Brevet FR2531088A1 — publié le 19840203

Produits anti-in Liemm EtqXes, déziyég yliqoee L 1 e Ur prôc 911 & d_ 'M 5 peatt OE 1 La présente invention a pour objet de nouveaux dài Vês es 'aci-d métl-iylmadiphosrchonique doués de propriétés thêra- r,;Ccîcpas paurettant leur utilisation dans le traiterent des mmi- :r -:iticrii-s de llînncmmaticn. Plus précisément, les compo'sés, selon l'invention rêpcndent à la formle générale 0 O R 1 O \ il IV 'l P CH P R 1 O (CHZ)n' O Ri S dans laquelle Ri représente l'hydrogène ou un groupe alkyl inférieur droit ou raliiifig ayant da 1 à 4 atoms de carbone n est égal à 0, 1, 2; 3 représente ?an groupe alkyl 6 ventuelle-ment substitué par un groupe hydr_,w 1 e 9 111 1 ' R 3 ou lin groupe -N o R 3 et R 4 considérés Ma_éP Mc 1 mmnt 61 R 4 repît 6 ze-ntent l'hydrogène ou un groupe alkyl nfêTieur Z 531088 un groupe phényl éventuellement substitué par un halogène, un cgrouç-e alkyl inférieur, alooxy inférieur ou encore par un grouone IZ 1 2 ou "M cx Oupa Ccoi; uin hét érocycle à 5 ou 6 chainons comtportant uin ou 2 hétêratoirs -coîsis narrai 1 'azote et le sou:Lr,; un hétérocycle à S chainons condensé avec un noyau ksiénîcque et répandant à la forrimle X NNI- o X peut représenter l'oxygène, l'azote ou le soufre et R 5 désigne l'hydrogène ou un atome d'halogène de préférence le chlore-. Lorsque R 1 représente l'hydrogène, les acides de fekwi U 1 e(I) sont Susoe Ptibles de' foturnir-des rzals wi-ac les bases rain 6 rales ou organiiqoes Ces sels font Partie intcprete ân 1 inimntion. La présente invention comporte 3 également un procédé de p X&parati Lc des co E Psés de, ?anule ( 2) iroen me r le sc Mpr réac tionne J suivant: o R 1 î; Na iç O R 1 R p 1 AHP R R 1 = alkcyl inf 6 rieur 3- O Ri 0,0 11 el,,O Ri -y "P -CH (R) R = alkyl P-=-CH "\O R) inférieur s R 1 (CH 2)n R 1 S R 2 On utilise comme produit de départ un ester d alkyl inférieur de l'acide méthylènediphosphonique 1 dont on prépare le dérivé sodé correspondant par action d'un aant de sodation tel que l'hydrure de sodium au sein d'un solvant onvnable tel 1 qu'un hydrocarbure benzénique de préférence le toluène ou encore dans le diméthylfo'rmamideo La réaction est, effectuée à unetmpêratux coupris entre O et S O O C et de pr férence à temigrabure ambiante ( 20 0) À 20 On effectue ensuite la substitution par le groupe CH 2) N $ R 2 à partirdu dérivé sodé obtenu ci- dessus et non isolé. l 25 d Lorsque N O,, on fait réagir sur le dstérivé sod le disulfure RYS S s R 2 au sein du solvantutlisé pour préparer le dérivé sodé La température et la durée de réaction varient notablement suivant les réactifs utilisés La température de r Laction est située entre 20 'C et la température d'ébullition "du solvant, tandis que la dur Sée de réaction varie-de quelques heures à plusieurs j ours 4. Lorsque N est autre qua 0, oni fait agir sur le dérivé sodé un composé halogéné Hîal QOE n s R 2 à une tenpérature ca-rprisse entre la te Mrératuoe aiibian-te et celle de reflux du Enfin, laor Sqoen3 rm ine ooecnislet-e à Slf Oer l' e Ster =iiompau c ú diîiu 4 par im halogdnure d'allyloe puis à fâlîe w, tél-RF;, al- d iphosplhonlate ainsi obtenu Lorsqîrc le thi:ol 'eutilisâ est volatile, on peut être a-iiien é à opérer dans un autoclave a ue onveatue canpiseentre 80 et 10 C Dans tous les cas, Icsqtâe le -CA introduit comporte des siwstituante Susstb de rgagira ils doivent être préalablement bloqués -par -un réactif qui paut ê tre ensuite úaciient ent éliminé. Ainsi, les groupes OH p'eu Yent ftre Lblous -par w-e-M 1 e par f ornmation d' un éther du hyian et les groffs car- boxyles peuvent être bloqués sous forme de sol de sodium. partir des composés (î) o R 1 est aikyle, on passe aux composés ( 1) o Ri représente -l-hydrogk-ie par saponification. On opère p ar chaufrage au ref Elux tz l'ester dans l'acide chlorhydrique dilué pendant une période variant suivant les cas de quelques heures à 24 heures Apes isolement par évaporation, 1 Uacide ains i obtenu peut 8 t re tran Sforeî, de ffaçon connue en jî'un de ses sels On opère dans un Eo Ivant chaud dafaçon àoecuie le sel cristallise par refroidissement. Les exemples suivants non liiiaissont donnés à titre d'illustration de l'invention. Q O aaO Q EXEMPLE 1- Benzoxazolylo 2 thioniéthylène diphosph onate de tétraméthyle (SR 41625) ( 1)R 1CH 3 N O 'R 21 Dans un xaélange de 24 g de m 6 t hy 1 èn ed 2 ipon de -rtram éthyle et 50 ml' de dini&thy 1 foermamideon ajoutée sous 20.atriosphàè'e dl azote et à 1 S C, 2, 5 g d'hydrure de -sodium, on laiisse sous agitation pendant 1 heure à 15 'C puis on ajoute à 2 O Ce 44 cie dibenzoxazolyl-o 2 disulfure On'poursuit- laagitatioit à 250 G penda nt 68 heures puis on évapore le dîiséthylfo-rmamidD à 2 O'C sous vide Le réiudissous dans le chlorure demâthylè-ne est coïa'ogra-qplliê sur unie colonnede 5 d sice En Lluant avec du chlorure de rï Ully 1 àne ouîîm- lezdu de départ n'ayant pas réagi puis en gluant av-ec un xnelange chlorure de niâthylànen Othanol 96-4 val/vol> onobiant 2 o 1 G eproduit attendu encore ivapur. On Q purifié en effectuant une noile Ch=matographie s-Lï 'i O d ge silice Avec la aélange Zolvant chl Purm da M-hyliàae- thno 97-3 (vol/vo 11) on obtient un prcàuit-qul cristallise en 2-5 refroidissoint la solution à G'C; P 76 n Be C. En opérant de la mâme façon avec l'Geter t&traiso- propylique de l'cd méthylàne dirhos Phonîqus et en-faisant varier le disulfure utilisé 9 on obtient -159 différents esters réunis dans SO le tableau 1. 00 00 À 4 /J 71 TABLEAU 1 -__ Pâênylthio-4 di-phospîionate-ll de tgtra-isonrowle SR 4134,1) là-1 C 3 "Il,, CH O O 1-1-C 1-1 "",\Il à p Ci-1 - M-C 1 - ( C'ri22) XI CI-1 O 1 io 1-1 "Il, 1 'î 1 3 c Pl 2 " ' CH 3 0 O -CH 1 / 11 11 CH p 3 I/ c N 3 G CH -1 CH chien 1 cils - a E z_ e-wo È'p'z é__ c-cznie -, Q-a O R 2 9 O C %C 2 21 aures 12, - 0 - _ -_ -Ile _'D __ l'- ikcgk, jama sur couche i- L-aoe e.-z Sî 1 ice XO 0-2 PÉ =), 7 2 soc hz-zi'Les EXEMPLE 2: N = 3; R = CH 3 CI) R N -CH 1 ''_ CH 3 On prépare le dérivé sodé du réthylêne dirliosnhonate de tétraisopropyle ( 34,4 g) comme dans l'exmple 1,puis on ajoute 0 a / 3 a a ee' ci 218,7 g de bronibo 1 Phénylthio-3 propane Q chauffe a 10 ooc rp-ndîmt i heffe, On évapore le solvant à 2 çc té sous vide, i'on reprend le résidu dans SOO mil d Ieau e t eetrait avec du chloruxe de ni éthylàne O On séaeahlq r-:ua sàchs' sul nfate de sodium et évapor&' le