Brevet FR2530142A1 — publié le 19840120

La présente invention concerne un pro- duit qui renforce les effets antitumoraux (ou activant des effets antitumoraux). Dans les méthodes de traitement de s tumeurs, de nombreuses études d'aspects divers ont été pour- suivies En radiothérapie,branche de ces études, on s'est également efforcé d'améliorer les résultats des traitements. Suivant une méthode, on propose d'améliorer la répartition géométrique des doses par des moyens tels qu'ions lourds accélérés ou mésons fr Une autre voie d'étude actuellement poursuivie est de tenter d'accroître sélectivement la sensi- bilité de cellules tumorales en état d'hypoxie, qui sont très résistantes à la radiothérapie, par un sensibilisant de cellu- les hypoxiques On a aussi essayé des associations de traite- ments comprenant l'application d'autres facteurs anti-tumoraux, par exemple hypothermie ou chimiothérapie. Mais l'amélioration de la répartition géométrique des doses nécessite des installations extrême- ment coûteuses, accélérateurs et équipements auxiliaires, ainsi qu'un personnel très nombreux, d'ingénieurs et de médecins spécialisés D'autres méthodes ont aussi leurs inconvénients, par exemple une grave altération des cellu- les normales Le misonidazole par exemple, qui est un-agent sensibilisant les cellules en état d'hypoxie, est également un neurotoxique, qu'il est donc difficile d'administrer en grande quantité, et dont par conséquent on ne peut attendre un grand effet de sensibilisation atkrayonnements aux concentra- tions admissibles pour un emploi clinique, son action restant faible dans une gamme de doses basses ( 200 à 1000 rads), qui sont les doses pour un traitement courant. Par ailleurs, dans le domaine de la chimiothérapie des tumeurs, de nombreux agents antitumoraux ont été associés avec l'objectif d'obtenir les effets suivants 1) Avec une association de différents agents choisis parmi des agent alkylants, des antimétamétabo- lites, des antibiotiques et des alcaloïdes, qui ne montrent pas mutuellement de résistance croisée et qui diffèrent dans leur mécanisme d'action, on peut accroître additivement ou par une action de synergie l'effet antitumoral contre des tumeurs fomées de plusieurs types de cellules tumorales ayant une sensibi- lité différente à l'égard de divers agents. 2) Avec une association d'agents anti- tumoraux qui diffèrent dans leur mode d'attaque des cellules tumorales en prolifération aléatoire, il est possible de s'attaquer largement à divers stades du cycle cellulaire des cellules tumorales en vue d'assurer leur destruction totale. 3) Par l'emploi non seulement d'agents qui diffèrent par leur mécanisme d'action, mais aussi de ceux dont le mécanisme est relativement semblable, on peut escompter un effet de synergie Par exemple, une association de plusieurs agents qui bloquent une série d'étapes de la synthèse de l'ADN, peut manifester une forte action synergique. 4) Chaque agent antitumoral a son effet secondaire spécifique C'est ainsi qu'avec une association d'agents à effets secondaires différents employé chacun à une dose inférieure à la limite au-dessus de laquelle appa- raissent les effets secondaires, on peut escompter un accrois- sement de l'effet antitumoral, additivement ou par synergie, alors que les effets secondaires sont dispersés Par un tel traitement associé avec plu- sieurs agents, on peut avoir un effet qui ne pourrait être obtenu avec un seul agent antitumoral, mais néanmoins, cha- cun des agents ainsi associé reste un agent antitumoral pouvant être employé seul. Diverses recherches ont également été entreprises en vue d'employer, associé avec un agent antitumoral, une substance n'ayant