Brevet FR2526433A1 — publié le 19831110

La présente invention a pour objet les isomères dextrogyres correspondant aux composés racémiques de formule C N 3 \X(I dans laquelle A est un atome de soufre ou un groupe -CH 2-CH 2 et X est un atome d'hydrogène ou un groupe -SC 2 N(CH 3)2 * L'invention a également pour objet un procédé de préparation de ces isomères dextrogyres et leur utilisation comme médicaments. Les composés racémiques de formule (I) sont des composés connus, doués de propriétés pharmacologiques intéressantes, qui sont utilisables en particulier pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux et comme antidépresseurs (cf les brevets français 2 318 638 et 2 052 991). La formule (I) comportant un atome de carbone asymétrique (carbone en position 3 du cycle aza-1 bicyclo( 2,2,2)octane> les compo- sés racémiques répondant à cette formule sont dédoublables en deux inverses optiques ou énantiomères. Les composés selon la présente invention, qui sont les énantiomères dextrogyres, répondent à la formule X dans laquelle A et X ont la mrme signification que dans la formule (I) et dans laquelle la configuration absolue de l'atome de carbone en position 3 du cycle aza-1 bicyclo( 2,2,2) octane est sinister (S). Les composés de formule (Ia) peuvent être préparés par condensation du phénylsulfonyloxy-3 (R) Caza-1 bicyclo( 2,2,2)octanel avec les composés de formule: A I X(I) H dans laquelle A et X ont la m 9 me signification que dans la formule (I) , selon un procédé analogue à celui décrit dans les brevets frangais précédemment cités pour la préparation des composés de formule (I) à partir du phdnylsulfonyloxy-3 laza-1 bicyclo( 2,2,2)octane 3 racémique et des composés de formule (II) Une telle condensation peut être effectuée par exemple au sein d'un solvant inerte tel qu'un hydrocar- bure aromatique (toluène, xylène, etc) ou un mélange d'un hydrocar- bure aromatique et d'un solvant aprotique polaire (par exemple l'hexa- méthylphosphorotriamide), en présence d'hydrure de sodium, à une tempé- rature de 80 C b 110 C. Les composés (Ia) obtenus à l'état brut par le procédé décrit précédemment peuvent être purifiés par des méthodes classiques, physiques (cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sels et régénération de la base par traitement des sels en milieu alcalin). Les composés (Ia) sous forme de bases libres peuvent être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Les énantiomères dextrogyres de formule (Ia) présentent, dans les tests pharmacologiques en rapport avec les utilisations thérapeutiques des racémiques de formule (I), une activité supérieure à celle de ces derniers Ils présentent donc un avantage certain par rapport aux racdmiques correspondants puisqu'ils permettent d'obtenir un effet thérapeutique équivalent avec une posologie plus faible Un tel résultat était inattendu. Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter. EXEMPLE 1: N,N-diméthyl laza-1 bicyclo( 2,2,2)octyl-3 (sl_ 10 Hphénothiazinesulfonamide-2 On place sous atmosphbre d'azote 15,3 g de N,Ndiméthyl phénothiazinesulfonamide-2 et 160 ml de xylène anhydre On ajoute 1,5 g d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et 50 ml d'hexaméthyl- phosphorotriamide On porte le mélange à 80 C et ajoute une solution de 9, 2 g de phényleulfonyloxy-3 (R) Eaza-1 bicyclo( 2,2,2)octanel dans ml de xylène anhydre Après 20 heures d'agitation, on refroidit, ajoute 50 ml d'eau, décante et extrait la phase aqueuse avec 50 ml d'acétate d'éthyle On extrait la phase organique (phase acétate d'éthyle) avec 3 fois 50 ml d'une solution aqueuse N d'acide méthane- sulfonique et 2 fois 50 ml d'eau On lave les phases aqueuses rassem- bldes avec 100 et 50 ml d'éther, puis alcalinise le milieu par addi- tion de 12,5 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque et extrait l'huile qui relargue avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle On lave la phase organique avec 50 ml d'eau, la sèche sur du sulfate de magné- sium et l'évapore à sec sous pression réduite On obtient 6,8 g d'un produit qua l'on cristallise dans 50 ml d'acétone On recueille ainsi 4,9 g de N,N-diméthyl Caza-1 bicyclo( 2,2,2)octyl-3 (S) -10 10 H-phéno- thiazinesulfonamide-2 fondant à 2010 C Après 2 cristallisations dans le méthanol, on récupère 2,6 g de N,N-diméthyl laza-1 