Brevet FR2527442A1 — publié le 19831202

La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant comme ingrédient actif le ss-stimulant salbutamol. Le salbutamol [(al-tert-butylaminométhyl)-4-hydroxy- 13 m-xylène- , -diol)) et ses sels physiologiquement acceptables sont décrits dans le brevet anglais n" 1 200 886. Cette description fait référence à des compositions pharmaceutiques contenant du salbutamol et on y trouve une description de préparations solides et liquides pour application orale et intraveineuse. Les préparations liquides de salbutamol et/ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables sont commodément à base d'eau, et pour l'application orale les préparations contiennent du saccharose ou du sorbitol qui agit à la fois comme adoucissant et comme agent épaississant. Des compositions pharmaceutiques de ce genre ont été mises avec succès sur le marché. Cependant, on sait que la présence d'une substance comme le saccharose, le sorbitol ou le glycérol dans les compositions aqueuses de salbutamol ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables est associée à une détérioration accélérée de la stabilité du salbutamol dans la composition. On a maintenant trouvé de façon surprenante que la stabilité du salbutamol dans les formulations aqueuses peut être significativement accrue par la présence d'un dérivé de cellulose qui forme une dispersion colloïdale dans l'eau. Ainsi, l'invention fournit une composition pharmaceutique perfectionnée qui comprend une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs dérivés de cellulose contenant du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition pharmaceutique est formulée comme une préparation liquide appropriée à l'administration orale où le dérivé de cellulose est avantageusement utilisé comme agent épaississant. Les dérivés de cellulose appropriés sont ceux qui forment une dispersion optiquement transparente ou opalescente dans l'eau, de préférence une dispersion colloïdale optiquement transparente. les dérivés de cellulose préférés comprennent les dérivés non-ioniques comme les alcoyl- et/ou hydroxyalcoyl-éthers de cellulose, en particulier les alcoyle en C1 à C4- et/ou hydroxyalcoyle en C1 à C4-éthers de cellulose, par exemple l'éthylcellulose, la méthylcellulose, l'éthylméthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, 1 'hydroxy- propylcellulose, l'hydroxyéthyl-wethylcellulose, 1 'hydroxypropyl- méthylcellulose et 1 'hydroxyéthyl-éthylcellulose. Les dérivés de cellulose ioniques appropriés comprennent la carboxyméthylcellulose et ses sels comme les sels de calcium ou de sodium. Les dérivés de cellulose particulièrement appréciés sont l'hydroxyéthyl-cellulose et plus particulièrement l'hydroxypropyl-méthylcellulose. Un sel préféré de salbutamol pour application dans la composition pharmaceutique selon l'invention est le sulfate. La quantité totale de dérivés de cellulose dispersables présente dans la composition pharmaceutique selon l'invention est telle que la dispersion colloïdale résultante a la stabilité accrue désirée et a une viscosité appropriée à son mode d'administration proposé. De préférence, la composition pharmaceutique contient au moins 0,1% p/v des dérivés de cellulose. Pour les préparations liquides appropriées à l'administration orale, la quantité totale de dérivés de cellulose est déterminée surtout par la nécessite d'obtenir une solution ayant une viscosité appropriée à l'administration orale, de préférence dans un intervalle allant de 5 à 10 000 centipoises, ou mieux de 10 à 100 centipoises. La concentration du salbutamol ou de ses sels dans la formulation peut être ajustée pour s'adapter à 11 application pour laquelle la formulation est désirée et/ou aux besoins du malade. Ainsi, pour l'application orale, il est commode que la concentration soit équivalente à 1 à 4 mg, de préférence 2 mg, de salbutamol, exprimée sous forme de base libre de salbutamol, pour 5 ml de liquide. De préférence, le pH de la composition pharmaceutique est dans un intervalle allant de 2,5 à 7, plus particulièrement de 3,5, et on y parvient commodément en utilisant un tampon. Pour les compositions orales, les tampons appropriés comprennent un tampon citrate de sodium/acide citrique. La composition pharmaceutique selon l'invention peut également contenir un agent de conservation anti-microbien, comme l'acide benzoïque ou un de ses sels qui génèrent l'acide in situ, ou un hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle, de propyle ou de butyle. Pour l'application orale, la composition contient également de préférence un agent de sapidité, un agent adoucissant comme le sel de sodium de la saccharine ou le cyclamate de sodium et/ou un agent colorant. On peut préparer la composition pharmaceutique selon l'invention en dispersant un ou plusieurs dérivés de cellulose dans l'eau, puis en ajoutant ou en mélangeant avec le salbutamol ou ses sels physiologiquement acceptables, commodément dissous dans l'eau, avec tous les composants éventuels de la composition. A titre de précision on trouvera ci-dessous des exemples de formulations (exprimées sous forme de dose de 5 ml pour l'administration orale) selon l'invention: Exemple 1 Sulfate de salbutamol 2,40 mg Hydroxyéthylcellulose (Natrosol 250H) 22,5 mg Eau distillée q.s.p. 5 ml Pour préparer la formulation, on disperse l'hydroxyéthylcellulose dans l'eau puis on mélange avec une solution de sulfate de salbutamol dans l'eau. Exemple 2 Sulfate de salbutamol 2,40 mg Citrate de sodium dihydraté 9,60 mg Acide citrique monohydraté 15,15 mg Natrosol 250H 15,0 mg Eau distillée q.s.p. 5,0 ml Pour préparer la formulation, on disperse l'hydroxyéthylcellulose dans l'eau, puis on mélange avec une solution de salbutamol et des sels tampons dans l'eau. Exemple 3 Sulfate de salbutamol 2,40 mg Citrate de sodium dihydraté 9,60 mg Acide citrique monohydraté 15,25 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose viscosité type 4000 22,5 mg Eau distillée q.s.p. 5 ml Exemple 4 Sulfate de salbutamol B.P. 2,40 mg (Pharmacopée britannique) Citrate de sodium B.P. 7,5 mg Acide citrique monohydraté B.P. 25,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose (viscosité type 4000) 22,5 mg Benzoate de sodium B.P. 10,0 mg Sel de sodium de saccharine B.P. 2,5 mg Agent de sapidité q.s. Eau purifiée q.s.p. 5 ml Pour préparer les formulations des exemples 3 et 4 on disperse l'hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant le sulfate de salbutamol et les autres composants de la formulation. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique comprenant une dispersion aqueuse d'un ou plusieurs dérivé(s) de cellulose contenant du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, comprenant ce(s) dérivé(s) de cellulose en une quantité totale d'au moins 0,1% p/v. 3. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 ou 2, où le dérivé de cellulose est un alcoyl- et/ou hydroxyalcoyléther. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, où le dérivé de cellulose est choisi entre l'éthylcellulose, la méthylcellulose,l'éthylméthyl-cellulose, l'hydroxyméthyl-cellulose, 1 'hydroxyéthyl-cellulose, 1 'hydroxy- propyl-cellulose, l'hydroxyéthyl-méthylcellulose, 1 'hydroxypropyl- méthylcellulose, l'hydroxyéthyl-éthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et les sels de la carkoxyméthyl-cellulose. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, où le dérivé de cellulose est l'hydroxypropyl-méthylcellulose. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, qui est formulée en préparation liquide appropriée à l'administration orale. 7. Composition pharmaceutique selon la revendication 6, contenant le(s) dérivé(s) de cellulose en une quantité totale telle qu'elle fournisse la préparation liquide avec une viscosité dans un intervalle allant de 5 à 10 000 centipoises. 8. Composition pharmaceutique selon la revendication 7, où la viscosité est dans un intervalle allant de 10 à 100 centipoises. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, contenant du salbutamol et/ou un ou plusieurs de ses sels physiologiquement acceptables en une concentration allant de 1 à 4 mg, exprimée sous forme de base libre de salbutamol pour 5 ml de liquide. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, où la concentration est de 2 mg exprimée en base libre de salbutamol pour 5 ml de liquide. 11. Composition pharmaceutique selon'l'une quelconque des revendications 1 à 10, ayant un pH de 3,5.