Brevet FR2522660A1 — publié le 19830909

La présente invention a pour objet l'isomère lévogyre corres- pondant à î' l(aza-I bicyclo( 2,2,2)octyl-3)méthyl I-10 1 OHphénothiazine racémique ou Méquitazine (dénomination commune internationale), son pro- cédé de préparation, et son utilisation comme médicament, en particulier comme médicament antihistaminique. La Méquitazine, qui répond à la formule: est un antihistaminique particulièrement utile pour le traitement des allergies La Réquitazine a été décrite en particulier dans le brevet frangais ne 2 034 605. La formule (I) comportant un atome de carbone asymétrique (carbone en position 3 du cycle aza-1 bicyclo( 2,2,2)octane), la Méqui- tazene est dédoublabla an deux inverses optiques ou énantiomères. Le composé salon la présente invention, qui est l'énantiomère lévogyre, répond à la formule: N I (la) dans laquelle la configuration absolue de l'atome de carbone en position 3 du cycle aza-1 bicyclo( 2,2,2)octane est sinister (S), et porte donc la dénomination l(aza-1 bicyclo( 2,2,2)octyl-3 (S)) méthyl I-10 1 OH-phéno- thiazine. Le composé (Ia) peut Otre préparé par condensation du chloro- méthyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel sur la phénothiazine, au sein d'un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure aromatique comme le toluène ou le xylène, ou un solvant polaire tel que l'hexaméthyl- phoephorotriamide, ou encore un mélange de ces composi, en présence d'un agent de condensation alcalin, selon un procédé analogue à celui décrit dans le brevet français n 2 034 605 pour la préparation de la Méquitazine à partir du chlorométhyl-3 laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel racémique et de la phénothiazine. Le chlorométhyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel peut être obtenu par action du chlorure de thionyle aur l'Eaza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 (S)l méthanol, selon un procédé identique à celui décrit par C A GROB et E RENK, Helv Chit Acta, 37, ( 1954), 1689-1698 pour la préparation du chlorométhyl-3 laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel racémique à partir de l'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 l méthanol racémique. L' laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 (S)l méthanol peut être obtenu par dédoublement de l'laza-1 bicyclo ( 2,2,2) octane-3 l méthanol racémique Un tel dédoublement peut itrs réalisé par exemple en faisant réagir l'laza-1 bicyclo( 2,2,2)octane-3 l méthanol racémique avec un acide optiquement actif ou un dérivé d'acide optiquement actif de façon à for- mer un mélange de sels ou d'esters diastéréoisomères, puis en séparant lesdits diastéréoisomères à partir de leur mélange par des procédée classiques (par exemple par recristallisation) et en régénérant à partir de chaque dlaeetéréoisomère la base ou l'alcool de départ sous forme opti- quement pure, c'est-à-dire sous forme d'un énantiomère pur Comme acides et dérivés d'acide optiquement actifs utilisables on peut citer ceux décrits dans S H WILEN, Tables of Resolving Agents and Optical Resolu- tions, Univereity of Notre-Dame press, Notre-Dame, Indiana ( 1972). Le composé (Ia) obtenu à l'état brut par le procédé décrit précédemment peut 8 tre purifié par des méthodes classiques, physiques (cristallisation, chromatographie) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base par traitement du sel en milieu alcalin). 