Brevet FR2534254A1 — publié le 19840413

La présente invention concerne un composé' nouveau dérivé du sulpiride, dont la formule développée est la suivante: OCH 502 NH 2 CH 2 COO À NH óH 30 D û H CHH 3 ' co CO Ce nouveau composé, dénommé l-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5- méthoxy-3-indolylacétate de N-( 1-éthyl-2-pyrrolidinyl)-méthyl-2- méthoxy-5-sulfamoylbenzamide, se présente sous la forme d'un soli- de cristallin jaune qui fond à 156-1572 C et qui est formé par l'unicn d'une molécule d'indométacine et d'une molécule de sulpiride, ce qui fait qu'il possede les propriétés thérapeutiques remarquables de l'indométacine potentialisées par le sulpiride qui est uni à celle-ci moléculairement En conséquence de cette combinaison, le nouveau produit conserve le pouvoir anti-inflammatoire de l'indomé- tacine, favorise sa bio-disponibilité et diminue ses effets nuisi- bles sur l'estomac. L'invention a également pour objet un procédé pour l'obtention du composé dénommé 1-(p-chlorobenzoyl)-2-méthyl-5-méthoxy-3-indolyl- acétate de N (l-éthyl-2-pyrrolidinyl)-méthyl-2-méthoxy-5-sulfamoyl- benzamide Ce procédé est d'exécution facile, il permet d'utiliser des solvants ordinaires et il donne un produit de grande pureté. Suivant le procédé de l'invention, on fait réagir, en propor- tions moléculaires, l'indométacine ou ses sels avec le sulpiride ou ses sels En tant que sels de l'indométacine, on peut utiliser un sel de l'indométacine avec une base organique ou un sel de l'indométacine avec une base inorganique et, en tant que sel du sulpiride, un sel du sulpiride avec un acide o ganique ou un sel du sulpiride avec un acide inorganique. Le milieu dans lequel on mène la réaction peut être choisi parmi l'eau, l'eau avec un solvant organique miscible à l'eau et un mélange de solvants organiques, ce milieu étant maintenu, pen- dant la réaction, à une température comprise entre 2020 C et 80 C 0. Différents exemples de la préparation du l-(p-chlorobenzpel)- 2-méthyl-5-méthoxy-3-indolylacétate de N-( 1-éthyl-2-pyrrolidinyl)- méthyl-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzamide sont donnés ci-après, sans qu'ils apportent la moindre limitation à la portée de l'invention. Exemple 1. g d'indométacine sont mis en suspension, sous agitation, dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On chauffe la suspension à 6020 et on y ajoute 34 g de sulpi- ride On continue à agiter et à chauffer pendant 15 minutes, puis on refroidit rapidement à la température ambiante On filtre et on lave à l'acétate d'éthyle. Le produit résultant est recristallisé dans 3250 ml d'isopro- panol On obtient environ 60 g d'un solide jaune cristallin (rende- ment, 82 %) de point de fusion 156-15720. Exemple 2 A une solution de 30 g de triéthylamine dans 300 ml de métbanol, on ajoute, sous agitation et à la température ambiante, 100 g d'in- domét acine. On verse la solution obtenue sur une-autre solution de 94 g de sulpiride dans 280 ml d'acide-acétique N On agite pendant 15 minutes environ La solution obtenue est évaporée sous vide et le résidu de la concentration est recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient environ 160 g de cristaux jaunes, de point de fusion 156-1572 C. Exemple 3 g d'indométacine sont dissous à la température ambiante dans 1400 ml de soude caustique 0,1 7. En une opération séparée, on dissout 47 g de sulpiride dans ml d'acide acétique N et on dilue la solution avec 1000 ml d'eau distillée. les deux solutions sont mélangées sous agitation On continue à agiter la solution obtenue à la température ambiante pendant 15 minutes et on concentre