solvant sous vide le - résidu est chauffé à 'C sous vide poussé pour éliminer les produits volatilspuis on chroni atograph ie su? colonne de gel de silice engéluant avec un mélange chloroforme-mêthanol 99-1 (vol/vol). Oni obtient ainsi une huile ( 23 g) qu'on Durifle à nouveau par chromatographie sur gel da silice avec le nw -a systàin solvant Q Par chromatographie sur couche mince da àîlica avec le système solvant butànone'-2-eau 95-5 S (vol/vol) onc obtient une_ t che de Rf 0,57. EXEMPLE 3 n-Octylthiométhylène diphosphonate de tétraisop Lropyle, (SR 41454) CH 3 CH 3 On opère suivant la nié 8thode de il esxamle 1 en utiliî sant commue solvant un mélange de toluène anhydre et de dimâthyl-' o Tmamide. Après chauf fage pendant 16 h-suzs è lco O con obtient pÈr le même traitement le produit attenduscus forifte d'hsile caractérisée en chromatographie sur couche rdnce da silice dans le système S O lvantadétate d'éthyle-éthanol é-2 (vol/vol) par un Rf de O 065. De amiême, en r emp 11 aç an t l e doctyldiàu 1 fure paur 'une quantité équivalente de di p-tolyldisulfure, on obtient e meu le p'tolylthiométhylène diphosphonate de tétraisopropyle o Q / Q Q O (SR 41455), huile caractérisée en chromatographie sur couche mince de silice par un système solvant acétated'éthyle éthan Qî -8 (vol/vol) par un Rf de 0,57. EXEMPLE 4 Acide mthylthîtiomethy 1 èn-e disphosphonique tri sel de terciobub 11 axnine (SR 41036 > ( 1) R 1 H; O R 2 n CH 3 Dans un melànge de GD g de ir tylàne dvhsploate de têtraisopropy 1 e et 25 I-11 de toluànsecïcon jounte à ooc,o,55 g d 2.4 ydirure de sodium puis on agite durant 1 huze & 15 'C On ajoute 2 S MI de dîméthyldisulfure puis Qav C 2 ft L 500 C dur -nt V 24 heures. On concentre à siccité sous vide, c Ls %n mn le riâsïcu dans 15250 ni dléther isopropylique C-a ú %te 1 u et concentre à siccitî On chromiatograpi-ie sur colonne d 1 imidns( 15 O g> - elue dl abord avec de 1 ' the T isppy -pour âlx Jxaie-r des im- purez 5 S puis avec du chlorure'de W 6thylàne fourniseant le produiît Pttendu. On chauffe au -reflux Pendamt 5 heures, 3 g da l'ester obtenu ci-dessus dans 12 ml de solution aqueuse d'acide chlorhy- drique 6 N On lav e la solution 3 fois avec 30 ml dea entane, puis on décolore la -phase aqueuse avec du chafnoa active et acronentre sous vide à siccité. On salif ie l 'acide brut aesi àbnu en y ajoutant 2,4 g de tertiobutylamine clans 200 Ml d'éthano 10 ab-solu bouillant. Par refroidissement, on obtient le trî sel de teriîobuty-l&mine Wsous forme d'un solide incolore -, F 2120 C. De la ni me façon, en eaisant %raîer les disulfures utilises, on prépare les acides ( 1) réunis dans le tablèau 2. 1/ O 1 Io 11 C wil, es cbce 1 SI Pl 41100 1 I _ I SR U 179 1 -, 1 1 41264 1 _- SR 412 rj 6 __ n SR SR i i i i i c E E r L i I h bubylamine :F' - 2520 C Hcl 6 N Calorhydrate 24 h P >,280-C H Cl-6 N Chlorhydrate h F > 300-C H Cl SN Ch Iorhdrate 1 18 h F 2 SS-2900 C H Cl SN Chlorhydrate 18 h F: 1760 C H Cl 6 N Tri sel cie ter- tiobutylamine 6 h F, ? 40 C (avec Z 201 FALT 2 - HO O O OH -,jl il "', P-'-H P I e 111 ' HO (CH,) OH 1 Z n s R 2 If i 1 Produit isolé Conditions n ubstitu- :ion temp t durée Hydrolyse Con H Cl et durée n r'2 Di Sel de tertio- bubylamine - 2520 C Calorhydrate - P >,280-C CH 3 -CH c Ili LI N I (CH,) -2 NR-2 CH- (CH 9) -) N "-CH- J _-D HCI 6 N h Hcl 6 N 24 h H Cl-6 N 8 h. H Cl SN 18 h H Cl SN 18 h H Cl 6 N 6 h D il i i n W 214 h _ = C 16 h CIC 3 h -. 2 0-11 C 2 h C h 11011 C 48 h Chlorhydrate F > 300-C Chlorhydrate i F 2 SS-2900 C Chlorhydrate F: 1760 C Tri sel cie ter- tiobutylamine F 240 C (avec 1/2 H 20 3 10 8 8 opératoiresi EXEMPILE 5 Acide (chloro-4 7:7-sel de tertio'butylamine (SIR 411,19) R M n, -ci op%?e i G Pour ic cn ci-U:72 a wicac ds, pendpià-: O Ezra J 4 f Co Duo O cii 3 ït 'les ccip Qe,0 l', F c N O N 0-a '-à Elo s la 'e a, 1 e a U 3 No p CH- HO (C P, 2)n Oui S e / O O 9 Conditions opératoires N de code |n R 2 Substitu hydrolyse Produit isolé 2 tion tempo conco et durée et durée N 200 C HC 1 6 N Acide libre SR 41263O X 24 h 12 h F > 300 C H NHHC Acide libre, 2 200 CH Cl 1 N F 272 "C (dec) SR 41388 NH 2 o F 27 C(dc SR 413 8 8: H 22 4 h 12 h (cristallise avec 1 molécule d'eau) I N 200 C H Cl 6 M Acide libre SR 41480 O C NI 16 h 16 h F > 260 C Cl H 2011 CCl 12 N Sel de tertiobu' R 41 1 20 C HC 1 12 tylamine SR 41552O d CH 3-(CH 2)6 ç18 h 20 h: 2180 C H H- CD CO OO EXEMPLE 6 Acide méthylthio-3 propylidène diphosphonique-1,1 sel de tertiobutylamine S R 41273 On opère con, me dans l 1 xemple 4, N ze-7,atcantle disulfure par du bromo-1 muêthylthio-'2 éthane. Après chauf cage 20 heures à 300 Con zo 1 e l'ester lopuis on lvhydroly se comme indique dans -1 eueipe 4 pa S BN a au reflux pendant 7 heures. Finalemient on 1 trnri o ail sei Da actioni de la textiobutylamtine F 2124 '0 Ce XEMPLE 7 Acide ph 6 nylthioc' butylid Une d O Ejw_ 11 N Il- daisel es SR 432 On chauf fe au ref lux pendant 7 b -furs me zolution de S g d 1 es ter SR 41341 (exemiple 1) dans 1 G n d&acide d-ilorhydzi- que 6 N On 6 vapore à siccite et reprend le résidu dahs 25 mi d'eau On essore et sèche le prêci Pit et rec-,îti 5 ll S dans l'ac>ton t-rile puis on salifie par la tertiobutylamine F 23 C De la niaiue façon en faisant wrcier l'estar el e 6 art on obtient les produitsréunis dans le tableau 4. TPBIE AU 4 ON P = CH-== P HO (CH 2)n O R 2 -ECI E 1CI 8 Acide exytimtyedîpho -hicnim nmnossl &'ammonium (SR 41453) Q 1) Ri MH; N O, R 2 n -(CH 2)-15 CH 3 on Op_e Selon le pro Cédi de V'efflfflXse utilisant comme solvant uin mélange de tolurie et cls drràthv Ifomra= Apres chauf fage à 10 O'C pendant 2 Ohaun 2-s, on obtien-t, l'este? correspondant qui est hyd-olysé par cha 2 uffage au reflux pendant 15 heures avec HCI 12 N L 1 acide brut dissous dans l'mona que fournit un mwonosel d'monu; F 103-1100 C. De la ni fe f açon, en fais'ant vari le cislfure, utilise on obtient:l'acide décylthiométhylne *îDilhsmhoniqoe isolé sous forme de disel de t O bgyujl Me( 415)0: 17 ' 15 R 2 Hyd'rolysje îS Ql oeda et durée SR - 41211 HI-C 12 H O 1 (CH 2)7 CH 3 16 h Acide libre Fg 155-1 60,C CHHCJ 12 N Di sel de CI,3 16 H butylamîine / \ HC 1 GI Tri sel det, O CO 3 ' EXEMPLE 9 Acide (hydroxy-2 fthyl thio)rê'chylène die-osrhoniqoe, disel de tertiobutylar,,ine (SR 41318) (I) Pl 1 H O YI 2 = H O C H 2 CH 2 a) On càau-'- fe à 70 'C Dendant 1 ni inute le rze Iinge de 5 OE de di (hydroxy-2 7-zhyl mi & d Lhydim 2 H pyranne et 0,1 g d'acide para zl-lolliètrze sulfonique. 011 refroidit âïl 40,c ï-,eî 1 daîIt 10 rid-nutes Or verse dans 200 -îi I d'eau et e 1 :t T î-t F:, c ',= 1 ëther on sèche la ëthérée et évapore le sol-j>,-nt là, 6 jbtmir 71 g du aist Afu 7 e alffl It ses J fonctiores e IC Czl bic-1-es -COUS forire. de di'iiydro-3,4, 2 H pyrannyle. b) On 1 p ac-z-d Cierat-immi de dis-Lar-UM ci-dessils sur le f Athylêne la zechnioue de 1 5 SÉ 200 C -,z:n5 nnt 3 c) Lc 2 c 7 ,t% DPZ ('i est dissout dans 1 50 râil de a- w ajoute 2 I-01 d'acîde chlorhydrique concentre 02 Chirlui-Ze a% =-:Creuz 1 puis Conoentze le -, éthcnyoi et verse dans '200 ml d'saut ez it 2 foîs au co- 7 ure de méthylène, sèche la solution c-k Cn obtient ainsi 13 g-de l'ester On sp-p GîI-iIi G ileslcer Go-ïLue în-d I-crug dans l'exemple 4 en chaue Lfant au reflux de Ilacîd chlorhy&icloe 6 N pendant 16 heures. L'acide ainsi obtenut-raitrà par la tertiôbu L-_?- lamine dans l'éthanol conduit audisel SR -1,1318; F '1680 C. EXEMPLE 10 Acide mêthylthio méthylène div*msmhoniouea di sel Cie_ sodium (SR 41553) CI) R = H;n O R R 2 CH On dissout 5 d'acide màtlhylthîiométhylène diphospho- nique (exemple -il) dans 50 M Il d'eau distillée contenant 128 g de soude en solution On ifilt-re la solution, puis on ajoute 200 ml de xrétha=- noi et laisse cristalliser On essore le précipité et on le lave avec du méthanoi, On sèche L 80-IC sousvda et obtient àif;i'le disel dè sodium cristallisant avec 1/2 mt 1 cule d'eau F? 270 'C. îEXEMPLE i 11 Acide be-nzothiazolyl 2-thibàmth Ylène diphos Phonicrue, tzi sel de tertiobutyla Tnine (SR 41481) ( 1) R 1 n H N z;; R a) di fienzot, iaiolyl-2) disulfure. Aune solution de 30 g de nmrczknto-2 benzothia- Zola et 12,6 de soude dans 800 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte la solution de 20 ' g d' iode et 115 g d 2 iodure de po- tassiuxu dans 400 Mi d'eau Après la fin de lladdition 2,o agite 3 b juinutes à teuipérature am biante puis on essore le précipité cju'on lave avec 'de, l'éthanol puis avec de l'éther. Après séchage, on obtient 28 gde disulfure F 1740 C. b) On condense ledi Lsulfure ci-'dessus sur le niéthylène diphosphonate de tétraméthyle selon la technique -de l'exemple S (chauffage 2 heures à 20 'C) * 5310 088 c) A une solution de 615 g de Il'ester têtra- méthylique obtenu ci-dessus dans 80 mil de tétrachlorure ëe carbone, on ajoute, sous atmosphère d'azote à une téamb-re W de 100 C,7 nil de bromure de triméthylsilyle et on agi-te 30 -itnutes à oette tenpà- rature O Oni aj oute i O ï-il d'eaut Èâpare laphúase aaueuse et lave celle-ci avec de l'éther C vap,oration de la phase aqueuse, on obtient 4 g de l acide attendu Celui-ci est traisforim- en trisel par action de la t O butylainine dans l'éthanol F:202-2040 C. De la mêmte f açon, en r 4 tilissant le di (thienyl-2). disulfure, on obtient finalement l'acide diienyl-2 thio néthylène diphosphonique isolé sous fre de trisel te -rtîobu- 71 amine cris- tallisant avec 2 molécules d'eau (SR 41549); F 2100 C. EXEMPLE 12 Acide (méth Ylthio)-4 but Ylidène âîdimohonîgoe-î,l slde t butylammonium (SR 41177) CI) R=H; N 3; C a) Butène-3 X ne Woroa -î 1 Dans un mél ange de 6, 8 g de rthylène dirhos- phonate de têtraisopropyle, et 20 mlde toluêne, on ajoute, a 100 C en S minutes, 0, 5 g dl hydrure de sodiumon aqiteà 150 C pendant 1 heure puis introduit 15, nml de bromure elallvle et agite & 201 C durant heures. On reprend le -télange -réactionnel dans 100 ml dl 9ther isopropylique et 50 mi d'eau em décante, la phase organique qu'1 on l ave 3 f oi S ave c 50 ml d'1 e au pui 1 S,sèche et évacore à siccité. On, obtient une huile ( 4,5 g) qu'on distille sous vide Eb 02 ni 10-1100 C. I 7 b) Mé Y 1:4 bt: lèedi Dmho 05-oh-onat-e-11 de tétraisopro Dvle. On chauffe à 130 C durant 20 heures dans un autoclave le mélange de 4,5 g du produit obtenu ci-dessus, 5 Orlm de méthylmercaptan et 0,1 g de peroxyde de benzoyle. Après la fin de la réaction, on distille le mélange réactionnel sous vide très poussé et on' recueille la frac- tion ( 356 g) qui distille entre 120 et 130 C sous 2 xl O-5 nm de mercureo c) On chauffe à reflux durant 14 heures un mélange de 3,6 g de l'ester obtenu ci-dessus et 14 ml d'acide chlorhydrique 8 No On évapore à siccité sous vide et reprend le résidu dans 30 ml d'eau et 30 ml d éthero On sépare la phase aqueuse, on la traite au charbon actif et évapore à nouveau à siccité O le résidu repris dans ml d'éthanol est traité par 2,5 mlde tertiobutylamine Par ad= dition de 20 ml d'éther on obtient 1,4 g du sel attendu F: 190 C- Iras C Cii S i elcnl se 1 i iventi N sont avatn'ueawent ut i isés ocircie xsédi snts antinflaumnatoires et =-nfiumtinx-et leurs. pmpriftés ph ammoologiques ont été isses en Chidence de la manière suivantes ETUDE IN VITRO O L'étude in vitro est basée sur le fait que des chon- drocytes en culture sécrètent des proteinases neutres après stimfu- lation par un facteur nommé "chondrdcyte stimulating factor" synthétisé par des macrophages péritonéaux. L'implication de 'ce type de stimulationdans les maladies rhumatismales a été clairement démontfée dans de' Mnxerreuses publicationso Le principe du test consiste donc à étudcier la 1 a sécrétion de proteinases neutres par les chondrocytes stimulés traités par les produits en conparaison avec la sécrétion eles çhon- *drocytes stimulés non traités. Le protocole-suivant a été utilisé. -Préparation des chondrocytes. Les c 1 hondrocyzes S Ont Z isolés à pati de caxt-i- lage de septum nasal de veau par digestlion erzvxnatiqoe et sont nis en culture dans du milieu DME Mi à 10 % desé-rumude veau, à une densité de S x 10 i cellules par boite de Petri de 10 cm, le inilieu de cul- ture est renouvelé toutes les 48 heures. Après une semiaine de c 1 zles cellules sont sub-cultiv ées par traitement à la tepsirxe EMA Les cellules sont remi ses en culture dans du milieu DMEM àk 10 Z da sérun de -veau foetal à une densité de 2 x 10 cellules par nuit da 16 xe Ln, la confluence- est réalisée après 3 jours de CulturÈe. Préparation du iiilieu amiditionuné de macro- phiages pé 5 r Jiona; 3 z Les macrophages nitonlé&b de la-vin sonté obtenus. selon la méthode décrite par DZFSI-IMUKH-=PHADKE et al, Biochemical Biophysical Research Communication 2 no 5, 490-6, ( 1978). Après culture, le mi-lieu contenant le "chbcldi- cyt e S timu lating a c t or" est ré 6 cup éré 6, E