Brevet FR2512676A1 — publié le 19830318

La L-Dopa, la (-)-3-( 3,4-dihydroxyphényl)-L-alanine, est un composé connu qui est important dans le traitement thérapeutique de la maladie de Parkinson. Un grand nombre des inhibiteurs de décarboxylase sont également des composés connus Ainsi, le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4trihydroxybenzyl)-hydrazine est décrit dans Hegedus et coll brevet américain n 3 178 476 et est efficace comme inhibiteur de la décarboxylase. L'emploi d'une combinaison de L-Dopa et d'un inhi- biteur spécifique de décarboxylase, le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine, dans le traitemement de la maladie de Parkinson est décrit dans Bartholini et coll brevet américain no 3 557 292. L'emploi de la L-Dopa seule dans un comprimé à désintégration rapide est décrit dans Sheth et coll, brevet américain N O 3 632 778. Jusqu'à présent, il fallait utiliser de grandes quantités de L-Dopa dans le traitement de la maladie de Parkinson car une grande partie de la LDopa administrée est métabolisée par des enzymes,à savoir une décarboxylase, dans l'estomac ou le sang avant que la L-Dopa ne traverse la barrière hémato-encéphalique o son activité thérapeutique est utilisée. On peut matériellement augmenter la quantité de L-Dopa oralement administrée traversant intacte la barrière hémato-encéphalique, c'est-à-dire que l'activité anti- Parkinson est "potentialisée", si la L-Dopa est administrée en combinaison avec un inhibiteur connu de la décarboxylase. Cependant, les formulations régulières de capsules et de comprimés contenant de la L-Dopa et un inhibiteur de la décarboxylase, tout en présentant initialement des niveaux sanguins de L-Dopa plus élevés, n'entretiennent pas ces niveaux sanguins au-delà d'un pic initial qui est semblable à celui obtenu lorsque la L-Dopa est administrée seule. 12476 Les formulations à libération commandée classiques contenant de la L-Dopa ne mènent pas à la réponse thérapeu- tique désirée, c'est-à-dire de haut niveauxsanguinsde L-Dopa. Selon l'invention, on a trouvé que les formula- tions à libération commandée hydrodynamiquement équilibrées contenant à la fois de la L-Dopa et un inhibiteur de décar- boxylase fournissent des niveaux sanguins supérieurs de L-Dopa. Plus particulièrement, l'administration orale de capsules ou de comprimés à libération commandée hydrodynaxniquawnt équi- librées contenant à la fois de la L-Dopa et un inhibiteur de décarboxylase non seulement n'accroit-pas significativement le niveau de L-Dopa dans le sang, mais aussi aboutit à des niveaux sanguins de L-Dopa plus soutenus qu'à partir de capsules ou de comprimés réguliers contenant à la fois de la L-Dopa et un inhibiteur de décarboxylase ou à partir de capsules ou de comprimés à libération commandée classiques contenant soit la L-Dopa seule, soit une combinaison de L- Dopa et d'un inhibiteur de décarboxylase. L'administration orale de L-Dopa et d'inhibiteur de décarboxylase à partir d'une formulation à libération commandée est améliorée par une forme posologique capsule ou comprimé hydrodynamiquement équilibrée. Dans les compositions à libération commandée uti- lisées dans la pratique de l'invention, les formes poso- logiques, que ce soit sous forme de capsules ou de comprimés, restent capables de flotter et flottent librement dans le liquide gastrique pendant une durée prolongée au cours de laquelle presque tous les ingrédients actifs contenus dans les formulations sont libérés dans le liquide gastrique. Les formulations qui restent intactes et capables de flotter dans le liquide gastrique tandis que presque tous le médicament est libéré sont décrites par les spécialistes. Voir, par exemple, les brevets américains N O 4 126 672; 4 140 755 et 4 167 558 o sont décrites des formulations 12676 pour la préparation de capsules et de comprimés à libéra- tion commandée pour l'administration orale Les capsules et comprimés sont hydrodynamiquement équilibrés de manière à avoir une densité inférieure à 1 au contact avec le liquide gastrique, et restent donc à flotter dans le liquide gastri- que qui a une densité comprise entre 1,004 et 1,010 Ces formulations à libération commandée comprennent un mélange des ingrédients actifs avec un ou plusieurs hydrocolloldes hydrophiles. Après ingestion orale de la capsule ou du comprimé à libération commandée, l'enveloppe de la capsule ou le revêtement du comprimé, selon les cas, se dissout et la formu- lation vient au contact du liquide gastrique Les hydrates hydrocolloldes les plus externes formant, en fait, une barrière extérieure faisant grossir quelque peu la capsule ou le compri- mé et empêchant l'eau de pénétrer L'aptitude à flotter ré- sulte de la combinaison de cette augmentation de volume de la forme posologique et du fait que les vides centraux dans la capsules ou le comprimé restent secs à cause de la barrière mentionnée ci-dessus La masse gélatineuse molle obtenue acquiert et garde une densité inférieure à 1 Au fur et à mesure que la couche la plus externe d'hydrates se dissout lentement, la L-Dopa et l'inhibiteur de la décarboxylase sont lentement libérés par diffusion et/ou par érosion. Ensuite, de nouvelles couches externes d'hydrates se forment à partir des hydrocollo Ides dès lors exposés, maintenant ainsi l'intégrité de la barrière Le processus est continu, la forme posologique restant capable de flotter dans le liquide gastrique jusqu'à ce que tous les médicaments soient prati- quement épuisés La matrice restante, qui flotte toujours dans le liquide gastrique, est lentement dispersée ou éliminée. Le schéma de libération et les niveaux sanguins résultants obtenus avec ces formulations à libération commandée ont des avantages par rapport aux mécanismes à libération commandée classiques. Les inhibiteurs de décarboxylase fonctionnent en inhibant l'activité de la décarboxylase et aboutissent ainsi à un accroissement de la concentration de L-Dopa administrésdans le plasma On connatt beaucoup d'inhibiteurs de décarboxylase de ce genre Parmi ces inhibiteurs de dé- carboxylase connus appropriés, à l'utilisation dans ces formulations à libération commandée hydrodynamiquement équilibrées, on peut citer: a) le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazine, b) l'acide $-( 3,4-dihydroxyphényl) a-hydrazino-a-méthyl- propionique, c) la m-hydroxybenzylhydrazine, et d) 1 ' a-méthyldopa. Le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxy- benzyl)-hydrazine est l'inhibiteur de décarboxylase préféré de l'invention. Les hydrocolloldes appropriés à l'utilisation dans ces formulations à libération commandée comprennent une ou plusieurs gommes, substances cellulosiques modifiées ou '- substances protéiques hydrophiles naturelles, partiellement ou totalement synthétiques, anioniques, ou, de préférence, non ioniques, comme, par exemple, l'acacia, la gomme adra- gante, la gomme de caroube, la gomme de guar, la gomme de karaya, l'agaragar, la pectine, la carraghénine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, l'hydroxy- propyl-méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la carboxy- méthylcellulose sodique, le carboxypolyméthylène (Carbopol- Cabot Corporation), la gélatine, la caséine, la zéine, la bentonite, la Yeegum (R T Vanderbilt Co), etc Un hydro- collolde préféré est l'hydroxypropylméthylcellulose L'emploi de telles matières dans un composé pharmaceutique est égale- ment connu des spécialistes Ainsi, Kaplan et coll, brevet américain n 3 555 151 décrit ljemploi de tels colloides dans des préparations anti-acides à libération commandée. Les hydrocolloides utilisés doivent s'hydrater en milieu acide, c'est-àdire le liquide gastrique avec un p H équivalant à l'acide chlorhydrique 0,1 N (p H d'environ 1,2). En outre, bien que la densité initiale de certaines formula- tions contenues dans les préparations à libération commandée de l'invention et, en particulier, les comprimés, puisse être supérieure à 1, il est essentiel que la formulation soit hydrodynamiquement équilibrée pour avoir une densité inférieure à 1 lorsqu'elle vient au contact avec les liquides gastriques pour assurer la flottabilité Il existe un certain nombre de procédés permettant d'ajuster la vitesse de libé- ration d'un médicament à partir d'une formulation à libéra- tion commandée Tout d'abord, le choix d'un hydrocolloide ou mélange d'hydrocollo Ides particuliers peut affecter la vitesse de libération; ainsi les hydrocolloldes haute visco- sité, p ex l'hydroxypropylméthylcellulose, 4000 cps, s'hydratent