Brevet FR2518993A1 — publié le 19830701

2-l 4-{( 4,4-dia Lkyl-2,6-PIPERIDINEDION-1-yl)}-1- PIPERAZINYLlPYR Irl ID It IES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION PHARMACOLOGIQUE La présente invention a pour objet à titre de produits industriels nouveaux: les 2-( 4-{( 4,4-dialkyl-2,6-pipéridinedion-1-yl)butyl}-1pipérazinyllpyrimidines. On connaît des composés présentant la structure suivante: o (CH 2)N N dans laquelle: N égal 4 ou 5; B est un radical 2-pyrimidyle substitué ou non. Les composés de ce type ont été préparés et utilisés en tant qu'a- gents psychotropes; ils sont décrits notamment dans: l'article de Wu, et al dans la revue Journal of Medicinal Chemistry, 15/4, 477-479 ( 1972); le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 717 634 délivré le 20 février 1973 au nom de Wu, et al; le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 907 801 délivré le 23 septembre 1975 au nom de Wu, et al; le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 976 776 délivré le 24 août 1976 au nom de Wu, et al. L'application anxiolytique de l'un de ces composés (n = 4, B = radical 2pyrimidyl) que l'on connaît sous le nom de buspirone, est décrit dans le brevet des Etats Unis d'Amérique 4 182 763 délivré le 8 février 1980 au nom de Casten, et al. Mr 4 o nlfa J 251899 3 On a effectué un certain nombre d'études cliniques courantes dans le but d'obtenir l'autorisation de niise sur le marché de la U S hood & rug Administration de cette buspirone pour le traitement de la neurose anxieu- se. D'autres groupes apparentés de composés, y compris certains gluta- rimides mais dans lesquels le substituant B est un radical phényle ou phé- nyle substitué sont décrits dans: le brevet des Etats Unis d'Amérique 3 398 151 délivré le 20 août 1968 au nom de Wu, et al: l'article de Wu, et al, dans la revue Journal o F Medicinal Chemistry, 12/4, 876-881 ( 1969). Par ailleurs, témoignent d'une dissimilarité croissante, les composés présentant la structure décrite par Najer, H, et al, dans la demande de brevet britannique N O 79 21 307, publiée en tant que demande de brevet 2 023 594 le 3 janvier 1980: o CF 3 B -i N N Ces composés CNS actifs sont décrits pour leur utilité dans le traitement de l'anxiété et la dépression. Un composé pipéridylique présentant la structure suivante est décrit par Pollard, et al, dans la revue Journal of Organic Chemistry, 24/6, 764-767 ( 1959), mais aucune utilisation de ce composé n'est donnée: N-N Ne Enfin, apparentés quoique non proches, sont certains 3,3-dialkyl- glutarimides présentant la structure suivante et décrits par Benica, et al., dans la revue Journal of the American Pharmaceutical Association, , 451-456: o CH 3 C Ha N-R 2 R 1 o dans laquelle: Ri est un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone; R 2 est de l'hydrogène ou un radical alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone. Des tests pharmacologiques relatifs à ces glutarimides n'ont révélé aucune activité physiologique significative. Ainsi qu'il est décrit dans les références mentionnées ci-dessus, la buspirone présente le profil biologique d'un agent anxiolytique clini- quement efficace Cependant dans certains essais biologiques tels que études de liaison 3 H-spiperone et d'inhibition stéréotypique à l'amorphi- ne, la buspirone conduit à des résultats indicatifs d'une activité neu-. roleptique ou antipsychotique La présente invention a conséquemment pour objet une série de composés CNS-actifs plus sélectifs; c'est-à-dire de composés exempts d'activité neuroleptique mais qui par ailleurs con- servent le profil anxiolytique de la buspirone. L'invention a pour objet une nouvelle série de composés CNS-actifs caractérisés par la formule générale (I) suivante: o R 1 N R V o (I) et se rapporte également à leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. Dans la formule (I) ci-dessus: RI et R 2, indépendamment l'un de l'autre, consistent en des radicaux alkyles comprenant i à 4 atomes de carbone; et, Z peut être un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxyle ou pseudohalogène et consiste, de préférence, en un atome de fluor ou de chlore ou un groupe trifluorométhyle. Les composés selon la présente invention diffèrent très notablement de la buspirone et de ses analogues apparentés dans la mesure o la par- tie spiroalkylène a été remplacée par des groupes dialkyles jumeaux. Des essais biologiques ont montré que les composés selon la pré- sente invention par rapport aux analogues spiro qui leur sont apparentés, manquent d'activité dans les tests de comportement et de liaison in vitro relatif àl'activité antipsychotique mais que par ailleurs ils conservent t a 1 9 3 le profil anxiolytique de la buspirone. Un procédé unitaire, combinant les diverses méthodes de préparation (A, B et C) susceptibles d'être utilisées, est décrit ci-dessous Ces méthodes peuvent être modifiées, pour produire les mêmes composés par des métho- des légèrement différentes, par l'homme de l'art. Certains exemples sont donnés à titre d'illustration plus spécifique. PROCEDE UNITAIRE R 1 ' + Y-i N O N R 2 ) I o II III Dans ce schéma, R', R 2, et Z ont les mêmes significations que préa- lablement indiquées pour ce qui concerne le composé de formule (I); le symbole "W" peut consister en hydrogène ou en le groupe >; >lH; ou N-(CH 2)4-X O le symbole "Y" peut représenter X-(CH 2)-; H 2 N-(CH 2)4-;(/"X ou H. la relation entre W et Y ci-dessous. peut être telle que donnée dans le tableau Méthode n A B C lorsque W est: O NH N-(CH 2)4-X (I Ia) (I Ib) (I Ic) lorsque Y est: X H 2 N-(CH 2)4 X-(CH 2)4 ou H (II Ia) (II Ib) (II Ib') (II Ic) Le symbole "X" se réfère à un groupe de déplacement convenable tel que chlorure, bromure, iodure, sulfate, phosphate, tosylate ou mésylate. 