Brevet FR2519339A1 — publié le 19830708

Composés hétérocycliques contenant un croupe C-acétyle et leur procédé de préparation. La présente invention concerne de nouveaux composés hétérocycliques contenant un groupe C-acétyle et leur procé- dé de préparation Plus particulièrement, la présente invention concerne de nouveaux composés ayant la formule générale (III): H 3 C-C (COOZ)2 (III) - N\ 0 R dans laquelle R est un groupe protecteur approprié pour une protec- tion temporaire des amines et des amides>ou bien un groupe aryle, et Z est un groupe alkyle. Dans la définition de R, le groupe protecteur ap- proprié pour une protection temporaire des amines et des amides est de préférence un groupe benzyle éventuellement substitué, et le terme "groupe aryle' est utilisé de préférence pour désigner un groupe phényle qui peut être éventuellement subs- titué. Dans la définition de Z, le terme "alkyle" est utilisé pour désigner des groupes alkyle à chaîne droite ou ramifiée, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone et,mieux, pour désigner les groupes méthyle ou éthyle. Les composés de la formule générale (III) dans laquel- le R est un groupe aryle, de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, sont des produits pharmaceutiquement actifs qui,plus particulièrement,,possèdent des propriétés anti- hypoxiques. Les composés de la formule générale (III),dans laquelle R représente un groupe protecteur, sont des produits intermédiairesvalables d'une nouvelle voie de synthèse pour la préparation de la thiénamycine La synthèse de la thiénamycine; dans laquelle les produits intermédiaires de la formule générale (III) sont obtenus plus commodément et avec un rendement plus élevé que les produits intermédiaires des synthèsesde la thiénamycine connue jusqu'à présent, est illustrée sur le schéma ci-joint Les produits composés de la formule générale (III) représentatifs que l'on préfère davantage, contiennent un groupe 2,4diméthoxybenzyle à la place de R. La thiénamycine est un antibiotique bien connu avec un large spectre d'activité,qui a d'abord été préparé par voie microbiologique (spécification du brevet US n 3 950 357) puis par voie synthétique (Demande de brevet allemande publiée n 2 751 597). Les auteurs de la présente invention envisagent de fournir une nouvelle voie de synthèse par laquelle le squelette azétidinone et la chatne latérale o-hydroxyéthyle (ou bien une autre chaîne latérale qui peut être facilement transformée en une cha Ine a-hydroxyéthyle) peuvent être formés simultanément. Ils ont découvert qu'en acylant un (amino substitué) malonate de dialkyleayant la formule générale (I): R NH CHECOOZ)2 (I) dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un dicétène et en soumettant le produit acylé à la cyclisation, les dérivésc "-acétyl-(Nsubstitué) -azétidinone correspondant ayant la formule genérale (III) sont obtenus directement, qui peuvent être facilement transformés en les dérivés (d -hydroxyéthyle)-azétidinone désirés. Selon un autre aspect de la présente invention, un procédé pour la préparation des nouveaux composés de la formule générale (III)1 dans laquelle R et Z ont les mômes définitions que données ci-dessus, est fourni, et il consiste à faire réagir un composé de la formule générale (I), dans laquelle R et Z ont les mêmes définitions que ci-dessus 1 avec le dicétène et à traiter un composé de la formule généralesta): HO 'C 33 ( CO Oz)2 (I) obtenu, qui contient éventuellement également un composé de formule générale (I Ib): Q H 3 C CH 2 CH(COOZ)2 * 1 |_________ I(I Ib) C O R dans laquelle R et Z ont les définitions ci-dessus, avec un alcoolate de métal alcalin et