Brevet FR2518097A1 — publié le 19830617

a présente invention concerne une nouvelle ami do benzamide ayant une activité bloquant les récépteurs H2 de l'pista mine, ses sels, un pr-ocede pour leur préparation et des composi tions pharmaceutiques les renfermant en tant qu'ingrédients actifs. Après la subdivision des récepteurs de l'histamine en récepteurs 1 (Ash et Schild Brit. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427) et récepteurs H2 (Black et al., Nature 1972, 236, 385) et la découverte que le blocage sélectif des recepteurs H2 provoque une inhibition de la sécrétion gastrique, de nombreux produits ont été proposés comme antagonistes des récepteurs H2 de l'histamine, ci aprés indiqués "H2-bloquants". Ainsi, les composés ayant reçu les Denominations Communes Internationales burimamide, metiamide, cimétidine, ranitidine, tiotidine, étintidine, oxmétidine ont fait l'objet d'un grand nombre de publications scientifiques et l'un d'entre eux, la cime-tidine, constitue deja un outjl entre les mains du médecin pour le traitement de la maladie ulcéreuse. Il est également connu que des récepteurs H2 de l'histamine sont situés non seulement dans la muqueuse gastrique, mais aussi dans le noeud sinusal, dans le myocarde ventriculaire et dans les vaisseaux coronariens et que les H2-bloquants connus sont actifs a la fois sur les récepteurs cardiaques-et gastriques. Ainsi, le blocage des récepteurs H2 cardiaques peut être la cause de la bradycardie et de l'asistolie observées comme effets secondaires dans le traitement de la maladie ulcéreuse par la rimétidine (Clinica Terapeutica, 1981, 96, 81 9l, en particulier paye 84). il est donc souhaitable de povoir disposer de composés présentant une dissociation entre l'activité H2-bloquante gastrique et cardiaque, En faveur de la première, qui soient susceptibles de donner moins d'effets secondaires au niveau cardiaque. On a maintenant trouvé qu'une nouvelle amidobenzamidepos sède une bonne action antagonisant les récepteurs H2 de l'histamine et que cette action se produit de préférence au niveau des recepteurs 142 gastriques. a demande de brevet français publiée au n 2 471 376 décrit et revendique des benzamides ayant la formule où R est le groupe dîméthylamino ou 1-pyrrolidinyle; Rl et R2 repre sentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3;R3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-C3 (substitué de manière faculta tive par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes cya no, alcoxy en C,-C3, phényle, et d'un groupe hétérocyclique pentago nal ou hexagonal), un groupe cycloalkyle en C3-C6, un groupe alkényle en C2-C5 (substitué de maniere facultative par un membre choisi dans le groupe se composant de groupes alcoxy en C1-C3, phényle et phénoxy), un groupe aryle en C6-C10 (substitué de manière facultative par un ou deux membres choisis dans le groupe se composant de groupes hydroxy, halogène, nitro, sulfamoyle, alkyle en Cl-C3, alcoxy en C1-C3, alcanoyle en C3-C3, alcoxycarbonyle en C2-C4 dialkylamino en C2-C4 et alcanesulfo nyle en C-C3), OU un groupe hétérocyclique pentagonal ou hexagonal (éventuellement substitué par un membre choisi dans le groupe se compo sant de groupes oxo, halogène, alkyle en C-C3 et alcoxy en Cl-C3) et X est l'oxygène ou le soufre, ainsi qu'a leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les produits décrits dans la demande de brevet cidessus, le composé de formule 1 où R=dimethylamino, Rl=R9=H et R=4-sul phamoylphényle, a savoir la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylmé thylthio)-éthyl]-4-sulfamoylbenzamide, sous forme d'oxalate, montre une valeur de DE50 de 2,54 mg/kg dans l'activité d'inhibition de la sé création d'acide de l'estomac chez le rat. La demande de brevet français ci-dessus ne décrit cepen dant aucune agìidobenzamide, a savoir aucune benzamide substituée dans le noyau benzénique par un groupe acylamido ou sulfonylamido. Ainsi, la présente invention a pour objet, selon un de ses aspects, une nouvelle amidobenzamide caractérisée par la formule suivante ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, ayant une excellente activité H2-bloquante et antisécrétoire gastrique et une très faible activité sur les récepteurs 2 cardiaques. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels non toxiques dérivés d'acides minéraux ou organiques sa lifiant la fonction basique présente dans la molécule du composé de formule II, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'oxalate, le succinate, le tartrate, le citrate, le fu marate, le maleate, le 4,4'-méthylenebis-(3 hydroxy-2-naphtoate), ci-après désigné "pamoate", le 2-naphtalènesulfonate, ci-après dé singé "napsylate", le méthanesulfonate, ci-après désigné "mésyla te", le p-toluènesulfonate, ci-après désigné "tosylate", et simi laires. Selon un autre de ses aspects, la présente invention a pour objet un procédé pour la préparation du nouveau composé de formule II ci-dessus et de ses sels, ledit procédé étant caractérisé en ce qu l'on traite un composé de formule avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoi'que de formule dans un solvant organique a une température comprise entre la tempé rature de O"C et la température d'ébullition du solvant employé et l'on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Comme dérivé fonctionnel approprié, on peut utiliser l'anhydride, une anhydride mixte, le chlorure ou un ester activé. Un dérivé fonctionnel préféré de l'acide de formule IV ci -dessus est représente par la formule suivante: dans laquelle RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trytile, benzhydryle. La température de reaction peut varier entre O"C et le point d'ébullition du solvant employé, mais en général on opère à la température ambiante ou à 30-50"C. I1 peut etre préférable de conduire la réaction au froid lorsqu'elle est exothermique, comme dans le cas où on utilise le chlorure en tant que dérivé fonctionnel de l'acide benzoïque de formule IV. Comme solvant de réaction on utilise de préférence un al cool, tel que le méthanol ou l'éthanol, ou un solvant halogéné, tel que le chlorure de méthylène, le dichloroéthane, le chloroforme et similaires, mais d'autres solvants organiques compatibles avec les réactifs em ployés, par exemple le dioxane, le tétraiydrofurane ou un hydrocarbure tel que l'hexane peuvent également être employés. La réaction peut étre conduite en présence d'un accepteur de protons,par exemple d'un carbonate alcalin ou d'une amine tertiaire, dans le cas où de l'acide chlorhydrique, ou un autre acide, se libère pen dant la re;action,mais cet accepteur de protons n'est pas indispensable pour l'obtention du produit final. La réaction est assez rapide; en général, après 2-4 heures a la température ambiante ou a 30-500C la réaction est ache vée et l'amidobenamide de formule II obtenue est isolée selon les techniques conventionnelles sous forme de base libre ou d'un de ses sels. La base libre peut être transformée dans un de ses sels pharmaceutiquement acceptables par traitement avec une so lution de l'acide convenable dans un solvant organique et le sel ainsi obtenu est isole selon les techniques habituelles, en gêné ral par simple filtration du précipite. Le nouveau composé de formule II de la présente invention, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, agissent comme antagonistes selectifs des récepteurs H2 de l'histamine en inhibant sélectivement la sécrétion gastrique au niveau des récepteurs H2 gastriques avec une faible activité sur les récepteurs H2 cardiaques et sont donc utiles pour le traite ment de la maladie ulcéreuse. La sélectivité de l'activité des produit de la pré sente invention vers les récepteurs du type H2 est confirmé par l'absence d'activité du type H1 dans le test de la contraction provoquée par l'histamine sur l'ileon isolé de cobaye. t'activité antagoniste de l'amidnbenzamio'e de la présente invention et de ses sels vers les récepteurs 11? gastriques de 1 'histamine a été confirmée dans le test de l'activité antisecrétoire basé sur l'antagonisme pour l'hypersécrétion provoquée par l'histamine chez le rat selon la tode de Ghosh et Schild (Brit. J.Pharma col. 1958; 13, 5'). Selon ce test, on provoque une hypersécrétion acide gastrique par infusion intraveineuse d une dose sub-maximale équivalente â 15 r'-crnol/kg/heure et l'on niesure la sécrétion sastr, que par perfusion d'une solution physiologique a une vitesse con stante dans l'estomac de l'a imal. L'activité antagoniste des composés de la présente invention au niveau des récepteurs H2 cardiaques de l'histamine a été évaluée dans le test de l'inhibition de l'augmentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite de cobaye (D. Reinhardt et al. Agents and Actions 1974., 4; 217-221). Le tableau I montre, pour le composé de tormule Il de la présente invention, la 3-[3-(pyridine-1-oxyde)carboxamido]- N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)-éthyl]benza- mi de, désigné par son numéro de code SR 57912 et pour trois pro duits de référence, la 2-cyano-1-méthyl-3-[2[(5-méthylimidazol- 4-yl)méthylthio]éthyl]guanidine, ci-après désigné par sa Denomina tion Commune Internationale "cimétidine", la N-2-FE5-E(diméthy- amino)méthyl]furfuryl]thio]éthyl]-N'-méthyl-2-nitro-1,1-éthènedia mine, ci-après désigné par sa Denomination Commune Internationale "ranitidine" et la N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)- éthyïF4-sulfamoylbenzamide, ci-après désignée "Composé A":: - la dose (en mcmol/kg par voie veineuse en dose unique) qui inhibe de 50% l'hypersécrétion gastrique provoquée par l'histamine (Dl50) qui représente l'index de l'activité H2-bloquante gastrique - la concentration de produit sous examen qui inhibe de 50% l'aug mentation de la fréquence induite par l'histamine sur l'oreillette droite isolée de cobaye (CI50) qui représente l'index de l'activi té H2-bloquante cardiaque. TABLEAU I D150 CI50 Composé (mcmoi/kg) (M) Cimétidine 0,91 3,99.10-7 Ranitidine 0,21 8,60.10-8 Composé A 2,23 3,10.10-7 SR 57912 0,33 De ce tableau il ressort que le composé de la présente invention, le SR 57912, est environ 3 fois plus ac tif que la cimétidine et presqu'aussi actif que la ranitidine comme H2bloquant gastrique, mais par rapport aux deux produits de référence il est plus que 10 fois moins actif comme H2-bloquant cardiaque. Le Composé A est, par rapport au SR 57912, moins actif comme H2-bloquant gastrique et plus actif comme H2-bloquant cardiaque. Le composé de la présente invention présente donc, par rapport aux produits de l'art antérieur, une bonne dissociation entre les activités H-bloquante cardiaque et gastrique en faveur de cette dernière. Par rapport a leur degre d'activité, les composés de la présente invention sont peu toxique et présentent un bon index thérapeutique. La présente invention, selon un autre de ses aspects, se réfère ainsi à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédients actifs, l'amidobenzamide de formule II ci-dessus ainsi que ses sels d'addition acceptables du point de vue pharmaceu tique. Les compositions pharmaceutiques à action H2-bloquante de la présente invention peuvent être formulées pour l'administration orale, sublinguale, sous cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, en mélangeant les ingrédients actifs avec des supports pharmaceutiques classiques. Elles peuvent etre administrées aux animaux et aux être humains dans le traitement de l'hypersécrétion gastrique et de l'ulcère peptique sous des formes unitaires d1adniinistration. Afin d'obtenir l'effet H2-bloquant désiré, la dose de principe actif peut varier entre 1 et 100 mg par kg de poids et par jour, de préférence 10 à 50 mg par kg de poids et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 10 à 1000 mg d;íngrédient actif en combinaison avec un support pharmaceuti que. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 4 fois par jour. Les formes unitaires d'administration comprennent les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales et les tablettes pour l'administration sublin guale, les suppositoires ainsi que les ampoules utiles pour une administration parentérale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicu le pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de sucrose ou d'autres matieres ap propriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activite prolongée ou retardée et qu'ils liberent con tinuellement une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le melange obte nu dans des gélules molles ou dures. Une. préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant aca lorique, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granulats dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise én suspension, tels que la polyvinylpyrrolidone et similaires, de meme qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du gout. Pour une application rectale, on recourt à des sue positoires qui sont préparés avec des liants fondant à la tem pérature rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthy lèneglycols. Pour une administration orale en gouttes ou pour une administration parentérale, on utilise -des suspensions aqueuses, des solutions salines isoton-.ques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le pro pylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous fondue de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE A une suspension de 9,5 g (0,037 mol) d'acide 3-[(3-pyridine- -1-oxydeVarboxamidg benzoïque et de 5 g (0,037 mol) de 4-nitrophénol dans 400 ml de chlorure de méthylène anhydre on ajoute 7,7 g (0,037 mol) de dicyclohexylcarbodiimide. On chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on l'évapore sous pression réduite. On reprend tout le résidu dans 300 ml de methanol et l'on ajoute à la solution ainsi obtenue 7,9 g (0,037 mol) de 2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)éthylami- ne. On chauffe le mélange réactionnel 2,5 heures à 400 C et on l'évapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité.On re- prend à fond le résidu avec 70 ml d'eau et de l'acide chlorhydrique jusqu'à réaction nettement acide, puis on lave avec de l'acétate d'éthyle et l'on ajuste le pH à 7,8. On extrait avec de l'acétate d'méthyle contenant 10% d'étanol. On sèche 1es phases organiques réunies sr du Cul fate de sodium anhydre et on les évapore à sec sous pression réduite. On reprend le résidu avec 10 ml d'acétone et l'on obtient 0,3 g de ri(3-pyridine-l-oxyde)- carboxamido]-N-[2-(5-diméthylaminométhylfuran-2-ylméthylthio)- éthyl]benzamide, désignée par son numéro de code SR 57912; p.f. 160-162 C. EXEMPLE 2 Comprimés ayant la composition suivante: SR 57912 150 mg lactose 7G mg fécule de pommes de terre 40 mg polyvinylpyrrolidone 8 mg stéarate de magnésium 2 mg On humette le mélange de la substance active avec le lactose et la fécule de pommes de terre d'une solution alcoolique de polyvinylpyrrolidone à 15%, ori fait passer le granulé formé à travers un tamis de 1 min, on le mélange avec le stéarate de magnésium et on forme des comprimés par compression. Poids d'un comprimé: 270 mg. EXEMPLE 3 On recouvre de façon connue les comprimés fabriqués comme décrit à l'Exemple 2 d'un enrobage pour dragées consistant essentiel lement en sucre et talc et on polit les dragées finies par de la cire d'abeilles. Poids d'une dragée: 300 mg. EXEMPLE 4 Gélules ayant la composition suivante: SR 57912 200 mg amidon de mais 90 mg talc 10 mg On mélange intimement le principe actif et les excipients et l'on introduit le mélange ainsi obtenu dans des gélules de géla tine de dimension 1. Contenu d'une gélule: 300 mg. EXEMPLE 5 Suppositoires ayant la composition suivante: SR 57912 300 mg masse pour suppositoires (Witespol W45) 1.450 mg On met en suspension la substance active finement pulvérisée dans la masse pour suppositoires à 370C et on verse le mélange dans des moules légèrement refroidis au préalable. Poids d'un suppositoire: 1.750 mg. REVENDICATIONS 1. Un composé de formule ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé pour la préparation du composé de formule ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule avec un dérivé fonctionnel d'un acide benzoïque de formule dans un solvant organique à une température comprise entré la tempe rature de 00C et la température d'ébullition du solvant employé et on transforme éventuellement le produit ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que comme dé rivé fonctionnel de 1 'acide benzoïque on utilise un composé de formule dans laquelle RO représente un groupe nitrophényle, méthoxyphényle, trityle, benzhydryle. 4. Composition phannaceutique renfermant un composé selon la revendi cation 1.