Brevet FR2512673A1 — publié le 19830318

Produits anti-épileptiques La présente invention concerne des produits anti- épileptiques et un procédé pour traiter les malades épilepti- ques. Un grand nombre de produits anti-épileptiques utilisés cliniquement jusqu'ici non seulement empêchent les crises épileptiques spécifiquement mais aussi provoquent un arrêt général, quoique à des degrés variables, du systèmes nerveux central (CNS),et on suppose que les propriétés de ces produitsk sont également favorables à un allègement ou à une amélioration de ces épisodes Par conséquent des produits anti-épileptiques de ce genre ont été communément administrés dans des cas d'épilepsie graves ou réfractaires pour soulager les malades et pour diminuer autant que possible l'incidence des attaques par leur effet d'arrêt du CNS. Les auteurs de la présente invention ont découvert qu'à la différence de ces produits anti-épileptiques connus ayant un effet d'arrêt du CNS, un certain type de peptide qui a une activité stimulante centrale et qui est ainsi efficace dans l'amélioration des troubles de conscience, le réveil après l'anesthésie, le traitement des dépressions etc. (brevet U S nu 4 100 152),est également très efficace pour l'amélioration des symptômes mentaux, des symtêmes neurologiques et de l'électro-encéphalogramme (EEG) dans les cas d'épilepsie très difficiles à traiter Cette découverte remarquable a entraîné la mise au point de la présente invention. Donc, l'objet principal de la présente invention est la fourniture d'un produit anti-épileptique renfermant une quantité efficace d'un peptide ayant la formule: H C CH 2 (I) o O 1 2/ t CO-NH-H N CO-NH 2 Le produit anti-épileptique selon la présente inven- tion peut être administré aux malades dans des conditions telles que les crises majeures (par exemple épilepàe diurne, épilepsie abortive, épilepsie nocturne), les crises mineures (par exemple absence typique, absence atypique, crise astatique, crise myocl-ônique, spasme infantile, etc), les crises psychomo- trices (par exemple crise psychique, automatisme, etc),les crises focales (par exemple crise autonome, crise sensorielle, épilepsie Jacksonienne, convulsion focale, crise épileptique avec rejet de la tête en arrière etc) , etc Particulièrement le produit anti-épileptique de la présente invention produit des effets remarquables sur l'épilepsie difficile à traiter telle que la crise myoclonique, le syndrome de Lennox, le syndrome de West, l'épilepsie du lobe temporal, etc. Les restes amino- acide formant le peptide de la présente invention représenté par la formule (I) peuvent être une quelconque des formes L, D et racémiquebien que les restes L-acide ' -butyrolactone-Y-carbonyl-L-histidyl-L- prolinamide) soient particulièrement désirés Le reste Y-butyrolactone-Y- carbonyle peut avoir soit la configuration S soit la configuration tion R. Le peptide mentionné ci-dessus peut être utilisé sous forme de peptide libre ou sous la forme de ses sels phy- siologiquement acceptables, par exemple ses sels d'addition d'addition tels que les sels/avec des acides minéraux (par exemple- chlothydrate, sulfate, etc) et les sels organiques (par exemple acétate, tartrate, citrate etc) Le citrate est par- ticulièrement préféré. Les résultats des essais de toxicité aiguë sur le citrate de Y-butyrolactone Y-carbonyl-L-histidyl-L prolina- mide, qui tombe dans le cadre dudit peptide et de ses sels physiologiquement acceptables, sont les suivants: toxicité aiguë (LD 50, mg/kg) \Voie Souris d'administration ? ++ Intraveineuse $ 58 526 Sous-cutanée 3 214 4 086 Orale 13 373 13 888 (Note) Le composé est administré à des souris des deux sexes de souche 1 CR par voie intraveineuse, sous-cutanée ou orale, et chaque animal ainsi traité est observé pour son état général pendant 7 jours. La dose dudit peptide (I), ou de son sel, est choisie selon la-voie d'administration, la gravité des crisesetc. Par voie parentérale par exemple, intraveineuse (i v) ou intramusculaire (i m), on indique généralement pour l'homme adulte une dose quotidienne du composé d'environ 0,1 à 10 mg. La dose préférée est d'environ 0,5 à 5 mg/adulte/jour Quand la voie orale, rectale ou intranasale est choisie, la dose est d'environ 1 à 100 mg/adulte / jour et, de préférence, d'environ 5 à 50 mg/adulte/jour. On peut fabriquer toute préparation pharmaceutique contenant ledit peptide (I), ou son sel, par les procédés pharmaceutiques connus et sous des formes de dosage disponibles tels que des produits injectables, des poudres, des cachets, des pastilles, des pilules etc Pour l'administration intra- veineuseouintramusculaire, un solvant injectable, tel que la solution de saline physiologique, peut être utilisé Pour l'injection goutte à goutte intraveineuse, un diluant tel qu'une solution aqueuse de glucose peut être utilisé. Si on le désire, le produit anti-épileptique selon la présente invention peut être utilisé en même temps que d'autres produits anti-épileptiques tels que les barbiturates (phénobarbital, primidone, etc), les hydantoines (phénytoine, éthotoîne, etc), les oxazolidines (triméthadione, etc), les succinimides (éthosuximide, etc),les phénacémides (phénacémide, acétylphénéturide, etc), les sulfamides (sulthiame, acétazo- lamide, etc), les acides aminobutyriques (par exemple l'acide y -amino Phydroxy-butyrique, etc), les hormones adrénocorti- cotropiques (acétate de tétracosactide, etc), les benzodiazé- pines (diazépam, nitrazépam, clonazépam, etc),le valproate de sodium, la carbamazépine, etc. Avec le produit anti-épileptique de la présente inven- l O tion, l'épilepsie peut être améliorée ou guérie très effica- cement sans produire d'effets secondaires, La présente invention est illustrée par les exemples cliniques et opératoires descriptifs et non limitatifs ci- après Dans ces exemples cliniques, les exemples de référence et les exemples opératoires, DN-1417 désigne le citrate de (S) Y-butyrolatone Y-darbonyl-L-histidyl-L-prolinamide. Cas 1, Homme âgé de 44 ans. Avec le début des consulsions à l'âge de 10 ans,-: les crises augmentent en fréquence à environ 14 ans, quand la myoclonie commence d'apparaître sur sa figure et ses extrémi- tés, et est particulièrement marquée quand le malade se trouve face à une autre personne et est tendu A 24 ans, il est vu dans une autre disposition mais la mycoclonie est réfractaire. A 30 ans il est admis dans un autre hôpital pour comportement difficile, tel que actions violentes cdontre les membres de sa famille, brisures de vitres, et il quitte la maison la nuit quand il est excité par des incidents futiles Six mois plus tard (février 1969 ( 31 ans) il est transféré à notre hôpital. Au moment de son admission, il est incapable de marcher seul, et,tout en présentant une conscience lucide, il répond lente- ment aux question et parle lentement Des mouvements involon- taires saccadés de la figure et de toutes les extrémités sont observés Ces mouvements augmentent par stimulation lumineuse ou avec des mouvements intentionnels On remarque l'hypotonus musculaire, un tremblement intentionnel et une incoordination motrice Les réflexes tendineux de toutes les extrémités sont exagérés mais aucun réflexe pathologique n'est observé En ce qui concerne l'état mental, le malade fait preuve d'une faible compréhension, il montre une tendance à se préserver, un -5 affaiblissement de la mémoire récente et des troubles de jugement Son caractère varie avec les circonstantes, il est "visqueux", euphorique de type infantile et explosif. L'électro-encéphalogramme (EEG) est caractérisé par des pics multiples, et des pics multiples et des ondes, qui sont activés par une stimulation lumineuse Après l'admission, le malade est traité avec des agents antiépileptiques Les convulsions sont légèrement diminuées mais la, myoclonie s'est plutôt aggravée - Après environ 3 mois d'hospitalisation, les S 3 nptômes mentaux se sont aggravés et sont associés avec l'apparition temporaire d'hallucinations et d'illusions Dans certaines occasions, du fait qu'il ne peut pas marcher seul, le malade rampe dans le hall, criant ("tuez-moi avec une injection" ou "donnez-moi un couteau"); dans d'autres occasios,, il refuse la nourriture et les médicaments, et reste dysphorique Après environ 7 mois d'hospitalation, on prescrit du valproate de sodium comme base d'essai Après environ 3 mois de ce traite- ment, les convulsions sont inhibées et le malade est capable de marcher, mais avec difficulté La fréquence des convulsions est ramenée à seulement une fois par an, mais la myoclonie reste dominante, particulièrement exacerbée par les mouvements intentionnels ou la stimulation lumineuse Aux repas, il ne peut pas manipuler les baguettes mais peut se servir d'une cuillère. La dysphorie apparaît pendant environ 10 jours tous les deux mois et les hallucinations auditives sont évidentes. Typiquement, il désire montrer du doigt un radiateur d'un système de chauffage à la vapeur ou bien un poste de télévision, et s'écrie "je peux l'entendre depuis ceci", ou bien'è'est beaucoup trop ruez-moi" Pendant ces périodes la myoclonîe s'est aggravée Du fait de l'aggravation associée de l'ataxie, il est incapable de marcher seul; par conséquent il reste au lit se couvrant lui-même avec un couvre-lit jusqu'à la tête. Il est incapable de parler couramment par suite de la dysarthrie, et il marche à peinm Pour ces raisons, il perd de plus en plus contact avec les autres malades même quand il est de bonne humeur, préférant rester au lit ou assis sur son lit dans la chambre La démence et la détérioration progressive des symptômes neurologiques continuent Ces manifestations cliniques sont le diagnostic de l'épilepsie myoclonique dégénérescente. En mars 1979 (à 42 ans) l'administration combinée de clonazepam, 2 mg par jour, et d'autres produits anti-épiliepti- ques amènent la disparition presque complète de la myoclonie au repos associée à une diminution de la miyoclonie et des tremblements lors des mouvements intentionnels, et à une démarche de plus en plus régulière avec 14 utilisation pro- longée du Clonazepam, ce remède devient moins efficace, mais