Brevet FR2516077A1 — publié le 19830513

Procédé de préparation de l'ester méthylique de 1 ' phénylalanine. La présente invention concerne un procédé de préparation de l'ester méthylique de l'G On sait que l'ester méthylique de 1 ' 0-aspartyl phénylalanine (ou aspartam) est un édulcorant artificiel acalorique très recherché. Ses propriétés pharmacologiques et toxicologiques sont maintenant bien connues et son utilisation ne comporte aucun des risques que l'on attribue à l'utilisation des produits tels que la saccharine et le cyclohexylsulfamate. On sait également que cet aspartam doit être utilisé sous forme de son isomère car son isomère 5 est dépourvu de pouvoir sucrant et est doué, au contraire, d'une saveur amère. Il est donc souhaitable de disposer d'un procédé de synthèse simple de cet aspartam, ce procédé permettant de minimiser la production de produits secondaires indésirables (et notamment de cet isomère P) et comportant une technique de valorisation par transformation de cet isomère p en isomèred Le procédé utilisé consiste a effectuer en milieu basique aqueux, et de façon connue, la condensation de l'ester-méthylique de la phénylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl L - aspartique et est caractérisé en ce que le produit de ladite réaction de condensation est traité dans au moins une colonne de résine échangeuse d'ions dans laquelle se réalise notamment l'acidification dudit produit et qu'après récupération de l'isomère 4 N formylé d'une part et d'un mélange d'isomèreoet d'isomère P M formyls d'autre part, on traite ledit mélange desisomàres, et P par l'anhydride acétique de façon à obtenir l'aspartimide correspondant puis le produit obtenu par un acide de façon à transformer en isomereo de ces produits. Comme il a été précisé la réaction de condensation de l'ester- méthylique de la phénylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl Laspartique est connue Elle est connue d'une part du fait qu'elle ne constitue qu'un emploi nouveau d'un procédé général de condensa- tion de deux aminoacides et d'autre part du fait qu'elle a été 16077 décrite dans un certain nombre de documents parmi lesquels les brevets français 2 040 473, 2 078 640 et 2 160 471. Cependant, les techniques par lesquelles, à la fin de la réaction de condensation décrite ci-dessus, on récupère les produits formés en vue de la préparation de l'isomère d pur de l'aspartam ont une importance considérable pour la rentabilité dudit procédé et pour la possibilité d'obtention d'un produit final aussi pur que possible. Dans la présente invention le produit de réaction est donc soumis à une acidification par passage dans une colonne échangeuse d'ions contenant une résine de type polystyrène sulfonique Ce passage a pour résultat d'une part de convertir les sels de sodium formés dans la réaction de condensation en acides correspondant d' autre part de réaliser une déminéralisation du milieu On peut obtenir ainsi de façon très courante un produit (aspartat comportant un blocage formyl) contenant plus d'environ 80 % d'isomère " de N-formyl aspartam; la teneur de l'éluat en cet isomère " est telle qu'il est possible, après concentration, de précipiter un produit cristallin solide par simple ensemencement de l'éluat concentré à l'aide de cristaux de l'isomère Q On voit l'intérêt d'un tel traitement. Le N-formyl aspartam de forme O et 75 C, de façon à obtenir l'aspartam. Mais par ailleurs le procédé de condensation a donné naissance à du Nformyl aspartam de forme qui est récupéré tel que ou qui le plus souvent se p*ésente sous forme de mélanges avec le N-formyl aspartam de forme a Il est donc souhaitable de disposer d'un procédé permettant de transformer cet isomère P en isomère O Selon la présente invention on réalise simultanément l'isomérisation de l'isomère P en isomère " et la déformylation du mélange de départ en réalisant la transformation décrite ci-après. Cette transformation comporte dans un premier stade la réaction de l'isomère a ou d'un mélange d'isomère O ( et f de l'aspartam avec de l'anhydride acétique; cette réaction a lieu entre ln et 70 'C environ en solution dans l'anhydride et conduit à la formation d'un aspartimide de formule HCONH CH CO 1 *> N CH COOCH CH CO 13 CH dans un deuxième stade cet aspartimide est soumis à une hydrolyse en solution et en milieu acide (p H entre 2,5 et 3,5) pour donner naissance à l'isomère Qt de l'aspartam, la solution obtenue est soumise à cristallisation pour la récupéra- tion du produit pur. L'exemple non limitatif suivant illustre les divers aspects de l'invention. EXEMPLE 1: Traitement du produit de condensation de l'ester méthylique de la phénylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl aspartique. On a réalisé la réaction de condensation en utilisant des quantités sensiblement équivalentes, en poids, des deux réactifs et une solution aqueuse de soude Le pli est ajusté à 8,5 et la température à O' C La réaction dure deux heures environ. La solution froide obtenue est percolée sur une colonne de résine duolite 0-20 sulfonique;le volume de la colonne est proportion- nel aux quantités à traiter et le débit d'élution est déterminé par des solutions. On obtient un percolat très acide dont on ajuste le pli a environ 2,4 par addition de chaux; on filtre le sulfate de calcium précipité. Le filtrat est à nouveau percolé sur cette même colonne et dans les mêmes conditions pour notamment en éliminer le sodium non fixé et le calcium restant. Le percolat est concentré sous vide. On obtient une solution qui, par simple adjonction de cristaux de N-formyl c Les cristaux obtenus contiennent au moins 80 % de l'isomère du N-formyl aspartam, et sont purifiables par recristallisation. EXEMPLE 2: Isomérisation et d 9 formylation de mélange d'isomère et de N-formyl-aspartam. En effectuant la réaction de condensation décrite dans l'exemplelon a obtenu également une solution contenant en propor- tions sensiblement analogues de l'isomère i du N-formyl aspartam et de l'isomère F de ce même produit. Cette solution a Et traitée comme suit: on admet dans un réacteur environ 2 kg de ce précipité et 10 kg d'anhydride acétique; on porte le mélange à 60 C pendant une heure; on concentre sous vide jusqu'à l'obtention d'un précipité ou d'une huile. le précipité (ou l'huile),,obtenu est dissout dans le méthanol et on y ajoute une quantité suffisante d'acide chlorhydrique pour que le p H du milieu soit compris entre 2,5 et 3,5 environ; on chauffe pendant une heure à 60 C. par cristallisation on obtient directement de l'isomère d'aspartam Dans ces réactions on a réalisé simultanément l'isomérisation de l'isomère P du N-formyl aspartam et la d 6 formylation de cet isomère. PEVENDICATIONS 1 Procédé pour la préparation de l'ester-méthylique de 1 'o -aspartyl phénylalanine selon lequel on effectue en milieu basique aqueux, et de façon connue, la condensation de l'ester- méthylique de la phénylalanine avec l'anhydride de l'acide N-formyl-L- aspartique, ledit procédé étant caractérisé en ce que le produit de ladite réaction de condensation est traité dans au moins une colonne de résine échangeuse d'ions dans laquelle se réalise notamment l'acidification dudit produit et qu'après récupération de l'isomère N formylé d'une part et d'un mélange d'isomères et d'isomère p N formyles d'autre part on traite ledit mélange deu isomères et P par;anhydride acétique de façon t obtenir l'aspartimide correspondant puis le produit obtenu par un acide de façon à transformer en isomère Z la plus grande partie de l'.somère P contenu dans ledit mélange et à assurer la d 6 formyla- tion de ces produits. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit traitement du mélange des isombres acétique à une température comprise entre 10 et 70 C environ. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce que le deuxième stade de la réaction d'isomérisation consiste réaliser 1-hydrolys un -p H compris entrme-7,5 et 3,5 au moyen de l'acide chlorhydrique.