Brevet FR2534917A1 — publié le 19840427

/ f 2534917 La présente invention concerne une série de nou- veaux dérivés du type époxycarbacyclines, et elle fournit un procédé de préparation de ces dérivés à partir d'isomères Z de carbacyclines correspondantes ainsi qu'un procédé de transformation de ces dérivés en isomères E des carbacycli- nes correspondantes Ces deux procédés selon l'invention permettent avant tout la conversion de l'isomère Z d'une carbacycline en son isomère E correspondant avec un rende- ment satisfaisant L'invention fournit également un procédé de transformation du dérivé de type époxycarbacycline en une carbacycline d'intérêt thérapeutique. Les composés de carbacyclines sont chimiquement stables et ont été mis au point pour diverses applications thérapeutiques, notamment le traitement de la thrombose. Les composés sont produits par synthèse chimique et sont normalement obtenus sous forme de mélanges des isomères E et Z par rapport à la double liaison exo du composée Par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 322 435 décrit une série de dérivés de carbacyclines, dont un grand nombre présentent une double liaison en position 5; pendant la synthèse de ces composés, le produit s'obtient généralement sous la forme d'un mélange des isomères 5 E et 5 Z Cependant, en général, l'isomère 5 E est beaucoup plus actif et utile que ne l'est son isomère 5 Z dorrespon- dant, qui peut présenter une activité trop faible pour être d'un intérêt pratique Du fait que dans la synthèse chimi- que des dérivés de carbacyclines, une proportion importan- te de la matière de départ est transformée en l'isomère 5 Z indésirable (ce qui réduit sensiblement le rendement en iso- mère 5 E et élève donc le prix global du procédé), il est souhaitable de transformer l'isomère 5 z non désiré en l'i- somère 5 E intéressant. La Demanderesse a maintenant découvert un procédé permettant à l'isomère 5 Z de certains dérivés de carbacy- cline d'être transformé en l'isomère 5 E correspondant par l'intermédiaire de certains dérivés d'époxycarbacycline nouveaux. En conséquence, la présente invention furni des dérivés du type époxycarbacycline de formule (T) N 5 O I (I) x O Rl (dans laquelle: Ri et R 2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe de protec- tion de la fonction hydroxy; R 3 représente un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, qui est éventuellement substitué, un groupe alcényle de 2 à 12 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle éven- tuellement substitué; et X représente un groupe éthylène, un groupe trans- vinylène ou un groupe éthynylène) et des sels et esters de ces dérivés. L'invention fournit également un procédé de pré- paration des composés de formule (I), telle que définie ci- dessus, et de leurs sels et esters, qui consiste à faire réagir un dérivé de 5 Z-carbacycline de formule (II): COOH R 3 x- avec de l'iode et avec un iodure de métal alcalin en pré- sence d'une base pour obtenir une lactone de formule (III): O -(III) OI OR' -OR 1 1 2 3 -ess (dans laquelle R, R 2, R et X sont comme définis ci-dessus) et à faire réagir ladite lactone de formule (III) avec de l'eau ou un alcool, pour obtenir ledit composé de formule ( 1) et, si nécessaire, à salifier ou estérifier ledit com- posé de formule (I) o L invention fournit en outre un procédé de prépa- ration d'un dérivé de 5 E-carbacycline de formule (V) HOOC (V) OR 1 laqulle 2 3 -ess (dans laquelle R, R et X sont comme définis ci-dessus) et leurs sels et esters, qui consiste à faire réagir une époxycarbacycline de formule (i), définie ci-dessus, ou un sel ou ester de ce dérivé avec un composé de phosphore de formule (VI): R 5 (VI) (dans laquelle R 5 et R 6 sont identiques ou différents et re- présentent chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbo- ne, un groupe aralkyle ou un groupe aryle et M représente un atome de métal alcalin), puis à traiter le produit avec un composé de formule (VII) : R 7-Q (VII) (dans laquelle R 7 représente ln groupe alkyle de 1 à 4 ato- mes de carbone ou un groupe aralkyle et Q représente un ato- me d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy ou un groupe arylsulfonyloxy) pour obtenir ledit composé de formule (V), ou un sel ou ester de ce composé. Dans une forme préférée de réalisation, l'inven- tion fournit un procédé de transformation d'une 5 Z-carbacy- cline de formule (II) en son composé correspondant de 5 E- carbacycline de formule (V) par préparation dudit dérivé époxycarbacycline de formule (I) ou d'un sel ou-ester de ce dérivé avec ledit dérivé 5 Z-carbacycline de formule (II), par le procédé de l'invention mentionné en premier lieu, puis en transformant ledit dérivé époxycarbacycline de for- mule (I) ou un sel ou ester de ce dérivé en ledit dérivé E-carbacycline de formule (V) ou un sel ou ester de ce dérivé par le procédé de l'invention mentionné en second lieu. L'invention fournit également un procédé de prépa- ration d'un composé de formule (IX): (IX) Ra _ (dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont définis ci-dessus) qui consiste à faire réagir un composé de formule (I), définie ci-dessus, ou un sel ou ester de ce composé avec un acide et/ou une base pour obtenir un composé de formule (X): R 1 i 2 3 -ess (dans laquelle R 1, R, R et X sont comme définis ci-dessus) ou un sel ou ester de ce composé et à oxyder ledit composé de formule (X) ou un sel ou ester de ce composé pour obtenir ledit composé de formule (IX). Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de divers isomères géométriques et autres stéréo- isomères, en particulier par rapport au système bicyclique. (X) Des isomères préférés des composés de formule {I 1 sont ceux répondant à la formule (l{Ia): * 0 o H. COOH H (Ia) OR 1 (dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont comme définis ci-dessus) et les sels et esters présentent de préférence une configu- ration correspondante Par consequent, les composés de for- mules (II), (III) et (V) ont de préférence une configura- tion équivalente, par exemple les composés de formule (Va): HOO C H (Va) R 3 (dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont comme définis ci-dessus), les sels et esters ayant de préférence une configuration correspondante. Dans les composés de formules (I), (II), (III) et * 1 2 (V), R 1 et R peuvent être identiques ou différents et ils représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe de i 2 protection de la fonction hydroxy Bien que R et R puis- sent être différents, la Demanderesse préfère qu'r ils repré- sentent tous deux des atomes d'hydrogène ou qu'ils repré- sentent tous deux des groupes protégeant la fonction hydro- i 2 xy Lorsque R et R représentent tous deux des groupes protégeant la fonction hydroxy, ceux-ci peuvent également être identiques ou différents, mais il est généralement plus commode que lés deux groupes protégeant la fonction i 2 hydroxy représentés par R et R soient identiques En gé- néral, avant toute application thérapeutique des composés, tout groupe protégeant la fonction hydroxy représenté par R et R est éliminé du composé Par conséquent, étant don- né que ces groupes sont éliminés, ils n'ont pas d'effet sur l'activité thérapeutique des composés et ils peuvent par conséquent être choisis uniquement pour leur commodité et/ou leur efficacité comme groupes protégeant la fonction hydroxy On peut donc utiliser aussi bien dans la présente invention, sans limitation, tous groupes protégeant la fonc- tion hydroxy connus en pratique pour être utilisés avec des composés de ce type Une classe préférée de groupes proté- geant la fonction hydroxy comprend les groupes alkyle en C 1-C 4 substitués présentant un substituant alkoxy en C 1-C 4 (alkyle en C 1-C 4) thio, trihalogéno-méthqle ou aralkyloxy en position J; des exemples particuliers comprennent les suivants: méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butoxyméthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, propylthiométhyle, isopropylthiométhyle, butylthiométhyle, benzyloxyméthyle, Q-nitrobenzyloxyméthyle, pbromobenzyloxyméthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2,2-tribrométhyle, 1méthoxyéthyle, 1-éthoxyéthyle, 1-méthoxy-1-méthyléthyle ou 1-éthyl-1méthoxyéthyle, Lorsque le substituant du groupe alkyle est un groupe alkoxy, alkvlthio ou aralkyloxy, ce substituant peut lui-même être substitué, les substituants en question étant par exemple ceux proposés comme substituants du groupe alkyle ou bien il peut s'aqir de groupes alkyle Un exemple d'un tel grou- pe substitué est le groupe 2-méthoxyéthoxyméthyle D'autres substituants préférés des groupes alkyle représentés par R ou R comprennent les groupes aryles, c'est-à-dire que le i groupe protégeant la fonction hydroxy représenté par R ou R est un groupe aralkyle; des exemples de tels groupes aralkyle comprennent les groupes benzyle, p-nitrobenzyle, p- bromobenzyle, P-méthylphénéthyle, a-éthylphénéthyle, diphénylméthyle et trityle (triphénylméthyle). D'autres groupes protégeant la fonction hydroxy 1 2 qui peuvent être représentés par R et/ou R comprennent les groupes hétérocycliques tels que le groupe 4-méthoxy- tétrahydrothiopyranne-4-yle et les groupes de formule: o (CH 2)n (dans laquelle N est un nombre entier de 3 à 5). D'autres groupes préférés protégeant la fonction hydroxy pouvant être représentés par R 1 et/ou R 2 compren- nent les groupes trialkylsilyle, dialkylphénylsilyle et di- phénylalkylsilyle dans lesquels le ou chaque groupe-alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone Des exemples de tels grou- pes comprennent les groupes triméthylsilyle, triéthylsilyle, diméthylisopropylsilyle, t-butyldiméthylsilyle, diméthylphé- nylsilyle et diph 4 nyl-t-butylsilyle. D'autres groupes préférés protégeant la fonction %z hydroxy pouvant être représentés par R et/ou R 2 comprennent les groupes acyle, en particulier les groupes acyliques car- boxyliques et mieux encore les groupes alcanoyle ou arylcar- bonyle tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle et p-méthylbenzoyle. Cependant, on doit souliqner que les groupes ci- -dessus protégeant la fonction hydroxy sont cités à titre d'exemples seulement et que, en raison de l'absence de carac- tère critique des groupes représentés par R 1 et R 2, on peut utiliser dans cette position tout groupe protégeant la fonc- tion hydroxy, pourvu qu'il puisse être introduit et-éliminé sans affecter notablement le reste de la molécule. Des groupes préférés de protection de la fonction hydroxy représentés par Ri et R 2 comprennent: les groupes alkyle en C 1-C 4 substitués présentant un ou plusieurs sub- stituants alkoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, trihalogéno- méthyle ou aralkyloxy en position c; le groupe 2-méthoxy- éthoxymêthyle; le groupe tétrahydrofuranne-2-yle, le groupe tétrahydropyranne-2-yle; le groupe 4-méthoxytétra- hydrothiopyranne-4-yle; un groupe trialkylsilyle ou dialkyl- phénylsilyle dans lequel chaque groupe alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone; le groupe acétyle; le groupe propio- nyle; ou le groupe benzoyleo Des groupes particulièrement préférés de protection de la fonction hydroxy pouvant être représentés par R 1 et/ou R 2 sont les groupes méthoxyméthyle, tétrahydropyranne-2-yle, t-butyldiméthylsilyle, acétyle et benzoyle. R 3 représente un groupe alkyle en C 1-c 12 éventuel- lement substitué, un groupe alcényle en C 2-C 12 " un groupe alcynyle en C 2-C 6 ou un groupe cycloalkyle éventuellement substitué. Lorsque R représente un groupe alkyle éventuelle- ment substitué, le groupe alkyle, qui peut être'un groupe à chaine droite ou ramifiée, peut être par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, hexyle, heptyle, 1,1-diméthyl- pentyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 2-éthyl- pentyle, octyle, 2-méthyloctyle, nonyle, 2-méthyl- nonyle, 2-éthyloctyle, décyle, 2-méthyldécyle ou 2-éthyldécyle Le groupe alkyle représenté par R 3 peut porter une grande diversité de substituants, par exemple des ato- mes d'halogène, des groupes alkoxy; des groupes cycloalkyle éventuellement substitués des groupes aryle éventuellement substitués et des groupes de formule Y-A (dans laquelle Y 253491 ? représente un atome d'oxygène ou de soufre OU un groupe -NH et A représente un groupe aryle éventuellermlent substituté). Lorsque R représente un groupe alkyle non substitué ou un groupe aikyle substitué présentant un halogène ou un grou- pe alkoxy comme substituant, le groupe alkyle est de préfé- rence un groupe alkyle en C 4-C 10, par exemple un groupe: butyle, isobutyle, pentyle, isopentyle, 1-méthylpentyle, 4 2-méthyl Dentyle, hexyle, heptyle, 1,1-diméthylpentyle, 1-méthylhexyle, 2-méthylhexyle, 2-éthylpentyle, octyle, 2-méthyloctyle ou 2-éthyloctyle, de préférence un groupe pentyle, 1-méthylpentyle, hexyle, 1,1-diméthylpentyle, 1-méthylhexyle ou 2-méthylhexyle Lors- que R 3 représente un groupe alkyle substitué portant un groupe cycloalkyle éventuellement substitué, un groupe ary- le éventuellement substitué ou un substituant -Y-A, le groupe alkyle comporte de préférence 1 à 3 atomes de carbone, c'est-à-dire un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropy- le, de préférence un groupe méthyle ou éthyle. Lorsque le substituant du groupe alkyle représen- té par R est un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome Lorsque le sub- stituant du groupe alkyle représenté par R 3 est un groupe alkoxy, il s'agit de preférence d'un groupe alkoxy en Cl-C 4, qui peut être un groupe à chaine droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy ou butoxy. Lorsque R représente un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle substitué portant un substituant cycloalkyle éventuellement substitué, le groupe cycloalkyle présente de préférence 3 à 7 atomes de carbone cycliques, des exemples comprenant les groupes cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopen- tyle, cyclohexyle et cycloheptyle Des exemples de substi- tuants de ces groupes cycloalkyle comprennent: des atomes d'halogène tels que des atomes de fluor, de chlore ou de brome; des groupes alkyle de 1 à 4 atomes de carbone tels que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle et butyle; et le groupe trifluorométhyle; des substituants préférés sont les groupes méthyle et éthyle Lorsque le groupe cycloalkyle est un substituant porté par un groupe alkyle représenté par R 3 il s'agit de préférence deun grou- pe cyclopentyle ou cyclohexyle pouvant être non substitué ou pouvant porter un ou plusieurs substituants comme indi- qué ci-dessus Lorsque le groupe cycloalkyle lui-même est représenté par R 3, il s'agit de préférence d'un groupe cy- clohexyle, cyclopentyle ou 1-butylcyclopropyle. Lorsque le substituant porté par le groupe alkyle représenté par R 3 est un groupe aryle éventuellement substi- tué ou un groupe de formule -Y-A, A représentant un groupe aryle éventuellement substitué, le groupe aryle est de pré- férence un groupe phényle ou naphtyle, en particulier un groupe phényle Ce groupe aryle peut être substitué ou non substitué; s'il est substitué, des exemples de substituants appropriés sont les mêmes que ceux indiqués pour les substi- tuants portés par les groupes cycloalkyle dans le paragra- phe précédent Si le substituant porté par le groupe alkyle représenté par R 3 est un groupe de formule -Y-A, Y peut re- présenter un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un grou- pe -NH, de préférence un atome d'oxygène ou un atome de sou- fre. Des substituants particulièrement préférés portés par le groupe alkyle représenté par R comprennent l'atome de fluor et les groupes méthoxy, éthoxy, cyclopentyle, 3-méthylcyclopentyle, 3-éthylcyclopentyle, cyclohexyleg 3-méthylcyclohexyie, 3-éthylcyclohexyle, phényle, mchlorophényle, phénoxy, phénylthio et E-trifluorométhylphénoxy. Lorsque R représente un groupe alcényle, il s'a- git d'un groupe de 2 à 12 atomes de carbone et il peut s'a- gir d'un groupe à chaîne droite ou ramifiée Des exemples de tels groupes comprennent les groupes: vinyle, allyle, 2-butényle, 2-pentényle, 3pentényle, 4-pentényle, 2-méthyl-3-pentényle, 4-méthyl-3-pentényle, 1méthyl-4-pentényle, 4-hexényle,5-hexényle, 1,4-diméthyl-3-pentényle, heptényle, 6-mét hyl-5-heptényle, 2,6-diméthyl- -heptényle, 1,1,6triméthyl-5-heptényle, 6-méthyl-5-octényle, 2,6-dimréthyl-5-octényle, 6éthyl-5-octényle, 2-méthyl-6-éthyl-5-octényle et 2,6-diétbyl-5-octényle On préfère les groupes alcényle ayant de 4 à 12 atomes de carbone, par exemple les groupes: 2-butényle, 2-pentényle, 3-pentényle 4-pentényle, S* 2-méthyl-3-pentényle, 4-méthyl-3-pent 6 nyle, 1-méthyl-4-pentênyle, 4hexényle, 5-hexényle, 1,4-diméthyl-3-pentényle, 5-heptényle, 6-méthyl- -heptényle, 2,6-diméthyl-5-heptényle, 1,1,6-tri- méthyl-5-heptényle, 6-méthyl-5-octényle, 2,6-di- méthyl-5-octényle, 6-éthyl-5-octényle, 2-méthyl- 6-éthyl-5-octényle et 2,6-diéthyl-5-octényle, de préférence les groupes 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexé- nyle, 5-hexényle, 6-méthyl-5-heptényle et 2,6- diméthyl-5-heptényle. Lorsque R 3 représente un groupe alcynyle de 2 à 6 atomes de carbone, il peut s'agir d'un groupe à chatne droi- te ou ramifiée; des exemples comprennent les groupes éthy- nyle, propargyle, 2-butynyle, 2-pentynyle, 3-pentynyle, 1-méthyl-2butynyle, 2-hexynyle, 1-méthyl-2-pentynyle et 1-méthyl-3-pentynyle parmi lesquels on préfère les groupes alcynyle de 4 à 6 atomes de carbone tels que les groupes 2-butynyle, 2-pentynyle, 3-pentynyle, 1-méthyl-2-pentynyle et 1-méthyl-3-pentynyle: en particulier le groupe 1-méthyl- 3-pentynyle. X, qui peut représenter un groupe éthylène, trans- vinylène ou éthynylène, est de préférence un groupe éthylè- ne ou trans-vinylène. Lorsque le composé de l'invention est un ester, il s'agit de préférence d'un ester alkylique en C 1-C 4 ou d'un ester aralkylique Des composés particulièrement préférés de formule (I) sont par conséquent ceux de formule (Ib), tan- dis que les composés particulièrement préférés de formule (V) sont ceux de formule (Vb): Q O H COOR 4 (Ib) H H (Vb) H R 3 X OR 2 i 2 3 (dans lesquelles R, R, R et X sont comme définis ci-des- sus et R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un groupe aralkyle) Des exemples de groupes alkyle en C 1-C pouvant être représentés par R dans les composés de formules (Ib) et (Vb) et qui peuvent être le motif ester d'esters de com- posés de formules (I) et (V) comprennent les groupes à chai- àR, ne droite ou ramifiée, de préefrence un groupe méthyle éthyle, propyle, isopropyle ou butyle, mieux encore un groupe méthyle ou éthy 13 Des exemples de groupes aralky- le pouvant être représentés par R ou pouvant être le mo- tif ester précité comprennent les groupes benzyle, 2 bro- mobenzyle et 2-nitrobenzyle, de préférence le groupe ben- zyle. Les composés de formule (I) forment des sels et ces sels, de préférence avec un cation pharmaceutiquement acceptable lbien que, les composés de formule ( 1) étant des intermédiaires; ceci n'est pas essentiel, font égale- ment partie de la présente invention Des exemples de tels -sels comprennent les sels formés avec des métaux alcalins tels que le lithium, sodium ou potassium, de préférence le sodium ou le potassium. Des classes particulièrement préférées de compo- sés de formules (I), -Ia) et (Ib) sont-les suivantes: (A) Des composés dans lesquels: R 1 et R 2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction hydroxy R 3 représente un groupe alkyle en C 4-C 10 qui est non substitué ou qui porte un ou plusieurs substi- tuants du type fluor, méthoxy ou éthoxy; un grou- pe alkyle en C 1-C 3 portant un ou plusieurs substi- tuants cyclopentyle, 3-méthylcyclopentyle, 3- éthylcyclopentyle, cyclohexyle, 3-méthylcyclohexy- le, 3-éthylcyclohexyle, phényle, R-trifluorométhyl- phénoxy, phénoxy, phénylthio ou p-tolyloxy; un groupe alcényle en C 4-C 12; un groupe alcynyle en C 4-C 6; un groupe cyclopentyle; un groupe 3-méthylcyclopentyle; un groupe 3-éthylcyclopen- tyle; un groupe cyclohexyle; un groupe 3-méthyl- cyclohexyle; ou un groupe 3-éthylcyclohexyle; et X représente un groupe éthylène, trans-vinylène ou éthynylène; et leurs sels et esters aralkyliques et alkyliques en C 1-C 4. (B) Des composés dans lesquels R 3 et X sont comme définis pour la classe (A) et dans lesquels R 1 et R 2 sont iden- tiques ou différents et chacun représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 portant en posi- tion un groupe alkoxy en C 1-C 4, un groupe alkylthio en C 1-C 4, un groupe aralkyloxy ou trihalogénométhyle comme substituant; un groupe 2méthoxyéthoxyméthyle; un groupe tétrahydrofuranne-2-yle; un groupe tétra- hydropyranne-2-yle; un groupe 4-méthoxytétrahydro- thiopyranne-4-yle; un groupe trialkylsilyle ou dial- kylphénylsilyle, o chaque groupe alkyle porte 1 à 4 atomes de carbone; un groupe acétyle; un groupe pro- pionyle; ou un groupe benzoyle; et leurs sels et esters aralkyliques et alkyliques en C 1- C 4. (C) Des composés dans lesquels R 1 et R 2 sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxyméthyle tétrahydropyranne-2-yle, t-butyl-diméthylsilyle, acéty- le ou benzoyle; R 3 représente un groupe pentyle, 1-méthylpentyle, hexyle, 1-méthylhexyle, 1,1-diméthylpentyle, 2-méthylhexyle, 2-éthoxy-1,1diméthyléthyle, 5-méthoxypentyle, -méthoxy-1-méthylpentyle, 1fluoropentyle, cyclopentylméthyle, 3-méthylcyclopentylméthyle, 2cyclopentyléthyle, 2-cyclopentyl-1-méthyléthyle, cyclohexylméthyle, 3éthylcyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle, benzyl, phénéthyle, R-méthyl, benzyle, phénoxyméthyle, m-chlorophénoxyméthyle, * phénylthiométhyle, 2-pentényl, 4-pentényle, 4-hexényle,- -hexényle, 6-méthyl-5-heptényle, 2,6-diméthyl-5- heptényle, 3-pentynyle, 1-méthyl-2-pentynyle, 1-méthyl-3-pentynyle, cyclopentyl, 3éthylcyclopentyle, cyclohexyle, 3-méthylcyclohexyle ou 1butylcyclopropyle et X représente un groupe éthylène ou trans-vinylène et leurs sels et esters méthyliques ou éthyliques (D) Des composés dans lesquels: R 1 et R 2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyranne-2-yle, un groupe t-butyl- diméthylsilyle ou un groupe acétyle; R 3 représente un groupe pentyle, 1méthylhexyle, 1,1-diméthylpentyle, 5-méthoxypentyle, phénoxy- méthyle, 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexényle, -hexényle, 6-méthyl-5heptényle, 2,6-diméthyl- 5-heptényle, 1-méthyl-3-pentynyle ou cyclopen- tyle; et X représente un groupe trans-vinylène; et leurs sels et esters méthyliques. Comme cela est classique, les composés de l'inven- tion sont désignés comme dérivés de l'acide prostanoique. Ainsi, la nomenclature est basée sur des composés dans les- quels R 3 représente un groupe C 5 et le système de numérota- tion utilisé est celui représenté par le squelette suivant: 3 i Et 4 2 14 1 13 15 17 19 r 30 Les composés dans lesquels R représente un grou- pe portant moins de 5 atomes de carbone sont désignés par le préfixe "nor", "dinor", etc, qui marque l'élimination de 1 ou 2, etc, groupes méthylène de la chaîne carbonée du squelette ci-dessus, tandis que les composés dans les- quels R représente un groupe comportant plus de 5 atomes M 4917 de carbone sont désignés par le préfixe "homo", "dihomo", etc, qui désigne l'introduction de i ou 2, etc, groupes méthylène dans la chaîne carbonée du squelette ci-dessus. Des exemples de composés préférés de formule (I) sont énumérés dans la liste suivante 1 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-Il àC*, 15 L- bis ( 2-t 6 trahydropyrannyloxy) -20 norprost-13 (E) -énoique 2 Acide 5, 6-époxy-6, 9 d -méthylène il 1 15 bis ( 2-tétrahydropyrannyloxyl prostanoique 3 Acide 5,6-époxy-6,9 -? -méthylène il a C 15 '- bis ( 2-tétrahydropyrannyloxy) prost-13 ( 7 Acide 5,6-êpoxy-6,9 odméthylène il c I,, 15 - bis ( 2-tétrahydropyra nnyloxy) -17-méthylprostanoique 8 Acide 5,6-époxy-6,9 -1 -méthylène 11 -c, 150 - diacétoxy-1 i 8-méthylprostanoîque 9 Acide 5,6-époxy-6,9 e 6 -méthyiène il C, 15 c -C bis ( 2-t 6 trahydropyrannyloxy) -20-ét hylp Drost-13 (E) énoique Acide 5,6-époxy-6,9 méthylène i 1-o-(, 15 c C- diacétoxy-17, 20-diméthylprostanoique il Acide 5,6-époxy-6,9 ct,/méthylène 1 l-cl,, 15 bis ( 2-tétrahydropyrannyloxyl)-17, 20-diméthylprost-13 (E) - ênoîque 12 Acide 5,6-époxy-6,914 -méthylène, il 15-, ii bis (tbutyldiméthylsilyloxy) -16,16-diméthylprostanoique 13 Ac ide 5, 6-époxy-6, 9 c -méthyl ène il 1 -, i 5 c 5 -, bis ( 2-tétrahydropyrannyloxy) -16,16-diméthylprost-13 (E) - énoïque 14 Acide 5,6-époxy-6, 9 o& -méthylène, i 1 6 b, 15 o- dibenzoyloxy-i 16-f luoroprostanoique Acide 5, 6-époxy-6, 9 c( -méthylène, ii c,, 15 o C bis ( 2-tétrahydropyrannyloxy) -20-méthoxyprostanoique 16 Acide 5,6-ép OXY-6,9 c méthylỉe-11 15 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20méthoxyprost-13 '%E)-énoique 17 Acide 5,6-épox e y-6,9 d ip'thylène-11 15 at bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-méthl;,1-19-v ét'noxy-20-nor- prost-13 (E)-éno Tque 18 Acide 5 i 6-époxy-6,9 -(, -méthylène-11 15 -t - bis( 2-tétrab ydrofurannyloxy)-16-méthyl-19-méthoxy-20-nor- prost-13-ynoique 19 Acide 5,6-époxy-6,9 -/ méthylène-ll-ú, 15 c Z - bis(méthoxy-raéthoxy)-16,16-diméthyl-17-éthoxy-18,19,20- trinorprostano-yque 2 o Acide 5,6-époxy-6,9 d, - -néthylène-1 1 15 diadétoxy-16,16-diméthyl-17-éthoxy-18,19,20-trinorprost- 13 (E)-énoi'que 21 Acide 5,6-époxy-6,9 d, -méthylène-11 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)prost-13 (E),19-diénoique 22 -Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 15-C - diac 6 toxyprost-18-énoique 23 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 -Z' 15 - bis( 2 tétrahydropyrannyloxy)prost-13 (E),18-diénoique 24 Ac ide 5,6-épcbxy-6,9,4 -méthylène-11 ot É 15 ce - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)prost-17-énoique Acide 5,6-époxy-6,9 J -méthylène-11 150-/ - bis( 2 "tétrahydropyrannyloxy)prost 13 (E),17-diéno Tque 26 Acide 5,6époxy-6,9 c- -méth,,çrlene-11 o/, 15-> bis(t-butyl-diméthylsilyloxy) prost-13-yn-17-éno Yque 27 Acide 5,6-époxy-6,9 J méthylène-11 c 6, y 15 o C - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-méthylèneprostanoique 28 Acide 5,6-époxy6 i 9 oi méthylène-11 o(,, 15 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-méthylprost-13 (E),19-dié- noïque 29 Acide 5, 6-époxy-6 9 -méthylène-1 1 15 bis(t-butyl-di, éthylsilyloxy)-16,20-diméthylprost-13 (E), 19-diénoique 30 Acide 5,6épotv-6 e 9 ot, -méthylène-11 15 ot bis( 2-téL rahydropyrannyloxy)-16, 19-diméthylprost-18-énoique 31 Acide 5,6-époxy-6,9 o(,, -méthylène-11 o L,, 15 ci-, - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-isopropylidèneprostanoique 1 9 32 Acide 5,6-époxy- ,9 eÀ -méthylène-11 15 diacétoxy-20-isopropylidèneprost-13 (E)énoique 33 Acide 5,6-époxy-6,9 À, -méthylène-11 o( 15 o bis(t-b-ttyldiméthylsilyloxy)-20-isopropylidèneprost-13- ynolque 34 Acide 5,6-époxy-6,9 d% -méthylène-llo 15 c bis( 2tétrahydropyrannyloxy)-16,20,20-triméthylprost-19 énoique Acide' 5,6époxy-6,9 o( -méthylène-11:;t, 15 bis(méthoxy-m 6thoxy)-16,20,20-triméthylprost-13 (E),19- diénoique 36 Acide 5,6-époxy-6,9 a -méthylène-11 c 15 c bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-( 2-méthyl-1-propényl)pros- tanoique 37 Acide 5,6-époxy-6,9 cÀ -méthylène-11 d\ 15 dî\ bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-( 2-méthyl-1-propényl)prost- 13 (Ei-éno 3 'que 38 Acide 5,6-époxy-6,9 J, -méthylène-11 - 15 o( - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-méthyl-20-isopropylidène- prost-13 (E)-énolrque 39 Acide 5,6-époxy-6,9 e -méthylène-11 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17-méthvl-20-isopropylidène- prostanoique Acide 5,6-épory-6,9 o( -méthylène-1 1 c, l 5 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17-méthyl-20-isopropylidène- prost 1 3 (E) -énolf que 41 z Acide 5,6-époxy-6,9,, -méthylène-11 '15, diacétoxy-17)3-méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoique 42 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 d,, 15, d, - bis(t-butyl-diméthylsilyloxy)-17-méthyl-20-isopropylidène- prost-13-ynoique 43 Acide 5,6-époxy-6,9 o( -méthylène-11 15, bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-(l-éthylpropylidène)prost- 13 (E) -énolque 44 Acide 5,6-époxy-6,9 a( -méthylène-11 o 15 C/\ bis( 2-tétrahydropyrannylàxy)-17-méthyl-20-( 1-éthylpropyli- déne)-prost-13 (E)-érioîque Acide 5,6-époxy-619 c' -méthylène-11 d, 15 bi-s(t-butyl-diméthylsilyloxy)-16-méthyl Drost-18-ynoique 46 Acide 5,6époxy-6,9 a( -méthylène-11 O ( 115 O (' bis( 2-tétÉahydropyrannyloxy)-16-méthyl-20-norprost-13 (E)- ène 17-yno Tque 47 Acide 5,6-époxy-6,9 c méthylène-11 c K 15 c bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16 miàthylprost-13 (E)- ne-17- ynoïque 49 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-ll C '15 C - dibenzoyloxy-16-méthylprost-13 (E)-ènre-17-ynoique Acide 5,6-époxy-6,9 bis( 2-tétràhydropyrannyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19, 20pentanorprostanoïque 51 Acide 5,6-époxy-6,9 X -méthylène-11 a( 15 d - dibenzoyloxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- noïque 52 Acide 5 6-époxy-6,9 o( -méthylène-11 O ( 15 bis( 2tétrahydropyrannyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19, -pentanorprost-13 (E)énoique 53 Acide 5,6-époxy-6,9 a( -iéthylène-llc 15 d( - bis(t-butyl-diméthylsilyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19, -pentanorprost13 (E)-énoîque 54 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 o( 15 o - bis(benzyloxyméthoxy)-15-cyclopentyl-16,17118,19,20-penta- norprost-13-ynoique Acide 5,6-6 poxy-6,9 d -méthylène-1 1 à( l 5 dipropionyl oxy-15-( 3-éthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-penta- norprost-13 (E)-éno lque 56 Acide 5,6-époxy-6,9 o( -m 6thylène-il ç 15 ol, - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprostanoique 57 Acide 5,6-époxy-6,9,- -méthylène-11 a 15 J\ - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprost-13 (E)-énoique 349 1 7 2 1 58 Acide 5 6 _époxy_ 6 9 -( -méthylène-11 -d\ l 5 bis( 2tétrahydropyrannyloxy)-16,16-éthylèneprostanoîque 59 Ac-ide 5, 6-époxy-6, 9 &méthylère 1 1 c, 1 5 O (- bis( 2-tétrahydrofurannyloxy)-16,16-éthylèneprost-13 (E)- énoique Acide 5, 6-époxy-6, 9 c-/% -méthylène-1 1 o l 5 c\- bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16,16-éthylèneprost-13-ynoique 61 Acide 5,6époxy-6,9 O ( méthylène-11 d, 15 o bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20- têtranorprostanoique 62 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 a( 15 c bis(t-butyl-diméthylsilyloxy)-16-cyclopentyl-17,18,19,20- têtranorprost-13 (E)-énoique 63 Acide 5,6-êpoxy-6,9 &( -méthylène-llo, 15 d, diacétoxy-16-( 3-méthylcyclopentyl)-17,18,19,20-tétranorpros- tanoique 64 Acide 5,6-époxy-6,9 o( -méthylène-llo 15 ol\ bis( 2tétrahydropyrannylo,-,y)-16-( 3-éthylcyclopentyl)-17, 18,19,20tétranorprost-13-ynoique 65 Acide 5,6-époxy-6,9 G bisit-butyl-diméthylsilyloxy) 16-cyclohexyl-17,18,19,20- têtranorprostanoique 66 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylêne-11 c'15 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-cyclohmtyl-17,18,19,20- tétranorprost-13 (E)-énoique 67 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 d\ 15 o diacétoxy-17,cyclopenty I-18 19,20-trinorprostanoique 68 Acide 5,6époxy-6,9 o -mêthylène-11 a/, 15 d, diacêtoxy-17-( 3-mêthylcyclopentyl)-18,19,20-trinorprost- 13 (E)-énoique 69 Acide 5-,6-époxy-6,9 d, -méthylène-11 c 7 15 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17-cyclohaxyl-18,19,20-trinor- Prost-13 (E)-énolque Acide 5,6-époxy-6,90 -méthylène-11 c/, 15 ô(, bis'% 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-méthyl-17-cyclopentyl-18, 19,20,trinorprostaroique 71 Acide 5,6-époxy-6,9 a(, -méthylène-1-1 C 15 bis(tbutyl-diméthylsilyloxy)-16-méthyl-17-cyclohexyl-1 '8,19, -trinorprost-13 (E)-ér-oique 72 Acide 5,6-époxy-6,9 c -métlrylène-il o 15 O(, - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16,16-diméthyl-17-cycloper tyl- 18,19,20-trinorprostanolque 73 Acide 5,6-époxy-6,9 d -méthylène-11 A #15 o - bis( 2-tétrahydro'Lurannyloxy Y-16,1 r'i-diméthyl-18-cyclohexyl- 19,20-dinorprost-13 (E)-énolqtle 74 Acide 5,6-éDoxy-6,9 c -m 6thylèri Le-11 c( '15 o - bis(t-butyl-d iméthylsilyloxy)-16-phéiiyl-17,18,19,20-tétra- norprostanoique Acide 5,6-époxy-6,9 c'-méthylène-11 d\ 15 o'- diacétoxy-16-phényl-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)énoique 76 Acide 5,6-êpoxy-6,9 a( -méthylè_ne-11 o( 15 d\ - bis( 2-tétrahydrop-,,,,rannvloxy)-16-(m-chlorop'i -lé-nyl)-17,18,19, 20tétranorprostanoique 77 Acide 5,6-époxy-6,9 ck -méthyléne-11 O (, 15 G - bis( 2-tétrahydrofuranr-% 71 oxy)-17-phényl-18,19,20-trinorprost- 13 (E) -énoique 78 Acide 5,6-époxy-6,9 d -méthylène-11 d, '15 bis( 2tétrahydropyrannyloxy)-l-7-(m-bromo Dhére 11) -18,19,20- trînorprostanoique 79 Acide 5,6-époxy-6,9 O ( -raêthylène-11 o 15 dibenzoyloxy-17-(m-trifliiorométhylphényl)-18,19,20-trinor- prost-13 (E)-énoïque 80 Acide 5,6-époxy-6,9 J, -inétliylène-11 4 15 d\ - bis( 2-tétrahydropy annyloxy)-16-phénoxy-17,18,19,20-tétra- norprostanoique 81 Acide 5,6-époxy-6,9 c-/\ -méthylène-llo, 15 c - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-phénoxy-17,18,19,20-tétra- norprost-13 (E)-êno 2 rque 82 Acide 5,6-époxy-6,9 d, -méthylène-11 d\ 15 bis(t-butyl-diméthylsilyloxy)-16-E-tolyloxy-17,18,19,20- tétranorprostanoique 83 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylère-il d, 15 diacétoxy-16-(m-trifluorométhylphénoxy)-17,18,19120-tétra- norprost-13 (E)-énoi'que 84 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylère-11 o 15 c - bis( 2-tétrahydropyrannylox-% 7)-16-;(m-chlorophénoxy)-17,18,19, 2 5-34917 -tétranorprost-13 (E)-énoique Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 C '15 G bis( 2-tétrahydrofuran-nyloxy)-16-(o-fluorophénoxy)-17,18, 19,20tétranorprostanoique 86 Acide 5,6-époxy-6,9 bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-phénylthio-17,18,19,20- tétranorprostanoique 87 Acide 5,6-époxy" 6,9 o( -méthyléne-1 1 l 5 d\ bis( 2-tétrahydropyrannylox-,;,)-16-phénylthio-17,18,19,20- tétranorprost-13 (E)-éno Tque 88 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 c/, 15 diacétoxy-16-m-tolylthio-17,18,19,20-tétranorprostano Tque 89 Acide 5,6-époxy-6,9 diacétoxy-16-(p-bromophénylthio)-17,18,19,20-tétranorpros- tanoique Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 a'\ 15 o - bis( 2-tétrahydropyrann 17 loxy)-16-phénylamino-17,18 19:20- tétranorprostanoîque 91 Acide 5,6-époxy-6,9 c(, -méthylène-11 d, 15 c, - bis( 2-tétrahydrofurannyloxy)-16-pl- énylamino-17,18,19,20- tétranorprost-13 (E)-énoi-que - 92 Acide 5,6-époxy-6,9 -é -méthylène-li c 15 ( 2-tétrahydropyrannyloxy) prostanoique, 93 Acide 5,6-époxy-6,9 trahydropyrannyloxy)-15 d\ -hydroxyprost-13 (E)-éno Tque 94 Acide 5,6époxy-6,9 -méthylèhe-11 c, 15 dihydroxyprostanoîque Acide 5,6-61-Doxy-6, 9 -méthylène-1 1 l:; 15 dihydroxyprost-13 (E)-énoique 96 Acide 5,6-époxy6,9 d\ -méthylène-11 o 15 d, dihydroxyprost-13-ynoique 97 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-1 1 c -h-droxy- -( 2-tétrahydrofurannyloxyprostanoique 98 Acide 5,6-époxy-6,9 o -m'éthylène-11 4, -( 2-té- trahydrofurannyloxy)-15 C -hydroxyprost-13 (E)énoique 99 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 d-, -( 2-té- trahydropyrannyloxy)-15 Cl -acétoxyprost-13 (E)-énoique 2 53 4 9 1 7 Acide 5,6-époxy-6,9), -inétbylène-1 1 c -hydro- -,y- J,-acétoxv rost-13 (E)-éiloique 101 Acide 5,6-époxy-6,9,j, -méthylène-11 o -(t-butyl- diméthylsilyloxy)-15 o -hydroxvprostarto 7 crue 102 Acide 5, 6-époxy-6 j 9 c -méthylb- ne-l 1 o (t-butyl- diméthylsilyloxy)-15 103 Ar-ide 5,6-époxy-6,9 c -n Léthylène-lid, -( 2-té- trahydropyrannyloxy)-15 tanoique lo 104 Acide 5,6-évoxv-6,9 cÀ, -méthylène-11 -o -acétoxy- o -hydro - vprost-13 (E)-énoique Acide 5,6-époxy-6,9 -mé-thylène-11 o(\ 15 dihydroxy-17,20-diméthylprostanoique 106 Acide 5,6-époxy-6,9 - méthylène-11 15 dihydroxy-17,20-diméthylprost-13 (E)-énoique 107 Acide 5, 6-époxy-6,9 à-, -méthylène-1 1 15 dihydroxy-16,16-diméthylprost-13 (E)-6 noique 108 Acide 5,6-époxy-6,9 d\ -ràéthylène-11 o 15 o(, - dihydroxy-20-méthoxyprostanoique 109 Acide 5,6-époxy-6,9 Y\ -méthylène-11 c/\ 15 CI', - dihydroxy-16,16-dimétliyl-17-éthoxy-18,19,20-trinorprost- 13 (E)-énoîaue Acide 5,6-époxy-6,9 -,-,,téthxrlène-11,Z, 15 c, - dihydroxyprost-17-énoique 111 Aciae 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 '15 o - dihydroxy-20-isopropylidèneprostanoique 112 Acide 5,6-époxy-6,9 o( méthylène-11 a( 15 dihydroxy-17,-méthxj,1-20-isopropylir-lèr-eprost-13 (E) -éno Tque 113 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 J, -m -hydroxy- 15 /,-( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17-méthvl-20-isopropyli- dène-prostanoique 114 Acide 5,6-époxy-6,9 o\ -méthylène-11 d,, -( 2-tétra- hydropyrannyloxy)-15,zl(, -hydroxy-17-mét-hyl-20-isopropylidène- prost-13 (E)-énoique 115 Acide 5,6-époxy-6,9 c, -méthylène-11 a(, 15 dihydroxy-17-i-éthyl-20-isopropylidèneprost-13-ynoique 2 '5349 17 116 Acide 5,6-époxy-6,9 ', -méthylène1 1 ( 2-té- trahydropyrany-iyloxy)-15 méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoique 117 Acide 5,6-évoxy-6,9 a t-oxy-15 o -benzoyloxy-17-méthyl-20-iso Dropylidèneprosta- noique 118 Acide 5 i 6-époxy-6,9 4 l'-' -méthylène-11 /\ -hydroxy- l/,-acétoxy-17-méthyl-20-isopropylidènepr-ostanoïque 119 Acide 5,6-époxy-6,9 z 4 -méthylène-1-1 -J, -hydroxy- 15 o -acétoxy-17-iréthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)- énolque Acide 5,6-êDo Y-6,9 Q -méthylène 11 15 d Lhvdroxy-16-méthylprost18-ynoîque 121 Acide 5,6-époxy-6,9 d% -méthylène-11 15 O ihydroxy 1 6 méthylprost 1 3 (E) -,ène-: 1 8-yno lqui e 122 Acide 5, 6-époicy-6,9 o méthylène-1 là( l 5 dih vdro xy-16-méthylprost-13,18-di,,noique 123 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 G -hydroxy- ' - 2-té-trahydropyrannyloxy)-16-méthylprost-13 (E)-ènq- 18-ynoique 124 Acide 5,6-époxy-6,9 J, -méthylène-11 -o 15 o dihydroxy-16-mé thylprost-17 rnoîque , -Pcide 5,6-époxy-6,9 A -méthylène-11 15,( - dihvdro-,i:y-16-i-i 5-thylprost-13 IE -ène-17-ynolique 126 Acide 5,6-époxy-6,9 e -méthylène-ll o -acétox-y- -h-ydroxy-16-méthvlprost-17 noique 127 Acide 5,6-époxy-6 '9 c mêthylène-1104, -benzoyl- oxy-15 hydroxy-16-méthylprost-13 (E)-ène-17-ynoique 128 Acide 5,6-époxy-6,9 d, -méthylène-ll,-, -hydroxy- 15 -( 2-tétrahydropyrannyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18, 19,20pentanorprostanoique 129 Acide 5 6-époxy-6 "D c -méthylène-11 ç\ -hydroxy- ( 2-tétrahydror-yrannyloxy)-15-cyclopentyl- 16 e 17,18, 19,20pentanorprost-13 (E)-énolqiie 130 Acide 5,6-époxy-6,9 d,,-méthylèné-11 C trah-ydropyrannyloxy)-15,-, -hydroxy-15-cyclopentyl-16,17, 18,19,20pentanorprostanoique te-ee' lp t v k z: -Y j, Acide 5,6-époxy-i 5,9 aie 1-nêt vlène-11 hydrrpy a-nrylo-xy)- S l lo 13 Acide 5,6-éporzy-6,9 15 a-dihy- * dro,,:v-15-ayai-opentyl-16,17, 8,19,20-pentaiiorprost-13-ynoic Acide 5,6-A-poxy-6,9 d -zrtéthylène-lid, -i 2-té- trahyueropyrannlrlo - y)-15 d-,' -hydroxy-15-cyclo Dentyl-16,17, 18,19,20pe,-Lta-tiorpà:os-L l 3 (E) -é -noïque -35 136 Acide 5,6-époxy-6,9 2 ' -méthylène-11 o( -hydroxy- c D -( 2-tétrahydr-nfuraniayloxv)-15-cyclopex-ityl-16,17,18, 19,20pentanorprost-13 (E)-éno Tque 137 Acide 5, 06-époxy-6, 9 /% -mé-thylène-1 1 c l 5 o - d-i hydroxy-15 ( 3-i-tiéthylcyclope-âi',-yl) -1 6,17,1,3 y 1 9, 20pentanor- prostanolque 138 Acide -méth-ylèr Ne-11 CK 0-15 Q - di-hydroxy-15-( 3 métl-tylcycloper tyl)-16, 17,18,19,20-pentanor- -13 énoy prost (E) -que 139 Acide 5,6-époxy-6,9 d, -mét-nylène-11 o 15 c dil, ydroxy-15-evcl'ohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprostanoique Aî 7 ide 5, 6-époxy-6,9 c -rqéthylêne-11:;,/, 15 o dihydroxy-15-( 3-éthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor- prost-13 (E)-énoique 141 Acide 5, 6-époxy-6, 9 -méthylène 1 1 o, 1 5 dihydroxy-16,16-éthylèneprost-13 (E)-éno T-que 142 Acide 5,6-époxy-6 î 9 o( -méthylène-1 1 c-X, l 5 o diliydroxy-16-cyclopentyl-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)- énoique 143 Acide 5,6-époxy-6,9 d\ -méthylène-11 C'15 o dil-iydroxy-16-( 3-méthylcyclopentyl)-17,18,19,20-tétranorpros- tanolique 144 Acide 5,6-époxy-6,9 O -méthylène-11 Q dihydro-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)- 2534-917 énoïque. Acide 5,6-épox Y_ 6 9 o( -méthy 1 ène-ll,-,' 15 d\ - dihydroxy-16-cyclohexyl-17,18,19,20-tétranorprostanoique 146 Acide 5,6-époxy-6,9 o dihydroxy-16,16-diméthyl-18-cyclohexy I-19 20-dinorprost- 13 (E) -énoïque 147 Acide 5,6-époxy-6,9 d -méthylène-il c( 1 '5 &( dihydroxy-16-phényl-17, 18,19,20-tétranorprostanoïque 148 Acide 5,6-époxy-6,9 -:/x -méthylène-1 1 (:Y\ Y 1 5 dihydroxy-16-phényl-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)-énoique 149 Acide 5,6-époxy-6,9 -méthylène-11 -hydroxy- cN -( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-p-tolyl-17,18,19,20- ttranorprost- 13 (E)-éno Yque Acide 5, 6-époxy-6, 9 c> 153 Acide 5,6-époxy-6,9 d, -méthylène-11 d\ 15 d - dihydroxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranorprostanoique 154 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 c 15 C/, - dihydroxy-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)-énoi- que Acide 5,6-époxy-6 f 9 o -méthylène-11 c, 15 o dihydroxy-16-Etolyloxy-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E) énoique 156 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 d, 15 c/\ - dihydroxy-16-(R-chlorophénoxy)-17,18,19,20 tétranorprost- 13 (E)-énoique 157 Acide 5, 6-époxy-6,9 o( méthylène-1 1 o l 5 d\ - dihydroxy-16-phénylthio-17,18,19,20-tétranorprostanôlque 158 Acide 5,6-époxy-6#19 o -méthylène-11 c, 15 d, - dihydrox-,Y-16-phénylthio-17,18,19 20-tétranorprost-13 (E)- énoique 159 Ac-ide 5,6-époxy-6019 o -méthylène-11 c 15 d,-hydroxy-16-(p-bromophényithio)-17,18, 19 ï 2 O-tétranorpros- tanoïaue Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 A,15 c\ - dihydroxy-16-phénylamino-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E) - énoique 161 Acide 5,6-époxy-6,9 ok -méthylène-11 os,15 c\ - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy) -16-méthylprost-13 (E) -ne-18- ynoïque 162 Acide 5,6-époxy-6,9 cu -méthylène-11 o,15 H- dihydroxyprost-13 (E)-énoique 163 Acide 5,6-époxy-6,9 O -méthylène-11 i,15 p - dihydroxyprost-13-ynoique 164 Acide 5,6-époxy-6,9 A -méthylène-11 <>,15, - dihydroxy-17 -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoique Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 c dihydroxy-16-méthylprost-13 (E) ène-18-ynoique 166 Acide 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 o,15 P - dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13 (E)-énoique Les composés énumérés ci-dessus sont les acides libres, c'est-à-dire des composés de formule (I) De plus, la Demanderesse préfère les esters méthyliques, éthyliques et benzyliques et les sels de sodium et de potassium des composés énumérés ci-dessus Parmi les composés ci-dessus, on préfère en particulier les Composés N 3, 4, 6,23, 40, 41, 52, 53, 95, 96, 107, 112,114, 116, 121,123,133, 135 et 161 parmi lesquels on préfère encore les Composés N 3, 4, 40, 52 et 161. Les composés de formule (I) et leurs sels et es- ters peuvent être préparés par un procédé à deux étapes, dans la première étape duquel le composé de formule (II) -"o R 2 (dans laquelle R 1, R 2 R 3 et X sont comme définis ci-dessus- est transformé en une lactone de formule (III) IJ (r II) R 3 X_ et dans la seconde étape duquel cette lactone est transfor- mée en le composé désiré de formule ( 1) ou, selon les con- ditions de réaction et les réactifs, en un sel ou ester de ce composé O Si on le désire, ces étapes peuvent être suivies d'une salification ou estérification. Dans la première étape, le composé 5 Z-carbacycline de formule (II) est mis à réagir avec de l'iode et un iodure de métal alcalin en présence d'une base et, de préférence, dans un solvant. La matière de départ, à savoir le composé de formu- le (II), peut être préparé, par exemple, par les procédés dé- crits dans le brevet britannique N 2 012 265, le brevet bri- tanniaue N 2 017 699, la demande de brevet japonais Kokai (c'est-à-dire mise à l'Inspection Publique) sous le N 55/ 28945 ou la'demande de brevet européen N 11591. Le rapport molaire de l'iode au composé de formule (II) est de préférence compris entre 1:1 et 2:1. Lorsqu'on utilise un solvant, sa nature n'est pas déterminante pourvu qu'il n'affecte pas nuisiblement la ré- action Des solvants appropriés comprennent: l'eau, des al- cools tels que le méthanol, éthanol, propanol, isopropanol, $ 534917 butanol, alcool benzylique ou alcool 2-nitrobenzylique 5 des éthers tels que l'éther de diéthyle, le tétrahydro- furanne, le dioxanne, l'éther dimethylllue de l'éthylène- glycol ou le diglyme, des amides tels que le diméthyl- formamide ou le diméthylacétamide, des sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde, et des mélanges de deux d'en- tre eux ou davantage Parmi ces solvants, on préfère les alcools. Des exemples de bases appropriées comprennent les hydroxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, les hydroxydes de métaux alcalino-terreux tels que l'hy- droxyde de calcium ou l'hydroxyde de baryum, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium, des bicarbonates de métaux alcalins tels que le bicarbonate de sodium ou le bicarbonate de po- tassium, et des alcoolates de métaux alcalins tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'êthylate de potassium ou le t-butylate de potassium Parmi eux, on pré- fère utiliser les carbonates ou bicarbonates de métaux al- calins Le rapport molaire de la base au composé de formule (II) se situe de préférence entre 1:1 et 4:1. Des exemples d'iodures de métaux alcalins appro- priés comprennent l'iodure de lithium, l'iodure de sodium et l'iodure de potassium, l'iodure de potassium étant pré- féré On utilise de préférence un fort excès de l'iodure, par exemple un rapport molaire de l'iodure au composé de formule (II) compris entre 1:1 et 10:1. La température de réaction n'est pas critique et, par conséquent, par commodité on conduit de préférence la réaction à la température ambiante A cette température, le temps nécessaire à la réaction se situe entre 2 heures et 15 heures selon les réactifs et autres conditions de ré- action. La seconde étape de cette séquence réactionnelle comprend la réaction de la lactone de formule (III) avec l'eau ou un alcool de préférence avec un composé de formule (IV) R OR (IV) (dans laquelle R 4 est comme défini ci-dessus) en présence d'une base et éventuellement d'un solvant Des exemples de bases appropriées comprennent celles décrites à propos de la première étape; lorsque R représente un atome d'hydro- gène, la base est très avantageusement un hydro Xyde de mé- tal alcalin ou un carbonate de métal alcalin; lorsque R représente un groupe alkyle ou un groupe aralkyle, la base est très avantageusement un carbonate de métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin. La Demanderesse préfère utiliser un rapport mo- laire de la base au composé de formule (III) compris entre 1:1 et 2:1 et un rapport molaire dudit composé de formule (IV) ou autre alcool au composé de formule (III) compris entre 1:1 et 2:1. Des exemples de solvants appropriés comprennent ceux déjà mentionnés dans la première étape Cependant, dans cette étape, le composé de formule (IV) ou autre al- cool peut servir comme solvant ou comme partie du solvant. En particulier, lorsque R représente un atome d'hydrogène, le composé de formule (IV) est l'eau et, par conséquent, le solvant utilisé pour cette étape peut être l'eau ou un mélange d'eau et du solvant utilisé pour la première étape. Lorsque R représente un-groupe alkyle ou aralkyle, le com- posé de formule (IV) est un alcool, et par conséquent, si on utilise un excès de cet alcool, l'alcool lui-même peut servir de solvant. La température à laquelle la réaction de la se- conde étape est effectuée n'est pas particulièrement criti- que et, par conséquent, par commodité, la Demanderesse pré- fère conduire la réaction aux alentours de la température ambiante A cette température, le temps nécessaire à la réaction varie entre 1 heure et 5 heures selon les réactifs et autres conditions de réaction. Lorsqu'un composé de formule (I) lui-même a été préparé par la séquence de réactions ci-dessus,-il peut éventuellement être transformé en composé correspondant dans lequel R représente un groupe alkyle ou un groupe arakkyle par des méthodes classiques d'estérification, par exemple par réaction du composé de formule (T) avec un diazoalcane, ou par transformation dudit composé de formule (-) en son halogénure d'acide correspondant, puis traitement de cet halogénure d'acide avec un alcool de formule R OH De façon correspondante, lorsqu'un ester alkylique ou aralkylique d'un composé de formule ( 1) a été préparé, il peut être transformé en composé correspon- dant dans lequel R représente un atome d'hydrogène par des techniques classiques de désestêrification, bien que ceci soit en général moins avantageux. De même, les composés peuvent être salifiés éventuellemant pour préparer tout sel désiré. A la fin de la réaction, le produit désiré peut être isolé du mélange réactionnel par des moyens classi- ques Par exemple, une technique de séparation appropriée consiste à verser le mélange réactionnel dans l'eau; si nécessaire,; à traiter le mélange résultant avec un agent réducteur ou à l'acidifier avec de l'acide chlorhydrique dilué; à extraire le mélange avec un solvant organique non miscible à l'eau; à sécher l'extrait organique; et enfin à chasser le solvant de l'extrait par distillation pour obtenir le produit désiré Ce produit peut, au be- soin, être davantage purifié par des techniques classiques telles qu'une recristallisation, une chromatographie pré- parative en couche mince ou une chromatographie sur colon- ne. Si on le désire, la lactone intermédiaire de for- mule (III) obtenue au cours de la séquence réactionnelle ci-dessus peut être isolée et purifiée du mélange réaction- nel obtenu dans la première étape; cependant, en général, il est plus commode de conduire les deux étapes de la sé- quence de réactions ci-dessus sans isolement intermédiaire du composé de formule (III). Les composés de formule (I) peuvent être trans- formés en dérivés 5 E-carbacyclines doués d'une puissante action pharmaceutique Cette étape est conduite de préfé- rence comme troisième étape de la séquence réactionnelle qui débute avec la préparation de la lactone (III) à par- tir du composé 5 Z-carbacycline (II); l'étape est donc désignée ici par "troisième étape" Dans cette troisième étape, le composé de formule (I) ou son sel ou ester est amené à réagir avec un composé de formule (v I'): Mps >NR 5 (VI) (dans laquelle R 5, R 6 et M sont comme définis ci-dessus), ce qui est suivi de 1 l réaction avec un composé de formule (VII) R 7-Q (VII) (dans laquelle R 7 et Q sont comme définis ci-dessus). Le composé de formule (VI) est de préférence pré- paré in situ par réaction d'un composé de formule (VIII) Z-P (VIII) (dans laquelle R 5 et R 6 sont comme définis ci-dessus et Z représente un atome d'halogène) avec un métal alcalin sous atmosphère d'azote et en présence d'un solvant inerte. Dans le composé de formule (VIII) et, en consé- quence, dans le composé de formelle (V Il, R 5 et R 6, qui peu- vent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C 1-C 6, un groupe aralkyle ou un groupe aryle Des exemples de groupes alkyle qui peuvent être des groupes à chaîne droite ou ramifiée, comprennent les grou- pes méthyle, éthyle, propyle, butyle et hexyle Des groupes aralkyle