pas en elle-même un effet antitumoral, pour renforcer l'effet de l'agent anti- tumoral en empêchant celui-ci d'être inactivé dans l'orga- nisme On connaît par exemple, par la demande de brevet japonais 24150/1980, l'utilisation de la cytidine ou de l'uridine associées avec la 1-±D-arabinofuranosylcytosine (qui sera désignée ci-après par l'abréviation "ara C") Il est également connu d'utiliser la têtrahydrouridine, qui est un inhibiteur de la cytidine désaminase, en combinaison avec l'ara C, comme il est dit dans la publication Cancer Research Vol 30, pp 2166 -2172, 1970 On connaît en outre une autre méthode dans laquelle on associe le 5-fluoro-uracile (ci-après" 5-FU") ou un dérivé de celui-ci avec un composé pyrimidinique tel que par exemple 1 'uracile, la cytosine, la thymine, l'acide orotique, le 5-bromo-uracile, le 5-iodo- uracile, le 5-acétyluracile, le 1-( 2-tétrahydrofuryl)-uracile, le 3-benzoyluracile, le 1-cyclohexyl-carbamoyl-uracile, le 1-n-hexyl-carbamoyl-uracile, l'uridine, la 2 '-désoxyuridine, la 5-bromo-2 '-désoxyuridine, la cytidine ou la 2 '-désoxycytidine. Par ailleurs, en radiothérapie, les cellules tumorales qui résistent aux rayonnements en état d'hypoxie ne se multiplient pas (état dit quiescent), et l'on a aussi observé un phénomène suivant lequel la réparation de dommages potentiellement léthaux (ci-après en abréviation "PLDR") se manifeste d'une manière prononcée en particulier pour les éel-rules-quisont n-stade-quiescent En inhibant la PLDR pour ces cellules tumorales, il est possible d'accroître l'effet de la radiothérapie. Le phénomène de PLDR de cellules tumorales s'observe non seulement en radiothérapie, mais aussi en chimio- thérapie avec par exemple la bléomycine ou le 5-FU, comme l'indique the Journal of the National Cancer Institute, Vol 50, N 2, pp 529 533, 1973 Ainsi, un produit pharma- ceutique pouvant inhiber la réparation de dommages de cellules tumorales peut aussi accroître l'effet antitumoral non seulement de rayonnements, mais également d'agents chimiothérapeutiques. Ceci étant, la présente Demanderesse a entrepris des études poussées avec l'objectif d'obtenir un. agent radiosensibilisant ayant une activité inhibitrice sur la PLDR, avec une faible toxicité et une bonne stabilité, et eile aainsi trouvé qu'un groupe spécifié de dérivés de 1-p-D- arabinofuranosyladénine (ci-après en abréviation "dérivés d'ara A"), en particulier de dérivés de N 6-acyl-1 D-ara- N 6 binofuranosyladénine (ci-après "dérivés de N 6-acyl ara A") et de 1-arabinofuranosyladénine-5 '-alkyl ou -alcényl-phosphates (ci-après "alkyl ou alcényl-ara AMP"), avaient une action inhibitrice de la PLDR et un excellent effet de sensibilisa- tion aux rayonnements Elle a également trouvé que ces 4. N 6-acyl ara A et alkyl ou alcényl ara AMP peuvent aussi exercer une excellente activité de renforcement des effets anti- tumoraux dans le traitement de tumeurs malignes avec des produits chimiothérapeutiques Ces découvertes sont à la base de la présente invention, qui apporte ainsi un agent pharmaceutique destiné à renforcer l'effet antitumoral (ac- *s tivant de l'effet antitumoral) dans le traitement de tumeurs malignes par des radiations et/ou avec des agents antitumoraux. Si le mécanisme d'action de cet agent phar- maceutique sur les tumeurs n'a pas été entièrement éclairci, il peut être considéré comme un produit pharmaceutique renfor- çant l'effet antitumoral de rayonnements ou d'agents chimiothé- rapeutiques par son action (par exemple inhibitrice) sur des modifications dans le métabolisme des acides nucléiques comme la PLDR (par exemple réparation de dommages à 1 ' ADN; provoquées par un traitement radiothérapeutique ou