Brevet FR2515654A1 — publié le 19830506

La présente invention concerne de nouveaux produits intermédiaires utilisables pour la préparation de dérivés de céphalosporine, en particulier des déri- vés polaires du céphème, qui sont substitués en posi- tion 3 du noyau du céphème par des radicaux pyridinium- méthyle déterminés, qui possèdent une très bonne action antimicrobienne contre des bactéries gram-positives et gram-négatives, et conviennent donc comme médicaments pour le traitement d'infections microbiennes. Les dérivés du céphème à activité théra- peutique répondent à la formule générale I C-CONH S 1 N R OOR 2 "l C 2- O 2 I COO dans laquelle: R 1 désigne l'hydrogène ou un halogène, R désigne l'hydrogène ou un radical alcoyle en Cl à C 6, A désigne un radical pyridinium de formule ( qui peut être substitué une ou plusieurs fois, de façon identique ou différente, par un radical alcoyle en Cl à C 6, deux groupes alcoyles pouvant également former ensemble un cycle di à déca- méthylène éventuellement substitué, dans lequel un atome de carbone peut être remplacé par un hétéroatome, et qui peut en outre contenir une ou deux doubles liaisons, par un groupe cyano-alcoyle' (Cl à C 3), un groupe époxy- alcoyle (C 2 à C 6), un groupe trifluorométhyle ou un grou- pe pentafluoroéthyle, par un groupe hydroximino-méthyle ou alcoxy (Cl à C 4)- iminométhyle, par un groupe alcényle en C 2 à C 6 éventuellement substi- tué, par un groupe alcynyle en C 2 à C 6, par un groupe cycloalcoyle en C 3 à C 7 ou cycloalcoyle (C 3 à C 7)-méthyle, le cycle de ces deux derniers groupes pouvant aussi être substitué, par un groupe cycloalcényle en C 4 à C 7, par un groupe alcoxy en Cl à C 6 éventuellement substitué, par un groupe époxy-alcoxy (C 2 à C 6), par un groupe alcényloxy en C 2 à C 6, ou par un groupe alcynyloxy en C 2 à C 6, par un halogène, un groupe cyano, hydroxy ou mercapto, par un groupe alcoyl(C 1 à C 6)thio, alcoyl(C 1 à C 6)sulfi- nyle, ou alcoyl(C 1 à C 6)sulfonyle éventuellement substi- tué dans la fraction alcoyle pour chacun des groupes, par un groupe méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsulfo- nyle substitué sur le radical méthyle, par un groupe alcényle (C 2-àQ 4 thio, alcényl UC 2 à C 6) sulfinyle ou alcényl(C 2 à C 6)sulfonyle, par un groupe phényle, benzyle ou hétéroaryle éventuelle- ment substitué, par un groupe formyle ouformyle acétali- sé, par un groupe alcoyl(C 1 à C 6)carbonyle, éventuellement substitué, qui peut aussi être sous forme d'acétal, par un groupe arylcarbonyle, par un groupe alcoyl (Cl à C 6)carbonylamino, par un groupe carboxy ou alcoxy (Cl à C 6)carbonyle, par un groupe carbamoyle, qui peut être substitué 1 ou 2 fois sur l'azote, par un groupe carbazoyle éventuellement substitué, par un groupe sulfamoyle qui peut être substitué 1 fois sur l'azote, par un groupe pyridyle ou 4-pyridone-1-yle, et dans laquelle le groupe R 20 est en position syn. La présente invention concerne en particulier des composés dans lesquels R 1 et R 2 possèdent les signi- fications qui précèdent, et A désigne un radical pyridi- nium qui peut tre substitué une ou plusieurs (+,qui peut etre substitué une ou plusieurs fois, de façon identique ou différente, par un groupe alcoyle en Cl à C 6, qui peut être substitué une ou plusieurs fois par un groupe hydroxy, carboxy, alcoyloxy (Cl à C 6)carbonyle, formyle ou alcoyl(Cl à C 6) carbonyle, dont les groupes carbonyles peuvent également être sous forme d'acétal, carbamoyle, N-hydroxy-carba- moyle, sulfo, alcoyloxy(Cl à C 6), hydroxy-alcoyloxy(Cl à C 6), alcoyl(Cl à C 6)thio, alcoyl(C 1 à C 6)sulfinyle, al- coyl(C 1 à C 6)sulfonyle, alcényloxy(C 2 à C 6), alcénylthio (C 2 à C 6), alcénylsulfinyle(C 2 à C 6), ou alcénylsulfonyle (C 2 à C 6), deux groupes alcoyles pouvant aussi former un cycle di à déca-méthylène éventuellement substitué, dans lequel un atome de carbone peut etre remplacé par un hé- téroatome, et qui peut en outre contenir une ou deux doubles liaisons, par un groupe cyano-alcoyle (Cl à C 3), époxy-alcoyle(C 2 à C 6), tr-i-flauo-ométhyle, hydroximinomé- thyle ou alcoxy (Cl à C 4)iminométhyle, pentafluoréthyle, par un groupe alcényle en C 2 à C 6, qui peut être substi- tué par un groupe hydroxy, par un groupe alcynyle en C 2 à C 6, par un groupe cycloalcoyle en C 3 à C 7 ou cycloalcoyl(C 3 à C 7)-méthyle, le cycle pouvant également être substitué dans ces deux derniers groupes par un groupe hydroxy, ha- logène, carboxy, alcoxy (Cl à C 6)carbonyle, ou cyano, par un groupe cycloalcényle en C 4 à C 7, par un groupe alcoxy en Cl à C 6, qui peut être substitué par un groupe hydroxy, carboxy ou alcoyloxy (Cl à C 6) carbonyle, par un groupe époxy-alcoxy(C 2 à C 6), par un groupe alcényloxy en C 2 à C 6 ou alcynyloxy en C 2 à C 6, par un halogène, un groupe cyano, hydroxy ou mercapto, par un groupe alcoyl (Cl à C 6)thio, alcoyl(Cl à C 6)sul- finyle, ou alcoyl(Cl à C 6)sulfonyle qui peuvent être substitués par des groupes hydroxy dans la fraction al- coyle, par un groupe méthylthio, méthylsulfinyle ou méthylsul- fonyle, qui sont substitués dans la partie méthyle par un groupe carboxy ou alcoyloxy(Cl à C 6)carbonyle, par un groupe alcénylthio en C 2 à C 6, alcénylsulfinyle en C 2 à C 6 ou alcénylsulfonyle en C 2 à C 6, vent aussi être substitués par des halogènes, par un groupe formyle ou formyle acétalisé, par un groupe alcoyl(Cl à C 6)carbonyle, qui peut aussi être substitué par un hydroxy, et peut également être sous forme d'acétal, par un groupe arylcarbonyle ou al- coyle (C 1 à C 6)carbonylamino, par un groupe carboxy ou alcoxy(C 1 à C 6) carbonyle, par un groupe carbamoyle, qui peut être substitué une fois sur l'azote par un groupe alcoyle en Cl à C 6, hy- droxy alcoyle (Cl à C 6), alcoyloxy(Cl à C 6)carbonyle, alcoyl(Cl à C 6) carbonyle,-carboxyméthyle, alcoyloxy (Cl à C 6)carbonylméthyle, aminocarbonylméthyle, alcoyl (Cl à C 6)aminocarbonyle, carbamoyle, hydroxy ou pyridyle, ou qui peut être substitué deux fois sur l'azote par un groupe alcoyle en Cl à C 6, par un groupe carbazoyle, qui peut être substitué par un groupe alcoyle en Cl à C 4, ou N-carbamoylcarbazoyle, par un groupe sulfamoyle, qui peut être substitué une fois sur l'azote par un groupe alcoyl (Cl à C 6)amino- carbonyle, par un groupe pyridyle ou 4-pyridone-l-yle, et le groupe R 20 étant également en position syn, dans ces composés préférés répondant à la formule générale I. Comme substituants éventuellement possibles du cycle di à déca-méthylène mentionnés à propos de A, dans lequel un atome de carbone peut être