252266 G Le composé (Ia) sous forme de base libre peut 9 tre trans- formé en sel d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié. Le composé (Ia) présente une activité antihistaminique supérieure à celle de la Méquitazine et une activité cholinolytique nettement inférieure à celle de la Méquitazine Il en résulte que, à dose antihistaminique dquiactive, le composé (Ia) produira moins d'effets cholinolytiques, donc moins d'effets secondaires (mydriase, sécheresse de la bouche, constipation) que la Méquitazine, ce qui est un avantage certain Un tel résultat était parfaitement inattendu. L'exemple suivant illustre l'invention sans la limiter. EXEMPLE: Préjaration de 1 ' Raza-1 bicyolo( 2 2 2) octyl-3 (S)) mdthv 10 1 OH-phénothiazine 1 ) Préparation de l'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane3 (S)l méthanol. A 26,2 9 d'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 l méthanol racémi- que dans 100 ml d'un mélange éthanol-H 20 80/20 (parties en volume) on ajoute 27,9 g d'acide tartrique naturel (L) On porte à l'ébullition pous dissoudre les rdactifs, puis laisse refroidir Les cristaux obte- nus sont séparés par filtration, lavés avec deux fois 20 ml d'un mélan- ge dthanol-H 20 80/20, puis avec 50 ml d'oxyde diéthylique On obtient ainsi 24 9 de produit que l'on recristallias deux fois dans un mélange éthanol-H 20 80/20 Les 8,6 9 de produit ainsi obtenus sont repris dans 400 ml de chloroforme et 15 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium et le chloro- forme est éliminé par évaporation sous pression réduite Le résidu est repris dans 200 ml d'oxyde didthylique, la solution est filtrée et évaporée à sec sous pression réduite On obtient ainsi 3,55 9 d'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 (S)l méthanol, qui fond h 56-580 C et dont le pouvoir rotatoire spécifique (mesuré sur une solution à 3 % du produit dans une solution aqueuse N d'acide méthanesulfonique) est = 24 65,8 D 252266 C La pureté optique du produit obtenu, déterminée par la méthode de J A DALE et Coll J Org Chem 34, ( 1969), 2543, est 99 %. ) Préparation du chlorométhyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel. Par action du chlorure de thionyle sur l'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octane-3 (S)l méthanol au sein du chloroforme on prépare le chlorhydrate de chlorométhyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel, qui fond è tempé- rature supérieure à 260 C et dont le pouvoir rotatoire spécifique (mesu- ré sur une solution aqueuse à 1 % du produit) esat 24 o D = 58,70 En traitant le chlorhydrate ci-dessus en milieu aqueux par une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium, puis en extrayant le produit formé avec de l'oxyde diéthylique et en éliminant l'oxyde diéthylique par évaporation, on obtient le chorométhyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel. ) Préparation de l'laza-1 bicyclo( 2,2,2) octyl-3 (S)) méthyl I-10 l OH-phénothiazine. On place sous atmosphère d'azote 6 g de phénothiazine, 2,9 9 g de tertiobutylate de potassium, 3 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et ml de xylène anhydre On porte le mélange à l'ébullition, distille ml de solvant et ajoute, en l'espace d'une heure, une solution de 2,4 g de chlorométhyl3 (S) Eaza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel dans 30 ml de xylène anhydre On maintient l'ébullition pendant une heure, refroi- dit le mélange réactionnel, ajoute 20 ml d'eau, sépara la phase aqueuse par décantation et l'extrait avec trois fois 20 ml de chloroforme La phase chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium, puis le chloroforme est éliminé par évaporation sous pression réduite On obtient ainsi 10 9 d'un produit brut qui est fixé sur une colonne de gel de silice On élue avec un mélange de 95 parties en volume de toluène et parties en volume de diéthylamine Les fractions contenant le produit recherché (ces fractions sont repérées à l'aide d'un test par chromato- graphie en couche mince sur silice, la présence du produit recherché dans une fraction étant mise en évidence dans ce test par une tache située au même endroit que celle donnée par le produit de référence Méquitazine) sont évaporées On récupère ainsi 5 g de produit que l'on fixe à nouveau sur une colonne de gel de silice On élue avec un mé- lange de 90 parties en volume de chloroforme, 5 parties en volume de méthanol et 5 parties en volume d'acide acétique On évapore les fractions contenant le produit recherché (fractions repérées comme indiqué