Brevet FR2518087A2 — publié le 19830617

FR 2518087 A2 19830617 FR 8123304 A 19811214 La demande de brevet principale n 80 27252 a notamment pour objet de nouveaux dérivés des dihydro-3,4 naphtalene et dihydro-3,4 isoquinoléine, substitués en position 3 par une chaîne aminoalkyle, répondant à la formule dans laquelle - l'enchaînement Ao#Bo représente l'un quelconque des motifs suivants C-CH, C-N, CH-NH, CH-N-COOEt ; - Xo représente soit le groupe méthylène (-CH2-), soit le groupe méthylène oxy (-CH2-0-), l'enchaînement Ao#Bo ne pouvant toutefois dans ce dernier cas représenter le motif C=CH ;; -Ro représente soit un groupe phényle, soit, à l'exception du cas où Ao#Bo représente le motif C=CH, un groupe pyridinique, cyclohexyle ou phényle substitué par un atome d'halogène, un groupe nitro, un grou pe alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe alkyloxy comportant de I à 4 atomes de carbone représente un groupe choisi parmiles suivants : amino, methy lamino, N, N-dialkylamino dont les groupes allyle comportent chacun de 1 4 atomes de carbone, pyrrolidono, piperidino, morpholino, (méthyl-4)pipérazino ;NRo1Ro2 ne pouvant toutefois prendre la valeur amino ou méthylamino quand Ao#Bo represente le motif C=CH, quand Xo = CH2O ou quand nO = l ; R3 represente : . soit un atome d'hydrogène, . soit un atome d'halogene, un groupe alkyle comportant de I a 4 atomes de carbone, un groupe alkyloxy comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou deux groupes methoxy, RO ne pouvant toutefois être situé en position 8 quand Xo=-CH2- et l'enchaînement Ao#Bo représente le motif C=CH, C=N ou CH-NH, et en position 9 quand X=-CH2O- et l'enchaînement Ao#Bo represente le motif C=N ou CH-NH ; et - n0 prend la valeur 1, 2 ou 3. La presente invention a pour objet de nouveaux derives entrant dans la famille des dihydro-3,4 naphtaleneset des dihydro-3,4 isoquinoleines, subs titués en position 3 par une chaîne aminoalkyle. Ces nouveaux dérivés possèdent un squelette identique à celui des dérivés de formule (Io) et répondent plus precisement à la formule generale: dans laquelle l'enchaînement A = B represente - soit le motif C - CH,auquel cas R1-R2-CH3, R3 = H et le couple (R,n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (phenyle, 3) (o-fluorophényle, 1), (o-fluorophényle, 2), (o-fluorophényle, 3), - soit le motif C - N, auquel cas R1 = R2 = CH3 et l'ensemble (n,R,R3) - (2, phényle, 7-CH3) (2, o-CF3 phenyle, H) , (2, m-CF3 phényle, H) , (2, phenyle 6,7 - diOCH3) ou . R1 =R2=C2H5 et l'ensemble (n, R,R3) s (1, phenyle, 7-CH3), . R1 et R2 forment coniointement avec l'atome d'azote auquel ils sont lies, un radial auquel cas l'ensemble (n,R,R3) = (1, phenyle, 5-C1), (1, phenyle, 7-CH3) (1, phényle, 7-OCH3), (2, phenyle, 5-Cl) ou(2, phényle, 7-OCH3), ou R R et R. forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont lies un radical l'ensemble (n,R,R3) = (1, phényle, 7-CH3). Comme la demande de brevet principal, la présente addition vise également les sels d'addition d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables des composes de formule (I). En outre la presente invention concerne les procédés de préparation des composes de formule (I), procédés exposes ci-apres. A/ Les composés (I) pour lesquels l'enchaînement A-B représente le motif C=CH sont obtenus par une synthese en deux stades qui consiste à con denser la diméthylamine avec le mesylate du composé de formule dans laquelle le couple (@@ n) = (phényle, 3) (o-fluorophényle, 2) , (o-fluorophényle, 3). Les mésylates des composes (il) sont pour leur part obtenus par action du chlorure de mésyle, en présence de triéthylamine et en milieu chlorure de méthylène, sur les composés (II) Les composes (II) sont obtenus par condensation du dérivé lithié du bromobenzène, de préférence dans le THF, avec le composé de formule - par condensation du dérive lithium du bromo-l fluoro-2 benzène, de préférence dans le THF, cespectivement avec les composés de formule où n = i, 2 ou 3. Les composés (IIIa) et (IIIb) sont obtenus par action du chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle en présence d'imidazole et en milieu diméthylformamide,respectivement ur es composés de formule : où n = 1, 2 ou 3. Les composés (IV) sont obtenus par une synthènse en quantre stad des composés de dans laquelle m prend la valeur 0, I ou 2, synthèse qui consiste 1) à traiter les composés (V) par méthanol chlorhydrique en milieu henzènique et éthanolique, 2) a condenser sur le céto-ester ainsi obtenu, l'éthanedithiol en présence d'étherate de trifluorure de bore, en solution dans le chlorure de méthylène, 3) a éduire le groupe @ ^ d.