appropriés comprennent les groupes benzyle et phé- néthyle, tandis que des exemples de groupes aryle appropriés comprennent les groupes phényle, pentafluorophényle, R-to- lyle, E-méthoxyphényle, p-chlorophényle et naphtyle L'ato- me d'halogène représenté par Z dans le composé de formule 2 34917 (VIII) est de préférence un atome de chlore ou de brome. L Tes composés préférés de formule (VIII) compren- nent la chlorodiphénylphosphine, la chlorodi-p-tolylphos- phine et la bromodiphénylphosphine. Le métal alcalin préféré pour la réaction avec le composé de formule (VIII) et par conséquent pour le métal alcalin représenté par M dans le composé de formule (VI) est le lithium Le rapport molaire du métal alcalin au com- posé (VIII) est de préférence compris entre 1:1 et 4:1 La réaction du composé de formule (VIII) avec le métal alcalin a lieu dans un solvant inerte La nature du solvant n'est pas déterminante, pourvu qu'il ne gêne pas la réaction Des exemples de solvants appropriés compren- nent les hydrocarbures tels qule l'hexane, l'heptane, le benzène ou le toluène; et des éthers tels que l'éther de diéthyle, le têtrahydrofuranne, l'éther diméthylique de l'éthy&lène-glycol et le diglyme; parmi eux, on préfère les éthers. La seconde phase de cette réaction de la troisiè- me étape est la réaction du composé résultant de formule (VI) avec le composé de formule (I) ou un sel ou ester de ce composé Cette réaction est conduite de préférence dans le même solvant inerte que celui utilisé pour la première phase de la réaction lc'est-à-dire la réaction d'un métal alcalin avec le composé de formule (VIII)l La troisième phase de la réaction de la troisième étape comprend la ré- action du produit de la seconde phase avec un composé de formule (VII) Des composés préférés de formule (VII) sont ceux dans lesquels R représente un groupe méthyle, un grou- pe éthyle ou un groupe benzyle et Q représente un atome de brome, un atome d'iode, un groupe méthanesulfonyloxy, un groupe benzènesulfonyloxy ou un groupe p-toluènesulfonylo- xy Comme la seconde phase, la troisième phase de la réac- tion de la troisième étape est de préférence conduite dans le même solvant inerte, et de préférence dans le même sys- tème réactionnel que celui utilisé pour la première phase. Le composé de formule (VI) let donc le composé de formule (VIII)7 est utilisé de préférence dans un fort excès par rapport au composé de formule (I), par exemple un rapport molaire de composé (VI) Cou (VIII) 7 au composé (I) de 1:1 à 20:1 De même, on préfère un fort excès de composé de formule (VII), par exemple un rapport molaire de composé (VII) au composé (I) de 1:1 à 20:1. Chacune des trois phases de la réaction de la troisième étape est conduite de préférence à une tempéra- ture comprise entre -20 C et + 1000 C, de préférence aux alentours de la température ambiante Le temps nécessaire aux réactions varie selon la température de réaction, le solvant et les réactifs Cependant, en général, le temps nécessaire pour la première phase est de 1 heure à 5 heu- res et celui nécessaire pour chacune des deuxième et troi- sième phases est généralement de 10 minutes à 3 heures. A la fin de la dernière de ces réactions, le pro- duit désiré de formule (V) HOOC R 3 (dans laquelle R, R 2, R et X sont comme définis ci-dessus) ou son sel ou ester, de préférence un composé de formule (Va) ou (Vb), peut être récupéré du mélangé réactionnel par des moyens classiques Par exemple, une technique de récupé- ration appropriée consiste à verser le mélange réactionnel dans l'eau; à acidifier la solution résultante; à extraire la solution avec un solvant organique non miscible à l'eau à sécher l'extrait organique; et à chasser par distillation 253491 V le solvant de l'extrait pour obtenir le produit désiré. Ce produit peut éventuellement être encore purifié par di- verses techniques classiques comprenant la recristallisa- tion, la chromatographie préparative en couche mince ou la chromatographie sur colonne. Les composés de formule (I) peuvent également être transformés en un composé de formule (IX): ORl R 3 R 2 de préférence un composé de formule (I Xa) (IX) R 3 v R' i O R 2 (I Xa) (dans lesquelles R 1, R 2, R 3 et X sont comme définis ci-des- sus) Ceci peut être réalisé par les réactions indiquées dans le schéma réactionnel suivant: ILIXI) H X EU H ( P) tex) (qi) H EU H ( le) JU 00 î, P) zoo X EH 1 q) llx) LE 2534 d 91 i 2 3 4 Dans les formules ci-dessus, R, R 2 R, R et X sont comme définis ci-dessus Le procédé comprenant la succession de réactions indiquées dans le schéma réaction- nel ci-dessus fait également partie de la présente inven- tion Le schéma réactionnel montre l'utilisation des com- posés préférés de l'invention et la préparation et l'uti- lisation des isomères préférés des composés respectifs. On se rendra compte évidemment que l'on peut utiliser d'au- tres composés de l'invention et qu'on peut préparer et uti- liser d'autres isomères. Dans l'étape (a) du schéma réactionnel ci-dessus, le composé de formule (lb) est traité par un acide ou une base dans un solvant inerte pour donner le composé dihy- droxylé de formule (Xa). Il n'y a pas de limitation particulière quant à la nature de l'acide utilisé dans cette réaction et des exemples d'acides appropriés comprennent les acides miné- raux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfuriques l'acide nitrique et l'acide perchlorique; des acides sul- foniques tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide étha- nesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide n-toluène- sulfonique ou l'acide camphosulfonique; et des acides car- boxyliques tels que l'acide acétique ou l'acide trifluor- acétique Parmi eux, on préfère l'acide acétique ou l'acide camphosulfonique Il n'y a également pas de limitation par- ticulière quant à la nature de la base utilisée dans cette réaction, pourvu qu'elle n'affecte pas les autres parties de la molécule Des bases appropriées comprennent les hy- droxydes de métaux alcalins tels que l'hydroxyde de lithium. La nature du solvant utilisé dans la réaction n'est pas critique, pourvu qu'il ne gêne pas la réaction. Le solvant est de préférence l'eau ou un mélange d'eau et d'un ou plusieurs solvants organiques, qui peuvent être un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol), un éther ( par exemple le tétrahydrofuranne) ou une cétone (par exem- ple l'acétone). La réaction peut être conduite dans une large plage de températures, bien que la Demanderesse préfère *2534 17 généralement conduire la réaction une température compri- se entre la température ambiante et 100 C Le temps néces- saire à la réaction varie selon la température de réaction et les réactifs, mais en général, il est de 30 minutes à 10 heures. En variante, lorsque R 4 dans le composé de formule (Ib) représente un atome d'hydrogène, la réaction avec un acide dans un solvant inerte peut s'effectuer par l'inter- médiaire de l'étape (b) en donnant l'hydroxylactone de formule (XI) L'acide utilisé dans l'étape (b) peut être n'importe lequel des acides donnés en exemple pour être utilisés dans l'étape (a); il en est de même pour le sol- vant et les autres conditions de réaction Selon les con- ditions réactionnelles précises et les réactifs, la réac- tion peut s'effectuer en donnant soit le composé de for- mule (Xa) dans l'étape (a), soit le composé de formule (XI) dans l'étape (b) Lorsque le composé de formule (XI) est prépare, on peut le transformer en le composé de formule (Xa) par traitement avec une base dans un solvant inerte, les bases, les solvants et les conditions de réaction étant comme décrit pour la seconde étape des procédés de l'inven- tion, c'est-à-dire la transformation de l Wiodo-lactone de formule (TII) en composé de formule (I). Finalement, dans l'étape (d), le composé de for- mule (Xa) est oxydé en donnant le composé de formule (I Xa). La réaction impliquée est un simple clivage de la liaison carbone-carbone d'un diol 1,2 et tout agent oxydant pouvant être utilisé pour cette réaction dans les composés connus peut être utilisé dans la présente invention, pourvu qu'il n'affecte pas, ou sensiblement pas, le reste de la molécu- le Des oxydants appropriés comprennent le periodate de so- dium et le tétraacêtate de plomb. La réaction d'oxydation est conduite de préféren- ce en présence d'un solvant dont la nature n'est pas criti- que, pourvu qu'il ne perturbe pas la réactiono Lorsque l'oxydant est le periodate de sodium ou un composé similai- re, des solvants préférés comprennent l'eau; des éthers tels que le tétrahydrofuranne; des alcools tels que le 253491 ? méthanol ou l'éthanol; des cétones telles que l'acétone des acides gras tels que l'acide acétique; et des mélan- ges de deux d'entre eux ou davantage Lorsque le tétra- acétate de plomb ou un composé similaire est utilisé com- me oxydant, les solvants préférés sont les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène ou le xylène. La température de réaction n'est pas particuliè- rement critique et, par conséquent, la Demanderesse estime commode de conduire la réaction aux alentours de la tempé- rature ambiante Selon la température de réaction et les réactifs, la durée nécessaire à la réaction varie généra- lement entre 10 minutes et 2 heures. A la fin de chacune de ces étapes de réaction, le produit désiré peut être récupéré à partir du mélange réactionnel par des moyens classiques Par exemple, une technique de récupération appropriée consiste à verser le mélange réactionnel dans l'eau; si nécessaire, à le trai- ter avec un agent réducteur ou à l'acidifier; à extraire le mélange avec un solvant organique non miscible à l'eau; à sécher le solvant organique; et à chasser par distilla- tion le solvant pour obtenir le produit désiré Celui-ci peut davantage être purifié si on le désire par des techni- ques classiques telles qu'une recristallisation, une chro- matographie préparative en couche mince et une chromatogra- phie sur colonne Si on le désire, les produits individuels provenant de chacune des étapes ci-dessus peuvent être iso- lés et, si nécessaire, purifiés avant le traitement dans l'étape suivante de la séquence réactionnelle En variante, les produits réactionnels peuvent être utilisés sans isole- ment intermédiaire ou sans purification dans cette étape suivante. Il est intéressant de noter que les première dev- xième et troisième étape des procédés de l'invention peu- vent être utilisées pour transformer un composé 5 E-carbacy- cline en l'isomère 5 Z correspondant et, en fait, que les réactions trouvent une applicabilité plus générale, en ce- sens qu'elles peuvent être utilisées pour transformer l'iso- mère E ou Z de tout acide carboxylique à insaturation E 8 F 491 Y (ou un dérivé de cet acide)-en l'isomère Z ou E correspon- dant. L'invention est illustrée plus en détail par les Exemples et Préparations suivants. EXEMPLE 1 (a) 1,5-lactone de l'acide 5-hydroxy-6-iodo-6,9 o lène-il 4,15 o -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 P -mé- thyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoique. On ajoute 29 ml d'une solution aqueuse 0,5 N de bicarbonate de sodium à une solution de 4,0 g de l'acide 6,9 o C-méthylène-1 io,15 -bis( 2tétrahydropyrannyloxy) -17 A -méthyl-20-isopropylidène-prost-5 (Z),13 (E)diénoique dans 32 ml d'isopropanol On agite le mélange pendant 10 minutes, puis on ajoute une solution de 3,54 g d'iode et 6,96 g d'iodure de potassium dans 20 ml d'eau On agite le mélange pendant 6,5 heures à la température ambiante, puis on le dilue avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 % en poids/volume On extrait ensuite le mélan- ge à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre On chasse le sol- vant par distillation sous pression réduite, ce qui donne 4,91 g du composé du titre sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption des rayons infrarouges (pellicule lii- quide) max cm 1730. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCL 3 ppm 4,64 ( 2 H, multiplet); ,05 (l H, triplet); 5,50 ( 2 H, multiplet); (b) Acide 5,6époxy-6,9 a ( 2-tétrahydropyrannyloxy)_-17 P -méthyl-20-isopropylidène- nrost 13 (E) -énolque On ajoute 10 ml d'une solution aqueuse à 10 % en poids/volume d'hydroxyde de sodium à une solution de 4,9 g de 1,5-lactone de l'acide 5-hydroxy-6-iodo-6,9 c 0-méthylè- ne-il (,15 o L, -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 -méthyl- -isopropylidène-prost-13 (E)-énolque lpréparée comme dé- crit dans l'êtape-(a) ci-dessusj dans 30 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 3 heures à la température am- biante On dilue ensuite le mélange avec de l'eau glacée et l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre On chas- se ensuite le solvant par distillation sous pression rédui- te ce qui donne 4-5 g d'un résidu huileux On purifie ce résidu par chromatographie sur colonne de 50 g de gel de silice élué avec 200 ml à chaque fois d'un mélange à 20 %, %, 40 %, 50 % et 60 % en volume/volume d'acétate d'éthy- le dans l'hexane On obtient 2,6 g du composé du titre avec les fractions éluées avec l'acétate d'éthyle à 40-60 % dans l'hexane. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liqui- de) max cm-1: 975, 1710, 1735 3150. Spentre de résonance magnétique nycléaire (CD C 13) S ppm: 4,65 ( 2 H, multiplet); ,04 ( 1 H, triplet); 5,5 ( 2 H, multiplet); 9,0 ( 1 H, multiplet). EXEMIPLE 2 ,6-époxy-6,9 S -méthylène-11 o,15, -bis( 2-tétrahydro- pyrannyloxy)-17 > -méthyl-20-isopropylidène-Drost-13 (E)- énoate de méthyle On ajoute 0,50 g de carbonate de potassium anhy- dre à une solution de 2,30 g de 1,5-lactone de l'acide 5- hydroxy-6-iodo-6,9 o -méthylène-11 c,15 c-bis( 2-tétra- hydropyrannyloxy)-17 e-méthyl-20-isopropylidèneprost-13 * 30 (E)-énoique tpréparée comme décrit dans l'Exemple 1 (a)l dans 23 ml de méthanol, et on agite le mélange pendant 30 minutes à 600 C On dilue ensuite le mélange avec de l'eau glacée et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'ex- trait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre, puis on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 2,04 g d'un résidu huileux On puri- fie ce résidu par chromatographie sur colonne de 30 g de gel de silice, élué avec, à chaque fois, 200 ml d'un mélan- ge à 5 %, 10 %, 20 %, 30 % et 40 % en volume/volume d'acé- tate d'éthyle dans l'hexane On obtient 1,36 g du composé du titre à partir des fractions éluées avec 10 % et 20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max Cm 1 1020, 1030, 1740. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) 9 ppm: 0,9 ( 3 H, multiplet); 3,75 ( 3 H, singulet); 4,75 ( 2 H, multiplet); 4,9-5,9 ( 3 H, multiplet). Une portion de cet ester méthylique est dissoute dans un mélange à 80:20 en volume de méthanol et d'eau et hydrolysée avec de l'hydroxyde de lithium Le mélange est ensuite évaporé à sec en donnant le sel de lithium de l'a- cide carboxylique correspondant en un rendement quantita- tif. EXEMPLE 3 5,6-époxy-6,9 méthylène-11 s,15 c -diacétoxy-17 fi-mé- thyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoate de méthyle On répète les opérations décrites dans les Exem- ples 1 (a) et 2 pour obtenir 0,88 g du composé du titre à partir de 1,46 g de l'acide 6,9 o( -méthylène-11 c,154 % - diacétoxy-17 f -méthyl-20-isopropylidèneprost-5 (Z),13 (E)- diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 1240, 1735. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD Cl 3) 1 ppm: 0,88 ( 3 H, doublet); 2,03 ( 6 H, multiplet); 3,65 ( 3 H, singulet). EXEMPLE 4 Acide 5,6-époxy-6,9 17 -méthyl-20-isopropylidèneprogt-13 (E)-énoique On répète le mode opératoire décrit dans l'Exem- ple 1 (a) pour obtenir 0,45 g du dérivé iodo-lactone cor- -34917 respondant à partir de 0,40 g de l'acide 6,9 a -méthylène- 11 54,15 oi -dihydroxy-17 P -méthyl-20-isopropylidèneprost- (Z),13 (E)-diénoique On traite celui-ci par le mode opé- ratoire décrit dans l'Exemple 1 (b) pour obtenir 0,35 g du composé du titre. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) cm-1 N max 1: 1740, 3400. EXEMPLE 5 Acide 5,6-époxy-6,9 hydropyrannyloxy)prost-13 (E)-énoique On répète le mode opératoire décrit iars l'Exemple 1 (a) pour obtenir 3,0 g du dérivé iodo lactone correspondant à partir de 2,5 g de l'acide 6,9 J, -méthylène-11 id,15 c\ - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-prost-5 (Z),13 (E)-diénoque. Du fait-que le dérivé iodo-lactone est instable, on met en oeuvre immédiatement le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 (b) pour obtenir 1,7 g du composé du titre. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1 975, 1710, 1735, 3150. EXEMPLE 6 Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-11 -(,15 c -bis( 2-tétra- hydropyrannyloxy)-20-méthoxyprost-13 (E)-énoique On répète les modes opératoires de l'Exemple 1 (a) et (b) pour obtenir 0,21 g du composé du titre à partir de 0,45 g de l'acide 6,9 * -méthylène-11 A,15 od -bis( 2- tétrahydropyrannyloxy)-20-méthoxyprost-5 (Z),13 (E)-diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) % cm-1 max 970-, 1710, 3150. EXEMPLE 7 Acide 5,6-époxy-6,9 l _-méthylène-11,15 o 1 -bis( 2-tétra- hydropyrannyloxy)-16-méthylprost-13 (E-ène- 18-ynoique On répète les modes opératoires de l'Exemple 1 (a) et (b) pour obtenir 0,17 g du composé du titre à par- tir de 0,3 g d'acide 6,9 ( méthylène-11 o,15 d 25349 7 -18-ynoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) V max cm1 i 975, 1710, 1735, 3150. EXEMPLE 8 Acide 5,6-époxy-6,9 '1 -méthylène-11 o hydropyrannyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor- prost-13 (E)-énoique On répète les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1 (a) et (b) pour obtenir 0,34 g du composé du titre à partir de 0,54 g d'acide 6,9 o J-méthylène-11 o o 4 -bis( 2tétrahydropyrannyloxy})-15-cyclopentyt-16,17, 18,19,20-pentanorprost-5 (Z) ,13 (E)-diénoique Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) ?max cm-i 974, 1710, 1740, 3140. EXEMPLE 9 Acide 5,6-époxy-6,9 S -méthylène-il o,15 ck -bis( 2-tétra- hydropyrannylox)-16-phénoxv-17,18,19,20-tétranorprost- 13 (E)-énoique On répète les modes opératoires décrits dans l'Exemple 1 (a) et (b) pour obtenir 0,38 g du composé du ti- tre sous la forme d'une huile à partir de 0,71 g d'acide 6,9 -d-méthylène-11 Qd,15 d-bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-. 16-phénoxy-17,18,19,20-tétranorprost-5 (Z),13 (E)-diénolque. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) V>max cm-1: 970,1710,1735. EXEMPLE 10 Acide 6,9 -méthylène-il ( a 15 J -bis( 2-tétrahydropyranny- loxy)-17 e-méthyl-20-isopropylidène rost-5 (E),13 (E)-dié- noique On ajoute 5 g de chlorodiphénylphosphine sous agi- tation sous courant d'azote, à 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre contenant 0,5 g de lithium métallique On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante pour ob- tenir-une solution de diphénylphosphure de lithium On dis- sout 0,6 g d'acide 5,6-époxy-6,9 c 4 -méthylène-11 Q,15 d\ - bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 e -méthyl-20-isopropylidène -prost-13 (E) -éno que fcom e préparé dans l'Exemple 1 (b)l dans 6 ml de cette solution de diphénylphosphure de li- thium, puis on agite le mélange pendant 30 minutes sous courant d'azote On ajoute ensuite 1 ml d'iodure de méthy- le et on agite le mélange pendant encore 30 minutes à la température ambiante, après quoi on le dilue avec de l'eau glacée, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre On chas- se le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 1,4 g d'un résidu On purifie ce résidu par chro- matographie sur colonne de 28 g de gel de silice, élué avec, à chaque fois, 200 mi d'un mélange à 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 % et 35 % en volume/volume d'acétate d'éthyle dans l'hexane On obtient 0,4 g du composé du titre à par- tir des fractions éluées avec les mélanges à 20-30 % en volume/volume d'acétate d'4thyle dans l'hexane. e.3726 + 13,6 o (c = 1,0, chloroforme, raie D du sodium). Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) maxcm-1: 975, 1710, 1740, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) S ppm: 0,9 ( 3 H, multiplet); 4,7 ( 2 H, multiplet); ,1-5,6 ( 4 H, multiplet). En suivant le même mode opératoire, on traite l'ester méthylique correspondant avec un excès de 5 moles de diphénylphosphure de lithium et on traite le produit avec du méthanol, pour obtenir l'ester méthylique du compo- sé du titre. EXEMPLE 11 Acide 6,9 -méthylène-11 nyloxy)-prost-5 (E),13 (E)-diénoique On répète le mode opératoire décrit dans l'Exemple pour obtenir 0,95 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,7 g d'acide 5,6-époxy-6,9 O - méthylène-l O,15 o S -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)prost- 13 (E)-énoique, préparé comme décrit dans l'Exemple 5. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 1020, 1130, 1710, 1740, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) 3 ppm: 4,70 ( 2 H, multiplet); ,0-5,6 ( 3 H, multiplet). EXEMPLE 12 Acide 6,9 o -méthylène-11 i,15 -bis( 2-tétrahydropyran- nyloxy)-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-5 (E), 13 (E)diénoïque On suit les opérations décrites dans les Exem- ples 1 (a) et (b) et 10 'pour obtenir 0,8 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 2,0 g d'acide 6,9 -méthylène-11 i,15 ( bis( 2-tétrahydropyrannyloxy) -15-cyclopentyl-16,17,18,19 j 20-pentanorprost-5 (Z),13 (E)- diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 970, 1710, 1740,3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) S ppm 4,71 ( 2 H, multiplet); ,1-5,7 ( 3 H, multiplet). EXEMPLE 13 Acide 6,9 4 -méthylène-11 d,15 i -bis( 2-tétrahydropyran- nyloxy)-prost-5 (E),13 (E),17 (Z)-triénoique On répète les opérations décrites dans les Exem- ples 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,58 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,47 g d'acide 6,9 4 -méthylène-11,15 Q -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)- prost-5 (Z),13 (E),17 (Z)-triénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) Ma cm-1: max cm-i 978,1023, 1035,1710,1740, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) ppm 4,65 ( 2 H, multiplet); ,0-5,7 ( 5 H, multiplet). EXEMPLE 14 Acide 6,9 J -méthylène-11 &, 15 ( -bis( 2-tetrahydropyran-: nyloxy)-20méthylèneprost-5 (E) 13 _ () -di-noique On répète les opérations décrites dans les Exem- pies 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,79 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 2,01 g d'acide 6,9 J -méthylène-11 i o 15 A -bis( 2-tétra Lhydropyrannyloxy)- -methylène-prost-5 (Z),13 (E)-diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) V max cm-1: 970,-1020, 1710, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) 3 ppm: 4,5-6,1 ( 8 H, multiplet). EXEMPLE 15 Acide 6,9 J -méthylène-11 l,15 a -bis( 2-tétrahydropyranny- loxy)-20-méthoxyprost-5 (E),13 (E)-diénoique On répète les opérations décrites dans les Exem- ples 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,82 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 2,07 g d'acide 6,9 c -méthylène-11 i,15 o -bis( 2-tétrahydropyrannylo- * xy)-20-méthoxy-prost-5 (Z),13 (E)-diénoîque. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: Ymax 970, 1710, 1735, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) ppm 4,71 ( 2 H, multiplet); 3,21 ( 3 H, -singulet 5; ,1-5,6 ( 3 H, multiplet). EXEMPLE 16 Acide 6,9 d -méthylène-11 d,15 d -bis( 2-tétrahydropyran- nyloxy)-16,16-diméthylprost-5 (E),13 (E)-diénoique On répète les opérations décrites dans les Exem- pies 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,81 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,97 g d'acide 6,9 i -méthylène-11 i,150 i -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)- 16-16-diméthylprost-5 (Z),13 (E)-diéno 5 que. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 970, 1710, 1735, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13)s ppm 0,7-1,1 ( 9 H, multiplet); 4,70 ( 2 H, multiplet) ,1-6,0 ( 3 H, multiplet). EXEMPLE 17 Acide 6,9 Lê -méthylène-i lo( 15,I -bis ( 2-tétrahydropyran- nyloxy),-prost-5 (E),13 (E) -diénoiquee On répète de nouveau les opérations décrites dans les Exemples I (a) et (b) et 10 pour obtenir 0, 91 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 2,3 g d'acide 6,9 _méthylène-11,15, -bis( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) -prost-5 (Z),13 (E) -diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 1710, 1740, 3100 o Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) L ppm 0,7-1,71 ( 3 H, multiplet) 4,70 ( 2 H, multiplet) ,0-5,6 ( 3 H, multiplet). EXEMPLE 18 Acide 6,9 O -méthylène-11 i g ( 5 -' -bis ( 2-tétrahydropyran- nyloxy) -20-iso ropylidèneprost-5 (E),13 (E)-diénolque On répète de nouveau les opérations décrites dans les Exemples I (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,39 g du com- posé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,0 g d'acide 6,9 OD -méthylène-11 Q,15 e -bis( 2-tétrahydropyran- nyloxy) = 20-isopropylidèneprost-5 (Z),13 (E) -diénolque. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) Ymax cm-1 975, 1020, 1710, 1740, 3100. Spectre de résonanâe magnétique nucléaire (CD C 11) S ppm 4,70 ( 2 H, multiplet) ,1-5,9 ( 4 H, multiplet). EXEMPLE '19 Acide 6,9 O nyloxy)-16-phénoxy-_ 7,18,19,20-tétranoprost-5 (E),13 (E) - dién Ique On répète de nouveau les opérations décrites 253491 ? dans les Exemples 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,60 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,50 g d'acide 6,9 L -méthylène-1 ik 15 bis( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) -16-phénoxy-17,18,19,20-tétranorprost-5 (Z), 13 (E)diénoique. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 970, 1030, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) â ppm 6,80-7,50 ( 5 H, multiplet). EXEMPLE 20 Acide 6, 9 o -méthylène-11 oc,15 d nyloxy) -16, 20-diméthhyl Prost-5 (E) 13 (E) -diénoiue On répèLe de nouveau les opérations des Exemples 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,85 g du composé du titre sous la forme d'une huile à partir de 2,05 g d'acide 6,9 P - méthylene-1 i,15 \ - bi 2-tétrahydropyrann Lyloxy) -16,20- diméthylprost-5 (Z),13 (E)-diénolque. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide} max cm-1 970, 1710,1740,3100. Spectre de resonance magnétique nucléaire (CD C 13) S ppm: 0,7-1,1 ( 611, multiplet); 4,70 ( 2 H, multiplet); 5,0-5,7 ( 3 Ht multiplet). EXEMPLE 21 Acide 6,9 C -méthylène-11 15 -bis ( 2-tétrahydropyranny- loxv) -16-méthylprost-5 (E),13 (E) -dién-18-yn oue On répète de nouveau les opérations décrites dans les Exemples 1 (a) et (b) et 10 pour obtenir 0,8 g du com- posé du titre sous la forme d'une huile à partir de 1,96 g d'acide 6,9 k -méthylène-11 i,15 -bis( 2-tétrahydropyran- nyloxy)-16-méthylprost-5 (Z),13 (E)-diène-18-ynolque. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) î max cm: 970, 1710, 1735, 2960, 3100. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) $ ppm: 0,9 ( 3 H, multiplet); 1,75 ( 3 H, triplet); 4,70 ( 2 H, multiplet) ,0-5,7 ( 3 H, multiplet), PREPARATION 1 ,6,11 \,15 -tétrahydroxy-6,9 o( -méthylène-17 p-méthyl- isopropylidèneprost-13 (E)-énoate de méthyle On ajoute 11 ml d'eau et 0,10 g d'acide campho- sulfonique à une solution de 0,70 g de 5,6-époxy-6,9 - méthylène-11 (,15 -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-'17 - i méthyl-20-isopropylidène-prost-13 (E)-énoate de méthyle dans ml d'acétone, et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante, puis pendant 3 heures à 40 C On dilue ensuite le mélange avec une solution aqueuse de chlo- rure de sodium et l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On chasse ensuite le solvant de l'extrait par distillation sous pression réduite pour obtenir 0,72 g d'un résidu hui- leux On purifie ce résidu par chromatographie sur colonne de 15 g de gel de silice, élué avec à chaque fois 200 ml d'un mélange à 50 %, 60 %, 70 %, 80 % et 90 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane et avec 100 % d'acétate d'éthyleo On obtient 0,35 g du composé du titre à partir des fractions éluées avec 70-100 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) cm-1 970, 1725,3400. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) ppm: 0,9 ( 3 H, double) 3,64 ( 3 H, singulet); 5,05 ( 1 H, triplet) ,47 ( 2 H, multiplet). On répète exactement le mode opératoire de cet exemple décrit ci-dessus, à la différence qu'on remplace l'acide camphosulfonique par l'acide acétique L'élimina- tion de la protection des groupes hydroxy protégés n'a pas lieu et le produit est le 5,6-dihydroxy-6,9 i -méthylène- 11 O,15 d -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 P -méthyl-20- isopropylidène-prost-13 (E)-énoate de méthyleo PREPARATION 2 1,5-lactone de l'acide 5,6-dihydroxy-6,9 pylidèneprost-13 (E)-énoique On dissout 0,8 g de l'acide 5,6-époxy-6,9 > - méthylène-11 i,154 -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 p méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoique lpréparé com- me décrit dans l'Exemple 1 (b)l dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle, puis on le traite avec de l'acide chlorhydrique à 5 % en poids/volume On sépare la phase or- ganique résultante, on la lave et la sèche sur du sulfate de sodium anhydre On chasse ensuite le solvant par distil- lation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice pour obtenir 0,5 g du composé du titre. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) cm: max 1020, 1735, 3450. PREPARATION 3 ,6-dihydroxy-6,9 dropyrannyloxy)-17 t -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)- énoate de méthyle On dissout 0,22 g de 1,5-lactone de l'acide 5,6- dihydroxy-6,9 -méthylène-11 io,15 i -bis( 2-tétrahydro- pyrannyloxy)-17 -méthyl-20-isopropylidène-prost-13 (E)- énoique (préparée comme décrit dans la Préparation 2) dans ml de méthanol On ajoute à cette solution 50 mg de car- bonate de potassium anhydre et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante On le dilue ensuite à l'eau et l'extrait à l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec de l'eau et le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. On chasse ensuite le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 0,20 g du composé du titre sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) cm-1: max 1020, 1740, 3460. L'hydrolyse de cet ester avec une substance alca- line donne l'acide carboxylique correspondant. PREPARATION 4 3 J -hydroxy-2-( 3 \ -hydroxy-5,9-diméthyl-1,8-décadié- nyl)-7-oxobicyclo( 33,O 0)octane On dissout 0,30 g de 5,6,11 (,15 o -tétrahydro- xy-6,9 O -méthylène-17 P -méthyl-20-isopropylidèneprost- 13 (E)-énoate de méthyle (préparé comme décrit dans la Pré- paration 1) dans 14 ml d'un mélange à 4:2:1 en volume d'a- cétone, d'acide acétique et d'eau On ajoute à cette solu- tion 0,17 g de periodate de sodium et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante On le dilue en- suite à l'eau et le relargue On extrait le mélange résul- tant avec de l'acétate déthyle On lave l'extrait à l'eau et le sèche sur sulfate de sodium anhydre On chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obte- nir 0,27 g d'un résidu huileux que l'on purifie par chroma- tographie sur colonne de 7,5 g de gel de silice pour obte- nir 0,15 g du composé du titre sous la forme d'une huile. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) m.ax cm-1: 970,1090, 1740, 3400. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) 1 ppm 0,9 ( 3 H, doublet); 5,1 ( 1 H, triplet); ,5 ( 2 H, multiplet). PREPARATION 5 2-( 5 P,9-diméthyl-3,-( 2-tétrahydropyrannyloxy)-1,8-décadié- nyl) -7-oxo-3 z -( 2-tétrahydropyrannyloxy)bicyclo-( 33,0 o)oc- tane On dissout dans 10 ml de benzène 0,18 g de 5,6- dihydroxy-6 9 O -méthylène-11 o 15 -bis( 2-tétrahydropy- rannyloxy)-17 X -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoate de méthyle (préparé comme décrit dans la Préparation 3) On ajoute du tétraacétate de plomb à la solution et on agite le mélange pendant 20 minutes à la température ambiante après quoi on ajoute une solution acétonique d'iodure de sodium. On lave ensuite le mélange avec une solution aqueuse de thio- sulfate de sodium et on sépare la phase organique On lave cette phase organique à l'eau et la sèche sur du sulfate de sodium, après quoi on chasse le solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 0,17 g d'un résidu hui- leux On purifie ce résidu par chromatographie sur colonne de 10 g de gel de silice élué avec, à chaque fois, 200 ml d'un mélange à 5 %, 10 %, 20 % et 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane On obtient 0,117 g du composé du titre à par- tir des fractions éluées avec 20 et 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: max 970, 1020, 1030, 1130,1742. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) ppm: 0,9 ( 3 H, multiplet); 4,68 ( 2 H, multiplet); ,1 ( 1 H, triplet); ,35-5,65 ( 2 H, multiplet). PREPAPATI Ob 6 3 acétoxy-2 ( 3 4 -acéto Xy-5 P,9-diméthyl-1,8décadiényl) -7-oxobicyclo( 3,3,0)octane On répète de nouveau les opérations décrites dans les Préparations 1 et 4 pour obtenir 0,30 g du composé du titre à partir de 0,88 g de 5,6-époxy-6,9 o -méthylène-11 i, 15 o -diacétoxy-17 -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)- énoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'Exemple 3). Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) Ymax cm-1: 1240, 1735. PREPAPRATION 7 3 titre à partir de 0,6 g d'acide 5,6-époxy-6,9 o 11 i,15 d\-dihydroxy-17 P -méthyl-20-isopropylidèneprost- 13 (E)-énoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 4). k Spectre d'absorption infrarouge (pellicule liquide) max cm-1: 1733, 3380. PREPARATION 8 5,6-dihydroxy-6,9 d -méthylène-11,15 , -bis( 2-tétrahydro- pyrannyloxy)-17 p -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-éno- ate de Iithium On dissout dans 10 ml de méthanol 0,63 g de 5,6- époxy-6,9 G -méthylène-11 d,15-d -bis( 2-tétrahydropyranny- loxy)-17 p -méthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E)-énoate de méthyle (préparé comme décrit dans l'Exemple 2) On ajoute à la solution 4 ml d'eau et 55 mg d'hydroxyde de lithium mo- nohydraté et on agite à 60 C pendant 5 heures Au bout de ce temps, on chasse l'eau et le méthanol par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans du benzè- ne On en élimine l'eau par distillation azéotrope et on chas- se le solvant restant par distillation sous pression réduite pour obtenir 0,63 g du composé du titre sous la forme d'un verre. Spectre d'absorption infrarouge (pâte de Nujol, marque de fa- brique) 'Q cm-1: 1020, 1580, 3380. max Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13): ppm: 4,7 ( 2 H, multiplet); ,0-5,7 ( 3 H, multiplet) Par traitement de ce sel de lithium avec de l'aci- de chlorhydrique aqueux dilué suivi d'opérations classiques de séparation, on obtient l'acide libre correspondant. PREPARATION 9 2-( 5 P,9-diméthyl-3 -( 2-tétrahydropyrannyloxy)-1,8-déca- diényl)-7-oxo-3 o 4 -( 2-tétrahydropyrannyloxy)bicyclo-( 3,3,0) octane On répète le mode opératoire décrit dans la Prépa- ration 5 pour obtenir 0,37 g du composé du titre à partir de 0,54 g de 5, 6-dihydroxy-6,9 a -méthylène-11 A,15 o -bis ( 2-tétrahydropyrannyloxy)-17 p -méthyl-20-isopropylidèneprost -13 (E)-énoate de lithium (préparé comme décrit dans la Prépa- ration 8) Le produit a des propriétés identiques à celles du produit de la Préparation 5. PREPARATION 10 ,6-dihydroxy-6,9 e -méthylène-1 I ô,15 -bis( 2-tétrahvdro- pyrannyloxy)15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13 (E)-énoate de lithium On répète le mode opératoire décrit dans la Pré- paration 8 à la différence qu'on utilise deux fois la quan- tité de base pour obtenir 0,50 g du composé du titre sous k^ la forme d'un verre à partir de 0,51 g d'acide 5,6-époxy- 6,9, -méthylène-ii 1,15 o, -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprost-13 (E)-énoique. Spectre d'absorption infrarouge (pâte de Nujol) ? cm-1: max 1020, 1580, 3380 max Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD Cl 3) S ppm 4,8 ( 2 H, multiplet); 5,1-5,7 ( 2 H, multiplet). PREPARATION 11 ,6-dihydroxy-6,9 dt -méthylène-11 a,15 A -bis( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) prost-13 (E)-énoate de lithium On répète le mode opératoire décrit dans la Prépa- ration 8 pour obtenir 0,72 g du composé du titre sous la for- me d'un verre à partir de 0,75 g d'acide 5,6-époxy-6,9 di - méthylène-11,15 oa -bis-( 2-tétrahydropyrannyloxy)prost-13 (E)-énoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 5). Spectre d'absorption infrarouge (pâte de Nujol) max cm-1: 1020, 1580, 3380. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) 3 ppm: 4,7 ( 2 H, multiplet); ,1-5,7 ( 2 H, multiplet). PREPARATION 12 En suivant le mode opératoire décrit dans la Pré- paration 8, on obtient le 5,6-dihydroxy-6,9 oc -méthylène- 11 o S,15 îd -bis-( 2-tétrahydropyrannyloxy)-20-méthoxyprost- 13 (E) énoate de lithium ou le 5,6-dihydroxy-6,9 ok -méthylè- ne-11 i,15 J -bis-( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-méthylprost- 13 (E)-ène-18-ynoate de lithium à partir de l'acide 5,6-époxy -6,9 c& -méthylène-11 J,15 i -bis( 2-tétrahydropyrannyloxy)- -méthoxyprost-13 (E)-énoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 6) ou de l'acide 5,6-époxy-6,9 d -méthylène-11 o -bis-( 2-tétrahydropyrannyloxy)-16-méthylprost-13 (E)- ène-18-ynoique (préparé comme décrit dans l Exemple 7), res- pectivement Les deux sels de lithium ont les mêmes spectres infrarouges. Spectre d'absorption infrarouge (pâte de Nujol) cm-1 1020, 1580, 3380 max * PREPARATION 13 ,6-dihydroxy-6,9 o' -méthylène-11 15 d -bis( 2-tétrahydro- pyrannyloxy)-16-phénoxy-17,18,19,20-tétranorprost-13 (E)-éno- ate de lithium On répète les opérations décrites dans la Prépa- ration 8 pour obtenir 0,34 g du composé du titre sous la for- me d'un verre à partir de 0,38 g d'acide 5,6-époxy-6,9 e - méthylène-11 i 15 d -bis( 2 =tétrahydropyrannyloxy)-16-phé- noxy-17,18,19,20-tétranorprost-113 (E)-énoîque (préparé comme décrit dans l'Exemple 9) Spectre d'absorption infrarouge (pâte de Nujol) max cm-1 i max 1020, 1580, 3380 Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13)b ppm 4,7 ( 2 H, multiplet) ' ,1-5,7 ( 2 H, multiplet). REVENDICATIONS 1 Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule ( 1) 1 C L JU 4 O. ( 1) R 3 Pl 12 (dans laquelle R 1 et R 2 sont identiques ou différents et repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction hydroxy: R 3 représente un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone qui est éventuellement substitué, un groupe alcé- nyle de 2 à 12 atomes de carbone, un groupe alcynyle de 2 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle éventuellement substitué; et x représente un groupe éthylène, un groupe trans- vinylène ou un groupe éthynylène) et les sels et esters de ces composés. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R represente un groupe alkyle en C -C 10 qui est non substitué ou qui porte un ou plusieurs substituants flu- oro, méthoxy ou éthoxy; un groupe alkyle en C 1-C 3 portant un ou plusieurs substituants cyclopentyle, 3-méthylcyclopen- tyle, 3-éthylcyclopentyle, cyclohexyle, 3-méthylcyclohexyle, 3-éthylcyclohexyle, phényle, p-trifluorométhylphénoxy, phé- noxy, phénylthio ou p-tolyloxy; un groupe alcényle en C 4- C 12; un groupe alcynyle en C 46 cyclopentyle; 3-méthyl- cyclopentyle; 3-éthylcyclopentyle; cyclohexyle; 3-méthyl- cyclohexyle; ou 3-éthylcyclohexyle; et X représente un groupe éthylène, trans-vinylène ou éthynylène; et les sels et les esters aralkyles et alkyles en C 1-C 4 de ces composés. 3 Composés selon la revendication 2 caractéri- sés en ce que R 1 et R 2 sont identiques ou différents et re- présentent chacun un atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C 1-C 4 portant, en position C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, aralkyloxy ou trihalogénométhy- le; un groupe 2-méthoxyéthoxyméthyle; un groupe tétrahy- drofuranne-2-yle; un groupe tétrahydro-pyranne-2-yle; un groupe 4méthoxytétrahydrothiopyranne-4-yle; un groupe trialkylsilyle ou dialkylphénylsilyle o chaque groupe al- kyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; un groupe acéty- le; un groupe propionyle; ou un groupe benzoyle; et les sels et esters aralkyles et alkyles en C 1 à C 4 de ces compo- posés. 4 Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que R 1 et R 2 sont identiques ou différents et re- présentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy- méthyle, tétrahydropyranne-2-yle, t-butyl-diméthylsilyle, acétyle ou benzoyle. R 3 représente un groupe pentyle, 1-méthylpentyle, hexyle, 1-méthylhexyle, 1 i 1-diméthylpentyle, 2-méthylhexyle, 2-éthoxy-1,1-diméthyléthyle, 5-méthoxypentyle, 5-méthoxy-1- méthylpentyle, 1-fluoropentyle, cyclopentylméthyle, 3-méthyl- cyclopentylméthyle, 2-cyclopentyléthyle, 2-cyclopentyl-1- méthyléthyle, cyclohexylméthyle, 3-éthylcyclohexylméthyle, 2cyclohexyléthyle, benzyle, phénéthyle, p-méthyl benzyle, phénoxyméthyle, m-chlorophénoxyméthyle, phénylthiométhyle, 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexényle, 5-hexényle, 6-méthyl- -heptényle, 2,6-diméthyl-5 heptényle, 3-pentynyle, 1-méthyl- 2-pentynyle, 1-méthyl-3-pentynyle, cyclopentyle, 3-éthylcy- clo pentyle, cyclohexyle, 3-méthylcyclohexyle ou 1-butylcy- clopropyle; et X représente un groupe éthylène ou trans-vinylène; et les sels et esters méthyliques ou éthyliques de ces compo- 25349 1 t sés. Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce que R et R sont identiques ou différents et re- présentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahy- dropyranne-2-yle, un groupe t-butyl-diméthylsilyle ou un groupe acétyle; R 3 représente un groupe pentyle, 1-méthylhexyle, 1,1-diméthylpentyle, 5méthoxypentyle, phénoxyméthyle, 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexényle, 5-hexényle, 6-méthyl- 5-heptényle, 2,6-diméthyl-5-heptényle, 1-méthyl-3-pentynyle ou cyclopentyle; et X représente un groupe trans-vinylène; et les sels et esters méthyliques de ces composés. 6 Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce qu'ils répondent à la formule (Ia): X COQU o co H (Ia) X OR 1 OR 2 (dans laquelle R 1, R, R et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5) et les sels et esters de ces composés. 7 Composés selon la revendication 1, caractéri- sés en ce qu'ils répondent à la formule (Ib): H R 3 OR 2 (lb) (dans laquelle R, 2, R 3 et X sont comme définis dans l'utne' quelconque des revendications 1 à 5 et R 4 représente un ato- me d'hydrogène, un groupe aikyle en C -4 ou araikyle) et les sels de ces composés, 8 Composés selon la revendication 7, caractéri- sés en ce que R 4 représente un atome d'hydrogène ou un grou- pe méthyle, et les sels de ces composés. 9 Les composés suivants selon la revendication 1: Acide 5,6-époiy-6,9 ak -méthylène-ilc 4,5 o Y -bis ( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) prost-13 (E) -éno Zque Acide 5, 6-époxy-6,9 O drofurannyloxy) pro st-i 13-ynoique Acide 5, 6-époxy-6, 9 dc L-méthylène-il d\, 15 -bis ( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) -20-méthylprost-13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,9 a( -méthylène-il o,,15 c -bis ( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) -17-métthyl-20-isopropylidèneprost-13 (E) - énoique Acide 5,6-époxy-6,9 O Acide 5,6-époxy-6,9 c -méthylène-li '1,5 O( -bis ( 2-tétrahy- dropyrannyloxy) -15-cyclopentyl- 116,17,18, 19, 20-pentanorprost- 13 (E) -énoique COOR 4 - 4 ln 17 Acide 5,6-époxy-6,9 d\ -méthylène-Il ' 15 O di-méthylsilyloxy) -15-cyclopentyl-165,17,18,19, 20-pentanor- prost-13 (E) -énoîque Acide 5,6-époxy-6,9 d, -méthylène-il O (,15 O prost 13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,3 ci, -méthylène-Il d,15 O prost-13-ynoique Acide 5,6-époxy-6,9 05 \ -néthylène-il 0,15 o-dihydrox -y- 16,16-diméthylprost-13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,9 O 17 -méthyl-20-isopropylidèneprost'-13 (E) -'noique Acide 5,6-époxy-6,9 O rannyloxy) -15 J, - hydroxy-17-méthyl-20-isopropylidène-prost- 13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,9 o'\ -méthylène-il o( -( 2-tét I-rahydropy- rannyloxy) -15 dj\ ( 2-tétrahydrofuranniyloxy) -1 7-méthyl-20- isopropylideneprost-13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,9 C i 16-méthylprost-13 (E) -èr-e 18-ynoique Acide 5,6-époxy-6,9 c S -mtyèn c ( 2-tétrahydropyrannyloxy) -16-méth-ylprost-l 3 (E) -ène - 118-ynoi- que Acide 5,6-époxy-6,9 O -cvclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanorprost-13 (E) -énoique Acide 5,6-époxy-6,9 c rannyloxy) -15 o pentanorprost-1 3 (E) -énoiquae et Acide 5,6-époxy-6,9 O hydropyrannyloxy) -16-méthylprost 3 ( et les sels de sodium et de potassium et les esters méthyli- ques, éthyliques et benzyliques de ces composés. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconques des revendications précédentes, caractéri- sé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé 5 Z-carbacy- dline de formule (II) OR 1 C i O H (II) R 3 x OR 2 1 2 3 (dans laquelle R 1, R 2, R et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5) avec de l'iode et avec un iodure de métal alcalin en présence d'une base pour obte- nir une lactone de formule (III): I O R 1 (III) X 1 2 3 (dans laquelle R, R, R et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5) et à faire réagir cette lactone de formule (III) avec l'eau ou un alcool, -pour obte- nir ledit composé de formule (I) et, si nécessaire, à sali- fier ou estérifier ledit composé de formule (I). 2 C 11 Procédé de préparation d'un dérivé cycline de formule (V): E-carbaHOOC I (v) d R 1 (dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5) et des sels et esters de ce dérivé, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réa- gir un dérivé époxycarbacycline de formule (I): COO H (M) OR 1 R 3 ORZ (dans laquelle R 1, R 2, R 3 et X sont comme définis dans l'une quelconques de revendications 1 à 5) ou un sel ou ester de ce dérivé, avec un composé de phosphore de formule (VI): À M -p I-, R 5 MNP 5 (VI) z (dans laquelle R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aralkyle ou un groupe aryle et M repré- sente un atome de métal alcalin) puis à traiter le produit avec un composé de formule (VII): R 7-Q (VII) (dans laquelle R 7 représente un groupe alkyle de 1 à 4 ato- mes de carbone ou un groupe aralkyle et Q représente un ato- me d'halogènef un groupe alcanesulfonyloxy ou un groupe aryl- sulfonyloxy) pour obtenir ledit composé de formule (V) ou un sel ou ester de ce composé. 12 Procédé selon la revendication 11, caractéri- sé en ce qu'on prépare un composé de formule (Va): R'1 T 3 (Va) (dans laquelle R R 2 R 3 et X sont comme définis dans la revendication 11) ou un sel ou ester de ce composé. 13 Procédé selon la revendication 12, caractéri- 1 2 sé en ce qu'on prépare un composé dans lequel R et R sont identiques ou différents et représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahydropyranne-2-yle, un groupe t-butyl-diméthylsilyle ou un groupe acétyle; R 3 représente un groupe pentyle, l-méthylhexyle, 1,1diméthylpentyle, 5-méthoxypentyle, phénoxyméthyle, 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexényle, 5-hexényle, 6-méthyl- -heptényle, 2,6-diméthyl-5-heptényle, 1-méthyl-3-pentynyle ou cyclopentyle; X représente un groupe trans-vinylène; et les sels et esters de ce composé. 14 Procédé selon la revendication 11, caracté- risé en ce qu'on prépare un composé de formule (Vb) i R OOC _ I (Vb) R 3 OR 1OR 2 OR 3 (dans laquelle R 1 R 2 R 3 et X sont comme définis dans la revendication 11, et R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 4 ou un groupe aralkyle) et ses sels. Procédé selon la revendication 14, caractéri- sé en ce que R et R sont identiques ou différents et re- présentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe tétrahy- dropyranne-2-yle, un groupe t-butyl-diméthylsilyle ou un groupe acétyle; R 3 représente un groupe pentyle, 1-méthylhexyle, 1,1-diméthylpentyle, 5méthoxypentyle, phénoxyméthyle, 2-pentényle, 4-pentényle, 4-hexényle, 5-hexényle, 6-méthyl- -heptényle, 2,6-diméthyl-5-heptényle, 1-méthyl-3-pentynyle ou cyclopentyle; $ X représente un groupe trans-vinylène; et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 16 Procédé de transformation d'un dérivé 5 Z- carbacycline de formule (II), comme défini dans la revendi- cation 10, en son isomère 5 E de formule (V), comme défini dans la revendication 11, ou son sel ou ester, procédé ca- ractérisé en ce qu'il consiste: (a) à faire réagir ledit composé de formule (II) avec l'io- de et un iodure de métal alcalin en présence d'une base pour obtenir une lactone de formule (III): O I (III) R 3 v A OR 1 OR 2 (dans laquelle R 1 R 2, R 3 et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5); (b) à faire réagir ladite lactone de formule (III) avec l'eau ou un alcool pour obtenir un composé de formule (I), comme défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou un sel ou ester de celui-ci -; (c) si nécessaire, à salifier ou estérifier ledit composé de formule (I), et (d) à faire réagir le produit de l'étape (b) ou (c) avec un composé,du phosphore de formule (VI): R 5 M PK (VI) 6 (dans laquelle R et R sont identiques ou différents et re- présentent chacun un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbo- ne, un groupe aralkyle ou un groupe aryle et M représente un atome de métal alcalin) puis à traiter le produit avec un composé de formule (VII): R 7-Q (VII) (dans laquelle R représente un groupe alkyle de 1 à 4 ato- mes de carbone ou un groupe aralkyle et Q représente un ato- me d'halogène, un groupe alcanesulfonyloxy ou un groupe aryl- sulfonyloxy) pour obtenir ledit composé de formule (V) ou un sel ou ester de ce composé. 17 Procédé selon la revendication 16, caractéri- sé en ce qu'on prépare un composé de formule (Va) ou un sel ou ester de ce composé, comme défini dans la revendication 12 ou 13. 18 Procédé selon la revendication 16, caractéri- sé en ce qu'on prépare un composé de formule (Vb) ou un sel de ce composé, comme défini dans la revendication 14 ou 15. 19 Procédé selon l'une quelconque des revendica- tions 16 à 18, caractérisé en ce qu'il est mis en oeuvre sans isolement intermédiaire du produit des étapes (b) et (c). Procédé de préparation d'un composé de formu- le (IX): 2 e X Ra OR (dans laquelle R 1, R, R 3 et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5), caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 9 avec un acide et/ou une base pour obtenir un composé de formule (X): (Ix) t HO COOH OH pis R 3 H 3 OR 1 OR 2 (dans laquelle R 1 R 2 R 3 et X sont comme définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 5) ou un sel ou ester de ce composé et à oxyder ledit composé de formule (X) ou son sel ou ester pour obtenir ledit composé de formule (IX). 21 Procédé selon la revendication 20, caractéri- sé en ce que le composé de formule (I), selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 9 e est amené à réagir avec un acide pour former une hydroxy-lactone correspondante et la- dite hydroxylactone est ensuite amende à réagir avec une ba- se pour former ledit composé de formule (X). 22 Procédé selon la revendication 20, caractéri- sé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (I), selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, ou-un sel ou es. ter de ce composé, avec un acide ou une base pour obtenir directement ledit composé de formule (X).