sous vide Le résidu, solide obtenu est recristallisé dans l'isopropanol. On obtient environ 78-80 g d'une poudre jaune cristallisée ayant un point de fusion de 156-15720 C. Biemple 4 On prépare une solution de 100 g ( 0, 28 mol) d'indométacine et de 30 g ( 0,3) de triéthylamine dans 300 ml de méthanol à une température de 40 2 C. En une opération séparée, on prépare -une autre solution de 100 g ( 0,26 mol) de chlorhydrate de sulpiride dans 300 ml d'eau distillée à une température de 102. On filtre les deux solutions et on les mélange à 70-C; puis on agite le mélange à cette température pendant I heure La solution est refroidie et abandonnée au réfrigérateur pendant quelques heu- res On filtre le solide qui se sépare et on le lave avec un mélan- ge de méthanol et d'eau ( 1: 1). Finalement, on recristallise dans 7,5 1 d'isopropanol On obtient 150 g d'un solide cristallin jaune, de point de fusion 156-1572 C (rendement, 83 %). La formule de la molécule est C 34 HE 39 CIN 40 S. 3439 48 L'analyse élémentaire de la substance obtenue a donné les résultats suivants: calculé: C = 58,40, H -5,62, N = 8,01, Cl = 5,07, S = 4,59 trouvé: C = 58,34, H = 5,65, N = 8,04, Ci = 5,05, S = 4,50. Dans son spectre IR, on observe les bandes d'absorption suivantes: 3370 cm 1 3320 cm 1 1650 cm 1 1610 cm 1 1230 cm 1 860 cm-1 825 cm 1 810 cm-I - 1 800 cm ( 2,97 nm) ( 3,01 nm) ( 6,06 nm) ( 6,21 nm) ( 8,13 nm) ( 11,6 nm) ( 12,1 nm) ( 12,3 nm) ( 12,5 =) Le nouveau composé selon la présente invention pos- sède les propriétés anti-inflammatoires de l'indométacine, potentia- lisée par le sulpiride, et en a donc les indications thérapeutiques. Il est avantageusement utilisé sous forme de compositiorsthérapeu- tiques dont il constitue un ingrédient actif, en présence d'exci- pients et diluants classiques. 2 534254 REV Er DIC TIONS 1 'Nouveau dêrivi du suilpirid e, dénommé 1-(p-chl-orobenzoyl) -2- méthyl-5-inéthoxy-3-i ndolylacétat e de NS (l-éthyl-2-pyrrolidinyl) - métbyl-2-méthoxy-5-sulfamoylbenzainid C'e, ayan t pour form'ul e OCH NH*CO e-coo, - i m Ck SC 502 NH et étant un produit d '-addition moléculaire formé d'une molécule d'indométacine et d'unie m olécule de sulpiride. 2 Procédé pour l'obtention d'un dérivé nou 7 eau du sulpiride dénommé 1 (p-chlorob en zoyl) -2-ié tyl Y-5-mé thox Y-3-indolylacétat e d e (léthyl-2 -pyrrolidinyl) - méthyl;-2-méthox Y-5-sulfamoylbenzamide, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en proportions moléculaires, l'indométacine et le sulpiride, soit tels quels, soit sous forme de leurs sels, dans un milieu choisi parmi l'eau, l'eau avec 'un solvant organique miscible 'a l'eau, un solvant organique et un mélange de solvants organiques, ce milieu-étant maintenu à une température comprise entre 20 L C et 80210, puis on isole et on purifie le composé obtenu dans la réaction. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'indométacine est utilisée sous la forme d'un sel de l'indométa- cine avec une base organique. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'indométacine est utilisée sous la forme d'un sel de l'indométa- cine avec une base inorganique. Procédé selon la revendication 2, caractérime en ce que le sulpiride est utilisé sous la forme d'un sel du sulpiride avec un acide organique. 6 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le sulpiride est utilisé sous la forme d'un sel du sulpiride avec un acide minéral. 7 Utilisation du composé selon la revendication 1 comme agent anti-inflammatoire. 8 Composition thérapeutique contenant comme ingrédient actif le composé selon la revendication 1, et des excipients et diluants classiques.