chimiothérapeutique. Cette invention a ainsi pour objet une pré- paration d'un agent renforçant les effets antitumoraux, qui comprend comme composant actif un ou plusieurs dérivés de ara A de formule I ci- dessous: NHR 1 z N (I) OH i dans laquelle le symbole R représente l'hydrogène ou un groupe acyle et R un hydroxyle ou un radical d'acide phos- phorique ou d'un phosphate d'alkyle ou d'alcényle, ou bien des sels pour usages pharinaceutiquéesde ces dérivés. L'invention a également pour objet une composition chimiothérapeutique pour le traitement de tumeurs, qui comprend un agent antitumoral et un ou plusieurs dérivés de ara A de formule I ci-dessus, ou leurs sels à usages théra- peutiques. 253 0142 L'invention concerne encore une méthode pour renforcer les effets antitumoraux, consistant à adminis- trer à un animal ayant une tumeur, qui est sous traitement antitumoral, un agent renforçant:l'effet antitumoral qui est un dérivé d'ara A de formule I ci-dessus ou un sel pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci. Le terme animal désigne ici aussi bien l'homme que les autres animaux. L'expression "sous traitement antitumoral" désigne l'état dans lequel un animal ayant une tumeur est soumis à un traitement physique, chimique ou physicochimique en vue de supprimer la tumeur, ou encore l'état dans lequel il subsiste chez l'animal une action due à un tel traitement. Ainsi, et plus précisément, le présent activant est donné à l'animal avant, pendant ou après l'irradiation si le traite- ment est un traitement irradiant à l'endroit de la tumeur, ou bien il est donné avant,pendant ou après l'administration d'un agent antitumoral si le traitement comprend l'adminsitration d'un tel agent. La présente invention concerne en outre une méthode de traitement de tumeurs consistant à administrer à un animal ayant une tumeur, sous traitement antitumoral, un agent renforçant l'effet antitumoral qui est un dérivé d'ara A de formule I ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Les activants selon cette invention sont des dérivés de ara A d'un groupe spécifié, qui peuvent être également considérés comme des inhibiteurs de réparation (PLDR), ces deux termes étant indifféremment employés ici. Ces dérivés sont représentés par la for- mule I ci-dessus définie - Des exemples caractéristiques en sont les dérivés de N 6-acyl ara A de formule II: 6. NHR N N N (II) 2 ' R O \HO/ OH R désignant un groupe acyle, de préférence en C à C 26, 2 ' 2 26 et R un hydroxyle ou un radical d'acide phosphorique. Comme exemples plus particuliers, on peut indiquer la N 6-acétyl ara A, la N -propionyl ara A, la N 6-butyryl ara A, la N 6-hexanoyl-ara A, la N 6-heptanoyl ara A la N 6-octanoyl ara A, la N 6-nonanoyl ara A, la N 6décanoyl ara, la N 6-lauroyl ara A, la N 6-palmitoyl ara A, la N 6stéaroyl ara A, la N 6-arachidonyl ara A, la N -béhénoyl ara A, la N 6oléoyl ara A, la N 6-linoléoyl ara A, ainsi que leurs esters de l'acide phos- phorique à la position 5 '. D'autres exemples caractéristiques des dérivés d'ara A sont les alkyl ou alcényl-ara AMP de formule III: NH 2 N O o RO-P-O O O RO o (III) OH le symbole R représentant un alkyle ou un alcényle, de pré- férence en C 1 à C 2. Comme exemples plus particuliers on peut citer le méthyl ara AMP, l'éthylara AMP, le propyl ara AMP, le butyl ara AMP, le pentyl ara AMP, l'hexyl ara AMP, l'heptyl ara AMP, l'octyl ara AMP, le nonyl ara AMP, le décyl ara AMP, l'undécyl ara AMP, le lauryl ara AMP, le tridécyl ara AMP, le tétradécyl ara AMP, le pentadécyl ara AMP, le cétyl ara AMP, l'heptadécyl ara AMP, le stéaryl ara AMP, l'eicosyl ara AMP, le tricosyl ara AMP, l'oléyl ara AMP et le linoléyl ara AMP. Des exemples