Brevet FR2526794A1 — publié le 19831118

1. La présente invehtion se rapporte à un dérivé d'acide tétrazolealcanohydroxamique représenté par la for- mule suivante: MS A-CONHOR o A est un groupe alkylène; M est un atome d'hydrogène ou un atome de métal léger; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe de protection du radical hydroxy. Dans la formule ci-dessus, A est un groupe al- kylène à chatne droite ou ramifiée, par exemple un groupe alkylène ayant 1 à 3 atomes de carbone, M est un atome d'hydrogène ou un atome de métal léger, par exemple le lithium, le sodium, le potassium, le calcium, l'aluminium, etc, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inf&- rieur, par exemple un groupe alkyle ayant 1 à 5 atomes de carbone, ou un groupe de protection du radical hydroxy, par exemple un groupe alcanoyle ayant 1 à 6 atomes de car- bone, un groupe tertio-alkyle ayant 4 à 7 atomes de car- bone, un groupe aralkyle ou aryle monocyclique à substitution éventuelle, par exemple alkyle ou alcoxy ayant 1 à 3 ato- mes de carbone, nitro, halogène, phényle ou analogues. Ces dérivés d'acide tétrazolealcanohydroxamique sont utiles comme additifs à des résines synthétiques, comme produits pharmaceutiques pour le traitement de l'alcoolisme,à une dose quotidienne orale de 500 mg à 2 g, et comme matière de départ pour des produits chimiques pour l'agriculture pour des produits pharmaceutiques for- tement efficaces, par exemple des céphalosporines. Les composés de la présente invention peuvent être synthétisés selon les réactions du schéma suivant en utilisant un procédé classique dans la technique. A N MS 1 A-COOH ou son dérivé réactif N ( 1) ( 2) -,-XN I MS I A-CONHOH HI 2 NOR N 2 A-CONHOR Réactif de condensa- tion,suppression de la protection pour former le groupe SH 0-acylation ou O-alkylation ( 3 C 52 +CH 3 I puis HN 3 H 2 N-A-CONHOR 1 Selon un des procédés de synthèse, un acide 5- mercapto-l H-tétrazole-l-alcanotque est dissous dans un solvant et mélangé avec un composé d'oxyamine H 2 NOR en présence d'un réactif de condensation, par exemple la N,N'- dicyclohexylcarbodiimide, la 2-éthoxy-1-éthyl-l,2-dihydro- quinoléine, le NN'-carbonyldiimidazole etc, en présence d'une base aromatique à une température entre -50 C et 100 C pendant un temps compris entre 10 minutes et 10 heures. De manière semblable, un ester réactif peut être utilisé à la place de l'acide libre, par exemple, un 2. _ 3. énolester, par exemple un ester vinylique, un ester iso- propénylique, etc,un ester arylique, par exemple un es- ter phénylique, un ester halophênylique, un ester nitro- phénylique, un ester hétérocyclique, par exemple un es- ter pyridylique, un ester benzotriazolylique, un ester avec un composé N-hydroxylé par exemple la N-hydroxysucci- nimide, la N-hydroxyphtalimide, ou un thiolester, par exemple un ester de méthylthiol, un ester de tâtrazolyl- thiol, ou analogues, de l'acide tétrazole-l-alcanoique. En outre, un halogénure, un anhydride symétri- que ou un anhydride mixte avec un acide carbonique, l'aci- de sulfurique, l'acide phosphorique, un acide carboxyli- que, un acide sulfonique ou analogues peut être aussi uti- lisé, si on l'exige, le groupe mercapto pouvant être pro- tégé de manière classique, en présence d'un produit de balayage d'acide, par exemple une base minérale, une ami- ne tertiaire, une base aromatique, l'oxirane, un adsor- bant ou analogues, en tant que réactif de condensation dans un solvant, à une température de préférence entre -50 C et 30 C, par exemple, pendant 10 minutes à 10 heu- res. Des procédés équivalents comprennent les pro- cédés suivants: 2 Quand R est l'hydrogène, l'acide mercapto-l H- tétrazole-l-alcanohydroxamique est acylé ou alkyl I de ma- nière classique pour former la matière correspondante O- acylée ou 0-alkylée Dans l'alkylation, le groupe mercap- to est de préférence protégé et ultérieurement on suppri- me la protection. 