remplacé par un hétéroatome, et qui peut en outre contenir uneou deux doubles liaisons, on peut envisager en particulier les substituants suivants, qui peuvent apparaltre une ou plusieurs fois, mais de préférence une seule fois: alcoyle en C 1 à C 6, alcoxy en C 1 à C 4, hydroxyméthyle, halogène, hydroxy, oxo, hydroximino, exométhylène, car- boxy, alcoyloxy (Cl à C 6) carbonyle, cyano ou carbamoyle. Ces substituants peuvent se trouver sur les cycles mentionnés, condensés sur le radical pyridinium, que le cycle soit saturé, insaturé ou encore interrompu par un hétéroatome Ils apparaissent cependant de préfé- rence, conformément à l'invention, sur des cycles saturés condensés, ne contenant pas d'hétéroatome. Le cycle condensé sur le radical pyridinium peut contenir deux à 10 maillons (di à déca-méthylène) mais contient de préférence 3 à 5 maillons, il peut donc être un cycle cyclopenténo, cyclohexeno ou cyclohepténo. Si un tel cycle condensé contient une double liaison, on citera comme exemples un cycle déshydrocyclopenténo, déshydrocyclohexeno ou déshydrocyclohepténo Si dans de tels cycles un atome de carbone est remplacé par un hé- téroatome, on peut envisager omme hétéroatome-en parti- culier l'oxygène ou le soufre Comme cycles condensés contenant un atome d'oxygène, qui contiennent deux ou une double liaison, on citera par exemple les cycles furo, pyrano, dihydrofuro, et dihydropyrano; comme cycles con- densés avec un atome de soufre, qui contiennent deux ou une double liaison, on citera les cycles thiéno, thiopy- rano, dihydrothiéno et dihydrothiopyrano Parmi les cy- cles condensés contenant un hétéroatome, on peut envisa- ger en particulier les substituants précédemment indiqués, en particulier les cycles qui contiennent une seule dou- ble liaison. Comme substituants particulièrement préférés, on peut envisager par exemple les suivants: R 1: hydrogène, chlore et fluor, en particulier chlore, R 2: hydrogène, alcoyle en Cl à C 4, par exemple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, de préférence méthyle, éthyle, en particulier méthyle, A: un radical pyridinium, qui peut être substitué une ou plusieurs fois, de préférence une à trois fois, en particulier une à deux fois, par exemple par un groupe alcoyle en Cl à C 4 tel qu'un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, sec -butyle, tert-butyle, diméthyle, triméthyle, méthyle et éthyle, des groupes méthyle et propyle, méthyle et isopropyle, îthyle et éthyle, un groupe hydroxy-alcoyle(Cl à C 4), en 'articulier tel qu'un groupe hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypro- pyle, hydroxyisopropyle, hydroxybutyle, hydroxy-sec - butyle ou hydroxy-tert-butyle, le groupe alcoyle pouvant par exemple être substitué par deux ou trois groupes hydroxy, un groupe carboxy-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe carboxyméthyle et un groupe carboxyéthyle, un groupe alcoyle(Cl à C 4)oxycarbonyle-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthyloxycarbonylméthyle, éthyloxycarbonylméthyle, méthylxycarbonyléthyle, un grou- pe formyl-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier formylméthyle, un groupe alcoyl(Cl à C 4)carbonyl-alcoyle (Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthylcarbonyl- méthyle, éthylcarbonylméthyle, méthylcarbonyléthyle et éthylcarbonyléthyle, dont les deux groupes alcoyles peu- vent encore être substitués par un groupe hydroxy, et dont le groupe carbonyle peut aussi se trouver sous forme acé- tal, un groupe carbamoyl-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particu- lier des groupes carbamoylméthyle ou carbamoyléthyle, qui peuvent encore être substitués sur l'azote par un groupe hydroxy, tels qu'en particulier un groupe N-hydroxycar- boylméthyle, un groupe sulfo-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe sulfoéthyle, ou 1-hydroxy-1-sulfométhyle, un groupe alcoyloxy(Cl à C 4)-alcoyle(Cl à C 4), en parti- culier un groupe méthyloxyméthyle, éthyloxyméthyle, pro- pyloxyméthyle, isopropyloxyméthyle, méthyloxyéthyle, éthyloxyéthyle, méthyloxypropyle et méthyloxyisopropyle, qui peuvent aussi être substitués par un groupe hydroxy, tel qu'en particulier un groupe hydroxyéthyloxyméthyle ou hydroxyéthyloxyéthyle, un groupe alcoyl(Cl à C 4)thio-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, méthylthioéthyle ou éthylthioéthyle, un groupe alcoyle(C 1 à C 4)sulfinyl-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthylsulfinylméthyle, éthyl- sulfinylméthyle, méthylsulfinyléthyle ou éthylsulfinyl- éthyle, un groupe alcoyl(C 1 à C 4)sulfonyl-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthylsulfonylméthyle, éthyl- sulfonylméthyle, méthylsulfonyléthyle ou éthylsulfonyl- éthyle, un groupe alcényloxy en C 3-alcoyle(C 1 à C 4), tel qu'en particulier un groupe allyloxyméthyle ou allyloxyéthyle, un groupe alcénylthio en C 3-alcoyle(C 1 à C 4), tel qu'en particulier un groupe allylthiométhyle, un groupe alcénylsulfinyle en C 3-alcoyle(Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe allylsulfinylméthyle, un groupe alcénylsulfonyle en C 3-alcoyle(C 1 à C 4), tel qu'en particulier un groupe allylsulfonylméthyle, un groupe cyano-alcoyle(C 1 à C 3), tel qu'en particulier un groupe cyanométhyle ou cyanoéthyle, un groupe époxyalcoyle(C 2 à C 3), tel qu'en particulier un groupe époxyéthyle ou époxypropyle, un groupe trifluorométhyle, hydroximinométhyle, ou al- coyle(C 1 à C 3)oxyminométhyle, tel qu'en particulier un groupe méthoximinométhyle, un groupe alcényle en C 3 à C 4, tel qu'en particulier un groupe allyle, 2-méthylallyle ou butène-3-yle, qui peuvent encore être substitués par des groupes hydroxy, tel qu'en particulier un groupe hydroxy- allyle ou hydroxybutényle, un groupe alcynyle en C 3, tel qu'en particulier un groupe propargyle, un groupe cyclo- alcoyle en C 3 à C 6 ou cycloalcoyl(C 3 à C 6)-méthyle, le nombre d'atomes de carbone se rapportant à la partie cy- cloalcoyle, tel qu'en particulier un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclopenty Imé- thyle, les cycles pouvant également être substitués, par exemnle par des groupes hydroxy, comme en particulier dans le groupe 1-hydroxy-1cyclopentyle et le grôupe 1-hydroxy-1-cyclohexyle, ou par un halogène, de préfé- rence le chlore, ou par un groupe carboxy, alcoxy(C 1 à C 4) carbonyle ou cyano, un groupe cycloalcényle en C 5 à C 6, tel qu'en particulier un groupe cyclopentène-1-yle ou cyclohexène-1-yle, un groupe alcoxy en Cl à C 4, tel qu'en particulier un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, iso- butoxy, et tert-butoxy, de préférence méthoxy, ces grou- pes alcoxy pouvant eux aussi être substitués, par exemple par un groupe hydroxy, carboxy ou alcoyl(Cl à C 4)oxycar- bonyle, en particulier par un groupe carboxymêthyloxy ou méthyloxycarbonylméthyloxy, époxy-alcoyloxy(C 2 à C 3), tel qu'en particulier un groupe époxyéthoxy ou époxypropoxy, un groupe alcényloxy en C 3 t/ qu 2 en particulier un grou- pe allyloxy, un groupe alcynyloxy en C 3, tel qu'en particulier un grou- pe propargyloxy, un atome d'halogène, en particulier le fluor, le chlore, le brome, l'iode, un groupe cyano, hydroxy, en particulier 3-hydroxy, un groupe alcoylthio(C 1 à C 4), en particulier un groupe méthylthio, éthylthio, propylthio ou isopropylthio, qui peuvent aussi être substitués par un hydroxy, comme dans un groupe hydroxyéthylthio, un groupe alcoylsulfinyle (Cl à C 4), tel qu'en particulier un groupe méthylsulfi- nyle, éthylsulfinyle, propylsulfinyle ou isopropylsulfi- nyle, qui peuvent aussi être substitués par un hydroxy, comme dans un groupe hydroxyéthylsulfinyle, un alcoylsulfonyle(Cl à C 4) tel qu'un groupe méthyl ou éthyl ou propyl-ou isopropylsulfonyle, qui peuvent aussi être substitués par un groupe hydroxy, comme dans un groupe hydroxyéthylsulfonyle, un groupe carboxylméthylthio et aleoyl(Cl à C 4)oxycarbo- nylméthylthio, en particulier un groupe méthyloxycarbo- nylméthylthio, carboxyméthylsulfinyle, ou -sulfonyle, tels qu'un groupe alcoyl(Cl à C 4)oxycarbonylméthyl-sulfi- ayle oa -suifornyie, en oarticulier un groupe méthyloxy- carbonylméthyl-sulfinyle ou -sulfonyle, - un groupe alcénylthio en C 3, tel qu'un groupe allylthio ou propène-1ylthio, un groupe alcénylsulfinyle en C 3, tel qu'un groupe allyl- sulf inyle ou propène-1-ylsulfinyle, un groupe alcénylsulfonyle en C 3, tel qu'un groupe allyl- sulfonyle ou propène-1-ylsulfonyle, un groupe phényle ou benzyle, qui peuvent aussi etre sub- stitués, par exemple par un halogène, en particulier le chlore, comme dans le groupe 4-chlorobenzyle, un groupe 2 '-thiényle ou 3 '-thiényle, un groupe formyle ou formyle acétalisé tel que le groupe 1,3-dioxolane-2yle, un groupe alcoyl(Cl à c 4)ear Dobylî en particulier un groupe acétyle ou propionyle, de préférence acétyle, qui peuvent aussi être substitués par un hydroxy, et se trou- ver sous forme d'acétal, comme dans 1 e groupe 2-méthyl- 1,3-dioxolane-2-yle, un groupe benzoyle, un groupe alcoyl(Cl à C 4) carbonylamino, en particulier acétylamino et propionylamino, un groupe formylamino, un groupe carboxy, par exemple 2,3,4-carboxy, un groupe alcoxy(C 1 à C 4)carbonyle, en particulier un groupe éthoxycarbonyle ou méthoxycarbonyle, tel que par exemple un groupe 2,3,4-méthoxy ou éthoxycarbonyle, un groupe carbamoyle (par exemple aussi un groupe 2,3,4- carbamoyle) qui peut être substitué une fois sur l'atome d'azote par un groupe alcoyle en Cl à C 4, tel qu'un grou- pe N-méthyle ou N-éthyl-carbamoyle, par un groupe hydroxy- alcoyl(C 1 à C 4), tel qu'en particulier un groupe N-hydro- xyméthyl-carbamoyle ou N-hydroxyéthyl-carbamoyle, par un groupe alcoyl(Cl à C 4)oxy-carbonyle, en particulier un groupe N-méthoxycarbonylcarbamoyle ou N-éthoxycarbonyl- carbamoyle, par un groupe alcoyl(Cl à C 4)carbonyle tel qu'en particulier un groupe N-acétylcarbamoyle, par un groupe carboxyméthyle, par un groupe alcoyl(Cl à C 4)oxy- carbonylméthyle, tel qu'en particulier un groupe N-méthyl- ou N-éthyl-oxycarbonylméthylcarbamoyle, par un groupe ami- nocarbonylméthyle, par un groupe N-alcoyl(Cl à C 4)amino- carbonyle, tel qu'en particulier un groupe N-méthyl ou N-éthylaminocarbonylcarbamoyle, par un groupe carbamoyl (=uréidocarbonyle), par un groupe hydroxy ou un groupe pyridyle, tel qu'en particulier un groupe N-3 '-pyridyl- carbamoyle ou N-4 '-pyridylcarbamoyle, un groupe N-(dialcoyl(C 1 à C 4)-carbamoyle, tel qu'en par- ticulier un groupe N,N-diméthylcarbamoyle ou N,N-diéthyl- carbamoyle, un groupe carbazoyle, qui peut être substitué par un groupe alcoyle en Cl à C 4, en particulier un groupe méthy- le ou éthyle, par un groupe carbamoyle, comme le groupe N-carbamoylcarbazoyle, un groupe sulfamoyle, qui peut être substitué sur l'atome d'azote par un groupe alcoyl(Cl à C 4)aminocarbonyle, tel qu'en particulier un groupe éthylaminocarbonylsulfamoyle, un groupe pyridyle, tel qu'en particulier un groupe 2 '-, 3 '-, ou 4 '-pyridyle, ou 4-pyridon-l-yle. Si A représente un radical pyridinium, qui est substitué par deux groupes alcoyle se refermant pour former un cycle di à décaméthylène, lequel peut à son tour être substitué une ou plusieurs fois, de préférence une fois, et contenir une ou deux doubles liaisons, on peut envisager tout particulièrement les systèmes cycli- ques condensés suivants: cyclopenténo, hydroxycyclopenténo, chlorocyclopenténo, bromocyclopenténo, oxocyclopenténo, hydroxyméthylcyclo- penténo, exométhylène-cyclopenténo, carboxycyclopenténo, (alcoxy en Cl à C 4)carbonyl-cyclopenténo, en particulier méthoxycarbonylcyclopenténo et carbamoyl-cyclopenténo; cyclohexeno, hydroxycyclohexéno, chloro ou bromocyclo- hexéno, oxocyclohexéno, hydroxyméthyl-cyclohexéno, exo- méthylène-cyclohexéno, carboxycyclohexéno, alcoxy C 1-4 carbonyl-cyclohexéno, en particulier méthoxycarbonyl- cyclohexéno et carbamoylcyclohexéno; cyclohepténo, hydroxy-, chloro-, bromo oxo-, hydroxymé- thyl-, exométhylène ou carboxy-cyclohepténo, alcoxy C 1-4 carbonyl-cyclohepténo, en particulier méthoxycarbonyl- cyclohepténo et carbamoyl-cyclohepténo; déshydro-cyclopenténo; déshydrocyclohexéno;et déshydro-cyclohepténo. Si dans les systèmes cycliques condensés ci- dessus, un atome de carbone est remplacé par un hétéro- atome, en particulier l'oxygène ou le soufre, on peut envisager en particulier: 2,3 et 3,4-furo, 2,3 et 3,4-pyrano, 2,3 et 3,4-dihydrofuro, 2,3 et 3,4-dihydropyrano, méthyl-dihydrofuro, méthoxydihydropyrano et hydroxydihydropyrano - L'invention concerne en outre un procédé de préparation de composés répondant à la formule I et de leurs sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables, caractérisé en ce que a) On fait réagir un composé répondant à la formule géné- rale II: t X C CON _ /( H,7 1 2 i 12 N R O COOH ou ses sels, dans laquelle R 1 et R 2 ont la signification indiquée ci-dessus, et R 3 désigne un groupe échangeable par de la pyridine ou des pyridines substituées, qui correspondent aux radicaux pyridinium A de la formule I, avec de la pyridine ou un tel dérivé de la pyridine, ou b) On fait réagir un composé du 7-amino-céphème répondant à la formule générale III: S H 2 N (III) o co - _ CH -A ou ses sels d'addition avec des acides, le groupe amino pouvant aussi se trouver sous la forme d'un dérivé réac- tif, avec un acide 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximino- acétique répondant à la formule générale IV: N C-COOH (IV) R 4 2 R 4 H\,9 N-OR dans laquelle R 1 et R 2 possèdent la signification ci-des- sus, et R 4 représente l'hydrogène-ou un-groupe protecteur du radical amino, ou avec un dérivé activé de ce composé, et a) on élimine un groupe protecteur éventuellement présent, et B) si nécessaire, on transforme le produit obtenu en un de ses sels d'addition avec des acides physiologiquement acceptables. Si la préparation des composés répondant à la formule générale I doit être effectuée par échange nucléophile de R 3 dans les composés répondant à la for- mule générale II par de la pyridine ou un des dérivés de la pryridine indiqués, on peut envisager en particulier comme radicaux R 3 des restes acyloxy d'acides carboxyli- ques aliphatiques inférieurs, de préférence en Cl à C 4, tels que des radicaux acétoxy ou propionyloxy, en parti- culier acétoxy, qui peuvent le cas échéant être substi- tués, tels que par exemple-des radicaux chloroacétoxy ou acétylacétoxv Pour R 3, on peut envisager aussi d'autres groupes tels que des halogènes, en particulier le chlore ou le brome, ou le groupe carbamoyloxy. Conformément à l'invention, on utilise dans la réaction d'échange nucléophile des composés de départ répondant à la formule générale II, dans lesquels R 3 désigne un groupe acétoxy, ou leurs sels, tels que les sels de sodium ou de potassium La réaction est effectuée dans un solvant, de préférence l'eau, ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique facilement miscible à l'eau, tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'éthanol. La température de réaction est en général d'environ 10 à environ 100 C, de préférence de 20 à 800 C Le consti- tuant pyridinique est ajouté dans des quantités qui sont comprises entre des quantités sensiblement équimolaires et en excès allant jusqu'à environ 5 fois L'échange du radical R 3 est facilité par la présence d'ions de sels neutres, de préférence d'ions iodure ou thiocyanate dans le milieu réactionnel On ajoute en particulier environ 10 à environ 30 équivalents d'iodure de potassium, d'io- dure de sodium, de thiocyanate de potassium ou de thio- cyanate de sodium La réaction est avantageusement effec- tuée au voisinage de la neutralité, de préférence à un p H d'environ 5 à environ 8. Dans le cas o R 3 désigne un groupe carbamoyl- oxy, la réaction d'échange est effectuée d'une manière analogue Si R 3 désigne un halogène, en particulier le brome, l'échange s'effectue d'une manière connue dans la littérature. L'acylation des composés répondant à la for- mule III ou de leurs sels d'addition, par exemple par l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, ou un acide organique tel que l'acide méthanesulfonique, ou l'acide p-toluène- sulfonique, peut s'effectuer avec des acides carboxyliques répondant à la formule générale IV ou avec un dérivé réac- tif d'un tel acide Dans de nombreux cas, il est avanta- geux ici de protéger le groupe 2-amino dans les composés répondant à la formule générale IV avant la réaction. Comme groupes protecteurs des groupes amino R 4, on peut utiliser par exemple un groupe alcoyle éventuellement sub- stitué, tel qu'un groupe tert-butyle, tert-amyle, benzyle, Dméthoxybenzyle, trityle, benzhydryle, de préférence trityle, trialcoylsilyle, par exemple triméthylsilyle, un groupe acyle aliphatique éventuellement substitué, tel qu'un groupe formyle, chloroacétyle, bromoacétyle, trichloroacétyle, ou trifluoroacétyle, de préférence un groupe chloroacétyle ou alcoxycarbonyle éventuellement substitué, par exemple un groupe trichloroéthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, de préfé- rence tert-butyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle. Le groupe protecteur peut être éliminé après l'acylation d'une manière connue en soi, par exemple le groupe trityle peut être éliminé au moyen d'un acide car- boxylique tel que l'acide acétique, ou l'acide formique, ou le groupe chloroacétyle:a-ea-ded la thiourée Si les acides carboxyliques répondant à la formule générale IV et leurs dérivés protégés sur le groupe amino sont utilisés eux-mêmes comme agents d'acy- lation, on opère avantageusement en présence d'un agent de condensation, par exemple d'un carbodiimide, tel que par exemple le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. L'activation des acides carboxyliques répon- dant à la formule IV peut s'effectuer d'une manière par- ticulièrement avantageuse par traitement avec certains amides d'acides carboxyliques, et par exemple de phosgène, de pentachlorure de phosphore, de chlorure de tosyle, de chlorure de thionyle ou de chlorure d'oxalyle, comme dé- crit dans le brevet de la RFA n 28 04 040. * Comme dérivés activés des acides carboxyli- ques répondant à la formule générale IV, on peut utili- ser aussi en particulier des halogénures, de préférence des chlorures, qui sont obtenus d'une manière connue en soi par traitement par des agents d'halogénation, tels que par exemple le pentaehlorure de phosphore, le phos- gène, ou le chlorure de thionyle dans les conditions réactionnelles ménagées indiquées dans la littérature pour la chimie des céphalosporines. Comme dérivés activés des acides carboxyli- ques répondant à la formule générale IV, on peut utiliser en outre les anhydrides et anhydrides mixtes, azides et esters activés, de préférence avec le p-nitrophénol, le 2,4-dinitrophénol, la méthylènecyanhydrine, le N-hydroxy- succinimide, et le N-hydroxyphthalimide, en particulier ceux avec le 1-hydroxybenzotriazole et le 6-chloro-1-hy- droxybenzotriazole Comme anhydrides mixtes, ceux avec des acides alcanecarboxyliques inférieurs tels que l'aci- de acétique, conviennent particulièrement, et on préfère particulièrement ceux avec des acides acétiques substi- tués tels que l'acide trichloroacétique, l'acide pivali- que ou l'acide cyanoacétique Mais les anhydrides mixtes avec des hémiesters de l'acide carbonique, que l'on ob- tient par exemple par réactie des acides carboxyliques répondant à la formule IV, dans lesquels le groupe amino est protégé, avec des esters benzyliques, p-nitrobenzy- liques, iso-butyliques, éthyliques ou allyliques de l'a- cide chloroformique, conviennent particulièrement bien. Les dérivés activés peuvent être mis à réagir sous forme de substances isolées, mais également in situ. En général, la réaction des dérivés du céphè- me répondant à la formule III avec un acide carboxylique répondant à la formule IV, ou un dérivé activé de celui- ci s'effectue en présence d'un solvant inerte Comme sol- vant inerte, on peut employer en particulier des hydro- carbures chlorés, tels que de préférence le chlorure de méthylène et le chloroforme; des éthers comme l'éther diéthylique, de préférence le tétrahydrofurane et le dioxane Des cétones, telles que llacétone et la butano- ne; des amides, tels que le diméthylformamide et le diméthylacétamide, ou de l'eau Il peut se révéler éga- lement avantageux d'utiliser des mélanges de ces sol- vants Ceci est souvent le cas lorsqu'on fait réagir le composé du céphème répondant à la formule III avec un dérivé activé préparé in situ d'un acide carboxylique répondant à la formule IV. La réaction des composés du céphème répondant à la formule III avec des acides carboxyliques répondant à la formule IV ou leurs dérivés activés peut s'effectuer dans un domaine de températures d'environ -80 à environ + 80 C, de préférence entre -30 et + 500 C, mais en parti- culier entre environ 200 C et la température ambiante. La durée de la réaction dépend des réactifs, de la température et du solvant ou du mélange de solvants, elle est normalement comprise entre environ 1/4 d'heure et environ 72 heures. La réaction avec des halogénures d'acide peut s'effectuer le cas échéant en présence d'un agent de fixa- tion des acides pour la fixation de l'acide halohydrique libéré Comme agent de fixation des acides, on citera en particulier des amines tertiaies telles que-la triéthyl- amine ou la diméthylaniline, des bases minérales telles que le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium, des oxydes d'alcoylène tels que l'oxyde de-propylène La présence d'un catalyseur tel que la diméthylaminopyridine peut également être avantageuse, le cas échéant. Si, dans les composés répondant à la formule générale III, le groupe amino est sous la forme d'un dé- rivé réactif, il peut s'agir d'un dérivé connu dans la littérature pour l'amidification C'est ainsi que l'on peut envisager par exemple des dérivés silylés, qui sont formés lors de la réaction de composés répondant à la formule générale III avec un composé silylé, tel que le triméthylsilylchlorosilane ou le bis-(triméthylsilyl)- acétamide Si la réaction est effectuée avec un tel com- posé activé sur le groupe amino, il est avantageux d'ef- fectuer la réaction dans un solvant inerte, tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofurane ou le dimé- thylformamide. Comme sels d'addition aux acides physiologi- quement acceptables des composés répondant à la formule générale I, on citera par exemple ceux formés avec l'aci- de chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique ou des acides organiques tels que l'acide méthane-sulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique. Les composés répondant à la formule générale III peuvent être obtenus d'une manière connue en soi (voir par exemple DOS 30 19 838) par exemple à partir de l'acide 7-aminocéphalosporanique protégé sur le groupe amino, de la manière décrite précédemment pour l'échange nucléo- phile de R 3 Les composés répondant à la formule générale IV et les dérivés de la pyridine correspondant aux radi- caux pyridinium A sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés par des procédés connus dans la littérature. Les composés répondant à la formule générale I obtenus conformément à lii 1 vent Ion et leurs sels d'addi- tion avec des acides physiologiquement acceptables pré- sentent des activités anti-bactériennes remarquablement bonnes, tant contre les germes bactériens gram-positifs que contre des germes bactériens gram-négatifs. De même, les composés répondant à la formule I ont une activité satisfaisante et inattendue contre les bactéries formant de la pénicillinase et de la cépha- losporinase Comme ils présentent en outre des propriétés toxicologiques et pharmacologiques favorables, ils cons- tituent des produits chimiothérapiques précieux. L'invention concerne donc également des pré- parations médicinales pour le traitement d'infections microbiennes qui sont caractérisées en ce qu'elles con- tiennent un ou plusieurs des composés conformes à l'in- vention. Les produits de l'invention peuvent aussi être utilisés en association avec d'autres produits actifs, par exemple de la série des pénicillines, des céphalosporines ou des aminoglycosides. Les composés répondant à la formule générale I et leurs sels d'addition avec des acides physiologique- ment acceptables peuvent être administrés par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse Les préparations médi- 18 - cinales qui contiennent comme substances actives un ou plusieurs composés répondant à la formule générale I peu- vent etre préparées en mélangeant avec un ou plusieurs excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables tels que des charges, des émulsionnants, des lubrifiants, des agents de correction du goût, des colorants et des substances tampon, des composés répondant à la formule I, et en les amenant sous une forme d'administration galé- nique appropriée, telle que par exemple comprimés, dra- gées, capsules ou une suspension ou solution convenant pour l'administration parentérale. Comme excipients et diluants, on citera par exemple la gomme adragante, le lactose, le talc, l'agar- agar, les polyglycols, l'éthatol-et l'eau Pour l'admi- nistration parentérale, on peut envisager de préférence des suspensions ou des solutions aqueuses Il est égale- ment possible d'administrer les substances actives telles quelles, sans excipients ni agents de dilution, sous une forme appropriée, par exemple dans des capsules. Des doses appropriées des composés répondant à la formule générale I ou de leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables sont d'environ 0,4 à 20 g/jour, de préférence de 0,5 à 4 g/jour pour un adulte d'un poids corporel d'environ 60 kg. On peut administrer des doses uniques ou en général des doses multiples, la dose unique pouvant con- tenir la substance active en une quantité d'environ 50 à 1000 mg, de préférence d'environ 100 à 500 mg. Des composés du céphème qui portent en posi- tion 3 du cycle céphème un radical pyridiniumméthyle substitué sont connus par les demandes de brevets alle- mands DOS 29 21 316, 27 16 707 et 27 15 385. Conformément à l'invention, on peut par exemple préparer, en plus des produits décrits dans les exemples d'application, d'autres composés qui répondent à la