Brevet FR2521134A1 — publié le 19830812

L'invention concerne des urées et des thio-urées substituées utiles comme agents pharmaceutiques dont cer- taines sont de nouveaux composés Les composés de l'in- vention sont des agents anti-athéroscléreux capables d'améliorer l'athérosclérose en luttant contre la forma- tion et le développement des lésions athéromateuses dans la paroi artérielle des mammifères L'invention concerne également la synthèse chimique des composés ici décrits. De plus, l'invention conoerne des compositions pharma- ceutiques pour l'utilisation de ces composés dans le traitement des maladies des mammifères L'invention con- cerne également des procédés pour traiter l'athérosclé- rose de façon à éviter cette maladie ou en arrêter ou en inverser l'évolution. On peut trouver dans la littérature diverses urées et thio-urées, par exemple dans J Med Chem 18, 1024)1975); Chem Absts 95: 6758 m ( 1981) et 91: 74631 g ( 1979); les brevets US n 2 688 039, 3 335 142, 3 856 952 et 3 903 130; et la demande DOS DE 29 28 485. Les composés trouvés dans la littérature sont décrits comme utiles comme herbicides, régulateurs de la crois- sance des végétaux, bactéricides, pesticides, fongicides, algicides, sensibilisateurs photographiques, anthelmin- thiques, sympathicolytiques et antiviraux Les composés d'urée figurant dans la demande DOS DE 29 28 485 sont décrits comme utiles pour inhiber l'absorption des li- pides Cependant, il n'existe pas dans la littérature de références décrivant les urées et thio-urées tétra- substituées de l'invention ni leur emploi dans le trai- tement de l'athérosclérose ou de l'hyperlipidémie. L'athérosclérose est une forme d'artériosclé- rose caractérisée par l'accumulation de linides dans les parois des artères moyennes et grosses et l'épaissis- sement de ces parois Les parois artérielles sont ainsi affaiblies et l'élasticité et le calibre efficace de l'artère sont réduits L'artériosclérose est la cause la plus courante de l'ischémie coronarienne et elle a une grande importance médicale car l'occlusion des ar- tères de taille moyenne et importante réduit l'irriga- tion sanguine des organes vitaux, tels que le muscle cardiaque et le cerveau Les séquelles de l'athérosclé- rose comprennent l'ischémie coronarienne, l'insuffisance cardiaque, les arythmies mettant la vie en danger, la sénilité et l'ictus cérébral. On sait depuis plus de cent ans que le choles- térol est un composant principal des lésions ou plaques d'athérosclérose Divers chercheurs ont étudié le rôle du cholestérol dans la formation et le développement de ces lésions et, surtout, ont cherché à savoir si la for- mation de ces lésions pouvait être empêchée ou leur développement arrêté ou inversé Les lésions athéromateu- ses se sont révélées (Adams et coll, Atherosclerosis, 13, 429 ( 1974)) contenir une quantité plus importante de cholestérol estérifié que de cholestérol non estérifié par rapport à la paroi artérielle environnante saine. L'estérification intracellulaire du cholestérol par des acides gras est catalysée par l'enzyme acyle gras Co A: cholestérol acyl-transférase ou ACAT et l'accumulation et le stockage des esters de cholestéryle dans la paroi artérielle sont associés à un accroissement de l'activi- té de cet enzyme (Hashimoto et Dayton, Atherosclerosis, 28, 447 ( 1977)) De plus, les esters cholestéryliques sont éliminés des cellules plus lentement que le choles- terol non estérifié (Bondjers et Bjorkerud, Atheroscle- rosis, 15, 273 ( 1972) et 22, 379 ( 1975)) Donc, l'inhi- bition de l'enzyme ACAT doit diminuer la vitesse d'esté- rification du cholestérol, diminuer l'accumulation et le stockage des esters cholestéryliques dans la paroi arté- rielle et prévenir ou inhiber la formation et le déve- loppement des lésions athéromateuses Les composés de l'invention sont des inhibiteurs très puissants de l'enzyme ACAT En conséquence, ces composés sont utiles pour limiter et réduire la teneur en esters cholestéry- liques des parois artérielles des mammifères et diminuer l'accumulation et le stockage du cholestérol dans les parois artérielles des mammifères De plus, les composés de l'invention inhibent la formation ou le développement des lésions athéroscléreuses chez les mammifères. La preuve que l'hyperlipidémie est un des fac- teurs impliqués dans les coronaropathies est très im- pressionnante Une étude très importante effectuée à Framingham, Massachusetts (Gordon et Verter, 1969) sur plus de 5 000 personnes pendant plus de 12 ans a établi une corrélation entre des concentrations élevées en cho- lestérol sanguin et l'accroissement du risque de crise cardiaque Bien que les causes des coronaropathies soient multiples, un des facteurs les plus constants a été la concentration élevée des lipides dans le plasma sanguin. La combinaison d'une élévation du cholestérol et des tri- glycérides s'est révélée (Carlson et Bottiger, 1972) créer le risque maximal de coronaropathie En majorité, les patients atteints d'ischémie coronarienne ou de maladie vasculaire périphérique se sont révélés présen- ter une hyperlipoprotéinémie, portant sur les lipopro- téines de très faible densité et/ou de faible densité (Lewis et coll, 1974). La demanderesse a découvert que certains mem- bres de cette catégorie de composés peuvent sans danger et de façon efficace abaisser les teneurs sériques en lipides des animaux à sang chaud Cette action sur les lipides sériques est considérée comme très utile dans le traitement de l'athérosclérose Depuis un certain temps, on considère comme souhaitable d'abaisser les teneurs sériques en lipides et de corriger le déséqui- libre des lipo"rotéines chez les mammifères comme me- sure préventive contre l'athérosclérose Les composés de l'invention n'agissent pas en bloquant les stades tardifs de la biosynthèse du cholestérol et, par consé- quent, ne provoquent pas d'accumulation d'intermédiaires tels que le desmostérol, qui est aussi indésirable que le cholestérol lui-même Les composés présentant la com- binaison des caractéristiques thérapeutiques favorables que présentent les composés de l'invention peuvent être administrés sans danger aux mammifères pour le traitement d'états d'hyperlipidémie et d'athérosclérose rendant les patients sujets à des crises cardiaques, à une maladie vasculaire périphérique ou cérébrale et à un ictus céré- bral. Les composés de l'invention présentent une ac- tivité anti-athéroscléreuse et l'invention n'est pas limitée à un mécanisme particulier d'action anti-athéro- scléreuse. Plus particulièrement, l'invention concerne certains nouveaux composés que l'on peut représenter par la formule I: R 3 Y R 1 X Y 3 I R 2 dans laquelle X représente au moins un substituant choi- si parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcé- nyle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, mercapto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en C 1-C 4)amino, halogéno, trihalogénométhyle, alcanoyle en C 1-C 4, benzoyle, alcan- amido en C 1-C 4, alcanesulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfi- nyle en C 1-C 4, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, méthylènedioxy, phényle, o-phénylène, tolyle, benzyle, halogénobenzyle, méthylbenzyle et le groupe R 1 Y N-C-N N R 2 H dans lequel Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont'semblables ou différents et sont choisis indénendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcé- nyle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4- C 12, cycloalkylalkyle en C 4-C 12, aralkyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-C 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substituant choisi parmi un groune alkyle en Ci-Clo, alcoxy en Cl-C 10, phénoxy, benzyloxy,-méthylène- dioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalo- génométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en Ci-C 4 et nitro; R 3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupe al- kyle en C 1-C 4, alcényle en Cl-C 4, alcynyle en Cl-C 4, benzyle, benzyle portant au moins un substituant Z, naphtyle, phényle et phényle portant au moins un substi- tuant Z, Z étant choisi indfpendann-ent de X dans le groupe o X est choisi, et lorsque R 3 est l'hydrogène R 1 et R 2 sont différents. Les modes de réalisation préférés de l'inven- tion représentés sont ceux o Y est un oxygène On pré- fère particulièrement ceux dans lesquels X représente au moins un substituant alkyle en C 1-C 4 ou halogéno et R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indépendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, aral- kyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-C 14 substitué On préfère tout particulièrement ceux dans lesquels X représente au moins un substituant méthyle ou chloro et Z est l'hydrogène, méthyle ou chloro. L'invention concerne de plus un procédé pour préparer les composés de formule II: R 3 Y R v 4,N-C-N X-mi R 2 dans laquelle X re'résente au moins un substituant choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, mercapto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en Cl-C 4) amino, halogéno, trihalogénométhyle, alcanoyle en C 1-C 4, benzoyle, alcan- amido en C 1-C 4, alcanesulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfiny- le en C 1-C 4, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, méthylènedioxy, phényle, o-phénylène, tolyle, benzyle, halogénobenzyle, méthylbenzyle et le groupe F 1 Y -N-C-N R 2 R 3 Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indépendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcényle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4-C 12, cycloalkyl- alkyle en'C 4-C 12 aralkyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-c 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substi- tuant choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 10, alcoxy en C 1-C 1 O, phénoxy, benzyloxy, méthylènedioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalogénométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en C 1-C 4 et nitro; et R 3 est l'hydrogène, qui comprend la réaction d'un isocyanate d'aryle ou d'un thio-isocyanate d'aryle de formule III avec une amine secondaire de formule IV: /R HN III IV dans laquelle X, Y, R 1 et R 2 sont comme précédemment définis. Un procédé spécifique pour préparer les compo- sés de formule II comnrend la réaction d'un composé de formule V: Y A-C-B V dans laquelle Y est comme défini dans la formule II et A et B sont choisis indépendamment parmi un groupe halo- géno, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, phénoxy, 4- chlorophénoxy et 4-nitrophénoxy, avec une amine secon- daire de formule IV: HN/R R 2 IV dans laquelle R 1 et R 2 sont comme définis dans la for- mule II, pour fournir un intermédiaire de formule VI: Y RI A-C-N\ R 2 VI puis la réaction de l'intermédiaire avec une arylamine de formule VII: ,N=C=Y X f 3 R 3 À ZNH -VII dans laquelle X et R 3 sont comme définis dans la for- mule II. Un autre procédé spécifique pour préparer les comnosés de formule II comprend la réaction d'un composé de formule V: Y A-C-B 'V dans laquelle Y est comme défini dans la formule Il et A et B sont choisis indépendamment parmi un groupe halo- géno, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, phénoxy, 4- chlorophénoxy et 4-nitrophénoxy, avec une arylamine de formule VII: R 3 \ NH VII dans laquelle X et R 3 sont comme définis dans la formule II, pour fournir un intermédiaire de formule VIII: R 3 Y XX *f N-C-B VIII puis la réaction de l'intermédiaire avec une amine se- condaire de formule IV: j Ri HN R 2 IV dans laquelle R 1 et R 2 sont comme définis dans la for- mule II. L'invention concerne un procédé oour traiter l'athérosclérose, réduire la teneur en cholestérol esté- rifié de la oaroi artérielle, inhiber le développement de la lésion athéroscléreuse et/ou traiter l'hyperlioi- démie chez un mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend l'administration audit mammifère d'une quantité efficace d'un composé de formule générale I: R 3 \ i I N-C-N X R 2 dans laquelle X représente au moins un substituant choi- si parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, mercapto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en C 1-C 4, di(alkyl en Cl-C 4)amino, halogéno, trihalogéno- méthyle, alcanoyle en C 1-C 4, benzoyle, alcanamido en C 1-C 4, alcanesulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfinyle en Cl-C 4, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, méthylènedioxy, phényle, o-ohénylène, tolyle, benzyle, halogénobenzyle, méthylbenzyle, et le groupe 30.R Y N-C-N R 2 3 Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indénendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcényle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4-C 