- composé ainsi obtenu, en groune hydroxyméthyle par l'hydrure double de lithiumet d'aluminiam dans le T.H.F., et enfin 4) à deproteger la fonction cétone par traitement par l'iodure de méthyle en milieu méthanolaqueux. B/ Les composés (I) pour lesquels 11 enchaînement A=B représente le motif C=N sont obtenus par cyclisation, de préférence par l'oxychlorure de phosphore et dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène par exemple, des composés de formule : dans laquelle R11 et R21 et le couple (n1,R5) ont respectivement la même signification que R1 et R2 et le couple (n, R) dans la formule (I) quand l'enchaînement A=B représente le motif C-N, et R31=4-cH3, H, 3,4-diOCH3, 2-C1 ou 4-OCH3. Les composés (VI) nouveaux,pour lesquels nl=l sont obtenus par réduction par l'hydrure double de lithiumet d'ahminiam en suspension dans le rIP des composés de formule - représentent chacun un groupe éthyle auquel cas l'ensemble (R6, R32) = (phényle, 4-CH3), ou - forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés Les composés (VII) nouveaux sont obtenus par action du pentachlorure de phosphore, en solution dans éther, sur les acides de formule où R6 et R32 ont la même signification que dans (VII), les chlorure d'acides intermédiaires ainsi obtenus était soumis à l'action des amines appropriées de formule où R12 et R22 ont la même signification que dans (VII). Les composés (VI) nouveaux, pour lesquels nl=2 sont obtenus par action du chlorure d'acide de formule R5 -CO C1 (X) où R5=phényle, o-CF3 phényle, m-CF3 phényle ou sur les composes appropriés de formule dans laquelle - R13 = R23=CH3 auquel cas R33=4-CH3, H ou 3,4-diOCH39 ou - R13 et R23 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical auquel cas R33=2-Cl ou 4-OCH3. Les composés (XI) sont obtenus par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium des composés de formule où Rl3, R23 et R33 ont la même signification que dans (XI). Les composés (XII) sont obtenus par réduction par le borohydrure de sodium dans où R13, R23 et R33 ont la même signification que dans (XII). Les composés (XIIa) sont obtenus par condensation, en milieu éthanolique, de l'ammoniac avec les composés de formule obtenus par hydrolyse acide, en milieu acétonique de préférence, des composés de formule eux-mêmes obtenus par réaction dite de "BOISSONNAS" des composés de formule où R13 et R23 ont la même signification que dans (XI), avec les acides correspondants de formule où R33 a la même signification que dans (XI). Les composés (XV) résultent de la saponification des esters de formule : où R33 a la même signification que dans (XV). Enfin, les esters(XVI) sont obtenus par réaction de l'éthylène glycol, en présence d'acide para-toluènesulfonique, sur les céto-esters de formule où R33 a la même signification que dans (XVI). C/ Les composés de formule (I) pour @esquels l'enchaînement A=B représentent le motif C=N et n=2 peuvent également être obtenus par condensation des amines de formule (IX') avec les mésylates des alcools appropries, ce alcools étant d formule où le couple (R5, R34)=(phéanyle, 7-CH3), (o-CF (m-CF3 phényle, H) , (phényle, 6,7-diOCH3) , Q (phényle, 5-Cl) ou (phényle, 7-OCH3). Les composés de formule (XVIII) sont obtenus par action du carbonate de sodium ou de potassium en milieu méthanolique sur tes coms dans laquelle R5 et R34 ont les mêmes significations que dans Les composés (XIX) sont @btenus par cyclisation par l'oxychlorure de phosphore, des composés de formule dans laquelle le couple (R5,R33) = (phényle, 4-CH3) , (o-CF3 phényle, H), (m-CF3 phényle, H) , (phényle, 3,4-diOCH3) (phényle, 2-Cl) ou (phényle, 4-OCH3). Les composes (XX) sont obtenus par acétylation des composés de formule dans laquell e R5 et R33 ont les mêmes significations que dans (XX). Enfin les composés (XXI) sont obtenus par réduction par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, des composés de formule dans laquelle R5 et R33 ont les memes significations que dans (XXI). D/ Les composés (II) pour lesquels n prend la valeur 3 peuvent également etre obtenus par réduction par l'hydrure de lithium et d'alu es composés de formule : (XXIII) dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans (II). Les composés (xXIII) sont obtenus par action de l'éthanol chlorhydrique, en milieu éthanolique, sur les composés de formule dans laquelle R4 a les mêmes significations que dans (XXIII) et les composés (XXIV) sont obtenus par une synthese en deux stades qui consiste a faire réagir le chlorure de mésyle ,en présence de triéthylamine, respectivement sur les composés de formule où R4 =phényle ou o-F phényle, en solution dans le chlorure de méthylène, puis a traiter les composés intermédiaires ainsi obtenus par le cyanure de sodium en solution dans le diméthylsulfoxyde. Les sels des composés de formule (I) seront de préférence obtenus par action des acides mineraux ou organiques en solution dans un solvant approprié, sur lesdits composés de formule (I) également en solution dans un solvant approprié. Les exemples ci-après sont donnés pour illustrer l'invention. Exemple I : maléatede (N,N-diméthylamino-2) éthyl-3 dihydro-3,4 orthofluoro phényle naphtalène, (I) Numéro de code : 101 leer stade : (hydroxy-2) éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène one-1 [(IV), n=2] On porte au reflux pendant huit heures une solution de 28,3g d'acide (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène one-1 yl-3)-2 acétique (V) dans 150 ml d'éthanol, 30 ml d'éthanol dilolrdrique 7N et 150ml de benzène. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau , sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 38 g (rdt#100 Z) d'ester éthylique de l'acide (tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène one-1 yl-3) -2 acétique dont le spectre de RMN (CDCl3) présente les caractéristiques suivantes # ppm -7,8 è 8,1,m (H aromatique en 8); 7,2 a 7,6,m (H aromatiques en 5,6 et 7) ; 4,15,q (COO-CH2) ; 2,4 è 3, m (7 H : protons en 2,3,4 et CH2-CO-O-) ; 1,25, t (CH3). 25,2 g de cet ester sont dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène et on ajoute 14,7 ml d'éthane dithiol et 5 ml d'éthérate de trifluorure de bore, on laisse 36 heures à températures ambiante, puis on ajoute 350 ml de soude IN,décante la phase organique, la lave à l'eau, sèche sur sulfate de soude, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine.Par élution par le mélange cyclohexane (90 t) - Acétate d'éthy le (10 %) on obtient 26,8 g (rdt = 83 %) d'(éthoxy carbonyl méthyl - 3 tétrahydro - 1,2,3,4 yl - 1)-2 dithiolanne -1,3 dont le spectre de RMN (CDCl3) présente les caractéristiques suivantes Sppm = 7,9 à 8,1,m (H aromatique en 8) ; 6g9 à 7,3, m(H aromatiques en 5.6 et 7) ; 4,2,q (-COO-CH2 - 3,4 à 3,6,m 2,4 a 2,8, m (protons en 2,3,4 et CH2-CO-O) ; 1,35, t (CH3 lanne est ajouté à une suspension refroidie à 0 C de 3,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 250 ml de T.H.F. On laisse à 0 c pendant 3 heures, puis on hydrolyse a l'aide de sulfate de sodium humide, filtre et évapore le filtration obtient 24 g (99 %) d'[(hydroxy -2) éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 yl -1] -2 dithiolane1,3 : Spectre de RMN (CDCl3): # ppm-7,8 à 8, ique en 8) ; 6,8 à 7,3, m (H aromatiques en 5,6 et 7) ; 3,6, ni ; 1,4 à @ 3, m (protons en 2,3,4 et -CH2-CH2-OH). Ce composé est ensuite dissous dans une solution de 300 ml de méthanol (a 5 z d'eau) et de 50 ml d'iodure de méthyle. On porte le mélange à reflux pendant 12 heures, puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther, lave è l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice; par élution par le mélange chlorure de méthyle 09 %)-méthanol (10 Z) ammoniaqus(1 %), on obtient 13,6 g, (rdt = 79 Z) du composé attendu (huileux), dont le spectre de RMN (CDCl3) possède les caractéristiques suivantes ppm = 7,8 è 8,2, m (H aromatique en 8) ; 7,2 à 7,6, m (H aromatiques en 5,6 et 7) ; 3,8,t (CH2-OH) ; 2,2 à 3, m (H en 2,3,4 et -OH) ; 1,6 è 1,9om 2ème stade :tertiobutyl diméthyl silyl éther de (hydroxy-2) éthyl-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalene-one-1 (IIIb) On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures un mélange de 4,5 g du composé (IV) obtenu au stade précédent, de 4,03 g d'imidazole et de 4,3 g de chlorure de tertiobutvl diméthyl silyle. Puis on dilue par de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'éther et le lave à l'aide d'une solution à 5 Z de sulfate acide de potassium, puis à l'aide d'une solution de chlorure de sodium. Après sèchage sur sulfate de sodium, on filtre, et évapore le filtrat.On obtient 7 g (rdt-97 Z) du produit attendu (huileux) dont le spectre de RMN (CDCl3) possède les caractéristiques suivantes # ppm = 8,1,m (1H aromatique en 8) ; 7,35 è 7,6, m(H aromatiques en 5,6 et 7) ; 3,82, t (CH2-0-) ; 2,4 à 3,1, m (H en 2,3 et 4) ; 1,7,m 1,s 3ème stade : (hydroxy-2 éthyl )-3 dihydro-3,4 orthoflurorophényl-1 napthalène (II) A une solution refroidie à -93 C de 11,7 ml d'une solution 2,4 M de butyl lithium dans l'hexane, dans 20 ml d'éther sous courant d'argon, on ajoute lentement 3,2 ml de bromo-1 fluoro-2 benzène.On laisse 30 mn -930C puis on ajoute en 11 minutes une solution de 3 g de composé (IIIb) obtenu au stade précédent dans 50 ml d'éther. Après 2 heures à -800C, on ajoute 10 ml d'éthanol chlorhydrique, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'éther, lave è l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice ; par élution par le mélange éther (70 %)-Heptane (30 Z), on obtient 1,3 g (rdt=50 %) du produit attendu (huileux). 1 (cDCl3) : # ppm=7,6 à 7,4, m (8 H aromatiques)* 5,95, d 3,7,t (CH2-OH) ; 2,4 à 3,m (H en 3 et 4 et -OH) ; 1,7,m 4ème stade : maléate de (N,N-liméthylamino @@@ drhyl-3 dihydro-@,4 orthofluorophényl-1 naphtaiène (I) Numéro de code : 101 A une solution de 1,2 g de composé (II) obtenu au stade précédent dans 30 ml de chlorure de méthylène, or ajoute 1,6.5 ml de triéthylamine et 0,75 ml de chlorute de mésyle.On laisse 1 houre à température ambiante, puis on dilue par de l'eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis à l'eau, puis à l'aide d'une solu- lon de bicarbonate sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le produit brut obtenu ( 1,5 g, rdt = 93 %) est dissous dans 33 ml d'une solution 1,9 M de diméthylamine dans I.e benzène et on porte e mélange 17 heures à 40 C en autoclave, Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, le lave a l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (90 %)méthanol (9,5 %) ammoniaque (0,5 %) on obtient 0,61 g (rdt = 50 %) d'un produit huileux qui est dissous dans 1 acetone. On aJoute une solution ac6tonique de 0,24 g d'acide maléique, éilue par de l'éther et filtre le précipité obtenu. On isole ainsi 0,62 g du composé obtenu. F = 134 C; C24-H26 FNO4 = 411,46 Analyse élémentaire . Calc % C 70,0S H6,37 N 3,40 Tr % 70,15 6,74 3,47. Par le même procédé, mais à partir des réactif correspondants, on obtient le composé (I) de Numéro de code 123 figurant dans le tableau ci ci-apr-às. - Exemple 2 : Méthylpipérazino éthyl-3 phényl-1 méthoxy-7 dihydro-3,4 isoquinoléine, dioxalate hydraté (I) Numéro de code : 107 1er stade : benzoylamino-3 para methoxyphenyl-4 n butanol (XXI) A une supension de 6,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 300 ml de T.H.F, on ajoute lentement une solution de 58 g d'ester éthylique de l'acide benzoylamino-3 para méthoxyphényl-4 butanoique (XXII) dans 150 ml de T.H.F. On laisse agiter à température ambiante pendant 12 heures, puis on hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, dilue à l'aide d'éther, filtre, et évapore le filtrat; on obtient 48,5 g du composé attendu (rdt = 95 Z) F = 1270C (C18H2103N = 299,36). 2ème stade : N-(acétyloxy-3 p-méthoxybenzyl-1 propylbenzamide (XX) On laisse à 0 C pendant 12 heures, une solution de 48 g de composé (XXI) obtenu au stade précédent dans 350 mi de pyridineet 60 ml d'anhydride a@étique. is on é@apore les suivants repiend le résidu dans le chtrrur-.- de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat ; on obtient 28 g (Rdt = 50 %) du produit attendu. @pectre de RMN (CDCl3) : # ppm=6,7 à 7,6, m (9 H aromatiques) ; 6 à 6,3,m (CONH) ; 4,1,m 3,8,s (CH30-) ; 2,9,m et 1,9,m (2-CH2) ; 2,0,s (CH3COO). 3ème stade : (Acétyloxy-2) éthyl-3 méthoxy-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XIX) On porte 24 heures à 100 C une solution de 26 g de composé (XX) obtenu au stade précédent dans 250 ml de POCl3 . Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'éther, basifie à l'aide de NaOH concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 12 g (Rdt = 50 %) du produit attendu (huileux) Spectre de RMN (CDCl3)# ppm = 6,8 à 7,8, m (8 H aromatiques) ; 4,4,t (CH2-O-CO-) ; 3,7,s (CH3O) ; 3,4 à 3,8, m (H en 3) ; 2,7, m (H en 4) 2,05,s (CH3COO) ; 2,0,m (-CH2). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient : l'(acétyloxy-2) éthyl-3 méthyl-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (huile) : Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 7 à 8, m (8 H aromatiques) ; 4,4, t (CH20CO) ; 3,6, m (H en 3) ; 2,65, m (H en 4) ; 2,3,s (CH3) ; 2,05, s (CH3CO) ; 2,0,m (CH2) 4ème stade : (hydroxy-2) éthyl-3 méthoxy-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (XVIII) On laisse pendant 3 heures à température ambiante une suspension Se 12 g du produit (XIX) obtenu au stade précédent et de 2 g de carbonate de potassium dans 250 ml de méthanol.Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice ; par élution par le mélange hexane (30%)- éther (70 Z), on obtient 6,3 g (rdt = 60 %) du produit attendu (huileux) Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 6,8 à 7,8,m (8 H aromatiques) ; 5,3, s (OH) ; 4,0,t (CH2-O) ; 3,7,s (CH3O) ; 3,7,m (H en 3? ; 2,5 à 2,8,m (H en 4) ; 2,0,m (CH2). Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'(hydroxy-2) éthyl-3 méthyl-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine (huile). Spectre de RMN (CDCl3) 5 ppm = 7 à 7,6,m (8 H aromatiques) ; 3,92,t (CH2-O) ; 3,5, m (H en 3) ; 2,2,s (CH3) ; 2,5 à 2,8, m(H en 4) ; 1,95, m (CH2) 5ème stade : Méthyl pipérazino éthyl-3 phényl-1 méthoxy-7 dihydro-3,4 isoquinoléine, dioxalate hydraté (I) Numéro de code : 107 A une solution refroidie à -100C de 6,2 g du composé (XVIII) obtenu au stade précédent dans 300 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 7,7 mi de triéthylamine puis 3,4 mlde chlorure de mésyle. On laisse ensuite 30 minutes à 0 C , puis on lave à l'eau, à l'aide d'acide chlorhydrique IN, puis à l'eau, puis à l'aide d'une solution de bicarbonate de soude, puis à l'eau,. sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Le produit brut obtenu est dissous dans 150 ml de benzène, on ajoute 5,2 ml de N-méthyl pipérazine, puis on porte la solution à 500C pendant 12 heures en autoclave. On évapore, reprend le résidu dans l'eau acidulée, lave à l'éther, basifie à l'aide de NaOH concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau plusieurs fois, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par élution par le mélange chlorure de méthylène (88 %)- méthanol (10 %)- ammoniaque (2 %), on obtient 3,8 g (rdt 3 67 Z) de composé huileux que l'on dissous dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide oxalique et filtre le précipité formé qui est le composé attendu. . Point de fusion : 2100 C . Poids moléculaire : 556,30 . Formule brute : C27H33N3O9+2,3%H2O . Analyse élémentaire : C H N Calculé (Z) 58,29 6,24 7,55 Trouvé (%) 58,29 6,07 7,74 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau 1 et de numéros de code : 102 à 106 et 108. Exemple 3 (méthyl-4 pipérazinyl-1) méthyl-3 méthoxy-7 phényl-1 dihydro-3,4 isoquinoléine, dimaléate (I) Numéro de code : 100 On porte à 1000 C pendant 12 heures une solution de 2 g de N-[(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 para méthoxybenzyl-1] éthyl benzamide [(VI), n1=Jdans 50 ml de POCl3. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans l'eau acidulée, lave à éther, basifie à l'aide de NaOH concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne d'alumine. Par élution par l'éther, on obtient 0,7 g (rdt = 35 %) de produit que l'on dissous dans l'acétone. On ajoute une solution acétonique d'acide maléique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu .Point de fusion : 168 C . Formule brute: C30H35 N309+0,7%H2O . analyse élémentaire : C H N Calculé (%) 61,52 6,11 7,18 Trouvé (%) 61,29 5,92 7,14 Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés (I) de numéro, de code : 94 à 99 et 102 à 108 figurant dans le tableau 1. Exemple 4 : N-[(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 para méthoxybenzyl-1]- éthyl benzamide [(VI), n1=1] Numéro de code : 115 ver stade : N-[(méthyl-4 pipérazinyl-1) carbonyl-1 para méthoxy phényl-2] éthyl benzamide (VII) A une suspension de 92 g d'acide &alpha; -benzoylamino para méthoxyphényl-3 propionique (VIII) dans 1000 ml éther, on ajoute à 0 C, en agitant, 77,5 g de PCl5. On laisse 1 heure à Oc C puis 1 heure à 20 C, dilue à l'aide d'éther de pétrole, filtre, rince le précipité formé à l'éther de pétrole, et le dissout dans 300 ml de T.H.F. anhydre. On ajoute cette solution lentement à une solution refroidie à 0 C de 225 ml de N-méthyl pipérazine (IX) dans 500 ml de T.H.F., puis on laisse 3 heures à 0 C et 1 heure à 20 C. Puis on filtre , évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloroforme, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 2N,puis à l'eau,sèche sur sulfate de sodiun,filtre et évapore le filtrat , on obtient 41 % du produit attendu (F = 2ème stade :N-[(méthyl-4 pipérazinyl-1)-2 para méthoxybenzyl-1] éthyl benzamide [(VI), n1 = 1] A une suspension refroidie à - 15 C de 5,5 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 100 ml de T.H.F. on ajoute lentement une solution de 44 g du compose (VII) obten@@@@@@@ stade crécident. dane 400 ml de f.d.R., on @@@@sse à 15 C pendant @ heures. puis bydrolyse à l'aide de sulfate de sodium @@@@de, dilue par l'éther, filtre et évapore le fil@@ent. On obtient 53 % du produit attendu : (F = 132 C) C22H29N3O2 = 367,48. Spectre de RMN. (CDCl3) # ppm = 6,7 à 7,8 m (9H aromatiques) ; 6,5, m (CONH); 4,4, m (CH) ; 3,75, # (CH3O) ; 3,0,d (CH2) ; 2,4, m Par le même pocédé, meis à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VI) de n de code : 109 à 114 figurant dans le tableau 2 ci-après. Exemple 5 : N-[N,N-diméthylamino-3(diméthoxy-3,4) benzyl-1] n-propyl benzamide [(VI), n,=2] N de code : 120 ler stade : Ethyloxycarbonylméthyl-2(diméthoxy-3,4) benzyl-2 dioxolanne-1, 3. ()t.V.t) On porte à reflux pendant 12 haures une solution de 93 g de (diméthoxy-3,4) phénylacéto acétate d'éthyle (XVII) et de 2 g d'acide parato luène sulfonique dans 56 ml d'éthylène glycol et 1000 ml de benzène. Puis on lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium filtre et évapors le filtrat; on obtient 93 g (rendement 86%) du produit attendu (huileux). Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 6,8 à 7, m (3H aromatiques) ; 3,15, q (COO-CH2-) ; 3,8, s (2 cH3 0) ; 3,5 à 4,m 3,0,s (CH2) ; 2,6, s (CH2-CO-O) ; 1,25, t (CH3). 2ème stade : Acide [(diméthoxy-3,4 benzyl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2]-3 propionique. (XV) On laisse 12 heures à température ambiante une solution de 90 g de composé (XVI) obtenu au stade précédent, et de 23,8 g de soude en pastilles dans 500 ml d'eau et 500 ml d'éthanol. Puis on évapore les solvants, reprend le résidu dans l'eau, lave à éther, acidifie à l'aide d'acide oxalique, en maintenant le milieu réactionnel à OOC, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 80 g (rendement = 97 %) du produit attendu (Pateux). Spectre de RMN 11,5,s (COOH) ; 6,8 à 7, m (3H aromatiques) ; 3,6 à 4, 3,9,s (2CH3O) ; 3,1,s (CH2); 2,7,s(CH2-CO-O). 3ème stade : N,N-diméthylaminocarbonyl méthyl-2 (diméthoxy-3,4) benzyl-2 dioxolanne - 1,3 (XIV; A une solution de 80 g d'acide (XV) obtenu au stade précédent dans 800 ml de T.H.F., refroidie à OOC, on ajoute 43 ml de triéthylamine, puis 33 ml de chloroformiate d'éthyle. On laisse 1 heure à OOC puis on fait passer un courant de diméthylamine gazeuse.Lorsque la réaction est terminée (contrôle sur C.C.M.) , on évapore le T.H.F., reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave avec de la soude 1N, puis à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique 1N, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat On obtient 75 g (rendement - 85%) du produit attendu (huileux). Spectre de RMN (CDCl3) # ppm = 6,8 à 7,m (3H aromatiques) 4ème stade : (diméthoxy-3,4(phénylacétyl-2 N,N-diméthylaeétamide (XIII) On laisse 12 heures à température ambiante, une solution de 75 g de composé (XIV) obtenu au stade précédent dans 30 ml d'acide chlorhydrique concentré et 1 000 ml d'acétone. Lorsque la réaction est terminée contrôle par C.C.M.) , on neutralise à l'aide de carbonate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dilue le résidu dans l'eau , extrait à l'éther, Lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 63 g (rendement 98 %) du produit attendu- (huileux) Spectre de RMW (CDCl3): #ppm = 6,8, m S3H aromatiques) ; 3,8,s 2 amide (XIIa) On fait passer un courant d'ammoniac gazeux pendant 6 heures, dans une solution de 99 g de composé (XIII) obtenu au stade précédent dans 1000 ml d'éthanol. Lorsque la réaction est terminée (contrôle par C.C.M.)