Brevet FR2533569A1 — publié le 19840330

i Esters 3-acylamino-2-oxo-1-azétidinyliques d'acides phosphoniques, de l'acide phosphorique et d'esters de l'acide phosphorique La présente invention concerne une nouvelle famille d'antibiotiques e-lactames, ainsi que l'utilisation de ces composés comme agents antibactériens Il a été découvert que le noyau a-lactame pouvait être activé biologiquement par un substituant de formule Y -O-P-R 5 OH et par des sels pharmaceutiquement acceptables de ce substituant, fixés à l'atome d'azote du noyau. y Les B-lactames portant un substituant -O-P-R 5 OH (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) en position 1 et un substituant acylamine en position 3 font preuve d'une action contre toute une gamme de bactéries gram-négativeset gram-positives. Des membres représentatifs de cette nouvelle famille d'antibiotiques elactames selon la présente invention sont ceux qui sont englobés par la formule 251 R R R 2 _ 4 R 1-NH-C |C-R 3 y O OH - ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Tels qu'ils sont utilisés dans la formule I et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous. R 1 est un radical acyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons (symbolisé ci-après par R 6), ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényl- éthynyle, carboxyle, ou un radical de formule -CH 2 X 1, -S-X 2, o X O II X 3 X,3 i- -O-X 2, -O-C-X 4, -S-C-X 4, ou -A-C-NX 6 X 7; I I X X 5 X 1 est un radical azide, amine (-NH 2), hydroxy, alcanoylamine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -S-X 2 ou X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, alcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué)'carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, forment un radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxy- carbonyle, aminocarbonyle O (NH 2-C-) (amino substitué)carbonyle, ou cyano (-CEN); A est -CH=CH-, -CH 2-CH=CH-, -(CH 2)i -(CH 2)n TO- -(CH 2)n TNH-, ou -(CH 2)n TS-CH 2; N est égal à 0, 1, 2 ou 3; n' est égal à 1 ou 2; X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy; R 5 est un radical hydroxyle, alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, alcoxy, alkylthio, (alkyl substitué)oxy, (alkyl substitué)thio, phényloxy, phénylthio, (phényl substitué)oxy ou (phényl substitué)thio; et Y est un atome d'oxygène ou de soufre. On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les g-lactames selon la présente invention Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins qu'ils soient limités d'une autre façon dans des cas spécifiques), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" se rapportent à des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée On préfère les radicaux ayant de 1 a 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" se rapportent à des radicaux cycloalkyle et cycloalcényle ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué" désigne un radical alkyle substitué par un ou plusieurs radicaux azide, amine (-NH 2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, R 6-oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué)thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle. Les termes "alcanoyle", "alcényle", et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "halogène" et "halo" désignent un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode. Le terme "carboxyle protégé" désigne un radical carboxyle qui a été estérifié par un groupement protecteur d'acide classique Ces radicaux sont bien connus dans la technique; voir par exemple le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 144 333 Les radicaux carboxyle protégés préférés sont les esters benzylique, benzhydrylique, t- butylique, para-méthoxybenzylique, et para-nitrobenzylique. Le terme "phényle substitué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 radicaux amine (-NH 2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), ou carboxyle. L'expression "hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons" (désigné par "R 6 ") se rapporte à des radicaux aromatiques ou non aromatiques, substitués ou non substitués, qui contiennent un ou plusieurs atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de substituants sont les radicaux oxo (= 0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, 2-furyl- imine CH=N- ( 13 -), benzylimine et aikyle substitués (dans lesquels le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone) Un type de "hétéro- cycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle". Ce terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques Des exemples de radicaux hétéroaryle sont les radicaux pyridinyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2, 4-triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidinyle, oxazolyle, triazinyle, et tétrazolyle, substitués ou non substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques (c'est-à-dire de radicaux hétérocycliques totalement ou partiellement saturés) sont les radicaux azétinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydrothiazolyle et hexahydroazépinyle, substitués ou non substitués Des exemples des hétérocycles à 4, 5, 6 ou 7 chaînons substitués sont les radicaux l-alkyl-3-azétinyle, 2-oxo-1-imidazol- idinyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl- imino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-1-imidazol- idinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazol- idinyle, 3-benzyl-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-( 2-aminoéthyl)- 2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3- l(alcoxycarbonyl)aminol-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3-l 2- l(alcoxycarbonyl)aminoléthyll-2-oxo-1-imidazolidinyle, 2-oxo- 1-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2- pyrimidinyle, 2-oxo-1-hexahydrozépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2-oxo-3-furanyle, 2,3-dioxo-1-pipérazinyle, 2,5-dioxo-1- pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-1-pipérazinyle et 4-phényl- 2,3-dioxo-1-pipérazinyle. Le terme "amine substitué " désigne un radical de formule -NY 1 Y 2 dans laquelle Y 1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et Y 2 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amine (-NH 2). Le terme "alcanoyle substitué" englobe dans son champ d'application les composés de formule (alkyl substitué) o -C (dans laquelle "alkyle substitué" a la même définition que ci-dessus) et le radical phénylalcanoyle. Le terme "acyle" désigne tous les radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par enlèvement du radical hydroxyle. Certains radicaux acyle sont bien entendu préférés, mais cette préférence ne doit pas être regardée comme une limitation au champ d'application de l'invention Des exemples de radicaux acyle sont ceux qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques g-lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press ( 1972), la demande de brevet allemand N 2 716 677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge N 867 994, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 152 432, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 971 778, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 172 199, et le brevet britannique N 1 348 894 Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporées ici à titre de référence La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner des exemples supplémentaires du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme Des exemples de radicaux acyle sont: (a) radicaux aliphatiques de formule -10 Ra-C- dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou bien alkyle ou alcényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio ou cyanométhylthio. (b) radicaux aromatiques carbocycliques de Rc b iln-C-, (CH 2)-C_ 1 Rb Rb Rb ou Rb Rd O il CH-C, R e d Il -CH -O-C-, Rd j> -O-CH 2 -S-CH 2-C- -SC 2 j> Il -S-C- formule o N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxyle ou nitro, ou un radical amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et Re est un radical amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un radical carboxyle protégé, un radical formyloxy, un sulfosel, un sel de sulfoamine, un radical azide, un atome d'halogène, ou un radical hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine ou l(alkylthio) thioxométhyllthio. Les radicaux acyle aromatiques carbocycliqcrues préférés comprennent ceux qui ont pour formule /HO 4 -% HO CH 2-C-, H 2-C-, CH 2 NH 2 O e I HO H-C- e ( Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfosel) et * O OHC 9 CH-C Re (Re est de préfi un sel carboxylique ou un sulfosel). (c) radicaux hétéroaromatiques de formule Il Rf (CH 2)n'C-, rence Il Rf-CH-C- R e il Il Rf-O-CH 2-C- Il Rf-S-CH 2-C, o o Il Il Rf-C C- o N est égal à 0, 1, 2 ou 3; Re a la même définition que ci-dessus; et Rf est un radical hétérocyclique à 5, 6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué (radical hétéroaryie) contenant 1, 2, 3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre Des exemples de radicaux hétéro- cycliques sont les radicaux thiényle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazynyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle Des exemples de substituants sont les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluoro- méthyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical de formule o HOOC-CH-CH 2-O-C-NH. NH 2 Les radicaux acyle hétéroaromatiques préférés comprennent ceux qui répondent aux formules ci-dessus dans lesquelles Rf est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino- -halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin-2-yle, 5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, ou 6-aminopyridin - 2-yle. (d) radicaux ll( 4-substitué-2,3-dioxo-l-pipér- azinyl)carbonyl amino arylacétyle de formule 0 O Il Il / -C-CH-NH-C-N N-Rh Rg O O dans laquelle Rg est un radical aromatique (y compris des radicaux aromatiques carbocycliques tels que ceux de formule R R d et les radicaux hétéroaromatiques entrant dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle substitué (dont le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine (c'est-àdire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg a la même définition que cidessus), arylcarbonylamine (c'est-à-dire de formule O Il -NH-C-R dans laquelle R a la même définition que ci-dessus) g g ou alkylcarbonylamine. Les radicaux ll( 4-substitué -2,3-dioxo-1- pipérazinyl)carbonyllaminolarylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phényl- méthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine. (e) Radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle de formule -C-C=N-O-R R g dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Ri est un atome d'hydrogène, R 6, un radical alkyle, cycloalkyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est-à-dire de O I formule -C- NH-Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus) ou alkyle substitué (dont le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques (selon la définition de Rg), carboxyle (y compris leurs sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphényl- méthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxy- phosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, ou dialcoxy phosphinyle). Les radicaux (oxyimino substitué)arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical 2- amino-4-thiazolyle Sont également préférés les radicaux dans lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluoréthyle ou 1-carboxy- cyclopropyle. (f) Radicaux (acylamino)arylacétyle de formule O o Il Il -C-CH-NH-C-R. I 3 Rg dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rj est un radical de formule R Rb Rd / (CH 2)n-O-, un radical amine, alkylamine, (cyanoalkyl)amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl)amide, ou un radical de formule NNH O NH 2 II -CH 2 -NH-CL n 02-N(CH 2CH 2H)2, 3 c N OH XH Dû OH 1 N N NA N-CH, HO 11 ou HO C OIl o O O Les radicaux (acylamino)arylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rj est un radical amine ou amide Sont également préférés les radicaux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle. (g) Radicaux lll 3-substitué-2-oxo-1-imidazoli- dinyllcarbonyllaminolarylacétyle de formule Il O O C i 11 -1 -C-CH-NH-C-N N-R I J i Rk. R l CH 2 -CH 2 dans laquelle Rg a la même définition que ci-dessus et Rk est un atome d'hydrogène, un radical alkylsulfonyle, arylméthylène- amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg a la O même définition que ci-dessus), -C-Rm (o Rm est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou alkyle substitué par halogène), un radical aromatique (selon la définition de Rg ci-dessus), un radical alkyle éventuellement substitué (par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux cyano, nitro, amine ou mercapto). Les radicaux ll 3-substitué-2-oxo-1-imidazolidinyll- carbonyllaminolarylacétyle préférés de la formule ci-dessus comprennent ceux dans lesquels Rg est un radical phényle ou 2-thiényle Sont également préférés les radicaux dans lesquels Rk est un atome d'hydrogène ou un radical méthylsulfonyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthylèneamine. Les termes "sel" et "sels" se rapportent aux sels basiques formés avec des bases minérales ou organiques De tels sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins comme le sodium et le potassium (lesquels ont la préférence), les sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium, les sels formés avec des bases organiques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, les sels de benzathine, de Nméthyl-D-glucamine, d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables et non toxiques, mais d'autres sels sont également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit. On forme les sels d'une manière classique en faisant réagir la forme acide libre du produit avec un ou plusieurs équivalents de la base appropriée apportant le cation voulu, dans un solvant ou dans un milieu dans lequel le sel est insoluble, ou bien dans l'eau, et en éliminant l'eau par lyophilisation En neutralisant le sel à l'aide d'un acide insoluble comme une résine d'échange de cations sous la forme hydrogène (par exemple une résine d'acide polystyrène sulfonique comme le "Dowex 50 "), ou bien à l'aide d'un acide aqueux et en extrayant avec un solvant organique,par exemple