Brevet FR2531954A1 — publié le 19840224

La présente invention a pour objet un composé nouveau doué d'activité analgésique prononcée Le composé conforme à l'invention est le N-( 2-pyridyl)-/-1,4-diméthyl- -( 4-chlorobenzoyl)7-2-pyrrole-acétamide de formule I H 3 C Cl G)CO Y, CH 2 CONH ( CH 3 L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé I Enfin, l'objet de l'invention réside dans des compositions pharmaceutiques douées d'activité analgésique, anti-phlogistique 3 et anti-inflammatoire constituées par, ou contenant comme principe actif, le N-( 2-pyridyl)-/,4-diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl) 7-2-pyrrole- acétamide. Conformément à la présente invention, le composé I peut 4 tre préparé commodément par réaction d'un ester de l'acide 1,4-diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl)-2-pyrrole- acétique avec un excès de 2-aminopyridine, à une température comprise entre 70 et 200 %C, d'après le schéma réactionnel suivant H 3 C Cl C O CH COOR + H N CH 2 2 N CH 3 II H O ci- -co CH CO Ii H ROH CH 3 I La conduite de la réaction est particulière- ment aisée lorsqu'on utilise l'ester cyanométhylique (II, R = CH 2 CN), comme décrit dans l'exemple suivant qui illustre l'invention, sans toutefois la limiter. EXEMPLE On a ajouté 750 g ( 8 moles) de 2-amino- pyridine à 660 g ( 2 moles) d'ester cyanométhylique de l'acide 1,4diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl)-2-pyrrole-acétique; le mélange a ensuite été chauffé à 100 C en atmosphère d'azote Au bout d'une heure on a ajouté 5 litres d'eau à 80 C et on a maintenu le mélange sous agitation à cette température jusqu'à précipitation totale du produit qui a ensuite été filtré, lavé à l'eau et cristallisé à l'état humide dans l'éthylcellosolve Le N-( 2-pyridyl)-/1 l,4- diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl)7-2-pyrrole-acétamide (I) ainsi obtenu présentait un point de fusion de 182-1830 C. Analyse élémentaire: C(%) H(%) N(%) Calculé pour C 20 H 18 N 302 C 1 (PM = 367,82) 65,30 4,93 11,42 Trouvé: 65,72 4,88 11,09. L'activité analgésique et anti-inflammatoire du composé (I), administré par voie orale, a été déter- minée comparativement au chlorhydrate de codéine en utili- sant les tests suivants: 1 Oedème induit par la carraghénine chez le rat-/ Winter et collaborateurs Proc Soc Exp Biol. 111, 544 ( 1962)7 Test à la phénylquinone chez la souris /-Hendershot & Forsaith J Pharmacol Exp Ther 123, 237 ( 1959)7 Test de Randall & Selitto /-L O Randall & J J Selitto - Arch Int Pharmacodyn 111, 409 ( 1957)7 Test de la plaque chauffante Des males de souris albinos, traités avec des doses croissantes du composé à l'essai, - ont été placés sur une plaque chauffée à 58 C On a mesuré ensuite le temps nécessaire pour que la souris réagisse à la douleur On définit la dose efficace (DE) comme étant la dose minimale administrée qui provo- que une augmentation significative par rapport aux témoins, du temps de réaction. La toxicité aiguë a été étudiée par voie orale chez la souris et chez le rat et exprimée par la dose DL 50 au quatorzième jour d'observation. Les résultats des tests en question sont reproduits sur le tableau La dose indiquée sur le tableau est en mg/kg par voie orale. TABLEAU tu 3 w A tg DL 50 Oedème induit Phènyl Test de Randall& Plaque par la carragh& quinone Selitto DE 5 O chauffante nine, DE 5 O DE 50 D Rat Souris Oedèmn Douleur Inflam Pas d' in- mation flammation de la de la patte patte C Onrposé I 150 O > 1600 9 0,8 3,1 1,0 7,5 10 Chlorhy-4 300 5,6 10,0 19,0 25 drate de codéine Comme on peut le constater d'après les résultats indiqués sur le tableau, le composé I possède une activité analgésique supérieure à celle du chlorhydrate de codéine En outre, le composé I, à la différence du chlorhydrate de codéine, ne provoque pas le phénomène de "Jumping de la Nalorfine" chez la souris, si bien que l'on peut exclure que le composé I puisse provoquer une dépendance physique. La présente invention se rapporte également à tous les aspects industriellement applicables liés à l'utilisation du N-( 2-pyridyl)-/-1,4-diméthyl-5-( 4-chloro- benzoyl)7-2-pyrrole-acétamide en thérapeutique humaine. Par conséquent, un aspect essentiel de l'inven- tion réside dans des formulations pharmaceutiques conte- nant une quantité prédéterminée de composé I, utiles au traitement de la douleur aiguë et chronique résultant de tumeurs, d'interventions chirurgicales, d'ostéoarthrite, de céphalée de diverses origines. Le composé conforme à l'invention peut être administré par voie orale ou rectale, par exemple sous la forme de capsules, de dragées, de comprimés, de sirops, de gouttes, de suppositoires, de très petites entéroclyses. Toujours à titre d'exemple, on mentionne les formulations suivantes: a) comprimés contenant 25 à 500 mg du composé I, avec des excipients et des agents de désintrégation d'emploi courant dans la technique pharmaceutique, b) capsules de gélatine operculées contenant 25 à 500 mg du composé I, c) suppositoires contenant 50 à 1000 mg du composé I. 2531954 ' REVENDICATIONS 1 Le N-( 2-pyridyl)-/-1,4-diméthyl-5-( 4- chlorobenzoyl)7-2-pyrrole-acétamide de formule I Cl \/ Co CH COM (I) 2 N 2 CH 3 à titre de composé nouveau. 2 Procédé de préparation du composé I suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester de l'acide 1,4-diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl)-2- pyrrole-acétique avec un excès molaire de 2-aminopyridine à une température comprise entre 70 et 200 C. 3 Procédé suivant la revendication 2, caracté- risé en ce que l'ester utilisé est l'ester cyanométhylique. 4 Compositions pharmaceutiques douées d'acti- vité analgésique et anti-inflammatoire, caractérisées en ce qu'elles contiennent comme principe actif le N-( 2- pyridyl)-/ 1,4-diméthyl-5-( 4-chlorobenzoyl)7-2-pyrrole- acétamide. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 4, caractérisées en ce qu'elles se présentent sous la forme de comprimés, de dragées, de capsules, de sirops-, de suppositoires, de très petites entéroclyses.