Brevet FR2531964A1 — publié le 19840224

La présente invention, réalisée dans les Laboratoires du CERES -- Centre Européen de Recherche Scientifique concerne de nouveaux dérivés de stéroïdes, et plus particulièrement de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroldes substitués en position 3 par un dérivé sucré, un procédé pour leur préparation et leur application en thérapeutique. La demande de brevet français 2.464.270 décrit des composés du type amino-14 stéroïdes, et notamment des dérivés hydroxylés de l'amino-14 androstane et de l'amino-14 nor-21 pregnane. On connait également des alcaloïdes stéroidiques de la série du pregnane et de l'androstane substitués en position 14 par un groupe amino, et par exemple l'amino-14$ pregnanediol-3X,20x est décrit par A. Astier et al., Bull. Soc. Chim. nO 9-10, P.1581-1582 (1976); d'autres amino-14ss pregnanes et amino-148 androstanes sont également décrits par A. Astier et al., Tetrahedron vol.34, p.1481-1486, (1978). Toutefois aucune propriété pharmacologique ni aucune application thérapeutique de ces dérivés n'a été décrite. On connait par ailleurs des dérivés aminés de stéroïdes utiles en thérapeutique, et par exemple les demandes de brevet français 2.494.697 et 2.494.698 décrivent des amino-3 (5x) pregnanediol-17 ,20, des amino-3 (5x) nor-19 pregnanol-20 et des dérivés aminés, présentés comme possédant des propriétés immunothérapeutiques permettant leur application à titre de médicaments pour le traitement des maladies autoimmunes résultant d'une déficience en certains lymphocytes. Les travaux réalisés par la demanderesse ont permis de constater de manière surprenante que de nouveaux dérivés de stéroïdes aminés, et plus particulièrement des dérivés de la série du pregnanol-20 et du nor-21 pregnanol-20, substitués en position 14 par un groupe amino et en position 3 par un reste sucré, possèdent des propriétés inotropes positives ainsi que des propriétés antiarythmiques supraventriculaires. La présente invention a donc pour objet de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroldes substitués en position 3 par un dérivé sucré ainsi que leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, à partir d'un dihydroxy-3,20 amino-14 stéroïde. L'invention concerne encore l'application de nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes substitués en position 3 par un dérivé sucré, en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme médicaments cardiotoniques pour le traitement de l'insuffisance cardiaque, ainsi que les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif l'un au moins des nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un ou plusieurs excipients appropriés. Les nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes conformes à la présente invention peuvent être représentés par la formule générale (I): dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, et R1 représente un reste de sucre, substitué le cas échéant. Les nouveaux dérivés d'amino-14 stéroïdes de formule générale (I) comportent dans leur molécule plusieurs atomes de carbone asymétriques, en particulier les carbones en positions 3, 5, 14, 17 et 21, et peuvent donc exister sous diverses formes stéréoisomères; l'invention concerne les nouveaux produits de formule générale (I) sous forme d'isomères séparés ou en mélange. L'invention concerne aussi les sels des amino-14 stéroides de formule générale (I), et en particulier les sels obtenus par action d'un acide minéral ou organique, suivant les méthodes usuelles de la technique. L'acide utilisé peut être choisi parmi l'acide chlorhydrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluène sulfonique, l'acide formique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide sulfamique, etc. Dans la formule générale (I) ci-dessus, R représente de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Le reste sucré représenté par R1 dans la formule générale (I) peut être un reste de monosaccharide, d'oligosaccharide ou de polysaccharide, substitué le cas échéant. R1 peut être par exemple un reste de monosaccharide, et notamment un pentose ou un hexose modifié ou substitué le cas échéant, pour former par exemple un désoxy-2 ou un désoxy-6 hexose, un didésoxy-2,6 hexose, un désoxy-2 amino-2 hexose, un désoxy-3 amino-3 hexose, un désoxy-3 méthoxy-3 hexose, etc. Comme exemples de monosaccharides utilisables dans l'invention on peut citer notamment le glucose, le rhamnose, le fructose, le galactose, le mannose, l'arabinose, le digitoxose, le cymarose, le xylose, le lyxose, le ribose, le digitalose, le désoxy-6 glucose, la glucosamine, l'amino-4 tridésoxy-2,4,6 lyxohexopyranose, l'amino-4 didésoxy-2,6 glycopyranose, etc, et de préférence les anomères ss-D ou a-L. On peut également utiliser des disaccharides tels que le saccharose, le maltose ou le lactose ou encore divers polysaccharides contenant plusieurs oses. Parmi les composés de formule générale (I) ci-dessus, l'invention concerne de préférence ceux pour lesquels le reste sucré représenté par R1 est un reste de glucose, de rhamnose, de galactose, de fucose, ou de digitoxose. L'invention concerne tout particulièrement les dérivés d'amino-I4 sté roïdes constitués par le O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14B nor-21 pre gnan-(5 ) diol-38,20, le 0-(o-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5 diol-3ssS20a et son isomère 20ss, le 0-(ss-D-digitoxosyl)-3 amino-14B pre gnan-(58) diol-3ss,20&alpha; et le 0-(amino-4 tridésoxy-2,3,6 &alpha;;-L-lyxohexopyra- nosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20 ç Comme indiqué ci-dessus, les dérivés d'amino-14 stéroides suivant l'invention peuvent exister sous diverses formes stéréoisomères résultant de la présence de plusieurs atomes de carbone asymétriques dans le squelette stéroidique. L'invention concerne de préférence les dérivés de formule générale (I) dans laquelle le substituant -OR1 en position 3, l'atome d'hydrogène en position 5, le groupe -NH2 en position 14, et le substituant -CHROH en position 17 ont la configuration ss. Cette configuration n'est pas limitative, et par exemple l'atome d'hydrogène en position 5 peut être en configuration a. Les nouveaux dérivés d'amino-14 stéroides de formule générale (I) peuvent être préparés à partir des amino-14 stéroldes représentés par la formule générale (II) ci-après: dans laquelle R est un atome dthydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et de préférence un groupe méthyle, en protégeant le groupe -NH2 en position 14 et le groupe -OH en position 20, en effectuant une réaction de couplage avec un sucre activé de formule R1-X ou R1 est défini comme ci-dessus et X représente un atome d'halogène ou un groupe acétyle, et en éliminant ensuite, le cas échéant, les groupements protecteurs. Les sucres activés peuvent être par exemple le tri-0-acétyl digitoxose, bromure de tri-0-acétyl a-L-rhamnosyle, O-benzoyl-3 tridésoxy-2,4,6 trifluoroacétamido-4 ass-L-lyxohexopyranoside d'acétyle, bromure de di-0-acétyl-2,3 didésoxy-4,6 trifluoroacétamido-4 glycopyranosyle, bromure de tétra-0-acétyl a-D-glycosyle, etc. La protection du groupe -NH2 en position 14 et du groupe -OH en position 20 s'effectue par les techniques usuelles, et par exemple. le groupe -NH2 peut être transformé en groupe trifluoroacétamido -NHCOCF3 par action de l'anhydride d'acide trifluoroacétique en présence de triéthylamine, ou en groupe formamido par action de l'anhydride acétique dans l'acide formique. Le groupe -OH peut être acétylé par action de l'anhydrique acétique dans un solvant approprié tel que la pyridine. Les groupements fonctionnels des dérivés sucrés sont de préférence pro tégés avant d'effectuer la réaction de couplage avec l'amino-14 stérolde. Les groupes hydroxyles des dérivés sucrés peuvent être protégés par les méthodes usuelles, notamment par acylation ou par benzoylation. Par exemple les groupes hydroxyle d'un digitoxose ou d'un rhamnose peuvent être transformés en groupesacétoxy par acétylation au moyen de l'anhydride acétique. On pourra notamment se référer à la méthode décrite par E. Fisher et al. dans Chem. Ber. n053, p.2362 (1920) pour la technique de protection des sucres. Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés, après le couplage entre le dérivé sucré et l'amino-l4 stérolde, suivant les techniques usuelles, par exemple par chauffage en milieu basique. La réaction de couplage s'effectue en faisant réagir au niveau de son atome de carbone anomère, le dérivé sucré préalablement protégé, avec le groupe hydroxy en position 3 de l'amino-14 stéroïde sur lequel on a introduit des groupements protecteurs au niveau des substituants des positions 14 et 20, dans un solvant organique approprié I1 peut être avantageux d'ajouter le dérivé sucré en excès, et par exemple, on peut utiliser entre 1,5 et 2,5 moles de dérivé sucré pour une mole d1amino-14 stéroïde. Les conditions opératoires peuvent être choisies suivant les méthodes usuelles, et par exemple la méthode de couplage décrite par D.M. von Niekerk et al. dans Experientia n028 p.123 (1972), ou encore la méthode décrite par W. Meyer et al. dans Chem. Ber. n0104 p.l (1971) notamment dans le cas d'un sucre aminé. Lorsque llon utilise un sucre tel qu'un didésoxy-2,6 hexose ou un amino-4 tridésoxy-2,4,6 hexose, il est avantageux d'effectuer le couplage suivant la méthode décrite par J. Boivin, C. Monneret et M. Païs dans Tetrahedron Letters p.lill (1980). La réaction de couplage peut s'effectuer suivant les techniques ci-dessus, dans un solvant tel que le benzène ou le toluène, l'acétonitrile, le chlorure de méthylène, ou le dioxanne, isolément ou en mélange, à température ambiante, mais il peut être utile de chauffer le milieu réactionnel pour activer la réaction, en fonction des réactifs utilisés. Les amino-14 stéroïdes de formule générale (II) utilisés comme produits de départ, peuvent être préparés comme indiqué dans la demande de brevet français 82.14038 au nom de la demanderesse, par réduction puis acétylation dtun dihydroxy-3,14 stéroïde portant en position 17 un groupement acyle -COR, R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, pour former un trihydroxy-3,14,20 stéroïde O-acétylé en positions 3 et 20, que lton traite par un complexe acide azothydrique-trifluorure de bore avant d'effectuer une réduction par un hydrure métallique ou par hydrogénation catalytique. Par exemple, l'amino-14-S pregnan-(5ss) diol-3B,20a représenté par la formule (II) où R est un groupe méthyle, peut être obtenu à partir de l'oxo-20 pregnan-(5ss) diol-3ss,14ss sur lequel on effectue une réduction par le borohydrure de potassium, puis une acétylation par l'anhydride acétique dans la pyridine pour former le di-0-acétyl-3,20 pregnan-(5ss) triol -gg,14a208 que l'on traite par l'acide azothydrique en présence d'été rate de trifluorure de bore, pour effectuer ensuite une réduction parl'hydrure mixte de lithium et d'aluminium.On peut aussi utiliser la méthode décrite par Astier et al. dans Tetrahedron n034 p.1481-1486 (1978). Comme indiqué ci-dessus, les dérivés d'amino-14 stéroldes représentés par la formule générale (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmaco logiques, notamment des propriétés inotropes positives et des propriétés antiarythmiques supraventriculaires décrites plus en détail ci-après permettant leur application en thérapeutique humaine et vétérinaire pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les exemples décrits ci-après illustrent l'invention sans en limiter la portée. EXEMPLE 1 O-( B-D-digitoxosyl)-3 amino-145 nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 A une solution de 3,2g d'amino-14ss nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 dans 40m1 de pyridine refroidie à OOC, on ajoute sous agitation lml d'anhydride acétique. Après 30 minutes d'agitation à OOC, le milieu