12, cycloalkyl- alkyle en C 4-C 12, aralkyle en C 7-C 14 et un aralkyle en C 7-C 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substi- tuant choisi parmi un groupe alkyle en Cl-Co 10, alcoxy en Cl-Clo, phénoxy, benzyloxy, méthylènedioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalogénométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, et nitro; R 3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, benzyle, benzyle portant au moins un substituant Z, naphtyle, Phényle et phényle por- tant au moins un substituant Z, Z étant choisi indépen- damment de X dans le groupe o X est choisi. Enfin, l'invention concerne une composition pharmaceutique et sa préparation appropriée au trai- tement de l'athérosclérose, la réduction de la teneur en cholestérol estérifié de la paroi artérielle, l'inhibi- tion du développement de la lésion athéroscléreuse et/ou le traitement de l'hyperlipidémie chez un mammifère né- cessitant un tel traitement qui comprend une quantité efficace d'un composé de formule: R 3 Y Ri N-C-N R X 94 R 2 dans laquelle X représente au moins un substituant choi- si parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en Cl-C 4, phénoxy, mercapto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en Cl-C 4, di(alkyl en C 2-C 4)amino, halogéno, trihalogéno- méthyle, alcanoyle en C 1-C 4, benzoyle, alcanamido en C 1-C 4, alcanesulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfinyle en C 1-C 4, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carboxy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, méthylènedioxy, phényle, o-phénylène, tolyle, benzyle, halogénobenzyle, méthylbenzvle et le groupe R 1 Y Ri J y N-C-N Rz \ R 2 R Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indépen- damment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcényle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4 C 12, cy- cloalkylalkyle en C 4-C 12, aralkyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-C 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substituant choisi parmi un groupe alkyle en Cl-Clo, alcoxy en Cl-Clo, phénoxy, benzyloxy, méthylènedioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalogénométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en C 1-C 4 et nitro; et R 3 est choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, al- cényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, benzyle, benzyle por- tant au moins un substituant Z, naphtyle, phényle et phé- nyle portant au moins un substituant Z, Z étant choisi indoépendamment de X dans le groupe o X est choisi; et un véhicule non toxique pharmaceutiquement acceptable. Certaines des urées et thio-urées de l'inven- tion sont préparées par réaction de dérivés activés de l'acide carbonique tel que le phosgène, le thiophosgène ou le chloroformiate de phényle avec des amines secon- daires pour former un intermédiaire, oar exemple un chlorure de carbamyle disubstitué On fait ensuite réa- gir cet intermédiaire avec une arylamine pour obtenir l'urée ou la thiourée On effectue la préparation de l'intermédiaire dans un solvant aprotique, tel que le tétrahydrofuranne, le toluène, le xylène ou similaires, une température comprise entre le voisinage de la tem- pérature ordinaire et le Doint d'ébullition du solvant. Si nécessaire, on peut isoler l'intermédiaire par évapo- ration et le purifier par distillation On fait ensuite 2521 134 réagir l'intermédiaire avec une arylamine, dans un sol- vant aprotique tel que le diméthylacétamide, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, à une tempéra- ture comprise entre le voisinage de la température ordi- naire et le point d'ébullition du solvant utilisé Un exemple de ce procédé est la réaction du phosgène avec la N-benzyl-n-butylamine dans le toluène pour obtenir comme intermédiaire le chlorure de N-benzyl-N-(n-butyl)- carbamyle que l'on fait ensuite réagir avec la diphényl- amine dans le N,N-diméthylacétamide en présence d'hydrure de sodium pour obtenir la 1-benzyl-1-(n-butyl)-3,3-diphé- nylurée. On prépare d'autres urées et thio-urées de l'in- vention par réaction d'arylamines avec des dérivés acti- vés de l'acide carbonique tels que le phosgène ou le thiophosgène pour obtenir un intermédiaire, par exemple un chlorure d'arylcarbamyle On fait ensuite réagir cet intermédiaire avec une amine secondaire pour obtenir l'urée ou la thio-urée On prépare cet intermédiaire dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le toluène ou le xylène, à une température comprise entre le voisinage de la température ordinaire et le point d'ébullition du solvant en présence d'une base, par exemple la N,N-diméthylaniline On fait ensuite réa- gir l'intermédiaire avec une amine secondaire dans un solvant aprotique tel que le toluène à des températures comprises entre la température ordinaire ou en-dessous et le point d'ébullition du solvant Un exemple de ce procédé est la réaction du phosgène avec la N-phényl- 3-chloro-aniline pour obtenir comme intermédiaire le chlorure de N-( 3chlorophényl)-N-phényl carbamyle que l'on fait ensuite réagir avec la Nbenzyl-n-butylamine pour obtenir la 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3-chlorophényl)- 3-phénylurée. On prépare les urées et thio-urées de l'inven- tion qui contiennent des groupes carboxy par hydrolyse alcaline des alcoxycarbonyl-urées et -thio-urées cor- respondantes selon les procédés de synthèse décrits ci-dessus Egalement, on préoare celles contenant des groupes hydroxy, mercapto ou amino par hydrolyse alca- line respectivement des D-acetyl, S-acétyl, et N-acétyl urées et thio-urées, ces dernières étant également obte- nues selon les synthèses d'urées et de thio-urées pré- cédemment décrites Sinon, on prepare les urées et les thio-urées contenant des groupes hydroxy par clivage des composés méthoxy correspondants en utilisant des acides de Lewis tels que le tribromure de bore. Certaines N-benzylanilines substituées qui sont des intermédiaires nécessaires à la synthèse de certai- nes des nouvelles urées et thio-urées tétrasubstituées de l'invention ne sont pas connues dans la technique. On prépare les N-benzylanilines requises par réaction de divers benzaldéhydes avec des anilines pour former des aniles On réduit ensuite les aniles pour obtenir les N-benzylanilines substituées Un exemple d'une telle synthèse comprend la réaction du 2,4-diméthylbenzaldé- hyde avec la 2,4-dichloro-aniline pour former la ( 2,4- diméthylbenzylidène)-2,4-dichloro-aniline que l'on ré- duit ensuite par le borohydrure de sodium pour obtenir la N-( 2,4-diméthylbenzyl)-2,4-dichloro-aniline. De nombreuses urées et thio-urées de l'inven- tion sont DréDarées Dar réaction d'isocyanates d'aryle * et d'isothiocyanates d'aryle avec des amines secondaires. On peut effectuer ces réactions dans des solvants apro- tiques tels que l'hexane, l'éther éthylique, le toluène, le tétrahydrofuranne et similaires à des températures comprises entre la température ordinaire ou en-dessous et le point d'ébullition du solvant utilisé On isole les urées et thio-urées par filtration ou par évapora- tion du solvant et on peut les purifier par recristalli- sation, chromatographie d'absorption ou distillation sous pression réduite Un exemple de ce procédé est là réaction de l'isocyanate de 2,4diméthylphényle avec la di-(n-butyl)amine pour former la 1,1-di-(n-butyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)-urée. De nombreuses amines secondaires nécessaires à la synthèse des urées et thio-urées de l'invention sont préparées Dar réduction par le diborane des amides cor- respondants Un exemple de cette réaction est la synthè- se de la N-(n-butyl)-2-chlorobenzylamine par réduction par le diborane du N-(n-butyl)-2-chlorobenzamide Cer- tains des amides nécessaires dans ces réductions sont préparés par acylation d'amines primaires avec des aci- des carboxyliques selon des procédés bien connus du spécialiste de la technique, par exemple par conversion de l'acide carboxylique en le chlorure d'acide carboxy- lique correspondant par emploi du chlorure de thionyle puis réaction du chlorure d'acide avec l'amine primaire en présence d'une base Un procédé particulièrement uti- le pour cette transformation est la réaction catalysée par l'éthérat de trifluorure de bore d'un acide carboxy- lique avec une amine primaire Un exemple de cette trans- formation est l'acylation catalysée par l'éthérat de tri- fluorure de bore de la 2-chlorobenzylamine avec l'acide 3-méthoxyphénylacétique pour former le N-( 2-chlorobenzyl)- 3-méthoxyphénylacétamide. On obtient les urées et thio-urées de l'inven- tion sous forme de solides cristallins ou de liquides distillables Elles sont caractérisées par des points de fusion ou points d'ébullition nets et des spectres qui leur sont propres Elles ont une solubilité appré- ciable dans les solvants organiques mais sont générale- ment moins solubles dans l'eau Ces composés, lorsqu'ils contiennent des groupes acide carboxylique, peuvent être transformés en leurs sels de métaux alcalins et alcalino- terreux par traitement avec les hydroxydes métalliques appropriés et ceux qui contiennent des groupes amino peuvent être transformés en leurs sels d'ammonium Dar traitement avec des acides organiques ou minéraux Ces deux tynes de sels présentent une solubilité accrue dans l'eau. Les propriétés et l'utilité des com Dosés de l'invention sont illustrées en association avec les ta- bleaux spécifiques qui figurent ci-dessous. On a soumis les composés de l'invention à la détermination de deux types d'activité biologique liés à leur emploi potentiel comme agents anti-athéroscléreux. Les composés ont été étudiés in vitro relativement à leur capacité d'inhiber l'enzyme acyl gras Co A: choles- térol acyl-transférase (ACAT) et in vitro en ce qui concerne leur activité hypolipidémiante sérique telle que mesurée par leur canacité d'inhiber l'absorption des li Dides chez le rat. La capacité d'inhiber I'ACAT des composés a été essavée selon le mode opératoire suivant. On homogénéise des surrénales de rat dans du tampon au phosphate monopotassique 0,2 M à DH 7,4 et on centrifuge à 1000 g pendant 15 minutes à 50 C Le surna- geant contenant la fraction de microsomes sert de source de l'enzyme estérifiant le cholestérol, l'acide gras Co A: cholestérol acyltransférase (ACAT) On préincube à 37 o C pendant 10 minutes un mélange constitué de 50 par- ties de surnageant de surrénales, 10 parties d'albumine (sérum-albumine bovine) ( 50 mg/ml), 3 parties du composé étudié (concentration finale 5, 2 g/ml), et 500 parties de tampon Après traitement avec 20 parties d'oléoyl-Co A ( 14 C; 0,4 Ci), on incube le mélange à 37 C pendant 10 minutes On prépare un mélange témoin ne contenant pas le composé étudié et on le traite de façon semblable. On extrait les lipides du mélange d'incubation dans un solvant organique et on les sépare par chromatograilhie en couche mince On compte la fraction d'ester choies- térylique dans un compteur à scintillation Cette tech-. nique est une modification de celle décrite Dar Hashimoto et coll, Life Science, 12 Les résultats de cet essai sur des composés ca- ractéristiques de l'invention figurent dans le tableau I. TABLEAU I composé % d'inhibition 1-benzyl-l-(n-butyl) -3, 3-ditjhénylurée 75,9 1-benzyl-'1 (n-butyl) -3 ( 3 chlorophényl) - 3-phènylurée 72,3 1-benzyl-l- phénylurée 83,6 1-benzyl-l (n-butyl) -3-benzyl-3 xhényl- urée 81,8 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 3-méthylphényl) - 3-phènylurée 82,0 1-benzyl-l-(n-butyl) -3 ( 3-méthoxyphényl) - 3-phénylurée 82,5 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 4-isoloropoxy- p 4 ényl) -3-phénylurée 77,8 1-benzyl-l-(n-butyl)'-3-(l-naprhtyl)-3- phénylurée 76,3 ( 3-chloroohényl) urée 82,7 1-benzyl-l-(n-butyl) -3, 3-di-( 2-naphtyl) - urée 93,2 1, 3-dibenzyl-1, 3-di(n-butyl) urée 95,4 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-( 3-méthylp)hényl) -. urée 92,3 1-benzyl-l (n-butyl) -3 Dbényl)urée 85,7 252113 4 TABLEAU I (suite) composé % d'inhibition 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3,5dichloro- phényl)urée 90,7 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3,4-dichloro- phényl)urée 95,9 1-benzyl-1 (n-butyl) -3 ( 3-chlorophényl) - lo urée 88,6 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 2,4-diméthyl- phényl)urée 91,3 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 2-méthykohényl)- urée 78,8 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 4-méthylphényl)- urée 78,0 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 2,3-diméthyl- phényl)urée 85,8 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 2,5-diméthyl- phényl)urée 92,7 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 2,6-diméthyl- phényl)urée 83,1 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3,5-diméthyl- phényl)urée 94,2 1-benzyl-l-Z-I-( 3-méthoxyphényl)-2-phényl- éthy 17-3-( 2,4-diméthyl- ohényl)urée 86,4 1-benzyl-1-rl-( 4-benzyloxyphényl)-2-phé- nyléthy 17-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)urée 93,0 1-ben zyl-l-( 1,2-dinhényl-'-thyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 95,0 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3,4-diméthyl- phényl)urée 87,1 1-benzyl-l-Zl'( 3-méthoxyphényl)-2-phényl- éthylj-3-( 3-trifluorométhyl Dhényl)urée 88,1 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3-chloro-2- TABLEAU I (suite) composé d'inhibition méthoxyphényl)urée 84,5 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 5-chloro-2- méthoxy-phényl)urée 8016 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-,ohényl-thio-urée 82,4 1-(n-butyl)-1-( 2-fluorobenzyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 82,6 1-(ri-butyl)-1-( 4-fluorobenzyl)-3-( 2,4- diméthyl Dhényl)urée 80,6 1-(n-butyl)-1-( 2-chlorobenzyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 95,5 1-(n-butyl)-1-( 2,6-dichlorobenzyl)-3- ( 2, 4-diméthylphényl) urée 74,5 1-(r%-butyl)-1-( 4-bromobenzyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 81,0 1-(n-butyl)-l-Z'4-(n-butvl)benzyl) 7-3- ( 2,4-diméthylphényl)urée 94,4 1-(n-butyl)-1-( 4-méthylbenzyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 96,7 1-(n-butyl)-1-( 4-tert-butylbenzyl)-3- ( 2,4-diméthyl Dhényl)urée 96,4 1-(n-butyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 94,6 1-(n-butyl)-17 ( 4-méthoxybenzvl)-3-( 2,4- diméthylpbényl)urée 94,2 1-(n-butvl)-1-( 3,4-méthylènedioxybenzyl)- 3-( 2,4-dîméthylphényl)urée 88,2 1-(n-butyl)-1-( 4-trifluorométhylbenzyl)- 3-( 2,4-diméthylphényl)urée 93,3 1-(n-butvl)-1-( 4-phénylbenzyl)-3-( 2,4- diméthyliphényl)uriée 97,1 1-in-décyl)-l-benzyl-3-( 2,4-diméthyl- 2-5211 3 4 TABLEAU I (suite) composé X d'inhibition phényl) urée 96,1 1 (n-butyl) -1 ( 2-phényléthyl) -3 ( 2,4- diméthylphényl) urée 87,9 1 (n-butyl) -l-L 2-( 4-f luorophényl) éthylJ- 3-( 2, 4-diméthylphényl) urée 96,1 1 (n-butyl) -l-Z 2 ( 4-chlorophényl) éthyl 7- 3-( 2,4-diméthylphényl)urée 93,3 1 (n-butyl) -1-12 ( 3-méthoxythoényl) éthyj 7- 3-( 2, 4-diméthyluohényl) urée 89,3 1 (n-butyl) -1 ( 3-Tihény 11 oropyl) -3 ( 2, 4- diméthyllohényl) urée 97,4 1 (n-butyl) -l-bernzyl-3 ( 2, 4, 6-triméthyl- phényl) urée 75,8 1 (n-butyl) -l-l 4 (n-hexyl) benzy 17-3 ( 2,4- diméthylp Dhényl) urée 93, 8 1-(n-tétradécyl) -l-benzyl-3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 80,3 1 (n- 'octadécyl) -l-benzyl-3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 80,3 1-(n-octadécyl) -l-benzyl-3-( 2, 4-diméthyl- phényl)urée 19,7 1 (n-butyl) -1-12 ( 3-bromoi Thényl) éthyll- 3-( 2, 4-dimnéthylphényl) urée 97,0 1, 1-dibenzyl-3- 252 134 TABLEAU I (suite) Coei Dosé X d'inhibition 1, 1-dibenzyl- 3-( 3, 4diméthyl Dhényl) urée 71,8 1,1 I-dibenzyl 3-( 3, 5-diméthylo Dhényl) urée 90,2 1, 1-dibenzyl 3- urée 36,9 1, 1-dibenzyl-3-( 4-méthoxyphényl) urée 71,6 1, 1-dibenzyl-3 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-trifluorométhylphényl) - urée 94,2 1, 1-dibenzyl-3( 3-acétylpohényl) urée 80,7 1, 1-dibenzyl -3-( 4 ohénoxyphényl) urée 94,3 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-chloro- 2-méthylphényl) - urée 83,8 1, 1-dibenzyl-3-( 3-chloro -4-méthylpohényl> - urée 94,0 1, 1-dibenzyl 3-( 4-chloro-3-trifluoro- méthylphényl) urée 92,0 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-chloro-2-trifluoro- méthylphényl) urée 81,8 1, 1-dibenzyl-3-( 3-méthylphényl) thio-urée 71,2 1, 1-dibenzyl-3-( 3-bromophényl) urée 91,9 TABLEAU 1 (suite) composé % d'inhibition 1, 1-dibenzyl 3-( 2,3-dibenzoo Dhényl) urée 90, O 1, 1-dibenzy Jl-3 ( 5-chloro-2-mnéthy 1 lmhényl) - urée 71,3 1, 1-dibenzyl-3-( 3-méthoxyphényl) urée 87,0 1, 1-dibenzyl-3( 2méthoxyphényl) urée 91,0 lo 1, 1-dibenzyl-3-( 3-nitroo Dhényl) urée 81,3 1, 1-aibenzyl 3 ( 2, 5-diméthoxyphényli urée 87,9 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 6dichlorophényl) urée 88,6 1, 1-dibenzyl-3-( 3, 4- diczhlorophbényl) urée 94,5 1, 1-dibenzyl-3-( 4-chloro 2-méthylphényl) - urée 62,7 1, 1-dibenzyl-3 ( 2-méthoxy-5-méthylphényl) - urée 87,8 1, 1-dibenzyl -3 ( 6 chloro-2 méthylphényl) - urée 83,9 1, 1-dibe-nzyl-3-( 6-éthyl 2-méthylphényl) - urée 73,6 1, 1-dibenzyl-3 ( 2, 6-diéthyluohényl) urée 72,0 1, 1-dibenzyl3-( 2, 6-isopropylp Dhényl) urée 59,1 1, 1-dibenzyl-3-( 4-nitrop Dhényl) urée 52,2 1, 1-dibenzyl3-( 4-éthoxyphénlyl) urée 95,8 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 5-difluorophényl) urée 72,0 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 4-dibromophényl) urée 81,9. 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-chloro-4 méthylphényl) - thio-urée 94,1 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 4-diméthylphényl) - thio-urée' 78,7 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-trifluorométhylphényl) - thio-urée 88,6 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 4, 5-triméthylpohényl) - urée 69,1 TABLEAU 1 (suite) compaosé '% d'inhibition 1, 1-dibenzyl-3(phényl-4-carboxylate d 'éthyle) thio-urée 76, 6 1, 1-dibenzvl-'3 ( 3, 4dibenzophényl) urée 97,3 1, 1-dibenzyl-3 urée 68,4 1, 1-dibenzyl-3-( 4-méthvl Dhényl) urée 89 8 1 1-dibenzyl-3ohénylurée 90, 4 1, 1-dibenzyl-3-( 4-carboxyphényl) urée 14,1 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-éthoxycarbonylohényl) - urée 94,9 1-benzyl-l (n-butyl) -3 (phényl) urée 82,0 1, 1-di-(n-butyl) -3 ( 2, 4-diméthyli)hényl) - urée 81,1 1, 1-di-(n-butyl) -3-( 2-méthylphényl) urée 61,8 1, 1-di-(nbutyl) -3-( 3-méthylhényl) urée 78,4 1, 1 di-(n-butyl) -3-( 4méthylohényl) urée 79,9 1, 1-di-Cn-butyl) -3-( 4-n-butyloihényl) urée 931, 5 1, 1-di- urée 87,6 1, 1-dl (n-butyl) -3 ( 2, 5-diméthyl-ohényl) - urée 96,1 1, 1-di:(n-butyl) -3-( 2, 6-dimiéthyl-ohényl)- urée 85-,3 1, 1 -di-(n-butyl) -3-( 3, 4-dirnéthylohényl) - urée 49,2 ', 11-di (n-butyl) -3 ( 3, 5-dimnéthylhényl) - urée 83,5 1, 1-di-(n-butvl) -3-( 2, 4, 6-triméthyl- phényl) urée 73,4 1,1-dl (n-butyl) -3 ( 4-méthoxyonhényl) urée 58,7 1, 1di-(n-butyl) -3-( 4-éthoxytohényl) urée 78,6 TABLEAU I -(suite) -composé X d'inhibition 1, 1-di-(n-butyl) -3-( 3-méthylthio'hényl>)- urée 84,7 1, 1-di (n-butyl) -3-( 2-chlorophényl) uré-e 71,0 1, 1-di-(n-butyl) -3-( 3chloro Dphényl) urée 88,3 1, 1-ci )urée 55,9 1, 1-di- 1, 1-di-(n-butyl) -3-( 2, 3-dichlorophényl) - urée 71,8 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 4-dichlorophényl) - urée 70,0 1, 1-ci (n-butyl) -3 urée 79,3 1,1-cii (n-butyl) -3 ( 3-trif luorométhyl- phényl) urée 75,0 1, 1-di-(n-butyl) -3-( 3-acétylphényl) urée 50,9 1, 1ci (n-butyl) -3 ( 4-acétyl phényl) urée 55, 1 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 3-chloro-2-méthyl- phényl) urée 80,2 1, 1-di phényl)urée 91,2 1,1-cii phényl) urée 90,9 1,1-cii (n-butyl) -3 ( 2-chloro-4-nitro-. phényl) urée 86,7 1, 1-di-(n-butyl)-3-( 4-chloro-3-tri- f luorométhyluhényl) urée 87,3 -1,1-cii (sec butyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 78,1 1,1-cii (n-poentyl) -3-( 2, 4-diméthvl- phényl)urée 90,3 TABLEAU 1 (suite) composé % d'inhibition 1,1 di-(iso Dentyl)-3-( 2,4-diméthyl- phényl)urée 88,7 1,1-di-(n-hexyl)-3-( 2,4-diméthyl-,ohényi)- urée 95,1 1#1 -di-(n-he,-otyl)-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)- urée 91,1 1.1-di-(n-décyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)- urée 64,0 1,1-di-(n-octyl)-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)- urée 88,6. 1,1-di-( 4-cyclohexyl-n-butyl)-3-( 2,4- diméthylphényl)urée 86,3 1,1-di-(cyclopentyl)-3-( 2,4-diméthyl- phényl)urée 90,4 1,1-di-(n-butyl)-3-( 2,3-dibenzolohényl)- *urée 85,1 1,1-di-(n-butyl)-3 ( 4-chloro-2-méthyl- phényl) urée' 8810 1,1-dicyclohe xyl-3-( 2,4-diméthylohényl)- urée 94,3 1,1-di-(n-butyl)-3-( 3-méthoxyphényl)urée 77,1 1, 1-di (n-butyl) -3-Z-( 3, 3-dibutyl) urée-4- méthylphényl-7 urée 94,5 ,1-di-(n-butyl)-3-( 2,3,5-trichloro t)hényl)- urée 61,6 1,1-di-(isobutyl)-3-( 2-chloro Dhényl)urée 35,4 1,1-di-(isobutyl)-3-Z'( 3,3-diisobutyl)- urée-4-méthylphényl)-lurée 94,7 1,1-di-(isobutyl)-3-( 2,5-diméthyl-ohényl)- urée 74,3 1,1-di-(isobutyl)-3-( 2,6-diméthvlphényl)- TABLEAU I (suite) composé %-d'inhibition urée 41,2 1,1-di-(n-butyl)-3-( 5-chloro-2-méthyl- phén'yl)urée 75,3 1,1-di-(n-butyl)-3-( 4-n-butyl-r)hényl)urée 93,5 1,1-di-(n-butyl)-3-( 4-iso Dro nvilohényi)- lo urée 76,4 1,1-di-( 3,5,5-triméthylhexvl)-3-( 2,4-dî- méthylrjhényl)urée 90,4 1,1-di-( 2-éthylhexyl)-3-( 2,4-diméth 1- phényl)ur-Ae 86,2 1,1-di-(n-nonyl)-3-( 2,4-diméthyl-ohényl)- urée 90,0 1,1-di-(n-undécyl)-3-( 2,4-diméthyl- phényl)urée 48,9 1,1-di-(n-dodécyl)-3-( 2,4-diméthylx)hénvl)- urée 26,3 l-,é'2-( 3,4-diméthoxyphényl)éthyl_ 7-1 ( 3- chloro-4 "méthylbenzyl)-3-( 2,4-dîméthyl- phényl)urée 53,3 l-,é 2-( 2-méthyl Dhénvl)éthy 17-1-( 4-brorao- benzyl)-3-( 2,4 -diméthyliphényl)urée 29,2 1-D-( 3 'trifluorométhyl Dhényl)éthyl,7-1- ( 2-chlorobenzyl)-3-( 2, 4-diméthyl-ohénvl)- urée 7,8 1-( 2-fluorobenzyl)-1-( 2-méthoxybenzyl)- 3 o 3-( 2,4-diméthylt)hényl)urée 41,5 l-,/-2-( 3,4-diméthoxy_ohényl)éthyl-7-1-( 4- fluorobenzyl)-3-( 2,4-diméthyllohényi)-urée 57,4 1-n-( 4-A-thoxv-ohényl)éthyl,7-1-( 2,4-di- méthylbenzyl')-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)urée 34,9 1-D-( 3-méthylr)hényl)éthyl-7-1-( 3-nitro- 2521 13 4 TABLÉATJ I (suite) % d'inhibition benzyl)-3-( 2,4-diméthylohényl)urée 95, 7 1-D-( 2,5-diméthoxy Dhényl)éthyl,7-1-( 3- chlorobenzyl)-3-( 2,4-diméthyl, ohényl)ur A-e 97,1 1-(n-butyl)-1-( 2-méthyl-2,2-diohényl)- éthyl-3-( 2,4-diméthylmhényl)urée 97,4 1-(n-butyl)-I-( 4-hexyloxybenzyl)-3- ( 2,4,6-triméthyl-ohényl)urée 97,1 1-(n-butvl)-I-( 4-herityloxybenzyl)-3- ( 2,4,6-triméthyllohényl)urée 97,3 1-(n-butyl)-l-benzyl-3-( 4-trifluoro- acétylamino-3,5-dichlorooh A-nyl)urée 87,8 1-benzyl-l-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 2,4- diméthyl Dhényl)urée 91,9 1-benzyl-l-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 2,4,6- triméthyl-ohényl)urée 92,8 l'benzyl-l-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 4-n- butyliphényl)urée 92,0 1-benzyl-l-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 4- phénoxy-phényi)urée 93,5 1-(n-hel Dtyl)-1-( 4-n-butylbenzvl)-3- ( 2,4-diméthylphényi)urée 94,8 -1-(n-heotyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2,4,5-triméthylphé-nyl)urée 95,3 ' 1-benzyl-l-Z'-phényl-l-( 4-benzyloxy- phényl)éthy V-3-( 2,4,5-triméthyloh A-nyl)- urée 93, 7 1-(n-heatyl)-1-( 4-butoxybenzyl)-3-( 2,4- dim'éthyl-ihényl)urée 94,6 1-(n-he-ityl)-I-( 4-butoxybenzyl)-3-( 2,4,5- triméthvlz)hénvl)urée 95,6 1-benzyl-l-( 4-butoxybenzyl)-3-( 2,4-dimé- TABLEAU 1-(suîte) commosé d'inhibition thyli Dhényl),urée 91,7 1-benzyl-l-( 4-butoxybenzyl)-3-( 2,4,5- triméthylr)hényl)urée 95,8 1-( 9-octadécényi)-I-( 4-n-but-vlbenzvl)-3- ( 2,4-diméthyli ohénvl)urée 42,2 lo 1-benzyl-l-(-n-b'utvlbenzyl)-3 ( 2,4,5- trieméthyl Dhényl)urée 90,5 1-( 9-octadéc A-nyl)-1-( 4-n-butvlbenzyl)-3- ( 2,4,5-triméthylmhénvl)urée 9,4 1-benzyl-l D-phénvl-l-( 4-benzyloxyphényl)- éthy L 7-3-( 2,4,6-trîméthylphényl)urée 90,0 1-(n-bebtyl)-1-( 4-n-butoxybenzyl)-3-( 2,4,6- trichlcïrol Dhényl)uré,e 90,0 1-(n-heatyl)-( 4-n-butoxybenzyl)-3-( 2,4- dichlorozhényl)urée 79,9 1-(n-he,-3 tyl)-( 4-n-butoxybenzyl)-3-( 2- trifluorométhyl-4-chloro Dhényl)urée 89,4 1-benzvl-l-( 4-n-butoxybenzyl)-3-( 2,4,6- trichlorolphényl)urée 95,2 1-benzyl-l-( 4-n-butoxybenzvl)-3-( 2,4- dichlorophényl)urée 8010 1-benzyl-l-( 4-n-butoxybenzyl)-3-( 2- trifluorom A-thyl-4-chloroohényl)urée 8510 1-(n-beotvl)-1-( 4-n-butoxybenzyl)--( 3- trifluorométhylphényl)urée 82,4 1-(n-benzvl-l-( 4-n-butoxvbenzyl)-3-( 3- trifluorométhyl-l Dhényl)urée 87,0 1-(n-hel Dtyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 2,4- dichlorooh 4 nyl)ur A-e 80,0 1-(n -he Dtyl)-I-( 4-n-butvlbenzyl)-3-( 2- trifluorométhyl-4-chloroohényl)urée 90,0 252113 4 TABLEAU I (suitel Composé d'inhibition 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)3- ( 2,4,6-trichlorophényl)urée 90,0 1-(n-heotyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 3-trifluorométhylphényl)urée 85,0 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2,4,5-trichlorophényl)urée 46,5 1-benzyl-l-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 2- méthyl-4-chlorophényl)urée 94,3 1-(n-he-otyl)-1-( 4-n-butoxybenzyl)-3- ( 2,4-difluoro-ohényl)urée 82,7 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butoxybenzvl)-3- (Z:méthyl-4-cbloro Dhényl)urée 91,7 1-(n-heptyl)-1-( 2-furyl)-3-( 2,4,5- triméthylphényl)urée 93,8 1 '-(n-heptyl)-1-( 2-furyl)-3-( 2,4,6- trîchlorophényl)urée 96,1 1-(n-hel Dtyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2-méthyl-4-chloroi Dhényl)urée 92,5 1-(n-he Dtyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)3 ( 2,4-difluoro-ohényl)urée 9010 1-(n-he-otyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 4-éthoxycarbonyl Dhényl)urée 92,4 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2-méthylpliényl)urée 97,4 1-(n'-heotyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 3-méthylphényl)urée 93,8 1-(n-hentyl)-l-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 4-carboxyphényi)u-rée 61,8 1 (n-heptyl) -1 ( 2-Dhény-Léthyl) -3- ( 2-méthyl-4-chlorophényl)urée 93,8 1-(n-he-nt-%,11-1-( 2-nhl' nvll:'thvl)-3- 252 1 1 3 4 TABLEAU I (suite) composé % d'inhibition ( 2,4,5-trichlorophényl)urée 77, 3 1-(n-heptyl)-1-( 2-phényléthyl)-3- 88,3 1-(n-helotyl)-1-( 2-phényléthyl)-3- ( 2,4-diméthyllohényl)urée 95,7 1-(n-heptyl)-1-( 2-phényléthyl)-3- ( 2,4-dichlorophényl)urée 91,8 1-(n-heptyl)-1-( 2-Dhényléthyl)-3- ( 2,4-difluorophényl)urée 94,1 1 '(n-be Dtyl)-1-( 2-phényléthyl)-3- ( 3-trifluorométhyl Dhényl)urée 88,4 1-benzyl-l-Z'2-phényl-l-( 4-benzyloxyphényl)- éthyl,7-3-( 2,4,6-trichloroohényl)urée 95,0 1-( 4-n-Dentylbenzyl)-1-( 4-n-pentyloxy- benzvl)-3-( 2,4,6-trichloro Dhényl)urée 95,5 1-( 4-n-pentylbenzyl)-1-( 4-n-Dentyloxy- benzyl)-3-( 2,4-dichloro-ohényl)urée 85,0 1-( 4-n-pentylbenzyl)-I-( 4-n-mentyloxy- benzyl)-3-( 2,4,5-trichloro-ohényl)urée 8010 1-( 4-n-pentylbenzyl)-1-( 4-n-13 entyloxy- benzyl)-3-( 2-trifluorométhyl-4-chloro- ph--5-nyi) urée 8110 1-( 4-n-pentylbenzvl)-I-( 4-n oentyloxy- benzyl)-3-( 3-trifluoro méthylphényl)urée '85,0 1-( 4-n-pentylbenzyl)-1-( 4-n-pentyloxy- benzyl)-3-( 2,4-difluoro-ohényl)urée 90,0 1-( 4-n-'Dentylbenzyl)-1-( 4-n-pentyloxy- benzyl)-3-( 2-méthyl-4-chloro-ohényl)urée 9110 1-( 4-chlorobenzyl)-1-(l-na-ohtylméthyl)- 3-( 2,4,6-trichloroi Dhényl)urée 77,0 1-( 4-chlorobenzvl)-i-(i-naphtylméthyl)- TABLEAU I (suite) comrposé % d'inhibition 3-( 2-méthyl-4-chloror-hênyl) urée 94,0 1-( 4-chlorobenzyl) -1 (l-napohtylméthyl) - 3-( 2, 4-difluoro Dhényl) urée 84,0 1-( 4 chlorobenzyl) -1 (l-naphtylméthyl) - 3-( 3-trifluorométhylphé'-nyl) urée 80,0 1 ( 4-chlorobenzyl) -1 (l-naphtylméthyl) - 3-( 2, 4, 5-trichloro-ohényl) urée 86,0 1-benzyl-i-l'2-phényl-l ( 4-benzyloxythényl) - éthyill-3 ( 2, 4, 5-trichlorophényl) urée 95,0 1-benzvl-l-( 4-n butoxybenzyl) -3-( 2, 4,5- trichlorophényl) urée 89,0 1-benzyl-l-Z/2-phényl-l ( 4-benzyloxytohényl) - éthy J 7-3( 2, 4-difluoroo)hényl) urée 70,0 1-benzyl-l-( 4-n butoxybenzyl) -3-( 2, 4- difluoro Dhényl)urée 88,0 1-benzyl- 11-l 2-phényl-l ( 4-benzyloxytohényl) - éthy Jl 7-3-( 2, 4-difluoroo Dhényl) urée 91,0 1-benzyl -1-Z 2 phényl-l ( 4-benzyloxypohényl) - éthyl -3 ( 2-trif luorométhyl-4-chloropohényl) - urée 92,0 1-benzyl-l-l-2-phényl-l-( 4-benzyloxyphényl) - éthy Jj-3 ( 3-trifluorométhylpohényl) urée 74,0 1-benzyl-l-(C 2-pbényl-l ( 4-benzyloxyihényl) - éthyl 7-3- ( 2-méthyl-4-chlorophênyvl) urée 893 1- 3-( 2, 4-dichlorophényl) urée 92,0 1 ( 4-chlorobenzyl) -1 (l-naohtylméthyl) -3- ( 2-trif luorométhyl-4-chloroohényl) urée 83,0 L'inhibition de l'absorution du cholestérol, été déterminée nar alimentation de rats mâles Sprague- Dawley, pesant 150-170 g, avec un aliment à i % de cho- lestérol et 0,5 % d'acide cholique pendant 2 semaines. L'aliment contenait également le composé étudié à la dose de 0,03 % de l'aliment Les rats témoins recevaient le même aliment sans aucun composé A la fin de l'essai, les rats ont été sacrifiés par décapitation Le sang a été recueilli, centrifugé à 1,5 g pendant 10 minutes à C, et on a analysé le cholestérol et les triglycérides du sérum par voie enzymatique selon la méthode de Trinder, P., Analyst, 77, 321 ( 1952) avec un Centrifichem 400 Analyzer Les foies ont été prélevés, un échantillon de 0,4 g a été prélevé au centre du lobe principal et l'é- chantillon a été soumis à une saponification avec de l'hydroxyde de potassium à 25 % de la saturation dans l'éthanol Les stérols neutres obtenus ont été extraits par l'éther de pétrole et on a analysé le cholestérol dans l'extrait L'efficacité d'inhibition de l'absorption du cholestérol d'un composé est mesurée par l'abaissement soit du cholestérol sérique, soit du cholestérol hépati- que, par rapport aux valeurs des rats témoins. Les résultats de cet essai sur des composés caractéristiques de l'invention figurent dans le tableau II. TABLEAU II Composé Résultat l-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 3-méthoxyphényl)- 3-phénylurée active 1,1-di-(n-butyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée active 1, 1-di-(n-butyl)-3-( 3,5-diméthylphényl)urée active 1,1-di-(n-butyl)-3-( 2méthyl-3-chlorophényl J urée active 1,1-di-(n-butyl)-3-( 3,5dichlorophényl)urée active 1,1-di-(n-butyl)-3-( 4-n-butyl Dhényl)urée active 1,1-di-(n-hexyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée active 1,1-di-(noctyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée active 2521 134 TABLEAU II (suite) compose Résultat 1, 1-di 1, 1-di ( 3,5, 5-trimétbylhexyl) -3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée active 1, 1-dibenzyl-3 ( 2-méthyl-5-chloropchényl) urée active 1, 1-dibenizyl-3-( 2, 4-dichloropohéniyl) urée active 1, ldibenzyl-3 ( 2-méthyl-4-chloro Dhényl>)urée active 1, 1-dibenzyl-3 ( 2, 4diméthylphényl) urée active -1, 1-dibenzyl-3 ( 3-chloro-4-métÉylphérnyl) urée active 1, 1-dibenzyl-3 ( 2-méthoxy-5-mnéthylohényl) urée active 1,1dibernzy'l-3 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-chloro-4-méthylphényl) thio- urée active 1, 1-dibenzyl-3 ( 2, 4-diméthylphényl) thio-urée active 1, 1dibenzyl-3 ( 2,4, 5-triméthylpbényl) urée active 1, 1-dibenzyl-3 phényl) urée active 1, 1-dibenzyl-3( 3-bromophérnyl) urée active 1,1 idibenizyl-3 ( 2-trifluorométhylphbényl) urée active 1, 1-dibenzvl-3-( 4éthoxycarboi'ylphényl) urée active 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 2, 4diméthylpohényl) urée active 1-benzyl-l 1 -benzyl-l ( 1, 2-diphényléthyl) -3-( 2, 4-diméthyl- 2521 134 TABLEAU II (suite) Composé Résultat p Dhényl)urée active 1 ( 2-f luorobenzyl) -1 ( 2-méthoxybenzyl) -3- ( 2, 4-diméthyl Dhényl) urée active 1 (n-butyl) -1 ( 4-hexyloxybenzyl>)-3 ( 2, 4, 6- trimé thylulhényl) urée active 1- triméthylphényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée active 1-benzyl- l ( 4 n-butylbenzyl>)-3-( 2, 4,6-trimé- thyíhényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 4-n-butyl- phényl) urée active 1 (n-heptyl) -1 ( 4-n-butylbenzyl) -3-( 2, 4- diméthylphényl) urée active 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)-3-( 2, 4,5- triméthylophényl) urée active 1 (n-heptyl) -1 ( 4-butoxybenzyl) -3 ( 2,4- diméthylp Dhénvil) urée active 1-(n-heptyl) -1 ( 4-butoxybenzyl) -3 ( 2, 4,5- triméthyl Dhényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-butoxybenzyl>)-3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée active 1 benzyl-l ( 4-butoxybenzyl) -3-( 2, 4,5-tri- méthylohényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-n-buty lbenzyl) -3-( 2, 4,5-tri- méthylphényl) urée active * 1-benzyl-l-Z 2 -phényl-l ( 4-benzyloxyphényl) - éthyl -3-( 2, 4, 6-triméthylphényl) urée active 1 (n-heptyl) -1-( 4-n-butoxybenzyl) -3-( 2, 4,6- trichloroohényl) urée active TABLEAU II (suite) composé Résultat 1-(nheptyl) -( 4-n butoxybenzyl) -3 ( 2,4- dichlorophényl) urée active 1-(n-heo Dtyl) -( 4-n- butoxybenzyl) -3-( 2-tri- fluoromêthyl-4-chlorophényl) urée active 1-benzyl-l-( 4-n-butoxybenzyl) -3-( 2, 4,6- trichlorophényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-n butoxybenzyl) -3 ( 2, 4- dichlorophényl) urée active 1-benzyl-l ( 4-n-butoxybenzyl) -3 ( 2-tri- f luorométhyl-4-chlorophényl) urée active 1-(n-heptyl) -1-( 4 n-butoxybenzyl) -3-( 3- trifluorométhylphényl) urée active 1-(n-heotyl) -1 ( 4-n-butylbenzyl) -3-( 2, 4- dichlorophényl) urée Ilactive 1 (n-heptyl) -1 ( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 2- trifluorométhyl-4-chlorophényl) urée active 1-(n-heptyl)'-1 ( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 2,4,6- tri chlo rophényl) urée active 1-benzyl-'1-( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 2-méthyl- 4-chlorophényl) urée active '1- difluorophényl) urée active 1-(n-heptyl) -1-( 4-n-butoxybenzyl) -3-( 2- méthyl-4 -chlorophényl) urée active 1-(n-heptyl) -1-( 2-furyl) -3-( 2,4, 5-tri- méthylphényl) urée, active 1-. chloronhényl) urée active 1 (n- he Dtvl) -1 ( 4-n-butylbenzyl) -3 ( 2- méthyl 4-chloro Dhényl) urée active 1-(n -heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl) -3-( 2,4- TABLEAU II (suite) comno sé Résultat difluorophényl) urée active 1 (n-heptyl) -1 ( 4-rn-butylbenzyl) -3 ( 4- éthoxycarbonylphényl) urée active i (n-heptyl) -1 ( 4-n-butylbenizvl) -3 ( 2- méthylrhényl) urée active 1 (n-heptyl) -1-( 4-n-butylbenzyl) -3-( 3- méthylphényl) urée active 1 (n-heo Dtyl) -1 ( 2-phényléthyl) -3 ( 2- méthyl-4-chlorophényl) urée active 1 (n-hetotyl) -1 ( 2-phényléthyl) -3 ( 2- trifluorométhyl-4-chlorophényl) urée active 1 (n-hepotyl) -1-( 2-ohényléthyl) -3-( 2, 4- diméthylp Dhényl) urée active di chiorophényl> urée active 1 (n-hettyl) -1 ( 2-phényléthyl) -3 ( 2,4- d if luorophényl) urée active 1 (n-heptyl) -1 ( 2-tûhényléthyl) -3 ( 3- trif luorométhylphényl) urée active 1-benzyl-1-l-2-phényl-l ( 4-benzyloxyphényl) - éthyll-3 ( 2,4, 6-trichlorophényl) urée active 1 ( 4-n-oentylbenizyl) -1 ( 4-n-pentyloxybenzyl) - 3- urée active 1 ( 4-n-pentylbenzyl> -1 ( 4-n-pentyloxybenzvl) - 3 ( 2,4, 5-trichlorophényl) urée active 1 ( 4-n-pentylbenzyl) -1-( 4-n-pentyloxybenzyl) - 3 ( 2, 4-difluorot>hénvl) uré-e active 1 ( 4-n oentylbenzyl) -1 ( 4-n-r)entyloxy'benzyl) - 3 ( 2-méthyl-4-chloro Dhényl) urée active TABLEAU II 1-( 4-chlorobenzyl) -1 ( 1-naphtvlméthyl) -3- 1 ( 4-chlorobenzyl) -1 (l-naphtylméthyl) -3- ( 2, 4-difluorophényl) urée active 1-( 4-chlorobenzyl) -1 (l-naphtylméthyl) -3- ( 3-trif luorométhylphényl) urée active 1 ( 4-chlorobenzyl) -1 (l-naphtylméthyl) -3- ( 2,4, 5-trichlorophényl) urée active 1-benzvl-l-( 4-n-butoxybenzyl) -3-( 2, 4,5-. trichiorophényl) urée active 1-benzyl-1-e 2-phényl-l ( 4-benzyloxyphényl) - éthyl-l-3( 2, 4-difluorophényl) urée active 1.-benzyl-l ( 4- n-butoxybenzyl) -3 ( 2, 4-di- fluorophényl) urée active 1-benzyl-l-Z-'2-phényl-l ( 4-benzyloxypohényl) - éthyl 7-3 ( 2-trifluorométhyl-4-chlorophényl) urée active 1-benzyl-l-(e 2-phényl-l ( 4-benzyloxyphényl) - éthy Jj-3-( 2-méthyl-4-chlorop Dhényl) urée active 1-( 4-chlorobenzyl) -1- Les essais mentionnés ou figurant dans les ta- bleaux I et II inclusivement ont été réellement effectués et leurs résultats ont été réellement obtenus ou déduits. L'inhibition de l'absorption du cholestérol a également été déterminée par alimentation de rats mâles Speague-Dawley pesant 150-170 g avec un aliment à 1 Z de cholestérol et 0,5 % d' acide cholique pendant 2 semaines. LI'alimoent contenait également les composés étudiés à des doses comurises entre 0,01 % et 0 1 % de l'aliment Aprè 5 que les rats aient reçu l'aliment d'essai pendant 9 jours, chaque rat a reçu par gavage un mélange homogé- néisé avec des ultra-sons de l 4-14 Cl cholestérol ( 6 Ci), 0,2 ml de trioléine, 10 mg d'acide cholique, 20 mg de cholestérol et 2 mg du composé étudié dans 0,8 ml de lait en moudre écrémé à 10 % Les fèces ont été recueil- lies pendant chaque période de 24 heures des 5 jours restants pendantlesquels les rats ont été maintenus à un aliment à 1 % de cholestérol, 0, 5 % d'acide cholique et le composé étudié Les 14 C-stérols neutres fécaux ont été extraits par l'éther de pétrole des fèces saponifiées selon la méthode de Grundy, S M et coll, J Lipid Res, 6, 397 ( 1965) et comptés avec un compteur à scintillation. Les stérols acides (acides biliaires) ont été extraits par acidification des fèces saponifiées, extraction dans un mélange 2/1 de chloroforme et de méthanol et comptage de la phase chloroformique dans un compteur à scintilla- tion Cette technique réalise une extraction totale de la radio-activité des fèces saponifiées ( 98-100 %). La radio-activité du foie et des surrénales a été déterminée par saponification et extraction dans l'éther de pétrole et comptage selon des techniques de scintillation Le cholestérol total dans le foie et les surrénales a été déterminé selon la méthode colorimétri- que de Zlatkis, A et coll, J Lab Clin Med, 41, 486 ( 1953) sur l'extrait tissulaire dans un solvant organique après saponification, préparé selon la méthode de Trinder, P., Analyst, 77, 321 ( 1952) Le cholestérol et les trigly- cérides du sérum ont été dosés par voie enzymatique selon la méthode d'Allain, C C, et coll, Clin Chem 20, 470 ( 1974) avec un Centrifichem 400 Analyzer Le 14 C-cholesté- rol du sérum a été déterminé par comptage direct par scin- tillation. L'effet d'un composé étudié sur l'absorption du cholestérol a été déterminé par: 252 È 1 L'accroissement des C-stérols neutres excrétés. 