Brevet FR2515647A1 — publié le 19830506

La présente invention concerne de nouvelles imines dérivées de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 anilines, leur méthode de préparation ainsi que leur emplo en thérapeutique. Ces nouveaux produits ont pour formule générale R 3 R 1 2 CH 2 CH 2 (I) N= CH R 4 avec R = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, Cl, O Ch 3, F R 2, R 3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de Cl à C 4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -0-(CH 2)n-0 avec N = 1 ou 2 ou une chaine -0-CH 2-O-CH 2; R 4 = phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de Cl à C 4, alcoxy de Cl à C 4, trifluoroséthyle ou R 4 = furyle ou thiényle substitué par halogéno ou CH ou R 4 = pyridinyl-2,-3 ou -4. Ces produits peuvent être sous forme de base libre ou de sels pharmaceutiquement compatibles tels que chlorhydrates, citrates, benzilates. On connaissait déjà des imines dérivées de la (méthyl-4 pipérazinyléthyl)2 aniline (brevet français n 80 03774) Or alors que ces dernières présentent des propriétés psychotropes du type anxiolytique ou antidépresseur nous venons de découvrir que les dérivés de phényl-4 pipérazine faisant l'objet de la présente invention présentent des propriétés psychotrope totalement différentes se caractérisant par des effets neuroleptiques du type sédatif et peu cataleptigène Ces produits présentent également des activités antianaphylactiques, antihistaminiques et antisérotoninergiques Ces activités jointes à une faible toxicité permettent l'emploi des produits de la présente invention par exemple en thérapeutique psychotrope et en allergologie. Les produits de la présente invention sont obtenus de façon générale par une réaction de condensation entre une amine de formule R 3 CH 2 2 C R 2 (II) R 1 NH 2 dont la préparation est décrite et un aldéhyde de formule R 4-CHO (II). Dans les formules II et III R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations indiquées plus haut. La présente invention va être décrite de façon plus précise dans les exemples suivants: Exemple 1 Préparation de la (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 N-pyridylidène-3 aniline (produit de formule I avec R 1 = H, R 2 = R 3 =H, R 4 = >) On chauffe sous agitation à 140 'C dans un ballon à fond rond de 500 cm le mélange constitué de 0,035 mole de (phényl-4 pipérazinyléthyl)-2 aniline, 0,070 mole de nicotinaldéhyde, 60 cm de benzène anhydre L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Stark Le mélange est ainsi chauffé sous agitation jusqu'à ce que l'on ait recueilli 0,035 mole d'eau L'excès d'aldéhyde est éliminé par distillation Le résidu de distillation est dissout dans le minimum d'éther éthylique De l'éther de pétrole est rajouté et le mélange est refroidi à -300 C Le précipité est filtré On obtient ainsi l'imine de point de fusion 65 'C. Exemple 2 On prépare selon le procédé décrit dans l'exemple 1 les produits de formule I tels que R 2 = R 3 = Het R 1 = CF 3-3 R 1 = F-4 R 1 = OCH 3-2 R 1 = CH 3-2 produit huileux