de l'iode ou avec un réactif similaire, et à isoler un composé de la formule générale (III) obtenu,dans lequel R et Z ont la définition ci-dessus, à partir du mélange réactionnel. Selon la présente invention, dans un premier stade de la synthèse des composés de formule générale (III), un (amino substitué) -malonate de diethyle de 1 forzule sgénérale (I) est acylé -avec le dicétène. Si les composés de formule générale (III) appropriés pour la préparation de la thiénamycine doivent être préparés, dans la formule générale (I) R représente un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire des groupes amino et amido, de préférence un groupe benzyle ou benzyle substitué, et mieux, un groupe 4-méthoxybenzyle, 3,4-diméthoxybenzyle ou 2,4-diméthoxybenzyle Le composé de départ de la formule générale (I) que l'on préfère davantage est le ( 2,4 diméthoxybenzylamin Malonatede diéthyle La préparation de ce nouveau composé est décrit dans l'exemple 1 Le composé de formule générale (I);dans laquelle R est un groupe benzyle est connu dans la technique lP J Li: J Org Chem 40 ( 23) 3414 ( 1975)3 Si les composés de formule générale (III) montrant une activité pharmaceutique doivent être préparés, dans la formule générale (I), R représente un groupe aryle, de préfé- rence un groupe phényle ou chlorophényle Certains des composés de formule générale (I)) dans laquelle R est un groupe aryle, comprenant les composés dans lesquels R est un groupe phényle, sont connus dans la technique C Ber 31 1815 ( 1895)l Les autres composés de départ représentatifs de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés connus dans la bibliographie. Les composés de formule générale (I) sont mis à réagir avec le dicétêne en présence d'un solvant organique. Comme solvant organique, on peut utiliser un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et le dioxane ou des acides carboxyliques aliphatiques saturés qui sont liquides à la température ordinaire, par exemple les acides formique, acétique, propionique, etc. La réaction est de préférence réalisée à des tempé- ratures élevéesidans certains cas à la température d'ébullition du solvant. Dans le premier stade de la réaction, les composés de formule générale (I Ia) et éventuellement (I Ib) sont obtenus. Dans les exemples concrets révélés dans la présente demande, dans les conditions de mesure de la RMN-H (CDC 13), la forme correspondant à la formule générale (I Ia) peut être décelée. Si un composé dans lequel R est un groupe de 2,4-diméthoxy- benzyle est préparé, également la forme tautomère corres- pondant à la formule générale (I Ib) peut être décelée dans le mélange réactionnel en une quantité inférieure à 5 % Tous les composés de formule générale (I Ia) et (I Ib) sont nouveaux. Dans le second stade de la réaction, les composés de formule générale (I Ia), qui peuvent contenir également des composés de formule générale (I Ib) sont transformés en composé de formule générale (III) Dans ce stade de la réaction, on utilise des alcoolates de métaux alcalins réactifs et de l'iode ou des réactifs similaires La réaction est de préférence effectuée en présence d'un excès d'alcoolate de métal alcalin utilisé, de préférence un excès d'éthylate ou de méthylate de sodium ou de potassium L'iode peut être remplacée par du brome ou une combinaison de brome et d'un thiccyanate de métal alcalin Les réactifs qu'on préfère davantage sont l'iode et l'éthylate de sodium La réaction est effectuée de préférence en présence d'un alcanol inférieur, de préférence l'éthanol, ou d'un mélange d'alcanol et d'éther sous refroidis- sement. Les nouveaux composés de formule générale (III) obtenus dans