2 La diminution des 14 C-stérols acides ex- crétés. 3 La diminution du 14 C-cholestérol ou des esters de 14 C-cholestéryle dans le foie. 4 La diminution du 1 C-cholestérol ou des esters de 14 C-cholestéryle dans le sérum. Un composé est considéré comme actif dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol s'il satis- fait au moins aux deux premiers critères. Les résultats de cet essai sur des composés typiques de l'invention figurent dans le tableau III. TABLEAU III Composé Résultat 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée active 1,1-dibenzyl-3-( 2,4-diméthylphényl)urée active Les essais mentionnés ou figurant dans le ta- bleau II ont été réellement effectués et leurs résultats ont été réellement obtenus ou déduits. Lorsqu'on emploie les composés pour l'applica- tion ci-dessus, on peut les combiner à un ou plusieurs véhicules acceptables en pharmacie, par exemple des sol- vants, des diluants et similaires, et on peut les admi- nistrer Dar voie orale sous des formes telles que des comprimés, des capsules, des poudres dispersibles, des granules, des suspensions contenant par exemple environ 0,5 % à 5 % d'agent de mise en suspension, des sirops contenant par exemple environ 10 % à 50 % de sucre et des élixirs contenant par exemple environ 20 % à 50 % d'éthanol, et similaires, ou par voie parentérale sous forme de solutions ou suspensions injectables stériles contenant environ 0,5 % à 5 % d'agent de suspension dans un milieu isotonique Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir par exemple environ 0,5 % à environ 90 % d'ingrédient actif en combinaison avec le véhicule, et plus généralement entre 5 % et 60 % en poids. La posologie anti-athéroscléreuse efficace de l'ingrédient actif employé peut varier selon le composé particulier employé, le mode d'administration et la gra- vité de l'état à traiter Cependant, en général, on ob- tient des résultats satisfaisants lorsqu'on administre les composés de l'invention à une dose journalière d'en- viron 2 mg à environ 500 mg/kg de poids corporel de l'a- nimal, de préférence en prises divisées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération lente Pour la plu- part des gros mammifères, la posologie journalière tota- le est comprise entre environ 100 mg et environ 5000 mg, de préférence entre environ 100 mg et 2000 mg Les formes d'administration convenant à l'emploi interne comprennent environ 25 mg à 500 mg de composé actif, en mélange inti- me avec un véhicule solide ou liquide pharmaceutiquement acceptable Cette posologie peut être ajustée pour four- nir la réponse thérapeutique optimale Par exemple, on peut administrer chaque jour plusieurs prises divisées ou réduire proportionnellement la dose selon les exigen- ces de la situation thérapeutique Un avantage pratique important est que ces composés actifs peuvent être admi- nistrés par voie orale, de même que par les voies intra- veineuse, intramusculaire ou sous-cutanée si nécessaire. Les véhicules solides comprennent l'amidon, le lactose, le phosphate dicalcique, la cellulose microcristalline, le saccharose et le kaolin, tandis que les véhicules liquides comprennent l'eau stérile, les polyéthylènegly- cols, les agents tensio-actifs non ioniques et les huiles comestibles telles que les huiles de mais, d'arachide et de sésame, selon la nature de l'ingrédient actif et la forme particulière d'administration désirée On peut de façon avantageuse incorporer les adjuvants habituelle- ment employés dans la préparation des compositions phar- macçutiques tels que les agents d'aromatisation, les agents colorants, les agents conservateurs et les anti- oxydants, par exemple la vitamine E, l'acide ascorbique, l'hydroxytoluène butylé et l'hydroxyanisole butylé. Les compositions pharmaceutiques que l'on pré- fère pour la facilité de la préparation et de l'adminis- tration sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules à contenu solide ou liqui- de On préfère l'administration orale des composés. Ces composés actifs peuvent également être ad- ministrés par voie parentérale ou intraoéritonéale On peut préparer des solutions ou suspensions de ces compo- sés actifs sous forme-d'une base libre ou d'un sel accep- table en pharmacologie dans de l'eau mélangée de façon appropriée avec un agent tensio-actif tel que l'hydroxy- propylcellulose On peut également préparer des disper- sions dans le glycéro I, les polyéthylèneglycols liquides et leurs mélanges dans des huiles Dans les conditions habituelles de stockage et d'emploi, ces préparations contiennent un conservateur pour éviter le développement de micro-organismes. Les formes pharmaceutiques convenant à l'emploi par injection comprennent les solutions aux dispersions aqueuses stériles et les poudres stériles pour la prépa- ration extemporanée de solutions ou dispersions injecta- bles stériles Dans tous les cas, la forme doit être sté- rile et suffisamment fluide pour être facilement employée avec une seringue Elle doit être stable dans les condi- tions de fabrication et de stockage et elle doit être protégée contre la contamination par des micro-organismes tels que les bactéries et les champignons Le véhicule nèut être un solvant ou un milieu de dispersion contenant par exemple de l'eau, de l'éthaiol, un polyol (par exemple le glycérol, le propylèneglycol et un polyéthylèneglycol liquide), leurs mélanges appropriés et les huiles végé- tales. La préparation de composés caractéristiques de l'invention est illustrée car les exemples suivants. Exemole 1. 1-benzyl-1 (n-butyl) -3,3-diohénylurée. On agite à O C une solution de 20,0 g de phos- gène dans 100 ml de toluène tandis qu'on ajoute en 15 minutes une solution de 32,6 g de N-benzyl-n-butylamine dans 50 ml de toluène On filtre le mélange et on évapore le filtrat On soumet le résidu à une évaporation par distillation à 105 C sous pression réduite ( 250-350 pm Hg) pour obtenir le chlorure de N-benzyl-N-(n-butyl)carbamyle sous forme d'un liquide incolore. On ajoute en une heure une solution de 3,89 g de diphénylamine dans 25 ml de diméthylacétamide à un mélange agité de 5,19 g de chlorure de N-benzyl-N-(n-bu- tyl)carbamyle, 0,685 g d'hydrure de sodium et 65 ml de diméthylacétamide sous une atmosphère d'azote à 45-50 C. On agite le mélange pendant 2 heures à 50 C nuis on le verse dans de l'eau On extrait le mélange avec du chlo- rure de méthylène et on évapore l'extrait On purifie le résidu par chromatographie en utilisant du gel de silice comme adsorbant et un mélange d'acétone et d'hexane comme éluant Après évaporation de l'éluant, on évapore le résidu par distillation à 165 C sous pression réduite ( 20 K Pa) pour obtenir la 1-benzyl-l-(n-butyl)-3,3-diphé- nylurée sous forme d'un liquide visqueux incolore limpide. Exemnle 2. 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-( 3-chloroohénvl)-3-ohénvlurée. On ajoute une solution de 5,09 g de N-phényl- 3-chloroaniline dans 20 ml de toluène à une solution de 4,70 g de phosgène et 3,64 g de N,N-diméthylaniline dans 55 ml de toluène et on chauffe le mélange à 40 C, puis on l'agite en le refroidissant à la température ordinaire pendant 45 minutes On extrait le mélange par l'eau, on sérpare la couche organique et on évapore environ à la moitié du volume On ajoute à cette solution 100 ml de toluène nuis 9,80 g de N- benzyl-n-butylamine On agite le mélange obtenu à reflux pendant 30 minutes puis on lave avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 1 N et une solution saturée de bicarbonate de sodium On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium, on décolore en utilisant du charbon activé et on évapore. On évapore le résidu par évaporation à 185-190 C sous pression réduite ( 14 K Pa) pour obtenir la 1-benzyl-l-(n- butyl)-3-( 3-chlorophényl)-3-phénylurée sous forme d'un liquide visqueux jaune pâle. On prépare les composés du tableau IV à partir des amines appropriées en utilisant le phosgène ou le thiophosgène selon les procédés des exemples 1 et 2. TABLEAU IV Ex Composé Point de fusion A_ 3 1,3-dibenzyl-1 (n-butyl)-3- phénylurée 4 1-benzyl-1 (n-butyl) -3 ( 2- naphtyl)-3-phénylurée 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-( 3- méthylphényl)-3phénylurée 6 l-benzyl-1 (n-butyl)-3-( 4- isopropylphényl)-3-phénylurée 7 l-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 3- méthoxyphényl) 3-phénylurée 8 l-benzyl-1 (n-butyl)-3-( 3- chlorophényl)-3-( 2-naphtyl)urée 9 1-benzyl-1 (n-butyl)-3 ( 1- na Dhtyl)-3-phénylurée huile jaune huile orange e huile huile ambrée huile ambrée huile jaune huile ambrée TABLEAU IV (suite) Ex Composé - Point de fusion 30 1-benzyl-1-(n-butyl)-3,3- dibenzylurée il 1-benzyl-l n-butyl) -3, 3- di ( 2-n a Dhtyl) urée 12 1-benzyl-l (n-bu tyl) -3-benzyl- 3 ( 4-chlorophényl) urée 13 ' 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-benzyl 3- 14 1-benzyl-l (n-butyl) -3-benzyl- 3 ( 2, 4-dichloroi 3 hfényl) uré-e 15 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 3-nitro- ben zyl) -3 ( 3, 5-diméthoxyphényl) - urée 16 1-benzyl-1 (n-butyl) -3 ( 2, 4- diméthyl benzyl) -3 ( 2, 4-diphényl) - urée 1 '7 1-benzyl-l àichlorobenzyl) -3-( 2,4-dichloro- phényi) urée 18 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-( 2-chloro- benzyl) -3 19 1-bénzyl-l (n-butyl) -3 ( 4-méthyl- phényl) -3 ( 4-méthylbenzyl) urée 1-benzvl-l-(n-butyl) -3 ( 2, 4 di- mé-thylbenzyl) -3 ( 2, 4-dichloro- phényl) urée 21 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 2, 4- dichlorobenzyl> -3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 22 1-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 3-chloro- 4-méthylbenzyl) -3-( 4-méthylphé- huile jaune huile ambrée huile huile huile huile huile huile huile huile huile hui le 252 '1 134 TABLEAU IV -(suite) Ex Com Posé Point de fusion nyl) urêe huile 23 1-benzyl-l- diméthylbenzyl) -3-pohénylurée huile *24 1-benzyl;-1 (n-butyl) -3-3, 5- di (trifludrométhyl) benzvlt 7-3- phénylurée huile picrate de 1-benzyl-l-(n -butyl)- 3-(f 3-amninobe'nzyl) -3 ( 3, 5-dimé- thoxyphényl) urée 156-158 26 1-benzyl-l (n-butyl) -3-benzyl- 3-( 3-aminoah,é-nyl)urée 96-98 WC 27 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-benzyl- 3-( 2, 4, 6-triméthylnhénvl) urée 63-69 o 1 C 28 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-benzyl- 3-( 3-nitrol'hénvl)urée huile jz 29 1-benzvl-l (n-butyl) -3-benzyl- 3- Exem Dle 30. N un piège de Dean-Stark un mélange de 26,8 g de 2,4-dimé- thylbenzaldéhyde, 32,4 g de 2,4-dichloro-aniline, 0,20 g d'acide D-toluènesulfonique et 150 mi de toluène L'éva- looration du mélange fournit un solide qu'on recristallise clans l'éthanrol pour obtenir la N-( 2,4- diméthylbenzylidè- ne) -2,4-di chloro aniline, DF 102-1060 C. Des anilines pré'marées selon le procédé de l'exemp Lrle 30 figurent dans le tableau V. >C TABLEAU V Ex Comi-,osé Point de fusion 31 N-benzylidène-2, 4, 6-triméthvl- aniline huile j aune 32 N-benzvlidène-2, 4-dichloro-aniline 60- 630,C 33 N-( 4-méthylbenzylidène) -3-chloro- 4-méthylaniline 86- 890 C 34 N-( 2, 4-diméthylbenzylidène) -2,4- diméthylaniline 118- 1210 C N ( 2, 4-dichlorobenzylidène) -2,4- diméthylaniline 10 j 5-1070 36 N-( 3-nitrobenzylidne) -3,5- dimé thoxvaniline 113-116 a C 37 N-benzylidène-4 chloro-anil ine 60-620 C 38 N-benzylidène-2, 4-diméthylaniline huile 39 N ( 2, 4-dichlorobenzylidène) -2,4- dichloro-aniline 134-1390 C 40 N ( 2-chlorobenzylidène) -2-chloro- aniline 111-1170 C 41 N-( 4-méthylbenzylidène) -4 méthyl- aniline 90-930 C 42 N-benzylidène-3, 5-di (trifluoro- méthyl)aniline huile jaune 43 N-( 4-benzyloxybenzylid 3 ne) -4- éthoxycarbonylaniline 140-1420 C 44 N-benzvlidène-3-nitro-aniline 69-72 'q C Exemni)e 45. N-( 2, 4-diméthvlbenzyl) -2, 4-dichloro-aniline. On agite à reflux pendant une heure un mélange de 13,9 g de N-( 2, 4-diméthylbenzylidène) -2, 4-dichloro- aniline, 1,89 g de borohydrure de sodium et 150 ml d'étha- nol, on laisse refroidir et on verse dans de l'eau On recristallise dans l'éthanol'-oour obtenir la N-( 2,4-dimé- thylbenzyl) -2, 4-dichloro-aniline, Tp F 88 -90 OC. Des anilines poreparées selon le procédé de l'exemule 45 figurent dans le tableau VI. TABLEAU VI Ex Comoosé Point de fusion 46 N-benzyl-2, 4, 6-triméthylaniline huile 47 N-benzyl-2, 4-dichloro-aniline huile 48 N-( 4-méthv 1 benzyl) -3-chloro 4- méthylaniline huile 49 N ( 2, 4-diméthylbenzyl) -2,4- diméthylaniline 72-740 C N ( 2, 4-dichlorobenzyl) -2,4- diméthylaniline 70-720 C 51 N ( 3-nitrobenzyl) -3, 5-diméthoxy- ani line huile ambrée 52 N-benzyl-4-chloro-aniline 48-490 C 53 N-benzyl-2, 4-diméthylaniline 28-33 a C 2 ) 54 N-( 2,4-dichlorobenzyl)-2,4- dichloro-aniline 84-860 C N-( 2-chlorobenzyl) -2-chloro- aniline 41-440 C 56 N-( 4-méthylbenzyl) -4-méthylaniline 50-5401 C 57 ' N-benzyl-3, 5-di (trifluorométhyl) - aniline huile 58 N-( 4-benzyloxybenzyl) -4-éthoxy- carbonylaniline 147-1500 C 59 N-benzyl-3-nitro-aniline 106-1080 C Exemle 60. 