l'augmentation de la dose entraîne un rétablissement de l'effet initial Aucune progression marquée dans les manifestions neu- rologiques ou de la démence n'a été notée depuis le début du traitement avec le clonazepam en combinaison avec d'autres produits anti-épileptiqẻs. Depuis environ la fin avril 1981, le malade est quelque peu dysphorique restant souvant au lit et montrant une tendance -à avoir davantage de convulsions cloniques Sur l'EE Gsavant l'administration de DN-1417, on remarque de petits pics multiples associés à une activation de complexes pics multiples et ondes, et de complexes pics et ondes avec une lumière scintillant à 12-f/s ( 12 éclairs/seconde), et on voit également un mélange de grandes activités électromyographiques dans le graphique de base. On donne au malade du DN-1417, 2 mg par voie intra-mus- culaire (i m) à 10 heure du matin chaque jour pendant 2 semai- nesen même temps que les produits anti-épileptiques précédents. Le premier j our, il ne manifeste aucun changement dans son comportement Le deuxième jour, il ne manifeste aucun changement en particulier bien qu'il veut marcher jusqu'à la salle de bain avec son pas classique à large assise Il chancel- le après 5 ou 6 pas, et utilise le mur comme appui Pas d'autres changements ne sont notés. Le troisième jour, aucun changement n'est observé dans la myoclonie et la démarche Le malade est quelque peu dyspho- rique, refusant initialement l'EEG, bien qu'il finisse par l'accepter Aucune amélioration n'est notéesur l'EEG. Le quatrième jour, les expressions de sa figure sont très animées, ce qui ne s'était jamais vu Il commence égale- ment à regarder-la télévision dans la salle de séjour après avoir hésité longtemps Aucun changement n'est noté dans son sommeil, son appétit ou sa température. Le cinquième jour, il est même davantage animé, quit- tant souvent sa chambre Pendant la marche, il utilise rare- ment le mur comme appui,et marche d'un pas sensiblement plus rapide que d'habitude. Le sixième jour, il ne désire rester dans sa chambre que pour manger et dormir; sinon il se promène dans le hall et s'assoit dans la salle de séjour pour regarder la télévi- sion et parler avec d'autres malades Il participe à tous les moments récréatifs, et se déplace avec activité Il est de bonne humeur chaque jour, parlant fréquemment, bien qu'on n'observe pas de changement dans sa facilité de parole Pen- dant qu'il reste debout, il conserve la même assise large avec les pieds écartés de moins de 10 cm et les geneux légè- rement pliés Sa démarche devient plus assurée Les tremble- ments et la myoclonie sont diminués et l'essai doigt-nez mon- tre une dysmétrie légère Il participe facilement à l'examen électroencéphalographique. Sur l'EEG, (au huitième jour de traitement par le DN1417), la réponse à une stimulation lumineuse, telle qu'une réponse photomyoclonique, les complexes pics et ondes, les complexes pics multiples et ondes, et les pics multiples sont entièrement normaux Le graphique de base se transforme en ondes basse tension sans mélange de EMG (électromyogramme). Jusqu'ici il allait aux séances de marche dans la chaise roulante mais à présent il se rend à ces séances à pied Bien qu'il reste derrière, il décline toute aide et marche joyeusement sur une longue distance sans tomber, comme s'il confirmait son allégresse Ensuite il reste de bonne humeur pendant les quatorze jours de médication avec le DN- 1417, et se déplace aux alentours activement, la myoclonie et l'incoordination motrice étant diminuées. Pendant 2 jours, c'est-à-dire le 19 Mai, ou le dernier jour des deux semaines de médication avec le DN-1417, et le jour suivant, il perd l'appétit, ne rangeant qu'au petit dé- jeuner, mais il reste de bonne humeur et se déplace active- ment Même après 11 arrêt du médicament (abrégé par la suite par"arrêt"), il ne manifeste aucun changement Sur 1 'EEG, 6 jours après cet arrêt,on ne remarque aucune réponse photomyo- clonique, bien qu'on remarque sur le graphique de base un léger mélange de EMG. Au commencement de deux semaines après l'arrêt, il quitte moins souvant sa chambre et devient moins actif Le 8 juin, ou environ 3 semaines après l'arrêt, il exige avec insistance d'être remplaçant dans un jeu de "softball" et fait rouler la balle sur le sol en la frappant pendant deux tours de terrain Toutefois il ne peut pas courir. Plus tard, il marche autour du terrain de jeu de 300 mètres deux fois, en environ 6 minutes, ne chancelant qu'une seule fois Il est dysphorique quelques jours après, faisant des demandes intéressées, ne mangeant pas les repas réguliers mais beaucoup de gâteaux, et restant dans sa cham- bre La myoclonie et le tremblement intentionnel augmentent légèrement et sa démarche devient plus chancelante Environ 40 jours après l'arrêt, le malade paraît revenu à l'état du prétraitement L'EEG est effectué à environ 2 seamines d'inter- valle plus tard, mais on n'observe ni d'aggravation, ni 1 ' apparition de la réponse photomyoclonique La réponse photo- myoclonique ne réapparaît pas jusqu'au 7 Août soit