Brevet FR2514765A1 — publié le 19830422

Nouveaux drvi és de la ph nyl-4 quinazoline actifs sur le système nerveux central. La présente invention concerne en tant que produits industriels nouveaux des dérivés de la chloro-6 phényl-4 quinazoline substitués en position 2 par un groupement hydroxyamino ainsi que leur méthode de préparation et leur application comme médi- caments. Les nouveaux composés selon l'invention répondent à la formule générale: C: (I) dans laquelle: R 1 peut désigner soit: R a) un groupe -N 3 R 4 dans lequel R 3 représente l'hydrogène ou un groupe -(CH 2)n OH et R 4 représente un groupe (CH 2)n OH o N désigne un nombre entier variant de 2 à 4; b) un groupe N o R 5 désigne un groupe -(CH 2)m -OH (m étant un entier pouvant varier de O à 2) situé en position mita ou para; 98 TI Tzn JUVATOS np uo Ti Tl Inqgp einzezpdulez ni IÈ jua Anos sn Id el la D o Zl le og ailue as Tiduo D ainzuzgdmoi eun 12 na TI v uo Tizugi v-1 -zue Alos ammoz aanaolqvt&xop siezxe un aes TT Tin azajqid uo zua Anos sn Id el siew (eu-njoj no euzuaq) enbliviuoiv ainqav Dozp Xq unnb toi azieu T jur,&Ios unp u Tes ne zaiedo ined uo ajoqdsoqd op aanxollqzixol zua Anos sn Id el es TI Tin uo Z uo Ti Tsod ue aaoliqz 9,&Iazop el:lue-F:Iqo uo 'aioqdsoqd np gxolqz 9 &Tagp Un'p 1 zuolozvu Tnb ul ans uo Tiou iua (Z) oz ID ID 0 allé, z jouuo Tizugi vuigil Ds el zue A Tns ( 1) agnz Tzsqns quamelq vue Auoz Z-eualozeu Tnb 1-1 úugqd 9-oxollqz vl op a Tlied 1 sgied;Dad aij lue 4 %n*d (j) S 9 sodzov seq uo Tauv AU Tl op aiuvaggiu T e Tiavd luoj OT selquidazou zuemenb Tinezvmiuqd sep Tzu sep za,&v 49,as sa D - salqnlos s Ivs sep saub Tue 2 zo no xnnzg'UTUI 93 PTDU sol Za Av quessluanoi (j) spsodiuoa eau HO :199 lu zo sez OT Suvp a UZ 20 apt-qil vx 12 znad e U ezozue no lonll el no azolqe el e Duax 9 jgzd op aua Solt- qp atuoiv un ajuasgidez lio H Ozfia-z Ho N adnoig un z S 9 z L S z A partir du dériyvé chlqré 2, par action d'une amine R 1 H en large excès au sein d'un solvant inerte comme l'éthanol on obtient le composé (I) correspondant. On opère en général par chauffage à la température d'ébullition du solvant. Les sels des composés (I) sont obtenus de façon habituelle en salifiant la base à chaud par une quantité stoechiométrique d'acide au sein d'un solvant convenablement choisi de façon à ce que le sel formé cristallise par refroidissement. Les quinazolones de départ 1 sont des composés connus qui peuvent en particulier être prépares par action du cyanate de potassium sur une amino-2 chloro-5 benzophénone convenablement substitué. Les exemples suivants nullement limitatifs sont donnés à-titre d'illustration pour la préparation des composés (I) suivant la méthode indiquée précédemment. EXEMPLE 1 Chloro-6 (chloro-2 phényl)-4 (hydroxy-4 pipéridinyl-1)-2 quinazoline, chlorhydrate (CM 40331). (I) R 1 = OH R 2 -Cl a) Dichloro-2,6 (chloro-2 phényl) 4 quinazoline. On chauffe à reflux pendant 6 heures sous agitation, le mélange de 11,8 g de chloro-6 (chloro-2 phényl)-4 quinazolone-2 et 59 ml d'oxychlorure de phos- phore On évapore sous vide à siccité l'excès d'oxy- chlorure de phosphore et verse le résidu sur un mélange glace-eau On essore la solide qui se sépare, lave avec de l'eau puis recristallise dans l'éthanol. On obtient 11,7 g du produit attendu, F: 175 6 "C. h) CM 40 331; On chauffe au reflux pendant 1 heure, le mélange de 13,1 g du produit obtenu ci-dessus et 12,8 g d'hydroxy-4 pipéridine dans 68 ml d'éthanol, On évapore le solvant et reprend le résidu dlans l'eau puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle On sèche la solution organique sur sulfate de sodium et 6 vapore le solvant à siccité On dissout le résidu dans l'éther isopropy- lique bouillant et laisse cristalliser par refroidissement. On obtient ainsi 10,5 de base, F: 129-131 C. Chlorhydrate; On dissout la base obtenue ci-dessus ( 10,5 g) dans 70 ml d'éthanol absolu et ajoute de l'acide chlorhy- drique gazeux jusqu'à p H acide On essore les cristaux formés et recristallise dans l'éthanol absolu Poids ,6 g; F z 212-4 C. EXEMPLES 2 à 11 l a) Dichloro-2,6 (R 2-2 phényl)-4 quinazoline. En opérant comme dans l'exemple 1 a) mais en faisant varier la quinazolone de départ on obtient de la mime façon: la dichloro-2,6 (fluoro-2 phényl)-4 quinazoline; F: 208 210 C (acgtonitrile), la dichloro-2,6 phény 1-4 quinazoline; F: 159 160 C (acétate d'éthyle). b) A partir des divers dérivés chlorés mentionnés précédemment et en faisant varier l'amine R 1 H utilisée, on obtient, comme indiqué dans l'exemple i b), les différents composés (I) réunis dans le tableau I. Les pr Qduits selon l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques en vue de déterminer leur activité sur le système nerveux central, 1) Action anticonvulsivante. On a en particulier étudié l'action anti- convulsivante des produits selon l'invention par le test de l'antagonisme des convulsions induites par le pentétrazol. Ce test a été réalisé sur des souris femelles na Ives, OF 1 (Iffa Credo, France) pesant 18 à 23 g. La veille de l'expérience, les animaux sont marqués, pesés, places par 10 dans des cages de macrolon ( 30 x 19 x 12 cm) et maintenus dans l'animalerie climatisée jusqu'au jour de l'expérience La nourriture et la boisson sont administrées ad libitum Le jour de l'expérience, les animaux sont placés dans le labo- ratoire o doit avoir lieu l'expérience. Les produits à étudier sont mis en suspension dans l'eau gommée à 5 % et administrés oralement à la dose de 200 mg/kg (exprimée en sel) à des lots de 10 souris sous un volume de 20 ml /kg Les témoins reçoivent l'eau gommée seule. Une heure après l'administration des produits à étudier, le pentétrazol dissous dans l'eau distillée, est administré par voie intrapéritongale à la dose de 125 mg/kg sous un volume de 20 ml/kg Immédiatement après l'injection du convulsivant, les souris sont placées dans des récipients individuels ( 10 x 10 x 15 cm). Une heure après l'administration de pent 9 trazol la mortalité est relevée. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'animaux ayant survécu, c'està-dire en pourcentage d'animaux ayant été protégés de l'action du pentétrazol. 2) Potentialisation de la narcose induite par le pentobarbital. Ce test g été zéalisé sur des souris femelles naives, OF 1 (Iffa-Credo, Fxance) pesant 18 à. 23 g, La veille de l'expérience, les animaux sont marqués, pesés, placés par 10 dans des cages macrolon ( 30 x 19 x 12 cm) et maintenus dans l'animalerie climati- sée jusqu'au jour de l'expérience La nourriture et la boisson sont administrées ad libitum Le jour de l'expérience, les animaux sont placés dans le labora- toire o doit avoir lieu l'expérience. Les produits à étudier sont mis en suspen- sion dans l'eau gommée à 5 % et administrés oralement à la dose de 120 mg/kg (exprim Ae en sel) à des lots de souris sous un volume de 20 ml/kg Les témoins reçoivent l'eau gommée seule. Une heure après l'administration des produits à étudier, le pentobarbital (pentobarbital sodique à 6 %) est administré à la dose de 20 mg/kg sous un volume de 20 ml/kg On note le nombre d'animaux en perte de "righting reflex" Les résultats sont exprimés en x d'animaux qui dorment. Les résultats obtenus sur ces 2 tests avec les produits de l'invention sont réunis dans le tableau II. Par ailleurs les produits de l'invention sont peu toxiques La totalité des produits essayés sont totalement atoxiques à la dose de 500 mg/kg. Aussi ces produits peuvent-ils être utilisés en thérapeutique humaine comme anxiolytiques, hypnotiques et antiépileptiques. Les produits pourront être présentés sous les formes galéniques correspondant à la vbie orale (poudres, comprimés, gélules) et à la voie parenté- rale (ampoules injectables). La posologie yariable suivant les affections à traiter et la voie d'administration, sera progressive et se situera entre 100 et 600 mg par jour chez l'adulte. A titre d'exemple, on peut indiquer la préparation galénique suivante: Gélule CM 40 331 0,050 g Amidon STA RX 1500 0,048 g Stearate de magnésium 0,002 g pour 1 gélule n 3. -2514765 I TABLEAU I I Exemple Ni de Côdei Basé ou Sel Ri Rz P(oilnt de feurion aliaton No du Produit R 1 2 oivnt de fus Tion aliato e CH 2 HO -N " CH H "CH,CH O O H N C H 2 C H NH OH 2 C 2 H N-CH 2 CH 2 OH NH-(CH 2)3 CH 20 H i CH 2 CH 2 OH OH -0 OH ci F F ri 1 ci CL cil' ci ci H Chlorhydrate 176 8 (isopropanol) Base 1446 (méthanol) Chlorhydrate 194-6 (isopropanol) Base 188-190 (méthanol) Base 144-6 (acétate d'éthyle) Base 124-6 (éther) Base 118-120 (éther isopro- pylique) Base 126-8 (acétate d'éthyle) Chlorhydrate 192-5 Chlorhydrate 210-2 Chlorhydrate 260-2 (isopro- panol) (isopro- panol) (éthanol à 96)- _______________________I i * e et i / e l z i 11 332 411 416 451 621 4.0 669 744 785 788 854 i e t i e 1. / TABLEAU II / / N' de Code Antagonisme du Cardia Narcose zol (t d'animaux prot % d'animaux qui du Produit gos)dorment gés) dorment 331 100 100 788 50 100 332 50 80 451 50 50 785 30 80 744 40 60 854 30 20 416 20 20 669 30 40 411 50 50 621 20 70 lo REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de la phbnyle 4 quinazoline, caractérisés en ce qu'ils -répondent à la formule générale: C C 1#"'II R t R 2 (I) dans laquelle R 1 est choisi parmi R a) un groupe N dans lequel R 4 R 4 R 3 représente l'hydrogène ou un groupe -(CH 2)n OH et R 4 représente un groupe (CH 2)n OH o N désigne un nombre entier égal à 2,3 ou 4; b) un groupe o 1 R 5 R 5 désigne un groupe (CH 2)m'-OH (m étant un entier pouvant varier de O à 2) situé en position méta ou para; c) un groupe N N CH 2 CH 2 OH o O -R R 2 représente un atome d'halogène de préférence le chlore ou le fluor, ou encore R 2 peut être l'hydrogène dans le cas o RI est OH ainsi que les sels de ces nouveaux dérivés avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. l 1 2, Pr Qcédé deprépyat$on des produits selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ une chloro 6 phényl" 4 quinazolone. 2 convenablement substituée, que l'on transforme ce produit de départ en une dichloro-2,6 phgnyl-4 quinazo- line correspondante par action d'un dérivé chloré du phosphore à une température comprise entre environ 60 et environ 120 C et que l'on fait réagir le produit obtenu avec une amine de formule R 1 H, la réaction étant effectuée, avec un excès d'amine, dans un solvant inerte. 3 Procédé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que le dérivé chloré du phosphore est de l'oxychlorure de phosphore. 4 Procédé selon l'une des revendications 2 et 3, caractérisé en ce que la réaction avec l'amine est effectuée dans l'éthanol et à la température d'ébullition de ce solvant. Médicaments utilisables notamment comme anxiolytiques, hypnotiques et antiepileptiques, carac- t Erisés en ce qu'ils contiennent au moins un produit selon la revendication 1. 6 Médicaments selon la revendication 5, caractérisés en ce qu'ils sont administrables sous forme orale ou par voie parentérale et contiennent de 100 à 600 mg de produit selon la revendication 1.