Brevet FR2511685A1 — publié le 19830225

l 2511685 L'invention concerne de nouveaux complexes platir diamine, un procédé pour leur obtention, un procédé de fabri- cation d'un médicament pour le traitement du cancer, par exem pie de grosseurs et tumeurs malignes, ledit procédé mettant e oeuvre un tel complexe, ainsi qu'un médicament obtenu par app cation dudit procédé. De tels complexes platine-diamine sont connus et crits dans l'article d'A P Zipp et S G Zipp, J Chem Ed, 54 ( 12) ( 1977), page 739, qui décrit l'application du dichlor re de cis-platine-diamine pour le traitement du cancer Il es indiqué que ces composés du platine ont un large spectre comm agents antitumoraux, mais aussi qu'ils ont des inconvénients portants, en particulier qu'ils sont toxiques pour les reins. Comme méthode pour contre-carrer la toxicité pour les reins,o suggère d'associer le dichlorure de cis-platine-diamihe à une autre substance ou d'utiliser de grandes quantités de liquide ou encore d'autres techniques assurant une irrigation suffisa te des reins En outre, on mentionne plusieurs autres complex platine-amine parmi lesquels figure le composé répondant à la formule: Pt NH 2 ci NH 2 Ci Dans "Wadley Medical Bulletin", volume 7, n 1, pages 114 à 134, on mentionne un grand nombre de complexes pl tine-diamine parmi lesquels la cis-platine-dichloro-dianine, pour le traitement du cancer Ici encore,il est dit que la to xicité pour les reins est l'inconvénient le plus important de ces composés. Dans Chem and Eng News, 6 Juin 1977, pages 29 e , on décrit aussi le dichlorure de cis-platine-diamine et s application au traitement du cancer Ici encore, on mentionn la toxicité pour les reins comme étant l'inconvénient le plus important. *c 11 Qc 2 J 1 U L'article dans "Cancer Chemotherapy Reports", par- tie l, volume 59, N 3, mai-juin 1975, pages 629 à 641, parle aussi de la toxicité du cis-dichloro-diamine-platine (II) pour les reins A cause de sa toxicité pour les reins et de son fai- ble indice thérapeutique, on a recherché d'autres complexes de platine pour le traitement du cancer A cet effet, on a es- sayé des combinaisons de cis-dichloro-diamine-platine (II) a- vec d'autres agents chimiothérapeutiques; on a également essayé de nouveaux complexes de platine,mais on a trouvé qu'ils étaient trop toxiques On a trouvé par exemple que le cis-dichloro-bis- cyclopentylamine-platine (II) est peu nuisible pour les reins mais qu'il est toxique pour la rate En outre, on a mentionné pour le traitement du cancer les "bleus de platine", qui sont un mélange de différentes quantités d'au moins cinq constituants inséparables. D'après les demandes de brevets NL 73 04 880, 73.04 881,73 04 882 et 77 03 752 jon connaît un grand nombre de complexes platine-diamine parmi lesquels le composé de formule NH 2 Cl Dans tous les composés comportant un cycle, les atomes d'azo- te sont rattachés directement au cycle On a comparé les com- posés des trois premières demandes NL citées ci-dessus au di- chlorure de cis-platine-diamine et on a trouvé qu'ils ont de meilleurs effets Aucune des demandes citées ci-dessus ne par- le de toxicité pour les reins. On a maintenant trouvé de nouveaux complexes pla- tine-diamine qui conviennent bien au traitement du cancer et qui n'ont que peu ou pas du tout de toxicité pour les reins. Les complexes platine-dia;nine selon l'invention sont caractérisés par la formule(l) r% R R C NIH X H f XC Pt( 1) R 2 C NH 2 X R 3 dans laquelle R 1 et R 2 peuvent représenter, indépendamment l'u de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo- alkyle, aryle ou arylalkyle, substitué ou non, R 1 et R 2 pouvan aussi représenter ensemble un groupe cycloalkyle substitué ou non, R 3 et R 4 représentent indépendamment l'un de l'autre un a tome d'hydrogène ou un groupe alkyle, aryle ou arylalkyle sub- stitué ou non et X un groupe anionique. Les composés répondant à la formule( 2)ci-après: R 4 C NH 2 X H i I \ / ( 2) Pt C -NH 9 X l R 3 dans laquelle R 3, R 4 et X ont la signification ci-dessus, sont préférés. On utilise de préférence le cis-dichloro-l,l-di(am nométhyl)cycloalkyl-platine (II) répondant à la formule( 3) CH 2-Ni I 2/ Cl (q I 2) C P t ( 2 N -" CH N Hi ci ( 3) dans laquelle N vaut de 2 à 7, de préférence de 3 à 5, et est de préférence encore le cis-dichloro-l, 11-bis-(amlinométhyl)-cy- 4. clohexyl-platine (II) répondant à la formule ( 4) CH 2-N 112 Ci Pt ( 4) CJ 2-N Hs 2 Ci Dans les formules ( 1) et ( 2), le groupe anionique X est de préférence un atome de chlore, de brome ou d'iode, un reste sulfate ou un groupe carboxylate substitué ou non, par exemple oxalate, malonate ou malonate substitué. L'invention a encore pour objet un procédé pour l'ob- tention, de manière en elle-même connue, de ces composés, un procédé pour l'obtention d'un médicament dans lequel on uti- lise ces composés comme substance active, et un médicament obtenu par ce procédé, qui contient une quantité appropriée d'un complexe selon l'invention à titre d'ingrédient actif. Des recherches poussées effectuées par le National Can- cer Institute, Bethesda, E U A et l'Organisation Européenne de Recherche sur le Traitement du Cancer, Bruxelles, Belgique ont montré que les composés selon l'invention ont une grande activité thérapeutique contre le cancer Contrairement aux complexes de platine antérieurement connus et utilisés en pratique pour lutter contre le cancer, comme le dichlorure de cis-platine-diamine (PDD), on a aussi trouvé que les com- posés selon l'invention ont une toxicité faible ou même nulle pour les reins. Comme le montrent les chiffres d'activité thérapeu- tique donnés au Tableau A, les composés selon l'invention pré- sentent une activité antitumorale intéressante contre un grand nombre de types différents de tumeurs, comme la leucémie lym- phocyte P 388, la leucémie lymphoïde L 1210, l'épendymoblasto- me et le mélanocarcinome B 16 L'activité thérapeutique des composés selon l'invention est supérieure à celle du dichloru- re de cis-platine-diamine (PDD), utilisé comme agent chimiothé- rapeutique en clinique expérimentale. Comme on l'a dit plus haut, un très sérieux inconvé- nient du PDD appliqué pratiquement, ainsi que de tous les au- tres complexes de platine anticancéreux antérieurement connus est leur forte toxicité, la toxicité pour les reins étant la plus dangereuse et limitant la dose qui peut être administrée en pratique. Malgré les recherches considérables dans ce domai- ne, on n'a pas encore réussi à élaborer des composés ayant uni activité anticancéreuse comparable à celle du PDD mais une to. xicité notablement inférieure (pour les reins). De façon surprenante, les composés selon l'inven- tion ne présentent aucun effet secondaire nuisible sur les reins On l'a démontré par un examen histologique de rats apr, traitement par des doses toxiques de composés répondant aux fú mules ( 4) et 7): Pt ( 4) 2 2 VJ\CHN 21 Pt CH NNH 2 O C il O et de composés apparentés de ce type tandis quelors d'un exa- mnien similaire portant sur le PD Don a observé de sérieux dom- mages aux reins. Les complexes selon l'invention n'ont pas plus d', fet nuisible sur le fonctionnement des reins Une méthode géni ralement admise et importante' pour la détermination de la tox: cité pour les reins consiste à évaluer le pourcentage d'azote uréique (BUN) dans le sang, aussi indiqué sous forme d'azote non protéique (NPN). Comrnre le montre le tableau Bles composés selon l'invention n'ont pas d'effet sur la teneur du sang en azote uréique Aussi bien à des doses correspondant à la D Lo 10 qu'à celles qui correspondent à la DL 50, les teneurs en azote uréi- que du sang sont identiques à celles des t-moins Le composé PDD, au contraire, à la DL 10 au bout des temps indiqués, a déjà pour effet de multiplier par quatre la teneur en azote uré- ique tandis qu'à la DL 5 le coefficient d'accroissement atteint 11 O il. Activité TABLEAU A anticancéreuse chez la souris (a) : Cop : de : formn : : idem ' * idem * idem : : PPD : idem : idem idem - osé: Type de souris(b) role: * (c) Tumeur() Dose/injec- ::tion,mg/kg : PS 6,25 3,12 1,56 : -LE 12,5 6,25 3,12 : EM 6,00 : 1 B: 66,00 3,00 1,50 : Bl 2,0 : PS 25,0 12,5 6,25 LE: 0,0 : EM 12,5 6,25 : T/C (d): %: - t TABLEAU A (suite) ctivit anticanc(reuse chez la sousa) Activité anticancéreuse chez la souris :Composé : de : formule : 8 :9 1 :Type de : (b) : souris : 06 : 06 * (c) : Tumeur(: Dose/injec:T/C(d) ::tion,mg/kg: % : LE: 12,5: 289 : LE: 12,5: 323 : LE: 12,5: 274 : LE: 12,5: 148 Légende: (a) pour des informations plus détaillées sur la méthode d'es- sai et son interprétation, voir Instruction 14, Screening dat. summary interpretation and outline of current screen, Drug Evaluation Branch, National Cancer Institute, Bethesda, Mary- land, 20014, 1977. (b) 02 = souris code B 6 D 2 (BDF); 03 = souris code C 57 BL/6; 06 = souris code CD 2 F 1 (CDF 1) (c) PS = leucémie lymphocyte P 388; LE = leucémie lymphoïde L 1210; EM = épendymoblastome; B 1 = mélanocarcinome B 16 (d) rapport entre le temps de survie des souris traitées (T)e celui des souris non traitées (C); l'activité thérapeutique est significative si T/C 125. Les formules ( 8) à ( 11)sont les suivantes: C 3 CH 2 NH 2 /,P Pt x/\i C /N\ CH 3 -*CII a 2-NH 2 C 1 ( 8) CH 3 CH 2 I 2 -NH 2 Ci C Pt Ci 3 E 2 2 SH 2 Cl ( 9) CH NH 2 ci Pt > CH 2 -NH 2,Il PS CH 2 NH I 2 TABLEAU B Pourcentage-d'azote uréique dans le sang après de complexes de platine (chez le rat) administration Compos é :de formule 4 idemu Dose : mg/kg :8 (DL 10 > :15 (DL,50) Nombre de jours :après injection o o :Azote uréique :dans le sang,> * 1 * 10 * 15 * 10 * 15 :Contr 5 les O 10 4 ll = 7 r 7 :PDD :3 (DL 10) O :7,6 (-DL 50) * 78 * 148 116-85 ( 10) ( 11) o 9-r%, La préparation des composés mentionnés aux tableaux A et B est expliquée par les exemples suivants: On a préparé les composés selon le procédé de S C Dho ra: Indian J Chem 8, 193 ( 1970). EXEMPLE I Cis-diiodo-l,1-di(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répon- dant à la formule( 6) CH 2 NH 2 I Pt,l( 6) CH 2 NH 2 I A une solution de 16 g de K 2 Pt C 14 dans 160 ml d'eau, or a ajouté une solution de 26,4 g de KI dans 20 ml d'eau et on a chauffé le mélange au bain-marie pendant 5 minutes. On a ajouté alors 6,4 g de l,l-di-(aminométhyl)-cycloh xane et, après avoir agité le mélange pendant 5 minutes, on a essoré le précipité et on l'a lavé à trois reprises à l'eau cl de, à deux reprises à l'alcool éthylique froid et à deux repri ses à l'éther Rendement 22,1 g. EXEMPLE II Cis-dichloro-l,1-bis-(aminométhyl) -cyclohexane-platine (II) répondant à la formule( 4) CH 2 IH 2 Cl Pt ( 4 \ CH 2 NH 2 /\CC 1 A une solution de 6,6 g d'Ag NO 3 dans 48 mi d'eau, on à ajouté 11,8 g du dérivé diiodé préparé selon l'exemple I. Après avoir agité le mélange pendant 10 minutes entre et 100 C, on a éliminé l'Ag I par filtration et on l'a lavé à l'eau Au filtrat limpide, on a ajouté 3,28 g de X Cl et on a agité le mélange pendant 12 minutes entre 95 et 100 C Après avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et on l'a lavé à l'eau. 2511685 Rendement 6,0 g Analyse (% en poids) calculée C 23,53; H 4,45; N 6,87; Pt 47,80; trouvée 23,32; 4,46; 6,86; 47,63. EXEMPLE III Cis-cyclopentaméthylène-malonato-l,l-di(aminométhyl)- cyclohexane-platine (II) répondant à la formule( 7) o O Il l/ A une solution de 11,55 g d'Ag NO 3 dans 85 ml d'eau, on a ajouté 20,65 g du dérivé diiodé préparé selon l'exemple I. Après avoir agité la solution pendant 10 minutes entre et 1000 C, on a éliminé l'Ag I par filtration et on l'a lavé à l'eau Pendant que le filtratétant encore chaud, on a ajouté une solution de 5,0323 g d'acide cyclopentaméthylène-malonique dans 114,34 ml de Na OH 0,51125 N et on a chauffé le mélan- ge pendant 12 minutes entre 95 et 100 C Après avoir refroidi le mélange, on a essoré le précipité et on l'a lavé à l'eau. Après séchage sous pression réduite, ona extrait le produit ob- tenu par 4 litres de méthanol, on a traité la solution méthano- lique par du charbon activé, on l'a filtrée,jusqu'à ce qu'elle soit limpide et on a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous pression réduite On a mis le résidu en suspension dans 500 ml d'alcool, on l' a essoré et on l'a lavé au méthanol. Rendement 4,75 g Analyse (% en poids) calculée C 37,86; H 5,56; N 5,52; Pt 38,46 trouvée 37,50; 5,50; 5,60; 38,19 De façon analogue aux exemples I et II, on a préparé les composés suivants qui sont des substances cristallines jaune très pale. h 2 511685 * EXEMIPLE IV Cis-dichloro ( 2-méthyl-2-éthyl)-1,3-prop ane-diaraine-plaipe (Il) répondant à la formule ( 8) CH 3 CH 2-NIH 2 ci C Pt( 8 CH 3 -CH 2 CH:à NH 2 c Rendement 55 % en poids Analyse (% en poids) calculée C 18,86; H 4,22; N 7,33; 1 Pt 51,04;Cl 18,55 trouvée 18,73,'& 4,14; 7,269 51,33-; 18,69 EXEMPLE V Ci-5-dichloro-2,2-diéthyl-1,3-propainediarnine-platine (Il) répondant à la formule / 2,* / ( 9) N\ Pt C-H 3 CH 2 C 2 I 2 C Rendement:70 % en poids. Analyse (% 5, en poids) calculée C 21,22; II 4,58; N 7,07; Pt 49,24; Cl 17,893 trouvée 21,04; 4,50; 7,02; 49,43; 17,83 EXEMPLE VI Cis -dichloro-1,l-di(amininométhyl)-cyclopentane-platine (Il) répondant à la formule( 10) CH 2 -NL 2 cl Pt ( 10) CH 29 NH 2 ci Rendement 70 % en poids Analyse (%en poids) calculée C 21,33; II 4,09; N 7,11 Pt 49,49 Cl 17,98; trouvée: 21,36; 4,10; 7,14; 49,27; 17,91 O il 12 2511685 EXEMPLE VII Sulfate de cis-l? 1 -di-(aminométhyl)-cyclohexane-platine (II) répondant à la formule( 11 CH 2 PSO CH 2 NH 2 ()11 2 2/ On a mis en suspension dans 150 ml d'eau 2 g de dérivé diiodé préparé comme dans l'exemple I Après avoir agité pen- dant 20 heures avec 1,0 g d'Ag 2504, on a éliminé l'Ag I par fil- tration et on l'a lavé avec H 20 On a évaporé le filtrat lim- pide. Rendement: 1,1 g environ 80 % en poids. Analyse (% en poids) calculée: C 22,17; H 4,19; N 6,46; trouvée: 22,02; 4,62; 6,31. On prépare les composés suivants selon le procédé de G.L Johnson; Inorg Synth VIII, pages 242 à 244. EXEMPLE VIII - Cis-dichloro-ll-di(aminométhyl)-cyclobutane-platine (II) ré- pondant à la formule ( 12) CH\ 2 NDû/2, \ Pt ( 12) \ Ad NH 2 Ci On a dissous 2,8 g de 1,l-bis-(aminométhyl)-cyclobutane, 2 g de HC 1 l et 6,2 g de K 2 Pt C 14 dans 50 ml d'eau, on a chauffé entre 95 et 100 C et on a ajouté goutte à goutte 1,2 g de Na OH dans 25 ml d'eau, assez rapidement pour que le p H se maintien- ne à + 6. On a essoré le précipité, formé, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché On a repris le produit par 250 à 300 ml de NH 3 liquide et on a filtré Après évaporation de NI 3, on a lavé le produit avec HC 1 2 N et avec de l'eau et on l'a séché. Rendement: 3,7 g/environ 65 % en poids. 13 2511685 Analyse (%en poids) calculée C 18,96; II 3,71; N 7,37; Pt 51,31; Cl 18,65 trouvée 18,95; 3,67 7,37; 51,02; 18 > 47. EXEMPLE IX Cis-dichloro-2, 2-dibenzyl-1,3-propanediamine-polatine (Il) répondant à la formule( 13) C 6 HÈ H 2 /H 2-H cl N( 13) C 6 H 5CH 2 XNH-N 2 ci Rendement 45 % en poids Analyse (% en poids) calculée C 39,24; HI 4,26; N 5,38 trouvée 39,81; 4,38; 5,73 EXEMPLE 10 Cis-dichloro-2,2-diisopr-opyl-1,3-propanediamine-platine (XI) répondant à la forrinule( 14) C I ci, C 2 N 2 ci CH 3 ( 14) CH 3 P CH 3 Procédé comme dans l'exemple IX. Analyse (% en poids) cabulée C 25,48; H 5,23; N 6,60 trouvée 26,31; 5,39; '6,90. 14. REVENDICATIONS 1 Complexes platine-diamine, caractérisés en ce qu'- ils répondent à la formule-: CH 2 NB 92 X Pt \CH 2 Nô /,I X dans laquelle X est un reste sulfate ou un groupe malonate substitué. 2 Complexe platine-diamine selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le sulfate de cis-l,l-di(amino- méthyl) cyclohexane-platine de formule ( 11): C 2 N 2 N 2 - qu'elle contient, à titre d'ingrédient actif, une quantité ap- propriée d'un complexe platine-diamine selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2. 4 Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que le complexe platine-diamine est le sulfate de cis-l,l-di(aminométhyl) cyclohexane-platine selon la revendication 3. Procédé pour l'obtention d'un médicament pour le traitement du cancer avec utilisation d'un complexe platine- diamine comme substance active, caractérisé en ce que l'on u- tilise un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous une forme appropriée pour l'administration.