Brevet FR2531078A1 — publié le 19840203

Procédé de synthèse d'alpha alkvl anino aldéhydes. La famille des alpha alkyl amino aldéhydes présente un grand intérêt lié tant aux propriétés thérapeutiquesde ces comcsés qu'à la possibilité de leur utilisation en tant qu'internédiaire de synthèse. Toutefois, la synthèse de tels composes est délicate e, lorsqu'il s'agit de molécules chiralesprincipalement à cause de la racémisation très facile du carbone asymétrique de la molécule. Jusqu'à présent la préparation d' esters correspondants, soit de l'oxydation des alcools corres- pondants. Dans tous les cas, les rendements assez faibles néces- sitaient des purifications plus ou moins Ilaborieuses et la racé- misation des produits demeurait un problème majeur conduisant à des produits de pouvoir rotatoire très faible (voir en narti culier Journal of Organic Chemistry 46, L 797, ( 1981))o La présente invention a pour objet une nouvelle méthode de préparation d' -:4 alkyl amino aldéhydes permettant d'éviter les phénomènes de racéiumisation et conduisant avec un ban rendement à l'obtention d' C a Ikyl amino aldéhydes présentant un pouvoir rotatoire élevé. Ce procédé est résumi dans le schéma réactionnel suivant - A -NH-CH COOH > A NH -CH C -N -OCH- I R R R O CH 3 -.> A-NH-CH-CHO R o A reprèsente un groupesusceptibie de bloquer de façon reversible la foctin amine. Le produit de départ est lÉ 7 ( aminoacide NH 2 COM R dans lequel Rest un groupe alkyl droit ou ramifié, ou un groupe aralkyle pouvant étre éentuellemoent suibstitués par mn ou des groupes hydroxy, thiol ou NH-R', R' étant un atoe d'hydrogène ou un radical alkyle En particulier R peut prxsenter la chaine latérale des c aino acides natuiels. Afin d'éviter toute réaction parasite intra ou inter- moléculaire au cours de la préparation des amino aldéhydes, il est nécessaire au préalable de bloquer la fonction amine _cm utilise avantageusement un groupe acyle tel que le groupe t-butoxycarbonvl (BOC). De même lorsque la chaîne latérale R cxaorte des subs- tituants réactifs, il est nécessaire de bloquer ceux-ci au préalablè On Deut utiliser les groupes généraleent utilisés en synthèse peptidique pour cet usage et en particulier l'éther benzylique. La première étape de la synthèse consiste à préparer les N-méthoxy N-méthylamides 2 Z par action de la NO-direthylhydro- xylamine sur un ester activé de l'alinoacide 1 o L'ester activé est préparé in situ au sein d'un solvant convenable tel que le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle par une méthode connue en soi, puis sans isolement Dar addition de Ng O dinthyl- hydroxylamine en milieu basique, on obtient les produits 20 Les produits 2 se présentent en général comme des huiles a ils sont très stables et peuvent être conservés sans décomposition apparente. La seconde étape consiste à réduire les N-meéthox N thy- lamides 2 ainsi obtenus par un hydrure double et de préférence l'hydrure de lithium-aluminium en excès. On opère à température peu élevée de Rréférence à O C au sein d'un solvant convenable tel que l'étherou le ttrahvdmo furanne. Après isolement, les aÉyl amn o aldéhydes gont obtenues avec un rendement élevéo Ils se présentent leplus souvent sous forme d'huile de pureté satisfaisante. Ils présentent un pouvoir rotatoire leve contrairaent aux produits décrits dans la littérature. Les exemples suivants, nullement limitatifs, erimettent de mieux comprendre l' invention. Dans ce qui suit, on utilisera pour plus de simplicité les abréviations suivantes: Leu = Leucine Boc = Tertiobutoxycarbonvl. Les sp ectres de RMN ont été enregistrés à 250 OM Hzen solution dans le deutérochloroforme; la référence in-terne étant le têtr&néthy 1 si Lae. Les abréviations suivantes ont été utilisées s = singulet d = doublet t = triplet q = quadruplet' m = massif J représente la constante de cou-plage e Xprinle E&i Hert Z. EXEMPLE i (Tertiobutoxyc'arbonylamino) -2 mthvl-4 pentanal CH 3 R=-CH 2-CH I CH 3 -C C-H/CH Z R = CH,CH CH- A 2, 11 S g de L-Boc Leucine dissous dans lmll de chlorure de méthylène, on ajute i 3 g de diisop-rc Ryl éthkyla- mine et 4,26 g d'hexafluorophosphate de N-benzotriazeolyloxy tris diméthylamino phosphonium On ajoute ensui-te 1, 7 g de chlorhydrate de N, O-diméthylhydroxylamine etl,42 g de diiso- propyléthylamine et laisse sous agitation - On suit la réaction par chromatogranhie en couche mince d'un échantillono Lorsque la réaction est complète ( 30 à 60 minutes) on ajoute du chlorure de nêthylène et lave la solution successivement avec une solution d'acide chlorhydriqoue 3 N puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la solution sur sulfate de maqnésium et évapore le solvant R siccité sous vide Le résidu huileux est chromatographié sur silice pour fournir unehuile visqoeuse incolore Rendement 94 % o 2 O D e d c Spectre de RN: (CH) C O C NH CH -C -N 3) 3 Il 1 il 6, 0 - f CHI CH (CH 3) g h 1 H à 5, 32 Jcd = 7,5) 1 H à 1,81 a - ppm (Hd d, dc 7,5) 1 H' à 4,73 ppm (Hc dt, 3 H à 3,79 ppm (Ha, S) 3 H à 3,19 ppm (Hb,S)- ppm (Hg; m) 2 H à 1,52 1,30 ppm (Hf,m)- 9 H à 1,44 ppm (Hep S) 6 H à 0,95 ppm (Hh, Zd, Jhg b) Boc Leu H A une solution de 1,1 a de l'amide obtenu ci-dessus dans 40 ml d' éther, on ajoute 0,19 gd'hydrufe double à O O C Il de lithium aluminium On laisse sous agitation pendant 2 Omn puis on hydrolvse avec une solution aqueuse ontenant 0,95 g de sul-ate acide de potassium On ajoute 100 mld'éther, sépare la phase aqueuse qu'on réextrait avec de l'éther. On réunit les phases organiques et on les lave successivement avec une solution d'acide chlorhydri Mue 3 N, nuis avec une solution saturée de bicarbonate de sodiun et enfin axvec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésiumet evanore le solvant à siccité. On obtient une huile incolore rndement 96 %. C 7 = 57,3 (c = 1 % méthanol) D Ce produit doit être conservé sous atmosphère d'arg-on. d c b -a Spectre de RMN: (CH)3 C O C NH CH -CHO O e CH, I - f CH (CH 3)2 g I H à 9,6 ppm (Ha> S) 1 H 5,48 ppm (Hc, d, Jcg 7)-L 4, ppm (Hb, m) 3 H à 1,9 1,45 ppm (Hep Hf, m)-9 P à 1,45 ppm (Hd, s) 6 H à 0,96 ppm (Hg, d, Jgf = 6,5). EXEMPLES 2 à 6: a) En opérant comme dansl'exemple 1 a), mais en faisant varier le L-amino acide protêgêutilisé omme produit de déDart, on obtient les N- méthyl Nméthoxvamides 2 réunis dans le tableau I. Exemple Rendement io % R t(D Point de fusion 'C % Cl% méthanol) ou Soectre de 11,1 N e i -7 i j 3 10 78 / TABLEAU I / e d c (CH 3 b C O C NH CH Il l 0 R a C N OCH- j Ij i 0 CH b i F = 150 2 a 3 a CH- à H-C CH f a à a CH-7 h e a - CH i -) 6,8 21, ? 1 H à 5, 50 " D-pm (Hd, dl i' 9,S) dc= 1 H à 4,62 -ppm (Hc'P dd, i cd= 9, S) 3 H à 3,18 ppm (H S) 3 H à 3,2 al PPM CF, S) 1 H à 1,74 ppm (Hf' bl 9 H à 1,42 ppm (Hel S) M à 1 2 1,01 ppm (Hh, m) 3 H à 0,90 pi (Hcr î d, J 3 H à 0,88 ppu af -(H-j t D je ih= 1 H à 5,21 ppm ( H dl d 1 i 9) - à 4,58 D dd, pm (Hclcd 7 Jcf 3 H à 3,78 ppm (H a$' S) H à 311-1- ppm (H S" 1 H à 1,99 DDM CI bl m-, Jfc= 9 H à 1,44 ppm (H, 3 H à 0,96 pp M (Hgjl dl Ja e 3 H à 0,91 ppm (H,, dl Jgc= 51 H le ',6 ppm I H, m) lri à z,6 ppm CH d, d, Jac = 8, 3) 1 H à 4 ppm (Hce ddd, J 8 's, i cd= cfj cf, 3 H à 3,60-ppm (H ae 3 H à 3, Pm (H b 2 S)-l H à' 3;,05 ppm (H,, J, = 6, Jfr,= 13,5) M à P. c ('dfi, dd, J 9 H fc= 6, J,,4:= 13,3 '- 1,38 ppm (Hé' S) r 1 CH f (CH 3) ? C li 1 le -f 1 4 a i a 8 O 1 6 9 5 -> 2, 6 t L 'O L 1 f CH CH a CH, hh'1 ài ,& 3 H à 7,3 DDM (Hi' m) 1 H à S'a"Z ppm (H d,-d i = 9 1 H à 4,62- ppm (Hc, dd, icd= 9 ' Jc 1 = 3) 1 H à 4,54 Dpm (H h, d, J hh'12 1 H à 4, 40 ppm (H h', d,-i Jhh,= 12)t H à 339 Dpm (Hf, dq, jfc= 3 ' J' = 6,5) Lg 3 H à 3,63 DDM CH a' S) 3 H à 3,11 ppm C Hb S) 9 H à 1,44 ppm (Heà S) 3 H à 1,24 ppm CH 0, d, Jf 6, 3) CY(F b) A partir des amides figurant dans le tableau I, en opérant comme dans l'exemple 1 b) -, on obtient le S amino aldéhydes correspondants 3 rassemblés dans le tableau Il. ITABLEAU Il I d c -b a (CH 3) 3 C O CI NH-= CH-CZHO N O R Nomle R J Redeen D 2 Point de fusion 'C Nie -( 1 % méthanol) ou Spectre de RP 1 NN -CH (notel) e HC CH f' I 3 CH 3 h -M. à 34,1 F = 88 9 1 H à 9,68 DPM (Ha S) 1 H à ,34 Ppm (Fy, d, Jcb =') 1 H à 4,28 ppm (H b, dd, Jbc 7 ' Jbe =s 3) 1 H à 2,12-1 $ 92 Dp Mi (He, a) 9 H 1,42 ppm CH dl S) 2 H à 1,20-1,. ppm H, m) 3 H à 0,99 ppffi (Hf' d, fe 7) 3 H à 0,95 ppm (Hhl t 6 a * 38 3 b CH e (CH 3)2 f e HC CH- f CH 2 g -9-3 -44,_ 4 1 H à 9,66 ppm C Ha, S)-i H à ,33 ppm ffç d, Jco= 1 Hà 4,23 ppm (Ht, b dd, Jbc=-+l H à 29 ppm CH,mn) 9 H àÀ 146 p (H, S) 6 H à 0,99 D Ppm (Hi, 2 ife = 7) F = 86 à-à1 1 + 16 1 H à 9,60 ppm C Haj S) 3 H à 7,31 ppm (H h, mi) 1 H à 5,40 ppm (H 0, d, i cb'> 7,S 1 H à 4,57 ppm (Hg, d, Jcr,,= 11,S) - 1 Hà 4,40 ppm (H l d, J,0 = 1 2 Hà 4,25 ppm (Hb, Hep ni) ú 1,46 ppmf (Ha, S) 3 Hà 1,25 ppni (Hf, d$,'f 6 'S Note 1 - Par suite de la faible solubilité de l'amide de départ on -effectue ici la réduction dans le tétrahvdrofuranne au lieu de l'éther - Lesc (a Ik y 1 wftijo aldéhydes ainsi prépares sont en particulier des intermédiaires de synthèses intéressants pour la préparation de composé peptidiques doués de Dr Op DriétêS theérapeutiques. 4 b I b i 6 b 2531078 ' i/EMEMICAI ONS 1 Procédé de préparation d'alpnha alkyl amino aldéhydes de formule H 2 N CH lo O dans laauelle R est un groupe alkyl droit R ou ramifié ou un groupe aralkyl pouvant être substitué par au ooins un groupe hydroxy, thiol ou NHR', R' étant H ou un groupe alkyl, caractérisé en ce que: a) on utilise cmoe produit de départ un ester activé de l'amino acide de formule: ANH -CH 00 o H R dans laquelle les fonctions amines ont été bloqu 6 es de façon reversible par un radical tel que A, b) on fait réagir sur ce produit de départ la N, O dimtéthyl hydroxylamine en milieu basique pour obtenir un produit de formule: A 4 C C N OC Hi I il I 3 R O Oe 3 c) puis on réduit le produit ainsi obtenu par action d'un hydrure tel que l'hydrure double de lithium-aluminium et, d) enfin, si =cessaire, on élimine le ou les groupes utilisés p Dour le blocage. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce gue l'étape b) est réalisée en solution dans un sol Vant convenable tel gué le chlorure de méthylène ou l'acétate d'éthyle. 3 Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'étape d) est effectuée à basse température, de préférence aux environs de O C; dans un solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne.