Brevet FR2524893A1 — publié le 19831014

Ad. La présente invention concerne la 3-déméthoxy- fortimicine A, la 3-déméthoxyfortimicine B, les dérivés 4-N- substitues de 3-déméthoxyfortimicine B et leurs sels accep- tables en pharmacie, des intermédiaires utiles dans la préparation de ces composés et des compositions thérapeutiques contenant ces composes comme ingrédient actif et des supports ou diluants acceptables en pharmacie. Les fortimicines sont une classe relativement nou- velle d'antibiotiques du type aminoglucosides qui sont intéressants dans le traitement d'infections par des bactéries sensibles Les for- timicines produites par fermentation comprennent la fortimicine A, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 976 768, la fortimicine B, décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 931 400 et la fortimicine C, décrite dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 048 015 et 4 097 428 On a également isole d'autres facteurs du type fortimicine produits par fermentation. Dès que l'on a mis en oeuvre l'utilisation clinique d'un antibiotique du type aminoglucoside pendant une certaine durée, des micro-organismes résistants peuvent se développer Dans de nom- breux cas, la résistance est à médiation par le facteur R et elle est attribuée à l'aptitude de la bactérie a modifier enzymatiquement les groupes amino ou hydroxyles des antibiotiques de la série des aminoglucosides et à réduire ou éliminer leurs propriétés antibactériennes Ainsi donc, on a également besoin de nouvelles entités qui puissent être tenues en réserve pour combattre les souches qui sont devenues résistantes au traitement par les antibiotiques utilises cliniquement On a trouve par 'le passe que les propriétés antibacteriennes et pharmacologiques de nombreux antibiotiques du type aminoglycoside produits par voie naturelle peuvent être modifiées par des variations de structure A titre d'exemples, certaines modifications chimiques dans les anti- biotiques du type aminoglucoside de la famille de la gentamycine et de la kanamycine produisent des structures qui sont moins toxiques que l'antibiotique de départ En outre, dana la même série, certaines modifications apportent des variations avantageuses du spectre anti- bactérien soit par augmentation de l'activité intrinsèque, soit par augmentation de l'activité contre des souches résistantes. On a détermine precedemment que certaines modifi- cations chimiques des fortimicines de départ peuvent aussi aboutir à des deérivés qui présentent une activite antibacterienne accrue vis-à-vis de micro-organismes particuliers, une toxicité reduite, ou une activité équivalente ou réduite, mais néanmoins sont utiles comme antibiotiques de réserve au cas o des souches résistantes apparaissent après une période d'utilisation clinique d'une ou plusieurs des fortimicines Par exemple, les 4-N-acyl et -alkyl- fortimlcines B et des techniques pour obtenir ces composes sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n' 4 091 032, 4 155 902, 4 173 564, 4 174 312, 4 220 775 et 4 231 924, dont la description est spécifiquement incorporée dans la présente demande à titre de reference, et d'autres brevets Les fortimicines ont également été déméthylées en position 3 pour donner des dérivés intéressants Par exemple, les 3-0-demethylfortimicines sont décrites dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 4 124 756, 4 187 297, 4 220 756, 4 230 848, 4 242 503, 4 251 516 et 4 293 689. Bien que l'on ait fabriqué jusqu'à présent un cer- tain nombre de dérives de fortimicines et identifié des agents théra- peutiques intéressants, on cherche à obtenir de nouveaux antibiotiques du type fortimicine qui présentent un spectre antibactérien plus large ou different, une plus faible toxicité, une activité orale