Brevet FR2511675A1 — publié le 19830225

La présente invention concerne un nouveau composé à action anti-ulcérogène, et plus-précisément la N-( 2-( (diméthylamino)-méthyl-2-furanyl)-méthyl)-thio)-éthyl)-N'- ( 3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1 éthènediamine, de formule (I): (I) L'invention concerne également un procédé de préparation du composé de formule (I), caractérisé en ce qu'on fait réagir le 2-(( 2-aminoé 4 hyl thiométhyl)-5-(diméthyl- aminométhyl)-furanne, de formule (II), avec le 1-nitro-2- méthylthio-2-( 3,4-méthylènedioxybenzylamino)-éthène, de formule (III), selon le schéma réactionnel suivant: (CH 3)21 CH 2 v CH 2-S-CH 2-OH 2-NH 2 (II-) CH 35 + 3 \ H=/IHNO 2 H C- 2 O 0- (III) \ > (I) On mène la réaction dans un solvant aprotique, par exemple dans un hydrocarbure chloré, à une température comprise entre 30 et 120 C, ou mieux entre 50 et 100 C, aussi longtemps qu'il se forme duméthylmercaptan. Le 1-nitro-2-méthylthio-2-( 3,4-méthylènedioxy- benzylamino)-éthène de formule (III) peut être obtenu par condensation de la 4,4-méthylènedioxy-benzylamine de formule (IV) avec le 1-nitro-2,2'(dimthylthio)-éthène de formule (V): N ^ CH 3 S'1 CH C9 "coo+ (IC=CHNII) c H 3 s/O=cm o 2 (IV) (V) Le composé de formule (I) fait preuve d'une action anti-ulcérogène très importante, nettement plus importante que celle de composés très bien connus ayant une structure analogue, tels que la cimétidine et la ranitidine Par rapport à ces derniers composés, le composé de formule (I) présente 1 'avantage supplémentaire deposséder ur effet pharmacologique plus durable Le composé de formule (I) a une très faible toxicité aiguë, aussi bien chez la souris que chez le rat: les DL 50 par voie orale sont supérieures de 3 000 et 5 000 mg/kg respectivement. Par conséquent, la présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques à action anti- ulcérogène, contenant le composé de formule (I) comme principe actif. L'exemple suivant illustre le procédé selon 1 'invention, sans pour autant constituer une limitation de cette dernière. EXEMPLE a) 1-Nitro-3-méthylthio-2-( 3,4-méthylènedioxybenzylamino)- éthène (III) On a dissous 16,1 g de 1-nitro-2,2-diméthylthio- éthène de formule (V) dans 100 ml de 1,1,2-trichloréthène au reflux; à la solution homogène ainsi obtenue, on a ajouté, en 30 minutes, 7,5 g de 3,4méthylènedioxybenzylamine de formule (III), dissoute dans 40 ml du même solvant. On a porté le mélange réactionnel au reflux pendant deux heures et demie, on a ensuite fait évaporer le solvant sous pression réduite, on a purifié le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, en éluant avec de l'éther de pétrole puis avec du dichlorométhane On a fait cristalliser le produit ainsi obtenu dans du dichlorométhane et de l'éther diéthylique. Point de fusion 118-119 C. b) N-( 2-( thio)-éthyl)-N'-( 3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1 l,1- ethènediamine (I) A 10 g du composé de formule (III), dissous dans ml de 1,1,2-trichloréthène, on a ajouté 12 g de 2- (aminoéthyl-thiométhyl)-5-(diméthylamino-méthyl)-furanne. On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 6 heures, on a ensuite fait évaporer le solvant, et on a traité le résidu à l'éther diéthylique. On a isolé par filtration le précipité obtenu, on l'a dissous dans de l'éthanol et on l'a fait à nouveau précipiter en ajoutant de l'eau à la solution -On a recristallisé le produit dans un mélange d'éthanol et d'eau. Point de fusion 98-102 C. Analyse élémentaire: pour C 2 OH 26 N 405 S (PM = 434,506) % calculé: C = 55,29; H = 5,99; N = 12,90 % trouvé: C = 55,44; H = 6,07; N = 12,81 Le spectre RMN confirme la structure du produit (étalon interne TMS; solvant DMSO): 2,1 6, s, 6 H, (CH 3)2 N; 2,7 6, m, 4 H, N-CH 2-CH 2-S; 3,4 6, s, 2 H, furyl-CH 2-S; 3,7 6, d, 2 H, phényl-CH 2-S; 3,85 6, s, 2 H, furyl-CH 2-S; 4,3 6, s, 2 H, O-CH 2-O; 6-7 S, m, 6 H, aromatique + CHNO 2; 8 et 10 5, large s, 2 H, NH. On a préparé, selon des procédés bien connus, les sels d'addition du composé de formule concision s'est révélé doté d'une forte action anti- ulcéreuse ainsi que d'une toxicité sensiblement moindre que celle des produits pharmaceutiques ayant une structure analogue, comme le prouvent les résultats expérimentaux ci- dessous Dans les essais de toxicité et d'activité qui sont rapportés ici, AP 880 a été utilisé sous la forme de son citrate. Toxicité On a étudié la toxicité de AP 880 par administration unique, en la comparant à la toxicité de la ranitidine chez la souris, en administrant des doses de plus en plus fortes du composé de formule ( 1) par la voie intrapéritonéale. Les valeurs de la DL 50, déterminées selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon (J Pharm Exp Ther 96-99, ( 1949)) sont rapportées dans le tableau suivant. TABLEAU Espèce lVoie DL ilmg/kg) Une toxicité sensiblement moindre de AP 880 est mise en évidence par rapport à celle de la ranitidine, compte tenu de la voie d'administration et des conditions de l'expérience. Activité gastroprotectrice On a testé, chez le rat, l'activité "gastro- protectrice" de AP 880 par rapport à la ranitidine, à doses équimoléculaires, selon le test de l'ulcère induit par la "perturbation par immersion". On a utilisé des rats mâles Wistar pesant 240-260 g et maintenus à jeun pendant 18 heures Immédiatement après l'administration des composés à tester par la voie orale, on a immobilisé les animaux dans une cage étudiée pour provoquer la perturbation, selon la méthode de Takagi et al; puis on a plongé verticalement la cage dans un bain d'eau à 23 + 10 C pendant sept heures jusqu'à la hauteur de l'appendice xipholde On a ensuite prélevé les estomacs, et on a calculé l'étendue des lésions de ces mêmes estomacs afin de déterminer un indice de lésion On a déterminé l'activité gastroprotectrice des composés à partir de la DE 50 qui, après comparaison avec les résultats, s'est révélée égale à 25 mg/kg pour chacun des deux composés testés. Activité anti-ulcéreuse On a évalué l'activité de-AP 880 pour ce schéma expérimental chez le rat par la méthode de l'ulcère de Shay, avec comparaison du composé -à tester et de l. ranitidine à doses équimoléculaires On a maintenu des rats mâles Wistar pesant 220 à 240 g, à jeun depuis 48 heures, dans des cages individuelles dont le fond était, constitué par un treillis métallique à larges mailles On a ligaturé le pylore des rats anesthésiés à l'éther et on a immédiatement administré les composés par la voie intrapéritonéale. Dix-huit heures après le traitement, on a tué les animaux et on a prélevé leur estomac afin de déterminer l'indice de perforation On a évalué la symptomatologie ulcéreuse de la muqueuse gastrique au moyen d'un indice d'évaluation des lésions A partir des résultats obtenus, on a déterminé la DE 50, qui était de 50 mg/kg pour chacun des deux composés testés, dans les conditions de l'expérience. REVENDICATIONS 1 En tant que composés nouveaux, la N-( 2-((( 5- (diméthylamino)-méthyl-2-furanyl)-méthyl)-thio)-éthyl)-N'- ( 3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1 eéthènediamine de formule: ( 013) 2 CH 2 T H 2 -S-CH 2-CH 2 NH C 2 H C 2 2 t C*=CHN 02 {I H 2 ba,0 ' CH 2-NH ainsi que ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2 Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le 2-(( 2 aminoéthyl)thiométhyl)-5- (diméthylaminométhyl)-furanne de formule (II) avec le 1- nitro-2-méthylthio-2-( 3,4-méthylènedioxybenzylamino)-éthène de formule (III), selon le schéma réactionnel suivant: ( O {C 3)2 NCH 2 v 9 H 2-S-CH 2-CH 2-NH 2 (II) > (I) + 3 \ /=CHN 02 H C $ -CH 2-NH 2 - (III) 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on mène la réaction à une température comprise entre et 120 a C, de préférence entre 50 et 100 C. 4 Procédé selon les revendications 2 et 3, caractérisé en ce qu'on mène la réaction dans un solvant 251 1675 aprotique, qui est de préférence un hydrocarbure chloré. Composition pharmaceutique à action anti- ulcérogène, caractérisée en ce que son principe actif est la N-( 2-(-(( 5-liméthylamino)-méthyl-2furanyl)-méthyl) thio)-éthyl-N'-( 3,4-méthylènedioxybenzyl)-2-nitro-1,1- éthènediamine de formule: ( (I) ou bien l'un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable