Brevet FR2521006A1 — publié le 19830812

La présente invention concerne un nouveau médicament composé utile notamment pour le traitement des maladies infectieuses. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition ayant des propriétés synergiques, des doses unitaires de cette composition et l'emploi de cette compostion et de ces doses unitaires en pratique humaine et vétérinaire pour le traitement de patients atteints de maladies infectieuses. La présente composition contient comme ingrédients actifs l'acide amidinopénicillanique qu'est le mécilliname ou une prodrogue ou un sel non toxique correspondants acceptables en phar- macie en combinaison avec un autre composé antibiotique de formule N H H H C CI-CO-N\ CH 3 H C-C-CH so ou une prodrogue ou un sel non toxique correspondants acceptables en pharmacie, éventuellement avec des véhicules et/ou des agents auxi- liaires non toxiques acceptables en pharmacie. Le composé de formule I est également connu sous le numéro de code SQ 26776. Les deux ingrédients actifs de la composition de l'in- vention sont des composés connus utiles dans le traitement des pa- tients atteints d'infections bactériennes On prépare le mécilliname, ses sels et ses prodrogues, par exemple comme décrit dans le brevet britannique N O 1 293 590 On prépare le SQ 26776, ses sels et ses pro- drogues, par exemple comme décrit dans le brevet belge N O 887 428. L'expression "prodrogue" utilisée ci-dessus et ci-après désigne tout dérivé du mécilliname ou du composé SQ 26776 qui, par administration à un patient, forme respectivement le mécilliname ou le SQ 26776 Lorsqu'ils sont destinés à l'emploi oral, les deux ingré- diente actifs sont particulièrement employés sous forme d'esters hydrolysables dans l'organisme, y compris sans y être limités, les esters alcanoyloxyalkyliques et alcoxycarbonyloxyalkyliques formés avec le groupe acide carboxylique du mecilliname ou du SQ 26776. Cependant, les esters formes avec le groupe sulfo du SQ 26776 ou les "médicaments doux" du type décrit par Kaminsky et Selk dans J Med Chem, volume 23, n 5 ( 1980) entrent également dans le cadre de l'invention Les esters ci-dessus peuvent être utilisés tels quels ou par exemple sous forme de sels formes avec un acide non toxique acceptable en pharmacie. Le mécilliname et le SQ 26776 peuvent de plus être in- corporés tels quels dans les compositions de l'invention ou sous forme de sels, ces compositions convenant particulèrement bien à l'emploi parentéral Des sels appropriés des deux ingrédients actifs comprennent, sans y être limités, les sels de sodium, de potassium, d'ammonium, de triéthylamine, de pipéridine, de morpholine, de cyclo-. hexylamine, de mono et de diéthanolamine, de calcium, de magnésium, de benzyléthylènediamine, de benzyl P-phényléthylamine et de pro- caine et les sels formes avec d'autres antibiotiques ayant des ca- ractéristiques acides ou basiques Le m 4 cilliname et le SQ 26776 peuvent même former un sel entre eux pour constituer le seul ingré- dient actif de la composition de l'invention Le SQ 26776 est diacide et peut donc former un sel avec un ou deux cations qui peu- vent être semblables ou différents Parmi les sels préférés, on peut mentionner les sels de métal alcalin et les sels formés avec d'autres antibiotiques ayant des caractéristiques basiques ou le sel formé entre les deux ingrédients actifs. Le mécilliname peut également former des sels avec des acides acceptables en pharmacie tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide citrique, l'acide maléique, etc L'obtention d'un effet synergique par administration combinée de mécilliname et de SQ 26776 est tout à fait inattendue si on considère les circonstances généralement admises dans les- quelles on observe un tel effet. On sait par la littérature que les bactéries, lorsqu'on les traite avec le mécilliname, sont transformées en de grosses for- mes sphériques à lyse lente (Lund, F et Tybring, L, Nature New Biology 236 ( 1972) 135-137; Melchior, N H, Blom, J, Tybring, L, et Birch- Andersen, A, Acta Pathol Microbiol Scand Sec, B 81 ( 1973) 393-407) On sait de plus que les bactéries, lorsqu'on les traite avec le SQ 26776, sont transformées en filaments allongés à lyse lente (informations présentées au Symposium on Monobactams au 12 e Congrès International de Chimiothérapie, Florence 1981) En ce qui concerne la mécilliname et le SQ 26776, cette lyse lente caractéristique se produit dans un gamme très étendue des concentrations. La demanderesse a découvert que, de façon surprenante, lorsqu'on traite des bactéries avec les compositions comprenant un mélange de mécilliname et de SQ 26776, tels quels ou sous forme de leurs sels ou de leurs prodrogues, elles subissent une lyse très ra- pide et brutale On doit souligner que cette lyse se produit déjà 10 à 15 min après l'addition de la composition à la culture bactérienne et que, de plus, cette lyse très rapide et brutale se produit égale- ment lorsque la culture bactérienne est dans sa phase exponentielle de croissance dans un milieu de culture normal tel que le milieu fluide NIH de Difco; une lyse rapide et brutale telle qu'on en obtient avec les compositions de l'invention n'a précédemment été décrite que pour le traitement de cultures bactériennes avec des con- centrations élevées d'antibiotiques spécifiques de type e-lactame ayant une activité particulière pour l'ensemble PBP la + PBP lb (PBP penicillin binding protein) dans la membrane cytoplasmique des bactéries Il est donc très surprenant qu'une composition com- prenant deux antibiotiques qui n'ont séparément qu'une faible activi- té vis-à-vis de ces PBP et qui, séparément ne provoque qu'une lyse lente des bactéries, provoque une lyse très rapide et brutale. Un autre avantage de l'emploi combiné est une tendance réduite à la formation de souches bactériennes résistantes. Les compositions de l'invention peuvent contenir d'au- tres antibiotiques qui sont utiles pour lutter contre les infections bactériennes Parmi les antibiotiques de type -lactame qui convien- nent dans de telles compositions, on peut citer: la pénicilline G et V, l'ampicilline, l'amoxycilline, l'épicilline, la carbénicilline, la cloxacilline, l'azlocilline, la flucloxacilline, la ticarcilline, la nafcilline, la dicloxacilline, l'oxacilline, la méthicilline, la carfécilline, la céphalotine, la céphaloridine, la céphaloglycine, la céphazoline, la céphacétrile, la céfoxitine, la céphalexine, le céphoxazole, le céphalonium ou leurs prodrogues, et les mélanges d'un ou plusieurs de ces antibiotiques de type P-lactame ou de leurs prodrogues, par exemple: ampicilline/cloxacilline, amoxycilline/cloxa- cilline, ampicilline/flucloxacilline, amoxycilline/flucloxacilline, et ticarcilline/flucloxacilline ou des combinaisons semblables conte- nant des prodrogues, sans que cette énumération soit considérée comme limitative. D'autres antibiotiques qui peuvent être présents dans les compositions de l'invention sont par exemple: les tétracyclines, par exemple la tétracycline, l'oxytétracycline, la chlortétracycline, et la rolitétracycline; des sulfamides, par exemple la sulfadiazine, la sulfadoxine, le sulfatroxazole, la sulfadimidine, le sulfa- thiazole; le triméthoprim; les aminocyclitols aminoglucosicliques, par exemple la streptomycine, la dihydrostzeptomycine, la kanamycine, la gentamycine, la néomycine, la framycêtine, l'apramycine; les aminocyclitols, par exemple la spectinomycine; le chloramphénicol; l'acide fusidique; la lincomycine; les macxolides, par exemple l'érythromycine, le tylosine, la spiramycine, l'oléandomycine; la novobiocine; les polymyxines, par exemple la polymyxine B et E et les pleuromutilines, par exemple le tiamulin, cette énumération n'étant pas considérée comme limitant l'invention. L'effet synergique des combinaisons de l'invention peut être utilisé soit pour réduire les doses employées, ce qui diminue le risque d'effets secondaires, soit pour lutter contre des souches moins sensibles. L'effet synergique a été observé dans une grande série d'espèces bactériennesmais il est particulièrement intéressant dans les espèces de bactéries à gram négatif telles qu'Escherichia coli, Salmonella, Haemophilus et Proteus Les expériences in vitro ont mon- tré que le rapport des composants dans la composition produisant le degré maximal de synergie dépend à la fois du substrat et de l'espèce. Il faut donc mentionner que, dans les expériences sur l'animal ou les essais cliniques, le rapport optimal des deux compo- sante actifs peut être différent des rapports dans les expériences in vitro, les vitesses d'absorption et d'excrétion et la distribu- tion dans les liquides de l'organisme des composants actifs con- tenus dans les compositions étant des facteurs importants pour le choix d'un rapport approprié entre les ingrédients actifs. Dans la composition de l'invention, le rapport de l'acide amidinopénicillanique au SQ 26776 est compris entre 1/100 et 100/1 Dans cette gamme, le rapport préféré est dans la plupart des cas de 1/10 à 10/1 selon l'infection à combattre et l'état du patient. La quantité totale des ingrédients actifs dans la com- position est comprise dans la gamme de 10 à 100 de la composi- tion dans le cas o celle-ci est sous une forme solide et destinée à l'administration orale et dans la gamme de 0,5 à 30 % dans le cas o la composition est sous une forme liquide et destinée à l'injec- tion. Les compositions selon l'invention peuvent de plus con- tenir des véhicules et/ou des compzis auxiliaires pharmaceutiques solides ou liquides ne provoquant pas d'interaction avec les subs- tances antibiotiques, pour obtenir des compositions utiles, en particulier pour l'administration entérale mais également pour l'administratron parentérale ou locale. Des véhicules et/ou agents auxiliaires acceptables en pharmacie, non toxiques, organiques ou minéraux, solides, semi-so- lides ou liquid M, convenant à l'administration entérale, parentérale ou locale, sont par exemple l'eau, la gélatine, les sucres et les alcools à caractère glucidique, les amidons, les dérivés d'amidon, la cellulose et les dérivés de cellulose, le stéarate de magnésium ou de calcium, le talc, les huiles et graisses végétales ou animales naturelles ou modifiées, les huiles minérales, l'alcool benzylique, les gommes, les polyalkylèneglycols, les dérivés polyvinyliques, la vaseline, le beurre de cacao, la lanoline, des sels modifiant la pression osmotique, des tampons, des acides organiques, des carbo- 21006 nates ou d'autres véhicules et/ou agents auxiliaires connus des mé- dicaments qui conviennent tous. La composition produite peut soit être façonnée en pré- sentations pharmaceutiques telles que des comprimés se désintégrant, effervescents ou à libération continue, des pilules, des dragées, des suppositoires ou des poudres, ou la composition peut être placée dans des récipients ou enveloppes à usage médical tels que des capsules du des ampoules ou, en ce qui concerne les suspensions et les'pommades, peut être placée dans des flaons, des tubes ou des récipients sem- blables. L'invention a également pour objet le choix d'une dose unitaire que l'on peut employer de façon avantageuse dans le traite- ment des maladies infectieuses. On entend par"dose unitaire" une dose unitaire, c'est- â-dire unique que l'on peut administrer au patient et que l'on peut facilement manipuler et conditionner et qui demeure sous forme d'une dose unitaire physiquement stable contenant soit la matière active telle quelle, soit la matière active en mélange avec des diluants ou des véhicules solides ou liquides. Si la composition doit étre injectée, une dose unitaire est constituée d'une ampoule scellée, d'un flacon ou d'un récipient semblable contenant une solution ou dispersion injectable aqueuse ou huileuse' de la matière active convenant à la voie parentérale. Dans le traitement de patients atteints de maladies in- fectieuses, les compositions-de l'invention sont administrées de façon pratique à des doses journalières de 0,2 g à 5 g de la compo- sition contenant lescomposants dans un rapport approprié comme précé- demment mentionné. De façon appropriée, on administre la dose journalière sous forme de dosmi unitaires, par exemple de comprimés à raison de 1 à 2 comprimés 2 à 4 fois par jour. Les