Brevet FR2533216A1 — publié le 19840323

La présente invention concerne de nouvelles céphalosporines répondant à la formule (I) suivante, ainsi qu'à leur sels dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogene ou un groupe protecteur de carboxyle, R2 représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyle ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocycle aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphène par une liaison carbone-carbone, et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exomethylène en position 3 du cycle céphème par une liaison carbone-azote ; R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino pouvant etre protégé ou substitué et B représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. La présente invention a pour objet de nouveaux composés selon la formule (I) et leurs sels, qui conviennent comme intermédiaires de synthèse de céphalosporines doués de propriétés bactéricides, présentant une excellente activité à l'égard de bateries gram -positives et gram -négatives, stables à l'action de la ss ss-lactamase, peu toxiques,administrables aussi bien par voie orale que par voie parentérale et donnant d'excellents résultats en thérapeutique humaine et animale.Les auteurs de l'invention ont découvert que les nouveaux composés répondant à la formule (II) suivante et leurs sels possèdent de telles propriétés et donnent de tels résultats thérapeutiques (Demande de brevet français n 81 181 56) dans laquelle A est un groupe représenté par la formule où R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle et le trait signifie isomere syn ou anti ou leur mélange et R1, R2, R3, Rk et B ont les memes significations que ci-dessus. Ainsi, les composés conformes à la formule (I) et leurs sels selon l'invention présentent une grande utilité comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la formule (II) et de leurs sels. Selon la terminologie employée, le terme "alkyle" désigne des chaînes droites ou ramifiées de 1 à 14 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, dodécyle et analogues ; le terme "alkoxy" désigne -0- alkyle dont le groupe alkyle a les significations ci-dessus ; le terme "alkyle inférieur" signifie des chaînes droites ou ramifiées de C1 à C5, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, butyle secondaire ou tertiaire, pentyle et analogues le terme "alkoxy inférieur" signifie -0- alkyle inférieur dont le groupe alkyle est comme défini ci-dessus ; le terme acyle comprend des acyles de C1a C12, par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, naphtoyle, pentane-carbonyle, cyclohexane-carbonyle, furoyle, thénoyle et analogues le terme "acyloxy" signifie -0- acyle dont le groupe acyle est défini comme ci-dessus ; le terme "ålkylthio" signifie -S- alkyle dont le groupe alkyle est défini comme ci-dessus ; le terme alkènyle comprend des alkényles de C2 à,C10, par exemple vinyle, allyle, isopropényle, 2-pentènyle, butènyle et analogues ; le terme "alkynyle" comprend des alkynyles de C2 à C10, par exemple éthynyle, 2-propynyle et analogues ; le terme "cycloalkyle" comprend des cycloalkyles de C3 à C7, par exemple cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et analogues ; le terme "alkadiényle" comprend des alkadiényles en C4-C10, par exemple, 1,3-butadiènyle, 1,4-hexadiènyle et analogues ; le terme cycloalkènyle comprend des cycloalkènylesen C5-C7, par exemple, cyclopentènyle, cyclohexènyle et analogues ; le terme cycloalkadiènyle comprend des cycloalkadiènyles en C5-C7, par exemple cyclopentadiényle, cyclohexadiènyle et analogues ; le terme "aryle" désigne, par exemple, phényle, naphtyle, indanyle et analogues ; le terme "aralkyle" comprend des aralkyles inférieurs, par exemple benzyle, phénéthyle, 4-méthylbenzyle, naphtylméthyle et analogues ; le terme "groupe hétérocyclique" comprend des groupes ayant au moins un hétéroatome choisi dans le groupe comprenant oxygène, azote, et soufre, par exemple furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolylethiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle pyridyle, 3-(2-méthyl4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle) quinolyle, phénazinyle, 1 , 3-benzodioxolanyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, et analogues ; le terme "hétérocycle- alkyle" désigne un groupe contenant un groupe hétérocycle comme défini ci dessus et un groupe alkyle comme défini ci-dessus; le terme "halo- genet comprend les atomes de fluor, chlore, brome et iode Dans les formules représentées ci-dessus, R1 est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur de carboxyle Ces derniers groupes, qui sont utilisés habituellement dans les domaines de la pénicil line et de la céphalosporine, sont disponibles et ils comprennent des groupes formant esters, qui peuvent entre éliminés par réduction catalytique, par réduction chimique ou autres traitements sous con dations modérées, des groupes formant esters, qui peuvent etre aisés eent éliminés par les organismes vivants et autres groupes formant esters qui peuvent être éliminés par traitement à l'eau ou à l'al coel,.tels que groupes organiques contenant le silicium, le phos phore, ltétain ou analogues. Les.xemples typiques de groupes protecteurs de carboxyle sont les suivants (a) groupes alkyle (b) groupes alkyle inférieurs substitués, au moins l'un des substi tuants étant halogène, nitro, carboalkoxy, acyle, alkoxy, oxo, cya no, cycloalkyle, aryle, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkoxycarbonyle, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 1-indanyle, 2-in danyle, furyle, pyridyle, 4-imidazolyle, phtalimido, succinido, acé tidino, aziridino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino, thiomorpho lino, pyrrolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiatriazolyle, oxatriazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, phénazinyle, benzofuryle, benzothiényle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, coumarinyle, N-alkyl inférieur-pipérazino, 2,5-diméthylpyrrolidino, 1,4,5,6-tétrahydropyrimidinyle, 4méthylpipéridino, 2,6-diméthylpipéridino 3-(2-méthyl-4-pyrrolinyle), 3-(4-pyrrolinyle), N-(méthylpipéridinyle), 1,3-benzodioxolanyle, alkylamino, dialkylamino, acyloxy, acylamino, acylthio, dialkylaminocarbonyle, alkoxycarbonylamino, alkényloxy, aryloxy, aralkyloxy, alicycloxy, hétérocycloxy, alkoxycarbonyloxy, alkénylcarbonyloxy, aryloxycarbonyloxy, aralkyloxycarbonyloxy, alicyclo-oxycarbonyloxy, hétérocyclo-oxycarbonyloxy, alkényloxycarbonyle, aryloxycarbonyle, aralkyloxy carbonyle, alicyclo-oxycarbonyle, hétérocyclo-oxycarbonyle, alkylanilino et alkylanilino substitué par halogène, alkyle inférieur ou alkoxy.inférieur. (c) groupes cycloalkyle, groupes cycloalkyle aikyl (inf.)-substitués, ou groupes [2,2-di(alkyl Inférieur)-l ,3-dioxolan-4-yle7 méthyle. (d) groupes alkényle (e) groupes alkynyle (f) groupes phényle ou phényl substitués, au moins l'un des substituants étant choisi dans le groupe illustré sous (b), ou un groupe aryle répondant à la formule dans laquelle X représente -CH=CH-O-, -CH=CE-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO-, ou -CO-CO-CH=CH-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b) , ou répondant à la formule dans laquelle Y est un groupe alkylêne inférieur, tel que -(CH ) et -(CH2)4-, ou leurs dérivés substitués, les substituants étant choisis parmi ceux énoncés sous (b). (g) groupes aralkyle, qui peuvent hêtre substitués et dont un substituant au moins est choisi dans le groupe énoncé en (b) (h) groupes hétérocycliques, éventuellement substitués, un au moins des substituants étant choisi parmi ceux énoncés en (b) (i) groupes indanyle ou phtalidylq alicyclique, ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupes tétrahydronaphtyle alioyoliques ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou méthyle ; groupe trityle, oholestéryle ou bicyclo[4,4,0]-décyle. (j) groupe phtalidylidène alicyclique-alkyle inférieur ou leurs dérivés substitués, le substituant étant halogène ou alkoxy infé-rieur. Les groupes protecteurs de carboxyle énumérés ci-dessus sont cités à titre d'exemples, mais on peut utiliser tout autre groupe parmi ceux cités dans les brevets américains 3 499 909, 3 573 296 et 3 641 0î8, dans les demandes allemandes DOS 2 301 014, 2 253 287 et 2 337 103. Parmi eux on choisira de préférence ceux qui s'éliminent aisément dans les organismes vivants, tels que 5-alkyl inférieur-2-oxo1,3-dioxol-4-yle, les groupes acyloxyalkyle, acylthioalkyle, phtalidyle, indanyle, phényle, des groupes substitués ou non de phtalidylidéne-alkyle inférieur ou des groupes répondant aux formules:: aans lesquelles R12représente une chaîne droite ou ramifiée, substituée ou nor, d'alkyle, d'alkényle, d'aryle, d'aralkyle, alicyclique ou hétérocyclique, R13 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R14 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, aryle ou hétérocyclique, substitué ou non, ou -(CH2)n-COOR12, R12 étant défini comme ci-dessus et n étant O, 1 ou 2 et m étant 0, 1 ou 2. Ces groupes protecteurs de carboxyle comprennent en particulier les groupes 5-alkyl inférieur-2-oxo-1,3-dioxyol-4-yle, tel que 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxyol-4-yle, 5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yle, 5-propyl -2-oxo-l,3-dioxol-4-yle et analogues ; des groupes acyloxyalkyle tels que acétoxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, l-acétoxy éthyle, l-acétoxy-n-propyle, l-pivaloyloxy-éthyle, l-pivaloyloxyn-propyle et analogues; des groupes acylthioalkyle tels que acétylthiométhyle, pivaloylthiométhylel benzoylthiomethyle, p-chlorobenzoylthiométhyle, 1-acétylithio-éthyle, 1-pivaloylthio-éthyle, 1-benzoylthio-éthyle, l-(p-chlorqbewxoylthio)-éthYle et analogues des groupes alkoxyméthyle tels que méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, propoxyméthyle, isopropoxyméthyle, butyloxyméthyle et analogues des groupes alkoxycarbonyloxyméthyle tels que méthoxycarbonyloxyméthyle, éthoxycarbonyloxyméthyle, propoxycarbonyloxyméthyle, isopropoxycarbonyloxyméthyle, n-butyloxycarbonyloxyméthyle, tert.