Brevet FR2521563A1 — publié le 19830819

La présente invention concerne de nouvelles thiazolo[2,3-b] thiazino [2,3-b] et oxazolo[2,3-b] benzodiazépines-1,3, des procédés permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale I. dans laquelle s X, et 12 sont indépendamment l'hydrogène, un halogène, un radical alcory inférieur, un groupe hydroxy, nitro ou amino ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, Ri et R2 ne pouvant pas être sinultanément différents de l'hydrogène ; Y est un atome de soufre ou j'oxygène ; n est 0 ou 1. Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle signifie que le groupe peut être linéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés dans la formule desquels n est 0 constituent une classe intéressante notamment quand R et R1 sont l'hydrogène. Les sels pharmaoeutiquement acceptables font partie intégrante de l'invention. Ce peuvent être des sels préparés soit à partir d'acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydriques l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, soit à partir d'acides organiques comme l'acide tartrique, l'acide oitrique, l'acide acétique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, l'acide méthane sul fonique. Les composés de l'invention, à l'exclusion de ceux pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et X2 représente les groupes hydroxy, nitro ou amino, sont obtenus par cyclisation des benzodiazopi- nes-1,3 thione-2 de formule générale Il. dans laquelle X1, X2, R, R1, R2 et n ont les significations données précédemment. Les benzodiazépines-1,3 thione-2 de formule II ont déjà été décrites par les auteurs dans la demande de brevet français EN 81 23. 909, du 22 décembre 1981, au nom de la déposante. Lorsque Y représente un atome de soufre, la cyclisation s'effectue à l'aide d'un acide organique ou minéral. On peut utiliser corme acide organique l'acide formique, l'acide acétique, les acides alocyl ou arylsulfoniques. L'acide organique particulièrement préféré est l'acide méthanesulfonique. Parmi les acides minéraux on peut utiliser les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, sulfurique, phosphorique, soit seuls, soit en présence d'un solvant organique. Les solvants préféré sont les alcanols de bas poids moléculaire. De très bons résultats ont été obtenus avec un mélange éthanol-acide chlorhydrique. La cyclisation s'effectue à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition de l'acide ou du solvant.Le temps de réaction peut varier de 10 minutes à plusieurs heures. Lorsque Y représente un atome d'oxygène la cyclisation s'ef feotue en traitant les benzodiazépines-1,3 thione-2 de formule II par l'iodure de Méthyle dans un solvant convenable et à une température comprise entre la température ambiante et la température d'ébullition du solvant utilisé. Les alcanols linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 4 atones de carbone sont les solvants particulièrement préférés. Le temps de réaction peut varier de 30 minutes à plusieurs heures. Les composés de formule I pur lesquelles l'un au moins des substituants X1 et 12 représente le groupe hydroxy peuvent s'obtenir à partir des composés correspondants de formule I dans lesquels l'un au moins des substituants X1 et 12 représente le groupe méthoxy, selon des techniques bien connues des chimistes. Il est par exemple avantageux de traiter les dérivés méthoxylés par de l'acide bromhydrique à 48 % dans un solvant tel que l'acide acétique. Les composés de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et 12 est un groupe nitro, R, R1, R2 étant l'hydro- gène ou un groupe alcoyle inférieur, s'obtiennent par nitration des dérivés correspondants pour lesquels l'un au moins des groupes X1 et 12 est l'hydrogène, selon des techniques également bien connues des chimistes, On peut par exemple utiliser comme agent de nitration l'acide nitrique, le nitrate de potassium ou le mélange sulfonitrique. Lorsqu'on utilise l'acide nitrique ou le nitrate de potassium on obtient un produit de mononitration. L'emploi du nitrate de potassium dans l'acide sulfurique s'est à ce titre révélé particulièrement avantageux. L'utilisation du mélange sulfonitrique conduit à un produit de dinitration. Les composé de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et X2 est un groupe amino s'obtiennent par réduction catalytique des dérivés nitrés correspondants. Les catalyseurs préférés sont le nickel de Raney ou le charbon palladié. L'hydrogénation s'effectue de préférence à température ambiante et sous des pressions comprises entre 1 et 10 bars. Les composés de l'invention possèdent de remarquables pro piétés sur le système nerveux central, qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes comme l'inhibition du ptosis à la réserpine ou la potentialisation des effets centraux de l'hydroty-5 tryptophane (5-RTF). On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection I.P. (intra-péritonéale) de 5 mg/kg de réserpine. Ce ptosis est coté selon B.RUBIN et al. SJ. Pharmacol. Exp. Therap.120 , 125 (1957 1 heure 30 plus tard. Les composés sont donnés oralement, en même temps que l'injection de réserpine. On étudie la potentialisation des effets centraux du 5-HTP objectivant le blooage axonal du recaptage de la sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses sérotoninergiques par la méthode décrite par T.X PUGSLEY et X.LIPPXANN Èxperentia 33, 57 (1977)] v : des souris Sviss sont traitées I.P. avec les composés de l'étude 30 minutes avant de recevoir 300 mg/Kg de 5-HTP par voie I.P. Les souris sont observées 30 mn plus tard, pendant 1 minute durant laquelle sont cotés les mouvements stéréotypés suivants : extension des pattes postérieures ; tremblements ; excitations t hochements de tête. Les doses efficaces 50 (B 50) obtenues dans chacun des tests ci-dessus pour quelques produits de l'invention et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes telles l'imipramine [chlorhydrate de N-(diméthylamino-3 propyl) iminodibenzyle] et l'amitriptyline [chlorhydrate de (diméthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo [a,d] cycloheptadiène-1,4J sont consignées dans le tableau I. TABLEAU I Ptosis à la réserpine Potentialisation Produits DE 50 (mg/kg/P.O.) du 5 H.T.P. DE 50 (mg/kg/I.P. Imipramine 2,9 8 Amitriptyline 10 6 Exemple 1 0,9 1,5 Exemple 2 5,1 1,6 Exemple 6 1,8 1,2 Exemple 10 5,2 2,2 Exemple 14 6,7 2,5 Exemple 17 3,6 1,5 Les dérivés de l'invention manifestent une faible toxicité. Ainsi la dose léthale 50 déterminée par voie I.P. sur la souris Swiss est de 68 mg/Kg pour le produit décrit dans l'exemple 1. Celle de l'imipramine, déterminée dans les mêmes conditions, est de 75 mg/Kg. La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments, et notamment de médicaments antidépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules, par voie rectale ou par voie parentérale sous forme de soluté injectable. Le principe aotif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 0,5 à 200 mg selon la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé principe actif 5 mg . Lactose 41 mg Amidon de blé............. $1 mg . Gélatine 2 mg . Acide alginique 5 mg Talc 5 mg Stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule Principe actif .. 2 mg Lactose..................... 30 mg Amidon de blé .............. 35 mg Talc 2,5 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg - Composition- d'une ampoule de soluté injectable Principe actif 5 mg . Sorbitol 80 mg . Eau pour préparation injectable q.s.p..... 2 ml Les exemples qui suivent illustrent l'invention mais ne sont nullement limitatifs.Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées : d pour doublet, t pour triplet, m pour multiplet. Exemple 1 Tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo[2,3-h] benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Un mélange de 8,5 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4, 5-2R-benzodiazépine-1,3 thione-2 et de 40cm3 d'acide méthanesulfonique est porté à 1000C pendant 30 minutes. Après refroidissement la solution obtenue est versée sur un mélange eau-glace puis neutralisée avec de l'ammoniaque. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Après purification par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle on obtient la tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo[2,3-b] benzodia zépine-1,3 de point de fusion F - 108-1100C. Â une solution dans l'éthanol du produit obtenu ci-dessus on ajoute un faible excès d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique.Le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. La recristallisation du résidu dans un mélange acétone-éthanol fournit le chlorhydrate de tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 de point de fusion F = 208-2100C. Analyse centésimale C11H13CIN2S C % H % CI % Calculé 54,87 5,44 14,73 11,64 13,32 Trouvé 54,84 5,38 14,98 11,58 13,17 R.M.N. (D.M.S.O. dg) 6 3,0 - 4,5 (8H, m) ; 7,0 - 7,8 (4E , m). Exemple 2 Propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Un mélange de 15 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 propoxy-7 tétrahydro-1,3,4, 5-2E-benzodiazépine-1,3 thione-2, de 150cm3 d'éthanol et de 75 cm3 d'aoide chlorhydrique 10N est porté à reflux pendant 10 minutes. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite puis alcalinisé par une solution de carbonate de sodium. Il se sépare une huile qui se concrétise par grattage. Le solide est isolé par filtration, lavé à l'eau et séché. Le chlorhydrate de propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 est préparé en opérant comme dans l'exemple 1. Il est purifié par recristallisation dans un mélange acétone-éthanol. F = 207-210,5 C. Analyse centésimale C14H19CIN2OS C % H % CI % N % S% Cal culé 56,46 6,09 11,91 9,41 10,77 Trouvé 56,32 6,27 11,94 9,36 10,62 R.M.N. (CDCI3) # - 1,0 93H, t) ; 3,0 - 4,6 (12H, m) ; 6,4-6,9 (2H, m) ; 7,75 (1H, d). Exemple 3 Tétrahydro-2,3,5,6 oxazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3, chlorhydrate On ajoute goutte à goutte 12,8 g d'iodure de méthyle à un mélange de 10 g d' (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 et de 150 cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 1,5 h puis refroidi à OOC. L' iodhydrate de tétrahydro 2,3,5,6 oxazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 précipite. Il est filtré puis reoristallisé dans de l'éthanol. F . 227-2290C. Cet iodhydrate est dissous dans l'eau. La solution est alcalinisée par de l'ammo- niaque. la tétrahydro-2,3,5,6 oxazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 est filtrée, lavée à l'eau et séchée. Le chlorhydrate est préparé à partir de la base comme indiqué à l'exemple 1.Il est purifié par recristallisation dans un mélange acétone-éthanol. F = 187-189 C. Analyse centésimale C11H13CIN2O C % H % CI % N % Calculé 58,80 5,83 15,78 12,47 Trouvé 58,82 5s78 15,78 12,42 R.M.N. (D.M.S.O. dg) 6 = 2,9 - 5,1 (8H, m) 3 6,9 - 7,8 (4H, m). Exemple 4 Tétrahydro-3,4,6,7-2H-thiazino-1,3[2,3-b] benzodiasépins-1,3, chlorhydrate. Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 1'(hydroxy-3 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thions-2. F = 190-192 C (aoétone - éthanol). Analyse centésimals C12H15CIN2S C % H % CI % N % Calculé 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59 Trouvé 56,42 5,95 13,81 10,91 12,46 Exemple 5 dh1Oro-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo /2,3-b7 benzodiazépine-1 '3, ohlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de la chloro-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiasépine -1,3 thione-2. F = 285-2870C. (éthanol) Analyse cautéeimale C11H12CI2N2S C % H % CI % Calculé 48,00 4,40 25,77 10,18 Trouvé 47,94 4,30 25,70 10,18 Exemple 6 Méthoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thingolo [2,3-b] beozodiszépine-1,3, chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de la méthoxy-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiasépine -1,3 thione-2. F = 204-2060C (méthanol - éther diisopropylique) Analyse centézimale C12H15CIN2OS C % H % CI % N % S % Calculé 53,22 5,58 13,09 10,35 11,84 Trouvé 53,10 5,69 12,97 10,37 11,65 Exemple 7 Phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépinine-1,3, chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de 1'(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2.F = 147-149 C. (acétone - éthanol) Analyse centésimale C17H17CIN2S 0% H% CI% N% S% Calculé 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12 Trouvé 64,60 5,43 11,11 8,72 9,95 Exemple 8 Phényl-2 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépins-1,3, chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-2 phényl-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2. F = 284-2860C (éthanol) Analyse centésimale C17H17CIN2S C % H% CI % N % S % Calculé 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12 Trouvé 64,25 5,47 11,32 8,68 9,94 Exemple 9 Méthyl-3 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-1 propyl-2)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.F = 213-2150C (abétone - éthanol) Analyse cantésimale C12H15CIN2S C % H % Cl % N % S % Caloulé 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59 Trouvé 56,47 5,86 14,12 10,90 12,37 Exemple 10 (Méthyl-2) tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 chlorhydrate. Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-2 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H=benzodiazépine-1,3 thione-2. F = 217-219 C (aoétone - éthanol) Analyse centésimale C12H15ClN2S C % H % CI % N % S % Calculé 56,57 5,93 13,92 11,00 12,59 Trouvé 56,63 5,93 13,90 10,87 12,40 Exemple 11 Diséthoxy-8,9 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 2 à partir de la diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2.F = 275-277 C (méthanol) Analyse centésimale C13H17CIN2OS C % H % CI % N % Calculé 51,90 5,70 11,79 9,31 10,66 Trouvé 51,70 5,68 11,97 9,23 10,48 Exemple 12 Phényl-6 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3, ohlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2. F = 232-2340C (acétone-éthanol). Analyse centésimale C17H17CIN2S C % H % CI % N % S % Calculé 64,44 5,41 11,19 8,84 10,12 Trouvé 64,33 5,46 11,23 8,76 10,16 Exemple 13 phényl-3 tétrahydro-2,3,5,6 oxazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3, chlorhydrate, hydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de l'(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine1,3 thione-2* F = 131-1330C (méthanol - éther diisopropylique) Analyse centésimale C17H17CIn2O,H2O C % H % CI % N % O % Calculé 64,04 6,01 11,12 8,79 5,32 Trouvé 64,31 5,81 11,27 8,86 5,02 Exemple 14 Propoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 oxazolo [2,3-b] benzodiaz épine-1,3, chlorhydrate Ce composé est obtenu en opérant comme dans l'exemple 3 à partir de l'(hydroxy-2 éthyl)-3 propoxy-7 tétrahydro-1,3,4,5-21 [-benzodiazépine1,3 thione-2.F = 189-180 C (isoprepanol - éther dii sopropylique) Analyse cantésimale C14H19CIN2O2 C % H % CI % N % Caloulé 59,46 6,77 12,54 9,91 Trouvé 59,28 6,68 12,33 9,88 Exemple 15 Hydroxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3, chlorhydrate Un mélange de 4 g de méthoxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 de 30c d'acide acétique et de 6cm3 d'acide bromhydrique à 48 % est porté à reflux pendant 5 H. Après refroidissement, le précipité de bromhydrate d'hydroxy-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 est filtré puis reoristallisé dans un mélange éthanol-diméthylformamide. F = 291-294 C. Ce bromhydrate est dissous dans l'eau. La solution est alcalinisée par de l'ammoniaque. Le précipité d'hydroxy-3 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 est filtré, lavé à l'eau et séohé. Le chlorhydrate est préparé à partir de la base comme indiqué à l'exemple 1. Il est purifié par recristallisation dans l'ethanol. F = 294-297 C. Analyse centésimale C11H13CIN2OS C% H % CI % N % S % Calculé 51,45 5,10 13,80 10,91 12,48 Trouvé 51,31 5,02 14,02 10,90 12,33 Exemple 16 Nitro-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3, chlorhydrate A) A une solution refroidie à 0 C de 6,1g de tétrahydro-2,3,5,6 thiasolo [2,3-b] benzodiazipine-1,3 dans 48 om3 d'acide sulfurique concentré, on ajoute par portions 3,3 g de nitrate de potassium. On laisse réagir 30 mn à 0 C, jette le mélange sur de la glace et alcalinise par addition d'ammoniaque. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. La nitro-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 est purifiée par recristallisation dans l'acétone. F = 188-190 C. R.M.N. (D.M.S.O. d6) # - 3,1 - 4,2 (8H, m) ; 7,1 (1H, d, J# 8Hz) 7,7 - 8,2 (2H, m). Le chlorhydrate est préparé à partir de la base comme il est indiqué à l'exemple 1. F = 292-295 C. (éthanol - eau). Analyse centésimale C11H12CIN3O2S C % H % CI % N % S % Calculé 46,23 4,23 12,41 14,71 11,22 Trouvé 46,13 4,22 12,28 14,71 11,04 B) 7 g de tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 sont ajoutée par portions à 70 cm3 d'acide nitrique concentré (d = 1,49) tout en maintenant la température entre 0 et 5 C. On laisse réagir 1 h à 50C et verse sur de la glace. Le mélange est alcalinisé par addition d'ammoniaque. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'acétone on obtient un produit en tout point identique à celui obtenu dans la méthode A. Exemple 17 Amino-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzondiazépine-1,3 diohlorhydrate Une solution de 6 g de nitro-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1 , 3 dans 600 om3 de butanone-2 est hydrogénée en présence de 1 g de nickel de Raney. Aprèsabsorption du volume théorique d'hydrogène le catalyseur est éliminé par filtration. L'évaporation du filtrat fournit un résidu solide que l'on dissout dans 100 cm3 d'éthanol. A cette solution on ajoute 5cm3 d'acide chlorhydrique concentré et évapore à sec sous pression réduite. Le dichlorhydrate d'amino-8 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] ben zodiazépine-1,3 est purifié par recristallisation dans un mélange méthanol - eau. F = 307 - 309 C. Analyse centésimale C11H15CI2N3S C % H % CI % N % Calculé 45,21 5,17 24,27 14,38 10,97 Trouvé 45,27 5,20 24,22 14,48 10,82 Exemple 18 Dinitro-8,10 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 Un mélange de 10cm3 d'acide sulfurique concentré et de 5 cm3 d'acide nitrique (d = 1,49) est ajouté goutte à goutte à une solution de 5 g de tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 dans 50cm d'acide sulfurique concentré, tout en maintenant la température entre O et 5 C. On laisse réagir 30 minutes à 5 C, jette le mélange sur de la glace et alcalinise par addition d'ammoniaque. Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. Après purification par recristallisatior. dans l'acétone on obtient la dinitro-8,10 tétrahydro-2,3,5,6 thiazolo [2,3-b] benzodiazépine-1,3 F = 215-247 C Analyse centésimale C11H10N4O4S C % H % N % S % Calculé 44,89 3,43 19,04 10,90 Trouvé 44,81 3,36 19,10 10,83 R.M.N. (D.M.S.O. d6) 6= 3,1 - 4,3 (8H, m) t 8,12 (1H, d, J# 2Hz); 8,40 (1H, d,J#2Hz). REVENDICATIONS 1. Benzodiazépines-1,3 condensées caractérisées par la formule I dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, un groupe hydroxy, nitro ou amino ; R est l'hydrogè- ne, un radioal alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène ; Y est un atome de soufre ou d'oxygène, n est 0 ou 5 et leurs sels d'acides. 2. Benzodiazépines-1,3 condenses selon la revendication 1, caractérisées en oe que n est 0. 3. Benzodiazépines-1,3 condensées selon la revendication 2, caractérisées en ce que R est l'hydrogène. 4. Benzodiazépines-1,3 condensées selon la revendication 3, caractérisées en ce que R1 et R2 sont l'hydrogène. 5. Benzodiazépines-1,3 condensées selon la revendication 4, caractérisées en ce que Y est un atome de soufre. 6. Procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels Y est un atome de soufre, X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alooyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de lfhydrogène, n est 0 ou 1, caractérisé en ce qu'en effectue la cyclisation d'une benzodiazépine-1,3 thione-2 de formule dans laquelle X1, X2, R, R1, R2 et n ont les significations précédemment précisées, à aide d'un acide organique ou minéral. 7. Procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels Y est un atome d'oxygène, X1 et X2 sont l'hydrogène, un halo gène ou un radical alcoxy inférieur, R est l'hydrogène ou un radical alooyle inférieur ou phényle, R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène, n est 0 ou 1, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une benzodiazépine-1,3 thione-2 de formule s dans laquelle X1, X2, R, R1 et R2 et n ont les significations précédemment précisées, par l'iodure de méthyle. 8. Procédé de préparation des composés de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et 12 représente le groupe hydroxy caractérisé en oe qu'on traite un dérivé de formule I pour lequel l'un au moins des substituants X1 et 12 est un groupe méthoxy par de l'acide brom"ydriqae. 9. Procédé de préparation des composés de formule I pour lequels l'un au moins des substituants X1 et X2 représente le groupe nitro, R, R1, R2 étant l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R1 et R2 n'étant pas simultanément différents de lthydrogène et n étant O ou 1 caractérisé en ce qu'on traite les composés de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et X2 est l'hydrogène par un agent de nitration tel que l'acide nitrique, le nitrate de potassium ou le mélange sulfonitrique. 10. Procédé de préparation des composés de formule X pour lesquels l'un au moins des substituants X1 et X2 représente le groupe amino, R étant l'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, caractérisé en ce qu'on réduit catalytiquement les composés de formule I pour lesquels l'un au moins des substituants Xi et X2 est le groupe nitro. 11. Médicament contenant comme principe actif une benzodia zépine-1,3 condensée représentée par la formule dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène, un radical alcoxy inférieur, un groupe hydroxy, nitro ou amino t R est l'hydro- gène, un radical alooyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont lthydro- gène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être sixultanément différents de l'hydrogène ; Y est un atome de soufre ou d'oxygène, n est 0 ou 1 et ses sels d'acides minéraux ou organiques acceptables thérapeutiquement.