Brevet FR2531428A1 — publié le 19840210

La présente invention concerne de nouvelles anilino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépines-1,3, un procédé permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique Quelques anilino-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépines-1,3 non substituees en position-5 ont déjà été décrites dans le brevet américain n 3-849.400, comme produits antihypertenseurs et dépresseurs du systeme nerveux central. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale I dans laquelle R1 et R2 sont l'hydrogènes, un atome d'hyalogène, undical alcoyle ou alcoxy inférieur , R2 pouvant etre en position ortho ou para du cycle benzodiazépine-1,3. R3, R4, R5 peuvent être semblables ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur trifluorox méthyles carboxy, alcoxycarbonyle. Les substituants Ras R4S R5 peuvent occuper l'une quelconque des positions disponibles sur le noyau anilino. R6 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie qu'il peut etre linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 4 atomes de carbone Les composés de formule I pour lesquels R1 est l'hydrogène ou le chlore et R6 est l'hydrogène constituent une classe particulièrement intéressante de composés lorsque R3 et R4 sont un halogènes un alcoyle inférieur ou alcoxy inférieurs R5 étant l'hydrogène. Les sels pharmaceutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Ce peuvent etre des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide acétiqueS l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthanesulfonique. Les anilino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépines-1,3 sont obtenues selon la suite de réactions ci-dessous dans lesquelles R1, R2, R3, R4, R5, R6 ont les significations données précédemment. a) Dans une première tape une phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 de formule générale II décrite dans la demande de brevet d'invention n 82 10.466 est traitée par l'oxychlorure de phosphore à reflux pour conduire à une chloro-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 de formule III Les composés de formule III sont utilisés bruts dans l'étape suivante. Ils sont contaminés par des quantités variables de composés IV lesquels réagissent dans la suite comme les composés III. b) Les composés de formule III ou les mélanges de III et IV sont ensuite traités par une aniline de formule générale V. La réaction s'effectue à des températures comprises entre 1000C et la température d'ébullition de l'aniline utilisée. Le temps de réaction peut varier de 90 minutes à 3 heures. Les composés de formule I pour.-lesquels l'un au moins deys substi- tuants R3, R4, R5 est le groupe carboxy, s'obtiennent préférentiel lement par saponification des dérivés I correspondants pour lesquels l'un des substituants R3, R4, R5 est un groupe alcoxycarbonyle. Les composés de l'invention possèdent de remarquables propriétés diurétiques et natriurétiques. Ils entraînent une treks forte augmentation de l'excrétion de sodium alors que l'excrétion de potassium n'est pas affectée significativement. Ils peuvent être avantageusement associés à des diurétiques puissants tels que les thiazidiques dans le but de diminuer fortement les pertes potassiques. Ces propriétés les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement de l'hypertension artérielle et de certains états oedémateux. Ces propriétés diurétiques sont mises en évidence en particulier chez le rat selon la méthodologie suivante : un lot de 6 rats Sprague-Dawley est à mis à jeûner pendant 16 heures. On administre alors par voie orale à chaque animal le produit en suspension gommeuse, à raison de 100 mg/kg. Les rats sont en cage individuelle et les urines de chacun recueillies 6 heures après administration du produit. Le dosage des ions sodium et potassium urinaires est réalisé par spectrophotométrie de flamme avec le lithium comme référence. Le tableau I résume les résultats obtenus pour quelques produits de l'invention. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'augmentation de l'excrétion de sodium et de potassium par rapport à un lot témoin. La comparaison statistique se fait par les tests de t de Student-Fiacher et de U de Mann et Whitney avec les significations suivantes : * 1% 5 %. TABLEAU I] Produits Na+ K+ ------------------------:------------------:--------) ( Exemple 1 + ... : : -----------------------:--------------------:------------------ ) ( Exemple 2 . + 337 % -: + 47 % (Ns) ) -----------------------:--------------------:-------------------) ( Exemple 7 : + 480 % * * : : + 58 % (Ns) ) (----------------------:--------------------:--------------------- ) ( Exemple 12 : + + 348 % * : + 40 % (NS) ) (----------------------:--------------------:----------------------) ( Exemple 14 : + 339% * * * : - 7 % (Ns) ( : : ) ------------------------------:-------------------------:------------) ( Exemple 18 : + 1205 * * : + 94 * ) ( : : ) Les produits de l'invention se comparent avantageusement avec l'AMILORIDE (chlorhydrate de N-amidino diamino - 3,5 chloro - 6 pyrazinecarboxamide) connu pour-ses propriétés natriurétiques et son caractère d'épargne potassique. Le tableau II résume la comparaison d'un des produits de l'invention avec cet étalon, selon un protocole identique à celui décrit ci-dessus. TABLEAU Il ( : : : ) ( PRODUIT : Dose (mg/kg) : Na + : k + ) ( : : : ) ( AMILORIDE 20 : + + 497 % : + + 120 % (-----------------------------------------------------------------) ( Exemple 1 10 : + 297 % : - 50 % ) ( : 40 : + 592 % : - 22 % ) ( : : : ) ( : 160 : + 1016% : + 27 % ) ( : : : ) Les dérivés de l'invention manifestent une faible toxicité. Les doses léthales 50 (DL 50) déterminées par voie orale sur la souris SWISS, des produits cités dans le tableau I sont donnés dans le tableau III. TABLEAU III ( : ) ( PRODUIT : DL 50 p.o. (mg/kg) ) ( : ) (----------------------------:--------------------------) ( : 1 400 ) (Exemple 1 : ) (-------------------------------------------------------) ( ) Exemple 2 1 500 ) c ) ( ) (Exemple 7 : 1 000 ) ( : (-------------------------------------------------------) ( : ) ( Exemple 12 : 2 240 ) ( ) (------------------------------------------------------- ) ( ) Exemple 14 . 2 400 (-----------------------:----------------------------- Exemple 18 . 540 ) ( : ) La présente demende a également pour objet l'applieation des composés I à titre de médicaments, et notamment de médica- ment s diurétiques et natriur6tiques. Ces médicaments peuvent etre administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journa- lières dépendent de la gravité de l'affection traitée et peuvent varier de 10 à 500 mg mais préférentiellement de 30 à 300 mg/jour. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 200 mg principe actif 30 mg lactose 70 mg amidon de blé 64 mg gélatine 5 mg . soide alginique 20 mg talc 10 mg stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule principe actif 30 mg lactose 50 mg amidon de blé 40 mg talc 9 mg stéarate de-magnésium 1 mg Les exemples préparatifs suivants illustrent l'invention mais ne sont nullement limitatifs.Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées. e= singulet, m = multiplet. EXEMPLE 1 Ghloro-7 (diméthyl-2,6 anilino) -2 hényl-5 dihydro-4 ,5-3H-benzodia- zépine-1 ,3, chlorhydrate. Un mélange de 24 g (0,088 mole) de chloro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazépine-1,3 one-2 et de 26 cm3 (0,28 mole) d'oxychlorure de phosphore est porté 1 h à reflux. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est versée sous agitation dans 500 cm3 d'éther diisopropylique. Il se sépare une huile brune. Après décantation du solvant et trituration de cette huile dans l'éther diisopropylique, on obtient le chlorhydrate de dichloro-2,7 phényl-5 dihydro-4,5-benzodiazépiue-1,3 sous forme d'un produit solide qui est filtré, lavé abondamment à éther diisopropylique et séché sous vide. Il est utilisé dans l'étape suivante sans autre purification. Le solide obtenu oi-dessus est ajouté par portions, à 110 cm3 de diméthyl-2,6 aniline. La réaction est exothermique. Le mélange est ensuite chauffé progressivement, sous azote, à 1400C et maintenu 1 h à cette température. Après refroidissement, la solution est versée dans 500 cm3 de potasse 20 %. Le mélange est extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau et séchée sur sulfats de sodium. L'éther est évapore puis l'excès de diméthyl-2,6 aniline est distillé sous pression réduite.Le résidu est purifié par recris- tallisation dans l'heptane. La chloro-7 (diméthyl-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 fond à F = 167 - 1680C (Rdt 61 %). Analyse centésimale : C23H22ClN3 (M= 375,89) C % H % Cl % N% Calculé 73,49 5,90 9,43 11,18 Trouvé 73,41 6,07 9,25 11,11 Le chlorhydrate est préparé par dissolution de la base dans l'éthanol, addition d'acide chlorhydrique 10 N puis évaporation à sec. Il est purifié par recristallisation dans l'acétone. Le chlorhydrate de chloro-7 (diméthyl-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro 4,5-3H-benzodiazépine-1,3 fond à F = 188 - 190 C. Analyse centésimale : C23H23Cl2N3 (M = 412,34) C % H % Cl % N% Calculé 67,00 5,62 17,20 10,19 Trouvé 67,16 5,60 17,15 10,20 B.M.N. (D.M.S.o. d6+D2O) # = 1.8 (3H, s) ; 2,3 (3H, e) ; 3,7 - 4.0 (2H, m) ; 4,6 -4,9 (1H, m) ; 6,9 - 7,6 (11 H, 'm). En opérant comme dans l'exemple 1 on obtient les composés suivants (exemples 2 à 22) EXEMPLE 2 (Diméthyl-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorphydrate Obtenu partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H. benzodiazérine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline. F = 236-2380C Analyse centésimale : C23H24ClN3 (M = 377,90) C % H % Cl % N % Calculé 73,10 6,40 9,38 11,12 Trouvé 73,08 6,60 9,43 10,99 EXEMPLE 3 (Dichloro-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu à partir de la-phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de la dichloro 2,6 aniline. F- 253-2550C (éthanol). Analyse oentésimale : C21H18Cl3N3 ( M = 418,74) C % H % Cl % N% Calculé 60,24 4,33 25,40 10,04 Trouvé 60,10 4,65 25,41 -9,90 EXEMPLE 4 (Dichloro-2,3 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépien-1,3 Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,415-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de la dichloro-2,3 aniline.F=151 - 153 C (éthanol). Analyse centésimale : C21H17Cl2N3 (M = 382.28) C % H % Cl % N % Calculé 65,98 4,48 18,55 10,99 Trouvé 65,96 4,48 18,57 10,96 EXEMPLE 5 Anilino-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de l'aniline.F = 151 - 1530C (éthanol). Analyse centésimale : C21H19N3 (M = 313,38) C % H % N % Calculé 80,48 6,11 13,41 Trouvé 80,53 6,13 13,41 EXEMPLE 6 (Diméthyl-2,3 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, maléate. Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazepine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,3 aniline. Le maléate est obtenu par traitement de la base par n équivalent d'acide maléique dans l'acétone, évaporation à sec et recristallisation du résidu dans l'isopropanol. F = 154 - 1560C. Analyse centésimale ; C17H27N3O4 (M = 457,51) C 'o H % N % Calculé 70,88 5.95 9,19 Trouvé 70,89 5,89 9,15 EXEMPLE 7 (Méthyl-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3. chlorhydrate Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de l'orthotoluidine. F = 193 - 195 C (éthanol). Analyse centésimale : C22H22C1N3 (M = 363,88) % H % Cl % N % Calculé 72,61 6,10 9,74 11,55 Trouvé 72,47 6,13 9,63 11,51 EXEMPLE 8 Phényl-5 (triméthyl-2,4,6 anilino)-2 dihydro-4,53-3H-benzodiazépine1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-i,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de la triméthyl-244,6 aniline. F = 154156 C (méthanol-ether diisopropylique) Analyse centésimale : C24H26ClN3 (M = 391,93) C % H % Cl % N % Calculé 73,54 6,69 9,05 10,72 Trouvé 73,38 6,70 8,84 10,47 EXEMPLE 9 (Diméthyl-2,6 anilino)-2 (méthyl-4 phényl)-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu à partir de la (méthyl-4 phényl)-5 tétrahydro1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline F = 209 - 2110C (acétone) Analyse centésimale :: C24H26ClN3 (M = 391,93) C % z % Cl % N % Calculé 73,54 6,69 9,05 10972 Trouvé 73,63 $6,80 $8,99 10,64 EXEMPLE 10 (Diméthyl-2,3 anilino)-2 (méthyl-4 phényl)-5 dihydro-4,5-3H-benzodiaz6pine-1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la (méthyl-4 phényl-5 tétrahydro-1, 3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,3 aniline F = 186 - 1880C (acétone) Analyse centésimale ; C24H26ClN3 (M = 391,93) C % H % Cl % N % Calculé 73,54 6,69 9,05 10,72 Trouvé 73,63 6,74 9,11 10,57 EXEMPLE 11 (Diéthyl-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2Hbenzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline. F = 184 186 C (isopropanol-éther diisopropylique) Analyse centésimale : C25H28ClN3 (M = 405,95) C % H % Cl % Calculé 73,96 6,95 8,73 10,35 Trouvé 73,89 6,93 8,88 10,37 EXEMPLE 12 (Diméthyl-2,6 anilino)-2 (méthoxy-2 phényl)-5 dihydro- 4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la (méthoxy-2 phényl)-5 tétrahydro-1, 3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline. F = 202 - 2040C (acétone éther diisopropylique) Analyse centésimale : C24H26ClN3O (M = 407,93) Ces % Cl % N % Calculé 70,66 6,43 8,69 10,30 Trouvé 70,50 6,45 8,88 10,16 EXEMPLE 13 (Chloro-2 méthyl-6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benaodiaépine -1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la phenyl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de la chloro-2 méthyl-6 aniline. F =244- 245 C (éthanol-diméthylformamide) Analyse centésimale : C22H21Cl2N3 (M = 398,33) C % H % Cl % N % Calculé 66,34 5,31 17,80 10,55 Trouvé 66,16 5,30 17,54 10,44 EXEMPLE 14 (Chloro-4 phényl)-5 (diméthyl-2,6 anilino)-2 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Obtenu à partir de la (chloro-4 phényl)-5 tétrahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline. F = 193 - 195 C téthanol-éther). Analyse centésimale : C23H23Cl2N3 (M = 412,34) C % H % Cl % N% Calculé 67,00 5,62 17,20 10,19 Trouvé 67,12 5,71 17,15 10,18 EXEMPLE 15 (Trifluorométhyl-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3 , chlorhydrate. Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de la trifluorométhyl-2 aniline. F = 137 - 1400C (éthanol-éther) Analyse centésimale : C22H19ClF3N3 (M = 415,85) C % H % F % Cl % N % Calculé 63,23 4,58 13,64 8,49 10,06 Trouvé 62,92 4,68 13,47 8,51 10,02 EXEMPLE 16 (Dim6thyl-2,6 anlino )-2 (méthoxy-4 phényl)-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépias-1,3 , chlorhydrate Obtenu à partir de la (méthoxy-4 phényl)-5 tétrahydro-1, 3,4,5,-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline F = 227 - 2280C (éthanol-éther) Analyse centésimale : C24H26ClN3O $(M = 407,93) C % H % Cl % N % Calculé 70,66 6,43 8,69 10,30 Trouvé 70,50 6,43 8,66 10,21 EXEMPLE 17. (Diméthyl-2,6 anilino)-2 méthyl-7 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Obtenu à partir de la méthyl-7 phényl-5 tétrahydro-1,39 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline F = 198 - 200 C (isopropanol-éther diisopropylique) Analyse centésimale ; C24H26ClN3 (M = 391,93) C % H % Cl % N % Calculé 73,54 6,69 9905 10,72 Trouvé 73s45 6,72 8,94 10,71 EXEMPLE 18 (Méthoxy-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2Hbenzodiazépine-1,3 one-2 et de l'orthoanisidine. F = 156 - 1580C (éthanol-éther). Analyse centésimale : C22H22ClN3O (M = 343,41) C % H % Cl % N% Calculé 69,55 5,84 9,33 11,06 Trouvé 69,38 5,78 9,11 10,91 EXEMPLE 19 (Diméthyl-2,6 anilino)-2 fluoro-7 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, chlorhydrate. Obtenu à partir de la fluoro-7 phényl-5 tétrahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et de la diméthyl-2,6 aniline. F = 245 - 2470C (éthanol) Analyse centésimale : C23H23Cl FN3 (M = 395,89) C % H % F % Cl % N % Calculé 69,77 5,86 4,80 8,96 10,61 Trouvé 69,54 5,88 4,74 8,86 10,41 EXEMPLE 20 (N-méthyl diméthyl-2,6 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, oxalate Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazépine-i,3 one-2 et de la N-méthyl diméthyl-2,6 aniline. L'oxalate est obtenu par traitement de la base par un équivalent d'acide oxalique dans l'acétone, évaporation à sec et recristallisation du résidu dans un mélange éthanol-éther. F = 180 - 182 C. Analyse centésimale : C26H27N3O4 ( M = 445,50) C % H % N % Calculé 70,09 6,11 9,43 Trouvé 70,01 6,14 9,40 EXEMPLE 21 Méthyl-3 (phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépinyl-2 amino)-4 benzoate de méthyle Obtenu à partir de la phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H- benzodiazépine-1,3 one-2 et de