Brevet FR2515648A1 — publié le 19830506

La présente invention concerne de nouvelles (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de préparation, ainsi que leur emploi en thérapeutique. Ces produits ont pour formule générale NH 2 NR 2 I KOm-CH 2 CH 2 (R 2) \/ 2 2 Q R R 3 avec R 1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, F, C 1, OCH 3; R 2,R 3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de C 1 à C 4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -0-(CH 2) -O avec N = 1 ou 2 ou une chaine -O-CH 2-0-CH 2-. Ces produits peuvent tre employés sous forme de base libre ou sous forme de leurs sels pharmacologiquement compatibles tels que les chlorhydrates, citrates, benzilates. On connaissait jusqu'à présent des dérivés de la (phényl-4 pipérazinyléthyl)-3 ou -4 aniline tels que ceux décrits dans les brevets spéciaux de médicaments n 191 M ou 208 M On connaissait également des dérivés de la (pipérazinyl)-2 aniline substitués sur l'azote 4 du cycle pipérazine par un groupement méthyle (brevet français n 80 03774) Or nous venons de découvrir que alors que les dérivés précédemment décrits dans la demande de brevet n 80 03774 présentaient des activités psychotropes du type anxiolytique ou antidépresseur, les dérivés de formule (I) présentent des activités antihistaminique et antiallergique permettant leur emploi en thérapeutique en particulier en allergologie. Les antihistaminiques de synthèse appartiennent principalement aux familles chimiques suivantes: phénothiazine (prométhazine), cycloheptane (cyproheptadine), éthylènediamine (antazoline), aminoéthanol (doxylamine), propylamine (tripolidine), diphénylméthylpipérazine (cinnarizine) Les produits de la présente invention n'appartiennent donc à aucune des familles d'antihistaminiques employés en thérapeutique. Les produits selon la formule I sont préparés de façon générale par une réaction mettant en jeu un (halogéno-2 éthyl)-2 nitro-l benzène et une N-phénylpipérazine suivie d'une réduction du dérivé nitré ainsi obtenu. La présente invention va être décrite de façon plus précise dans les exemples suivants. o 40 Exemple 1 Préparation de la (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline On chauffe sous agitation au reflux de l'éthanol pendant 15 h le mélange constitué de 0,1 mole de (bromo-2 éthyl)-2 nitro-l benzène, 0,23 mole de Nphénylpipérazine et 300 cm 3 d'éthanol absolu L'alcool est éliminé par évaporation Le résidu d'évaporation est repris par de l'eau On procède à une extraction par l'éther La phase éthérée est lavée à l'eau, séchée sur Na 2 SO 4; l'éther est éliminé par évaporation -L'excès de phénylpipérazine est éliminé par distillation Le résidu de distillation est recristallisé dans le méthanol On obtient ainsi le nitro-l (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 benzène de point de fusion 7 b C. Ce dérivé nitré est dissout dans du méthanol 7-8 g de Nickel de Raney sont ajoutés à la solution Le mélange est maintenu sous agitation sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la réaction soit totale Le Nickel de Raney est éliminé par filtration Le solvant est éliminé par évaporation. La (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline est obtenue par cristallisation du résidu d'évaporation dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole PF 103 C. Exemple 2 Sont préparés selon la méthode décrite dans l'exemple 1, les dérivés de formule _J_ o 2 oe 2 _-D R 1 avec R 1 = F-4 PF 1130 C R 1 = -CF 3-3 PF 640 C R 1 =-OCH 3-2 PF 1030 C Ri = C 1-4 PF 1260 C R 1 = CH 3-2 PF 97 C Exemple 3 Préparation de la méthylènedioxy-4,5 ((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline Le mélange constitué de 22,9 g de (chloro-2 éthyl)-6 nitro-5 benzodioxole-l,3, 69 g de N-(trifluorométhyl-3 phényl) pipérazine et 150 cm d'éthanol est chauffé à 120 C sous agitation pendant 18 h L'éthanol est éliminé par évaporation Le résidu est repris par de l'éther éthylique et de l'eau La phase éthérée est séparée par décantation puis extraite par une 3 2515648 solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 N Le chlorhydrate du nitro-5 ((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl éthyl)-6 benzodioxole-l,3 précipite partiellement Le précipité filtré et la phase aqueuse acide sont réunis et alcalinisés Après alcalinisation on procède à une extraction à l'éther éthylique suivie d'un séchage sur Na 2 SO 4 L'éther est éliminé par évaporation et le résidu est recristallisé dans l'éther éthylique PF 91 C. 27 g du dérivé nitré ainsi préparé sont mis en suspension dans 1,5 1 de méthanol 7-8 g de Nickel de Raney sont ajoutés Le mélange est maintenu sous agitation sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que la réaction soit totale. Le Nickel de Raney est éliminé par filtration Le filtrat est évaporé Le résidu d'évaporation est recristallisé dans un mélange d'éther éthylique et d'éther de pétrole On obtient ainsi la méthylènedioxy-4,5 ((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline que l'on purifie par recristallisation dans le méthanol PF 88 C. On donne dans le tableau ci après les principales caractéristiques des spectres de RMN des produits prépares selon les exemples 1,2 et 3 mis en solution dans CDC 13 Sont indiqués les déplacements chimiques par rapport au TMS pris comme étalon interne, le nombre de protons et la multiplicité des pics avec mc massif complexe s singulet d dme Les produits faisant l'objet de la présente invention ont subi divers tests pharmacologiques dont nous donnons certains résultats ci-après. La mortalité induite par les produits de la présente invention a été déterminée chez la souris Swiss exempte d'organismes pathogènes spécifiques. Par voie orale après un taux d'observation de 14 jours, la DL 50 du produit de l'exemple 1 administré en solution dans du "Tween" à 20 % est de 1175 ( 946-1459) mg/kg. L'activité antihistaminique a été déterminée in vitro par la mesure de la concentration entrainant 50 Z d'inhibition des contractions induites par l'histamine ( 1 10-8 g/l) sur iléon isolé de cobaye (CI 50) Cette CI 50 est après rinçage de 6,3 ( 4,14-9,58)10-6 g/ml pour le produit de l'exemple 1. L'activité antiallergique a été déterminée dans le test de l'anaphyllaxie passive cutanée de la façon suivante On administre à des rats mâles Sprague-Dawley par voie intra-dermique 0,1 ml de sérum riche en Ig E Ce sérum a été fabriqué en sensibilisant des rats Sprague-Dawley par une injection ip d'ovalbumine et de suspension de Bordetella pertussis suivie 20 jours après par une nouvelle injection d'ovalbumine 24 heures après 4 2515648 l'administration du sérum on administre par voie iv 0,5 ml d'une solution contenant 8,25 mg/kg d'ovalbumine et 26,4 mg/kg de bleu d'Evans dans un tampon ph 7,05 Au bout de 30 mn les animaux sont sacrifiés; chaque papule est découpée, pesée et mise à incuber à 370 C pendant 4 j dans 15 g de formamide La quantité de bleu d'Evans contenue dans chaque papule est déterminée par la mesure de la densité optique du mélange Le produit a tester est administré par voie orale en suspension homogène en présence de tween 80, 10 mn avant l'injection déclenchante Son activité est appréciée par le pourcentage de diminution de la quantité de bleu d'Evans ayant diffusé dans la papule Pour le produit de l'exemple 1 la DE 50 est de 5,11 ( 3,39-7,76) mg/kg. Compte-tenu de leurs activités antihistaminique et antianaphylactique jointes à une faible toxicité, les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique employés seuls ou en association dans le traitement des états allergiques et anaphylactiques tels que l'urticaire, les prurits, les dermatoses, les eczémas, le rhume des foins, l'oedéme de Quincke, la maladie sérique, l'asthme, le choc anaphylactique Ils pourront etre employés également à titre préventif ou curatif dans le traitement du mal des transports. Ils pourront être administrés par voie orale sous forme par exemple de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommade ou de gel Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 2 à 200 mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 2 à 200 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, ou de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. R R R CH NH Drotons aromatiques divers 1 2 ' 3 2 2 H H, H 2,5-3,3 ppm; 12 H;mc3,9 ppir; 2 H;d 6,4-7,4 ppm; 9 H;mc CH 2 H, 2, 4-3,2 ppm; 12 H;mc3,9 ppm; 2 H;d 6,4-7,3 ppm;BH;mc 2,2 ppm; 3 H;s CH C 3 3 *Cl-4 H, H 2,5-3,4 ppm; 12 H;mc 4,2 ppm; 2 H;d 6,5-7,4 ppm;BH;mc OCH 3-2 H, H 2,5-3,3 ppm; 12 H;mc 4,Oppm; 2 H;d 6,5-7,2 ppm;BH;mc 3,Bppm; 3 H;s CH 3-0 F-4 H, H 2,5-3,3 ppm; 12 H;mc 3,9 ppm; 2 H;d 6,5-7,2 ppm;BH;mc CF 3-3 2-O 2,4-3,4 ppm; 12 H;mc3,7 ppm; 2 H;d 6,2 et 6,5 ppm; 2 H;s (CH CH (H du cycle aniline rr 12 2 N) 6,9-7,5 ppm; 4 H;mc ,appm; 2 H;s (H du cycle phényl- (-O-CH 2O-) pipérazine) Solvant CDC 1 + 3 gouttes de DMSO D 6 R CH 2 / \ 1 \ / -6 R 2 f% 3 VI Un 0 % 41. ce 6 2515648 REVENDICATION S I Nouveaux produits correspondant à la formule générale NH C H 2 C 2 R 2 R 1 R 3 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec R = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, F, Cl, OCH 3; R 2, R 3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de Cl à C 4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -O-(CH 2)n-0 avec N = 1 ou 2 ou une chaine -O-Ch -O-CH 2-. 2 Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 2 = R 3 = RH. 3 Nouveaux produits selon la revendication I caractérisés en ce que R 2 et R 3 forment ensemble une chaine -O-CH 2-O-. 4 Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 et 3 caractérisé en ce que l'on fait réagir un (halogéno-2 éthyl)-2 nitro-l benzène et une N-phénylpipérazine et en ce que le dérivé nitré ainsi obtenu est réduit. Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon l'une des revendications 1 à 3. 6 Nouveau médicament utile dans le traitement des états allergiques caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon l'une des revendications 1 à 3. 7 Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des produits selon les. revendications 1 à 3 associé avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.