environ jours après l'arrêt du médicament. Le cours du traitmment avec le DN-1417 peut être résumé de la façon suivante: DN-1417, 2 mg'par jou Tppendant deux semaines, entraînent des améliorations en 3 ou 4 jours; particulièrement le malade devient actif, commence à marcher 3 sans aide et on remarque une diminution de la myoclonie et des tremblements Les manifestations cliniques s'améliorent dans leur ensemble sans effet secondaire quelconque, et con- tinuent pendant environ 1 mois après arrêt du médicament Au troisième jour, il n'y a pas changement mais au huitième jour de traitement, on remarque des améliorations nettes sur l'EEG Les EEG réalisés à une ou deux seamines d'intervalle ne montrent pas de réponse photomyoclonique jusqu'à environ jours après l'arrêt du traitement quand les symtômes du prétraitement se reproduisent. Par conséquent, le DN-1417 est efficace dans l'amélio- ration de la myoclonie, les symptômes cérébraux, l'activité psychique et l'EEG dans ce cas Son action sur l'activité psychique est particulièrement dominante. En outre, du fait que le DN-1417 diminue la myoclonie et améliore l'ataxie cérébrale, la démarche du malade devient moins chancelante, et comme son activité psychique est augmen- tée, il est capable de se promener dans le parc de l'hôpital tous les jours, En outre, l'amélioration clinique apparaît environ au bout de 3 jours de traitement avec le DN-1417 et persiste pendant environ 1 mois après l'arrêt du médicament. Les améliorations marquées du EEG apparaissent sur le deuxième EEG pris au huitième jour du traitement, et persistent pendant environ 50 jours après D'après ces changements du EEG et des symtpômes cliniques, le DN- 1417 manifestent un effet antimyoclonique bien qu'il n'aitpas une action anti- convulsive définie. Cas -2 t Garçonnet âgé de 8 ans. Naissance à terme, accouchement spontané, asphyxie (-). Poids à la naissance 3630 g, tient la tête droite a trois mois. Pendant qu'il commence à se dandiner à 10 mois, il tombe la tête penchée en avant tout d'un coup, sur quoi il est examiné et il est diagnostiqué une épilepsie par le département de pédiatrie de l'hôpital A Etant diagnostiqué comme épileptique, on soumet le malade à un régime antiépileptique Bien qu'il commence à marcher à l'âge d'un an et deux mois, il est hos- pitalisé comme étant un cas de la maladie de Kawasaki Ensuite, la fréquence du spasme infantile augmentepour arriver à plus de dix fois par jour A l'âge de 2 ans et 5 mois, on considère qu'il est atteint de sclérose tubéreuse,dans le département de pédiatrie de l'hôpital B,et il est traité ici jusqu'à l'âge de 6 ans et 4 mois, avec une courte période d'hospitalisation pendant ce temps Toutefois les crises ayant une fréquence de 1 à 3 fois par jour peuvent être difficilement maîtrisées Le retard mental est sérieux et la parole est aussi mauvaise que des murmures avec une faible compréhension verbale Le geste est lent mais nerveux et instable La nécessité d'une aide totale, d'une surveillance médicale et des soins sont indiqués et il est admis à l'hôpital S, Institution pour handicapés mentaux-(à 6 ans et 6 mois) Il est maintenant en thérapie dans une clinique T pour malades mentaux comme consultant à l'hôpital L'épisode clinique consiste principalement de con- vulsion tonique et d'absence atypique, bien que la convulsion clonique et la myoclonie aux extrémités soient observées de temps à autre Quant à l'incidence des crises, on voit la convulsion tonique à la fréquence de 2 à 3 fois par mois, et 3 à 6 crises d'absence atypique sont observées de O à 2 jours par mois. Le malade suit maintenant un régime à plusieurs médi- caments comprenant 0,18 g de phénytoîne, 0,07 g de phénobar- bital, 20 g de Nitrazépam et 400 g de vaproate de sodium Le EEG montre une fréquence élevée de pics multiples et pics, associés avec l'apparition éventuelle d'impulsions Celles-ci sont périodiques. L'examen tomographique aux rayons X avec ordinateur (examen CT) révèle une calcification autour du ventricule alvéolaire cérébral Le quotient intellectuel (QI) ne peut pas être mesuré et le malade-ne prononce presque pas de paroles spontanées Le mouvement est lent mais non résolu. La démarche est aussi mauvaise qu'une titubation et instable. Les expressions faciales sont confuses La posture est légère- ment penchée vers l'avant. Administration de DN-1417 En même temps que les médicaments antiépileptiques utilisés jusqu'icile DN-1417 est administré jar voie intra- musculaire à la dose de 0,Sng pendant 10 jours, puis à la dose de 1 mg pendant 4 jours. Etat après l'administration du DN-1417 1-) Après une semaine Pas d'épisode clinique Les mouvements deviennent plus agiles et la démarche est stabilisée et moins chancelante Les expressions faciales sont moins confuses et révèlent des souri- res à plusieurs occasions L'intérêt pour les livres d'images commence à être observé. -2) Après deux semaines Après administration du DN-1417, il n'y a pas d'épisode clinique Les mouvements deviennent si rapides que le malade 1 1 doit être constamment surveillé