Brevet FR2528702A1 — publié le 19831223

La présente invention concerne une nouvelle application du N- (diéthylanino- éthyl)2-méthoxy-5-méthylsulfonyl benzamide dont la Dénomination Commune Internationale est le Tiapride. Des études pharmacologiques ont montré que 1 'affinité du Tiapride sur les récepteurs dopaminergiques était augmentée lorsque ces récepteurs étaient sensibilisés (Fortune et al 1980) Des essais in vivo, utilisant comnme modèle le comportement de rotation provoqué chez la souris par des lésions électrolytiques du striatum associées à des lésions induites par la 6-hydroxydopamine ( 6-OHDA) ont montré que le Tiapride antagonisait très fortement ce comportement. Comme la 6-CHDA augmente la sensibilité des récepteurs, ce résultat a suggéré un effet plus marqué du Tiapride dans des conditions d'hypersensibilité. Il a également été montré qu'une administration chronique d'éthanol provoquait une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques Les études menées par Engel et al, Liljequist et al, qui ont soumis de jeunes rats au sevrage à une intoxication chronique par l'éthanol administré à des concentrations croissantes ( 16-24 %) pendant 270 jours, ont montré une augmentation sensible de l 'activité motrice après une application bilatérale de dopamine dans le nucleus accumbens. Ces données ont justifié la recherche de possibles effets thérapeutiques du Tiapride sur divers désordres comportementaux tels que l'agitation, 1 'agressivité, ainsi que les tremblements, observes chez l'homme dans l'alcoolisme. Les observations cliniques qui ont suivi ont confirmé l'activité du Tiapride dans ce domaine, des effets favorables ayant été également observés dans l'insomnie, l'anxiété et l'irritabilité, de même qu'un ralentissement des nausées et un regain d'appétit; les douleurs dues aux polynévrites alcooliques se sont également calmées L'effet global résulte en une acceptation plus grande de la part des patients pour traiter leur alcoolisme. Le Tiapride a donc été utilisé chez l'alcoolique pour le traitement des troubles du comportement (irritabilité, agitation), des tremblements, des troubles gastro-intestinaux, toute cette symptomatologie pouvant être reliée à une hypersensibilité des récepteurs dopaminergiques. Lors de recherches complémentaires menées à l'initiative de la demanderesse, il s'est révélé que le Tiapride, dans certaines conditions, pouvait inhiber l'activité d'une enzyme hépatique, la tryptophane pyrrolase. j- Il convient de noter que l'inhibition d'une enzyme n'a rien de conmun avec un antagonisme au niveau du récepteur d'un neurome Siateur tel que la dopamine; de plus il n'est pas possible d'envisager quel serait le mécanisme de cette inhibition enzymatique en partant des résultats et/ou des propriétés de l'antagonisme précité. Les tableaux et schémas suivants illustrent bien l'action du Tiapride comnme inhibiteur de la tryptophane pyrrolase. Evolution dans le temps des effets du Tiapride sur l'activité tryptophane pyrrolase dans le foie du rat Activité tryptophane pyrrolase t l mole de formée/h et par g de foie frais) kynurénine Activité Holoenzyme Activité enzyme totale Activité Apoenzyme 2,7 + 0,26 1,7 + 0,10 * 1,2 + 0,06 ** 0,9 + 0,00 *** 1,5 + 0,05 ** 1,8 + 0,11 2,4 + 0,11 6,3 + 0,05 3,7 + 0,27 *** 2,9 0,22 *** 2,3 _ 0,06 *** 3,8 0,47 ** 4,6 0,14 ** 6,1 + 0,64 Dose de Tiapride: 10 mg/kg, I P dans 2 ml d'eau salée. Rats mâles Wistar Nombre de rats par groupe: 4 Signification des difféerences: P 0,16 *** 0,17 *** 0,06 *** 0,29 0,09 * 3,7 _ 0,53 P Act; vité tryptcphane 6 pyrrolase O K = Holoenzyze O = Total Apoenzyne O i 2 Temps QK 3 4 5 Effets de diverses doses de Tiapride sur l'activité tryptcphane pyrrolase dans le foie du rat Activité tryptqphane pyrrolase ( p mole de fon-n 6 e/h et par g de foie frais) kynuréniine Dose de tiapride (mg/kg) Activité Holoenzymre Activité enzyme totale Activité Apoenzyrre 6,3 + 0,33 43 0,15 3,0 0,06 2 + 01 2,5 0,11 2,5 0,14 2,4 0,22 3,6 + 0,25 13 + 07 *** 2,4 0,09 1 + 00 1,3 0,07 1,3 0,069 Intervalle de temps après l'injection I P: 2 h. Chaque groupe oenprenait 4 rats ffales de souche wistar. Signification des différences: * p 2,7 + 0,09 1,9 t 0,07 1 + 00 1,7 0,02 1,2 0,11 1,2 + 0,09 * 1,1 0,06 6 e = Holoenzyme Activité tryptophane = Total pyrrolase 5 X = Apoenzyme 0 2 4 6 8 10 Doses de Tiapride (mg/kg) Il ressort de ce qui précède que le Tiapride