-, on évapore le solvant,reprend le résidu dans le chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.On obtient 95 g (rendement 96 %) du produit attendu (huileux) Spectre de RMN (CDCl3): #ppm =6,8,m (3H aromatiques 3,9,s (20CH3 et NH2) ; 3,4, s (CH2-C=) ; 2,9,s N 6ème stade : amino-3(diméthoxy-3,4) phényl-4 N,N diméthyl butanamide (XII). A 600 ml d'acide acétique refroidi à 0 C, on ajoute 13,3 g de borohydrure de sodium, puis on ajoute lentement 46,6 g de composé (XIIa) obtenu au stade précédent dans 50 ml d'acide acétique. Puis on laisse 3 heures à température ambiante, refroidit à 0 C, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait au chlorure de méthylène, lave à i'eau, sèche sur surate de sodium, filtre et évapore le filtrat ; on obtient 35,8 g (rendement 76 %) du produit attendu (huileux) Spectre de RMN; CDCl3) #ppm = 6,6 à 6,9 , m (3H aromatiques) ; (2CH3O) ; 3,8, m (CH2) ; 3,2 à 3,6, m (CH22,3 à 2,8,m(-NH2). 7ème stade : amino-3(diméthoxy-3,4) phényl-4 N,N-diméthyl-amino 1 butane (XI) N de code : 121 A une suspension refroidie à 0 C de 11,4 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium dans 200 ml de T.H.F., on ajoute lentement une solution de 40 g de composé (XII) obtenu au stade précédent, dans 300 ml de T.H.F. On laisse 1 heure à 0 C puis 2 heures à 250C. Puis on neutralise à l'aide de sulfate de soude humide, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice.Par élutionpar le chlorure de méthylène, puis par des mélanges chlorure de méthyle - méthanol contenant jusqu'à 20 % de méthanol, on isole 35 g (rendement = 92 %) du produit attendu (huileux) : Formule brute : C1 4H4N202 Poids moléculaire : 252,35 Spectre de RMN : (CDCln ppm = 6,8, s Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient l'amino-3 (chloro-2) phényl-4 [(méthyl-4) pipérazinyl-1] - 4 butane (XI) (N de code 122) (huile) : Spectre de RMN (CDCl3) (ppm= 7.2, 8ème stade : N-[N,N-diméthylamino-3 (diméthoxy-3,4) benzyl-1] n propyl benzamide [(VI), n1 = 2 ]. N de code 120 A une solution refroidie à 0 C de 21,2 g de composé (XI) obtenu au stade précédent, dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 15,2 ml de triéthylamine puis lentement 10,8 ml de chlorure de benzoyle. On laisse 30 mn à 0 C puis 3 heures à température ambiante. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans l'eau acidulée, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle (70 %) - hexane (30 %). ON obtient 25 g (rendement = 75 %) du produit attendu.Point de fusion = 115 C Formule brute = C21H28N203 Poids moléculaire = 356,45 Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 9, m (CONH) ; 7,8, 7,4 et 6,8, Par le même procédé mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (VI) figurant dans le tableau n 2 et de n de code : 116 à 119. Exemple 8 : (hydroxy-3propyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 napthyle [(II), n r 3 ] 1er stade : (cyano-2 éthyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-1 napthyle (XXIV) A une solution de 17,2 g d'(hydroxy-2 éthyl)-3 dihydro- 3,4 orthofluorophényl-1 napthyle [(II), n1 = 2] obtenu au 3ème stade de ltexem- ple précédent, dans 200 ml de chlorure de méthylène, refroidie à -100C, on ajoute 22,3 ml de triéthylamine puis 10 ml de chlorure de mésyle.On laisse à -10 C et lorsque la réaction est finie (contrôle par C.C.M.), on dilue par de l'eau, lave avec une solution diluée d'acide chlorhydrique, puis à l'eau, puis avec une solution diluée de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat le produit brut (22,2 g) est dissous dans 100 ml de D.M.S.O et on ajoute 25 g de cyanure de sodium. On laisse le mélange une nuit à température ambiante, puis dilue par de l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 18 g du produit attendu (huileux). Spectre IR (microcellule) bande CN à 2 240 cml 2ème stade : (éthoxycarbonyl-2 éthyl)-3 dihydro-3,4 orthofluorophényl-l napthyle (XXIII) On porte au reflux pendant 36 heures une solution de 18 g du composé (XXIV) obtenu au stade précédent dans 200 ml d'éthanol chlorhydrique # 7 N et 200 ml d'éthanol. Puis on évapore le solvant, reprend le résidu. dans le chlorure de méthylène, lave à l'aide d'une solution de bicarbonate de soude, puis à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le filtrat. On obtient 15 g du produit attendu (huile) Spectre @R (mierocellule) hande CD@Et à 1730 cm-1. Spectre de RMN (CDCl3) #ppm = 6,8 à 7,8, m:8 protons aromatiques 5,92, d (H en 2) 4. 1, q (-COOCH2-) 2,2 à 3,1 , m (CH2-COO et H en 3 et 4); 1,8 ,m (CH2) 3ème stade : (hydroxy-3 propyl)-3 dihydro-3,4 orthofluoro phényl 1 naphtyle [(II) ; n = 3] A une suspension de 1,7 g d'hydrure double de lithium et d'nluminium dans 50 ml de T.H.F., @efroidie à 0 C, on ajoute en 5 mn. une solution de 14,8 g de compose (XXIII) obtenu au stade précédent dans 100 ml de T.H.f. Puis après 1 heure, on hydrolyse à l'aide de sulfate de sodium humide, dilue à l'aide d'éther, filtre, évapore le filtrat et chromatogra- phie le résidu sur une coloune de silice.Par élution par le mélange heptane (60 5) - acétate d'éthyle (40 %) on o@tient 12,1 g du composé attendu (huileux) Spectre do RMN (CDCl3) # ppm 6,7 à 7,8,m (8H aromatiques) 6, d (H en 3,6, m 2,42, s (-OH) 2,6 à 3,1 , m (H en 3et 4) 1,6, m (-CH2-CH2-) TABLEAU-1 ANALYSE ELEMENTAIRE Formule Poids Point (OU R. M. N) N de A=B R n # R3 Forme brute molécu- de code laire fusion ( C) % C H N Cal. 59,43 5,50 7,17 94 C=N # 1 # 5-Cl dimaléate C29H32ClN3O8 586,03 209 Tr. 58,93 5,52 7,28 Cal. 64,67 6,36 5,20 95 " " " # 7-CH3 " C29H34N2O8 538,58 114 Tr. 64,43 6,41 5,23 Cal. 64,91 6,01 5,22 96 " " " # " " C29H32N2O8 536,56 134 Tr. 64,71 6,01 5,12 TABLEAU 1 (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Formule