Brevet FR2532306A1 — publié le 19840302

Acétanilides basiques, procédé pour leur préparation et médicaments en contenant. La présente invention porte sur des acétanili- des basiques nouveaux, un procédé pour leur préparation et des médicaments en contenant. La présente invention a pour but des composés nouveaux qui puissent être utilisés par exemple comme anesthésiques locaux et comme agents anti-arythmiques et qui soient moins toxiques et plus efficaces que les composés connus. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de préparation de ces composés nouveaux simples à mettre en oeuvre et économiquement intéressants. Ces buts sont atteints avec les acétanilides basiques nouveaux de l'invention de formule III R 1 R / Y X NH-J-CH -R III R 4 dans laquelle R est un radical hydrogène ou un alkyle éventuellement substitué, R 4 est un radical halogène, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio éventuellement substitué, nitro, amino ou alkylamino éventuellement substi- tué, propionyle ou trifluorométhyle, R 1 et R pou- vant être identiques ou différents, et R 5 est un radical basique, et leurs sels utilisables en pharmacologie. Le procédé de l'invention pour la préparation des acétanilides basiques nouveaux de formule III R 1 -CH 2-R 5 III R 4 dans laquelle R 1, R 4 et R 5 ont la signification indi- quée plus haut et leurs sels utilisables en pharmaco- logie est caractérisé par le fait qu'on fait réagir une aniline de formule I Qr NH 2 I R - dans laquelle R 1 et R ont la signification indiquée plus haut, avec un composé halogéné de formule II X_C 0-CH 2 Hal II dans laquelle X est-un groupe hydroxyle, un radical ester, un halo- génure, un radical amide ou un radical anhydride ou un autre groupe de départ approprié, et Hal est un atome d'halogène ou un autre groupe de dé- part approprié, avec refroidissement ou à la tempéra- ture ambiante, dans un solvant et en présence d'une base, pour obtenir un composé de formule IV R 1 NH-CO-CH 2-Hal IV 4 IV R 1 4 dans laquelle R 1, R et Hal ont la signification indi- quée plus haut, on fait réagir ensuite ces composés dans un solvant inerte et à température élevée avec une amine cédant le radical R 5, et on transforme éven- tuellement les composés obtenus en leurs sels utilisa- bles en pharmacologie. On prépare les produits intermédiaire de for- mule IV de la manière suivante: on fait agir des acides gras halogénés ou des dérivés appropriés comme leurs esters, halogénures (par exemple chlorure d'aci- de ou bromure d'acide), amides ou anhydrides sur une aniline, avec refroidissement ou à la température am- biante, dans un solvant, par exemple acétone, acide acétique, acétate d'éthyle, chloroforme, et en présen- ce d'une base telle que carbonate de sodium, carbona te de potassium, bicarbonate de sodium ou de potas- sium, acétate de sodium, ou dans un tampon aqueux à l'acétate de sodium On fait-réagir les halogéno- acétanilides de formule générale IV avec une amine dans un solvant inerte, de préférence le benzène, et à la température élevée. On peut aussi préparer les acètanilides de formule générale III sans isoler le produit intermé- diaire de formule IV, en ajoutant, après l'hydrogéno- alcanoylation, l'amine appropriée dans un solvant iner- te à haut point d'ébullition, par exemple toluène ou xylène, au mélange réactionnel et en chauffant. Les composés de formule générale III dans les- quels R est un amino peuvent être préparés par réduc- tion à partir des acétanilides de formule III corres- pondants dans lesquels R est un nitro. Les acétanilides de formule III dans lesquels R est un halogène peuvent être préparés soit de la manière décrite plus haut à partir des anilides cor- respondantes, soit par la réaction de Sandmeyer à par- tir des acétanilides dans lesquels R 4 est un amino. On entend ici par radical basique un radical quelconque contenant au moins un atome d'azote basique. Dans le procédé de l'invention, on peut aussi éventuellement utiliser des catalyseurs L'homme de l'art peut facilement déterminer les températures et les durées de réaction qui conviennent On travaille habituellement à la pression atmosphérique normale, mais une pression supérieure inférieure à la normale n'est pas exclue ou Les composés nouveaux de formule III de l'in- vention sont administrés de la manière usuelle pour les composés connus d'application analogue. Les formes de réalisation préférées ressortent des exemples suivants, dans lesquels sont aussi pré- sentés quelques produits de départ et produits inter- médiaires nouveaux. A Avec isolement du produit intermédiaire de formule IV EXEMPLE 1 A un mélange de 53 g ( 0,35 mole) d'éthoxy-2 méthyl-6 aniline dans 525 ml d'acétone absolue et 7 o g de bicarbonate de sodium, on ajoute goutte à goutte en une heure, en refroidissant à la glace, 46 g ( 0,4 mole) de chlorure de chloracétyle, puis on agite une heure à la température ambiante On aspire le sel mi- néral et le lave à l'acétone On réduit le volume du filtrat à la trompe à eau, on ajoute de l'au au rési- du et on aspire les cristaux séparés de chloro-2 éthoxy-2 ' méthyl-6 ' acetanilide, point de fusion 148- 149 C. EXEMPLE 2 En utilisant de la méthyl-2 nitro-6 aniline au lieu d'éthoxy-2 méthyl-6 aniline et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient du chloro-2 méthyl- 2 ' nitro-6 ' acetanilide, point de fusion 140-141,5 C. Amination EXEMPLE 1 A 10,25 g ( 0,045 mole) de chloro-2 éthoxy-2 ' méthyl-6 ' acétanilide dans 100 ml de benzène, on ajou- te 10 g ( 0,136 mole) de diéthylamine et on fait bouil- lir le mélange à reflux pendant 6 heures Apres refroi- dissement, on aspire le chlorhydrate de diéthylamine séparé, on le lave au benzène et on réduit le volume du filtrat sous aspiration de trompe à eau On ajoute au résidu de l'eau et de l'éther, on extrait la base de la phase éther dans l'acide chlorhydrique à 5 %, on alcalinise la solution aqueuse acide et on agite avec de l'éther Apres séchage et évaporation de l'éther, on dissout le résidu dans l'éthanol et on ajoute goutte à goutte, en refroidissant, de l'acide chlorhydrique éthéré, et on obtient le chlorhydrate de diéthylamino-2 éthoxy-2 ' méthyl-6 ' acétanilide, point de fusion 107-109 C. EXEMPLE 2 En utilisant de la pipéridine au lieu de di- éthylamine et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient du pipéridino-2 éthoxy-2 ' méthyl-6 ' acéta- nilide, point de fusion 79-80 C, et on transforme la base en chlorhydrate, point de fusion 192-193 C. EXEMPLE 3 En utilisant de la pyrrolidine au lieu de diéthylamine et en procédant comme à l'exemple 1,-k 5 obtient du pyrrolidino-2 éthoxy-2 ' méthyl-6 ' acétani- lide, point de fusion 60,5-62 C, qu'on transforme en chlorhydrate, point de fusion 180-181,5 C. EXEMPLE 4 En partant de chloro-2 méthyl-2 ' nitro-6 ' acétanilide et de diéthylamine et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le diéthylamino-2 méthyl- 2 ' nitro-6 ' acétanilide, point de fusion 60-61 C, et son chlorhydrate, point de fusion 166-1680 C. EXEMPLE 5 En utilisant de la pipéridine au lieu de di- éthylamine et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le pipéridino-2 méthyl-2 ' nitro-6 ' acétanilide, point de fusion 72-73 C, et son chlorhydrate, point de fusion 192-194 C. EXEMPLE 6 En partant de chloro-2 trifluorométhyl-2 ' acétanilide et de diéthylamine et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de di- éthylamino-2 trifluorométhyl-2 ' acétanilide, point de fusion 160,1 C. EXEMPLE 7 En utilisant de la pyrrolidine au lieu de di- éthylamine et en procédant comme dans les exemples 1 et 6, on obtient le chlorhydrate de pyrrolidino-2 tri- fluorométhyl-2 ' acétanilide, point de fusion 229,4 C. EXEMPLE 8 En partant de chloro-2 propionyl-2 ' acétanili- de et de pyrrolidine et en procédant comme dans l'exem- ple 1, on obtient le chlorhydrate de pyrrolidino-2 propionyl-2 ' acétanilide. EXEMPLE 9 En partant de chloro-2 méthyl-2 ' propionyl-6 ' acétanilide et de pyrrolidine et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de pyrro- lidino-2 méthyl-2 ' propionyl 76 ' acetanilide, point de fusion 192,6 C. On prépare la méthyl-2 propionyl-6 aniline uti- lisée comme produit de départ à partir