-butyloxycarbonyloxyméthyle, 1-méthoxycarbonyloxy-éthyle, 1-éthoxycarbonyloxyéthyle, l-propoxycarbonyloxy-éthyle, l-isopropoxycarbonyloxyéthyle, l-butyloxycarbonyloxy-éthyle et analogues ; des groupes alkoxycarbo nylalkyle tels que éthoxycarbonylmethyle, éthoxycarbonylméthyle et analogues ; des groupes phtalidyle, indanyle, phényle et des grou pes phtalidylidène-alkyle tels que 2(phtalidylidène)-éthyle, 2-(5fluorophtalidylidène)-éthyle, 2-(6-chlorophtalidylidène)-éthyle, 2-(6-méthoxyphtalidylidène)-éthyle et analogues représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocycle aromatique, triazolyleou tétrazoVle,ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphène par une liaisoncarbone-carbone et ledit groupa triazolrle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exame thylene en position 3 du cycle céphène par une liaison carbone-azote. Le groupe 15 15 acylamino est représenté par la formule R CONH-, dans laquelle R est par exemple un groupe alkyle, alkényle, alkadiényle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkadiènyle, aryle, aralkyle, hétérocyclique ou hétérocyclo -alkyle. Le groupe hétérocyclique aromatique comprend, par exemple, furyle, thiényle, pyridyle, benzofurylc, benzothiényle, quinolyle, isoquinolyle et analogues.Le groupe triazolyle ou ou tétrazolyle comprend 1,2,3-triazolyle, 1,2,4-triazolyle et 1,2,3,4-tétrazolyle. Puisque ces groupes triazolyle et tétrazolyle possèdent des isomères, n'importe quel atome d'azote présent dans le cycle peut être rattaché au 3-exométhylène.La présente invention les comprend tous. Des exemples spécifiques sont 1-(1,2,3-triazolyle), 2-(1,2,3-triazolyle), 1-(1,2,4triazolyle), 2-(1,2,4-triazolyle), 4-(1,2,4-triazolyle), 1-(1,2,3,4tétrazolyle) et 2-(1,2,3,4-tétrazolyle). En outre, les groupes aryle1 acylamino, hétérocycles aromatiques, triazolyles et tétrazolyles représentes par R2 peuvent être substitués par an moins un substituant tel que halogène, aikyle, aralkyle, aryle, alkényle, hydroxyle, oxo, alkoxy, alkylthio, nitro, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, acylamino, acyle, acyloxy, acylalkyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, carbamoyle, aminoalkyîe, N*alkylaminoalkyle, N,N-dialkylaminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyiminoalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alkoxycarbonylalkyle, aralkoxycarbonylalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoylalkyle, sulfa ioyle, carbamoylalkyle, carbamoylalkényle, N-hydroxycarbamoylalkyle, et analogues Parmi ces substituants, hydroxyle, amine et carboxyle peuvent être protégés par un groupe approprié utilisé à cette fin habituellement. On peut utiliser pour protéger le groupe hydroxyle tous les groupes connus à cette fin, comprenant en particulier ceux qui comme le groupe s'éliminent facilement, p, ex. benzyloxycarbonyle, 4-nitroben zyloxycarbonyle, 4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3,4-diméthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, tert. -butoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 2,2,2-trichloroéthoxycarbonyle, 2,2,2-tribromoéthoxycarbonyle, 2-furfuryloxycarbonyle, 1-adamantyloxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, 2-quinolyloxycarbonyle, acétyle, trifluoroacétyle et analogues, aussi que benzyle, trityle, méthoxyméthyle, 2-nitrophénylthio, 2,4-dinitrophénylthio et analogues. En tant que groupes protégeant le groupe amino, on peut utiliser tous les groupes connus pour cet usage, en particulier les groupes acyle s'éliminant facilement tels que trichloroéthoxycarbonyle, tribtomoéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p-toluènesulfonyle, p-nitrobenzyloxycarbonyle, o-bromobenzyloxycarbonyle, o-nitrophénylsulfényle, Cmono-,di- ou tri-)chloroace'tyle, trifluoroacétyle, formule, amyloxycarbonyle, tert -butoxycarbonyle, p-méthoxybenzyloryearbonyle1 3, 4-di méthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo)benzyloxycarbonyle, 4-(4méthoxyphénylazo)-benzyloxycarbonyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthoxycarbonyle, 2-furyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, 1,1-diméthylpropoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, 1-cyclopropyléthoxycarbonyle, phtaloyle, succinyle, l-adamantyloxycarbonyle, 8-quinolyloxycarbonyle, et analogues, ainsi que des groupes qui s'éliminent facilement tels que trityle, 2-nitrophénylthio. 2,4-dinitrophényl- thio, 2-hydroxybenzylidène, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidène, 2-hydroxy -1-nphtylméthylène, 3-hydroxy-4-pyridylméthylène, 1-méthoxycarbonyl -2-propylidène, 1-éthoxycarbonyl-2-propylidène, 3-éthoxycarbonyl-2-butylidène, 1-acétyl-2-propylidène, 1-benzoly-2-proy lidène, 3-[N-(2-méthoxyphényl)carbmoyl]-2-propylidène, 1-[N-(4méthoxyphényl)carbamoyl]-2-propylidène, 2-éthoxycarbonylcyclohexy lidène, 2-éthoxycarbonylcyclopentylidène, 2-acétylcyclohexylidène, 3,3-diméthyl-5-oxocyclohexylidène et analogues, ainsi que d'autres groupes pour la protection du groupe amino tels que di- ou tri alkylsilyles et analogues. Comme groupe de protection du groupe carboxyle, on peut utiliser tous les groupes conventionnelsutilisés à cette fin, tels que méthyle, méthyle, n-propyle, isopropyle, tert -butyle, n-butyle, benzyle, diphénylméthyle, trityle, p-nitrobenzyle, p-méthoxybenzyle, benzoylméthyle, acétylméthyle, p-nitrobenzoylméthyle, p-bromobenzoylméthyle, p-méthancsulfonylbénzoylméthyle, phtalimidométhyle, trichloréthyle, l,1-diméthyl-2-propényle, l,l-diméthylpropyles acétoxyméthyle, proDionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 3-méthyl -3-butinyle, succinimidométhyle, 1-cyclopropyléthyle, méthylméthyle, phénylthiométhyle, diméthylaminométhyle, quinoléine-1oxyde-2-yl-méthyle, pyridine-1-oxyde-2-yl-méthyle, bis(p-méthoxyphényl)méthyle et analogues des composés non-métalliques comme tetrachlorure de titane; et des composés de silyle tels que diméthylchlorosilane cité dans la demande japonaise publiée Kokai ne F 073/71 et dans la demande néerlandaise n 71 05259 publiée Dans la formule (I), R4 représente un atome dthydrogène ou un groupe amino qui peut etre protégé ou substitué. Comme groupe de protection pour le groupe amino, on peut utiliser des groupes utilisés habituellement dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier ceux définis pour R. Comme substituant pour ces groupes amino, on peut utiliser, p.ex. les groupes alkyle, alkényle, cycloalkyle, aryle, araikyle, hétérocyclique, et hétérocyclo-alkyle. Les groupes amino peuvent être substitues par un ou plusieurs substituants. Ces groupes de protection et ces substituants peuvent en plus être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène, alkyle, nitro, hydroxyle, alkoxy, oxo, thioxo, alkylthio, acylamino, acyle, acyloxy, aryloxy, carboxyle, carbamoyle, hydroxyalkyle, alkoxyalkyle, carboxyalkyle, alcoxycarbonyle, amino, alkylamino, aminoalkyle, N-alkylaminoalkyle, sulfoalkyle, sulfo, sulfamoyle, carbamoylalkyle, aryle ou groupes hétérocycliques tels que furyle, thiényle ou autres.Les groupes hydroxyle, amino-et carboxyle utilisés comme substituants peuvent etre en plus protégés par un groupe approprié usuel comprenant p.ex. les groupes de protection pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle mentionnés à propos de R. Il existe dans le groupe de la formule (I) des tautomères lorsque R4 est un groupe amino qui peut etre protégé ou substitué comme le montre l'équation d'équilibre ci-apès, lesquels tautomères sont également compris dans l'invention dans laquelle P3 et R4 sont tels que définis ci-dessus et R4 représente un groupe imino qui peut etre protégé ou substitué. Comme groupe de protection pour le groupe imino représenté par -4' on peut employer des groupes utilisés habituellement dans les domaines de la penicilline et de la céphalosporine, comprenant en parti culier les mêmes groupes que les groupes monovalents parmi les groupes de protection pour le groupe amino se rapportant à R. Comme substituant pour ledit groupe iminos on peut utiliser les substituants pour le groupe amino mentionnés pour R parmi les sels du composé représenté par la formule (I), on peut mentionner les sels basiques ou acides connus dans le domaine de la penicilline et de la céphalosporine, comprenant en particulier les sels des acides minéraux tels que acides chlorhydrique, nitrique, sulfurique et analogues; des sels d'acides carboxyliques organiques tels que d'acides oxalique, succinique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et analogues; des sels d'acides sulfoniques tels que d'acides méthanesulfonique, éthanesulfonique, benzènesulfonique, toluène-2-sulfonique, toluène-4-sulfonique, mesitylènesulfonique, (2,4,6-triméthylbenzènesulfonique), naphtalène-1-sulfonique, naphtalène-2sulfonique, phénylmethanesulfonique, benzène-l, 3- disulfonique, toluène-3,5-disulfonique, naphtalène-1,5-disulfonique, naphtalène-2,6-disulfonique, naphtalène-2,7-disulfonique, benzène-1,3,5-trisulfonique, benzène-1,2,4-trisulfonique, naphtalène-1,3,5- trisulfonique et analogues (en tant que sels au niveau du groupe basiez et les sels de métaux alcalins tels que sodium, potassium et analogues; les sels de métaux alcalinoterreux tels que calcium, magnésium et analogues ; les sels d'ammonium; les sels de bascs organiques contenant de l'azote tels que procaine, dibenzylamine, N benzyl-j phénethylamine, l-éphenamine, N,N-dibenzyléthylènediamine, triethylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, diméthylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, di cyclohexylamine et analogues (en tant que sels au niveau du groupe acide). Par ailleurs, l'invention comprend tous les isomères optiques, 1 es composés racémiques et toutes les formes cristallines et les hydrates des composés représentés par la formule (I) et leurs sels. Parmi les composés de l'invention représentés par la formule (I), et leurs sels, on préférera ceux dans lesquels R2 est un groupe triazolyle ou tétrazolyle, substitué ou non, ttaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème, parmi lesquels ceux dans lesquels R est un groupe 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4-tétrazolyle)substitué ou non, méritent une préférence particulière Les composés selon la présente invention répondant à la formule (I) et leurs sels sont préparés selon le procédé consistant à faire réagir un compose répondant à la formule suivante (III) ou l'un de ses sels dans laquelle R6 représente un groupe amino, un groupe de formule dans laquelle R7, R8 et R9 qui peuvent être identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un reste organique qui ne participe pas à la réaction, ou un groupe de formule dans laquelle R10 et R11, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des restes organiques qui ne participent pas à la réaction, avec un composé représenté par la formule (IV) dans laquelle R et R4 sont ceux définis ci-dessus ou avec un dérivé de ce composé réactif au niveau du groupe carboxyle et, éventuellement, à éliminer le groupe protecteur, à protéger le groupe carboxyle ou à transformer le produit obtenu en sel. Pour les composés représentés par la formule (III) et pour leurs sels, R6 comprend un grpoupe amino, un groupe représenté par la formule : et un groupe représenté par la formule le groupe représenté par la formule englobant le groupe de formule qui est un isomère du précédent. On peut utiliser, en tant-que restes organiques ne participant pas a la réaction en