Brevet FR2534909A1 — publié le 19840427

i 1 2534909 La présente invention concerne de nouveaux dérivés aminés de l'acide 4-phényl 4-oxo buten-2-o Xque, leur procédé de préparation, ainsi que leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule I: 1 N X (I) o dans laquelle-ou bien R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de i à 4 atomes de carbone, un radical CONH 2, un radical C 02 alc 1 dans lequel alcl-représente un radical alkyle renfer- mant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical 502 alc 2 dans lequel alc 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,-ou bien R et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote un hétérocycle,-R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines des composés de formule I pour lesquels R représentm un atome d'hydrogène. Les sels alcalins ou alcaliro-terreux des produits de formule (I} dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylaminnes, telles que, par exemple, la méthyl- rt amine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques E ou Z, et ces différents isomères entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention. Lorsque R 1 ou R 2 représente un radical alkyle, il s'agit de preférence du radical méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque R 1 ou R 2 représente un radical C 02 alc 1, alc 1 représente de préférence un radical éthyle, propyle, isopro- pyle, butyle, isobutyle, ou terbutyle. Lorsque R 1 ou R 2 représente un radical 502 alc 2, alc 2 peut prendre de préférence une des valeurs préférentielles de alc 1 indiquées ci-dessus, ainsi que la valeur méthyle lorsque R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit de préférence d'un cycle morpholinyl ou N-méthyl pipérazinyl. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle L'invention a notamment pour objet les composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R 2 représente un radical -C 02 C 2 H 5, ceuxpourlesqels R 2 représenteunradical CONH 2, ceux pourlesquels R 2 representeunradical-52 Ce ceux pour lesquels R 1 et R 2 représentent chacun un radical méthyle. Parmi-les composés préférés de l'invention, 3 2534909 on peut citer tout spécialement les composés dont-la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale et tout spécialement l'acide (E) 4-( 4-carbéthoxyaminophényl) 4-oxo buten-2-oique ainsi que ses sels alcalins, alcalino- terreux d'ammonium ou d'amines. Les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment une importante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif, ils manifest'ent de plus une activité anti-secrétoire gastrique et cytoprotectrice. Ces propriétés illustrées plus loin dans la partie expérimentale justifient l'utilisation des composés de formule I, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicament, l'acide (E) 4-( 4-carbéthoxyaminophényl) 4-oxo buten-2-oique ainsi que ses sels alcalins, alcalino- terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention, trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animale On peut utiliser les composés de l'invention dans le traitement des hyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, et des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La-posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner, par exemple, entre 0,05 et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. L'invention a encore pour objet les compositions pharma- ceutiques qui renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments précités. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medécine humaine, ou animale, commne par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I tels que définis précédemment, caractérisé-en ce que l'on soumet un composé de formule II N R / t(II) dans laquelle R 1 et R 2 conservent la même signification que précédemment, à l'action de l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, que l'bn soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à - l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I 'dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. L'invention a également pour objet une variante du procédé décrit précédemment, caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule III R 2 ocu 3 (III) dans laquelle R 1 et R 2 conservent la même signification que 2534909 précédemment, -à l'action de l'acide glyoxylique, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention, la réaction du composé de formule II et de l'anhydride maléique a lieu en présence de quantités catalytiques de chlorure d'aluminium, l'estérification est réalisée au moyen d'un dérivé fonc- tionnel d'acide comme par exemple le chlorure ou l'anhydride d'acide, ou encore en faisant réagir l'acide lui-même et l'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide ou en milieu acide, en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique, les sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium ou d'amines des produits de formule I peuvent être prépares selon les procédés usuels, par exemple, par action des bases correspon- dantes sur les produits de formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, Dans la variante du procédé, l'acide glyoxylique est de préférence formé "in situ" par action d'un agent acide, par exemple, l'acide sulfurique, sur l'acide tartrique en présence de métapériodate de sodium. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple '' Acide CE 44 'car btho'xam"in ophénvl) 4-oxo-buten- A une suspension de 25 g de chlorure d'aluminium dans 50 cm 3 de dichloréthane, sont ajoutés 8,25 g de phénylcarbamate d'éthyle et 5,15 g d'anhydride maléique On agite le mélange réactionnel pendant deux heures à température ambiante, - décompose les complexes en ajoutant avec précaution de la glace et 50 Ocm 3 d'acide chlorhydrique concentré On essore le produit qui s'est séparé, le lave à l'eau et le cristallise dans l'éthanol à 50 % en traitant au charbon actif On obtient ainsi le produit recherché fondant à 210-212 C. Exemnle, -2 -: Aci-de i uéd éy Y oxo,-buitèn 2-o A une suspension de 25 g de chlorure d'aluminium dans cm 3 de dichloréthane, refroidie à O C, on ajoute 6,8 g de phénylurée et 5,15 g d'anhydride maléique On agite le mélange réactionnel pendant trois heures et demie à la -6 2534909 température ambiante, abandonne une nuit et décompose les complexes avec précaution en ajoutant de la glace et 50 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré On essore le précipité formé et le lave à l'eau On le cristallise dans léthanol à 50 % et obtient 7,7 g ( 66 %) de produit