formule I'. w 9 CCONH s N-OCH 3 2 N-OICH. 0 C O H 2 A' COO (-) dans laquelle -OCH 3 est en position syn, et A' a) est un radical pyridinium, substitué par les radicaux indiqués dans le tableau 1, ou b) désigne un des radicaux indiqués dans le tableau 2. Dans le tableau 1, les nombres indiquent la position du (ou des) substituant(s) sur le radical pyri- dinium. I' TABLEAU 1 _ OH 2 _ 10 OH 3- OH 4 o 2,3-di-CH 3 2,5-di-CH 3 2-Propyl 3-Propyl 2-isopropyl 2-nButyl 3-n-Butyl 4-n-Butyl 2-sec-Butyl 3-sec-Butyl 4-sec-Butyl 2-tertButyl 3-tert-Butyl 2-c 2 H 5 3-CH 3 2-c 2 H 5 4-CH 3 2-C H 5-CH 2 5 3 3-C 2 H 5-2-CH 3 3-C 2 E 5 5-CH 3 4 C 2 H 5 2-CH 3 4-c 2 H 5 3-CH 3 2,3 i 4-tri CH 3 2,3,5-tri CH 3 2,4,5-tri CH 3 3,4,5-tri CH 3 2-CH 2 CH=CH 2 3-CH 2 CH=CH 2 4-CH CH=CH 2 2 2-CH 2 CH 2 CH=CH 2 3-CH 2 CH 2 CH=CH 2 4-Cli 2 CH 2 CH=CH 2 2-Cli 2 C(CH 3)=CH 2 3-CH 2 C(CH 3) =c,I- 4-CII C (CH)=Cil" 2 3 2 2-Cyclopropyl 3-Cyclopropyl 4-Cyclopropv-i 2-Cyclobutyl 3-Cyclobutyl 4Cyclobutyl 2-Cyclopentyl 3-Cyclopentyl 4-Cyclopentyl 2-Cyclopentylmethyl 3-Cyclopentylmethyl 4-Cyclopentylrethy 2-Cyclohexyl 3-Cyclohexyl 4Cyclohexyl -2-Cyclopentyl-3-CH 3 2-Cyclopentyl-4-CH', 2-Cyclopentyl-5-CH _ 3 3-Cyclopen-', yl-4-CH 3 3-Cyclopentyl-5-CH 3 4-Cyclopentyl-2-CH 3 4Cyclopentyl-3-CH 2-CH 2 OH-3-CH 3 2-CH 2 OH-4-CH 3 2-CH 2 OH-5-CH 3 3-CH 2 OH-2-CH 3 3-CH 2 OH-4-CH 3 3-CH 2 OH-5-CH 3 3-CH 2 OH-6-CH 3 ' 4-CH OH-2-CH 2 3 2-(l-Cyclopenten-l,,1)4-CF 2 OF -3-CH 3 3-(l-Cyclopenten-1 -yl)2-CH CH-3C-H 2 z 5 4-( 1-Cyclopenten-1-yl)2-CH 2011-4-C 2 H 5 2-(l-Cyclohexen-1-yl) Z-Cil OH-5-C Hl 2 2 3-(l-Cyclohexen-1-yl) 3-CH 2 OH-2-C 2 H 5 4-(l-Cyclohexen-1-yl) 3-CH 2 OH4-C 2 il 5 2-Cil 2 C-CH 3-CH 2 OH-5-C 2 H 5 3-CH 2 C'CH 3-CH 2 OH-6-C 2 H 5 4-c H CMCH 4-CB OH-2-C il- 2 2 2 D OH 4-CH 2 OH-3-C 2 H 5 2 2-CH 2 OH-3,4-di Cil 3 2-CH 2011-3, 5-di Ci 13 2-CH 2 OH-4,5-di-Ci 13 HO 3-CH OH-2, 4-d;Cil 2 -3 3-CH 2011-2, 5-di Cii 3 3-Cli 011-4,5-did-ri, Ho 3-Cli 2011-42,6-di Ci 13 3-CII Ol,'-5,6-d-i CH Z 3 4-CH 2 p H-2,3-di CH 3 2 5 15 6 5 4 1 1 - 4-CII 2 CH-2,5-di CH 3 4-CI 12 OH-3,6-di Cq 3 3-CH 2 OH-4,5,6-tri CH 3 2-CH 2 CH 2 OH -cfl 2 CH 2 CH 4-CH 2 CH 2 OH 2-CH 2 CH 2 OH-4-CH 3 2-CH 2 CH 2 OH-3-CH 3 2-CH Cil OH-5-CH 2 2 3 3-CH 2 CIZI 2 OH-2-CH 3 3-CH 2 CH 2 OH-4-CH 3 3-CH 2 CH 2 OH-5-CH 3 3-CH CH OH-6-CH 2 2 3 4-CH 2 CH 2 OH-3-CH 3 4-CH 2 CH 2 OH-2-CH 3 2-CH(CH 3)OH-3-CH 3 2-CH(CH 3)OH-4-CH 3 2-CH(CH 3)OH-5-CH 3 3-CH(CH 3)CH-2-CH 3 3-CH (CE 3) 011-4-CH 3 3-CH(CH 3)OH-5-CH 3 3-CII(CH 3)OH-6-CH 3 4-CF(CH 3)OH-2-CH 3 4-Cil (CH 3) OH 3-CH 3 2-CH(C 2 H 5)OH 3-CH(C 2 H 5)OH 4-CH(c 2 H 5)OH 2-CH(CH 3) Ci 12 OH 3-CII (CH 3)CH 2 OH 4-CH(CH 3)CH 2 CH 4-CII(CH 3)CH 2 OH-5-CH 3 2-(CII 2)3 OH 3 (Cil 2)3 OH 4-(Cli 2)3 OH 2-CH 2 CH(OH)CH 3 3-CH 2 CH (OH) CH 3 4 C 41 Cil % 101 L) Cil 2 3 2-CH CH(OH)CH Cil 2 3 3 2-C(CH 3) 2 OH-4-CH 3 3-CHCE 2 Cil=C Fl 2 3-C (CH') OH-6-CH uni )2 3 4-C(CH 3) 2 OH-3-CH 3 4-CHCH 2 CH=CH 2 2-CH(CH 3)OH-4-C 2 H 5 OH 2-CH 2 CH 2 OH-5-C 2 H 5 2,3-di-CH 2 OH 3-CH(CH 3)OH-2,5-di CHI 2,5-di- CH 2 OH 4-CH CH OH-3,5-di CH 2,4-di-CH OH 2 2 3 2 2-CH(C 3 H 7)OH 3,4-di-CH 2 CH 3-CH(C 3 fi 7)OH 3,5-di-CH 2 on 4-CH(C 3 H 7)OH 2-Clî 2 OH-3-OH 2-CH(C H)CH OH 2-CHOH-3-OH-6-CH 2 5 2 3 3-CH(C 2 H 5)CH 2 OH 2-C Pl-(Cli OH) 4-CH(C H)CH OH 2 2 5 2 3-Cli (Cil 011) 2-CH CH 2)_ 3 q H 2 2 2 4 Cll-(CH OH) 3-CH (CH) OH 2 2 4-CH 2 (CH 2) 3 OH 3-C (Cil 2 OH) 3 2 2 3 4-C (Cil OH) 2-CH(CE)CH CH CH 2 3 3-CH(CH 3)CH 2 CH 2 OFI 2-Cli Cli C Ii 2 Cil 3 2 2 3-CHOHCH OH 4-CH (CE)CH CH 'C'H CH 1 3 2-COCI, 2 Oil 4-U lu 2 ki 5)OH 3-COCII,01,- 4-COCI-à 2 Cil Cil 2 OH l'o-n -C 1 % 01 -CE 2 COCIL, -Cli COCII'-' 2 3 4-CH 2 COCH 3 Cil 3 1 O 4-Cil 2 C "', 01 3-OECH 2 Cocil 3 1 Gii 4-CECI: CCCI-1 1 2 '3 CH 4-Cli-COC',l, Oli p CH 1 3 J-Utu 2 m 5)OH CH 1 3 91-U tu 21715 j OH 2-CH 2 C(CH 3)2 OH 3-CH 2 C(CH 3)2 OH 4-CH C(CH),CH 2 3 / 4-C(=CH 2)CH 2 OH 3-C(=CH 2)CH 2 CH 2-C(=Cli)CH OH 12 2 4-CH (OH) CH=CH 2-CH ( 011) CH=CH 3-CH (OH) CH=CHID 2-'CH(OH)CH 2 CH=Cjj 2 , O 2-CH O O- 3-CH oi 4-Cil -, 01 _, O 2-C 1, 01 Cil 3 -I O- 3-C P, oi Ci 13 4-c 01 CH 3 4-CH-CH 2 / O \ 3-cii-c H 2 3-OCH 2-C CH 2 ,0 \ 4-OCH 2-C -_ CH 2 *2-OCH 3 3-oc F 3 2-OCHI-3-CH 3 2-OCH 3-4-cii 3 2-OCH 3-5-CH 3 3-OCH 3-2-CH 3 3-OCH 3-4-c H 3 3-OCH 3-5-CH 3 3-OCH 3-6-CH 3 4-OCH -2-CH- 4-oc F. -'-CH 2-oc 2 H 5 3 oc H 2 5 4-oc 2 H 5 2-oc 2 H 5 3-C 3 __ 2-oc H -4-CH - 2 53 2-OC 2 H 5-5-CH 3 3-oc 2 H 5 2-'CH 3 3-oc 2 Hs-4-CH 3-ocii,-5-c, ri 3-oc 2 H 5-6-CF. 4-OC 2 H 5 CH 3 4-OC 2 H 5 _ 3-CH 3 2-OCH 3-4-c 2 H 5 4-OCH 3-2,n-di CH 3 2-OCH(CH 3)2 3-OCH(CH 3)2 4-OCH (ciz 3)2 4-oc H(c H 3)2 2-CH 3 2-butoxy 3-butoxy 4-butoxy 4-but OXY2-CH 2-1 sobutoxy 3 3-isobutoxy 4-Isobutoxy 2-tert butoxy 3-tert butoxy 4tert butoxy 2-Oc H 2-CH=CH 2 3-o CH 2-CH=CH 2 4-0-Cli 2-CH=CH 2 2-oc H 2 CH 201 i 3-oc H 2-c H 2 Oli 4-OCH CH 20 H 2-c H 2-OCH 3 3-c H 2-OCH 3 -3-c H 20 cil 3 2 CH 3 2-c Fi 2 oc 2 H 5 3cil 2 oc 2 H 5 4-c H 20 C 2 H 5 2-cii 2 oc 3 H 7 3-c H 2 oc 3 Il 7 4-CH oc H_ 2 3 i 2-CH 2 OCH(CH 3) 2 2 %'Llv 3-CH 2 CHO 2-Cn 2 CHO O 4-CH 2 cil) O _ O 3-ci 12 CH O 2-cii CH 2 11, O D À 3-CH 2 CCH 4-CH 2 OCH (CH 3) 2 2-CH 2 CCH 2 CH=c H 2 -3-CH 2 OCII 2 CH=CH 2 4-CH 2 CCH 2 CH=CH 2 2-Cli 2 CH 2 OCH C Hi 2 3-CH 2 CH 2 OCHC 2 4-CH 2 CH 2 OCH=CH 2 2-l CH 2 OCH 3-CH 2 CH 20 CH 3 4-CH 2 CH 2 OCH 3 3-CH 2 CH 2 OCH 3 4-CH 3 2-CH 2 CH OC 2 H 5 3-CH 2 CH 2 Oc 2 H 5 -4-CH 2 C H 20 C 2 H 5 2-CH (OCH 3) CH 3 3-CH (OCH 3)CH 11 4-CH (OCH 3) CH 3 2-CH ( O C 2 H 5) CH 3 3-CH-7 (OC 2 H 5) CH 3 4-CH (OC 2 H 5) CH 3 2 (CH 2) O CH 3 3 ( C 2) 3 001 3 2-C(OCH 23)CH 3 4-CH 3)OC 3-c (OCH)CH 3 CH 3 CH 3)CH 01 1 3 3-011-2-C 2 H 3-011-4-C H 3-OH 5-C 2115 3-OH 6-C 2115 3-011-2, 4-d-i C 113 3-011-2,5-di CH 3 i-o Ji-4,5-ic 3-011-4, 6-di CH 3 23 - 3-OH 1-2-CH 3 3-OH 4-CH 3 3-o H 5-CH 3 3-OH G-CH 3 3-OH- 3-25 -H 3-OH-25-C 2 H 5 2-CH 3 3-OH-5-HC (H)2 3-OH-2-C 2 CHCH 3 3-OH 2-butyl 3) 3-OH-2-se;,butyl 3-OH 2-tert butyl 3-OH 4-butyl 3-OH-5sec butyl 3-011-2,4,5-tri-CH 3 3-011-4,5, 6-tri-CH 3 3-OH-6 CH=CH(é (C 3) 3-OH-2-CH=CH (CH 3) 3-OH 4-CH 2 CH:-CH 2 3-OH 2-Cl -3-OH-5-Cl 3-OH 6-Cl. 3-OH-2-Br 2-CH 2 OCH 2 CH 2 OH 3-CH 20-CH 2 CH 2 20 H 4-CH 2 OCH 2 CH 2 OH 2 (CH 2)2 OCH 2 CH 2 OH 3 (CH) O OCH CHOH 22 2 2- 4 (CH 2)2 OCH 2 CH 2 OR 2-OH 2-OH 3-CH 3 2-OH 4-CH 3 2-OH 5-CH 3 4-OH 4-011-2-CH 3 4-OH 3-CH 3 3-SCH 3 I 2-SOCH 3 3-SOCH 3 4-SOCH 3 2-SO 2 CH 13 3-SO 2 CH 3 4-SO 2 CH 3 2-SC 2 H 5 3-SC 2 H 5 4-SC 2 H 5 2-SOC 2115 3-SOC 2 H 5 4-SOC 2 H 5 2-502 C 2 H 5 3-SO 2 C 2 H 5 4-SO 2 C 2 H 5 2-CH SH 3-CH 25 CH 3 2-CH 25 OCH 3 4-CHSOCH 3 2-CH 25 02 CH 3 4-CH 25 02 CH 3 2-CH SC 2115 3-CH 25 c 2 H 5 4-CH 25 c 2 H 15 2-CH 2 soc 2 H 5 3-CH 2 soc 2 l 4-CH 25 OC 2 H 5 2-CH 25 02 C 2 H 5 3-CH 2502 H 4-CH 25 02 C 2 H 5 4 -SCH 2 Ci 12 C H 13 3-SOCH-2 CH 2 Cl 22 3 2-SCH (CH 3) 2 3-SOCH (C Hi 3)2 4-SO 2 C Hl (C'i I 3) 2 j 2-CH 2 ci 125 CH 3 3-C" r MS-C Cl:- 4-CH 2 CH 2 so 2 CH 3 i H 1-0 O HD-P HDO HD-Z 9 Hz 00-S sfiz 00-9 -TEI-E -S Tiz - 00-9 J-C-HO z HD-9 z à_ú-HO IID-S 1-E -HO,z HD-P a Ho HD-Z ID-ú-HO z HD-9 z ID-E-HO HD-9 TD-ú-, qoz HD-t' TD-ú-HO z RD-Z -Ta' E -Brioz HO-9 zra-E:-,q OZHD-S 29-EHO z HD-P as-E-ltio z HD-Z J_ú_ HDO-9 HOO-Z ID-ú E HDO_ 9 ID,-ú-EHOO-S TD-ú-,:àoo-p HDO-Z HDO-9 HOO-t' HDO-Z C-ú a D-z HD=HD z RD-S EHO-V HD=HD HD Os_l z HD=HD z HDOS-E z z H:)=HD HDS-Z HO z H Dz H Dz OS-P HO z H Dz H Dz OS-ú E z z - HO HD HO OS-? H Ozfl Dz HZ)OS-P H Oz HD z HJOS-ú H Oz HD z HDOS-Z H Oz HD z H:DS-:-P H Oz HD z HOS-ú H Oz HD z HDS-E 9 z z z DS HD HD- 9 Hz O zosz H Dz HD-E s Hz DO Sz HZ)z HO-Z ú z i_ú_ HDO HD-9 1-ú-ú:I-IDOEHO-9 1-ú-ú HO Oz HD-t' a-ú EHD Oz HD-Z ID-ú úHDOZ RD-9 ú z ID-E Hoo HD-9 ú z T:)-ú HDO HD-t' E z ID-i E H 30 HD-Z :lgo-ú z 1 HDO HD-9 s 9 s Lsz 2 5 15 65 4 TAMLEAU II Ai Af AI R R=H = 8-CH 3 = 8-OH = 8-OH, 3-CH 3 = 8-CH 2 OH = 8-CH 2 OH, 3- = 8-OCH 3 = 8,8-di_CH 8-cl = 8-exo-methyl = 8-CONH 2 = 8-Oxo = 6-Cl = 5-OH = 5-oxo = 5-Cl = 3-CH 2 OH = 3-OH = 4-OCH 3 R N R=H 4-OH 4-OCH 3 1 -ci -Ci H 3 1 G 1 m 1 1 - R R= 11 = 7-OH = 7-OCH 3 = 7-CH 2 OH = 7,7-di CH 2 OH = 7-Cl = 7-exo,-rrethvlen = 7-CONH 2 '- = 3-OH = 3-CH 2 OH = 4-CH 3 = 4-CH 2 CH = 5-OH, 7-CH 3 = 6-OH, 7-Cli 3 = 5-CH 3 =G-CH 3 = 7-CH 3 Q N N R R=H = 4-OH = 4-OCH 3 = 1-Cl = 5-Cl 0 1 A' 1. 2 ( 2 ' âN = 2-CH 3 N 0 I X * I * R=H O Ne O I -= 3-oxo = 3-OH N j N CH O O C O (HO)H H -NC I O CO 2-ON H EO I _= O HOO -N O =H = 2-OCH 3 = 3-OH = 4-OH R=H =-4-oxo =-4-OH A' N S N- l -Ni On obtient les mêmes composés que dans les tableaux 1 et 2 lorsque, dans la formule générale I, le radical R 2 désigne C 2 H 5 au lieu de CH 3. Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. l G) S EXEMPLE 1. 7-l 2-(aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoxy-imino-acétamido 7- 3-(( 4-éthyl-1-pyridinium)-méthyl 7-céph-3-èm-carboxylate. Procédé a). Variante'a: On agite pendant 5 heures à 50-550 C un mélan- ge de 6,83 g ( 15 mmoles) d'acide 7-( 2-( 2-aminothiazol-4- yl)-2-syn-méthoximino-acétamidol-céphalosporanique, 1,38 g ( 16,5 mmoles) de bicarbonate de sodium, 74,7 g ( 450 mmoles) d'iodure de potassium, 16,07 g ( 157 mmoles) de 4-éthyl- pyridine et 70 ml d'eau Pendant cette opération, on main- tient le p H entre 6,8 et 7,2 par addition occasionnelle de bicarbonate de sodium On dilue le mélange avec 500 ml d'acétone et on le chromatographie sur gel de-silice (Merck 0,063-0,20 mm, colonne de 25 x 3 cm) Avec de l'a- cétone/eau ( 7:1), on élue de l'iodure de potassium, puis, avec de l'acétone/eau ( 3:1), le composé en titre de cet exemple On rechromatographie sur gel de silice le pro- duit brut lyophilisé (colonne "Lobar" C de Merck, environ 1 bar, acétone/eau 3:1) En lyophilisant les fractions du produit, on obtient 3,7 g du composé en titre de cet exemple sous la forme d'une substance solide incolore: RMN de 1 H (CF 3 CO 2 D): 6 = 1,46 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3); 3, 07 (q,J= 7 Hz,2 H,CH 2-CH 3); 3,50 et 3,77 (AB,J= 19 Hz,2 H,S- CH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,19- 6,22 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,37 (s,l H,thiazole); 7,91 et 8, 80 ppm (AA'BB',J= 6 Hz, 4 H,Py). Ir (K Br): 1775 cm-1 (CO de lactame). Variante b: On obtient le composé en titre de cet exemple avec une pureté égale à celle précédemment obtenue et avec un rendement de 4,9 g en agitant 6,83 g ( 15 mmoles) d'acide 7-Z 2-( 2-aminothiazole-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamidoq 7-céphalosporanique, 1,38 g ( 16,5 mmoles) de bicarbonate de sodium, 4,8 g ( 45 mmoles) de 4-éthylpyri- dine, 31,5 g ( 210 mmoles) d'iodure de sodium et 21 ml d'eau pendant 110 heures à 25 C. Variante c: Avec les quantités de constituants indiquées précédemment dans la variante b, et un temps de réaction d'une heure à 800 C, on obtient 4,5 g du composé en titre de cet exemple sous la forme d'un solide incolore. * D'une manière analogue à l'exemple 1, on ob- tient les composés indiqués ci-après, qui répondent à la formule 1 avec R 1 = hydrogène, et R 2 = méthyle, et qui portent dans le radical pyridinium (A dans la formule I) les substituants indiqués dans la deuxième colonne du tableau 3 Le chiffre des substituants donne à chaque fois la position exacte du ou des substituants dans le noyau pyridinium. T A BLE AU 3 Exemple Substituant Rendement ? 4 de la Remarques RMN de 1 H 5 (ppm) théorie ? 3-C H 5 61 ' Rechromatographie (F CCO 2 D) 1,57 (t,T= 7 Hz,3 H, avec acétone/eau CH 2-CH 3) 3 00 (q,J= 7 Hz,2 H, 2:1 CH 2-CH 3) 3,49 et 3, 77 (AB,J= 2 O Hz, 2 H,S-CH 2) 4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,24- 6,28 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame) 7,35 (s,l H,thiazole); 7,86-8,77 (m, 4 H, Py) 3 2-c 2 H 5 28 Rechromnatographie (F OCCO 2 D) 1,57 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2- avec acétone/eau CH) y 3,12-3,99 (m,4 H,CH 2-CH 3 et 2:1 S-CH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3) y 5,35- 6,12 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame) 7,36 (s,l H,thiazole), 7,80-8,76 (m, 4 Hi, Py) r M PO 0 % vi Exemple Substituant Rende-ment % de la théorie 4 4-CH 2 CH 2 CH 3 Remarques Rechromatogra Dhie avec acétone/eau 4:-1 RMN de 'H: 2 H de lactame) y 7,35 (s,1 H,thia- zole); 7,86 et 8,78 mère A 2. 7 4-t-c 4 H 9 41 Rechromatographie (V 3 CCO 2 D):1,51 (s,9 H,C 4 H 9) avec acétn/eu 348 et 3,79 (AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2 > 2:1 4 23 (s,3 H,OCH) 5,16-6,21 (m,4 H, CH-P et 2 H de lactame); 7,36 (,1 H,thiazole); 8,07 et 8,82 (AA' BB'1,J= 7 Hz, 4 H, Py) 8 3-CH 3-4:-CH 3 47 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D)2,55 (s,3 H,CH 3 Py) avec acétone/eau 2166 (s,3 H,CH 3 Py) 3,47 et 3,74 2:.1 (AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,22 2 H de lactame) r 7,35 (s,l H,thiazo-. le) y 7,76-8,61 (M,3 H,Py) w Un Ln Remarques Exemple Substiti. tant Rendement ? 