Brevet FR2531424A1 — publié le 19840210

3,3, 3-trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzène et sa préparation. La présente invention concerne un nouveau composé et un procédé pour le fabriquer Plus particulièrement, la présente invention concerne un nouveau composé, le 3,3,3- trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzène qui est utile comme matière première ou comme composé intermédiaire dans la synthèse des médicaments. Cette invention a pour but de procurer un nouveau composé, le 3,3,3trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzèneo Elle a en outre pour but de procurer un procédé pour fabriquer ce nouveau composé. Le nouveau composé de la présente invention (appelé par la suite "le présent composé") est le 3,3,3- trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzène répondant à la formule suivante: C Hr-CH-CF 3 CF 3 Le présent composé peut être obtenu par synthèse en faisant réagir le benzène avec le 1,1-bis(trifluorométhyl) éthylène en présence d'un catalyseur acide dans un autoclave pendant 1 a 30 heures à une température prédéterminée. Le 1,1-bis(trifluorométhyl)éthylène à utiliser comme matière première dans la présente invention peut être préparé selon l'un quelconque des procédés variés connus, par exemple, un procédé décrit par M H Kaufman et J D Braun dans J Org. Chem, 31, 3090 ( 1966). Le catalyseur à utiliser est choisi dans le groupe 253 1 424 constitué par le fluorure d'hydrogène, le trifluorure de bore et l'acide fluoborique La quantité de catalyseur utilisée est de préférence supérieure à 0,5 équivalent par rapport au 1,1-bis(trifluorométhyl) éthylène. La température de la réaction peut être choisie avantageusement dans la gamme de -20 à -150 C Ordinairement, il est préférable que la température de la réaction soit de 0 à 60 C dans le cas o on utilise le trifluorure de bore ou l'acide fluoborique comme catalyseur, et que la température de la réaction soit de 80 à 120 C dans le cas o on utilise le fluorure d'hydrogène. Lorsque la réaction est terminée, on purge l'auto- clave du gaz restant et on sépare le catalyseur du mélange réactionnel selon les méthodes conventionnelles, par exemple en lavant avec de l'eau, puis en distillant le mélange réactionnel pour obtenir le présent composé sous la forme d'un liquide transparent incolore. Le présent composé ainsi obtenu peut être utilisé comme matière première ou comme composé intermédiaire pour la synthèse des médicaments, par exemple l'acide 2-/4-(trifluoro- méthyl-3,3,3-trikluoropropyl)phény 17 propionique qui a une excellente activité anti-inflammatoire (DI 50:25 mg/kg par voie orale, examinée selon la méthode de C A Winter) et une faible toxicité (DL 50: 1100 mg/kg) , qui est un composé utile comme médicament pour traiter diverses inflammations Ainsi, on fait réagir le présent composé avec le chlorure de propionyle dans le bisulfure de carbone en présence de chlorure d'aluminium anhydre pour former la 4-( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluoro- propyl)propiophénone, puis on fait réagir la 4-( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluoropropyl)propio- phénone ainsi formée avec le méthanol en présence de nitrate de thallium(III), ensuite on hydrolyse pour obtenir l'acide 2-/4-( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluoropropyl)phény 17 propio- nique. 253 1 424 La présente invention sera décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs suivants. Synthèse du présent composé, EXEMPLE 1 o- Dans un autoclave de 1 litre muni d'un agitateur mécanique, on introduit 156 g ( 2,0 moles) de benzene et 328 g ( 2,0 moles) de 1,1bis(trifluorométhyl)éthylène Puis, on introduit le trifluorure de bore dans l'autoclave à partir d'un cylindre-sous pression jusqu'à ce que la pression interne manométrique de l'autoclave atteigne environ 5 '106 Pa ( 50 kg/cm) On fait réagir le contenu de l'autoclave en chauffant l'autoclave à 50 C et en agitant pendant 15 heures. Lorsque la réaction est terminée, on purge l'auto- clave du gaz résiduel, puis