fondant avec décomposition à 240-C. Exempl 3 ': Ac Id ' 4 4 1 lsu'fonlam'igo'hépl) 4-oxo buten-2-o'Iqu-e. A un mélange de 25 g de chlorure d'aluminium dans 50 cm 3 de dichloréthane refroidi à O C, on ajoute 8,55 g de méthylsulfo- nyl anilide (J m Chem Soc 511272-1 1929) et 5,15 g d'anhydri- de maléique L'addition terminée, on poursuit l'agitation minutes à température ambiante puis décompose les complexes en ajoutant avec précaution de la glace et 50 cm 3 d'acide chlorhydrique concentre On essore le solide qui a précipité, le lave à l'eau et le recristallise dans l'éthanol dilué en traitant au charbon actif On obtient ainsi 8,5 g du produit recherché, fondant à 193-195 Co Exmple 4: Acide ( 4-=oxo buten-2-o Eiue. On dissout 17,12 g de métapériodate de sodium dans une solution renfermant 1,6 cm 3 d'acide sulfurique concentré et 96 cm 3 d'eau On refroidit à -2,-50 C et ajoute 12 g d'acide tartrique et 25 cm 3 d'eau en 5 minutes sousagitation Onpoursuit 1 'agitation pendant 25 minutes à la teérature ambiante et ajoutedans l'ordre 13,04 g de p-dimnthylamino acétophnore, 12 g d'une solution de soude 0,3 N, 216 an 3 d'eau et 200 cm 3 d'éthanol à 95 I On agite le mélange réactionnel cinq heures à la température ambiante, l'abandonne deux jours à la température ambiante et le chauffe cinq minutes à 601 C. On refroidit, extrait à l'éther, acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N et extrait le produit au chloroforme On sépare la phase organique, la sèche et évapore le solvant On obtient 11 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'éther. On sépare le produit attendu que l'on recristallise dans l'isopropanol On obtient 3,5 g du produit recherché fondant à 182-184 WC. Formes pharmaceutiques Exemple 5: Combrimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante produit de l'exemple 1 100 mg excipient q s pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemejé 6 '':, Gél'les On a préparé des gélules répondant à la formule suivante produit de l'exemple i 1 100 mg excipient q s pour une gélule terminée à 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). Etude pharmacoloaiaue 1)4 Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique. La technique utilisée est décrite par H SHAY et al dans Gastroenterology 5, 43, 1945. On utilise des rats mâles pesant environ 200 g ( 10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 % On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés a l'éther, puis dès la fin de l'opération, -on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxy- méthyl cellulose ' 0,5 % par voie intra'-duodénale, puis on suture l'incision abdominale. Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage Le suc gastrique est prélevé et centrifugé On relève alors le volume et sur 1 OO/u de suc gastrique, on détermine l'acidité totale des par titrage à p H 7 à l'aide de soude N/10. Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré- tions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-apres. 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse Ulcère de stress La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est décrite par E C SENAY et R J LEVINE, Proc Soc Exp Biol 124, 1221 ( 1967). On utilise des rats femelles de 150 g ( 5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eauead libitum et du soluté glucosé pendant 8 heures Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8 C pendant deux heures Les rats sont dégagés et tués à l'éther. Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est c 6 tée de O à 3 pour chaque estomac. On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci- après. 3) Déterminatioa de la toxicié aiaue. La dose létale 50 (DL 50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci- après. RESULTATS Produit de Activité antisecrétoire et anti- l'exemple DL 50 ulcéreuse (var % par-rapport l'exemp De 50 mg/kg aux témoins) Doses mg/kg Conc Acide Ulcération 1 > 1000 10 o 55 4-1 4 750 10 _ 58 _ 61 1) Les composés de formule I: R R 2 R f 1 dans laquelle o'X 'b Men R 1 et R 2, Identiques ou différents, représentent un atome dthydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical CONH 2, un radical C 02 alc 1 dans lequel a 11 représente un radical alkyle renf er- mant de 2 à 8 atomes de carbone, un radical SO 2 alc 2 dans lequel alc 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à a atomes de carbone, ou bien R 1 et R 2 forment ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle,-R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de i à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium, ou d'amines des composés-de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène. 2) Les composés de formule I tels que définis a la revendication 1, pour lesquels R représente un atome d'hydro- gene. 3) Les composés de formule I tels que définis à la revendica- tion L ou 2, pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène. 4) Les composés de formule I tels que définis à la revendi- cation 1, 2 ou 3, pour lesquels R 2 est choisi dans le groupe constitué par un radical CO 2 C 2 H 5, un radical CONH 2 et un radical SO 2 CH 3. ) Les composés de formule I tels que définis à la revendica- tion 1 Ou 2, pour lesquels R 1 et R 2 représentent chacun un radical méthyle. 6) L'acide (E) 4-( 4-carbéthoxyaminophényl) 4-oxo buten-2-oique, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium ou d'amines. 7) A titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium -il 2534909 ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des composés- de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène. 8) A titre de médicaments, l'acide (E) 4-( 4-carbéthoxy- aminophényl) 4-oxo buten-2-oique ainsi que ses sels alcalins, alcalinoterreux d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 9) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament selon la revendication 7 ou 8 ) Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II: R (II) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 conservent la m&mesignification que dans la revendication 1, à l'action de l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, que l'on soumet, si désiré, soit à l'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant-de 1 à 8 atomes de carbone. 11) Variante du procédé selon la revendication 10, carac- térisée en ce queol'on soumet un composé de formule III: / 2 OCH 3 dans laquelle R 1 et R 2 conservent la même signification que dans la revendication 1, à l'action de l'acide glyoxylique, pour obtenir le composé de formule I dans laquelle R repré- sente un atome d'hydrogène.