Brevet FR2532304A1 — publié le 19840302

Esters basiques d'acides benzolques et d'acides thio- phènecarboxyliguës-2, procédés de préparation de ceux- ci et médicaments en contenant. La présente invention concerne de nouveaux es- ters basiques d'acides benzo Iques et d'acides thiophè- necarboxyliques-2, des procédés de préparation de ceux- ci et des médicaments en contenant. La présente invention a pour but des composés nouveaux qui puissent être utilisés par exemple comme agents anesthésiques locaux et qui soient moins toxi- ques et plus efficaces que les composés connus. Un autre but de la présente invention est de fournir des procédés de préparation de ces composés nouveaux simples à mettre en oeuvre et économiquement intéressants. Ces buts sont atteints avec les esters basi- ques nouveaux de l'invention de formule I I 122 3 I R-C-0-CH C Hq R R dans laquelle R est un radical de formule R ou R 1 -s R 1 formules dans lesquelles R 1 est un radical hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R 2 est un radical alkyle éventuellement substitué, acyle, halogène, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio éventuellement substitué, nitro, amino ou alkylamino éventuellement substitué, R 1 et R 2 pouvant être identiques ou différents, et R 3 un radical basique, et leurs sels utilisables en pharmacologie. Un premier procédé de l'invention pour la pré- paration des esters basiques nouveaux de formule I R C-0 -CH 2-CH 2 R 3 I dans laquelle R et R ont la signification indiquée plus haut, et de leurs sels utilisables en pharmacolo- gie est caractérisé par le fait qu'on fait réagir des acides benzoiques ou des acides thiophènecarboxyliques ou leurs halogénures d'acide de formule R 1 R 1 /S R -\ COR' ou S R 2 R 1 COR' formules dans lesquelles R' est un groupe hydroxyle ou un halogène et R 1 et R 2 ont la signification indi- quée plus haut, avec un alcool de formule II 2, 2 3 HO-CH-CH 2 R 3 II dans laquelle R a la signification indiquée plus haut,-et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels utilisables en pharmacologie. Un deuxième procédé de l'invention pour la pré- paration des esters basiques nouveaux de formule I c 22 3 R-C-O CH 2-CH 2 R I dans laquelle R et R 3 ont la signification indiquée plus haut, et de leurs sels utilisables en pharmaco- logie est caractérisé par le fait-qu'on fait réagir des sels d'acides benzolques ou d'acides thiophène- carboxyliques de formule R 1 R 1. COOM ou -1 S COOM ' 2 R K formules dans lesquelles M est un sel de métal, et R 1 et R ont la signification indiquée plus haut, avec un halogénure de formule III HalCH 2 CH R III dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R 3 a la signification indiquée plus haut, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels utilisables en pharmacologie. Les composés de formule générale I dans les- quels R est un amino peuvent être préparés par réduc- tion à partir des composés nitro. On entend par radical basique un radical quel- conque contenant au moins un atome d'azote basique. Les deux procédés de l'invention peuvent aus- si être mis en oeuvre en présence d'au moins un sol- vant Des catalyseurs peuvent aussi être éventuelle- ment utilisés L'homme de l'art peut facilement déter- miner les températures et les durées de réaction qui conviennent On travaille habituellement à la pression atmosphérique normale, mais une pression supérieure ou inférieure à la normale n'est pas exclue. Les composés nouveaux de formule I de l'inven- tion sont administrés de la-manière usuelle pour les composés connus. Les formes de réalisation préférées ressor- tent des exemples suivants, dans lesquels sont aussi présentés quelques produits de départ et produits in- termédiaires nouveaux. A Exemples de benzoates EXEMPLE 1 A une solution d'éthylate de sodium composée de 2,3 g ( 0,1 mole) de sodium dans 100 ml d'éthanol absolu, on ajoute 13,6 g ( 0,1 mole) d'acide méthyl-2 benzoîque puis, goutte à goutte, lentement, 15 g ( 0,11 mole) de N-chloréthyl-2 pipéridineo Onfait bouillir le mélange 5 heures avec agitation Après re- froidissement, on aspire le chlorure de sodium séparé et le lave à l'éthanol On réduit le volume du filtrat sous dépression de trompe à eau, dilue le résidu avec de l'eau et l'agite dans de l'éther On extrait la base à l'acide chlorhydrique dilué On alcalinise la solution acide et l'agite avec de l'éther Après évapo- -10 ration de l'éther, on transforme la base avec du chlo- rure d'hydrogène éthéré en chlorhydrate du méthyl-2 benzoate de pipéridino-2 éthyle, point de fusion 164- Co EXEMPLE 2 En utilisant de l'acide diméthyl-2,6 benzo Ique au lieu d'acide méthyl-2 benzoïque et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate du diméthyl-2,6 benzoate de pipéridino-2 éthyle, point de fusion 211-213 C. EXEMPLE 3 A une solution de 805 mg ( 02035 mole) de so- dium dans 40 ml d'éthanol absolu, on ajoute goutte à goutte 5,4 g ( 0,035 mole) d'acide fluoro-2 méthyl-6 benzo Ique puis 6,1 g ( 0,045 mole) de chlorure de di- éthylamino-2 éthyle et, en procédant comme dans l'exem- ple 1, on obtient le chlorhydrate du fluoro-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 136,7 C. On prépare le composé de départ de la manière suivante. On diazote 18,75 g ( 0,1 mole) de chlorhydrate d'acide benzo-2 amino-6méthyle dissous dans 55 ml d'eau et 9 ml d'acide chlorhydrique concentré avec du nitrite de sodium et ajoute à -5 C 50 ml d'acide hexafluorophosphorique On aspire le sel séparé et le 2532304- décompose à 125 C dans le xylène Apres refroidisse- ment, on extrait l'acide dans une solution de carbona- te de sodium, acidifie et agite dans de l'éther. Après séchage et évaporation de l'éther, la substance contient comme produit secondaire de l'acide hydroxy- 2 méthyl-6 benzoîque Apres estérification en ester éthylique, on extrait l'hydroxy-2 méthyl-6 benzoate d'éthyle dans une solution de carbonate de sodium, on distille le fluoro-2 méthyl-6 benzoate d'éthyle et on le saponifie avec de l'hydroxyde de potassium en solu- tion alcoolique, point de fusion 124,6 C. EXEMPLE 4 En partant d'acide bromo-2 méthyl-6 benzoique et en procédant comme dans l'exemple 3, on obtient le chlorhydrate du bromo-2 méthyl-6 benzoate de diéthyl- amino-2 éthyle, point de fusion 183,5-184,5 C. EXEMPLE 5 En partant du sel de sodium de l'acide iodo-2 méthyl-6 benzoique avec du chlorure de diéthylamino-2 éthyle et de l'acide chlorhydrique éthéré et en procé- dant comme dans l'exemple 3, on obtient le chlorhydra- te du iodo-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 192,8 C. EXEMPLE 6 En partant d'acide éthoxy-2 méthyl-6 benzoique et de chlorure de diéthylamino-2 éthyle et en procé- dant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydra- te de l'éthoxy-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 125-127 C. EXEMPLE 7 En utilisant de la N-chlor éthyl-2 pipéridine au lieu de chlorure de diéthylamino-2 éthyle et en procédant comme dans l'exemple 6, on obtient le chlor- hydrate de l'éthoxy-2 méthyl-6 benzoate de pipéridino- 2 éthyle, point de fusion 154,6 C. On prépare l'acide éthoxy-2 méthyl-6 benzoïque par synthèse en deux étapes à partir de chloro-2 méthyl-6 benzonitrile Ethoxy-2 méthyl-6 benzonitrile: A une solution d'éthylate de sodium composée de 5,3 g de sodium dans 75 ml d'éthanol absolu, on ajoute 20 g ( 0,132 mole) de chloro-2 méthyl-6 benzo- nitrile et on chauffe 40 heures à 130 C dans un auto- clave avec revêtement intérieur en verre Apres refroi- dissement, on aspire le sel de sodium séparé, on ré- duit le volume du filtrat à la trompe à eau et on re- cueille le résidu dans de l'éther Apres lavage, sé- chage et évaporation de l'éther, on obtient le produit, de point de fusion 36-37,5 C. Acide éthoxy-2 méthyl-6 benzolque On saponifie le nitrile soit sous pression avec de l'hydroxyde de potassium en solution dans l'éthanol, soit dans la glycérine à 210 C Point de. fusion 86-88 C. EXEMPLE 