R7, R8, R9, R10 et R11 des restes, substitués ou non, aliphatiques, alicycliques, aromatiques, arylaliphatiques, hetérocycliques et acyles illustrés par les exemples suivants (1) restes aliphatiquta: groupes alkyle et alkényle (2) restes alicycliques: groupes cycloalkyle et cycicaîkényle (3) restes aromatiques: groupes aryle (4) restes arylaliphatiques: groupes araîkyle C) restes hétérocycliques: groupes hétérocycliques (6) groupes acyles: ceux dérivés des acides organiques carboxyle liques, tels que les acides carboxyliques aliphatiques, alicycliques, alicycloaliphatiques, aliphatiques substitués par des groupes aromatiques, aromatiques-oxyaliphatiques, aromatiques-thioaliphatiques, aliphatiques substi tués par un hétérocycle, hétérocycliques-oxyaliphatiques, hétérocycliques-thioaliphatiques, les acides carboxyliques organiques dans lesquels un noyau aroma tique, un groupe aliphatique ou alicyclique est attaché au groupe carbonyle par un atome.d'oxygène, d'azote ou de soufre,les acides carboxyliques aroma.tiques-, les acides carboxyliques hétérocy- cliques et analogues Comme acides carboxyliques aliphatiques, on.peut mentionner l'acide formique, acétique, propionique, butanoique, isobutanoique, pentanoique, méthoxyacétique, méthylthioacetique, acrylique, crotonique et analogues. Comme acides carboxyliques aliphatiques on peut citer l'acide cyclohexanoique et autres. A titre d'exemple, on peut citer pour les acides carboxyliques alicycloaliphatiques, les acides cyclopentane-acétique, cyclohexane acétique, cyclohexadiène acétique et autres. On peut utiliser comme-restes aromatiques dans les acides mentionnés ci-devant, des groupes aryle déjà mentionnés précédemment et comme groupes hétérocycliques ceux mentionnés à titre d' exemples précédemment. Les groupes individuels constituant ces acides carboxyliques peuvent être substitués par des substituants tels que halogène, hydroxyle, hydroxyle protégé, alkyle, alkoxy, acyle, nitro, amino, amino protégé, carboxyle, carboxyle protégé ou analogues. Comme groupe de protection pour les groupes amino, hydroxyle et carboxyle, on peut utiliser ceux mentionnés à propos du R. Conformément au procédé selon l'invention, on fait réagir un composé par la formule (III) ou son sel avec un composé représenté par la formule (IV) ou son dérivé actif pour obtenir un composé répondant à la formule (I) ou l'un de ses sels. En tant que dérivés réactifs de composés représentés par la formule (IV), on peut citer les halogénures d'acide, anhydrides d'acide, anhydrides d'acide mixtes, amides d'acide réactifs, esters réactifs et des dérivés réactifs formés entre le réactif Vilsmeieret le composé représenté par la formule (IV). Comme anhydrides d'acide mixtes, on peut employer des anhydrides d'acide mixtes avec des monoalkyl carbonates tels que monoethyl carbonate, monoisobutyl carbonate et analogue; des anhydrides d'acide mixtes avec des acides inférieurs alkanoiques, éventuellement substitués par un halogène tels que l'acide pivalique, trichloroacétique ou analogues. Comme amide d'acide reactif, on peut utiliser, p.ex. N-acylsaccharine, M-acylimidasole N-acylsulfonamide, N-acylbenzoylamide, N,N' dicyclohexyl-N-acglurée et analogues. Comme ester réactif, on peut utiliser des esters cyancméthyle, phényle substitués, benzyle substitués, thiényle substitués et analogues. Comme dérivé réactif obtenu avec le réactif Vilsmeier, on peut utiliser un produit de la réaction d'un amide d'acide tel que diméthylformamide, N,N-diméthylacétamide ou analogues avec un agent d'halogénation tel que phosgène, chlorure de thionyle, trichlorure de phosphore, tribromure de phosphore, oxychlorure de phosphore, oxybromure de phosphore, pentachlorure de phosphore, trichlorométhyl chlorofor matet chlorure d'oxalyle et analogues, Lorsque le composé de formule (IV) est utilisé à l'état d'acide libre ou de sel, on utilise un agent approprié de condensation.Comme tel, on peut utiliser des carbodiimides N,N'- disubstitués tels que N,N'-dicyclohexylcarbodaimide et analogue, un composé azolide tel que N,N'-thionyldiimidazole et analogue, des agents déshydratants tels que N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2-dihydroxyquinoléine, oxychlorure de phosphore, alkoxyacétylène et analogue, 2-halogénopyridinium (sel de) tel que le iodure de 2-chloropyridinium méthyle, iodure de 2-fluoropyridinium méthyle et analogues. La réaction d'acylation selon l'invention est habituellement effectuée ans un solvant approprié en.présence ou en absence d'-une base. Comme solvant, on emploie souvent des hydrocarbures halogénés tels que chloroforme, dicniorure de méthylène et analogue, des éthers tels que tétrahydrofurane, dioxane et analogue, diméthylformamide, diméthylacétamide, acétone, eau et leurs mélanges.La base utilisée comprend des bases inorganiques tels-que hydroxydes alcalins, carbonates alcalins ou bicarbonates alcalins, acétates alcalins et analogues, des amines tertiaires telles que triméthylamine, triéthylamine, tributylamine, -pyridine, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, lutidine, collidine et analogue, des amines secondaires telles que dicyclohexylamine, diéthylamine et analogue. La quantité du composé représenté pàr la formule (IV), ou son dérivé réactif, utilisée dans la réaction d'acyîation est habituellement de 1 mole à plusieurs moles par mole de composé selon la formule (III) ou de Ivun de ses sels. La réaction s'effectue à la température de -50 C à +40 C et elle dure de 10 minute à 48 heures. Lorsque le composé obtenu par cette réaction est un composé de formule où R est un groupe protecteur de carboxyle, ce composé peut être converti de manière usuelle en composé correspondant ou en l'un de ses sels, dans lequel R1 est un atome d'hydrogène ; lorsque c'est un composé de formule (I), ou R est un atome d'hydrogène, ce composé peut être converti de manière usuelle en le composé correspondant ou en l'un de ses sels, dans lequel R1 est un groupe protecteur de carboxyle , et lorsque c'est un sel de formule (I), ce composé peut être converti en composé correspondant libre de manière usuelle. Lorsque, au cours de la réaction, il existe parmi les groupes R, R et R4, un groupe actif dans la réaction, il peut être protégé au moyen d'un groupe usuel de protection au moment de la réaction et il peut être éliminé à la fin de la réaction. Les composés de formule (I) et leurs sels ainsi obtenus peuvent être séparés de façon conventionnelle. Ensuite, on obtient le composé de formule (III), qui est un composé de départ, par le procédé selon le schéma de réaction ciaprès : Schéma de réaction ou son dérivé au niveau du ou l'un de ses sels groupe carboxyle ou l'un de ses sels Dans les composés répondant aux formules (III) et (V) et dans leurs sels, R16 représente un groupe, substitué ou non, acyloxy ou carbamoyloxy ; représente R, R, R6 et B ont la même définition que ci-dessus. Les dérivés au niveau du groupe carboxyle du composé de formule (V) comprennent, par exemple, les composés suivants (a) esters: on peut utiliser ceux appliqués dans les domaines de la pénicilline et de la céphalosporine, comprenant spécifiquement les esters mentionnés à propos du R. (b) anhydrides du groupe carboxyle-avec N-hydroxysuccinimide, N-hy- droxyphtalimide, diméthylhydroxylamine, diéthylhydroxylamine, 1-hy droxypipéridine, oxime et analogues. (c) amides: amides d'acides, amides d'acides g substitués et N,N-di- substitués sont tous compris et on peut mentionner spécialement des W-alkyl amides d'acides tels que N=méthyl amided'acide, N-éthyl amide d'acide et analogues, N-aryl amides d'acides tels que N-phényl amide d'acide et analogues, N,N-dialkyl amidesd'acides tels que N,N-diméthyl amide d'acide. N,N-diéthyl amide d'acide, N-éthyl-N-méthyl amide d'acide et analogues, ainsi que des amides d'acies avec imidazole, imida zole substitué en position 4,triazolopyridone et analogues. Comme groupes acyloxy et carbamoyloxy désignés pour R1.6, on peut mentionner spécialement les groupes alkanoyloxy tels que acétoxy, pro pionyloxy, butyryloxy et analogues, des groupes alkenoyloxy tels que acrydoyloxy et analogues, des groupes aroyloxy tels que benzo yloxy, naphtoyloxy et analogues et les groupes carbamoyloxy. Ils peuvent être substitués par un ou plusieurs substituants tels que halogène, nitro, alkyle, alkoxy, alkylthio, acyloxy, acylamino, hydroxyle, carboxyle, sulfamoyle ,carbamoyle, carboalkoxycarbamoyle, aroyl carbamoyl, carboalkoxysulfamoyle, aryle, carbamoyloxy et analogues. Les groupes hydroxyle, amino et carboxyle des substituants men tionnés pour le R16 peuvent être protégés au moyen de groupes de protection usuels, tels que montionnés à propos du R. Les sels se rapportant au schéma de réaction figurant ci-dessus comprennent les sels au niveau du groupe acide et les sels au niveau du groupe basique, et particulièrement les sels mentionnés à propos de composés représentés par la formule (I) peuvent être utilisés. Le procédé couvre également tous les isomères des composés ci-dessus (p.ex., les tautomères, les isomères optiques et analogues), aussi bien qu'è leurs mélanges, leurs formes cristallines et leurs hydrates. Ci-après suit une description du procédé pour la préparation des composés représentés par la formule (III),ainsi que leur sels. Par suite de la réaction de conversion en position 3, on peut préparer l'acide 7-amino substitué ou non 3- méthyl substitué - 3-eéphème-4-earboxyliques représentés par la formule (III) ou ses sels en faisant réagir l'acide céphalosperanique représenté par la formule (V), son dérivé au niveau du groupe carboxyle ou l'un de ses sels avec un hydrocarbure aromatique, substitué ou non, un composé nitrile, substitué ou non, un composé hétérecycli- que, aromatique, substitué ou non, ou un triazole ou tétrazole qui peuvent être substitués au niveau des atomes de carbone du cycle, dans un solvant organique en présente d'un acide ou d'un composé complexe acide et ensuite en éliminant, si souhaitable, le groupe de protection et -en ajoutant un agent de protection du groupe carboxyle ou en transformant le groupe carboxyle en un sel. On peut, si necessaire, éliminer le substituant sur le groupe 7-amino par une méthode conventionnelle pour obtenir un composé amino non substitué en position 7. Selon ce procédé de préparation, le composé représenté par la formule (V), son dérivé du groupe carboxyle ou l'un de ses séls peut réagir avec un hydrocarbure aromatique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (III) ou l'un de ses sels, dans lequel R et le groupe hydrocarbure aromatique correspondant, ou de façon similaire, il peut réagir avec un composé nitrile, substitué ou non, pour donner un composé de la formule (III) ou l'un de ses sels, dans lequel R2 est un groupe acylamino correspondant, soit il peut réagir avec