on lave le contenu de l'autoclave avec de l'eau et on sèche pour obtenir 435 g de mélange réactionnel Le mélange réactionnel ainsi obtenu est distillé sous une pression réduite pour obtenir 170 g d'une fraction liquide transparente incolore bouillant de 79 à 80 C sous une pression réduite de 40 mm de Hg, et qui est identifiée comme étant le 3,3,3-trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzène ayant une pureté'supérieure à 99 % selon l'analyse suivante 1) Spectre de masse (à 20 e V) m/e = 242 se reporter à la figure 1 2) Spectre d'absorption infra-rouge; montré dans la figure 2 3) Spectre H-RMN (à 60 M Hz, dans le tétrachlorure de carbone et basé sur le TM 6) se référer à la figure 3 7,35 ppm(s, 5 H, Ar-H) 2,7 3,6 ppm(m, 3 H, Ar-CH 2-CH) 4) Indice de réfraction; n D = 1,4031 EXEMPLE 2: Dans un autoclave de 100 ml muni d'un agitateur 253 1 424 mécanique, on introduit 20 g ( 0,256 mole) de benzène, 15 g ( 0,085 mole) de 1,1-bis(trifluorométhyl)éthylène et 5,2 g ( 0,26 mole) de fluorure d'hydrogène Puis, on introduit du trifluorure de bore dans l'autoclave à partir d'un cylindre sous pression jusqu'à ce que la pression manométrique interne de l'autoclave atteigne environ 12 105 Pa ( 12 kg/cm 2) On fait réagir le contenu de l'autoclave en chauffant à 30 C et en agitant pendant 10 heures. Lorsque la réaction est terminée, on purge l'auto- clave du gaz résiduel, et on verse le contenu de l'autoclave dans une solution aqueuse à 5 % d'hydroxyde de sodium dans laquelle flottent des blocs de glace La couche huileuse ainsi séparée est lavée avec de l'eau puis séchée pour obtenir 32 g de mélange réactionnel. La composition du mélange réactionnel a été déterminée par chromatographie en phase gazeuse et spectro- scopie de masse et s'est révélée la suivante: Composition du produit Composants teneur l% en poids) m/e K@II 40,9 CH -CH-CF 55 Z 4 21 3 CF 3 -30autres produits 3,7 Déterminée en comparant les surfaces des pics respectifs apparaissant dans le chromatogramme en phase gazeuse. Application: Synthèse de l'acide 2-/4 ( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluoro- propyl)phénylpropionique. 1) Synthèse du composé intermédiaire Dans un ballon à fond rond de 500 ml, à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique et d'une ampoule à robinet, on introduit 100 ml de sulfure de carbone et tout en agitant, on ajoute 32,0 g ( 0,24 mole) de chlorure d'alumi- nium anhydre devant être dispersé dans le sulfure de carbone. On verse goutte à goutte dans le flacon pendant 15 minutes une solution de 22,2 g ( 0,24 mole) de chlorure de propionyle dissous dans 20 ml de sulfure de carbone, puis, alors que la température interne est maintenue à O à 5 C, on ajoute goutte à goutte dans le flacon pendant 2 heures une solution de 48,4 g ( 0,20 mole) de 3,3,3-trifluoro-2trifluorométhylpropylbenzène, du présent composé, dissous dans 50 ml de sulfure de carbone. -Lorsque l'addition est terminée, on agite 7 heures, puis on verse le contenu du ballon dans de l'acide chlorhydrique dilué dans lequel flottent des blocs de glace Après avoir séparé la couche de sulfure de carbone, on fait une extraction à l'éther L'extrait est lavé avec de l'eau, séché sur du chlorure de calcium, et soumis à distillation pour chasser le sulfure de carbone et obtenir 59 g de mélange réactionnel sous la forme d'un liquide jaune pale En distillant le mélange sous pression réduite, on obtient 42 g de la fraction bouillant à 135 à 138 C sous une pression réduite de 5 mm de Hg En analysant la fraction par chromatographie en phase gazeuse, spectroscopie de masse, spectroscopie H- RMN et spectroscopie d'absorption infra-rouge, il s'est confirmé que la fraction est un mélange d'isomères de la ( 2-trifluoro- méthyl-3,3,3-trifluoropropyl)propiophénone contenant 90 % en poids de l'isomère para (le composé intermédiaire). 2) Synthèse du produit final 2-1 Préparation du réactif au thallium Dans un ballon'à fond rond de 500 ml, on mélange à la température ambiante 106 g ( 1,0 mole) d'orthoformiate de méthyle et 80 g ( 2,5 moles) de méthanol et on dissout dans le I mélange de 48,9 g ( 0,11 mole) de nitrate de thallium trihydraté, Tl(NO 3)3 3 H 20 En outre, on ajoute 100 g de gel de silice à la solution ainsi formée Après avoir agité la solution pendant 20 minutes, on chasse le solvant par distillation à partir de la solution, et on sèche le résidu à 40 'C sous une pression réduite de 10 mm de Hg pendant 2 heu- res pour obtenir 161 g de poudre blanche en tant que réactif au thallium. 2-2 Réarrangement par oxydation D'autre part, dans un ballon à fond rond de 1 litre muni d'un agitateur mécanique et d'un réfrigérant à reflux, on introduit 161 g-du réactif au thallium ainsi préparé, 750 ml de tétrachlorure de carbone et 29,8 g ( 0,1 mole) du composé intermédiaire dont on a fait la synthèse en 1) pour les amener à réagir sous réfrigérant à reflux pendant 8 heures Lorsque la réaction est terminée, on enlève la matière solide présente dans le mélange réactionnel par filtration et on chasse le solvant du filtrat par distillation pour obtenir 42 g de liquide jaune. Après avoir dissous le liquide dans 150 ml d'éther, on le lave avec de l'eau avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium et ensuite avec de l'eau, et on le soumet à distillation pour enlever l'éther pour obtenir 30,8 g d'un liquide transparent jaune En distillant le liquide jaune, on obtient 18,1 g d'une fraction bouillant à 76 à 780 C sous pression réduite de 3 mm de Hg. 2-3 Hydrolyse Dans 18,1 g de la fraction obtenue en 2-2, on ajoute ml d'éthanol et 4,4 g d'hydroxyde de sodium et on fait refluer le mélange pendant 2 heures Lorsque la réaction est terminée, on chasse le solvant du mélange réactionnel par distillation, puis on mélange le résidu dans 150 ml d'eau, et on lave ensuite le mélange 2 fois avec 150 ml d'éther chaque fois En ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué à la phase aqueuse pour l'acidifier, on fait apparaître un précipité 2531,42 4 huileux dans la phase aqueuse Après avoir extrait le précipité avec de L'6ther, On chasse l'éther par distill%-ôon pour obtenir I O g d'un liquide brun rougeatre. Le liquide est encore purifié par chromatographie sur gel de silice tout en utilisant le benzène comme solvant d'élution pour obtenir 6,7 g d'une substance huileuse jaune pâle, qui est ensuite dissoute dans 70 ml de n-hexane. En laissant la solution dans un réfrigérateur, des cristaux se séparent de la solution et sont recueillis et séchés pour obtenir 2,6 g de cristaux purifiés, qui sont identifiés comme étant de l'acide 2-/4-( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluoro- propyl)phény I 7 propionique de par son point de fusion, par spectroscopie de masse, spectroscopie d'absorption infra- rouge, et spectroscopie RMNO -z REVENDICATIONS 1 3,3,3-trifluoro-2-trifluorométhylpropylbenzène représenté par la formule suivante: CH -CHCF 21 3 CF 3 2 Procédé de fabrication du 3,3,3-trifluoro-2- trifluorométhylpropylbenzène représenté par la formule suivante: Q 5 v CH 2-CH-CF 3 CF 3 comprenant l'étape consistant à faire réagir le benzène avec le 1,1-bis(trifluorométhyl)éthylène en présence d'un catalyseur acide. 3 Prdcédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le catalyseur acide est choisi dans le groupe constitué par le fluorure d'hydrogène, le trifluorure de bore et l'acide fluoborique. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la température de la réaction est de -20 à + 150 C. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la température de la réaction est de O à 60 C et le catalyseur est le trifluorure de bore ou l'acide fluoborique. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la température de la réaction est de 80 à 120 C et le catalyseur est le fluorure d'hydrogène. 253 1 424 7 Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la teneur en catalyseur est supérieure à 0,5 équivalent par rapport au 1,1-bis (trifluorométhyl) éthylène - 8 Procédé selon l'une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que la durée de la réaction est de 1 à heures.