Les expressions faciales sont amicales et claires On note rarement une attitude penchée vers l'avant La démarche est stable sans être chancelante. L'EEG est pratiquement inchangé, montrant des com- plexes diffus d'ondes rapides et lentes, et des complexes pics multiples et ondes, mais la fréquence des courbes paroxysmales est divisée par deux sans montrer de périodicité, ni les impul- sions qui ont été observées avant l'administration du médica- ment (puisque l'EEG au repos ne peut pas être mesuré et seul l'EEG pendant le sommeil peut être mesuré, toute comparaison doit être faite seulement avec précaution) Dans ce cas des ondes fusiformes de grande amplitude de 150 à 200 p V pendant 12 à 14 c/s sont observées en chaîne pendant le sommeil,- il n'y a pas de changement particulier sous ce rapport. 3) Une semaine après l'arrêt du médicament. Le quatrième jour après l'arrêt du médicament, car le malade a oublié de prendre ses médicaments pendant les vacances d'été, quatre épisodes de convulsion toniques sont remarqués le cinquième jour -Ensuite il obéit et il n'y a plus d'épisode. Cependant, sur l'EEG examiné 8 jours après l'arrêt du médica- ment, les ondes qui apparaissent avec un "rythme rapide", p V, 10-14 c/s, persistent généralement bilatéralement et d'une façon synchrone pendant 3 à 4 secondes en formant des impulsions Les complexes pics-multiples et ondes lentes et les ondes lentes haute tension sont aussi observés Cependant, les activités de la vie quotidienne sont alertes et les expres- sions faciales sont aimables Il n'y a aucun effet secondaire, ni subjectif, ni objectif, et on ne voit rien d'anormal sur un quelconque électrocardiogramme, dans les essais de fonction du foie et dans les examens hématologiques de routine. Ainsi le DN-1417 produit des améliorations remarquables dans l'activité quotidienne et des amkiorations de l'épisode clinique et de l'EEG Par conséquent le médicament est consi- déré comme efficace. Cas 3 Garçon de Il ans Naissance avec asphyxie due à un accouchement prolongé. Bien qu'ayant souffert une fois de l'ictère malin, le malade a grandi à peu près normalement jusqu'à l'âge d'environ 3 ans. A trois ans et trois mois il a un premier épisode de spasme infantile, c'est-à-dire un fléchissement du co:l vers l'avant et une "supraduction" et une fixation des globes ocu- laires Un grand nombre de crises surviennent immédiatement après le réveil tôt le matin et la fréquence des crises est de 5 à 10 par jour. A 4 ans et 10 mois, le malade est examiné et traité dans la clinique de pédiatrie d'une certaine université, la fréquence des crises ayant diminuée de 1 à 3 fois par jour. Cependant, comme les crises ne peuvent pas être bien maîtri- sées et que le retard mental (QI= 42) et que l'hypercinèse de- viennentmanifestes il est admis dans une institution pour handicapés mentaux à l'âge de 5 ans et 6 mois Pendant le court passage dans cette institution, il va voir le service des consultants de cet hôpital Le type de crise clinique est le spasme infantile accompagné de l'inclinaison en avant de la tête et de la courbure des extrémités, qui persistent pendant quelques-secondes jusqu'à plus de 10 secondes-sans former une série L'EEG montre l'aspect continu de l'hypsarh ythmie et des complexes pics irréguliers et ondes lentes, faisant penser à une combinaison du syndrome de West et du syndrome de Leenox. L'épisode épileptique tand à diminuer à cause du traitement mais est pratiquement inchangé. A 5 ans et il mois les convulsions tonocloniques apparaissent et en même temps divers degrés de crises toniques représentent un type dominant des crises Dans l'EEG, des com- plexes irréguliers d'une façon diffuse d'ondes rapides et lentes apparaissent en groupe ou périodiquement à maintes reprises En ce qui concerne les activités de la vie quotidienne, l'hyper- cinèse subsiste et les mouvements lents viennent en premier plan. A 7 ans la thérapie avec l'ACTH (hormone adrénocorti- cotrope hypophysaire) est tentée mais sans résultat; Pendant la période de 7 ans et 3 mois jusqu'à 10 ans et quatre mois, le malade est transféré dans un autre hôpital pour raison de famille et aucun détail ne peut être donné mais son état n'a pas changé fondamentalement. A 10 ans et 4 mois il est examiné de nouveau par le service des consultants de cet hôpital Pendant les deux premiers mois après avoir atteint l'âge de 10 ans et 6 mois, il est admis dans notre hôpital car la fréquence des crises épileptiques est particulièrement élevée A 10 ans et 10 mois, les mouvements lents, la démarche instable et d'autres sympt 6 mes deviennent plus sérieuxet le malade est réadmis dans une ins- tituion pour handicapés mentaux et placé dans une école pour enfants handicapés physiques ou mentaux. Aujourd'hui, il y a un degré modéré de retard mental et le type clinique des crises est celui du syndrome de Lennox qui est principalement caractérisé par une crise tonique entre diverses crises diffuses secondaires La fréquence maximum est de 5 à 6 fois par jour mais la crise tonique se produit en moyenne à raison