plus lentement et maintiennent une masse molle pendant plus longtemps que les hydrocolloides basse viscosité, p ex l'hydroxypropylméthylcellulose, 10 cps En outre, on peut a Jouter à la formulation des matières grasses comes- tibles pharmaceutiquement inertes ayant une densité inférieure à 1 pour abaisser la propriété d'hydrophilie de la formulation et donc accroître la flottabilité Les exemples de telles matières comprennent une qualité purifiée de cire d'abeille; les acides gras; les alcools gras à longue chaîne comme, p. ex., l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique; les esters d'acides gras comme, p ex, le monostéarate de glycéryle; l'huile de ricin hydrogénée, etc. On peut également incorporer dans ces formulations à libération commandée d'autres ingrédients non toxiques comes- tibles reconnus dans la technique de composition pharmaceu- tique comme des excipients, c'est-à-dire des agents tampons, 126-76 des agents de conservation, des stabilisateurs, des lubri- fiants pour comprimés, etc. La quantité d'ingrédient hydrocollolde présente dans ces formulations à libération commandée peut varier dans un large intervalle, c'est-à-dire d' environ 5 % en poids à environ 80 % en poids La quantité d'hydrocollolde varie en relation avec les quantités et propriétés de l'ingrédient actif et des additifs pharmaceutiques inertes utilisés. Généralement, la quantité d'hydrocolloide est comprise entre environ 15 % en poids et environ 60 % en poids. Lorsqu'une matière grasse ou un mélange de matières grasses est présent(e) dans les formulations à libération commandée, cette matière comprend jusqu'à environ 60 % en poids de la formulation totale En général, lorsque les formulations contiennent une matière grasse, cette matière est présente entre environ 5 % et environ 30 % en poids La quantité de matière grasse est gouvernée par les quantités et caracté- ristiques physiques de l'ingrédient actif comme de l'hydro- collolde, l'objectif étant d'obtenir une formulation hydro- dynamiquement équilibrée, c'est-à-dire une formulation qui acquiert une densité inférieure à 1 dans les liquides gas- triques. La quantité d'additifs pharmaceutiques inertes co- mestibles qui peut être présente dans les formulations à li- bération commandée varie également avec les quantités et propriétés physiques des autres ingrédients Ces matières qui ont elles-mêmes une densité inférieure à 1, p ex. l'éthylcellulose ou autre agent de gonflement, accroissent la flottabilité de la formulation On peut également utiliser dans la formulation de faibles quantités d'agents générateurs de dioxyde de carbone pour accroître la flottabilité aussi longtemps que la densité de la forme posologique n'est pas trop élevée Lorsque de telles substances génèrent du dioxyde de carbone, des bulles deviennent captives de la couche externe d'hydrates et, ainsi, accroissent la flottabilité de la formulation Plus important, il est possible d'utiliser la sélection des additifs pharmaceutiques inertes pour modifier la vitesse de lib é ration des ingrédients actifs à partir de la formulation Ainsi, les excipients solubles, p ex le lactose, le mannitol, etc, accroissent la vitesse de libé- ration, tandis que les excipients insolubles, p ex le phosphate dicalcique, la terra alba, etc, diminuent la vitesse de libération Lorsque de tels additifs pharmaceutiques sont inclus dans les formulations, ils peuvent être présents en une quantité allant jusqu'à 80 % en poids de la formulation finale Généralement, ces additifs pharmaceutiques classiques sont présents en une quantité allant d'environ 5 % en poids à environ 60 % en poids de la formulation L'inclusion et le choix de telles matières est là encore considéré comme rele- vant des connaissances des spécialistes. Les compositions pour capsules ou comprimés à libé- ration commandée hydrodynamiquement équilibrées peuvent contenir d'environ 10 % en poids à environ 70 % en poids de L- Dopa, et, de préférence, d'environ 20 % à environ 50 % en poids. La quantité d'inhibiteur de décarboxylase dans les compositions pour capsules ou comprimés à libération commandée hydrodynaiquement équilibrées dépend de l'inhibiteur particulier utilisé L'intervalle efficace est d'environ 2 % à environ 20 % en poids et, de préférence, d'environ 4 % à environ 10 % en poids. L'inhibiteur de décarboxylase préféré dans la pratique de l'invention est le chlorhydrate de N 1-dl-séryl- N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine La quantité de chlor- hydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine dans les compositions pour capsules ou comprimés à libéra- tion commandée hydrodynamiquement équilibrées peut varier d'environ 3 % à environ 15 % en poids, et est de préférence d'environ 4 % à environ 10 % en poids. Les facteurs qui influencent les quantités d'ingré- 12676 dients actifs présentes dans ces formulations à libération commandée comprennent la quantité nécessaire pour une dose thérapeutique complète, la densité des ingrédients actifs, les propriétés hydrophiles ou hydrophobes des ingrédients actifs, la stabilité, etc Ces propriétés sont connues et sont facilement déterminées par les spécialistes. Le rapport de la L-Dopa à l'inhibiteur de décarboxylase peut varier d'environ 10 parties de L-Dopa à environ 3 parties de L-Dopa pour une partie en poids d'inhibiteur de décarboxylase. Le rapport de la L-Dopa au chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine peut éga- lement varier considérablement Le rapport est d'environ 5 parties à environ 3 parties en poids de L-Dopa pour une partie en poids d'inhibiteur de décarboxylase Le rapport préféré est d'environ 4:1. On prépare les formulations à libération commandée hydrodynamiquement équilibrées par des techniques bien connues des spécialistes Dans la plupart des cas, il suffit de mélanger à fond tous les ingrédients en un mélange homogène et de moudre ou de réduire le mélange en fines particules jusqu'à une taille particulaire relativement fine, c'est-à- dire que toutes les particules passent à travers un tamis de 0,149 mm d'ouverture de maille Le broyage du mélange à une taille particulaire très fine et, en particulier, des hydro- colloldes, ne gêne pas le mécanisme de libération commandée et, en fait, exerce sur lui un effet positif Dans certaines circonstances les techniques pharmaceutiques classiques de compression en briquettes("slugging"), de granulation humide ou d'extrusion peuvent être nécessaires pour obtenir une capsule ayant un poids approprié une fois remplie ou pour préparer le comprimé Cependant, il est essentiel que les hydrocolloldes ne soient pas captifs dans des granulations pour éviter toute difficulté ultérieure d'hydratation lorsqu'ils 12676 viennent au contact avec le liquide gastrique Pour les capsules, on préfère broyer le mélange jusqu'à une taille par- ticulaire fine et remplir complètement la capsule. Pour les comprimés, 'Les ingrédients sont, de préfé- rence, granulés puis on comprime la composition en comprimés. Les comprimés peuvnt être fabriqués sur un équipement classi- que de fabrication de comprimés Cependant, les comprimés ne doivent pas être comprimés à un degré de dureté telle qu'il ne leur permette pas d'acquérir une densité inférieure à 1 lorsqu'ils viennent au contact avec le liquide gastrique. La dureté des comprimés est donc critique et dépend de la densité initiale de la formulation et de la taille du comprimé. Les exemples suivants précisent l'invention. Exemple 1 Formulation A On prépare des capsules à libération commandée hydrodynamiquement équilibrées à partir de la formulation suivante: Ingrédient Chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine L-Dopa Phosphate monocalcique Huile de coton hydrogénée Hydroxypropylcellulose Mannitol Hydroxypropylméthylcellulose Talc mg/capsule 29,63 102,00 24,37 ,00 4,00 ,00 ,00 ,00 340,00 On mélange le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine, la L-Dopa, le phosphate monocalcique et l'huile de coton hydrogénée et on broie On granule alors ce mélange pulvérulent avec de l'hydroxypropyl- cellulose dissoute dans l'alcool Chmélange alors le mannitol et l'hydroxypropyl-méthylcellulose et on broie et on ajoute le mélange pulvérulent au granulé On sèche le mélange granulé obtenu, on le mélange avec le lubrifiant au talc et on le répartit dans des capsules. Formulation B On prépare des capsules régulières à partir de la formulation suivante: Ingrédient Chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine L-Dopa Polyvinylpyrrolidone