l'acétate d'éthyle, le dichlorométhane ou un solvant similaire, il est possible d'obtenir la forme acide libre et, le cas échéant, de former un autre sel. Y Les R-lactames portant un substituant -O-P-R 5 (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) OH en position 1 et un substituant amine ou acylamine en position 3 contiennent au moins un centre chiral l'atome de carbone (en position 3 du noyau S-lactame) auquel le substituant amine ou acylamine est fixé L'invention vise les Slactames qui ont été décrits ci-dessus, dont la stéréochimie au centrè chiral en position 3 du noyau 6-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G par exemple) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). En ce qui concerne les E-lactames préférés de formule I, les formules développées ont été dessinées pour faire apparaître la stéréochimie au centre chiral en position 3 Pour des raisons de convention de nomenclature, les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène ont la configuration S, et les composés de formule I dans laquelle R 2 est un radical méthoxy ont la configuration R. Sont également englobés dans le champ d'application de l'invention les mélanges racémiques qui contiennent les R-lactames décrits ci-dessus. Les 6-lactames portant un substituant -O-P-R 5 (ou OH un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) en position 1 du noyau flactame, et un substituant acylamine en position 3 de ce même noyau, font preuve d'activité contre toute une gamme d'organismes gram-négatifs et gram-positifs Le substituant y -O-P-R 5 OH (ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci) est indispensable à l'action des composés selon la présente invention. Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infections de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez diverses espèces de mammifères tels que les animaux domestiques (par exemple les chiens, les chats, les vaches, les chevaux, etc) et chez l'homme. Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, un composé selon la présente invention peut être administré à un mammifère malade dans une quantité d'environ 1,4 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour délivrer les pénicillines et les céphalosporines au foyer de l'infection sont également envisagés pour la nouvelle famille de e- lactames selon la présente invention Ces modes d'administration comprennent l'administration orale, intraveineuse, intramusculaire, et sous forme de suppositoires. Les 3-lactames selon la présente invention peuvent être préparés à partir d'acides hydroxamiques de formule VIII (infra), lesquels peuvent être obtenus à partir d'un acide aminé de formule OHR J \\ NH 2-CH -C -R 3 N? 2 3 C-OH en utilisant la méthodologie décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 337 197 Comme décrit dans ce brevet, on commence par protéger le groupement amine à l'aide d'un groupement protecteur classique (par exemple le radical t-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, etc), ce qui donne un composé de formule III OH OH A 1-NH-CH-C R 3 OH À Dans la formule III et dans l'ensemble de la description, le symbole "A," désigne un groupement protecteur de l'azote. On fait ensuite réagir le groupement carboxyle d'un amino acide protégé de formule III avec un sel d'amine de formule IV Y 3-O-NH 3 Cli. Dans la formule IV et dans l'ensemble de la description, le symbole "Y 3 " désigne un radical benzyle, pivaloyle, -CH 2 (NHA)CO 2 alkyle, t-butyle, p-nitrobenzyle, benzhydryle, 2-cyanoéthyle, 2-triméthylsilyléthyle, trichlor- éthyle, entre autres La réaction se fait en présence d'un agent de combinaison tel que le l-éthyl-3-( 3-diméthylamino- propyl)carbodiimide ou le dicyclohexylcarbodiimide, et donne un composé de formule V OH R AINH-CH C R 3 C -NH-O-Y 3 O 3 On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule V en un groupement labile, en utilisant, par - exemple, un réactif classique-tel que le chlorure de méthane- sulfonyle (le radical méthanesulfonyle est symbolisé ci-après par "Ms") g On cyclise le composé totalement protégé, de formule VI OMS R Iç" 4 Ar NH-CH-C R 3 ç-NH-O-Y 3 O par traitement avec une base, le carbonate de potassium par exemple On mène de préférence la réaction dans un solvant organique tel que l'acétone, dans des conditions de reflux, et la réaction donne un composé de formule VII A-NH-CH-C-R i C-N-O-Y 3 Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule V sans transformer d'abord le groupement hydroxyle en un groupement labile Le traitement d'un composé de formule V par la triphénylphosphine et l'azodicarboxyiate de diéthyle ou le tétrachlorure de carbone, la triphényl- phosphine et une base telle que la triéthylamine, donne un composé de formule VII. Les deux procédés indiqués ci-dessus pour la cyclisation d'un composé de formule V aboutissent à l'inver- sion de la stéréochimie sur l'atome de carbone qui est li 6 aux substituants R 3 et R 4. Une réduction sélective d'un composé de formule VII (en utilisant une hydrogénation catalytique si Y 3 est un radical benzyle, ou en procédant par traitement avec une base telle que le sulfure de sodium ou la soude si Y 3 est un radical pivaloyle, ou avec DBU si Y 3 est un radical -CH 2 CH(NHA)CO 2 alkyie) donne le composé correspondant de formule VIII R = 4 A 1-NH-CH-C-R 3 C C N-OH O/ On peut réaliser la phosphorylation d'un acide hydroxamique de formule VIII en traitant d'abord -le composé par une base (la 2,6-lutidine ou la triéthylamine par exemple) pour former l'anion correspondant, puis en faisant réagir le sel avec un dérivé phosphoreux de formule XY (Act)2-P-R 5 dans laquelle le groupement activateur "Act" est, dans le meilleur des cas, le chlore, pour obtenir le composé correspondant de formule X X RR A 1-NH -2 = 4 R 3 C y C l l là R 5 C N-O-P o Act L'hydrolyse d'un composé de formule X dans des conditions neutres ou faiblement acides donne le composé correspondant de formule x I R 4 A -NH-CH C-R 3. C N-O PO o' OH Ou bien, on peut réaliser la phosphorylation d'un acide hydroxamique de formule VIII en traitant d'abord le composé par une base (la 2,6-lutidine par exemple), puis en faisant réagir le composé résultant avec un dérivé phosphoreux ayant pour formule XII 0 I l Ct P,îk 5 Act-r o-alkyle, dans laquelle R est un radical alkyle ou alcoxy, pour obtenir le composé correspondant de formule XIII R z 4 I 5 A -NH-CH-C-R 3 UC N -O-P' O O TM O-alkyle Le traitement d'un composé de formule XIII par un "épurateur d'acide" et un agent desséchant tel que le bis- triméthylsilylacétamide, suivi d'un traitement par le bromure de triméthylsilyle, fournit un ester silylique intermédiaire de formule XIV R *= A 1 -NH-CH C-R 3 I I I R f O-Si (CH 3) 3 dans laquelle R 5 est un radical alkyle ou un radical de formule -O-Si(CH 3)3 On transforme facilement un composé de formule XIV en un sel du composé correspondant de formule XI par traitement avec un tampon aqueux dans l'intervalle de p H 2,5 à p H 6, avec ou sans alcool. On peut réaliser l'élimination du groupement protecteur du substituant-3amine d'un composé de formule XI en utilisant des techniques couramment admises Si, par exemple, le groupement protecteur estle radical t-butoxy- carbonyle, on peut utiliser de l'acide trifluoracétique et de l'anisole pour éliminer le groupement protecteur du groupement amine Si le groupement protecteurest le radical benzyloxycarbonyle, on peut avoir recours à une hydrogénation catalytique (en utilisant par exemple du palladium sur charbon) Si le groupement protecteur est le radical onitrophénylsulfényle, on peut utiliser l'acide para-toluènesulfonique en association avec du p-thiocrésol. Le composé ainsi privé de protection a pour formule XV R _ 4 NH 2-CH R 3 Y R l Rs C-N -O P O OH et c'est un intermédiaire-clé pour la préparation des composés selon la présente invention. On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un composé de formule XV en le composé correspondant ayant pour formule XVI R = 4 R NH-CH-C-R 3 y 1 '_ O OH Des exemples de ces techniques comprennent la réaction avec un acide carboxylique (R 1-OH) ou avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. Les réactions avec un acide carboxylique se font le mieux en présence d'un carbodiimide tel que le dicyclohexylcarbo- diimide, et d'une substance capable de former un intermédiaire réactif in situ, telle que le N-hydroxybenzotriazole ou la 4- diméthylaminopyridine Dans les cas o le radical acyle (R 1) contient des fonctions réactives (par exemple des radicaux amine ou carboxyle), il est éventuellement nécessaire de protéger d'abord ces radicaux fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin d'éliminer la protection du produit résultant. Les produits de formule I dans laquelle R 2 est un radical méthoxy peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule XI dans laquelle A 1 est un radical benzyloxycarbonyle L'halogénation (de préference la chloruration) de l'azote amide d'un composé de formule XI donne un composé de formule XVII l O (-CH 2-O-C-N-CH-C-R y o 3 y I I, R C N-O-P P O -OH Les réactifs et les modes opératoires de N- chloruration des amides sont connus dans la technique Des exemples de réactifs sont l'hypochlorite de tert -butyle, l'hypochlorite de sodium et le chlore On peut mener la réaction dans un solvant organique (par exempledans un alcanol inférieur tel que le méthanol) ou bien dans un mélange de solvants à deux phases (eau et chlorure de méthylène par exemple) en présence d'une base telle que le borate de sodium décahydraté On mène de préférence la réaction à une température réduite. La réaction d'un composé de formule XVII avec un agent méthoxylant, par exemple avec un méthylate de métal alcalin, donne un composé (en association avec son énantiomère si R 3 et R 4 sont identiques ou bien si le composé XVII est sous la forme d'un mélange racémique) ayant pour formule XVIII O HR CEH 3 R 4 Il = 3 ' \CH 2-O-C-NH C-R 3 y C-N-O P. 0 OH On peut mener la réaction dans un-solvant organique, par exemple dans un solvant organique polaire tel que le tétra- hydrofuranne, à une température réduite. Ou bien, on peut transformer un composé de formule XI, dans laquelle A 1 est un radical benzyloxycarbonyle, en un composé de formule XVIII en utilisant un mode opératoire en une seule étape On peut d'abord mélanger l'agent méthoxylant avec un composé de formule XI, puis ajouter le réactif de N-chloruration au mélange réactionnel. On peut réaliser la transformation d'un composé de formule XVIII en un produit voulu de formule I en utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus pour la transformation d'un intermédiaire de formule XI en un produit selon la présente invention. Les exemples suivants constituent des formes de réalisation spécifiques de la présente invention. Exemple 1 Sel de potassium de l'ester l 3 S-l 3 a(Z),4 RlJ-3-rr( 2-amino-4- thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylique de l'acide méthylphosphonique A) Hydroxamate de O-benzyl-aN-t-butoxycarbonyl-L-thréonine A une solution agitée de 10,95 g ( 50 Q mmoles) de N- t-butoxycarbonyl-L-thréonine dans 50 ml d'eau, on a ajouté une solution de 8,75 g ( 55 mmoles) de chlorhydrate de O- benzylhydroxylamine et 50 ml d'eau, que l'on avait ajustée à p H 4,0 à l'aide de potasse 2 N Apres cette addition, on a ajusté le p H à 4,0, et on a ajouté, en 10 minutes, une solution de 10,55 g ( 55 mmoles) de chlorhydrate de 1-éthyl-3- l( 3-diméthylamino)propyllcarbodiimide (carbodiimide soluble dans l'eau) dans 50 ml d'eau, tout en maintenant le p H entre 4,0 et 4,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N On a poursuivi la réaction pendant 20 minutes dans cet intervalle de p H, puis on a extrait le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle On a lavé l'extrait dans l'acétate d'éthyle à p H 8,5 (bicarbonate de sodium aqueux) puis à p H 3,0 (acide chlorhydrique 1 N), on l'a séché sur sulfate de sodium, et on l'a fait évaporer en un résidu cristallin Le traitement par un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane a donné 9,60 g d'un produit cristallin. B) Hydroxamate de O-benzyl-a-N-t-butoxycarbonyi-L-(O-mésyl- thréonine A une solution agitée d'hydroxamate de O-benzyl-a-N- t-butoxycarbonyl-L-thréonine ( 0,60 g; 29,6 mmoles) dans 24 ml de pyridine sèche, à 0-5 C, sous azote, on a ajouté goutte à goutte 2,63 ml ( 34 mmoles) de chlorure de méthyl- sulfonyle On a agité le mélange réactionnel à cette température pendant 4 heures, puis on l'a versé dans 250 ml d'eau, on a ajusté son p H à 3,5 à l'aide d'acide chlorhydrique 3 N, on l'a traité par une-solution saturée de chlorure de sodium, et on l'a extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle On a lavé l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, puis avec de l'eau à p H 7, on les a séchés sur sulfate de sodium et on les a fait évaporer pour obtenir 11,68 g du produit recherché, sous la forme d'une masse cristalline. C) l 3 S-( 3 a,4) l-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-(phénylméthoxy)azétidine On a ajouté du carbonate de potassium ( 12 g; 0,087 mole) à une solution agitée de 11,65 g ( 0,029 mole) d'hydroxamate de O-benzyl-a-N-t-butoxycarbonyl-L-(O-mésyl- thréonine) dans 490 ml d'acétone sous azote, et on a mis le mélange réactionnel au reflux Au bout de 6 heures, on a refroidi le mélange réactionnel et on l'a filtré sur de la "Celite" L'évaporation du filtrat a donné un résidu cristallin que l'on a recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 4,65 g d'un produit cristallin D) l 3 S-( 3 a,43)l-3-El( 1,1-diméthyléthoxy)carbonylaminol-4- méthyl-2-oxo-1-hydroxyazétidine A une solution de l 3 S-( 3 a,4)l-3-ll( 1,1-diméthyl- éthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-(phénylméthoxy)- azétidine ( 1,22 g; 4 mmoles) dans 40 ml de méthanol, on a ajouté du palladium à 10 % sur charbon ( 0,8 g), et on a réduit le mélange réactionnel à la pression atmosphérique pendant 15 minutes (jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse) On a ensuite filtré le mélange réactionnel sur de la "Celite" et on l'a concentré sous vide On a séché sur de l'anhydride phosphorique à 45 C le solide ainsi obtenu, avec un rendement de 0,75 g de produit. E) Sel de potassium de l'ester l 3 S-( 3 c,4)l-3-ll( 1,1- diméthvyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique On a dissous partiellement de la l 3 S-( 3 a,4 el-3- l l( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- hydroxyazétidine ( 1,02 g; 4,7 mmoles) dans 14 ml de dichloro- méthane sec, et on a refroidi la solution à 10 C sous azote. On a ensuite ajouté de la 2,6-lutidine ( 0,6 ml; 4,9 mmoles), puis, goutte à goutte, du dichlorure méthylphosphonique ( 0,62 g; 4,6 mmoles) dans 5 ml de dichlorométhane A la fin de l'addition, on a agité le mélange réactionnel à 10 C pendant une heure On a laissé la température s'élever à O C, puis on a ajouté 20 ml de KH 2 PO 4 0,5 M contenant 2 ml de potasse 2 N et 15 ml de tétrahydrofuranne (p H 6,6) On a agité cette solution à 0-15 C pendant 5 heures et on-a maintenu le p H à 4,2 par addition de potasse 1 N On a concentré le mélange réactionnel sous vide pour chasser le solvant et on a lyophilisé le reste On a lavé le lyophilisat avec deux fractions de 200 ml de dichlorométhane, et on a concentré sous vide les eaux de lavage obtenues pour obtenir 1,63 g de substance brute On a dissous celle-ci dans 5 ml d'eau (p H 4,5) et on l'a fait passer à travers 60 ml de résine "Dowex 50 " (K; 0,7 méq/ml) pour obtenir 1,03 g de produit brut On a fait subir à ce produit une nouvelle purification par chromatographie sur 80 ml de résine "HP-20 ", en utilisant l'eau comme éluant Le produit, qui s'éluait dans une large bande ( 500 ml) a donné, après lyophilisation, 0,4 g d'une substance hygroscopique. F) Sel d'acide trifluoracétique de l'ester E 3 S-( 3 a,48)l-3- amino-2-méthyl-4-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthyl- phosphonique On a mis en suspension dans 1,5 ml de dichloro- méthane et 1,25 ml d'anisole le sel de potassium de l'ester l 3 S-( 3 a,4 )l-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique ( 0,35 g; 1 mmole) On a refroidi à 10 C le mélange réactionnel, et on lui a ajouté 0,95 ml d'acide trifluor- acétique On a agité le tout sous azote à 10 C pendant une heure On a ensuite fait évaporer le mélange réactionnel sous vide en un résidu, que l'on a fait évaporer deux fois dans du toluene pour obtenir une huile visqueuse On a ajouté de - l'éther, et l'huile s'est alors solidifiée On a fait décanter l'éther et on a séché le produit sous vide. G) Sel de potassium de l'ester l 3 S-l 3 a(Z),48 ll-3-ll 2-amino- 4-thiazolyl)(méthoxyimino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylique de l'acide méthylphosphonique - On a dissous dans 3 ml de diméthylformamide sec, sous azote, du 1hydroxybenzotriazole ( 0,169 g; 141 mmole) et de l'acide (Z)-( 2-amino-4thiazolyl)(méthoxyimino)acétique ( 0,223 g; 1,1 mmole) On a refroidi la solution obtenue à O C, puis on a ajouté par fractions du N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide ( 0,228 g; 1,1 mmole) A la fin de l'addition, on a' agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure On a ensuite ajouté une solution du sel d'acide trifluoracétique de l'ester l 3 S-( 3 a,4 B)l-3-amino-2-méthyl-4-oxo-1-azétidinyli- que de l'acide méthylphosphonique, dans 2 ml de diméthyl- formamide et 1,1 ml de NN-diisopropyléthylamine à O C On a agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure puis à la température ambiante pendant une nuit On a filtré la solution, et on a concentré le filtrat sous vide On a dissous le résidu dans de l'eau (p H 4,5) et on a lavé la solution avec du dichlorométhane On a fait passer la solution aqueuse à travers 80 ml de résine "Dowex 50 " (K; 0,7 méq/ml) On a procédé à une purification partielle du produit en prélevant des fractions de 8 ml On a rassemblé et lyophilisé les fractions qui contenaient le produit ( 4 à 8, 40 ml) pour obtenir 0,4 g d'une substance à laquelle ona fait subir une nouvelle purification par chromatographie sur 150 ml de résine "HP-20 " en utilisant l'eau comme éluant Une lyophilisation a donné 32 mg du produit recherché, contenant environ 0,1 à 0,2 équivalent de 1-hydroxybenzotriazole; point de fusion 160-180 C avec décomposition. Analyse calc pour C 11 H 15 N 506 SPK: C, 31,81; H, 3,64; N, 16,86; S, 7,72; P, 7,46. Trouvé: C, 30,24; H, 3,71; N, 16,22; S, 7,23; P, 5,6. Exemple 2 Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bll-2-lEl 1-( 2-amino- 4-thiazolyl)-2-El 1-l(hydroxyméthylphosphinyl)oxyl-4-méthyl- 2-oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidinelaminoloxyl-2- méthylpropanoique A) Sel d'acide trifluoracétique de l'ester l 3 S-( 3 a,4,)l-3- amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinylique de l'acide méthyl- phosphonique On a mis en suspension dans 0,53 ml d'anisole et 0,53 ml de dichlorométhane sec, sous azote, du sel de potassium de l'ester E 3 S-( 3 a,4 g)l-3-lE( 1,1-diméthyléthoxy)- carbonyllaminol-4-methyl-2-oxo-1-azétidinylique ( 0,223 g; 0,7 mmole; voir l'Exemple 1 E) On a ajouté goutte à goutte à O C 1,0 ml d'acide trifluoracétique, et on a agité le mélange réactionnel à O C-5 C pendant deux heures On a concentré le tout sous vide -pour obtenir un résidu que l'on a séché par concentration deux fois dans des fractions de ml de toluène On a trituré deux fois le produit réactionnel brut avec de l'éther pour obtenir, après séchage, un solide. B) Sel de potassium de l'ester diphénylméthylique de l'acide E 3 S-l 3 a(Z),41 ll-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-ll 1- E(hydroxyméthylphosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinylllaminol-2-oxoéthylidinelaminoloxyll-2-méthyl- propanoique On a dissous dans 4 ml de diméthylformamide sec, sous azote, de l'acide (Z)-( 2-amino-4-thiazolyl)ll 2-(diphényl- méthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyliminolacétique ( 0,310 g; 0,7 mmole) et du 1-hydroxybenzotriazole ( 0,108 g; 0,7 mmole) On a refroidi cette solution à O C, et on a ajouté par fractionsdu N,N'dicyclohexylcarbodiimide ( 0,145 g; 0,7 mmole) A la fin de l'addition, on a agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure On a ensuite ajouté une solution du sel d'acide trifluoracétique de l'ester l 35-( 3 a, 4)l-3-amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique (environ 0,7 mmole) dans 2 ml de diméthyl- formamide et 0,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine à O C. On a agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure puis à la température ambiante pendant une nuit On a filtré la solution et on a concentré le filtrat sous vide On a dissous le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et on l'a lavé avec 2 ml d'eau (p H 4,5) On a concentré sous vide la solution dans le dichlorométhane pour obtenir 0,581 g de produit brut On a purifié partiellement ce dernier en le dissolvant dans 20 ml d'acétate d'éthyle et en le lavant avec des fractions de 5 ml d'un tampon de KH 2 PO 4 à p H 4,5 (quatre fois) On a lyophilisé pendant une nuit les eaux de lavage aqueuses pour obtenir 0,261 g d'un résidu que l'on a fait passer à travers 10 ml de résine "Dowex 50 " (K; 0,7 méq/ml) en utilisant de l'eau, et que l'on a lyophilisé pour obtenir 0,233 g d'un produit brut contaminé par de l'hydroxybenzotriazole. C) Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 33 a(Z),441 l-2-Elr Fl 1-( 2- amino-4-thiazoly 1)-2-lE 1-l(hydroxymnéthylphosphinyl)oxyl - 4-mêthyl-2-oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidinel- aminoloxyll-2-méthylpropanoîque