brute Poids Point (OU R. M. N) N de A=B R n # R3 Forme molécu- de code laire fusion ( C) % C H N Cal. 67,51 7,21 7,16 97 C=N # 1 # 7=CH3 diHCl C22H28Cl2N2 391,37 190 Tr. 67,34 7,25 7,25 Cal. 64,12 6,66 7,12 98 " " " # " " C21H26Cl2N2O 393,35 215 Tr. 64,36 6,86 7,11 Cal. 63,70 6,24 7,43 99 " " " # " diMa- C3-N35N3O8 565,60 170 léate Tr. 63,40 6,33 7,48 diMa léate C30H35N3O9 Cal. 61,52 6,11 7,18 100 " " " " 7-CH3O +0,7% 585,70 168 H2O +0,7 % H2O Tr. 61,29 5,92 7,14 TABLEAU 1 (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Formule brute Poids Point (OU R. M. N) N de A=B R n # R3 Forme molécu- de de laire fusion code ( C) % C H N Cal. 70,05 6,37 3,40 101 C=CH # 2 # H Maléate C24H26FNO4 411,46 134 Tr. 70,15 6,74 3,47 Cal. 62,46 7,37 7,29 102 C=N # " " 7-CH3 diHCl C20H26Cl2N2 384,57 235 +5 % + 5 % H2O Tr. 62,15 7,34 7,21 H2O diHCL Cal. 51,84 6,06 6,05 103 " # " " H +9,5% C20H23Cl2P3N2 463,33 170 H2O + 9,5 5 H2O Tr. 51,86 5,07 6,01 dioxa late Cal. 53,93 4,89 5,24 104 " # " " " +1,5% C24H25F3N2O4 534,47 143 H2O + 1,5 % H2O Tr. 53,93 4,59 5,03 TABLEAU - (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Formule brute Poids Point (OU R. M. N) N de A=B R n # R3 Forme molécu- de de laire fusion code ( C) % C H N dioxo- Cal. 55,58 6,05 5,18 105 C=N # 2 # 6,7-diOCH late C25H3 540,28 170 + 4 % Tr. 55,64 5,63 5,34 H2O + 4 % H2O diMa- Cal. 60,04 5,71 7,00 106 " " " # 5-Cl léate C30H34ClN3O8 600,05 200 Tr. 50,84 5,77 6,98 dioxa107 " " " " 7-OCH3 late C27H33N3O9 Cal. 58,29 6,24 7,35 +2,3% 556,30 210 H2O + 2,3 % H2O Tr. 58,29 6,07 7,74 1,7 oxala C18H21N3+1,7 oxala- Cal. 58,60 5,77 9,58 108 " # " # H te 438,57 129 +1,4% te + 1,4@ % H2O Tr. 58,27 5,73 9,50 H2O TABLEAU 1 (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Formule brute Poids Point (OU R. M. N) N de A=B R n # R3 Forme molécu- de de laire fusion code ( C) % C H N RMN (CDCl3) # ppm =6,7 à 7,4, m (8 H aromatiques) ; 5,95, 123 C=CH # 3 # H base C21H24FN 309,41 huile 1d(H en 2) ; 2,20, s (# 2,6 à 3,1, m (CH2-N# et H en 3 et 4); 1,5,m (CH2-CH2-) Cal. Tr. Cal. Tr. Cal. Tr. TABLEAU 2 ANALYSE ELEMENTAIRE Formule Poids Point (OU R. M. N) N R31 n1 # R1 Forme brute molécu- de de laire fusion Code ( C) % C H N RMN (CDCl3+DMSO) # ppm=6,6 à 7,8,m (9 H ar 109 2Cl 1 # # Base C21H26ClN3O 371,89 180 ( > CH# ; 3.2, m (-CH2-); 2,2 à 2,65,m # ; 2,2,s (N-CH3) TABLEAU 2 (suite) N Formule Poids Point de R31 n1 # R1 Forme molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRE (OU R.M.N.) code brute laire susion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 7 à 7,8, m (9 H aromatiques) ; 6,5, m (CONH) ; 4,2, m (CH-) ; 2, m (-CH2-) ; 110 4CH3 1 # # Base C21H28N2O 324,45 117 2,5, q (#) ; 2,6, d (CH2-N#) ; 2,45, s (-CH3); 1,92, t (2 CH3) RMN (CDCl3) #ppm = 7 à 7,8, m (9 H aromati ques) ; 6,4, m (CONH) ; 4,3, m (CH-) ; 3,m 111 " " # " " C21H26N2O 322,43 134 (-CH2-) ; 2,5, m (#); 2,3,s (CH3); 1,7, m (#) RMN (CDCl3) # ppm = 7 à 7,8, m (9 H aromati ques); 6,5, m (CONH) ; 4,38, m (CH-);3, m 112 " " # " " C22H28N2O 336,46 162 (CH2) ;2,28, s (CH3) @ 2,38, m (#) ; 1,5,m (#). RMN (CDCl3) #ppm = 7 à 7,8,m (9 H aromatiques) ; 6,6, m (CONH) ; 4,42, m (#CH) ; 3,64, t 113 " " # " " C21H26N2O2 338,43 195 (#) ; 3,d (-CH2-); 2,44,m (#) ; 2,3, s (CH3). TABLEAU 2 (suite) N Formule Poids Point de R31 n1 # R1 Forme molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRE (OU R.M.N.) code brute laire susion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 7 à 7,8,m (9 H aromati ques) ; 6,45, m (CONH)@; 4,4, m (CH-) ; 3, d 114 4-CH3 1 # # Base C22H29N3O 351,48 147 (CH2) ; 3,42, m (#) ; 2,38, s (CH3) 2,20, s (N-CH3) RMN (CDCl3) # ppm = 6,7 à 7,8, m (9 H aromati ques); 6,5, m (CONH): 4,4, m (-CH-) ; 3,75 s 115 4-CH3O " " " " C22H29N3O2 367,48 132 (CH3O) ; 3. d (cH2) ; 2,4, m (#); 2,22, s (@H-CH3) RMN (CDCl3) # ppm = 7 à 7,8, m (9 H aromati ques et CONH) ; 4,30, m (-CH) ; 3, d (CH2) 116 H 2 # # " C20H23F3N2O 364,40 76 2,4, m (CH2-N#) ; 2,4, s (#) ; 1,65, m (#) RMN (CDCl3) # ppm = 9,65, m (CONH) ; 7,2 à 8,m (9 H aromatiques) ; 4,4, m (-CH) ; 2,25, s 117 " " " # " C20H23F3H2O 364,40 100 (#) ; 2,2 à 3,2, m (#) ; 1,6, m (#) TABLEAU 2 (suite) N Formule Poids Point de R31 n1 # R1 Forme molécu- de ANALYSE ELEMENTAIRE (OU R.M.N.) code brute laire susion ( C) RMN (CDCl3) # ppm = 9,3, m (CONH) ; 9,25, 8,95 et 8,20, m (3H pyridiniques) ; 7,3, m (5 H 119 H 2 # # Base C18H23N3O 297,39 100 aromatiques et 1 H pyridinique) ; 4,4, m (CH) ; 2,3, s (#) ; 2,2 à 3,4, m (#) ; 3 1,75, m (#). RMN (CDCl3) # ppm = 9, m (CONH) ; 7,8, 7,4, met 6,8, s (8 H aromatiques) ; 4,4, m (CH) ; 3,8, 120 3,4-di " " # " C21H28N2O3 356,45 115 OCH3 s (2CH3O) ; 2,22, s (#) ; 2,3 à 3,2, m (#) ; 1,65, m (#) RMN (CDCl3) # ppm = 8,2 à 8,5, m (H aromatiques en &alpha; du Cl) ; 7 à 8, m (8 H aromatiques et 118 2-Cl " # # " C22H28N3ClO 385,92 180 CONH) ; 4,45, m (CH) ; 3,15, m (CH2) ; 2,2 à 2,8, m (10 H ; #) ; 2,2, s (#) ; 1,8, m (#) Les composés de formule (I) ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré des activités dans le domaine du système nerveux central notamment comme analgésiques et antidépresseurs. L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris (par administration i.p. des composés de formule (I)) en utilisant le test de la phényibenzoquinone selon le protccole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med., 95, 729, (1957). L'activité antidépressive a été mse en évidence chez la souris par le test de l'antagonisme vis-à-vis du ptosis observé une heure après une injection intraveineuse (2 mg/kg) de réserpine chez la souris selon le protocole décrit par C. GOURET et J. THOMAS dans J. Pharmacol. (Paris) (1973), 4, 401. Pour illustrer l'invention, on a rassemblé dans le tableau 3 ci-après les résultats obtenus dans ces deux tests et la toxicité aiguë (DL50) de quelques composés de formule (I). TABLEAU 3 DL50souris (mg/kg/ Prop. analgésiques Prop. antidépres N de code i.p) DE50 (mg/kg/i.p) sives DE50 (mg/kg/i.p) 94 140 22 100 140 30 9 103 70 - 3,8 104 62 4,3 105 165 12 30 108 90 7,6 12 L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi en thérapeutique des composés de formule (I). Ils seront utilisés notamment con analgésiques et comme antidépresseurs et seront administrés sous forme de compc sitions contenant au moinsundesdits composés de fonmile (I), en association avec un support phanmaceut tiquement acceptable, par exemple : - par voie orale, sous forme de comprimes, dragèes, gelules, etc. à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises, - par voie intraveineuse, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 60 mg/jour en 3 ou 4 prises, - par voie intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 90 mg/jour en 3 ou 4 prises, ou - sous forme de suppositoires à des doses pouvant aller jusqu'à 200 mg/jour en 3 ou 4 prises. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés aminoalcoyl hétérocycliques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle l'enchaînement A = B représente : - soit le motif C = CH,auquel cas R1=R2=CH3, R3 = H et le couple (R,n) prend l'une quelconque des valeurs suivantes : (phenyle, 3) (o-fluorophényle ,1), (o-fluorophényle, 2) , (o-fluorophenyle, 3), - soit le motif C = N, auquel cas .R1 ^ R2 ~ CH3 et l'ensemble (n,R,R3) - (2, phényle, 7-CH3) (2, o-CF3 phenyle, H) , (2, m-CF3 phényle, H) , (2, phenyle 6,7 - doOCH3) ou R1 =R2=C2Hs et l'ensemble (n, R,R3) = (1 > phényle, 7-CH3), R1- et R2 forment conjoint ement avec-l'atome d'azote auquel ils sont lies, un radial auquel cas ltensemble (n,R,R3) = (1, phényle, 5-C1), (1, phenyle, 7-CH3) (1, phényle, 7-OCH3), (2, phényle, 5-Cl) ou (2, phényle, 7-OCH3), ou .R. et R forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical l'ensemble (n,R,R3) = (1, phényle, 7-CH3), ainsi que leurs sels d'addition d'acide. 2. Nouveaux dérivés et sels selon la revendication 1, caractérisés en ce que l'enchaînment A = B représente le motif C = CH; R1 et R2 désignent chacun un groupe méthyle et R3 = H. 3. Nouveaux dérivés et sels selon la revendication 2, caractérisés en ce que le couple (R, n) = (o-fluorophényle, 2) ou (o-fluorophényle, 3). 4. Médicaments utiles notamment pour ses propriétés analgésiques et antidépressives, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un médicament selon la revendication 4, en association avec un sapport pharmaceutiquement acceptable. 6. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A = B représente le motif C = CH et des sels correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à condeuser la diméthylamine avec le mésylate des composés de formule dans laquelle le couple (R4, n) @ (phényle, 3), (o-fluorophényle, 1), (ofluorophényle, 2) ou (o-fluorophényle, 3), puis éventuellement à salifier les produits ainsi obtenus, par un acide minéral ou organique. 7. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A = B représente le motif C = N et des sels correspondants, caractérisés en ce qu'il consiste à cycliser les composés de formule ; dans laquelle R11 et R21 et de couple (n1, R5) ont respectivement la même signification que R1 et R2 et le couple (n, R) dans la fonmule (I) selon la revendication 1, quand l'enchaînement A=B représente le motif C=N, et R31 = 4-CH3,H,3,4-diOCH3, puis éventuellement à salifier les produits résultants, par un acide minéral ou organique. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérise en ce que la cyclisation est réalisée par l'oxychlorure de phosphore dans un solvant inerte. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels l'enchaînement A T B représente le motif C = N et les sels correspondants, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les amines de formule dans laquelle - R13 = R23 = CH3 ou - R13 et R23 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical CH3 avec les mésylates des alcools appropriés de formule où le couple (R5, R34) = phényle, 7 phényle, H), (m-CF3 phényle, H), (phényle, 6,7-di OCH3), (phényle, 5-Ci) ou (phényle, 7-OCH3l, puis éventuellement à salifier les produits obtenus, par un acide organique ou minéral. 10. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I), les composés de formule (II), de formule (VI) et de formule (XVIII), définis respectivement dans les revendications6, 7 et 9. 11. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des composés de formule (I) - les composés de formule et, - les composés de formule formules dans lesquelles : . R13 = R23 = CH3 auquel cas R33 = 4-CH3, H ou 3,4-di OCH3, ou . R13 et R23 forment conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical auquel cas R33 = 2-Cl ou 4-OCH3.