de sels à usages pharmaceutiques des dérivés d'ara A sont les sels de métaux alcalins, par exem- ple de lithium, de sodium et potassium, ainsi que de métaux alcalinoterreux tels que ceux de calcium et de magnésium, et les sels d'ammonium. L N -acyl ara A sont des composés connus (voir la demande de brevet japonais N 5678/1978), et l'on peut aussi préparerleursestes phosphoriques,en 5 ' par une réaction connue, par exemple en phosphorylant sélectivement le groupe hydroxyle à la position 5 ' de l'ara A pour former l'ara AMP, qui est ensuite acylé. On peut préparer les alkyl ou alcényl- ara AMP en soumettant l'ara AMP à une réaction de condensation avec un alcanol ou un alcénol dans un solvant organique. Renforcement de l'effet antitmoral. L'agent pharmaceutique selon la présente invention, s'il s'agit d'une préparation d'un dérivé d'ara A seul, peut être employé pour renforcer l'effet antitumoral dans le traitement d'une tumeur maligne pour laquelle la radio- thérapie ou la chimiothérapie doit être appliquée, associé à ces traitements thérapeutiques. Dans les cas o le présent agent pharmaceu- tique est utilisé comme radiosensibilisant pour renforcer l'effet de la radiothérapie, il peut être administré avant ou après l'exposition à l'irradiation, ou même au cours de l'exposition si cela est possible En ce qui concerne la radiothérapie elle-même, une méthode et des conditions particu- lières ne sont pas nécessaires, et l'on peut appliquer les techniques de radiothérapie courantes O En y associant le pré- sent activant, on peut appliquer la radiothérapie avec des irradiations à plus faibles doses qu'antérieurement On peut choisir-comme rayonnements ionisants ceux qui sont généralement employés tels que rayons X, rayons X linéaires-à haute éner- gie, faisceaux d'électrons d'un Iftatron à 32 Me V ou rayons du cobalt 60. Pour renforcer l'effet antitumoral en chimiothérapie, le présent activant peut être donné en même temps que, après ou avant l'administration de l'agent anti- tumoral Des exemples caractéristiques d'agents antitumoraux dont les effets peuvent être renforcés par l'agent pharmaceu- tique selon cette invention sont des substances ayant une activité semblable à celle d'irradiations, comprenant aussi celles pouvant être la cause de modifications dans le méta- bolisme des acides nucléiques,-par exemple phénomène de ré- paration comme la PLDR, dans des cellules tumorales sur les- quelles un dérivé d'ara A peut agir après un traitement avec ces substances Des exemples d'antimétabolites sont le métho- trexate; la 6-mercaptopurine; le 5-FU et ses dérivés tels que par exemple la 5-fluoro-uridine, la 5-flioro-2 '-désoxyu- ridine, la 1--D-arabinofuranosyl-5-fluorocytosineel-( 2-tétra- hydrofuryl)-5-FU, le 1-(n-hexylcarbonyl)-5-FU, le 1-éthoxyméthyl-5-FU, le. 1-éthoxycarbonyl-5-FU et la 5-fluoro-5 '-désoxyuridine; ainsi que l'ara C et ses dérivés, par exemple la cyclocytidine, la N 4-palmitoyl ara C, la N 4-stéaroyl ara C, la N 4-béhênoyl ara C, et le stéarylphosphate ou l'oléylphosphate en 5 ' de l'ara C Des exemples d'antibiotiques antitumoraux sont la bléomycine; la néocarzinostatine; et les antibiotiques du type de l'anthracycline tels que par exemple la daunomycine, l'adriamycine et l'aclacinomycine Des exemples d'agents alkylants comprennent les nitroso-urées, par exemple les produits ACNU, BCNU, CCNU et MCCNU; la 3 '-L 3-( 2-chloro- éthyl)-3-nitroso-uréido 7-3 '-désoxythymidine; et la 3 '-( 3- méthyl-3-nitroso-uréido)-3 '-désoxythymidine Tous ces agents antitumoraux peuvent être donnés par un moyen quelconque et à toutes doses, qui ne sont soumis à aucune limitation spéci- fiée,en combinaison avec l'activant selon la