On a dissous dans-1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml d'acide trifluoracétique du sel de potassium de l'ester diphénylméthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z), 41-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lEl 1-(hydroxyméthyl- phosphinyl)oxyl-2-méthyl-2-oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxo- éthylidinelaminoloxy-2-méthylpropanoique ( 0,223 g), et on a agité la solution sous azote à O C pendant deux heures On a concentré sous vide le mélange réactionnel et on l'a fait évaporer deux fois dans du toluène; On a lavé le résidu avec un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle (trois fois) pour obtenir le sel d'acide trifluoracétique sous la forme d'un solide blanc On a dissous ce dernier dans 1,5 ml de KH 2 PO 4 0,5 M à p H 4,5, et on a ajusté le p H à 6,5 avec de la potasse 1 N On a fait subir à cette fraction aqueuse une chromatographie sur 80 ml de résine "HP-20 " avec de l'eau pour obtenir 94 mg du produit recherché, point de fusion 60-70 C. Analyse calc pour C 14 H 18 N 508 PS 2 K 3,75 H 20: C, 28,35; H, 4,33; N, 11,80; P, 5,22. Trouvé: C, 28,61; H, 3,76; N, 11,45; P, 4,9. Exemple 3 Sel de potassium de l'ester l 3 S-l 3 a(R),41 ll-3-llll( 4-éthyl- 2,3-dioxo-l-pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétyllaminol- 4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique On a mis en suspension dans 8 ml de dichlorométhane sec, à 10 C sous azote, de la ( 3 S-trans)-3-llll( 4-éthyl- 2,3-dioxo-1-pipérazinyl)carbonyllaminolphénylacétyllaminol- 1-hydroxy-4-méthyl-2-azétidinone ( 0,22 g; 0,53 mmole; voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 337 197) On a ajouté de la 2,6-lutidine ( 0,07 ml; 0,6 mmole), puis, goutte à goutte, du dichlorure méthylphosphonique dans 0,5 ml de dichlorométhane A la fin de l'addition, on a agité le mélange réactionnel à 10 C pendant deux heures On a laissé la température s'élever à O C, on a ajouté 8 ml de KH 2 PO 4 0,5 M contenant 0,6 ml de potasse 2 N (p H 6,6), et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant-deux heures On a séparé la couche organique et on a lyophilisé la couche aqueuse On a lavé trois fois le lyophilisat avec des fractions de 100 ml de dichlorométhane On a concentré sous vide les eaux de lavage obtenues, on a dissous le résidu dans 2 ml d'eau à p H 4,5, et on l'a fait passer à travers ml de résine "Dowex 50 " (K; 0,7 méq/ml) pour obtenir mg de produit brut On a fait subir à ce dernier une chromatographie sur 50 ml de résine "HP-20 " garnissant une colonne d'eau; on a élué le produit avec un mélange de 20 % d'acétone et d'eau Apres lyophilisation, on a obtenu 62 mg de produit analytique, point de fusion 175-180 C avec décomposition. Analyse calc pour C 20 H 25 N 508 PK 2,25 H 20: C, 41,85; H, 5,18; N, 12,20; P, 5,40. Trouvé: C, 42,05; H, 5,01; N, 12,08; P, 5,0. Exemple 4 Sel de potassium de l'ester (S)-2-oxo-3-l(phénylacétyl)aminol- 1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique On a dissous dans 3 ml de dichlorométhane sec du (S)-N-( 1-hydroxy-2-oxo-3-azétidinyl)-2phénylacétamide ( 0,119 g; 0,55 mmole; voir le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 337 197), et on a refroidi la solution C sous azote On a ajouté de la 2,6-lutidine ( 0,065 ml; 0,56 mmole), puis, goutte à goutte, une solution de dichlorure méthylphosphonique dans 1 ml de dichlorométhane. A la fin de l'addition, on a agité le mélange réactionnel à C pendant deux heures On a hydrolysé à la température ambiante le substituant chlore restant, avec 8 ml de KH 2 PO 4 0,5 M contenant 0,6 ml de potasse 1 N (p H 6,0) On a agité énergiquement la solution pendant deux heures On a séparé la couche dichlorométhane et on a lyophilisé la couche aqueuse On a lavé trois fois le lyophilisat avec des fractions de 100 ml de dichlorométhane puis avec 100 ml d'éthanol On a concentré sous vide les eaux de lavage obtenues, on les a réunies et on les a dissoutes dans 2 ml d'eau On a ajusté le p H de cette solution à 4,5 avec de la potasse 1 N, à partir du p H 2,5 On a fait passer la substance résultante à travers 8 ml de résine "Dowex" (KO; 0,7 méq/ml) pour obtenir 67 mg de produit brut On a placé celui- ci sur 15 ml de résine "HP-20 " et on a élué le produit avec de l'eau Après lyophilisation, on a obtenu 20 mg de produit analytique, point de fusion 135-140 C avec décomposition. Analyse calc pour C 12 H 14 N 205 PK H 2 O: C, 40,64; H, 4,56; N, 7,90; P, 8,73. Trouvé: C, 40,64; H, 4,47; N, 7,89; P, 8,4. Exemple 5 Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z) 481 ll-2-lll 1-( 2-amino- 4-thiazolyl)-2-ll 1-l(hydroxyméthoxyphosphinyl)oxyl-4-méthyl- 2-oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidinelaminoloxyl-2- méthylpropanoique A) Sel de potassium de l'ester l 3 S-( 3 a,4))l-3-ll( 1,1- diméthyléthoxy)carbonyl laminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylique de l'acide méthylphosphorique On a dissous partiellement dans 14 ml de dichloro- méthane sec de la l 3 S-( 3 a,4) l-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)- carbonylaminol-4-méthyl-2-oxo-1-hydroxyazétidine ( 1,18 g; ,46 mmoles; voir P'Exemple 1 D), et on a refroidi la solution à 70 C sous azote, On a ajouté de la triéthyl- amine ( 0,78 ml; 5,46 mmoles), puis, goutte à goutte, du dichlorure méthylphosphonique ( 0,79 g; 5,46 mmoles) dans 6 ml de dichlorométhane On a agité le mélange réactionnel pendant 1,2 heure tout en réchauffant de 60 C à 30 C On a ajouté 55 ml d'une solution tampon de KH 2 PO 4 0,5 M à p H ,5, et on a agité énergiquement le mélange réactionnel On a retiré le ballon de réaction du bain de refroidissement et on a agité la solution à la température ambiante pendant 45 minutes Pendant ce temps, on maintenait le p H entre 3,5 et 4,0 en ajoutant de temps en temps de la potasse 2 N On a lyophilisé la couche aqueuse On a lavé le lyophilisat avec trois fractions de 150 ml chacune de dichlorométhane, et on a concentré sous vide la couche dichlorométhane pour obtenir le sel de triéthylammonium brut ( 1,8 g) On a dissous ce sel dans de l'eau à p H 4, 2 et on a fait passer la solution à travers 90 ml de résine "Dowex 50 " (Ke; 0,7 méq/ml) pour- obtenir 0,87 g de substance brute, à laquelle on a fait subir une nouvelle purification par chromatographie sur 100 ml de résine "HP-20 " garnissant une colonne d'eau On a élue le produit avec un mélange de 20 % d'acétone et d'eau ( 170 ml) pour obtenir, après lyophilisation 0,22 g d'une substance analytiquement pure, point de fusion 143 avec décomposition. B) Sel d'acide trifluoracétique de l'ester l 3 S-( 3 t,48)l-3- amino-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthyl- phosphorique On a mis en suspension dans 0,65 ml de dichloro- méthane et 0,65 ml d'anisole du sel de potassium de l'ester l 3 S-( 3 c,4) l 1-3-ll( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyllaminol-4- méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphorique ( 0,20 g; 0, 57 mmole) On a refroidi le mélange réactionnel à 10 C, puis on a ajouté 1,3 ml d'acide trifluoracétique. On a ensuite agité à O C pendant une heure On a concentré la solution