Brevet FR2521140A1 — publié le 19830812

La présente invention concerne des dérivés d'imidazolidine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) H N N R 1 H R 2 dans laquelle R 1 est OH et R 2 représente un radical NHSO 2 CH 3, NHCOR' ou NHCONR'R", R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; ou bien R 2 est OH et R 1 représente un radical NHSO 2 CH 3, NHCOR' ou NHCONR'R", R' et R" représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone. Les sels pharmacologiquement acceptables des composés (I) font partie de l'invention. Les formes tautomères des composés de l'invention font partie de l'invention. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R 1 est OH et R 2 est NHCHO, NHSO 2 CH 3 ou NHCONH 2. Selon l'invention, on peut préparer les composés (I) selon les schémas réactionnels suivants, selon les significations de R et R 2. Schéma 1 R = OH HO NH 2 N 0 2 IHO t CH 35 H H N HO H HNO 3 H HO H NO 2 H 2/Pd/C H EN Composé (I) schéma 2 R = OH H 2 N OH NH 2 C 1 COOC 2 H 5 H 2/Pd/C J H NI CH 3 S 413 PHI O H H H 21 O composé (I) NO 2 OH Selon le schéma réactionnel 1, on fait réagir la p-hydroxy- aniline avec la méthylthio-2 imidazoline, par exemple dans de la pyridine pour obtenir l'(hydroxy-4 phényl-imino)-2 imidazolidine que l'on nitre à l'aide d'acide nitrique pour obtenir l'(hydroxy-4 nitro-3 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié afin d'obtenir l'(amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on fait réagir soit avec de l'acide formique en présence d'anhydride acétique, soit avec du chlorure de méthylsulfonyle, soit avec le composé Na NCO ou R'NCO (R' = C 1 _ 4 alkyle). Selon le schéma réactionnel 2 on fait réagir l'ortho -amino- phénol avec le chloroformiate d'éthyle puis on nitre la 3 H - benzoxazolone-2 obtenue, on réduit le groupe nitro à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur, on fait réagir l'amino-6 3 H-benzoxazolone-2 avec la méthylthio-2 imidazoline et on acidifie le composé obtenu pour obtenir l'(amino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on fait réagir soit avec de l'acide formique en présence d'anhydride acétique, soit avec le chlorure de méthylsulfonyle, soit avec le composé Na NCO ou R'NCO (R' = Ci_ 4 alkyle). Les exemples suivants illustrent l'invention Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 (Formylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine et son chlorhydrate. (R 1 = OH R 2 = NHCHO) 1 Iodhydrate d'(hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine. On porte à la température du reflux pendant 2 h un mélange de 16,35 g ( 0,15 mole) d'hydroxy-4 phênylamine et de 38,4 g d'iodhydrate de méthylthio-2 imidazoline dans cm 3 de pyridine. On piège le thiol formé par K Mn O 4 placé dans de l'acide sulfurique dilué Après repos pendant une nuit on verse le mélange réactionnel sur de l'éther et on le lave avec de l'éther On reprend le mélange par de l'éthanol On ajoute de l'éther de pétrole et on essore les cristaux formés. Le chlorhydrate d'(hydroxy-4 ph 6 nylimino)-2 imidazolidine fond à 220-222 C. 2 Chlorhydrate d'(hydroxy-4 nitro-3 phénylimino)-2 imidazoline. On introduit 13,25 g ( 0,0489 mole) du chlorhydrate d'(hydro- xy-4 phénylimino)-2 imidazolidine dans 200 cm 3 d'acide acétique à la température ambiante et on ajoute 3,14 cm d'acide nitrique (d= 1,42) Au bout de 10 à 15 minutes on verse le mélange réactionnel dans de l'éther Après filtra- tion et recristallisation dans de l'éthanol, le chlorhydrate d'(hydroxy-4 nitro-3 phénylimino)-2 imidazolidine fond à 231-233 C. 3 Chlorhydrate d'(amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine. On hydrogène, dans un appareil de Parr, sous une pression de 50 psi, 3,5 g de chlorhydrate d'(hydroxy-4 nitro-3 phénylimino)-2 imidazolidine dans 80 cm 3 de diméthylfor- mamide en présence-de charbon palladié 10 %. Après élimination du catalyseur, on verse le mélange réactionnel dans de l'éther et on décante le surnageant; après addition d'éthanol et d'éther de pétrole au résidu, on essore les cristaux formes. Le chlorhydrate d'(amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine fond à 217 C. 4 Chlorhydrate de(formylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine. Dans un ballon on introduit 5 cm d'acide formique et 0,4 cm 3 d'anhydride acétique et on agite 15 mn à O C; puis on ajoute 914 mg( 4 millimole) de chlorhydrate d'amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine On agite 30 mn et verse le mélange réactionnel dans de l'éther On essore le précipité et le fait recristalliser dans un mélange éthanol/ éther de pbétrole. Le chlorhydrate de (formylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine fond à 226 C (déc). Exemple 2 (Aminocarbonylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine et son chlorhydrate. (R 1 = OH R 2 = NHCONH 2) On fait réagir 914 mg ( 4 millimole) de chlorhydrate d'(amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine, 260 mg ( 4,32 millimole) de Na NCO et un mélange de 6 cm 3 d'acide acétique et de 4 cm 3 d'eau. On maintient le mélange réactionnel 1 h à 400 C On évapore à siccité puis reprend par de l'eau On chromatographie le mélange réactionnel sur une colonne Amberlite IRC 50; on reprend le résidu après évaporation par de l'éthanol et ajoute un mélange éther/acide chlorhydrique. Après recristallisation dans de l'éthanol, le chlorhydrate d'(aminocarbonylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine fond à 227 C (déc). Exemple 3 (Formylamino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine et son chlorhydrate. (R 1 = NHCHO R 2 = OH) 1 3 H benzoxazolone-2 A une température comprise entre O et 10 C, on ajoute 38,4 cm 3 ( 0,4 mole) de chloroformiate d'éthyle à une solution de 38,4 g ( 0,35 mole) d'orthoaminophénol dans 150 cm 3 de pyridine A la fin de l'addition, on agite encore 2 h, puis on verse le mélange réactionnel sur 1,5 1 d'éther Le précipité est essoré L'éther du filtrat est évaporé au rotovapor On chauffe le résidu pour distiller la pyridine, jusqu'à 180 C Après refroidissement, le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. F = 136 C 2 Nitro-6 3 H-benzoxaÉolone-2 On introduit 35 g ( 0,26 mole) du composé obtenu sous 1 dans 300 cm 3 d'acide acétique et on ajoute tout en agitant, à la température ambiante, 19 cm d'acide nitrique (d = 1,42 70 %) On chauffe progressivement le mélange réactionnel à 100 C et on le maintient 1 h à cette température On refroidit à 20 C et on essore le solide qui est lavé par de l'acide acétique puis par de l'éther. Le composé fond à 243 C. 3 Amino-6 3 H-benzoxazolone-2 On introduit dans l'appareil de Parr sous une pression d'hydrogène de 30 psi, 10 g du composé obtenu sous 2 en suspension dans 250 cm 3 d'éthanol et 1 g de charbon palladié % On filtre le catalyseur et évaporeà sec le filtrat au rotovapor On lave le résidu avec de l'éthanol On obtient l'amine qui est utilisée ensuite dans l'étape suivante. 4 Iodhydrate d'(imidazolidinylidèe-2 amino)-6 3 H - benzoxazolone-2. On porte à la température du reflux dans 100 cm 3 de pyridine 13 g ( 86,7 millimole) du composé obtenu sous 3 et 22,2 g d'iodhydrate de méthylthio-2 imidazoline-2 On poursuit le reflux jusqu'à cessation du dégagement de méthanethiol ( 2-3 heures environ) A la fin de la réaction, le mélange refroidi est versé sur 1,5 1 d'éther On lave le résidu gommeux 3 fois avec 300 ml d'éther et on le reprend par 100 cm 3 d'éthanol On essore le produit que l'on fait recristalliser dans du méthanol. F = 270-272 C 5 Dichlorhydrate d'(amino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine. On dissout 1,2 g du composé obtenu sous 4 dans le minimum d'eau ( 120 cm 3) et on traite par de la résine Amberlite (Cl) dans du chloroforme La phase aqueuse est évaporée à sec au rotovapor Le résidu est repris dans 50 cm 3 d'aci- de chlorhydrique concentré et porté à la température du reflux oendant 32 heures environ Le milieu réactionnel est évaporé à sec au rotovapor et le résidu est recristal- lisé dans de l'éthanol. F = 283 C 6 Chlorhydrate de (formylamino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine. On dissout 2,2 g du composé obtenu sous 5 dans environ cm d'eau; on agite la solution obtenue avec une solution de 50 ml de résine Amberlite L A 2 dans 150 cm de toluène On décante la phase aqueuse, la lave au toluène et l'évapore à sec au rotovapor. On sèche le résidu sous vide, sur P 205 On obtient le monochlorhydrate d'(amino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine. Dans un ballon de 100 cm on introduit il cm d'acide formique et on ajoute à O WC, 0,875 cm 3 d'anhydride acétique On agite le mélange réactionnel pendant 15 mn a O C et on ajoute en une seule fois 2 g du monochlorhydrate obtenu ci-dessus On agite le mélange réactionnel 30 mn a la température ambiante puis on le verse sur de l'éther. on élimine l'éther et lave le résidu 3 fois à l'éther. On dissout le résidu dans de l'éthanol, le traite au noir et le fait cristalliser dans un mélange éthanol/éther de pétrole On fait recristalliser le produit dans de l'éthanol. F = 2171 C (dec) Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant. Jil -TABLEAU H (') H R 2 R 1 Composé R R F( 01 C) 1 OH NHCHO H Cl 226 Les composés de l'invention ont été étudiés pharmacologique- ment; leur action sur la sécrétion gastrique a été plus particulièrement étudiée. La toxicité aig Ue des composés de l'invention a été déterminée par voie intrapéritonéale chez des souris mâles de souche CD; la toxicité est supérieure à 100 mg/kg. L'action sur l'activité gastrique a été déterminée par le test effectué selon la variante de la technique de Shay (Gastroenterology 1945, 5, 43) décrite par Pascàud et Laubie (Arzneim Forsch, 1971, 10, 1547). Des rats CD males, pesant 200 à 250 g sont mis à jeun de nourriture solide 48 heures avant l'expérience et répartis en blocs randomisés. Les animaux reçoivent par voie orale 4 ml de sérum physiolo- gique tiède Ils sont ensuite immédiatement anesthésiés à l'éther Après laparotomie, le contenu gastrique est évacué par voie duodénale, en pressant légèrement l'estomac, et le pylore est ligaturé Aussitôt après, le composé à étudier, mis en solution dans du sérum physiologique, est injecté par voie sous-cutanée 4 heures après la ligature du pylore, les animaux sont sacrifiés, l'oesophage est ligaturé et l'estomac est prélevé. Le contenu gastrique est recueilli et centrifugé à 4000 g pendant 3 minutes Tout prélèvement contenant du sang ou un résidu solide correspondant à un volume supérieur à 0,6 ml est éliminé Le volume est mesuré et l'acidité est évaluée à l'aide d'une solution de Na OH titrée de telle sorte que 1 ml correspond à 5 mg d'H Cl. Deux titrages sont effectués: 1 jusqu'au point de virage du diméthylaminoazobenzol (réactif de T 6 pfer), à p H 3,5 (titrage représentant l'acidité "libre". 2 jusqu'au point de virage de la phénolphtaléine à p H 8,5 (titrage représentant l'acidité "totale". Les résultats sont exprimés en p Equivalents/4 h/100 g. Les composés de l'invention diminuent le volume et l'acidité gastrique A la dose de 0,1 mg/kg la diminution va de 45 à 60 %. Par ailleurs, les composés de l'invention peuvent être actifs dans des applications thérapeutiques o une stimulation des récepteursckadrénergiques est exigée: par exemple les applications suivantes sont envisageables: vasoconstriction au niveau local, en particulier décongestion nasale, hypotension orthostatique d'origine génétique ou médicamen- teuse, glaucome, hypersécrétion gastrique. L'invention comprend,par conséquent, toutes les compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) et/ou leurs sels pharmacologiquement acceptables comme principes actifs en association avec tout excipient approprié pour l'administration par voie orale ou parentérale. Les composés (I) peuvent être présentés sous la forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions et suspensions buvables, solutés injectables La posologie quotidienne peut aller de 0,1 à 10 mg. REVENDICATIONS 1 Dérivés d'imidazolidine répondant à la formule (I) R 1 i H H H (I) R 2 dans laquelle R est OH et R représente un radical NHSO 2 CH 3, J 2 rréetunrdcl H 52 CH 3 NECOR' ou NHCONR'R", R' et Ru représentant indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; ou bien R 2 est OH et R 1 représente un radical NHSO 2 CH 3, NUCOR' ou NHCONR'R", R' et R" représentant indépendanmment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels pharmacologiquement acceptables. 2 Dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R 1 est OH et R 2 ales significations données ci-dessus. 3 Dérivés selon la revendication 2, dans lesquels R 1 est OH et R est le radical NHCHO, NHSO CH ou NHCONH 2. 2 2 3 2 4.La (formylamino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine et ses sels pharmacologiquement acceptables. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R est OH, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir la phydroxy-aniline avec la méthylthio-2 imidazoline, par exemple dans de la pyridihe pour obtenir 51 '(hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on nitre à l'aide d'acide nitrique pour obtenir l'(hydroxy-4 nitro-3 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié afin d'obtenir l'(amino-3 hydroxy-4 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on fait réagir soit avec de l'acide formique en présence d'anhydride acétique, soit avec du chlorure de méthylsulfonyle soit avec le composé Na NCO ou R' NCO (R' = Ci 14 alkyle). 6 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 dans lesquels R 2 est OH, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir l'ortho -amino-phénol avec le chloroformiate d'éthyle, puis on nitre la 3 H-benzoxazoline-2 obtenue, on réduit le groupe nitro à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur, on fait réagir l'amino-6 3 H-benzoxazolone-2 avec la méthylthio-2 imidazoline et on acidifie le composé obtenu pour obtenir l'(amino-4 hydroxy-3 phénylimino)-2 imidazolidine que l'on fait réagir soit avec de l'acide formique en présence d'anhydride acétique, soit avec le chlorure de méthylsulfonyle soit avec le composé Na NCO ou R'NCO (R' = Cl -4 alkyle). 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient approprié.