8 En utilisant-de l'acide éthylthio-2 méthyl-6 benzoïque au lieu d'acide éthoxy-2 méthyl-6 benzol- que et en procédant comme dans l'exemple 7, on obtient le chlorhydrate du thioéthyl-2 méthyl-6 benzoate dé diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 104,3 C. EXEMPLE 8 a En ajoutant à 6 g ( 0,02 mole) de base de l'éthylthio-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle dans l'éther 2,3 g ( 0,02 mole> d'acide fumari- que dans l'éthanol, on obtient des cristaux de fuma- rate, point de fusion 116,4 C. EXEMPLE 9 A partir du sel de sodium de l'acide méthyl- 2 nitro-6 benzoique, de chlorure de diéthylamino-2 éthyle et d'acide chlorhydrique éthéré, en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate du méthyl-2 nitro-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 159-160,5 C. EXEMPLE 10 En partant d'acide méthyl-2 nitro-6 benzoique et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate du méthyl-2 nitro-6 benzoate de pipéridi- no-2 éthyte, point de fusion 181,6 C. EXEMPLE 11 En utilisant de la 4-chloréthyl-2 morpholine au lieu de N-chloréthyl-2 pipéridine et en procédant comme dans l'exemple 10, on obtient le chlorhydrate du méthyl-2 nitro-6 benzoate de morpholino-2 éthyle, point de fusion 186,9 C. EXEMPLE 12 A partir d'acide éthylamino-2 méthyl-6 ben- zoique, de chlorure de diéthylamino-2 éthyle et d'acide chlorhydrique éthéré, en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le dichlorhydrate de l'éthyl- amino-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 129,2 C. EXEMPLE 13 On traite de l'acide butylamino-2 méthyl-6 benzoique et du chlorure de diéthylamino-2 éthyle com- me dans l'exemple jusqu'à l'obtention de la base (butylamino-2 méthyl-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle) En ajoutant à la base la quantité équimolai- re d'acide fumarique comme dans l'exemple 8 a, on ob- tient le fumarate, point de fusion 99,7 C. On prépare les composés de départ de la ma- nière suivante. On porte à ébullition le mélange de 10,5 g ( 0,058 mole) d'amino-2 méthyl6 benzoate d'éthyle dans 87 ml de benzène et 14,5 ml d'acide acétique et 14,5 g de poudre de zinc On ajoute goutte à goutte, lente- ment, 6,6 g d'acétaldéhyde dans 14,5 ml de benzène et on fait bouillir à reflux pendant 2,5 heures Après refroidissement, on aspire, lave au benzène et alcali- nise le filtrat On sépare la phase benzène, extrait la solution aqueuse alcaline au benzène, lave et sèche les phases benzène réunies et, après évaporation du benzène,'distille l V'thylamino-2 méthyl-6 benzoate d'éthyle, point d'ébullition 136-139 C/1 mm. On saponifie 4,1 g ( 0,02 mole) d'ester éthyli- que dans 50 ml d'éthanol a Vec 3,25 g d'hydroxyde de potassium dans 21,5 ml d'eau en faisant bouillir 8 heures On évapore l'éthanol, ajoute del'eau au rési- du, extrait à l'éther les constituants neutres éven- tuels, acidifie la solution aqueuse à p H 6,5 et ex- trait à l'éther Après lavage, séchage et évaporation de l'éther, on obtient l'acide éthylamino-2 méthyl-6 benzoique, point de fusion 97,6 C O En utilisant du butyraldéhyde au lieu d'acé- taldéhyde et en procédant comme indiqué plus haut, on obtient du butylamino-2 méthyl-6 benzoate d'éthyle, point d'ébullition 156-158 C/O,65 mm. Après saponification, on obtient l'acide butylamino-2 méthyl-6 benzo Ique, point de fusion 87,9 C. EXEMPLE 14 A 25,5 g ( 0,92 mole) de méthyl-2 nitro-6 benzoate de diéthylamino-2 éthyle dans 500 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute en une heure 100 g de chlorure d'étain (II), puis on chauffe une heure au bain-marie bouillant Après refroidissement, on al- calinise le mélange avec de la soude à 35 % et on agite avec de l'éther Après lavage de la solution éthérée, séchage et évaporation de l'éther, on trans- forme la base avec du chlorure d'hydrogène éthéré en dichlorhydrate de l'amino-2 méthyl-6 benzoate de di- éthylamino-2 éthyle, point-de fusion 186-188 C. EXEMPLE 15 En utilisant du méthyl-2 nitro-6 