de une fois tous les trois jours La posture antéfléchie,la tête étant pe Dchée et le dos arrondi,est accen- tuée et la démarche est a assise large et très instable; semblable à celle d'un homme ivre, nécessite une aide Une somnolence, une figure brouillée, des mouvements très lents et une salivation sont notés Volontairement la parole est presque absente et les réponses sont vagues et lentes. Le traitement consiste en une thérapie avec plusieurs médicaments utilisant la phénytoine, le phénobarbital, le valproate de sodium, le Ntrazépam et le Clonazépam Les con- centrations dans le sang sont 9 pg/ml de phénytoîne, 18,9 pg/ ml de phénobarbital et 36 pg/ml de vaproate de sodium. L'EEG montre des débuts fréquents et périodiques de complexes dispersés d'ondes rapides et lentes et de complexes pics-mutliples et ondes lentes, avec des formations de groupes remarquées également L'onde de base est irrégulière et un grand nombre d'ondes lentes de haute tension est observé. Administration du DN-1417 Pendant la période du 22 juillet au 4 août 1981, 1 mg de DN-1417 est adminitré par voie intramusculaire une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, en même temps que les produits anti-épileptiques déjà utilisés. Etat après la médication 1) Après une semaine Il n'y a pas d'épisode clinique La figure apparaît plus aimable et la posture antéfléchie est corrigée dans une bonne mesure, et l'accélération des mouvements est observée. Les réponses sont beaucoup plus rapides mais la parole volon- taire n'est encore observée que par moment La démarche est stabilisée dans une bonne mesure et l'assise large est plus étroite. L'EEG montre une diminution du complexe pics multiples et ondes lentes mais une augmentation du complexe ondes rapides et ondes lentes, en particulier une diminution des groupes. Le complexe pics et ondes lentes montre une augmentation du composant ondes lentes comme une caractéristique dominante, avec une période allongée 2) Après deux semaines Il y a-un épisode d'absence atypique L'absence de caractère est remarquée quelque Lois, l'expression émotion- nelle et la gaité augmentent, des sourires étant remarqués en plusieurs occasions Le sommeil pendant le jour ainsi que la salivation ont diminués Le malade lève la tête et Tedres- se le dos, et marche bien sans aide, mais que lentement. L'EEG ne montre pas le complexe pics multiples et ondes lentes et seulement le pomplexe diminué ondes rapides et ondes lentes L'onde de base est constituée principalement d'ondes de 5 à 7 c/s, mais une régularité commence à être observée Les concentrations dans le sang des produits anti- épileptiques sont de 18,3 pg/ml de phény'toine, 24 pg/ml de * phénobarbital et 25,1 ug/ml devalproate de sodium On note que la quantité de phénytoîne dans le sang est deux fois plus élevée. 3) Une semaine après l'arrêt des médicaments Pas d'épisode clinique La vie quotidienne améliorée persiste L'EEG montre moins d'impulsions et l'onde de base est régulièrement augmentée. Il n'y pas d'effet secondaire, nisubjectif ni objec- * tif ni non plus de changement dans un quelconque EEG, les fonctions du foie et l'hématologie générale. L'incidence diminuée des épisodes cliniques, l'exa men amélioré de l'EEG et les améliorations remarquables de la vie quotidienne font penser à l'efficacité du DN-1417. Cas 4 Femme âgée de 17 ans C'est la première fille et le troisième enfant, née à terme sans difficulté poids à la naissance 3500 g Le pre- miex fils affligé d'épilepsie et d'un retard mental important est mort. Le développement est bon pendant la période de nourrisson A 2 ans et six mois, la fièvre développée à cause de la rougeole entraîne une crampe générale Ensuite, une crampe cardiaque est notée à deux reprises. A 3 ans et 6 mois,la malade a un premier début de spasme-infantile La malade est examinée à la clinique de pédiatrie de l'Université K et commence à prendre des produits anti-épileptiques Deux ou trois crises apparaissent quoti- diennement et sont difficilement maîtrisées A cinq ans et 10 mois, elle est examinée à la clinique T A deux reprises elle est hospitalisée mais la convulsion tonique est remarquée une fois à trois fois par mois au fur et à mesure que la médi- cation anti-épileptique est réglée Jusqu' 2 la cinquième classe de l'école élémentaire, la malade suit les classes régu- lières et circule à bicyclette bien qu'elle soit souvant impli- quée dans des accidents de trajet dus au manque d'attention. L'absence atypique n'est pas observée. En avril 1977 (à l'âge de 12 ans et 9 mois) elle entre au cours, moyen d'une école pour enfants handicapés physiques de ou mentaux Quand elle commence à mener une vie/pensionnaire et par la suite, des mouvements lents, une certaine obstina- tion et perversité peuvent être remarqués. En avril 1980 ( 15 ans et 9 mois) la malade entre dans la classe supérieure de l'école T pour enfants handicapés physiques ou mentaux mais les crises épileptiques et le chan- gement de caractère soulevèrent des difficultés pour la vie en pension,et elle est admise à l'hôpital