d'amino-2 méthyl-3 benzonitrile de la manière suivante On prépare le bromure d'éthyl-magnésium à partir de 6, 3 g ( 0,26 mole) de magnésium et 25,5 g de bromure d'éthyle dans 130 ml d'éther absolu et on le chauffe 30 minutes au bain-marie Ensuite, on ajoute goutte à goutte, lentement, une solution composée de 6,65 g ( 0,05 mole) d'amino-2 méthyl-3 benzonitrile dans 100 ml d'éther absolu et on fait bouillir le mé- lange 15 heures à reflux avec agitation Après refroi- dissement, on verse sur 110 g de glace et on ajoute une solution composée de 15,6 g de chlorure d'ammonium dans 67 ml d'eau On sépare la phase éther et on agite la phase aqueuse avec de l'éther On chasse par distillation l'éther des deux phases éther réunies et on fait bouillir 30 minutes à reflux le résidu avec 9,5 ml d'eau et 11,2 ml d'acide chlordhydrique concen- tré Après refroidissement, on agite avec de l'éther, on alcalinise la phase aqueuse et on extrait à l'éther Après séchage et évaporation de l'éther, on obtient la méthyl-2 propionyl-6 aniline, qu'on a caractérisée sous forme de chlorhydrate, point de fu- sion 191,2 C. EXEMPLE 10 A 10,9 g ( 0,05 mole) de chloro-2 chloro-2 ' méthyl-6 ' acetanilide dans 30 ml de toluène absolu, on ajoute 12,75 g ( 0,15 mole) de cyclopentylamine dans 50 ml de toluène et on fait bouillir 6 heures à reflux Après refroidissement, on aspire le chlorhy- drate de cyclopentylamine séparé, on réduit le volume du filtrat et on ajoute au résidu de l'eau et de l'éther On extrait la phase éther et on ajoute une solution d'acide chlorhydrique à 5 %, de laquelle se sépare par cristallisation le chlorhydrate de cyclopen- tylamino-2 chloro-2 ' méthyl-6 ' acetanilide, point de fusion 209,7 C. On a préparé la base, point de fusion 76,8 C, à partir de 1 g de chlorhydrate. EXEMPLE 11 En ajoutant au chloro-2 chloro-2 ' méthyl-6 ' acétanilide de la cyclopropylamine dans le benzene, en chauffant 10 heures à 100 C dans un autoclave avec revêtement intérieur en verre et, après refroidisse- ment, en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate de cyclopropylamino-2 chloro-2 ' méthyl-6 ' acétanilide, point de fusion 257 C. B Sans isolement du produit intermédiaire de formule IV EXEMPLE 1 A 18,6 g ( 0,1 mole) de bromo-2 méthyl-6 ani- line dans 150 ml d'acétone absolue et 20 g de bicar- bonate de sodium, on ajoute goutte à goutte en une heure, en refroidissant à la glace, 12 g ( 0,11 mole) de chlorure de chloracétyle, puis on agite 30 minutes à la température ambiante On ajoute au mélange 22 g ( 0,3 mole) de diéthylamine dans 50 ml de toluene et on fait bouillir 6 heures à reflux On procède ensuite comme en A, exemple 1. On obtient le chlorhydrate de diéthylamino-2 bromo-2 ' méthyl-6 ' acetanilide, point de fusion 172- 174 C. a) On peut préparer la même diéthylamino-2 bromo-2 ' méthyl-6 ' acetanilide à partir de diéthylami- no-2 amino-2 ' méthyl-6 ' acétanilide par la réaction de Sandmeyer de la manière suivante: On refroidit en bain de glace 11,75 g ( 0,05 mole) de diéthylamino-2 amino-2 ' méthyl-6 ' acétanilide dans 30 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on diazote à -5 C pendant 30 minutes avec 3,45 g de nitrite de sodium dans 20 ml d'eau (contrôle au papier à l'amidon iodé), puis on agite 40 minutes à -5 C On ajoute len- tement la suspension à un mélange chauffé à 70 C de 4 g de Cu Br dans 20 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on agite 2 heures à cette température Apres refroi- dissement, on agite avec de l'éther, on alcalinise la solution acide et on extrait à l'éther Apres séchage et évaporation de l'éther, on dissout le résidu dans l'éthanol et on le transforme avec du chlorure d'hydro- gène éthéré en chlorhydrate, qui est identique au pro- duit indiqué dans l'exemple 1, point de fusion 172- 1740 C. Réduction de diéthylamino-2 et pipéridino-2 méthyl-2 ' nitro-6 ' acétanilidesv EXEMPLE 1 a) A 25 g ( 0,094 mole) de diéthylamino-2 méthyl-2 ' nitro-6 ' acétanilide dans 500 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en une heure, en agitant, 100 g de chlorure d'étain (II) On chauffe le