Chlorure de méthylène Cellulose microcristalline Talc Stéarate de magnésium mg/capsule 29,91 101,00 1,00 qs 13,50 6,50 6,50 152,41 On mélange le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine et la L-Dopa et on broie. On granule alors ce mélange pulvérulent avec la polyvinyl- pyrrolidone dans le chlorure de méthylène On sèche le granulé et on broie les granules On ajoute la cellulose micro- cristalline, le talc, et le stéarate de magnésium On mélange à fond la composition et on la verse dans des capsules. Formulation C On prépare des comprimés à hydrodynamiquement équilibrées à partir de suivante: Ingrédient L-Dopa Mannitol Carbonate de calcium Carboxyméthylcellulose Polyvinylpyrrolidone Hydroxypropylméthylcellulose Chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine Acide fumarique Talc libération commandée la formulation mg/comprimé 204,00 23,00 ,00 ,00 ,00 ,00 58,00 ,00 12,00 Stéarate de magnésium 3,00 545,00 On granule la L-Dopa, le mannitol, le carbonate de calcium et la carboxyméthylcellulose avec une partie de la polyvinylpyrrolidone dans l'alcool On ajoute l'hydroxy- propyl-méthylcellulose au granulé que l'on sèche alors pendant la nuit. On mélange le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine avec l'acide fumarique et on granule avec le reste de polyvinylpyrrolidone dans l'alcool On sèche alors le granulé. On mélange la granulation de L-Dopa et la granulation de chlorhydrae de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)- hydrazine avec le talc et le stéarate de magnésium On compresse ensemble des proportions quantitatives de chaque corps sur des poinçons 1/2 S C à une dureté de 5-8 SCU. La dureté ne doit pas dépasser 12 SCU. Exemple 2 Etudes in vitro On évalue ci-dessous les formulations à libéra- tion contrôlée hydrodynamiquement équilibrées de l'exemple 1 sous forme de capsules et de comprimés, ainsi que la cap- sule régulière de l'exemple 1, quant à la libération in vitro de L-Dopa et de chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2 ( 2,3,4- trihydroxybenzyl)-hydrazine. On dispose individuellement les capsules et les comprimés dans 60 ml du liquide gastrique dans une bouteille et on fait tourner à 20 tpm Le liquide utilisé est à un p H de 1,2 (p H normal du liquide gastrique) On retire des échantillons à certains intervalles de temps et on dose par spectrophotométrie la L-Dopa et le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine. Le tableau ci-dessous énumère les résultats de la libération in vitro Les lettes sous le titre "formulation" correspondent aux lettres utilisées pour la formulation particulière de l'exemple 1. Durée % de libération Formulation heures L-Dopa Inhibiteur de décarboxylase A Capsule à libé- ration commandée, hydrodynamique- ment équilibrée 0,50 37 40 1,00 63 65 2,00 94 95 B (capsule régulière) 0,25 102 89 C (comprimé à libération com- mandée, hydrody- namiquement équi- libré) 0,50 26 32 1,00 80 91 2,00 105 107 Etudes in vivo On détermine la biodisponibilité de la L-Dopa après administration à l'homme de capsules régulières (for- mulation B de l'exemple 1) ou de capsules à libération com- mandée hydrodynamiquement équilibrées (formulation A de l'exemple 1), contenant chacune 100 mg de L-Dopa et 25 mg de N 1-dl-séryl-N 2 ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine. On détermine la biodisponibilité relative des for- mulations en utilisant 5 su Jets masculins On administre les 12676 formulations avec l Ou mi dieau après un j"ûne nocturne. On recueille des échantillons de sang des sujets dans des tubes héparinisés immédiatement avant l'administration de la dose, 5 fois pendant les deux premières heures après l'administration puis à des intervalles d'l h pendant 9 à h On mesure la concentration de L-Dopa dans le sang par une modification du procédé de Spiegel et Tonchen (Spiegel, H. E et Tonchen, A E l 1970 J): Semiautomated method for measurement of dopa in plasma, Clin Chem 16, 763. On compare des échantillons avec des standards de plasma sanguin Les résultats sont les suivants: 2 x ( 100 + 25) mg 4 x ( 100 + 25) mg L-Dopa plasmatique (capsules) (capsules) Norm Lib Com Norm Lib com. Pic de concentra- tion, pg/ml 1,9 0,97 2,6 Délai précédant le pic de con- centration (h) 1,1 2,9 