S, unïe institution pour handicapés mentaux (QI= 42). Les types de crise clinique sont la convulsion tonique, la convulsion tonoclonique et la convulsion clonique, plus la myoclonie de la face et des extrémités Ceci apparaît aussi bien pendant le sommeil que pendant l'état de veille mais plus souvent au réveil Maintenant, elle est placée sous régime à médicaments multiples-, constitué par 0,3 g de phénytoine, 0,05 g de phénobarbital, 0,5 g de primidone, 0,5 g d'éthosuxi- mide, 600 mg de valproate de sodium et 4 mg de Nitrazépam. Bien que la fréquence du début soit de une fois à deux fois par mois, la malade a une figure brouillée,salive beaucoup et est inactive La somnolence est observée Elle prend une posture léthargique la plupart du temps et a une démarche instable chancelante Elle est exigeante et devient facilement perverse et demande la lune En état de dysphorie elle est insensible. L'EEG est principalement composé d'ondes e de 5 à 6 c/s et montre des complexes d'ondes rapides et lentes, et des complexes pics-multiples et ondes lentes sous forme d'impulsions en tout point et avec une tendance à la périodi- cité. Administration de DN-14 f 7 Pendantla période du 22 Juillet au 4 Ao t 1981, le DN-1417 6st adminitré par voie intramusculaire en doses: quotidiennes de 1 mg pendant 14 jours en même temps que les produits anti-épileptiques déjà utilisés. Etat après la médication I) Après une semaine Pas de crise épileptique L'expression faciale devient plus nette, la posture plus stable et le comportement plus doux Avec moins de somnolence, la malade dort moins d'heures pendant le jour Les réponses sont plus rapides, sans dyspho- rie apparente L'EEG ne montre pas d'impulsions de longueur quelconque et bien que l'onde de base soit constituée surtout par des ondes 9 de 6 à 7 c/s, des ondes c( de 8 c/s sont observées suggérant une amélioration remarquable. 2) Après 2 semaines Pas de crise épileptique La posture de la malade montre davantage d'amélioration et une expression faciale plus vivante avec des sourires est remarquée Pas de salivation. Elle ne dort pas pendant le jour à aucun moment Elle est de bonne humeur et prend soin des enfants Elle parle davantage et manifeste une attitude perverse jusqu'icimoins souvent. Bien que 1 'EEG montre une diagramme'mixte d'ondes c 4 de 8 c/s et d'ondes e de 6 à 7 c/s, l'amélioration est bonne en con- 17 - tinuité et régularité Toutefois, sous forme d'impulsions, on remarque par moment des complexes d'ondes rapides et lentes et des complexes pics-multiples et ondes lentes soit dispersés soit groupés. 3) Trois semaines après l'arrêt des médicaments La convulsion chronique apparaît le sixième jour après l'arrêt des médicaments, mais les activités de la vie quoti- dienne restent améliorées La malade a bon caractère, est gaie et coopérative Elle répond en souriant et agit beaucoup i O plus rapidement. Jusqu'ici, il n'ait pas apparu d'effets secondaires, ni subjectifs ni objectifs et il n'y a aucun changement dans les examens de laboratoire. Les examens ci-dessus peuvent se résumer de la façon suivante aucun changement ou une légère amélioration des crises cliniques. Une amélioration modérée de l'EEG avec une diminution des impulsions et une onde de base améliorée. Une amélioration remarquable dans l'activité de la vie quotidienne et dans l'état mental. L'évaluation globale est une amlioration modérée. Ainsi le DN-1417 est efficace. Cas 5 Homme âgé de 27 ans. Les crises avec pertes de conscience apparaissent à 14 ans ( 1968) et le malade est examiné immédiatement dans le département de psychiatrie de l'Université K On y diagnos- tique une épilepsie Ensuite l'automatisme vient s'ajouter et le malade reçoit une thérapie comme consultant à l'hôpital psychiatrique I. Après avoir été diplomé de l'université ( 1977), le malade trouve du travail mais perd d'une façon répétée son emploi à cause des apparitions fréquentes de la crise Il est hospitalisé de 1978 à 1980 au centre d'épilepsie S pour maî- triser les crises Le type des crises est dit "épilepsie du lobe temporal" représentant une crise complexe de crise avec pertes de conscience et automatisme Quelque fois, seule la crise autonomique est reconnue le malade se plaignant prin- cipalement de nausées et de maux de tête sans accompagnement de crise avec pertes de conscience La fréquence des attaques de chaque crise partielle et de crise autonomique -complexe est de 1 à 2 fois par semaine Le malade se lève difficilement le matin et pense qu'il est beaucoup trop perturbé pour faire quelque chose. En plus de la médication antérieure de produits anti-épileptiques ( 10 tablettes d'"HYDANTOL F " contenant chacun 25 mg de phénytoine, 8 mg de phénobarbital et 17 mg de caféine et de benzoate de sodium, 1 g de carbamazépine, 0,09 g\ de phénobarbital et 250 mg d'actazolamide), du DN-1417 est administré par voie intramusculaire à raison de 1 mgpar jour pendant 2 semaines Pendant le traitement, la crise autonomique que apparaît une fois A partir du septième jour du traitement avec le DN-1417, le malade commence à expliquer sonétat ainsi, "le moment d'aller au lit jusqu'au réveil a été raccourci" et il devient facile d'obtenir le geste suivant en faisant quelque chose" L'amélioration de ces symptômes psychiques est maintenue pendant une semaine après la fin du traitement au DN-1417 L'automatisme se produit une semaine après la fin du traitement au DN-1417, et la crise avec pertes de conscience se produit 2 fois dans la troisième semaine suivant le traite- ment. On ne voit pas de changement notable dans les examens du EEG qui présente un graphique irrégulier d'un mélange d'ondes X et d'ondes O à tension modérée comme bruit de fond. Une convergence des pics sur le temporal droit est remarquée comme une décharge du système proximal. Ainsi la fréquence des attaques cliniques est diminée et les symptômes psychiques tels que la diminution de la vo- lonté sont améliorés pendant le traitement avec le DN-1417 suggérant que le DN-1417 est efficace-chez ce malade. Cas 6 Bébé de sexe masculin âgé de 7 mois, syndrome de West Ce bébé s'est asphyxié à la naissance Un diagnostic de paralysie infantile cérébrale est fait pendant la période de nouveau-né Il est placé à l'institution de l'hospice Y pour un stade de rééducation à l'âge de 5 mois Le développe- ment mental est retardé et reste au niveau de 1 à 2 mois Il a une paralysie cérébrale de type spasmodique Puis le spasme infantile (inclinaison brutale de la tête, élévation des membres supérieurs et étirement des membres inférieurs) appa- raît environ 10 fois par jour en formant une série L'EEG au réveil montre des pics vers la région occipitale et l'EEG pendant le sommeil montre une hypsarhytmie. Du Nitrazépam à la dose de 1,5 mg par jour est administré en trois doses divisées,pour montrer moins de fréquence des apparitions de la crise ( 10 fois/jour elle tombe à 6 ou 7 fois par jour) Une somnolence importante et une respiration striduleuse apparaissent à un point tel, que le stage rééducatif devient complètement impossible Par consé- quent, le Nitrazepam est peu à peu ramené à 0,6 mg par jour. La somnolence est bien améliorée mais la fréquence des-appari- tions de la crise n'est pas diminuée ( 10 fois par jour). Le DN-1417 à la dose de 0,03 mg/kg ( 0,3 mg/jour) est administré par voie intraveineuse pendant 22 jours en plus du traitement avec le nitrazëpam à la dose de 0,6 mg/jour. Apres une semaine, la spasme infantile d'une durde de 2 à 3 secondes, chaque fois formant une série de 2 à 3 fois, se produit plus fréquemment ( 15 à 16 fois par jour), mais la somnolence due au nitrazepam est diminuée et le bébé est bien éveillé et actif L'EEG reste inchangé La fréquence des crises est ramenée à 5 ou 6 fois par jour à partir de la deuxième semaine de traitement et reste la même à la troi- sième semaine Le bébé continue d'être bien éveillé et vif à partir de la première semaine jusqu'à la troisième semaine du traitment par le DN-1417. Deux semaines après la fin du traitement avec le DN- 1417 la dose de Nitrazepam est augmentée chaque semaine à 0,7 mg/jour puis 0,8 mg/jour Son état reste le même que celui existant à la fin du traitement L'EEG obtenu deux semaines après le traitement avec le DN-1417 ne montre pas d'hypsarhyth- mie Le nombre de pics-multiplesest diminué et la durée de leur apparition est raccourcie. Aucun effet secondaire n'est remarqué pendant tout le traitement Les résultats laissent supposer que le DN-1417 est efficace pour le syndrome de West En outre, le fait que le DN-1417 rend le malade très vivant et actif laisse supposer qu'une augmentation ultérieure de la dose de médicaments 2 O anti-épileptiques est possible pour supprimer complètement la crise Exemple de Référence Préparation -du DN-1417 Dans 160 ml d'acétone, sont dissous 8,1 g de (S)-, - butyrolactone carbonyl-Lhistidyl-L-prolinamide, et la solution est ajoutée lentement à une solution de 4,3 g d'acide citrique anhydre dans 160 ml d'acétone Un précipité se forme et, après avoir agité le mélange pendant un certain temps, le précipité est recueilli par filtration et séché sous vide à -60 C Le produit est ensuite lyophilisé pour donner 10 g de.DN-1417 en poudre (a)20 -20 à -250 (c= 1,0, CH 3 COOH). Exemple 1 Un produit lyophilisé contenant 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg de DN-1417 (par flacon) est dissous dans 2 ml de solution saline physiologique stérile (contenant 5 % de sorbitol) pour obtenir une préparation injectable. REVENDICATIONS 1 Produit anti-épileptique qui comprend une quantité efficace d'un peptide ayant la formule o m GH 2 t-CO NH-CH-CO-Ng CO-N 2 ou un sel de ce produit physiologiquement acceptable. 2 Procédé anti-épileptique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le peptide est le (S) butyro- lactone Y-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamide. 3 Produit antieépileptique selon la revendication 1, caractérisé par le fait que le sel physiologiquement accepta- ble est le citrate. 4 Produit-anti-épileptique selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est sous la forme d'une solution injectable.