1-benzvl-l (n-butvl) -3 ( 2, 4-dimét 1 lphényl) urée. On ajoute une solution de 4,89 g d'isocyanate de 2,4-diméthylphényle dans 100 ml d'hexane à une solu- tion de 4,41 g de N-benzyl-n-butylamine dans 150 ml d'he- xane et on agite la solution à température ordinaire pendant 2 heures puis on évapore On recristallise le solide résiduel dans le pentane pour obtenir la 1-benzyl- 1 (n-butyl) -3-( 2, 4-diméthylphényl) urée, p F 70-710 C. On prépare les comiposés du tableau VII à partir des isocyanates d'aryle ou des isothiocyanates d'aryle et des amines secondaires aniorouriés selon le procédé de l'exemple 60. TABLEAU VII Ex Composé Point de fusion 61 l-benzyl-l-(n-butyl) -3-( 2-méthyl- phê-nyl) urée 62 1-benzyl-l- phényl) urée 63 l-benzyl-l (n-butyl) -3 ( 4-méthyvl- phényl) urée 64 1-benzvl-1-(n-butyl) -3-( 2,3-di- méthylphénvl> urée, 65 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 2, 5-di méthylphényl) urée 66 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 2, 6-di- méthylt Dhényl) urée 67 1-benzyl-1 (n-butyl) -3-( 3, 4-di- méthyl-ohê-nyl) urée 68 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 3, 5-di- méthylohényl) urée 69 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 2, 4,6- tr iméthylphényl) urée 70 1-benzyl-1-(n-butyl) -3-( 3,4,5- triméthoxypihényl) urée 71 1-benzyl-1 (n-butyl) -3 ( 3, 4-di- chlorophényl) urée 72 1-benzy'1-1 (n-butyl) -3 ( 3, 5-di- chloronhényl) urée 48-530 C 91-920 C 102-1030 C 77-78 a C 87-890 C -126 o 94-950 C 108-1090 C 141-1440 OC 144-1450 C 102-1050 C -103 o C TABLEAU VII (suite) Ex Composé Point de fusion 73 1-benzyl 1-inbutyl) -3-( 3 tri- fluorométhylphényl)iurée 74 1-benzyl-l (n-butyl) -3-( 3 chloro- 2 -méthoxyphényl) urée 1-benzyl- 11-(n-butyl) -3-( 5-chloro- 4-méthoxyphényl) urée 76 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-( 3-chloro- 4-méthylphényl) urée 77 1-benzyl- 11-( 1,2-diphényléthyl)-3 ( 2, 4diméthylphényl> urée 78 1-benzyl 1 C-Z 7-( 3-méthoxyrphé-nyl) - 2-pbényléthyt L 7-3 ( 2, 4-diméthyl phényl) urée 79 1-benzyl-l-Z 1 - ( 4-benzyloxyphényl) - 2-phényl 7-3 ( 2, 4-diméthylphényl) - urée 1-benzyl'-l-/1- ( 3- méthoxyphényl) -2- phényléthyl_ 7-3 ( 3-trifluorométhyl- phényl) urée 81 1-benzyl-l-(n-poentyl) -3-( 2, 4-di- méthylphényl) urée 82 ' 1-benzyl-l-(n-hexyl) -3-( 2, 4-di- méthylphényl) urée 83 1-benzyl 1 (n-octyl> -3 ( 2, 4-di- méthylpbényl) urée 84 1- benzyl-1-(n-undécyl)-3- diméthylphényl) urée 1-benzyl-l-(n-butyl)- 3-( 3-phényl) - thio-urée 86 1-benzyl-l-(n-butyl) -3-( 3-chloro- 2-méthoxyphényl) urée 86- 870,C 52- 540 C 61-63 o 1 C huile jaune 157- 1580 C 124:126 o C -1410 C -126 o C huile hui le huile hui le 83-850 C 52-540 C TABLEAU VII (suite) Ex composé Point de fusion 2521 13 4 87 1-benzyl-l-(n-butyl)-3-( 5-chloro- 2-méthoxyphényl)urée 161-1630 C 88 1-(n-butyl)-I-( 2-fluorobenzyl)-3- ( 2,4-diméthylohényl)urée 76-770 C 89 1-(n-butyl)-I-( 4-fluorobenzvl)-3- ( 2,4-diméthyl-ohényl)ure-e 78-790 C 1-(n-butyl)-1-( 2-chlorobenzvl)-3- ( 2,-4-dim-&thylrjhényl)urée 101-1020 C 91 1 (n-butyl)-1-( 2,6-dichloroben- zyl)-3-( 2,4-diméthyliohényl)urée 145-1460 C is 92 1-( 4-bromobenzyl)-1-(n-butyl)-3- ( 2,4-diméthyl-phényl)urée 61-63 c C 93 1-(n-butyl)-1-( 4-n-butvlbenzyl)- 3-( 2,4-diméthylrjhényl)urée 60-620 C 94 1-(n-butyl)-1-( 4-méthylbenzyl)-3- ( 2,4-diméthyllohénvl)ure-e huile 1-(n-butyl)-1-,( 4-tert-butvlben- zyl)-73-( 2,4-diméthyl-ohényl)urée 28-310 C 96 1-(n-butyl)-1-( 4-chlorobenzyl)-3- ( 2,4-diméthyl-ohényl)ur Ae huile 97 1-(n-butyl)-1-( 4-méthoxybenzyl)- 3-( 2,4-diméthylphényl)urée huile 98 1-(n-butyl)-l-( 3,4-méthylène- dioxybenzyl)-3-( 2,4-diméthylohé- nyl)urée huile 99 1-(n-butyl)-1-( 4-trifluorométhyl- benzyl)-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)urée huile 1-(n-butyl)-1-( 4 jhénylbenzyl)-3- ( 2,4-diméthylnh 4-nvl)urée 82-830 C 101 1-(n-butvl)-1-( 2-nhényléthyl)-3- ( 2,4-diméthylphényl)urée huile TABLEAU VII (suite) Ex COM-Dosé Point de fusion 252113 4 102 1-(n-butyl)-l-,C 2-( 4-fluoroohényl)- éthy L 7-3-( 2,4-diméthyli Dhényl)urée huile 103 1 (n-butyl) -1-C ( 4-chloro-phényl) - 7-3-( 2,4-diméthylphényl)ur'e huile 104 1-(n-butyl)-l-n-( 3-méthoxvphényl)- &-thyl,7 3-( 2,4-diméthylmhényl)urée huile 1-(n-butyl)-1-( 3-Dhénylpro-oyl)-3- ( 2,4-diméthyl Dhényl)urée huile 106 1-(n-butyl)-l-Z-4-(n-inentyl)benzvl-7- 3-( 2,4-diméthylmhényl)ur, 'e 65-670 C 107 1 (n-butyl) -1-Z-4-(n-hexvl) benzyl-7- 3-( 2,4-diméthylphényl)urée huile 108 1-(n-butyl)-1-( 3-chlorobenzyl)-3- ( 2,4-diméthylphényl)urée huile 109 1-(n-butyl)-l-,r 4-(n-butoxy)ben- zy 12-3-( 2,4-diméthylohényl)urée huile -110 1-(n-butyl)-l-Z 4-n-pentyloxy)- benzy 17-3-( 2,4-diméthyl-ohényl)- urée huile ili 1-(n-butyl)-l-'4- (n-hexvloxv)ben- ZYV-3-( 2,4-diméthylphényl)urée huile 112 1-(n-butyl)-l-L 4-(n-be Dtyloxy)- benzy V-3-( 2,4-diméthyllohf' nyl)- urée huile. 113 1-(n-butyl)-1-( 4-nitrobenzyl)-3- ( 2,4-diméthylph A-nvl)ur&-e huile 114 1-(n-btyl)-l-t 2-( 2-méthyl Dhényl)- éthy 17-3-( 2,4-diméthyl-oh-Anyl)urée 102-1030 C 1-(n-butyl)-l-Z,-2-( 3-m A-thvl-ohényl)- étbyl--3-( 2,4-diméthyl Dhényl)urée huile 116 1-(n-butyl)-l-,úr 2-( 4-méthyl-ohénvl)- TABLEAU VII (suite) Ex commosé Point de fusion 2521 1 3 4 étbylJ-3-(i,4-diméthyl-ohényl)urée huile 117 1-(n-butyl)-l-Z 2-( 4-méthoxy-_ohényl)- étbyl-7-3-i 2,4-diméthyl'Dhényl)urée huile 118 1-(n-butyl)-l-Z ( 3-fluoronhényl)- éthy 17-3-( 2,4-diméthyl-ohényl)urée huile 119 1-(n-butyl)-l-Z 2-( 2-chloromhényl)- éthy L 7-3-( 2,4-diméthyl Dhényl)urée huile 1-(n-butyl)-l-Z 2-( 3-chloroohényl)- éthy 17-3-( 2,4-diméthylohényl)urée huile 121 1-(n-butyl)-l-Z ( 3-bronophényl)- éthyl,7-3-( 2,4-diméthylphényl)urée huile 122 1-(n-butyl)-l-Z 2-( 3,4-méthylène- dioxyphényl)éthyl,7-3-( 2,4-dimé- thyl,,ohényl)urée huile 123 1-(n-butyl)-1-( 2-adamantyléthyl)- 3-('2,4-diméthyluhnyl)urée 134-1 : 124 1-(n-butyl)-l-( -cyclohexylben- zyl)-3-( 2,4-diméthyllohényl)urée 112-11 1-(n-butyl)-l-Z-di-( 4-chloro Dhé- nyl)méthy 17-3-( 2,4-diméthylohé- nyl)urée 145-14 126 1-(n-butyl)-l-( 3,4-dichloroben- zyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée 120-l, 127 1-(n-butyl)-1-( 3-trifluorométhyl)- benzyl)-1-( 4-fluorobenzyl)-3-( 2,4- diméthyl-ahényl)urée 114-11 128 1-( 4-chlorobenzyl)-I-(l-nanhtyl- méthyl-3-( 2,4-diméthylpbényl)urée '134-1- 129 '1-( 4-méthoxybenzyl)-( 2,4-dichloro- benzyl)-3-( 2,4-diméthyl-ohényl)urée 124-1 130 1-( 3-chlorobenzyl)-1-( 4-méthoxy- *50 C L 30 C 17 Il C 1 Oc L 511 C 1611 C 60 C TABLEAU VII (suite) -Ex Com Dosé Point de fusion benzyl) -3-( 2, 4dimnéthylphényl) urée 108-1090 C 131 1 ( 4-tohénylbenzyl) -1 ( 3, 4-dichloro- benzyl) -3-( 2, 4-diméthylphényl)urée 103-105 o C 132 1 ( 4-fluorobenzyl) -1 ( 4-méthylben- zyl) -3 ( 2, 4-diméthyltmhényi) urée 128-1300 C 133 1-( 4-chlorobenzyl)-1-( 3, 4-dimétho-. xybenzyl) -3 ( 2, 4-diméthyluhényl) - urée 94-960 C 134 1 ( 4-fluorobenzyl) -1 ( 3, 4-diméthy lènedioxybenzyl) -3-( 2, 4-diméthyl- phênyl> urée 122-1240 C 1 (n-butyl) -1-( 4-méthylthiobenzyl) - 3 ( 2, 4-diméthyl Dhényl) urée huile 136 1-( 2, 4-dichlo robenzyl) -1-( 4mé thylthiobenzyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- ohényl) urée 124- 1250 C 137 1-Z 2 ( 3, 4-diméthoxyohényl) éthyl_ 7- 1 ( 3, 4-méthylènedioxybenzyl) -3- ( 2,4-diméthylpohényl) urée huile 138 l-J( 2 ( 2-méthylhénvl) éthyll 7-1- ( 2, 4-dichlorobenzyl) -3( 2, 4- diméthyliphényl) urée 120- 12201 C 139 I-f-2 ( 4-méthylphényl) éthyl? ( 4- chlorobenzyl) -3 ( 4, 4-diméthyl- phényl) urée huile 140 1 Z 2 ' ( 4-éthoxyphényl) é-thyl V ( 2- chlorobenzyl) -3-( 2, 4-diméthvl- phényl) urée huile 141 1-/-2-( 3-fluoronhényl) éthylj 7-1- ( 3-méthoxybenzyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 94-950 C TABLEAU VII (suite) Ex Coninosé Point de fusion 142 1-/2-( 3-méthoxviohényl)éthylf l. ( 2 chlorobenz'yl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl)urée 73-740 C 143 1-( 3, 3-diphénylpropyl)-1-( 4-fluo- robenzyl>)-3 ( 2, 4-diméthvlnohényl) - urée 109-1100 C 144 1 (n-butyl) -1 ( 3, 3-diphényl Drooyl) - 3-( 2, 4-diméthyl Dhênyl) urée 94-950 C 1 (n-butyl) -1 ( 4-cyclohexylbutyl) - 3-( 2, 4-diméthyliphényl) urée huile 146 1-/n-( 3, 4-diméthoxvo)hényl)éthyl_ 7- 1 ( 3-chloro-4-méthylbenzyl) -3- ( 2, 4-diméthyluhényl) urée gomme 147 17-/-( 2-méthvlohényl) éthy 17-1- ( 4-bromobenzyl) -3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 126-1270 C 148 1-/n ( 3-trifluoromiéthylnhényl) - éthyll 7-1 ( 2-chlorobenzvl) -3-( 2, 4- d'iméthvlu)hényl) urée 115-117 WC 149 1 ( 2-fluorobenzyl) -1 ( 2-méthoxy- benzyl)-3-( 2, 4-diméthylnhénvl)urée 96-9801 C 1-l 2-( 3, 4-diméthoxyp Dhényl)éthyll- 1 ( 4-f luorobenzyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényi) urée gomme 151 1-Z 2-( 4-éthoxynohényl)é-thyi 7-1-( 2, 4- diméthv'lbenzyl) -3-( 2, 4-diméthylphé- nyl) urée gomme 152 1 -/ 2 ( 3-méthyliphényl) éthylL 7-1 ( 3- nitrobenzyl) -3-( 2, 4-diméthylpohé- nyl) urée 99-1010 C 153 1-l-2-( 2, 5-diméthoxv'hényl)éthyll-7 54 - TABLEAU VII (;uitel Ex comaosé Point de fusion 2 5 2 1 1 3 4 1-( 3-chlorobenzyl)-3-( 2,4-dimé- thylphényl)urée 86-880 C 154 1-(n-butyl)-l-( 2-méthyl-2,2-di- phényl)éthyl-3-( 2,4-diméthylohé- nyl)urée 159-16011 c. 155 1-(n-butyl)-1-( 4-hexyloxybenzyl)- 3-( 2,4,6-triméthyl-phényl)urée 90-910 C 156 1-(n-bu'tyl)-1-( 4-hel Dtyloxybenzyl)- 3-( 2,4,6-triméthylphényl)urée 86-870 C 157 1-(n-butyl)-l-benzyl-3-( 4-trifluo- ro-acétylamino-3,5-dichloro-nhé- nyl)urée 173-1750 C 158 1-benzyl-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2, 4-diméthylnhényl)urée huile 159 1-benzyl-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2,4,6-triméthyl-phényl)urée huile 1-benzyl-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 4-n-butylphényl)urée huile jaun( 161 1-benzyl-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 4-t)hénoxyoh A-nyl)urée 79-800 C -162 1-(n-he-otyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2,4-diméthylphényl)urée huile jaun( 163 1--(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2,4,5-triméthyliphényl)urée huile jaun( 164 1-benzyl-l-Z-2-phényl-l-( 4-benzyl- oxyphényl) éthy: 7-3 ( 2, 4, 5-trimé- thylphényl)urée 157-1580 C 1-(n-hel Dtyl)-1-( 4-butyloxybenzyl)- 3-( 2,4-diméthyl,ohényl)urée huile 166 1-(n-helo-tyl)-1-,( 4-butyloxybenzyl)- 3-( 2,4,5-trimétbylphényl)urée huile jaun( a a 2521 134 TABLEAU VIE (s Ite 4 Ex Composé Point de fusion 167 1-benzyl-1-( 4butoxybenzyl) -3- ( 2, 4-diméthylphényl> urée solide 168 1-benzyl-1-( 4butoxybenzyl) -3 ( 2,4, 5-triméthyl Dhényl) urée solide 169 1-( 9 octadécényl) -1-( 4-n- butyl- benzyl) -3 ( 2, 4-diméthyln Dhényl) urée huile jaune 1-benzyl-l- ( 4-n-butylbenzyl) -3- ( 2, 4, 5-triméthyl Dhényl) urée huile jaune 171 1-( 9-octadécényl) -1-( 4-n-butyl- benzyl) -3 ( 2, 4, 5-triméthylphé- nyl) urée huile jaune 172 1 -benzyl-l 12-phényl-l-( 4-benzyl oxyphényl) étbyl-7-3 ( 2, 4, 6-trimé- thylphényl> urée 140- 141 o C 173 1 (n -heptyl) -1 ( 4-n-butoxybenzyl) - 3-( 2, 4, 6-trichlorophényl) urée 63-64 e C 174 1 (n-heptyl) -( 4-n-butoxybenzyll - 3 ( 2, 4-dichloroo Dhényl) urée gomme 1 (n-heptyl) -( 4-n-butoxybenzyl) - 3 ( 2-trif luoroîÉéthyl-4-chioro- phényl) urée gomme 176 1-benzyl-1-( 4-n-butoxybenzyl) - 3-( 2, 4, 6-trichlorophényl) urée 91-930 C 177 1-benzyl-1-( 4-n-butoxybenzyl) - 3-( 2, 4-dichlorophényl) urée gomme 178 1-benzyl-1 ( 4-n-butoxybenzyl) - 3 ( 2-trifluorométhyl-4-chloro- phénvl) urée gomme 179 1 (n-heptyl) -1 ( 4-n butoxybenzyl) - 3 ( 3-trifluorométhylp Dhényl) urée gomme 180 1-(n-benzyl) -1 ( 4-n butoxybenzyl) - TABLEAU VII (suite) Ex composé Point de fusion 2 52 1 1 3 4 3-( 3-triflucrométbylphényl)urée 181 1-(n-heptyl)-1-'( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2,4-dichlorophényl)urée 182 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2-trifluorométhyl-4-chloro- phényl)urée 183 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3 ' ( 2, 4, 6-trichlorophényl) -urée 184 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 3-trifluorométhylphényl)urée 185 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2,4,5-trichlorophényl)urée 186 1-benzyl-1-( 4-n-butylbenzyl)-3- ( 2-méthyl-4-chlorophényl)urée 187 1-(n-beptyl)-1-( 4-n-butoxybenzyl)- 3-( 2,4-difluorophényl)urée 188 1-(n-heptyl)-1-( 4-n-butoxybenzyl)- 3-( 2-méthyl-4-chlorc,,Dbényl)urée 189 1-(n-he Dtyl)-1-( 2-furyl)-3-( 2,4,5- triméthylphényl)urée 190 1-(n-hel Dtyl)-1-( 2-furyl)-3-( 2,4,6- trichloro Dhénylurée 191 1-(n-he tyl)-l-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2-méthyl-4-chloro-ohényl)urée 192 1-(n-he Dtyl)-I-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2,4-difluoro T 3 hényl)urée 193 1-(n-he Dtyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 4-éthoxycarbonyllohényl)urée 194 1-(n-heatyl)-I-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 2-méthylphényl)urée 195 1-(n-heotyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- gomme gomme gomme gomme gomme gomme 107-1080 C gomme gomme -67 o C huile j aune huile - huile -66 *C huile TABLEAU VII (suite) Ex COMT)OSé Point de fusion 252113 A 3-( 3-méthylahényl)urée 196 1-(n-heatyl)-1-( 4-n-butylbenzyl)- 3-( 4-carboxy-_ohényl)urée 197 1-(n-heotyl)-1-( 2-nhényléthyl)-3- ( 2-méthyl-4-chloro-ohényl)urée 198 1-(n-heatyl)-1-( 2-phényléthyl)-3- ( 2,4,5-trichloroiphényl)urée 199 1-(n-heotyl)-1-( 2 ohényléthyl)-3- ( 2-trifluorométhyl-4-chloronhé- nyl)urée 200 1-(n-hel Dtyl)-1-( 2-,ohényléthyl)-3- ( 2,4-diméthyl-ohényl)urée 201 1-(n-hentyl)-1-( 2-z)hényléthyl)-3- ( 2,4-dichloroohényl)urée 202 1-(n-heptyl)-1-( 2-,l Dhényléthyl)-3- ( 2,4-difluorolphényl)urée 203 1-(n-heatyl)-1-( 2-Dhényléthyl)-3- ( 3-trifluorométhylphényl)urée 204 1-benzyl-1-n-phényl-l-( 4-benzvl- ox,phényl)éthy L 7-3-( 2,4,6-tri- chlorophényl)urée 205 1-( 4-n-Dentylbenzyl)-1-( 4-n-Den- tyloxybenzyl)-3-( 2,4,6-trichloro- phényl)urée 206 1-( 4-n-nentylbenzyl)-1-( 4-n-nen- tvloxybenzyl)-3-( 2,4-dichloro- phényl)urée 207 1-( 4-n-Dentylbenzyl)-1-( 4-n-loen- tyloxybenzyl)-3-( 2,4,5-trichloro- ph 'nyl)urée 208 1-( 4-n-,Dentylbenzyl)-1-( 4-n-i Den- huile 147-14911 C gomme gomme gomme gomme gomme gomme gomme 131-13311 C huile huile huile TABLEAU-VII (suite) Ex composé Point de fusion tyloxybenzyl)-3-( 2-trifluorométhyl- 4-chlorophényl)urée huile 209 1-( 4-n-, oentylbenzyl)-1-( 4-n-pentyl- oxybenzyl)-3-( 3-trifluorométhyl- phényl)urée huile Io 210 i-( 4-n-pentylb-nzyl)-1-( 4-n-Dentyl- oxybenzyl)-3-( 2,4-difluoro-ohényi)- urée huile 211 1-( 4-n-pentylbenzyl)-1-( 4-n-pentyl- oxybenzyl)-3-( 2-méthyl-4-chloro- phényl)urée huile 212 1-( 4-chlorobengyl)-1-(l-na Dhtyl- méthyl)-3-( 2,4,6-trichlorophényl)- urée 213 1-( 4-chlorobenzyl)-1-(l-naphtyl- méthyl)-3-( 2-méthyl-4-chlorophé- nyl)urée 214 1-( 4-chlorobenzyl)-1-(l-naphtyl- méthyl)-3-( 2,4-difluorophényl)- urée 215 1-( 4-chlorobenzyl)-1-(l-na,r)htyl- méthyl)-3-( 3-trifluor O Enéthylphé- nvl)urée 216 1-( 4-chlorobenzyl)-I-(l-na-ohtyl- méthyl)-3-( 2,4,5-trichlorophényl)- urée 217 1-benzyl-l-i 2-phényl-l-( 4-benzyl- oxyphényl)éthyl,7-3-( 2,4,5-tri- chlorophényl)urée 218 'l-benzyl-l-( 4-n-butyloxybenzyl)- 3-( 2,4,5-trichlorophényl)urée 157-1590 C 168-1690 C 122-1240 C 127-1290 C -1130 C 142-1450 C huile TABLEAU VII (suite) Ex Composé Point de fusion 219 1-benzyl-1-/Dphénvl-l-( 4-benzyl- oxyphényl) éthyll 7-3-( 2, 4-difluoro- phényl) urée 84-850 C 220 1-benzyl-l ( 4-n-butoxybenzyl) -3- 221 1-benzyl-1-Z 2-phényl-l ( 4-benzyl- oxyphényl) éthyl 7-3-( 2, 4-difluoro- phényl) urée 126-1280 C 222 1-benzyl-l-Z-l 2-phényl-l-( 4-benzvl- oxyphényl) éthyl 7-3-( 2-trifluoro- méthyl-4-chloro Dhényl) urée 99- 1010 C 223 1-benzyl-l 2-phê-nyl-l ( 4-benzyl- * oxyphényl) éthiyl 7-3 ( 3-trifluoro- méthylphényl) urée 102-1040 C 224 1-benzyl-1-l-2-phényl-l ( 4-benzyl- oxyphényl) éthyll-3-( 2-méthyl-4- chloropbényl) urée 125-126 OC- 225 1 ( 4-chlorobenzyl) -1 (l-nanhtyl- méthyl) -3 ( 2, 4-dichlorop 3 hényl) - urée 96-980 C 226 1- méthyl) -3-( 2-trifluorométhyl-4 Matière vi- chloropohényl> urée treuse jaune Exemple 227. 1-benzvl-l (n-butyl) -3 ( 3-chlorophé-nyl)urée. On ajoute goutte-à goutte une solution de 1, 56 g de chloroformiate de iffénvle'dans 50 ml d'éther à une so- lution agitée de 2,55 g de 3-chloro-aniline dans 35 ml d'éther On agite le mélange pendant une heure à la tem- pérature ordinaire puis on filtre On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir le N-( 3-chloroohényl)carbamate de phényle. On ajoute une solution de 1,46 g de N-( 3-chlo- ronhényl)carbamate de phényle dans 15 ml de tétrahydro- furanne à une solution de 1,92 g de N-benzyl-n-butylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à reflux pendant 24 heures On dilue le mélange avec de l'hexane et on recueille le précipité par filtration On recristallise dans le pentane pour obtenir la 1-benzyl-1- (n-butyl)-3 ( 3-chlorophényl)urée, p f 69-70 C. Exem Dle 228. 1-benzvl-l-(n-butyl)-3-( 4-carboxy Dhén 1 l)urée. On traite une solution de 5,30 g de 1-benzyl-1- (n-butyl)-3-( 4-éthoxycarbonylphényl)urée dans 100 ml d'éthanol avec 25 ml d'hydroxyde de sodium aqueux i N, on agite à reflux pendant 16 heures, on laisse refroidir, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique IN et on filtre. On recristallise le solide dans l'éthanol pour obtenir la 1-benzyl-1 (nbutyl)-3-( 4-carboxyphényl)urée sous forme d'un solide blanc. Exemple 229. 1-benzyl-1 (n-butyl)-3-( 2-hydroxv-3-chlorophényl)urée. On agite à la température ambiante pendant 3 jours une solution de 1,73 g de 1-benzyl-1-(n-butyl)-3- ( 2-méthoxy-3-chlorophényl)urée et 1,00 ml de tribromure de bore dans 40 ml de chlorure de méthylène et on dilue avec de l'eau On sépare la couche organique, on sèche et on évapore On cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir la 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-( 2-hydroxy-3- chlorophényl)urée, p f 59-62 o C. Exem Dle 230. N-( 2-chlorobenzvl)-3-méthoxyphénylacétamide. On agite à reflux pendant 18 heures en retenant l'humidité avec un piège de Dean-Stark un mélange de 12,5 g d'acide 3-méthoxyphénylacétique, 21,2 g de 2-chlo- robenzylamine, 15,1 g de triéthylamine, 19,3 ml d'éthérat de trifluorure de bore et 500 ml de toluène et on laisse refroidir On extrait le mélange avec de l'hydroxyde de sodium aqueux, de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau On évapore ensuite la solution organique restante et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir le N-( 2-chlorobenzyl)-3méthoxyphénylacétamide sous forme d'un solide jaune, p f 89-91 o C. Exemple 231. N-(n-buty 1)-2-chlorobenzvlamine. On ajoute une solution de 21,2 g de N-(n-butyl)- 2-chlorobenzamide dans 100 ml de tétrahydrofuranne en re- froidissant à 200 ml de borane dans le tétrahydrofuranne et on agite le mélange à reflux pendant 18 heures, on laisse refroidir et on traite avec de l'acide chlorhy- drique 6 N On évapore le solvant et on soumet le résidu à un partage entre l'éther et une solution aqueuse d'hy- droxyde de sodium On sépare la couche d'éther, on la sèche et on l'évapore On distille le résidu hour obtenir la N-(n-butyl)-2-chlorobenzylamine sous forme d'un liqui- de incolore, p e 65-750 C/8 K Pa. Exemple 232. 1,1-dibenzvl-3-( 2,4-diméthylphénvl) urée. On ajoute une solution de 4,89 g d'isocyanate de 2,4-diméthylphényle dans 100 ml d'hexane à une solu- tion de 5,32 g de dibenzylamine dans 150 ml d'hexane et on agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures, puis on évapore On recristallise le solide résiduel dans le pentane pour obtenir la 1,1-dibenzyl- 3-( 2,4-diméthylphényl Purée, p f 124-126 C. On prépare les urées et thio-urées indiquées dans le tableau VIII à partir des isocyanates d'aryle ou des isothiocyanates d'aryle et des amines secondaires appropriées selon le nrocédé de l'exemple 60, ou on les obtient dans le commerce. TABLEAU VIII Comuosé 1 1-dibenzyl-3 ( 2-méthylohényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3-( 3-méthyl-ohéryl) - urée 1, 1-dibenzyl-3-( 4-méthylohényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-n-butylohényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 3-diméthylphé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl 3-( 2, 5-diméthylpohé- rnyl) urée 1, 1-dibenzyl 3-( 2, 6-diméthylphé- nyl) urée 1, l-dibernzyl 3-( 3, 4-diméthylphé- nyl) urée 1 1-dibenzyl-3 ( 3, 5-dimnéthylphé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3-{ 2, 4, 5-triméthyl- phényl) urée 1, 1-dibernzyl-3-( 2, 4, 6-triméthyl- p.hé-nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3- urée 1,1 i-dibenzyl-3 ( 4-n-butoxyphényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-méthylthioozhé- nyl) urée 1,1 i-dibenzyl-3-( 2-chloroo)hényl) - urée 1, 1-dïbenzyl-3-( 3 chloropohényl) - Point de fusion solide blanc 126-1280 C O-172 a C 104-1060 C solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc solide jaune 141-1420 C 163-165 o C solide crème 119-12 Oo O C 196-198 o C solide blanc/e Ex. 233 238 243 248 TABLEAU VIII (suite) Comoosé urée 1, 1-dibenzyl-3-( 4-chloroohényl> - urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 2-bromo Dhényl> - urée 1, 1-dibenzyl-3-( 4-bromophényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-iodophényl) urée 1,il-dibenzyl-3 ( 2, 3-dichloroohé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 2, 4-dichloroohé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 2, 5-dichloron Dhé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 3, 5-dichlorotohé- nyl) urée 1, 1-dibenzvl-3-( 3-trifluorométhyl- phényl) urée 1, 1-dibenzyl 3, ( 3-acétylphényl) - Point de fusion solide blanc solide blanc 118-119 o C solide blanc 233-2350 C solide blanc solide blanc solide blanc 144 -1450 C solide crème 124-1270 C 1, 1-dibenzyl 3 ( 4-éthoxycarbonyl- phényl) urée 1, 1-dibenzyl-3-( 4 ohénoxyuhényl) - urée 1, 1-dibenzyl 3 phényl) urée phényl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-chloro-3-tri- f luorométhylnhényl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-chloro-2-tri 91-930 C 144-1460 C 138-1390 C solide blanc 146-1480 C Ex. 251 254 urée 259 264 TABLEAU VIII composé fluorométhylphényl) urée i 1 1-dibenzyl-3 -( 3 -mé thylb Dhényl) - thi o-urée 1, 1-dibenzyl 3- nyl) urée 1, 1- dibenzyl-3 ( 5-chloro-2-méthyl- phényl) urée 1, 1-dibenzyl 3 ( 3-méthoxyphényl) - urée 1, 1-dibenzyl 3 ( 2-méthoxypbényl) - urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 3-nitro Dhén-yl) - urée 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 5-diméthoxy phényl) urée 1, 1-dibenzyl'3-( 2, 6dichlorophé nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 3, 4-dichlorop hé nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3 ( 4-chloro 2-méthylt- phényl) uré-e 1, 1-dibenzyl-3 ( 2-méthoxy-5-mé- thylpohényl) urée 1, 1-d ibenzyl-3 ( 6-chloro-2 méthyl- phényl) urée I 1, 1-dîbenzyl-3 ( 6-éthyl-2-méthyl- phényl) uré-e 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 6-diéthvlp hé- nyl) urée 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 6-diisop 3 rooyl- phényl) uré-e Point de fusion 82-830 C -96 OC solide blanc solide blanc solide blanc solide crème solide jaune solide crème solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc solide blanc Ex. 267 272 277 TABLEAU VIII (Suite) Ex Composé Point de fusion 280 1,1-dibenzyl-3-( 4-nitrotohényl) urée solide blanc 281 1, 1-dibenzyl-3-( 4-éthoxyphényl) - urée 129-130 a C 282 1, 1-dibenzyl -3 ( 2, 5-difluoroohé- nyl) urée 67-680 C 283 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 4-dibromoo)hé- nyl) urée 107-1080 C 284 1, 1-dibenzyl-3-( 3-chloro-4-méthyl phényl) thiourée 109-1100 C 285 1, 1-dibenzyl-3-( 2, 4-diméthylphé- nvl)thio-urée 159-1610 C 286 1, 1-dibenzyl-3-( 3-trifluorométhyl- phényl)thio-urée 107-1080 C 287 1, 1-dibenzyl-3-( 4-éthoxycarbonyl- phényl) thio-urée 108-110 o C 288 1, 1-dibenzyl-3-( 3, 4-dibenzonhé- nyl) urée 170- 1720 C 289 1, 1-dibenzyl-3-( 2-trifluorométhyl- phényl) urée 111-1140 C 290 1, 1-dibenzyl-3 urée solide blanc 291 1,1-dibenzyl-3-nhénylurée solide blanc Exem Dle 292. 1, 1-dibenzvl-3-( 3-bromo-ohényl) urée On ajoute goutte à goutte une solution de 1,56 g de chloroformiate de ohê-nyleï dans 50 ml d'éther à une so- lution agitée de 3,44 g de 3-bromo-aniline dans 35 ml d'éther, on agite le mélange pendant une heure à la tem- pérature ordinaire louis on filtre On évapore le f iltrat et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obtenir le N-( 3-bromoohényl) carbamate de phényle, -p f 89-90 Oo C. On ajoute une solution de 1,46 g de N-( 3-bromo- phényl)carbamate de phényle dans 15 ml de tétrahydrofu- ranne à une solution de 2,32 g de dibenzylamine dans ml de tétrahydrofuranne, on dilue le mélange avec de l'hexane et on recueille le précipité par filtration. On recristallise dans le pentane oour obtenir la 1,1- dibenzyl-3-( 3-bromophényl)urée, 9 f 102-103 C. Exemole 293. 1,1-dibenzvl-3-( 4-carboxy hényl)urée. On traite une solution de 5,61 g de 1,1-diben- zyl-3-( 4-éthoxycarbonylphényl)urée dans 100 ml d'éthanol avec 25 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de so- dium, on agite à reflux pendant 16 heures, on laisse re- froidir, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on filtre On cristallise le solide dans l'éthanol mour obtenir la 1,1-dibenzyl-3-( 4carboxyphényl)urée sous forme d'un solide blanc, p f 210-214 C. Exemole 294. 