Brevet FR2535317A1 — publié le 19840504

- L'objet de la présente invention est un procédé nouveau de fabrication de chlorhydrate de 4-Aminobutyramide ou Gabamideo La fabricationdececomposé adéjà fait l'objet des publications suivantes: Acta Polon Pharm 23 ( 2), 111 ( 1966) Angew Chem 92 ( 8), 640 ( 1980) Demande de Brevet français n 8100440 Arch Pharm 314 ( 7) 648 ( 1981) Ces publications décrivent la préparation du Gabamide selon les voies chimiques suivantes: A partir de N( 2-hydrozyethyl)phtalimide via l'acide 4-aminobutyrique. Par hydrogénation catalytique de 4-Cyanobutyramide, elle-même obtenue à partir d'acrylamide et d'acide cyanhydrique ou d'un cyanure alcalin. Par réduction catalytique de 4-nitrobutyramide en milieu acide. A partir de benzylamine et de 4-chlorobutyronitrile via le N-Benzyl- amino-4-butyronitrile et la N-Benzylamino-4-butyramide. Ces méthodes sont en général longues et coûteuses. La présente invention consiste en une méthode simple et économique con- duisant au gabamide dans de bonnes conditions de qualité et de rendement. Ce produit présente un intérêt à lui seul, de par ses propriétés psycho- tropes, et en qualité de matière première dans la synthèse de molécules à structure benzylidénique, ayant des propriétés gabamimétiques. La matière première nécessaire à cette fabrication est le chlorhydrate de 4-Aminobutyronitrile de formule suivante: H 2 N-CH 2-CH CH 2-CN, H Cl Ce composé est décrit dans la littérature et peut être obtenu par diffé- rentes voies chimiques. -2- Plus particulièrement, le composé peut être préparé par ammonolyse d'un 4-Halogénobutyronitrile, par exemple à partir de 4-chlorobuty- ronitrile, selon le schéma suivant: NH 3 liquide Cl-CH 2-CH 2-CH 2-CN T abnt H 2 N-CH 2 CH 2 CH 2 CN + C 1 NH 4 T ambiante HC 1 H 2 N-CH 2-CH 2-CH 2-CN, HCI Cette méthode est décrite dans les publications suivantes: Brevet US N 2, 443,292 Journ Org Chem 33 ( 5)2109 ( 1968) Le 4-Aminobutyronitrile a aussi été préparé par les voies suivantes: Via le 4-Phtalimidobutyronitrile préparé à partir d'un Halogénobuty- ronitrile J Am Chem Soc 81,4328 ( 1959) J Chem Soc 1369 ( 1947) par hydrogénation catalytique ménagée de succinodinitrile: Brevet Italien N 845,999 Brevet Italien N 848,757 L'obtention de Gabamide, selon la présente invention, consiste en une hydrolyse ménagée de chlorhydrate de 4-Aminobutyronitrile. L'hydrolyse est réalisée dans l'acide chlorhydrique aqueux à une tempé- rature allant de 15 C à 55 C suivant la durée de la réaction Celle-ci peut s'étendre de 60 heures à 15 C à environ 10 heures à 55 C. Le chlorhydrate de 4-Aminobutyramide ainsi préparé peut être isolé selon les techniques courantes, telles que par addition d'un agent désolubili- sant comme l'isopropanol, ou l'acétone, ou un mélange des deux. -3 - Il est possible d'effectuer une concentration partielle du milieu, sous pression réduite, afin de diminuer la quantité de solvant néces- saire à la désolubilisation. L'hydrolyse doit être effectuée à une température n'excédant pas 55 C, afin d'éviter la formation partielle de chlorhydrate de l'acide 4-amino- butyrique comme sous produit. Exe-Dle I 12,05 g de chlcrhydrate de 4-Aminobutyronitrile sont introduits dans un erlenmeyer de 500 ml contenant 30 ml d'acide chlorhydrique 22 Bé Le mé- lange est maintenu pendant 40 heures à une température comprise entre C et 30 C. La solution est ensuite refroidie entre O et + 5 C puis additionnée de ml d'isopropanol et de 120 ml d'acétone. Après 3 heures à cette température, les cristaux de chlorhydrate de gaba- mide sont filtrés puis lavés par 20 ml d'acétone Après séchage, on re- cueille 10,8 g de cristaux, soit un rendement de 78 % Point de fusion: 137-138 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure. O Exemple II - Une solution de 6,02 g de chlorhydrate de 4-Aminobutyronitrile dans 15 ml d'acide chlorhydrique (d = 1,19) est portée entre 40 et 45 C puis maintenue 18 heures à cette température. La solution obtenue, traitée dans les conditions de l'exemple I, conduit à 5,67 g de cristaux de chlorhydrate de gabamide PF 138 C. Les spectres IR et RMN sont conformes à la structure. 4- REVENDICATIONS 1) Procédé de préparation de chlorhydrate de 4-Aminobutyramide, ou ï,r Gabamide, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le chlorhydrate de 4-Amino butyronitrile. 2) Procédé selon la revendication 1) caractérisé par le fait que l Vhy- drolyse est réalisée dans l'acide chlorhydrique aqueux. 3) Procédé selon la revendication 1) caractérisé par le fait que l'hy- drolyse est réalisée à une température comprise entre 15 et 55 C. 4) Procédé selon la revendication 3) caractérisé par le fait qu'en fonction de la température à laquelle est effectuée l'hydrolyse, le temps de réaction est compris entre 10 heures et 60 heures.