la réaction sont isolés du mélange réactionnel par des procédés connus dans la technique L'isolation peut, par exemple,tre effectuée par chromatographie en couche mince ou par extraction et/ou évaporation. La présente invention est illustrée par les exemples descriptifs et non limitatifs ci-après. Exemple 1 a) On fait bouillir pendant 8 heures,50 g ( 0,30 mole) de 2,4diméthoxybenzaldéhyde et 34,4 ml ( 33,6 g, 0,31 mole) de benzylamine dans 300 ml de toluène sec en présence de 1 g d'acide de 2-toluènesulfonique, tandis que l'eau formée est continuellement éliminée par un séparateur d'eau Ensuite, le toluène est chassé par distillation L'huile résiduelle est dissoute dans 120 ml de dioxanne et 3,2 g de tétrahydro- borate de sodium (III) sont ajoutés en refroidissant extérieu- rement avec de la glace, puis on ajoute encore 3,2 g du même composé après agitation pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est abandonné pendant 3 jours> dilué avec 400 ml d'eau>et l'huile résiduelle est secouée avec de l'éther, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé jusau'à la moitié de son volume original, Ensuite, de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol est ajouté goutte à goutte à la solution d'éther,tout en refroidissant avec de l'eau glacée. On obtient 59 g ( 67 %) de chlorhydrate de benzyl{ 2,4- diméthoxybenzyamine, fondant à 156 -157 C après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Analyse pour C 16 H 20 Cl NO 2 ( 293,78): Calculé: C 65,41 %, H 6,86 %, C 1 12,07 %, N 4,77 %; Trouvé: C 65,63 %, H 7,30 %, Cl 11,69 %, N 4,72 %. b) On transforme le composé obtenu dans le stade la) en la base correspondante;et 175 g ( 0,68 mole) de benzyl( 2,4- diméthoxybenzy a Jine obtenue sont agités avec 89,6 g ( 0,38 mole, 64 ml) de bromomalonate de diéthyle;à la température ordinaire> jusqu'à ce que le mélange réactionnel se solidifie Le mélange solidifie est trituré avec environ 1 litre d'éther et le précipité cristallin est séparé par filtration. (Dans ce procédé, l'excès de l'amine de départ peut être récupff sous forme de bromhydrate avec un rendement de 95 %) Le filtrat est évaporé et l'huile résiduelle est triturée avec de l'éthanol. On obtient 114,5 g ( 81 %) de N-benzyl-N-2,4-diméthoxy- benzyaminoma 1 onate de diéthyle fondant à 62-63 C après cristallisation dans l'éthanol. Analyse pour C 23 H 29 N 06 ( 415,47): Calculé: C 66,49 %, H 7,04 %, N 3, 37 %; Trouvé: C 66,58 %, H 7,09 %, N 3,43 %. Spectre IR (K Br): 1750/1725 cm d. c) 61,7 g ( 0,149 mole) de N-benzyl-N( 2,4-diméthoxy- benzy 3 aminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple lb) sont hydrogénés en présence d'environ 20 g d'un catalyseur à base de palladium sur du charbon, dans 500 ml d'éthanol sous la pression atmosphérique. On obtient 47,1 g ( 97 %) de( 2,4-diméthoxybenzylamino) malonate de diéthyle qui, si on le désire, peuvent être trans- formés en le chlorhydrate correspondant avec l'acide chlorhy- drique Le chlorhydrate fond à 122-124 C, après cristalli- sation dans l'acétate d'éthyle. Analyse pour C 16 H 24 C 1 NO 6 ( 361,82): Calculé: C 53,11 %, H 6,69 %, C 1 9,80 %, N 3,87 %; Trouvé C 52,51 %, H 6,77 %, Cl 10,30 %, N 4,09 %. Spectre IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm Spectre RMN H (CD C 13) : 1,3 t ( 6 H); 3,78 S ( 3 H); 3,82 S ( 3 H); 4,21 q ( 4 H); 6,20 S ( 2 H) ; 6,4-6,6 m ( 2 H) + 7,3-7,55 m ( 1 H); 7,7 sz S ( 1 H). d) On fait bouillir 39,6 g ( 0,122 mole) de( 2,4-dimé- thoxybenzylamin+alonate de diéthyle préparé selon l'exemple lc) avec 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène dans 80 ml d'acide acétique glacial pendant 1/2 heure L'acide acétique glacial est chassé par distillation au bain-marie, sous vide, l'huile résiduelle est cristallisée par trituration avec 150 ml d'eau, après quoila substance est dissoute dans 60 ml d' acétate d'éthyle et recristallisée en ajoutant de l'éther de pétrole On obtient 29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou le tautomère de ce produit Point de fusion: 106 à 107 C. Analyse pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43): Calculé: C 58,67 %, H 6,65 %, N 3, 42 %; Trouvé: C 58,79 %, H 6,33 %, N 3,34 %. Spectre IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740 v), 1710 cm-1. Spectre RMN H (CD C 13): 1,1 t ( 3 H); 1,17 t ( 3 H); 1,52 S (r 3 H); 2, 08 ( 6,25-6,45 m + 7,0-7,25 m ( 3 H). e) On met en suspension 20,5 g ( 50 mmoles) du produit de l'exemple ld) dans 50 ml d'éther anhydre et par deux ampoules à brome, simultanément 3, 45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol absoluet 12, 7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, sont rapidement ajoutés tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieure- ment avec de la glace Au mélange, on ajoute 5 g de bisulfite de soldium dissous dans 200 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium Le mélange est versé dans un entonnoir à décantation et la précipitation des sels minéraux est arrêtée en ajoutant 60 ml d'eau La phase aqueuse est séparée et secouée avec deux fois 100 ml d'éther La phase organique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux ( 18,5 g) est recristal- lisé dans 30 ml de 2-propanol On obtient 10,9 g ( 54 %) de 3-acétyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidinedicarbo- xylate de diéthyle fondant à 84-85 C après recristallisation dans le 2-propanol. Analyse pour C 20 H 25 NO 8 ( 407,41): Calculé: C 58,96 %, H 6,19 %, N 3, 44 %; Trouvé: C 58,99 %, H 6,04 %, N 3,57 %. -1 Spectre IR (K Br): 2900, 1780, 1740, 1710 cm Spectre RMN H (CDC 13): 51,12 t ( 3 H); 1,21 t ( 3 H); 2,31 S ( 3 H); 3,76 S ( 6 H); 3,8-4,2 m ( 4 H); 4,53 d ( 1 H); 4,63 d ( 1 H); 4,69 S ( 1 H); 6,3- 6,4 m ( 2 H) + 7,07 d ( 1 H). Exemple 2 a) A un mélange de 59,2 g ( 41,2 ml, 0,199 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 22,5 g ( 31,5 ml, O; 225 mole) de triéthylamine, 24 g ( 24, 3 ml, 0,207 mole) de benzylamine sont ajoutés goutte à goutte tout en refroidissant extérieu- rement intensivement avec de l'eau glacée, et en agitant énergiquement Un mélange épais est obtenu qui est difficile à agiter Le mélange est abandonné pendant 1,5 heure, trituré avec 100 ml d'éther, les cristaux précipités sont séparés par filtration et au filtrat est ajouté goutte à goutte de l'acide chlorhydrique dans l'éthanol Le précipité cristal- lin est séparé par filtration et lavé avec de l'éther. On obtient 23 g ( 31 %) de benzylaminomalonate de diéthyle H Cl (composé de formule générale (I))fondant à 146-148 C avec décomposition. b) 2,52 g ( 9,5 mmoles) de benzylaminomalonate de diéthyle préparé selon l'exemple 2 a) dans 10 ml d'acide acétique glacial sont agités avec 0,8 g ( 0,73 ml, 9,5 mmoles) de dicétène L'acide acétique glacialest chassé par distil- lation sous vide 3,06 g ( 92 %) de N-benzyl-3-h Vdroxy- 3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthyle de formule générale (I Ia) et/ou le tautomère ayant la formule générale (I Ib) (Nacétoacétyl-N-benzylaminomalonate) sont obtenus sous forme d'un produit huileux. -1 Sepctre IR (film): 3350, 2950, 1750-1670 cm Spectre RMN-1 H (CDC 13): 1,12 t ( 6 H); 1,51 ( 3 H); 2,68 S ( 2 H); 3,65-4,25 m ( 5 H); 4,8 S ( 2 H); 7,2 s ( 5 H). c) On fait réagir le produit de l'exemple 2 b) avec de l'éthylate de sodium et de l'iode comme décrit dans l'exempe lc) Par la chromatographie préparative en couche mince, on isole le 3-acétyl-l-benzyl-4-oxo-2,2azétidinedicarboxylate de diéthyle sous forme d'un produit huileux. (Gel de silice 60, PF 254 + 366, mélange 7093 de benzène et d'acétone). Spectre IR (film): 2900, 1770-1700 cm. Spectre RMN H (CDC 13): 1,08 t ( 3 H); 1,22 t ( 3 H); 2,3 S ( 3 H); 3,7-4, 3 m ( 4 H); 4,45 d ( 1 H); 4,8 s ( 1 H); 7,28 S ( 5 H). Spectre RMN 13 C (CDC 13): 13,61; 13,75; 30,07; 46,12; 62,47; 62,68; 65,74; 68,67; 127,74; 128,20; 128,37; 128,46; 128,54; 135,53; 162,57; 166,18; 166,30; 197,42. Exemple 3 a) On fait bouillir 38 g ( 0,152 mole) d'anilino- malonate de diéthyle CR Blank: Ber 31 1815 ( 1898)l dans 38 ml d'acide acétique glacial avec 15,3 g ( 13,9 ml, 0,182 mole) de dicétène pendant 1/2 heure L'acide acétique glacial est chassé par distillation sous vide au bain-marie L'huile résiduelle est cristallisée par cristallisation avec de l'éther. On obtient 36,5 g ( 72 %) de N-phényl-3-hydroxy-3- méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthylede formule générale (I Ia) et/ou un composé correspondant de formule générale (I Ib) Point de fusion: 98 à 99 C (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole). Analyse pour C 17 H 21 NO 6 ( 335,35) Calculé: C 60,88 %, H 6,31 %, N 4, 18 %; Trouvé: C 60,83 %, H 6,15 %, N 4,43 %. -1 Spectre IR (K Br): 3350, 2950, 1760 + 1750 d 1700 cm Spectre RMN-1 H (CDC 13): 1,02 t ( 3 H); 1,3 t ( 3 H); 1,6 S ( 3 H); 2,8 S ( 2 H); 3,6 sz S ( 1 H); 4-4,45 m ( 4 H); 7,2 S ( 5 H). b) 10,2 g ( 0,447 mole) de sodium métallique sont dissous dans 250 il c'éthanol absolu, et 50 g ( 0,149 mole) de N-phényl- 3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthyle préparé selon l'exemple 3 a) sont ajoutés à la solution, puis on ajoute 37,9 g ( 0,149 mole) d'iode dans 200 ml d'éther anhydre tout en agitant énergiquement Une fois la réaction terminée, 8,5 ml ( 89 g, 0,149 mole) d'acide acétique glacial, ml d'eau et 100 ml d'éther sont ajoutés au mélange réaction- nel, la phase organique est séparée et 1 phase aqueuse est secouée avec 100 ml d'éther Les phases éthérées sont combinées, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est recristallisé dans 50 ml de 2-propanol On obtient 31 g ( 62 %) de 3-acétyl-l-phényl- 4-oxo-2,2-azétidinedicarboxylate de diéthyle de formule générale (III), fondant à 55-56 C après cristallisation dans le 2-propanol. Analyse pour C 17 H NO 6: 1719 6 Calculé: C 61,25 %, H 5,75 %, N 4,20 %; Trouvé: C 61,38 %j H 5,89 %, N 4,24 %. -1 Spectre IR (K Br): 1770, 1740, 1720 cm Spectre RMN H (CDC 13): 1,12 t ( 6 H); 2,3 S ( 3 H); 4,25 q ( 4 H); 4,75 S ( 1 H); 7,0-7,6 m ( 5 H). Exemple 4 Le stadesde la réaction décritsdans l'exemple la) et lb) peuvent être réalises également dans une version combinée sans isoler le produit de l'exemple la) de la façon suivante: 109,7 g ( 0,66 mole) de 2,4diméthoxybenzaldéhyde et 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine dans 660 ml de méthanol sont agités à la température ordinaire pendant 20 minutes. La suspension initiale devient lentement une solution claire. A cette solution, 13,2 g ( 0,33 mole) de tétrahydroborate de sodium (III) sont ajoutés par petites portions tout en refroi- dissant extérieurement avec de l'eau glacée Le cours de la réaction est contrôlé par la chromatographie en couche mince (gel de silice G,selon Stahl, mélange 9:1 de benzène et d'acétone) Une fois la réaction terminée, le mélange est évaporé à siccité sous vide, au résidu on ajoute 300 ml d'eau et on le secoue avec 500 ml d'éther La phase aqueuse est extraite avec deux fois 200 ml d'éther Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées, après