11 _ Méthode A I Ia Nz + H 2 " I N A (solvant sec) II Ia + X ^ ^N I II Ib e N + o > I II Ib' Méthode C X + I o O II Ic e Le procédé de condensation de la méthode A est mis en oeuvre par maintien au reflux des réactifs dans un milieu de réaction sec inerte tel que pyridine ou xylène. Pour les méthodes B et C, le procédé est mis en oeuvre dans des conditions de réaction convenant à la préparation d'amines tertiaires par alkylation d'amines secondaires Les réactifs sont chauffés dans un liquide organique R 1 R 2 Méthode B R 1 1. R 2 2. I Ib I Ib R 1 R 2 I Ic convenable à des températures de l'ordre de 60 à environ 150 C en présence d'un agent de fixation d'acides. A titre de milieu permettant les réactions liquides organiques, on utilise- ra de préférence benzène, diméthylferuiamide, éthane, acétontrile toluène et l'alcool n-butylique L'agent de flxation d'acides utilisé de préfé- rence consiste en un carbonate de potassium, quoique d'autres bases orga- niques tertiaires ou minérales peuvent être employees y compris des hy- drures, bicarbonates, carbonates alcalins ou de métaux alcalino-terreux et d'alkylène ainsi que des amines tertiaires Toutes ces trois méthodes ont été décrites de façon appropriée dans les brevets et articles au nom de Wu, et al donnés ci-dessus et qui sont incorporés dans la présente à titre de référence. A titre d'exemple d'une variante pour produire les mêmes composés quoique de façon légèrement différente, on peut faire réagir une l 4-( 1- pipérazinyl)-butyllglutarimide N-substituée (VI) avec un système pyrimi- dinique approprié (VII) pour obtenir un composé de formule I, c'est-àdire: o N N NH X_> (VI) (VII) De plus, un composé de formule I peut subir une modification chimique sup- plémentaire du groupe Z (par exemple par hydrogénolyse du radical benzy- loxy en hydroxy) pour conduire à un composé de formule I différent. Les imides ou anhydrides d'acide dialkylglutarique de formule (II) sont disponible dans le commerce, décrits dans la littérature chimique et notablement connus La synthèse générale de ces composés est illustrée dans le schéma 1. Dans le schéma ci-après, Ri, R 2 et X ont les mêmes significations que mentionnées ci-dessus La synthèse générale est effectuée par agitation d'un mélange froid de 1 équivalent de cétone avec 2 équivalents d'éthyl- cyanoacétate dans un solvant organique inerte contenant de l'ammoniac ga- zeux dissous Après agitation du mélange réactionnel refroidi durant 24 à 48 heure 5, le produit (V) consistant en 2,4-dicyanoglutarimide est obtenu; il est hydrolysé par un acide minéral fort en l'acide dicarboxy- lique (IV) La déshydratation par l'anhydride acétique conduit à l'anhy- 2518 9 3 dride de l'acide dialkylglutarique (I Ia) qui à son tour est converti en le dialkylglutarimide (I Ib) par traitement par de l'hydroxyde d'ammonium dans des conditions de déshydratation Le glutarimide N-substitué (I Ic) est aisément obtenu par traitement du composé (I Ib) par un butane 1,4- disubstitué convenable, par exemple le 1,4-dibromo-butane. SCHEMA i CN O R 1 RA NH 3 H -+ 2 CH C 02 Et R 2 CN 0 R 2 (V) O H OH Ac 2 O R f> j j j R C 02 H (IV) (l I Ia) O o o NH 40 H X R X NH R R (I Ib) (Iic) Les intermédiaires de pyridine (III) sont décrits dans les réfé- rences Wu, et al, citées ci-dessus Quoique ces procédés soient applica- bles à la préparation d'autres intermédiaires de pyridine non spécifique- ment décrits dans ces articles et brevets mais qui sont requis en tant qu'intermédiaires pour la présente invention, une synthèse représentative du composé III est donnée à titre d'exemple opératoire pour clarifier ces exemples Les intermédiaires II Ia et II Ib sont aisément obtenus à partir de II Ic à l'aide des méthodes classiques données par Wu, et al, dans le schéma de synthèse de II Ic. Le schéma de synthèse II Ic part de l'acide uracyl-N-substitué aisé- ment disponible dans le commerce et passe par des réactions organiques connues pour conduire au pipérazine intermédiaire Quoique la méthode pas- sant par la carbethoxypipérazine soit plus compliquée, le rendement plus élevé obtenu en II Ic exempt de sous-produits la rend préférable. 