Brevet FR2525602A1 — publié le 19831028

La présente invention concerne des dérivés d'imidazol 1,2-al pyridine, leur préparation et leur application en thérapeu- tique. Des imidazol 1,2-alpyridines ont déjà été décrites dans la littérature, par exemple dans les brevets britanniques 991 589 et 1 076 089 et dans diverses publications. Les composés de la présente invention répondent à la formule (I) Y H 2-COR dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi- cal Cl_ 4 alkyle, Z représente un radical furyle-2, thiényle-2 ou pyridyle-2 pouvant porter en position 5 un atome d'halogène ou un radical méthyle ou éthyle, R représente le radical CEH, un radical C 1 4 alcoxy ou NR 1 R 2 dans lequel R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C 1 5 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy, N(C 1 4 alkyl)2, carbamoyle ou C 1 _ 4 alcoxy, soit le radical allyle, soit le radical propargyle, soit un radical C 3 _ 6 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le ra- dical phényle, ou bien NR 1 R 2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de formule -X/ dans laquelle X est O,S,CHOR' ou N-R", R' étant un atome d'hy- drogène ou le radical benzyle et R" étant un atome d'hydrogène, un radical C 1 4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un radical méthoxy ou un atome d'halogène. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R 1 et R 2 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou des radi- caux alkyles, et plus particulièrement parmi ceux-ci, les composés dans lesquels Y est en position 6 et représente soit un atome d'halogène, soit le radical méthyle. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon le schéma réactionnel suivant: Z z zz NZ c H 2 COOH (II) z (I, R=OH) z conce é lak H 2 CONR 1 R 2 (I, R=Oalk) (I, R=NR 1 R 2) La réaction de transformation du nitrile (II) en acide (I) est effectuée selon une méthode classique, par exemple l'aide de potasse dans de l'éthanol à la température du re- flux ou à l'aide d'acide acétique et d'acide chlorhydrique concentré à la température du reflux. L'estérification de l'acide (I, R=OH) est réalisée selon toute méthode appropriée, par exemple par réaction de l'acide avec le chlorure de sulfonyle et l'alcool correspondant. L'amidification est effectuée selon toute méthode appropriée, par exemple soit par réaction de l'acide (I, R=OH) avec le carbonyldiimidazole puis traitement par l'amine HNR 1 R 2, soit par réaction de l'ester (I, R=Oalk) avec l'amine HNR 1 R 2. Les nitriles de départ II sort ctenus soit -alon la méthode décrite dans la littérature, en particulier dans le brevet britannique 1 076 089, soit selon le schéma réactionnel sui- vant: Y (III) Y tlCH Oz HO (IV) Y Ts TOS OQ OH (V) (VI) (II) On part du composé (III) que l'on obtient par condensation d'une amino-2 pyridine substituée y _ X NH 2 4 0:p:1 e- cpar rpar r i II' composé a aie die celorure de miathlirra 1 réduit J In I alehv Sde effect 'e ' Ce cy at:lon n, i ' d tosy Ilai'e de pvr- i'-'nîum (VT) :C Les exemni-ces s-,iva-ts ï 1 ustren'- Tin Les analyses et les spectres IR eb P 1 ',L confirment la struc- ture des composés. EXEM 4 PLE i Chloro-6 3-as étoni trilz. 1 Dans un erlenmeyer, on introduit 200 g ( 0,711 mole) de bromhydrate de bromoacétyl-2 pyridine, 91,5 g ( 0,711 mole) d'amnino-2 chloro-5 pyridine, 79,4 g ( 2,135 moles) de Na HCO 3 et 500 ml d'ithanol on chauffe à 40 'C progressivement et maintient à cette température pendant 4 heures On 'fil- tre le solide, l'extriat entre l'eau et le chloroforme, dé- cante la phase organique, sèche sur sulfate de magnési Jum, et évapore on fait recristalliser le composé obtenu dans de l 'alcool isopropylique. F = 190-1910 C. 2 2 Dans un erlenmneyer, oninrut 165 ml de DIM, tout e'n -refroidisoant à -30 '(C, on aj outei: tgou-tc à goutte 50 77 q ( 0,4 mole) de chlorure d'oxalyle On agite 30 mn ât (j O p uiîa laisse revenir à la température ambian I 7 e -Dn ajoute par pe- tites quantités 22,9 g ( 0,1 mole) de chloro-6 (pyridyl-2 i-2 imidazoll,2a 1 