un composé aromatique hétérocyclique, substitué ou non, pour donner un composé de formule (III) ou son sel, dans lequel R2 est le groupe aromatique hétérocyclique correspondant, soit il peut réagir avec le triazole ou tétrazole, qui peut être substitué au niveau des atomes de carbone du cycle pour obtenir un composé de formule (III) ou l'un de ses sels, dans lequel R2 est le groupe triazole ou tétrazole correspondant substitué ou non. Dans tous ces cas, la réaction s'effectue facilement à l'echelle industrielle et on obtient un produit de grande pureté et avec un haut rendement. On peut utiliser comme hydrocarbure aromatique substitué ou non qui est l'un des réactifs dans cette réaction, un hydrocarbure aromatique correspondant au groupe R, à savoir un hydrocarbure aromatique représenté par RH. En tant que composé- nitrile, substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe acylamino R2, substitué ou non, à savoir un composé nitrile représenté par R 15CN (R15 étant défini comme ci-dessus). Comme composé aromatique hétérocyclique substitué ou non, on peut utiliser celui qui correspond au groupe aromatique hétérocyclique R, à savoir un composé représenté par RH (R étant un groupe substitué ou non, aromatique hétérocyclique mentionné cidessus). En tant que triazole ou tétrazole pouvant être substitués au niveau des atomes carbone du cycle, on peut utiliser ceux qui correspondent au groupe triazolyle ou tétrazolyle substitués ou non désigné par R, à savoir un tria zole ou tétrazole représenté par RH où R désigne un groupe triazolyle ou tétrazolyle substitué ou non, défini ci-dessus. Les triazoles et tétrazoles présentent des formes tautomériques, comme le montre le schéma ci-après tous ces isomères et leur mélanges peuvent être utilisés comme réactifs. Dans ces schémas, R représente un atome d'hydrogène ou un substi tuant mentionné ci-dessus à propos de R, les deux R peuvent être identiques ou différents. Les triazolas et tétrazoles substitués sur l'atome de carbone du cycle peuvent, si nécessaire, être utilisés sous forme de sel ba- sique ou acide. Leur forme peut être la même que celle mentionnée pour les sels du groupe carboxyle et amino intervenant comme com posé représenté par la formule (I). Le sel du composé représenté par la formule (V) peut être isolé-au préalable et utilisé en suite ou il peut être préparé in situ. Comme cQmposés acides ou complexes acides conviennent des acides protoniques, acides deLts et des composés complexes des acides de Lewis. Comme acides protoniques, on peut utiliser les acides sul furiques et sulfoniques, ainsi que les super-acides (comprenant des acides plus fort que l'acide sulfurique à 100%, parmi lesquels certains des acides sulfuriques ot sulfoniques).En particulier, on peut utiliser l'acide sulfurique, chlorosulfurique, fluorosulfurique et des alcades analogues an tant qu'acides sulfuriques ; allez (mono- ou di-) sulfoniques p .t;ê méthane sulfonique, trifluorométhane sulfonique et analogues, acides aryl(mono-,di- ou tri-) sulfoniques, p. ex. p-toluène sulfonique et analogues en tant qu'acide sulfoniques ; acide perchlorique, acide magique (FSO3H-SbF3), FSO3H-AsF5, CF3SO3H-SbF5, HF-BF3, H2SO4-SO3 et analogues en tant que super-acides. Le trifluorure de bore peut être mentionné comme exemple dtacide de Lewis.Ses complexes peuvent contenir doemélanges de trifluorure de bore avec des dialkyl éthers tels que diéthyl éther di-n-propyl éther, di-n-butyl éther et analogues; des mélanges avec des esters carboxyliques tels que éthyl formate, éthyl acé tate et analogues; des mélanges avec un acide aliphatique tel que l'acide acétique, propionique et analogues; des mélanges avec des nitriles tels que acétonitrile, propionitrile et analogues. On peut utiliser comme solvant organique dans cette réaction tous ceux qui ne nuisent pas à la réaction, p.ex. des nitroalkanes tels que nitrométhane, nitroéthane, nitropopane et analogues des acides carbo- cycliques organiques tels que acide formique, acétique, trifluoro acétique, dichloroacétique, propionique et analogues; des cétones telles que acétone, méthyl éthyl cétone, méthyl isobutyl cétone et analogues; des éthers tels que diéthyl éther, diisopropyl éther, dioxane, tétrahydrofurane, éthylène glycole diméthyl éther, ani soD et analogues, des esters tels que éthyl formate, diéthyl car bonate, méthyl acétate, éthyl acétate. éthylc:hloroacétate, butyl acétate et. analogues; des nitriles tels que acétonitrile, buty- ronitrile et analogues, des sulfolanes tels que sulfolane et analogues. Ces solvants peuvent être employés seuls ou en mélanges. En outre, on peut utiliser aussi des composés complexes formés par ces acides et les acides de Lewis. La quantité d'acide ou de composé complexe utilisée est d'un mole par mole du composé représenté par la formule (II) ou son dérivé du groupe carbonyle ou son sel et peut varier selon les conditions. Il est recommandé d'utiliser l'acide ou le composé complexe d'acide en proportion de 2-10 moles par mole du composé. Lorsqu'on utilise le composé complexe d'acide, il doit servir en même temps comme solvant, sinon il faut utiliser un mélange de deux ou plus composés complexes. La. quantité d'hydrocarbure aromatique, de composé nitrile, de coin- posé hétérocyclique aromatiqne de triazole a de X tétra;ole à utiliser comme réactif est de 1 mole ou plus par mole du composé représenté par la formule (II) ou son dérivé ou son sel. Il est recomman- dé d'utiliser 1,0-5,0 moles par mole du composé. On fait normalement effectuer la réaction à la température de 0-80 C et a durée de la réaction est. de plusieurs minules à des dizaines d'heures. En présence deeau dans le milieu de réaction, il est à crainre que des réactions secondaire; indésirables, telles que la lactonisation du produit de départ et la cassure du cycle de ss-lactame, se produisent. A cause de cela, on maintient le milieu anhydre.Pour réaliser cette condition, on peut ajouter au milieu de réaction un agent déshydratant tel qu'un composé de phosphore, p.ex. pentoxyde de phosphore, acide polyphosphorique, pentachlorure de phosphore, trichlorure de phosphore, oxychlorure de phosphore ou analogues; un agent de silylatien, p.ex. N,O-bis(tri- méthylsilyl) acétamide, triméthylsilylacétamide, triméthylchlorosilane, diméthyldichlorosilane ou analogue ; un chlorure d'acide organique, p.ex. chlorure d'acétyle, p-toluènesulfonyl chlorure ou analogue; un anhydride d'acide, p.ex. anhydride acétique, anhy- dride trifluoroacétique ou analogue; un agent dessicatifinorganique, p.ex. sulfate de magnésium anhydre, chlorure de calcium anhydre, tamis moléculaire, carbure de calcium ou analogue, et autres. Si on utilise comme composé de départ un dérivé du composé selon la formule (V.) substitué sur le groupe carboxyle, on peut quelquefois, selon le traitement appliqué après la réaction, obtenir un composé correspondant selon la formule (III) ayant un groupe carboxyle libre en position 4 du cycle céphème. Toutefois, ledit composé peut aussi être obtenu en effectuant une réaction d'élimination de manière oonqenable, Lorsqu'on obtient dans cette réaction un composé de formule (III) où H = H, ii peut etre estérifié ou converti en sel de manière habituelle. Lorqu'on obtient un composé de formule (III) où R1 est un groupe ester, on peut lui faire subir une réaction d'élimination de manière classique pour obtenir un composé de la formule (II), dans laquelle R est un atome d'hydro gène qui peut par la subite être transformé à volonté en un sel ou en un autre ester. Lorsqu'on obtient un composé-de la formule (III) dans laquelle R1 est un groupe formant des sels, où peut lui faire subir une réaction de disÀnation de manière convenable pour obtenir un composé de la formule (III), où R est un atome d'hydrogène, puis, Si l'on veut, pousser jusqu'à la transformation du R en un groupe ester. Lorsque le substituant attaché à l'hydrocarbure aromatique, au composé nitrile, au composé aromatique hétérocyclique ou à l'atome de carbone du cycle du triazole ou tétrazole, réactants de la présente réaction, est remplacé par un hydroxyle, amino ou carboxyle, le composé désiré peut être obtenu en protégeant d'abord ces groupes à l'aide du groupe protecteur mentionnéci-dessus avant la réaction et en le soumettant à la fin de la réaction à la réaction d'élimination habituelle. Lorsqu'on obtient un composé de formule (III) dans laquelle R est un groupe aryle substitué ou non ou un groupe hétérocyclique aromatique attaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème par l'intermédiaire d'une liaison carbone-carbone, on peut mettre en oeuvre, en application de la réaction de conversion de la position 3 mentionnée cidessus, un procédé connu selon lequel une pénicilline, en tant que matière de départ, est soumise à l'ouverture du cycle thiazolidine, puis à la réaction avec un bromure de 3-R-prop-2-ynyle pour provoquer l'ouverture du cycle et enfin à une série de réactions pour former le cycle dihydrothiadine (à savoir le squelette céphalosporine) fvoir demande de brevet japonais Kokai publiée n 5 393/75 ; J.M.C., 20, 1081 (1977) ; ibid., 20, 1086 (1977)J Lorsqu'on obtient un composé de formule (III), où B est un atome hydrogène, il peut être converti en un composé de formule (III), dans laquelle B est un groupe alkoxy inférieur, par alkoxylation de la position 7&alpha; de formule (III) selon une technique connue (The Journal of Synthetic Qrganic Chemistr@ Japon,Vol Vol 35, 568-574, 1977). L'invention sera décrite ci-après à l'aide d'exemplesde références et d'exemples, donnés à titre d'illustration non limitatifs. Exemple de référence 1. (1) On a mis en suspension dans 15 ml d'acétonitrile anhydre 2,72g d'acide 7-ami nocéphalosporanique ( désigné plus loin par 7-ACA.), et on a additionné la suspension de 5,68 g de complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour former une solution, après quoi on a fait réagir Ic solution la température ambiante pendant 5 heures A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression ré- duite et le résidu a été dissous dans 2Q ml d'acétone aqueux (con- tenant 50% d'eau en vol. et le pn a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement à la glace Les cris taux déposés ont été recueillis par filtration, lavés successive- ment avec 5 ml d'acétone aqueux contenant 50% d'eau en volume et avec 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,14 g (rendement de 79%) d'acide 7-amino-3-acétamidométhyl-# -cophème-4-carboxy- lique dont le point de fusion est de 155 C (décomp.). IR(KBr) cm-1 : #C=O 1795, 1640, 1610, 1520 RMN (CF3COOD) ppm : 2,37 (3H, s, -CH3), 3,82 (2H, s, C2-H), 4,60 (2H, s, 5,41 (2H, 1s, C6-H, C7-H) (2) On a mis en suspension darrs 30 ml de méthanol 2g71 g d'acide 7-amino-3-acétamidométhyl-# -cephème-4-carboxylique obtenu selon (1) et on a additionné la suspension de 1,90 g d'acide monohydrate de prtoluènesulfonique pour former une solution. Ensuite, on a ajouté lentement à la solution à température ambiante 4 g de diphényldiazométhane et le mélange résultant a été laissé à cette température pendant 30 minutes.A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et le résidu ainsi obtenu a été dissous dans un mélange de 20 ml d'eau et de 20 ml d'acétate d'éthyle, tandis que le pH a été ajusté au moyen de 9ar- bonate acide de sodium à la valeur de 7.0. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés soigneusement à l'eau et séchés pour obtenir 2,84 g (rendement de 65%) de diphénylméthyl 7-amino-3-acétamido méthyl-# -cephène-4-carboxylate ayant un point de fusion de 190 C-194 C (décomp.). IR(KBr) cm-1 : #C=O 1758, 1720, 1647 RMN (CDCl3) ppm 1,87 C3H, s, -CH3 ),3,59 (2H, s, C2-H), 3,65, 4,27 (2H, ABq, J=14 cps, 4,71 (lH, d, J=5Hz, C6-H), 4,89 (1H, d, J=5Hz, C2-H), 6,12 (1H, 1s, -NHCO-), 6,90 (111, s, 7,36 (10H, x2). Exemple de référence 2 On a effectué des réactions et des traitements comme dans l'exem- ple de référence l, excepté qu'on a utilisé de l'acide trifluoroacétique comme solvant. On a obtenu des produits figurant au tableau 1, Tableau 1 Acide ou Produit Composé de départ complexe R15 Point de IR(KBr) d'acide fusion cm=1 :: ( C) VC=O Sutyronitrile *BF3.Et2O -CH2CH2CH3 168-170 1795, 1635, (décomp.) 1610, 1520 2-Méthylbutyronitrile " # 170-172 1795, 1635, (décomp.) 1620, 1530 3-Ethoxypropionitrile " -CH2CH2OCH2CH3 173-175 1800, 1640, (décomp.) 1610, 1530 Acrylonitrile " -CH=CH2 165-167 1800, 1650, (décomp.) 1615, 1525 Acide cyanoacétique " -CH2COOH 192-195 1755, 1675, (décomp.) 1620, 1580 Tableau 1 (suite) Cyanure de benzyle *BF3.Et2O # 185-190 1795, 1635, (décomp.) 1620, 1520 Ethyl cyanoacétate " -CH2COOCH2CH3 185-190 1785, 1370, (décomp.) 1610, 1530 Chloroacétonitrile " -CH2Cl 185-190 1790, 1650, (décomp.) 1610, 1520 2-Cyanofurane " # 200-204 1780, 1630, (décomp.) 1590, 1510 Benzonitrile " # 212-214 1793, 1630, (décomp.) 1610, 1520 2-Cyanothiophène " # 189-190 1795, 1620, (décomp.) 1530 p-Tolunitrile " # 173-178 1790, 1630, (décomp.) 1615, 1530 p-Anisonitrile " # 188-193 1790, 1620, (décomp.) 1595, 1530 p-Hydroxybanzonitrile " # 182-184 1795, 1625, (décomp.) 1600, 1530 p-acide cyanobenzoique " # 178-183 1800, 1700, (décomp.) 1630, 1530 Tableau 1 (suite) 2-Cyano-5-méthylfurane BF3.Et2O # 188-190 1780, 1630, (d6comp.) 1600, 1530 2-Cyano-3- " # 175-178 1790, 1630, méthylthiophène (décomp.) 1610, 1530 2-Méthyl-4-cyano-5- " # 193-195 1790, 1660, phényol-1,2,3-triazole (décomp.) 1610, 1530 3-Cyanocoumarine " # 197-199 1790, 1710, (décomp.) 1640, 1600, 1530 3-Cyano-4-méthylcoumarine " # 210-212 1790, 1710, (décomp.) 1640, 1600, 1530 ** Acétonitrile Acida sulfu- -CH3 155 1795, 1640, rique con- (décomp.) 1610, 1520 centré Note : * BF3.Et2O désigne le complexe de trifluorure de bore et d'éther diéthylique (ceci reste vrai pour la suite). ** Réaction réallsée en milieu acétonitrile. Exemple de référence 3. On a effectué les réactions et le traitement de la même façon que selon l'exemple 1 pour obtenir des composés figurant au tableau2 Tableau 2 Composé Point de J fusion R5 (oC) C=O GT9 167-169 (aécomp.) 1755r 171 1642 JP 192-195 175, 1720, 1625 (décomp.) I 1 r? 218-220 1 1755, 1720, 1638 (décomp.) Exemple de référence 4 (1) On a mis en suspension dans 13 ml de sulfolane 2,72 g de 7-ACA et 14,2 g de complexe de trifluorure de bore et de diétyl éther, ensuite on a ajouté à la suspension l.o g de 5-méthyl-1,2,3,4tétrazole. Le mélange a été laissé pendant 17 heures à la température ambiante. A la fin de la réaction, le mélange réactionnel a été versé dans 15 ml d'aau glacée. Le pH a été ajusté à la valeur de 3,5 au moyen d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Les cristaux ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 1,76 g de,mé- lange d'acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# - cepheme-4-carboxylique et d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)méthyl-# -cephème-4-carboxylique en forme de cristaux. (2) On a mis en suspension dans 18 ml de méthanol 1,76 g de cris taux obtenus et on a ajouté 1,13 g d'acide p-toluènesulfonique mo- nohydrate pour former une solution, ensuite on a ajouté lentement 4,6 g de diphényldiazométhane. On a laissé le mélange en réaction pendant 15 minutes à température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite. Le résidu obtenu a été dissous dans un mélange de 30 ml d'acétate d'éthyle et de 30 ml d'eau et le pH a été ajusté à 8 au moyen de carbonate acide de sodium. Ensuite on a séparé la couche organique et on l'a séchée au moyen de sulfate anhydre de magnésium, le solvant étant éliminé par distillation à pression réduite.Le résidu a été purifié par la chromatographie sur colonne (Wako gel de silice C-200; agent de développement benzène : acétate d'éthyle = 4 :1 en volume) pour obtenir 0,79 g de diphénylméthyl 7-amino-3- [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)- méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 157g de diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4-carboxylate ayant un point de fusion de 92 C.(décomp.) Diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] 3 IR(KBr)cm-1 : VC=O 1770, 1720 RMN(CDCl3) ppm 1,75 (2H, 1s, -NH2), 2,48 (3H, s, -CH3), 3,20 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,72 (2H, ABq, J=16Hz, 6,92 (1H. 7,30 (10H, s, x2). Diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] -#2 -cephème-4-carboxylate : IR(KBr) cm-1 : VC=O 1770, 1725 RMN(CDC1 ) ppm 1,88 (2H, s, -NH2), 2,15 (3H, s, -CH3), 3,30 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,00, 5,38 (2H ABq, J=16z, 6,90 (1H, s, 7,30 (10H, s, x 2?. (3) On a dissout dans un mélange de 0,5 ml d'anisole et de 5,0 ml d'acide trifluoroacétique 0,462 g de diphényl méthyl 7-amino-3 [2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4carboxylate, et on a fait réagir la solution pendant une heure à la température ambiante. A la fin de la réaction, on a éliminé le solvant par distillation à pression réduite et on a additionné le résidu de 1Q ml d'eau et de 10 ml d'acétate d'éthyle. Le pH a été réglé à 8 par addition d'ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement. Ensuite, on a séparé la couche aqueuse et on a réglé le pH à 3,5 par addition d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement. Les cristaux déposés ont été filtrés, lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'acétone, puis séchés pour obtenir 0,26 g de 7 amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique acide de point de fusion de 1780C (décomp.). IR(KBr) cm-1 : VC=O 1790, 1610, 1530 RMN(CF3COOD) ppm 2,70 (3H, s, -CH3), 3,73 (2H, s,.C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,80,6,12 (2H, ABq, J=16Hz, On a obtenu de la meme façon à partir de 0,462 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephème -4-carboxylate, 0,25 g d'acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4- tétrazolyl)-méthyl-# -cephème-4-carboxylique, dont le point de fusion est de 1950C (décomp.). IR(KBr) cm-1 : VC=O 1795, 1615, 1530 RMN(CF3COOD) ppm 2,95 (3H, s, -CH3), 3,90 (2H, ls, C2-H), 5,45 (2H, s , C6-H, C7-H), 5,57, 5,92 (2H ABq, J=16Hz, Exemple de référence 5 On a dissout dans 19 ml d'acide triflùoroacétique 2,72 g de 7-ACA et 7,1 g de complexe trifluorure de bore-éther diéthyl et.on a ajouté 0,75 g de 1,2,4-triazole à la solution. On a fait réagir le mélange pendant 7 heures à la température ambiante.A la fin de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation à pression réduite et on a ajouté 15 ml d'eau au résidu, puis on a réglé le pH à3,5 par addition d! ammoniaque à 28% en poids avec refroidissement Les cristaux déposés ont été. filtrés 9 lavés successivement avec 5 ml d'eau et 5 mi d'acétone, puis séchés pour obtenir 2,5 g d'acide 7-amino-3-[1-(1,2,4-triazolyl)méthyl]-# -cephème-4- carboxylique de point de fusion de 149 C (décomp.). IR(KBr) cm- : VC=O 1790, 1610, 1530 RMN (CF3COOD) ppm : 4,00 (2H 1s, C2-H), 5,47 (4H, 1s, C6-H, C7-H, 8,70 (1H, s, 9,80 (1H, s, Exemple de référence 6 La réaction et les traitements ont été effectués en utilisant des tétrazoles de la même manière que selon les exemples de référence 4-(1) ou 5 obtenir des résultats figurant au tableau 3. Par la suite, les produits spécifiés au tableau 3 ont été estérifiés, puis désesterifiés de la même manière que décrit les exemples de référence 4-(2) et (3) pou obtenir les esters et acides carboxyliques figurant au tableau 4 Tableau 3 Composé de départ Conditions de la réaction Produit brut 7-ACA # BF3. Solvent Temps Durée Rende- # (g) (g) Et2O de de de ment R (g) réaction réaction réac- (g) (ml) ( C) tion R (h) 2,72 -CE2COOCH2CH3 1,72 7,1 CF3COOH Tempéra- 7 0,8 # 19 rature ambinte " # 1,6 " " " " 0,85 # " -H 0,77 " Sulfo- " " 1,4* # # lane " -Br 1,65 " CF3COOH " " 2,2* # # 19 Tableau 3 (suite) 2,72 -SCH3 1,3 7,1 OF3COOH Tempé- 7 2,0* N = N N = N 19 rature -N , -N = N ambiante N = SCH3 SCH3 N = N " -NH2 0,94 " " " " 1,3 N N NH2 N = N N = N " -CH2CH3 1,08 14,2 SuIfo- 50 " 1,36* -N , -N lane N = = N 13 CH2CH3 CH2CH3 N = N -N , N COOCH2CH3 N = N " -COOCH2CH3 1,56 " " " " 2,86* -N = N COOCH2CH3 Tableau 3 (suite) 2,72 -NHCOCH3 1,4 7,1 CF3COOH Tempé- 7 1,0 N = N 19 rature -N ambiante N = NHCOCH3 Note: * Ils sont obtenus sous forme de mélange de composés substitués en 1 et en 2. On fait réagir ces produite bruts et on les traite de la même façon que ceux de l'exemple de référence 4 -(2) pour séparer les esters des produites 1-substitués et 2-substitués respectivement. Leur propriétés figurent au Tableau 4. Tableau 4 -R # # Point IR (KBr) Point IR (KBr) de cm-1: RMN (CDCl3) de cm-1 RMN (CF3OOOD) fusion vC=O ppm fusion vC=O ppm C ( C) N = N 107 1770, 1,20 (3H, t, 1,35 (3H, t, -N -110 1725 -CH2CH3), 1,88 (2H2 -CH2CH3), 3,67 (2H, N = (dé- la, -NH2), 3,14 (2H, 177 1795, ls, C2-H), 4,20 (2H, CH2 comp.) s, C2-H), 3,85 (2H, (dé- 1735, s, -CH2COO-), 4,35 C=O s, -CH2OOO-), 4,20 comp.) 1610, (2H, q, -CH2CH3), O (2H, q, -CH2CH3), 1535 5,40 (2H, s, C6-H, CH2 4,55 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,96 (2H, ls, CH3 C6-H), 4,75 (1H, d, S J-5Hz, C7-H), 5,27, CH2-) 5,68 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,23 (10H, s, # x 2) Tableau 4 (suite) N = N 1,80 (2H, ls, -NH2), 3,75 (2H, s, C2-H), -N 73 1770, 3,22 (2H, s, C2-H), 5,38 (2H, s, C6-H), N -75 1725 4,65 (1H, d, J=5Hz, 171 1790, C7-H), 6,02 (2H, ls, # (dé- C6-H), 4,85 (1H, d, (dé- 1610, S comp.) J=5Hz, C7-H), 5,35, comp.) 1530 CH2-), 7,40-7,65 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, (3H,m, -#H H), S ), 6,90 H CH2- 7,85-8,10 (2H, m, (1H, s, -OH#), H # 7,23 (15Hz,s, H -# x 3) N = N 79 1770, 1,85 (2H, s, -NH2), 3,70 (2H, ls, C2-H), -N -83 1720 3,12 (2H, s, C2-H), 220 1800, 