Brevet FR2522324A1 — publié le 19830902

La présente invention est relatgve à une nouvelle clas- se d'amides de l'acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétique possédant des propriétés anti-inflammatoires, analgésiques, anti-pyrétiques, antisecrétoires et antitussives intéressan- tes Elle concerne aussi un procédé de préparation de ces ami- des et des compositions pharmaceutiques les contenant. Plus particulièrement l'invention concerne des amides de l'acide l-méthyl5-p-toluoylpyrrole-2-acétique, répondant à la formule générale (I): R CH 3 CO Nl CH 2-CON 1 I CH 3 dans laquelle R est H ou un radical alkyle non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par des groupes OH, SH ou NH 2, ou forme avec l'atome d'azote représenté et avec R un hétérocycle saturé de formule _ dans laquelle Z est O, S, NR 2 ou (CH 2)n o R 2 est H, CH 3 C 2 H 5, CH 2 CH 2 OH, CH 2 COOH ou CH 2 CH 2 NH et N est un nombre entier compris entre O et 3, et (a) si R est H R est un radical alkyle non substitué ayant de i à 3 atomes de carbone, ou un radical alkyle ayant de l'à 3 atomes de carbone, subs- titué par des groupes COOR 3, OH, NH 2, SH ou Cl, o R 3 est H, CH 3, C 2 H 5, un groupe cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupe phényle un groupe alcoxyphényle substitué dont le groupe alcoxy a de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkylphényle, ou un radical alkylamino ayant de 1 à 3 atomes de carbone r-' substitué par un groupe COR 4 o R 4 est -N N-R dans 4 4 lequel R est un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle non substitué ayant de 4 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, substitué par des groupes alkyle ayant de i à 3 atomes de carbone ou des groupes hydroxy, ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant de i à 3 atomes de carbone ou un ou plusieurs groupes hydroxy ou mercapto ou leurs esters formés avec des acides organiques saturés ayant de 2 à 4 atomes de carbone groupes carboxy ou leurs esters formés avec des alcools ayant de 1 à 3 atomes de carbone, halogènes ou groupes NO 2, NH 2 ou CF 3, ou un radical hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, insaturé ou aromatique, contenant soit un hétéro-atome soit plusieurs hétéro-atomes semblables ou différents choisis parmi l'a- zote, le soufre et l'oxygène, qui est non substitué ou substitué par des groupes COOCH 3, CH 3, OCH 3, C 1 ou phény- le; (b) si R est un radical alkyle non substitué ou un ra- dical alkyle substitué par des groupes OH, SH ou NH 2 R 1 est un radical alkyle non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substi- tué par des groupes OH, SH ou NH 2, et leurs sels pharmaoelogiquement acceptables. Des exemples préférés bien que non limitatifs des amides de formule générale (I) sont les suivants: l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N(cyclohexyl) acétamide; acide L-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2actamidoacétique; 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamido-acétate d'éthyle; i-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétaxlnido-acétate de gualacyle; 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-( 2-rnercapto-1-éthyl) acétaniide; l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-( 11-carbox,,yiéthyl-2-mercapto-1- éthyl) acétamide 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N ( 4-mnéthyl-2-pyridyl) acétaxnide 1-méthyl-5-p-toluoyipyrrole-2-N-( 4-carboxyéthyl-phényl)- acétaxnide 1-mnéthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N ( 4-carboxyphényl) acétaniide; 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N-( 4-hydroxyphiényl) acétamide i-méthyl-5p-toiuoylpyrrole-2-N ( 3-tzifluoroxnéthylphényl) acétaimide;- l-méthyl-5-p-toluoylpyrroie-2-N ( 3, 5-diméthylphényl) acétamiide 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acéto-2-fl'N-( 4-méthyl-1-pi Lpera-. zinyl) acétamidej 7 hydrazi-de 1-méthyl-5-p-toluoyipyrrole-2-N,N' (tiiéthyl) acétamnide 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-N Z( 4-méthyl) -lpipéraziny 11 l acétamnide; et l-méthyl-5-p-toluoylpyrroie-2-N ( 4morpholinyi) acétamnide Tous les composés précédents sont apparentés par leur structure à l'acide 1-méthyl-5-p-toiuoylpyrrole-2-acétique (demande de brevet US 656 074 déposée le 26 juillet 1967 par John Robert Carson), qui est un agent anti-inflammnatoire con- nu portant la denomnination courante de TOLMETIN et utilasé en thérapeutique sous forme de son sel de sodium dihydraté (TOL- METIN Na 2 H 0) Le TOLMJ&TIN appartient à la catégorie'des agents antiinflammatoires ayant une structure pyrrolique de mêmie que le CLOPIRAC, acide ( 1-p-chlorophényl-2,5-diméthyl- pyrrole-3-yl)acétique, et le ZOMEPIRAC, acide 5-( 4-chloroben- zoyi) -1, 4-diméthylpyrrole-2-yl acétique. Ces agents anti-inflammatoires ont des effets toxiques sur les voies gastro-intestinales tels que des hémorragies et une ulcération par suite de la présence du groupe carboxy dans leurs molécules. Pour tenter d'éliminer ces effets toxiques, on a pré- cédemmnent étudié des dérivés du TOLME TIN dàns lesquels un groupe ester remplace le groupe carboxy Cepéndant ces dérivés de type ester se sont révélés être des prodrogues du TOLMETIN en ce que les enzymes hydrolytiques retransforment in vivo l'ester en l'acide. Les Demanderesses ont découvert que les dérivés amidi- quesde formule (I) selon l'invention ne sont pas modifiés par l'action hydrolytique in vivo des enzymes Ces composés pos- sèdent par eux-mêmes une activité anti-inflammatoire, cette action n'étant pas provoquée par la reconversion de l'amide en l'acide et ne sont donc pas des prodrogues du TCLUETIN. De plus ils possèdent une activité anti-inflammatoire plus puissante et plus prolongée que le TOLMETIN Ils possedent également des propriétés analgésiques, antipyrétiques, anti- secrétoires et antitussives qui en font des agents thérapeuti- ques efficaces. Le procédé de préparation des composés de formule (I) comprend les stades suivants: (a) la réaction d'une amine de formule générale NHRR 1 dans laquelle R et 1 ont les significations précédemment définies avec un dérivé activé de l'acide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole- 2-acétique de formule générale: CH CO_ _ CHCX CH 3;( \ CO CH 2-CO-X d H 3 dans laquelle X est un groupe activateur approprié à favoriser la formation d'une liaison amide avec les amines précédemment définies, à une température comprise entre environ O C et 35 C en présence de solvants aprotiques ou pratiques selon la nature du groupe activateur et éventuellement, dans le cas o le produit du stade (a) contient le groupe COOR 3, dans le- quel R 3 a la signification précédemment indiquée mais ne re- présente pas un atome d'hydrogène. (b) l'hydrolyse du produit du stade (a) pour libérer ainsi l'a- cide correspondant, et éventuellement (c) l'estérification de l'acide du stade (b) avec un composé de formule R 30 H dans laquelle R 3 a la signification précédem- ment indiquée mais ne représente pas un atome d'hydrogène. Des dérivés activés appropriés de formule: CH 3 CO N-CH 2-CO-X _ C 3 sont ceux dans lesquels X est choisi parmi les atomes d'halo- gène (de préférence de chlore), le reste -O-C-NH-R dans tl 6 N-R 7 lequel R 6 et R 7 sont des radicaux alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou des radicaux cycloalkyle ayant de 5 à 6 atomes de carbone, de préférence cyclohexyle et le reste Tous ces dérivés activés peuvent être préparés selon des modes opératoires bien connus. Lorsque X est un halogène (par exemple le chlore), le dérivé activé correspondant peut être préparé par halogénation (par exemple par chloration) de l'acide l-méthyl-5-p-toluoyl- pyrrole-2-acétique. Lorsque X est le reste -0-C-NH-R 6 (de préférence R = tt6 6 R = cyclohexyle), N-R 7 on prépare le dérivé activé correspondant par condensation ce l'acide l-méthyl-5-p-toluoyipyrrole-2-acétique avec un N,N'- dialkylcarbodiimide (de préférence le NN'-dicyclohexylcarbo- diimide) Cette réaction de condensation peut être effectuée de façon appropriée en présence d'un catalyseur tel que l'aci- de p-toiuènesulfonique et la 4-diméthylaminopyridine. Lorsque X est le reste_ on prépare le dérivé activé correspondant par condensation de l'acide l-méthyl-5-p- toluoylpyrrole-2-acétique avec le N,N'-carbonyldiimidazole Q Cette réaction de condensation peut être effectuée de façon appropriée en présence d'un catalyseur tel que l'éthylate de sodium ou de magnésium. La quantité d'amine varie généralement entre 1 et 1,5, de préférence 1,2, fois la quantité équivalente du dérivé ac- tivé Dans le tableau I suivant figurent certains exemples d'amines appropriées à la réaction avec le dérivé activé se- lon l'invention. TABLEAU 1 2 5 NH C 2 H 55 NH C 2 H 5 C 2 H 50 CO -NH 2 HOOC NH 2 HO NH 2 F 3 C 3 NH 2 NH 2 C 2 H 5 OCOCH 2 NH 2 2 HSCH 2 CH 2 NH 2 HSCH 2 CH-NH 2 21 2 COOCH 3 O NH \, / CH -N NH \ 3 2 NH 2 NH Le stade (a) du procédé est généralement effectué dans un milieu non polaire, bien que l'on puisse utiliser des mé- langes d'eau et de dioxanne ou d'eau et de tétrahydrofuranne lorsqu'on utilise le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide comme agent de condensation, en présence ou en l'absence d'un catalyseur. Des solvants préférés sont les suivants: dichlorométhane, kichloroéthane, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylsulfoxyde, et N,N-diméthylformamide On obtient les rendements maximaux avec des solvants anhydres et ils sont compris dans la gamme cde 50 à 90 S Le rendement moyen est d'environ 70 % La tem- perature de réaction est comprise entre environ O C et 35 C, la température optimale étant d'environ 20 C On maintient de préférence le mélange réactionnel sous une agitation énergique dans une atmosphère d'azote ou d'un autre gaz inerte s'il est nécessaire On ajoute lentement les composés réagissants, les uns aux autres, de façon à maintenir la température de réac- tion à sa valeur optimale La réaction s'achève en une période comprise entre environ 15 minutes et environ 6 heures selon l'amine particulière. Le traitement ultérieur des mélanges réactionnels est effectué de façon habituelle selon des techniques bien connues de séparation telles que la filtration et la chromatographie sur des colonnes de gel de siiice, d'alumine (utilisée telle quelle ou partiellement désactivée), ou d'autres matières iner- tes. Les sels pharmacologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être obtenus selon des techni- ques bien connues par réaction des composés acides ou basiques de formule générale (I) respectivement avec une base ou un aci- de non toxique pharmacologiquement acceptable Ces bases et acides non toxiques pharmacologiquement acceptables sont bien connus du spécialiste de la pharmacologie Les sels formés avec les composés acides sont de préférence les sels de sodium, de potassium, de giucamine et de diéthanolamine Les sels for- més avec les composés basiques sont de préférence les chlorhy- drates, les sulfates, les salicylates, les benzoates et les pamoates. La préparation et les caractéristiques physico-chimni- ques de certains des composés de l'invention sont illustrées par les exemples non limitatifs et les tableaux II et III suivants. EXEMPLE 1 Préparation lu ú-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamidoacétat 1 d'éthyle ( 1-b, voir le tableau II). On ajoute une solution de 3,4 g ( 0,021 mole) de 1,1 '- carbonyldiimidazole dans 70 ml de tétrahydrofuranne anhydre, sous agitation énergique et en refroidissant avec de l'eau glacée de façon à maintenir la température à environ 20 C, à une solution de 4,6 g ( 0,018 mole) d'acide l-méthyl-5-p- toluoylpyrrole-2-acétique dans 150 mi de tétrahydrofuranne (THF) anhydre L'addition dure environ 30 