 2,32 mmoles) de 5-acétylmercaptométhyl-2- méthyltétrazole dans 3 ml de dichlorométhane sec est traitée par 0,76 g ( 4,64 mmoles) de méthyltriflate et agitée à 22 C durant 16 heures L'éva- poration du solvant sous vide conduit à l'obtention d'une huile rouge. Le sel est dissous dans de l'eau froide exempt d'oxygène ( 5 ml) et est ensuite traité par 0,8 ml ( 3,2 mmoles) d'hydroxyde de sodium 4 M Le mé- lange est agité à O C durant 40 minutes, puis dilué à l'aide de 7 ml d'eau, puis son p H est ajusté à 7,3 par addition de KH 2 PO,4 saturé La solution limpide résultante est maintenue sous atmosphère d'azote et utilisée - immédiatement pour l'étape ultérieure. E ( 1 'R,SR,6 S) 3-{ 1,3-dimathyl-5-tétrazolium)-méthylthio}-6-( 1-, hydroxy- éthyl)-7-oxo-1-azabicyclo( 3,2,0)hept-2-ene-2-carboxylate OH 3 3 3 002 P 2 + 2 HH 25 H CO PNB 2 CH 3 OH OS X SCH 2 N CO 2 PNB 3 Cs 2 Q OH N l CH 3 2 SH N CH 3 CO 2 * Une solution de 0,915 g ( 1,58 mmoles) de phosphate énolique dans 8 ml de tétrahydrofuranne est refroidie à O C et traitée goutte à goutte par addition d'une solution de 5-mercaptométhyl-1,3-diméthyltétrazolium trifluorométhanesulfonate ( 2,32 mmoles préparés ci-dessus) sur une période de 20 minutes Le p H du mélange réactionnel reste stabilisé à 6,5 pendant l'addition Apres 20 minutes supplémentaires, le p H de la solution est ajusté à 7,0 par addition d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange est transféré dans une bouteille d'hydrogénation dans laquelle il est dilué par une addition de 10 ml de THF, 20 ml d'éther et 20 g de glace Le carbapenem est hydrogéné sur sur charbone actif à 10 % de palla- dium sous une pression de 3,1 bars tandis que la température est lentement augmentée jusqu'à 22 C en 90 minutes Le catalyseur est séparé par filtra- tion et lavé à l'aide de 5 ml d'eau froide, puis 20 ml d'éther La phase aqueuse est lavée à l'aide de 20 ml d'éther et maintenue sous vide durant minutes pour éliminer toute trâce de solvant organique La chromatogra- phie sur une colonne dit Pre Pak 500/C 18 et l'élution à l'aide d'eau conduit au composé en rubrique qui présente, après lyophilisation sous forme d'une poudre blanche On en obtient 0,266 g (rendement 49 %), présentant les pro- priétés suivantes: {}D 23 + 130 (c 1,04, H 20); UV (H 20), p H 7,4) Xmax: 294 nm (s= 7500); ir (K Br) vmax: 1755 (C=O de e-lactam), 1600 cm-1 (broad, C=O de carboxylate); RM 1 H (D 20) 6: 1,24 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz, CH 3 CHOH), 3,0-3,3 ( 2 H, m, H-4);. 3,42 ( 1 H, dd, I= 5,8, I= 2,9, H= 6); 4-4,42 ( 2 H, m, H-5 et CH 3 CHOH), 4,34 et 4,57 ( 2 x 3 H, 2 S, CH 3-1 et 3 de tétrazole); 4,49 et 4,51 ( 2 H, 2 s, CH 25). Le produit a une demi-durée de vie (période de 10,5 heures à 37 C (c de -4 M dans un tampon phosphate de p H 7,4). EXEMPLE 21 Autre procédé de préparation de 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6 a- { 1-(R)-hydroxyéthyl}-7-oxo-1-azabicyclo{ 3,2,0}-hept-2-ene-2-carboxylate O G Gl C O CH 3 2 3 A. C 2 C O3 + CE 3 OR 2 s *, Dans un ballon de 2 litres pourvu d'un agitateur magnétique et d'une colonne de Vigreaux pour la distillation, d'une jaquette de chauffage et sous atmosphère, on ajoute 432 ml ( 4,0 moles) d'acétoacétate de méthyle et 464,6 g ( 8,0 moles) d'alcool allylique Le mélange réactionnel est distillé durant 12 heures à 92 C On ajoute alors 136 ml ( 2,0 moles) d'alcool allylique puis le mélange subit une distillation durant 23 heures. On lui ajoute alors 136 ml ( 2,0 moles d'alcool allylique, puis on iui fait subir une distillation supplémentaire durant 16 heures Le mélange réactionnel est alors distillé sous vide et le produit recueilli à 105- C sous 35 ml de mercure On obtient ainsi 414 g d'acétoacétate d'allyle (rendement 73 %). B OC-Ts N 3 O i A une solution de 226,5 g ( 1,594 mole) d'acétoacétate d'allyle dans 3 litres d'acétonitrile et 243,4 ml ( 1,753 mole) de triéthylamine, on ajoute 345,3 ml ( 1,753 mole) d'azide de ptoluènesulfonyle sur une période d'une heure tout en maintenant la température à environ 20 C à l'aide de bain de réfrigération Le mélange réactionnel devient jaune Le mélange réactionnel est alors agité à température ambiante sous atmosphère d'azote durant 18 heures Le mélange est concentré sur un évaporateur rotatif Le résidu est dissous dans 2,6 litres d'éther diéthylique et 800 ml d'une solution aqueuse 1 M KOH La phase organique est lavée à cinq reprises à l'aide de KOH 1 M ( 500 ml) et est reprise à l'aide de saumure ( 400 ml). Apres séchage sur Mg SO 4 et concentration sur un évaporateur rotatif (tempé- rature 30 C), on obtient 260,2 g (rendement 97 %) du composé en rubrique. C. o t Si 4- 2 O 2 N 2 N 2 A une suspension agitée de 203 g ( 1,195 mole) de diazoacétoacétate d'allyle dans 2 litres de chlorure de méthylène et de 190 ml ( 1,434 mole) de triéthylamine à 5 C, on ajoute 302 ml ( 1,315 mole) de tbutyldiméthyl- silyle triflate sur une période de 45 minutes Le mélange est agité durant une heure à 5 C, puis pendant une heure supplémentaire sans refroidisse- ment Le mélange réactionnel est lavé à quatre reprises à l'aide de 500 ml d'eau, puis est reprise à l'aide de 500 ml de saumure Il est ensuite sé- ché sur Na 2 SO 4 et concentré à un volume de 344 g o il est obtenu sous forme d'une huile orange Cette huile est utilisée directement dans l'étape ultérieure. D. o Si+ i OCOCH 3 X H 2 O Zn C 12 osi+ N H O A un mélange de (l'R,3 R,4 R)-3-(l'-tert-butyldiméthylsilyloxyéthyl)- 4-acétoxy-azetidin-2-one ( 28,7 g; 0,1 mole) et de Zn C 12 fraichement fondu ( 6,8 g; 0,05 mole) dans CH 2 C 12 sec ( 700 ml) on ajoute, goutte à goutte, une solution de allyl-2-diazo-3-tert-butyldiméthylsilyloxy-3butenoate ( 33,84 g; 0,12 mole) dans CH 2 CI 2 ( 50 ml) sur une période de 5 heures Le mélange est agité à température ambiante durant 2 heures, après quoi on constate que la chromatographie en couche mince montre la présence d'une petite quantité de matière de départ rémanente Une quantité supplémen- taire de allyl-2-diazo-3-tert-butyldiméthylsilyloxy-3-butenoate ( 4,23 g; 0,015 mole) dans 10 ml de CH 2 C 12 est ajoutée sur une période d'une heure et l'agitation se poursuit à température ambiante durant 10 heures Le mélange réactionnel est alors dilué dans 750 ml d'acétate d'éthyle, lavé à deux reprises à l'aide de 300 ml d'une solution saturée de Na HCO 3, puis de 300 ml de saumure), séché sur Mg SO 4 et évaporé On obtient ainsi 62,5 g d'une huile organe sombre que l'on dissous dans 500 ml de méthanol, puis traite à l'aide d'une solution aqueuse 1 N de H Cl ( 110 ml) Le mélange résultant est agité à température ambiante durant 2 heures après quoi lui sont ajoutés 10 ml de H Cl 1 N, puis il est agité durant 2 heures supplémen- taires Le mélange réactionnel est concentré à la moitié de son volume et versé dans un mélange de 800 ml d'acétate d'éthyle et 800 ml d'eau La phase organique est séparée, lavée à l'aide de 800 ml d'eau et les extraits aqueux combinés sont lavés à l'aide de 400 ml d'acétate d'éthyle Les ex- traits organiques sont combinés, lavés à l'aide de ( 2 x 400 ml) de sau- mure, séchés sur Mg SO 4 et concentrés à un volume de 32 g d'une huile rouge, orange sombre La chromatographie flash conduit à l'obtention de 9, 33 g (rendement 33 %) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'une huile jaune d'or qui, lorsqu'elle est solidifiée se présente sous forme d'un solide jaune clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (CD C 13) d: 6,20-5, 72 (m, 2 H); 5,48-5,21 (m, 2 H); ^ 5 4,74 (dt, I= 5,8, I'= 1,2 Hz); 4,303,88 (m, 2 H); 3,30-3,20 (m, 2 H); 2,89 (dd, I= 7,3, I'= 2,1, 1 H); 2,18 (s, 1 H); 1,32 (d, 1 = 6,2, 3 H). E. O Si+ N OH o S 2 I-M 2 H 2 N o c O o Un mélange de 9,2 g ( 32,7 mmoles) du u -diazo ester préparé dans l'étape D ci-dessus et d'acétate de rodium (Rh 2 ( O Ac)4) dans du benzène 1 1, est maintenu à température du reflux durant une heure La solution est traitée par du charbon actif et filtrée sur un tampon de Célite Le tampon est lavé à l'aide de 100 ml de benzène chaud La concentration du filtrat conduit à l'obtention de 8,08 g (rendement 97 %) du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide cristallin brun clair. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (CD C 13) d: 6,15-5, 68 (m, 1 H); 5,45-5,18 (m, 2 H) 4,71-4,60 (m, 2 H); 4,40-4,05 (m, 2 H); 3, 17 (dd, I= 7,1, I'= 2,0, 1 H); 2,95 (dd, I= 6,9, I'= 18,9, 1 H); 2,42 (dd, I= 7,6, I'= 18,8, 1 H); 1,88 (s, 1 H); 1,39 (d, I= 6,3 H). F OH I Y O o N ECOT * 2 OH " 35 N t C A une solution de céto ester préparé dans l'étape E ( 7,5 g; 0,03 mole), on ajoute à O C sous atmosphère d'azote 6,08 ml ( 0,035 mole) d'iso- propylamine puis du chlorure de diphénylphosphoryle Apres 15 minutes, la chromatographie en couche mince montre qu'il ne reste pas de matières d'o- rigine Au mélange réaction, on ajoute alors 6,26 ml ( 0,036 mole) de di- isopropylamine et une solution de 4,5 g ( 0,036 mole) de 2-mercaptométhyl- pyridine fraîchement distillé dans 5 ml d'acétonitrile Après agitation à O C durant 2 heures, le mélange est versé dans de l'acétate d'éthyle ( 1 litre), puis est lavé à l'aide d'eau ( 2 x 150 ml) d'une solution satu- rée de Na HCO 3 ( 150 ml),'d'eau ( 150 ml) et de saumure ( 250 ml) La phase organique est séchée sur Mg 504 et concentrée On obtient ainsi une gomme jaune orange La chromatographie flash conduit à l'obtention d'un produit qui se présente sous forme d'une huile jaune d'or Le produit est dissous dans de l'éther diéthylique et refroidi à O C La filtration conduit à l'obtention de 4,8 g(rendement'44 %) du composé en rubrique, purifié, se présentant sous forme de cristaux de couleur crémeuse. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (CD C 13) 6: 8,6-8,4 (m, 1 H); 7,85-7,15 (m, 3 H); 6,20-5,74 (mni, 1 H); 5,54-5,15 (m, 2 H); 4, 80-4,66 (m, 2 H); 4,29-4,03 (m, 1 H); 4,19 (s, 2 H); 3,69-2,85 (m, 1 H); 2,97 (s, 1 H); 1,32 (d, I= 6,2, 3 H). G OH O OH CO 2 K a 5 335 N 8 A une solution de l'ester allylique préparé dans l'étape F. ( 1,79 g; 4,97 mmoles), de tétrakistriphénylphosphine palladium ( 175 mg; 0, 15 mmole) et de triphénylphosphine ( 175 mg; 0,67 mmole) dans 25 ml de CH 2 C 12, on ajoute une solution de 2-éthyl-hexanoate de potassium ( 1,085 g; 5,96 mmoles) dans 12 ml d'acétate d'éthyle Apres agitation à température ambiante durant une heure, la chromatographie en couche mince montre qu'une trâce de matière de départ Le mélange réactionnel est dilué à l'aide de 150 ml d'éther diéthylique anhydre et le précipité est recueilli par filtration, lavé à l'aide d'acétate d'éthyle, puis à l'aide d'éther. On obtient ainsi un solide brun clair Celui-ci est dissous dans 10 ml d'eau et purifié par chromatographie en phase inverse On obtient ainsi 1, 85 g du composé en rubrique qui se présente sous forme d'un solide de coloration crème Cette matière subit une nouvelle purification par mise en suspension dans l'acétone On obtient ainsi 1,47 g (rendement 83 %) du composé en rubrique à l'état pur. Les propriétés physiques sont les suivantes: RMN 1 H (D 20): 8,45-8,36 (m, 1 H); 7,92-7,22 (m, 3 H); 4,78-3,91 (m, 2 H); 4,69 (s, 2 H); 3,34-2,71 (m, 3 H); 1,19 (d, I= 5,4, 3 H). H OH OH t N 02 K OH N o ( CH 3 O 2 27,6 mg ( 0,16 mmole) d'acide toluènesulfonique sont ajoutés à une suspension refroidie a O C de 6-hydroxyéthyl-2-( 2-pyridylméthylthio)- carbapenem-3-carboxylate de potassium ( 53,8 mg; 0,15 mole) dans 2 ml d'a- cétone Le mélange est agité à O C durant 20 minutes puis il traité par 0, 02 ml de triflate de méthyle Apres agitation à O C durant 60 minutes, on ajoute de la résine dite LA-1, puis 6 ml d'hexane Le mélanqe subit une extraction à l'aide de ( 4 x 0,5 ml) d'eau et les phases aqueuses combinées sont purifiées par chromatographie en phase liquide sous pression élevée dans un appareil à phase inverse, ce qui conduit à l'obtention de 10 g du i composé en rubrique. EXEMPLE 22 Préparation de 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio)-6 ct-{ 1-(R)-hydroxy- éthyll-7-oxo-1-azabicyclo{ 3,2,Olhept-2-ene-2-carboxylate en un procédé dit en l'un seul pot" OHH H N 2 CF SQ OH CH 3 3 Q S Ac i 3 HC Nil Na OH OOC, 45 main Et N (i Pr) H 0, O O C, i h. OH CH 3 ( 0 CF 35 O 3 OP( 00) 2 SH O O O PNB TF, OH CH O V 9:2 PNB H 2 Pd-C 100 % $ C 2 h. OH A Préparation de phosphate énolique ( 2) OH y H H H (o X)2 PNB Une solution refroidie à l'aide de glace de cétone 1 ( 3 g; 8,62 mmoles) dans 30 ml d'acétonitrile est traitée par 9 mmoles ( 1,04 eq, 1,57 ml) d'éthylisopropylamine (durée de l'addition environ 2 minutes) et 9 mmoles ( 1,04 eq, 1,87 ml) de phosphate de chlorodiphényle (durée de l'addition environ 2 minutes) Le mélange réactionnel est agité durant 45 minutes et la chrnomatographie en couche mince (acétate d'éthyle et gel de silice) montre la disparition de l'acétone 1 La solution est diluée par addition de 60 ml d'acétate d'éthyle, puis est lavée à l'aide de ( 2 x 50 ml) d'eau froide et de saumure et enfin séchée sur sulfate de sodium et concentrée (température du bain inférieur à 20 C) On obtient ainsi une mousse qui est utilisée telle quelle. le E 9 PNB B Préparation de thiol ( 4) CH CH T f C+NCH 3 1) Na OH/H 20 CH 3 Q XS Ac 0,1 ho Q SH 2) KH 2 PO 4 3 4 Une solution refroidie a l'aide de glace de thioacetate 3 ( 3,31 g; mmoles) dans de l'eau purgée par un courant d'azote pendant 5 minutes est additionnée, goutte a goutte (durant environ 5 minutes) d'une solution refroidie d'hydroxyde de sodium ( 1,75 eq 17,5 mmoles, 0,7 g) dans 8 ml d'eau Le mélange devient jaune Apres 75 minutes sous atmosphère d'azote, le p H est ajusté à une valeur de 7,4 a l'aide d'une solution aqueuse sa- turée de KH 2 P O O, Le mélange réactionnel est dilué dans 15 ml d'eau La solution aqueuse de thiol 4 ( 50 ml, 0,2 mmoles/ml) est utilisée telle quelle. C couplage OH 4 Y _ _ _ _ _ _ _ p " U THF-H 2 O 2 p H 6 5-7 5 C 2 PNB 22 O% C 02 PNB Une solution refroidie à l'aide de glace du composé 2 (brut, pré- paré dans l'étape A, 8,62 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne est traitée goutte à goutte par une solution aqueuse du thiol 4 préparé dans l'étape B (dans 5 ml de solution, toutes les cinq minutes) Durant le dé- veloppement de la réaction, le p H du milieu réactionnel est maintenu àune valeur de l'ordre de 6,5-7,5 (de préférence de l'ordre de 7) par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2 N refroidie La réaction est suivie par chromatographie en couche mince: $ 3568 (a) sur gel de silice et acetate d'éthyle en tant que solvants; (b) dans une colonne à phase inverse Anatech RPSF, CH 3 CN-, de p H 7 comme tampon ( 4/6). A la fin de la réaction, 1,15 éq de thiol sont ajoutés ( 50 ml de solution) La réaction est achevée après une heure à O C et le mélange est utilisé tel quel pour l'étape d'hydrogénation, après toutefois que le p H ait été réglé à une valeur de l'ordre de 7. D Hydrogénation H CH 45 psi 2 " XS' i 3 H 2/Pd-C 10 % QN THF-H 20-ether 0 O C, 2 h. C 02 PNB C,2 h 5,_, OH Le mélange réactionnel contenant le composé 5 (préparé dans C) est transféré dans un ballon de Parr avec 10 ml de THF, 10 ml d'un tampon phos- phate (p H 7,01 M), 75 ml d'éther et 5 g de charbon palladié à 10 % Le mé- lange est hydrogéné sous une pression de 3,1 bars à une température de 3 à 10 heures durant 2 heures Ensuite, le catalyseur est filtré et lavé à l'aide de ( 3 x 10 ml) d'eau, puis le p H est ajusté à 6,2 soigneusement à l'aide de Na OH 2 N froid On ajoute alors de l'éther et la phase aqueuse est séparée et lavée à nouveau à l'aide d'éther La phase aqueuse est purgée de tout solvant organique sous vide, puis est purifiée sur une colonne de Bondapack C 18 ( 100 g; 4,5 x 13 cm) à l'aide d'eau distillée froide Des fractions jaune clair contenant le produit (déterminé par U V et chroma- tographie en couche mince) sont lyophilisées On obtient ainsi 1,46 g (rendement 60 %); (rendement calculé à partir de l'acétone bicyclique) du couiiposé 6 sous forme d'une poudre jaune. Les propriétés physiques sont les suivantes: X 293; c = 9000; X 271; a = 11064. 2533568- EXEMPLE 23 En opérant selon les mêmes méthodes que celles des Exemples i à ,les carbapenems suivants sont produits à partir des intermédiaires de formule )2 p NB A -CH 2- -CH 2 CH 2- G-R N- 11 CH 3 -/ G\'-CH 3 -CH - CH 3 CH 352 3 d-CH 2- OH (R) OH (R) Ex No. 23 a 23 b 23 c 23 d CH -CE, CH - z 2 23 e s \e H 2 CH 2 CH 3 CH 3 OE) -CH 2- 23 f -CH 2- 23 g 23 h -CH 2- 23 i -CH 2- -CH 2- 23 j à 23 k -CH 2- CH 3 -uri- CH c 11, 2 N NL' 9 'l CH 3 23 m H 3 N CH 3 CH E) 3 N CH 3 T -ST CH 3 N (D 1 Uh 3 -2 H 3 23 N -CH 2 H C 3 23 o -CH N 'mélange 23 o -CH 2 -de 3 ÄCH 3 isomères possibles 23 p -CH 2 N- 2 N 23 g -CH 2 H 3 *111 23 r -CH 2- CH-COOP C 2 23 S -CH 2 i CJ 3 3023 t -CH 2 -H EXEMPLE 24 En suivant le procédé généralement décrit pour les Exemples i à 20, les carbapenems suivants sont produits à partir de'l'intermédiaire de de fomule: OH )l' (R) - E OH o_ - (R) l Ex No. 24 a le's G G_ 5 R N 3 G+ - CH 3 CH 3 (D H 3 'Z N A -CH 2- 24 b -CH 2 CH 2- 24 c -CH 2- -CH 2- 24 d CE -CH 2 CH 2- 24 e f 24 f -1-CH 2 /F CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 (S) 24 g -CH 2- 192 CH CH 24 h -CH 2 3 s H 3 (D 24 i -CH 2- CH 3 24 j, -CH CH 3 -N-CH 2 3 ls TCH 3 24 k -CH 2- N (D 1 CH 3 241 CH 3 -CH- CH N 2 24 m -CH IIL N CH 3 24 N -CH 2- 24 o -CH 2 C 13 a H mélange C Hde 3 isomères possibles 24 p -CH 2 NG-H S CH 3 P 24 q -CH 2 2 t 24 r -CH H N C 2 -CO Cd- 24 S -CH 2 H C H 24 t -CH 2 J EXEMPLE 25 OH CH C OH 3 N OP C N CO PNB 2. 2 I CH H 3 3 3 C s N CF53 N 1OP (O)2 SE Co 2 PNBL OH CH 3 H 3 e 3 O 0 O 2 PNB Si dans le procédé de l'Exemple 26, l"intermédiaire cëto 1 est remplacé par une quantité équimolaire de l'intermédiaire le-méthyle corres- pondant, on obtient comme produit final le carbapenen précité o EXEMPLE 26 OH CH CH 3 'OH N '-z remplacé par une quantité équimolaire de l'intermédiaire la-méthyle corres- pondant, on obti'ent comme produit final le carbapenern indiqué ci-dessus. REVENDICATIONS 2533568 A titre de produits industriels nouveaux, les composés présentant la formule suivante: R 8 H R -RA N-R 5 N COOR dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle;aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; II t* -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 O il -il _SR 9 -Ci R 3 R 4 O -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -O 503 R 3 0 NR 3 R 4 -S-R -SO 2 NR 3 R 4 -OS-R 9 I 0 l 01 O OI O o -NHCNR 3 R 4 -NRS-R 9 O fi Il O R 2 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 " 6 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atonie d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomnies de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de I à 6 atomnies de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et Re pris ensemble, forment un radical C 2-Co 10 alkylidène ou C 2-C O alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomnies de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; I -OS-Rs; " oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -NR 35-R 9; I -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-Rg; l* 5 -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 Rt; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe N - en un autre point du noyau,-de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétero-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique susbtitué ou non, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome de carbone du noyau et pos- sedant, en outre, un atome d'azote dans le noyau qui est quater- nisé par le groupe RS; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. S 2. A titre de composés industriels nouveaux, les composés de formule: R 8 H R H E? RP S-A -R: N COOR 2 O dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à'10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6-atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de I à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes decarbone, étantentenduqueleoules substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; -0 CR 3 halo -SR 3 -OR 3 O O 0 f Il II -SR 9 -OCNR 3 Rk 0 'o -S Rg -CNR 3 R 4 0 -NR 3 R 4 -CN -N 3 s R 3 -OSO 3 R 3 O NR 3 R 4 -OS-R 9 -SO 2 NR 3 R 4 O J O '-NHCNR 3 R. -NRS-R 9 O Il t,I R -CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (O Rs) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle *s dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend i à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans * 25 lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et RB pris ensemble, forment un radical C 2-Clo alkylidène ou C 2-Co alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 11 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle 9 hétérocyclyle et'hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone;. les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O IJ -OS-Rg; I OXO; oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O - fi -NR 35-Rg; il o -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-R 9; 0 o -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou I à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -t' 5 -NR 3 R 4, -503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe N en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- arunatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique substitué ou non, contenant 0-5 hétéro-atomes supplé- mentaires consistant en 0, S ou N ledit noyau hétérocy- clique étant li-é à A par un atome de carbone du noyau et présentant un atome d'azote du noyau quaternisé par le groupe R 5, et ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué sur des atomes disponibles du noyau par 1 à 5 substi- tuants indépendamment choisis dans le groupe comprenant CI-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino,C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(Cl-C 4)alkyle éventuelle- ment substitué par 1 à 3 des substituants précités en relation avec C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1 C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di((Cl-C 4)alkylamino; halo;C 1-C 4 alkanoylamino; Cv-C 4 alkanoyloxy; carboxy; sulfo; -C( 0)-0-C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(CI-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants précités en relation avec le groupe phényle et la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; ainsi que des hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygéne, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo et comprenant sur la partie alkyle 1 à 3 substituants choisis parmi ceux appartenant au groupe comprenant les hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, Cl-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ledit noyau hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué sur des atomes d'azote disponibles du noyau par 1 à 3 substituants, indépendamment choisis dans le groupe comprenant CI-C 4 alkyle, CI-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Ca-C 4)alkylamino, Cî-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloal- kyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants indépendamment choisis dans le groupe amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, Cj-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle(CI-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuel- lement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, les- dits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement -t substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substi- tuants indépendamment choisis parmi les groupes comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, CI-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et sur la partie alkyle par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 3. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R 8 H 5 R 1 S R N OOOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomnies des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de i à 6 atomes decarbone, étantentenduqueleoules substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; A o Il -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O Il Il -SR 9 -OCNR 3 R 4 o O O II Il -SR 9 -CNR 3 R 4 il O -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -OSO 3 R 3 O NR 3 R 4 -OS-Rg -502 NR 3 R 4 I 0 O' O -NHCNR 3 R 4 -NRIS-R_ O Il I 0 R'CNR'4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et -1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou -de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; 184 - R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Ra pris ensemble, forment un radical C 2-Clo alkylidène ou C 2-C 1 O alkylidène substitué par un groupe hydroxy;. _ Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- * 4 bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de i à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en-1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; il I -OS-R 9; O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -NR 3 S-R 9; If -SR 3; o O -S-R 9; 0 O -S-Rg; -SOR 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe e en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, -jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre, A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N-R 5 N représente un radical hétérocyclique aromatique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres et contenant 0-3 hétéro-atomes supplémentaires consis- tant en O, S et/ou N, ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué sur des atomes disponibles du noyau par 1 à 5 substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle, CI-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuelle- mnient substitué par 1 à 3 des substituants précités en relation avec C 1C 4 alkyle; CI-C 4 alkoxy; Ci C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di((C 1-C 4)alkylamino; halo;C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; sulfo; -C( 0)-0-C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment 4 + l'un de l'autre parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylamino, di(Cj-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(Cî-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants précités en relation avec le groupe phényle et la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; ainsi que des hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- 4 méthyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, CI-C 4 alkylamino, di(CI-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo et comprenant sur la partie alkyle 1 à 3 substituants choisis parmi ceux appartenant au groupe comprenant fs les hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Cî-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ledit noyau hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué sur des atomes d'azote disponibles du noyau par 1 à 3 substituants, indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1- C 4 alkyle, CI-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, CI-C 4 alkylamino, di(Cî-C 4)alkylamino, Ci-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-Ce cycloalkyle; C 3-C 6 cycloal- kyl(Cî-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants indépendamment choisis dans le groupe amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, CI-C 4 alkyle, C,-C 4 alkoxy, C-C 4 alkylamino, di(Cî-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle(Cl-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuel- lement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en 2533568 ' liaison avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, les- dits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyciique par 1 à 3 substi- * tuants indépendamment choisis parmi les groupes comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et sur la partie alkyle par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo - ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique est éventuellement substitué sur des atomes de carbone ou d'azote disponi- bles par jusqu'à 5 substituants consistant en des radicaux alkyles infé- rieurs indépendant les uns des autres. 5 Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que A est CH 2-, -CH 2-CH 2-, ou -CH-. l CH 3 6. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de for- mule R 8 H O dans laquelle: - Re est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicauxb substitués ou non substitués, de la liste suivante: ' 5 alkyle, alkényle et alkynyle comprenant-I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O I i-CR 3 halo -OCR-' -SR 3 -OR 3 0 O i OI -SR 9 -OCNR 3 R 4 O O O _SR 9 -CNR 3 R 4 -SR 9 O -NR 3 R 4 -CN NR 3 -N 3 NR -O 503 R 3 O NR 3 R 4 -OS-R 9 -502 NR 3 R 4 -OS-R È O 0 il t O" 0-NHFCNR 3 R 4 -NR-S-R 9 il l R CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et Re prisensemble, forment un radical C 2-C 1 o alkylidène ou C 2-C 1 o alkylidène substitué par un groupe hydroxy; RS appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; il -OS-R 9; il oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; o Il -NR 35-Rg; Il -SR 3; o -S-R 9; O O -S-R 9; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C,-Ce alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, -503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N-R 5 N R- représente un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) I R 7 R mes d'hydrogène, et les radicaux C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C,-C 4 alkyl) amino, C 1-C 4 alkoxy, amino, sulfo, carboxy ou halo; C 3-C 6 cyclo- alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C,-C 4 alkylaimlino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyl- oxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo, hydro- xyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou Cl-C 4 alkoxy; phényle (C,-C 3) alkyle dans la laquelle la partie phényle peut être éventuellement susbtituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en rela- tion avec le phényle et la partie alkyle peut être éventuellement -:* 5 substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec C 1-C, alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choi- sis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle-associée à une partie hétéroaralkyle com- porte 1 à 6 atomes de carbone;-ou encore dans laquelle deux des groupes R 6, R 7 ou Rio pris ensemble, peuvent former un noyau carbocy- clique saturé fusionné, un noyau carbocyclique aromatique fusionné, un noyau hétérocyclique non aromatique fusionné ou un noyau hétéro- aromatique fusionné, ces noyaux fusionnés étant éventuellement substi- tués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus pour R 6, R 7 et R' O (b) R * eje I O ou R 5 ele éventuellement substituéssur un atomnie de carbone par 1 à-3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les radicaux Cl-C 4 alkyle; C 1-C, alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy; Cl- C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, Cl-C 4 alkoxy, amino, car- boxy ou halo; C 3-C 6 cycloalkyl; C 1-C 4 alkoxy; Cl-C 4 alkylthio; *+ amino; Cl-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo; Cl-C 4 alka- noylamino; C 1-C alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo, hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituee par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par un des 3 substituants mention- nés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hété- rocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 ato- mes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éven- tuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hété- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par par un ou deux des substituants définis ci-dessus; (c) R 5 R R e J l) _ N KNN N;,N N N R I RS'ou éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe com- prenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, Cl-C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, C,-C 4 al- koxy, amino, carboxy ou halo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino, C 4-C 4 alkylamino; di(CI-C 4 alkyl)amino; halo C,-C 4 alkanoylamino; C,-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halo, hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C,-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut étre éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phenyle et la partie *^ alkyle peut être éventuellement substituée par I à 3 des substituants mentionnés cidessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée a ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomnies de carbone ou éventuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants précités. (d) { i N e-A e f$ N % relation avec les groupes phényles et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus f en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaral- kyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle qui est associée auxdites parties hétéroaralkyles comporte 1 à 6 atomes de carbone; (e) ,. a À N-R 5 g R 5 ou dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant C 1-C alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par i à 3 hydroxy, amino, C-C 4 alkylamino, di(C 1- C 4) alkylamino, Cl-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou-sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec Cl-C 4 alkyle;. phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, Cl-C 4 alkyle,C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo; phényle (C 1-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle 'et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par i des 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical CI-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro ato- mes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée au radical hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 'substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- -méthyle, Cl-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo et la partie alkyle est substituée par 1 à 3 des substituants appartenant aux groupes comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C,-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; 253356 $ C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)amino, CI-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo C 3-C 6 cycloalkyle; Cl-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkyl- amino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo; C 1-C 4 alkanoylamino; CI-C 4 alka- noyloxy; carboxy; -C(O)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino: phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo; hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C,-C 4) alkyle dans lequel la partie alkyle peut être éventuellement substituée par I à 3 des substituants mentionnes ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et/ou la partie alkyle associée à ladite partie hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éventuellement substi- tuée de façon à former un noyau hétéroaromatique, hétérocyclique ou carbocyclique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des sub- stituants définis ci-dessus; (f) 4 25 R - N -XN R 9 l e 9 j 3-RS,;ay SN-R e 5 e x X N-R ou N N-RS d 35 X e O X R dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant un radical C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-Ce cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle e 1-C 4) alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuelle- ment substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en re- lation avec le radical C 1-C,, alkyle; et h 6 teroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe com- prenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote et o la par- tie alkyle associée au radical hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroarayles et hétéroaralkyles étant substi- tués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle peut comporter de 1 à 3 substituants choisis parmi hydro- xy, amino, C 1-C 4 alkylamino,'di(C,-C 4)allkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétêroaromatique étant éventuellement substi- tué sur un atome de carbone par un substituant choisi dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence, 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C=-C 4 alkyl)amino, Cl-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo; C 3-C 6 cycloalkyle; C-C 4, alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo; C 1C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo, hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phé- nyle peut ètre'éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes dans les parties hêtérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant I à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et o la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone; et (g) N =N-R R$-N N NN N -___ 56 _ - 1 N -R Rt-I |' | ou l { -Ny dans lesquelles R est un radical C 1-C 4 alkyle; Cl-C 4 alkyle substi- tué par i à 3 hydroxy, amino Cl-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C,-C 4 cyclo- i alkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical Cl-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, tri- fluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(C 1-C 4)alkyle dans lequel la par- tie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et o la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substitués mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4- alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hé- téro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre et/ou d'azote et o la partie alkyle associée au ra- dical hétéroaralkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie aikyle est éven- tuellement substituée par i à 3 des substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 7. Un composé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le groupe représente un radical choisi dans le groupe comprenant les radicauxl (a) 1 5 L R 6 R 19 dans laquelle: Rs est un radical CI-C 6 alkyle; et, R 6, R 7 et Rio sont indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical CI-C 4 alkyle; (b) R$ RS S N N N R 5 1 S f ou N dans lesquelles:- R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle et o les atomes de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par 1 à 3 substi- tuants consistant en des radicaux C 1-C 4 alkyles indépendants les uns des autres; 25356 G (c) R 5 Ne ou dans lesquelles: R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle et o les atomes de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par 1 ou 2 substituants consistant en des radicaux C 1-C 4 alkyles éventuel- lement substitués; R 5- > 4 f R 5 ON R 5 ou v) L N e R 5 NS R 5 u N R 5 k * (d) R 5 N 1 w N i R 5 e 1 N h N dans lesquelles: Rs est un radical C 1-C 6 alkyle et o les noyaux de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par des radi- caux CI-C 4 alkyles; (e) X R -R 5 ou x dans lesquelles: R 5 est un radical CI-C 6 alkyle, X est 0, S ou NR avec R étant un-radical alkyle, et o un ou plusieurs atomes de carbone disponibles du noyau sont éventuellement substitués par des radicaux Cl-C 4 alkyles; (f) a 5 _R "'X',' x 1 R g _ _ 5 N J-R ou R 5 % N x lesquelles: est un radical CI-C 6 alkyle; est 0, S ou NR avec R = radical CI-C 4 alkyle, et o un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles du noyau est éventuellement substitué par un radical C 1-C 4 alkyle; R 5 y' W- hiÀ - f 1 %, N- dans R 4 X (g) -g N N N-R R 54 TJ-R Il a R 5 GRR -t N-R N N-R Il ou e l N, R- dans lesquelles: R 5 est un radical CI-C 6 alkyle; et, R est un radical C 1-C 4 alkyle. 8. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule RBH S-A N-R N OOR 2 dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hètéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de là 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; e -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 O O -SR 9 OCNR 3 R 4 0 O -SR 9 -CNR 3 R 4 e O -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -O 503 R 3 *" -SNR 3 R" -OS-R 9 -SO 2 NR 3 R 4 e' O O I 0 i o -NHCNR 3 R 4 -NR 2 S-R 9 O tl o =R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 C 02 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans 5335 '68 lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1-à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou * 5 R 3 et R" forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et R 8 pris ensemble, forment un radical C 2-Co 10 alkylidène ou C 2-Co 10 alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O l -OS-R 9; Il oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O II -NR 35-Rg; g' -SR 3; on -S-Rg; 0 O -S-R 9; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou I à 3 groupes Ci-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants RB sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe * f e r o - en un autre point du noyau, de façon à former-un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en mo oxygène, azote ou soufre; - A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et &' dans laquelle R 6, R 7 et Rio sont indépendamment choisis parmi les ato- mes d'hydrogène, et les radicaux Cl-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C,-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4 alkyl) amino, C 1-C 4 alkoxy, amino, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cyclo- alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C,-C 4 alkylthio; amino; CI-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préfé- ks rence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyl- oxy; carboxy; -C(O)-0 C,-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, 4 ^ bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydro- xyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4) alkyle dans la'laquelle la partie phényle peut être éventuellement susbtituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en rela- tion avec le phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par I à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choi- sis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à une partie hétéroaralkyle com- porte 1 à 6 atones de carbone; ou encore dans laquelle deux des groupes R 6, R? ou R io pris ensemble, peuvent former un noyau carbocy- clique saturé fusionné, un noyau carbocyclique aromatique fusionné, un noyau hétérocyclique non aromatique fusionné ou un noyau hétéro- aromatique fusionné, ces noyaux fusionnés étant éventuellement substi- tués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus pour R 6, R? et Rl'o; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 9. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R 8 H R 5 N OR 2 dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de i à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; -OCR 3 halo -OR 3 -SR 3. 0 O _C Dg -OCNR 3 R 4 -._ v" 0 O -SR 9 -CNR-R 4 II O -NR 3 R 4 - "' -CN-N 3 5 NR 3 -N 3 -OSO 3 R 3 NR 3 R 4 -OS-R 9 -502 NR 3 R 4 O 0 -NHCNR 3 R" I -NR 3 S-R 9 I II Ol R CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: 4 * les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10-atomes de carbone; cycloalkyle, + cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R" forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hêtérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Re pris ensemble, forment un radical C 2-C 1 O alkylidène ou C 2-C 1 o alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomnies des parties hétérocycliques précitées consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; - les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyie, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy oucarbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O O Il -OS-Rg; I È oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -0 le -NR 35-R 9; Il -SR 3; -35- -S-R 9; 0 O -S -R 9; " " v 503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par i à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, SO 3 R", -C 02 R 3 ou -C Oti R 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en 4 + oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome'd'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N R 5 représente un radical de formule r S I_ 5 el éventuellement substituéssur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les radicaux C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy; C,- C 4 alkylamino, sulfo, di(Cl-C 4 alkyl)amino, C,-C 4 alkoxy, amino, car- boxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyl; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; Cl-C 4 alkylamino; di(Cl-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Cl-C 4 alka- noylamino; C,-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C 4 aikyle ou C 1-C. alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellemientsubstituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par un des 3 substituants mention- nés ci-dessus en relation avec le radical Cl-C 4 alkyle; hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hété- rocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 ato- mes d'oxygène, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éven- tuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hété- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par par un ou deux des substituants définis ci-dessus; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui endérivent. 10. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R 5 À 1, est 11. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R 5 el -7 N -R 5 12. Composé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R 5 el N est 13. Composé selon une quelconque des revendications 9 à 12, carac- térisé en ce que A = -CH 2 RI= CH 3 CH- OH OH ou -CH 2 CH 2- et en ce que la configuration absolue est 5 R, 65, 8 R. 14. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule: R 8 H R- est J N ED -R 5 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et - R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C,-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O Il -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O II II -SR 9 -OCNR 3 R 4 O, -SR 9 -CNR 3 R 4 I o -NR 3 R 4 -CN N NR 3 -N 3 > -O 503 R 3 -3 O NR 3 R -S-R -502 NR 3 R 4 -OS -Rg " O 0,, 0 NHCNR 3 R 4 -NR 3 S-R 9 O i R 3 CNR'4- -NR 3 C=NR 4 -COR 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 ",2 -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- *+ tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle R' et R 8 pris ensemble, forment un radical C 2-C 1 O alkylidène ou C 2-C 10 o alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de i à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 sprécités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -QR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; 4,, -OS-Rs; I oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; o -NR 35-Rg; I. O -SR 3; -S-R 9, O O -S-R 9; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou *dessus; ou R 5 peut être lié au groupe Ne en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hètéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, -jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atomnie d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et rep\ ne g N-R représente un radical choisi dans le groupe comprenant: RS R 5 el fi NNY R 5 e, R 5 ou X ye v N "") ou t >> N éventuellementsubstitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe com- prenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 a j g R 5 el N RD I 1-1 3 hydroxy, Cl-C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, C 1-C al- koxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; ClC 4 alkylthio; amino, C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyi)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou' trois groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C 4. * alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (Cl-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical CI-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éventuellement substituée de façon à former un noyaucarbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants précités; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 15. A titre de produit industriels nouveaux, les composés de formule R 1 R A N-R COOR 2 : dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atormes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomnes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le grolupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; il -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 0 II I -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 o -SR 9 -CNR 3 R 4 Il o O -NR 3 R 4 -CN NR 3 -N 3 NR 3 -0503 R 3 OS 3-/NR 3 R 4 -OS-R 9 " -502 NR 3 R 4 -OS-Rg o O 0 II 0 -NHCNR 3 R 4 -NR 3 _-R 9 O I o O R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: *s les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de 219 - carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la-partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomnies des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomnies de carbone; ou - R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Ra pris ensemble, forment un radical C 2-Cib alkylidène ou C 2-C 1 O alkylidène substitué par un groupe hydroxy; Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 'à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloallkyle et I à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomesd'oxygène-, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; o Il -OS-Rs; Il OXO oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; o -NR 35-R 9; I. -S-Ro 9; 0 O -S-R 9; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes Cv-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R", -SO 3 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; R 5 peut * 1 t. A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également-présent un contre-ion; et N-R représente un radical choisi dans le groupe comprenant: R 5 45 N vl-;N 4 N N N N N ou éventuellement substituéssur un atome de carbone par un substituant choisis indépendamment les uns des autres dans les groupes formés par les radicaux C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)amino, sulfo, C 1-C 4 alkoxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(Cj-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en relation avec les groupes phényles et la partie alkylepeut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaral- *^ kyle dans lesquels le ou les hétéro atomnies des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle qui est associée auxdites parties hétéroaralkyles comporte 1 à 6 atomes de carbone; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 16. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R 8 H i -A COOR dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: ** -alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone -* dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont -* choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de là 6 atomesdecarbone, étantentendu queleoules substituants relatifs aux radicaux précités sontindépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; e O Il -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O SR 9 -OCNR 3 R 4 0 O -SR 9 -CNR 3 R 4 O -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -OSO 3 R 3 0 -OS-R 9 -SO 2 NR 3 R 4 I, 0 O il O -NHCNR 3 Rk Il -NR 3 S-R 9 O r 'II 0 R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hêté- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre ét la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Re pris ensemble, forment un radical C 2-Co 10 alkylidène ou C 2-Co 10 alkylidène substitué par un groupe hydroxy; _R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényle, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes * amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; -OS-R 9; oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; l* -NR 3 CONR 3 R 4; O I -NR 35-Rg; I -SR 3; o -S-R 9; 0 O _-Rg; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels'que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe N en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N-5 représente un radical choisi dans le groupe comprenant: e N S _ ou 2533 6 dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant C r-C, alkyle; C,-C, alkyle substitué par I à 3 hydroxy, amino, C 1-C alkylamino, di(C 1-C 4) alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle,C 1-C 4 alkoxy, C,-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo; phényle (C 1-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut étre éventuellement substituée par 1 des 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical Cl-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro ato- mes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée au radical hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellemnent substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- ^ méthyle, Ci-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C,-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo et la partie alkyle est substituée par 1 à 3 des substituants appartenant aux groupes comprenant hydroxy, amino, Cj-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur l'atomnie de carbone par un ou plusieurs substituants choisis indé- pendammient les uns des autres parmi le groupe comprenant C,-C alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)amiino, C 1-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo 3 (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C alkoxy; C,-C 4 alkylthio; amino; C,-C, alkyl- amino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de *+ préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alka- noyloxy; carboxy; -C( 0)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino: phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4) alkyle dans lequel la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C,-C,4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans - lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre-et/ou la partie alkyle associée à ladite partie hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éventuellement substi- tuée de façon à former un noyau hétéroaromatique, hétérocyclique ou carbocyclique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des sub- stituants définis ci-dessus; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 17. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R 8 H il N OOR 2 dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux' substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle-et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone;'hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hêtérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes decarbone, étantentendu queleoules substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C,-Ce alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; Il -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O Hl Il 2 * 5 -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 O Il Il -SR 9 -CNR 3 R 4 0 -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -OSO 3 R 3 O NR 3 R" -S-R -502 NR 3 R 4 -OS-R 9 i O O OI o O -NHCNR 3 R 4 I -NR 3 S-R O tl l Il O I 0 R CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle; pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes -de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre *f et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R' forment ensemble avec l'azote auquel au moins 1 'un d'entre eux est lié, un noyau h 6 térocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; 229 2533568 R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et R 8 pris ensemble, forment un radical C 2-Clo alkylidéne ou C 2-Co 10 alkylidène substitué par un groupe hydroxy; _ R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en I à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O Il -OS-Rg; oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -NR 35-Rg; -SR 3; on -S-R 9; 0 O ^: -S-Rg; -SO 3 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, SO 3 R", -C 02 R 3 ou -C Otl R 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut 6 tre lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N-R 5 représente un radical choisi dans le groupe comprenant: *S R 5 X I e e N-RR e e X N-R ou NN-R dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant un radical C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, amino, C,-C alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 8 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(Cl-C 4) alkyle éventuellement substitué par 1 a 3 des substituants mentionnés ci- dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle Pl-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuelle- ment substituée par 1 à 3-des substituants mentionnés ci-dessus en re- * lation avec le radical C 1-C, alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe com- prenant 1 a 4 atomes d'oxygène, de'soufre et/ou d'azote et o la par- tie alkyle associée au radical hétéroaralkyle comporte i à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroarayles et hétéroaralkyles étant substi- tués dans la partie du noyau hétérocyclique par i à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C-C 4 alkyle, C,-C 4 alkoxy, C 1- C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle peut comporter de i à 3 substituants choisis parmi hydro- xy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substi- tué sur un atome de carbone par un substituant choisi dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; C,-C 4 alkyle substitué par, de préférence, 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4 alkyl)amino, C 1-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(Cl-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bro- mo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C( 0)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (Cl-C 4)alkyle dans laquelle la partie phé- nyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la par- tie a lkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes dans les parties hétérocycliques précitees sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et o la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone; et ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 18. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule RB H RS N-R N OOR 2 ' o QOR dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et RI est choisi-dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formeep par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendammnent l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O If -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O -SR 9 -OCNR 3 R 4 O O Itt -SR 9 -CNRR' I 0 -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -O 503 R 3 O NR 3 R 4 f I -OS-Rs -502 NR 3 R 4 Is O O Io 0 -NHCNR 3 R 4 -NR-S-R 9 O il R _ Il I 0 R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et i à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atones de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylal-vl, dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hêtérocycliques pré- l"* citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomnies de carbone; ou R 3 et R" forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et R 8 pris ensemble, forment un radical C 2-C 1 O alkylidène ou C 2-C 1 O alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans IN^ les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomnies de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; -OCOR 3; * 5 -OCONR 3 R 4; O -a -05-Rs; O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O I -NR 35-R 9; I o -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-Rg; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, SO 3 R 4, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atomnie d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical choisi dans le groupe comprenant: t 2 J-RY N-R R 5-I il-R N N-R R -N N-R N N-R j J 5 1 l ou r Jf Eh R N ON a 5 _ -N t dans lesquelles R est un radical C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substi- tué par 1 à 3 hydroxy, amino C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 cyclo- alkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, tri- fluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(Cl-C 4)alkyle dans lequel la par- tie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et o la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substitués mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4- alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hé- téro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre et/ou d'azote et o la partie alkyle associée au ra- dical hétéroaralkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, CI-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle est éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, Cl-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, Cl-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo. Les groupes R et RS peuvent également former ensemble un noyau hété- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné - Dans l'aspect préféré précité de la présente invention, les composés impliqués de préférence sont ceux dans lesquels A est -(CH 2)n avec N égal i ou 2 et plus particulièr ement ceux dans lesquels A est -CH 2 et o: (a) R 1 et RI forment ensemble le groupe HOCH 2 C= CH 3,/ ou (b) RB est l'hydrogène et RI représente l'hydrogène, ou un des groupes CH 3 CH 2-, CH 3 CH 3 OH OH CH-, C ou CH 3 CH- C 3 CH 3 CH 3 Sont tout particulièrement préférés les composés dans lesquels R 8 est l'hydrogène et RI est OH CH 3 CH- et notamment, les composés ayant la configuration absolue b R, 65, 8 R. Un autre aspect particulièrement préféré de la présente invention consiste en les composés de formule I dans laquelle représente un radical de formule R 6 R 1 dans laquelle: R 6, R 7 et RIO sont, indépendamment les uns des autres, choisis dans le groupe comprenant l'hydrogène et les radicaux C 1-C 4 alkyle, C 1-C, alkoxy, carboxyle et carbamoyle; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 19. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule H 8- R. S-A -R COOR 2 dans laquelle: Re est-un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de I à 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; I -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O II II -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 O II Il -SR 9 -CNRR 4- a o,, -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -O 503 R 3 o -OS-R 9 -502 NR 3 R 4 oo II 0 O -NHCNR 3 R 4 f I -NR 3 S-R 9 O Il 0 R S CNR 4- -NR 3 C=NR" -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie-aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomnies de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec-l'azote auquel au moins l'un d'éntre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; 240 2533568 R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et Re pris ensemble, forment un radical C 2-Clo alkylidène ou C 2-Co 10 alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: aikyle, alkényle, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; 4 + fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; -OS-Rg; I È oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -NR 35-R 9; O -50 -SR 3; o -S-R 9; 0 O oo -S-R 9; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -COIR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe {A V N- en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et N u représente un radical de formule: dans laquelle: R 6, R 7 et R Io sont indépendamment les uns des autres choisis dans le groupe comprenant l'atome d'hydrogène et les radicaux CI- C 4-alkyles, C 1-C 4-alkoxy, carboxy et carbamoyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 20. Composés selon une quelconque des revendications 1, 2, 6 à 19, caractérisésen ce que RI représente un atome d'hydrogène ou un des radi- caux CH 3-CH 2, CH 3 CH 3 OH OH N CH, C-C ou CH 3-CH- CH 3,/ CH 3/ 21. Composés selon une quelconque des revendications 1, 2, 6 à 19, caractérisésen ce que R et R 8 forment ensemble un radical HOCH 2 XC= CH 3 '/ 22. Composés selon une quelconque des revendications 1, 2, 6 à 20, caractérisésen ce que RI est un radical OH CH 3-CH- 23. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 12 et 14 à 20, caractérisés en ce que R 1 est le radical CH 3 CH- OH et en ce que la configuration absolue est 5 R, 65, 8 R. 24. Composés selon une quelconque des revendications 1 à 23, carac- térisés en ce que A est -CH 2 ou -CH 2 CH 2-. 25. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule OH R -(R) |, _ dans laquelle: A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et fer 5 -C N-R représente un radical de formule 6 (a) R avec: R 5 est un radical C 1-C 4 alkyle, et R 6 est de l'hydrogène ou un radical C 1-C 4 alkyle; (b) R el R 6 N dans laquelle: Rs est C 1-C 4 alkyle, et R 6 et R 7 sont l'hydrogène ou un radical C 1-C 4 alkyle; (c) R-N R dans laquelle: - Rs est C 1-C 4 alkyle, et 2533568- R est un radical C 1-C 4 alkyle ou phényl( ,-C 4)alkyle; (d) R dans laquelle: R 5 est un radical C 1-C 4 alkyle, et R 6 est un radical C 1-C 4 alkyle, R 5 (e) R dans laquelle: R 5 est un radical C 1-C 4 alkyle, et R est un radical C 1-C 4 alkyle, ou 2 O N *(fe) Nô -' - " x"'z dans laquelle: R 5 S est C 1-C 4 alkyle, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 26. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule OH (R) e N 2 R OO/R s"OR es dans laquelle A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et 0 S VN R représente un radical appartenant aux groupes suivants: (a) _\(( N__c H(b) N"CH - CH 3 CH 3 (c) ()/ NC 2 2 CH 3 CH CH le 2530 3 CH 3 H 35 CH 3 Ce H 3 CH 3 H N I (g) (h)3 CH 2533568- (i) (k) CH 3 CI C 2 N CH 3 x e H 3 H 3 N -S> CH 3 CH 3 NH (n) " N N ou CH 3 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 27. A titre de produits industriels nouveaux, les composés présentant formule OH -'Il (R) o O dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également pré- sent un contre-ion et dans laquelle -S-S-A R 5 __ __ _R est l'un des radicaux suivants: S e 1 CH 3 (j) ( 1) (m) (a) -SCH 2 N CH 3 (b) -SCH 2 CH 2- -SCH H 2 CH 2 CH 3 *(f) (h) (g) CH 3 CH et 3 N -SCH 2 N Lon 3 s -SCH 2 G H CH O CH 3 111, N - -SCÉ 2 S -CH (j) (i) ( il îH 3 e -SCH 3 (k) CH (mi) -SCH 2 N CH 3 (n) (P) CH (O) -SCH 2 N I/ e -SCH 2 j N- N C CH 3 CH 3 étant entendu que le spectre RMN IH(D 20) présente les pics caractéristi- ques à 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,12 ( 2 Hl, q, I= 1,4, 8,9 Hz); 3,39 (l H, q, I= 2,1, 6,0 Hz); 4,07-4,68 ( 10 H, ni); 8,19 ( 1 H, s); (q) SC Hi CH 3 dont le spectre RMN IH(D,20) présente les pics caractéristiques à 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,15 ( 2 H, q, I= 3,7, 9, 0 Hz); 3,37 ( 1 H, q, I= 2,6, 6,0 Hz); 3,95-4,65 ( 10 H, m); 8,62 ( 1 H, s); (r)_SCH S H 3 (S) - -SCH 2- -t. Jf (t) CH 3 (u) CH 3 ie 3 (u 3 N N -SCH 2 i N -SCH 2 ou _/NCH 2 COO N N CH (v) /H 3 NYN 1 CH 3 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 28. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H (R) ç O COOR 2 A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 29. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H (R" SCH 2 CH (R) 2/ 2 - N N COOR 2 3 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 30. A titre de produits industriels nouveaux,-le composé de formule OH H (R) SCH 2 CH 2 / CH (R) N-CH 3 N 2 OOR A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 31. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH OH HN ( SCH 2 O 00 oo R 2 0 a' COOR 2 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 32 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H (R) SCH 2 N O OR 2 CH 3 A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 33. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H (R) SCH 2 N-CH 2 CH 2 CH 3 -' N o R A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 34. A titre de produits industiels nouveaux, le composé de formule CH 2 OORCH 3 A est un radical alkylene à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 35. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H CH 3 SCH N : (R) H 3 OOR 2 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 36 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule (R) ai J SCH 2 N A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 37. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH H) CC CH 3 OH H 3 -/ 3 (R) A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atomnie d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 38. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule o OH C s " N 00 OR 2 CH 13 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 39. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH C(R)H 2 / S-_CH I \ N-_CH 3 COR 2 A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 40. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule q OH H CH 2 ( R) SCH N OOR 2 CH 3 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 41 A titre de produitsindustriels nouveaux, le composé de formule OH ? O N 00-OCR 2 C 1 o R H CH 3 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 42. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H (R)" SCH 2 3 lé 0, v CL JD A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 43. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule COO ' /co O e OH 'CH H (R) CH 2 N OOR 2 CH 3 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 44. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H CH OH SC H N 2-q" \KD N 1 e o "N OOR 2 CH 2-CO Oe A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 45. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH OH HJIÀ 3 (R) _AXSCH 2 N H 3 C O 00 ICOR 2 A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 46 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH HCH 3 SCHN C f N 5 -N N 'I,-CO O R 2 O COOR CH A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 47. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH H CH (R) J '3 N N ON O, e A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 48. Composés selon une quelconque des revendications 28 à 47, caractérisés en ce que R 2 est le radical p-nitrobenzyle. io 49 Composés selon une quelconque des revendications 28 à 47, caractérisés en ce que R 2 est une charge anionique. 50. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule O.E VECE e r pour lequel le spectre RMN 1 H (D 20) présente des pies caractéristiques pour 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,12 ( 2 H, q, I= 1,4, 8,9 Hz); 3,39 ( 1 H, q, I= 2,7, 6,0 Hz); 4,07-4,68 { 1 OH, m); 8,19 ( 1 H, s); ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 51 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH SC' N 3. N O O c H 3 CH 3 pour lequel le spectre RMN 10 (D 20) présente des pies caractéristiques pour 6: 1,23 ( 3 H, d, I= 6,4 Hz); 3,15 ( 2 H, q I= 3,7, 9,0 Hz); 3,37 ( 1 H, qI= 2,6, 6,O Hz); 3,95-4,65 ( 10 i H,); 8,62 {(l H, s); ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 52. Composés selon la revendication 50 ou 51, caractérisé en ce que le groupe carboxyle est protégé par un ester p-nitrobenzylique. 53. A titre de produits induistriels nouveaux, les composés de *t Xformul e BZ 4 SH I/ ' e o N COOR 2 dans laquelle: Ra est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitues ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atones de carbone dans le noyau cycloalkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-Ce alkyle, éventuellemnent substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O O halo _OCR 3 -_SR 3 -OR 3 IR _SR 9 -OC)R 2 R 4 0 0 -59;Rops o _ 3 R 3 R 4 -CN NR 3 -N 3 NR 3 -OSO 3 R 3 O -NR 3 R 4 _ 502 NR 3 R 4 _-OS-R 9 -SO 2 NRR I 0- 0 i, 0 -NHCNR;R 4 la -NR 3 S-R 9 O Il O R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R R,' -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant I à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et RB pris ensemble, forment un radical C 2-C 10 alkylidène ou C 2-C 10 alkylidène substitué par un groupe hydroxy; Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle * 5 dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; ol -OS-R 9; oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; _-NR 3 C 02 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; -NR:35-R-9; il o -SR 3; R 15 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle k et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle et dontla partie aliphatique comprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en i à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkyl'thio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituents précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; 54 A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule IR H R 5 I-A X o i> CDOR 2 dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène; et R est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; I -0 OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 1 0 0 -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 O Il Il t,, -SR 9 -CNR 3 R 4 o -NR 3 R 4 -CN H -rt 3 NR 3 -OSO 3 R 3 0 NR 3 R 4 *R -502 NR 3 R 4 -OS-R 9 0 I o O -NHCNR 3 R 4 -NR 3 S-R 9 t, t, 0 R-CNR"- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou -R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est sembiable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ri et Re pris ensemble, forment un radical C 2-CIO alkylidène ou C 2-Co alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyl-e comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à'6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: Ci-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O -OS-R 9; O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O j' -NR 35-Rg; 15. -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-R 9; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 -à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes CI-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe e N en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, -jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; R 16 est choisi dans le groupe comprenant: les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle etdontla partie aliphatiquecomprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques c Qmprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique susbtitué ou non, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome de carbone du noyau et pos- sédant, en outre, un atome d'azote dans le noyau qui est quater- nisé par le groupe Rs; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 55 A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule RB R 16 R e 5 -c 35 o -COOR _ 3568 dans laquelle: RB est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et I à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de I à 6 atomes de carbone, étant entendu que leou les substituants relatifs aux radicaux précités sontindépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O -S Ro -OCNR 3 R 4 O O -SR 9 -CNR 3 R 4 I' È -NR 3 R 4 -CN NR 3 -O 503 R 3 0 NR 3 R 4 -OS-R 9 -SO 2 NR 3 R 4 0 ON 0 -NHCNR 3 R 4 3-NROS-R O I ' o R 3 CNR"- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour-ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylaikyle dans. lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle R 1 et Re pris ensemble, forment un radical C 2-C 10 o alkylidène ou C 2-Clo alkylidène substitué par un groupe hydroxy; Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de-1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote-et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux Rs précitéssont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: - Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; ' -OCONR 3 R 4; o le -OS-R 9; I * OXO oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; o il = f-NR 35-R 9; 4 o -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-R 9; -SO 03 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chlore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, SO 3 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R" et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, -jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; R 16 est choisi dans le groupe comprenant: les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle etdontla partiealiphatiquecomprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical hêtérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique substitué ou non, contenant 0-5 hétéro-atomes supplé- mentaires consistant en 0, S ou N, ledit noyau hétérocy- clique étant lié à A par un atome de carbone du noyau et présentant un atome d'azote du noyau quaternisé par le groupe Rs, et ledit noyau hétérocyclique étant éventuellement substitué sur des atomes disponibles du noyau par i à 5 substi- tuants indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alky Te substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino,C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo;-C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuelle- ment substitué par 1 à 3 des substituants précités en relation avec C 1-C 4 alkyle; CI-C 4 alkoxy; C 1 C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di((C 1-C 4)alkylamino; halo;C,-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; sulfo; -C( 0)-0-C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(Cî-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants précités en relation avec le groupe phényle et la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe C 1-C 4 alkyle; ainsi que des hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- méthyle, CI-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, CI-C 4 alkylamino, di(CI-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo et comprenant sur la partie alkyle 1 à 3 substituants choisis parmi ceux appartenant au groupe comprenant les hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ledit noyau hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué sur des atomes d'azote disponibles du noyau par 1 à 3 substituants, indépendamment choisis dans le groupe comprenant Ci-C 4 alkyle, CI-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, CI-C 4 alkylamino, di(Ci-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-Ce cycloalkyle; C 3-Ce cycloal- kyl(CI-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants indépendamment choisis dans le groupe amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle(C 1-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuel- lement substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, les- dits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substi- tuants indépendamment choisis parmi les groupes comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle C 1-C 4 alkoxy-, C-C 4- alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et sur la partie alkyle par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C,-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 56 A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule R 5 H R 16 R dans laquelle: RE est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkenyle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend ' de 1 à 6 atomes de carbone, ét-ant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C,-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O i-CR 3 halo _OCR 3 4 * -SR 3 -OR 3 00 II o Io I _-SR 9 -OCNR 3 R 4 O t' -SR 9 -CNR 3 R 4 o -NR 3 R 4 -CN -N 3 NR 3 -N 3 3 O -O 503 R 3 NR 3 R 4 o "i-R -SO 2 NR 3 R 4 -OS-R 9 O O 0 i 9 O -NHCNR 3 R 4 " l O -NR-z SR 9 i I il RR '-CNR 4- -NR 3 C=NR 4 l -CO 2 R 3 nniln m A Dn: /n DL 4 * R 3 -urtu; \V 1 \ 1, -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hêtérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Re pris ensemble, forment un radical C 2-C O O alkylidène ou C 2-Clo alkylidène substitué par un groupe hydroxy; Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; io les radicaux Rs précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: '"* C,-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OCOR 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; -OS-Rg; IO oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; I, -NRIS-Rg; I -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-R 9; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes CI-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, 503 R 4, -CO 2 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut 6 tre lié au groupe ne N en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; R 16 est choisi dans le groupe comprenant: les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyie et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle *et dont la partie aliphatique comprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont-choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro,-bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et QN R 5 à 5 ou 6 membres et contenant 0-3 hétéro-atomes supplémentaires consis- tant en O, S et/ou N, ledit noyau hétérocyclique étant-éventuellement substitué sur des atomes disponibles du noyau par 1 à 5 substituants indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence i à 3 hydroxy, amino, C-C 4. * _ alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(C 1-C 4)alkyle éventuelle- mnient substitué par 1 à 3 des substituants précités en relation avec C 1C 4 alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1 C 4 alkylthio; amino; Cî-C 4 alkylamino; di((C 1-C 4)alkylamino; halo;Cl-C 4 -alkanoylamino; C 1-Cu alkanoyloxy; carboxy; sulfo; -C( 0)-0-C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les groupes amino, halo, hydroxy, trifluoro- -15 méthyle, C 1-C 4 alkyle, C-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(Ci-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut êt Ve éventuellement substituée par 1 à 3 substituants précités en relation avec le groupe phényle et la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le groupe Ci-C 4 alkyle; ainsi que des hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comprend de 1 à 6 atomes de carbone, lesdits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, C,-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo et comprenant sur la partie alkyle l à 3 substituants choisis parmi ceux appartenant au groupe comprenant les hydroxy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(CÂ-C 4)alkylamino, Cv-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ledit noyau hétérocyclique pouvant être éventuellement substitué sur des atomes d'azote disponibles du noyau par 1 à 3 substituants, indépendamment choisis dans le groupe comprenant C 1- C 4 alkyle, Cî-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, Cî-C 4 alkylamino, di(Cî-C 4)alkylamino, CI-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-Ce cycloal- kyl(CI-C 4)alkyle éventuellement substitué par I à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical CI-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants indépendamment choisis dans le groupe amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(Ci-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle(C 1-C 4)alkyle dans lequel la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en liaison avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants précités en liaison avec le radical Cl-C 4 alkyle; hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote, et la partie alkyle associée à l'hétéroaralkyle comporte I à 6 atomes de carbone, les- dits groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués sur la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substi- tuants indépendamment choisis parmi les groupes comprenant hydroxy, y amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et sur la partie alkyle par 1 à 3 substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(CI-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 57. Composé selon la revendication 56, caractérisé en ce que le noyau hétérocyclique est éventuellement substitué sur des atomes de carbone ou d'azote dispo- nibles par jusqu'à 5 substituants consistant en des radicaux alkyles in- férieurs indépendant les uns des autres. 58 Composé selon la revendication 57, caractérisé en ce que A est -CH 2-, -CH 2-CH 2-, ou -CH- CH 3 59. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule -16 M dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et RI est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend ' de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: Cl-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; O i-CR 3 halo _OCR 3 -SR 3 -OR 3 0 O I _-SR 9 -OCNR 3 R 4 O O -SR 9 -CNR 3 R 4 _SR 9 " -NR 3 R 4 o -CN NR 3 -N 3 /R -O 50 03 R 3 NR 3 R 4- -OS-R -502 NR 3 R 4 -S-R 9 I O 0 " 0 -NHCNR 3 R 4 I 10 -NR 3 S-R 9 i, " R CNR 4- I -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 R 3 -OP(O),(OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou -R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle R' et R 8 pris ensemble, forment un radical C 2-Co 10 alkylidène ou C 2-Co 10-alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à'10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycioalkyle et i à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels l a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: CI-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OCO 2 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; II -OS-Rg; Il * l O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; o I' * -NR 35-R 9; o -SR 3; -S-R 9; 0 O -S-R 9; -503 R 3; -C 02 R 3; -CONR 3 R"; -CN; ou- phényle, éventuellement substitué par i à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, -SO 3 R", -C 02 R 3 ou -COIR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants R 5 sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; Ri 6 est choisi dans le groupe comprenant: les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de i à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle etdontla partiealiphatiquecomprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles-des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atonie d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical choisi dans le groupe comprenant: (a) t-* R 5 e R 7 | 7 R 6 dans laquelle R 6, R 7 et Rio sont indépendamment choisis parmi les ato- mes d'hydrogène, et les radicaux C 1-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C,-C 4 alkyl) amino, Cl-C 4 alkoxy, amino, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cyclo- alkyle; C 1-C 4 alkoxy; C,-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préfé- rence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyl- oxy; carboxy; -C(O)-OC,-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydro- xyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C,-C 4 alkoxy; phényle (C,-C 4) alkyle dans la laquelle la partie phényle peut être éventuellement susbtituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en rela- tion avec le phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec Cl-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choi- sis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à une partie hétéroaralkyle com- porte 1 à 6 atomes de carbone; ou encore dans laquelle deux des groupes R 6, R 7 ou Rio pris ensemble, peuvent former un noyau carbocy- clique saturé fusionné, un noyau carbocyclique aromatique fusionné, un noyau hétérocyclique non aromatique fusionné ou un noyau hétéro- aromatique fusionné, ces noyaux fusionnés étant éventuellement substi- tués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus pour R 6, R 7 et Ro; (b) el 6 X, X ou / 'N el éventuellement substituéssur un atome de carbone 'par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les radicaux Cj-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par 9 de préférence 1 à 3 hydroxy; C 1- C alkylamino, sulfo, di(Cl-C 4 alkyl)amino, C,-C 4 alkoxy, amino, car- boxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyl; C -C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(Cl-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alka- noylamino; Cl-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-0 C 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo;-de préférence, chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C, alkoxy; phényle (C 1-C,)alkyle dans laquelle la partie phényle peut êtreéventuellement substituee par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par un des 3 substituants mention- nés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hété- rocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 ato- mes d'oxygéne, d'azote ou de soufre, et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éven- tuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hété- rocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement-substitué par- par un ou deux des substituants définis ci-dessus; (c) R$ R 5 $ R 5 R 5 N N r N e l R N N À l ou RNN éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment l'un de l'autre choisis dans le groupe com- prenant C 1-C 4 alkyle; Cl-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, Cl-C 4 alkylamino, sulfo, di(C 1-C 4 alkyl)amino, C 1-C 4 al- koxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- * férence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; Cl-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino, C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino phényle; phényle substitué par un, deux ou trois groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par i à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans laquelle le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques mentionnées ci-dessus sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygéne, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou éventuellement substituée de façon à former un noyau carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants précités. (d) 5 RS i O N 4 N -N N N N éventuellement substituéssur un atome de carbone par un substituant choisis indépendamment les uns des autres dans les groupes formés par les radicaux C 7-C 4 alkyle; Cl-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, C 1-C 4 alkylamino, di(Cj-C 4 alkyl)amino, sulfo, C,-C 4 alkoxy, amino, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de pré- férence chloro, fluoro-ou bromno); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; Cl-C 4 alkylamino; di(Cl-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle,'C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phényle peut être éventuellement substituée par I à 3 des substituants précités en relation avec les groupes phényles et la partie alkyle peut être éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus " en relation avec le groupe Cv-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaral- kyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle qui est associée auxdites- parties hétéroaralkyles comporte 1 à 6 atomes de carbone; (e) N-R 5 l R > 12 ou /X dans lesquelles X est O, S ou NR avec R étant Cl-C 4 alkyle; ClC 4 alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, amino, C,-C 4 alkylamino, di(C 1C 4) alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(Cl-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec Cl-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 des substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi amino, halo, hydroxy, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle,Cl-C 4 alkoxy, C,-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkyl- amino, carboxy et sulfo; phényle (C 1-C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 des 3 substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro ato- mes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, de soufre ou d'azote et la partie alkyle associée au radical hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluoro- méthyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4) alkyl- amino, carboxy et sulfo et la partie alkyle est substituée par 1 à 3 des substituants appartenant aux groupes comprenant hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4,)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur l'atome de carbone par un ou plusieurs substituants choisis indé- pendamment les uns des autres parmi le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence 1 à 3 hydroxy, amino, Cl-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)amino, C 1-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkyl- amino; di(Cl-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C,-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alka- noyloxy; carboxy; -C(O)-OC'-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino: phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 groupes amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle ou C 1-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4) alkyle dans lequel la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation io avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryl e et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hëtérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et/ou la partie alkyle associée à ladite partie hétéro- aralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone ou-éventuellement substi- tuée de façon à former un noyau hétéroaromatique, hétérocyclique ou carbocyclique fusionné, éventuellement substitué par 1 ou 2 des sub- stituants définis ci-dessus; (f) R$ X 51 A 1 I R X B 1-R Nx X B 5 X NR 5 ou N -NR dans lesquelles X est 0, S ou NR avec R étant un radical C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C,)alkylamino, Cl-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-CS cycloalkyle; C 3-C 6 cycloalkyl(Cl-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C,-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendammîent les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, trifluorométhyle, C,-C 4 alkyle, C-C 4 alkoxy, Cl-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo; phényle -C 4)alkyle dans lesquels la partie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la partie alkyle peut être éventuelle- ment substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en re- lation avec le radical C,-C,, alkyle; et hftéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes sont choisis dans le groupe com- prenant i à 4 atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote et o la par- tie alkyle associée au radical hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroarayles et hétéroaralkyles étant substi- tués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C,-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, Cl- C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle peut comporter de 1 à 3 substituants choisis parmi hydro- xy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo; ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substi- tué sur un atome de carbone par un substituant choisi dans le groupe comprenant C 1-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substitué par, de préférence, 1 à 3 hydroxy, amino, C 1-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4 alkyl)amino, C,-C 4 alkoxy, sulfo, carboxy ou halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C 3-C 6 cycloalkyle; C,-C 4 alkoxy; C 1-C 4 alkylthio; amino; C 1-C 4 alkylamino; di(C 1-C 4 alkyl)amino; halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence, chloro, fluoro ou bro- mo); C 1-C 4 alkanoylamino; C 1-C 4 alkanoyloxy; carboxy; -C(O)-OC 1-C 4 alkyle; hydroxy; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1, 2 ou 3 amino, halo (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle OU C,-C 4 alkoxy; phényle (C 1-C 4)alkyle dans laquelle la partie phé- nyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et/ou la par- tie alkyle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; et hétéroaryle ou hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et o la partie alkyle associée à ladite partie hétéroaralkyle comporte 1 à 6 atomes de carbone; et (g) e e: N,N-R 5 RN-N,N N 22-R l N-R R 5-JÀ i-R N-RN 5 * N N-R R -N N-R N N-R Il 1-ARS H Il l ou l N N R dans lesquelles R est un radical C,-C 4 alkyle; C 1-C 4 alkyle substi- tué par 1 à 3 hydroxy, amino C,-C 4, alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo ou sulfo; C 3-C 6 cycloalkyle; C 1-C 4 cyclo- alkyl(C 1-C 4)alkyle éventuellement substitué par 1 a 3 des substituants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4 alkyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant amino, halo, hydroxy, tri fluorométhyle, Cl-C 4 alkyle, C 1-C 4 alkoxy, C_-C, alkylamino, di(C,-C 4) alkylamino, carboxy et sulfo; phényl(C 1-C 4)alkyle dans lequel la par- tie phényle peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substi- tuants mentionnés ci-dessus en relation avec le radical phényle et o la partie alkyie peut être éventuellement substituée par 1 à 3 des substitués mentionnés ci-dessus en relation avec le radical C 1-C 4- alkyle; et hétéroaryle et hétéroaralkyle dans lesquels le ou les hé- téro atomes sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxy- gène, de soufre-et/ou d'azote et o la partie alkyle associée au ra- dical hétéroaralkyle comportant 1 à 6 atomes de carbone, ces groupes hétéroaryle et hétéroaralkyle étant éventuellement substitués dans la partie du noyau hétérocyclique par 1 à 3 des substituants choisis indépendamment les uns des autres parmi les groupes hydroxy, amino, halo, trifluorométhyle, C 1-C 4 alkyle, Cl-C 4 alkoxy, C,-C 4 alkylamino, di(C 1-C 4)alkylamino, carboxy et sulfo et o la partie alkyle est éven- tuellement substituée par 1 à 3 des substituants choisis dans le groupe comprenant hydroxy, amino, Cl-C 4 alkylamino, di(Cl-C 4)alkylamino, C 1-C 4 alkoxy, carboxy, halo et sulfo. ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 60. Composé selon la revendication 59, caractérisé en ce que * e représente un radical choisi (a) R 5 R 7 R 6 R 19 dans laquelle: R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle; et * R 6, R 7 et RIO sont indépendamment l'un de l'autre de l'hydrogène ou un radical Cl-C 4 alkyle; (b) (b) R 5 R 5 N N N R 5 ou leO dans lesquelles: R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle et o les atomes de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par 1 à 3 substi- tuants consistant en des radicaux Cl-C 4 alkyles indépendamment les uns des autres; (c) R 5 R 5 e- N_ NN s;'I R 5 ou R 5 R 5 N_, R e t dans lesquelles: R-5 est un radical C 1 C 6 alkyle et oỉ les atomes de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par i ou 2 substituants consistant en des radicaux CI-C 4 alkyles éventuel- lement substitués; (d) R 5 e 1 N R 5 x NN R 5 et N -g ou R 5 _e' N _N II'II dans lesquelles: * R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle et o les noyaux de carbone dispo- nibles du noyau sont éventuellement substitués par des radicaux C 1-C 4 alkyles; (e) - a N- e _N-R x OU dans lesquelles: Rs est un radical C 1-C 6 alkyle, X est O, S ou NR avec R étant un radical alkyle, et o un ou plusieurs atomes de carbone disponibles du noyau sont éventuellement substitués par des radicaux C 1-C 4 alkyles; (f) Il N J R-N A 51 E; Il N - i I 1 JR X_ -R 5 R R e- ou* N X I 11 l dans lesquelles: R 4 est un radical C 1-C 6 alkyle; X est 0, S ou NR avec R = radical Cl-C 4 alkyle, et o un ou plusieurs des atomes de carbone disponibles du noyau est éventuellement substitué par un radical C 1-C 4 alkyle; (g) t 1 R 5 e R IR t I G C R rîS-R _f N S N R G,5 N N R e RS e " N _NR,, _ _N-R ou 5 l 1 dans lesquelles: R 5 est un radical C 1-C 6 alkyle; et, R est un radical C 1-C 4 alkyle 61. Composé selon une quelconque des revendications 54 à 60, carac- térisé en ce que R 1 est CH 3-CH; et OH R 16 est un radical méthyle. 62. Composé selon une quelconque des revendications 54 à 60, carac- térisé en ce que R 1 est CH 3 CH-, OH R 16 est un radical méthyle et la configuration ab et la configuration absolue est 5 R, 65, 85. 63. Composé selon une quelconque des revendications 54 à 62, carac- térisé en ce que A est -CH 2 ou -CH 2-CH 2-. 64. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule OH CH 3 (R) S-A-r dans laquelle: A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu -que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et CN-R 5 représente un radical de formule (Ta)j R 5 6 avec: R 5 est un radical C 1C 4 alkyle, et plus particulièrement méthyle; et R 6 est de l'hydrogène ou un radical Cl-C 4 alkyle; (b) R El 1 R 6 dans laquelle: R 5 est C 1-C 4 alkyle, et plus particulièrement méthyle; et R 6 et R 7 sont l'hydrogène ou un radical Cl-C 4 alkyle; (c) 5 R-N -R 5 dans laquelle: Rs est C 1-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle; et R est un radical C 1-C 4 alkyle ou phényl(C 1-C 4)alkyle; dans laquelle: Rs est un radical C 1-C 4 alkyle, plus R 6 est un radical C'-C 4 alkyle, plus (e) dans laquelle: R 5 est un radical C 1-C 4 R est un radical C 1-C 4 (f) R 5 4 a R R alkyle, plus alkyle, plus particulièrement méthyle; et particulièrement méthyle; particulièrement méthyle; et particulièrement méthyle; ou N _ dans laquelle: R 5 est C 1-C 4 alkyle, plus particulièrement méthyle. ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 65. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule (R) dans laquelle: A est un radical alkylène à chaine linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu (d) R 6 R 5 que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et f &N-R 5 représente un radical appartenant aux groupes suivants: (a) NCH 3 (b) \H 3 - -CH 3 CH %30 c- N-C H 2 CH 2 CH 3 e CH (c) CH 3 (e) (d) (f) (g) CH 3 I CH (h) - CDQ È 1 2 (ô) N N CH 3 N (m) a S H 3 ou CH 3 (n) N-N C/3 CH 3 ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 66. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH ( R) il// s a C 2 I \ c-_ dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. (i) CH 3 CH 3 (k) ( 1) 67. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH OH H 3 Ij S CH CF 2 (R) 2 N COOR 2 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 68. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH OH H CH 3 (R) SC H 2 C -c H 3 N 00 OR 2 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 69. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH, (R) dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 70. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH (R) CH - CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent -un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 71. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH CH i 3 I\ e S CH 2 A N-CH 2 CH 2 CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 72. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH : OHCH 3 C\ 3 e SR CH 2 N OOR 2 CH dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. - 301 - 73. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule (R) CH 1 03 sc N H 3 S CH 2 / I\ 2 \r - ZOCR 2 t OOR 2 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 74. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule (R) OH CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 75. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule (R) dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 76 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH (R) CH /S CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. W 77. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule (OR) ( R),. CH E 3 3 S-CH -CH dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 78 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH (R) " dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge ani onique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 79 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH CH 3 (R) CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule O H CH 3 SCH 2 - 52 3 )R 2 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. M (R) 81. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule /CO Oe O H C 3 CH 2 H le 2 CH\N KE 2 e O N OOR 2 CH C 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 82 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH CH 3 C S C 2 Kt ORH CH 2-COO dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 83 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH CH CF 3 j l 3 (R) dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 84 A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule O( CH 3 / CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. zbn - 85. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH (R) J. CH 3 dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 86. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule OH E CH 3 ( X SCH 2 N ' ' ' COOR 2 CE 3 dans laquelle': R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de l'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 87. A titre de produits industriels nouveaux, le composé de formule CH 3 CHH OS H 3 N (R) SCH 2 N 2. COOR dans laquelle: R 2 est de l'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique à condition que lorsque R 2 est de 1 'hydrogène ou un groupe protecteur, soit également présent un contre-ion, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant. 88. Procédé de préparation de composés présentant la formule R 8 H 1 R A N-Re 5 N's COOR 2 O dans laquelle: R 8 est un atome d'hydrogène; et R 1 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle-comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone-dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des partieshétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de 1 à 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont, indépendammnent l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; I. -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 0 O Il II SRD -OCNR 3 R 4 O O II n' -SR 9 -CNR'y R 4 i -NR 3 R 4 -CN NR 3 -N 3 NR -O 503 R 3 O NR 3 R 4 -OS-R 9 -502 NR 3 R 4 O 0 O II o -NHCNR 3 R 4 II -NR 3 S-R 9 O ilt t'I o R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -C 02 R 3 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 C 02 R 4 = O -NO 2 dans laquelle, pour ce qui concerne les substituants précités: les groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomnies de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hétérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R 4 forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle RI et Re pris ensemble, forment un radical C 2-CI O alkylidéne ou C 2-Clo alkylidène substitué par un groupe hydroxy; Rs appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomnies de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amnino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -0 C 02 R 3; -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; on Il -OS-Rg; _ O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CQNR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; su -NR 35-R 9; -SR 3; oo -S-R 9; 0 O _-S-_Rg; -SO 3 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R", 503 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou Rs peut être lié au groupe N en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; R'5 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de 1 à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant'3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle et dontla partie aliphatique comprend de là 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromio, fluoro, cyano et carboxy; et dans lesquels les parties alkyles des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atomnie d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique susbtitué ou-non, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome de carbone du noyau et pos- sédant, en outre, un atome d'azote dans le noyau qui est quater- nisé par le groupe R 5; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant; ce composé comprenant les étapes de: 1) réaction d'un composé intermédiaire de formule RB R 15 R III OOR 2 -4 dans laquelle: Ri, R 8 et Ris sont tels que définis ci-dessus, et, R 2 ' est un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, dans un solvant organique inerte, avec un réactif capable d'intro- duire un groupe clivable classique L en position du composé intermédiaire III pour conduire au composé intermédiaire de formule IV 8 H R 15 R L II COOR 2 dans laquelle: R 1, R 8 et R 15, L et R 2 ' sont tels que définis cidessus; et, L est un groupe clivable classique; 2) réaction du composé intermédiaire IV dans un solvant organique iner- te et en présente d'une base avec un réactif ayant une fonction mercaptan de formule HS-A + N dans laquelle: A est tel que défini ci-dessus et représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycycli- que dont le noyau comporte un azote quaternisable, ledit noyau étant lié à A par un atome de carbone du noyau de façon à con- duire à un composé intermédiaire de formule II R 15 8 H R 8 RI S-A" N I II COOR 2 dans laquelle: R 1, Rs, R 1 S A, R 2 ' et sont tels que définis ci-dessus. t é - 3) réaction du composé intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec un agent d'activation de formule Rs-X' dans laquelle: Rs est tel que défini ci-dessus; et, X est un groupe clivable classique de façon à quaterniser à l'aide du groupe R 5 un atome d'azote du noyau du substituant N sur l'intermédiaire II et de former un composé de formule: R 15 IRBH /L _ e, COQR 2 ' dans laquelle: * R 1, R 8, RIB, R 2 ', A, ( N_ R 5 et X' sont tels que définis ci- dessus, et, le cas échéant, remplacer le contre-ion X' par un autre contre-ion et, le cas échéant, éliminer le groupe protecteur carboxyle R 2 ' pour con- duire au composé débloqué de formule I recherché, ou un de ses sels phar- maceutiquement acceptables. 89 Procédé de préparation de composés présentant la formule O COOR go R dans laquelle: Re est un atome d'hydrogène; et Ri est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les ra- dicaux, substitués ou non substitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle comprenant i à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans le noyau cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle est formée par un radical phényle et la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis dans le groupe comprenant 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée à ces parties hétérocycli- ques comprend de là 6 atomes de carbone, étant entendu que le ou les substituants relatifs aux radicaux précités sont indépendamment- l'un de l'autre, choisis dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par un groupe amino, halo, hydroxy ou carboxyle; B -OCR 3 halo -SR 3 -OR 3 o o -SR 9 -OCNR 3 R 4 0 0 o Bl Il I -SR 9 -CNR 3 R" O -NR 3 R 4 -CN N 3 SNR 3 -O 503 R 33 0 NR 3 R" n -S-R -502 NR 3 R 4 _OS Rg l ' o -NHCNR 3 R 4 -NRS-R 9 O o R 3 CNR 4- -NR 3 C=NR 4 -CO 2 R 3 -OP(O) (OR 3) (OR 4) -NR 3 CO 2 R 4 = -NO 2 dans laquelle pour ce qui concerne les substituants précités: les-groupes R 3 et R 4, indépendamment les uns des autres, consis- tent en un atome d'hydrogène ou en des radicaux alkyle, alkényle et alkynyle comprenant i à 10 atomes de carbone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans la partie alkyle; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radical phényle et la partie aliphatique comprend 1 à 6 atomes de carbone; et hété- roaryle, hétéroaralkyle, hétérocyclyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques pré- citées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alkyle associée auxdites parties hètérocycliques com- prennent de 1 à 6 atomes de carbone; ou R 3 et R" forment ensemble avec l'azote auquel au moins l'un d'entre eux est lié, un noyau hétérocyclique contenant de l'azote à 5 ou 6 membres; R 9 est semblable à R 3 si ce n'est qu'il ne peut être de l'hydrogène; ou, dans laquelle Ré et Re pris ensemble, forment un radical C 2-C 10 o alkylidène ou C 2-CIO alkylidène substitué par un groupe hydroxy; R 5 appartient au groupe des radicaux, éventuellement substitués: alkyle, alkényie, alkynyle comprenant 1 à 10 atomes de carbone; cycloalkyle et cycloalkylalkyle comprenant 3 à 6 atomes de car- bone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels 1 a partie aryle consiste en un radical phényle et dont la partie aliphatique comprend de 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkyle, hétérocyblyle et hétérocyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétéro- cycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; les radicaux R 5 précités sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment les uns des autres dans le groupe comprenant: C 1-C 6 alkyle, éventuellement substitué par des groupes amino, fluoro, chloro, carboxyle, hydroxy ou carbamoyle; fluoro, chloro ou bromo; -OR 3; -OC 02 R 3; a -OCOR 3; -OCONR 3 R 4; O O I -OS-R 9; O oxo; -NR 3 R 4; R 3 CONR 4-; -NR 3 CO 2 R 4; -NR 3 CONR 3 R 4; O -NR 35-Rg; -SR 3; O -S-R 9; 0 O "R 9; -S-R 9; -SO 03 R 3; -CO 2 R 3; -CONR 3 R 4; -CN; ou phényle, éventuellement substitué par 1 à 3 atomes de fluor, de chl ore ou de brome, ou 1 à 3 groupes C 1-C 6 alkyle, -OR 3, -NR 3 R 4, SO 3 R 4, -C 02 R 3 ou -CONR 3 R 4, dans lesquels R 3, R 4 et R 9 dans ces substituants Rs sont tels que définis ci- dessus; ou R 5 peut être lié au groupe Ne en un autre point du noyau, de façon à former un noyau hétéro- aromatique ou hétérocyclique fusionné, lequel noyau peut contenir, en outre, 'jusqu'à deux hétéro-atomes supplémentaires consistant en oxygène, azote ou soufre; 35 8 Rs 5 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ainsi que les radicaux, substitués ou non susbtitués, de la liste suivante: alkyle, alkényle et alkynyle, comprenant de I à 10 atomes de car- bone; cycloalkyle, cycloalkylalkyle et alkylcycloalkyle, compre- nant 3 à 6 atomes de carbone dans la partie cycloalkyle et 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyles; spirocycloalkyle comprenant 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralkyle, aralkényle et aralkynyle dans lesquels la partie aryle consiste en un radi- cal phényle et dont la partie aliphatique comprend delà 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralkylè, h 6 térocyclyle et hétéro- cyclylalkyle dans lesquels le ou les hétéro atomes des parties hétérocycliques précitées consistent en 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alkyles associées auxdites parties hétérocycliques comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; dans laquelle le ou les substituents relatifs aux radicaux préci- tés sont choisis dans le groupe comprenant les radicaux: amino, mono-, di et trialkylamino, hydroxyle, alkoxyle, mercapto, alkylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxy; et - dans lesquels les parties alkyles des substituants précités comprennent de 1 à 6 atomes de carbone; A est un radical alkylène à chaîne linéaire ou ramifiée; R 2 est un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un groupe protecteur carboxyle aisément séparable classique, étant entendu que lorsque R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur est également présent un contre-ion; et e représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi ou polycyclique susbtitué ou non, contenant au moins un atome d'azote dans le noyau et lié à A par un atome de carbone du noyau et pos- sédant, en outre, un atome d'azote dans le noyau qui est quater- nisé par le groupe R 5; ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables en dérivant; ce composé comprenant les étapes de: 1) réaction d'un composé intermédiaire de formule R 15 Rl SA N dans laquelle COR 2 RI,, R, Rs, A et R 2 ' sont tels que définis ci-dessus X N représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi et poly- cyclique dont le noyau comporte un atome d'azote quaternisable, ledit noyau étant lié à A par l'intermédiaire d'un atome de carbone du noyau, dans un solvant organique inerte avec un agent d'alkylation de formule RsX, dans laquelle: Rs est tel que défini ci-dessus; et X' est un groupe clivable classique de façon à quaterniser à l'aide d'un groupe Rs-un atome d'azote du noyau du substituant N de l'intermédiaire II et de former un composé de formule 8 RB S-A X Xe I_ COOR 2 dans laquelle: RI, Re, R 15, R 2, A,( N-R et X' sont tels que définis ci- dessus, et, le cas échéant, remplacer le contre-ion X' par un autre contre-ion, et éventuellement éliminer le groupe protecteur carboxyle R 2 ' pour obtenir le composé débloqué de formule I recherché, ou un de ses sels acceptables du point de vue pharmaceutique. 90 Procédé selon la revendication 88 ou 89, caractérisé en ce que l'étape de quaternisation est effectuée après élimination du groupe protecteur carboxyle R 2 '. 91. A titre de produits industriels nouveaux, les composés selon une quelconque des revendications 1 à 87, destinés à une application anti- bactérienne.