pyridine, agite 6 heure=s à la température ambiante et laisse reposer la nuit on jette le milieu réac- tionnel dans 500 ml d'eau et l'alcal-icrise avec de l'ammoniac. On filtre le solide, le lave à l'eau puis à l'acétone On le * 1 triture dans le méthanol bouillant; F = 227-228 C. 3 Dans un ballon, on introduit 20 g ( 0,077 mole) de l'aldé- hyde précédent dans 300 ml de méthanol On ajoute goutte à goutte 1,45 g ( 0,0385 mole) de Na BH 4 dans 10 ml d'eau et agite 8 heures à la température ambiante On évapore à sec, triture le résidu solide dans de l'eau, le filtre et le lave à l'eau On extrait la chloro-6 hydroxyméthyl3 (pyridyl-2)-2 imidazo l,2-alpyridine au chloroforme, sèche la phase orga- nuque sur Mg SO 4 et évapore On triture le résidu dans de l'alcool isopropylique bouillant. F = 200-201 C. 4 Dans un ballon, on introduit 5,2 g ( 0,02 mole) de l'alcool précédent et 50 ml de pyridine On ajoute 4,2 g ( 0,022 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyl et agite 8 heures à la tem- pérature ambiante On évapore à sec et triture le résidu dans de l'eau On filtre le solide, le lave avec un minimum d'acétone et le sèche sur dessicateur. F = 220-225 C. 5 Dans un erlenmeyer, on introduit 24,9 g ( 0,049 mole) du tosylate de pyridinium obtenu en 4, 7,2 g ( 0,147 mole) de Na CN et 300 ml d'eau On chauffe à la température du reflux de 2 à 5 heures, refroidit la suspension, filtre le solide et le lave à l'eau On le dissout ensuite dans du chlorofor- me, sèche la phase organique sur Mg SO 4, évapore et fait re- cristalliser le nitrile dans de l'acétate d'éthyle. F = 224-225 C. EXEMPLE 2 (Chloro-5 thiényl-2)-2 méthyl-6 imidazol 1,2-aj pyridine-3acétonitrile. 1 Dans un erlenmeyer, on introduit 60 g ( 0,25 mole)de bro- moacétyl-2 chloro-5 thioph One, 7,1 g ( 0,25 mole) de méthyl-5 amino-2 pyridine, 42 g ( 0,5 mole) de Na HCO 3 et 300 ml d'étha- nol On chauffe à 60 C pendant 5 heures On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation entre l'eau et l'éther, fil- tre le solide et le sèche au dessicateur en présence de P 205. On fait recristalliser le composé obtenu dans de l'alcool isopropylique. F = 188-189 C. 2 Dans un ballon, on introduit 55 g ( 0221 mole) du composé obtenu sous 1 et 400 ml d'acide acétique On ajoute, goutte à goutte, 37,4 g ( 0,331 mole) de diméthylamine à 40 % dans l'eau, refroidit à O C et ajoute, goutte à goutte, 24,8 g ( 0,247 mole)de formol à 30 % dans l'eau On agite 4 heures et laisse au repos une nuit On évapore à sec, reprend le résidu dans de l'eau, alcalinise, extrait au chloroforme, décante la phase organique, sèche sur Mg SO 4 et évapore On reprend le solide par 200 ml de méthanol et ajoute 41,9 g ( 0,296 mole) d'iodure de méthyle On agite 4 heures, laisse au repos une nuit, filtre l'iodure d'ammonium et sèche. F = 200-205 C. 3 Dans un réacteur, on introduit 86,5 g ( 0,193 mole) du sel quaternaire obtenu sous 2, 28,4 g ( 0,579 mole) de Na CN et 1 litre d'eau On chauffe à la température du reflux pendant heures, filtre le solide, le lave à l'eau, le dissout dans du chloroforme, sèche la phase organique sur Mg SO 4 et évapore le solvant On fait recristalliser le nitrile obtenu dans de l'acétate d'éthyle. F = 167-169 C. -7 EXEMPLE 3 Chloro-6 N,N-d (bromco-$ lrk'; j 22 imidazo I 1, 2 = -y piine-3-acé-ta ie. 1 Dans un ballon tricol de 2 1, cn introduit 4,05 g ei 2 mole) de chloro6 (brmo-5 fury-v-2)2 imidazo 2-,2 jpyri J ne- 3-acétonitrile, 33,6 g ( 0, 6 mole) de potasse at I 1 * 3 l"thnnol On chauffe le mélange riactienne S la temperature du reflux pendant 10 heures, on l'évapore et le reprend par de l L'e Ru puis on extrait au chlcroforme, On acidifie iusu'à pi 4,5, on filtre le solide et le lave à l'eau pu Ls avec ie n ' mum d'acétone et on le sèche sur P 2 05. F = 255-256 C. 2 On introduit, dans un erlenmeyer, 10 g ( 0,0281 mole) de l'acide obtenu sous I et 200 ml de t&trahydrofuranne On ajoute, par petites quantités, 4,6 g ( 0,0281 mole) de carbo- nyldiimidazole et on agite le mélange réactionnel à la tempé- rature ambiante pendant 5 heures On introduit de la diméthyl- amine en excès et agite le mélange réactionnel pendant 4 heures. Après évaporation à siccité, on reprend le résidu-par de l'eau on alcalinise à p H li et on filtre le solide On le dissout dans du chloroforme, le lave à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium et évapore. F = 252-253 C. EXEMPLE M ëethiyl-6 (methy 1-5 thienyl 2)-2 imidazol 1,2-a pyridine-3acétamide. 