l'amino-4 méthyl-3 benzoate de méthyle. F = 213 - 2140C (éthanol-diméthylformamide) Analyse centésimale : C24H23N302 (M = 385,44) C X H % N % Calculé 74,78 6,01 10,90 Trouvé 74,89 5,91 10,85 EXEMPLE 22 Méthoxy-7 (méthyl-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépine-1,3, monooxalate d'éthyle Obtenu à partir de la méthoxy-7 phényl-5 dihydro-4,5-3H. benzodiazépine-1,3 one-2 et de l'orthotoluidine. F = 150 - 152 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale : C27H29N3O5 (M = 447,47) C % H % N % Calculé 68,19 6,15 8,84 Trouvé 68,14 6,14 9,03 EXEMPLE 23 Acide (phényl-5 dihydro-4,5-3H-benzodiazépinyl-2 amino)-4 benzoique, chlorhydrate Dans un premier temps, on prépare le (phényl-5 dihydrom 4,5-3H-benzodiazépinyl-2 amino)-4 benzoate d'éthyle en condensant selon le mode opératoire de l'exemple 1 la phényl-5 tétahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 et l'amino-4 benzoate d'éthyle Un mélange de 24,4 g de cet ester, de 390 cm3 de diglyme et de 15,2 g de soude est chauffé à 100 C pendant 3 heures Après refroidissements le précipité est filtré puis dissous dans un litre d'eau. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique 3N. Le chlorhydrate de l'acide (phényl-5 dihydro-4,5-3H- benzodiazépinyl-2 amino)-4 benzoique se sépare Il est filtré et recristallisé dans l'éthanol. F = 263 - 265 C. Analyse centésimale : C22H20ClN3O2 (M = 393,86) ) C % H % Cl % N % Calculé 67,09 5,12 9900 10,67 Trouvé 66,90 5,20 8,82 10,53 REVENDICATIONS 1. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3, caractérisées par la formule I dans laquelle R1 et R2 sont l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur; R3, R4, R5 peuvent être semblables ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcolyle ou alcoxy inférieur, trifluorométhyle , carboxy, alcoxycarbonyle, les substituants R3, R4, R5 pouvant occuper l'une quelconque des positions disponibles sur le noyau -anilino; R6 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2. Anilino-2 phényl-5 benzodiazEpines-1,3 selon la revendication 1. caractérisées en ce que R6 est l'hydrogène. 3. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 selon la revendication 2, caractérisées en ce que R1 est l'hydrogène ou le chlore. 4. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépine3-1,3 selon la revendication 3, caractérisées en ce que R3 est chloro-2, R4 est méthyl-6 et R5 est l'hydrogène. 5. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 selon la revendication 3, caractérisées en ce que R3 est méthyl-2, R4 est méthyl-6 et R5 est l'hydrogène. 6. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,3 selon la revendication 3, caractérisées en ce que R3 est méthoxy-2, R4 et R5 sont l'hydrogène. 7. Anilino-2 phényl-5 benzodiazépines-1,) selon la revendication 3, caractérisées en ce que R3 est méthyl-2, R4 et sont l'hydrogène. 8. La (méthoxy-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5-3H- benzodiazépine-1,3 et la (méthyl-2 anilino)-2 phényl-5 dihydro-4,5- 3H-benzodiazépine-1,3 et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 9. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'on traite une phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 one-2 de formule par l'oxychlorure de phosphore pour donner l'intermédiaire III qui est condensé avec une aniline de formule générale V les substituants R1, R2, R3, R4, Pi R6 ayant les significations données précédemment. 10. Médicament contenant comme principe actif une anilino-2 phényl-5 benzodiazépine-1,3 représentée par la formule dans laquelle R1 et R2 sont l'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy inférieur; R3, R4, R5 peuvent être égaux ou différents et sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle ou-alcoxy inférieur, trifluorométhyle, carboxy, alcoxycarbo- nyle, les substituants R3, R4' Rg pouvant occuper l'une quelconque des positions disponibles sur le noyau anilino; R6 est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur, et leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 11. Médicament constitné par l'association d'un principe actif selon la revendication 10, avec un diurétique de la classe des thiazidiques.