présente inven- tion, mais des conditions optimales peuvent être avantageu- sement choisies pour chaque agent employé. Le présent agent pharmaceutique, s'il s'agit d'une composition chimiothérapeutique comprenant un agent antitumoral associé à un dérivé d'ara A, peut être pré- paré avec un ou plusieurs des agents antitumoraux et des dérivés d'ara A qui ont été indiqués, dans un rapport approprié dépendant des espèces de chacun des constituants. Les présents agents pharmaceutiques,qu'il s'agisse d'agents renforçant l'effet d'un agent antitumoral ou de compositions chimiothérapeutiques, peuvent comprendre un véhicule pour usages pharmaceutiques, dont des exemples com- prennent le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, l'ami- don de mais, le produit "Witepsol" (nom de marque de Dynamit Nobel Co, Allemagne), la cellulose cristallisée, l'eau dis- tillée, des alcools etc L'administration des présents agents pharmaceutiques peut être une administration systémique (voie générale) ou une application locale, et l'on peut choi- sir diverses formes de doses unitaires suivant le but du trai- tement et le mode d'administration, Par exemple, pour une admi- nistration systémique, on peut prendre une forme d'administra- tion pour la voie orale, par exemple comprimés,capsules, gra- nules ou solutions, ou pour une voie non-orale, par exemple préparation injectables, suppositoires, etc, et pour une application locale, des capsules à libération lente, des pommades ou des préparations injectables On peut préparer toutes ces formes de doses unitaires par les méthodes cou- rantes avec des véhicules pour usage pharmaceutiques, avec diverses modifications propres à l'exécution de la présente invention. Les présents dérivés d'ara A sont employés à des doses qui renforcent l'activité anti-tumorale Plus pré- cisément, les doses quotidiennes du présent agent pharmaceu- tique peuvent différer légèrement suivant l'ingrédient actif choisi, mais d'une manière générale elles seront favorable- ment de 20 à 3000 mg pour une adminsitration orale, de 0,5 à 500 mg pour une injection et de 20 à 2000 mg pour un suppo- sitoire, doses qui sont déterminées d'après les résultats d'essais sur l'efficacité antitumorale La dose efficace optimale doit être déterminée par un médecin suivant la ra- diation appliquée et sa dose, l'agent antitumoral donné' et sa dose, l'état de la maladie, la partie infectée, etc Les effets pharmacologiques des presents agents sont indiqués ci-après avec les résultats des essais de leurs effets renforçant l'action radiosensibilisante et l'acition antitumorale. Essai 1. Effet de sensibilisation aux rayonnements sur une tumeur expérimentale de la souris. On inocule des cellules de la tumeur SQ 1 par voie intradermique dans les cuisses droites de souris de la souche C 3 H/Heston, et quand la tumeur a atteint un diamètre de 5 à 10 mm, on irradie localement lés souris par des rayons X Linac de 10 Me V à 1500 rad, puis à chaque souris on administre par voie intrapéritonéale un composé à examiner à la dose de 100 mg/kg. Le 42 ème jour qui suit l'irradiation, on mesure les dimensions des tumeurs et on détermine le diamètre moyen en prenant la moyenne du diamètre longitudinal, du diamètre latéral et de la hauteur des tumeurs, ainsi que le rapport des diamètres, c'est-à-dire le rapport du diamètre moyen ainsi déter- miné à celui mesuré au début de l'irradiation On obtient ensuite le rapport moyen des volumes d E tumeurs en élevant au cube le rapport des diamètres ainsi déterminé. Pour le groupe d'animaux témoins qui n'ont été soumis qu'a la seule irradiation aux rayons X, les rapports moyens des volumes de tumeurs sont obtenus d'une manière