bicyclo( 2,2,2) octyl-3 (S)l -10 1 OH-phénothiazineaulfonamide-2 présentant les carac- téristiques suivantes: point de fusion 201 C pouvoir rotatoire spécifique (mesuré sur une solution h 1 % du produit dans une solution aqueuse N d'acide méthanesulfonique): + 357 a = + 35,7 a 252643-3 pureté optique (déterminée par la mdthode calorimétrique décrite par C FOUQUEY at J JACQUES, Tetrahedron, 23, ( 1967), 4009): > 97 % Le phénylsulfronyloxy-3 (R) laza-1 bicyclo( 2,2,2)octanel peut être préparé par action du chlorure de benzènesulfonyle sur l'Eaza-1 bicyclo( 2,2,2)octanl-ol-3 (R) au sein d'un solvant chloré selon une méthode identique à celle utilisée par E E MIKHLINA et Coll (J Gan Chem USSR, 30, ( 1960), 2953-8) pour la préparation du phénylsulfonyloxy-3 laza-1 bioyclo( 2,2,2)octanel racémique à partir de l'Eaza-1 bicyclo( 2,2,2) octanl-ol-3 racémique Le phénylsulfonyloxy-3 (R) lza-1 bicyclo( 2,2,2)octanel présente les caractéristiques sui- vantes: point de fusion 0 = 16,4 L'Eaza-1 bicyclo( 2,2,2)octanl-ol-3 (R) peut être prdparé comme indiqué par B RINGDAHL et Coll, Acta Phare Sued, 16, ( 1979), 281. EXEMPLE 2 S raza-1 bicyclo( 2,2,2)octïl-3 (_s-5 dihydro:10,11 H-dibenz (b,f) azdpins On place sous atmosphère d'azote 4,5 g de phénylsulfonyl- oxy-3 (R) laza-1 bicylo( 2,2,2)octanel, 0,75 g d'hydrure de sodium à % dans l'huile et 40 ml de toluène anhydre On porte le mélange à -110 C et ajoute, en 2 heures, une solution de 4,2 g de dihydro- ,11 5 H-dibenz (b,f) azépine et de 3 ml de N-méthylpyrrolidone-2 dans 15 ml de toluène anhydre On maintient à 105-110 C pendant encore 30 minutes, refroidit, ajoute 2 ml d'éthanol et 20 ml d'eau On dé- cante et extrait la phase aqueuse avec 20 ml de toluène On extrait la phase organique avec 2 fois 20 ml d'une solution aqueuse normals d'acide méthanesulfonique puis avec 3 fois 10 ml d'eau On alcalinisa les phases aqueuses rassemblées par addition de 3,5 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque et extrait l'huile qui relargue avec 5 fois ml de toluène On sècha la phase organique sur du sulfate de magné- sium et l'évapore à sec sous pression réduite Le résidu obtenu ( 3,1 g) est fixé sur une colonne de gel de silice et on élue ensuite avec un mélange de 97 parties en volume de chloroforme et 3 parties en volume de diéthylamine On récupère ainsi 2,6 9 du produit recherché à l'état brut, que l'on cristallise dans 3 ml d'acétonitrile On obtient alors 2,2 9 d'laza-1 bicyclo( 2,2,2)octyl-3 (S)l-5 dihydro-O 10,11 5 H-dibenz , (b,f) azépine qui présente les caractéristiques suivantes: point de fusion: 144145 C pouvoir rotatoire spécifique (mesuré sur une solution à 3 % du produit dans une solution aqueuse N d'acide méthanesulfonique): D o = + 86,80 pureté optique (déterminée par la méthode précédemment indiquée): > 95 % En recrietallisant trois foies le produit précédent dans l'acétonitrile, on obtient 0,6 9 d'Caza-1 bicyclo( 2,2,2 >octyl-3 (S)l-5 dihydro-10,11 5 H-dibenz (b,f) azépine pure, qui présente un point de fusion de 146-1470 C et une pureté optique, déterminée par la méthode précédemment indiquée, de 99 %, et dont le pouvoir rotatoire spécifi- que (mesuré sur une solution à 1 % du produit dans l'acide mdthane- sulf onique N) est c D = + 880 PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES ) Activité antiedsécrétoire L'activité inhibitrice de la sécrétion gastrique du composé de l'exemple 1 a étd comparée à celle du racémique corres- pondant à l'aide du test d'hypersécrétion gastrique stimulée par la pentagastrine chez le chien porteur d'une poche de Heidenhein. Trois chiens "mongrels", porteurs d'une poche de Heidenhein, à jeun depuis 18 heures, reçoivent pendant 4 heures, par perfusion veineuse, 4 mg/kg/heure de pentagastrine sous un volume de 30 ml/heure. La sécrétion de la poche est recueillis dans un flacon qui est changé toutes les 15 minutes Une heure et demie après le début de la perfu- sion, le produit à étudier est administré par voie orale dans une gélule n 000 La dose efficace 50 % (DE 50) est la dose de produit qui diminue de 50 % le débit acide horaire enregistré pendant la 3 ème ou 4 ème heure de l'expérimentation par rapport au débit acide horaire enregistré lors de la deuxième heure de la perfusion. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci- après, o les doses sont exprimées en produit sous forme de base: L'activité inhibitrice de la sécrétion gastrique du compo- sé de l'exemple 1 est donc supérieure à celle du racémique correspon- dent. ) Activité antidépressive: L'activité antiddpressive de la quinupramins ayant été reliée au blocage des récepteurs muscariniques centraux lcf G LE FUR, lt Encéphale, 6, 303, ( 1980)l, l'activité antidépressive du composé de l'exemple 2 a été comparée à celle du racémiqus correspondant (quinupramine) en mesurant les affinités respectives de ces produits pour les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine Ces affinités sont déterminées en mesurant l'aptitude des produits è déplacer le benzilate de quinuclidinol-3 tritié ( H-QNS) de son site de liaison DE 50 en mg/kg Produitt 5 Produit (voie orale) Exemple 1 0,7 racémique correspondant et sont exprimées par une valeur IC 50 qui est la concentration de produit (en nanomoles par litre) nécessaire pour obtenir une inhibi- tion de 50 % de la liaison du 3 H-QNB Les mesures ont été effectuées salon le protocole de H I YAMAMURA et Coll, Proc Nat Acad Sci (USA), 71, 1725, ( 1974), an utilisant des membranes de striatum de cerveau de rat. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci- dessous: Le composé de l'exemple 2 est donc deux que le racémique correspondant. fois plus actif PROPRIETES TOXICOLOGIQUES La toxicité aigus des composés de formule (Ia) est sensi- blement identique à celle des racémiques correspondants. UTILISATION THERAPEUTIQUE Les composés de formule (Ia) et leurs sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable peuvent àtre utilisés en thérapeutique humaine comme matière active de médicament, en particulier de médicament antidépresseur et de médicament antisécrétoire pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux. Un tel médicament contient, outre la matibre active, un Produit IC 50 (en n R/1) Exemple 2 2,8 Quinupramine 5,6 i.i ? 6433 véhicule pharmaceutique ent acceptable tel que ceux communément utilisés dans le domaine pharmaceutique et peut se présenter sous forme de com- primés, capsules, gélules, suppositoires, solution ingérable ou injec- table, etc La posologie dépend des effets recherchée et de la voie d'administration utilisée Par exemple, par voie orale, elle se situe en général pour un adulte entre 10 et 200 mg par jour de substance active. R E V E N D I C A T I O N S 1. Compossée de-formule: x dans laquelle A est un atome de soufre ou un groupe -CH 2-CH 2-, X est un atome d'hydrogène ou un groupe -SO 2 N(CH 3) 2 et la configuration absolue de l'atome de carbone en position 3 du cycle aza-1 bicyclo ( 2,2,2)octane st sinister (S). 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un atome de soufre et X est un groupe -SO 02 N(CH 3)2. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un groupe -CH 2-CH 2 et X est un atome d'hydrogène. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, caractérisé an ce que l'on condense le phénylsulfonyloxy-3 (R) lCaza-1 bicyclo( 2,2,2)octanel avec un composé de formule Al X(I) dans laquelle A et X ont la même signification que dans la formule (Ia) de la revendication 1, au sein d'un solvant inerte, en présence d'hy- drure de sodium. Médicament, particulièrement utile comme médicament anti- dépresseur ou comme médicament antisécrétoire pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux, contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que la substance active est un composé selon la revendication 1 ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 6 Médicament, particulièrement utile comme médicament anti- dépresseur, contenant une substance active et un véhicule pharmaceuti- quement acceptable, caractérisé en ce que la substance active est le composé selon la revendication 1 pour lequel A est un groupe -CH 2-CH 2- et X est un atome d'hydrogène ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable. 7 Médicament, particulièrement utile comme médicament anti- sécrétoire pour le traitement des ulcères gastriques et duodénaux, contenant une substance active et un véhicule pharmaceutiquement acceptable, caractérisé en ce que la substance active est le composé selon la revendication 1 pour lequel A est un atome de 8 oufre et X est un groupe -502 N(CH 3)2 ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.