2, 9 9 3 SYNTHESE DE j(I Icl z P 4510 o o HN) O N H CH 3 L Na OH o z SCH 3 a Ni N z pipérazine i-\ /34 Ra Ni H C (I I Ic) (H Ilc) A 1) Ra Ni C 2 H 50 C-N N-(( 2) 10 % KOH SCH 3 C 2 Hs O-C NIH v 25-N Les composés de formule (I) sont des agents psychotropes utiles présentant une activité anxiolytique sélective. En particulier, ces composés améliorés présentent un avantage par rapport à la buspirone et ses proches analogues en ce que l'activité antipsychotique ou neuroleptique, avec ses effets secondaires potentiels, est nettement réduite et même absente Ceci constitue un des objectifs de la présente invention, c'est-a-dire d'augmenter la sélectivité de cette classe d'agents anxiolytiques Différents tests in vitro et in vivo sur des animaux confirment que, alors que les composés de formule (I) ne pré- sentent qu'une faible activité antipsychotique, ils conservent par ail- leurs le nouveau profil anxiosélectif présenté par la buspirone et ses analogues. En général, on croit que les agents antipsychotiques agissent par HN 0 JI, N antagonisme récepteur de dopamine postsynoptique sur le cerveau Les médicaments antipsychotiques présentent des effets secondaires de degrés divers qui scnt en général des extensions des effets pharmacologiques particuliers de cette classe de médicaments Certains exemples spécifi- ques des effets secondaires auxquels conduisent ces miedicamients anti- psychotiques sont les suivants: sédation, réactions extrapyramidales (dys- tonie aigie, akathisie, parkinsonismnie, dyskinésie tardive), effets du système nerveux central. Les tests suivants sont utilisés en tant que bases pour déterminer les actions anxiolytiques des composés en référence: 1. la réponse conditionnée de retrait sur des rats à jeun traités ora- lement Ces données sont obtenues par les méthodes décrites dans les brevets et publications de Wu, et al, décrites ci-dessus; 2. test de liaison de récepteur Dopamine correspondant à l'activité antipsychotique (les articles de Burt, Crease et Synder, dans Molecular Pharmacology, 12/800 ( 1976), Science 196/326 ( 1977) et Science, 192/481 ( 1976); 3. test de comportement stéréotypique à l'Apomorphine sur des rats non à jeun déterminant la possibilité des composés actifs centralement de bloquer le comportement stéréotypique induit par l'Apomorphine. Ce test préclinique est une indication de l'efficacité antipsycho- tique et du blocage des récepteurs de dopamine post-synoptiques (Janssen, et al, Arzneimittel-Forsch, 17/841 ( 1966). Les composés selon la présente invention présentent une bonne acti- vité dans le test I ci-dessus et ceci est indicatif de l'activité anxio- lytique et/ou antipsychotique sans donner d'effets sédatifs prononcés. Les composés précités présentent de faibles taux d'activité dans les essais 3 et 4 précités, ce qui signifie qu'ils sont des constituants à activité antipsychotique réduite. Selon le profil pharmacologique établi par les tests ci-dessus, les composés de formule (I) selon l'invention ont un pouvoir anxiolytique sé- lectif prometteur Ainsi, la présente invention a-t-elle également pour objet un procédé pour améliorer l'état d'anxiété de mammifères nécessitant un tel traitement qui consiste à administrer par voie systémique audit mammifère une quantité efficace d'environ 0,01 à 40 mg/kg de poids de corps du composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'addition d'acides acceptables pharmaceutiquement. Par le terme administration systémique ainsi qu'utilisé dans la présente description, on entend aussi bien l'administration orale, rectale que parentérale (c'est-à-dire par voie intramusculaire, intreveineuse et sous-cutané) En général, on a constaté que lorsqu'un composé selon la présente invention est administre par voie orale, ce qui constitue la voie préférée, il faut une plus grande quantité d'agent actif pour produire le même effet que celle qui est requise par voie parentérale qui peut être in- férieure Selon une bonne pratique clinique, on préfère administrer le composé selon la présente invention à un taux de concentration qui produit les effets anxiolytiques efficaces sans provoquer d'effets secondaires facheux ou nuisibles. Du point de vue thérapeutique, les composés selon l'invention sont généralement donnés sous forme de compositions pharmaceutiques comprenant une quantité anxiolytique efficace du composé de formule (I) ou d'un de ses sels d'acides acceptables du point de vue pharmacologique, ainsi qu'é- ventuellement d'un support acceptable du point de vue pharmacologique. Des compositions pharmaceutiques qui contiennent environ 1 à 500 mg d'ingrédient actif par dose unitaire sont préférées et elles sont prépa- rées de façon classique sous forme de comprimés, de pastilles, de capsules, de poudres, de suspensions aqueuses ou huileuses, de sirops, d'elixirs ou de solutions aqueuses. Les compositions orales préférées se trouvent sous forme de com- primés ou de capsules et peuvent renfermer des excipients classiques tels que des agents de liaison ou liants (sirop, acacia, gélatine, sorbitol, gomme adragante ou polyvinyl-pyrrolidone), des charges (par exemple lac- tose, sucre, amidon de mais, phosphate de calcium, sorbitol ou glycine), des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc, polyéthylène- glycol ou silice), des agents de désagrégation (par exemple amidon) et des agents mouillants (par exemple lauryl sulfate de sodium). Des solutions ou suspensions du composé de formule (I) comprenant des supports pharmaceutiques classiques sont employées pour former ces compositions injectables par voie parentérale telles que des solutions aqueuses pour l'injection intraveineuse ou des suspensions huileuses pour l'injection intramusculaire De telles compositions présentant la clarté, la stabilité et l'adaptabilité requises pour être utilisées par voie pa- rentérale, sont obtenues à partir de solutions formées de 0,1 % à 10 % en poids du composé actif dans de l'eau ou un véhicule consistant en poly- alcools aliphatiques tel que glycérine, propylène glycol et polyéthylène- glycols ou leurs mélanges Les polyéthylèneglycols consistent en un mé- lange de polyéthylèneglycol non volatile, normalement liquide, qui sont solubles à la fois dans l'eau et dans des liquides organiques et qui pré- sentent des poids moléculaires de l'ordre de 200 à 1 500. Les composés qui forment la base de l'invention et leurs méthodes de préparation apparaîtront de façon plus précise à la lecture des exem- ples suivants qui sont donnés à titre illustratif et non limitatif. Toutes les températures sont exprimées, sauf indication contraire, en C. SYNTHESES DES INTERMEDIAIRES A Intermédiaires de formule II EXEMPLE 1 anhydride de l'acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (I Ia) a. 2,4-dicyano-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (V). Un mélange de 107,8 g ( 1,25 moles) de 2-pentanone, de 282,8 g ( 2,5 moles) de cyanoacétate d'éthyle et de 650 ml d'éthanol anhydre contenant environ 45 g de gaz ammoniac dissous, est agité durant 48 heures tout en étant maintenu à O C environ Le produit brut est séparé par filtration, redissout dans de l'eau chaude et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré ce qui conduit à la précipitation d'un solide blanc, que l'on isole par filtration; on obtient ainsi 218,7 g ( 80 %) d'une matière qui, après recristalli- sation dans l'éthanol, présente un point de fusion de 204-205 C. b. Acide 3-méthyl-3-n-propylglutarique (IV). Le glutarimide (V) ( 225 g, 1,02 moles) est ajouté par parties à une solution concentrée d'acide sulfurique ( 480 ml) La solution orange résultante est agitée durant 12 heures puis diluée par addi- tion lente de 420 ml de H 20 On constate immédiatement le dégage- ment de dioxyde de carbone. Après achèvement de l'addition d'eau, le mélange est graduellement chauffé pour minimiser l'excès de moussage, jusqu'à la température de reflux La formation de gaz cesse après 5 heures de reflux et le mélange réactionnel est dilué par addition de I 1 d'eau, saturé de Na Cl puis subit trois extractions successives à l'aide de portions de 600 ml d'éther Les extraits éthérés sont séchés (Na 2 SO 4), filtrés et concentrés; on obtient ainsi un sirop jaune résiduel qui se solidifie et constitue 88 g de produit diacide brut dont le point de fusion est de l'ordre de 90-92 C. Une partie de 70 g ( 0,37 mole) de cet acide glutarique brut (IV) 1 8993 est dissout dans 110 ml d'anhydride acétique et gentiment mainte- nu au reflux durant une période de 4 heures La solution est con- centrée jusqu'à l'obtention d'une huile brune que l'on distille; on obtient ainsi 53,2 g ( 84,5 %) d'un sirop incolore dont le point d'ébullition est de 111 C sous 0,1 mm de mercure Apres maintien au repos, l'anhydride (I Ia) cristallise sous la forme d'un solide blanc. EXEMPLE 2 3-méthyl-3-n-propylglutarimide (I Ib) 10 g ( 0,06 mole) de l'anhydride préparé dans l'exemple 1, sont ajoutés par petites portions à 120 ml de NH 40 H concentré Lorsque l'addition est achevée, le mélange est chauffé jusqu'à un reflux doux et agité durant 4 heures Après refroidissement du mélange réactionnel, on constate qu'il se forme un précipité consistant en huile jaune qui se solidifie jusqu'à un aspect vitreux La cristallisation de cette masse vitreuse dans l'al- cool isopropylique donne 8 g ( 80 %) d'un produit brut dont le point de fu- sion est de 110 à 112 C (selon la littérature, le point de fusion est de à 116 C {cf N S Benica et C O, Wilson, dans la revue J Am Pharm. Assoc, 39, pages 451-454 ( 1950)}. EXEMPLE 3 N-( 4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (I Ic) Un mélange du produit I Ia préparé dans l'exemple 1 ( 25 g, 0,15 mole), de 1,4dibromobutane ( 33,5 g, 0,15 mole), et de K 2 C 03 ( 40,6 g, 0,29 mole) est agité durant une période de 16 heures dans de l'acétonitrile ( 250 ml) à température du reflux La solide minéral est éliminé par filtration et le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on distille; on obtient ainsi 42,5 g ( 95 %) d'une huile jaune clair, dont le point d'é- bullition est de 165-190 C sous 0,09 mm. B. Intermédiaires de formule III EXEMPLE 4 i-( 4-aminobutyl)-4-( 2-pyrimidyl)pipérazine (II Ia) ,7 g de 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}butyronitrile ( 0,5 mo- le) sont dissous dans 1,5 1 d'alcool isopropylique Environ 50 ml d'une suspension de nickel de Raney dans de l'éthanol anhydre est ajoutée puis le mélange réactionnel résultant est chauffé au reflux et on lui ajoute lentement et goutte à goutte 120 g d'hydrazine A l'achèvement de la réac- tion, le catalyseur usé est éliminé par filtration et le filtrat est concentré sous vide jusqu'à l'obtention d'une huile jaune que l'on soumet à distillation On obtient 80,1 g ( 60 %) d'un produit dont le point d'é- bullition est de 135-145 C sous 0,10 minm Hig Le nitrile employé dans cette réaction est décrit dans l'article Wu, et ai, Journal of Medicinal Chemistry, 15, page 477-479 ( 1972). EXEMPLE 5 bromure de 8-( 2-pyrimidinyl)-8-aza-5-azoniaspiro{ 4,5}décane (II Ib') Un mélange de 1-( 2-pyrimidinyl)piperazine ( 32,8 g; 0,2 mole), 1,4dibromobutane ( 108 g; 0,5 mole) et de carbonate de sodium finement pulvérisé ( 21,2 g, 0,2 mole) dans 400 ml d'isopropanol est agité et main- tenu au reflux durant 16 heures Le mélange réactionnel chaud est filtré et le filtrat maintenu à température ambiante, conduit à l'obtention de , 3 g (rendement 84 %) de produit en rubrique La cristallisation de ce produit dans l'isopropanol conduit au produit analytiquement pur (PF = 241,4-242,5 C) (avec correct). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C,2 H 19 g N 4, Br, et on obtient les valeurs suivantes: C H N Br calculées: 48, 17 6,40 18,72 26,71 trouvées: 48,39 6,53 18,64 26,60 L'intermédiaire à chaîne ouverte 1-( 4-bromobutyl)-4-( 2-pyrimidi- nyl)pipérazine (Il Ilb), peut être préparé par synthèse selonlesméthodes décritespar Wu, et al,(brevet US n 3 717 634)et Pollard, et al, Journal of Organic Chemistry, vol 24, page 764-7 ( 1959). EXEMPLE 6 1-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)pipérazine (II Ic) a. 1-carbethoxy-4-( 5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidinyl)pipérazine. Un mélange de 2-chloro-5-fluoro-4-méthylthio-2-pyrimidine ( 5,5 g; 0,03 mole), de N-carbethoxypipérazine ( 4,9 g; 0,03 mole), de K 2 C 03 ( 12,7 g; 0,09 mole de matière finement broyée), de KI (envi- ron 0,1 g) et de 150 ml d'acétonitrile est maintenu au reflux du- rant 18 à 20 heures Le produit de la réaction est filtré à chaud et le filtrat est concentré jusqu'à obtention d'un résiduque l'on cristallise dans l'éthanol; on obtient ainsi 6,7 g ( 72,5 %) du produit en rubrique, PF 110-112 C. b 5-fluoro-2-( 4-carbethoxy-1-pipérazinyl)pyrimidine. Un mélange de 5,24 g ( 0,017 mole) du produit prépare en a) ci- dessus et une cuillerée à thé de nickel de Raney humide dans 100 ml d'éthanol est maintenu au reflux durant au moins 12 heures Le catalyseur à base de nickel est éliminé par filtration et le filtrat est recristallisé dans l'éthanol pour conduire à un rendement de * 62 % en leproduit en rubrique, P -= 100-102 C. Une portion de 3,1 g ( 0,012 mole) du carbethoxypipérazine inter- médiaire préparé en b) ci-dessus est dissous dans une solution étha- nolique à 10 % de KOH ( 5 g KOH dans 50 ml d'éthanol à 95 %) et la solu- tion est maintenue au reflux durant i-8 heures La filtration permet d'éliminer le solide qui s'est forme durant le reflux et le filtrat est concentré jusqu'à l'obtention d'un résidu Ce résidu est repris dans 100 ml d'Et 20 et rave à l'aide d'eau La couche éthanolique est séchée sur (Mg SO 4), filtrée et concentrée jusqu'à l'obtention de 1,9 g d'une huile claire résiduelle L'nuile est traitée par H Cl éthanolique et on obtient alors 1,6 g ( 61,5 %) du chlorhydrate de 1-( 5 -fluoro-2-pyrimidinyi)-pipérazine, PF = 250-252 C (avec dec). SYNTHESE DES PRODUITS (I) Méthode A EXEMPLE 7 Chlorhydrate de 4,4-diméthyl 1-l 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl}- butyl l -2,6-pipérazinedione Une solution d'anhydride 3,3diméthylglutarique ( 17,1 g; 0,12 mole) et de 1-( 4-aminobutyl)-4-( 2pyrimidinyl)pipérazine ( 28,2 g; 0,12 mole) dans ml de xylène est maintenue au reflux durant 20 heures, les eaux de réaction étant recueillies dans une trappe dite de Dean-Stark Le mélange réactionnel est filtré encore à l'état chaud (environ 80 C) et le filtrat est concentré sous vide; on obtient 47,2 g d'un résidu La distillation de ce résidu donne 31,8 g d'une base (P Eb: 210-230 C/0,01 mm) Le produit résultant de la distillation peut soit être cristallisé dans l'acétoni- trile ce qui conduit à l'obtention d'une base solide, dont le point de fu- sion est d'environ 97-99 C, soit être traité par une solution de H Cl mé- thanolique pour produire le chlorhydrate (PF = 203-205 C). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 19 H 29 Ns Cl 2,H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées: 57,64 7,64 17,69 trouvées: 57,59 7,48 17,58 Il présente les spectres suivants: RMN (DMSO-d 6): 1,00 ( 6,s); 1,60 ( 4,m); 2,56 ( 4,s); 3,09 ( 4,m); 3,55 ( 6,m); 4,67 ( 2,bd{i 3,3 Hz}); 6,75 ( 1,t{ 4,6 Hz}); 8, 45 ( 2,d{ 4,6 Hz}); 11,70 ( 1,bs). IR (K Br): 1120, 1360, 1450, 1555, 1587, 1670, 1720, 2450, et 2960 cm-,. Dans les exemples qui suivent, les points de fusion, sauf indica- tion contraire, sont incorrects Les caractéristiques des spectres de réso- nance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux déplacements chimiques ( 6) exprimés en parties par million (ppm) par comparaison avec le tétra- méthylsilane (TMS) en tant que témoin Les aires relatives mentionnées pour les différents déplacements dans les données spectrales RMN H cor- respondent au nombre d'atomes hydrogène d'un type fonctionnel particulier dans la molécule La nature des déplacements en ce qui concerne leur multiplicité est indiquée sous la forme de singulet large (bs), singulet (s), multiplet (m), doublet (d), triplet (t), quartet (q), ou