sous vide pour obtenir un résidu que l'on a fait évaporer deux fois dans du benzène pour obtenir une huile visqueuse On a trituré cette huile avec de l'éther pour obtenir un solide blanc, que l'on a séché sous vide. C) Sel de potassium de l'ester diphénylméthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(z),4 Sll-2-llll-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-ll 1- l(hydroxyméthoxyphosphinyl)oxy -4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyl J- aminol-2-oxoéthylidinelaminojoxyl-2-méthylpropanoïque On a dissous dans 8 ml de diméthylformamide (DMF) sec, sous azote, de l'acide (Z)-( 2-amino-4thiazolyl)ll 2- diphénylméthoxy)-l,l-diméthyl-2-oxoéthoxyliminolacétique ( 0,29 g; 0,66-mmole) et du 1-hydroxybenzotriazole ( 0,10 g; 0,66 mmole) On a refroidi cette solution à O C, et on a ajouté par fractions du N,Ndicyclohexylcarbodiimide ( 0,14 g; 0,66 mmole) A la fin de l'addition, on a agité le mélange réactionnel à O C pendant une heure On a ajouté à la chaîne latérale de l'acide activé du sel d'acide trifluoracétique de l'ester l 3 S-( 3 at,4)l-3-amino-4-méthyl-2-oxo-l-azétidinyli- que de l'acide méthylphosphorique ( 0,57 mmole) dans 2 ml de DMF et 0,5 ml de N,N-diisopropyléthylamine, et on a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante On a filtré la solution, et on a concentré le filtrat sous vide On a dissous le résidu dans 8 ml d'eau, et on a ajusté le p H à 4,5 avec de la potasse 1 N On a fait passer cette solution à travers 100 ml de résine "Dowex 50 " (K D) Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bll 1-2-lll 1-( 2- amino-4-thiazolyl)-2-lE 1-l(hydroxyméthoxyphosphinyl)- oxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyllaminoll-2-oxoéthylidinel- aminoloxyl-2-méthylpropano Ique On a dissous dans 1,8 ml de dichlorométhane, 0,5 ml d'anisole et 1,5 ml d'acide trifluoracétique du sel de potassium de l'ester diphénylméthylique de l'acide l 3 S-l 3 a(Z), 4 1 l-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-llE 1-l(hydroxyméthoxy- phosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthyl- idinelaminoloxyl-2-méthylpropanoique, et on a agité la solution sous azote à 10 C pendant une heure On a concentré sous vide le mélange réactionnel, et on a fait évaporer trois fois le résidu dans du benzène On a ensuite lavé le résidu avec un mélange 1:1 d'éther et d'acétate d'éthyle puis avec - un mélange 1:1 d'éther et d'acétonitrile pour obtenir un solide blanc On a dissous ce solide dans 2 ml de KH 2 PO 4 0,5 M à p H 5,5, et on a ajusté le p H à 6,5 avec de la potasse 1 N On a fait subir au produit obtenu une chromatographie à travers 100 ml de résine "HP-20 " avec de l'eau, pour obtenir 77 mg du produit recherché, point de fusion 178-185 o C avec décomposition. Analyse calc pour C 14 H 18 N 5 SP 09 K 2 2,4 H 20 C, 28,72; H, 3,92; N, 11,96-; S, 5,47 P, 5,29. Trouvé C, 28,72; H, 3,73; N, 11,86; S, 5,51; P, 5,0. D'autres exemples de composés entrant dans le champ d'application de l'invention sont les suivants Sel dipotassique de l'acide E 3 S-E 3 a (Z),4 r KJJ-2-ElE 1-( 2-amino- 4-thiazolyl) -2-l ll-E(hydroxyméthylphosphinyl) oxyl-4-méthyl- 2-oxo-3-azétidinyllamninol-2 oxoéthylidènelaminoloxyl-2- mé thylpropanoique Sel dipotassique de l'acide l 3 S-l 3 a (Z),4 "(JJ-2-ElEl-( 2- amino-4-thiazolyl) -2-E lI 1 (hydroxyméthoxyphosphinyl) oxyl -4- méthyl-2-oxo-3-azét Lidinyllaminol-2-oxoéthy lidènelamnin oloxyl- 2-mé thylpropanoique Ester E 3 S-l 3 c E(Z),4 JJ-3-IEE( 2-aminothiazolyl) ( 2,2,2-trifluor- éthoxyimino) acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo -1-azétidinylique de l 'acide méthylphosphonique. Acide l 3 S-l 3 ca(Z),4 l-lEEl 1-( 2-amnino-4-thiazolyl)-2-EE 1- r E(hydroxyméthylphosphinyl) oxyl -4-méthyl-2-oxo-3 azétidinyll - amino l-2-oxoéthylidènel Jaminoloxyl acétique Ester l 3 S-l 3 at(Z),4 f 3 Jl-3-ll ( 2-amino-4-thiazolyl)l ( 2-amnino-2- oxoéthoxy) iminolacétyllaminoi-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique. Ester l 3 S-( 3 c,,4 r 3) 1-3-lE thiophène-acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l 'acide méthylphosphonique. Ester E 3 S-( 3 a,4 l E) J-3-l(aminophénylacétyl)aminol-4-méthyl-2- oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique. Ester l 2 S-( 2 ca,38) 1-3-EEl(phénylsulfo)acétyljaminol-2 méthyl- 4-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique. Ester l 3 S-l 3 ca(Z),4 c 11-3-ll( 2 -amino-4-thiazolyl) (méthoxyimino)- 25335-69 acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique. Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 u,ll-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- (hydroxyméthylphosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll- aminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy acétique. Ester l 3 S-l 3 ot(Z)-,4 all-3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4 -méthyl-2-oxo-1-azé tidinyliclue de-l'acide méthylphosphorique. Ester l 3 S-l 3 a(Z),4 (xll-3 ll( 2-am ino-4-thiazo'lyl)l( 2-amino-2- oxoéthoxy)iminolacétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1- azétidinylique de l'acide méthylphosphorique. Acide 13 S-Eja (Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- * 1 (hydroxyphénylphosphinyl)oxyl'-4-méthyl-2-oxo-3-azétidipyll- aminol-2-oxoéth lidènelaminoloxy-2-méthylpropanoique. Acide l 3 S-l 3 a(z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- Ilhydroxy( 4-méthoxyphényl)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 a,(Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lEl- lEhydroxy( 4-diméthylaminophényl)phosphinylloxyl-4-méthyl-2- oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 a (Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- Ilhydroxy(phénylméthyl)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3 azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy 72-méthyl- propanoïque. Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- lll(azidométhyl)hydroxylphosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 a(Z),4 11-2-1111-( 2-amino-4-thiazolyl) 2-lEl- Elhydroxy(méth(:xyméthyl)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoïque. Acide 13 S-l 3 a(Z),4 11-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- E(hydroxyéthylphosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll- aminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthylpropanoïque. Acide l 3 S-l 3 ot(Z),,4 ell-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- lEhydroxy( 2-propényl)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoîque. Acide l 3 S-l 3 u,(Z),4 ll-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- l(hydroxyphénoxyphosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll- aminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthylpropanoïque. Acide 13 S-l 3 o (Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-1 l 1- Elhydroxy( 4-méthylphénoxy)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo- 3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 11-2-llEl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- llhydroxy(phénylméthoxy)phosphinylloxyl-4 "méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 a(Z),4 ll-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-rll- l(hydroxyéthoxy)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3-azétidinyll aminol-2- oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthylpropanoîque. Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 11-2-llCl-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- lE( 2-fluoréthoxy)hydroxyphosphinylloxyl-4-méthyl-2- oxo-3-azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 a(Z),4 11-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- lEhydroxy(méthylthio)phosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3 azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-uté-thyl- propanoïque. Acide F 3 S-l 3 ci(Z),4 11-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lll- 11 (hydroxyméthyl)thiophosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méth: 1- propanoique. Acide r 3 S-l 3 et(Z),4 11-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-llI- ll(hydroxyphényl)thiophosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoïque. Acide l 3 S-l 3 a(Z),4 11-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-lEl- ll(hydroxyméthoxy)thiophosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoique. Acide 13 S-l 3 ot(Z)J,4 11-2-llEl-( 2-amïno-4-thiazolyl)-2-lll- EI(hydroxyphénoxv)thiophosphinylloxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidènelaminoloxy-2-méthyl- propanoîque - REVENDICATIONS 1 -lactame portant un substituant Y I -O-P-R 5 en position 1 et un substituant acylamine en OH position 3, éventuellement sous la forme d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables; dans la formule ci-dessus Y est un atome d'oxygène ou de soufre et R 5 est un radical hydroxyle, alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, alcoxy, alkylthio, (alkyl substitué)oxy, (alkyl substitué)thio, phényloxy, phénylthio, (phényl substitué)oxy ou (phényl substitué)thio. 2 e-lactame selon la revendication 1, dans la formule duquel Y est un atome d'oxygène. 3 -lactame selon la revendication 1, ayant pour formule R 2 R = 2 'B 4 1 R -NH-C-C-R 3 y ,20C II-O -P-R OH éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle R 1 est un radical acyle; R 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy; R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2phényléthynyle, carboxyle, ou un radical de formule -CH 2 X 1, -S-X 2, -OX 2, X 3 3 -O-C-X 4, -S-C-X 4, ou -A-C-NX 6 X 7; l l X 5 X 5 X 1 est un radical azide, amine, hydroxy, alcanoyl- amine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -S-X 2 ou -0-X 2 X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)- alkyle, alcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, forment un radical cycloalkyle X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, Y est un atome d'oxygène ou de soufre. 4 a-lactame selon la revendication 3, dans la formule duquel R 2 est un atome d'hydrogène et Y un atome d'oxygène. 8-lactame selon la revendication 4, dans la formule duquel R 3 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogèneo 6 -lactame selon la revendication 4, dans la formule duquel R 3 est un atome d'hydrogène et R 4 un radical méthyle. 7 e-lactame selon la revendication 4, dans la formule duquel R 3 est un radical méthyle et R 4 un atome d'hydrogène. 8 -lactame formule duquel R 5 est un 9 g- lactame formule duquel R 5 est un f-lactame formule duquel R 1 est un (méthoxyimino)acétyle 11 l R-lactame formule duquel R 1 est un selon la revendication 4, dans la radical alkyle ou alcoxyo selon la revendication 4, dans la radical méthyle ou méthoxy. selon la revendication 4, dans la radical (Z)-l( 2-amino-4-thiazolyl)- selon la revendication 4, dans la radical (Z)-2-amino-l( 1-carboxy-1- méthyléthoxy)iminol-4-thiazole-acétyle. 12 B-lactame selon la revendication 3, dans la formule duquel Y est un atome d'oxygène, R 2, R 3 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogène et R 5 est un radical méthyle. 13 B-lactame selon la revendication 3, dans la formule duquel Y est un atome d'oxygène, R 2 et R 3 sont chacun un atome d'hydrogène et R 4 et R 5 sont chacun un radical méthyle. 14 -lactame selon la revendication 3, dans la formule duquel Y est un atome d'oxygène, R 2 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogène et R 3 et R 5 sont chacun un radical méthyle. $-lactame selon la revendication 3, qui est l'ester l 3 S-l 3 c(Z),4 Bll-3-ll( 2-amino-4-thiazolyl)(méthoxy- imino)acétyllaminol-4-méthyl-2-oxo-1-azétidinylique de l'acide méthylphosphonique, ou bien un sel de cet ester. 16 -lactame selon la revendication 3, qui est l'acide l 3 S-l 3 a(Z),4 Bl 1-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2- llEl-l(hydroxyméthylphosphinyl)oxyl-4-méthyl-2-oxo-3- azétidinyllaminol-2-oxoéthylidinelamino Jl-2-méthylpropanoique, ou bien un sel de cet acide. 17 -lactame selon la revendication 3, qui est l'acide l 3 S-l 3 a(Z),43 ll-2-lll 1-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-ll 1- l(hydroxyméthoxyphosphinyl)oxyl-4-méthy I-2-oxo-3-azétidinyll- aminol-2-oxoéthylidènelaminoloxyl-2-méthylpropanoique, ou bien un sel de cet acide. 18 B-lactame ayant pour formule R 4 NH 2 CHC-R 3 y L I I J I, O -' OH éventuellement sous forme de sel, formule dans laquelle R 3 et R 4 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cyclo- alkyle, phényle ou phényle substitué, ou un hétérocycle à 4, , 6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R 3 et R 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényl- éthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, ou un radical de 1 x 3 13, il formule -CH 2 X 1, -S-X 2, -O-X 2, -O-C-X 4, -S-C-X 4, ou -A-C-NX 6 X 7; k 5 X 5 X 1 est un radical azide, amine, hydroxyt alcanoyl- amine, alkylsulfonyloxy, phénylsulfonyloxy,(phényl substitué)- sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, -S-X 2 ou -O-X 2; X 2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, alcanoyle, alcanoyle substitué, phénylcarbonyle, (phényl. substitué)carbonyle ou hétéroarylcarbonyle; l'un de X 3 et X 4 est un atome d'hydrogène et l'autre est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 3 et X 4, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, forment un radical cycloalkyle; X 5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle ou cyano; A est -CH=CH-, -CH 2-CH=CH-, -(CH 2) n-, -(CH 2)n -O-, -(CH 2)ni NH-, ou -(CH 2)ni-S-CH; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; n' est égal à 1 ou 2; X 6 et X 7 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X 6 est un atome d'hydrogène et X 7 est un radical amine, amine substitué, acylamine ou alcoxy; R 5 est un radical hydroxyle, alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, alcoxy, alkylthio, (alkyl substitué)oxy, (alkyl substitué)thio, phényloxy, phénylthio, (phényl substitué)oxy ou (phényl substitué)thio; et Y est un atome d'oxygène ou de soufre. 19 3-lactame selon la revendication 18, dans la formule duquel Y est un atome d'oxygène. e-lactame selon la revendication 19, dans la formule duquel R 3 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogène, éventuellement sous la forme d'un sel. 21 Composition à action thérapeutique, en particulier à action antibactérienne ou antimicrobienne, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20.