benzoate de N-pipéridino-2 éthyle et en procédant comme dans l'exemple 14, on obtient le dichlorhydrate de l'amino- 2 méthyl-6 benzoate de N-pipéridino-2 éthyle, point de fusion 199,8 C. B Exemples de thiophènecarboxylates-2 EXEMPLE 1 A partir du sel de sodium de l'acide méthyl-3 thiophènecarboxylique-2, de chlorure de diéthylamino- 2 éthyle et d'acide chlorhydrique éthéré, en procédant de la même manière que pour les benzoates, on obtient le chlorhydrate du méthyl-3 thiphènecarboxylate-2 de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 145,7 C. EXEMPLE 2 En utilisant de l'acide méthyl-5 thiophène- carboxylique-2 et en procédant comme dans l'exemple 1, on obtient le chlorhydrate du méthyl-5 thiophène- carboxylate-2 de diéthylamino-2 éthyle, point de fusion 145,7 C. REVENDICAT IONS 1 Esters basiques de formule I LU R-C -CH-CH -R dans laquelle R est un radical de formule RI R o u R 1 R 1 I r formules dans lesquelles R 1 est un radical hydrogène ou alkyle éventuellement substitué, R 2 est un radical alkyle éventuellement substitué, -acyle, halogène, alcoxy éventuellement substitué, alkylthio éventuellement substitué, nitro, amino ou alkylamino éventuellement substitué, R 1 et R 2 pouvant être identiques ou différents, et R 3 est un radical basique, et leurs sels utilisables en pharmacologie. 2 Esters basiques selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans les composés de formule I, R est un radical hydrogène ou méthyle, R 2 est un radical méthyle, fluor, brome, iode, éthoxy, éthylthio, nitro, amino, éthylamino ou butylamino, et R est un radical diéthylamino, pipéridino ou morpho- lino. 3 Esters basiques selon l'une des revendica- tions 1 et 2, caractérisés par le fait que les sels des composés de formule I sont des chlorhydrates, bromhydrates, fumarates, maléates, hydrogénofumarates ou hydrogénomaléates. 4 Procédé de préparation des esters basiques selon la revendication 1 de formule I 2 2 3 R-C-0 CH CH 2 R I dans laquelle R et R 3 ont la signification indiquée dans la revendication 1, et de leurs sels utilisables en pharmacologie, caractérisé par le fait qu'on fait réagir des acides benzoiques ou des acides thiophène- carboxyliques ou leurs halogénures d'acide de formule R 1 R / COR' ou 2 R COR' R formules dans lesquelles R' est un groupe hydroxyle ou un halogène et R et R ont la signification indi- quée dans la revendication 1, avec un alcool de formule II HO-CH CH 2 R 3 II dans laquelle R 3 a la signification indiquée dans la revendication 1, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels utilisables en pharmacologie. Procédé selon la revendication 4, caracté- risé par le fait qu'on utilise comme halogénures d'acide des chlorures d'acide. 6 Procédé de préparation des esters basiques selon la revendication 1, de formule I R C-O-CH CH R 3 I dans laquelle R et R 3 ont la signification indiquée dans la revendication 1, et de leurs sels utilisables en pharmacologier caractérisé par le fait qu'on fait réagir des sels d'acides benzoiques ou d'acides thio- phènecarboxyliques de formule R 1 R 1 / COOM ou S 2 R 1 COOM R formules dans lesquelles M est un sel de métal et R 1 et R 2 ont la signification indiquée dans la revendica- tion 1, avec un halogénure de formule III Hal CH 2 CH 2-R 3 III dans laquelle Hal est un atome d'halogène et R 3 a la signification indiquée dans la revendication 1, et on transforme éventuellement les composés obtenus en leurs sels utilisables en pharmacologie. 7 Procédé selon la revendication 6, caracté- risé par le fait qu'on utilise comme halogénures de formule III des chlorures. 8 Procédé selon l'une des revendications 6 et 7, caractérisé par le fait qu'on utilise comme sels des acides benzo Iques ou des acides thiophènecarboxy- liques des sels de métaux alcalins. 9 Médicament, caractérisé par le fait qu'il contient au moins un composé de formule I. 10 Médicament, selon la revendication 9, caractérisé par le fait que c'est un anesthétique local.