Brevet FR2535718A1 — publié le 19840511

(Pipérazinyl-l)-2 pyrimidines, leurs sels, procédé pour leur pré- paration et compositions pharmaceutiques en contenant. La présente invention concerne de nouvelles (pipéfa- zinyl-1)-2-pyrimidines ayant une activité psychotrope dopaminergique, leurs sels, un procédé pour leur préparation ainsi que des composi- tions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Plus particulièrement, l'invention se réfère à des (pipérazinyl-1)-2 pyrimidines de formule: P dans laquelle un des P et Q représente l'hydrogène, un groupe hydro- xyle ou alkylcarbonyle inférieur et l'autre représente l'hydrogène; et X représente: un groupe CO-R 1, o R 1 est un alkyle inférieur un groupe COCH-R 2, o R 2 est de l'hydrogène, NH-R 3 ou un groupe alkyle inférieur, phényle, p-hydroxyphényle, benzyle, p-hydroxybenzyle, hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle ou 3-indolylmé- thyle et R 3 est de l'hydrogène, un alkylcarbonyle inférieur, un benzoyle, ou un groupe acyle dérivé d'un acide aminé choisi parmi: glycine, phénylglycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phényl- alanine, tyrosine, sérine,thrgonine ou tryptophane, ou encore un groupe acyle dérivé d'un dipeptide constitué à partir de deux des acides aminés mentionnés ci-dessus ou bien R 2 et R 3 pris ensemble forment un groupe éthylène; un groupe Alk-COOY, o Alk représente un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de car- bone et Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; un groupe Alk-CH 2 OZ, o Alk est tel que défini ci-dessus et Z est de l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur; un groupe Alk-CO-W, o Alk est tel que défini ci- dessus et W est un groupe alkyle inférieur ou phényle; ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Le terme "alkyle inférieur" tel qu'utilisé ici, désigne un radical dérivé d'un hydrocarbone aliphatique saturé contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, isopro- pyle, n-butyle et similaires. Le terme "alkoxy inférieur" désigne le groupe hydroxyle substitué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Le terme'l Lkylcarbonyle inférieur" désigne un radical o O Il R-C dans lequel R est un radical alkyle inférieur. Les composés (I), selon la présente invention sont préparés selon le schéma réactionnel N + AX > (I) Pl Pl 2 D'une façon générale, les composés (I) sont obtenus par substitution sur l'atome d'azote de la (pipérazinyle-1)-2 pyri- midine 1 par un dérivé AX du substituant X à introduire Le plus souvent A désigne un atome d'halogène et de préférence le chlore ou le brome. Dans ce cas, on effectue la substitution au sein d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde en présence d'un agent alcalin minéral comme le carbonate de sodium, ou organique telela triéthylamine à une température comprise entre C et la température d'ébullition du solvant. Dans le cas o X représente un groupe -CO-CH-R 2, NH-R 3 on effectue la substitution avec l'acide HOOC-CH R 2 et dans ce NH-R 3 25357 1 8 cas A représente un groupe activateur de la fonction carboxylique et notamment les groupes activateurs utilisés habituellement en chimie peptidique comme les esters activés de paranitrophényle ou Nhydroxysuccinimide ou encore les anhydrides mixtes avec le chloroformiate d'éthyle ou avec le chloroformiate d'isobutyle. On peut également effectuer la substitution avec l'acide lui-même, en opérant en présence d'un carbodiimide et notam- ment le dicyclohexylcarbodiimide. Pour que la substitution s'effectue de façon univoque, il est nécessaire dans le cas o R 3 représente l'hydrogène, de blo- quer la fonction amine primaire par un groupe-protecteur facile à éliminer ultérieurement, tel que les groupes benzyloxycarbonyle ou tertiobutyloxycarbonyle. De plus, Iorsque le substituant R 2 contient un ou plusieurs groupes susceptibles de réagir au cours de la réaction de substitution, et notamment des groupes hydroxyles; il est préférable de bloquer ces substituants par un groupe protecteur facile à élimi- ner ultérieurement Dans le cas des groupes hydroxyles, on peut notamment utiliser un groupe éther benzylique. Enfin, quand R 3 représente un groupe acyle dérivé d'un aminoacide ou d'un peptide, on peut, soit introduire directement comme indiqué précédemment l'ensemble du substituant -CO-CH-R 2, NH-R 3 soit introduire-selon le même procédé le substituant -CO-CH-R 2, NH 2 - puis procéder à l'élongation de la chatne peptidique avec un ou deux autres aminoacides Dans ce cas les fonctions NH 2 et OH de R 3 qui seraient éventuellement présentes doivent être bloquées sélectivement ainsi qu'il a été indiqué ci-dessus. Les composés de formule I ci-dessus ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent une très bonne activité psychotrope avec un mécanisme d'action dopaminergique qui leurpermet d'être utilisés comme médicaments dans des compositions pharmaceu- tiques pour le traitement des affections psychiques, neurologiques et neuromusculaires des mammifères, y compris l'être humain. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale,*les ingrédients actifs de formule I ci-dessus peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des sup- ports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des troubles de l'humeur ou du comportement, notamment dans le cas de psychoses, dépression ainsi que des états anxieux et des insomnies Parmi les formes unitaires d'administra- tion appropriées, il y a les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les formes d'administration parentérale utiles pour une administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse. Afin d'obtenir l'effet psychotrope désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 et 100 mg par kg de poids du corps et par jour Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 300 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour pour le traitement des troubles de l'humeur ou du comportement. Les exemples suivants nullement limitatifs permettent de mieux comprendre la portée de l'invention. Exemple 1 (Propionyl-4 pipérazinyl-0)-2 pyrimidine (SR 41682) (I) P Q H; X = -COCH 2 CH 3 On dissout 5,6 g de maléate acide de (pipérazinyl-l)-2 pyrimidine dans 80 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 5,6 ml de triéthylamine et 3,8 g de chlorure de méthylènedioxy-3,4 benzoyle. On chauffe pendant 12 heures à 1300 C puis on évapore le solvant à siccité sous Vide On reprend le résidu dans une solution diluée d'acide chlorhydrique et lave avec de l'éther On alcalinise la phase aqueuse avec une solution de carbonate de sodium et on extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la solution sur sulfate de sodium et évapore le solvant à-siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice En éluant avec de l'acétate d'éthyle, on obtient le produit attendu. 25357 1 8 On recristallise dans l'éther isopropylique pour obtenir des cristaux ( 2,6 g) F: 98-100 C. Exemple 2 (Ethoxycarbonylméthyl-4 pipérazinyl-l)-2 pyrimidine, chlorhydrate. (SR 41697 A) (I) P = Q = H; X = -CH 2 COOC 2 H 5 On opère comme dans l'exemple 1 en remplaçant le chlorure de propionyle par une quantité équivalente de bromacétate d'éthyle. Après chauffage à 140 C pendant 6 heures, on isole le produit attendu comme indiqué dans l'exemple 1 Après chromatogra- phie, le produit reste huileux On le transforme en chlorhydrate en ajoutant à la solution de la base dans l'éther, un excès d'une solution de gaz chlorhydrique dans le même solvant. On essore les cristaux et recristallise deux fois dans l'éthanol absolu F: supérieureà 260 C. Exemple 3 (Acétonyl-4 pipérazinyl-1)-2 pyrimidine chlorhydrate (SR 41722 A) (I) P = Q = H; X = CH 2 COCH 3 A la solution de 5,6 g de maléate acide de (pipéra- zinyl-1)-2 pyrimidine dans 100 ml de diméthylsulfoxyde, on ajoute ,6 g de carbonate de sodium et 1,3 ml de chloracétone, puis on chauffe à 1100 C durant 4 heures. On évapore le solvant à siccité sous vide et reprend le résidu dans le minimum d'eau salée et extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la solution et évapore le solvant sous vide On chromatographie le résidu sur gel de silice En éluant avec de l'acétate d'éthyle, on élimine une impureté, puis en éluant avec le mélange acétate d'éthyle-méthanol 90-10 vol/vol, on obtient le produit attendu sous forme d'huile. On fabiq Iele chlorhydrate dans l'éther puis recristallise e deux fois dans l'éthanol absolu. On obtient finalement un solide hygroscopique. F: supérieurei 260 C. Exemple 4 On prépare des gélules à base d'un des composés des exemples 1 à 3, ayant la composition suivante: principe actif 15 mg lactose 120 mg stéarate de magnésium 5 mg en mélangeant intimement des charges des ingrédients cidessus et en versant le mélange dans des gélules de gélatine dure. Exemple 5 On prépare des comprimés à base d'un des composés des exemples 1 à 3, ayant la composition suivante: principe actif 20 mg lactose 100 mg cellulose microcristalline 30 mg amidon de mais séché 40 mg stéarate de magnésium 5 mg en broyant l'ingrédient actif jusqu'à une dimension particulaire de 0,4 mm, en le faisant passer à travers un tamis de 0,4 mm d'ouver- ture de maille, en mélangeant la matière broyée avec les autres constituants et en comprimant pour former les comprimés. De la même façon, on prépare des comprimés contenant mg d'ingrédient actif. Exemple 6 En opérant comme décrit dans l'exemple 5 ci-dessus, on prépare des comprimés ayant la composition suivante principe actif 50 mg lactose 95 mg amidon de mais 100 mg talc 4,5 mg stéarate de magnésium 0,5 mg Exemple 7 On prépare des suppositoires ayant la composition sui- vante principe actif 50 mg lactose 250 mg witepsol W 45 q s p 1,7 mg 253571 8 On mélange la substance active avec le lactose et on met le mélange uniformément en suspension dans la masse pour supposi- toires, fondue On verse la suspension dans des moules refroidis pour former des suppositoires d'un poids de 1,7 g. REVENDICATIONS 1 (Pipérazinyl-1)-2 pyrimidines de formule N N-X (I) N P dans laquelle un des radicaux P et Q représente l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou alkylcarbonyle inférieur et l'autre représente l'hydrogène, et X représente un groupe CO-R 1, o R 1 est un alkyle inférieur un groupe CO-CH-R 2, o R est de l'hydrogène, ou un 2 ' 2 delhdoneoun NH-R 3 un groupe alkyle inférieur, phényle, p-hydroxyphényle, benzyle, p-hydroxybenzyle, hydroxyméthyle, l-hydroxyéthyle ou 3-indolyl- méthyle et R 3 est de l'hydrogène, un alkylcarbonyle inférieur, un benzoyle, ou un groupe acyle dérivé d'un acide amino choisi parmi: glycine, phénylglycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phényl- alanine, tyrosine, sérine, théonine ou tryptophane, ou encore un groupe acyle dérivé d'un dipeptide constitué à partir de deux des acides aminés mentionnés ci-dessus ou bien R 2 et R 3 pris ensemble forment un groupe éthylène; un groupe Alk-COOY, o Alk représente un groupe alkylène à chalne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et Y est de l'hydrogène ou un alkyle inférieur; un groupe Alk-CH 2 OZ, o Alk est tel que défini ci- dessus et Z est de l'hydrog ène, ou un groupe alkyle inférieur, (alkoxy inférieur)-alkyle inférieur, alkylcarbonyle inférieur; un groupe Alk-CO-W, o Alk est tel que défini ci- dessus et W est un groupe alkyle inférieur ou phényle; ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation des produits selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la (pipérazinyl)-2 pyrimidine de formule N N NH o N NH N P sur un composé de formule AX dans lequel A est choisi parmi un atome d'halogène et un groupe activateur de la fonction carboxylique du radical X. 3 Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 4 Médicaments selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils contiennent entre 1 et 300 mg de produit selon la revendication 1.