Brevet FR2512024A1 — publié le 19830304

La présente invention a pour objet de nouveaux éthers tricycliques portant une chaîne aminoalkyle, leur prépara- tion et les compositions pharmaceutiques les contenant. Spécifiquement, l'invention se rapporte à des compo- sés répondant à la formule générale: R (CH) -N/ ((i 2)n N\R A dans laquelle: X et Y, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alky- le inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle, A représente un groupe méthylène, un grou- pe imino NR 3 (dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur) ou bien une liaison directe, R 1 et R 2, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou méthyl-4 pipérazino, et N représente un nombre entier allant de 1 à 3. On entend par groupes alkyle, alcoxy ou alcanoyle in- férieurs des groupes ayant de 1 à 4 atomes de carbone -2 - L'invention concerne aussi les sels d'addition des composés de formule générale I avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. Les composés de formule générale I possèdent un ato- me de carbone asymétrique et de ce fait peuvent être dé- doublés en leurs isomères optiques Les isomères font partie de l'invention au même titre que les composés racémiques. Afin de faciliter l'identification des composés des exemples figurant dans le tableau, on peut distinguer les sous-familles de composés suivants: a) les dibenzo (bie) oxépines; (formule I; A = mé- thylène) (CH 2) NR 12 (C 2) N - N 12 8 Y b) les 5,11-dihydro dibenzo (be) 1,4-oxazépines; (formule I; A = NR 3) (CH) -NR R 2 xy ' R 3 c) les 6 H-dibenzo (b,d) pyrannes; (formule I, A = liaison) (CH 2)n NR 1 R 2 7 61 5 4 8 X y Y -3- Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule générale I pour former un sel d'addition on pourra citer par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide phospho- rique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide fumari- :5 que, l'acide maléique, l'acide oxalique, etc L'invention a aussi pour objet un procédé de prépara- tion des composés de formule générale I, procédé caractéri- sé en ce que: a) on soumet une lactone de formule générale (III) de la planche des formules, dans laquelle la signifi- cation des substituants X, Y et A est la même que dans la formule (I), à l'action sélective d'un yli- de d'alcoxycarbonylméthyl phosphonium de formule (IV) Ar 3 P±CH COOR 4 (IV) dans laquelle Ar représente un radical phényle ou phé- nyle substitué et R 4 est un radical alkyle inférieur ou a- ralkyle substitué ou non, pour former le dérivé (alcoxycarbonyl) méthylidénique correspondant de formule générale (V) dans laquelle les substituants A, X, Y et R 4 gardent les significations fournies ci-dessus, b) on soumet celui-ci à l'action d'un agent d'hydrogé- nation pour former un dérivé (alcoxycarbonyl) mé- thylénique de formule générale (VI) dans laquelle les substituants X, Y, R 4 et A ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis c) ou bien on réduit ce dernier par action d'un agent d'hydrogénation, en particulier d'un hydrure mixte 25120 ? 4 -4- de métal alcalin pour obtenir un alcool de formule générale (VII) de la planche I de formules dans laquelle X, Y et A sont définis comme précédem- ment, d) on transforme cet alcool au moyen d'un acide halo- -hydrique ou sulfonique en halogénure ou sulfona- te correspondant de formule (VIII). dans laquelle la définition des substituants X, Y et A demeure inchangée et Z est Cl, Br, I, alkyl -SO 3 ou aryl- SO 3 (en particulier p-toluenesulfonate), puis e) soit on fait réagir celui-ci avec une amine de for- mule générale (IX) (voir planche 2) HN (IX) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même définition que dans la formule (I) et obtient un dérivé éthylaminé de formule générale (I) dans laquelle N = 2; f) soit on soumet les composés de formule générale (VIII) à l'action d'un cyanure alcalin ou alcalino terreux pour former le nitrile de formule générale (X) dans laquelle X, Y et A restent les mimes et g) on réduit ce nitrile par un agent d'hydrogénation tel qu'un hydrure mixte ou à une hydrogénation ca- talytique pour former un dérivé propyl-aminé de formule générale (I) dans laquelle N = 3 et R 1 = R 2 = H, puis, si on le désire, h) on fait réagir un agent alkyla t R 1 Z et/ou R 2 Z dans lesquels R 1 et R 2 sont des alkyles inférieurs et Z un halogène ou un groupe sulfonyle, pour for- - mer l'amine secondaire ou tertiaire correspondant (formule (I); N = 3, R 1 et/ou R 2 = alkyle infé- rieur). i) ou bien pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle N = 1, on peut faire réagir un compo- sé de formule (VI) obtenu dans l'étape b) ci-dessus, avec l'hydrazine pour obtenir l'hydrazide correspon- dans de formule (XI) dans laquelle X, Y et A ont la même signification que ci-dessus (voir planche 3), puis j) on fait réagir sur ce dernier un nitrite alcalin en milieu acide pour obtenir l'azide de formule XII dans laquelle X, Y et A gardent la même significa- tion que ci-dessus, k) on chauffe l'azide dans un solvant aromatique pour obtenir l'isocyanate correspondant de formule XIII (réarrangement de Curtius) dans laquelle X, Y et A gardent la même signification, puis 1) soit on réduit l'isocyanate (XIII) avec un hydrure métallique pour obtenir un dérivé méthylaminé de formule générale I dans laquelle N = 1, R 1 = H et R 2 = CH 3) m) soit on fait réagir sut l'isocyanate (XIII) avec l'anhydride phtalique pour obtenir le phtalimide correspondant qu'on hydrolyse en l'amine primaire de formule I (n = 1, R 1 = R 2 = H), puis, si on le désire on alkyle selon l'étape h$ci-dessus. L'invention s'étend également à un autre procédé d'ob- tention des composés de formule générale (I) dans laquelle N = 2 caractérisé en ce que: n) on soumet une lactone de formule générale (III) dans laquelle X, Y et A sont définis comme dans la formu- le (I) à l'action d'un ylide de cyanométhyl-phospho- nium de formule générale dans laquelle Ar représente un radical phényle éven- tuellement substitué,pour former un dérivé cyanométhylidé- nique de formule générale XIV dans laquelle X, Y et A sont définis comme précédem- ment (voir planche 4) o) on hydrogène sélectivement en dérivés amino éthyli- déniques correspondants-de formule générale XV, sous forme Z ou E dans laquelle les substituants A, X et Y sont définis comme ci-dessus, puis p) on réduit ces derniers à l'aide d'un agent d'hydro- génation tel qu'un hydrure métallique ou hydrogéna- tion catalytique pour former un dérivé éthylaminé de formule (I) dans laquelle R 1 et R 2 = H et N = 2 que l'on peut, si on le désire, alkyler comme pré- cédemment (étape h) pour obtenir les composés cor- respondants dans lesquels R 1 e t/ou R 2 est un grou- pe alkyle inférieur. L'invention a encore pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale (I) dans laquelle N = 2 q) procédé qui consiste à soumettre un composé alcoxy- carbonylméthylidénique de formule générale (V) à une saponification ménagée en milieu alcalin pour former un dérivé (hydroxycarbonyl) méthylidéni- que de formule générale (XVI) dans laquelle les substituants X, Y et A, ont les si- gnifications fournies antérieurement, sous forme Z ou E (voir planche 5), 7 - r) que l'on condense avec une amine de formule généra- le (IX) définie précédemment, en présence d'un agent de fonctionnalisation du carboxyle (chlorure de cyanuryle ou carbodiimide) pour former l'amide méthylidénique correspondant de formule générale (XVI) dans laquelle les substituants R 1, R 2, X, Y et A, ont les significations fournies antérieure- ment, s) que l'on réduit en dérivé éthylaminé de formule gé- nérale (I) dans laquelle N = 2. Les composés de formule (I) obtenus selon les procédés décrits ci-dessus peuvent être dédoublés en leurs isomères optiquement actifs par salification à l'aide d'un acide chiral Ils peuvent aussi être salifiés de manière connue par addition d'un acide minéral ou organique. Les lactones de départ de formule ($TI) sont généralement décrites dans la littérature Toutefois, elles peuvent être obtenues de manière connue par exemple à partir de l'acide benzoïque correspondant de formule générale (II): X COOH HO X 00 H O (II) dans laquelle les substituants X, Y et A ont les mê- mes significations que dans la formule (I), que l'on sou- met à l'action d'un agent déshydratant tel que l'anhydride acétique ou à l'action de chlorure de thionyle et à la cy- clisation par une amine tertiaire pour former la lactone (III). Les acides benzolques (II), ainsi que les divers réac- tifs des formules (IV), (IV') et (IX) sont connues dans la 8 littérature. Les exemples suivants illustrent l'invention Les plan- ches de formules jointes explicitent le schéma réactionnel et les différentes structures des composés produits. EXEMPLE 1: dl 6-( 2-N-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (b,e) oxépine et son fumarate. a) 6-méthoxycarbonyl-méthylène-dibenzo (b,e) oxépine (Formule générale V; R 4 = CH 3) 37,3 g ( 0,177 mole) de dibenzo (b,e) oxépin-6-one dé- crite par W BAKER et coll { J C S 1952, p 1452-57),106,4 g de méthoxycarbonylméthylène triphénylphosphoranne et 375 ml de xylène sont chauffés au reflux pendant 60 heures Le xy- lène est éliminé sous vide Le résidu est repris par 250 cm 3 d'éther (oxyde d'éthyle) pour éliminer la triphénylphosphi- ne-oxyde La phase éthérée est mise à sec Le résidu ( 90 g) est partagé de la façon suivante: diiéthylformamide (DMF) 765 mlet cyclohexane 4 x 900 ml H 2504 3 N 765 mlj La phase cyclohexanique est lavée à l'eau et séchée On évapore à sec Le résidu ( 37,5 g) est cristallisé de l'éther isopropylique On récolte 5,7 g du ler isomère F = 164-68 . Les eaux mères évaporées sont filtrées sur silice et éluées au benzène On récolte 22,1 g du 2 ème isomère. Rendement (Rt)'global (isomères Z + E) = 59 % RMN: ler isomère: le signal 1 H éthylénique à 5,9 ppm 2 ème isomère: le signal 1 H éthylénique à 5,3 ppm Le 2 ème isomère est aussi caractérisé par saponifica-t- tion en acide (F = 190-192 o) -9- IR: CO 1720 cm-1 OH 3100-2000 cm 1 RMN: 8 H Ar (m) 7,1 ppm 1 H (s) 5,4 ppm 2 H(s) 4 ppm absence de OCH 3 b) 6méthoxycarbonylméthyl-dibenzo (b,e) oxépine (Formule générale VI: R 4 = CH 3 > 2,7 g de l'ester éthylénique précédent ( 2 ème isomè- re) sont hydrogénés à pression et température ordi- naires dans 30 cm 3 d'acide acétique en présence de 0,5 g d'oxyde de platine On filtre le catalyseur et évapore le solvant sous vide On obtient après cristallisation dans l'hexane 1,2 g de produit. F = 59-63 . c) 6-( 2-hydroxyéthyl)-dibenzo (b,e) oxépine (Formule générale VII) 6,8 g ( 0,025 mole) de l'ester saturé précédent sont réduits par 52 ml d'une solution de triéthylborohy- drure de lithium dans le tétrahydrofuranne THF ( 0,052 mole) On isole après le traitement habituel et distillation: 1,6 g E 0,01 = 164-8 F = 80-81. d) tosylate de l'alcool précédent (formule VIII; Z = p-toluènesulfonyle). 2,4 g de l'alcool précédent sont transformes en tosylate par 2 g de ptoluène-sulfochlorure dans la pyridine On isole 1,5 g de produit F = 98102 e) dl 6-( 2-N-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (b,e) oxépine. 3,3 g ( 0,0083 mole) du tosylate précédent sont chauffés en tube scellé à 100 pendant 15 h avec 2,2 g de diméthylamine dans 30 ml d'acétonitrile. On isole, après traitement acide-base, 1,4 g de pro- duit qui sont ensuite transformés en fumarate acide dans l'éthanol. On obtient: 1,4 g F = 105-125 (déc) - EXEMPLE 2: dl 11-( 2-N-diméthylaminoéthyl) 5-acétyl-dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine et son chlorhydrate Prgparation du produit de départ 5-actyl dibenzo ____ 5acétyl dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine-( 5 H)one (formule générale (III). 2,1 g ( 0,01 mole) de dibenzo (b,e) 1,4 oxazépin-( 5 H)one, préparée selon H GURIEN et coll (J Heter Chem 3 ( 4) 527, 1966) sont portés au reflux pendant 2 heures avec 8,5-cm 3 d'anhydride acétique Après évaporation sous vide des produits volatils, le résidu est recristallisé dans 4 cm 3 d'acétate d'éthyle On obtient 1,2 g F = 124-8 . RMN: IH singulet à 2,15 ppm 8 H(Ar) multiplet 7,4-8 ppm IR: CO (lactone) 1730 cm-1 CO (acétamide) 1670 cm-1 a) 11-méthoxycarbonylméthylène 5acétyl-dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine (formes Z et E) formule générale V; R 4 = CH 3. g ( 0,12 mole) du dérivé acétylé précédent, 60,2 g ( 0,18 mole) de méthoxycarbonylméthylêne-triphénylphospho- ranne et 600 ml de xylène anhydre sont portés au reflux pendant 24 heures Le solvant est évaporé sous vide Le résidu brut est chromatographié sur 2 400 g de silice -230 mesh ( 0,063 àO,20 mm) L'élution est faite par un mélange ( 50/50) de cyclohexane et d'acétate d'éthyle. On obtient 30,6 g Rt = 76,2 % F = 108-50 Un échantillon de chacun des deux isomères est pré- levé au cours de la chromatographie et recristallisé dans l'acétonitrile (isomère Z) et l'acétate d'éthyle (isomère E) RMN: Z 1 H (= CH) 5,9 ppm F = 152-57 E 1 H (= CH) 5,5 ppm F = 160-62 b) dl 11méthoxycarbonylméthyl 5-acetyl dibenzo (b,e) 1,4 oxazépine (formule générale VI R 4 = CH 3). g du mélange d'isomères Z + E ci-dessus sont 11 - hydrogénés sous pression et à température ordinai- res dans 200 ml d'acide acétique en présence de 500 mg d'oxyde de platine Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est filtré et le solvant évaporé sous vide Le résidu est repris par l'éther éthylique, lavé au bicarbo- nate de sodium 5 %, puis à neutralité Le solvant est séché et évaporé Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle. On obtient 11,6 g F = 140-44 ; 2 e recristallisation 143-5 IR: CO (ester) 1725 cm-1 CO (amide) 1660 cm-1 RMN: 8 H (Ar) (m) 6,7-7,5 ppm 1 H(t) 6,1-6,4 ppm 3 H (s) 3,8 ppm 2 H (t) 3,4 ppm 3 H (s) 2; 2 ppm c) dl 11-( 2-hydro:yéthyl) 5-acétyl dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine 17 g ( 0,054 mole) de l'ester méthy- lique ci-dessus en solution dans 340 ml de THF anhydre sont traités par 108 ml de triéthylborohy- drure de lithium N ( 0,108 mole) dans le THF à tem- pérature ordinaire pendant 3 h Le mélange réac 4- tionnel est hydrolysé par HC 1 aqueux dilué, puis le solvant est évaporé sous vide On extrait au dichlorométhane, lave à la soude diluée puis à l'eau, puis,par évaporation du solvant on obtient 14 g d'un verre constitué par le produit en réfé- rence contenant une très faible quantité d'alcool désacétylé (F = 107-109 isolable par chromatogra- phie) L'alcool obtenu n'a pas pu être cristalli- sé et le produit brut sera donc utilisé dans l'é- tape suivante. RMN: 8 H Ar (m) 7 ppm 1 H 5,8 ppm 2 H 3,8 ppm 1 H échangeable 2,5 ppm 2 H 2,2 ppm 3 H (s) 2 ppm. d) p-toluènesulfonate de l'alcool précédent. 27,9 g ( 0,098 mole) de l'alcool brut ci-dessus sont 12 - transformés en ester paratoluènesulfonate par 19 g ( 0,1 mole) de paratoluène sulfochlorure dans la py- ridine Après le traitement habituel on obtient ,8 g d'un produit non cristallisable Rt = 72 % RMN: 12 H Ar (m) 6,5-8 ppm l B 5,5-5,9 ppm 2 H 4, 2-4,5 ppm 6 H 2,3 et 2,5 ppm 2 H 2-2,2 ppm e) adl 1-( 2-N-diméth Mlaminoéthyl) 5-acétyl-dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine 11 g ( 0,025 M) du produit brut obtenu précédemment sont traités par 6,6 g de dimé-: thylamine ( 0,15 mole) dans 110 ml d'acétonitrile en autoclave à 100 pendant 15 h Après isolement de la fraction basique on obtient 6,7 g d'une huile qui est transformée en chlorhydrate dans l'éther anhydre On obtient 6 g de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'acétonitrile. F = 2 D 5-225 IR: CO' (amide) 1675 cm 1 N+'24 f 00-2700 cm EXEMPLE 3: dl 11-( 2-N-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (b,e) 1,4-oxa- zépine et son chlorhydrate. 0,5 g du composé préparé selon l'exemple 2 dans 1 cm de méthanol est traité par 0,5 ml de Na OH à 20 % On porte au reflux pendant 20 heures Le solvant est ensuite évapo- ré sous vide et le résidu extrait par l'éther éthylique est transform en chlorhydrate On obtient 0,4 g d'un pro- duit que 1 '-on recristallise. F = 208-14 RMN: 8 H (Ar) 6,5-7,2 ppm 1 H échangeable 6 ppm 1 H (t) 4,9-5,2 ppm 10 H (CH 2)(CH 3) 1,9-2,5 ppm EXEMPLE 4: dl 11-( 2-N-diméthylamino-éthyl) 5-méthyl dibenzo (b,e) 1,4-oxazépine et son fumarate. 3,2 g ( 0,012 mole) du composé obtenu selon l'exemple 13 - 3 sous forme de base sont traités par 4,5 g ( 0,12 mole) de Na BH 4 dans 42 ml d'acide formique au bain de glace Après une nuit on dilue à l'eau alcalinisée par l'ammoniaque Le produit est extrait par le dichlorométhane, lavé puis séché (RMN: N-CH 3 à 3,3 ppm) La base est transformée en fumarate acide/ recristallisé dans l'éthanol On obtient 2,5 g F = 160-175 EXEMPLE 5: dl 6-( 2-N-diméthylaminoéthyl) dibenzo (b,d) pyranne et son chlorhydrate. a) 6-méthoxycarbonylméthylène dibenzo (b,d) pyranne. g ( 0,51 mole) de la lactone de l'acide 2-carbo- xy 2 Dpg Re Xyle préparé selon ORY (Prep Proc 2, ( 1970)) et 340 g ( 1,02 mole) de méthoxycarbo- nylméthylène triphénylphosphoranne dans 1 1 de xy- lène sont portés au reflux pendant 64 h La compo- sition du mélange réactionnel obtenu est à ce mo- ment: lactone de départ 16 % ler isomère E 8 % 2 e isomère Z 64 % Le xylène est évaporé sous vide Le résidu est repris par 500 ml d'éther éthylique et la triphénylphosphine oxyde est filtrée Les phases éthérées sont réunies et concen- trées Le résidu est chromatographié sur 2 600 g de silice et élué par un mélange CH 2 C 12/hexane ( 50/50) On récupère un mélange de lactone de départ et de l'isomère Z exclusi- vement ( 115 g). La lactone de départ est éliminée par lavage à la sou- de N et le produit est recristallisé dans l'éther isopropy- lique On obtient 48 g (Rt 38 %) F = 90-92 IR: CO (ester) 1 700 cm 1 RMN: 8 Hi (Ar)(f 7,1-8,1 ppm 1 H(s) 5,8 ppm 3 H(s) 3,8 ppm 14 - b) dibenzo (b,d)-6-pyrannyl-acétate de méthyle 43 g du produit obtenu ci-dessus sont hydrogénés à tem- pérature et pression ordinaires dans 520 ml d'acide acétique et en présence de 500 mg de Pt O 2 Apres filtration du catalyseur, évaporation du solvant sous vide et lavage au bicarbonate, le résidu est distillé On obtient 37 g. E 0,01 = 140-50 F = 62-4 -1 IR: CO (ester) 1730 cm 1 RMN: 8 H (Ar) 6,9-7,9 ppm 1 H(m)5,6-5,9 ppm 3 H (s) 3,7 ppm 2 H 2,7-2,9 ppm (l'acide libre correspondant, obtenu par saponification de cet ester fond à 110-112 ) c) dl 6-( 2-hydroxyéthyl) dibenzo (b,d) pyranne. 2,5 g ( 0,01 mole) de l'ester obtenu ci-dessus sont réduits par 30 ml ( 0,03 mole) de triéthylborohydru- re de lithium N dans le THF à température ambiante. Aprpè hydrolyse et traitement habituel, on obtient 2,3 g d'une huile. IR OH 3100-3700 cm 1 d) p-toluènesulfonate de l'alcool précédent. A partir de 16,8 g ( 0,074 mole) de l'alcool Brut ob- tenu ci-dessus et de 14,5 g ( 0,076 mole) de prtolu- éne sulfochlorure dans l'acétonitrile en présence de 11 g ( 0,14 mole) de pyridine, on obtient de la façon habituelle 20,3 g de p-toluênesulfonate hui- leux que l'on utilise tel quel dans l'étape suivan- te: e) dl 6-( 2-N-dimethylaminoethyl) dibenzo (b,d) pyranne. 2,4 g ( 0,0063 mole) du p-toluene sulfonate ci-des- sus sont traités par 1,7 g ( 0,037 mole) de diméthyl- amine dans 20 ml d'acétonitrile en tube scellé à pendant 15 h On obtient après traitement aci- * de-base et recristallisation du chlorhydrate dans - l'acétonitrile 0,6 g de produit F 195-200 RMN (base): 8 H (Ar)(m) 6,9-7,9 ppm 1 H 5,2-5,4 ppm 4 H 1,5-2,9 ppm EXEMPLE 6: dl 6-( 3-aminopropyl) dibenzo (b,d) pyranne et son chlorhydrate. f) dl 6-( 2-cyanoêthyl) dibenzo (b,d) pyranne. 14,5 g ( 0,088 mole) du p-toluènesulfonate de dl 6- ( 2-hydroxyéthyl) dibenzo (b,d) pyranne, obtenu se- lon l'exemple 5 d), sont traités par 2,8 g ( 0,057 mole) de Na CN dans 120 ml de diméthylsulfoxyde à pendant 4 h Après diltion à l'eau, reprise par le dichlorométhane, le produit est distillé sous 0,01 mm à 160 (au "Kugel Rohr") On obtient 7,2 g d'une huile. -1 IR: C -= N 2 240 cm RMN r 8 H (m) 6,9-7,9 ppm 1 H 5,1-5,4 ppm 4 H 1,9-2 j 7 ppm. g) dl 6-( 3-aminopropyl) dibenzo (b,d) pyranne. 7,2 g ( 0,0306 mole) du nitrile obtenu ci-dessus sont réduits par 5,8 g de Na BH 4 et 17,5 g de CF 3 COOH dans 100 cm de THF anhydre à température ambiante. Après dilution à l'eau, évaporationô du TH Fe Qxtrac" tio à l'éther et traitement acide/base, on obtient 4 g d'amine. IR NH 2 3100-3300 cm-1 Absence de CN RMN: 8 H Ar (m) 6,8-7,9 ppmn 1 H 5,1 ppm 2 H (CH 2 N)(m) 2,6 ppm 4 H 1,4-1,9 ppm 2 H échangeables 1,3 ppm Le chlorhydrate est obtenu avec HC 1 dans l'éther an- hydre F = 155-180 (légèrement hydraté) 16 - EXEMPLE 7: dl 6-aminométhyl dibenzo (b,d) pyranne et son chlorhy- drate i) dl dibenzo (b,d) -6-pyrannyl acétohydrazide 10 g ( 0,039 mole) de dibenzo (b,d)-6-pyrannyl acé- tate de méthyle, obtenu selon l'exemple 5 b), 2 ml d'hydrate d'hydrazine et 4 ml d'éthanol absolu sont portés au reflux pendant 8 h On refroidit le mélan- ge, essore et lave à l'éther On obtient 8,9 g (F = 124-8 o) Un échantillon est recristallisé dans l'isopropanol. F = 130-31 IR: NH 3300 cm 1 CONHNH 2 1660-1640 cm -1 j) dl dibenzo (b,d)-6-pyrannyl acetylazide. g de l'hydrazide précédent sont transformés en azide par 2,9 g Na N 02,70 ml d'eau et 6,6 ml H Cl 6 N L'azide est filtré, 1 àvé l'eau et séché sur P 205 à froid On obtient 10,2 g F = 76-80 (avec décomposition) -1 -1 IR: CON 3 2140 cm CO 1710 cm k) + m) dl 6 phtalimidométhyl dibenzo (b,d) pyranne. g ( 0,037 mole) de l'azide ci-dessus sont ajoutés à une solution de 5,6 g ( 0,038 mole) d'anhydride phtalique dans 60 ml de pyridine On porte au re- flux 1 h puis évapore le solvant sous vide Le ré- sidu est partagé entre l'eau et l'éther éthylique. La phase éthérée est lavée au bicarbonate, séchée et le solvant évaporé Le résidu est repris par ml d'alcool méthyliqueessoré On obtient 2,4 g. F = 166-70 Un échantillon est recristallisé dans l'acétonitrile F = 166-70 . -1 IR: phtalimide à 1710-1770 cm 1 hydro 1 y: dl 6-aminométhyl dibenzo (b,d) pyranne. 2 g du dérivé phtalimido ci-dessus dans 25 ml d'étha- 17 - nol sont additionnés de 0,33 ml d'hydrate d'hydrazine et l'ensemble est porté au reflux pendant 30 minutes On ajou- te 1 ml de HC 1 concentré et on laisse au reflux encore 5 mi- nutes Apres traitement acide/base on isole 800 mg d'une huile. -1 1 IR NH 2 3700-3000 cm 1650 cm 1 RMN 8 H Ar(m) 7-8 ppm 1 H 5,3 ppm 2 H 3 ppm 2 H échangeables à 2 ppm Le chlorhydrate est obtenu de la manière habituelle et recristallisé dans l'éthanol F = 230-45 (sublimation). Les composés des exemples précédents ainsi que d'au- tres composés prépares de la même manière sont rassemblés dans le tableau suivant On donne la température de fusion ( C) et signale le cas échéant, la décomposition (déc) et la sublimation (subl) des composés. Les composés N 2 à 4 ont été prépares selon l'exemple 1, les composés 6 et 7 selon l'exemple 2, le composé 10 se- lon l'exemple 4, les composés N 12; 13, 14, 16 et 17 selon l'exemple 5, le composé N 18 selon l'exemple 6 et le com- posé N 19 par alkylation du composé de l'exemple 7. r__ _ - 1202 4 j jq - i n y A 1 4 R 1 R 2 Fusion (sel) COMPOSE x H N (CH 3) 2 Nl ND d__CH \-J 3 N (CH 3) 2 Ni -2 1) -1250 dec- (fumarate) ' 154-1580 (fumarate) 226-230 ' subl. (HC 1) 215-2250 dec. subl ( 2 HC 1) 205-2250 (HC 1) 220-2300 (HC 1) i 245-2600 (HC 1) 208-2140 (Hcl) 1 (EX 1) (EX 2) 8 (EX 3) 9 (EX 4) 1 1 (EX 5) 1 2 H -CH 2 -CH 2 -CH 1 -CH 2- N - 1 COCH 3 N - &CH à N - 1 COCH 3 NH - N -' CH 3 N - -C 1 H 2 5 (liàiéol H H H H H H H H H H H H Q N (CH 3) 2 N (CH 3) 2 N (CH 3) 2 -1750 (fumarate) H H H H H H H ii -1160 (fumarate) -2000 (HC 1) -1250 (fumarate) -205 " (HCI) -170 " (HC 1) -1801, (Hcl) 106-2090 subl. (fumarate) -204 ' subl. (Hcl) -1350 (oxalate acide) 255-2650 (HCI) 23 Q,-,ef 5 _ (H Cl) (CH) LY 3 2 N (C 2 H 5): Nj ND NH 2 N (CH 3) 2 (CH 3) 2 H H H H H H H H 8-Ci 3-OCH 3 H 3-OCH 3 H H H H H H (EX 6) (EX 7) N (CH 3) 2 NH CH 3 1 1 19 - Les composés de l'invention ont été soumis -à une étude pharmacologique. 1 Inhibition de l'agressivité Ce test a été effectué sur des rats et des souris ayant préalablement subi l'ablation des bulbes olfactifs et soumis à l'isolement selon la méthode décrite par L Valzelli; Aggressive behaviour 1969, p 70-76 (Excerpa Medica Foundation-Amsterdam). Aux doses de 10 mg/kg (souris) et 20 mg/kg (rat) par voie intrapéritonéale en solution dans un solvant a-. queux, la proportion des souris agressives est diminuée de à 100 % et la proportion des rats muricides de 11 à % L'effet inhibiteur sur l'agressivité des animaux ne s'accompagne d'aucun effet secondaire tel qu'hyperactiv-it ou état de dépression. 2 Antagonisme vis à vis de la tétrabénazine Les composés selon l'invention, injectés à des lots de 10 souris aux doses de 10 mg/kg i p, inhibent de à 100 % la ptose des paupières provoquée par injection de tétrabénazine L'activité des composés selon l'inven- tion sur ce test est souvent supérieure à celle de la mi- ansérine prise comme produit de référence. 3 Antagonisme de l'h Ypothermie Les composés selon l'invention, injectés par voie i p ou s c à la dose de 10 mg/kg chez la souris, antago- nisent l'hypothermie provoquée par l'injection de 2,5 mg/kg de réserpine s c ou de 15 mg/kg s c d'apomorphine. Chez certains composés cette activité se manifeste déjà à des doses inférieures à 1 mg/kg. 4 Détermination de la toxicité aig Ue Les composés selon l'invention ont été administrés par voie intrapéritonéale en solution dans l'eau à des do- - ses croissantes s'échelonnant de 20 à 200 mg/kg à des lots de 10 souris de souche Swiss pesant 20 g environ Les ani- maux sont gardés 8 jours en observation On dénombre les morts s'il y en a. La dose léthale moyenne DL 50 est calculée graphique- ment selon la méthode de Tainter et Miller Elle varie se- lon les composés entre 80 et 150 mg/kg par voie i p et de 250 à 350 mg/kg par voie orale. Examen neurologique Tous les composés de l'invention ont été adminis- trés à des souris et des rats par voie i p à des doses allant de 5 mg/kg à la dose toxique ( 50 à 150 mg/kg) et ont fait l'objet d'un examen neurologique consistant à ob- server le comportement des animaux en groupe selon la tech- nique d'Irwin: Pour la plupart des composés aucune modifi- cation du comportement des animaux n'était-à signaler A partir des doses de 25 à 50 mg/kg, la motricité, le tonus et les réflexes baissent sensiblement. Les composés de l'invention sont doués de proprié- tés pharmacologiques intéressantes Ce sont des substances psychotropes qui manifestent sur le système nerveux cen tral des effets antidépresseurs et anxiolytiques Sur l'a- nimal ils entraînent une inhibition de l'agressivité et ont un effet antihypothermique. Ils sont donc utilisables en thérapeutique humaine ou animale comme médicaments anti-dépresseurs et/ou anxio- lytiques ainsi que dans le traitement des états morbides proches tels:quelal-migraine Chez l'enfant ils trouvent emploi pour le traitement des difficultés scolaires asso- cites à la dépression. L'invention a aussi pour objet les compositions 21 - pharmaceutiques renfermant au moins un composé de formule générale (I) ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique à titre de principe actif, en asso- ciation ou en mélange avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquement accep- tables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration par voie parentérale, par voie orale ou par voie rectale et notamment les compri- més nus, enrobés ou a délitement retardé, les gélules, les microcapsules, les pilules, les suspensions, solutions ou émulsions buvables, les gouttes, les solutés ou suspen- sions injectables conditionnés en amploules, en flacons multidoses ou en seringues auto-injectables; les supposi- toires. La posologie utile varie selon l'age et le poids du patient, la voie d'administration et la nature de l'in- dication thérapeutique. D'une manière générale la posologie unitaire s'é- tend de 1 mg à 25 mg et la posologie journalière de 5 à mg chez l'homme En médecine vétérinaire la posologie sera ajustée au poids de l'animal Chez l'enfant la poso- logie pourra être sensiblement diminuée en fonction du poids du sujet. Par ailleurs certains composés possèdent une acti- vité antisécrétoire gastrique intéressante se manifestant sur la préparation du rat de Shay à des doses situées entre 1 et 15 mg/kg par voie i p. Cette propriété peut être utilisée dans la patholo- gie des ulcères gastro-duodénaux. 22 - R E V E N D I C A T I ONS 1 Composés répondant à la formule (JH) N 1 R 1 (q 2)n N Ri générale: (I) x dans laquelle X et Y identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle infé- f A représente un groupe méthylène, une liai- son directe ou un groupe imino NR 3 dans lequel R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou al canoyle inférieur, Ri et R 2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou bien forment ensemble, avec l'atome d'azote auxquels ils sont rattachés, un groupe pyrrolidino, pipéridino ou méthyl-4 pipérazino, et n représente un nombre entier allant de 1 3, sous leurs formes racémiques ou d'isomères optiques, ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique thérapeutiquement compatible. 2 Composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle N = 2. 3 Composés selon la revendication 1, répondant à la 23 - formule générale I dans laquelle A est un groupe méthylène. 4 La 6-( 2-N-diméthylaminoéthyl)-dibenzo (b,e) oxépine et son fumarate. La 11-( 2-N-diméthylaminoéthyl)-5,11-dihydro-dibenzo (b,e)-1,4-oxazépine et son chlorhydrate. 6 Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une quélcon- que des revendications 1 à 5, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, phar- maceutiquement-acceptable. 7 Une composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6 dans laquelle l'excipient ou le véhicule est celui adapté pour l'usage par voie parentérale ou par voie orale. 8 Procédé de préparation des composés de formule géné- rale I, selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que a) on soumet une lactone de formule générale (III) de la planche des formules, dans laquelle la signification des substituants X, Y et A, est la même que dans la formu- le (I), à l'action sélective d'un ylide d'alcoxycarbonyl- méthyl) phosphonium de formule (IV) Ar 3 P+ CH COOR 4 (IV) dans laquelle Ar représente un radical phényle ou phé- nyle substitué et R 4 est un radical alkyle inférieur ou aralkyle substitué ou non, pour former le dérivé (alcoxycarbonyl) méthylidénique correspondant de formule générâle (V) dé la planche 1. dans laquelle les substituants A, X, Y et R 4 gardent 24- les significations fournies ci-dessus, b) on soumet celui-ci à l'action d'un agent d'hydrogé- nation pour former un dérivé (alcoxycarbonyl) méthylénique de formule générale (VI) de la planche 1 de formules dans laquelle les substituants X, Y, R 4 et A ont les mêmes définitions que ci-dessus, puis c) ou bien on réduit ce dernier par action d'un agent d'hydrogénation, en particulier,d'un hydrure mixte de m -. tal alcalin pour obtenir un alcool de formule générale (VII) de la planche 1 de formules dans laquelle X, Y et A, sont définis comme précédem- ment, d) on transforme cet alcool au moyen d'un acide halo- hydrique ou sulfonique en halogénure ou sulfonate corres- pondant de formule (VIII} de la planche 1. dans laquelle la définition des substituants X, Y et A demeure inchangée et Z est Cl, Br, I, alkyl-SO 3 ou aryl SO 3 (en particulier ptoluènesulfonate), puis e) soit on fait réagir celui-ci avec une amine de for- mule générale (IX) de la planche 2 de formules. R 1 HNR (IX) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 ont la même définition que dans la formule (I) et obtient un dérivé éthylaminé de formule générale (I) dans laquelle N = 2 f) soit on soumet les composés de formule générale (VIII) à l'action d'un cyanure alcalin ou alcalino terreux pour former le nitrile de formule générale {X) dans laquel- le X, Y et A reste la même, et g) on réduit ce nitrile par un agent d'hydrogénation tel qu'un hydrure mixte ou à une hydrogénation catalytique pour former un dérivé propyl-aminé de formule générale (I) - dans laquelle N = 3;et Rl = R 2 = H, puis, si on le désire, h) on fait réagir un agent alkylant R 1 Z et/ou R 2 Z dans lesquels Rl et R 2 sont des alkyles inférieurs et Z un ha- logène ou un groupe sulfonyle, pour former l'amine secon- daire ou tertiaire correspondant (formule (I): N = 3, R et/ou R 2 = alkyle inférieur). i) ou bien pour préparer les composés de formule (I) dans laquelle N = 1, on peut faire réagir un composé de formule (VI) obtenu dans l'étape b) ci-dessus, avec l'hy- drazine pour obtenir l'hydrazide correspondant de formule (XI) dans laquelle X, Y et A ont la même signification que ci-dessus (voir planche 3), puis j) on fait réagir sur ce dernier un nitrite alcalin en milieu acide pour obtenir l'azide de formule XII dans la- quelle X, Y et A gardent la même signification que-ôi-des- sus, k) on chauffe l'azide dans un solvant aromatique pour obtenir l'isocyanate correspondant de formule XIII (réar- rangement de CURTIUS) dans laquelle X, Y et A gardent la même signification, puis 1) soit on réduit l'isocyanate (XIII) avec un hydrure métallique pour obtenir un dérivé méthylaminé de formule générale I dans laquelle N = 1, R 1 = H et R 2 = CH 3, m) soit on fait réagir l'isocyanate (XIII) avec l'an- hydride phtalique pour obtenir le phtalimide correspondant qu'on hydrolyse en l'amine primaire de formule I (n = 1, R 1 = R 2 = H), puis, si on le désire on alkyle selon l'éta- pe h) ci-dessus. 9 Procédé de préparation des composés de formule géi nérale (I) selon la revendication 2, procédé caractérisé en ce que on soumet une lactone de formule générale (III) dans laquelle X, Y et A, sont définis comme dans la formu- le (I) à l'action d'un ylide de cyanométhyl-phosphonium de formule générale 26 - Ar 3 P+ CH CN (IV') dans laquelle Ar représente un radical phényle éven- tuellement substitué pour former un dérivé cyanométhylidé- nique de formule générale XIV de la planche 4. dans laquelle X, Y et A sont définis comme précédem- ment o) on hydrogène sélectivement en dérives amino éthyli- déniques correspondant de formule générale XV, sous forme Z ou E, dans laquelle Ies substituants A, X et Y sont dé- finis comme ci-dessus, puis p) on réduit ces derniers à l'aide d'un agent d'hydro- génation tel qu'un hydrure métallique ou hydrogénation ca- talytique pour former un dérivé éthylaminé de formule (I) dans laquelle R, et R 2 = H et N = 2 que l'on peut, si on le désire, alkyler comme précédemment t 6 ôr-obtènm*r lee - composés o Dpre pondants, dâns leàquels;Rî et/o Rz: et n groupe tkyle i 6 rieur. Procédé de préparation des composés de formule gé- nérale (I) selon la revendication 2, procédé caractérisé en ce que q) on soumet un composé alcoxycarbonylméthylidénique de formule générale (V) à une saponification ménagéeden milieu alcalin pour former un dérivé (hydroxycarbonyl)-mé thylidénique de formule générale (XVI) de la planche 5. dans laquelle les substituants X, Y et A, ont les si- gnifications fournies antérieurementsous forme Z ou E r) que l'on condense avec un amine de formule généra- le (IX) définie précédemment, en présence d'un agent de fonctionnalisation du carboxyle (chlorure de cyanuryle ou 27 - carbodiimide) pour former l'amide méthylid&nique corres- pondant de formule générale XVI dans laquelle les substi- tuants R 1, R 2, X, Y et A, ont les significations fournies antérieurement, s) qu l'on réduit en dérivé éthylaminé de formule gé- nérale (I) dans laquelle N = 2. 11 Composés répondant à la formule V de la planche 1 des formules, utiles comme intermédiaires à la préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1.