Brevet FR2512449A1 — publié le 19830311

P-ELI 1 2512449 Quinoléinium-bétarnes de céphalosporine. La présente invention concerne des composés antibiotiques semisynthétiques de céphalosporine En particulier, l'invention concerne des composés de cé- phalosporine dans lesquels le noyau bicyclique de céphalosporine est substitué en position 31 par un groupe quinoléinium substitué et, en position 7, par un groupe 2-hétérocyclique-2-oximinoacétamido. Des composés de céphalosporine subsitués en position 38 par un groupe ammonium quaternaire ont été connus pendant un certain temps Par exemple, la céphalosporine CA (pyridine) a été un des premiers dérivés de céphalosporine C préparés par Abraham et al. après la découverte de la céphalosporine C, Hale, Newton et Abrahani, "Biochem J ", 79, 403 ( 1961). La céphaloridine qui est un antibiotique clinique bien connu est la 3 t-pyridinium-céphalospori- ne, 7 (a-thiéniylacétamido)-3-(pyridi- nium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate Récemment, dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432, Heymes et al ont décrit des antibiotiques semi-syn- thétiques de céphalosporine dans lesquels la chaine latérale en position 7 est un groupe 7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-alcoxyiminoacétamidol, tandis que le substituant en position 3 est le groupe acétoxyméthyle. Plus récemment, dans le brevet des Etats-Unis d'Amléri- que n 4 258 041, O'Callaghan et al ont décrit des antibiotiques de 7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-oximino- acétamidol-3-(pyridinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carbo- xylate, de même que les composés correspondants dans lesquels le groupe pyridinium en position 3 ' est subs- titué par un groupe carbamoyle. Etant donné qu'il est toujours nécessaire d'améliorer la thérapie aux antibiotiques dans la pra- tique clinique, les recherches se poursuivent en vue de trouver des antibiotiques à large spectre ayant une plus grande puissance et une toxicité minimale. Les antibiotiques semi-synthétiques de céphalosporine ont été longtemps reconnus comme antibiotiques à large spectre et plusieurs d Ientre eux ont acquis une impor- tance clinique Les recherches poursuivies en vue de trouver les antibiotiques de céphalosporine ont été concentrées ces derniers temps sur l'élaboration d'antibiotiques ayant une plus forte activité contre certains micro-organismes gram-négatifs tels que pseudomonas et ceux produisant la p-lactamase détrui- sant les antibiotiques de P-lactame. La présente invention fournit des antibioti- ques de céphalosporine à large spectre répondant à la formule structurale suivante: S R-N 4 H CH 2-R O 2 O C 006 Dans la formule ci-dessus, R représente un atomnie d'hydrogène ou un groupe 2-(noyau hétérocyclique)- 2-oximinoacétyle et R représente un groupe quinoléi- nium substitué Par exemple, le 7-l 2-( 2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-( 4-aminoquinoléinrium- 1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate est un antibiotique hautement actif utile pour combattre des infections provoquées par les micro-organismes gram-négatifs et gram-positifs qui sont pathogènes pour lshomme et l'animal. De préférence, on prépare les composés de l'invention en faisant réagir une 3-iodométhyl-cépha- losporine comportant la chaîne latérale acyle en posi- tion 7 des composés de l'invention, avec une quinoléine substituée. * 3 Llinvention fournit également des composi- tions pharmaceutiques comprenant un composé de l'in- vention, de même qulun procédé pour le traitement des maladies infectieuses. Les composés antibiotiques de llinvention sont représentés par la formule 1 ci-après: R 2 S R-NH RCH N t C 112-N CO R 1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle répondant à la for- mule: o R'-C-C- il N 0-R" dans laquelle Rl représente un noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal répondant à une des formules: H 2 N,, N H H 2 N N H 2 N N N H H 2 N et HN N N R" représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou-un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy répondant à la formule: a t C-(CH 2) n-COR"' b dans laquelle N est égal à 0-3, a et b, pris sépa- rément, représentent indépendamment-ltun de l'au- tre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 ou, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont reliés, ils forment un noyau car- bocyclique en C 3-C 7; R"' représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe ami- no et, lorsque R"'r est un groupe hydroxy, un grou- pe protégeant le groupe carboxy; ou R" représente un groupe carbamoyle répondant à la formule: -C-NHR"" dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe phényle; R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4)amino, un groupe di-alkyl(en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un atome dthalogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle (-SO 2 NH 2), un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, wl groupe carbamoyle, un groupe thiocarbamoyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydro- xy, un groupe formyle ou un groupe alcanoyle en C 2-C 4; à condition qu'un des radicaux R 1 et R 2 soit diffé- rent de l'hydrogène; l'invention concerne également les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de ces composés. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels R 1 et R 2 sont choisis indépendam- ment l'un de llautre parmi un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4) amino, un groupe di-(alkyl en C 1-C 4) amino, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo, un groupe aminosulfonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe thio- carbamoyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe formyle ou un groupe alcanoyle en C 2-C 4 Les composés dans lesquels RI représente un groupe 2-aminothiazol-4-yle et/ou R" représente un groupe méthyle, sont également préférés. Dans la formule 1 ci-dessus, l'expression "groupe alkyle en C 1-C 4 " désigne un groupe méthyle, un groupe éthyle, un groupe n-propyle, un groupe isopropyle, un groupe n-butyle, un groupe sec-butyle et des groupes alkyle inférieurs analogues; l'ex- pression "groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe phényle" désigne un groupe benzyle, un groupe 2-phénéthyle, un groupe 3phénylpropyle, un groupe 2-phénylpropyle et analogues; l'expression "groupe alkyl(en C 1-C 4)amino" désigne un groupe méthylamino, un groupe éthylamino, un groupe n-propylamino, un groupe n-butylamino, un groupe isopropylamino et des groupes mono-alkyl inférieur-amino analogues; l'ex- pression "groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino" désigne un groupe diméthylamino, un groupe diéthylamino, un * 6 groupe méthyléthylamino, un groupe di(n-butyl)amino, un groupe di-(n-propyl)amino et analogues; l'expres- sion "groupe alcoxy en C 1-C 4 "' désigne un groupe métho- xy, un groupe éthoxy, un groupe n-propoxy, un groupe isopropoxy, un groupe n-butoxy, un groupe t-butoxy et analogues; l'expression "groupe alcoxy(en C 1-C 4)car- bonyle" désigne un groupe méthoxycarbonyle, un groupe éthoxycarbonyle, un groupe isopropoxycarbonyle, un groupe t-butoxycarbonyle et analogues; parmi les groupes alcanoyle en C 2-C 4, il y a, par exemple, les groupes acétyle, propionyle, butyryle et analogues. Parmi les groupes carbamoyle représentés par R" dans la formule 1, il y a, par exemple, les groupes N-méthylcarbamoyle, N-éthylcarbamoyle, N-phénylcarba- moyle, N-benzylcarbamoyle et N-( 2-phényléthyl)carba- moyle. Parmi les groupes alkyle et cycloalkyle subs- titués par un groupe carboxy et représentés par R" dans la formule I 1 dans laquelle R" est un groupe hydroxy, il y a, par exemple, les groupes carboxymé- thyle, 2-carboxyéthyle, 3-carboxypropyle, 2-carboxy- prop-2-yle, 2-carboxyprop-1-yle, 1-carboxyéthyle, 1-carboxycycloprop-lyle, 1-carboxycyclobut-l-yle, 1-carboxycyclopent-l-yle, 1-carboxycyclohexl-yle, 1-carboxyméthylcyclobut-l-yle, 1-( 3-carboxypropyl)- cyclopent-l-yle et analogues et, lorsque R"l est un -groupe amino, parmi les groupes alkyle et cycloalkyle substitués par un groupe carboxamido, il y a, par exemple, les amides primaires des groupes alkyle et cycloalkyle précités substitués par un groupe carboxy, Parmi les esters alkyliques en C 1-C 4 des groupes alkyle et cyçloalkylesubstitués par un groupe car- boxy et représentés lorsque R"' est un groupealcoxy en C 1-C 4, il y a, par exemple, les esters méthoxycarbonylméthyli- que, éthoxycarbonylméthylique, isopropoxycarbonylmé- thylique, éthoxycarbonyléthylique, 2-éthoxycarbonyl- prop-2-ylique, 1-méthoxycarbonylcyclobut-l-ylique, 1-méthoxycarbonylméthylcyclopent-l-ylique, 1-éthoxy- carbonylcyclohex-l-ylique, ainsi que les esters alky- liques et cycloalkyliques analogues. Lorsque, dans la formule 1, R"l est un grou- pe protecteur du groupe carboxyles composés représentés sont des esters des composés dans lesquels R"' est un groupe hydroxy Ces groupes esters protecteurs du groupe carboxy englobent les groupes esters pouvant être aisément éliminés que l'on emploie habituellement dans la technique des plactames pour protéger momentanément le groupe carboxy Parmi ces groupes R"l, il y a, par exemple, les groupes t-butyloxy, 2 2,2-trichloréthoxy, 2-iodométhoxy, benzyloxy, diphénylméthoxy, p'-nitro- benzyloxy, p-méthoxybenzyloxye et trialkylsilyloxy tels que le groupe triméthylsilyloxy, ainsi que des groupes analogues. Parmi les groupes quinoléinium substitués occupant la position 31 des composés de l'invention (formule 1), il y a, par exemple, les groupes quino- léinium substitués par un groupe amino tels que les groupes 3aminoquinoléinium, 4-aminoquinoléinium, -aminoquinoléinium, 3,6diaminoquinoléinium, 4-amino- 8-méthylquinoléinium, 3-méthoxy-5aminoquinoléinium, 3-amino-7-cyanoquinoléinium, 4-amino-6-acétylquino- léinium, 5-amino-8-sulfoquinoléinium, 4-amino-5-tri- fluorométhylquinoléinium, 3-chloro-5-aminoquinoléinium et analogues; les groupes quinoléinium substitués par un groupe alkyle en C 1-C 4 et par un groupe di-(alkyl en C 1-C 4)amino tels que les groupes 3-methylaminoqui- noléinium, 3-diméthylaminoquinoléinium, 5-diéthylamino- quinoléinium, 3-éthyl-5-éthylaminoquinoléinium, 3- éthyl-5-di-(n-propyl)aminoquinoléinium, 6-chloro-3- n-butylaminoquinoléinium, 6-bromo-4-diméthylaminoquino- 8 2512449 léinium et analogues; les groupes quinoléinium subs- titués par un groupe hydroxy tels que les groupes 3-hydroxyquinoléinium, 5-hydroxyquinoléinuiwn, 3-hydro- xy-5-cyanoquinoléinium> 4-hydroxy-6-aminoquinoléiniume 3-méthyl-5hydroxyquinoléinium, 4-carbamoyl-8-hydroxy- quinoléinium et analogues; les groupes quinoléi'ni'um substitués par un groupe alcoxy en C 1-C 4 tels que les groupes 3-méthoxyquinoléinium, 8-éthoxyquinoléinuiwn, 7-isopropoxyquinoléiniunm, 3-chloro-5-méthoxyquinoléi- niumn et analogues; les groupes halo-quinoléinium tels que les groupes 4-chloroquinoléinium, 3-méthyl-4-chlo- roquinoléinium, 5-bromoquinoléiniuin, 3,7-dichloroqui- noléinium, 3-hydroxy-5-chloroquinoléinium, 3-cyano-5- b romo quinoléiniuin, 4-carbamoyl-5-chloro quinoléinium et analogues; les groupes cyanoquinoléinium tels que les groupes 3-cyanoquinoléinium, 3-éthyl-6-cyanoquino- léinium, 4-chloro-6-cyanoquinoléiniumn, 5-cyano quino- léinium, 3-ehloro-5-cyanoquinoléinium, 3-amino-5- cyanoquinoléiniumu et analogues; les groupes quinoléi- niumn substitués par un groupe trifluorométhyle et par un groupe alkyle tels que les groupes 3-trifluoromé- thylquinoléiniuni, 5-trifluorométhylquinoléinium, 8- trifluorométhylquinoléinium, 3-méthyl-4-trifluoromné- thylquinoléinium, 4-chloro-6-trifluorométhylquinoléi- nium, 4-cyano-6-trifluorométhylquinoléinium, 3-carboxy- -trifluorométhylquinoléinium, 4-t-butylquinoléiniuin, 3-méthylquinoléiniuni, 6-n-propylquinoléiniumn et analo- gues; les groupes quinoléinium substitués par un groupe formyle et par un groupe alcanoyle en C 2 C tels que les groupes 3-formylquinoléinium, 3-acét Yl- quinoléiniumn, 4-formylquinoléiniumn, 4-formyl-6-chloro- quinoléiniuin, 3-méthoxy-6-acétylquinoléinium, 5-buty- rylquinoléinium, 8-cyano-5-acétylquinoléiniumn et ana- logues; les groupes quinoléinium substitués par un groupe carbamoyle et par un groupe thiocarbamoyle tels que les groupes 4-carbamoylquinoléinium, 4-thiocarba- moylquinoléinium, 5-carbamoylquinoléinium, 3-carba- moyl-5-hydroxyquinoléinium, 8-chloro-4-carbamoylquino- léinium, 3-trifluorométhyl-5-carbamoylquinoléinium, 3-méthyl-5thiocarbamoylquinoléinium, 6-carbamoyl-3- éthylquinoléinium et analogues; de même que les grou- pes quinoléinium substitués par des groupes sulfo, sulfonamido, hydroxyalkyle en C 1-C 3 et carboxy tels que les groupes 5-sulfoquinoléinium, 4-sulfoquinoléi- niume 3-hydroxyméthylquinoléinium, 4-sulfonamidoquino- léinium, 3-méthyl-5-sulfoquinoléinium, 4-carboxyquino- léinium, 6-carboxyquinoléinium, 4-chloro-6-carboxy- quinoléinium, 3-acétyl-5-carboxyquinoléinium, 6-fluoro- 3-sulfonamidoquinoléinium, 6-( 2-hydroxyéthyl)-3-méthyl- quinoléinium, ainsi que les groupes quinoléinium analo- gues mono et di-substitués. Les composés de l'invention dans lesquels R (en formule 1) est un groupe acyle de formule: 0 o RI-C-C- I N 0-R"I et RI est un groupe 2-aminothiazol-4-yle, 5-amino- isothiazol-3-yle, 5-amino-1 > 2,4-thiadiazol-3-yle, 3-aminopyrazol-5-yle, pyrazol-5-yle, 3-aminopyrimidin- -yle, 4-aminopyrimidin-2-yle ou 2-aminopyridin-6-yle, inhibent la croissance des micro-organismes pathogènes pour lthomme et l'animal. Ces composés sont des antibiotiques à large spectre qui sont utiles pour le traitement des mala- dies infectieuses. L'expression "oximino" est utilisée dans la présente spécification pour faciliter la désignation de l'oxime et des oximes substituées représentées par * 10 le groupe -C en formule 1. Il I N X O R If Les composés de formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe formyle, sont des produits intermédiaires utiles que l'on peut utiliser lors de la préparation des composés 7-acyle de formule 1 comme décrit ci-après. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle comme défini ci-dessus, peuvent être préparés par plusieurs variantes opératoires. Suivant un procédé préféré pour préparer les composés 7-acyle, on transforme une 7-acylamino-3-acétoxymé- thyl-céphalosporine dans laquelle le groupe 7-acyle a la significations définie pour la formule 1, en un dérivé 3-halométhyle que l'on fait ensuite réagir avec une quinoléine substituée pour obtenir un compo- sé suivant l'invention Ce procédé de préparation est illustré par le schéma réactionnel suivant: l 1 0 S Il RI-C C -NH 4 %N -"NH j O-R" 0 ' COOR 3 quinoléine substituée 0 S R RIC -C CNH N CH 2 0-R" O COOR 3 R 2 élimination de la protection o S R 1 t RI-C C-N N\ panser CH 2-N' O O-R" R 2 Dans les formules ci-dessus, Ri, R", R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles définies ci- dessus, X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et R 3 représente un groupe protecteur du groupe carboxy Le groupe amino du noyau hétérocyclique RI substitue par un groupe amino peut également être pro- tégé au cours de la réaction et il est avantageusement protégé au cours de la préparation du dérivé 3-halo- méthyle Le groupe protecteur du groupe amino peut être un groupe protecteur classique tel qu'un groupe trityle, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe aryl- oxycarbonyle, par exemple, un groupe t-butyloxycarbo- nyle, un groupe t-amyloxycarbonyle, un groupe 2,2,2- trichloréthoxycarbonyle, un groupe benzyloxycarbonyle, un groupe p-nitrobenzyloxycarbonyle ou un groupe pro- tecteur analogue; ou encore un groupe protecteur trialkylsilyle tel qu'un groupe triméthylsilyle Le groupe R 3 protégeant le groupe carboxy peut être un groupe ester aisément éliminable comme décrit ci-des- sus pour le terme Rit De préférence, R 3 représente un groupe trialkylsilyle, par exemple, un groupe triméthylsilyle. Le procédé préféré pour préparer les compo- sés de l'invention consiste à utiliser un dérivé 7- acylamino-3-iodométhyle dans lequel les groupes car- boxy et amino sont protégés par silylation, par exem- ple, avec un groupe trialkyl inférieur-silyle, de préférence, le groupe triméthylsilyle Lorsqu'on pré- pare un composé de l'invention par le procédé préféré, on soumet tout d'abord l'acide 7-acylamino-3-acétoxy- méthyl-3-céphem-4-carboxylique à une silylation pour bloquer les groupes fonctionnels carboxy et amino réactifs présents dans la molécule On effectue la silylation avec un des agents de silylation habituel- lement utilisés, par exemple, le mono ou le bis-tri- méthylsilylacétamide ou, de préférence, avec le N- * triméthylsilyl-trifluoracétamide On effectue la silylation dans un solvant inerte tel qu'un hydrocar- bure halogéné, par exemple, le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chloréthane ou un autre solvant organique inerte tel que l'acétonitrile ou le propio- nitrile On fait ensuite réagir le dérivé silylé avec de l'iodure de triméthylsilyle pour former le dérivé 3-iodométhyle silylé correspondant On évapore le mélange réactionnel contenant le dérivé 3-iodométhyle silylé pour éliminer le solvant et on dissout le con- centrat dans de liacétonitrile, puis on le traite avec un léger excès de tétrahydrofuranne pour dégrader tout excès éventuel d'iodure de triméthylsilyle. A cette solution, on ajoute ensuite la quinoléine substituée pour former un composé de formule 1 sous forme du dérivé silylé Lors de l'addition d'eau, on hydrolyse le dérivé silyle pour former un composé de l'invention. Le schéma réactionnel ci-après illustre la préparation des composés de l'invention. O S R-C C NH -O 0-R"t O O COOH 1) silylation 2) iodure de triméthylsilyle 0 S Rt-C C -NHN il N CH 2-I 3 '\O-R" O COO-Si (CH 3)3 1) quinoléine substituée 2) hydrolyse o S R R 2 On effectue la Wéparation du produit inter- médiaire de 3-iodométhyl-céphalosporine conformément au procédé décrit par Bonjouklian dans le brevet des R'-C _ N " NNI CHl R 2 On effectue la p'éparation du produit inter- médiaire de 3-iodométhyl-céphalosporine conformément au proeédé décrit par Bonjouklian dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 266,049 accordé le 8 mai 1981 Lorsqu'on effectue la préparation de la 3-iodo- méthyl-céphalosporine, on peut utiliser d'autres iodu- res de trialkylsilyle comme décrit par Bonjouklian. L'iodure de triméthylsilyle est le réactif préféré et il est utilisé pour illustrer la préparation des composés suivant l'invention. Dans un exemple de préparation d'un composé suivant ltinvention, on met liacide syn-7-l 2-( 2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthyl- 3-céphem-4-carboxylique en suspension dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme et on le sou- met à une silylation en utilisant le N-méthyl-N-tri- méthylsilyltrifluoracétamide Lors de la silylation, on obtient une solution complète A cette solution, on ajoute ensuite de l'iodure de triméthylsilyle en une quantité au moins stoechiométrique et, de préfé- rence, en une quantité égale à 2-3 fois la quantité stoechiométrique On agite le mélange pour assurer la formation complète du dérivé 3iodométhyle, Le dérivé 3-iodométhyle ne doit pas nécessairement être isolé et, de préférence, il est utilisé sous forme du dérivé silylé lors de l'étape réactionnelle sui- vante En conséquence, on évapore le mélange réac- tionnel contenant le dérivé 3-iodométhyle silylé pour éliminer les produits volatils, par exemple, le sol- vant, après quoi on le dissout dans de l'acétonitri- le A la solution ainsi obtenue, on ajoute du tétra- hydrofuranne et on agite la solution pendant un court instant Le traitement de la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé avec le tétrahydrofuranne a pour effet de dégrader tout excès éventuel d'iodure de triméthylsilyle La dégradation améliore la récupé- ration et la pureté du produit final. Ensuite, on mélange la solution du dérivé 3-iodométhyle silylé avec une solution de la quinoléine substituée dans un solvant approprié tel que l'acéto- nitrile, La réaction a lieu aisément et le plus com- modément à la température ambiante avec agitation. Au terme de la réaction, on ajoute de l'eau au mélange pour hydrolyser les groupes bloqueurs silyle, par exem- ple, l'ester silylique formé avec la fonction d'acide carboxylique en C 4, Après addition d'eau au mélange réactionnel, le produit précipite habituellement et on le sépare par filtration, centrifugation ou d'autres moyens appropriés A ce stade de sa préparation, le produit est généralement brut et il peut être purifié par chromatographie liquide à haut rendement moyennant une chromatographie à phase inversée C 18/silice en utilisant un système solvant constitué d'acétonitrile/ acide acétique/eau contenant environ 2 % d'acide acéti- que et entre environ 10 et environ 20 % d'acétonitrile. En variantes les composés de l'invention peuvent être préparés par acylation d'un composé de formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogènes à savoir un 7-amino-3-(quinoléinium substitué-l-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate On prépare les com- posés à noyau substitué par un groupe ammonium quater- naire en position 3 t en faisant réagir l'acide 7-amino- céphalosporanique ou un de ses dérivés silylés avec une quinoléine substituée On soumet ensuite le noyau substitué à une acylation avec un dérivé oximino- substitué de l'acide acétique hétérocrclique désiré substitué par un groupe amino et répondant à la for- mule: R'-C-COOH Il N O-R" Lors de ltacylation, on utilise un dérivé actif de l'acide oximino-acétique Par exemple, on fait réagir le groupe acide avec de 11 hydroxybenzo- triazole et un carbodiimide tel que le dicyclohexyl- carbodiimide, tandis que l'on utilise l'ester dlhydro- xybenzotriazole pour acyler le groupe 7-amino du noyau. Pour ltacylation, on peut utiliser d'autres dérivés actifs tels que ltazide d'acide, l'anhydride formé avec du chloroformiate de méthyle ou du chloroformiate dtisobutyle. On peut également préparer les composés de formule 1 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, par la N-désacylation d'un 7-acylamino-3(quinoléinium substitué-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxylate dans lequel le groupe 7-acyle est différent de R' (formule 1). Le groupe 7-acyle peut être, par exemple, un groupe phénoxyacétyle, phénylacétyle ou 2-thiénylacétyle. On effectue la N-désacylation par le procédé bien connu de désacylation des céphalosporines et des désacétoxy- céphalosporines lors de la préparation de l'acide 7- amino-céphalosporanique et de l'acide 7-amino-désacéto- xy-céphalosporanique Suivant ce procédé, on fait réagir une 7-acylaminocéphalosporine avec un réactif formateur dtimino-halogénure tel que le pentachlorure de phosphore ou le trichlorure de phosphore, en pre- sence d'un agent fixateur d'acide pour former llimino- chlorure de la liaison 7-amido On transforme llimino- chlorure en imino-éther avec un alcool ou un glycol et l'imino-éther se décompose en composé à noyau 7-amino. Dans un exemple de préparation d'un 7-amino- 3-(quinoléinium substitué-1-yl-méthyl)-3-céphem-4- carboxylate de la présente invention, on fait réagir l'acide 7-( 2thiénylacétamido)-céphalosporanique avec la quinoléine substituée pour former le 7-( 2-thiényl- acétamido)-3-(quinoléinium substitué-1-yl-méthyl)-3- céphem-4-carboxylate. Ontransforme ensuite ce dernier enester triméthyl- silylique lors de la réaction dans un solvant hydro- carboné halogéné tel que le chlorure de méthylène ou le trichloréthane, avec du triméthylchlorosilane en présence de diméthylacétamide en une quantité corres- pondant à un excès molaire de 4-5 On refroidit la solution de l'ester silylique à une température dlen- viron -30 C à environ O C et on ajoute un agent for- mateur d'imino-halogénure tel que le pentachlorure de phosphore On agite le mélange réactionnel à froid pendant une à trois heures. Ensuite, on traite le mélange réactionnel froid avec un alcool tel qu'un alcanol en C 1-C 4, l'alcool benzylique ou, de préférence, un glycol tel que le propylène-glycol ou le 1,3-butane-diol On élève ensuite la température du mélange réactionnel à une valeur comprise entre environ -5 et environ 5 C. Le produit précipite, puis on le filtre, on le lave avec du chlorure de méthylène et on le sèche. Au cours de la N-désacylation, les groupes substituants réactifs éventuels du groupe quinoléinium substitué (R 1 et R 2) sont protégés contre la réaction avec le réactif formateur d'imino-halogénure Par exemple, on protège un groupe amino ou un substituant carboxy Etant donné que le composé à noyau 7-amino est utilisé lors de la préparation des composés de l'invention dans lesquels R est un groupe acyle,via l'acylation décrite ci-dessus, le groupe substituant protégé est, de préférence, laissé intact pour proté- ger de la même manière le groupe substituant au cours de la N-acylation ultérieure. Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe formyle, sont des produits intermédiai- res utiles pour la préparation des composés antibio- 2 5 1 2 4 4 9 18 2512449 tiques de l'invention On peut les utiliser dans un procédé de préparation des composés à noyau 7-amino- 3-(quinoléinium substitué-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate (foimule 1, R = H), ce procédé étant une variante utile du procédé de N-désacylation de la chaine latérale qui a été décrit ci-dessus. Suivant ce procédé en variante, on trans- forme l'acide N-formyl-7-amino-céphalosporanique (acide 7-formamido-céphalosporanique) en dérivé 3- iodométhyle silylé, c'est-à-dire l'ester silylique d'acide 7-formamido-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxy- lique, par le procédé de Bonjouklian qui a été décrit ci-dessus On fait réagir le dérivé 3-iodométhyle avec la quinoléine substituée pour obtenir un composé répondant à la formule 1 dans laquelle R est un grou- pe formyle On transforme le produit N-formyle en composé à noyau 7-amino (formule 1, R=H) par hydrolyse dans de l'acide chlorhydrique méthanolique. Les composés de l'invention dans lesquels R est un groupe acyle, peuvent être préparés par un autre procédé en variante consistant à déplacer le groupe acétoxy de la 7-acylamino-3-acétoxyméthyl- céphalosporine désirée avec la quinoléine substituée. La réaction est illustrée comme suit: o S n RI-C -C -NH T NIN CH 2-C-CH 3 2 O-R"' O COOH quinoléine substituée O' S R 1 RI-C C NH N CH 2-N O-R" -R 2 On effectue la réaction dans un système solvant aqueux constitué d'eau et d'un solvant organi- que miscible à l t eau tel que l tacétone, le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide ou un autre solvant approprié, à une température comprise entre environ et environ 55 C Au mélange réactionnel, on peut ajouter une faible quantité d'un iodure dlun métal alcalin tel que l'iodure de sodium afin d'accroître la vitesse et le rendement de la réaction. Les acides 7-l 2-(noyau hétérocyclique)-2- oximino-acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carbo- xyliques répondant à la formule 2 ci-dessus, que l'on utilise pour préparer les composés de l'invention, sont connus Ou peuvent être préparés comme décrit dans la présente spécification Dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 152 432, Reymes et al. décrivent le composé de formule 2 dans laquelle RI est un groupe 2-aminothiazol-4-yle et R", un groupe alkyle inférieur; les composés dans lesquels RI est un groupe 2-aminopyridin-6-yle, un groupe 2-amino- -20 2512449 pyrimidin-5-yle ou un groupe 4-aminopyrimidin-2-yle, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 267 176; les composés de formule 2 dans laquelle Ri est un groupe 5-amino-1 12 e 4-thiadiazol-3-yle sont décrits dans la demande de brevet européen n 0-007,470 et les composés de formule 2 dans laquelle R' est un groupe 3-aminopyrazol-5-yle ou un groupe pyrazol-5-yle sont préparés comme décrit dans la demande de brevet britannique N O 2 046 734 A. On prépare les composés de formule 2 par acylation de l'acide 7-amino-céphalosporanique comme illustré par le schéma réactionnel suivant: O S I l RI-C -C -OH + H 2 N X f 7 l 515 N CH 2-O-C-CH 