conduit bien à une inhibition de l'activité tryptophane pyrrolase, avec une dose efficace de 2,5 mg/kg, ce qui correspond chez l'adulte à une dose de 150-175 mg. La demanderesse a alors étudié dans quelle mesure le Tiapride pouvait avoir une application thérapeutique découlant de l'inhibition de l'enzyme hépatique. L'étude de la littérature montre que l'alcoolique présente un état dépressif lors du sevrage Or il est connu que les modifications d'humeur chez l'homme sont en rapport notamment avec des mécanismes cérébraux impliquant la sérotonine comme neuromédiateur La disponibilité en cette monoamine dépend du taux du précurseur plasmatique de la sérotonine, le tryptophane libre. L'4 lcoolisme chronique inhibe l'activité tryptophane pyrrolase par augmentation du NAD(P)H alors que le sevrage alcoolique augmente l'activité tryptophane pyrrolase par un mécanisme hormonal impliquant la libération de corticostérone; il s'ensuit qu'au cours du sevrage alcoolique, il se ao produit une baisse importante de la disponibilité en sérotonine qui est responsable du syndrome dépressif. La demanderesse a donc recherché si le Tiapride, en inhibant l'activité tryptophane pyrrolase pouvait avoir une efficacité dans le syndronme dépressif du sevrage alcoolique. Cette étude a été réalisée en Grande-Bretagne par D J r JRPHY et G K SHAW, sous forme d'un essai double insu comparant les effets du Tiapride et du Clométiazole, substance communément utilisée dans le sevrage alcoolique, ces cxnposés étant administrés aux doses suivantes: Quantités maximales Quantités totales utilisées autorisées par jour en moyenne chaque jour Tiapride Clométiazole Tiapride Clométiazole 1 jour 800 mg 3,072 g 400 mg 1,824 g 2 jour 800 mg 3,072 g 700 mg 2,592 g 3 jour 600 mg 2,304 g 500 mg 2,112 g 4 jour 450 mg 1,728 g 400 mg 1,536 g jour 300 mg 1,152 g 250 mg 0,96 g Les patients ont été inclus dans l'un ou l'autre groupe de traitement par randomisation après séparation suivant l'âge, le sexe et la concentration d'alcool dans le sang au moment de l'admission à l'hôpital; la durée de l'étude a été de cinq jours. L'état dépressif a été jugé tous les jours en utilisant la méthode d'évaluation de MKEFTTRD (SRAITH et al 1971), version modifiée et abrégée de l'échelle d'autoévaluation de la dépression de ZUNG (ZUNG, 1965). 1 'évaluation de MAKEFIELD comporte douze items cotés de O à 3 ce qui aboutit à un score total compris entre O et 36; cette méthode d'évaluation a une bonne fiabilité lorsqu'elle est répétée. En raison de leur intoxication tous les patients ne furent pas capables de'remplir leur échelle d'évaluation du ler jour; sur 16 patients traités par le Tiapride, le score moyen du ler jour a été 23 (fourchette O à 35), sur 15 traités par le Clométiazole, le score moyen a été 24 (fourchette 3 à 36) Au 5 ème jour les scores respectifs ont été de 14 (fourchette O à 30) et 19 (fourchette de O à 31). patients ont été évalués au 5 Aone jour; la différence sur les scores fin 3 ux obtenus n'est pas statistique:3 t significative selon le U test de j VNN WHITEY Cep>ndant coeme l'évaluation de I',KEFIELD est prévue pour mesurer la dépression endogène et n'est pas parfaitement adaptée aux évaluations journalières, les réponses à l'item 1 de l'évaluation de WAKEFITFD ont été analysées cnomme un t ioin de l'humeur dépressive. Dans cet item 1 l'assertion "je me sens misérable et triste" appelle 4 réponses: oui absolument, oui parfois, norn pas tellement, non pas du tout, que le patient dchoisit La proportion de patient dans les 2 groupes répondant oui est montrée dans la figure suivante: % de patients répondant OUI à l'item 1 N = 31 4 4 44 45 44 N 31 44 44 45 44 l Clométiazole n Tiapride La proportion des cas dans lesquels les patients ont répondu OUI par rapport aux cas o ils ont répondu NON est, dans le groupe Tiapride, de 48-56; cette même proportion est de 68-36 dans le groupe Clométiazole, d'ou une différence hautement significative puisque l'on obtient: chi carré = 6,582,P syndrome dépressif du sevrage alcoolique. REVENDICATIONS 1 A titre d'indication thérapeutique nouvelle du composé N-(diéthyl- aminoéthyl) 2-methoxy 5-méthylsulfonyl benzamide et de ses sels pharmacologiquement acceptables, l'inhibition de la tryptophane pyrrolase. 2 A titre de médicament nouveau, notamment dans le traitement du syndrome dépressif du sevrage alcoolique, le composé selon la revendication 1.