1 Dans un erlenmeyer on introduit 5 4 a ( 0,02 mole) de méthyl-6 (méthyl-5 thiényl-2 '-2 imidazol 1,2-alpyridine-3- acétonitrile, 11,2 g ( 0,2 mole, de Dotasse et 300 ml d'étha- nol On chauffe à la température du reflux pendant 10 heures. On évapore à siccité, dissotit le résidu dans de l'eau et extrait au chloroforme On décante la phase aqueuse, acidifie à p H 4 et filtre le solide que l'on lave à l'eau et sèche en présence de P 205 On fait recristalliser le produit dans du méthanol. F = 230-231:C. 2 Dans un erlenmeyer on introduit 5 g ( 0,0174 mole) d'acide méthyl-6 (méthyl-5 thiényl-2)-2 imidazol 1 l,2-alpyridine-3- acétique et i 00 ml de tétrahydrofuranne On ajoute, par petites quantités, 2,8 g ( 0,0174 mole) de carbonyldiimidazole et agite, à la température ambiante, pendant 4 heures On intro- duit goutte à goutte 20 ml de tétrahydrofuranne saturé en ammoniac et on agite pendant 4 heures Après évaporation à siccité, on reprend le résidu par de l'eau, alcalinise à p H i 1 l; filtre le solide que l'on lave à l'eau et sèche sur P 205 On le fait ensuite recristalliser dans de l'alcool iso- propylique. F = 236-237 C. Selon le même schéma réactionne 11; on a préparé à titre d'exemples les composés du tableau suivant. TABLEAU z CH 2-COR composé y Z R F (OC) Br JUL Br J Lt Br JIJ L- CH CH J 1-r I. CHMZI C 2 H 5 Cli i M 1 i 1 il 6-Cl, 6-Cl 6-CH 3 6-CH 3 6-CH 3 6-CH 3 6-CH 3 6-CH 3 6-CH 3 6-Cl 6-Cl 6-Cl NH 2 N (CH 3)2 NH 2 N (CH 3)2 NH 2 N (CH 3)2 NH 2 N (CH 3)2 N (CH 3) 2 NH 2 N (CH 3)2 N (C 3 H 7) 2 268-269 252-253 266-267 250-251 274-276 220-221 236-237 -186 156-157 257-258 196-197 143-144 TABLEAU (Suite) (DI) à 1 u z À gsodtuo:) HO ID N,, TCI-11 HD FLÉTRI Q ID li l ID EHO i -fi -S, 1 D -Lil ID 1-li TD-9 9 ú 66 I-861 s 9 T- 81 6 t T-9 pl OFZ-PZZ 9 TZ-91 Z FTZ-Zîz izz-ozz Et F-Tz (eq Tn 8 l, rivariavi Les nitriles d'e départ (II) sont des composés nouveaux et fcnt partie de l'invention Les composés préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau Il suivant. TABLEAU II N y J L CH 2 ON 1 6-Cl Br l U' 217-219 2 6-CH 3 Br JT-, l 215-217 3 6-CH 3 CH 33 t T Ij L 217-218 4 6-CH 3 CH JI J 185-186 6-CH 3 C 2 H 5-LIU J 195-196 6 6-Cl cli TJ 202-204 7 6-CH 3 C 1 J Ii I L 167-169 8 6-Ci 224-225 CH 9 6-CH 3 196-197 C 6-CH 3 232-2 33 il 6-Cl i 226-227 composé y Z F(OC) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques qui ont montré leurs intéressantes propriétés pharmacologiques dans divers domaines. La toxicité des composés a été déterminée chez la souris par voie intrapéritonéale. La DL 50 va de 500 à l O 1000 mg/kg. L'activité anxiolytique a été déterminée selon le "eating test" (Stephens, R J ( 1973) Brit J Pharmac, 49, 146 P). Dans ce test, les doses qui augmentent la consommation alimen- taire des souris varient de i à q O mg/kg, i p. L'activité des composés dans le domaine de la circulation cérébrale ont été déterminée dans le test de l'hypoxie hypoba- re. Des souris de souche CD 1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel ( 190 mm de mercure correspondant à 5,25 % d'oxygène). Le temps de survie des animaux est noté Ce temps est augmenté par les agents capables de favoriser l'oxygénation tissulaire et en particulier cérébrale Les composés étudiés sont adminis- trés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez lesanimaux té- moins sont calculés La dose active moyenne (DA"), dose qui augmente le temps de survie de 100 % est déterminée graphique- ment La DAM va de 0,3 à 32 mg/kg i p. L-activité anticonvulsivante a été déterminée selon le test de l'antagonisme vis à vis de la mortalité induite par