2,6 Surface compri- se sous la courbe pg/h/m 11 3,2 2,0 10,1 On compare les données sur le niveau de plasma dans le sang avec une préparation standard Pour la posologie à 2 x ( 100 + 25) mg, il y a une différence entre les formulations à libération commandée et les formulations normales Les pics élevés de concentration de L-Dopa dans le sang que l'on obtient avec les capsules normales ne se produisent pas avec les capsules à libération commandée hydrodynamiquement équili- brées Le moment du pic est retardé de 1 h et 6 minutes pour les capsules normales à 2 h et 54 minutes pour les capsules à libération commandée, ce qui indique une vitesse d'absorp- tion plus lente. A la posologie la plus élevée l 4 x ( 100 + 25) mgl, la surface comprise sous la courbe niveau plasmatique/concen- tration dans le temps est plus grande, et ce de façon disproportionnée, que ce qu'on observe après la dose de 2 x ( 100 + 25) mg. Capsule à libération commandée ( 200 + 50) mg - surface comprise sous la courbe 2 + 0,2 pg/h/ml Capsule à libération commandée ( 400 + 100) mg - -1 surface comprise sous la courbe 10 + Pg/h/ml; Les malades prenant des capsules normales ne peuvent tolérer la dose de 400 mg (p ex désordre gastrique). REVENDICATIONS 1 Composition à libération commandée hydrodynamiquement équilibrée comprenant a) comme ingrédient actif, une quantité de L-Dopa qui est efficace pour obtenir les niveaux désirés de L-Dopa dans le sang et une quantité d'un inhibiteur de décarboxylase qui est efficace pour la quantité de L-Dopa dans la composition et o le rapport de la L-Dopa à l'inhibiteur de décarboxylase va d'environ 3 1 à environ 10:1 partiesenpoidset, b) en pourcentage pondéral par rapport au poids total de la composition, d'environ 5 % à environ 80 % d'un hydrocollolde ou d'un mélange d'hydrocolloldes; jusqu'à environ 60 % d'une matière grasse ou d'un mélange de-matières grasses et jusqu'à environ 80 % d'addditifs pharmaceutiques inertes comestibles, grace à quoi ladite composition, lorsqu'elle est utilisée sous forme de capsules ou de comprimés, est hydrodynamiquement équilibrée de manière qu'au contact avec le liquide gastrique, ladite capsule ou ledit comprimé acquière et garde une densité inférieure à 1, pouvant ainsi flotter dans le liquide gastri- que et gardant une aptitude à flotter dans le liquide gastri- que jusqu'à ce que pratiquement tous les ingrédients actifs qui y sont contenus aient été libérés. 2 Composition selon la revendication 1 o l'inhibiteur de i 25 décarboxylase est le chlorhydrate de N 1-dl-séryl-N 2- ( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine et o le rapport de la L- Dopa à la Nl-dl-séryl-N 2 _-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine varie entre environ 5:1 et environ 3:1. 3 Composition selon la revendication 1 qui comprend, en pour- centages pondéraux par rapport au poids total de la composi- tion, a) d'environ 20 % à environ 50 % de L-Dopa; b) d'environ 2 % a environ 20 % d'un inhibiteur de décarboxylase; c) d'environ 15 % à environ 60 % d'hydrocolloide; d) Jusqu'à environ 30 % d'une matière grasse ou d'un mélange de matières grasses et e) d'environ 5 % à environ 60 % d'additifs pharmaceutiques inertes comestibles et o le rapport de la L-Dopa à l'inhibiteur de décarboxylase est d'environ 4:1 à environ 10:1. 4 Composition selon la revendication 2 qui comprend, en pourcentages pondéraux par rapport au poids total de la composition, a) d'environ 20 % à environ 50 % de L-Dopa; b) d'environ 4 % à environ 10 % de chlorhydrate de N -dl-séryl- N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine; c) d'environ 15 % à environ 60 % d'un hydrocollolde, d) Jusqu'à environ 30 % d'une matière grasse ou d'un mélange de matière grasse et e) d'environ 5 % à environ 60 % d'additifs pharmaceutiques inertes comestibles et o le rapport de la L-Dopa au chlorhydrate de N 1-dl-séryl- N 2-( 2,3,4-trihydroxybenzyl)-hydrazine est d'environ 4:1. Composition selon l'une des revendications 1-4 o l'hydro-collolde ou mélange d'hydro-colloldes est choisi dans le groupe constitué par la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique et le carboxypolyméthylène. 6 Composition selon l'une des revendications 1 à 4 o l'hydro- collolde est l'hydroxypropyl-méthylcellulose.