quoi 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et 93 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine sont ajoutés à la solution d'ther Le mélange réactionnel est agité à la tempé- rature ordinaire pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthyl- ammonium précipité est filtré et lavé avec de l'éther La liqueur mère est cristallisée dans 150 ml d'éthanol On obtient 210 g de produit brut qui est recristallisé dans 400 ml d'éthanol. On obtient 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,4-diméthoxy- benzyl)-aminomalonate de diéthyle Les constantes physiques du produit obtenu sont identiques à celles du produit de l'exemple lb). Exemple 5 3-acêytyl-l-( 4-méthoxyphényl)-5-oxo-2,2-azétidine dicarboxylate de diéthyle. 9,1 g ( 0,025 mole) de 1-( 4-méthoxyph 6 nyl) -3- hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthy- lique sec A la suspension, une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol absolu et une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique sec, sont ajoutés goutte à goutte tout en agitant énergiquement et en refroidissant extérieurement avec de la glace Le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, après quoi 2 g de bisulfite de sodium et 2 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est secouée avec trois fois 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées combinées sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour donner 6,2 g ( 68 %) du composé en titre sous forme cristallisée Point de fusion: 70 C à 71 C (éthanol). Analyse pour C 18 H 21 NO( 363,38): 1821 7 ( 6,8 Calculé: C 59,50 %, H 5,82 %, N 3,85 %; Trouvé: C 59,04 %, H 5,84 %, N 4,08 %. -1 Spectre IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm Spectre RMN-1 H (CD C 13): 1,20 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 1,22 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 2,33 (s, 3 H), 3,7 (s, 3 H) , 4,17 (q, 2 H, J= 7,2 Hz), 4,19 (q,2 H, J= 7,2 Hz), 4,7 (s, 1 H), 6,7 ( 2 H)+ 7,31 ( 2 H), (AA'BB', J= 9 Hz). Le composé de départ de cet exemple est préparé dela façon suivante: a) 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthyle sont agités à la température ordinaire pendant deux jours La substance obtenue est triturée avec 100 ml d'éther diéthylique, le précipité de brh Uydrate de 4-méthoxyanizidine est séparé par filtration et lavé avec une petite quantité d'éther diéthy- lique La liqueur mère est évaporée et le résidu est cristal- lisé en ajoutant une solution aqueuse diluée d'acide acétique. Obtenu: 13,2 g ( 47 %) de 4-méthoxyanilinomalonate de diéthyle fondant à 64-65 C (éthanol). Analyse pour C 14 H 19 NO 5 ( 281,31): Calculé: C 59,77 %, H 6,81 %, N 4, 99 %; Trouvé: C 59,99 %, H 6,97 %, N 5,25 %. -1 Spectre IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm Spectre RMN H (CD C 13): 1,23 (t, 6 H, J= 7,2 Hz), 3. 3,67 (s, 3 H), 4,2 (q, 4 H, J= 7,2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4,1-4,5 (sz s, 1 H), 6,55 ( 2 H)+ 6,73 ( 2 H), (AA'BB', J= 9 Hz). b) On fait bouillir 11,2 g ( 0,04 mole) de 4-méthoxy- anilinomalonate de diéthyle dans 15 ml d'acide acétique glacial avec 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène pendant 1/2 heure La solution est évaporée sous vide; le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et filtré. Ohtenu: 10,5 g ( 72 %) de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy-3- méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidinedicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomères fondant à 136-137 C (acétate d'éthyle). Analyse pour C 18 H 23 NO 7 ( 365,38): Calculé: C 59,17 %, H 6,39 %, N 3, 83 %; Trouvé: C 58,98 %, H 6,90 %, N 4,04 %. 3 O- Spectre IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1685 cm Spectre RMN H (CDC 13): 1,07 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 1,28 (t, 3 H, J= 7,2 Hz), 1,58 (s, 3 H), 2,76 (s, 2 H), 3,64 (s, 1 H), 3,76 (s, 3 H), 4,1 (q, 2 H, J= 7,2 Hz), 4,27 (q, 2 H, J= 7,2 Hz), 6,7 ( 2 H)+ 7,0 ( 2 H), (AA'BB', J= 9 Hz). Explication du schéma réactionnel A: 1 formation du cétal ou du thiocétal (de préférence avec l'éthylèneglycol ou avec le mercaptoéthanol) 2 dans laquelle Y 1 l+ y 2 = cétal ou thiocétal 3 halogénure de métal alcalin 4 chlorure d'acide alkyl sulfonique ou arylsulfonique dans laquelle R 1 est un groupe alkyle ou aryle 6 dans laquelle Q est un groupe alkyle, de préférence méthyle ou éthyle 7 acétone 8 2-chloroformiate de pnitrobenzyle 9 dans laquelle R 2 est le groupe Z-nitrobenzyloxycarbonyle 2,3-dihydropyrane ou anhydride acétique 11 dans laquelle R 3 est un groupe tétrahydropyranyle ou acétyle 12 limination de R et de R 3. 12 élimination de R et de R REVENDICATIONS 1 Composés de formule générale (III): H 3 C-C (COOZ)2 | 1 (III) * / NN o R dans laquelle: R est un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire d'amineset d'amides ou bien un groupe aryle, et Z est un groupe alkyle. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisàspar le fait que: R -est un groupe benzyle ou phényle éventuellement substituét et Z est un groupe méthyle ou éthyle. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-acétyl-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)- 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-acétyl-1-benzyl-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est le 3-acétyl-1-phényl-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle. 6 Procédé pour la préparation des composés de formule générale (III): H 3 (C ' O R dans laquelle R et Z ont les définitions données dans la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé de formule générale (I): R-NH-CH(COOZ) 2 (I) dans laquelle R et Z sont définis ci-dessus, avec un dicétène, et le traitement du composé de formule générale (I Ia): HO _ CH 3 mi'1 (COOZ)2 (lia) O obtenu, qui contient éventuellement également un composé de formule générale (I Ib): H 30 ë-CH 2 CH(COOZ)2 (I Ib) O NR dans lesquelles R et Z sont définis ci-dessus, avec un alcoo- late de métal alcalin et de l'iode ou un réactif similaire, et la séparation du produit de formule générale (III) t partir du mélange réactionnel. 7 Composésde formule générale (I Ia): CH 3 (COOZ)2 (lia) et/ou leurs tautomères de formule générale (I Ib): 16 2519339 H 3 C C -H 1 CH(COOZ)2 (îîb) R dans laquelle: R est un groupe protecteur approprié pour une protection temporaire d'amines et d'amidesou un groupe aryle, et Z est un groupe alkyle; utilisée comme intermédiaires pour la préparation des composés selon la reven- dication 1 par le procédé selon la revendication 6 - 8 Composés selon la revendication 7, caractérisés par le fait que: R est un groupe benzyle ou phényle éventuellement substitué} et Z est un groupe méthyle ou éthyle. 9 Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est le N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3- méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolydine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est le N-benzyl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2- pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère. 11 Composé selon la revendication 7, caractérisé par le fait qu'il est le N-phényl-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2- pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère.