Brevet FR2513638A1 — publié le 19830401

La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la préparation d'esters d'acides vincaminiques. Plus particulièrement, l'invention est relative à un nouveau procédé de préparation d'esters d'acides vincaminiques racémi- ques et optiquement actifs, qui répondent à la formule générale (I) ciaprès: (I) dhs laquelle, R 1 et R 2 représentent indépendamment un groupe alkyle compor- tant de 1 à 6 atomes de carbone, et des 14-épimères de ces composés. Conformément à la présente invention, on fait réagir un ester d'octahydroindolo /2,3-a) quinolizine, oxime représenté par la formule générale (II) ci-après: (II) R 1 OOC R 2 dans laquelle, R et R sont tels que définis plus haut, avec une solution aqueuse d'acide sulfureux ou de ses sels, à une température comprise entre 80 et 110 C, puis l'on épimérise le mélange 14-épimère obtenu ou bien on le sépare selon une méthode connue et, si on le désire, on dédouble les esters de l'acide vincaminique racémique. Dans la définition de R 1 et R, le terme de "groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone" se réfère à des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée, conte- nant de 1 à 6 atomes de carbone, de préférence aux groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, etc Les composés représentés par la formule (I) sont connus dans l'art et présentent une activité pharmaceutique. En particulier, le méthylester de l'acide (+)-vincaminique et la (+)vincamine qu'on rencontre également dans la nature sont de puissantsvasodilateurs cérébraux. Conformément au brevet américain N 3 770 724 les composés racémiques de formule (I) sont préparés à partir des estersracémiques correspondants d'octahydroindolo- A,3-a Jquinolizine par une synthèse comprenant quatre étapes. Les rendements des étapes successives de la réaction sont de: 71 %, 61 %, 21 % et 85 % respectivement, tandis que le rendement total n'atteint que 7,7 %. Des composés optiquement actifs de formule géné- rale (I) peuvent être préparés selonla procédure décrite dans Helv Chim 60, 1801 ( 1977) par une synthèse à quatre étapes. Les étapes successives de la réaction peuvent être réalisées dans ce cas avec les rendements suivants: 83 %, 68 % et 34 % pour les deux dernières étapes Le rendement total est donc alors de 19 %. Le rendement des deux dernières étapes de cette dernière synthèse est amélioré à 42 % par un procédé décrit dans le brevet hongrois N 175 656, si bien que le rendement total calculé pour les quatre réactions successivesf est porté à 24 % Toutefois, des réactions secondaires, telles qu'_ hydrolyse d'ester, libération d'eau, etc peuvent avoir lieu pendant la réaction. Tous les procédés ci-dessus sont désavantageux en ce qu'ils comprennent un nombre relativement important d'étapes de réaction, ce qui se traduit par un rendement total très faible (au plus de 24 %). La Demanderesse a constaté avec surprise qu'en partant des composés de formule (II), on peut préparer commo- dément les composés de formule générale (I) en une seule étape de réaction En tenant compte du fait que les composés de formule (Il) sont obtenus à partir des esters correspon- dants d'octahydroindolo 4 e,3-a J quinolizine selon la demande de brevet hongrois 1 753/81, le nombre des étapes de réaction nécessaire est réduit de 4 à 2 par rapport à la même substance de départ D'autre part, dans les conditions réactionnelles mises en oeuvre, les réactions secondaires non désirées, par exemple l'hydrolyse d'ester et la libération d'eau, peuvent être efficacement supprimées, ce qui permet une augmentation substantielle du rendement. Comme mentionné plus haut, les composés de formule (II) peuvent être préparés à partir d'esters d'octa- hydroindolo Z 2,3-a)quinolizine, par réaction avec du nitrite de tertbutyle, dans un solvant constitué par un hydrocarbure aromatique, puis avec un tert-alcoolate de métal alcalin et éventuellement dans un solvant dipolaire aprotique (demande de brevet hongrois 1753/81) avec un rendement de 80 %. Les sels d'acide sulfureux utilisés comme réactif dans le procédé conforme à la présente invention, peuvent être ajoutés au mélange réactionnel par exemple sous l'une des formes suivantes pyrosulfite de métal alcalin et eau; pyrosulfite de métal alcalin, eau et acide sulfurique concentré; pyrosulfite de métal alcalin, eau et acide acéti- que; hydroxyde de métal alcalin, eau et anhydride sulfureux 251363 & un sel de métal alcalin, par exemple de l'acétate de sodium, de l'eau et de l'anhydride sulfureux; une solution aqueuse de sulfite de sodium et d'acide sulfurique concentré; un sel de métal alcalin, par exemple de l'acétate de sodium, de l'acide sulfurique concentré et de l'anhydride sulfureux, etc Dans le contexte ci-dessus, le métal alcalin utilisé peut être, par exemple, du sodium ou du potassium. La réaction est réalisée de préférence à un p H compris entre 3,5 et 7 La valeur du p H peut être ajustée à l'aide d'un acide organique ou minéral quelconque En tenant compte des relations de solubilité, on préfère l'acide sulfurique et l'acide acétique. La réaction est réalisée à une température comprise entre 80 et 110 C et de préférence entre 850 et 950 C, à la pression atmosphérique ou sous une pression supérieure de 0,1 à 0,5 atm à la pression atmosphérique. Le procédé conforme à la présente invention four- nit un mélange 14-épimère qui peut être épimérisé par un alcoolatede métal alcalin selon une méthode connue en elle- même ou bien les épimères peuvent être séparés à l'aide de solvants convenables. Dans les composés de départ de formule (Il), le groupe R 2 en position 1 et l'atome d'hydrogène en 12 b peu- vent se trouver en configuration cis (a, a ou $, e) ou trans (a, e ou e, a) l'un par rapport à l'autre Cette configuration ne change pas au cours de la réaction, c'est- à-dire qu'elle reste la même également dans les produits finaux. En partant des composés racémiques de formule (Il), on obtient des composés racémiques de formule ( 1), tandis que des matières de départ optiquement actives conduisent à des produits finaux optiquement actifs Si on le désire, on peut dédoubler le produit racémique final par l'une quelconque des méthodes connues. Le principal avantage du nouveau procédé conforme à la présente invention, réside en ce qu'en réduisant le nombre d'étapes de réaction nécessaires de quatre à deux (par rapport au même matériau de départ), on multiplie par 2,5 à 7,5 fois le rendement obtenu En ce qui concerne son application industrielle, on observe un autre avantage en ce que les sous-produits, s'il s'en forme, peuvent être convertis en leurs esters d'acide apovincaminique corres- pondants pharmaceutiquement actifs. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. Exemple de référence (-)-l B-E( 2 '-Méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyimino)- -éthyll-la-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 bc-octahydro- indolo E 2,3-aljquinolizine et son chlorhydrate. On ajoute à 34 g ( 0,1 mole) de (-)-18-( 2 '- méthoxycarbonyléthyl)-la-éthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octa- hydroindolol 2,3-ajquinolizine, 20 ml de toluene absolu, une solution à 55-60 % dans le toluène de 30 ml de nitrite de tert-butyle, puis 17 g ( 0, 15 mole) de tert-butylate de potassium Le mélange est agité à 25-30 C pendant 20 minu- tes, 150 ml de méthanol absolu sont ajoutés lentement et le mélange est agité à 40 C pendant 3 heures Le mélange réactionnel est alors refroidi à 20 "C, acidifié jusqu'à un p H de 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré, addi- tionné de 50 ml d'eau, puis agité à + 5 C pendant 2 heures. Le précipité est séparé par filtration, le KCL est extrait par lavage à l'eau et le précipité est séché On obtient 32,5 g ( 80 %) du chlorhydrate du produit indiqué dans le titre, qui fond à 265-2720 C en se décomposant; la 20 = -57 (c=l, DMF). D On prépare la base libre à partir du chlor- hydrate obtenu en mettant le sel en suspension dans 80 ml de méthanol et en ajoutant goutte à- goutteun mélange de ml d'une solution aqueuse à 25 % d'hydroxyde d'ammo- nium et de 40 ml d'eau, sous agitation Apres une heure d'agitation, on refroidit le mélange à 100 C, on le filtre, on le lave a l'eau et on le sèche On obtient 24 à 25 g du composé indiqué dans le titre, qui fond à 208-2100 C; la 20 = _ 62 (c = 1 dans DMF). lD Exemple i (+)-Vincamine. On agite un mélange de 22 g ( 0,06 mole) de (-)-la-éthyl-10-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolof 2,3-a Jquinolizine (demande de brevet hongrois 1753/81), 20 ml d'acide acétique ml d'eau et 12 g de pyrosulfite de sodium, à 90-920 C, pendant 6 heures On laisse refroidir le mélange réaction- nel et son p H est ajusté à 9 à l'aide d'une solution d'hydroxyde d'ammonium aqueuse concentrée La solution alcaline est extraite par deux fractions de 60 ml de dichloro- méthane La solution dans le dichlorométhane est évaporée jusqu'à siccité et on fait bouillir le résidu à reflux avec ml d'une solution méthanolique à 2 % de méthylate de potassium pendant deux heures On laisse alors reposer le mélange à O C pendant deux heures au bout desquelles les cristaux du (+)-vincamine qui ont précipité, sont séparés par filtration, lavés avec des fractions de 10 ml de métha- nol et séchés à 600 C On obtient 13,7 g ( 65 % du composé indiqué dans le titre: la O = + 41 (c=l, pyridine) Point ae fusion: 234 à 235 C (chlorobenzène). Exemple 2 (+)-vincamine. On agite à 90 C pendant 7 heures, un mélange de 36,9 g ( 0,1 mole) de (-)-la-éthyl-lg-( 2 '-méthoxycarbonyl- 2 '-hydroxyiminoéthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo- l 2,3alquinolizine, (demande de brevet hongrois 1753/81), 16,8 ml d'acide acétique, 250 ml d'eau, 5,8 ml d'acide sulfurique concentré et 75 g de pyrosulfite de sodium Après refroidissement, le p H du mélange est ajusté à 9 à l'aide de 60 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium La solution alcaline est extraite par 200 ml puis par 100 ml de dichlorométhane Le dichlorométhane est ensuite chassé par distillation des extraits dichloro- méthaniques réunis Le résidu de distillation est addition- né de 100 ml d'une solution méthanolique à 2 % deinéthylate de potassium et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures Le mélange réactionnel est alors refroidi, on le laisse reposer à O C pendant une heure, on le filtre et le solide est lavé avec deux fractions de 30 ml de méthanol, puis séché à 60 C On obtient 26,6 g ( 75 %) du composé indiqué dans le titre 20 + 41 (c=l, pyridine) Point de fusion: 234-235 C (chlorobenzène). Le filtrat (liqueur-mère d'épimérisation) est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est additionné de 16 ml d'éthanol, 20 g d'acide p-toluènesulfonique anhydre et de 120 ml de toluène Le mélange est chauffé à ébul- lition et 80 ml du solvant sont chassés par distillation. Le mélange est alors chauffé à reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel est refroidi à 10 C, additionné de 50 ml de toluène et de 50 ml d'eau et son p H est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium La couche toluénique est séparée et la couche aqueuse est extraite par 50 ml de toluène Les solutions toluéniques réunies sont séchées à l'aide de sulfate de sodium solide anhydre, filtrées et le filtrat est décoloré à l'aide d'l g d'alumine Brockmann La solution est alors concentrée à 20 ml, additionnée d'une solution de 0,6 g de tert-butylate de potassium dans 40 ml d'éthanol et le mélange est chauffé à reflux pendant une heure Le mélange réactionnel est réduit à 20 ml par évaporation, refroidi à C et les cristaux précipités sont séparés par filtra- tion, lavés avec deux fractions de 10 ml d'éthanol et séchés On obtient 3,5 g d'éthylester de l'acide (+)-apo- vincaminique, qui fond à 145-147 C Rendement: 10 % par rapport à la substance de départ JD 20 = + 410 (c= 1, chloroforme). Exemple 3 ( )-Vincamine. On agite à 90 C pendant 6 heures, un mélange de 36,9 g ( 0,1 mole) de (+)-la-éthyl-1 l-( 2 '-méthoxycarbonyl- 2 '-hydroxyiminoéthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo- l 2,3-ajquinolizine, (demande de brevet hongrois 1753/81) 16,8 ml d'acide acétique, 250 ml d'eau, 15 ml d'acide sulfurique concentré et 46,5 g de sulfite de sodium Apres refroidissement, le p H est ajusté à 9 à l'aide de 60 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et la solution alcaline est extraite par-deux fractions de ml de dichlorométhane Les extraits dichlorométhaniques sont réunis et le dichlorométhane en est chassé par'dis- tillation Le résidu est additionné de 110 ml d'une solution méthanolique à 2 % de méthylate de potassium et le mélange est chauffé à reflux pendant 4 heures Le mélange réactionnel est refroidi à O C, les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec deux fractions de 30 ml de méthanol et séchés à 60 C On obtient ,8 g ( 59 %) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 234-235 C (chlorobenzène). Exemple 4 (+)-Vincamine. On introduit dans un autoclave émaillé de 2 litres 64 g de gaz sulfureux dans un mélange de 50 g de (-)-l"-éthyl-1 $-( 2 '-méthoxycarbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)- 1,2,3,4,6,7,12,12 bacoctahydroindolof 2,3-al-quinolizine (demande de brevet hongrois 1753/81), 82 g d'acétate de sodium, 700 ml d'eau et 15 ml d'acide sulfurique concentré, puis on ferme hermétiquement l'équipement et on le main- tient à 80-90 C, sous une surpression de 0,2 à 0,3 atm pendant 5 heures Apres refroidissement, l'équipement est ouvert; on ajoute 130 ml d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium dans le mélange réactionnel et l'on extrait la solution alcaline par deux fractions de ml de dichlorométhane Les couches dichlorométhaniques réunies sont évaporées jusqu'à siccité et le résidu d'évaporation est chauffé à reflux avec 150 ml d'une solution méthanolique à 2 % de méthylate de potassium pen- dant 4 heures Le mélange est refroidi, les cristaux pré- cipités sont séparés par filtration, lavés avec deux fractions de 30 ml de méthanol et séchés à 60 C On obtient 29 g ( 60,5 %) du composé indiqué dans le titre. Point de fusion: 234 à 235 C (chloroforme). l"l 20 = 42 (c = 1, pyridine). Exemple 5 Ethylester de l'acide (+)-vincaminique. On suit la procédure décrite dans l'exemple 2, sauf en ce qu'on utilise comme matière de départ 38,3 g ( 0,1 mole) (-)-1-éthyl-1 l-( 2 '-éthoxycarbonyl-2 '-hydroxy- iminoéthyl) 1,2,3,4,6,7,12,12 ba-octahydroindolo l 2,3-al qui- nolizine {demande de brevet hongrois 1753/81) L'épiméri- sation est réalisée avec une quantité correspondante de solution éthanolique de méthylate de potassium On recueil- le 27,4 g ( 74 %) du composé mentionné dans le titre. Point de fusion: 238 à 240 C. On ajoute 20 g d'acide p-toluéne sulfonique anhydre à la liqueur-mère d'épimérisation et l'on évapore le mél Ange jusqu'à obteni X un y 1 lwume de 50 l, On Ajoute ml de toluène à cette solution concentrée puis 75 ml du solvant sont chassés par distillation, tandis que la température intérieure s'élève jusqu'à 110 C Le mélange réactionnel est alors chauffé à reflux pendant deux heures, puis refroidi à 10 C et additionné de 50 ml de toluène et de 50 ml d'eau; le p H est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde d'ammonium La couche tolué- nique est séparée, la couche aqueuse est extraite par 50 ml de toluene et les extraits toluéniques réunis sont séchés à l'aide de sulfate de sodium solide anhydre, filtrés et le filtrat est décoloré à l'aide de 5 g d' alumine Brock- mann Le filtrat est alors évaporé jusqu'à un volume de ml, on ajoute au résidu 50 ml d'éthanol, dont 25 ml sont ensuite chassés par distillation La liqueur-mère est refroidie à 10 C Les cristaux précipités sont séparés par filtration, lavés avec deux fractions de 10 ml d'éthanol et séchés On obtient 3,9 g ( 11 % par rapport à la substance de départ) d'éthylester de l'acide ( )apovincaminique. Point de fusion: 142 C. Exemple 6 (+)-Trans-vincamine( 3 $, 16 a) et (+)-trans-14- épivincamine ( 3 e, 16 a). On agite pendant deux heures à 920 C un mélange de 51 g ( 0,15 mole) de (-)-trans-la-éthyl-1 l-( 2 '-méthoxy- carbonyl-2 '-hydroxyiminoéthyl)-1,2,3,4,6,7,12,12 b 6-octahydro- indolo -2,3-aquinolizine, (demande de brevet hongrois 1753/81) 600 ml d'eau, 50 ml d'acide acétique, 7,5 ml d'acide sulfu- rique concentré et 20 g de pyrosulfite de sodium On intro- duit urm autre portion de 10 g de pyrosulfite de sodium dans le mélange, qui est alors agité à 92 C pendant quatre autres heures. La solution est refroidie à 20 'C, additionnée de 200 ml de chloroforme et son p H est ajusté à 9 à l'aide d'une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium Apres une minute d'agitation, les couches sont séparées et la couche aqueuse est extr A te pf 100 mi de chlooforme, LA solution chlogofor- mique est séchée à l'aide de sulfate de sodium solide anhydre, filtrée et le filtrat est évaporé sous vide jusqu'à siccité. On ajoute 50 ml de méthanol au résidu d'évaporation, on chauffe le mélange à ébullition pendant 2 minutes et on le laisse reposer à O C pendant une heure Les cristaux préci- pités sont séparés par filtration, lavés avec trois fractions de 20 ml de méthanol et séchés. On obtient 30 g d'une substance cristalline blanche, constituée par un mélange de (+)-trans-vincamine et de (+)-trans-14-épivincamine. Le mélange est chauffé à reflux avec 40 ml de chloroforme pendant deux minutes et on le laisse reposer à 0 C pendant deux heures Le précipité est séparé par filtra- tion et lavé avec deux fractions de 10 ml de chloroforme à une température de O C On obtient 15 g d'une substance enrichie en (+)- vincamine Le produit est chauffé à reflux dans 40 ml de chloroforme, on le laisse reposer à O C pendant une heure, la substance précipitée est séparée par filtra- tion, lavée avec du chloroforme froid et séchée. On obtient 10 g ( 19 %) de (+)-trans-vincamine ( 3 e, 16 a) pure Point de fusion 189 à 190 C. ,20 lal,= + 89 Les filtrats chloroformiques sont réunis, évaporés jusqu'à siccité sous vide; le résidu est dissous dans ml de chloroforme, la solution est diluée par 60 ml de méthanol et on la laisse reposer à O 'C pendant deux heures. Les cristaux précipités sont séparés par filtration et lavés avec deux fractions de 10 ml de méthanol On obtient 12 g d'une substance enrichie en (+)-trans-14-épivincamine La substance obtenue est dissoute dans 20 ml de chloroforme chaud, la solution est ensuite diluée par 50 ml de méthanol et on la laisse reposer à O 'C pendant 2 heures Les cris- taux précipités sont séparés par filtration, lavés avec deux fractions de 5 ml de méthanol et séchés On obtient ainsi 8 g ( 15 %) de (+)-trans-14épivincamine qui fond à 167-1680 C lal 20 = + 3605 (c=l, chloroforme), D Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'exprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. 13638 REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation d'esters d'acides vin- caminiques racémiques et optiquement actifs qui répondent à la formule générale (I) ci-après: a@NN (I) R OOC HO R 2 dans laquelle: R 1 et R 2 sont indépendamment un groupe alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, et leurs 14-6 pimères, lequel procédé est caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'octahydroindolo f 2,3alquinolizine-oxime qui répond à la formule (II) ci-après: R 1 o _ 4 L NOH o R 1 et R sont tels que définis plus haut, avec une solution aqueuse d'acide sulfureux ou de l'un de ses sels, à une température comprise entre 80 et 110 C, et que l'on épimérise ou sépare le mélange 14-épimère obtenu, selon une méthode connue en elle-même et, si on le désire, on dédouble les esters d'acides vincaminiques racémiques obtenus. 2 Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que l'on effectue la réaction à un p H compris entre 3,5 et 7. 3 Procédé selon la revendication 1 ou la Reven- dication 2, caractérisé en ce que l'on fait réagir un ester d'octahydroindolor 2,3-aj quinolizine-oxime de formule (II), o R et R 2 sont tels que définis dans la reven- dication 1, avec un pyrosulfite de métal alcalin dans de l'eau, éventuellement en présence d'un acide organique ou minéral. 4 Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'octahydroindolol 2,3-al quinolizine-oxime de formule (II) o R 1 et R sont tels que définis dans la revendi- cation 1, avec un hydroxyde de métal alcalin ou un sel de métal alcalin, en même temps que l'on introduit de l'anhydride sulfureux, éventuellement en présence d'un acide organique ou minéral. Procédé selon la revendication 1 ou la reven- dication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'octahydroindolol 2,3-al quinolizine-oxime de formule (I), o R 1 et R 2 sont tels que définis dans la revendication 1, avec du sulfite de sodium dans de l'eau, éventuellement en présence d'un acide organique ou minéral. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 3 à 5, caractérisé en ce qu'on utilise de l'acide acétique comme acide organique ou de l'acide sulfurique comme acide minéral. 7 Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on utilise de l'acétate de sodium comme sel de métal alcalin.