3 Un dérivé d'acide aminoalcanohydroxamique peut être traité avec du sulfure de carbone et de l'iodure de méthyle dans un milieu basique et puis avec de l'aci- de azothydrique, par exemple à une température comprise entre la température ambiante et 100 C d'une manière classique. 4 Le 5 mercapto-l R-t 4 trazole, protégé sur son groupe mercapto sous la forme d'un thiolester ou d'un thioéther, est traité avec un haloalcanooxamate ou un 4. diazoalcanooxamate en présence d'un réactif de condensa- tion,par exemple un hydrure de métal alcalin ou un alkyla- te de métal alcalin, une trialkylamine, une base aromati- que, à une température comprise par exemple entre -20 C et 50 "C Le groupe de protection du radical mercapto est alors retiré de manière classique. Les réactions auxquelles on s'est référé ci- dessus sont généralement réalisées à une température com- prise entre -30 'C et 10 Oq C, de préférence entre -20 C et 50 C pendant un temps compris entre 10 minutes et 10 heu- res dans un solvant, si on l'exige dans des conditions anhydres, selon un procédé classique, par exemple une pro- tection du milieu réactionnel par un milieu anhydre ou un gaz inerte, une agitation, etc Le solvant pour la réaction peut Etre un solvant industriel appartenant aux hydrocarbu- res (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzè- ne, le toluène, le xylène),des halohydrocarbures (le di- chlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloroéthane, le trichloroéthane, le chlorobenzène) un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther de mé- thyle et d'isobutyle, le dioxane, le tétrahydrofurane),une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), un ester (parexemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobutyle, le benzoate de méthyle), un hydro- carbure nitré (par exemple le nitrométhane, le nitroben- zène),un nitrile (par exemple l'acétonitrile, le benzoni- trile), une amide (par exemple la formamide, l'acétamide, la diméthylformamide, la diméthylacétamide, l'hexaméthyl- phosphorotriamide), un sulfoxyde (par exemple le diméthyl- sulfoxyde, le 1,1-dioxyde de thiane), un acide carboxyli- que (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'aci- de propionique), une base organique (par exemple la dié, thylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine>, un alcool (par exemple le métha- nol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'al- cool benzylique), de l'eau ou analogues ou un mélange de plus de deux des solvants industriels ci-dessus, lorsque cela est approprié pour la réaction à utiliser. , 2526794 Le produit des réactions ci-dessus peut être isolé en retirant des matières de départ n'ayant pas réa- gi, des sous-produits, des solvants ou analogues, par extraction, évaporation, lavage, concentration, précipi- tation, filtration,séchage ou autre procédé classique analogue, et puis purifié par exemple par adsorption, élution, distillation, précipitation, séparation, chroma- tographie ou un mode opératoire de traitement classique analogue. Des composés spécifiques selon la présente in- vention comprennent le composé (I) dans lequel: M=H, A=CH 2, R=H; M=Na, A=CH 2, R=H; M=K, A=CH 2, R=H; M=H, A=CH 2, R=CH 3; M=Na; A=CH 2, R-CH 3; M=K, A=CH 2, R=CH 3; M=H, A=CH 2, R=C 2 H 5; M=Na, A=CH 2, R=C 2 H 5; M=H, A=CH 2, R=CH(CH 3)2; M=Na, A=CH 2, R=CH(CH 3)2; M=H, I=CH 2, R=CH 2 C 6 H 40 CH 3-p; M=Na, A CH 2, R=CH 2 C 6 H 40 CH 3 p; M=H, A=CH(CH 3), R=H; M=H, A=CH 2 CH 2, R=CH 3; M=Na, A=CH 2 CH 2, R=CH 3; M=K, A=CH 2 CH 2, R=CH 3; ou M=H, A=C(CH 3)2, R=CH 3; Les exemples suivants sont donnés pour illus- trer les exemples de réalisations de la présente inven- tion Les abréviations utilisées sont celles classiques dans la technique. 6 2526794 EXEMPLE 1 Ester méthylique d'acide a-( 5-mercapto-l H-tétrazoll-yl)- acétohydroxamique )-T r R=CH X IN 1 N) R=C H H 1 H S RC 2 H 5, CH 2 COOH CH 2 CONHOR PR=CH(CH 3) 2. (Acide libre et N,N'-carbonyldiimidazole) A une solution, agitée et refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-têtrazole-l-acétique ( 9,6 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 60 ml), on ajoute du N,N'carbonyldiimidazole ( 11,6 g) et le mélange est agité à OC pendant 1 heure Dans ce mélange, on ajoute une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 11,6 g) dans un mélange de N,N-diméthylformamide ( 45 ml) etude solu- tion méthanolique de méthylate de sodium 4,6 N ( 28,5 ml), et tout le mélange est agité en refroidissant par de la glace pendant 1 heure Le mélange réactionnel est déver- sé sur de l'eau et de la glace et extrait avec un mélange d'acétate d'étkyle et de mêthyléthylcétone ( 2 1) La solution d'extrait est lavée avec de l'eau, séchée et con- centrée sous vide Le résidu est cristallisé dans un mélan- ge d'acétone et d'éther pour donner l'ester méthylique d'acide 5-mercaptol H-tétrazole-l-acétohydroxamique ( 7,73 g), p f 175 176 "C (décomposition), IR (Nujol) v: 3120, 1670 cm'1. RMN (CD 3 COCD 3) d: 3,77 (s, 3 H), 5,08 (large, 2 H). De manière semblable à ce qu'on a indiqué ci- dessus, mais en remplaçant le chlorhydrate de méthoxyamine par l'équivalent molaire d'acétate d'éthoxyamine ou de sulfate d'isopropoxyamine, on peut préparer l'ester corres" pondant éthylique ou isopropylique de l'acide hydroxyami- que. Ester éthylique RMN (CDC 13 +CD 3 OD) 6; 1,13 (t, J= 6 Hz, 3 H), 7.- 3,88 (q, J= 6 Hz, 2 H), 5,08 (s, 2 H). Ester isopropylique RMN (CDC 13 +CD 30 D) 6: 1,20 (d, J= 7 Hz), 6 H), 4,02 (septet, J= 7 Hz, 1 H), 5,10 (s, 2 H). (Acide libre et N,N'-dicyclohexylcarbodiimide) Dans une solution, agitée et refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-1-acétique ( 320 mg) dans du méthanol ( 3 ml), on ajoute de la triéthylamine ( 0,33 ml) et de la N,N',dicyclohexylcarbodiimide ( 495 mg) et le mélange est agité pendant 7 heures A cette solution, on ajoute une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 33,4 mg) et de triéthylamine ( 56 pil) dans du méthanol ( 0,3 ml) Apres l'addition d'une autre quantité de N,N'- dicyclohexylcarbodiimide ( 124 mg), on laisse reposer le mélange à la température ambiante toute la nuit Le mélan- ge réactionnel est concentré sous pression réduite jus- qu'à environ 1 ml et puis dilué avec de l'acétate d'éthyle ( 8 ml) et une solution à 5 % de bicarbonate de sodium ( 7 ml) Apres que le solide séparé ( 461 mg) a été retiré par filtration, le filtrat est saturé de chlorure de sodium et dilué avec un mélange d'acétate d'éthyle-méthyléthylcé- tone ( 1: 1) Le mélange est acidifié jusqu'à un p H de 1 avec de l'acide chlorhydrique et extrait avec de l'acétate d'éthyle L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite pour donner l'ester méthyli- que d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique ( 375 mg) identique au produit préparé avec le N,N'-carbo- nyldiimidazole. (Chlorure d'acide) Dans une solution, refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétique ( 160 mg) dans de l'acétonitrile ( 3,2 ml), on ajoute de la tri-n-butyla- mine ( 476 11) et de l'oxychlorure de phosphore ( 183 pil). Après une agitation pendant 80 minutes, on ajoute à la so- lution ci-dessus une solution de chlorhydrate de méthoxy- amine ( 167 mg) et de la tri-nhutylamine ( 476 pl) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide, Apres une agitation pendant encore 1 heure à O O C Je mélange est extrait avec une solu- tion aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium ( 40 ml) La 8, solution d'extrait est lavée avec de l'acétate d'éthyle, acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à un p H de 2,5, saturée avec du chlorure de sodium et ex- traite avec de la méthyléthylcétone L'extrait est séché sur du sulfate de magnésium et concentré pour donner de l'ester méthylique d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acéto- hydroxamique ( 134 mg), p f 165 167 C (décomposition). De manière semblable a celle ci-dessus, mais en remplaçant l'oxychlorure de phosphore par la triphényl- phosphine ( 1,2 équivalent molaire) et le tétrachlorure de carbone ( 320 mg) et du fait que le chlorure d'acide est formé en présence de méthoxyamine libre dans de la N,N- diméthylformamide ( 2,5 ml), on peut obtenir le même pro- duit avec un fort rendement. (Anhydride mixte) A une solution, refroidie jusqu'à -28 C à -35 C, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétique ( 0,8 g) dans du tétrahydrofurane ( 40 ml), on ajoute de la N-méthylmorpho- line ( 1,26 ml) et du chloroformiate d'éthyle ( 0,62 ml). Après agitation pendant 1 heure,on ajoute au mélange a -50 C une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 0,34 g) et de N-méthylmorpholine ( 0,71 ml) dans du tétrahydro- furane ( 11 ml) Après 2 heures d'agitation à environ -30 C, le mélange est concentré sous pression réduite, et le mélan- ge résultant est dilué avec de l'eau ( 50 ml) et de l'acé- tate d'éthyle ( 50 ml) Le mélange est acidifié à un p H de 2 avec de l'acide chlorhydrique et extrait à l'acétate d'éthyle La solution d'extrait est séchée sur du sulfate de magnésium et concentrée pour donner l'ester méthylique d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique p f. 167 C (décomposition),. De manière semblabhle à celle ci-dessus, mais en remplaçant le chloroformiate d'éthyle par du chlorophosphona- te de diphényle, la N-méthylmorpholine par la tri-n-butyla- mine ( 2 équivalents molaires) et le tétrahydrofurane par de l'acétonitrile, on peut préparer le même produit. 9, EXEMPLE 2 ( 1) Ester p-méthoxybenzylique d'acide a-( 5-mercapto-l H- tétrazoll-yl)acétohydroxamique HS I HS | CH 2 COOH CH 2 ' H 2 OH CH 2 2 OCH-3 Dans une solution,refroidie par de la glace, d'acide 5-mercapto-l Htétrazole-l-acétique ( 4,4 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 40 ml), on ajoute du N,N'- carbonyldiimidazole ( 4,86 g) et le mélange est agité sous de l'azote pendant 1 heure Dans cette solution, on ajoute une solution de pméthoxybenzyloxyamine ( 7,9 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 10 ml), et le mélange est agité en refroidissant par de la glace pendant 45 mi- nutes Le mélange réactionnel est déversé sur de l'eau et de la glace contenant de l'acide chlorhydrique et ex- trait à l'acétate d'éthyle, La solution d'extrait est la- vée avec