précédemment) On obtient ainsi 2,4 g de produit que l'on dissout dans l'eau La solution aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution concentrée d'ammoniaque et l'insoluble est extrait au chloroforme La phase chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite On obtient ainsi 1,15 g de produit que l'on recristallise dans l'acétone, ce qui fournit 0,7 g d' l(aza-1 bicyclo ( 2, 2,2) octyl-3 (S))méthyll-1 O 10 H-phénothiazine, qui fond à 139-140 C et dont le pouvoir rotatoire (mesuré sur une solution à 1 % du produit dans l'éthanol) est î D = 39,8 " La pureté optique du produit obtenu, déterminée par la méthode calorimétrique décrite par C FOUQUEY et J JACQUES, Tetra- hedron, 23, ( 1967), 4009, est 97,5 %. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES L'activité antihistaminique des composés lcomposé (Ia) et Méquitazinel a été évaluée en mesurant leur affinité pour les récepteurs H 1 de l'histamine Cette affinité a été mesurée par l'aptitude des pro- duits à déplacer la pyrilamine tritiée ( H pyrilamine) de son site de liaison et est exprimée par une valeur IC 50 qui est la concentration de produit (en nanomoles par litre) nécessaire pour obtenir une inhibition de 50 % de la liaison de la H pyrilamine Les produits ont été testés selon le protocole de V T TRAN et Coll, Proc Nat Acad Soi, (USA), 75, 6290 ( 1978), en utilisant des membranes de cerveau de cobaye. L'activité cholinolytique des composés a été évaluée en me- surant leur affinité pour les récepteurs muscariniques de l'acétylcho- line Cette affinité a été mesurée par l'aptitude des produits à déplacer 252266 C le benzilate de quinuclidinol-3 tritié ( H QNB) de son site de liaison et est exprimée par une valeur IC 50 qui est la concentration de produit (en nanomoles par litre) nécessaire pour obtenir une inhibition de % de la liaison du H QN 8 Les produits ont été testés selon la protocole de H I, YAMAMURA et Coil, Proc Nat Acad Sci, (USA) 71, 1725, ( 1974), en utilisant des membranes de striatum de cerveau de rat. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant: Le composé de formule (Ia) est donc 1,4 fois plus antihis- taminique et 4 fois moins cholinolytique que la Méquitazine racémique, c'est-à-dire que, à doses équiactives, le composé (Ia) est environ fois moins cholinolytique que le racémique. Les toxicité aiguâs du composé (Ia) et de la Méquitazine déterminées chez la souris sont sensiblement identiques. UTILISATION THERAPEUTIQUE Le composé de formula (Ia) et ses sels avec un acide pharma- ceutiquement acceptable peuvent être utilisés en thérapeutique humaine comme matière active de médicament, en particulier de médicament anti- histaminique. Un tel médicament contient, outre la matière active, un véhicule pharmaceutiquement acceptable tel que ceux communément utilisée IC 50 (n M/l) Composés 3 H _ QNB H-pyrilamine Méquitazine 30 37 racémique Composé (Ia) 120 27 Composé (Is)102 252266 C dans le domaine pharmaceutique et peut se présenter sous forme de comprimés, capsules, gélules, suppositoires, solution ingérable ou injectable, etc La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d'administration utilisée Par exemple, par voie orale, elle se situe en général pour un adulte entre 10 et 200 mg par jour du substance active. 252266 O O R E Y E N D I C A T I O N S 1. Composé de formule: dans laquelle la configuration absolue de l'atome de carbone en posi- tion 3 du cycle aza-1 bicyclo( 2,2,2)octane est sinister (S). 2 Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on condense, au sein d'un solvant inerte, en présence d'un agent de condensation alcalin, le chlorométhyl-3 (S) laza-1 bicyclo( 2,2,2) octanel avec la phénothiazine. 3 Médicament, particulièrement utile comme médicament anti- histaminique, contenant une substance active et un véhicule pharmaceu- tiquement acceptable, caractérisé en ce que la substance active est le composé selon la revendication 1 ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.