minutes Ensuite on laisse le mélange obtenu sous agitation énergique à 20 C pendant une heure Ensuite on ajoute au mélange 3,2 g ( 0,023 mole) de chlorhydrate d'amino-acétate d'éthyle et on maintient la suspension obtenue sous agitation énergique en ajoutant goutte à goutte à la suspension 3,2 ml ( 2,3 g; 0,023 mole) de triéthylamine dissous dans 20 ml de THF anhydre (l'addition de ce réactif peut être supprimée dans le cas o l'on utilise l'amine libre au lieu de son chlorhydrate) On maintient le mélange sous agitation à 20 C pendant 3 heures puis on sé- pare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité et on évapore la solution limpide ainsi obtenue-sous pression réduite au bain-marie à 55 C On dissout le résidu épais et huileux formé dans 200 ml d'acétate d'éthyle et on transfère dans une ampoule à décanter On lave tout d'abord la solution organique avec de l'hydroxyde de sodium 1 N ( 3 x 30 ml) -pour éliminer l'acide 1-méthyl-5-p-toiuoylpyrrole- 2-acétique n'ayant pas réagi puis avec de l'eau ( 3 x 30 ml). Ensuite on poursuit les lavages avec de l'acide chlorhydrique 1 N ( 3 x 30 mi) pour éliminer l'excès d'amine de départ qui I n'a pas réagi et finalement on lave la solution organique avec une solution saturée de chlorure de sodium ( 3 x 30 ml) jusqu'à neutralité On sèche la solution organique en la lais- sant reposer pendant 12 heures sur du sulfate de sodium anhy- dre Après filtration, on chasse le solvant par évaporation sous vide au bain-marie à 50 OC On obtient ainsi un résidu solide qui, après cristallisation dans un mélange 1/1 de ben- zène et de cyclohexane, fournit 4,8 g d'un composé de formule: CH CO-i 1 I CH 2 CONH-CHCOOC H \ 3 \No 2 225 ayant les caractéristiques physicochimiques suivantes: Formule: C 19 H 22 N 204 Poids moléculaire: 342,38 Point de fusion: 132-133 OC Rendement: 78,7 % de la valeur théorique Snlubilité soluble dans les solvants organiques courants. Analyse: C 19 H 22 N 204 Théorique % C= 66,65; H-6,48; N= 8,18 Trouvée % C= 66,47; H= 6,40; N= 7,90 -1 Spectre I R (nujol): 3 275 cm (amide NH); 1750, 1725; 1640 et 1620 cm-1 (C = O groupes,ester, céto et amide). EXEMPLE 2 Préparation de l'acide 1-méthyi-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamido- acétique ( 1-c; voir tableau II) On maintient sous agitation à la température ordinaire ( 20-25 OC) pendant 1,5 heu M un mélange constitué de 4,45 g ( 0,013 mole) de 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamidoacétate d'éthyle ( 1-b), 50 ml à'ethanol, 25 ml de THF et 19,5 ml ( 0,0195 mole) d'hydroxyde de sodium 1 N On dilue ensuite le meélange avec de i'eau à 300 mi et on acidifie lentement avec de l'acide chlorhydrique à 37 % Un produit solide précipite qui, après filtration et séchage, pese 3,4 g et on le cristal- lise dans l'éthanol pour obtenir 2,3 g d'un composé de formule: CH 3 CoCVL CH 2 CONH CH 2 COOH C O H 3 ayant les caractéristiques physico-chimiques suivantes -Formule: C H 18 N 204 Poids moléculaire: 314,33 Point de fusion: 203-205 C Rendement 57,8 % de la valeur théorique Solubilité: soluble dans les alcalis Analyse: C 17 H 18 N 204 Théorique % C= 64,95; H= 5,77; N= 8,91 Trouvé % C= 64,65; H= 5,67; N= 8,65 Spectre I R (nujol): 3275 cm-1 (amide NH), 1738 cm-1 (C = O groupe carboxy), 1625 cm-1 (C=O, grou- pes céto et amide). Spectre de RMN (solvant DMSO-d 6; standard TMS): S 2,4 ( 3 H, s, CH 3 ptoluoyl); 3,7 ( 2 H, s, CH 2 CONH); 3,8 3,9 ( 2 H, d, CH_ 2 COOH); 3,9 ( 3 H, s, CH 3-N=); 6,2 ( 1 H, d, proton en 3 au cycle pyrrole); 6,6 ( 1 H, d, proton en 4 du cycle pyrrole); 7,3 7,7 ( 4 H, double doublet, protons du cycle benzène) 8,45 ( 1 H t, NH) ppm. Spectre de masse: m/e 314 ( M) f O m/e 299 l M CH m/e 212 CH\__/ C(I>CH 2 CH 3 D 1 i m/e 119 CH 3 O m/e 91 EXEMPLE 3 Préparation de 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamidoacétate de gualacyle (i-d, voir tableau II) A une solution de 2,4 g ( 7,64 mmole) d'acide 1-méthyl- -p-toluoylpyrrole-2-acétamido-acétique ( 1-c) dans 150 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes une so- lution de 1,5 g ( 9,17 mmole) de l,l'-carbonyldiimidazole dans 70 ml de THF anhydre Pendant l'addition il se forme un préci- pité constitué de l'imidazolure du composé (l-c) Après ache- vement de l'addition, on maintient la suspension obtenue sous agitation à la température ambiante pendant une heure puis on ajoute une solution de 1,4 g ( 9,17 mmole) de galacol dans 30 ml de THF anhydre On maintient tout d'abord la suspension sous agitation énergique à la température ordinaire pendant 2 heures puis on chauffe à 70 OC pendant 0,5 heure On chasse le solvant de la solution limpide ainsi obtenue avec un bain- marie sous vide et on dissout le résidu huileux obtenu dans 150 ml d'acétate d'éthyle On lave tout d'abord la solution organique avec de l'hydroxyde de sodium 1 N ( 1 x 100 ml) pour éliminer l'acide de départ puis avec une solution saturée de chlorure de sodium ( 3 x 100 ml) jusqu'à neutralité Après sé- chage sur sulfate de sodium anhydre, on filtre la solution et on chasse le solvant du filtrat par évaporation sous vide au bain-marie On obtient ainsi un résidu constitué du produit solide ( 2,7 g) qu'on cristallise dans un mélange 1/1 de cyclo- hexane et de benzène pour obtenir 2,3 g du composé de formule: CH 30 CH 3 _C CO CH 2 CONHH 2 C 00 o CH 3 ayant les caractéristiques physicochimiques suivantes: Formule brute: C 24 H 24 N 2 05. Poids moléculaire: 420,45 Point de fusion: 117-120 C Rendement: 71,8 % de la valeur théorique Solubilité: soluble dans les solvants organiques courants Analyse: C 24 H 24 N 25 Théorique %: C= 68,56; H= 5,75; N= 6,66 Trouvé %: C= 68,35; H= 5,85; N= 6,97 Spectre I R (nujol): 3270 cm-1 (amide NH), 1770 cm-1 (C= O ester), 1650 cm-1 (C=O cétone) et 1620 cm-1 (C = O amide). Les composés préparés selon les modes opératoires pré- cédents et représentés par les formules ( 1), ( 2) et ( 3) sont illustrés dans les tableaux II et III Pour chaque composé, on indique les valeurs suivantes: poids moléculaire, point de fusion, solvant de cristallisation, rendement et durée de réaction. Le composé ( 1 l-c)est obtenu par hydrolyse alcaline de l'ester (l-b) avec la quantité stoechiométrique d'hydroxyde de sodium 1 N, comme décrit en d 6 tail dans l'exemple 2, car il n'est pas possible d'effectuer l'amidation directe de l'a- cide l-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétique avec la glycine. Le composé (l-d) est obtenu par estérification de l'acide ( 1-c) avec le galacol en présence d'un agent de condensation approprié comme décrit en détail dans l'exemple 3. Table u Il Dér vés N xnon subst tués du i-mé t h Yl -57 p-toluoylpyrrole2-acétamide CH 3 __CO-Vj CH 2-CONH-X ( 1) CH 3 w t'> J, ru> g'> M composé Formule Poids Point de Rene Durée de Cristallisé brute i Moléculairefusion réaction* 1-a C 2 26 2 2 338 p,43 225-226 67,6 30 min éthanol 1-b -CH 2 O 2 H 5 19 H 22 N 204 342 > 38 132-133 78,7 3 h 30 min cyclohexane- benzène ( 1:1) 1-c -CH 2 COH 17 H 18 N 204 314,33 203-205 57,5 é thanol cyclohexane- 1-d -CH COO 2 '\> 242 N 5 420,45 117-120 71,9 benzène ( 1:1) CH 3 O Tableau II Dérivés N-monosubstitués xn Tga 2 V e 2 N O g Oun 4 B e 2 TVUTP 20 82 nle 29 du IGI v T V ainaq aun x g x naq I Tnpoad e T an O d 9 ln D Tv O * 4 VIUTUllei T OP UOTIT'PL'&T B Qxc 7 e 09 VIDT 120 * t? 8 ? z?, úH Oe-\NOD HOHN 0-L toueqla ***q z 0 '09 LO? 1-66 L 9 t? 196 ú O N H O z zl?,L 8 ez-t 7 zz t, irl'o 9 E O z N t 7 H ú O HO auoq;rvo ap UTW oc ti L LIL 9 Lt, L-6 ú L oz 1 úOb, O z Núài 2: z H 90 údo W, L 1 LZ T O ue 41 ti ?, boa d SK O N H O 1-L 14 r tu m tu Cj ulé Cu nr 4 (sans) II awleu TABLEPAU Ilsie 1-e -CH CH SH Cl H NO O S 316, 35 165-169 20,0 3 h etypctt 2 2 1 20 2 2 etyacae 1-f CH(C 2 SCOH 3 C 19 H 22 N 2 4 S374138 122-125 89,3 ** 3 h CH 3 1 C 2 H 1 N 02 347,40 171-172 72,0 1 h éthanol 1-h -O Ooc 2 H H C 24 H 24 N 204 404,45 183-184 ,0 min. ifi benzè'ne éthanol- 1-i cO H C 222 N O 376,40 > 280 53,2 2 h NN-dim'thyl- -formamide _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ j-i_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ J' t'> t\> M W' (suite) z 1 U III Dérivés N,N-disubstitués du 1-méth Yl-5P-toluoylpyrrole-2 '-acetamide CO-l1 ni CO"A ( 2) Cl H Co C CH-CON Z I CH CH 3 composé R R 1 Z Tornule brute Poids Inoléculaire Point ( 1 fusion O Crystallisé dans 2-a C 2 H 5C 2 i 15 C 1 Hl 2 N 20 312,40 83-84 cyclohexane 80,2 30 min. O C H NO cyclohexane- 3-a O C 19 H 22 N 203326,38 137-138 benzene ( 1:1) 67,4 30 min. 3-b N-CH C 2 25 N2 339,42 113-117 cyclohexarne- 3 20 25 3 2 benzène ( 1:1)53,0 O 1 x calculée après l'addition de l'amine % t'O t'> 3) Rende- r-n t Durée de lr&acticn * F, c,.' TALIU PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES. Des expériences effectuées avec les dérivés N-monosubs- titués et N,N-disubstitués du l-méthyl-5-p-toluoyipyrrole-2- acétamide indiqués dans les tableaux Il et III, montrent que ces produits possèdent des propriétés pharmacologiques appro- priées à l'emploi thérapeutique dans certains états pathologi- ques Les préparations qui ont été administrées par voie orale et/ou parentérale, étaient des suspensions dans la carboxymé- thylcellulose à 0,5 % dans du soluté salé physiologique à p H neutre En particulier les composés de l'invention presentent une action d'tinhibition de l'inflammation aiguë associée à une action analgésique nette On a également démontré comme décrit ci-dessous, que ces dérivés ont une activité antipyré- tique considérable et des essais in vivo ont montré une bonne activité antisécrétoire et antitussive Tous ces effets phar- macothérapeutiques ont été obtenus avec des doses et des sché- mas d'administration ne provoquant pas d'effets toxiques nota- bles En général la toxicité de ces substances est très fai- ble et en particulier les lésions gastriques sont nettement limitées comme décrit dans les exemples ci-dessous Les doses, les voies d'administration et en général les méthodes permet- tant d'obtenir les effets chez les animaux suggèrent que ces composés peuvent être utiles en thérapeutique humaine dans des cas pathologiques caractérisés par une inflammation et une douleur Comme exemple des résultats expérimentaux, on trouve- ra ci-dessous l'activité de certains des composés par rapport à celle du sel de sodium dihydraté de l'acide l-méthyl-5-p- toluoyl-2-acétique (TCLMETIN Na 2 H 20) à des doses équimolécu- laires et également de l'indométhacine dans l'essai anti-in- flammatoire. Activité anti-inflammatoire Cet effet a été évalué selon un modéle expérimental re- produisant l'inflammation aiguë: à cet effet, on a employé le test de l'oedème à la carrageenine selon la méthode décri- te par C A Winter (J Pharmac Exp Ther 141: 369, 1963) en employant comme substance de reférence ayant une activité an- ti-infiammatoire connue, l'inaométhacine et le Tolmetin Na 2 H 20 (S Wong J F Gardocki et T P Pruss, J Pharmac Exp. Ther 185 ( 1): 127, 1973). On loge dans des cages des rats albinos mâles Wistar pesant 140-160 g pendant 10 jours à 22 * i C et on leur donne un régime équilibré et de l'eau à volonté. * Dix huit heures avant l'expérience, on répartit au ha- sard les animaux en groupes de 10 et on les fait jetner en leur fournissant de l'eau à volonté On étudie chaque dose sur trois groupes de rats On administre chaque composé par voie orale (par gavage) ou par voie parentérale (injection intrapéritonéale) de la façon suivante: témoins: suspension à 0,5 % de carboxyméthylcellulose dans du soluté salé physiologique, 10 ml/kg traités: suspension des composés à étudier dans le méme véhicule et sous le m 9 me volume ( 10 ml/kg) que pour les témoins aux doses indiquées ci-dessous. Une heure après l'administration des composés et du véhicule, pour provoquer un oedème permettant de déterminer l'effet protecteur des substances examinées, on administre à chaque rat par injection sous-cutanée dans la surface plan- taire de la patte gauche, 0,1 ml de suspension stérile à 1 % de carragéenine On détermine les modifications des volumes plantaires de chaque animal selon une méthode pléthysmométri- que avec un pléthysmographe digital à eau (modèle 7150-Basile) 2, 4, 6, 24, 48 et 72 heures après l'administration de la-subs- tance provoquant l'oedème On calcule lnhibition de l'oedeme relativement à la surface plantaire de la patte non traitée et au degré d'inflammation des témoins. Le tableau IV présente les composés étudiés, leur con- centration, les voies d'administration et les pourcentages relatifs d'inhibition de l'oedème; les valeurs sont commen- tees à la fin des tableaux. TAB LEAU IV Activité anti inflammatoire de dérivés N-mononsubstîtués et N,N-disubstitu&s du 1-méthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamfide. Doe % d'inhibition de 1 'oedèrre mg/Kg pro 2 h 4 h 6 h 24 h 48 h 72 h Véhicule 0,0 0,9 0,0 0 0 0,0 0,0 Inidométhacine 2,5 20,6 33,7 25,2 6,0 0, 0 0,0 34,3 45,9 42,1 4,2 0,70 0,0 66,4 53,2 51,6 20,0 6,0 0,0 Tolnfétin Na'-H 2 O10 44,8 29,2 10,2 0,0 0,0 0,0 48,0 55,3 55,2 0,0 0,0 0,0 50,8 57 3 54,8 9,7 7,8 0,0 1-c 25 38,6 39,1 37,2 12,1 0,0 0,0 si 50 51,8 58,9 60,4 18,7 0,0 010 69,0 70,1 67,0 26,0 10,0 0,0 1 -d il I 2, 5 ,0 51,4 61,5 62,1 66,9 68,0 34, 6 38,8 4.1, 2 48,7 66,8 74,0 23,1 24,0 34,9 32,8 57,8 67, 5 0,0 ,0 12,6 26,6 ,9 ,3 0,0 , 0 14,0 ,9 36, 3 38.0 0,0 6,0 9,0 3,3 38,6 33,0 ______________________ I1 4 - TABLEAU IV (Suite) 1-h 25 28,9 30,1 29,0 8,3 0,0 0,0 48,9 49,0 47,1 9,9 0,0 0,0 66,9 67,1 69,0 22,0 13,0 0,0 1-o 25 37,1 42,0 44,0 12,1 0,0 0 0 49,2 50,1 50,0 22,1 4,5 0,0 70,1 73,4 77,5 33,5 8 6 0,0 3-a 2 '5 27,1 29,0 32,3 7,1 0,0 0,0 4610 49,1 48,0 13,4 0,0 0,0 60,0 55,2 69,7 18,1 0,0 0,0 3-b 25 28,1 33,4 30,0 10,2 0,0 0,0 il 50 49,1 48,0 49 7 15,2 0,0 0,0 if 100 6917 68,0 69,0 35,0 8,9 0,0 -TABLEAU IV partie 2 I% d'inhibition de l'oedèire Dose compos mg/Kg __ ____ __ __ _ __________ 2 h 14 h 6 h 24 hj 48 h 72 h Véhicle 0,0 O 0 0 j 0 0 0,0 _ 0,0 0,0 Indométhacine 2 5 2517 38,0 30,0 5,0 0,0 0,0 39,0 50,1 48,0 7,0 0,0 0,0 70, 8 66,6 65,0 '16,0 0,0 0,0 Tolmétin Na'H 2 O 10 46,0 39,1 20,0 0,0 0,0 0,0 53,8 60,0 58,4 0,0 0,0 0,0 57,0 66,0 67,1 8,7 2,0 0,0 1-C 25 40,0 44,8 45,0 9,0 010 0,0 55,0 64,0 65,4 20,0 8,0 0,0 74,8 77,5 74,0 -30,4 12,0 0,0 1-d 2 5 52,3 37,0 26,0 14,0 0,0 0,0 54,0 40,0 24,6 10,1 0,0 0,0 60,0 46,9 -36,7 16,5 6,3 0,0 65,0 50,4 48,6 23,5 9,1 8,4 69,7 74,0 67,2 34,5 20,8 15,3 76,5 ' 79,5 73,4 42,4 33,0 3116 1-h 25 30,1 27,9 2-9,0 13,0 -0,0 0,0 50,2 51,0 47,0 15,1 0,0 0,0 70,1 68,9 66,0 19,0 1 0,0 0, T Aa LIMU TV paxtie 2 (suite) 1-o 25 39,0 k 37,1 36,0 11,1 0,0 0,0 o 52,1 55,0 43,0 17,9 0,0 0,0 79,1 78,0 77,3 24,1 0,0 0,0 3-a 25 28,9 32,7 34,0 10,1 0,0 0,0 50,7 48,9 42,0 11,2 0,0 0,069,8 69,0 63,Q 13,1 0,0 0,0 3-b 25 33,2 f 36,0 30,0 10,0 0,0 0,0 il 50 52,3 j 55,6 58,9 11,2 0,0 0,0 et 100 73,4 f 77,1 72,9 25,6 1,4 0,0 Activité analgésique Selon le test des contorsions provoquées par la phényl- quinone décrit par E Siegmund (Proc Soc Exp Biol Med 95: 729, 1957), on évalue l'activité analgésique de certains des composés indiqués dans les tableaux II et III par rapport à l'activité analgésique connue du TOLMETIN Na 2 H 20 (H Nakamura et M Shimizu, Br J Pharmacol 73: 779, 1981) On loge pen- dant 10 jours dans des cages des rats Wistar males pesant + 5 g à 22 + 1 C et on leur fournit un régime équilibré avec de l'eau à volonté Vingt quatre heures avant l'expérien- ce, on répartit les animaux au hasard en groupes de 10 et on les fait jeûner pendant 14 heures en leur fournissant de l'eau à volonté On étudie chaque dose sur trois groupes de rats. Trente minutes après l'administration par voie orale ou paren- térale du prouuit à étudier et du véhicule seul (carboxyméthyl- cellulose à 0,5 % dans du soluté physiologique) aux animaux témoins, on administre à chaque rat 2 ml d'une solution d'é- thanol absolu à 5 % dans l'eau contenant 0,36 % de phénylp-qui- none (Sigma Chemical Company) pour provoquer les contorsions. Quinze minutes après l'administration de la phényl-p-quinone, on compte le nombre des contractions pendant 20 minutes L'ef- fet d'inhibition des composés examinés sur les contractions abdominales provoquées par la phényl-p-quinone est calculé se- lon la formule suivante: nombre de contractions des témoins nombre de contractions des rats traités protection 5 = x 10 nombre de contractions des témoins Le tableau V indique les composés étudiés, les doses, les voies d' admuainistration et 1 Tefficacité exprimée en pour- centage de protection en tenant compte du fait que la phényl- p-quinone a été administrée 30 minutes après les composés. Le tableau V-a indique l'activité analgésique du com- posé l-d par rapport au TCLMETIN en tenant compte que ces com- posés ont été administrés par voie orale 1, 2, 4, 6, 8, 16 et 24 heures avant la phényl-p-quinone. TABIEBAU V - Activité analgésique de dérivés N-nmonosubstitués et N,N-di- -substitués du 1-éthyl-5-ptoluoylpyrrole 2 acétamide (test des contorsions à la phényl-p-quinone). Dose de protection Composés m/gpro Vehicule, 0,00 0,0 Tolmetin Na 2 H 2 O5 15,0 16,5 Il 10 40,0 46,2 le 20 62,0 69,1 1-c 5 25,3 27,1 I 10 49,0 46,3 85,1 82,0 1-d 5 29,1 22,11 1.0 53,4 56,0 80,2 87,0 1-h 5 16,2 18,0 Il 10 37,9 44,0 70,1 79,0 1-o, 5 29,3 35,1 60,4 63,9 86,2 87,0 3-a 5 16,0 18 O il l'O 39,0 48,0 il 20 65,0 7610 Il 3-b 5 20,0 28,0 le 1 O -52,0 50,0 il 20 78)10 80, 3 TABLE;AU V (Sute) -TABIFAU V a Activité analgésique de l'ester de gualacyle de l'acide 1-éh 15 ptlolyroe 2 aéaioaéiu ( 1-d) et du Tolmetin Na 2 H 2 Oaprès administration orale 1, 2, 4, 6, 8, 16 ou 24 heures avant l'administration de la phényl-quinone. Dose % d protectian compoeséT mg/Kg 1 6 h 16 h 24 h Véhieule Na H 0,Oj 0, 0 0,0 0,01 _ 0,0 0,0 _j 0,0 Toletn NH 20 -10 51,8 35,5 32,0 17,2 20,2 3,0 5,0 et 2079,6 78,0 50,0 45,3 40,1 8,7 4,2 81,0 84,6 62,5 49,7 45,0 9,3 3 8 1-d 10 55,7 43,3 40,1 44,0 32,0 12,1 10,0 78,1 80,6 70,5 66,3 71,0 23,6 25,0 86,4 87,0 81,5 76,8 75,0 60,7 64,0 Activité antipyrétique Pour déterminer cette activité on provoque une hyper- thermie chez des rats albinos males Wistar pesant 250 10 g par injection intrapéritonéale de 10 ml/kg d'une suspension a 1,5 % de levure de bière sèche purifiée (Carlo Erba) La substance utilisée pour la comparaison est le TOLMETIN Na 2 H 20 dont l'activité antipyrétique est bien connue (S. Wong, S F Gardocki et T P Pruss, J Pharmac Exp Ther. ( 1): 127, 1973) On loge les animaux dans des cages dans les mêmes conditions que celles décrites dans les essais pré- cédents Cinq heures après l'administration de la levure, on choisit pour l'expérience les animaux dont la température cor- porelle présente un accroissement de 1,5 OC ou plus par rap- port aux valeurs de base, les températures étant déterminées au moyen d'une sonde rectale raccordée à un thermomètre YSI (modèle 73 ATP, Yeliow Springs Instrument Company) On répar- tit au hasard les animaux en groupes de 10 et on administre les composés à examiner et le véhicule selon les voies orale et parentérale en étudiant chaque dose sur deux groupes On détermine la température corporelle 1, 2 et 3 heures après l'administration des substances Ces déterminations permettent d'établir les pourcentages de variation de la température cor- porelle des groupes traités par rapport aux témoins qui ont reçu le véhicule seul Le tableau VI indique les composés étu- diés, les doses, les voies d'administration et le pourcentage de baisse de la température corporelle. 26 2522324 Activité Tr ABIE AU VI antipyrétique 4 e diérivés N-iononsutsziu &-s -21 t N,N-disubstitutés-derivatives -toluoylpyrroie-2-acetamnide de 1 ethy 25-p Pourcentage de baisse de la temrpérature oeriorelle Dose par os i p. Composés mg/Kg h 2 h lj 21 3 Toilmetin Na-2 H-0 50 12,0 20,0 29,5 15,0 I 19,0 3-0,5 et 75 13,0 26,0 27,0 18,0 290,0 34,0 et 100 18,0 30,9 47,0 28, 01 _ 39,0 51,0 1-c 50 15,0 23,0 32,0 20,0 21 > 9 36,0 il 75 16,5 30,7 42, 1 19,0 32,6 45,2 fi 100 27,1 31,2 57,9 35,0 U49,1 65,7 1-d 50 14,0 22,0 31,6 16,0 23,0 37,5 il 75 18,5 23,4 29,1 22,1 33,4 39,8 et 10 2, 2, 9,0 28,1 37,2 60,4 1-h 50 13,0 28,0 31,1 12,0 29,1 36, 2 tg 75 17,0 ' 29,1 39, 4 18,0 27,2 39,4 le 100 21,0 35,1 51,8 23,1 39,3 60,2 1-o 5 G 12,0 23,1 35,2 13,0 27,5 39,6 el 75 16,0 25,2 40,2 18,0 27,0 4916 te 100 29,1 33,7 59,0 30,1 45,0 62,1 3-a 50 15,5 23,-O 32,1 16,0 26,0 36,7 16,2 29,1 39,4 19,0 30,2 39,4 22-0 29,5 56,1 21,3 36,1 58,1 3-b 50 13,1 21,0 36,2 12,9 23,0 38,3 il 75 19,0 29,1 40,6 23,4 29,0 48,5 27,0 35-,0 59,7 32,9 39,0 60,1 1. Activité antisécrétoire On effectue l'expérience selon la méthode décrite par Y Kasé (Folia Pharmacol Jap 73: 605, 1977) pour étudier si les composés examinés produisent ou'non des modifications du volume du mucus sécrété par les voies respiratoires aérien- nes On utilise des groupes de 4 lapins mâles albinos New Zea- land (poids moyen 2,5 kg) pour étudier chaque dose à raison d'un groupe par dose On anesthésie les animaux avec de l'uré- thane ( 1,1 g/kg ue poids corporel) par voie intrapéritonéale et on place une canule en-Y dans la trachée Pour stimuler la sécrétion de mucus, on raccorde un humidificateur à la canule pour permettre aux animaux de respirer spontanément de l'air à 100 % d'humidité à une température constante de 39 OC On recueille le mucus sécrété par une autre ouverture de la canu- le et on le mesure 3 à 6 heures après l'administration des com- posés à examiner ou du véhicule seul administré à raison de 2 mg/kg (témoins) Le calcul de l'augmentation ou de la dimi- nution de la sécrétion de mucus repose sur les différences (%) entre les groupes traités avec les composés à examiner et le groupe témoin Le tableau VII indique les différentes (%) dans la sécrétion de mucus ainsi que les composés étudiés avec les doses relatives et les voies d'administration. Différence (%) dans la sécrétion de MLICUS Dose Composés par os I P. l' -1 mg/Kg T - 3 h 6 h 3 h 6 h Tolmetin Na 2 H O 50 + 5 % + 10 % + 3 % + 7 % 010 + 2 % + 8 '/O + 10 % + 5 % 0,0 + 7 %1 0,0 1 1 1-C 50 0,0 + 6 % OYO 0,0 et 75 -10 % -8 % -12 % -7 % -35 % -22 % -37 % -25 % 1-d 50 0,0 0,0 -5 % -5 % -15 % -10 % -18 % -15 % -32 % -27 % -38 % -30 % 1-h 50 -5 % 0,0 -8 % -3 % es 75 -19 % -16 % -26 % -20 % -39 % -32 % -41 % -3 81 O 3-a 50 -7 % -8 % -10 % -7 % et -18 % -15 % -10 % -20 % -32 % -25 % -381 wo -29 % 3-b 50 -9 % -5 % -12 % -10 % le 75 18 % -10 % 25 % 2 2 /OO/ et 100 -36 % -30 % -40 % 36 % 1 1 TABLEAU VII Activité antisécrétoire de dérivés N-monosubstitués et NN-disubstitués du 1 Méthyl-5-p-toluoylpyrrole- 2-acétamide - J. Activité antitussive On évalue l'effet antitussif sur des cobayes albinos pesant 300 g selon la méthode décrite par Y Kasé (Selected Pharmacological Testing Methods, p 363, Marcel Dekker Inc, New York, 1968) On étudie chaque dose sur un groupe d'animaux avec une canule en Y insérée dans la trachée Pour provoquer la toux, on stimule mécaniquement la muqueuse de la bifurcation de la trachée en introduisant une soie de sanglier par une ou- verture de la canule, l'autre ouverture étant raccordée à un kymographe pour enregistrer l'amplitude et/ou la fréquence On évalue la diminution du nombre des accès de toux une heure a- près ltadministration des composés à examiner en suivant les enregistrements pendant 20 minutes et en comparant avec la ré- ponse des animaux témoins Le tableau VIII indique les composés étudiés, les doses, les voies d'administration et le pourcenta- ge de diminution des accès de toux. TABLEAU VIII Activité antitussive de dérivés N-monosubstitués et N,N-disubstitués du 1-méthyl-5 p-toluoyl-pyrrole-2- acétamnide. d'inhibition D o S e _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Composes mg/Kg pa r os I p Amplitude Frèauence Amplitude Freéquence Tolmetin Na-2 H O 50 I O O O et 75 J 7 O O 10 1001 5 5 7 10 1 C 50 12 20 1 25 20 22 i 15 27 38 45 40 51 1-d 50 10 18 12 15 * 75 22 29 20 36 30 49 30 45 1-h 50 13 10 20 18 If 75 22 18 29 35 40 50 45 53 3-a 50 15 16 20 15 et 75 30 18 30 16- le 100 35 45 40 56 3-b 50 18 29 20 28 30 18 30 20 j " 100 45 394 52 40 1. Activité ulcérigène On répartit au hasard par groupes de 10 des rats màles Wistar pesant 180 g On administre trois doses de chaque com- posé Un groupe reçoit le véhicule seul ( 10 ml/kg de poids cor- porel) On administre chaque dose par voie orale pendant 4 jours consécutifs et on sacrifie les rats le cinquième jour pour les autopsier On évalue l'effet ulcérigène selon l'é- chelle suivante: nombre de lésions 1) On note comme une lésion chaque point hémorragique ayant un diamètre d'au moins 1 mm. 2) On note les points hémorragiques mesurant moins de 1 mm de diamètre de la façon suivante a) 1 à 9 = une lésion b) 10 à 19 = deux lésions c) 20 à 29 = trois lésions gravité des lésions 1) pas de lésion O 2) irritation de la muqueuse gastrique sans hémorragie 1 3) points hémorragiques mesurant moins de 1 mm de aiamètre 2 4) points hémorragiques mesurant entre 1 et 3 mm de diamètre 3 ) points hémorragiques mesurant plus de 3 mm de diamètre 4 6) perforations 5 Cette échelle permet d'obtenir l'indice de dommages gastriques I = nombre moyen de lésions + moyenne de la gravité + pourèn- -ta P de fréutenoe Les résultats figurent dans le tableau IX. TABLEAU IX Activité ulcérigène de dérivés N-mionosubstitués et N,N-disubstitués du 1-mnéthyl-5-p-toluoylpyrrole-2- acétamnide. Norrbre de % Indice l Dose Gravîté de f réquence Compcsés m/g lésions gastriq 10 Vehicule j 8 Tolmetin Na-2 H 2 O 50 2 2 7 i 2 5 3 5 10 16 3 I 10 17 1-c 50 1 1 5 7 9 5 te 100 2 2 8 12 le 200 2 5 2 9 13 5 1-d 50 1 5 i 6 8 5 2 1 5 9 125 5 2 2 9 13 1-h 50 1 i 7 9 1 5 1 8 10 5 2 1 5 8 11 5 1-o 50 i i 7 9 2 1 9 12 2 2 8 12 l 3-a 50 1 1 7 9 If 100 1 5 2 8 11 5 If 200 1 5 2 9 1 2 5 3-b 50 1 1 7 9 il 100 1 2 7 1 O Il 200 2 3 8 1 3 TABIFM lx cs Uite) Toxicité On détermine la toxicité aiguë des composés examinés sur des souris albinos mâles Swiss ( 23 1 g) et des rats ma- ies Wistar ( 110 g) selon les voies orale et iritrapéritoneale. Le tableau X indique les valeurs de la DL 50 (mg/kg). TABLEAU X Toxicité aiguë c 1 ed rivés-N-monosubstitués et N,N-disubs- -titués du 1 liméthyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acétamide. 1. Compoe&s Espèce DL 50 m/g animale per os 1 P. Tolmetin Na-2 H 2 O Souris 899 550 Rats 914 612 1-c souris 1000 700 Rats 1300 780 1-d souris > 1500 1370 Rats 1450 1100 1-h Souris > 2400 > 2000 Rats 1800 1609 1-o oui 910 590 Rats 978 700 3-a Souris > 2000 1500 Rats > 2400 1370 3-b Souris 1200 770 Rats 1000 590 Les valeurs qui figurent dans les tableaux IV à VIII indiquent l'effet pharmacothérapeutique considérable des déri- vés N-monosubstitués et N,N-disubstitués du l-méthyl-5-p-to- luoylpyrrole-2-acétamide aux doses étudiées et par rapport aux produits témoins En particulier en ce qui concerne l'activité anti-inflammatoire, l'inflammation est inhibée pendant plus de 24 heures dans le test de l'oedéme à la carrageenine La fai- ble toxicité des dérivés ci-dessus leur confère une valeur thé-i. rapeutique importante: en fait on peut observer que les toxi- cités aiguës (tableau X) sont plusieurs fois supérieures aux doses d'activité pharmacologique De plus il est intéressant d'observer que l'effet ulcérigéne est modéré en ce qui concerne -le nombre des lésions gastriques et leur gravité (tableau IX) par rapport aux agents antiinflammatoires en général qui ont un effet ulcérigène net L'administration à des animaux en bonne santé aux doses et par les voies utilisées dans les ex- périences ne provoque pas de mort à long terme ou à court ter- me ni de signes apparents d'effets toxiques Les résultats qui figurent dans les tableaux IV à VIII témoignent de l'intérft thérapeutique des compositions pharmaceutiques de l'invention. On administrera par voie orale ou parentérale à des malades nécessitant une composition anti-inflammatoire, anal- gésique, antipyrétique et antisécrétoire, une quantité théra- peutique efficace d'un composé de formule générale (I). La dose de composé de formule générale (I) administr 4 e par voie orale ou parentérale doit de façon générale être col. * prise entre environ 2 et environ 15 mg/kg de poids corporel et par jour, bien que des doses plus importantes ou plus faibli puissent être administrées par le médecin traitant en tenant compte de façon compétente de l'âge, du poids et de l'état gé- néral du malade. En pratique on administre les composés par voie orale ou parentérale sous une forme pharmaceutique habituelle quel- conque préparée selon les techniques classiques bien connues du spécialiste de la technologie pharmaceutique Ces formes comprennent les doses unitaires solides et liquides telles que les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions, les sirops et similaires, ainsi que les présentations injecta- bles telles que les solutions stériles pour ampoules et fla- cons. Quelques exemples non limitatifs de compositions appro- priées à l'administration orale ou parentérale figurent ci- après - COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ( 1) GELULES Chaque gélule contient: principe actif excipients: amidon lactose stearate de magnésium laurylsulfate de sodium ( 2) FLACON POUR INJECTICN ( 3 ml) Chaque flacon contient: principe actif excipients: propylèneglycol métabisulfite de sodium hydroxyde de sodium chlorhydrate de lidocaine eau bidistillée stérile q s p. ( 3) SUPPOSITOIRES Chaque suppositoire contient: principe actif excipients: melange de triglycérides d'acides gras végétaux saturés polysorbate mg 48 mg 143 mg 1,5 mg 0,2 mg mg 250 mg 9 mg 3,6 mg mg 3 ml mg 750 mg 250 mg R E V E N D I C A T I O N S 1 Composés de formule générale R CH 3 Co 2-CO _CH 2 co N / I R CH 3 dons laquelle O 10 R est H ou un radical alkyle non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou un radical alkyle ayant de 1 A 3 atomes de carbone substitué par des groupes OH, SH ou NH 2, ou forme avec l'atome d'azote représenté et avec R un hétérocycle saturé de formule N Z -N Z \J dans laquelle Z est 0, S, NR 2 ou (CH 2)n o R 2 est H, CH 3, C 2 H 5, CH 2 CH 2 OH, CHCOCH ou CH 2 CH 2 NH 2 et N est tui nombre entier compris entre O et 3, et (a) si Rest H R 1 est un radical alkyle non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, substitué par des groupes COOR 3, OH,-NH 2, SH ou Cl, o R 3 est H CH 33, C 2 H 5, un groupe cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, un groupé phényle, un groupe alcoxyphényle dont le groupe alcoxy a de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe alkylphényle, ou un radical alkyiamino ayant de 1 à 3 atomes de carbone subs- titué par un groupe COR 4 o R 4 est -N N-R 5 o R 5 est un radical alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle non substitué ayant de 4 à 6 atomes de carbone, ou un radical cycloalkyle ayant de 4 à 6 atomes de carbone, substitué par des groupes alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou des groupes hydroxy, ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, groupes hydroxy ou; mercapto ou leurs esters formés avec des acides organiques saturés ayant de 2 à 4 atomes de carbone; groupes carboxy ou leurs esters formés avec des alcools ayant 1 à 3 atomes de carbone, halogènes ou groupes NO 2, NH 2 ou CF 3, ou un radical hétérocyclique à cinq ou six chaînons insaturé ou aromatique, contenant soit un hétéro-atome soit plusieurs hétéro-atomes semblables ou différents choisis parmi l'azote, le soufre et l'oxygène, qui est non substitué ou substitué par des groupes COOCH CH CH 3, Cl ou phényle; (b) si R est un radical alkyle non substitué ou un radical alkyle substitué par des groupes OH, SH ou NH 2 R est un radical alkyle non substitué ayant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone substitué par des groupes OH, SH ou NH 2, et leurs sels pharmacologiquement acceptables. 2 Composé selon la revendication 1 répondant à la formule CH 3 CO 3 CHCONH CH 3 3 Composé selon la revendication 1 répondant à la formule formule CH 3 Co CH 2-C Oi NH-CH 2 Coe H CH 3 4 Composé selon la revendication 1, répondant à la CH 3 Co i V 7 l CH 2 CONHCH 2 COO 2 H 5 CL Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH CO IF 3 CH 2 C O NH-CH,2 C 00- CH 13 6 Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH 3 I Co C -CONH-CH 2-CH 25 H C-H 3 7 Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH Co \ I ri N l CH -CONH-CH(CH 2 SH)CO 02 H 3 àH 3 8 Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH 3 X _ CO CH _ 9 CH 2-CONH C > 13 9 Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH 3XCO l CH -CONH H 00 C 2 H 5 CH 3 Composé selon la revendication 1, répondant à la CH 3 _ v CO 4 i_ -CONH àH 3 COOH 11 Composé selon la revendication 1, répondant à la formule CH 3 - CO CH 3 12 Composé selon la revendication 1, répondant a la formule CF CH Co _ r CO 2-CONH C 3 formule 13 Composé selon la revendi Lcation 1, r%óndanit à la f orinule CH 3 CO-ri 71 $ l CH 2 -CONH CH 3 CH 3 N CH 3 14 Composé selon la revendication 1, répondant a la Il f orriule CH 3 Co . 1 J't CH 2 -CONH-Nl HCH 2 C C 2 H 5 C-H 3 16 Composé selon la revendicàtion 1, répondant à la CH 3 Co CH 2-CON N-CH' H 3 3 17 Compose selon la revendication 1, réponciant à la f ormule CH Co H 2 j'C-CON O f 'IU;Lç \ J I.' formiule CH 3 formule 18 Procédé de préparation des composés selon la re- vendication 1, caractérisé en ce que (a) on fait réagir une amine de formule générale NHRR 1 dans laquelle R et R ont les significations précédemment défi- nies avec un dérivé activé de l'acide 1-méthyl-5-p-toluoyl- pyrrole-2acétique de formule générale: CH ^_ CO _l I -CH 2 _Co-x ' \L I CH 3 dans laquelle X est un groupe activateur approprié à favo- riser la formation d'une liaison amide avec les amines précédemment définies, à une température comprise entre environ O "C et 35 C en présence de solvants aprotiques ou protiques selon la nature du groupe activateur, et éven- tuellement, dans le cas o le produit du stade (a) contient le groupe COOR 3, dans lequel R 3 a la signification précé- demment indiquée mais ne représente pas un atome d'hydro- gène, (b) on hydrolyse le produit du stade (a) pour libérer ainsi l'acide correspondant, et éventuellement (c) on estérifie l'acide du stade (b) avec un composé de for- mule R 3 OH dans laquelle R 3 a la signification précédemment indiquée mais ne représente pas un atome d'hydrogène. 19 Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que X est un atome d'halogène, de préférence de chlore. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que X est le reste 0-C-NH-R 6 dans lequel R 6 et R 7 sont le N-R 7 des radicaux alkyl ayant de 1 à 3 atomes de carbone ou des ra- dicaux cycloalkyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone, en particu- lier cyclohexyle. 21 Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que X est le reste -N 22 Procédé selon la revendication 20, caractérisé en ce qu'on utilise un catalyseur qui est l'acide p-toluènesul- fonique ou la 4-diméthylaminopyridine. 23 Procédé selon la revendication 21, caractérisé en 5 ce qu'on utilise un catalyseur qui est l'éthylate de sodium ou de magnésium. 24 Composition pharmaceutique utile notamment comme :.nti-inflammatoire, analgésique, antipyrétique, antisécrétoire :t antitussif convenant à l'administration par voie orale ou parentérale, caractérisé en ce qu'elle contient une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 17 et un excipient pharmacologiquement acceptable.