5,40 (2H, s, C6-H, N (dé- 4,60 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1610, C7-H), 6,03 (2h, ls, comp.) C6-H), 4,80 (1H, d, comp.) 1530 S ), 8,80 (1H, J=5Hz, C7-H), 5,37, CH2 5,80 (2H, ABq, B, N -H) J=16Hz, S ), N CH2 Tableau 4 (suite) 6,97 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, -#x2), 8,43 (1H, s, N -H) N N = N 75-78 1770, 1,87 (2H, s, -NH2), 1790, 3,60 (2H, ls, C2-H), -N (dé- 1720 3,24 (2H, s, C2-H), 165 1610, 5,40 (2H, s, C6-H, N = comp.) 4,68 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1530 C7-H), 5,94 (2H, Br C6-H), 4,87 (1H, d, comp.) ls, S ) J=5Hz, C7-H), 5,30, CH2 5,77 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,92 (1H, s, -CH#), 7.27 (10H, s, -# x 2) Tableau 4 (suite) N = N 96-98 1770, 1,85 (2H, s, -NH2), -N (dé- 1720 3,20 (2H, s, C2-H), = N comp.) 4,75 (1H, d, J=5Hz), Br C6-H), 4,88 (1H, d, - - J=5Hz, C7-H), 5,03 5,67 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,98 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) N = N 64-68 1770, 1,95 (2H, ls, -NH2), 2.68 (3H,s, -SCH3), -N (dé- 1720 2,58 (3H, s, -SCH3), 195 1790, 3,62 (2H, s, C2-H), N = comp.) 3,18 (2H, s, C2-H), (dé- 1610, 5,28 (2H, s, C6-H), SCH3 4,60 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1530 C7-H), 5,80 (2H, s, C6-H), 4,80 (1H, d, S ) J=5Hz), C7-H), 5,25, CH2 5,72 (2H, ABq, Tableau 4 (suite) J=16Hz, S ), CH2 6,90 (1H, s, -CH#), 7,25 (10H, s, # x 2) N = N 158 1760, 1,75 (2H, ls, -NH2), -N = N -162 1710 2,58 (3H, s, -SCH3), SCH3 (dé- 3,10 (2H, s, C2-H), 174 1795, 2,87 (3H, s, -SCH3), comp.) 4,60 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1610, 3,63 (2H, s, C2-H), C6-H), 4,80 (1H, d, comp.) 1530 5,35 (2H, s, C6-H, J=5Hz, C7-H), 4,97, C7-H), 5,60 (2H, s, 5,47 (2H, ABq, S J=16Hz, S CH2-) CH2-), Tableau 4 (suite) N = N 115 1770, *3,10 (2H, ls, -NH2), 3,75 (2H, ls, C2-H), -N (dé- 1720 3,43 (2H, s, C2-H), 195 1795, 5,35 (2H, s, C6-H, N = comp.) 4,85 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1615, C7-H), 5,80 (2H, ls, NH2 C6-H), 5,05 (1H, d, comp.) 1530 S J=5Hz, C7=H), 5,30 CH2-) (2H, s, S CH2-), 6,06 (2H, ls, N NH2), 6,90 (1H, N s, -CH#), 7,35 (10H, s, # x 2) N = N 142 1775, 1,32 (3H, t, -CH2CH3), -N -143 1725 1,75 (2H, ls, -NH2), 1,48 (3H, t, -CH2CH3), N = (dé- 2,85 (2H, q, -CH2CH3), 198 1795, 3,10 (2H, q, -CH2CH3), CH2CH3 comp.) 3,17 (2H, s, C2-H), -202 1615, 3,75 (2H, s, C2-H), 4,67 (1H, d, J=5Hz, (dé- 1530 5,40 (2H, s, C6-H, C6-H), 4,82 (1H, d, comp.) C7-H), 5,85, 6,10 (2H. J=5Hz, C7-H), 5,27, ABq, S 5,70 (2H, ABq, CH2-) J=16Hz, S ), CH2 Tableau 4 (suite) 6,93 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) 1,20 (3H, t, 1,57 (3H, t, N = N 82-83 1770, -CH2CH3), 1,90 (2H, -CH2CH3), 3,30 (2H, -N (dé- 1720 ls, -NH2), 2,50 (2H, 195 1795, q, -CH2CH3), 3,83 = N comp.) q, -CH2CH3), 3,25 -197 1610, (2H, s, C2-H), 5,40 CH2CH3 (2H, s, C2-H), 4,70 (dé- 1530 (2H, s, C6-H, C7-H), (1H, d, J=5Hz, C6-H), comp.) 5,53, 5,92 (2H, ABq, 4,90 (1H, d, J=5Hz, J=16HZ, S C7-H), 5,02, 5,40 CH2-) (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,28 (10H, s, # x 2) Tableau 4 (suite) N = N 165 1775, 1,38 (3H, t, 1,50 (3H, t, -N -167 1735, -CH2CH3), 1,72 (2H, 158 1800, -CH2CH3), 3,55, 3,90 N = (dé- 1710 s, -NH2), 3,25 (2H, (dé- 1735, (2H, ABq, J=18Hz, C=O comp.) ls, C2-H), 4,32 (2H, comp.) 1610, C2-H), 4,60 (2H, q, O q, -CH2CH3), 4,70 1530 -CH2CH3), 5,40 (2H, CH2 (1H, d, J=5Hz, C6-H), s, C6-H, C7-H), 6,05 CH3 4,82 (1H, d, J=5Hz, (2H, ls, S ) C7-H), 5,40, 5,90 CH2 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) N = N 140 1770, 1,42 (3H, t, 1,50 (3H, t, -N -142 1735, -CH2CH3), 1,80 (2H, 142 1800, -CH2CH3), 3,70 (2H, = N (dé- 1720 s, C2-H), 4,45 (2H, (dé- 1740, ls, C2-H), 4,55 (2H, C=O comp.) q,-CH2CH3), 4,70 comp.) 1610, q, -CH2CH3), 5,40 O (1H, d, J=5Hz, 1530 (2H, s, C6-H, C7-H), CH2 C6-H), 4,85 (1H, d, 6.02 (2H, ls, CH3 J=5HZ, C7-H), 5,35, S ) CH2 Tableau 4 (suite) 5,90 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,30 (10H, s, # x 2) 1,95 (2H, ls, -NH2), 2,42 (3H, s,-CH3), N = N 106 1770, 2,20 (3H, s, -COCH3), 179 1790, 3,70 (2H, s,C2-H), -N -108 1720, 3,20 (2H, ls, C2-H), (dé- 1690, 5,40 (2H, s, C6-H, N = (dé- 1700 4,67 (1H, d, J=5Hz, comp.) 1610, C7-H), 5,94 (2H, ls, NH comp.) C6-H), 4,82 (1H, d, 1530 S ) C=O J=5Hz, C7=H), 5,32, CH2 CH3 5,68 (2H, ABq, J=16Hz, S CH2-), 6,90 (1H, s, -CH#), 7,25 (10H, s, # x 2), 9,75 (1h, ls, #NH) Tableau 4 (suite) N = N 147 1770, * 3,30 (2H, ls, -NH2), -N -150 1720 3,47 (2H, ls, C2-H), = N (dé- 4,87 (1H, d, J=5Hz, comp.) C6-H), 5,04 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,35 - - (2H, ls, S ), CH2 6,91 (1H, s, #CH-), 7,34 (10H, s, -# x 2), 9,22 (1H, s, N -H) N Note: * Le solvant pour mesure : d6-DMSO Exemple de référence 7. On a procédé de la même façon que dans les exemples de référence 4-(1) et 5, en utilisant les triazoles spécifiés au tableau 5, pour obtenir des composés énumérés dans ce tableau. Les acides carboxyliques ont été estérifiés de la même façon que dans l'exemple de référence 4-(2) pour obtenir des composés figurant au tableau 6. (On a utilisé comme produit de départ 2,72 g de 7-ACA). Note : Ces composés ont été obtenus en procédant selon l'exemple de référence 7 et la position de la liaison du groupe 1,2,4-triazolyle n'est pas spécifiée, car le 1,2,4-triazole était rattaché au groupe exométhylène en position 3 ducycle céphème par la liaison carbone-azote, mais on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote du groupe 1,2,4-triazolyle était rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème. En outre, la position du substituant sur le groupe 1,2,4-triazolyle est spécifiée par référence à la position du substituant dans le composé de départ. Ceci s'applique aux termes de la description, lorsqu'on n'a pas pu vérifier lequel des atomes d'azote du 1,2,4-triazole est rattaché au groupe exométhylène en position 3'du cycle céphème. Par exemple, les composés dans lesquels 3-méthyl-1,2,4-triazole, 3-méthylthio1,2,4-triazole, 3-acétamido-1 , 2, 4-triazole, 3-chloro-1,2,4-triazole, 3-éthoxy carbonyl-1,2,4-triazole ou analogue est rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle céphème sont désignés respectivement par ::"---méthyl-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---'f, "--- -3-C(3-méthylthio-l,2,4-triazolyl) méthyl]- ---f', "--- -3-[(3-acétamido-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---f', "--- -3 [(3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl]- ---" ou "--- -3-[( 3-éthoxycarbonyl- 1,2,4- triazolyl)-méthyl3- ---". La terminologie employée pour les composés substitués par 1,2,3-triazolyle est la même que celle appliquée aux composés substitués par 1,2,4-triazolyle. Tableau 5 triazole Composé (g) Point IR(KBr) * CF3COOD de départ de fusion cm-: RMN (** CF#COOD+D2O) ppm ** 2,60 (3H, s, -CH3), 3,93 (2H, s, (g) R ( C) vC=0 3-Méthyl- 195 1790, C2-H), 5,30 (2H, s, C6-H, C7-H), 1,2,4- # (dé- 1610, triazole comp.) 1530 5,10, 5,75 (2H, ABq, J=16Hz, 0,91 2,39 #), 9,45 (1H, s, #) * 3,75 (2H, s, C2-H), 5,40 (2H, s, 3-Chloro- 191 1790, C6-H, C7-H), 5,47, 5,80 (2H, 1,2,4- # (dé- 1610, triazole comp.) 1530 ABq, J=16Hz, #), 1,14 1,25 8,50 (1H, s, #) Tableau 5 (suite) * 2,43 (3H, s, -CH3), 3,19 (2H, s, 3-Acétamido- 150-155 1795, 1,2,4- # (dé- 1680, C2-H), 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), traizole comp.) 1610, 2,52 1540 5,30-5,95 (2H, m, #), 2,6 9,45 (1H, s, #) ** 1,50 (3H, s, -CH2CH3), 3,72 (2H, 3-Ethoxy- 176 1795, bs, C2-H), 4,65 (2H, o, -CH2CH3), carbonyl- # (dé- 1720, triazole comp.) 1610, 5,35 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,95 1,55 1530 (2H, 16, #), 8,65 (1H, s, 2,3 # * 2,75 (3H, s, -SCH3), 4,00 (2H, s, 3-Méthyl- 147 1770, C2-H), 5,40 (2H, s, C6-H, C7-H), thio-1,2,4- (dé- 1605, triazole # comp,) 1530 5,23, 5,85 (d2H, ABq, J=16Hz, 1,3 Tableau 5 (suite) * 3,55 (2H, le, O2-H). 4,10 (6H, 4,5-Diméthoxy- 161 1795, carbonyl- (dé- 1725, s, -CH2 x 2), 5,35 (2H, s, triazole # comp.) 1610, 1,94 1530 #), 5,90 (2H, s, C6-H. 2,0 C7-H) * 3,75 (2H, s, C2-H), 5,35 (2H, s, 4-Cyano-5- 204 2220, phényl-1,2,3- (dé- (vCN) C6-H, C7-H) 5,85 (2H, ls, triazole # comp.) 1790, 1,9 1610, #), 7,40-7,70 (3H, m, 1530 1,3 #), 7,80-8,10 (2H, m, #), 9,55 (1H, s, #) Tableau 6 -R Point de IR(KBr) fusion cm-: RMN(CDCl3) ppm ( C) vC=O 2,00 (2H, s, -NH2), 3,43 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, # 61-65 1775, d, J-5Hz, C6-H), 4,88 (1H, s, -C7-H), 5,00 (décomp.) 1720. (2H, s, #), 6,95 (1H, s, #), 7,30 (10H, s, -# x 2), 7,85 (1H, s, #, 8,07 (1H, s, #) Tableau 6 (suite) 1,82 (2H, la, -NH2), 3,10 92H, s, C2-H), 4,59 (1H, # 70-82 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,72 (1H, d, J=16Hz, #), 6,93 91H, la, (décomp.) 1720 -CHlt;;), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,70 (1H, s, #) 2,33 (2H, la, -NH2), 2,78, 3,21 (2H, ABq, J=18Hz, # 96-101 1770, C2-H), 4,71 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,90 (1H, d, (décomp.) 1720 J=5Hz, C7-H), 5,32, 5,92 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,86 (2H, s, # x 2), 7,20 (20H, s, # x 4), 8,11 (1H, s, #) Tableau 6 (suite) 2,32 (3H, s, -CH3), 3,42 (2H, s, C2-H), 4,70 (1H, # 90 1770, d, J=5Hz, C6-H), 4,85 (1H, d, J=5Hz, C7-H), (décomp.) 1720 4,99 (2H, s, #), 6,50 (1H, s, #), 7,30 (10H, s, -# x 2), 7,85 (1H, s, #) 1,35 (3H, t, -Ch2CH3), 2,97, 3,30 (2H, ABq, # 167-168 1770, J=18Hz, C2-H), 4,30 (2H, q, -CH2CH3), 4,60 (1H, 1720 d, J=5Hz, C6-H), 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,30, 5,80 (2H, ABq, J=16Hz, #), 6,93 (1H, s, #), 7,30 (10H, s, # x 2), 7,88 (1H, s, #) Tableau 6 (suite) 1,90 (2H, la, -NH2), 2,50 (3H, s, # 80-84 1770, 3,40 (2H, s, C2-H), 4,65 (1H, d, J= (décomp.) 1720 4,80 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 4,85 (2 #), 6,95 (1H, s, #), 7,27 (10H, s, -# x 2), 7,90 (2H, s, #) Note: * Ce composé a été obtenu en soumettant le 4-carboxy-1,2,3-triazole (produit de départ) à réaction et traitement, de la même façon que dans l'exemple de référence 4-(1) et (2). Exemple de référence 8 On a effetué la même réaction que dans l'exemple de référence 4 aux conditions spécifiées au tableau 7 pour obtenir des résultats figurant au meme tableau 7. Tableau 7 Estérification du Composé de départ Coditions de la réaotion Produit Produit brut *5 7-ACA 5-Méthyl- Acide ou Temp. Durée (g) tétrazole complexe Solvant de de brut Ester de (a)*1 (g) d'aclde réac- réac- (g) (g) (g) (ml) tion tion Este de (b)*2 (g) ( C) (H) BF3.Et2O Sulfolane 2,72 1,0 50 4 1,9 *3 0,3/0,7 7,1 13 Bf3.Et2O Ethyl acétate Tempé " " rature 20 2,1 *3 0,95/0,15 14,2 27 ambiante BF3.Et2O Nitrométhane " " " 20 1,5 *3 0,63/0,1 14,2 27 BF3.Et2O Acide trifluoro " " acétique " 7 1,5 *3 0,71/0,05 7,1 19 H2SO4 Conc. Acide acétique 60 4 0,4 *3 0,1/0,03 " " 2,5 27 Tableau 7 (suite) BF3 Ethyl chloro- Tempér. 