Brevet FR2530143A1 — publié le 19840120

La présente invention concerne une nouvel- le composition médicinale contenant de l'acide "-l 3- chloro-4-( 3-pyrrolin-1-yl)l-propionique (appelé ci- dessous "Pirprofen") comme ingrédient pharmacologiquement actif, ayant des propriétés analgésiques et anti-inflam- matoires, composition qui a des propriétés notablement améliorées, en particulier quant au goût et à la stabi- lité Le Pirprofen, y compris ses sels, est un médicament ayant d'excellentes propriétés analgésiques, anti-inflam- matoires et antipyrétiques; cependant, il a également un goût exceptionnellement amer et peut provoquer une irritation dans l'appareil gastro-intestinal En outre, il a tendance à se décomposer par oxydation, et les compositions pharmaceutiques contenant du Pirprofen ou ses sels se décolorent facilement lorsqu'on les expose à la chaleur, à la lumière ou à l'air En outre, le Pirprofen comme acide libre n'est que légèrement solu- ble dans l'eau, si bien que la préparation de composi- tions pharmaceutiques aqueuses qui le contiennent ne peut s'effectuer selon les procédés classiques, et qu'il faut prendre des mesures inhabituelles pour obtenir des compositions pharmaceutiques aqueuses stables et compatibles. On a maintenant trouvé de façon surprenante que les compositions pharmaceutiques qui contiennent un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion de Pirprofen et une cyclodextrine, présentent des propriétés de stabilité nettement amélio- rées, sont pratiquement dépourvues du goût fortement amer du Pirprofen lui-même et provoquent une incidence beaucoup plus faible de l'irritation Les perfectionne- ment peuvent être observés pour les compositions con- tenant un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion de Pirprofen et d'une cyclodextrine. En outre on a trouvé que les compositions phar- maceutiques qui contiennent (a) un mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et (b) une quantité efficace : 5 d'au moins une substance basique pharmaceutiquement acceptable sont stables et pratiquement dépourvus de goût, mais en outre ne provoquent pratiquement aucune irritation quelle qu'elle soit. Les cyclodextrines, telles qu'utilisées dans l'invention, représentent des produits de dégradation cycliques connus d'amidon ayant de 6 à 8 résidus glucose sous la forme d'une molécule à grand noyau, parmi lesquels l'-cyclodextrine a 6, la 8-cyclodextrine préférée 7 et la T-cyclodextrine 8 résidus glucose comme chaînons. Lorsqu'on l'utilise mélangée au Pirprofen, la cyclodextrine dans les compositions pharmaceutiques de l'invention est présente en quantités au moins équimo- laires par rapport à l'ingrédient actif I 1 est préféra- ble d'utiliser d'environ 1 mole à environ 5 moles, et avantageux d'utiliser d'environ 1,5 à environ 3,5 Moles par mole d'ingrédient actif On a trouvé qu'un large excès de cyclodextrine n'a pas d'effet d'amélioration supplémentaire des propriétés des compositions de l'in- vention. Le composé d'inclusion de Pirprofen et de cyclodextrine est un composé nouveau et représente un objet additionnel de l'invention On peut le former en mettant en contact du Pirprofen avec la cyclodextrine en présence d'eau Comme modifications préférées du pro- cédé de préparation du composé d'inclusion, on peut mentionner ( 1) le procédé en solution saturée, dans lequel on ajoute de l'eau à un mélange de Pirprofen et de cyclodextrine, m maintenant le mélange aqueux de préférence à une température allant d'environ 50 à environ 60 'C tout en agitant puis en refroidissant pour précipiter le composé d'inclusion, ( 2) le procédé de secouage/agitation, dans lequel on ajoute le Pirprofen et la cyclodextrine à l'eau, en agitant ou en secouant vigoureusement le mélange aqueux aux environs de la température ambiante et en recueillant le composé d'in- clusion précipité par filtration, ( 3) le procédé de pétrissage, dans lequel on agite à fond la cyclodextrine avec une quantité relativement faible d'eau (par exemple avec environ 1,5 fois son poids d'eau), puis on ajoute le Pirprofen au mélange et on le pétrit à fond pour former le composé d'inclusion, et ( 4) le procédé de neutralisation/précipitation, dans lequel on prépare une suspension aqueuse de la cyclodextrine et du Pir- profen, on transforme la suspension en une solution en rendant son p H basique, par exemple en ajoutant une base inorganique, comme un métal alcalin, p ex le sodium ou le potassium, un carbonate acide, un carbonate ou un hydroxyde, ou de l'ammoniac, ou une solution, en parti- culier une solution aqueuse, de telles substances basi- ques, en agitant la solution, en ajustant son p H a environ 4 à 5, par exemple, en ajoutant un acide inorga- nique ou organique, comme un acide minéral, p ex. l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, ou un acide alcanoique inférieur, p ex l'acide acétique,-et en recueillant le composé d'inclusion précipité par fil- tration Si on le désire, on peut obtenir un composé d'inclusion résultant avec une pureté supérieure en en- levant les composants n'ayant éventuellement pas réagi, par exemple en-lavant le produit avec une petite quan- tité d'un solvant capable de dissoudre le Pirprofen, comme l'éthanol, l'acétone ou un mélange 1:1 d'éthanol et d'eau. Lorsqu'on produit le procédé d'inclusion, on peut utiliser le Pirprofen et la cyclodextrine en proportions à peu près équimolaires Cependant, il est avantageux d'utiliser le composant cyclodextrine en excès, de préférence en une quantité allant d'environ 1 à environ 3 moles pour 1 mole de Pirprofen. Comme on l'a indiqué ci-dessus, l'addition d'une quantité efficace d'au moins une substance basique pharmaceutiquement acceptable à la composition pharma- ceutique contenant le mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou le composé d'inclusion de Pirprofen et d'une cyclodextrine fait disparaître le caractère irritant résiduel de ces compositions Les substances basiques inorganiques utiles sont par exemple les hydroxydes de métaux alcalins ou sels de métaux alcalins d'acides inorganiques ou organiques, comme l'acide phosphorique ou l'acide phosphoreux, l'acide carbonique, l'acide borique, l'acide acétique, etc, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou bicarbonate acide de lithium, de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium ou de potassium, le phosphate di ou tri- sodique ou -potassique, etc Les substances basiques or- ganiques que l'on peut également utiliser sont p ex. la pipérazine, les acides aminés comme la lysine, etc. On peut également utiliser des mélanges de substances basiques, comme un mélange d'un hydroxyde de métal alcalin ou d'un phosphate de métal alcalin. La quantité efficace de substance basique à ajouter doit être une substance qui est suffisante pour maintenir le système de composition médicinale de l'invention à un p H d'environ 7 à 8; la quantité dépend également du type de substance basique pharmaceutique- ment acceptable utilisé L'addition d'une quantité ex- cessive de cette dernière est indésirable, car elle poserait d'autres problèmes à la composition quant à sa compatibilité Ainsi, du point de vue pharmaceuti- que, ainsi que du point de vue de l'élimination effective de li'rritation, il est préférable d'ajouter, par mole de Pirprofen, environ 1 mole de la substance basique,-lors- qu'on utilise comme substance basique l'hydroxyde de sodium, ou d'environ 0,5 à environ 1 mole d'hydroxyde de sodium et d'environ 0,3 à environ 1 mole de phosphate disodique, lorsque la substance basique est représentée par une combinaison d'hydroxyde de sodium et de phosphate disodique En outre, on peut ajouter d'environ 0,3 à environ 2 moles de phosphate trisodique, ou d'environ 1 à environ 2,7 moles de phosphate disodique, ou on peut utiliser d'environ 1 à environ 1,5 mole de carbonate acide de sodium par mole de Pirprofen. Les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion, qui contiennent d'environ 50 mg à environ 500 mg de Pirprofen par forme posologique unitaire, peuvent se composer uniquement du mélange de Pirprofen et d'une cyclodextrine et/ou du composé d'inclusion de Pirprofen et d'une cyclodextrine, auquel mélange et/ou composé d'in- clusion on peut ajouter une quantité efficace d'une substance basique pharmaceutiquement acceptable. Cependant, les compositions pharmaceutiques de l'inven- tion, qui peuvent être sous forme solide ou liquide, par exemple sous forme de poudres (p ex ce qu'on appelle un sirop sec), de petits granules, de granules, de comprimés, de dragées, de capsules, de suppositoires, de suspensions, de sirops, etc, contiennent de préfé- rence des substances auxiliaires, comme des excipients, des liants, des désintégrateurs, des lubrifiants, des agents de sapidité et/ou des agents colorants, etc. Les excipients sont par exemple les amidons, le lactose, la dextrine, la cellulose cristalline, le saccharose, le glycose, l'hydroxypropyl-amidon, le phosphate acide 2530143 ' de calcium, le carbonate de calcium, le métasilicate- aluminate de magnésium, l'hydroxyde d'aluminium-magnésium, le silicate d'aluminium synthétique, etc, tandis que les liants sont p ex les amidons, la cellulose cristal- line, l'agar-agar, l'alginate de sodium, la gélatine, la gomme arabique, la gomme adragante, la gomme de gaïac, la gomme de karaya, la polyvinylpyrrolidone, I'alcool polyvinylique, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxypropylamidon, etc. Les désintégrateurs sont p ex les amidons, l'hydroxy- propylamidon, la carboxyméthylcellulose calcique, la cellulose cristalline, etc, et les lubrifiants p ex le talc, le stéarate de magnésium ou de calcium, le silicate d'aluminium synthétique, etc Comme agents de sapidité le saccharose, la racine de réglisse, le sorbitol, le xylose, le mannitol, les feuilles d'hydrangea, le glycyrrhétinate de sodium, l'eence de citron, la vaniline, l'orange de chocolat, etc, et comme colorants les teintures de goudron, leurs teintures de laque ou oxydes de fer, classiquement employés dans les préparations médicinales sont utiles Les autres additifs que l'on peut utiliser sont p ex les esters d'acides gras de polyoxyéthylène, les éthers d'alcools supérieurs de polyoxyéthylène, les esters d'acides groe de polyoxyéthylène-sorbitan, les esters d'acides gras de glycérol, etc, peuvent être utilisés dans les mêmes buts. Les compositions de l'invention se préparent selon des procédés connus, les compositions solides par exemple en mélangeant l'ingrédient actif et les ingré- dients auxiliaires, si nécessaire en granulant ces mélanges et/ou en comprimant les mélanges ou granules en comprimés que l'on peut transformer en dragées, en suppositoires, en mélangeant les ingrédients actifs avec les ingrédients pour suppositoires appropriés,-et les compositions liquides en dissolvant ou en mettant en suspension les ingrédients actifs dans les supports li- quides appropriés, comme l'eau et/ou l'éthanol. L'invention est précisée plus en détail dans les exemples suivants, qui ne limitent en aucune manière la portée de l'invention. Exemple 1 A 1 litre d'eau on ajoute 1,5 g ( 6 x 10 l moles) de Pirprofen et 12,8 g ( 11,3 x 103 moles) de e-cyclodextrine, et on chauffe le mélange à 50-60 C et on agité pendant h à 2 h Après avoir lentement abaissé la température à environ 200 C pendant 6 à 8 h, on laisse reposer le mélange à 15-20 C pendant 1 à 2 jours On recueille alors le précipité par filtration et on le sèche à la température ambiante sous une pres- sion réduite pour donner 8,62-g d'un produit ayant un point de décomposition de 226-231 C. On compare le spectre d'absorptioi infra- rouge de ce produit avec celui d'un mélange équimolaire de Pirprofen et de $-cyclodextrine Le spectre IR révèle que l'absorption à 1690 cm 1 pouvant être attribuée au résidu acide carboxylique du dimère de Pirprofen dans le mélange équimolaire passe à 1720 cm 1 liaison que l'on peut attribuer au résidu acide carboxylique du trimère, o la liaison hydrogène est brisée à cause de l'inclusion de Pirprofen par la $- cyclodextrine En outre, l'analyse par calorimétrie à balayage différen- tiel révèle que le pic endothermique à 950 C trouvé dans le mélange équimolaire de Pirprofen et de e-cyclodextrine a disparu dans le produit D'après ces résultats analyti- ques, le produit de cet exemple est identifié comme composé d'inclusion de Pirprofen et de 1-cyclodextrine. Exemple 2 A 1 litre d'eau on-ajoute 1,5 g ( 6 x 103 moles) de Pirprofen et 12,8 g ( 11,3 x 10 3 moles) de e-cyclodextrine, et on agite vigoureusement le mélange à la température ambiante pendant une durée d'une semaine On recueille par filtration le précipité obtenu et on le sèche à la température ambiante sous une pression réduite pendant 8 h pour donner 5, 27 g d'un produit ayant un point de décomposition de 232-2390 C. La spectrométrie d'absorption infrarouge et l'analyse par calorimétrie à balayage différentiel montrent que le produit est le composé d'inclusion de Pirprofen et de $-cyclodextrine, identique au composé de l'exemple 1. Exemple 3 On ajoute un total de 60 ml d'eau à 45,4 g ( 0,04 mole) de 8-cyclodextrine; on agite le mélange pen- dant h à 1 h au moyen d'un pétrisseur puis on traite avec 8,3 g ( 0,033 mole) de Pirprofen On agite le mélange à la température ambiante pendant 10 h, puis on filtre par succion, et on lave le résidu avec une faible quantité d'un mélange 1:1 d'eau et d'éthanol On sèche la matière insoluble sous une pression réduite à la température ambiante pour donner 44 g d'un produit ayant un point de décomposition de 232-2370 C On analyse ce produit par spectrométrie d'absorption infrarouge et analyse calorimétrique à balayage différentiel Les résultats sont identiques à ceux obtenus avec le pro- duit de l'exemple 1, c'est-à-dire que le produit est le composé d'inclusion du Pirprofen et de 9-cyclodextrine. Exemple 4 A une suspension de 55 g ( 0,048 mole) de B-cyclodextrine et 6 g ( 0,024 mole) de Pirprofen dans 2 litres d'eau on ajoute goutte à goutte une solution aqueuse à 28 % d'ammoniac tout en agitant jusqu'à obten- tion d'une solution homogène, que l'on agite alors pen- dant 1 h et qu'on neutralise lentement avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce que le p H ait atteint 4,3-4,6 On sépare par filtration le précipité obtenu, on le lave avec une faible quantité d'un mélange 1:1 d'eau et d'éthanol, puis on sèche sous une pression ré- duite à la température ambiante pour donner 22,2 g d'un produit ayant un point de décomposition de 237-239 C. La spectrométrie d'absorption infrarouge et l'analyse par calorimétrie à balayage différentiel sont identiques à celles du produit de l'exemple 1; le produit est iden- tifié comme composé d'inclusion de Pirprofen et de e-cyclodextrine. Exemple 5 On mélange une solution de 2,25 g ( 0,027 mole) de carbonate acide de sodium dans 18-30 ml d'eau avec 41 g ( 0,036 mole) de e-cyclodextrine et on agite dans un mortier pendant 5 à 30 minutes On ajoute alors 5 g ( 0, 020 mole) de poudre de Pirprofen, et on agite le mélange pendant 1 à 3 h On sèche la pâte obtenue sous une pression réduite à 400 C pendant 4 à 8 h, et on pulvérise la masse obtenue pour donner 48,5 g d'une poudre de couleur blanche, qui représente un mélange de Pirprofen, de Bcyclodextrine et de carbonate acide de sodium. Exemple 6 On mélange une solution de 4,5 g ( 0,032 mole) de phosphate acide de sodium dans 25-30 ml d'eau avec 39 g ( 0,034 mole) de B-cyclodextrine et on agite dans un mortier pendant 5-30 minutes, après quoi on ajoute 5 g ( 0,020 mole) de poudre de Pirprofen On continue d'agiter pendant 1 à 3 h On sèche la pâte obtenue sous une pression réduite à 40 C pendant 4-8 h, puis on pul- vérise pour donner 47 g d'une matière en poudre, qui représente un mélange de Pirprofen, de e-cyclodextrine et de phosphate acide de sodium. Exemple 7 On prépare un mélange en ajoutant 80 mg de pipérazine hexahydratée à 100 mg de Pirprofen et 820 mg de 5-cyclodextrine, que l'on homogénéise à fond On obtient une suspension du mélange en ajoutant 10 ml- d'eau à la poudre, qui se compose de Pirprofen, de B-cyclodextrine et de pipérazine. Exemple 8 On peut préparer une poudre granulée conte- nant 6,66 % de Pirprofen comme suit: Ingrédients (pour 1500 g) Pirprofen 100 g $-cyclodextrine 775 g Carbonate acide de sodium 40 g Lactose 585 g On mélange avec soin les composants ci- dessus pour donner un mélange homogène et on traite ce dernier, en utilisant un procédé de granulation sec pour donner la poudre granulée dérivée, contenant 100 g de Pirprofen pour 1500 g de granulé. 253 143 ll Exemple 9 On prépare des capsules contenant 411 mg du composé d'inclusion de Pirprofen et de $-cyclodextrine tel que décrit dans l'exemple 1, comme suit: Ingrédients (pour 5000 capsules) Composé d'inclusion de Pirprofen et de $-cyclodextrine (exemplel) 2055 g Cellulose cristalline 285 g Huile de coton durcie 15 g On mélange les composants mentionnés ci- dessus pour donner un mélange homogène et on verse 471 mg du mélange dans des capsules contenant chacune l'équivalent de 52 mg de Pirprofen. Exemple 10 On prépare des comprimés contenant 205 mg du composé d'inclusion de Pirprofen et de e-cyclodextrine comme il est dit dans l'exemple 1, comme suit: Ingrédients (pour 4000 comprimés) Composé d'inclusion de Pirprofen et de 0-cyclodextrine (exemple 1) 820 g Lactose 1108 g Sel de calcium de carboxyméthyl- cellulose 250 g Huile de coton durcie 12 g On prépare-les comprimés, pesant chacun 550 mg, selon des procédés classiques et ils contiennent l'équivalent de 24,9 mg de Pirprofen. Exemple 11 On peut préparer un sirop sec, contenant 102 mg de Pirprofen pour 1 g, comme suit: Ingrédients Pirprofen 15,00 g $-cyclodextrine 116,25 g Carbonate acide de sodium 6,00 g Sel de sodium de carboxyméthyl cellulose 1,80 g Cellulose cristalline 7,95 g A la e-cyclodextrine on ajoute le carbonate acide de sodium et une quantité adéquate d'eau, suivie par le Pirprofen On agite le mélange à la température ambiante pendant plusieurs heures, on ajoute au mélange un pigment homologué, une quantité appropriée d'un agent liant, et la carboxyméthylcellulose sodique On prépare le sirop sec selon un procédé de granulation humide; il contient 102 mg de Pirprofen dans 1 g du mélange de sirop sec. Exemple expérimental 1: On mesure le rapport d'inclusion du Pirprofen à la e-cyclodextrine dans les composés d'in- clusion des exemples 1 à 4 par le procédé de modification continue, qui se fonde sur la différence d'absorption dans la région ultraviolette entre la solution du composé d'inclusion et la solution du Pirprofen lui- même Ainsi, tout en changeant les quantités de Pirprofen et de - cyclodextrine de façon continue en utilisant une solu- tion de tampon phosphaté 0,1 molaire (p H 7,0, 19 C), on mesure la différence d'absorption dans la région de l'ultraviolet à une longueur d'onde de X = 253 nm. Les résultats obtenus sont montrés dans la figure 1. Ces résultats suggèrent qu'un mélange de Pirprofen et de B-cyclodextrine à un rapport molaire de 1:1 présentent la plus grande modification de l'absorption UV. Exemple expérimental 2: Tests de stabilité 2.1 On met environ 3 g de poudre de Pirprofeni environ 3 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 1 et environ 3 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 2 sur des plats respectifs ayant un diamètre de 4 cm et on laisse reposer pendant une semaine dans un dessicateur avec une température contrôlée de 600 C et une humidité contrôlée de 75 %, après quoi on évalue visuellement l'état de décoloration des échantil- lons. 2.2 On scelle 2 g de poudre de Pirprofen, 2 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 1 et 2 g du composé d'inclusion tel que décrit dans l'exemple 2 dans des sacs respectifs faits de résine de chlorure de poly- vinyle et on irradie avec une lampe au xénon pendant 24 h, après quoi on évalue visuellement l'état de décolo- ration des échantillons. Les résultats des tests sont résumés au- Tableau 1. Tableau 1 onditions Après repos d'l semaine Après irradiation à 60 C à une humidité de 24 h avec une tchantillon de 75 % lampe au xénon Poudre de Pirprofen Brun clair Brun Composé d'inclusion de l'exemple 1 Blanc Blanc Composé d'inclusion de l'exemple 2 Blanc Blanc 2.3 On effectue des tests de stabilité en répétant les modes opératoires des exemples expérimentaux 2 1 et 2.2, sauf qu'on utilise comme échantillon expérimental la poudre décrite dans l'exemple 5 Les résultats sont présentés au Tableau 2. Tableau 2 Exemple expérimental 3: Test d'acceptabilité 3.1 On prépare deux échantillons, l'un en mettant en suspension environ 1 g du composé d'inclusion tel que- décrit dans l'exemple 3 (contenant 100 mg de Pirpro- fen) dans 10 ml d'eau, et l'autre en mettant en sus- pension un mélange composé de 100 mg de Pirprofen et de 30 mg de carboxyméthylcellulose (sous forme de stabili- sateur de suspension) dans 10 ml d'eau On conduit un test d'acceptabilité quant à l'amertume et à l'irrita- tion en donnant 2 à 3 ml de chaque échantillon à sept personnes du sexe masculin en bonne santé On résume les résultats au Tableau 3 Les résultats de l'évalution sont exprimés par des chiffres allant de 0 à 10, 0 expri- mant une irritation empêchant l'acceptation de l'échan- tillon, les nombres croissant exprimant une irritation diminuant de façon correspondante, et 10 exprimant l'ab- sence totale d'irritation. Conditions Après repos d'l semaine Après irradiation de à 60 C à une humidité de 24 h avec une lampe Echant N 75 % au xénon Poudre de Pirpro fen Brun Jaune Poudre de l'ex- emple 5 Légèrement jaunâtre Jaune très léger blanc: 3.2 On met en suspension environ 1 g de la poudre décrite dans l'exemple 5 dans 10 ml d'eau; 1 g de la poudre, contient environ 100 mg de Pirprofen On conduit un test d'acceptation quant à I'amertume et à l'irritation en donnant 2 à 3 ml de la suspension à 7 personnes de sexe masculin en bonne santé Les résultats sont résumés au Tableau 4 De la même manière que dans l'exemple expérimental 3 1, les résultats de l'évalua- tion sont exprimés par des chiffres allant de O à 10. Tableau 4 3.3 On effectue un test d'acceptation avec la poudre comme avec la suspension décrite dans l'exemple 7, selon le procédé décrit en 3 1 et 3 2, en utilisant 7 volon- taires de sexe masculin en bonne santé La poudre comme la suspension donnent une valeur moyenne d'évaluation Nb de personnes donnant l'évaluation Ecanilon Echantillon O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Suspension aqueuse 7 de Pirprofen Composé d'inclusion de l'exemple 3 4 2 1 Evaluation O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Poudre de l'exemple 5 (personnes) 1 5 1 de 8 à 9 pour la totalité des 7 personnes, ce qui montre que l'irritation a été supprimée dans une large mesure. 3.4 On prépare des échantillons ayant les rapports entre ingrédients montrés dans le Tableau 5 et on homo- généise chaque échantillon dans un mortier pendant 3 minutes, puis on le soumet au test d'acceptation en utilisant 7 volontaires en bonne santé de sexe masculin. Les résultats de l'évaluation d'expriment par la valeur moyenne pour les 7 volontaires, les chiffres de O à 10 étant utilisés de Tableau 5 la même manière qu'en 3 1 - (*:-On prépare l'échantillon n 3 en pétrissant les ingré- dients avec de l'eau et on séchant le mélange pétri) \Echantillon N\ 1 2 3 * 4 5 6 Ingr_ (Témoin) (Témoin) dients (mg) \ Pirprofen 100 100 100 100 100 100 Phosphate acide disodique 90 45 90 Carbonate acide de sodium 45 p-cyclo- dextrine 815 815 775 775 lactose 815 775 Evaluation du test d'accep- tation tation 6-7 0-1 7-8 8-9 9-10 1-2 Il apparaît d'après les résultats qui précè- dent que la $-cyclodextrine utilisée selon l'invention diminue les effets producteurs d'irritation du Pirprofen d'une manière entièrement différente des excipients classiques. Exemple expérimental 4: Constante de stabilité (Kc) On détermine de la façon suivante le profil de p H de la constante de stabilité (Kc) du complexe d'in- clusion Pirprofen-5-cyclodextrine: Dans le complexe d'inclusion Pirprofen-e- cyclodextrine, la constante de stabilité (Kc) peut être obtenue d'après l'équation de Scott 1) avec la différence d'absorption UV du Pirprofen en l'absence et en présence 2) de différentes quantités de e-cyclodextrine). On peut obtenir le profil de p H de la constante de stabilité (Kc) en faisant le graphe de log de Kc en fonction des valeurs du p H (voir figure 2). Ce profil de p H indique que le complexe d'inclusion est le plus stable à p H 7,5. Ces faits mettent en évidence les caracté- ristiques innovantes de l"invention en ce que la $-cyclodextrine peut améliorer efficacement l'amertume irritante du Pirprofen en présence de substances fai- blement basiques (p ex Na HCO 3, Na 2 HPO 4) et en ce que l'amertume irritante du Pirprofen est effectivement réduite par une forte complexation d'inclusion de la $-cyclodextrine à p H 7,5 Référence: 1) Equation de Scott a.b/d = l/Kc ec + b/ec a: Concentration de Pirprofen b: Concentration de B-cyclodextrine c: Différence d'absorption UV entre le Pirprofen libre et en complexe Différence de coefficient d'absorption molaire entre c Pirprofen libre et en complexe. kc: Constante de stabilité du complexe d'inclusion de Pirprofen-0cyclodextrine 2) Condition expérimentale On mesure la différence d'absorption UV entre l'absence et la présence de 0-cyclodextrine à 253 nm (p H 5-12) et 260 nm (p H 1,6-4,5). REVENDICATIONS 1 Composition médicinale comprenant un mélange d'acide a-l 3-chloro-4-( 3pyrrolin-l-yl)-phényll-propionique et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion constitué d'acidea-l 3-chloro-4-( 3-pyrrolin-l-yi) phényll- propionique et d'une cyclodextrinè. 2 Composition médicinale selon la revendication 1, comprenant le composé d'inclusion constitué pratique- ment d'acide a-l 3-chloro-4-( 3-pyrrolin-l-yl)-phényll- propionique et d'une cyclodextrine. 3 Composition médicinale selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient en outre une quantité efficace d'au moins une substance basique inor- ganique ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4 Composition médicinale selon la revendication 3, o ladite substance basique inorganique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un hydroxyde, phosphate, phosphite, carbonate, carbonate acide, borate et acétate de métal alcalin. 5 Composition médicinale selon la revendication 3, o ladite substance basique organique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un acide aminé basique et la pipérazine. 6 Application d'une composition médicinale comprenant un mélange d'acide a-l 3-chloro-4-( 3-pyrrolin-l-yl)-phényll- propionique et d'une cyclodextrine et/ou un composé d'inclusion constitué d'acide a-l 3-chloro-4-( 3-pyrrolin- l-yl)-phényll-propionique et d'une cyclodextrine pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre. 7 Application d'une composition médicinale comprenant le composé d'inclusion constitué pratiquement d'acide a-l 3-chloro-4-( 3-pyrrolin lyl)-phényl J-propionique et d'une cyclodextrine pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre. 8 Application d'une composition médicinale selon l'une des revendications 6 ou 7 contenant une quantité efficace supplémentaire d'au moins une substance basique inorgani- que ou organique pharmaceutiquement acceptable pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre. 9 Application d'une composition médicinale selon la revendication 8, o ladite substance basique inorganique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un hydroxyde, phosphate, phosphite, carbonaie, carbonate acide, borate et acétate de métal alcalin. Application d'une composition médicinale selon la revendication 8, o ladite substance basique organique pharmaceutiquement acceptable est un membre choisi dans le groupe constitué par un acide aminé basique et la pipérazine. 11 Composition médicinale pratiquement telle que décrite ci-dessus avec référence aux exemples donnés. 12 Composition médicinale pour le traitement de la douleur, des maladies rhumatismales et de la fièvre pratiquement telle que décrite ci-dessus avec référence aux exemples donnés.