Brevet FR2515181A1 — publié le 19830429

La présente invention concerne de nouvelles ami do benzamiées ayant une activité bloquant les récépteurs H2 de l'hista mine, leurs sels, un procédé pour leur préparation et des composi tions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs H1 (Ash et Schild Bruit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 527) et réceteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 235, 385) et la découverte que le blocage sélectif ocs récepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastridue, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récapteurs H2 de l'histamine, ci apurés indiques 'H2-bloquants" Ainsi, les composés cyant reçu les Denominations Communes Internationales burimamide, métiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'ob- jet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cimeidine, constitue déjà un outil entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Il est également connu que des récepteurs H2 de l'histamine sont situés non seulement dans la muqueuse gastrique, mais aussi dans le noeud sinusal, dans le myocarde ventriculaire et dans les vais- seaux coronariens et que les H2-bloquants connus sont actifs à la Toi s sur les récepteurs cardiaques et gastriques Ainsi, le blocage des récepteurs H2 cardiaques peut être la cause de la bradycardie et de l'asistolie observées comme effets secondaires dans le traitement de la maladie ulcéreuse par la cimétidine (Clinica erapeutica, 1981, 95, 81 31, en particulier page 84). il est donc souhaitable de pouvoir disposer de composés présentant une dissociation entre l'activité H2-bloquante gastrique et cardiaque, en faveur de la première, qui soient susceptibles de donner moins d'effets secondaires au niveau cardiaque. On 2 maintenant trouvé que certaines amidobenzamides pos sent une bonne action antagonisant les récepteurs H2 de l'histamine et que cette action se produit de préférence au niveau des récepteurs H2 gastriques. La demande de brevet français publies sous le n 2 471 376 decrit et reye.ndiqus des henzamides ayant la formule où R est le groupe diméthylamino ou l-pyrrolidinyle; R1 et R2 repré sentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3;; R' est l'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3 (substitué de manière faculta tive par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes cya nc, alcoxy en C-C3, phényle, et d'un groupe hétérocyclique pentago nal ou hexagonal), un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe aikényle en C2-C5 (substitué de manière facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un groupe aryle en C5-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3, alcanoyle en C1-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4, dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfo nyle en C1-C3), ou un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se compo sant ae groupes oxo, halogène, alkyle en C,-CJ et alcoxy en C1-C3) et X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'à leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. rarmi les produits décrits dans la demande de brevet cicessus, le composé de formule I où R=diméthylamino, R=R=H et R=4-su] phamoylphényle, à savoir la R- 2-(5-diméthylqaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)-êthyl]-4-sulfamoylbenzamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg dans l'accivité d'inhibition de la sé crétion d'acide de l'estomac chez le rat. La demande de brevet français ci-dessus ne décrit cepen dant aucune amidobenzamide, à savoir aucune benzamide substituée dans le noyau benzénique par un groupe acylamido ou sulfonylamido. ici, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, de nouvelles amidobenzamides caractérisées par la formule suivante dans laquelle R; représente un groupe NH-A-5, où A est un groupe CO, SO ou SO2 et B représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, triiluorométhyl, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou cya no;; R2 et R3, qui peuvent être identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogene, un radical alkyle inférieur, cyclo alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkyny le inférieur, benzoyle, phényléthyle, un radical alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou bien,ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau hétérocyclique pouvant comprendre un atome d'oxygène ou un groupe N-R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe (alkoxy inférieur) alkyle inférieur ou un groupe di(alkyle inférieur)aminoalkyle in férieur X représente un atome de soufre ou un groupe méthylène m représente 2, 3 ou 4 n représente O, 1 ou 2, la somme m + n étant inférieur à 5 Alk represente un groupe alkylêne ayant de 1 à 5 atomes de carbone ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les termes "alkyle inférieur", "alkoxy inferieur", "alkylthio inférieur" et "alkenyle inférieur", tels qu'utilisés ici, désignent des groupes contenant le residu d'un hydrocarbure aliphati que saturé ou insaturé ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, tels que méthyle, éthyle, vinyle. Le terme "halogène", tel qu'utilisé ici, désigne les quatre halogènes communs, à savoir fluor, chlore, brome et iode, le fluor et le chlore étant préférés. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques salifiant la fonction basique présente dans la molécule des composés de formu le II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxalate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fumaratem, le maléate, le 4,4'-méthylènebis-(3-hydroxy-2-naphtoate), ciaprès désigne pamoate", le 2 naphtalènesulfonate, ci-après désigné "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésylate" le p-toluenesulfonate, ci-apres designé tosylate, et similaires. Selon un autre de ses aspects, la- presente-inven- tion a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux composes de formule II ci-dessus, ledit procédé étant caracté- risé en ce que l'on traite un composé de formule dans laquelle R, R , X, m, n et Alk ont la signification don née ci-dessus, avec un derivé fonctionnel d'un acide benzpïque de formule dars laquelle Ra la signification donnée ci-dessus, dans un solvant organique à une temoérature comprise entre la tempéra- ture de 0 C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprie, on peut utiliser l'anhydride,-une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule IV ci-dessus est représente par la formule suivante: dans laquelle R a la signification donnée ci-dessus et RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle La température de réaction peut varier entre 0 C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opere à la température ambiante ou à 30-50 C. 11 peut être préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque de formule IV. Comme solvant de réaction on utilise de préfère ce un alcool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs employés, par exemple le dioxane, le tétrahydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut être condufte en présence d'un accepteur de protons, par exemple d'un carbonatealcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pendant la réaction, mais cet accepteur de protons n est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en générai, après 2-4 heures à la température ambiante ou à 30-50 C la réaction est achevée et la benzamide de formule 11 obtenue est isolée selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses seis pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une so ludion de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est iso # selon les techniques habituelles, en gêné ra; par simpie filtration du précipité. Les nouveaux composés de formule il de la présente invention, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes sélectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique au niveau des recepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pour le traite ment de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de liactivité des produit de la pré sente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmée par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. L'activité antagoniste des amidobenzamides de la pré sente invention vers les récepteurs H2 gastriques de l'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisécrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la métnode de Shosh et Schild (Brit. J. Pharma coi. 1958; 13, 54ss. Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d'une dose sub-maximale équivalente à li mcmol/kg/heure et l'on mesure la sécrétion gastri que par perfusion dune solutior physiologique à une vitesse con stante dans l'estomac de l'animal. L'activité antagoniste des composés de la présente invention au niveau des récepteurs H2 cardiaques de l'histamine a ete évaluée dans le test de l'inhibition de l'augmentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite de cobaye (D. Reinhardt et al. Agents and Actions 1974, 4; 217-221). Le tableau I montre, pour un composé représentatif de la présente invention, la 3-benzènesulfonamido-N-[2-(5-dimé- thylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl]benzamide, désigné par son numéro de code CM 57888, pour la 3-methanesulfonamido- N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl]benzamide, décrite dans la demande de brevet français 81.13 420 de la deman deresse et désigné par son numéro de code CM 57822 et pour trois produits de référence, la 2-cyano-1-méthyl-3-[2-[(5-méthylimidazo]- 4-yl)méthylthio]éthyl]guanidine, ci-après désigné par sa Denomina tion Commune internationale "cimetidine", la N-[2-[[5-[(diméthyl- amino)méthyl]furfuryl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènediamine, ci-après désigné par sa Denomination Commune Internationale "ranitidine" et la N-r2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylme.,hylthio)- éthyl-4-sulfamoylbenzamide, ci-après désignée "Composé A": - la dose (en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50% l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine (DI50) qui représente l'index de l'activité H2-bloquante gastrique - la concentration de produit sous examen qui inhibe de 50 ,' l'aug mentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite isolée de cobaye (CI50) qui représente l'index de l'activi- té H2-bloquante cardiaque. TABLEAU I Composé DI50 CI50 (mcmol/kg) (M) Cimétidine 0,91 3,99.10-7 Ranitidine 0,21 8,60,10-8 Composé A ; 2,23 3,10.10-7 CM 57888 1 0,63 5,90.10-7 CM 57822 0,99 2,07,10-6 De ce tableau il ressort que le composé représentatif de la présente invention, le CM 57888, est environ 1,5 fois plus actif que la cimétidine et 3 fois moins actif que la ranitidine comme H2 bloquant gastrique, mais par rapport aux deux produits de référence il est environ 1,5 fois et, respectivement, environ 7 fois moins ac tif comme H2-bloquant cardiaque. De même, le composé CM 57822 est presqu'aussi actif que la cimétidine et environ cinq fois moins actif que la ranitidine com me H2-bloquant gastrique mais, sur le plan de l'activité H2-bloquan te cardiaque il est plus de cinq fois et, respectivement, plus de 24 fois moins actif que la cimétidine et la ranitidine. LeCompcsé A est, par rapport au CM 57888 et au CM 57822, moins actif comme H2-bloquant gastrique et plus actif -comme H2-bloquant cardiaque. Le composé de la présente invention présente donc, par rapport aux produits de l'art antérieur, une bonne dissociation entre lesactivités H2-bloquantes cardiaque et gastrique en faveur de cette dernière. Par rapport à leur degré d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxiques et présentent un bon index théra- peutique. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, les benzamides de formule II ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques à acticn H2-bloquan te de la presente invention peuvent être formulées pour L'ami nistration orale, sublinguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en mélangeant les in grédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent être administrées aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d'administration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par kg de poids et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d'ingrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire peut étre administrée 1 à 4 fois par jour. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublin guale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicu le pharmaceutique tel que la platine, l'amiden, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matières aG propriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent con tinuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obte nu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant aca lorique, du méthylparben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'inorédient actif en mélange avec des agents de aispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une application rectale, on recourt à des SUD positoires qui sont préparés avec aes liants fondant à la tem pérature rectale > par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy lèneglycols. Pour un administration orale en gouttes ou pour une aqdministration parentérale, on utilise des suspensions aoveuses; des solutions salines isotoniques ou des solutions steriles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le pro pylèneglycol ou ie butylèneglycol Le principe actif Deut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs suo ports ou additifs. Les exemp'es suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter EXEMPLE 1 A une suspension de 0,05 mol d'acide 3-denzénesulfona- midobenzoïque et de 0,05 mol de 4-nitrophénol dans 250 ml de chlo rure de méthylène anhydre on ajoute 0,05 mol de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. On reprend tout le résidu dans 300 mi de méthanol et l'on ajoute à la solution ainsi obtenue 0,05 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylami- ne. On chauffe le mélange réactionnel 2 heures au reflux et on l'éyapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité.On reprend à fond le réside dans 150 ml d'acide chlorhydrique N et 100 ml d'acé tate d'ethyle et l'on filtre. On separe la couche organique, on ajuste à 7,8 le pH de la couche aqueuse et l'on extrait à ond cette dernière avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases orga niques réunies sur du sulfate de sodium anhydre et on les évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu ayec 40 ml d'iso propano et l'on obtient 9,1 g de 3-benzènesulfonamido-N-[2-(5-di- méthylaminométhylfuran-2-ylmèthylthio)-éthyl]benzamide qu est cris tallisée dans de l'isoprooanol; p.f. 119-121 C. De la même façon, en faisant réagir, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, 0,05 mol de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2ylméthylthio)éthylamine avec 0,05 mol d'acide 3-(p-toluènesulfonemido)benzoïque, d'acide 3-(o-toluènesulfonamido)benzoïque, d'acide 3-(4-chlorobenzènesulfonamido)benzoïque et, respectivement, d'acide 3-(4-méthoxybenzènesulfenamido)benzoïque, on obtient la 3-(p-toluènesulfonamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2 ylméthylthio)éthyl]benzamide; la 3-(o-tolvènesulfonamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2 ylméthylthio)éthyl]benzamide; la 3-(4-chlorobenzènesulfonamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfu ran-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide; et, respectivement, la 3-(4-méthoxybenzènesulfonamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfu ran-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide EXEMPLE 2 En opérant comme decrit à l'Exemple 1, par réaction de 0,02 mol de 2-(5-dimèthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylamî- ne