PF = 95 C PF = 95 C produit huileux R 1 = CF 3-3 R 4 = phényl produit huileux R 4 = phényl PF = 90 C R 1 = F-4 R 4 =e R 4 =e- R 4 =e> R 4 =e- 3 2515647 R 1 =H R 1 = OCH 3-2 Ri = F-4 R 1 = C 1-4 R 1 = CF 3-3 R 1 = CH 3-2 Ri = F-4 R 1 = C 1-4 R 1 = C 1-4 R 1 = CH 3-2 R 4 = CH 3 R 4 = CH 3 R 4 = _ R 4 = R 4 = 111117 l R 4 = R 4 = (triméthoxy-3,4,5 phényl) R 4 = (triméthoxy-3,4,5 phényl) R 4 = R 4 = CH PF = 70 C produit huileux PF = 88 C PF = 102 C produit huileux PF = 94 C PF = 95 C PF = 80 C PF = 130 C produit huileux Exemple 3 Préparation du citrate du produit de l'exemple 1 ou COR 34 12. 0,025 mole du produit de l'exemple 1 est dissoute dans 1500 cm 3 d'éther éthylique anhydre Cette solution est refroidie entre -20 et -30 C 0,025 mol d'acide citrique dissoute dans le minimum de méthanol est ajoutée goutte à goutte sous agitation Le précipité est filtré rapidement et séché dans un dessicateur en présence de P 205 sous le vide de la pompe à palettes On obtient ainsi un produit hygroscopique de masse moléculaire 562. La masse moléculaire exacte des citrates est déterminée par un dosage potentiométrique de l'acide citrique. Exemple 4 On prépare selon le procédé décrit dans l'exemple 3 les citrates des produits de formule I tels que R = R = H et 2 3 R 1 M CF 3-3 R 4; C Ok R 342 ú, i(ma 6 be moléculaire expériaea- tale) = 701,6; produit hygroscopique Ri = F-4 R 4 = D COR 3 l Ri 1 OC 1132 R 4 =;COR 3 R 1 = Cl-4 R 4 = " COR 3 Ri 1 CH{ 3-2 R 4 = 'r; COR 3 N Ri =CF 3-3 R 4 =; COR R F-4 R 4 =; COR: Ri = 1 R 4 =Me;COR Ri = O 011-2 R= Me-I'-; COR. 1 3 Ri =H 3-2 R 4 =me YSN COR Ri F-4 R 4 =l U L;COR Ri Cl-4 R 4 = 7 L;COR R O =CF 3 R = I 1; COR R 3 H-3 R 4 = 1;O R 1 C 3-2 R; O O Me Ri =F-4 R 4 = Me O-1; COR Me O d 8; m = 632,5; produit hygroscopique 419; M = 636,8; produit hygroscopique 425; M = 59790; produit hygroscopique 426; M = 597,8; produit hygroscopique 431; M = 629,6; F = 1340 C 1424; m 604,6; produit hygroscopique 3421; M = 575,6; produit hygroscopique 3420; M = 605,7; produit hygroscopique 3427; M = 628,1; produit hygroscopique 3436; M = 593,3; F = 1500 C 3433; M = 602,1; F = 1450 C O 3432; m = 636,9; F = 1200 C 3434; M = 565,6; produit hygroscopique 3435; M = 669,7; produit hygroscopique 3429; M= 686,1; produit hygroscopique Exemple 5 Synthèse de la (((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyl)-6 Npyridylidëne-3 benzodioxol-l,3 yl-5 amine (produit de formule I avec Ri = CF 3-3, R 2 R 3 = -O-CH 2-O; R 4 =) On chauffe à 120 C le mélange composé de 8 g de (((trifluorométhyl-3 phényl)-4 pipérazinyl)-2 éthyl)-6 benzodioxol-l,3 yl-5 amine, 20 g de nicotinaldéhyde et 300 cm 3 de benzène. L'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean-Stark Le benzène est éliminé par évaporation L'excès d'aldéhyde est distillé Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther éthylique Le produit de l'exemple 5 est obtenu avec un rendement de 84 % F = 100 C. Exemple 6 Préparation du citrate du produit de l'exemple 5 ou COR 3415 Deux solutions sont préparées; l'une contient 5,14 g du produit de l'exemple 5 dans le minimum de méthanol, l'autre contient 2,03 g d'acide citrique dissout dans le minimum de méthanol Ces deux solutions sont mélangée et ce mélange est ajouté goutte à goutte dans deux litres d'éther éthylique anhydre refroidi à -5 C sous agitation Apres filtration, le produit est séché sous le vide de la pompe à 80 C Masse expérimentale: 722,5 Les produits de la présente invention ont fait l'objet de contrôles physicochimiques (microanalyse, RMN) dont les résultats sont donnés ciaprès. MICROANALYSE Valeurs théoriques : H: O: N : Valeurs expérimentales : C: H: : N COR 3412 COR 3415 COR 3418 COR 3419 COR 3420 COR 3421 C O R 3422 :64,04 :55,68 :60,05 :61,07 :65,44 :66,77 :56,86 : 6,09: : 4,88: : 5,60: : 5,99: : 6,49: : 6,48: : 5,17: 19,91:9,96 :7,75 22,49:8,86 24,15:8,80 21,13:6,94 19,46: 7,30 21,87: 7,98 : 64,01 : 55,21 : 60,15 : 61,03 : 65 24 : 66,76 :6,48: :4,85: :5,85: : 6,42: 6,77: :6,76: 19,72: 9,70: : 7,68: 22,15: 8,94: 24,21: 9,03: 21,12: 7,20: 19,32: 7,45: : 56,85: 5,52: 22,41: 8,03: Produit: C COR 3424: COR 3425: COR 3426: C O R 3427: COR 3429: COR 3431: COR 3432: COR 3433: COR 3434 C O R 3435 63,13 ,35 63,70 ,40 59,51 61,04 57,59 57,85 63,70 ,98 COR 3436: 59,19 : 5,84: 20,93: : 5,57: : 6,23: 20,68: : 6,52: 21,40: : 5,87: 23,31: ::C 1 5,16: : 5,44: ::F 9,05: ,18: : 5,35: 18,60: ::C 1 5,88: ::S 5,32: : 6,24: 22,63: :6,02: ::F 2,84: :5,49: ::F 3,20: :::8 5,40: 6,95: 62,99: 6,06: 20,15: 7,57: 9,38: 60,54: 6,34::9,19 : 9,40: 63,71: 6,32: 20,33:9,51: 6,69: 65,67: 6,98: 20,93: 6,96: 6,12: 59,21: 5,87: 23,80: 5,86: :::C 1 5,29:: 6,67: 60,82: 5,51::6,61 : :::F 9,61:: 6,60: 57,62: 5,06:: 6,73 : 6,97: 57,77: 5,32: 18,64: 6,86: :::C 1 5,77:: :*: S 5,26:: 7,43: 63,74: 6,60: 22,68: 7,42: 6,27: 60,87: 5,91:: 6,27 : :::F 2,99:: 7,08: 59,38: 5,49:: 7,22 : : F 3,22:: :: :S 5,35:: Le tableau des résultats RMN conti des spectres de certains produits de la DMSO D 6 Sont indiqués les déplacements étalon interne, le nombre de protons et Lent les principales caractéristiques présente invention mis en solution dans. chimiques par rapport au TMS pris comme la multiplicité des pics avec mc = massif complexe; S = singulet; d = d 8 me. :CE 2-C OH 2 H: C:401 CODE: (Acid:C C: CODE: (Acide:CH 2 C 2 N i AN-: Protons:N=CH: acide: Divers: : citrique): CH 2 CH 2:aromatiques::citrique: À C O R 3412:2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,6 ppm; 12 H;: 6,6-9,lppm; 14 H;: 9,9 ppm: : mc:mc( 8,6 ppm; 1 H;s):4 H;pic: ::: :large : COR 3415: 2,7 ppm; 4 H;s: 2,9-3,8 ppm; 12 H;: 6,9-9,lppm;ll H;: 9,5 ppm;:6,0 ppm; ::mc:mc ( 8,7 ppm; 1 H;s):4 H; pic:2 H;s; : large:OCH 2 O COR 3420 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 H;:6, 7-8,Oppm:8,5 ppm: 10,1 ppm: 2,4 ppm : Mc:12 H;mc :l H;s:4 H; pic:3 H;s large CH C :3,8 ppm :3 H;s :OCH 3 COR 3421 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 H;:6,6-8,Oppm:8,5 ppm:10,Oppm:2, 4 ppm; : Mc:13 H;mc :l H;s:4 R; pic:3 H;s : large:CH 3 C COR 3422 2,7 ppm; 4 H;s: 2,9-3,7 ppm; 12 H; 6,9-9,lppm; 13 H;: 10,4 ppm: : Mc:mc( 8,6 ppml Ii;s):4 H;pic: : large: COR 3425: 