de l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite Le résidu est cristallisé dans un mélange d'acê- tone et d'éther pour donner le composé indique en titre ( 7,3 g),p f 167 168 C. -1 IR (Nujol) V:3060, 1630, 1605 cm RMN (CD 3 COCD 3) d: 3,80 (s, 3 H), 4,90 (s, 2 H), 5,06 (lar- ge s, 2 H), 6,97 d + 7,46 d (A Bq, J= 9 Hz, 4 H). (p-méthoxybenzyloxyamine, une des matières de départ) A une solution de Nhydroxyphtalimide ( 11,1 g) et de br Qure de p-méthoxybenzyle ( 13,7 ml) dans de la N,N- diméthylformamide ( 100 ml>, on ajoute de la triéthylamine ( 6,8 g), et le mélange est agité à la température ambian- te pendant 1 heure et entre 60 et 70 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est déversé dans de l'eau et de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle La solution d'ex- trait est lavée avec de l'acide chlorhydrique dilue et de 10. l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite Le résidu est cristallis 6 dans du méthanol pour donner la N- p-méthoxybenzyloxyphtalimide ( 17 g), p f 139 141 C. IR (Nujol) v: 1720 cm RMN (CDC 13) d: 3,80 (s, 3 H), 5,16 (s, 2 H), 6,96 d + 7,55 d (A Bq, J= 9 Hz, 4 H), 7,83 (s, 4 H). A une solution de N-p-méthoxybenzyloxyphtalimi- de ( 10,55 g), préparée comme ci-dessus, dans un mélange de N,Ndiméthylformamide ( 70 ml) et de méthanol ( 20 ml), on ajoute de l'hydrate d'hydrazine ( 3,7 ml) en agitant à la température ambiante et le mélange est agité pendant 1 heure à la même température Ensuite, le mélange est mélangé avec de l'acide chlorhydrique 2 N ( 61,5 ml) et agi- té pendant 20 minutes à la même température Le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau ( 30 ml) et les cristaux séparés sont retirés par filtration Le filtrat est lavé avec de l'acétate d'éthyle, rendu alcalin avec du carbona- te de potassium et extrait a l'acétate d'éthyle La solu- tion d'extrait est lavée avec de l'eau,' séchée et concen- trée sous pression réduite Le résidu est la p-méthoxyben- zyloxyamine recherchée ( 6,09 g). IR (film) v: 3400, 3280, 1660, 1600, 1580 cm-1 RMN (CDC 13) d: 3,78 (s, 3 H), 4,63 (s, 2 H), 5,33 (large s, 2 H), 6,91 d + 7,33 d (A Bq, J= 9 Hz, 4 H). ( 2) Acide a-( 5-mercapto-l H-têtrazol-l-yl)acétohydroxami- que HSN Y t HS O Hot 1 O H-4 J O H 3 H CH 2 | 2 -OCH 3 CH 2 CONHOR * Dans un solvant mélangé, formé d'acide trifluoro- acétique ( 15 ml) et d'anisol ( 15 ml), on ajoute l'ester p-méthoxybenzylique d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-1- acétohydroxamique ( 3 g), et le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures sous de l'azote gazeux Le mélange réactionnel est concentré sous pres- sion réduite, la matière résultante est dissoute dans l'eau et on la fait passer à travers une colonne d'adsor- bant formé de résine synthétique (dite Diaion HP-20 dis- tribuée par la société dite Mitsubishi Chemical K K) ( 95 ml) La résine est lavée avec de l'eau Les fractions con- tenant le produit principal sont combinées et concentrées sous pression réduite Le solide résultant est cristalli- sé dans un mélange d'éther et d'hexane pour donner le com- posé indiqué en titre ( 1,83 g) p f 105 107 C. -1 IR (Nujol) v: 3100, 1655 cm RMN (CD 3 COCD 3) d: 5,08 (large s, 2 H). EXEMPLE 3 l-N-méthoxycarbamoylméthyl-l H-tétrazol-5-ylmercaptide de sodium H 9 Na S I CH 2 CONHOCH 3 H 2 CONHOCH 3 Une solution d'ester méthylique d'acide 5-mer- capto-l H-tétrazole-l-acétohydroxamique ( 945 mg) et de bi- carbonate de sodium ( 420 mg) dans l'eau ( 30 ml) est conge- lée et lyophilisée toute la nuit pour donner le sel de so- dium hygroscopique d'ester méthylique d'acide 5-mercapto- l H-tétrazole-l-acétohydroxamique sous forme de solide a aspect de mousse. -I IR (Nujol) v: 3300 br, 1670 br cm RMN (D 20) '; 4,19 (s, 3 H), 5,47 (s, 2 H). EXEMPLE 4 Ester méthylique d'acide e-( 5 mercapto-l H-tétrazol-l-yl) propiohydroxamique N N HS H N HS H 2 CH 2000 H H 2 CH 2 CONHOCH 3 CH 2 CH 2 COO Hl a d A une solution, agitée et refroidie par de la 12. glace, d'acide 5-mercapto-l H-tétrazole-l-propionique ( 1,04 g) dans de la N,N-diméthylformamide ( 60 ml), on ajoute du N,N'-carbonyldiimidazole ( 1,16 g) Après agi- tation pendant 15 minutes à O C,le mélange est mélangé avec une solution de chlorhydrate de méthoxyamine ( 600 mg) et de triéthylamine ( 720 mg) dans de la N,N-diméthylfor- mamide ( 6 ml) et agitée pendant 1 heure à O C Le mélange réactionnel est déversé dans de l'acide chlorhydrique dilué et extrait avec un mélange d'acétate d'éthyle et de méthyléthylcétone ( 2: 1) Le solvant est évaporé à par- tir de l'extrait pour laisser l'ester méthylique d'acide -mercapto-l Htétrazole-lpropïonohydroxamique cristallin ( 1,2 g), p f 170 171 C (décomposition). RMN (CD 3 COCD 3) d: 2,77 (large s, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,52 (t, J= 7 Hz, 2 H). IR (Nujol) y; 3110, 1645 cm La présente invention n'est pas limitée aux exemple de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 13. REVENDICATIONS 1 A titre de produit industriel nouveau, aci- de tétrazolylalcanohydroxamique ou son ester représenté par la formule suivante: N A 1 N'l MS I A-CONHOR oa A est un groupe alkylêne; M est un atome d'hydrogène ou de métal léger; et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe de protection du radical hydroxy. 2 Composé selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que A est le groupe méthylène ou éthylène. 3 Compose selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que R est l'hydrogène, le groupe méthyle, éthyle, isopropyle ou p-méthoxybenzyle. 4 Compose selon la revendication 1, caractéri- sé en ce que M est l'hydrogène, le sodium ou le potassium. Procédé de préparation d'un composé représen- té par la formule suivante /N MS I A-CONHOR o A, M et R sont comme définis dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à acyler un composé d'oxyamine ayant la formule suivante: H 2 NOR o R est comme défini ci-dessus, ou son sel, avec un aci- de carboxylique représenté par la formule suivante; 14, 2526794 14, MS A-COOH o M et A sont conmme définis ci-dessus, ou son dérivé réactif, en présence d'un réactif de condensation. 6 Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce que l'acide carboxylique est sous la forme d'acide libre et le réactif de condensation est le N,N'- carbonyldiimidazole ou la N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. 7 Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce que le dérivé d'acide tétrazolealcano Ique est sous la forme de chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. 8 Procédé selon la revendication 5, caractéri- sé en ce que le dérivé d'acide tétrazolealcano Ique est sous la forme d'un ester réactif. 9 Procédé selon la revendication 5, caractéri- sé en ce que le réactif de condensation est la N-méthylmor- pholine, une trialkyl(inférieur)amine ou la N,N-diméthyl- formamide. Composition pharmaceutique pour le traite- ment de l'alcoolisme, caractérisée en ce qu'elle renferme, en tant qu'ingrédient actif, au moins un des acides tétra- zolylalcanohydroxamiques ou leurs esters indiqués dans la revendication 1.