réactionnel est additionné d'une solution de bicarbonate de sodium glacé, laissé sous agitation pendant encore 10 minutes, puis extrait par du chlorure de méthylène et évaporé à sec. Par cristallisation du résidu (3,629) dans le mélange benzène/hexane, 3,09 de O-acétyl-20 amino-14$ nor-21 pregnan-(53) diol-3ss,20 sont obtenus (rendement 83 o). A une solution de 3,669 du dérivé ci-dessus dans lOOml de chlorure de méthylène anhydre refroidi à OOC, on ajoute, sous agitation magnétique, 3,4ml de triéthylamine et 3,lml d'anhydride trifluoroacétique. On agite encore 20 minutes en laissant revenir à la température ambiante, puis on évapore à sec. Le résidu est dissous à nouveau dans du chlorure de méthylène et la solution obtenue est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, enfin séchée de façon habituelle et évaporée à sec. Le produit obtenu est dissous dans 600ml de méthanol, puis passé lentement en l'espace de 5h. sur une colonne de 300ml de résine IR 45 (phase OH). La colonne est lavée avec '300m1 de méthanol. Les solutions recueillies, évaporées à sec, fournissent 4,529 de O-acétyl-20 trifluo roacétamido-14r nor-21 pregnane-(5 > ) diol-3ss,20 pur en chromatographie sur couche mince, qui ne cristallise pas. A une solution de 0,339 du dérivé ci-dessus et de 0,40g de tri-O-acétyl digitoxose dans 30ml de benzène, on ajoute 0,359 d'acide p-toluène sulfonique sec. Après lh. d'agitation à la température ambiante, le milieu réactionnel est additionné d'une solution de bicarbonate de sodium saturée, et extrait par du chlorure de méthylène. Le résidu (0,69) est chromatographié sur silice Merck H60 (éluant hexane/AcOEt 75/25). On obtient 0,49 d'un mélange des O-(di-O-acétyl-3,4&alpha; a et ss-D-digitoxosyl)-3 O-acétyl-20 trifluoracétamido-14ss nor-21 pregnane-(5ss) diol-3ss,20. A une solution de ce mélange dans 16ml de méthanol, on ajoute, sous agitation, 4ml de soude 5N et on chauffe à reflux pendant 2h.30. Après ce temps, on dilue à l'eau et extrait par du chlorure de méthylène. Le produit obtenu (0,279) est chromatographié sur silice Merck H60 (éluant CH2C12/MeOH/NH40H 93/7/0,4). On obtient ainsi 0,159 du dérivé ss-D qui cristallise dans le mélange méthanol/éther, ainsi que 0,119 de l'isomère a-D, qui cristallise dans le même mélange de solvants. Point de fusion F = 198-1990C (anomère ss-D). 2260C (anomère a-D). = = -31 (c=l, CHC13) Spectre de RMN (CDC13) 6 = 0,93 (CH3-19) 0,98 (CH3-18) 1,30 (CH3-6') 4,87 (H-l') ppm (anomère -D). 6 = 0,95 (CH3-19) 1,00 (CH3-18) 1,31 (CH3-6') 4,99 (H-1') ppm (anomère -D). EXEMPLE 2 - 0-(o-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 A une solution contenant 4,69 d'acétyl-20 trifluoroacétamido-146 Nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, et 6,959 de bromure de tri-0-acétyl-2,3,4 a-L-rhamnosyle dans 235ml d'acétonitrile, on ajoute 4,969 de cyanure mercurique. Après 1h. d'agitation à la température ambiante, on dilue par du chlorure de méthylène et extrait en lavant par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le produit brut obtenu (7,829) est chromatographié sur silice Merck H60 (éluant CH2C12/MeOH 0,3 o). On obtïent 5,369 de 0-(tri-0-acétyl-2,3,4 Ct -L-rhamnopyranosyl)-3ss O-acétyl-20 trifluoroacétamido-14$ Nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 pur qui ne cristallise pas. A 4,69 du dérivé ci-dessus en solution dans 130ml de méthanol, on ajoute 32ml de soude 5N et on chauffe à reflux pendant 4h. On dilue ensuite par du chlorure de méthylène et on lave à l'eau, puis, par une solution de chlorure de sodium à demi-saturation (en maintenant une concentration de méthanol suffisante). On obtient 39 de produit pur en chromatographie sur couche mince, qui cristallise dans le mélange méthanol/éther. Point de fusion F = 2440C = = 530 (c=l, CHC13/MeOH 80/20) Spectre de RMN (CDC13) 6 = 0,90 (CH3-19) 0,95 (CH3-18) 1,20 (CH3-6') 4,82 (H-1') ppm. EXEMPLE 3 O-(amino-4 didésoxy-4,6 ss-D-glucopyranosyl)-3 amino-14ss nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 A une solution benzénique contenant 0,69 de 0-acétyl-20 trifluoroacéta mido-14 nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ssS20 obtenu comme indiqué dans l'exemple 1, on ajoute 0,359 de cyanure mercurique et 0,24g de bromure mercurique. On porte à reflux et on ajoute Os27g de bromure de diacétyl-2,3 didésoxy-4,6 trifluoroacétamido-4 glucopyranosyle en solution dans 6ml de. benzène.Après- 1 heure d'ébullition à reflux, on ajoute encore la même quantité du bromosucre (0,27g dans 6ml de benzène) et après encore 1h de nouveau 0,279 de bromosucre dans 4m1 de benzène. On laisse refluer pendant 2,5h, puis on refroidit, on dilue par du chlorure de méthylène et on extrait en lavant par une solution saturée de bicarbonate de sodium. Le solvant organique évaporé laisse un résidu (1,059) qui est chromatographié sur silice Merck H60 (éluant CH2C12/MeOH 0,4la). On obtient 0,469 de produit pur en C.C.M., qui cristallise dans le mélange acétone-hexane. A une solution de 0,359 du produit ci-dessus dans 14ml de méthanol, on ajoute 3,5ml de soude 5N et on chauffe à-reflux pendant 3h., on dilue ensuite à l'eau et on extrait par du chlorure de méthylène. On obtient 0,189 de produit qui cristallise dans le mélange éthanol-éther. Point de fusion F -2330C = = -34" (c=l,-CHCl3) EXEMPLE 4 O-(amino-4 tridésoxy-2,4,6 a-L-lyxohexopyranosyl)-3 amino-14 nor-21 pregnan-(5ss) diol-3ss,20 A une solution de 1,89 d'amino-14$ nor-21 pregnan-(58) diol-3ss, 20 décrit dans l'exemple 6 du brevet français 2.464.270, dans 39,6m1 d'acide formique, on ajoute à température ambiante, 24ml d'anhydride acétique. On porte la température du milieu à 600C pendant 30 minutes, puis à 1000C. On ajoute alors 8ml d'anhydride acétique et on laisse réagir environ une heure à la même température. Après refroidissement et dilution à l'eau, on extrait par le dichlorométhane, on lave par l'eau bicarbonatée, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore à sec sous vide. I1 s'est formé 2,179 d'un mélange des deux produits neutres, auquel on ajoute 42ml de soude éthanolique 0,25N refroidie à +50C. Après une heure à température ordinaire, on dilue par l'eau, on extrait par le chlorure de méthylène et après lavage, on obtient 2,289 d'un résidu sous forme de mousse (rendement brut quantitatif). On refroidit à -150C par un bain de glace-sel, une solution de 2,189 du produit précédent dans 12ml de pyridine. On ajoute 0,559 d'anhydride acétique et on laisse remonter à température ambiante sans enlever le bain, endeux heures; on effectue ensuite deux additions d'anhydride acétique de 0,169 chaque fois, à -150C, en laissant remonter la température entre chaque addition. On ajoute 120ml d'eau. On extrait par le benzène, on lave par l'acide citrique en solution aqueuse à 5, puis à l'eau. Le produit brut ainsi obtenu est chromatographié sur colonne de silice; on utilise comme éluant un mélange dichlorométhane/méthanol (98/2) pour séparer, après cristallisation dans le mélange benzène/éther isopropylique, 1,239 d'-acétyl-20 formylamino-14B nor-21 pregnan-(5ss) diol(-3ss,20 (rendement 60%). A une solution de 0,609 du produit ci-dessus et de 1,169 de 0-benzoyl-3 tridésoxy-2,4,6 trifluoroacétamido-4 a, & -lyxo-hexopyranoside d'acétyle dans 80ml d'un mélange à parties égales de benzène et de chlorure de méthylène, on ajoute 0,59 d'acide p-toluène sulfonique sec et laisse agiter à la température ambiante pendant 3h., on ajoute ensuite une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et extrait par du chlorure de méthylène. Le produit brut obtenu (1,669) est chromatographie sur 509 de silice Merck H60 (éluant . hexane/acétone 3/1) et fournit 0,849 d'un mélange des anomères Ct et ss-L.Par cristallisation dans le mélange acétone/hexane, on sépare l'anomère Ct-L pur, soit 0,509. L'anomère Ct-L est mis en solution dans 24ml de méthanol, on ajoute 6ml de soude 5N et on chauffe à reflux pendant 1 heure. On dilue par de l'eau et on extrait par du chloroforme. On élimine ainsi les groupements protecteurs et on obtient 0,369 du produit recherché, qui cristallise dans le mélange méthanol/éther. Point de fusion F = 219-2200C = D/ = -91 (c=l, CHC13) Spectre de RMN (CDC13) 6 = 0,93 (CH3-19) 1,00 (CH3-18) 1,17 (CH3-6') 4,91 (H-l') ppm. EXEMPLE 5 O-(ss-D-digitoxosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20a 20a Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, on traite 1,79 damino-l4ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20a par l'anhydride acétique, puis on fait réagir le produit obtenu (non cristallisé) avec l'anhydride trifluoroacétique pour former 2,49 de O-acétyl-2O trifluoroacétamido-14$ pregnan-(5ss) diol-3ss,20&alpha; qui cristallise dans le mélange éther/hexane. En procédant comme dans l'exemple 1, on fait réagir l,lg de tri-O-acétyl digitoxose sur 0,9g du produit ci-dessus dans 120ml de benzène en présence de Q,8g d'acide p-toluène sulfonique sec. Après lavage et extraction, puis traitement par la soude en chauffant à reflux, puis purification, on obtient 0,359 de l'anomère ss-D ainsi que 0,269 de l'anomère a-D qui cristallisent tous deux dans le mélange méthanol/éther diéthylique Point de fusion F - 2080C (anomère ss-D) /CtD/ = -260 (c=1,5 CHCl3) EXEMPLE 6 O-(ccL-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20a On procède comme dans l'exemple 5, en remplaçant le tri-0-acétyl digitoxose par le bromure de tri-0-acétyl-2,3,4 a-L-rhamnosyle dans l'acétonitrile, en présence de cyanure mercurique. Après une heure de réaction à température ambiante, dilution au chlorure de méthylène et lavage par une solution saturée de bicarbonate de sodium, on obtient le 0-(tri-O-acétyl-2,3,4 &alpha;-L-rhamnopyranosyl)-3ss D-acétyl-20 trifluoroacétamido-14$ pregnan-(5ss)diol-3ss,20&alpha; que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice. Le produit ci-dessus, en solution dans le méthanol, est additionné de soude 5N et chauffé à reflux pendant 8 heures. Après dilution à l'eau et extraction par du chlorure de méthylène, on obtient le -(a-L-rhamnopy- ranosyl)-3 amino-14$ pregnan-(5ss) diol-3ss,20&alpha; qui cristallise dans le mélange éthanol/éther diéthylique. Point de fusion F = 2650C = = 490 (c = 0,8 CHC13/MeOH 80/20 Spectre de RMN (CDCl3 + CD4O) 6 = 0,96 (CH3-19) 1,00 (CH3-18) 1,06 (CH3-21) 1,28 (CH3-6') 4,90 (H-l') ppm. EXEMPLE 7 O-( sL-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20ss En procédant comme dans l'exemple 1, on prépare le 0-acétoxy-20 tri fluoroacétamido-14B pregnan-(5 ss) diol-3ss,20ss en faisant agir l'anhydride acétique, puis l'anhydride trifluoroacétique sur l'amino-14sspregnan-(5ss) diol-3 ss20ss. On fait réagir le produit obtenu avec le bromure de trio-O-acétyl-2,3,4, a-L-rhamnosyle dans l'acétonitrile en présence de cyanure mercurique, suivant le mode opératoire de couplage décrit dans l'exemple 2. Après traitement par la soude dans le méthanol en chauffant à reflux, on obtient le O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14B pregnan-(5ss) diol-3ss,20ss qui cristallise dans l'éthanol. Point de fusion F = 263-2640C /&alpha;D/ = 520 (c = 0,7 CHC13/MeOH 80/20) Spectre de RMN (CDCl3 + CD4O) 6 = 0,95 (CH3-19) 1,16 (CH3-18) 1,30 (CH3-21) 1,30 (CH3-6') 4,83 (H-l') ppm. EXEMPLE 8 0-( &alpha;-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss pregnanediol-3ss,20&alpha; On procède comme dans l'exemple 6 en remplaçant l'amino-14ss pregnan-(58) diol-3S,20a par 1'amino-14$ pregnanediol-3ss,a isomère dont le proton en position 5 occupe la configuration 5a, et en effectuant le couplage avec le bromure de tri-O-acétyl-2,3S4 orL-rhamnosyle dans les mêmes conditions. Après traitement par la soude en solution dans le méthanol, en chauffant à reflux, on obtient le O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3ss amino-14$ pregnanol-20&alpha; qui cristallise dans le mélange éthanol/éther. Point de fusion F = 2710C Spectre RMN (CDCl3 + CD4O) = 0,78 (CH3-19) 0,98 (CH3-18) 1,03 (CH3-21) 1,25 (CH3-6') 4,76 (H-1') ppm. EXEMPLE 9 O-(amino-4 tridésoxy-2,4,6 OrL-lyxohexopyranosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20&alpha; On procéde comme dans l'exemple 4 en remplaçant l'amino-14ss nor-21 pre gnan-(5 ss) diol-3ss,20 par l'amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3$,20apour obtenir le produit recherché qui cristallise dans le mélange méthanol/éther éthylique Point de fusion F = 2240C /&alpha; ;D/ = -79 (c = 1, CHCl3) Les expérimentations réalisées sur les dérivés d'amino-14 stéroldes représentés par la formule générale (I) ont fait apparaître notamment une activité inotrope positive ainsi que des propriétés antiarythmiques supraventriculaires. Plus particulièrement, les dérivés conformes à la présente invention présentent une activité inotrope positive supérieure ou égale à celle des composés de référence bien connus tels que la ouabaine et la digoxine. L'activité inotrope a été vérifiée sur l'oreillette isolée de cobaye dans les conditions expérimentales usuelles, en enregistrant l'amplitude des contractions pour diverses doses administrées, par rapport aux valeurs contrôle. Le tableau 1 ci-après indique l'augmentation de la force de contraction en fonction de la concentration pour la digoxine (produit de comparaison) et pour les produits de l'invention décrits dans les exemples 6 et 7. TABLEAU 1 Amplitude des contractions par rapport aux valeurs Contrôle Concentration (Moles/l) Composé 2xlO 7 10-6 2x0-6 6x1-6 10-5 Digoxine + 38% +100S +114S +128% +128% Ex.n06 - + 43ró + 63 ó +143 ó +148 ó Ex.n07 + 50% 9 97% +178 ó +233 ó +206 ó Ces résultats montrent que les produits conformes à l'invention provoquent des augmentations de la force de contraction nettement supérieures à celles provoquées par la digoxine, pour certaines concentrations. Par ailleurs, les dérivés d'amino-14 stéroïdes suivant l'invention présentent une capacité-d'inhibition de l'ATPase membranaire moléculairement supérieure ou égale à celle de la digoxine ou de la ouabaine prises comme références. Ainsi par exemple, lorsque l'on compare les dérivés de l'invention décrits dans les exemples 2, 6 et 7, aux produits de comparaison constitués par la ouabaine et la digoxine, on obtient les résultats exposés au tableau 2 ci-après. Dans ce tableau, la valeur de DE50 est la dcse provoquant 50 Ó d'inhibition de l'ATPase membranaire. TABLEAU 2 DE50 ouabaïne 3,6 x 10 9M digoxine 5,3 x 10 9M Ex.n02 1,3 x 10-1ûM Ex.n06 1,8 x 10 10M Ex.n07 7,0 x 10 llM Les dérivés conformes à l'invention se distinguent des substances connues de comparaison de la série des digitaliques, telles que la digoxine et la ouabqlnes par une modification avantageuse de leur activité toxique. Par exemple, le dérivé de l'invention décrit dans l'exemple 6 permet d'atteindre, chez le chien anesthésié, sans signe toxique, un acroissement de la contractilité cardiaque de 150%, alors que, dans les mêmes conditions expérimentales, les signes toxiques apparaissent, pour la digoxine, lnrs-ue 1a contractilité cardiaque a augmenté d'environ 50. De plus, la toxicité des dérivés conformes à l'invention est réversible, c'est-à-dire que l'arrêt de leur administration suffit à faire disparaître les troubles observés à l'électrocardiogramme. Ces résultats montrent que les dérivés suivant l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine et vétérinaire, comme médicaments notamment pour le traitement de l'insuffisance cardiaque. Les dérivés de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous les formes usuelles, le principe actif étant dilué dans un support pharmaceutiquement acceptable convenablement choisi, par exemple sous forme de comprimé, gélule, dragée, suppositoire, soluté injectable ou sirop. A titre d'exemple, les comprimés peuvent être préparés en mélangeant le dérivé de formule générale (I) ou un de ses sels, avec un ou plusieurs diluants solides tels que le lactose, le mannitol, l'amidon, la polyvinyl- pyrrolidone, le stéarate de magnésium, le talc, etc. Le cas échéant, les comprimés peuvent comporter plusieurs couches superposées autour d'un noyau, suivant les techniques usuelles, pour assurer une libération progressive ou un effet retardé du principe actif. L'enrobage peut par exemple être constitué d'une ou plusieurs couches d'acétatesde polyvinyle, de carboxyméthylcellulose ou d'acétophtalate de cellulose. On peut également administrer le dérivé suivant l'invention sous forme d'un sirop ou d'un soluté buvable obtenu en dissolvant le dérivé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans de l'eau ou du glycérol, par exemple, et en ajoutant le cas échéant un additif usuel tel qu'un édulcorant et un antioxydant. Des solutions injectables peuvent être préparées suivant les techniques bien connues et sont constituées par exemple par un soluté contenant un dérivé de formule (i) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables,. dissous dans de l'eau bidistillée, une solution hydroalcoolique, du propy lèneglycol, etc., ou un mélange de ces solvants. Le cas échéant, un additif approprié tel qu'un cdnservateur peut être ajouté. Les doses administrées sont déterminées par le médecin en fonction du mode d'administration choisi, le niveau de l'affection traitée, la durée du traitement, etc. REVENDICATIONS I. Dérivés d'amino-14 stéroïdes représentés par la formule générale (I): dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un reste sucré, ainsi que leurs sels -d'-acides. 2. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 3. Dérivés d'amino-14 stéroldes selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisés en ce que R1 est un reste de monosaccharide substitué ou non substitué. 4. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 3, caractérisés en ce que R1 représente un reste de pentose ou d'hexose,-modifié ou substitué le cas échéant. 5. Dérivés d'amino-14 stéroldes selon la revendication 4, caractérisés en ce qùe R1 représente un reste de glucose, de rhamnose, de galactose, de fucose, ou de digitoxose, substitué le cas échéant. 6. Dérivés d'amino-14 stéroïdes selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le O-(a-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-14ss nor-21 pregnan-(5ss) dìol-3ss,20 le 0-(o-L-rhamnopyranosyl)-3 amino-146 pre gnan-(5ss) diol-3ss,20 a et son isomère 20ss le 0-(ss-D-digitoxosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20&alpha; et le O-(amino-4 tridésoxy-2,3,6 &alpha;-L-lyxo- hexopyranosyl)-3 amino-14ss pregnan-(5ss) diol-3ss,20&alpha;. 7. Procédé de préparation de dérivés d'amino-14 stéroldes selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue une réaction de couplage entre un amino-14 stéroïde de formule générale '(Il): dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, après avoir préalablement protégé le groupe -NH2 en position 14 et le groupe OH en position 20, avec un sucre activé de formule R1-X, ot R1 est un reste sucré et X est un atome d'halogène ou un groupe acétyle, puis on élimine, le cas échéant, les groupements protecteurs. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le dérivé sucré de formule R1-X est ajouté en excès. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le groupe -NH2 en position 14 est préalablement protégé par transformation en groupe trifluoroacétamido par action de l'anhydride trifluoroacétique en présence de triéthylamine, ou en groupe formamido par action de l'anhydride acétique dans l'acide formique, et le groupe -OH en position 20 est préalablement protégé par acétylation par l'anhydride acétique dans-la pyridine. 10. Médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés d'amino-14 stéroïdes selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent un médicament selon la revendication 10, comme principe actif associé à un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.