doses unitaires pour'la thérapeutique humaine peuvent selon l'invention contenir de 0,05 à environ 0,5 g au total d'un mélange constitué essentiellement de mécilliname et de SQ 26776 ou de leurs sels ou prodrogues atoxiques, le rapport des composants actifs formant le mélange synergique étant compris entre 1/100 et et 100/1, de préférence entre 1/10 et 10/1. Comme exemple non limitatif, on peut mentionner un flacon contenant 100 mg de mécilliname et 100 mg de SQ 26776 sous forme d'un sel de potassium avec les agents auxiliaires nécessaires pour la reconstitution dans 2 à 4 ml d'eau stérile pour l'injection intraveineuse ou intramusculaire Pour les adultes, la dose peut être administrée 3 & 4 fois par jour. Il convient cependant de noter que les doses appro- priées et la fréquence d'administration peuvent varier selon l'état du patient et le caractère de l'infection et doivent être déter- minées par le praticien. La dose unitaire peut, selon l'invention, être sous forme d'un mélange en poudre sec qu'on met en suspension immédia- tement avant l'emploi dans un liquide approprié, par exemple l'eau, les boissons non alcoolisées, le lait ou un autre liquide pouvant être bu Cette forme d'administration est particulièrement utile en thérapeutique pédiatrique L'invention comprend également des sus- pensions facilement utilisables des composés actifs dans un véhicule pharmaceutique approprié,choisi par exemple en raison de sa stabi- lité. Dans les suspensions, on utilise un ester de mécilli- name sous la forme libre ou sous forme d'un de ses sels faiblement ou difficilement solubles, par exemple l'iodhydrate ou le p-toluène- sulfonate, ces exemples ne limitant pas l'invention. Les doses unitaires de l'invention peuvent de plus contenir d'autres composants qui peuvent contribuer à accroître la portée de l'utilité de la composition contenue dans cette dose uni- taire, par exemple d'autres antibiotiques comme précédemment indiqué, ou des dérivés d'acide sulfamylbenzoique qui sont capables de re- tarder l'excrétion des antibiotiques administrés. De plus, selon l'invention, les doses unitaires peuvent être sous forme de comprimés dont la portion centrale con- tient un ou plusieurs des composants actifs avec les agents auxi- liaires pharmaceutiques nécessaires, tandis que la portion extérieure contient le ou les autres composants actifs avec des agents auxi- liaires appropriés, ou de tels comprimés doubles sont constitués de deux moitiés contenant le ou les composants respectifs dans des con- ditions telles qu'il ne puisse pas se produire d'interaction entre les composants. L'invention est illustrée par les exemples non limita- tifs suivants. L'activité in vitro du mécilliname, du SQ 26776 et des combinaisons des deux médicaments, a été mise en évidence dans les exemples suivants. A) Activité bactéricide Exemple 1 On a déterminé selon la méthode de comptage sur botte l'activité bactéricide de lug/ml de mécilliname, de 1/ug/ml de SQ 26776 et de la combinaison de 1 + lpug/ml des deus composés vis- à-vis d'Escherichia coli (Leo HA 2). On ensemence avec un bouillon de culture d'une nuit de la souche un milieu fluide contenant: Extrait de levure 5 g Hydrolysat de caséine 15 g Dextrose 1 g Chlorure de sodium 2,5 g 1-cystine 0,05 g Eau 1 000 ml pour obtenir une concentration bactérienne d'environ 100 000 ( 105) cellules/ml et on ajoute à la culture les solutions antibiotiques aux concentrations appropriées On incube les tubes à essai à 37 C. On prélève des échantillons des cultures à divers moments et on détermine le nombre des cellules par millilitre, par mesure des unités de formation des colonies (UFC) selon la méthode de comptage sur botte On dilue les échantillons dans du milieu fluide et on mélange avec du milieu gélosé fondu à 46 C contenant 100 unités Leo de 0-lactamase/ml et on coule dans des bottes de Pétri. Apres une nuit d'incubation à 37 C, on compte le nom- bre des unités formant des colonies. Comme le montre la figure 1, l'effet de 11 ug/ml de mécilliname sur la souche de E Coli est une diminution de la vitesse de multiplication par