Brevet FR2517205A1 — publié le 19830603

La présente invention concerne des compositions destinées à l'application topique de substances chimiques à des animaux en vue de combattre des parasites Elle a trait en particulier à des compositions renfermant du lévamisole base libre, pour la lutte contre des endoparasites L'application topique de parasiticides pour combattre des endoparasites est un procédé bien connu, et elle s'effectue habituellement en injectant aux animaux ou en leur faisant absorber en potions des formulations convenables des parasiticides Des tentatives ont été faites récemment en vue de développer des formulations à verser, c'est-à-dire des formulations qui sont totalement efficaces contre des parasites lorsqu'une quantité conve- nable en est appliquée à une région particulière de la sur- face du corps de l'animal, normalement le long de la région spinale Ce mode d'application offre ses propres avantages par rapport aux autres techniques en éliminant la nécessité d'entraver des animaux et de conserver des formulations stériles En outre, un personnel expérimenté n'est pas nécessaire Des formulations préparées en vue d'être versées pour l'application d'endoparasiticides ont jusqu'à maintenant présenté plusieurs inconvénients La gamme de parasiticides qui sont efficaces dans cette technique est limitée, et les compositions de l'art antérieur sont associées à des réactions tissulaires causées par des systèmes de solvants utilisés pour la préparation de ces compositions Ces réactions tissulaires conduisent à une gêne considérable pour les animaux traités, et en outre, à une détérioration grave des peaux, grandes et petites, des animaux, avec la perte d'argent qui en résulte pour l'éleveur Ce problème particulier existe en Australie dans le cas des moutons, ou la principale race de moutons est le Mérinos ou croisé de Mérinos, attendu que cette race s'est montrée très sensible même aux systèmes de solvants qui ont été tolérés à un certain degré par d'autres races. L'un des buts de la présente invention est de proposer des systèmes de solvants efficaces et non toxiques qui sont tolérés par des animaux avec une large gamme de types et de degrés de sensibilité. Lorsqu'on applique une composition à des moutons en la versant, la période qui fait immédiatement suite à la tonte peut être une bonne période pour traiter des mou- tons en vue de combattre des parasites par application topique, attendu que les moutons sont déjà rassemblés et que la laine est relativement courte Toutefois, la couche de laine constitue encore une barrière importante s'opposant à des compositions appliquées topiquement, en particulier dans le cas de Mérinos, parce que les fibres individuelles sont fines et en paquets serrés En outre, il existe une couche de suintine recouvrant la peau, qui constitue une autre barrière opposée à la pénétration du médicament Cette couche de suintine peut atteindre une très grande épaisseur chez les Mérinos Un autre but de la présente invention est de trouver des compositions qui sont efficaces pour pénétrer ces barrières de laine et de suintine tout en excluant des réactions défavorables au niveau de la peau et des tissus. Des solvants dégraissants tels que par exemple des paraffines, des isoparaffines, des cycloparaffines et des hydrocarbures aromatiques tels que le xylène, cons- tituent des solvants bien connus Toutefois, ces solvants, qui pénètrent efficacement la couche de suintine, produi- sent de graves réactions tissulaires telles que douleur, gonflement, dessèchement et fendillement de la peau Cela conduit à son tour à une perte de laine et à une détério- ration-définitive de la peau. D'autres solvants tels que des alcools et des éthoxylates d'alcools ne produisent pas de réactions tissu- laires, mais sont relativement inefficaces en ce qui concerne la pénétration de la laine ou de la couche de suintine. La Demanderesse vient de découvrir certaines compositions qui sont efficaces pour appliquer topiquement à des animaux les endoparasiticides appelés tétramisole et lévamisole, et qui ne présentent pas de réaction défa- vorable au niveau des tissus même lorsqu'elles sont appliquées à des races sensibles d'animaux Un autre avantage de ces compositions est que les matières organo- métalliques peuvent être aisément incorporées pour combattre des carences en substances minérales spécifiques chez les animaux. En conséquence, l'invention propose des compo- sitions destinées à l'application topique A des animaux pour combattre des endoparasites, compositions qui renfer- ment du lévamisole ou du tétramisole sous sa forme base libre dans un véhicule comprenant un premier solvant choisi dans le groupe d'alcools en C 3 ou C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde d'éthylène par mole d'alcool et d'alcools en C 1 à C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde de propylène par mole d'alcool et leurs mélanges; et un co-solvant choisi entre des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'acides dicarboxyliques en C 2 à C 6, des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 et des esters carboxyliques en C 2 à C 6 d'alkoxylates d'alcools préparés par réaction d'une mole d'un alcool en C 3 à C 6 avec 1 à 3 moles d'un oxyde d'alkylène choisi entre l'oxyde d'éthy- lène et l'oxyde de propylène, et leurs mélanges. Les acides dicarboxyliques en C 2 à C 6 que l'on apprécie sont l'acide adipique et l'acide sébacique et les esters de ces acides que l'on apprécie sont l'adipate de diméthyle, l'adipate de diéthyle, le sébacate de diméthyle et le sébacate de diéthyle Les alcools dihydro- xyliques en C 2 C 6 que l'on apprécie sont l'éthylène- glycol, le propylèneglycol, le diéthylèneglycol et le triéthylèneglycol. Le tétramisole est le nom commun utilisé pour désigner le chlorhydrate de l'anthelminthique appelé dl- 2,3,5,6-tétrahydro-imidazo/-2,3-b 7thiazole Le lévamisole est le nom commun utilisé pour désigner l'isomère optique lévogyre du tétramisole Ces chlorhydrates ne conviennent pas pour les compositions de la présente invention, étant peu solubles dans le premier solvant et essentiellement insolubles dans le co-solvant Le tétramisole et le lévamisole sont aisément convertis en leur base libre respective pour les compositions de la présente invention, par des procédés classiques de transformation des sels en base Le composé préconisé est la base libre du léva- misole. Les premiers solvants préconisés sont le 2- propoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol, le 1-méthoxy-2- propanol et le 1-éthoxy-2-propanol et leurs mélanges. Les co-solvants préconisés sont le diacétate d'éthylène- glycol, l'acétate de 2-propoxyéthyle, l'acétate de 2-butoxy- éthyle et l'acétate de 1-méthoxypropyle-2, et leurs mélanges. Le véhicule que l'on apprécie le plus est formé de 2- butoxyéthanol et diacétate d'éthylèneglycol. Ces véhicules particuliers permettent un mouillage rapide de la laine ou du poil de l'animai, en permettant le mouvement vers la peau avec un minimum d'écoulement et de perte de formulation, et ils ont le degré désiré de solubilité vis-à-vis des endoparasites. Le rapport en poids/poids du premier solvant au co-solvant se situe avantageusement dans la plage de 9:1 à 1:1. La concentration du lévamisole base libre dans les compositions de la présente invention se situe dans la plage de 0,1 à 25 % en poids/volume La concen- tration particulière peut être aisément choisie par l'homme de l'art de manière que lorsqu'une quantité déterminée de la solution-de l'endoparasiticide est appliquée topiquement à l'animal, le parasiticide soit présent en une quantité efficace pour combattre les infestations parasitaires particulières chez l'animal. Pour des animaux infestés par des nématodes parasitaires gastrointestinaux et pulmonaires tels que Haemonchus spp, Ostertagia spp, Trichostrongylus sg, Nematodirus spp, Oesophagostomum sp, Chabestia pp, et Dictyocaulus spp, une dose efficace normale de lévamisole base libre est d'environ 10 mg/kg de poids corporel de l'animal par application topique. Les compositions préconisées contiennent 5 à % de lévamisole base libre dans un véhicule convenable de manière que le lévamisole base libre soit proche du point de saturation dans ce véhicule. Les espèces de parasites combattues par le lévamisole sont bien connues dans l'art antérieur Selon une particularité des compositions de 1 Dinvention, le lévamisole est totalement efficace dans des applications topiques dans les compositions de la présente invention aux mêmes doses que celles qui sont utilisées par des procédés classiques d'applications, par exemple sous la forme de potions orales et par injection. Ainsi, par exemple, une composition contenant % en poidsivolume de lévamisole appliquée à la dose de 0,2 ml/kg de poids corporel permet de combattre efficace- ment des helminthes. Bien que les compositions soient particulièrement efficaces pour combattre des endoparasites chez les bovins et les moutons, on peut aussi les utiliser pours des porcs et des animaux domestiques tels que les chiens et les chats. Les compositions peuvent contenir en outre d'autres ingrédients tels que par exemple des préservateurs et des agents stabilisants Un agent stabilisant particu- lièrement utile est un anti-oxydant tel que par exemple le 4-butyl-2,5diméthylphénol D'autres anti-oxydants connus de l'homme de l'art peuvent être utilisés et lanti- oxydant ou le mélange d'anti-oxydants que l'on choisit est normalement ajouté pour que sa concentration dans la composition finale se situe dans la plage de 0,1 à 1,0 % en poids/volume, de préférence 0,5 à 1,0 O en poids/volume. Selon une autre forme de réalisation, l'in- vention propose des compositions qui renferment en outre un colorant non solide, de manière que des animaux traités avec les compositions versées puissent être aisément reconnus et pour éviter par conséquent un double traitement inutile et indésirable. Des colorants non solides convenables solubles dans les compositions peuvent être aisément choisis par l'homme de l'art de manière que l'aire colorée de la peau ou de la laine s'éclaircisse à la lumière solaire en une période convenable d'exposition et sans qu'un effet nuisible soit exercé sur la peau ou la laine Un colorant particu- lièrement utile est la rhodamine qui est normalement utilisée en une quantité donnant une plage de concentrations de 0,01 à 0,05 % en poids/volume dans la composition finale. Selon une autre forme de réalisation, l'inven- tion propose un procédé de traitement d'animaux, procédé qui consiste à appliquer à la surface des animaux la compo- sition de l'invention comprenant du lévamisole ou du tétra- misole sous la forme base libre dans un premier solvant tel que défini cidessus et dans un co-solvant tel que défini ci-dessus % Les compositions de la présente invention sont appliquées en ligne le long du dos de l'animal du garrot à la croupe Les compositions "mouillent" et "pénètrent" spontanément la laine ou le poil et émigrent rapidement jusqu'au niveau de la peau Les compositions peuvent être appliquées par badigeonnage ou au rouleau, mais il est plus commode de les verser simplement sur le dos de l'animal. Dans une autre forme de réalisation appréciée de la présente invention, les compositions contiennent en outre un ou plusieurs acides carboxyliques choisis dans le groupe des acides alcanoiques en C 1 à C 8 Le rapport molaire de l'acide alcanoique au lévamisole base libre ne doit pas dépasser 1,1 et l'acide alcanoique et le lévamisole base libre sont très avantageusement utilisés dans des proportions sensiblement équimolaires L'addition de l'acide alcanoique à la composition-élève les taux sanguins mesurés de lévamisole chez les animaux traités. De plus faibles proportions d'acide alcanoique produisent une élévation d'autant plus faible des taux sanguins, et le rapport molaire préconisé de l'acide alcanoîque au lévamisole base libre se situe dans la plage de 0,5 à 1,0. Les acides alcanoiques appréciés sont les acides en C 1 à C 4, notamment l'acide acétique et l'acide propionique. Les acides de plus haut poids moléculaire, par exemple l'acide stéarique, peuvent être utilisés, mais favorisent moins le taux sanguin que les acides alcanoiques en C 1 à C 8 L'invention est illustrée par les exemples sui- vants, donnés à titre non limitatif, dans lesquels toutes les parties et tous les pourcentages sont exprimés en poids, sauf spécification contraire. EXEMPLE 1 On prépare une formulation de composition suivante: Rhodamine Lévamisole base libre À Diacétate d'éthylèneglycol 2-Butoxyéthanol EXEMPLE 2 0,1 % en poids/volume % en poids/volume % en volume/volume complément à 100 volumes On prépare une formulation de composition suivante: Rhodamine Lévamisole base libre Diacétate d'éthylèneglycol 1-Méthoxy-2-propanol EXEMPLE 3 0,1 % en poids/volume % en poids/volume % en poids/volume complément à 100 volumes On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 2, à la différence que le 1-méthoxy-2-propanol y est remplacé par le 1-éthoxy-2-propanol. EXEMPLE 4 On prépare une formulation de composition suivante: Rhodamine Lévamisole base libre Diacétate d'éthylèneglycol Acide propionique 2-Butoxyéthanol EXEMPLE 5 0,1 % en poids/volume % en poids/volume % en poids/volume 3,6 % en poids/volume complément à 100 volumes On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence que le 2-butoxyéthanol y est remplacé par le 1-méthoxy-2-propanol. EXEMPLE 6 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence que l'acide propionique y est remplacé par une quantité équimolaire d'acide octa- noique. EXEMPLE 7 On prépare une formulation ayant la composition de l'exemple 4, à la différence que la concentration en acide propionique est de 1,8 % en poids/volume. EXEMPLE 8 Des bovins ont été traités avec la formulation de l'exemple 1 qui a été versée le long de l'échine La dose appliquée a été de 1 ml/kg de poids corporel, de manière qu'il y ait un taux de dose efficace de 10 mg/kg de lévamisole Des animaux témoins ont été traités par administration souscutanée d'une formulation de lévamisole injectable, à une dose de 6 mg/kg de poids corporel Des échantillons de sang ont été prélevés sur les animaux à des intervalles réguliers et additionnés d'héparine Le plasma obtenu par centrifugation a ensuite été analysé, pour déterminer la teneur en lévamisole, par une méthode impliquant une épuration sur les cartouches de "Sep-Pak" C 18 ("Sep-Pak" est une marque déposée de la firme Waters Associates), l'opération étant suivie d'une détermination finale par chromatographie en phase liquide à haute performance Les résultats sont reproduits sur le tableau I et démontrent que des taux sanguins de 0,3 ppm et davantage sont rapidement atteints puis maintenus en une période de 5 heures Il est connu de l'homme de l'art que ce taux permet une destruction efficace d'helminthes parasites. TABLEAU I EXEMPLE 9 On a suivi le mode opératoire de l'exemple 8 en utilisant la formulation à verser de composition sui- vante: Lévamisole base libre 10 % en poids/volume Diacétate d'éthylèneglycol 20 % en poids/volume 2-Butoxyéthanol complément à 100 volumes Les résultats obtenus pour les animaux traités sont reproduits sur le tableau II. EXEMPLE 10 On a suivi le mode opératoire de l'exemple 8 en utilisant une formulation à verser de composition sui- vante: Lévamisole base libre 10 % en poids/volume Acide acétique 2,5 % en poids/volume Diacétate d'éthylèneglycol 20 % en poids/volume 2Butoxyéthanol complément à 100 volumes Les résultats obtenus pour les animaux traités sont reproduits sur le tableau II. EXEMPLE 11 On a suivi le mode opératoire de l'exemple 8 en utilisant une formulation à verser ayant la composition de l'exemple 4 Les résultats sont reproduits sur le tableau II. Concentration en lévamasole Traitemnt Nombre (ppm) dans le plasma après d'animaux traiteent Heures: 1 2 3 5 7 Formulation 1 1,1 0,6 0,5 0,3 0,2 injectable ___ _ _ _ _ _ ___ ___ Formulation 151,2,9,5 0,2 injectable 2 Formulation à 3 0,6 0,6 0,5 0,3 0,2 vertsert 4 0,4 0,5 0,4 0,3 0,3 verser TABLEAU II Exemple comparatif 1 On a préparé une formulation ayant la composi- tion de l'exemple 1,à la différence que le diacétate d'éthylèneglycol a été omis Lorsque cette formulation a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exemple 8 à une dose d'application de 4 ml, on a observé un dur- cissement du tissu sur l'animal au bout de six jours. Exemple comparatif 2 On a préparé une formulation ayant la composi- tion de l'exemple 4,à la différence que le diacétate d'éthylèneglycol a été omis Lorsque cette formulation a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exemple 8, à une dose d'application de 4 ml, le tissu sur le site d'application s'est desséché et a durci au bout de 6 jours. Exemple comparatif 3 On a préparé une formulation ayant la composi- tion de l'exemple 7,à la différence que le diacétate d'éthylèneglycol a été omis La formulation a été appliquée à trois moutons par la méthode de l'exemple 8 à une dose d'application de 4 ml Au bout de 6 jours, le tissu sur le site d'application était desséché et un fendillement était apparu. Concentration en lévamisole Exemple (ppm) dans le plasma après traitement Heures: 1 2 3 4 9, animal N O 1 0,22 0,33 0,39 0,44 go N O 2 0,16 0,31 0, 56 0,53 , animal no 1 0,69 1,61 1,21 1,07 "l no 2 0,14 0,31 0,87 0,82 il 0,36 0,77 0,81 1,14 1 1 REVENDICATIONS 1 Composition à verser pour combattre ou faire cesser des infestations dues à des endoparasites chez les animaux, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité endoparasiticide de tétramisole hase libre ou d'un isomère optique de ce composé dans un véhicule comprenant un premier solvant choisi entre des alcools en C 3 et C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde d'éthylène par mole d'alcool et des alcools en C 1 à C 4 alkoxylés avec 1 à 3 moles d'oxyde de propylène par mole d'alcool et leurs mélanges, et un co-solvant choisi entre des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'acides dicarboxyliques en C 2 à C 6, des esters de di(alkyle en C 1 à C 6) d'alcools dihydroxy- liques en C 2 à C 6 et des esters carboxyliques en C 2 à C 6 d'alkoxylates d'alcools préparés par réaction d'une mole d'un alcool en C 3 à C 6 avec 1 à 3 moles d'un oxyde d'alkylène choisi entre l'oxyde d'éthylène et l'oxyde de propylène, et leurs mélanges. 2 Composition à verser suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'isomère de tétramisole est le lévamisole. 3 Composition à verser suivant la revendica- tion 2, caractérisée en ce que les animaux sont des bovins ou des moutons. 4 Composition,à verser suivant la revendication 3, caractérisée en ce que les acides dicarboxyliques en C 2 à C 6 sont l'acide adipique et l'acide sébacique et les alcools dihydroxyliques en C 2 à C 6 sont l'éthylèneglycol, le propylèneglycol, le diéthylèneglycol et le triéthylène- glycol. Composition à verser suivant la revendication 4, caractérisée en ce que la concentration en lévamisole base libre se situe dans la plage de 1,0 à 25 % en poids/ volume. 6 Composition à verser suivant la revendica- tion 5, dans laquelle le véhicule forme 70 à 98 % en poids/ volume de la composition et le rapport en poids/poids du premier solvant au co-solvant se situe dans la plage de 9:1 à 1:1. 7 Composition à verser suivant l'une quelcon- que des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le premier solvant est choisi entre le 2-propoxyéthanol, le 2-butoxyéthanol, le 1-méthoxy-2-propanol et le 1-éthoxy-2- propanol et leurs mélanges. 8 Composition à verser suivant l'une quelcon- que des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que le co-solvant est choisi entre le diacétate d'éthylèneglycol, l'acétate de 2propoxyéthyle, l'acétate de 2-butoxyéthyle et le 2-acétate de 1-méthoxypropyle et leurs mélanges. 9 Composition à verser suivant l'une des reven- dications 5 et 6, caractérisée en ce que le véhicule comprend du 2-butoxyéthanol et du diacétate d'éthylène- glycol. Composition à verser suivant l'une quelconque des revendications 2 à 9, caractérisée en ce que le véhicule comprend en outre un acide alcanoique en C 1 à C 8 de manière que le rapport nolaire de l'acide alcanolque au lévamisole se situe dans la plage de 0,5 à 1,1. 11 Composition à verser suivant la revendica- tion 10, caractérisée en ce que le lévamisole et l'acide alcanoique en C 1 à C 8 sont présents en proportions sensi- blement équimolaires.