3; O-R" COOH formule 2 De préférence, on effectue l'acylation avec un dérivé actif de l'acide oximino-substitué, par exemple, avec un halogénure d'acide, un azide d'acide ou un ester Des esters actifs formés avec le chlo- roformiate d'éthyle ou le chloroformiate d'isobutyle ou encore avec 1 'hydroxybenzotriazole sont appropriés lors de llacylation L'acylation peut être effectuée dans un milieu aqueux ou non aqueux Dans un milieu non aqueux, on utilise un ester de llacide 7-amino- céphalosporanique dans un solvant tel qu'un hydro- carbure halogéné, par exemple, le chlorure de méthy- lène ou le chloroforme, ou encore un autre solvant approprié tel que l'acétonitrile ou le tétrahydrofuran- ne En variante, on peut transformer une suspension de l'acide 7-aminocéphalosporanique dans un solvant aprotique approprié en un ester silylique soluble tel qu'un ester trialkylsilylique qui est ensuite acylé dans des conditions non aqueuses. Des acylations en milieu aqueux peuvent être effectuées dans des solvants organiques misci- bles à l'eau contenant de l'eau, par exemple, un mé- lange acétone/eau, un mélange tétrahydrofuranne/eau et analogues Par exemples on peut utiliser un halogénure d'acide de la fraction acide pour acyler l'acide 7amino-céphalosporanique en présence d'une base telle que le carbonate de sodiums le bicarbonate de sodium ou une amine tertiaire telle que la trié- thylamine ou la pyridine. On prépare les composés de formule 1 dans laquelle Rt représente un groupe pyrazol-5-yle ou 3-amino-pyrazol-5-yle, en adoptant des procédés connus dans la technique On prépare l'acide 2-(pyrazol-5- yl)-2-oximino-acétique ou l'acide 2-( 3-aminopyrazol- -yl)-2-oximino-acétique et on le transforme en un dérivé actif de l'acide carboxylique, par exemple, un ester actif, Par la N-acylation, l'ester actif est couplé à 11 acide 7-amino-céphalosporanique, tandis que l'acide 7-l 2-(pyrazol-5-yl)-2-oximino-acétamidol- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique et l'acide 7-l 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)-2-oximino-acétamidol-3- acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique sont transfor- més en dérivés 3-iodométhyle silylés correspondants comme décrit dans la présente spécification On fait réagir ces derniers avec la quinoléine substituée pour obtenir un composé suivant l'invention. On prépare les acides pyrazol et amniino- pyrazol-acétiques oximino-substitués en adoptant des procédés de synthèse connus dans la technique Par exemple, on prépare l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2-alcoxy- imino-acétique en chauffant, dans un solvant hydrocar- boné inerte, le composé acétyl-oximino de formule A: o O Il CH 3-C-C-COC 2 H 5 3,, C 2 H 5 A N R" dans laquelle R" est différent de l'hydrogène comme défini ci-dessus, avec du diméthylformamide-diméthylacétal pour former l'ester diméthylaminométhylène-oximino de formule: o {l (CH 3)2-N-COI=CH-C-C-COOC 2 H 5 N Rt" On fait réagir ce dernier avec de l'hydrate dthydrazine pour obtenir l'ester éthylique de l'acide 2-(pyrazol-5-yl)-2-alcoxyimino- acétique, On hydrolyse l'ester en acide libre et lton transforme l'acide en un ester actif pour l'acylation. On prépare l'acide 2-( 3-aminopyrazol-5-yl)- 2-alcoxyimino-acétique en faisant réagir le composé de formule A avec du disulfure de carbone et deux équivalents dtiodure de méthyle pour former le composé intermédiaire de formule B: O Il (c H 3-S-)2 C=c H-C-C-COOC 2 H 5 B \II 0 % On fait réagir le produit intermédiaire B avec la N-t-butyloxycarbonyl-hydrazine pour obtenir le composé C: t-butyloxycarbonyl-NH-N O " C-CH -C-C-COOC H C 11 2 il 2 5 CH 3 S N O NR" et on fait réagir ce composé C avec de l'hydrate d 1 hydrazine pour former l'ester éthylique d'acide 2-( 3-t-butyloxycarbonyl-hydrazinopyrazol-5-yl)-2- oximino-acétique D: t-butyloxycarbonyl-NH-NH N' C-COOC 2 H 5 D N N O R" On traite le composé D à froid avec de l'acide trifluoracétique pour éliminer le groupe t-butyloxycarbonyle et l Ion soumet le 3-hydrazino- pyrazole à une nitrosation avec de l'acide nitreux (HN 02) à froid pour former 11 ester éthylique d'acide 2-( 3-azidopyrazol-5-yl)-2-oximinoacétique On réduit le groupe azido en groupe aminé par réduction chimique pour obtenir l'lester éthylique dl'acide 2-( 3-amino- pyrazol-5-yl)-oximino-acétique On hydrolyse l'ester en acide libre dans des conditions alcalines. Les composés de l'invention répondant à la formule 1 possède la stéréochimie normale des anti- biotiques connus de céphalosporine La chaîne laté- rale en position 7 a la configuration P ( 6 R, 7 R). Le groupe oximino de la chaîne latérale peut être sous la forme syn et/ou anti Les formes syn et anti des composés et de leurs sels exercent une activité anti- bactérienne à large spectre; toutefois la forme syn exerce une plus forte activité que la forme anti et elle constitue la forme préférée des composés de llinvention On obtient les composés de l'invention sous la forme syn en effectuant llacylation de l'aci- de 7-amino-céphalosporanique ou du noyau quinoléinium substitué en position 3 ' (formule 1, R = H) avec la forme syn de la fraction d'acylation de l'acide 2- (amino-hétérocyclique)-2-oximino-acétique En vue de l'acylation, le groupe amino du noyau hétérocyclique de la chaine latérale en position 7 peut être protégé comme on 1 t a décrit ci-dessus. Grâce à la présence du noyau hétérocyclique pentagonal ou hexagonal aminosubstitué dans la chaîne latérale en position 7, les composés de l'invention forment des sels d'addition d'acide De même, les composés de l'invention dans lesquels R" représente un groupe alkyle ou cycloalkyle substitué par un groupe carboxy, forment des sels du groupe d'acide carboxylique Des sels tels que les sels de métaux alcalins, par exemple, les sels de sodium, de potas- sium et analogues, sont des sels utiles et pharmaceu- tiquement acceptables que lion peut employer pour la formulation des antibiotiques en vue de les utiliser pour le traitement des infections Les sels d'addi- tion d'acide formés avec le groupe amino relié au noyau hétérocyclique de la chalne latérale sont obte- nus avec l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique Ces sels d'addition d'acide sont également des sels antibio- tiques utiles et pharmaceutiquement acceptables On comprendra qu'un groupe substituant amino ou carboxy du groupe quinoléinium substitué dans la position 3 ' peut également être transformé en sel. On peut former des sels avec des acides forts tels que l'acide chlorhydrique, l'anion carboxylate en C 4 étant acidifié en acide carboxylique, tandis que lianion du cation quinoléinium est l'anion de llacide fort, par exemple, le chlorure dans le cas de l'acide chlorhydrique En règle générale, des acides d'une plus forte acidité que l'acide carboxylique en C 4 forment des sels de ce type. Les antibiotiques de quinoléinium substitué d'un groupe préféré sont représentés par la formule 1 dans laquelle R 1 ou R 2 est un groupe amino, tandis que l'autre est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 4 Parmi ces composés, les composés de quinoléi- nium substitué par un groupe amino dans lesquels RI est un groupe 2aminothiazol-4-yle, R" est un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 1 ou R 2 est un groupe amino, tan- dis que l'autre est un atome d'hydrogène, sont préfé- rés Parmi ces composés, il y a, par exemple: le syn-7-l 2-( 2-ami nothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- * 3-( 5-aminoquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4-carboxy- late, le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol -3-( 3-aminoquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem- 4-carboxylate et le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyimino-acétamidol -3-( 7-aminoquinoléinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate. Des antibiotiques d'un autre groupe préféré sont représentés par la formule 1 dans laquelle un des radicaux R 1 et R est un groupe carbamoyle et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 un atome dthalogène ou un groupe alcoxy en C 1-C 4 Parmi ce groupe, les composés de quinoléinium monosubstitué par un groupe carbamoyle sont préférés. Des composés d'un autre groupe préféré de l'invention sont représentés par la formule 1 dans laquelle un des radicaux R 1 et R 2 est un groupe hy- droxy et l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe hydroxy, un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe alcoxy en C 1-C 4 ou un atome d'halogène. e26 25 12449 Les composés de formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle comme défini dans la présente spécification, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables possèdent des proprié- tés antibactériennes intéressantes à large spectre. Ces composés sont efficaces pour inhiber la croissance des micro-organismes gram-négatifs qui sont pathogènes pour l'homme et l'animal, par exemple, les genres pseudomonas, hemophilus, proteus, enterobacter, shi- gella, salmonella et autres Ils inhibent également la croissance des micro-organismes gram-positifs tels que les staphylocoques, y compris les staphylocoques résistant à la méthicilline, de même que les strepto- coques* Les composés antibiotiques répondant à la formule 1 dans laquelle R est un groupe acyle, ainsi que leurs sels non toxiques et pharmaceutiquement ac- ceptables peuvent être formulés en compositions phar- maceutiques pouvant être utilisées pour le traitement des maladies infectieuses chez l'homme et l'animal. Suivant un autre aspect de la présente invention, on prévoit des formulations antibiotiques comprenant un composé antibiotique de formule 1 et un support phar- maceutiquement acceptable Des formulations pour une administration par voie parentérale comprennent llan- tibiotique ou un de ses sels en une concentration appropriée dans un diluant tel que l'eau pour injec- tion, le dextrose à 5 %, le sérum physiologique à 0,9 %, la solution de Ringer ou un autre diluant phy- siologiquement compatible La concentration dans le diluant peut varier en fonction du mode dtadminis- tration parentérale Pour l'administration par voie intramusculaire, la concentration de l'antibiotique peut se situer généralement entre environ 0,1 g et environ t g/ml Pour l'administration par voie intra- 27 2512449 veineuse, l'antibiotique ou un de ses sels est for- mulé dans un fluide physiologique tel qu'un des flui- des décritsci-dessus, tandis que la formulation est administrée selon la méthode au goutte à goutte intra- veineux Les antibiotiques peuvent également être formuléssous une forme de dosage unitaire comprenant entre environ 100 mg et 2 g de l'antibiotique sec sous' forme solide dans des fioles stériles bouchées ou dans des ampoules stériles scellées hermétiquement Sous ces formes, l'antibiotique peut être à ltétat amorphe ou cristallin et il peut être mélangé avec un tampon, un siccatif ou un agent de mélange Ces formulations en dosages unitaires sont appropriées pour la conser- vation et le transport de l'antibiotique et, comme c'est le cas pour d'autres antibiotiques, lors de la dissolution dans le diluant désiré dans la fiole ou l'ampoule, on retire ensuite la solution au moyen d'une seringue, puis on l'injecte _ La présente invention fournit également un procédé pour le traitement des infections bactérien- nes chez les mammifères, ce procédé consistant à ad- ministrer un composé de formule 1 dans laquelle R est wu groupe acyle ou un de ses sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptablesen une dose comprise entre environ 100 mg et environ 2 g. L'antibiotique peut être administré par voie intramusculaire, souscutanée ou intraveineuse en une seule dose ou en doses multiples au cours de la journée. Lors d'une administration par voie intraveineuse, on adopte avantageusement la méthode par infusion Par exemple, on mélange une formulation à dosage unitaire de l'antibiotique avec un fluide physiologique tel que le dextrose à 5 % et on l'administre par infusion. Lors de la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, le dosage particulier et le nombre * 28 2512449 total de doses administrées dépendront de facteurs tels que la nature de ltinfection, sa gravité, l'âge et ltétat de santé général du patient, ainsi que la tolérance du sujet à l'antibiotique. Les exemples suivants illustrent davantage l'invention Dans ces exemples, les lettres caracté- risant les signaux des spectres ont les significations suivantes: S = singulet, d= doublet, m= multiplet, q = quartet et sl = singulet large; les abréviations utilisées ont les significations suivantes: DMS Od diméthylsulfoxyde deutéré; MSTFA = N-méthyl-N-tri- méthylsilyl-trifluoracétamide; TMSI = iodure de triméthylsilyle; THF = tétrahydrofuranne. Les spectres de résonance magnétique nuclé- aire ont été obtenus avec un appareil I"Joel"I, modèle n FX-90. Les composés ci-après peuvent être préparés en adoptant les procédés, les conditions réactionnelles et les réactifs décrits dans la présente spécification. Dans les exemples, Rt, R"t, R"t, R 1 et R 2 se rapportent à la formule 1. 2 5 12 4 14 9 Exem- ple n O R't R 1 R 2 2 7 1 1 is 12 is 17 1 8 ig 22 2-AT il il tg il 2-ATD Il il il il il 2-A Pyr il fi il il 4-A Pyr il il il Il 2-A Py il CH 3 C 2 H 5 -CH 2 COOH -C(CH 3)2 COOH Il CH 3 CH 3 Ci 13 i-C 3 H 7 -"CH 3)CH 2 COOH -C(CH 3)2 COOH OH CH 3 CH 3 -CH 2 COOH CH 3 OH OH CH 3 _C(CH 3)2 COO Na -CONHCH 3 OH OH 4-NH 2 H 3-ci 4-CONH 2 3-CI 4-OH 4-NH 2 3-CI H 3-CN 4-NH 2 3-COCH 3 4-NH 2 4-OH 3-CH 3 4-OH H 3-C 2 H 5 4-CF 3 4-CONH 2 H H 4-CH 2 OH H S-NH 2 -OH H -CONH 2 H 6-ci s-ci -COOCH 3 H H H 7-COOH 6-CH 3 -CH 3 7-OH 8-OH 6-OH H 6-F -ci 8-OH 7-Cl 3-CF 3 H il H 4 (CH 3) N_ H 3-Cl H 4-NH 2 -so 3 H 8-ci 8-c N -OH 7-COOH 6-c 2 H 5 25 30 il il 3-A Pz il Il il CH 3 -CH 2 COOH OH CH 3 -C(CH 3)2 CONH?. _"CH 3)2 COOH 2512449 Ex em- pie no Ri RIT R 1 R 2 31 3-A Pz i-C 4 H 94-OH 6-so 2 Ni 12 32 5-AIT OH 3Cl 5-OH 33 Il Cil 3-Nil 5-N Hl 34 "-C Hl COOH 4-CH 3 8-c Hl O "Cil 4CONHI 8-Cl 36 It CH 3 4-COCH 6-ci 3 3 37 Py CH 3 4-OH H 38 "Ci 13 il 5-Ni 12 39 "-CH 2 COOC H 5 4-OH H "-C(CH) COOH 4-OH 7-Ci ( 1) 2-AT = 2-aminothiazol-4-Yle; 2-ATD = 5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-Yle; 2-A Pyr = 2-aminopyri- midin-5-yle; 4-A Pyr = 4-aminopyrimidin-2-yle; 2-A Py = 2-aminopyridin-6-yle; 3-A Py = 3-amino- pyrazol-4-Yle; 3-AIT = 3-aminoisothiazol-5-yle Py -pyrazol-5-yle. EXEMPLE 41 s yn-7-l 2 ( 2-aminothiazol-4-Yl) -2-méthoxyiminoacétami- dol -3 ( 5-aminoquinolé,inium-1-ylmé,thyl) -3-céphem-4- carboxylate. A une suspension de 11,8 g d'acide syn-7- l 2- ( 2-aminothiazol-4-Yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3- acétoxymé,thyl-3-cé,phem-4-carboxylique dans 50 ml de chloroforme, on ajoute 16,25 ml de N-méthyl-N-trime- thylsilyl-trifluoracétamide et on agite le mélange pendant une heure pour obtenir une solution complète. On traite cette solution avec 10 mi d'iodure de tri- méthylsilyle, on l'agite pendant 15 minutes, puis on l'évapore jusqu'à siccité On dissout le résidu du dérivé, 3-iodométhyle silylé dans 50 mi dtacétonitrile et, à la solution ainsi obtenue, on ajoute 2,12 mi de 31 2512449 tétrahydrofuranne On ajoute un treizième de la so- lution de la 3-iodométhyl-céphalosporine à une solu- tion de 346 mg de 5-aminoquinoléine dans 2 ml diacé- tonitrile contenant 853 tl de N-méthyl-N-triméthyl- silyltrifluoracétamide et on agite le mélange pendant 3 heures à la température anbiante Après avoir ajou- té 235 f 1 d'eau au mélange réactionnel, on filtre le composé sous rubrique et on le sèche On obtient 1,28 g du produit brut qui donne 220 mg du produit purifié après chromatographie liquide à haut rendement. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 9,55-9,28 (m, 3 H), 7,9 (mo 3 H), 7,32-6,92 (m, 5 H), 6,70 (s, 1 H), 5,74 (sl, 2 H), 5,60 (q, IH), 4,99 (d, 1 H), 3,77 (s, 3 H), et 3,11 (q, 2 H). Exemple 42 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 3-aminoquinoléinium-l-ylméthyl)-3-céphem-4-car- boxylate. On traite une suspension de 910 mg d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 4 ml de chloroforme avec 1,25 ml de N-méthyl-N-triméthyl- silyltrifluoracétamide pour former une solution du dérivé triméthylsilyle mentionné ci-dessus Tout en agitant, au moyen dtune pipette, on ajoute 768/ul d'iodure de triméthylsilyle et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 15 mi- nutes Ensuite, on évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité, on dissout le résidu solide du dérivé 3-iodométhyle silylé dans 4 ml d'acétonitrile et 163 1 de tétrahydrofuranne, puis on agite la solution ainsi obtenue pendant 5 minutes A cette solution, on ajoute une solution de 346 mg de 3-aminoquinoléine et de 853 1 de N-méthyl-N-triméthylsilyl-trifluoracé- tamide dans 2 ml d'acétonitrile et lion agite le mé- lange pendant environ 3 heures Après avoir ajouté 235 1 dteau au mélange au moyen d'unmie pipette, on filtre le précipité contenant le composé sous rubri- que et on le sèche On obtient le produit purifié ( 100 mg) en soumettant le précipité à une chromato- graphie liquide à haut rendement. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6/ D 20): signaux à 9, 16 (sl, 1 H), 8,7 (m, 1 H), 8,1 (m, 2 H), 7,8 (m, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 5, 91 (sl, 2 H), 5,69 (de 1 H), 5,05 (d, 1 H), 3,84 (s, 3 H) et 3,20 (q, 2 H). Exemple 43 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 7-aminoquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. On soumet une suspension de 9,10 g d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- 3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 40 ml de chloroforme à une silylation par addition de 12,5 ml de N-méthyl-N-triméthylsilyltrifluoracétamide à la suspension et en agitant pendant 1,5 heure A la solu- tion ainsi obtenue, on ajoute 7,68 ml d'iodure de triméthylsilyle et lion agite le mélange pendant 15 minutes On évapore le mélange réactionnel jusqu'à siccité et on dissout le résidu solide du dérivé 3- iodométhyle silylé dans 40 ml d'acétonitrile et 1,40 ml de tétrahydrofuranne On agite la solution pendant environ 5 minutes. On ajoute une partie aliquote de un dixième de la solution du dérivé 3iodométhyle silylé à une solution de 345 mg de 7-aminoquinoléine dans 2 ml d'acétonitrile contenant 853 f 1 de N-méthyl-N-trimé- thylsilyl-trifluoracétamide et l Ion agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures Apres avoir ajouté 235 11 d'eau au moyen d'une pipette, on 2 2512449 sépare le composé impur sous rubrique par filtration et on le sèche On obtient 1,15 g du produit On purifie ce produit par chromatographie liquide à haut rendement et lton obtient 106 mg du produit purifié. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6/ D 20): signaux à 8, 84 (de 1 i H), 8,63 (d, 1 H), 8,16-7,82 (m, 1 H), 7 e 72-6,92 (m, 3 H), 6, 70 (s, 1 H), 5,62 (de 1 H)e 5551 (sl, 2 H)e 4,97 (d 111 H), 3,77 (s, 3 H) et 3,07 (q, 2 H). Exemple 44 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol -3-( 4-carbamoylquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. En adoptant les conditions et les procédés décrits à l'exemple 41, on fait réagir de la 4-carba- moyl-quinoléine avec le dérivé triméthyle silylé de l'acide syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-iodométhyl-3-céphem-4-carboxylique pour former le composé sous rubrique. Exemple 45 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 4-thiocarbamoylquinoléinium-1-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate. On prépare le composé sous rubrique en fai- sant réagir la 4-thiocarbamoyl-quinoléine avec le dé- rivé 3-iodométhyle silylé en adoptant les procédés, les conditions et les solvants décrits à l'exemple 43. Exemple 46 syn-7-l 2-( 2-aminothiazo 11-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol -3-( 5-trifluorométhylqcluinoléinium-l-ylméthyl)-3- céphem-4-carboxylate. On soumet l'acide syn-7-l 2-( 2-aniinothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol-3-acétoxyméthyl-3- céphem-4-carboxylique à une silylation et on fait réagir le dérivé silylé avec de l'iodure de triméthyl- silyle en adoptant les conditions et les procédés décrits dans les exemples ci-dessus On fait ensuite réagir le dérivé 3-iodométhyle silylé avec la 5-tri- fluorométhyl-quinoléine pour obtenir le composé sous rubrique. Exemple 47 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 5-hydroxyquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. A une suspension de 910 mg ( 2 millimoles) d'acide syn-7-l 2-( 2-aminothliazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem-4-carboxylique dans 5 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 1,24 ml ( 7 millimoles) de MSTFA et on chauffe la suspension à 40 C jusqu'à ce qu'on obtienne une solution complète. On refroidit la solution à la température ambiante et on ajoute 0,77 ml ( 5,4 millimoles) de TMSI On agite le mélange réactionnel pendant une heure sous une atmosphère d'azote, puis on l'évapore On dissout le dérivé 3iodométhyle silylé obtenu sous forme d'une huile dans 10 ml diacétonitrile et, à la solution ainsi obtenue, au moyen d'une pipette, on ajoute 0,16 ml ( 2 millimoles) de tétrahydrofuranne Après avoir agité la solution à la température ambiante pendant environ 15 minutes, on ajoute une solution de 348 mg ( 2,4 millimoles) de 5-hydroxyquinoléine dans ml dtacétonitrile (que lon obtient par silylation d'une suspension de la quinoléine dans de llacétonitri- le avec du MSTFA) On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 3,5 heures, puis on le dilue avec de ltéther diéthylique et 4 gouttes d'eau On agite le précipité brun épais pendant 15 minutes, on le traite aux ultra- sons, on le filtre, on le lave avec de l'éther diéthy- lique et on le sèche sous vide à 40 C pendant une heure. Le produit brut pèse 1,11 g. On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement à phase inversée C 18/silice en utilisant un mélange de 5 % d'acétonitrile, de 2 % d'acide acétique et de 93 % d'eau (% en volume) Par purification, on obtient 50 mg du produit sous forme d'un solide de couleur orange. Spectre de résonance magnétique nucléaire (diméthylsul- foxyde): signaux à 9,4 (m, 3 H), 8,0 (m, 2 H), 7,25 (m, 4 H), 6,7 (s, IH), 5,9 (s, 2 H), 5,7 (q, 1 H), 5,1 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H) et 3,2 (d, 2 H) g *Exemple 48 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol -3-( 6-hydroquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. En adoptant les conditions, les procédés, les réactifs et les solvants décrits à l'exemple 43, on transforme 910 mg du syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4- yl)-2-méthoxyiminoacétaminidol-3-acétoxyméthyl-3-céphem- 4-carboxylate en dérivé 3-iodométhyle silylé et l'on fait réagir ce dernier avec 348 mg de 6-hydroxyquino- léine On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement à phase inversée C 18/silice en utilisant un mélange de 10 % d'acétonitrile, de 2 % d'acide acétique et de 88 % d'eau, pour obtenir 289 mg du produit sous forme d'un solide jaune. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6): signaux à 9,6 (d, 1 H), 9,4 (d, 1 H), 9,0 (t, 2 H), 8,0 (m, 3 H), 7,6 (s, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 6,0 (s, 2 H), 5,7 (q, 1 H), 5,05 (d, 1 H), 3,75 (s, 3 H) et 3,3 (q, 2 H) Spectre d'absorption des rayons ultraviolets: t max 252 nm (ú= 24 884) Titrage: p Ka 3,6, 7,3 et 9,0. Exemple 49 syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétami- dol-3-( 7-hydroxyquinoléinium-1-ylméthyl)-3-céphem-4- carboxylate. En adoptant les conditions réactionnelles, les procédés, les réactifs et les solvants décrits à l'exemple 43, on transforme 910 mg de la même matière de départ en dérivé 3-iodométhyle silylé et l'on fait réagir ce dernier avec 348 mg de 7-hydroxyquinoléine. On purifie le produit par chromatographie liquide à haut rendement à phase inversée C 18/silice en utilisant un mélange de 10 % d'acétonitrile, de 2 % d'acide acéti- que et de 88 % d'eau, pour obtenir 232 mg du produit sous forme d'un solide jaune. Spectre de résonance magnétique nucléaire (DMS Od 6) signaux à 9,6 (d, 1 H), 9,15 (d, 1 H), 8,95 (d, 1 H), 8,2 (d, 1 H), 7,8 (s, 2 H), 7,4 (d, 1 H) , 7,2 (s, 2 H), 6,7 (s, 1 H), 5,6 (m, 3 H), 5,05 (d, 1 H), 3,8 (s, 3 H) et 3,35 (q, 2 H) dé. Spectre d'absorption des rayons ultraviolets: max 254 nm (e = 20 377). Titrage: P Ka 3,9, 6,35 et 7,35. REVENDICATIONS 1 Composé répondant à la formule: S R R-NH R 2 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un groupe formyle ou un groupe acyle de formule: t, R' -C-C- Il N NO-R" o Rt est un noyau hétérocyclique pentagonal gonal répondant à une des formules: H 2 N S H 2 N SN H 2 N S% N J LI ÄN ' IN ou hexa- H 2 N N H H N i H 2 N N 252 f N H 2 NN Net H 2 N et H 2 N j R" est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1C 4, un groupe alkyle substitué par un groupe carboxy ou un groupe cycloalkyle substitué par un groupe carboxy de formule: a -C-(CH 2)nCOR"' b o N est égal à 0-3, a et b, pris séparément, repré- sentent chacun indépendamment llun de l'autre un atome 38 2512449 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 ou, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont re- liés, ils forment un noyau carbocyclique en C 3-C 7; R"'t représente un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C 1-C 4, un groupe amino et, lorsque R"l est un groupe hydroxy, un groupe protégeant le groupe carbo- xy; ou R" représente un groupe carbamoyle de formule: 0 o -C-NH-R"" dans laquelle R"" représente un groupe alkyle en C 1-C 4 un groupe phényle ou un groupe alkyle en C 1-C 3 subs- titué par un groupe phényle; R 1 et R 2 représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4)amino, un groupe di-(alkyl en C -C 4)amino, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C -C 4 C un atomnie d'halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo (-503 H), un groupe aminosulfonyle (-502 NH 2), un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un groupe thiocarbamoyle, un groupe carbamoyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe formyle ou un groupe alcanoyle en C 2-C 4; à condition qu'un des radicaux R 1 et R 2 soit diffé- rent de l'hydrogène; ou un sel non toxique et pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2 Dérivé de céphalosporine suivant la re- vendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que R 1 et R 2 sont choi- sis indépendamment l'un de l'autre parmi un groupe amino, un groupe alkyl(en C 1-C 4)amino, un groupe di- (alkyl en C 1-C 4)amino, un groupe hydroxy, un atome d'halogène, un groupe cyano, un groupe trifluorométhyle, un groupe sulfo, un groupe aminosulfonyle, un groupe carboxy, un groupe alcoxy(en C 1-C 4)carbonyle, un grou- pe thiocarbamoyle, un groupe alkyle en C 1-C 3 substitué par un groupe hydroxy, un groupe formyle ou un groupe alcanoyle en C 2-C 4, 3 Dérivé de céphalosporine suivant la re- vendication 1 ou 2, ou un de ses sels pharmaceutique- ment acceptables, caractérisé en ce que Ri représente un groupe de formule: H 2 N S N 4 Dérivé de céphalosporine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que R" représente un groupe méthyle. Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-( 5-aminoquinoléinium-1-yl- méthyl>-3-céphem-4-carboxylate. 6 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-( 5-hydroxyquinoléinium-1-yl- méthyl) 3-céphem-4-carboxylate. 7 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-( 6-hydroxyquinoléinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxyl ate. 8 Le syn-7-l 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamidol -3-( 7-hydroxyquinoléinium-1-yl- méthyl)-3-céphem-4-carboxylate. 9 Formulation pharmaceutique comprenant, conunmme ingrédient actif, une céphalosporine suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un de ses sels pharmniaceutiquement acceptables en associa- tion avec un support pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel. 4 o Céphalosporine suivant llune quelcon- que des revendications 1 à 8 ou un de ses sels phar- maceutiquement acceptables en vue de l'utiliser comme antibiotique.