ilt:r é sur rmillicore 0, 22 pa et congelé à -200 C. -2-0 -Stimulation des Chondrocytes. On utilise la protocole e A-crit Par r-HAMOE et al, Biochemuical Pharmacology, 23, 3671-3, ( 1979). Les produits à tester sont introduits dans le , milieu de culture en même temps que le milieu d'activatibn é la concentration de S x 101 M -Dosa,%a des proteinases neutres. On utilise le protocole de WVE 3 et ai Bioche- mnical Journfal, 172, 261, ( 1978). Les résultats obtenus aid divers -oroduits de l'inven- tion sont réunis dans le tableau 50 Ils sont exoriptés en Dourcent d'inhibition de la sécrétion de -protéiîases'autrés par les chon- drocytes stimulés traités par les produits à'étudier par rapport à celle de chond-rocytes stimulés non traités P&c les produits. TABLEAU N' de code Chondrocyte en N O de code Chondrocy-te en du produit iuedu I cultur %dinhibition %d'inhibition SR 41 036 72 8 SR 41 319 85 1 SR 41 100 20 i SR 41 179 75 7 SR 41 421 97 2 -SR 41 264 S O 10 SR 41 457 95 3 SR 41 263 90 i SR 41 453 40 2 SR 41 480 56 9 SR 41 266 68 8 SR 41 481 74 9 SR 41 344 31 6 SR 41 177 69 4 SR 41 482 83 6 SR 41 342 99 i S 41 456 9 2 SR 41 388 O i ETUDE IN VIVO: Arthrite à l'adjuvant. LI injectibn de Mycobactérilum chezle rat entraine une polyarthrite rappelant, par certains aspects, l'arthrite rhu? matoide humaine. Protocole. Une suspension de Mycobactriumituberculosis ( O 04 mg pour 0,05 ml d'huile de paraffine) est injectée par voie intrader- mique dans la queue de rats mâles Sprague-Dawley d'ôm poids mryen de 150 g Après 15 jours, on trie les animaux présentant les symptmnes d'arthrite les plus marqués Ces rats so Ent répartis en lots de 5 animaux, puis chaque groupe est traité par le produit à étudier à la dose de 10 mglkg par jour pendant 6 jours par sermaine par voie cutanéeo Un des groupes ne reçoit que le solvant et sert de témoin. Après 3 semaines de traitement, les animaux sont sacrifiés et la patte arrière droite est rsctionnme au niveau de l'articulation tibiotarsienne puis pes 6 e Pour chaque groupe on détermine la moyenne et l'erreur standard de ces poids. L'activité de chaque produit est expriée par la va- riation en pour cent du poids moyen des pattes des rats arthritiques. traités par rapport à celui des pattes arthrtiqu es desrats tminso ps Les résultats obtenus avec divers produits de 1 'in- ven tion sont réunis dans le tableau 6. LTABLEAU 6 Par ailleurs; les produits selonl'invention sont peu toxiques O Ils peuvent être utilisés en thérapeutique humaine pour le traitement des affections dues à des phénomènes inflamna- toires et en particulier pour le traitement des états arthriticueso Notamment, les composés, selon l' invention, peuvent être utilisés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoldeo Les composés selon 1 'invention peuvent être présentés sous les formes appropriées à l'administration oar les voies orale, endorectale et parentéraleo No de code Arthrite à l'ad No de code Arthrite à i'ad juvant Poids juvant Poids du produit de la patte du produit de la patte L d'inhibition % d'inhibition SR 41 036 23 SR 41 319 29 SR 41 100 37 SR 41 452 15 SR 41 421 55 SR 41 272 25 SR 41 454 33 SR 41 1 '79 25 SR 41 453 58 ' SR 41 264 43 SR 41 266 29 SR 41 263 19 SR 41 344 35 SR 41 273 39 SR 41 388 42 e_==== il peut s'agir nqtap 3 Ient de gélules ou de comrirfrs caitenant une quantité de principe actif de 10 à 500 wr/par mnité, Ta posologie quotidienne de ces produits chez l 'adulte paut être de l 'ordre -de i Ci) M à 5 g par -Jour ré artie en plusieurs prises. A titre d'e 3 ceirple, oni rput domnnsr la omm,sîtion galénique suivanite OEIUMI Ả 4 41 421 Aerosîl St D arate de x'ncînésium A.uddon STA RX 1500 O mg 926 niq 3 M O M g 2 531088 REVEDICA-TI O NS ID:-rivés de l' acide nàhlndmohni de;o Eiiu 1 e Ri \ 1 __ 11/0 R, P CH -P() R 10 (CH 2)n OR 1 dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyl iinférieur droit ou ramifie ayant de i à 4 at(Omes de carbone n est égal à 0,1,2,3, ò R 2 représente un groupe aikyl éventuellemnent' substitué oe-r un groupe hydroxcyle ou un groupe Dû oR 3 et R considéras i ndé 8nda M Ment re-orgge'ntent l'hydrogène ou un groupe aikyl inférieur un groupe phényl éventuellement substitué p Rr un halogène, un groupe aikyl inférieur, alcoxy inférieur ou encore,-ar un grourpe NH 2 ou un groupe COOH un hétérocycle à S ou 6 chainons comportant un ou 2 hétéroatcoes thoisis parmi liazote,et le soufre -un hétérocycle à S chainons condense avec un noyau benzén qua et répondant à la formule: -24 R 5 o: X peut représenter i Doxygène, l'azote ou le soufre et P 15 désigne l'hydrogène ou un atome d'halogène de préférence le chlore. ainsi que les sels de-s dérivés acides de:Furximle ( 1 >. 2 procédé de préparation da Droduiits selon la revendication 1, caractérisé en ce q L," l'on utilise cconi produ:lit de départ un ester d' alkyl inférieur d' acide néthylène 4 Iosj:oic Lque que l'on transfonue en dérivé sodé correspondant par act-ien d'un agrent da so-de Qtion tel qrue l'hy- drure de sodium puis on:fait réagir ledit prcduit sodé sur un camposéà choisi parmi les produits de fonrlule FR 2 S-S-R 2 et Hl a) ' dans laquelle Hal est un halogéné de façoni à a 1 houtîr à un produit de formule (i) puis êventuellerant ledit prodait de formule forrir d'ester' est sap Donifté. 3 Procédé -selon la r- -enmdîcation 2, caractégris-é en ce que le produit sodé est mis en réaction avec P'2 S-S-R 2 dans un solvant -tel que le toluène ou la dinméthy 1 formamide & une -Imp,érature coeprise entre 2000 et la température ébullition du solvant, 4 Procédé selcn la revendica-, ion 2, caractérisé en ce que le produit sodé est mis en réaction avec ii al-(Gî 2 An-s=p 2 dans un solvant tel que le toluène et la diiiéthylformemde à ure t épratuoe comp rise entr C et la ter Procédé des préparation de îz roduits slnla revendication 1 dans lesquels N est égal à 3, caractéàrisés en'ce que l'on utilise camoe produit de départ un ester d' alkyl inéide l'acide ir 5thylènediphospho- nique que l'on fait réagir sur un halogénui-Lre d'allyle puils que l'on fait réagir un thiol deé formule SHP 2 sur le produit obtenu. 2 531088 6 15 dicanents à action notamment anti-inflazrimtoire caractérisés en ce qu 'ils coatienrment un produit salon la revendication 7 5 dican:ents selon la revendication 6, caractérisés en ce qu'ils contiennent de 10 A 500 mwg d'un produit selon la revendication