avec 0,02 mol d'acide 3-.benzamidobenzoYque en présence de dicy clohexylcarbodiimide on obtient la 3-benzamido-N-[2-(5-diméthylami- nométhylfuran-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide. De la me façon, par réaction avec 0,02 mol d'acide 3 (3-trifluorométhylbenzamido)benzoïque, d'acide 3-(3-fluorobenzamido)benzoïque, d'acide 3-94-trifluorométhylthiobenzamido)benzoïque, d'acide 3-(4-trifluorométhoxybenzamido)benzoTque e+,respectivement, d'acide 3-(4-cyanobenzamido)benzoïque, on obtient la 3-(3-trifluorométhylbenzamido)-N-2-(5-diméthylaminométhylfuran- 2-ylméthylthio)éthylbenzamide; la 3-(3-fluorobenzamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)éthylJbenzamide; la 3-(4-trifluorométhylthiobenzamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfu ran-2-ylméthylthio)éthyl]benzamide; la 3-(4-triflurométhoxybenzamido)-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran 2-ylméthylthio)éthylbenzamide; et, respectivement, la 3-(4-cyanobenzamido)-N- L2-(5-dimêthylaminométhylfuran-2-ylmêthyl thio )éthyl3 benzami de EXEMPLE 3 Comprimés ayant la composition suivante: CM 57888 100 mg lactose 70 mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de mgnésium 2 mg On humette le mélange de la substance'active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone l5%,on fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 mm, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé: 220 mg. EXEMPLE 4 On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués com me décrit EXEMPLE 5 Gélules ayant la composition suivante: CM 57888 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de gélatine de dimension 1. Contenu d'une gélule: 300 mg. EXEMPLE 6 Suppositoires ayant la composition suivante: CM 57888 300 mg masse. pour suppositoires (Witespol W45) 1.4in mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires a 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire: 1.750 mg. REVENDICATIONS .1. Un composé de formule dans laquelle R! représente un croupe NH-A-B, où A est un groupe CO, SO ou S02 et B représente un groupe phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, triflunorméthyl, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou cya no;; R2 et R', qui peuvent être identiques ou différentes, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cyclo alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 å 8 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkyny le inférieur, benzoyle, phényléthyle, un radical alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou bien,ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau hétérocyclique pouvant comprendre un atome d'oxygène ou un groupe N-R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe 'alkoxy inférieur) alkyle inférieur ou un groupe di(alkyle inférieur)aminoalkyle in inférieur % représente un atome de soufre ou un groupe méthylène m représente 2, 3 ou 4 n représente 0, 1 ou 2, la somme m + n étant inférieur a i Alk représente un croupe allène ayant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que ses sels pharmaceutîquement acceptables. 2,3-benzènesulfonamido-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio) éthyl]benzamide et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé pour la préparation de composés de formule ans laquelle R représente un grouoe NH-a-B, OÙ A est un groupe CO, SO ou 502 et 8 représente un groupe phényle non substitue ou substitué par un atome d'halogène ou par un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkoxy inférieur, alkylthio inférieur, trifluorométhyl, trifluorométhoxy, trifluorométhylthio ou cya no;; R2 et R3, qui peuvent etre identiques ou différentes, representent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, cyclo alkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, cycloalkylalkyle contenant de 4 8 atomes de carbone, alkényle inférieur, alkyny le inférieur, benzyle, phénylèthyle, un radical alkyle inférieur interrompu par un atome d'oxygène ou bien,ensemble, forment avec l atome d'azote auquel ils sont attachés un noyau hétérocyclique pouvant comprendre un atome d'oxygène ou un groupe N-R7 R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe 'alkoxy inférieur) alkyle inférieur ou un groupe di(alkyle infèrieur)aminoalkyle in férieur X représente un atome de soufre ou un groupe méthylène m représente 2, 3 ou 4 n représente 0, 1 cu 2, la somme m - n étant inférieur à 5 Alk représente un croupe alkylène ayant de # à 6 atomes de carbone ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on trait un composé de formule dans laquelle R2, R3, X, m, n et Alk ont la signification donnée ci-dessus, avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoïque de formule dans laquelle Rl a la signification donnée ci-dessus,dans un solvant organique à une température comprise entre la tempéra- ture de 0 C et la température d'ébullition du solvant employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que comme dé rivé fonctionnel de l'acide benzoïque on utilise un composé de formule dans laquelle R1 a la signification donnée dans la revendication 3 et R représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trity- le, benzhydryle. 5 # Composition pharmaceutique renfermant au moins un composé selon les revendications 1 et 2.