mélange 30 minutes au bain-marie bouillant et, après refroidissement, on alcalinise avec une solution de soude à 35 % en refroidissant à la glace et on extrait à l'éther Après lavage, séchage et évapora- tion de l'éther, on obtient le diéthylamino-2 amino- 2 ' méthyl-6 ' acetanilide, point de fusion 105-106,5 C, qu'on transforme avec du chlorure d'hydrogène éthéré en dichlorhydrate, point de fusion 182-184 C. b) On obtient aussi le même diéthylamino-2 amino-2 ' méthyl-6 ' acétanilide de la manière suivante. A un mélange de 300 mg de Pd-C dans 60 ml d'eau balayé par un courant d'azote, on ajoute 4,8 g d'hydrure de sodium-bore dans 90 ml d'eau Ensuite, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes la solution composée de 15,9 g ( 0,06 mole) de diéthylamino-2 méthyl-2 ' nitro-6 ' acetanilide dans 150 ml de méthanol puis on agite pendant encore 20 minutes On filtre, on réduit le volume du filtrat à la trompe à eau, on ajoute de l'eau et on aspire les cristaux séparés, point de fusion 105-106,5 C. EXEMPLE 2 On prépare le pipéridino-2 amino-2 ' méthyl-6 ' acetanilide, point de fusion 169-170 C, en procédant comme dans l'exemple lb, excepté qu'on chauffe le mé- lange avant la filtration, car le produit est peu soluble dans le méthanol froid On dissout la base dans l'éthanol et on la transforme avec de l'acide chlorhydrique éthéré en dichlorhydrate, point de fu- sion 259-260 C. REVENDICATIONS 1 Acetanilides basiques de formule III R V NH-C-CH -R III R 4 dans laquelle R 1 est un radical hydrogène ou alkyle éventuelle- ment substitué, R est un radical halogène, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio éventuellement substitué, nitro, amino ou alkylamino éventuellement substi- tué, propionyle ou trifluorométhyle, R et R 4 pouvant être identiques ou différents, et R est un radical basique, et leurs sels utilisables en pharmacologie. 2 Acétanilides basiques selon la revendica- tion 1, caractérisés par le fait que dans les compo- sés de formule III, R 1 est un radical hydrogène ou méthyle, R 4 est un radical chlore, brome, trihalognomthyle, R est un radical chlore, brome, trihalogénométhyle, I 2 de préférence trifluorométhyle, éthoxy, nitro, amino ou propionyle, et R 5 est un radical diéthylamino, pipéridino, pyrrolidi- no, cyclopropylamino ou cyclopentylamino. 3 Acetanilides basiques selon l'une des re- vendications 1 et 2, caractérisés par le fait que les sels des composés de formule III sont des chlorhydra- tes, bromhydrates, fumarates, maléates, hydrogéno- fumarates ou hydrogénomaléates. 4 Procédé de préparation des acétanilides basiques de formule III R 1 -R III = R 4 1 4 5 dans laquelle R 1, R et R ont la signification indi- quée dans la revendication 1, et de leurs sels utili- sables en pharmacologie, caractérisé par le fait qu'on fait réagir une aniline de formule I R 1 /\ NH 2 I \_ dans laquelle R et R 4 ont la signification indiquée dans la revendication 1, avec un composé halogéné de formule II X C O -CH 2-Hal II dans laquelle X est un groupe hydroxyle, un radical ester, un halo- génure, un radical amide ou un radical anhydride ou un autre groupe de départ approprié, et Hal est un atome d'halogène ou un autre groupe de dé- part approprié, avec refroidissement ou à la température ambiante, dans un solvant et en présence d'une base, pour-obte- nir un composé de formule IV R 1 / X\ NH-CO-CH 2-Hal IV R 4 - 1 4 dans laquelle R 1, R et Hal ont la signification indi- quée plus haut, on fait ensuite réagir ces composés dans un solvant inerte et à température élevée avec une amine cédant le rédical R, et on transforme éventuellement les com- posés obtenus en leurs sels utilisables en pharmaco- logie - Procédé selon la revendication 4, caract 6- risé par le fait qu'on utilise comme composés de for- mule II des chlorures d'acide ou des bromures d'acide. 6 Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule III. 253-2306 7 Médicament selon la revendication 6, carac- térisé par le fait que c'est un anesthésique local. 8 Médicament selon la revendication 6, carac- térisé par le fait que c'est un anti-arythmique.