Brevet FR2512017A1 — publié le 19830304

La présente invention a pour objet des dérivés de N-(benzoyl-3 phényl) alanine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Des composés analogues à ceux de l'invention sont déjà connus, notamment grâce à la demande de brevet français No 2 419 928, qui décrit également un procédé de préparation. Les composes de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogene ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et, R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone et portant éventuellement 1 ou 2 groupes hydroxyles, ou encore le cation d'une base physiologiquement acceptable. Lorsque R1 est un alkyle, les composés de l'invention comportent un carbone asymétrique ; dans ce cas les racémates et les énantiomeres font partie de l'invention. Les composés préférés sont ceux pour lesquels-R1 désigne lthydro- gent ou an groupe méthyle et R2 désigne l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Le procédé de préparation des composés de l'invention correspond à celui qui est decrit dans la demande de brevet précitée, c'est-à-dire qu'il consiste à condenser une amino-3 benzophénone de formule (II) avec un ester de formule (III) R étant tel que défini ci-dessus, R étant un groupe alkyle iniSrieur et X étant un atome d'halogène, dans un solvant polaire et en présence d'un accepteur d'acide. Ensuite, si nécessaire, on peut hydrolyser, saponifier ou transestérifier l'ester obtenu, selon des méthodes connues, pour obtenir le produit voulu. Le solvant polaire a utiliser est de préférence le diméthyl-formamide ou l'hexaméthylphos- phorotriamide et, comme accepteur d'acide, on peut, par exemple, utiliser l'acétate de sodium ou le carbonate de potassium. Les aminobenzophénones de formule (II) s'obtiennent par réduction des dérivés nitrés correspondants, eux mêmes préparés par une réaction de Friedel-Crafts entre le chlorure de nitro- 3 chloro-4 benzoyle et le benzene ou le toluène, puis substitution du groupe chloro par un groupe méthoxy sous l'action du méthylate de sodium. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation des composés de l'invention à partir des composés de formules (II) et (III). Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 N- [(méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phényl 1- alaninate d'éthyle. (R1 = CH3, R2 = C2H5) Dans 60 ml de diméthylformamide sec et en présence de 5,0g (0,036 M) de carbonate de potassium, on chauffe à 80 C (bain d'huile) pendant 20 heures, sous bonne agitation, un mélange de 7,55g (0,031m) d'amino-3 méthoxy-4 méthyl-4' benzophénone et de 6,51 g (0,036 m) de bromo-2 propionate d'éthyle. On contrôle la réaction de condensation par chromatographie sur silice en couche mince avec comme éluant un mélange de cyclohexane/acétate d'éthyle dans le rapport 6/4.Lorsqu'il ne reste pratiquement plus d'amine dans le mélange, on le verse dans de l'eau glacée et on extrait la phase aqueuse avec de l'éther Ensuite on lave la phase organique trois fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide. On obtient ainsi 11 g d'ester brut. On le purifie par chromatographie sur 180 g de silice en éluant avec un mélange 90/10 de cyclohexane/acétate d'éthyle. On recueille 8,2 g de produit pur huileux. Analyse élémentaire pour C20H23NO4 22 n = 1,585. D Exemple 2 N-[(méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phényl]-alanine (R1 = CH3, R2 = H) On dissout 19,9 g d'ester préparé selon l'exemple 1 dans 60 ml'd'éthanol à 95 %, puis on ajoute 4g de soude dissous dans 40 ml d'eau. Tout en agitant, on chauffe le mélange à 800C pendant 3 heures. On évapore l'éthanol, on reprend le mélange par de l'eau, on filtre la solution de sel de sodium, puis on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré. On essore ensuite le précipité qui s'est formé, on le lave à l'eau et on le sèche. On obtient 12g d'acide brut. Après recristallisation dans le toluene, il présente un point de fusion de 1360C. Exemple 3 EMéthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino] -2 acétate éthyle. Dans 60 ml de diméthylformamide sec et en présence de 5,0g (0,036 m) de carbonate de potassium, on chauffe à 800C pendant 24 heures, tout en agitant,un mélange de 7,2g (0,030m) d'amino-3 méthoxy-4 méthyl-4' benzophénone et de 6,01g (0,036m) de bromoacétate d'éthyle. Ensuite on filtre, on rince au diméthylformamide, on sèche le produit par évaporation et on le reprend par de l'acétate d'éthyleet de l'eau. On laisse décanter et on lave la solution organique avec de -l'eau salée. On la sèche et on l'évapore, ce qui fournit 12g d'ester brut.Par chromatographie dans une colonne de 10 cm de diamètre sur 1 kg de silice, avec un mélange.90/i0 de cyclohexane/acétate d'éthyle, on obtient 6,8 g d'un produit que l'on recristallise dans le n-propanol. Le produit pur fond à 1260C. Exemple 4 Acide [(méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino] -2 acétique. (R1 = H, R2 = H) Pendant 48 heures on agite 3,3g (0,010m) de l'ester obtenu selon l'exemple précédent dans 50ml de méthanol contenant 3,5g de potasse. Ensuite on évapore le solvant, on reprend par de l'eau, et on ajoute de l'acide acétique jusqu'à pH = 6. On extrait avec de l'acétate d'éthyle, en lavant la phase organique avec de l'eau. Par séchage puis évaporation, celle-ci fournit 3,3g d'un produit brut que l'on fait recristalliser dans le chlorure de méthylène. Le produit pur fond à 118-1210C. Exemple 5 [(Méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino 3-2 butyrate d'éthyle. ( R1 = C2H5' R2 = C2H5) On chauffe pendant 24h, sous argon un mélange de 50 ml de diméthylformamide, 6,35g (0,027m) d'amino-3 méthoxy-4 méthyl-4' benzophénone et 6,0g (0,030m) de bromo-2 butyrate d'éthyle. Ensuite on évapore à sec et on reprend par de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche et on l'évapore encore. Cn purifie enfin le produit par chromatographie sur silice, ce qui fournit 8g d'une huile jaune. E0,2 = 210 C. Exemple 6 Acide [;méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino] -2 butyrique. (R1 2 C2H51 R2 2 H) On porte au reflux pendant 3 heures un mélange de 3,3g de l'ester obtenu selon l'exemple précédent, dissous dans 20 ml d'éthanol, et de 1,1 équivalent de soude aqueuse. Puis on laisse refroidir, on allonge avec de l'eau et on extrait à l'éther. On ajuste à 4 le pH de la phase aqueuse avec du dihydrogénophosphate de potassium aqueux, on essore le précipité formé et on le recristallise dans un mélange d'eau et d'éthanol. On obtient 2g d'un produit qui fond à 56-57 C. Exemple 7 [(Méthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino]-2 acétate de dihydroxy-2,3 propyle. (R, = H, R2 = CH CH (OH) CH2OH) 1 2 Dans un ballon de 250 ml on place 6g (0,020 m) d'acide éthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phénylamino] -2 acétique dissous dans 40 ml d'éthanol sec, et on ajoute 20 ml (0,020 ) de potasse alcoolique normale. On agite pendant 5 minutes puis on concentre le mélange. te résidu est alors placé sous argon, puis repris par 80ml d'hexaméthylphosphorotriamide. On ajoute alors 2ml (0,022m-) de bromopropanediol. Après 48 heures d'agitation à température ambiante on concentre le milieu, on reprend l'huile jaunâtre à l'eau et on l'extrait trois fois avec 200ml d'acétate d'éthyle. On réunit les trois phases organiques et on lave à l'eau. Puis on évapore le solvant, on purifie le produit par chromatographie sur silice, en éluant à l'acétate d'éthyle, et on sèche à l'étuve. On obtient 4g d'un solide jaune qui fond à 103-1050C. Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparés à titre d'exemples. TABLEAU Composé R1 R2 Constante physique 1 CH3 2 5 22 = 1,585 2 CH3 H F - 1360C 3 H C2H5 F = 1260C 4 H H F = 118-1210C 5 C2H5 C2H5 Eo 2= 2100C C2H5 C2H5 0,2 6 C2H5 H F = 56-570C 7 H CH2CHCH2OH F = 103-1050C OH Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances actives de médicaments. Toxicité aiguë chez la souris Les composés sont administrés à doses croissantes à des lots de souris, par voie orale, sous forme de suspension dans un soluté de gomme arabique à 10%. Les DL50, doses de composés (en mg par kg de poids corporel) qui provoquent la mort de la moitiE des animaux d'essai, sont calculées d'après la méthode de B.BEHRENS et C. KARBER, Arch. Exp. Path. Pharmacol, 1935, 177, 379-388. On constate ainsi que les composés de l'invention présentent une toxicité aiguë de l'ordre de 2000mg/kg ou plus. Dans les mêmes conditions, la toxicité de l'aspirine est de 1500mg/kg. Activité analgésique Elle est déterminée par un test inspiré de celui dé KOSTER et coll., Fed. Proc, 1959, 18, 412. On administre à des souris, à jeun depuis la veille, les composés de l'invention par voie. orale et, 30 minutes plus tard, on leur injecte par voie intrapéritonéaleune solution d'acide acétique à 6/1000 dans de l'eau additionnée de 10% de gomme arabique, à raison de O,2ml pour une souris de 20g. La douleur provoque des contorsions que l'on peut observer pendant plusieurs heures. On détermine le nombre de contorsions pendant 15 minutes à partir de l'injection d'acide acétique. Par comparaison avec les animaux témoins qui n'ont pas requ d'analgésique, on détermine par une méthode graphique, la DA50 qui réduit de moitié le nombre de contorsions. Les DA50 des composés de l'invention ainsi déterminées se situent entre 7 et 20mg/kg. Dans les mêmes conditions, la DA50 de l'aspirine est de 66 mg/kg. Les compositions de l'invention, doués de propriétés analgésiques, sont donc utilisables pour le traitement de douleurs diverses aiguës ou chroniques. Ils peuvent être administrés par voie orale, rectale, parentérale, transdermique, sous forme de comprimés, gélules, suppositoires, solutés injectables, cremes, etc. La dose journalière par voie orale pour un adulte se situe entre 200 et 2000mg, les unités de prise étant dosées par exemple à 200 ou 400mg de substance active. Revendications 1. Composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) dans laquelle R1 désigne un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, et R2 désigne un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone et portant éventuellement 1 ou 2 groupes hydroxyles, ou encore le cation d'une base physiologiquement acceptable. 2. Composés selon la revendication 1, sous la forme de racémates ou d'énantiomères lorsque R1 est un alkyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule (I) R1 est H et R2 est H, CH3 ou C2H5. 4. La N- (mthyl-4 benzoyl)-5 méthoxy-2 phényî]-aîanine. 5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réagir une amino-3 benzophénone de formule (II) avec un ester de formule (III) R1 étant tel que défini ci-dessus, R étant un groupe alkyle inférieur, et X étant un atome d'halogène, dans un solvant polaire et en présence d'un accepteur d'acide, puis si nécessaire, on hydrolyse, saponifie ou transéstérifie l'ester obtenu pour obtenir le composé voulu. 6. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 7. Composition pharmaceutique, caracterisEeen ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, associé à un excipient acceptable en pharmacologie.