doublet de doublets (dd) Les intervalles de couplage en Hz résultant du couplage des multiplets par des protons adjacents sont donnés entre parenthèse Les abréviationsemployées sont DMSO-d 6 (deutérodiméthylsulfoxyde), CD C 13 (deu- térochloroforme) et sont sinon classiques Les descriptions du spectre infra-rouge (IR) incluent seulement les valeurs des ondes d'absorption(cm-1) présentant des valeurs d'identification du groupe fonctionnel Les déterminations infra-rouges sont obtenues en présence de bromure de potas- sium (K Br) agissant en tant que diluant Les analyses élémentaires sont exprimées en pourcentage en poids. Méthode B EXEMPLE 8 Chlorhydrate de 4-éthyl-4-méthyl-1-C 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl}butyll-2,6-pipéridinedione Un mélange de 4-éthyl-4méthylglutarimide ( 2,5 g; 0,016 mole) du sel quaternaire de 1-( 2pyrimidinyl)-4-spiropipérazine ( 4,8 g; 0,016 mole); préparé dans l'exemple 5 et de K 2 C 03 ( 2,6 g; 0,019 mole) est agité dans ml dediméthylformamide durant 12-16 heures à 150 C Le mélange réac- tionnel refroidi est filtré et le filtrat est concentré sous vide jusqu'à un résidu que l'on reprend dans le chloroforme et lavé avec 2 portions de 250 ml d'eau L'éther chloroformique est séché (Na 250 O) et concentré jus- qu'à l'obtention d'un résidu gommeux que l'on dissout dans une quantité minimum d'acétonitrile et traité par 2,6 ml d'une solution 6,15 N de H Cl éthanolique Le chlorhydrate est obtenu par filtration; on obtient 4,9 g ( 75 % de rendement) de solide blanc La recristallisation dans l'acétonitrile conduit à un produit dont PF = 195-197 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 20 H 3 l N 502,H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées: 58,60 7,87 17,08 trouvées: 58,42 7,81 17,25 Il présente les spectres suivants: RMN (DMSO-d 6): 0,81 ( 3,t { 7,2 Hz}); 0,93 ( 3,s); 1, 32 ( 2,q { 7,2 Hz}); 1,61 ( 4,m); 2,54 ( 4,s); 3,07 ( 4,m); 3,55 ( 6,m); 4,67 ( 2,bd { 13,0 Hz}); 6,73 ( 1,t f 4,5 Hz}); 8,44 ( 2,d { 4,5 Hz}; 11,90 ( 1,bs). IR (K Br); 1120, 1365, 1445, 1480, 1555, 1590, 1670, 1720, 2450 et 2960 cm-'. Méthode C EXEMPLE 9 dichlorhydrate de 4-méthyl-4-propyl-1-f 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl}butyll-2,6 pipéridinedione Un mélange de N-( 4-bromobutyl)-3-méthyl-3-n-propylglutarimide (pré- paré dans l'exemple 3) ( 5 g; 0,016 mole),de 1-( 2-pyrimidinyl)pipérazine ( 2,62 g; 0,016 mole) de K 2 C 03 ( 6,6 g; 0,048 mole) et de KI ( 0,5 g) est agité dans 200 ml d'acétonitrile à la température du reflux durant envi- ron 18 heures Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide; on obtient une huile résiduelle que l'on sépare en une couche CH C 13 et une couche aqueuse La couche CH C 13 est séchée (Mg SO 4), filtréeet concentrée jusqu'à l'obtention d'une huile que l'on purifie sous forme du chlorhy- drate par recristallisation dans l'alcool isopropylique On obtient au total 5 g de solide blanc, PF = 188-204 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 2 l H 33 N 502,2 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées: 54,79 7,67 15,22 trouvées: 54,93 7,69 14,96 Il présente les spectres suivants: RMN (DMSO-d 6): 0,86 ( 3,m); 0,94 ( 3,s); 1,24 ( 2,m); 1,55 ( 6,m); 2,54 ( 4,s); 3,09 ( 4,m); 3,60 ( 6,m); 4,71 ( 2,bd { 13,0}); 6,81 ( 1,t { 4,9}); 8,50 ( 2,d { 4,9}); 11,80 ( 2,bs). IR (K Br): 1117, 1350, 1435, 1540, 1585, 1620, 1670, 1718, 2580 et 2960 cm-' - EXEMPLE 10 Dichlorhydrate de 4,4-diéthyl-1-l 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl}butyl)-2,6-pipéridinedione A l'aide du procédé décrit dans l'exemple 9 mniais en partant de N-( 4-bromobutyl)-3,3diéthylglutarimidine constituant le composé t Ic, on obtient un chlorhydrate de couleur marron(PF = 181-203 C). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 21 H 33 N 502,2 H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées: 54,78 7,66 15,21 trouvées: 54,77 7,74 14,85 Il présente les spectres suivants: RMN (DMSO-d 6): 0,77 ( 6,t { 7,3}); 1,31 ( 4,q { 7,3}); 1,62 ( 4,m); 2,55 ( 4,s); 3,08 ( 4,m); 3,59 ( 6,m); 4,71 ( 2,bd { 13,0}); 6,81 ( 1,t { 4,9}); 8,50 ( 2,d { 4,9}); 9,30 ( 1,bs); 9,70 ( 1,bs). IR (K Br): 1118, 1355, 1440, 1550, 1620, 1670, 1720, 2440, et 2970 cm-1. EXEMPLE T 1 Chlorhydrate de 4,4-diméthyl-1-l 4-{ 4-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl}butyll-2,6-pipéridinedione Des quantités équimolaires de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diméthylglutari- mide et de 1-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)pipérazine (préparé dans l'exemple 6) sont amenées à réagir en opérant selon le procédé décrit dans l'exem- ple 9 Le chlorhydrate obtenu est sous forme d'un solide blanc, PF = 241- 243 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule C 1 g H 28 FN 502,H Cl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N calculées: 55,14 7,07 16,92 trouvées: 54,86 7,08 16,58 Il présente les spectres suivants: RMN (DMSO-d 6): 0,98 ( 6,s); 1,60 ( 4,m); 2,54 ( 4,s); 3,07 ( 4,m); 3,52 ( 6,m); 4,56 ( 2,bd { 13,2}); 8,51 ( 2,s); 11,75 ( 1,bs). IR (K Br): 1115, 1250, 1350, 1490, 1560, 1510, 1670; 1720, 2600 et 2960 cm-'. EXEMPLE 12 4,4-diméthyl -1-t 4-f{ 4-( 5-hydroxy-2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl} butyll2,6-pipéridinedione a. 2-méthylsulfonyl-5-phénylméthoxypyrimidine. Une solution de 2-méthylthio-5-phénylméthoxypyrimidine (Cf. Chesterfield, et al, J Chem Soc, 1960, 4590; D T Hurst et, al., J Chem Soc, 1965, 7116) ( 2,72 g; 0,012 mole) dans 25 ml de CH C 13 est ajoutée goutte à goutte à de l 'acide m-chloroperbenzoi- que ( 4,38 g; 0,025 mole) dans du Cil Ci 3 Lenlange résultant est chauffé au reflux durant 18 heures, puis refroidi, filtré et con- centré sous vide Le résidu est trituré en présence de 10 % de Na HC 03 recueilli par filtration, et recristallisé dans l'éthanol; on obtient ainsi 2,1 g ( 68 %) d'un solide blanc cassé, PF = 100- 102 C. b 5-phéJylméthoxy-2-( 1-pipérazinyl)pyrimidine. Un mélange de la pyrimidine préparé en a) ci-dessus ( 24,5 g; 0,09 mole), de pipérazine ( 77,5 g; 0,9 mole) et de toluène ( 160 ml) est chauffé à 150 C dans une bombe en acier inoxydable durant 22 heures Le mélange réactionnel est filtré, concentré sous vide puis le résidu cristallisé dans du Skelly B; on obtient 10,15 g ( 42 %) de solide blanc cassé, PF = 94-97 C. c. 4,4-diméthyl-1-f 4-{ 4-( 5-phénylméthoxy-2-pyrimidinyl)-1- pipéraziny TJ}butyl}-2,6-pipéridinedione Des quantités équimolaires de N-( 4-bromobutyl)-3,3-diméthylgluta- rimide et du pipérazinyl pyrimidine préparé en b) ci-dessus est amené à réagir selon la méthode décrite dans l'exemple 9 La fil- tration du mélange réactionnel chaud et la concentration sous vide du filtrat conduit à un résidu que l'on dissout dans CHC 13, lave à l'eau, sèche (Mg SO 4), et évapore Le produit brut peut être recris- tallisé dans du Skelly B; on obtient ainsi le produit sous sa forme basique. Le dérivé phénylméthoxy peut subir une hydrogénolyse par secousses d'un mélange de 10 g de la base, 1 g de 10 % de Pd sur charbon dans 200 ml d'éthanol à 50 C sous H 2 durant 10-30 min Le mélange réactionnel est fil- tré et le filtrat concentré sous vide Le résidu est recristallisé dans. l'acétonitrile; on obtient le dérivé 5-hydroxy recherché. Les produits suivants de formule (I) peuvent être préparés à l'aide des glutarimide (I Ic) et pyridinylpipérazine (II Ic) convenables, selon la méthode décrite dans l'exemple 9. O R 1. z Nr + HN N R 2 0 u>(hc (I Ic) (II Ic) EXEMPLE R 1 R 2 Z 13 n-Bu Me 5-C 1 14 Me Me 5-CF 3 Et Et 5-CF 3 16 Et Me 5-F 17 n-Pr Et 5-F Bien entendu, l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisa- tion décrits et représentée et elle est susceptible de nombreuses varian- tes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de 1 'invention. 2585,93 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, un composé appartenant au groupe de composés présentant la formule (I) ainsi que les sels d'addi- tion d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques de ces composes de formule (I): R / N Z \ J N R 2 (I) dans laquelle: RI et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent en des groupes alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone; Z étant un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxyle ou pseudohalogène, de préférence un atome de fluor ou de chlore ou le groupe trifluorométhyle. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le groupe 5-fluoro. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Z est le groupe 5-hydroxy. 4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en 4,4-diméthyl-1-C 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl}butyl)-2,6- piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en 4-éthyl-4-méthyl-1-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl}butyl)2,6- piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en 4,4-diéthyl-1-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl}butyl)-2,6- piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 7 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en 4-méthyl-4-propyl-1 l-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl} butyl)-2,6- piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il con- siste en 4,4-diméthyl-1-( 4-{ 4-( 5-fluoro-2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl} butyl) -2,6-piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de produit actif, un ou plusieurs des composés présentant la for- mule (I) ci-dessous ou de leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique et non toxiques de formule I: R" N '-'I N N N Z on Rs R 2 N on dans laquelle: R" et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent en un des groupes alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone; Z étant un atome d'hydrogène, d'halogéne ou un groupe hydroxyle ou pseudohalogène, de préférence un atome de fluor de chlore ou groupe trifluorométhyle. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractéri- sée en ce que Z est le groupe 5-fluoro. 11. Composé pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisé en ce que Z est le groupe 5-hydroxy. 12. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caracté- risée en ce qu'elle contient du 4,4-diméthyl-1-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-l- piperazinyl}butyl)-2,6-piperidinedione ou de ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 13 Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caracté- risée en ce qu'elle consiste en 4-éthyl-4-méthyl-1-( 4-{ 4-( 2pyrimidinyl)- 1-piperazinyl}butyl)-2,6-piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 14. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractéri- sée en ce qu'elle consiste en 4,4-diéthyl-1-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-lpipe- razinyl}butyl)-2,6 piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique - 15. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caracté- risée en ce qu'elle consiste en 4-miéthyl-4-propyl-1-( 4-f 4-( 2pyrimidinyl)- 1-piperazinyl}butyl)-2,6-piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologiquc. 16. Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caracté- risée en ce qu'elle consiste en 4,4-dimthyl 4-{ 4-( 5-furo-?-primi- dinyl)-1-piperazinyl}butyl)-2,6 piperidinedione ou en ses sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique. 17. Composition pharmaceutique selon une quelconque des revendi- cations 9 à 16, caractérisée en ce qu'elle consiste en une dose unitaire destinée à être administrée à un mammifère par voie systémique comprenant, outreunsupport ou excipient pharmaceutique, une quantité convenable d'un ou plusieurs des composés de formule (I) précitée, la dose non toxique con- sistant en 0,01 à 40 mg/kg de poids de corps dudit mammifère. 18. Procédé de préparation des composés de formule (I) ainsi que des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique et non toxiques de ces composés de formule (I): R 1 P\N S i N Z R 2 N N J 1 dam laquelle: RI et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent en des groupes alkyles comprenant 1 à 4 atomes de carbone; Z étant un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxy ou pseudohalogène, qui consiste à faire réagir une imide ou un anhydride d'acide glutarique de formule (I Il): R 1 O (II) R 2 O dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus; W est 0,) NH ou >N-(CH 2)4-X, dans laquelle X est un groupe de déplacement convenable, avec un dérivé de pyrimidine de formule (III): Y N 11-N Z Y-N/\ o (III) N dans laquelle: Z est tel que défini ci-dessus; a Y est H 2 fl-(CH 2)4-, X-(CH 2)4-,, ou H, dans un milieu de réaction inerte sec ou un liquide organique convenable, en présence ou non d'un agent de fixation des acides, à une température appropriée et un temps suffisant pour conduire au composé résultant de formule (I) et/ou, le cas échéant, 'est converti en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique. 19. Un procédé de préparation des composés de formule (I) ainsi que des sels d'addition d'acides acceptables du point de vue parmaceuti- que et non toxiques de ces composés de formule (I): R 1 N Z N N O(I) R 2 N on dans laquelle: R 1 et R 2 indépendamment l'un de l'autre, consistent en des groupes alkyles comprenant 1-à 4 atomes de carbone; Z étant un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe hydroxyle ou pseudohalogène, qui consiste à faire réagir un dérivé d'une imide d'acide glutarique de formule (IV): R 1 O NA N NH (IV) O ' K- dans laquelle: R 1 et R 2 sont tels que définis ci-dessus, avec une pyrimidine de formule (V): N Z N (V) dans laquelle: X est un groupe de déplacement convenable; Z est tel que défini ci-dessus; dans un milieu liquide organiqueconvenable enprésenced'un agentdefixationd' acide à une température convenable et pendant un temps suffisant pour conduire au composé de formule (I) et/ou, le cas échéant, à convertir le composé de formule (I) résultant en un sel d'addition d'acide pharmaceuti- quement acceptable et non toxique. 20. Procédé selon la revendication 19, de préparation des composés de formule (I) ainsi que des sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables et non toxiques de ces composés de formule (I), dans laquelle RI et R 2 ont les significations précitées et Z est un groupe hydroxy, qui consiste à faire réagir le composé de formule (IV) dans laquelle Ri et Rz ont les significations précitées avec une pyrimidine de formule (V) : N z X (V) N dans laquelle: X est tel que défini ci-dessus; Z est un groupe protecteur, dans un milieu liquide organique approprié, à une température convenable et un temps suffisant pour conduire au dérivé protégé du composé de for- mule (I), puis à convertir ledit groupe protecteur en un groupe hydroxy pour obtenir le composé de formule (I), et/ou, le cas échéant, à convertir le composé de formule (I) résultant en un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable et non toxique. 21 Procédé selon la revendication 18 de préparation de chlorhy- drate de 4,4-diméthyl-1-( 4-{ 4-( 2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl}-butyl)-2, 6- piperidinedione (VI) ou d'un autre de ses sels d'addition d'acide non toxique qui consiste à faire réagir un mélange d'anhydride 3,3-diméthyl- 1 899 glutarique et de 1-( 4-aminobutyl)-4-(?-pyrimidinyl)-piperazine dans un solvant inerte au reflux pendant un temps suffisant pour obtenir la base libre du composé (VI) puis à convertir cette base libre de (VI) en le chorhydrate correspondant ou autre sel d'addition d'acide non toxique.