la bicu- culline chez la souris (Worms, P,Depoortere, H and Lloyd, K.G ( 1979) Life Sci, 25, 607-614) Les produits à étudier sont injectés par voie intrapéritonéale, 30 mn avant la bicu- culline ( 0,9 mg/kg i v) Le critère retenu pour ce test étant la léthalité, les pourcentages de mortalité sont notés pour chaque lot, 2 heures après administration de la bicuculline (lot témoin: 100 % mortalité). Pour chaque produit la dose active 50 % (DA 50 ou dose proté- geant 50 % d'animaux des effets léthaux de la bicuculline) est déterminée graphiquement La DA 50 des composés de l'invention varie entre 1 à 30 mg/kg par voie i p. L'activité sédative ou hypnotique a été déterminée en observant l'action des composés sur l'E Co G du rat curarisé (Depoortere H, Rev E E G Neurophysiol, ( 1980) 10, 3, 207-214) Chez le rat curarisé, les produits à étudier ont été injectés par voie in- trapéritonéale ou orale aux doses croissantes de 1 à 30 mg/kg. Ils induisent des tracés de sommeil à partir des doses allant- de 1 à 10 mg/kg i p ou p o. Les résultats de ces différents tests montrent que les composés de l'invention possèdent des propriétés anxiolytiques, anti- anoxiques, inductrices de sommeil, hypnotiques et anticonvul- sivantes; les composés de l'invention sont utiles pour le traitement des états d'anxiétés, des troubles du sommeil et autres affections neurologiques et psychiatriques, pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens et pour le traitement des encépha- lopathies métaboliques. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée pour l'administration par voie orale, ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, de dragées, de gélules, de solutions buvables ou injectables etc avec tout excipient approprié. La posologie quotidienne peut aller de 0,5 à 2000 mg. Revendications 1 Imidazol 1,2-al pyridines répondant à la formule (I) z ( 1) H 2-COR s dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi- cal C 1 _ 4 alkyle, Z représente un radical furyle-2, thiényle 2 ou pyridyle-2 pouvant porter en position 5 un atome d'halogène ou un radi- cal méthyle ou éthyle, R représente le radical OH, un radical C 1 4 alcoxy, ou NR 1 R 2 dans lequel R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre soit un atome d'hydrogène, soit un radical C 1 _ 5 alkyle droit ou ramifié pouvant porter un ou plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxy, N(C 1 4 alkyl)2, carbamoyle ou C 1-4 alcoxy, soit le radical allyle, soit le radical propargyle soit un radical C 3 _ 6 cycloalkyle, soit le radical benzyle, soit le radical phényle, ou bien NR 1 R 2 représentent ensemble un hétérocycle comportant de 3 à 6 atomes de carbone, ou un hétérocycle de formule -N/ - dans laquelle X est O,S,CHOR' ou N-R", R' étant un atome d'hy- drogène ou le radical benzyle et R" étant un atome d'hydrogène, un radical C 1 4 alkyle ou le radical phényle pouvant porter un radical méthoxy ou un atome d'halogène. 2 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R repré- sente un radical NR 1 R 2 dans lequel R 1 et R 2 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyles. 3 Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels Y est en position 6 et représente soit un atome d'halogène soit le radical méthyle. 4 Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, procédé caractérisé en ce que l'on transforme en acide le nitrile de départ (II) N Z Y I/ (II) H 2 CN puis on estérifie ou amidifie l'acide (I) ou on transforme l'ester (I) en amnide (I); les radicaux ayant les signifia cations données dans la revendication t. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 a 3 en association avec tout excipient approprié. 7 Nitriles, utiles pour la synthèse des imidazol 11,2-al pyri- dines (I), répondant à la formule (II) dans laquelle Y représnete un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radi- cal C 1 _ 4 alkyle, Z représente un radical furyle-2, thiényle-2 ou pyridie-2 pouvant porter en position 5 un atome d'halogène ou un radi- cal méthyle ou éthyle.