rapport à celle de la culture témoin suivie d'un effet statique après une heure Le SQ 26776 à lpg/ml a un effet bactériostatique. La combinaison des deux composés provoque un effet bactéricide net entraînant une diminution de 240 fois des UFC par rapport à la numération initiale des cellules. Exemple 2 En utilisant la technique décrite dans l'exemple 1 et une culture bactérienne de Klebsiella pneumoniae (Leo HE 4) incubée à 370 C pendant une heure avant l'addition des antibiotiques à des con- centrations appropriées, on détermine l'effet antibactérien du mécil- liname, du SQ 26776 et d'une combinaison des deux composés. Comme le montre la figure 1, l'effet de 1 ug/ml de mécilliname sur la souche de Klebsiella pneumoniae est une diminution de la vitesse de multiplication par rapport à celle de la culture témoin suivie d'une phase statique Sous l'effet de lug/ml de SQ 26776, il y a un petit accroissement des UFC pendant la première heure suivi d'une diminution faible pendant la seconde heure. La combinaison de 1 ug/ml de mécilliname et de 1 /ug/ml de SQ 26776 a un effet bactéricide prononcé produisant une diminution de 160 fois des UFC par rapport à la numération initiale des cellules. Exemple 3 En utilisant la technique décrite dans l'exemple 2 et une culture bactérienne de Salmonella typhi (Leo HN), on détermine l'effet antibactérien du mécilliname, du SQ 26776 et d'une combinai- son des deux composés. Comme le montre la figure 1, l'effet de lug/ml de mécilliname sur la souche de Salmonella typhi est une diminution de la vitesse de multiplication pendant la première heure par rapport à celle de la culture témoin suivie d'un léger effet bactéricide pro- voquant une diminution de 8 fois des UFC par rapport à la numération initiale des cellules. Le SQ 26776 à 11/ug/ml a un léger effet bactéricide pro- voquant une diminution de 20 fois des UFC. La combinaison de lpug/ml de mécilliname et de l, ug/ml de SQ 26776 a un effet bactéricide prononcé immédiat provoquant une diminution de la valeur initiale de 100 000 ( 105) cellules/ml à une valeur en UPC non mesurable, c'est-à-dire inférieure à 3 UFC/ml Les résultats des exemples 1 à 3 sont illustrés par la figure 1 o IEC est le mécilliname et SQ est le SQ 26776. Activité bactéricide de diverses concentrations de mé- cilliname et de SQ 26776. Exemple 4 On a précédemment indiqué que l'effet bactéricide du mécilliname n'est pas influencé par les variations des concentra- tions dans une gamme étendue autour de 1 ug/ml (Tybring et Melchior, 1975, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 8: 271-276). L'effet bactéricide du SQ 26776 contre Klebsiella pneu- moniae (Leo RE 4) selon la technique décrite dans l'exemple 1 et aux concentrations de 3 pg/ml, ltug/ml et 0,3,ug/ml a été déterminé. Pour les diverses concentrations étudiées, l'effet bac- téricide est identique Il se produit une diminution de la vitesse de multiplication par rapport à la culture témoin pendant la première heure suivie d'une activité bactéricide faible produisant une dimi- nution de 6 fois des UFC par rapport à la numération initiale des cel- lules Ces résultats sont en accord avec les faits présentés au Symposium on Monobactams au 12 e Congrès International de Chimiothéra- pie, Florence, 1981. Les résultats des exemples 1 à 4 montrent que l'effet combiné de 1,ug/ml de mécilliname et de 1,ug/ml de SQ 26776 n'est pas simplement additif, mais provoque une activité bactéricide inattendue prononcée et précoce. Exemple 5 On détermine par dosage biophotométrique l'activité an- tibactérienne du mécilliname, du SQ 26776 et de combinaisons des deux composés. On cultive Escherichia coli (Leo HA 2) dans les cuves d'un blophotomètre et on ajoute le médicament aux cultures dans la partie terminale de la phase logarithmique de croissance ( 4 dans la figure 2). On note les variations de la turbidité au cours du temps. On ensemence le milieu fluide (voir exemple 1) dans le biophotomètre avec une culture d'une nuit de la souche et on incube à 37 C On ajoute les composés à la culture dans la partie terminale de la phase logarithmique, c'est-à-dire 1 heure et 30 minutes avant que la culture témoin atteigne la phase stationnaire. L'effet du SQ 26776 jusqu'à une concentration de pg/ml est une petite diminution de la multiplication bactérienne par rapport à la culture témoin. L'addition de 30,ug/ml de mécilliname provoque une faible réponse bactériolytique après environ 10 à 15 min Des concentrations plus faibles en mécilliname ont peu ou pas d'effets sur la culture de E Coli. La combinaison des deux composés a un effet bactério- lytique extrêmement rapide et prononcé après 3 à 5 min pour une con- centration aussi faible que 0,lug/ml de mécilliname (MEC)+ l,Opug/ml de SQ 26776 (SQ). B) Réponse morphologique Exemple 6 On ensemence le milieu fluide (voir l'exemple 1) avec une culture d'une nit d'Escherichia coli (Leo HA 2) et on ajoute diverses concentrations des composés. Pour les études microscopiques de la taille et de la forme des cellules, on prélève à des intervalles des échantillons de bactéries On place me anse sur une lame et on examine directement sous une lamelle en utilisant un microscope pour l'observation en contraste interférentiel de Nomarski (Reichert). Les concentrations utilisées sont 10 ug/ml, 1 Mg/ml et Ol/ug/ml de mécilliname ou de SQ 26776 et 10 + 10/ug/ml, 1 + lpug/ml et 0,1 + 0,1 pg/ml de la combinaison des deux composés. La réponse morphologique au mécilliname est indépen- dante de la concentration utilisée Apres 0,5 heure,les cellules de E coli intitialement en bâtonnets, sont ellipsoidales avec des "trémités pointues Après une heure de culture sous l'effet du mé- cilliname, les cellules sont ellipsoidales à sphériques et après 2 heures, les cellules sont coccoldales à sphériques avec un accrois- sement au quadruple du volume cellulaire. Les cellules de E coli sultivées sous l'effet de l Opug/ml et l/ug/ml de SQ 26776 forment des cellules allongées après 0,5 heure et se transforment en cellules filamentaires polynucléaires ayant 10 à 20 fois la longueur d'une cellule témoin après 1 heure et 2 heures Sous l'effet de Oljug/ml de SQ 26776, seule une ne- tite proportion des cellules présente des changements morphologiques et forme des cellules allongées après 1 heure et 2 heures. La combinaison se révèle être très active à la con- centration de l Opug/ml de mécilliname + 10 jug/ml de SQ 26776 car la plupart des cellules sont lysées après une demi-heure, les cellules restantes étant ellipsotdales ou en fuseau, les parois cellulaires altérées présentant des saillies de masse cellulaire issues du centre des cellules Certaines de ces cellules fortement endômmagées,en forme de fuseau, peuvent être observées dans l'échantillon prélevé après une heure Apres 2 heures, les cellules sont lysées et on n'observe plus de cellules au microscope. Sous l'effet de la combinaison de 1,ug/ml de mécilli- name et lug/ml de SQ 26776, les cellules en bâtonnets de E coli se transforment en cellules en fuseau au cours de la première demi- heure Ces cellules ont une paroi cellulaire fortement endommagée après une heure et, après 2 heures, les cellules sont lysées et on * n'observe plus de cellules au microscope. La combinaison de 0,1 ug/ml de mécilliname et O, 11 ug/ml de SQ 26776 forme des cellules ellipsoidales au cours de la première heure Apres 2 heures, la plupart des cellules sont lysées et on n'observe plus que des cellules cocco Idales isolées au microscope. L'expérience montre que le mécilliname ou le SQ 26776, aux concen- trations de 10,ug/ml, 11 ug/ml et 0,1 jug/ml, lorsqu'on les utilise comme composés uniques, modifient la morphologie des cellules de E coli qui, à partir d'une forme en bâtonnets, se transforment en cellules soit ellipsoidales à sphériques, soit allongées à filamen- teuses, mais il ne se produit pas de lyse des cellules au cours des deux premières heures. La combinaison des deux composés aux concentrations de 10 + l Ojug/ml, 1 + lug/ml et 0,1 + O,lug/ml est très active Les cellules de E coli en forme de bâtonnets se transforment en cellules en fuseau avec une paroi cellulaire altérée et une lyse cellulaire inattendue se produit en 2 heures sous l'effet de toutes les concen- trations des combinaisons étudiées. La préparation des compositions de mécilliname et de SQ 26776 et des sels et prodrogues correspondants est illustrée par les exemples suivants. Exemple 7 Flacon Mécilliname 250 g SQ 26776 sel de monopotassium 250 g Acétate de sodium anhydre 10 g 510 g On tamise les composants à travers un tamis de 0,3 mm d'ouverture de maille et on mélange complètement On introduit 0,51 g du mélange en poudre dans des flacons de 10 ml On ferme les flacons avec des bouchons de caoutchouc appropriés. On reprend le contenu de chaque flacon dans 4 à 5 ml d'eau avant l'emploi pour l'injection. Exemple 8 Comprimé Chlorhydrate de pivmécilliname 100 g SQ 26776 amfoion 400 g Povidone*) 3 g Isopropanol 50 ml Stéarate de magnésium 5 g Povidone polymères de vinyl-1 pyrrolidinone-2 On granule le chlorhydrate de pivmécilliname avec une solution de Povidone dans l'isopropanol On sèche les granules sur des plateaux à 40 C, on tamise avec un tamis de 0,7 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le SQ 26776 amfoion et le stéarate de magnésium. On façonne le mélange en comprimés pesant chacun 0, 560 g en utilisant une presse & comprimés munie d'un poinçon et de matrices circulaires 12 mm. Exemple 9 Capsule Mécilliname 200 g SQ 26776 amfoion 200 g Stéarate de magnésium 4 g 404 g On tamise les substances à travers un tamis de 0,6 mm d'ouverture de maille et on mélange On remplit du mélange en poudre des capsules de gélatine de taille n O pour qu'elles contiennent chacune 0,404 g du miélange solide. Exemple 10 Préparation intramammaire Nécilliname 30 g Sel de monopotassium du SQ 26776 30 g Monostéarate d'aluminium 20 g Hydroxy-12 stéarine*) 20 g Paraffine liquide 900 g Marque du commerce '"HIXCIN" On dissout le monostéarate d'aluminium et l'hydroxy-12 stéarine dans la paraffine liquide a 130 C et on refroidit à 30 C. On broie le mécilliname et le sel de monopotassium du SQ 26776 en particules mesurant moins de 50/um puis on disperse dans la base intramamaire Après homogénéisation avec un broyeur colloïdal, on remplit de la composition intramammaire des seringues de matière plastique pour qu'elles contiennent chacune 5 g de suspension. Exemple 11 Sachet Pivmécilliname 100 g Sel de monopotassium du SQ 26776 50 g Saccharose 30 000 g Citrate de sodium 250 g Carboxyméthylcellulose sodique 250 g Ar Ome sec de menthe poivrée 10 g On tamise les composants avec un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille, on mélange et on conditionne dans des sachets contenant chacun une dose unitaire de 3,1 g de poudre. On reprend chaque poudre dans environ 10 ml d'eau avant l'emploi. Bien entendu, diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 Nouveaux médicaments utiles notamment comme antibac- tériens caractérisés en ce qu'ils consistent en une compostion sy- nergique contenant comme produit actif un mélange d'un compose de formule I H 3 N -C 0-N ( 1) H 3 C-'-CH 3 COOH ou d'une prodrogue ou d'un sel non toxiques correspondants accepta- bles en pharmacie et du mécilliname ou une prodrogue ou un sel non toxiques correspondants acceptables en pharmacie, éventuellement avec des véhicules et/ou agents auxiliaires non toxiques acceptables en pharmacie. 2 Médicaments selon la revendication 1 caractérisds en ce que les deux ingrédients actifs sont présents dans le rapport de 1/100 à 100/1 et de préférence de 1/10 à 10/1. 3 Médicaments selon l'une des revendications 1 ou 2 ca- ractérisds en ce qu'ils sont sous forme de doses unitaires condition- nées en vue de l'administration orale ou parentérale. 4 Médicaments selon la revendication 3 caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produits actifs de 0,05 g à environ 0,5 g au total d'un mélange constitué essentiellement d'un ddrivé de for- mule I selon la revendication 1 ou des prodrogues ou sels corres- pondants et de mécilliname ou de prodrogues ou sels correspondants, les composants actifs formant le mélange synergique étant présents dans un rapport de 1/100 à 100/1 et de préférence de 1/10 à 10/1, calculd en acides libres.