ou d'autres propriétés recherchées, ou qui puissent être tenus en réserve et utilises pour traiter des affections provoquées par des organismes devenus résistants à la thérapie par d'autres fortimicines. La présente invention concerne de nouvelles 3-demethoxyfortimicines présentant une activité antibactérienne. Plus particulièrement, l'invention concerne la 3-déméthoxyfortimi- cine A, la 3-déméthàxyfortimicine B, et les 3-déméthoxyfor- timicines B 4-N-substituées, des intermédiaires et des procédés intéressants pour la production de ces nouveaux composes et des compositions contenant ces composés comme ingrédient actif et un support ou diluant acceptable en pharmacie. Les 3-déméthoxyfortimicines selon l'invention diffèrent de la fortimicine A, de la fortimicine B et des dérivés de fortimicine B par l'absence d'un groupe méthoxy normalement présent en position 3 du noyau cyclitol de l'aminoglucoside Ces 3-déméthoxyfortimicines peuvent être représentées par la formule développée suivante CH 3 H-C-N 12 NH OH 0 I 2 OH N-R CH 3 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aminoalkyle inferieur, diaminoalkyle inferieur, N-(alkyl inférieur)- aminoalkyle inférieur, N,N-di(alkyl inferieur)aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inferieur,N-(alkyl infé- rieur)-aminohydroxyalkyle inferieur, N,N-di(alkyl inferieur)-amino- hydroxyalkyle inferieur, acyle inférieur, aminoacyle inferieur, diaminoacyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, N-(alkyl inferieur)- aminoacyle inférieur, N,N-(dialkyl inferieur)aminoacyle inferieur ou aminohydroxyacyle inferieur, et leurs sels acceptables en pharmacie. Les intermédiaires de l'invention utiles dans la preparation des 3déméthoxyfortimicines de formule I peuvent être représentés par la formule développée CH H-C-NHZ NHZ R $ R 2 NHZ CH 3 dans laquelle Rz représente R tel que défini dans la formule I ou un groupe amino-protecteur (aryl monocyclique)oxycarbonyle, ou bien, lorsque R est un groupe contenant un reste amino, Rz est un groupe R protégé par un reste (aryl monocyclique)alcoxycarbonyle; R est un groupe hydroxy ou acyloxy inférieur; R 2 est l'hydrogène ou un groupe -OR 4, dans lequel R 4 est un groupe tert-butyldiméthyl- silyle ou thiocarbonylimidazolyle; ou bien R 1 et R 2 peuvent être pris ensemble pour former un groupe -O/ R dans lequel R 5 et R 6 sont les restes sîkyles inférieurs; R 3 est un groupe hydroxy ou acyloxy inférieur; et Z est un groupe amino- protecteur (aryl monocyclique)alcoxycarbonyle. Le terme "alkyle inférieur", utilise dans la présente description, désigne des radicaux alkyle A chalne droite ou ramifiée en C-sasgopsmtle en C 1-C 7 comprenant,mais sans limitation,les groupes méthyle, ethyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sectbutyle, tert-butyle, n-pentyle, 2-méthylbutyle, 2,2-diméthylpropyle, n-hexyle, 2,2dimâthylbutyle, 1-méthylpentyle, 2-méthylpentyle, n-heptyle, etc. Dans la présente description, le terme "acyle infé- rieur" désigne des groupes acylesrepresentes par la formule o -C^R 7 dans laquelle 7 est un groupe alkyle inférieur comme défini ci-dessus. Des groupes acyles inférieurs caractéristiques intéressants dans l'invention comprennent les groupes acétyle, propionyle, butyryle, valeryle, etc. Le terme "acyloxy inférieur" désigne des groupes acyloxy de formule -0-R 8, dans laquelle R 8 est un groupe acyle infé- rieur tel que défini ci-dessus. Les termes "aminoacyle inférieur", "diaminoacyle inférieur", etc comprennent les restes d'aminoacides naturels, tels que glycyle, valyle, alanyle, sarcosyle, leucyle, isoleucyle, propyle, séryle, etc, ainsi que d'autres groupes acyles infé- rieurs amino-substitués tels que 2-hydroxy-4-amino-butyryle Les restes d'aminoacides visés ci-dessus peuvent être dans la confi- guration L ou D ou consister en un mélange des deux, à l'exception de glycyle. Le terme "(aryl monocyclique)alcoxycarbonyle" d$signe dans la présente description des groupements protecteurs du groupe amino,tels que beuzyloxycarbonyle, paraméthylbenzyloxy- carbonyle, paramethoxybenzyloxycarbonyle ou orthonitrobenzyloxy- carbonyle,qui sont couramment utilises comme groupes N-protecteurs dans la synthèse des peptides et dans d'autres domaines dans lesquels la protection de l'azote est nécessaire. Le terme "sels acceptables en pharmacie" désigne les sels d'addition d'acides non toxiques des composes de l'inven- tion Ces sels peuvent être prépares in situ pendant l'isolement final et la purification ou par réaction séparée de la base libre avec un acide organique ou inorganique approprie Des exemples de sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, bisulfates, acétates, oxalates, valerates, oléates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, phosphates, tosylates, citrates, maléates, fumarates, succinates, tartrates, napsylates, etc Il est évident pour l'homme de l'art que, selon le nombre de groupes amino disponibles pour la salification, les sels de l'invention peuvent être des per-N-sels. Les 3-déméthoxyfortimicines de l'invention peuvent être préparées à partir d'une fortimicine per-N-protégée, telle que la fortimicine A tétraN-protégée, selon les équations suivantes: CH 1 3 H-C-NHZ CH 1 3 O,e R H-C-NHZ NEZ c 1 > O NEZ O a IN CH 3 ( 2) NEZ OH CH 3 ( 1) CH 1 3 ri-t;-D 4 nii NHZ NEZ N-R z CH 3 ( 3) ( 4) CH 1 3 H-C-NHZ NHZ OH CH CH 0 1 3 1 3 0 O-S 1 C-CH 1 1 3 CH 3 CH 3 HN CFS 1 -Rz CH 3 ( 51, -> ( 6) CE CH 1 3 13 0-Si C-CH 1 1 3 CH 3 CH 3 LN -R 1 z -n 3 ( 6) OH ZHN ( 7) CH 1 3 H-C-NHZ c ZHN CH -C-CH 3 N s Il 1 -1 0-C N ,-R z CE 3 -> ( 9) ( 8) CH H-C-NEZ NEZ l o- ZEIN CI-C 4 D N-RZ CH 3 9 H 3 H-C-NEZ 'NEZ OH r O NEZ OH N-R z ( 10) CH CH 3 \ H-C-NE NH 2 20 NH 2 OH 1 N-R C Dans les réactions précédentes, on transforme une 3-0-démnéthylfortimicine per-N-protégée ( 1), telle que la tétra-N- benzyloxycarbonyl-3 -0-démé thyl fortimicine A (voir, par exemple, le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 124 756), en 3-0-déméthy 1 forti- micine-2,3-acétonide per-N-protégé ( 2) par dissolution du produit de départ dans un aldéhyde ou une cétone, comme l'acétone, et trai- tement par le chlorure ferrique dans le gel de silice Le 2,3-acéto- nide est ensuite acétylé en position 5 pour former le 3-0-déméthyl- 5-0-acétylfortimicine-2, 3-acêtonide tétra-N-protégé ( 3), par exemple, par traitement par l'anhydride acétique dans un solvant convenable, et traité ensuite par un acide inorganique dans le méthanol pour former la 3-O-déméthyl-5-0-acétylfortimicine per-N- protégée ( 4) La dissolution de ( 4) dans le diméthylformamide, suivie de traitemcnt par le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle en présence d'un catalyseur,conduit à la formation du 3-éther de O-tertbutyldiméthylsilyle de 3-O-déméthyl-5-0 O-acétylfortimicine per-N-protégé ( 5), qui est transformé en l'intermédiaire 2,5-bis- acétylé correspondant ( 6) par traitement par l'anhydride acétique dans un solvant convenable Le groupe éther de silyle est coupé par le fluorure de tétrabutylammonium en présence d'acide acétique pour former la 3-O-déméthyl-2,5-bis-acétylfortimicine per-N- protégée ( 7), que l'on fait réagir avec le N,N'-thtocarbonyldi- imidazole dans un solvant convenable pour former le 3-0-déméthyl- 2,5-bisacétylfortimicine-3-O-thiocarbonylimidazolide per-N-protégé ( 8) On chauffe au reflux le 3-0-thiocarbonylimidazolide ( 8) avec l'hydrure de tri-n-butylétain dans un solvant convenable, pour former la 3déméthoxyfortimicine N,O-protégée intermédiaire ( 9) On élimine ensuite le groupement O-protecteur par traitement par l'éthylate de sodium et le groupement N-protecteur par hydro- génation, comme il est connu de l'homme de l'art, pour former le produit final désiré, la 3-déméthoxyfortimicine ( 11). Lorsque R est l'hydrogène dans la suite de réac- tions précédentes, la 3-déméthoxyfortimicine B-1,2 ',6 '-tri-N- protégée résultante ( 10) peut être acylée par le N-(N-benzyloxy- carbonylglycyloxy)succinimide pour donner la 3-déméthoxyfortimi- cine A-1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-protégée ( 10) L'hydrogénation cataly- tique de la 3-déméthoxyfortimicine A 1,2 ',6 ',2 "-tétra-N-protégée pro- dit la 3-déméthoxyfortimicine A qui peut être isolée sous forme d'un sel acceptable en pharmacie, comme il est connu de l'homme de l'art On peut également produire la 3-déméthoxyfortimicine A directement à partir de la suite de réactions précédentes en uti- lisant comme produit de départ ( 1) la 3-0-déméthylfortimicine A tétra-Nprotégée La fortimicine B per-N-protégée intermédiaire peut aussi être alkylée ou acylée dans la position 4-N pour pro- duire la 3-déméthoxyfortimicine B 4-N-alkyl ou 4-N-acyl-substituée par des techniques de 4-N-alkylation ou de 4-N-acylation bien con- nues de l'homme de l'art, comme celles mentionnées dans les brevets cites ci-dessus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. EXEMPLE 1 Té tra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthylformimicine A-2 3-acétonide. A 10 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl- fortimicine A dissoute dans 350 ml d'acétone, on ajoute 200 g de gel de silice imprégné par 10 % en poids de chlorure ferrique On maintient le gel de silice en suspension dans le mélange en agitant à la température ambiante pendant une nuit On filtre le mélange pour séparer le gel de silice et on verse ensuite dans 800 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 % On extrait la suspension aqueuse résultante avec deux portions de 250 ml de chlorure de méthylène On réunit les extraits, on sèche sur)Mg 504 et on éva- pore sous pression réduite pour produire 10 g de tétra-N-benzyl- oxycarbonyl-3-O-déméthylfortimicine A-2,3-acétonide. Analyse élémentaire C(%) H(o) N(%) Calculé pour C 51 H 61 N 5014 63,27 6, 35 7,23 Trouvé: 63,28 6,42 7,24 EXEMPLE 2 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A- 2,3-acétonide. A 10 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- fortimicine A-2,3-acétonide dissous dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute 15 ml d'anhydride acétique On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 48 h On élimine ensuite le sol- vant sous pression réduite pour obtenir 10,3 g de tétra-N-benzyl- oxycarbonyl-3-0-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A-2, 3-acétonide. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 53 H 63 N 5015 63,02 6, 28 6:93 Trouvé: 62,81 6,21 6, 70 EXEMPLE 3 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A. On dissout 30,4 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0- déméthyl-5-0-acétylfortimicine A-2,3-acétonide dans 250 ml d'une solution d'acide sulfurique 0,5 N dans le méthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit On mélange avec 2,5 1 de solution de bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et on extrait le produit par deux portions de 500 ml de chlorure de méthylène On réunit ensuite les extraits et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant sous pression réduite pour obtenir 28 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-O- acétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(M) N(%) Calculé pour C 50 H 59 N 5015: 61,90 6,13 7,22 Trouvé: 61,15 6, 13 7,15 EXEMPLE 4 3-Ether de O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl- 3-O-déméthyl-5-O-acétylfortimicine A. A 25 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- -0-acétylfortimicine A dissoute dans 200 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute 8,75 g de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle et 5,1 g d'imidazole On agite le mélange de réaction pendant 48 h à la température ambiante et on extrait ensuite par deux portions de 500 ml de chlorure de méthylène On réunit les extraits et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite On chromatographie le résidu résultant sur une colonne de 7 x 70 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle-hexane 60:40 en volume pour obtenir 8,9 g d'éther de 2-O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-o- déméthyl-5-O-acétylfortimicine Aet 11,7 g d'éther de 3-O-tert-butyl- diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-0- acétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 56 H 73 N 5015 Si: 62,03 6,79 6,46 Trouvé: 61,68 6,69 6,33 EXEMPLE 5 Ether de 3-0-tert-butyl-diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl- 3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. A 2,5 g de 3-éther de O-tertbutyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-5-Oacétylfortimicine A dissous dans 40 ml de pyridine anhydre, on ajoute 4 ml d'anhydride acétique On agite le mélange r 5 sultant pendant une nuit On chasse le solvant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 70 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle-hexane 60:40 en volume pour obtenir 2,2 g de 3-éther de O-tert-butyldiméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarboxyle-3-O-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 58 H 75 N 5015 Si: 61,84 6,71 6,25 Trouvé: 61,48 6,73 6,29 EXEMPLE 6 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. A 2,0 g de 3-éther de O-tert-butyl-diméthylsilyle de tétra-N-benzyloxycarbonyl3-O-déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 8 ml de fluorure de tétra- butylammonium 1 M dans le tétrahydrofuranne et 4 ml d'acide acétique 1 M dans le tétrahydrofuranne On agite le mélange résultant b la température ambiante pendant une nuit et on mélange ensuite avec 300 ml d'eau distillée On extrait le mélange par deux portions de ml de chlorure de méthylène On réunit les extraits, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on chasse le solvant sous pres- sion réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 2,2 x 35 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle-éthanol 99:1 en volume pour obtenir 1,6 g de tétra- N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 52 H 61 N 5016 61,70 6,07 6,92 Trouvé: 61,51 6,01 6,86 EXEMPLE 7 3-0-Thiocarbonylimidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O- déméthyl-2, 5-bisacétylfortimicine A. A 2,1 g de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-O-déméthyl- 2,5-bisacétylfortimicine A dans 35 ml de dichloroéthaneon ajoute 1 g de N, N'-thiocarbonyldiimidazole On chauffe le mélange résultant au reflux pendant 2 h, puis on sèche en évaporant sous pression réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 65 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle- hexane 4:1 en volume pour obtenir 1,8 g de 3-0-thiocarbonylimidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-2,5-bisacétylfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) S(%) Calculé pour C 56 H 63 N 7016 S:59,93 5,66 8,74 2,85 Trouvé: 60,12 5,78 8,78 3,17 EXEMPLE 8 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-2, 5-bisacétyl-3-déméthoxyfortimicine A. A une solution agitée au reflux de 1,7 ml d'hydrure de tri-n-butylétain et 100 ml de dioxanne en atmosphère d'azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 1,7 g de 3-0-thiocarbonyl- imidazolide de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-déméthyl-2,5-bisacé- tylfortimicine A dans 50 ml de dioxanne Après chauffage au reflux pendant 2 h 30 min, on sèche en évaporant sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur une colonne de 2,5 x 60 cm de gel de silice et on élue par un système solvant acétate d'éthyle- hexane 3:2 en volume pour obtenir 0,85 g de tétra-N-benzyloxy- carbonyl-2,5-bisacétyl-3-déméthoxyfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 52 H 61 N 5 15 62,70 6,17 7,03 Trouvé: 62,80 6, 28 6,99 EXEMPLE 9 Tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-déméthoxyfortimicine A A 145 mg de tétra-N-benzyloxycarbonyl-2,5-bis- acétyl-3-déméthoxyfortimicine A dans 7 ml de méthanol on ajoute 30 mg d'éthylate de sodium On agite le mélange résultant pendant 30 min a la température ambiante et on mélange ensuite avec 50 ml d'eau distillée On extrait la solution par deux portions de 25 ml de chlo- rure de méthylène On réunit les extraits, on sèche sur ig 504 et on évapore la solution sous pression réduite pour obtenir 110 mg de tétra-Nbenzyloxycarbonyl-3-déméthoxyfortimicine A. Analyse élémentaire C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 48 H 57 N 5013 63,21 6,30 7,68 Trouvé: 62,91 6,20 7,57 EXEMPLE 10 Tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A. On dissout 112 mg de tétra-N-benzyloxycarbonyl-3- déméthoxyfortimicine A dans 100 ml d'acide chlorhydrique méthano- lique 0,024 N et on hydrogène sous 3 bars d'hydrogène en présence de 112 mg de charbon palladié comme catalyseur pendant 4 h On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite On élimine l'acide chlorhydrique résiduel par distillation simultanée avec du méthanol sous pression réduite, pour obtenir 70 mg de tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A. Les spectresde résonance magnétique du carbone des composés produits dans les exemples 1 à 9 sont enregistrés dans l'hexadeutériodiméthylsulfoxyde et celui de l'exemple 10 dans l'oxyde de deutérium et indiqués dans le tableau I ci-après en déplacement (ppm, par rapport au tétraméthylsilane) des atomes de carbone du squelette de la fortimicine A. EXEMPLE 11 Activité antibiotique. On détermine l'activité in vitro de la 3-déméthyl- fortimicine A préparée selon l'exemple 10 par un essai de double dilution utilisant 10 ml de gélose de lueller-Hinton par plaque de Petri Les plaques de gélose sont inoculées avec environ 105 cellules des organismes d'essai indiquée dans le tableau II ci-après, distri- bués sur la surface de gélose par un distributeur Steers Les plaques inoculées sont incubées pendant 24 h à 35 C en présence de concentrations variables de tétrachlorhydrate de 3-dém 4thoxyforti- micine A de l'exemple 10 ou de sulfate de fortimicine A comme anti- biotique témoin, respectivement Les concentrations inhibitrices minimales (CIM) des antibiotiques sont indiquées dans le tableau II ci-après,en /g/ml. On détermine que l'activité globale du tétra- chlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A est d'environ 137 % de celle du sulfate de fortimicine A,et de l'ordre de 200 % contre plusieurs des souches sensibles essayées. EXEMPLE 12 On répète le mode opératoire des exemples 1 à 10 en utilisant comme produit de départ la tri-N-benzyloxycarbonyl-3-0- déméthylfortimicine B (brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 124 756) à la place de la tétra-N-benzyloxycarbonyl-3-0-fortimicine A corres- * pondante de l'exemple 1, pour obtenir le tétrachlorhydrate de 3déméthoxyfortimicine B comme produit récupéré correspondant au tétrachlorhydrate de 3-déméthoxyfortimicine A de l'exemple 10, Comme il ressort de ce qui précède, les composés de for- mule I présentent une activité antibiotique contre des souches sen- sibles d'organismes tels que Staphylococcus aureus, Enterobacter aerogenes, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Proteus rettgeri, Proteus vulgaris et Proteus mirabilis. Le composé de l'invention peut être utilise seul ou en combinaison avec un support ou diluant acceptable en pharmacie. Les composés peuvent %tre utilisés par voie générale par injection parentérale, par exemple par voiesintramusculaire, intraveineuse, intraperitoneale ou sous-cutanée Les composés peuvent en outre être administres oralement dans les cas o l'on souhaite s:eriliser le tube intestinal et ils peuvent être adminis- tres localement et par voie rectale. Les composés peuvent aussi être incorporés dans des solutions de nettoyage pour réduire la croissance bactérienne sur des surfaces telles que les paillasses de laboratoire, les surfaces de salles d'opérations, etc. Outre les composés actifs, les compositions selon l'invention pour l'injection parentérale peuvent comprendre des solutions, suspensions ou émulsions aqueuses ou non aqueuses, stériles, acceptables en pharmacie Des exemples de supports diluants, solvants ou véhicules non aqueux appropries comprennent le propylèneglycol, le polyethylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'ethyle Ces compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que conservateurs, agents mouillants, émulsi- fiants et dispersants Elles peuvent être sterilisees, par exemple par filtration sur un filtre A bactéries ou par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions Elles peuvent égale- ment être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans l'eau stérile ou dans tout autre milieu injectable stérile immédiatement avant l'emploi - Des formes solides pour l'administration orale comprennent des capsules, tablettes, pilules, poudres et granulés. Dans ces formes solides, le composé actif est mélangé avec au moins un diluant inerte tel que saccharose, lactose ou amidon Ces formes d'administration peuvent aussi comprendre, selon la pratique normale, des substances supplémentaires autres que les diluants inertes, par exemple des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium. Dans le cas des capsules, tablettes et pilules, les formes d'admi- nistration peuvent aussi comprendre des agents tampons Les tablettes et pilules peuvent en outre être préparées avec des revêtements enté- riques. Les formes liquides pour l'administration orale comprennent les émulsionq,solutions, suspensions, sirops et élixirs acceptables en pharmacie contenant des diluants inertes couramment utilisés dans la technique comme l'eau Outre les diluants inertes, les compositions peuvent aussi comprendre des adjuvants tels qu'agents mouillants, agents émulsifiants et agents de suspension et des édulcorants, arômes et parfums. Les compositions pour l'administration rectale sont de préférence les suppositoires qui peuvent contenir, outre lu subs- tance active, des excipients tels que beurre de cacao ou une cire pour suppositoire. On peut faire varier les doces effectives de l'ingré- dient actif dans les compositions de l'invention de manière à obtenir une quantité de l'ingrédient actif efficace pour inhiber la croissance d'un organisme sensible à une composition particulière et à une mc-thode particulière d'administration La dose effective choisie dépend donc de l'effet thérapeutique recherché, de la voie d'admi- nistration, de la durée de traitement et d'autres facteurs Géné- ralement, on administre quotidiennement des doses d'environ 5 à mg par kg de poids corporel, de préférence environ 10 à 100 mg/kg et mieux encore d'environ 15 à 50 mg/kg, à un patient ou à un mammifère atteint d'une infection provoquée par un organisme sensible. Si on le désire, on peut diviser la dose journalière en doses mul- tiples par exemple pourl'administration 2 à 4 fois par jour. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus & titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modification et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. -TABLEAU I Spectres de résonance magnétique du carbone. ExempleN O _ _ _ _ _ _ _ 1 3 -4 56 7 a 9 Selde 10 o 6 li CiPd/O 0,5 94 1 49,6 23,2 26, 8 71 2 17, 6 94, 8 49,6 22,9 26,l. , 7 49,2 16, 7 ,9 49, 6 23, O 26, 1 ,9 49, 4 16, 6 ,9 49 6 22,9 26.1 72, 1 49, 4 16, 8 96,0 49,6 22, 8 26,2 72,1 49, 4 16,9 , 8 49 6 23,0 26,12 72, 5 49,4 16,9 94,6 49,17 22,7 26, 7 72,4 49, 7 17,0 9 49,6 23, 2 26,2 71, 5 49,3 3.6, 8 , 8 49,7 23,4 26,2 69,9 49, 3 16 99 49, 5 21,6 26,0 , 8 48,0 18 , O , 8 27, 3 27, 3 74,2 , 2 18,0 C-1 54,1 C-2 74, 8 C-3 72,4 * c-4 55 5 * C-5 69, 7 *C C 6 79,0 *NC32,0 * 3 Gly-CH 2 42,4 Gly-CO 169,G 54, 0 54, 6 56 6 74,4 72,8 7, 74,2 64,3 64,6 52,1 52,3 53, 3 69,6 69,7 69,6 75.4 73,6 73,6 29,5 30,O 30,4 42,3 42,0 42,0 169,0 168,8 368,8 c-le C-2 ' C-3 ' C-V C-5 ' C-CH 3 f O 57,1 71, 3 67,9 ,9 69, 5 73, 3 > 7 41, 4 168,8 52, 1 68, O 64,8 52,1 69,9 72, 5 ,12 4 Z,2 168,9 53, 7 67, 5 78, 3 53,0 69.2 73, 1 33 ql 42,1 168,9 51,8 69, 8 , 6 , 5 69, 8 72,6 29,8 42,2 168, 5 53,6 68, 3 27,2 47, 8 69,9 76, 4 ,15 42, 3 1,68, b 52, 9 67, 4 26,3 51 8 69,1 i 74,9 31,9 41,3 167,9 ,1 72,0 26, 8 59,1 69,2 82,9 32, 3 43, 2 t A tw TABLEAU II Activité in vitro Organisme d'essai Staph aureus Smith Strep faecalis 10541 Ent-11 erobacter aeoee 13048 E coli JUHL E coli BL 3676 (Res) E coli 76-2 Kleb pneumoniae 10031 Kleb pneumoniae KY 4262 Providencia 1577 Pseudo aeruginosa BMH * 10 Pseudo aergiosa KY 8512 Pseudo aeruginosa KY 8516 Pseudo aeruginosa 209 Pseudo aeuins 27853 Sal typhimurium Ed #9 Serratia marcescens 4003 Shnilella sonnei 9290 Proteus rettgeri U 6333 Proteu's vulgaris JJ Proteus mirabilis Fin * 9 Sulfate de forti- micine A- 3, 1 3,1 3, 1 1,56 6, 2 1,56 0, 78 6, 2 6,2 > 3 00 12, 5 3, 1 3,1 6, 2 12, 5 3,1 3,1 C Imà,u 2/m 1. Tétrachlor- hydrate de 3-déméthozy- fortimnicine A 0,78 3,1 3,1 1.,56 1,56 3,1 1 56 0,78 3,1 3,1 > 100 6,2 3, 1 1,56 33,1 6, 2 3,1 3,1 R E V E N D I C A T I O NS 1 Nouvelles 3-déméthoxyfortimicines, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale CH 3 '3 HC* NH OH NH 2 OH N-R 2 I CH 3 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, diaminoalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)- aminoalkyle inférieur, N,N-di(alkyl infdrieur)aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur, aminohydroxyalkyle inférieur, N-(alkyl inférieur)aminohydroxyalkyle inférieur, NN-di(alkyl inférieur)- aminohydroxyalkyle inférieur, acyle inférieur, aminoacyle inférieur, diaminoacyle inférieur, hydroxyacyle inférieur, N-(alkyl inférieur)- aminoacyle inférieur, N, N-(dialkyl inférieur)aminoacyle inférieur ou aminohydroxyacyle inférieur, et leurs sels. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est le reste glycyle. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est l'hydrogène. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-déméthoxyfortimicine A ou un de ses sels. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 3-déméthoxyfortimicine B ou un de ses sels. 6 Nouveaux médicaments utiles notamment comme anti- bactériens efficaces contre certaines souches devenues résistantes, caractérisées en ce qu'ils consistent en 3-déméthoxyfortimicines selon la revendication 1 et leurs sels d'addition d'acides non toxiques acceptables en pharmacie. 7 Composition pharmaceutique utile pour la lutte contre les infections bactériennes, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif au moins un médicament selon la revendication 6. 8 Solution de nettoyage pour réduire la crois- sance bactérienne sur des surfaces telles que les paillasses de laboratoires, ou les surfaces de salles d'opérations, caractéri- see en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1.