2,72 1,26 acétate ambiante 16 1,44 *4 3,39 15 BF3 Ethyl chloro " 2,52 acétate " 16 1,28 *4 6,78 30 Note: *1 (a): acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazoly)méthyl]-# -cephèm-4 carboxyliqe. *2 (b): acide 7-amino-3-[1-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazoly)méthyl]-# -cephèm-4 carboxylique. *3 Le produit brut était un mélange de (a) et (b). *4 le produit brut était composé seulement de (a). *5 Le produit brut obtenu par la réaction a subi la même récation et les mêmes traitements que dans l'exemple de référence 4-(2) pour obtenir un benzhydryl ester de (a) et de (b). Exemple de référence 9 La même réaction que celle de l'exemple de référence 5 a été effectuée aux conditions spécifiées dans le tableau 8 pour obtenir des résultats figurant également à ce tableau. Tableau 8 Composé de départ Conditions de la réeotion Produit 7-ACA 1,2,4- Acide ou Solvant Temp. Durée Rende- Point de (g) Tria- complexe de de de Nom du composé ment fusion Zole d'aoide réection résetion réaction (g) (g) (ml) ( C) (H) (g) ( C) 2,72 0,75 BF3.Et2O CH3CN Tempér. Acide 7-amino-3-[1-(1,2,4 7 triazolyl)méthyl]-# - 2,02 149 7,1 20 amblante cephèm-4-carboxylique (décomp.) " " " CHCl2COOH " " " 2,0 " 8 (") H2SO4 Conc. " " " " " " " 0,34 (") 5 CH3SO3H CF3COOH " " " " " " 1,31 (") 9,6 19 FSO3H CH3COOH " " " " 24 " 1,12 (") 8 25 CF3SO3H CH3COOH " " " " " " 1,05 (") 12 25 Tableau 8 (suite) Acide 7-amino-3-[1-(1,2,4 BF3.Et2O CF3COOH Tempér. triazolyl)méthyl]-# - 1,77 (149) *2,88 0,76 7 (décomp.) 7,1 23 amblante cephèm-4-carboxylique. Note: * 7-Amino-3-acétoxyméthyl-# -cephèm-4-carboxylique acide-1-oxyde a été utilisé comme produit de départ. Exemple de référence 10 La même réaction et le même traitement que dans l'exemple 2 ont été répétés, à l'exception du fait que 7-ACA a été remplace par les composés de départ spécifiés au tableau 9 pour-obtenir des produits figurant au même tableau. Tableau 9 Peint de IR(CBr) I cni1 Composé de départ Produit @@@@@@ @@ @ ( C) # C=O p-Nitrobenzyl 7- p-Nitrobenzyl 7 amino-3-acétoxy- amino-3-[1- 114-116 1770 méthyl-# -cephème- (1,2,4-triazolyl) (décomp) 1708 4-carboxylate méthyl]-# -cephème 4-carboxylate Ethyl 7-amino-3- Ethyl 7-amino-3 acétoxyméthyl-# - [1-(1,2,4-triazo- 68-72 1770 cephème-4- lyl)méthyl]- (décomp.) 1720 carboxylate # -cephème-4- carboxylate Diphénylméthyl 7- acide 7-amino-3-[1- 149 1790 amino-3-acétoxy- (1,2,4-tria- 1610 méthyl-#-cephème- zolyl)méthyl]- (décomp.) 1530 4-carboxylate # -cephème-4- carboxylique Exemple de référence 11 (1) On a mis en suspension dans 20 ml de N,N-diméthylformamide 2,96 g d'acide 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)-méthyl] -#-cephèm-4-carboxylique. Ensuite, on a transformé la suspension en solution en ajoutant 1,1 g de triéthylamine en refroidissant.La solution a été additionnée de 2,7 g d'iodure de pivaloyloxyméthyl et on a laissé réagir le mélange à 0-50C pendant 1 heure. A la fin de la réaction, le mélange a été versé dans un solvant mixte de 250 ml d'eau et de 200 ml d'acétate d'éthyle et le pff a été réglé à 7,0 au moyen de bicarbonate de sodium. Après la séparation des inso lubles, la couche organique a été séparée et séchée au sulfate anhydre de magnésium et le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite. Le résidu a été lavé au diéthyl éther et dissous dans 30 ml d'acétate d'éthyle. On a additionné la solu tion de 1 g de HCl sec dans 30 ml de diéthyl éther en agitant et en refroidissant.Les cristaux formés ontété filtrés, lavés audiéthyl éther et recristallisés à partir du chloroforme pour obtenir 2,72g (rendement de 60,9%) de chlorhydrate de pivaloxyloxyméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] # -cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 149-1510C (décomp.) IR(KBr) cm : #C=) 177@, 1@41, 1@@@ RMN (d6-DMSO) ppm : 1,18 (9H, s, -C(CH3)3), 2,44 (3H, s, -CH3), 3,60 (2H, s, C2-H), 5,23 (2H, s, C6-H, C7-H), 5,62 (2H, s, 5,78 - 5,92 (2H, m, -COOCH2O-). En faisant réagir des composés variés selon la même réaction que ci-dessus, on obtient les composés correspondants qui figurent aux tableaux 10 et 11 .. Tableau 10 Composé Point de IR(KBr) d6-DMSO* Note fusion cm- : RMN (CDCL3**) ppm : (traitement) R ( C) #C=O CD3OD*** 1,28 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), # - 1775, 1,58 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato 1758 2,02 (2H, 1 s, -NH2), 2,51 (3H, graphie (Wako gel de s, -CH3), 3,33 (2H, 1 s, C2-H), silice C-200 ; agent 4,20 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), de développement, 4,90 (2H, 1s, C6-H, C7-H), 5,61 benzène : acétate (2H, 1 s, #), 6,69 - 7,06 d'éthyle = 3:1) (1H, m, #CHCH3) ** Tableau 10 (Suite). 1,80 (2H, s, -NH2), 2,42 (1,5H, s, -CH3), 2,49 (1,5H, s, -CH3), 3,27 (1H, s, C2-H), 3,30 (1H, s, Colonne de chromato # 98-101 1788, C2-H), 4,62 - 4,95 (2H, m, C6-H, graphie (Wako gel de 1740 C7-H), 5,30, 5,65 (2H, ABq, silice C-200 ; agent J=17Hz, #), 7,37 (0,5H, a, de développement ; #CH), 7,42 (0,5H, s, #CH), benzène : acétate 7,54 - 7,87 (4H, m, #) d'éthyle = 3:1) ** Tableau 10 (Suite) **** 1,14 (9H, s, -C(CH3)3), 1.47 (3H, d, J-6Hz, #), 2,44 # 135-137 1800, (3H, s, #), 3,49 (2H, 1 s, De l'acide oxalique 1735 a été ajouté a la (décomp.) solution d'acétate C2-H), 4,86 (1H, d, J=6Hz, d'éthyle pour C6-H), 5,06 (1H, d, J=6Hz, former un oxalate. C7-H), 5,50 (2H, 1s, #), 6,80 (1H, Q, J=6Hz, #), 7,03 (3H, 1s, H3N-) * Tableau 10 (Suite) **** 1,18 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 125-130 1790, 2,47 (3H, s, -CH3), 3,27 (2H, -CH2OCH2CH3 1780 De l'acide oxalique (décomp.) 1 s, C2-H), 3,55 (2H, q, J-7Hz, a été ajouté à la -CH2CH3), 5,08 - 5,68 (6H, m, solution d'acétate C6-H, C7-H, -COOCH2O-, #) d'éthyle pour *** former un oxalate. **** 2,08 (3H, s, #), 2,45 (3H, 107-110 1785, s, #), 3,50 92H, 1 s, " # 1735 (décomp.) C2-H), 4,96 (1H, d, J=6Hz, C6-H), 5,11 (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5,58 (2H, 1 s, #), 5,82 (2H, s, -COOCH2O-), 7,66 (3H, 1 s, H3N-) * Tableau 10 (Suite) **** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1,00 - 1,90 (4H, m, # 117-120 1780, -CH2CH2CH2CH3), 2,30 - 2,54 De l'acide oxalique 1750 a été ajouté à la (décomp.) (2H, m, -CH2CH2CH2CH3), solution d'acétate 2,47 (3H, s, #), 3,52 d'éthyle pour (2H, 1 s, C2-H), 4,96 (1H, d, former un oxalate. J=6Hz, C6-H), 5,14 (1H, d, J=6Hz, C7-H), 5,42 (2H, 1s, #), 5,74 (2H, s, -OCH2O-), 7,66 (3H, 1s, H3N-) * Tableau 10 (Suite) 0,92 (3H, t, J=6Hz, -(CH2)3CH3), 1,12 - 1,70 (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), 1,60 (3H, d, Colonne de chromato # - 1780, J=6Hz, #CH-CH3), 1,89 (2H, s, graphie (Wako gel de 1758 silice C-200 ; agent -NH2), 2,52 (3H, s, #), de développement, 3,32 (2H, 1 s, C2-H), 4,14 (2H, t, benzène : acétate J=6Hz, -CH2CH2CH2CH3), 4,78 d'éthyle = 5::1) (1H, d, J=5Hz, C6-H), 4,91 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,44, 5,77 (2H, ABq, J=15Hz, #), 6,96 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3) ** Tableau 10 (Suite) **** 0,87 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), 1,10 - 1,75 118-120 1800, (4H, m, -CH2CH2CH2CH3), De l'acide oxalique -CH2O(CH2)3CH3 1700 a été ajouté à la (décomp.) 2,48 (3H, s, #), 3,52 solution d'acétate (2H, 1 s, C2-H), 3,64 (2H, t, d'éthyle pour J=7Hz, -CH2CH2CH2CH3), former un oxalate. 5,00 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,17 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,44 (2H, s, -OCH2O-), 5,64 (2H, s, #), 7,83 (3H, 1 s, -NH3) * Tableau 10 (Suite) 1,55 (9H, s, -C(CH3)3), 1,66 (3H, d, J=6Hz, #CH-CH3), # - 1770, 2,20 (2H, s, -NH2), 2,60 (3H, 1750 s, #), 3,44 (2H, 1 s, C2-H), 4,98 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,11 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 5,80 (2H, 1 s, #), 7,10 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3) ** Note : **** Oxalate Tableau 11 Composé Point de IR(KBr) d6-DMSO*1 fusion cm- : RMN (CDCl3*2 ) ppm : R ( C) #C=O *3 1,13 (9H, s, -C(CH3)3), 3,39 (2H, 1 s, C2-H), 4,90 (1H, d, # 152-155 1803. J=5Hz, C6-H), 5,10 (2H, 1 s, De l'acide oxalique 1750 a été ajoute à la (décomp.) #), 5,72 (1H, d, solution d'acétate J=5Hz, C7-H), 6,28 (3H, 1 s, d'éthyle pour H3N-), 7,89 (1H, s, #) former un oxalate. *1 Tableau 11 (Suite) 1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), * 1,57 (3H, d, J=6Hz, #CHCH3), Colonne de chromato # 146-148 1778, 3,22 (2H, 1 s, C2-H), 4,17 (2H, graphie (Wako gel de 1720 silice C-200 ; agent q, J=7Hz, -CH2CH3), 4,70 (1H, de développement, d, J=5Hz, C6-H), 4,86 (1H, d, benzène : acétate J=5Hz, C7-H), 4,91, 5,51 (2H, d'éthyle = 3:1) ABq, J=15Hz, #), 6,85 (1H, q, J=6Hz, #CH-CH3), 7,73 (1H, s, #) *2 Tableau 11 (Suite) 1,32 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 1,59 (3H, d, J=6Hz, #), * 1,86 (2H, s, -NH2), 3,20 (2H, Colonne de chromato # 67-70 1780, graphie (Wako gel de 1760 s, C2-H), 4,20 (2H, q, J=7Hz, silice C-200 ; agent -CH2CH3), 4,72 (1H, d, J=5Hz, de développement, C6-H), 4,87 (1H, d, J=5Hz, benzène : acétate C7-H), 4,99, 5,52 (2H, ABq, d'éthyle = 3::1) J=15Hz, #), 6,95 (1H, q, J=6Hz, #), 7,75 (1H, s, #) *5 *2 Tableau 11 (Suite) *3 0,90 (3H, t, J=7Hz, -(CH2)3CH3), 1,15 - 1,71 (4H, m, -CH2O(CH2)3CH3 128-125 1773, -CH2OH2CH2CH3), 3,30 - 3,65 1720 (4H, m, C2-H, -CH2CH2CH2CH3), 4,95 - 5,40 (6H, m, -OCH2O-, C6-H, C7-H, #), 8,01 (1H, s, #), 8,84 (3H. 1s, -NH3) @ Note : * Isomère optique *3 Oxalate *4 Composant supérieur *5 Composant inférieur Exemple 1. (1) On a dissous dans 13 ml de N,N-diméthylacétamide 2,49 g d'acide 2-(2-chloroacétamidothiazol -4-yl)-glyoxylique et on a additionné la solution goutte-a-goutte, de 3,07 gd'oxychlorure de phosphore à -200C. On a laissé réagir le mélange entre -200C et -100C pendant 1 heure et on a ajouté 4,62 g de diphénylméthyl 7-amino-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# cephèm-4-carboxylate. On alaissé réagir le mélange entre -200C et -100C pendant 30 min. puis à la température ambiante pendant 30 minutes A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 40 ml d'eau et de de 60 ml acétate d'éthyle Ensuite, le pH a été réglé à 7,0 avec du bicarbonate de sodium et la couche organique a été séparée, lavée avec 30 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de diéthyl éther, après quoi les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 6,35 g (rendement de 91,6) de diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl] # -cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 115-119 C. IR(K3r) cm-: #C=O 1780, 1720, 1670 RMN (d6-DMSO) ppm : 2,46 (3H, a, -CH3), 3,62 (2H, 1s, C2-H), 4,47 (2H, s, ClCH2-), 5,37 (1H, d, J-5Hz, C6-H), 5,63 (2H, 1s, 6,06 (1H, ai, J=5Hz, J-8Hz, C7-E)a 7,07 ( (1H s, 7,41 (10H, 1s, x 2), 8,52 (1H, s, 10,07 (1H, d, J-8Hz, -CONH-). Dela meme manière que ci-dessus, on a obtenu un composé suivant: Diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl) glyoxylamido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl)méthyl] # -cephèm-4-carboxylate Point de fusion : 121-123 C (décomp.) IR (KBr) cm- : #C=O 1775, 1720, 1663 RMN (d6-DMSO) ppm : 3,52 (2H, 1s, C2-H), 4,43 (2H, s, ClCH2-), 4,94 - 5,57 (3H, m, C6-H, 5t98 (1H, dd, J-5Hz, J-8Hz, C7-H), 7,00 (1H, s, 7,07 - 7,67 (1OH, m, x 2), 7,99 (1H, s, 8,42 (1H, s, 9,93 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). (2) On a dissous 0,84 g de chlorhydrate de . méthoxyamine dans 30 ml de méthanol et on ajouté à la solution 0,76 g de triéthyl- amine et 3,46 g de diphényl méthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-glyoxylamido] 3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4- carboxylate obtenu précédemment en (1). On a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, le solvant a été évaporé par distillation à pression réduite et le résidu a été additionné de 30 ml d'eau et de 30 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'eau et séchée au sulfate anhydre de magnésium. Le solvant a été évaporé par dis stillation a pression réduite. Le résidu a été additionné de diéthyl éther et les cristaux formes ont été filtrés pour obtenir 2,80 g (rendement 77,6%) de diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[2-(5 méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était 129-132 C (décomp.) IR(KBr) cml: : #C=O 1780, 1720, 1675 R.MN (d6-DMSO) ppm 2,44 (3H, s, -CH3), 3,53 (2H, 1s, C2-H), 3,88 (3H, s, -OCH3), 4,38 (2H, s, C1CH2-), 5,26 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,55 (2H, 1s, 5,96 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,92 (1H, s, 7,00 - 7,63 (11H, m, x 2, 9,73 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant: Diphénylméthyl 7-[2-(2-chloroacétamidothiazol-4-yl) 2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[(3-chloro-1,2,4 triazolyl)méthyl]-# -cephèm-4-carboxylate Point de fusion: 120-124 C (décomp.) IR (KBr) cm-: #C=O 1780, 1720, 1675 RMN (d6-DMSO) ppm : 3,50 (2H, 1s, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3),. 4,41 (2H, s, ClCH2-), 4,99 - 5,41 (3H, m, C6-H, 5,98 (1H, dd, J=SHz, J=8Hz, C7-H), 6,96 (1H, s, 7,03 - 7,67 (11H, m, 7,99 (1H, s, 9,73 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). (3) On a dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformaide 2,0 g de diphénylméthyl 7-[2-(2-chloro acétamidothiazol-4-yl)-2-(syn)-méthoxyiminoacétamido] 3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4 carboxylate obtenu précédemmenten (2) et on a ajouté 0,27 g de thiourée, après quoi on a laissé réagir le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. A la fin de la réaction, on a versé le mélange dans un solvant mixte de 20 nil d'eau et de 30 ml d'acétate d'éthyle et le pH a été réglé à 7,0 par addition de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée successivement avec 15 ml d'eau et 15 ml de solution saturée de chlorure de sodium et séchée au sulfate anhydre de magnésium, après quoi, le solvant a été éva- poré par distillation à pression réduite. Le résidu a 'été additionné de diéthyl éther et les cristaux formés ont été filtrés pour obtenir 1,45 g (rendement d 81,0%) de diphénylméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-(syn)-méthoxyiminoacétamido]-3-[2-(5-méthyl-1,2,3,4 tétrazolyl)méthyl]-# -cephèm-4-carboxylate dont le point de fusion était de 102-105 C (décomp.) IR (KBr) cm- :: #C=O 1778, 1720, 1660 RMN. (d6-DMSO) ppm 2,43 (3H, s, -CH3), 3,45 (2H, 13, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH3), 5,29 (1H, d, J=SHz, ), 5,52 (2H, 1s, 5,93 -(1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,78 (1H, s, 6,91 (1H, s, 7,32 (10H, 1s, 9,64 (1H, d, J-8Hz, -CONH-). De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le composé suivant: Diphénylméthyl 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(syn) méthoxyiminoacétamido]-3-[(3-chloro-1,2,4-triazolyl) méthyl]-# -cephèm-4-carboxylate Point de fusion : 118-122 C (décomp.) IR (KBr) cm-: #C=O 1775, 1720, 1660 RMN (d6-DMSO) ppm : 3,42 (2H, 1s, C2-H), 3,84 (3H, s, -OCH3), 4,99 - 5,39 (3H, m, C6-H), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,77 (1H, s, 6,97 (1H, s, 7,34 (10H, 1s, x 2), 8,01 (1H, s, 9,67 (1H, d, J=8Hz, -CONH-). (4) On a traité et fait réagir le composé obtenu en (3) ci-dessus avec l'acide trifluoracétique de la manière connue en soi pour obtenir les composés figurant au tableau 12. Tableau 12' Acide trifluoroacétique (isomère syn) -P-P-PeP33P-PF-P-P--eZC2 eo-Ds (E;2 > POIB$ dg $UB%BP (oe > 123 123 - 125 - 925(décomp,) CH3 N N N-Â 162 (dcornp.) Cl Tableau 13 Composé Point de IR (KBr) RMN (d6-DMSO) ppm fusion cm- :: R ( C) #C=O 1,27 (3H, t, J=7Hz, -CH2CH3), 2,82 (2H, q, J=7Hz, 1775, -CH2CH3), 3,43 (2H, s, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH3), # 153-159 1670, 5,13 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,5 - 5,9 (3H, m, (décomp.) 1630 #, C7-H), 6,74 (1H, s, #), 9,64 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) Tableau 13 (suite) 1765, 2,10 (3H, s, -COCH3), 3,44 (2H, s, C2-H), 3,82 (3H, # 156-159 1700 s, -OCH3), 5,14 (1H, d, J=6Hz, C6-H), 5,55 - 5,85 (décomp.) 1665, (3H, m, #, C7-H), 6,72 (1H, s, #), 1630 9,05 (1H, d, J=8Hz, -CONH-), 11,02 (1H, s, -CONH-) Solvant (CD3OD) 1770, 3,50 (2H, s, C2-H), 3,98 (3H, s, -OCH3), 5,00 # 135 1705, 5,50 (3H, m, #, C6-H), 5,80 (1H, d, J=5Hz, (décomp.) 1665, C7-H), 7,01 (1H, s, #), 7,97 (1H, s, 1630 #), 8,44 (1H, s, -#) Tableau 13 (suite) 3,51 (2H, 1s, C2-H), 3,91 (3H, s, -OCH3), 5,23 (1H, 1775, d, J=5Hz, C6-H), 5,77 (2H, 1s, #), 5,85 (1H, # 142 1660, dd, J=5Hz, J=7Hz, C7-H), 6,85 (1H, s, #), 7,92 (décomp.) 1630 (3H, 1s, #), 8,95 (1H, s, #), 9,76 (1H, d, J=7Hz, -CONH-) 3,52 (2H, 1s, C2-H), 3,90 (3H, s, -OCH3), 5,17 (1H, 1775, d, J=5Hz, C6-H), 5,43 (2H, 1s, #), 5,81 (1H, # 150 1660, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,29 (3H, 1s, #), 6,81 (décomp.) 1630 (1H, s, #), 9,31 (1H, s, #), 9,67 (1H, d, J=@Hz, -CONH-) Tableau 13 (suite) 3,53 (2H, 1s, C2-H), 3,88 (3H, s, -OCH3), 5,18 (1H, 1775 d, J=5Hz, C6-H), 5,48 - 5,88 (3H, m, #, # 121-125 1670 C7-H), 6,83 (1H, s, #), 9,66 (1H, d, J=8Hz, (décomp.) 1630 -CONH-) 2,51 (3H, s, -SCH3), 3,50 (2H, 1s, C2-H), 3,93 (3H, 1775, s, -OCH3), 4,96 - 5,34 (3H, m, #, C6-H), 1710, 5,80 (1H, dd, J=5Hz, J-8Hz, C7-H), 6,85 (1H, s, # 181 1665, #), 8,40 (1H, s, #), 9,69 (1H, d, J=8Hz, (décomp.) 1630 -CONH-) Tableau 13 (suite) 2,02 (3H, s, -COCH3), 3,42 (2H, 1s, C2-H), 3,86 1775, (3H, s, -OCH3), 4,75 - 5,55 (3H, m #, 1710, C6-H), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,76 (1H, # 168-180 1680 s, #), 8,24 (1H, s, #), 9,60 (1H, d, (décomp.) 1630 J=8Hz, -CONH-) Solvant (CD3OD) 1778, 2,39 (3H, s, -CH3), 3,56 (2H, 1s, C2-H), 4,03 (3H, 1710, s, -OCH3), 4,92 - 5,37 (3H, m, #, C6-H), # 141-144 1670 5,86 (1H, d, J=5Hz, C7-H), 7,00 (1H, s, #), (décomp.) 1630 8,63 (1H, s, #) Tableau 13 (suite) 3,52 (2H, 1s, C2-H), 3,62 - 4,27 (2H, m, #), 3,88 (3H, s, -OCH3), 5,07 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 1778, 5,75 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,54 (1H, dd, # 183 1710 J=2Hz, J=4Hz, #), 6,81 (1H, s, #), (décomp.) 1630 7,08 (1H, d, J=4Hz, #), 7,73 (1H, d, J=2Hz, #), 8,25 - 8,67 (1H, m, -NHCO-), 9,64 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) Tableau 13 (suite) 1,85 (3H, s, -COCH3), 3,42 (2H, 1s, C2-H), 3,86 1775, (3H, s, -OCH3), 3,60 - 4,21 (2H, m, #), # 166 1710 5,08 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,67 (1H, dd, J=5Hz, (décomp.) 1620 J=8Hz, C7-H), 6,79 (1H, s, #), 7,84 - 8,26 (1H, M, -NHCO-), 9,64 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 3,51 (2H, 1s, C2-H), 3,85 (3H, s, -OCH3), 4,08 1760, 4,50 (2H, m, #), 5,09 (1H, d, J=5Hz, C6-H), # 173-141 1660, 5,71 (2H, dd, J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,78 (1H, s, (décomp.) 1630 #), 7,20 - 7,98 (5H, m, #), 8,39 - 9,34 (4H, m, -NH3, -NHCO-), 9,59 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) Tableau 13 (suite) 3,09, 3,50 (2H, ABq, J=18Hz, C2-H), 3,50 - 4,16 1770, (2H, m, #), 3,82 (3H, s, -OCH3), 5,10 (1H, # 155-159 1710 d, J=5Hz, C6-H), 5,61 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz, (décomp.) 1620 C7-H), 6,73 (1H, s, #), 7,19 (5H, 1s, #), 9,57 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) 3,05 - 4,14 (4H, m, C2-H, #), 3,82 (3H, s, 1770, -OCH3), 5,10 (1H, d, J=5Hz, C6-H), 5,65 (1H, dd, # 165 1710 J=5Hz, J=8Hz, C7-H), 6,62 7,01 (4H, ABq, J=8Hz, (décomp.) 1630 #), 6,75 (1H, s, #), 9,55 (1H, d, J=8Hz, -CONH-) Tableau 13 (suite) Acide trifluoroacétique IR(KBr) l IR(KBr) R2 im 1 R2 R2 cul vC=o l MC=O l sl oN=N 1770, -N I 1665, -N a 1665, f N 1630 N=iSCH3 1630 CHR I oN=N 17iO, oN - N 1775, -N - | 1730, -N- t 1660, CH2COOCH2OH3 1I666350 SCH3 - ----- 1 1770, 1770, ,N=N 1775, -N l 1665, -N l XNZ 1630 1630 M CH2 CH3 Tableau 13 (suite) - IR(KBr) IR(KBr) R2 -1 R2 cm-l vc=o vC=O ,N=N 1770, oNx 1775, 1730, NN zlS 1670, COOCH2CH3 1670, Cm 1630 1630 cN ,N=N 1775, . 1770, 1740, 1710 -Nu -1670 ' v 1710 COOCFCi3 1630 GOOE 1620 1775, H 1770, N-N 1725, rsJ 1710 1660, GCOCE3 00 cR20H3 1630 3 1620 2 3 /nr, 1775, 710. N N 1730, aTJB i71o LOOCH, Exemple 2. En procédant comme dans l'exemple 1, on obtient des composé représentés au tableau 13. REVENDICATIONS 1. Céphalosporines répondant a la formule suivante et leurs sels dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur de carboxyle, R2 représente un groupe, substitué ou non, aryle, acylamino, hétérocyclique aromatique, triazolyle ou tétrazolyle, ledit groupe hétérocyclique aromatique étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-carbone et ledit groupe triazolyle ou tétrazolyle étant rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une 3 liaison carbone-azote, -R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R. représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino qui peut éventuellement être protégé ou substitué, B représente un atome dthydrogène ou un groupe alkoxy inférieur. 2. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 1, caractérisée en ce que B est un atome d'hydrogène. 3. Céphàlosporines et leurs sels selon la revendication 2, caractérisées en ce que R2 est un groupe, substitué ou non, 1,2,4-triazolyle ou 2-(1,2,3,4 tétra.zolylé) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. 4. Céphalosporines ou leurs sels selon la revendication 3, caractérisées en ce que R2 est un groupe 3-ehloro-1,2,4-triazolyle ou 2-(5-méthyl-1,2,3,4tétrazolyle) rattaché au groupe exométhylène en position 3 du cycle cephème par une liaison carbone-azote. 5. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 4, caractérisées en ce que R3 est un atome d'hydrogène. 6. Céphalosporines et leurs sels selon la revendication 5, caractérisées 4 en ce que R est un groupe amine. 7. Céphalosporines ou un de ses sels selon la revendication 5, caractéri en ce que R4 est un groupe chloroacétylamino.