1-benzyl-1 (n-butyl)-3 (ohé-nyl)urée. On ajoute une solution de 4,89 g d'isocyanate de phényle dans 100 ml d'hexane à une solution de 4,41 g de N-benzyl-n-butylamine dans 150 ml d'hexane et on agite la solution à la température ordinaire pendant 2 heures puis on évapore On recristallise le solide résiduel dans le pentane pour obtenir la 1-benzyl-1-(n-butyl)-3-(phé- nyl)urée. Exemole 295. 1 i 1-di-(n-butyl)-3-( 2,4-diméthylphényl)urée. On ajoute une solution de 4,89 g d'isocyanate de 2,4-diméthylphényle dans 100 ml d'hexane à une solu- tion de 3,48 g de di(n-butyl)amine dans 150 ml d'hexane et on agite la solution à température ordinaire pendant 2 heures, uuis on évapore On recristallise le solide résiduel dans le pentane your obtenir la 1,1-di(n-butyl)- 3-( 2,4-diméthylphênyl)urée, p f 48-50 C. on nréDare les urées et thio-urées indiquées dans le tableau IX à tartir des isocyanates d'aryle ou des isothiocyanates d'aryle et des amines secondaires am Droy 3 riés selon le o)rocédé de l'exemple 60, ou on les obtient dans le commerce. TABLEAU IX Ex Comoo O sé Point de fusion , 296 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2-méthylii)hé- nyl) urée 297 1,1 l-di nyl) urée 298 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 4-méthylihé- nyl) urée 299 1, 1-di (n-butyl>*-3 ( 4-isooroayl- phényl) urée 300 1, 1-di (n-butyl>)-3 ( 4-n-butylohé nyl) urée 301 '1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 3-diméthyl- phényl) urée 302 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 5-diméthyl- phényl) urée 303 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 6-diméthyl- phènyl) urée 304 1, 1-di (n-butyl) -3 phényl) uré-e 305 1, 1-di (n-bu-tyl) -3 ( 3, 5-diméthyl- phényl) urée 306 1, 1-di(n-butyl)-3-( 2, 4,6-triméthyl- phényl) urée 307 1, 1-di (n-butyl) -3 308 1, 1-di(n-butyl) -3-( 4-éthoxy'3 hényl)- urée fui le j aune solide blanc 0-91 a C -61, 50 C 14-460 C solide blanc 3 olide blanc L 31-134 o C *74-76 OC 3 olide blanc L.19-1200 C solide blanc 59-6 Oo O C TABLEAU lx (suite) Ex Commosé Point de fusion 309 1, 1-di(n-butyl)-3-( 3-méthylthio phényl) urée 310 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2-chloro-phé- nyl) urée 311 IL, 1-di (n-butyl) -3 ( 3-chlorophé- nyl) urée 312 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 4-fluorophé- nyl) urée 313 1, 1-di (n-butyl)-3-( 4-iodo-ohényl) - urée 314 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 3-dichloro- phényl) urée 315 1,1 i Ldi (n-butyl) -3 ( 2, 4-dichloro- phényl) urée 316 1, 1-di (n-butyl')-,3 ( 3, 5-dichloro- phényl) urée 317 1,1-di(n-butyl)-3-( 2,3,5-trichlo- rophényl) urée 318 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 3-a-cétylphé- nyl) urée 319 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 4-acétylphé- nyl) urée 320 1, 1-di(n-butyl)-3-( 3-chloro-2- méthylphényl) urée 321 1, 1-di(n-butyl)-3-( 3-chloro-4- méthylphényl) urée 322 1,* 1-di (n-butyl) -3 ( 3-chloro-4- f luorophényl) urée 323 1, 1-di(n-butyl) -3-( 2-chloro-4- nitrophényl) urée 324 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 4-chloro-3- 64, 5-65,5 o C hui le solide blanc solide blanc 113-1140 C huile hui le -810 C solide jaune -81 OC 94, 5-95, 5-C 73-750 C solide jaune -8 la 1 C solide jaune TABLEAU IX (suite) Ex Composé Point de fusion trifluorométhylp Dhényl) urée 325 1, 1-di (sec-butyl) -3 ( 2, 4-diméthvl- phényl) urée 326 1, 1-di (n-oentyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 327 1, 1-di (n-iso-oentyl) -3 ( 2, 4-dimé- thylp Dhényl)urée 328 1, 1-di(n-hexyl)-3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 329 1, 1-di( ohényl) urée 330 1, 1-di (n-octyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 331 1, 1-di (n-undécyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 332 1, 1-di(n-décyl)-3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 333 1, 1-di(n-dodécyl) -3 ( 2, 4-diméthyl- phé nyl) urée 334 1, 1-di (n-nonyl) -3-( 2, 4-dimiéthyl- phényl) urée 335 1, 1-di ( 4-cyclohexyl-n-butyl) -3- ( 2,4-diméthylphényl) urée 336 1, 1-di(cyclopentyl) -3-( 2, 4-dimé thylphényl) urée 337 1, 1-di (n-butyl) -3 ( 2, 3-dibenzopohé- nyl) urée 338 1, 1-di(n-butyl)-3-( 4-chloro-2- mé thy lphény 1) urée 339 '1, 1-dicyclohexyl-3-( 2, 4-diméthyl- phényl) urée 84-850 C 97-990 C -46 e C 66-680 C huile huile jaune huile huile j aune hui le j aune hui le j aune hui le -860 C 136-138 o C solide blanc solide blanc solide blanc TABLEAU IX (suite) Ex Composé Point de fusion 340 1,1-di(n-butyl)-3-( 3-méthoxyphé- nyl)urée 341 1, 1-di (n-butyl) -3-Z( 3,3-dibutyl) - urée 4-méthylphényllurée 342 1,1-di(isobutyl)-3-( 2-ehlorophé- nyl)urée 343 1,1-di (isobutyl)-3-/( 3,3-diisobu- tyl)urée-4-méthylphénylurée 344 1,1-di(isobutyl)-3-( 2,5-diméthyl- phényl)urée 345 1,1-di(isobutyl)-3-( 2,6-diméthyl- phényl)urée 346 1,1-di(n-butyl)-3-( 5-chloro-2- méthylphényl)urée 347 1,1-di( 3,5,5-triméthylhexyl)-3- ( 2,4-diméthylphényl)urée 348 1,1-di( 2-éthylhexyl)-3-( 2,4-di- méthylphényl)urée Exem Dple 349. 1,1-di(n-butyl)-3-( 3-bromo Dhényl)urée. On ajoute goutte à goutte une de chloroformiate de phényle dans 50 ml solide blanc solide blanc solide solide brun blanc j aune solide blanc solide blanc -560 C 69-700 C 400 C solution de 1,56 g d'éther à une so- lution agitée de 3,44 g de 3-bromo-aniline dans 35 ml d'éther et on agite le mélange pendant une heure à la température ordinaire nuis on filtre On évapore le fil- trat et on cristallise le résidu dans l'hexane pour obte- nir le N-( 3-bromophényl)carbamate de phényle, p f 88-90 C. On ajoute une solution de 1,46 g de N-( 3-bromo- phényl)carbamate de phényle dans 15 ml de tétrahydrofuran- ne à une solution de 1,52 g de di-n-butylamine dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange à reflux pen- dant 24 heures On dilue le mélange avec de l'hexane et on recueille le précioité par filtration On recristalli- se dans le nentane pour obtenir la 1,1-di(n-butyl)-3- ( 3-bromophényl)urée, p f 80-81 o C. 2521 134 REVENDICDATIONS 1 Composé répondant à la formule C N X__l R 2 -dans laquelle X représente au moins un substituant choisi parmli l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en Cl-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phé- noxy, m Tercaloto, alkylthio en C 1-C 4, amino, aikylamino en C.-4, i-(lky en C 1-4)amino, halogéno, trihalogén- méthyle, alcanoyle en C 1-b 4, benzoyle, alcanamido en C 1-C 4, alcanesulfonyle en Cl-C 4, alcanesulfinyle en C 1 C 4 benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cao carboxy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamoyle, méthylènedioxy, phényle, o-lohényviène, tolyle, benzyle, halogêénobenzyle, méthylbenzyle et le groupe Rl Y N-C-N R 2 R 3 dans lequel Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre Ri et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indétendamment parmi un grouoe alkyle en C 4-C 12 alcènyle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12 ' cycloalkyle en C 2 cycloalkylalkyle en C 4-C 12 ' aralkyle en C 7-C 14, et aral- kyle en C 7 C 14 dont un cycle aromatique morte au moins un substituant choisi narmi un groupe alkyle en C -10 alcoxy en C 1-,C 10, phénoxy, benzyloxy, méthylènedioxy, alkylthio çn C 1 -C 4, phényle, halogéno, trihalogénométbyle, adamantyle, alcoxycarbonvle en C 1-C 4 ef 7 nitro; et R 3 est choisi narmi l'hydrogène, un groume alkyle en C 1-C 4 al- cényle en C 1-C 4, alcynyle en Ci-C 4, benzyle, benzyle por- tant au moins an substituant Z, naphtyle, phényle et phé- nyle portant au moins un substituant Z, Z étant choisi indéoendamment de X dans le groune o X est choisi;et,lors- que R 3 et l'hydrogène, R 1 et R 2 sont différents. 2 Comoosé selon la revendication 1 dans lequel Y est un oxygène. 3 Composé selon la revendication 1 dans lequel X reorésente au moins un substituant halogéno. l O 4 Composé selon la revendication 1 dans lequel X représente au moins un substituant choisi parmi un groupe alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4, halogéno, alco- xycarbonyle en C 1-C 4 et benzyle. Procédé pour préparer les composés de for- mule: R 3 y R NC-N -R 2 dans laquelle X représente au moins un substituant choisi parmi l'hydrogène, un groupe alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phénoxy, mercaoto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en C 1-C 4, di-(al- kyl en C -C 4) amino, halogéno, trihalogénométhyle, alca- noyle en C 1-C 4, benzoyle, alcanamido en C 1-C 4, alcane- sulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfinyle en C 1-C 4, benzène- sulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carboxy, al- coxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, méthylène- dioxy, phényle, o-phénylène, tolyle, benzyle, halogéno- benzyle, méthylbenzyle et le qrou De Y N-C-Nw Rz Y est choisi parmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indépendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcényle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4-C 12, cycloalkyl- alkyle en C 4-C 12, aralkyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-C 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substi- tuant choisi oarmi un groupe alkyle en C 1-C 10, alcoxy en C 1-C 10, phénoxy, benzyloxy, méthyl'nedioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalogénométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en C 1-C 4 et nitro; et R 3 est l'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: Y ' ily A-C-B dans laquelle Y est tel que défini ci dessus et A et B sont choisis indépendamment parmi un groupe halogéno, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, phénoxy, 4chlorophénoxy et 4-nitrophénoxy, avec une arylamine de formule: R 3 NH dans laquelle X et R 3 sont tels que définis ci- dessus pour former un intermédiaire de formule: R 3 y R It \N-C-B x puis à faire réagir l'intermédiaire avec une amine secon- daire de formule: R 1 HN R 2 dans laquelle Ri et R 2 sont tels que définis ci-dessus. 6 Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule: Y I A-C-B dans laquelle Y est tel que défini à la revendication 5 et A et B sont choisis indépendamment Darmi un groupe halogéno, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, phénoxy, 4-chloronhénoxy et 4-nitrophénoxy, avec une amine secon- daire de formule: R HN \ R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont tels que définis dans la re- vendication 5, pour former un intermédiaire de formule: Y R. A-C-N et à faire réagir l'intermédiaire avec une arylamine de , formule: R 3 NH dans laquelle X et R 3 sont tels que définis dans la reven- dication 5. 7 Procédé selon la revendication 5, caracté- risé en ce qu'il consiste à faire réagir un isocyanate d'aryle ou un thioisocyanate d'aryle de formule: avec une amine secondaire de 9 Qrmule R / HN R 2 76 - dans lesquelles X 1 Yr RZ et R 2 sont tels que définis > la revendication 5 y 8 Composition thérapeutique ayant notamment une activité dans le traitement de l'athérosclérose, la réduction de la teneur en cholestérol estérifié de la paroi artérielle, l'inhibition du développement des lé- sions athéroscléreuses et/ou le traitement de l'hyperli- pidémie chez les mammifères, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un composé de formule: R 3 Y Ri N-il -N X H N-C-H Rz dans laquelle X représente au moins un substituant choisi parmi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en C 1-C 4, alcynyle en C 1-C 4, hydroxy, alcoxy en C 1-C 4, phé- noxy, mercapto, alkylthio en C 1-C 4, amino, alkylamino en C 1-C 4, di-(alkyl en C 1-C 4)amino, halogéno, trihalogénoiné- thyle, alcanoyle en C 1-C 4, benzoyle, alcanamido en Cl-C 4 alcanesulfonyle en C 1-C 4, alcanesulfinyle en C 1-C 4, un benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, nitro, cyano, carbo- xy, alcoxycarbonyle en C 1-C 4, carbamoyle, sulfamyle, mé- thylènedioxy, phényle, o-phénylène, tolyle, benzyle, ha- logénobenzyle, méthylbenzyle et le groupe Ri Y / f N-C-N À o R 2 R 3 Y est choisi Darmi l'oxygène et le soufre; R 1 et R 2 sont semblables ou différents et sont choisis indépendamment parmi un groupe alkyle en C 4-C 12, alcényle en C 4-C 12, alcynyle en C 4-C 12, cycloalkyle en C 4-C 12, cycloalkyl- alkyle en C 4-C 12, aralkyle en C 7-C 14 et aralkyle en C 7-C 14 dont un cycle aromatique porte au moins un substi- tuant choisi parmi un groupe alkyle en C 1-Cl O, alcoxy en C 1-Co 10, phénoxy, benzyloxy, méthylènedioxy, alkylthio en C 1-C 4, phényle, halogéno, trihalogénométhyle, adamantyle, alcoxycarbonyle en C 1-C 4 et nitro; et R 3 est choisi par- mi l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, alcényle en Cl-C 4, alcynyle en C 1-C 4, benzyle, benzyle portant au moins un substituant Z, naphtyle, phényle, et phényle portant au moins un substituant Z, Z étant choisi indé- pendamment de X dans le groupe o X est choisi.