Brevet FR2511680A1 — publié le 19830225

La présente invention concerne le sel d'addi- tion d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4- oxothiéno/ 2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique de la N-méthyl- D-glucamine dans un rapport moléculaire base:acide de 1:1. Le composé de l'invention est classé en général parmi les médicaments du type affectant les processus biologiques et permettant le traitement de l'organisme Le composant acide du sel de l'invention est désigné dans le présent mémoire par le numéro de code MJ 12175 et il est représenté par la formule développée suivante: o N NJ 12175 Les brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 054 656 et N 4 159 377 décrivent la préparation du composé MJ 12175, son utilisation comme agent anti- allergique et son sel de potassium Ce dernier est avan- tageux en raison de sa meilleure solubilité dans l'eau, mais ses solutions ne conviennent pas à l'instillation nasale, à cause de leur p H alcalin Comme indiqué dans ces brevets, le composé MJ 12175 peut être utilisé à des fins anti-allergéniques sous la forme de l'acide ou de ses sels métalliques En conséquence, des sels des métaux alcalins sodium et potassium y sont mentionnés à titre d'exemples Pour obtenir une réponse rapide avec une substance anti-allergique à des fins thérapeutiques, il est nécessaire de disposer d'une forme posologique qui puisse être administrée topiquement à des muqueuses Cela nécessite en général la présentation du médicament sous la forme d'une solution ou d'une poudre sèche non irritante, la solution étant préférable parce qu'il est moins difficile de régler la dose lorsqu'elle est adminis- trée par exemple en instillation nasale. En conséquence, le principal but de la présente invention est de trouver une forme hydrosoluble stable thérapeutiquement acceptable de l'agent anti-allergique M 4 J 12175 qui puisse être administrée topiquement Un autre but de l'invention est de trouver une solution, de préférence une solution diluée qui convienne à l'instilla- tion nasale et qui renferme un support pharmaceutique liquide contenant une quantité de sel de N-méthyl-D- glucamine d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)- 4-oxothiénof 2,3-d 7 pyrimidine-2-carboxylique efficace pour inhiber une réaction immédiate d'hypersensibilité. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention a trait à un sel d'amine formé de MJ 12175 et de N-méthyl- D-glucamine, dans lequel le rapport moléculaire de l'acide à la base, en équivalents de chaque composant, est égal à 1:1. De nombreux sels d'amines classiques pharma- ceutiquement acceptables de MJ 12175 ne conviennent pas bien au présent usage en raison de leur solubilité limitée, de leur manque de stabilité et des plages de p H qui dif- fèrent suffisamment du p H physiologique ( 7,4) pour qu'une irritation des tissus devienne un problème. Le tableau suivant montre les valeurs de solu- bilité et de p H de divers sels de MJ 12175 à la température ambiante (environ 25 C). TABLEAU I Sels de MJ 12175 N du Base Solubilité dans l'eau sel (mg/ml) in situ sel isolé p H 1 dipotassique 1 8,9 11,22 2 N-méthyl-D-glucamine > 40 12 6,4 3 arginine > 40 5 4,7 4 glycine ppt imidazole ppt 6 éthanolamine ppt 7 éthylènediamine ppt 8 tris(hydroxyméthyl)- aminométhane ppt 9 diéthanolamine > 40 40 4,55 11 triéthanolamine > 40 __ 2 6,42 12 N-( 2-hydroxyéthyl)- morpholine > 40 6,29 13 N-méthyldiéthanol- amine > 40 8,08 14 hydroxyde de tétra- méthylammonium > 40 9,59 1 En présence d'une base forte, le proton porté par l'azote du noyau de MJ 12175 peut aussi être remplacé par un cation. 2 Le sel n 11 n'a pas pu être purifié et la solubilité de la matière isolée n'a pas été déterminée avec précision; toutefois, le produit isolé n'aurait pas une solubilité totale dans l'eau. Les sels d'amines de MJ 12175 indiqués sur le tableau I ont été préparés tout d'abord in situ par addi- tion de l'amine à une suspension de MJ 12175 dans une quantité suffisante pour obtenir une solution aqueuse à 4 % du sel résultant Lorsqu'un précipité s'est formé lors de l'addition d'amine (indiquant une insolubilité relative) comme dans le cas des sels 4 à 8 du tableau 1, le p H n'a pas été mesuré Bien que des solutions aient été obtenues avec les autres sels formés in situ, une sursaturation de ces solutions semble probable, attendu que les quatre sels (No 2, 3, 9 et 11) qui ont été isolés ont été solubles à moins de 4 % par redissolution Trois de ces sels isolés tendaient à être des matières cristallines stables, tandis que le quatrième (NO 11) est resté un goudron non cris- tallin pendant la tentative de purification Les trois sels cristallins ont été les seuls exemples pour lesquels une matière solide a précipité au repos dans les solutions in situ Parmi les trois sels d'amines cristallins isolés de MJ 12175, le sel de glucamine est celui qui a le mieux satisfait aux critères de solubilité dans l'eau et de p H. Une étude plus poussée du sel de glucamine a démontré la stabilité de ses solutions aqueuses lors d'un entreposage prolongé Comme le fait apparaître le tableau I, l'aptitude des divers sels d'amines ne peut pas être prédite sur la base de la solubilité dans l'eau et du p H. La préparation du sel de glucamine de MJ 12175 consiste à mettre en suspension le composé MJ 12175 dans l'alcool et à traiter la suspension avec une solution alcoolique chaude de la base, à savoir la N-méthyl-D- glucamine Après agitation et filtration, on obtient le sel pur contenant l'acide et la base dans un rapport de 1:1. Outre les propriétés désirées, mentionnées ci-dessus, de solubilité, d'aptitude physique et de p H que possède le sel de l'invention, ses autres propriétés physiques sont telles qu'il n'existe aucun problème de compatibilité dans la formulation du sel en solutions tamponnées destinées à une administration topique. Une solution appréciée pour l'administration topique est une solution aqueuse renfermant un préservateur, tamponnée dans la plage de p H de 5,0 à 8,0 et contenant le sel de glucamine de MJ 12175 à une concentration d'environ 0,2 à environ 1,2 % en poids/volume Cette solution peut aussi contenir des préservateurs tels que le méthylpara- ben, le propylparaben, l'alcool phényléthylique et l'alcool benzylique; des tampons tels que citrate, phosphate et acétate; des agents chélateurs tels que l'6thylènediamine, des sels d'acide tétra-acétique, la bis-( 2-hydroxyéthyl)- glycine et l'acide tartrique; et des anti-oxydants tels que le bisulfite de sodium, l'acide ascorbique et le chlorhydrate de cystéine Ces additifs pharmaceutiques sont fréquemment utilisés dans des produits de ce type. Le sel de N-méthyl-D-glucamine de MJ 12175 peut aussi être administré en utilisant d'autres formes posologiques Le sel peut être dissous ou mis en suspen- sion dans un système propulseur formé d'un hydrocarbure halogéné ou d'un hydrocarbure et emballé dans un réci- pient pour aérosol distribuant une dose calculée Des cosolvants, des surfactants et des agents de mise en suspension peuvent aussi être inclus dans cette forme posologique Le sel peut aussi être administré sous la forme d'une poudre pour l'insufflation, consistant en un mélange d'ingrédients inertes avec une quantité appro- priée du sel de glucamine en particules de diamètre con- venable, que l'on administre au moyen d'un dispositif pour l'insufflation de poudre. Les exemples non limitatifs suivants illus- trent l'invention. Exemple 1 Préparation de l'acide carboxylique MJ 12175, c'est-à-dire l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4-oxothiéno- f 2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique Une solution de 37,6 g ( 0,01 mole) de 3,4- dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4-oxothiéno /-2,3-d 7- pyrimidine-2-carboxylate dipotassique hydraté dans 1,1 litre d'eau à 40 C a été traitée avec 5 g de charbon activé et filtrée Le filtrat a été ajouté sous agitation en une période de 3 heures à une solution de 21 ml ( 0,25 mole) d'acide chlorhydrique à 37 % dans 0,5 litre d'eau main- tenu à 35-38 C Le mélange a été agité pendant encore ; 2 heures, puis la matière solide a été recueillie sur un filtre, rincée à l'eau et séchée à l'air en donnant 26,5 g d'un produit d'un blanc légèrement sale fondant à 140,5-141,5 C (décomposition) Le produit a été mis en suspension dans 250 ml de méthanol pour éliminer une couleur légèrement jaune, puis il a été filtré et séché à l'air Le spectre infrarouge et le spectre de résonance magnétique nucléaire concordent avec la struc- ture attribuée à MJ 12175. Analyse: C % H % N % H 20 % Calculé pour C 12 H 14 N 203 S H 20:50,69 5,67 9,85 6,34 Trouvé: 50,87 5,65 10,00 5,19 Le sel dipotassique de MJ 12175 utilisé dans l'exemple ci-dessus peut être obtenu conformément au mode opératoire décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amé- rique précités, plus particulièrement dans le mode opéra- toire 97 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 159 377 précité. Exemple 2 Préparation du sel de glucamine de MJ 12175, à savoir le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide 3,4-dihydro-5- méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4-oxothiéno/ 2,3-d_ 7 pyrimidine- 2-carboxylique On agite 48,2 g ( 0,18 mole) de MJ 12175, pro- duit de l'exemple 1, dans 1,5 litre de méthanol à 25 C. On ajoute en une seule fois une solution de 35,3 g ( 0,18 mole) de N-méthyl-D-glucamine dans 300 ml de métha- nol bouillant, en agitant énergiquement La quasi-totalité de la matière solide est dissoute avant qu'un précipité épais ne commence à se former Ce mélange est agité pendant 2 heures, puis refroidi à 10 C La matière est recueillie sur un filtre, rincée avec une quantité additionnelle de méthanol et séchée à l'air La substance solide blanche pèse 75,5 g ( 90,4 % de la théorie), point de fusion 180,5- 182 C (avec formation de bulles). Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 12 H 14 N 203 S C 7 H 17 N 5:49,45 6,77 9,10 6,95 Trouvé: 49,47 6,84 9,06 6,98 RMN (DMSO-d 6): dérive chimique (nombre de protons, multiplicité) 0,94 ( 6,d); 1,85 ( 1,m); 2,40 ( 3,s); 2,60 ( 3,s); 2,64 ( 2,d); 3,10 ( 2,m); 3,52 ( 4,m); 3,71 (l,m); 3,97 ( 1,m); 6,00 ( 8,large s). Spectre infrarouge (K Br): 1080, 1370, 1470, 1570, 1635, 1670, 2900, 2930, 2960, 3260, 3370 et 3460 cm 1. Exemple 3 Solution pour l'administration nasale topique Le sel de glucamine de MJ 12175 de la présente invention est administré avantageusement sous la forme d'une solution aqueuse tamponnée contenant un préservateur La composition de certaines solutions utilisables représen- tatives du sel de glucamine de MJ 12175 est indiquée sur le tableau II ci-dessous. TABLEAU II Compositions de solutions du sel de glucamine de MJ 12175 Ingrédients % (poids/volume) w Sel de glucamine de MJ 12175 Monohydrogénophos- phate de potassium Propylène-glycol Acide chlorhydrique pour ajuster le p H à 7,5 Eau purifiée, très haute résis- tivité, quantité suffisante pour 1,00 0,43 ,0 0,50 0,43 ,0 0,25 0,43 ,0 0, 0 0,43 ,0 100 100 REVENDICATIONS 1 Le sel de N-méthyl-D-glucamine de l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4-oxothiényl L 2,3- d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique. 2 Sel suivant la revendication 1, dans lequel le rapport moléculaire de la N-méthyl-D-glucamine audit acide est égal à 1:1. 3 Sel suivant la revendication 1, sous la forme d'une solution, de préférence une solution diluée, qui convient à l'instillation nasale et qui comprend un support pharmaceutique liquide contenant une quantité dudit sel efficace pour inhiber une réaction immédiate d'hyper- sensibilité. 4 Une solution aqueuse tamponnée, sensible- ment non irritante pour les membranes muqueuses, destinée à l'administration nasale, contenant environ 0,2 à environ 1,2 % (poids/volume) du sel suivant la revendication 1. Procédé de préparation d'un sel de N-méthyl- D-glucamine d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)- 4-oxothiényl/ 2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on met en suspen- sion de l'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)- 4-oxothiéno( 2,3-d)pyrimidine-2-carboxylique dans un solvant convenable, de préférence un alcool, puis on le fait réagir avec la N-méthyl-D-glucamine, de préférence avec une solu- tion alcoolique chaude de N-méthyl-D-glucamine, les quanti- tés des corps réactionnels étant choisies de manière que le sel ainsi produit ait un rapport moléculaire acide:base de 1:1. 6 Procédé de production d'une solution topique qui convient à l'instillation nasale, caractérisé en ce qu'une quantité efficace pour inhiber une réaction d'hyper- sensibilité immédiate du sel de N-méthyl-D-glucamine d'acide 3,4-dihydro-5-méthyl-6-( 2-méthylpropyl)-4-oxothiényl- /-2,3-d_ 7 pyrimidine-2-carboxylique est dissoute dans un support pharmaceutiquement acceptable. 7 Procédé selon la revendication 6, carac- térisé en ce que la solution est une solution aqueuse tamponnée qui contient environ 0,2 à environ 1,2 % en poids/volume du sel suivant la revendication 1.