2,7 ppm; 41 i;s - 2,8-3,6 ppm; 121 i;: 6,8-9,2 ppm; 13 H;: 10,4 ppm: 1 me: mc( 8,7 ppm; 1 H;s):4 H; pic: : large: COR 3426: 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 H; : 6,8-9,lppm; 131 i;: 9,7 ppm: 2,2 ppm : Mc: mc( 8,6 ppm; 1 H;s); 4 H; pic:3 H;s : large:CH 3 c 156 4 7 - COR 3418: 2,7 ppm; 4 H;s : 6,8-9,lppm; 13 H;:10,2 ppm: -mc( 8,6 ppm; 1 h; s):41 i; pic: : large: : 2,8-3,5 ppm; 12 H; : Mc COR 3419 : 2,7 ppm; 4 H;s: 2,8-3,5 ppm; 12 h; Mc : 6,7-9,lppm; 13 H;: 10,2 ppm: 3, 8 ppm -mc( 8,6 ppm;l H;s):4 H; pic:3 R;s : large: O Ch 3 1 O 1 5 COR 3424 :6,8-8,2 ppm:8,5 ppm: 10,2 ppm: :13 H;mc:l H;s:41 î; pic: : large: 2,7 ppm; 4 H;s : 2,8-3,5 ppm; 12 H; : me 4 o 2,6 ppm; 411;s: 2,8-3,4 ppm; 1211; Mc :6,9-8,Oppin:8,5 ppm: 8,9 ppm :12 H;mc:lh;s:411; pic :large 2,6 ppm; 411;s :2,7-3,5 ppm; 12 l 1; Mc :6,7-7,5 ppm:8,4 ppm: 8,8 ppm :1011; mc:l H;s:411; d :3,7 et 3,8 :ppm; 9 H; 2 s :3 C 1 H O C O R 3431 2,7 ppm; 411;s 2,7-3,6 ppm; 1211;:6,9-8,2 ppm:8,5 ppm: 9,4 ppm :Mc:13 H 1 ;mc :1 l H;s:411; pic *:large C O R 3432: 2,7 ppm; 4 H 1;s: 2, 8-3,6 ppm; 12 H 1;:6,6-8,Oppm:8,3 p-pm: 8,4 ppm: :mc:11 H;mc :1 H;s:411; pic - 1: large C O R 3433:2,6 ppm; 41;'s :2,7-3,4 ppm; 1211; Mc :6,-7-7,8 ppm: 8,6 ppm: 9,4 ppm -:11 H; me:111;s:411; pic :large C O R 3434: 2,6 ppm; 4 H 1;s: 2,7-3,2 ppm; 1211;:6,6-7,9 ppm:8,3 ppm: 9,2 ppm:2,2 ppm Mc:1111 ; mc :111;s:411; pic:311; s :large:CH 3 C C O R 3435: 2,6 ppm; 411;s :2,7-3, 4 ppm; 1211; :Mc :6,7-7,4 ppm:8,4 ppm: 9,1 ppm :1011;mc: 111; S:411; d :3, 7 et 3,8 : ppu; 91; s :3 OCH 3 C O R 3436: 2,7 ppm; 411;s: 2,8-3,4 ppm; 12 H 1;:6,8-7,9 ppm:8,7 ppm: 9,6 ppm Mc: 11 H;mc :l H;s:411; pic 1: large Les produits faisant l'objet de la présente invention ont subi divers tests pharmacologiques dont nous donnons certains résultats ci-après. La mortalité induite par ces substances a été déterminée chez la souris Swiss exempte d'organismes pathogènes spécifiques Les animaux sont stabulés en salle climatisée 24 à 48 heures avant le début de l'expérimentation Les C O R 3427 C O R 3429 :2,2 ppm :31; s :2,4 ppm :3 H; s :CH 3 p 2-5 & 9 2515647 substances sont administrées soit par voie intragastrique en solution dans de l'huile d'olive ou du "Tween", soit par voie intrapéritonéale en solution dans du "Tween" Les résultats sont exprimés dans les tableaux I et II par le pourcentage de mortalité en fonction de la dose administrée ou par la dose induisant 50 % de mortalité (DL 50) déterminée par la méthode de Bliss. L'activité antihistaminique a été déterminée in vitro par la mesure de la concentration entrainant 50 % d'inhibition des contractions induites par l'histaminè ( 1 10-8 g/l) sur iléon de cobaye (CI 50) Elle est représentée dans le tableau III. Les produits de la présente invention possèdent une activité antisérotonine in vitro Nous donnons dans le tableau n IV les doses de substance entrainant in vitro plus de 80 % d'inhibition de la sérotonine. L'activité antiallergique a été déterminée dans le test de l'anaphylaxie passive cutanée de la façon suivante On administre à des rats mâles Sprague Dawley par voie intradermique 0,1 ml de sérum riche en Ig E Ce sérum a été fabriqué en sensibilisant des rats Sprague-Dawley par une injection ip d'ovalbumine et de suspension de Bordetella pertusis suivie 20 j après par une nouvelle injection d'ovalbumine 24 heures après administration du sérum on injecte par voie iv 0,5 ml d'une solution contenant 8,25 mg/kg d'ovalbumine et 26,4 mg/kg de bleu d'Evans dans un tampon p H 7,05 Au bout de 30 mn les animaux sont sacrifiés; chaque papule est découpée, pesée et mise à incuber pendant 4 J à 37 C dans 15 g de formamide La quantité de bleu d'Evans contenue dans chaque papule est déterminée par la mesure de la densité optique du mélange Le produit à tester est administré par voie orale ou intrapéritonéale en suspension homogène en présence de "Tween" 80, 10 mn avant l'injection déclenchante Son activité est appréciée par le pourcentage de diminution de la quantité de bleu d'Evans ayant diffusé dans la papule Les DE de certains produits de la présente invention sont indiquées dans le tableau V. 3 O TABLEAU I TOXICITE PAR VOIE ORALE Produit:Solvant: % de mortalité en fonction: DL 50 COR: : de la dose exprimée en mg/kg: en mg/kg n ::: ::300:500:750:1000:1500: 2000: 3412:huile::::0-10: O: :olive:: : :::: :OZ no 01: :Oç:OZ:0 ZCIVC :OZ no 01: :0 C:0:0 IVIE *OZ ( 9 LORS) 999:08 :OZ :01 6 VVE (ú 98 úZ 9) M % OZ :09 OZ:OT asuaak U&&: LZIVE z OZ ( 16 LSL ) 9 L 9:001 :OS :OZ iluaemisi: 9 ziic z OZ (Lú 9 9 ú 9) Iz S :OOT :06 :OZ Z'7 ú % OZ :0 Z Ziú z OZ ( 6 ú 99 tl) Z 61:OOT ZOú :0 i ZI 7 ú % (TZ 9 O ") CZ :06 : L :09 II Uaaplt": ozi K OZ (IVC 1780 LZ: L :OZ ,uvaml,,: 61 ilú % OZ: :0 E:OZ:0 Me ot, oc ç L OL ç 1: a,&TIO : : OZ:09 :09 :0:: al Tnq: 0 L çVVE -Itts&sz i 11 2515647 3433:"Tween" ou 20: 0:: 0: 3434:"Tween": 50: 70: 100: 562 ( 489 644) % z z 3435:"Tween": 0: 30: 90: 864 ( 807 926) : 20 % z 3436: "Tween": 0: 0: :10 ou 20:: 1.5 TABLEAU II TOXICITE PAR VOIE INTRAPERITONEALE Produit CO Rn' DL 50 eun mg/kg 254 ( 236 274) 288 ( 260 318) 187 ( 165 212) ( 166 207) 330 ( 292 373) TABLEAU III ACTIVITE ANTIHIISTAMINIQUE IN VITRO Produit CO Rn* ? 342 ' 4,88 3,23 7,62 3,27 2,51 2,81. 1,21 3,57 CI 50 en M/i. ( 2,16 10,98) 1- ( 2,25 -4,61) 10 6 ( 1,95 -5,46) 10 * ( 1,21 -5,17) 10 - ( 1,09 -7,28) 10-6 ( 0,742 -1,98) 10 - -6 ( 2,28 -5,59) 10 6 2-5 (ZZIIII zg"ç) o 4 g ( 917 "Il Lú" 47)ZTL ( 9 &ST ú 46) ú 4 ET ( gg L 40 L& oz = (Z 49 T 6 &L) 6 'TI 07 -vioil CX/21 a) oç là(i ( g 6 6 L&l) (úTlç 64 z) (LL" 6 i 7 Z'ú) 6 L&g, q 4 ú çgúç TZ 17 ú- OZ 17 E 61 ilú 9117 ú çillú ZT Iú Xo D moo XOD XOD XOI) M 3 (WLT WO Z &L TT ia TOA ( 2 x/9 m) oç za u -4-inpoid HHRVIM SAISSVJ SIXVIA Hd VKV&'l M ISSII oc A livuligvi OT 9 01 OT' &Z 1 OT'17 o T, I, z 9 OT'Z OT 1 ç 17 OT Tm/2 ua aamridx-a e,&-p:zje esocl iau-pitesuv-im au TpvzdaqojdúD LZIK M 17 M zzilú 91 lqú ZT 17 E ou a Tnpoll zmimoioxasiimv SIIAIJIOV Ai fivaliúlvl ç L a 2 u 5 u Tl stade agansam 9 ZTATZZP * 9 ol,(ozg'7 81,Z) * L OT ' (ZI & Z-T 9 L" 0) 9 OT,(Zo"ç TT 41) * 9 OT'(i 7 4 L T 9417) * 9 011 ( 9 T 66 6 ú 40 * 9 ol,(OT"ç zç' z)- * 9 OT'(L 6 ZT úL&) * -o T,(OL&z úç'o) * 9 OT,(ú 4 zl O&O 9 OTI( 04 T OI ) * 9 OT'( 96 ' '79 ú) ú 9 "ú /Z&T 9 ú 4 z 06 ' ZO'L 6 'ú 9 Z 'L oz'1 804 9 ZL&R 991 il ZUTZV Moadlolqo au Tzrqzgmoad 9 ú 17 ú ú 17 ú 17 E 17 E úúi 7 e Zúi 7 ú TM 6 Z'7 ú L zi 7 ú 9 zi 7 ú 0 L z 95 LSZ COR 3424 COR 3425 COR 3426 COR 3427 COR 3429 COR 3431 COR 3432 COR 3433 COR 3434 COR 3435 COR 3436 chlorpromazine prométhazine 3,3 ( 1,35 8,13) 4,5 ( 3,2 6,3) 8,76 ( 4,07 18,62) 27,5 ( 20,8 36,3) 43 ( 32,3 56,2) 17,09 ( 9,77 29,51) ,34 ( 3,31 8,71) 7,82 ( 3,89 15,49) 6,29 ( 4,79 8,31) 4,9 ( 2,1 11,2) 2,9 ( 1,9 4,3) L'activité psychotrope des produits faisant l'objet de la présente invention est caractérisée par un profil du type neuroleptique avec diminution de l'activité motrice, antagonisme de certains effets de l'amphétamine et de l'apomorphine L'effet cataleptigène apparait à des doses élevées. L'effet des substances sur la motilité est appréciée chez la souris en utilisant un actimètre Les animaux sont placés dans la cage d'activométrie et à partir du nombre de déplacements enregistrés par l'appareil,on obtient pour chaque dose considérée le pourcentage de l'effet observé par rapport au lot témoin Ces pourcentages sont reportés sur un papier à l'échelle log-probit et la méthode de Litchfield Wilcoxon permet de calculer la dose efficace 50 sédative Le tableau VI donne les DE 50 sédatives pour un certain nombre de produits faisant l'objet de l'invention. TABLEAU VI Produit no COR COR COR COR COR COR COR COR DE 50 sédation en mg/kg voie ip 3 o 4 o 14 2515647 COR 3426 7 COR 3427 12 L'effet cataleptigène est recherché chez le rat Après l'administration intrapéritonéale du produit à tester chaque rat est observé 30 mn, lh, 2 h, 4 h et 6 h après l'injection et subit à ces échéances de temps les tests du Bouddha et du croisement homolatéral des pattes On dispose de lots de 6 animaux par dose de produit Les substances faisant l'objet de la présente invention sont cataleptigènes à des doses voisines des doses léthales ( 128-256 mg/kg) Les produits de la présente invention antagonisent les redressements et les stéréotypies induits par l'apomorphine chez la souris Par contre ils n'inhibent pas l'hypothermie induite par l'apomorphine Les produits de l'invention inhibent la toxicité de groupe induite par l'amphétamine à des doses comprises entre 25 et 100 mg/kg par voie ip. Compte tenu de leurs propriétés antihistaminiques, antisérotoninergiques et antianaphylactiques jointes à une faible toxicité, les produits de la présente invention sont utiles en thérapeutique employés seuls ou en association dans le traitement des états allergiques et anaphylactiques tels que l'urticaire, les prurits, les dermatoses, les eczémas, le rhume de foins, l'oedème de Quincke, la maladie sérique, l'asthme, le choc anaphylactique Ils peuvent être employés à titre préventif ou curatif dans le traitement du mal des transports Leurs propriétés psychotropes permettent de les employer seuls ou en association dans le traitement des états névrotiques et psychotiques, des états d'agitation et d'excitation, des manifestations d'agressivité Ils pourront être administrés par voie orale sous forme par exemple de dragées, comprimés, sirop, ampoules, par voie rectale sous forme de suppositoire, par voie intramusculaire ou intraveineuse ou par voie topique sous forme de pommade ou gel Les doses administrées varieront selon l'indication et le sujet de 1 à mg/j en 2 à 6 prises pour la voie orale, de 1 à 100 mg/j en 1 ou 2 prises pour la voie rectale, de 0,5 à 50 mg par injection pour les voies parentérales. C C 4 C /ze 7 CJ f Ji R E V E N D I C A T I ON S 1 -Nouveaux produits correspondant à la formule générale N= CH R 4 Q R N C 2 CH 2 2 R 1 R 3 ainsi que leurs sels d'addition non toxiques avec R 1 = H ou un ou plusieurs subsituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, Cl, OCH 3, F; R 2, R 3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de Cl à C 4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -O-(CH 2)n-O avec N = 1 ou 2 ou une chaine -0-CH 2-O-CH 2-; R 4 = phényl ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de Cl à C 4, alcoxy de Cl à C 4, trifluorométhyle ou R 4 = furyle ou thiényl substitué par halogène ou CH 3 ou R 4 = pyridinyl-2,-3 ou -4. 2 Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que k 2 = R = H. 3 Nouveaux produits selon la revendication 1 caractérisés en ce que R 2 et R 3 forment ensemble une chaine -O-CH 2-O-. 4 Procédé de préparation des produits selon les revendications 1 à 3 caractérisé en ce que l'on chauffe le mélange constitué par une amine de formule générale R CH 2 CH R 2 RH 22 k 2 R 1 NH I*f dans laquelle R 1 = H ou un ou plusieurs substituants situés en ortho, méta ou para tel que CH 3, CF 3, F, C 1, O CH 3; R 2, R 3 identiques ou différents = H, alcoxy inférieur de C 1 à C 4, R 2 et R 3 pouvant constituer ensemble une chaine -0-(CH 2)n-0 avec N = 1 ou 2 ou une chaine -O-C 2-O-CH 2-, un aldéhyde de formule générale R 4-CHO dans laquelle R = phényle ou phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi halogéno, alkyle de C 1 à C 4, alcoxy de Cl à C 4, trifluorométhyl ou R 4 = furyle ou thiényle substitué par halogéno ou CH 3 ou R 4 = pyridinyl-2, -3 ou -4 et un solvant tel que le benzène, en ce que l'eau formée au cours de la réaction est éliminée à l'aide d'un piège de Dean Stark et en ce que le résidu est recristallisé dans un solvant tel qu'un mélange éther éthylique, éther de pétrole. Nouveau médicament caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon les revendications 1 à 3. 6 Nouveau médicament utile en thérapeutique psychotrope caractérisé en ce que le principe actif est constitué par un produit selon les revendications 1 à 3. 7 Nouveau médicament utile en thérapeutique allergologique caractérisé en ce que le principe actif est constitué-par un produit selon les revendications 1 à 3. 8 Composition pharmaceutique ou vétérinaire caractériséeen ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un produit selon les revendications 1 à 3 en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié.