Brevet FR2534576A1 — publié le 19840420

On connait depuis plusieurs années des agents marqués par la radioactivité pour la visualisation du myocarde, mais l'utilisation diagnostique de ces agents a été sévèrement limitée par le fait que d'autres tissus ou d'autres-fibres au voisinage général du myocarde ont des pouvoirs d'absorption de ces agents suffisamment élevés pour interférer avec l'image radiographique du myocarde Les principaux tissus qui interfèrent sont le sang, le poumon et le foie. La présente invention a trait dans son ensemble à un procédé de visualisation radiographique du myocarde de mammifères qui consiste à concentrer tout d'abord préférentiellement un cation lipophile marqué par la radioactivité dans les fibres du myocarde'et à produire ensuite l'image radiographique en utilisant des techniques connues de visualisation radiographique. En conduisant l'opération de concentration préfé- rentielle d'un tel cation à marquage radioactif dans les fibres du myocarde, on a constaté qu'il existait une classe d'agents capables d'accomplir ce processus, cette classe englobant des cations lipophiles à marquage radio- actif de composés d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire ou d'arsonium quaternaire portant au moins deux groupes aryle. La Demanderesse vient de découvrir une classe de substances qui montrent effectivement une préférence surprenante pour des fibres du myocarde lorsqu'elles sont injectées par voie intraveineuse à des mammifères En fait, la préférence de ces substances pour le myocaÉde est suffisamment grande pour permettre une forte concen- tration de radioactivité dans le myocarde en donnant de même des rapports myocarde/non-cible assez grands pour améliorer notablement la visualisation diagnostique du myocarde. Des composés d'ammonium quaternaire, de phospho- nium quaternaire ou d'arsonium quaternaire à marquage radioactif sont injectés par voie intraveineuse de la manière décrite ci-après Il en résulte l'absorption préférentielle dans le myocarde du cation à marquage radioactif, comme décrit ci-dessus On effectue ensuite une radiographie du myocarde. La classe de composés présentant les caractéris- tiques préférentielles souhaitées vis-à-vis du myocarde est formée d'halàgénures d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium quaternaire ayant au moins deux groupes aryle choisis dans la classe compre- nant les groupes phényle et benzyle Des exemples de ces composés comprennent les suivants: Bromure de tétraphénylammonium Bromure de tétrabenzylammonium Bromure de tétraphénylphosphonium Bromure de tétrabenzylphosphonium Bromure de tétraphénylarsonium Bromure de diphényldiméthylammonium Bromure de phénylbenzyldiméthylammonium Bromure de dibenzyldiméthylammonium Bromure de diphényldiméthylphosphonium Bromure de phénylbenzyldiméthylphosphoniumn Bromure de dibenzyldiméthylphosphonium. Dans la liste de composés quaternaires donnée ci-dessus, les groupes méthyle peuvent Otte remplacés par des groupes éthyle et/ou par des groupes propyle et le brome peut être remplacé par d'autres halogènes tels que iode ou chlore. En vue de conférer des caractéristiques de visua- lisation radiographique aux composés quaternaires ci- dessus, et de produire ainsi les matières utilisées dans la mise en oeuvre de la présente invention, des indica- teurs radioactifs sont fixés par des moyens connus à un ou plusieurs des groupes aryle Ces indicateurs peu- vent être choisis parmi les éléments suivants: 123 I, I, 131 I, 77 Br, 82 Br et 18 F. L'application de l'iode radiocatif au marquage de composés organiques destinés à être utilisés en médecine nucléaire diagnostique est une opération bien connue D'autres substances chimiques radioactives ont été utilisées de même Le thallium radioactif a été utilisé presque exclusivement aux fins commerciales spécifiques de visualisation du coeur L'utilisation du thallium a été décrite par E Lebowitz et collaborateurs dans J Nucl Med 16:2, 151 ( 1975) Toutefois, l'uti- lisation de thallium coûte cher Il en résulte également une visualisation médiocre et une interprétation vague. Cela est d, à plusieurs insuffisances du thallium telles que les faibles émissions gamma de ce-métal. Par conséquent, on a attaché un intérêt croissant à la découverte de composés qui conduisent à une visuali- sation de meilleure qualité On est également à la recher- che de nouveaux composés marqués qui se localisent en forte proportion dans le coeur, par rapport aux organes voisins tels que le sang, les poumons et le foie qui interfèrent autrement avec l'image du coeur ou obstruent cette image On est enfin à la recherche d'un composé nouveau qui soit plus fortement absorbé dans le coeur que ne l'est le thallium, de manière à produire une image plus intense et plus nette. Il existe un groupe de composés que l'on appelle cations lipophiles à marquage radioactif Ces composés ont été très utilisés pour étudier le transport actif dans divers systèmes cellulaires de bactéries et de mammi- fères. Des cations lipophiles à marquage radioactif ont été utilisés non pas comme agents de visualisation du coeur, mais comme moyen biochimique d'évaluer l'état du potentiel transmembranaire en raison de leur aptitude à franchir le coeur hydrophobe de la membrane. Ces ions ont une remarquable tendance à la décentralisa- tion des charges, ce qui permet un équilibrage passif avec le potentiel électrique au travers de la membrane. Elaborée par Skulachev, Curr Top Bioenerg 4,127-190 ( 1971), cette méthode a été très utilisée dans de nombreux systèmes biologiques:comme décrit par Kamo et collaborateurs dans J Memb Biol 49, 105-121 ( 1979), par Hirata et collaborateurs, dans Proc Natl Acad. Sci Etats-Unis d'Amérique 70, 1804-1808 ( 1973) et par Lichtentein et collaborateurs dans Proc Natl Acad. Sci, Etats-Unis d'Amérique 76, 650-654 ( 1979). On émet l'hypothèse que si des cations lipo- philes à marquage radioactif de composés d'ammonium qua- ternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium qua- ternaire ont au moins deux groupes aryle, la charge des cations se décentralise suffisamment pour permettre au cation de s'établir dans le myocarde conformément au potentiel négatif global relativement élevé dont on connaît l'existence au travers de membranes du myocarde. Les composés de la présente invention sont chi- miquement distincts de tout indicateur biochimique qui a été utilisé pour la visualisation du myocarde Ces composés montrent une forte concentration de radioactivité dans le myocarde et ont des rapports avantageux de la concentration dans le myocarde à la concentration dans le sang, le foie et le poumon En outre, la concentration de la radioactivité dans le myocarde se révèle constante au cours du temps, tandis que d'autres organes importants montrent des taux décroissants de radioactivité, ce qui conduit à des rapports de concentration cible:non- cible encore plus grands. Counsell et collaborateurs ont décrit dans J. Nucl Med 15:11, pages 991996 ( 1974) des études effectuées sur des animaux, utilisant des analogues de brétylium marqués à l'iode radioactif pour l'exploration du myocarde Ces composés ne contiennent qu'un groupe aryle En conséquence, le rapport de la concentration de radioactivité dans le myocarde à la concentration de radioactivité dans les tissus étrangers à la cible s'est montré notablement plus faible que pour le thallium en ce qui concerne le rapport coeur/sang et comparable au thallium en ce qui concerne les rapports coeur/poumons et coeur/foie En outre, l'absorption totale de radio- activité dans le myocarde est bien plus faible que celle qui est produite par la présente invention. La présente invention a trait à des cations lipo- philes nouveaux à merquageradioactif de composés d'ammonium quaternaire, de phosphonium quaternaire et d'arsonium quaternaire de formule: Ri R 2 Y A (L)-R 4 R 3 dans laquelle R 1 et R 2 sont égaux ou différents et repré- sentent des groupes alkyle ou aryle, R 3 et R 4 sont égaux ou différents et représentent des groupes phényle ou benzyle, X représente Br, I ou Cl, L est un radio- isotope 123 I, 125 I, 131 I, -77 Br, 82 Br ou 18 F émettant des rayons gamma et Z représente l'azote, le phosphore ou l'arsenic. Les cations lipophiles à marquage radioactif de formule A montrent une nette supériorité en ce qui concerne la décentralisation (ou la délocalisation) des charges comparativement au thallium radioactif qui, comme imentionné ci-dessus, a été décrit dans l'art antérieur comme un agent de visualisation du coeur par E Lebowitz et collaborateurs dans Jo Nucl Med 16:2, 151 ( 1975) Cette décentralisation des charges permet un équilibrage passif avec le potentiel électrique de part et d'autre de la membrane En conséquence, ces cations lipophiles de formule A à marquage radioactif se localisent dans le myocarde conformément au potentiel de repos néga- tif global relativement élevé dont on connait l'existence au travers de membranes de myocarde - Dans des tests portant sur des rats, les cations lipophiles à marquage radioactif de formule A montrent une rapide accumulation et une localisation importante dans le coeur En d'autres termes, le rapport de la concen- tration de radioactivité dans le coeur à la concentration de la radioactivité dans les aires étrangères à la cible, telles que le sang, les poumons et le foie, est élevé- De plus, la concentration de radioactivité dans le myocarde se révèle constante au cours du temps, tandis que d'autres organes importants montrent des taux dé- croissants de radioactivité Cette localisation importante dans le coeur est un net avantage des cations de formule A marqués à-l'iode radioactif. Le terme "alkyle" utilisé dans le présent mémoire désigne le groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou iso- propyle Le terme "aryle" utilisé dans le présent mémoire désigne le groupe phényle ou benzyle Le terme "iodo" couvre tous les radio-isotopes de l'iode Dans la formule A, (L) peut être en ortho, méta ou para par rapport au groupe quaternaire, la position para étant préférée. Il existe des limites en ce qui concerne les composés qui peuvent être utilisés dans le procédé de l'invention Un minimum de deux groupes aryle est nécessai- re afin que le composé ne soit pas trop polaire et puisse donc être éliminé par lavage par le système biologique. Inversement, la longueur et le nombre des groupes substi- tuants du composé sont limités par la solubilité nécessai- re de ces composés. Les composés appréciés conformément à la présente invention comprennent le bromure de iodotétraphénylphos- phonium, le bromure de iodométhyltriphénylphosphonium, le bromure de iodophénylbenzyldiméthylammonium, le chlorure de iodotétraphénylarsonium, le bromure de iodobenzyl- triphénylphosphonium, le bromure de bromobenzyltriphényl- phosphonium, le chlorure de iodobenzyltriphénylphospho- nium, le bromure de iododibenzyldiméthylammonium. Comme indiqué ci-dessus, les cations lipophiles radioactifs de formule A se localisent rapidement et persistent dans le coeur après une administration intra- veineuse Dans des tests portant sur des rats, les composés de l'invention ont montré une forte accumulation dans le coeur pendant un intervalle de temps allant de 15 minutes à 2 heures La concentration des composés de l'in- vention dans le coeur, appelée absorption dans le coeur, pendant cet intervalle de temps est beaucoup plus grande que pour n'importe lequel autre composé chimique qui ait été utilisé pour la visualisation du coeur En outre, pendant cet intervalle de temps, la concentration des composés de l'invention diminue au voisinage des organes ne constituant pas la cible. Les composés marqués à l'iode radioactif de la présente invention peuvent être administrés dans un milieu aqueux ou dans un milieu aqueux/alcoolique. Les composés de l'invention sont disponibles dans le commerce et peuvent être produits par un procédé que tout spécialiste en ce domaine est à même de déter- miner. Les exemples suivants illustrent l'invention. D'autres composés de ces types peuvent être produits avec différents groupes substituants par des procédés qui sont évidents pour l'homme de l'art En outre,' chacune des configurations de substitution peut, entourer un complexe d'ammonium ou de phosphonium ou d'arsonium. Exemple 1 On a dissous 0,005 ml de N,N-diméthylaniline dans 0,100 ml de méthanol contenant environ 1,85 x 107 S 1 -125 de / 15 17-iodure de sodium On a ajouté 0,020 ml de solution fraîchement préparée de chloramine-T dans du méthanol ( 0,001 g/0,001 ml) et on a agité correctement la solution pendant 5 minutes On a ajouté 0,100 ml d'une solution saturée de métabisulfite de sodium et on a de nouveau mélangé correctement la solution. Le mélange réactionnel a été chargé sur une colonne de chromatographie liquide à haute performance (colonne à phase inversée Ct 8, RCM-100, Waters Associates) et le produit intermédiaire a été élué avec un mélange méthanol:eau ( 7:3 en volume) La iodo-(N,N)diméthylaniline a un facteur de capacité k' (k' = (volume auquel le produit est élué volume des vides) (volume des vides)) de 7,8,tandis que le facteur k' pour la N,N-diméthyl- aniline est égal à 3,5. La p-iodo-N,N-diméthylaniline a été extraite du mélange méthanol:eau avec une petite quantité de chloroforme après quoi le chloroforme a été déshydraté avec du sulfate de magnésium et un volume de 0,050 ml de bromure de benzyle a été ajouté Le mélange à été agité pendant la nuit, extrait deux fois avec une solution de sel, filtré surun filtre Millipore de 0,22 hm, et conservé à 5 C dans une bouteille à sérum bouchée. La pureté radiochimique du produit final, à savoir le bromure de piodophénylbenzyldiméthylammonium, a été vérifiée par chromatographie sur couche mince La valeur Rf du produit a été de 0,35 dans un mélange acétone: eau ( 4:1 en volume) Plus de 95 % de l'activité titrée étaient associés au produit, d'o un rendement radiochimique global d'environ 72 % Une portion aliquote a été utilisée pour la détermination de l'activité spécifique au moyen de la méthode décrite par H D Burns et collaborateurs, dans J Nucl Med 21:875-879 ( 1980) L'activité spéci- fique mesurée a été d'au moins 1,48 1012 s-1/mmole. Exemple 2 Le bromure de tétraphénylphosphonium tritié est disponible dans le commerce Outre le tritium, ce composé peut être marqué avec d'autres indicateurs connus tels qu'un radio-isotope de l'iode Par exemple, on peut uti- liser des procédés classiques tels qu'une réaction d'échange d'iode radioactif utilisant de l'iodure de sodium radioactif disponible dans le commerce et du bro- mure d iodotétraphénylphosphonium Le bromure d'iodo- tétraphénylphosphonium peut être synthétisé par le procédé décrit par L Horner et H Hoffman dans Chem Ber. 91:45 ( 1957) Toutefois, une iodation n'a pas encore été accomplie. Exemple 3 Le bromure de méthyltriphénylphosphonium tritié est un produit du commerce Une radiohalogénation de ce composé peut être effectuée par échange d'halogène. Toutefois, le méthyltriphénylphosphonium iodé ne s'est pas montré hydrosoluble à l'instar du composé tritié. 2534576- Exemple 4 La synthèse du bromure de I*-iodobenzylphényl- phosphonium, dans lequel I* représente 125 I 123 I ou 131, est virtuellement possible à partir de bromure de pnotrobenzyltriphénylphosphonium par le procédé au triazène de T JO Tewson et Mo J Welch, J Nuclo Medo ,671 ( 1979) et le procédé de W Maeda, T J Tewson et M J Welch, Third International Symposium on Radio- pharmaceutical Chemistry, 16-20 juin 1980. Cinq grammes de bromure de p-nitrobenzyltriphényl- phosphonium ont été dissous dans environ 150 ml de métha- nol Cette solution a été transférée dans une bouteille d'hydrogénation de Parr On a ajouté à cette solution environ 1 g de nickel de Raney qui avait été préalablement lavé à l'éthanol absolu La bouteille d'hydrogénation de Parr a été placée dans l'appareil d'hydrogénation de Parr Un vide a ensuite été créé dans tout l'appareil, suivi d'une purge à l'hydrogène gazeux Cette opération a été répétée au moins trois fois Le vide a été d'une durée assez longue pour permettre l'élimination des bulles de gaz contenues dans le méthanol Après la purge finale, on a fait pénétrer l'hydro- gène sous pression de 0,49 M Pa La réaction s'est pour- suivie pendant au moins 24 heures, en même temps que la pression d'hydrogène a été maintenue à 0,49 M Pa Après la réaction, la bouteille a été retirée du dispositif et le filtre a été exposé avec précaution à une succion pour chasser le solvant, en prenant soin d'ajouter du solvant pour maintenir le nickel humide L'entonnoir conte- nant le nickel a été immédiatement placé dans de l'acide nitrique dilué Ensuite, le méthanol utilisé comme solvant a été chassé par évaporation à l'évaporateur rotatif "Rotovap" et le séchage a été poursuivi sous vide pendant la nuit Un spectre RMN de ce produit s'est montré conforme à la structure du bromure de p-nitrobenzyltriphényl- phosphonium En passant par une réaction de Sandmeyer dans le procédé au triazène de Tewson mentionné ci-dessus, on peut convertir ce produit en bromure de I*-iodobenzyl- triphénylphosphonium. Exemple 5 On ajoute un excès de 2:1 de bromure de p-bromo- benzyle dissous dans 20-30 ml de toluène dégazé (argon) à 2,62 g de triphénylphosphine dissoute dans 10 mi de toluène dégazé Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux pendant la nuit au bain d'huile Le sel de phos- phonium, à savoir le bromure de p-bromobenzyltriphényl- phosphonium, a précipité dans la solution Un marquage radioactif n'a cependant pas été effectué. Exemple 6 Un excès de 2:1 de chlorure de o-iodobenzyle dissous dans du toluène dégazé (argon) a été ajouté à une solution dégazée de 5,18 g de triphénylphosphine dans 100 ml de toluène Le mélange réactionnel a été chauffé au reflux (environ 110 C) pendant 66 heures Le produit a précipité dans la solution au cours de la réaction. Après avoir laissé refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on a ajouté au mélange environ ml d'éther de pétrole Le précipité a été séparé par filtration et lavé avec des quantités abondantes d'éther de pétrole Le lavage final a été effectué à l'éther éthylique Le produit consistait en chlorure de o-iodobenzyltriphénylphosphonium. Le marquage radioactif n'a cependant pas été effectué. Exemple 7 Du dibenzyldiméthylammonium a été expérimenté en vue de son utilisation dans la pénétration de la membrane mitochondriale par L E Bakeeva et collabora- teurs dans Biochem Biophys Acta, 216 ( 1970), 13-21. L'accumulation de dibenzyldiméthylammonium en réponse à un gradient électrique a été étudiée ultérieurement par Altendorf et collaborateurs dans J Bio Chem 250:4, 1403-1412 ( 1975) Ce composé connu peut être marqué par des procédés classiques avec un halogène radioactif pour former un composé tel que le bromure de 125 I-iododibenzyl- diméthylammonium. Exemple 8 T Higuti et collaborateurs font observer dans J Biol Chem 255:16, 76317636 ( 1980) que le chlorure de tétraphénylarsonium peut être obtenu par un procédé industriel Ce composé peut être marqué avec un halogène radioactif par des procédés classiques tels que commentés dans l'exemple 2 pour former des composés tels que le chlorure de 125 Iiodotétraphénylarsonium Si le composé de tétraphénylarsonium est préparé avec de l'arsenic radioactif, un marquage par un halogène peut ne peut pas être nécessaire. Exemple 9 Des épreuves biologiques ont été effectuées en utilisant des composes des exemples précédents On a testé en particulier le bromure de 125 I-iodophénylbenzyl- diméthylammonium synthétisé conformément au procédé décrit dans l'exemple 1, le bromure de 3 H-tétraphényl- phosphonium comme décrit dans l'exemple 2 et le bromure de 3 Hméthyltriphénylphosphonium comme décrit dans l'exemple 3 Les composés ont été préparés en vue de l'injection en introduisant à la pipette 0,400 ml du composé dans de l'éthanol ( 0,925 107 S 1/0,5 ml) dans 4,00 ml de solution de sel à 0,9 % On a éprouvé cette solution en diluant 0,100 ml du composé à un volume de ml (solution de sel), en introduisant à la pipette 0,020 ml de solution dans des fioles de refroidissement et en ajoutant 10 ml de mélange pour scintillation (NEN Aquasol II) o Douze femelles de rats Sprague-Dawley (pesant environ 220 g), non à jeun, ont été traitées légèrement à l'éther et on leur a administré 0,2 ml de solution d'environ 0,037 107 S 1 du compopsé ( 37 107 s-1/mg) dans la veine caudale Au bout de 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes et 120 minutes après l'administration de l'injection, des groupes de trois animaux ont été sacrifiés par inhalation d'une surdose de CO 2 Des tissus- choisis ont été prélevés ( 50-80 mg) et placés dans des fioles à scintillation tarées Les échantillons prélevés ont été le sang, le cerveau, le coeur (région apicale, les poumons, le foie, la rate, le pancréas, l'estomac, l'intestin grêle, le rein et le tissu musculaire Après avoir pesé à nouveau les fioles contenant les échantillons, on a traité les tissus en vue d'un comptage par scintilla- tion en milieu liquide. La concentration de l'activité dans le coeur et dans les organes voisins a été exprimée par un pour- centage de la dose administrée par gramme Le rapport de la concentration d'activité dans le coeur à la concentra- tion d'activité dans les organes non visés a ensuite été calculé Les résultats sont reproduits-sur le tableau suivant. Les composés de la présente invention qui ont été testés ont eu pour résultat des caractéristiques de visualisation du coeur beaucoup plus favorables que le thallium actuellement utilisé ou même les analogues de brétyllium suggérés par R E Counsell et collaborateurs -dans J Nucl Med 15, N O 11, 991-996 ( 1974) Le tableau suivant montre que l'absorption par le coeur des composés de la présente invention est beaucoup plus forte que pour le thallium ou l'analogue de brétyllium Les rapports cible:non-cible des composés de la présente invention sont également bien plus élevés que ceux qui sont présentés par le thallium. Distribution de la radioactivitd chez Composé marqué l correspondant à l'exemple n : 2 * 3 * Dose pourcent/gramme Sang 0,257 0,048 0,067 poumons 1; 224 1 1407 1,036 Foie- ' 0 0709 0 Z 387 0,280 Coeur 6 P 438 4 100 3,559 Coeur/sang 87.2 53,4 TABLEAU I des rats après administration d'un'agent de visualisation du coeur Rapport Coeur/pounmor ,28 2 > 91 3,4 Coeur/foie 9,27 ,73 13,9 Temps écoulé après l'admi- nistration min 1 0,259 11279 0,556 67700 25,91 5 r 43 12915 *.2 0,036 1, 316 O ? 485 4,407 123,9 3,4 9; 2 30 min 3 0,055 1,116 O 228 3,466 61,6 3,1 1575 1 01173 O ? 676 0,374 5,919 35; 61 889 16,36 2 0,014 0,993 O 364 4 ? 257 306,5 4 t 4 16,6 60 min 3 0,043 O 0709 0,087 3,021 71,2 4,3 30,1 1 0,149 0,436 0,410 6 860 49,03 15,56 14,55 2 0,012 0,705 0,224 4,170 416,6 5,9 19 ? 8 120 min 3 0/041 0,558 0,064 2,468 60,1 4 4 39,8 R IBA+ 0,02 0,128 0,112 0,832 41 > 5 6,5 7,5 w * Marqué au tritium + Analogue de brétyllium marqué à l'iode radioactif I 1 s'agit des chiffres rapportés par R E Counsell et colla- borateurs dans J Nucl Med 15:11, 991-996 ( 1974) Les concentrations dans les organes individuels ont été rapportées par Counsell et collaborateurs sous la forme du pourcentage de dose administrée (kq/g) Elles ont étd converties à la même forme que les autres résultats par division par la masse moyenne supposée d'un rat de 0,25 kg La concentration dans le coeur est la concentration ventriculaire. rla Ln n I Dans un test séparé, le bromure de 125 I-iodo- phénylbenzyldiméthylammonium de la présente invention a été comparé au thallium, qui est l'agent de visualisation du coeur de l'art antérieur Les résultats sont reproduits sur ie tableau suivant Ils ont été obtenus 30 minutes après l'administration de l'agent de visualisation du coeur. TABLEAU II Distribution de radioactivité chez des rats après adminis- tration de I-PBDA, comparativement au thallium Dose pourcent/grarme Re Pport Icoeur/ 1 nou I Tfs Broavwe de I-ph 4 nyl- ban 2 zyicm L-thyl- ammonium 1 0,1133 O; 94720,3456 4 t 6213 42,908 5,/04 13,33 Thallium 0, 0431 1; 515 1; 22753,5858 100,43 2/44 3,11 Sana Pou mons Foie - Coeur Coeur/ santg Coeur/ foie i REVENDICATIONS - 1 Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il est un halogénure (chlorure, bromure ou iodure) d'ammonium qua- ternaire, de phosphonium quaternaire ou d'arsonium quater- naire, dans lequel les quatre substituants quaternaires sont choisis indépendamment entre des substituants alkyle et aryle, deux au moins étant des substituants aryle, et l'un des substituants aryle portant un substituant halogéno marqué, répondant à la formule générale + Ri",R 2 IS / R 2 ZX- L)-R 4 R dans laquelle R 1 et R 2 sont des groupes alkyle ou aryle, R 3 est un groupe phényle ou benzyle, R 4 est un groupe phényle ou benzyle à marquage radioactif et X représente Br-, I ou Cl L représente 123 I, 125 I, 131 I 77 Br, 82 Br ou 18 F et Z est l'azote, le phosphore ou l'arsenic. 2 Composé quaternaire suivant la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- tétra-arylammonium. 3 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- tétra-arylarsonium, de préférence le chlorure d'iodotétra- phénylarsonium. 4 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- tétra-arylphosphonium choisi de préférence entre le bromure d'iodotétraphénylphosphonium, le bromure d'iodobenzyltri- phénylphosphonium, le bromure de bromobenzyltriphénylphos- phonium et le chlorure d'iodobenzyltriphénylphosphonium. Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- diaryldialkylammonium choisi de préférence entre le bromure d'iododibenzyldiméthylammonium et le bromure d'iodophényl- benzyldiméthylammonium. 6 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl- triarylammonium, de préférence le bromure d'iodométhyltri- phénylphosphonium. 7 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- diaryldialkylphosphonium. 8 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogéno- diaryldialkylarsonium. 9 Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl- triarylphosphonium. Composé quaternaire suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est un halogénure d'halogénalkyl- triarylarsonium. 11 Composition acceptable du point de vue physiologique, caractérisée en ce qu'elle contient un com- posé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, sous une forme liquide adaptée à l'injection. 12 Composition suivant la revendication 11, caractérisée en ce qu'elle contient de l'eau et, le cas échéant, un alcool. 13 Composition suivant l'une des revendications 11 et 12, caractérisée en ce qu'elle contient, par milli- litre, 37 à 370 107 s-1. 14 Composé ou composition suivant l'une quel- conque des revendications précédentes, à usage radio- diagnostique.