sen- blable à 1500 rad, 2000 rad et 2500 rad En reportant alors sur un graphe les doses de rayons X et les rapports moyens des volumes destumeurs du groupe témoin, et en estimant l'effet radiosensibilisant pour le groupe qui a été à la fois soumis aux rayons X ettraité avec un composé à examiner, en doses de rayons X, d'après la courbe d'étalonnage dose-effet obtenue, on obtient le rapport de radiosensibilité à partir du rapport,à 1500 rad,de la dose de rayons X indiquant l'effet radiosensibilisant estimé. Les résultats obstenus sont groupés dans le ta- bleau 1 ci-après Les composés essayés, administrés une seule fois à la dose de 100 mg/kg, ne donnent pas par eux-mêmes un effet-significatif d'inhibition de la croissance des cellules cancéreuses SQ 1, mais quand on leur associe une irra- diation aux rayons X à 1500 rad, l'effet de sensibilisation au rayonnement est prononcé. 2530 0142 T A B L E A U Rayons X Composé essayé Rapport moyen Dose de Rapport de dose ( 100 CO mg/kg) des volumes rayons X radiosensi (rad) des tumeurs indiquant bilité l'effet ra- diosensibi- lisant estimé 2500 2 j 69 + 183 2000 8/42 + 5/281 1500 15 t 68 + 3,83 1500 N 6-butyryl ara A 10/01 +i,541 1900 1127 1500 IN -octanoyl ara A 7; 81108 2070 1138 815 + 070 38 1500 N 6-behenoyl ara A 3/69 F 1,581 2390 59 1500 lbutyl ara AMP 9 94 + 2,091 1900 i 127 Essai 2. Renforcement de l'effet d'agents antitumoraux sur des tumeurs expérimentales de souris. On inocule des cellules tumorales SQ 1 par voie intra- dermique dans les cuisses droites de souris mâles de la souche C 3 H/Heston Quand les tumeurs ont atteint un diamètre de 5 à 8 mm, on administre à chaque souris par voie intrapéritonéale de 1 'ACNU à la dose de 12 mg/kg, et une heure après on leur donne de la même manière un composé à examiner à la dose de 32 mg/kg Les souris sont ainsi traitées une fois par jour pendant 5 jours consécutifs, et le 21 ème jour qui suit le début des traitements on mesure les dimensions des tumeurs. Les résultats sont donnés au tableau 2. 2 530142 TABLEAU 2 Essai Agent anti Comiposé esaéRapport myen des ' No umcoral I 32 essayé volumes des tumeurs ( 12 ng/kg) ( 2 m/g (Ténoin) ACN'U ACNU ACNU ACNU N 6butyryl ara A 6 _ N -behenoyl ara A butyl ara AMP N 6-butyryl ara A N octanoyl ara A N -behenoyl ara A 7,5 J 1 4 23 7, 17 0,87 31 4 53 18,23 31,44 S/ 69 2/ 19 8151 O >,74 ,048 4/ 03 4 44 1,r 85 0,x 86 0.,68 butyl ara AMP 13 0,37 9 73 2 228 9/00 j 195 -I 1 octylara AMP 7,54 2,09 stéary 11 ara AMP 9,46 2,10 octyl ara AMP 3190 O 63 stéaryl ara AMP 3,67 0167 t L r EXEMPLE DE PREPARATION 1: On dissout 20 nm Dles de n-butanol dans 30 ml, d'une solution pyridinique contenant 10 mmles de N 6, 02 ' 03 '- triacétyl ara AMP, et on fait réagir la solution obtenue avec 20 mmoles de chlorure de tosyle. A la solution ainsi obtenue on ajoute 20 ml d'hydroxyde d'ammonium pour la désacétyler, on concentre la solu- * tion après la désacétylation puis on lui ajoute de l'eau pour former 2 litres d'une solution que l'on applique sur une colonne de 200 ml d'une résine d'échange d'anions fortement basique (produit Dowex 1 x 5 sous la forme d'acide formique) On élue en- suite avec de l'acide formique,O,O 2 N puis avec de l'acide formique 0,5 N, en recueillant les fractions du composé cherché et en les con- centrant Au concentré on ajoute de l'acétone, ce qui forme un précipité que l'on dissout dans de l'eau, et on concentre la solution Au concentré obtenu on ajoute de nouveau de l'acétone, ce qui forme encore un précipité, auquel on ajoute de l'éthanol, puis on chauffe le mélange et on l'agite, on le refroidit, on filtre et on sèche le produit séparé, ce qui donne 1,6 g de butyl ara AMP. Point de fusion 173 C avec décomposition. Absorption dans l'ultraviolet E 1 % Elcm ( 259 nm, p H 7,0) 367 DO 250/260 = 0,80 DO 280/260 =,13. EXEMPLE DE PREPARATION 2: On dissout 20 molesde n-octanol dans 30 ml d'une 6 2 ' -3 '_ solution pyridinique à 10 N mmoles de N 6, O 2, 03 -triacétyl ara AMP, et on fait réagir la solution obtenue avec 20 nmoles de chlorure de tosyle. On ajoute de l'eau et du chloroforme à la solution ainsi formée, on agite le mélange puis on sépare les phases et on ajoute de l'hydroxyde d'ammonium à la solu- tion chloroformique séparée pour désacétyler le produit formé dissous On con- centre ia solution après la désacétylation puis on ajoute de l'eau et du chlo- iforme au concentre, ce qui isole une couche aqueuse, que l'on concentre, ce qui donne un précipité que l'on sépare par fil- tration En dissolvant ce précipité dans de l'eau et en ajus- tant la solution à un p H acide il se forme à nouveau un préci- pité auquel on ajoute de l'éthanol, on agite le mélange, on filtre et on sèche le produit séparé, ce qui donne 0,6 g d'octyl ara AMP. Point de fusion 185 C avec décomposition Absorption dans l'ultraviolet 1 % Elcm ( 259 nm, p H 7,0) 305 1 c O DO 250/260 = 0,78 DO 280/260 15 EXEMPLE DE PREPARATION 3: On dissout 20 mmoles d'alcool stéarylique dans ml d'une solution pyridinique à 1 lmmoles de N 6, 02 ', 03 ' _ triacétyl ara AMP et on fait réagir la solution avec 20 mmoles de chlorure de tosyle. On ajoute de l'eau et du chloroforme à la solution ainsi obtenue et on agite le mélange, on isole la couche chloroformique et on lui ajoute de l'hydroxyde d'ammonium pour désacétyler le produit formé dissous Après la désacétyla- tion on ajoute de l'eau à la solution pour e traction, on ajuste l'extrait à un p H acide, ce qui forme un précipité que l'on sépare par décantation, puis on lui ajoute de l'éthanol, on agite le mélange et on sépare le précipité par filtration On dissout ce précipité dans de l'eau en neutralisant, et en réacidifiant il se reforme un précipité que l'on sépare par filtration, on le lave avec de l'eau et de l'éthanol, on le résépare par filtration et on le sèche, ce qui donne 2,1 g de stéaryl ara AMP. Point de fusion 180 C avec décomposition Absorption dans l'ultraviolet D 250/260 = 80 DO 280/260 = 27. EXEMPLE DE FORMULATION 1: N -butyryl ara A 100 mg Lactose 170 mg Stearate de magnésium 3 mg Cellulose cristallisée 57 mg 330 mg/capsule On prépare des capsules d'après cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 2: N 6-octanoyl ara A 100 mg Lactose 100 mg Stéarate de magnésium 2 mg Talc 3 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 10 mg 215 mg/comprimé On prépare des comprimés d'après cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 3: N -béhénoyl ara A 500 mg Lactose 240 mg Amidon de mais 250 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 10 mg 1000 mg/paquet On prépare des granules suivant cette formule EXEMPLE DE FORMULATION 4: N 6-butyrylara A 100 mg Tris-amino méthane 220 mg Eau distillée pour injec quantité tion approrpiée ml/ampoule On forme des préparations injectables selon cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 5: N -béhénoyl ara A 500 mg Witepsol W-35 1500 mg 2000 mg/suppositoire On prépare des suppositoires suivant cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 6: N -butyryl ara A 50 mg ACNU 50 mg Carbonate de sodium 40 mg Hydroxyde de sodium 35 mg Eau distillée pour injec quantité tion appropriée 10 ml/ampoule On forme des préparations injectables suivant cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 7: Stéaryl ara AMP 100 mg Lactose 170 mg Stearate de magnésium 3 mg Cellulose cristallisée 57 mg 330 mg/capsule. On prépare des capsules selon cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 8: Stéaryl ara AMP 100 mg Lactose 100 mg Stearate de magnésium 2 mg Talc 3 mg Hydroxypropylméthyl cellulose 10 mg 215 mg/comprimé On prépare des comprimés suivant cette formule. EXEMPLE DE FORMULATION 9: Stéaryl ara AMP Lactose Amidon de mais Hydroxypropylméthyl cellulose EXEMPLE 1000 mg/paquet. On prépare des granules suivant cette formule. DE FORMULATION 10: Butyl ara AMP 100 mg Tris-amino méthane 220 mg Eau distillée pour injection quantité appropriée ml/ampoule. On forme des préparation injectables suivant cette formule. EXEMPLE EXEMPLE - DE FORMULATION 11: Stéaryl ara AMP Witepsol W-35 On prépare des suppositoires DE FORMULATION 12: Butyl ara AMP ACNU Carbonate de sodium Hydroxyde de sodium Eau distillée pour injection 500 mg 1500 mg 2000 mg/suppositoire. suivant cette formule. mg mg 440 mg mg quantité - appropriée ml/ampoule On forme des préparations injectables d'après cette formule. 500 mg 240 mg 250 mg mg REVENDICATIONS 1. Préparation d'un agent renforçant les effets antitumoraux, qui comprend comme composant actif: un ou plusieurs dérivés de 1-f-D-arabinofuranosyl- adénine de formule I ci-dessous: NHR 1 I NN N o ( 1) H - dans laquelle le symbole R 1 désigne l'hydrogène ou un groupe acyle et R 2 un hydroxyle ou un radical d'acide phosphorique ou d'un phosphate d'alkyle ou d'alcényle; ou leurs sels accep- tables en pharmacie. 2. Préparation selon la revendication 1 dans N R 2 O | (II) 1 ' HII R désignant un groupe acyle et R 2 un hydroxyle ou un radi- cal d'acide phosphorique; ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 3. Préparation selon la revendication 2 dans laquelle le substituant R 1 est un groupe acyle en C 2 à C 26. 4. Préparation selon la revendication 1 dans laquelle le dérivé de 1-?D-Darabinofuranosyladénine est un 1--D-arabino- furanosyladénine-5 '-alkyl ou -alcényl-phosphate de formule III NH 2 19 NX N 0 ON / OH \ O HO dans laquelle le symbole R désigne un alkyle ou un alcényle; ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 5. Préparation selon la revendication 4 dans lequel le substituant R de la formule III est un alkyle ou un alcényle en C 1 à C 26. 6 Composition chimiothérapeutique pour le traitement de tumeurs, qui comprend: un agent antitumoral et un ou plusieurs dérivés de 1--D-arabinofuranosyl- adénine de formule Ici-dessous: p HR 1 N R N 4 N ' (I)= R 2 0 R 2 HO i/ dans laquelle le symbole R 1 désigne l'hydrogène ou un groupe acyle et R 2 un hydroxyle ou un radical d'acide phosphorique ou d'un phosphate d'alkyle ou d'alcényle; ou leurs sels accep- tables en pharmacie. 7. Composition selon la revendication 6 dans laquelle l'agent antitumoral est choisi parmi des antimétabolites, des antibiotiques antitumoraux et des agents alkylants. 8. Composition selon la revendication 6 dans la- quelle le dérivé de 1-e-D-arabidofuranosyladénine est une N 6-acyl-1-e-Darabinofuranosyladénine de formule II: NHR 1 20 N ZXN/ 2 ' OH R 1 désignant un groupe acyle et R 2 ' un hydroxyle ou un radical d'acide phosphorique; ou bien un sel pharmaceuti- quement acceptable de celle-ci. 9 Composition selon la revendieation 8 dans laquelle le substituant 1 R de formule Il est un acyle en C 2 à C 26. 10. Composition selon la revendication 6 dans la- quelle le dérivé de 1-p-D-arabinofuranosyladénine est un 1-F-Darabinofuranosyladénine-5 '-alkyl ou -alcényl-phosphate de formule III NH 2 )= N O N RO-P-O O (III} OH HO R désignant un alkyle ou un alcényle, ou bien un sel pharma- ceutiquement acceptable de celui-ci. 11. Composition selon la revendication 10 dans la- quelle le substituant R de la formule III est un alkyle ou un alcényle en C 1 à C 26.