Brevet FR2520364A1 — publié le 19830729

Médicament, utilisable notamment en psychatrie, ut lisant comme principe actif un N-alkyl carba;noylphosphate de lithiun. La presente Invention concerte un nouveau médicament utilisable notamment en psychiatrie. Le médicament selon l'invention est caractérisé en ce qu'il comporte un produit de formule dans laquelle R est un radical alkyle linéaire ou ramifié et plus particulièrement un radical alkyle inférieur ayant 1 9 4 atomes de carbone, ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit produit de formule (I). Parmi les produits de formule (I), spécialement inté ressuant on mentionnera le composé dans lequel R est CH3. L'invention concerne également un procédé de préparation des produits de formule I, ce procédé étant caractérisé en ce qu on fait réagir un isocyanate d alkyle sur un acide phosphorique Po H dont deux fonctions acides ont été bloquées. Pour réaliser le blocage de ces deux fonctions acides on peut - soit réaliser le sel de triéthylamine de l'acide phosphorique que l'on fera réagir avec l'isocyanate - soit utiliser directement le phosphate dilithique que l'on fait également réagir avec l'isocyanate. L'invention concerne enfin les médicaments qui contiennent au moins un produit de formule (I). I1 a été trouvé en effet que les produits de formule (I) avaient une toxicité faible (la DL50 pour la souris et pour le produit de formule I dans lequel R est CH3 étant environ 3 200 mg/kg par voie ) et une activite pharmacologique qui peut s'exprimer comme suit - diminution et/ou blocage des systèmes dopaminergiques, - augmentation, au moins transitoire, de la synthèse de la sérotonine, - pouvoir analgésique, les conséquences de ces actions se retrouvant dans les constatations suivantes - diminution de l'agressivité, - diminution de la motilité et de la curiosité, - protection contre les convulsions. On voit que les produits de formule I ont une activité de même type que celle du carbonate de lithium mais avec une intensité nettement supérieure. Les exemples non limitatifs ci-après illustrent l'in vention. Exemple 1 Préparation du N-méthyl-carbamoylphosphate de lithium. On dissout 0,1 mole d'acide phosphorique cristallisé dans 30 ml d'acétonitrile anhydre et on y ajoute 0,1 mole de triéthyl amine anhydre tout en refroidissant le mélange avec de la glace. On ajoute ensuite progressivement au mélange 0,1 mole d'isocyanate de méthyle. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 12 heures, le pH étant maintenu à 6 par addition de triéthyl amine: On concentre sous vide, reprend le produit sec par 200 ml d'eau et on neutralise la solution par adjonction de carbonate de lithium et d'hydroxyde de lithium jusqu'a virage de la phénol phtaléine. Les sels de lithium insolubles sont filtrés et la solu tion est concentrée jusqu'3 obtention d'un produit pulvérulent. On purifie par dissolution (et filtration éventuelle) dans de l'eau distillée et on précipite la solution obtenue par addi tion d'alcool éthylique absolu. On filtre et on sèche. On obtient un produit se présentant sous forme d'une poudre blanche dont le spectre NMR montre lvexistence d'un doublet centré à 2,55 ppm (TMS) attribuable à NH-CH3 et dont le spectre IR montre une bande principale à 1750 cm (carbamate). Exemple 2 On a préparé le N-méthyl-carbamoylphosphate de lithium en réalisant tout d'abord la neutralisation partielle de l'acide phos phorique avec le carbonate (ou l'hydroxyde de lithium) puis on a fait reagir sur le produit obtenu, dans un solvant inerte, l'isocyanate de méthyle. Les propriétés du N-méthyl-carbamoylphosphate de lithium de formule (I) ont été démontrées par les tests suivants réalisés sur des souris et/ou des chiens, - test concernant l'agressivité induite par des chocs électriques: dose active 10 MEq par kilo - test montrant l'activité du produit sur des convulsions produites par un électrochoc protection de 40% des sujets pour une dose de 5 NEq par kilo - activité analgésique comparée (test plaque chaude) avec une dose de 13 hEq par kilo on assure une protec tion de 42% pour le produit selon l'invention (et de 27% pour le carbonate de lithium) - test évaluant le blocage des systèmes dopaminergines - dose active à 100 / 6,75 ISiEq par kilo - pour le carbonate de lithium on arrive à une dose active à 50% en utilisant 10,115 '!Eq par kilo - test sur la sécrétion de sérotonine - dose active après 24 heures 6,75 iEq par kilo - pour le carbonate de lithium la dose correspondante (après 24 heures) serait de 10 hEq par kilo - test de motilité - à une dose de 13,5 MEq par kilo, la motilité baisse de 36% - pour le carbonate de lithium, à une dose correspondante, la motilité baisse de 12%. Ces résultats montrent l'activité certaine des produits de fprmule I et notamment du dérivé de formule (I) dans lequel R est CH3. Les médicaments contenant un produit de formule (I) (qui peut éventuellement être utilisé en association avec d'autres produits actifs) sont utilisables notamment en psychiatrie pour le traitement des états maniaco-dépressifs. Ces médicaments sont conditionnés pour être administrés sous forme orale (comprimes, dragés, gélules, sirops), sous forme injectable et contiennent par unité de médication de 250 à 750 mg de produit actif. REVENDICATIONS 1 - Produits nouveaux, utilisables dans les mddica- ments, caractérisés en ce qu'ils répondent A la formule dans laquelle R est un radical alkyle linéaire ou ramifié, et les sels pharmaceutiquement acceptables des produitsde. formule (I). 2 - Produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est CH3 3 - Procéde de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un isocyanate d'alkyle sur l'acide phosphorique F04H3 dont deux des fonce: tions acides ont été bloquées. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le blocage de deux fonctions acides de 11 acide phosphorique a été réalisé avec la triéthylamine. 5 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le blocage de deux fonctions acides de l'acide phosphorique a été réalisé par réaction de l'acide avec un dérivé basique du lithium. 6 - Médicaments utilisables notamment en psychiatrie, caractérisés en ce outils contiennent au moins un produit selon la revendication 1.