Brevet FR2533924A1 — publié le 19840406

La présente invention concerne de nouveaux dérivés du 4- ( 1 H-indol-3-yl)"-méthyl pipéridine-1-éthanol, ainsi que leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de mé- dicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les ren- fermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés du 4-( 1 H- indol-3-ylx-méthylpipéridine-1-éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: N-CH 2-CH-CH 2-O-Ar - OH I R 1 - dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de I à 5 atomes de carbone, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone. Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme halogène désigne, de préférence, un atome de chlore ou de bro- me; le terme radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de car- bone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle, n- propyle ou isopropyle; le terme radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical mé- thoxy, éthoxy ou propoxy; le terme aryle ou hétéroaryle représente un radical aryle ou hétéroaryle renfermant de 4 à 14 atomes de carbone tel qu'un radical phényl, naphtyl ou 1 H-indol-4-yl l'aryle ou l'hétéroaryle peut comporter un ou plusieurs substi- tuants comme par exemple par des atomes d'halogène tel que chlo- re, des radicaux hydroxy, hydroxy alkyle inférieur tel qu'hydro- xyméthyle ou hydroxybutyle, alkoxy tel que méthoxy ou propoxy, alkoxyalcoyle tel que méthoxyéthyle, carbamoyle, alkényl tel que propényl, alkényloxy tel que propényloxy, acylamino tel qu'a- cétamido ou butyrylamino, acyle tel qu'acétyl, nitro, amino, alkyle inférieur tel que méthyl éthyl ou propyl, ou alcoyl sul- fonamide tel que méthyl sulfonamido. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique acétique, formique, propionique, benzotque, maléique, fumariqu E succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspar- tique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou étha- nesulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer no- tamment les dérivés répondant à la formule(I)ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, caractérisés en ce que, dans ladite formule I, Ar repré- sente un radical phényl ou naphtyl, éventuellement substitué. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans la dite formule (I), R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène et tout particulièrement le 4-( 1 H-indol-3-yl)a-//2-( 2-propényloxy) phénoxy/méthyl/ pipé- ridine-1-éthanol/, le 4-( 1 H-indol-3-yl)a-/1-(naphtyloxy)méthyl/ pipéridine-1-éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux organiques. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des dérivés, tels que définis par le formule (I) ci-des- sus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II): -x H R (II) RR 2 dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée, avec un épox-de de formule (III) CH 2-CH-CH 2-0-Ar (III) dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obte- nir un produit de formule (I) que l'on isole, et si désiré, salifie. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que la réaction de l'indole de formule (II) avec l'époxyde de formule(III)est réalisée dans un mélange mé- tanol-solvant benzéniaue au reflux - Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basi- que On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sen- siblement stcechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (I) Les sels peuvent être prépa- rés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont dou- és notamment de remarquables propriétés antagonistes des ions Ca 2 + Certains dérivés possèdent en outre des propriétés a- bloquantes. Ils sont également doués de propriétés anti-arythmiques. Ces prcpriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du 4- ( 1 H-indol-3-yl)"-méthyl pipéridine-1-éthanol), ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation, à titre de médicaments, des dérivés du 4-( 1 H-indol-3- yl)a-méthyl pipéridine-1-éthanol), tels que définis par la for- mule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)c-mé- thyl pipéridine-1-éthanol) répondant à la formule (I), dans laquelle Ar représente un radical phényl ou naphtyl, éventuel- lement substitué, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient-notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R 1 et R 2 représentent un atome d'hy- drogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phar- maceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: le 4-( 1 H-indol-3-yl)a-//2-( 2-propényloxy) phénoxy/méthyl/ pipéridine-1-éthanol/; le 4-( 1 H-indol-3-yl)a-/1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine- 1-éthanol/. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la mé- nopause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteint d'artériosclérose et dans le traitement de l'h 3 pertension d'origine rénale Ils sont également utilisables dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, de l'angor sous toutes ses formes, ainsi que dans le traitement des ary- thmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le su- jet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour, par voie orale chez l'homme du dérivé de l'exemple 1 pour le traitement de l'angor. L'invention a enfin pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un d E ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep- tables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formul (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquemer acceptables peuvent être incorporés dans des compositions phai maceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem- ple, solides ou liquides et se présenter sous les formes phar- maceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme pé exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, l E granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients ha bituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aquet ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dé- rivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillant dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule (II) sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet européen no 0 022 705 Les produits de formule (III), lorsqu'ils ne sont pas connus, peuvent être préparés par exemple par réaction d'un hydroxyaryle de formule (IV) Ar-OH (IV) dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée,avec un 1- halo 2,3-époxy propane, de préférene en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou un bicarbonate alcalin. Les hydroxy aryles de formule (IV) sont connus ou peuvent être préparés comme indiqué dans le brevet belge n 640312, la demande de brevet néerlandais n 66 05 o 692, les brevets alle- mands nl 1 236 523 et 2 106 o 209, le brevet belge n 669402, les brevets suisses 469002 et 472404, la demande de brevet néerlan- dais n 66 12 676 ou le brevet sud africain n 68 08 345. Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE I: chlorhydrate de 4-( 1 H-indol-3-yl)a-//2-( 2-pronény- loxy)phénoxy/ méthyl/ Dipéridine-1-éthanol. On met en suspension sous atmosphère inerte 5 g de 2-//2- (prop-2-ényloxy)phénoxy/méthyl/ oxiranne décrite dans le bre- vet belge n 669402 et 5 g de 4-( 1 H-indol-3-yl)pipéridine dans 100 cm 3 de toluène anhydre, avec 2 gouttes de méthanol, dissout en chauffant au reflux pendant 5 heures, distille le toluène sous pression réduite, reprend le résidu dans 250 cm 3 d'éther éthylique, filtre et ajoute 3,8 cm 3 d'acide chlorhydrique étha- nolique 6,4 N On agite encore pendant I heure, essore, empâte à l'éther, sèche en étuve à 60 C sous pression réduite, obtient ,1 g du produit attendu que l'on recristallise dans 60 cm 3 d'acétonitrile à chaud, filtre, glace, essore, lave à l'acéto- nitrile glacé puis à l'éther, sèche à 60 C sous pression ré- duite et obtient 8 g du chlorhydrate attendu (F-150-155 C). Analyse: pour C 25 H 31 Cl N 203 = 442,98 calculé C% 67,78 H% 7,05 C 1 % 8,00 N% 6,33 trouvé 67,9 6,9 8,0 6,4 EXEMPLE 2: 4-(l H-indol-3-yl)a-/ 1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine- 1-éthanol et son chlorhydrate On agite, sous atmosphère inerte, 6 g de 4( 1 H-indol-3-yl) a-/1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine dans 50 cm 3 de benzène et cm 3 de méthanol et 66 g de ( 1-naphtyloxy)méthyl oxiranne décrite dans J Med Chem 19 1255, dans 40 cm 3 de benzène, porte 20 heures au reflux, ajoute alors 15 cm 3 de méthanol et agite encore au reflux pendant 6 heures On refroidit, concen- tre sous pression réduite, empâte le produit cristallisé ob- tenu dans 100 cm 3 de méthanol au reflux, glace, essore, sèche à 80 C sous pression réduite et obtient 8 g du pro- duit attendue (F* 185 C). Formation du chlorhydrate: On dissout à chaud la base ci-dessus dans 200 cm 3 de chlo- rure de méthylène et 125 cm 3 de méthanol, filtre, ajoute 4 cm 3 d'éther chlorhydrique 5 N et concentre On essore, lave et sè- che à 110 C sous pression réduite le produit cristallisé et obtient 6,75 g du chlorhydrate attendu (Fc 2400 C). Analyse: C 26 H 29 Cl N 2 02 = 436,98 calculé C% 71,46 H% 6,68 C 1 % 8,11 N% 6,41 trouvé 71,2 6,9 8,2 6,4 EXEMPLE 3: On a préparé des comprimés sécables répondant à la for- mule: chlorhydrate de 4-( 1 H-indol-3-yl)a-//2-( 2-propényloxy) phénoxy/méthyl/pipéridine-1-éthanol 20 mg; excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magné sium). EXEMPLE 4: On a préparé des comprimés répondant à la-formule: chlorhydrate de 4-( 1 H-indol-3-yl)a-/1-(naphtyloxy)mé- thyl/pipéridine-1-éthanol 75 mg; excipient q s pour un comprimé terminé à 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude uharmacoloiaue 1) Test d'activité anticalciaue in vitro Des artères de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension, et sont maintenues dans des cuves de 2,5 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (Na Cl: 120,8 m M, KC 1: 5,9 mrn M, Mg C 2: 1,2 m M, Na H 2 P 04: 1,2 m M, Na HC 03: 15,5 m M, g 12 a H- 12 m P O a C glucose: 12,6 m M) à 37 C, gazées avec un mélange 02:95/%- 02: %. Les préparations sont dépolarisées par une solution tam- pon à concentration 100 m M en ions K+ (Na Cl: 26,7 m M, KCI: m M, Mg C 12: 1,2 m M, Na H 2 PO 4: 1,2 m M, Na HC 03: 15,5 m M, glucose: 12,6 m M). On ajoute sous un volume de 25 tl du chlorure de calcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes 2 + en ions Ca 2 + allant de 0,1 à 3,0 m M; on enregistre les con- tractions des artèrese Xt établit ainsi une gamme témoin On 2 + répète l'opération avê vla gamme d'ions Ca 2 + toutes les 15 mn, et la préparation est vyée quatre fois après chaque gamme. Lorsque l'on obtient une-reponse stable, l'on effectue l'opéra- tion avec les gammes d'ions Ca 2 + en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. Les contractions des artères dépendent de l'entrée des ions Ca 2 + dans les cellules des muscles lisses, et sont provo- quées par la dépolarisation du muscle lisse par les ions K+, et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynapti- que En recommençant l'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline. On constate que les produits des exemples 1 et 2 possèdent une forte activité anticalcique, associé à une certaine activi- té antagoniste a-adrénergique. 2) Action antiarytigkiue chez le cobaye On trachéotomise des cobayes mâles pesant 450-500 g anes- thésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,25 mg/kg d'u- réthanne, et les soumet à une respiration artificielle ( 40-50 insufflations de 5 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à en- registrer l'électrocardiogramme des cobayes sur le signal en dérivation D II. On administre les produits à tester en I minute, par voie intravéneuse, sous un volume de 0,1 ml/100 g 5 minutes après l'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des cobayes avec 0,5 ml/mn d 4 une solution de K-strophanthine à 1507/_ ml, et 0,5 ml/mn d'une solution d'adrénaline à 5 y/ml, et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Le produit de l'exemple 1 protège les cobayes de l'appa- rition d'extrasystoles dès la dose de 0,6 mg/kg. Le produit de l'exemple 1 possède donc de bonnes propriétés anti-arythmiques. 3) Etude de la toxicité aig Ue On-a évalué les doses létales DL 0 des composés testés après admin:Ltration par voie orale chez la souris. On appelle DL 0 la dose maximale ne provoquant aucune mor- talité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produit de l'exemple DL O en m/kg I 400 2 > 1000 REVENDICATIONS 1) Nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)a-méthyl pipéri- dine-1-éthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les aci- des minéraux et organiques, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule générale (I): -CH 2-CH-CH 2 O-Ar OH R OH (I) ( 1) I 2 R 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, trifluorométhyle ou méthylthio, Ri et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone, Ar représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, et le pointillé représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbone. 2) Nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)améthyl pipéridine- 1-éthanol, tels que définis par la formule (I) de la revendi- cation 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques, caractérisés en ce que Ar représente un ra- dical phényl ou naphtyl, éventuellement substitué. 3) Nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)améthyl pipéridi- ne-1-éthanol, selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène. 4) Le 4 ( 1 H-indol-3-yl)a-//2-( 2-propényloxy)phénoxy/méthyl/ pipéridine1-éthanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5) Le 4-( 1 H-indol-3-yl)a/1-(naphtyloxy)méthyl/pipéridine- 1-éthanol, ainsi que ses sels d'addition avec les acides miné- raux ou organiques. 6) Procédé de préparation des nouveaux dérivés du 4-( 1 H- indol-3-yl)améthyl pipéridine-1-éthanol, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de l'indole de formule (II): H R II R 2 Ri dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée, avec un époxyde de formule (III) C 2-CH-CH 2-O-Ar X / (III) dans laquelle Ar a la signification déjà indiquée, pour obte- nir un produit de formule (I) que l'on isole et, si désiré, salifie. 7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la réaction de l'indole de formule (II) avec l'époxyde de formule (III) est réalisée dans un mélange méthanol-solvant benzénique au reflux. 8) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)a-méthyl pipéri- dine-1-éthanol, tels que définis par la formule (I) de la re- vendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)a-méthyl pipéri- dine-1-éthanol, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitué par les dérivés du 4-( 1 H-indol-3-yl)a-méthyl pipéridine-1- éthanol, tels que définis dans l'une des revendications 4 ou 5 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. 11) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 8, 9 ou 10.