4 de la Remarque s RMN de 1 H: 5 (ppm) 9 3-CH 3-5-CH 3 51 (F 3 CCO 2 D)2,62 (S,6 H,CH Py) 3,47 et 3,74 (AB,J= 19 HZ,2 H,S-CH 2); 4,22 (s,3 H,OCH S); 5,14-6,27 (m, 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,36 (s, 1 H, thiazole); 8, 18-8, 57 (m, 3 H, Py) 3-c 2 H,-4-CH 3 38 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D>: 1,40 (t,i= 7 Hz,3 H, CH 2- avec acétone/eau CH); 2,69 3 Ln n 0 % ui Exemple Substituanl Rendement X de la i h Anr i Remarque s RMN de 1 H: 5 (ppm) i 11 3-c 2 H 5-6-CH 3 22 Rechromatogra-phie (F CCO D): 1,39 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2- avec acétone/eau CH 3 >; 2,73-3,11 (m,5 H,CH 2-CH 3 et 4:1 Py CH 3); 3,44 et 3,61 (AB,J= 19 Hz, 2 H,S-CH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3) ,33-6,09 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,35 (s,l H,thiazole) 7,77-8,51 (m,3 H,Py) 12 2CH 2 C 6 H 5 i Rechromatographie (F 3 CCO 2 D)3,17 et 3,33 (AB, avec acétone/eau b T= 19 Hz,2 H,S-CH 2 4,23 lactame) y 7,03-7,77 (m,6 H,thia- zole et C 6 H 5) 7,77-8,83 (m, 4 H,Py) w w Ma /1 O J, 4 ' Exemple Substituant Reaqes R Nd H t(pm Rnemt % de la i-,h 4 n"ir e 13 4-c H 5 12 Rechromatographie (F 3 CCO D):3,55 et 3,82 (AB,J= avec acétone/eau 19 Hz, 2 H,S-CH 2) 4,20 (s,3 H,OCH 3); 4:. 5,20-6,26 chromatographie Py). w (Ji -n 0 % f'n Exemple Substituant Rendement Remarque s X de la RMN de 'H: 5 (PPM) 19 4-CH(CH 3)QH 64 Rechromatographie (F CCQ 2 D) 1,75 (d,J= 7 Hz,CH-CH 3) avec acétone/eau 3,23-4,38 (m,6 H,S-CH 210 CH 3 et CH- 4:1 ' CH 3); 5,24-6,30 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,37 zole); 8,16 et 8,94 (AA'BB',J= 6 H-z, 4 H, Py) 3-C(CH 3)OH 58 Rechromatographie (P CCO D) 1,83 ; 5,33-6,28 (m, 4 H,CH 2Py et 2 H de lactame); 7,36 s,1 H,thiazole); 7,96-9,26 2 OH 56 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D):1,83 (s,6 H,CH 3) avec acétone/eau 3,51 et 3,81 VI Exemple Substituant Rendement X de la ith Arie Remarques RMN de 1 H: (ppm) 22 3-CH 2 CH 2 CH 2 OH38 Rechromatograthie (F 3 CCO 2 D) z 2,17 (m,2 H,propyl), avec acétone/H 20 2,90-4,25 (m,6 H,S-CH 2 et 4 propyl- 4: 1, H); 4,22 2,91 (s,3 H,Ac); 3,61 sur XAD-2 (colonne et 3,86 24 3-COC 6 È 5 18(F 3 CCO 2 D): 3,64 et 3,87 (AB,J= 19 Hz, 2 H,S-CH 2) e 4,23 (s,3 H, OCH-3); 5,35- 6,42 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame) y 7,.37-9,46 (m,10 H,thiazole),C 6 H 5 et Py) w -. VI. Ln V Ib Exemple Substituar it Rendement % de la Remarque s RMN de 1 H lactame); 7,37-9,26 (m,10 H, thia- zole), CH 5 et Py) (CF 3 COOD): 3,48 et 3,72 (AB,J= 18 Hz,2 H,S-CH 2); 4, 20 (s, 3 H,0 OCH 3) 4,23 (s,3 H,OCH) 5,03-6,10 (m, WHCH 2-Py et 2 H de lactame) e 7,36- 748 ( 3 H, H de thiazole); 2 Py-H) k 1,62-8,75 (AA'BB',J= 7 Hz,2 H,Py) 27 4-CH 2 O H 3 57 Rechromatographie (CF COOD):3,25-4,05 (AB,J= 18 Hz, sur XAD-2 avec de 2 H,SCH 2 3,71 (s,3 H,CH 20 CH) l'eau 4,,22 (s,3 H,OCH 3);4,95 (s,2 H, CH OCH 3 5,23-6,28 (m,4 H,H 2 P èt 2 H de lactame), 7,35 (s, l H, thiazole); 8,10 et 8,95 (AA'B Bt, J= 6 Hz, 4 H,Py) r'>) Ln 4-OCH 3 Exemple Substituan t Rendement % de la 1 th Anrie Remarques RMN de 1 H: 28 2-SCH 3 14 (CF 3 COOD> 2,91 ; 7,36 29 4-CH 25-CH 3 (CF 3 COOD) 2,14 18-6,20 (mn,4 H,CH 2-Py et 2 H de lac- tame); 7,35 (s,l H,thiazole); 8,15 et 8,85 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H,Py) 3-CH 2 SOCH 3 12 Rechromatographie (CF 3 COOD) z 3,01 (s,3 H,SOCH 3) avec acétone/eau 3,60 et 3,81 (AB,2 H,SCH 2); 4,24 4:1 ui ul Exemple Substituant Rendement % de la Remarques RMN de 1 H: t S (ppm) 34 28 Variante b, (CF 3 C Oo D)3,60 et 3,87 36 3-C 02 C 2 H 5 27 Rechromatographie (F 3 CCO 2 D)1,54 (t,J= 7 Hz,3 H, CH 2- sur XAD-2 avec de CH 3; 3,33-4,14 (AB,2 H,S-CH 2); l'eau 4,23 (s,3 H,OCH 3); 4,66 (q,J= 7 H-z, 2 H,CH 2 CH 3); 5,35-6,36 (m,4 H,CH 2- Py et 2 H de lactame); 7,37 (s,l H, thiazole); 8,13-9,67 (m,4 H,Py) j-. 0 % Ln I Exemple Substituant Rendement % de la i-1 h Ar,r i ge Remarques RMN de 1 H: ôS (pp M) 37 4-C 02 C H 5 48 2 H de lactaime); 6,62 (s,l H, thia- zole), 7,08 (bs,2 H,H 2 N-thiazole); 8,44 (AA'BB',JT= 6 Hz,2 H,Py); 9,33- 9,63 (M,5 H,Py et amide) 38 3-CH 2-CO 2 19 Rechromatographie avec acétone/eau 3,29-4,55 (m, 9 H, S-CH 20 Py-CH 2 CH 2- 42.1 CH 3 et OCH 3 5,29-6,33 (m,4 H, CH 2-Py et 2 H de lactame; 7,36 (s, 1 H, thiazole) 7,95-9,02 (m,4 H,Py) vi J, Exemple Substituant Rendement % de la Remarque s RMN de 1 H: c S (ppm) théorie 4-CONHCONHC 2 H 5 28 Rechromatographie (CF'3 COOD) 1,43 (t,3 H,CH 2 CH 3 > avec acétone/eau 3, 25-4,23 (m,4 H,SCH 2 et CH 2 C 3 4:1 4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,12-6,35 (m, 4 H,CH 2 Py + 2 H de lactame); 7,37 (s, 1 H, thîazole); 8, 62 et 9, 24 ; 4,25 (s,3 H,OCH 3); ,28-6,40 ( 4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,38 (s,l H,thiazole); 8,08-9,62 (m,4 H,Py> 4-CONHCO 2 C 2 H 5 CH 3); 3,25-4,61 Py); 7,36 ; 8,42- 9, 30 tame); 7,36 9,20 (AA'BB',J= 7 Hz,4 H,Py) J Ln Ln Exemple Substituant Rendement X de la Remarque s RMN de 1 H: S (ppm) 46 3-CON(C 2 H 5)2 36 (CF 3 COOD):1,221,53 comme radical A le substituant indiqué dans la deuxième colonne du tableau 4. as Ln -b olé 0 % T A BLE AU 4 Rendement % de la I théorie _ Remarques RMN de 1 H z (Ppom Rechromatographie avec acétone/eau 4:1. Temps de réaction 3 jours à 23 WC et 2 h à 50 WC avec addition de 30 % d'acétone au milieu réactionnel Rechromatographie avec acétone/eau 4:1. Temps de réaction 3 jours à 23 WC et 2 h à 500 C avec addition de 30 % d'acétone au mélan- ge réactionnel (CF 3 COOD) 2,40-2,70 (m,2 H, cvclonentène-H) 3,22-4,23 (m, 6 H, 4-cyclopentène-H et S-CH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3); ,28-6,36 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,37 (s,1 H,thia- zole); 7,66-8,58 2 H,CH 2-Py);'6,08 (d,J= 5 HZ,C 7- H de lactame),; 7,39 zole); 7,65-8,58 (m,3 H,Py) M exemple A Ni vi ui i 5654 EXEMPLE 52. 7-Z 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-éthoxyimino-acétamidq 7- 3-( 1-pyridiniumméthyl)-céph-3-ème-4-carboxylate. On agite à 60 C pendant 5 heures un mélange de 7,25 g ( 15 mmoles) d'acide 7-Z 2-( 2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-éthoxyimino-acétamid Q 7céphalosporanique, 1,38 g ( 16,5 mmoles) de bicarbonate de sodium, 41,5 g ( 250 mmoles) d'iodure de potassium, 5,92 g ( 75 mmoles) de pyridine et ml d'eau Le résidu obtenu après la lyophilisation est repris dans un peu d'acétone/eau et chromatographié sur gel de silice (Merck 0,063-0,20 imm, colonne de 40 x 4 cm). Avec de l'acétone/eau ( 20:1), on élue de l'iodure de po- tassium, puis avec de l'acétone/eau ( 4:1), le composé en titre de cet exemple -On chromaeographie le produit brut sur gel de silice (colonne Lobar de Merck, environ 1 bar, acétone/eau 4:1) Par lyophilisation des fractions du pro- duit, on obtient 3,4 g du composé en titre de cet exemple sous la forme d'un solide incolore. RMN de 1 H (D 6-DMSO): ô = 1,21 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3; -4,08 (q,J= 7 Hz,2 H,CH 2-CH 3); 4,85-5,73 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 6,65 (s,l H,thia- zole); 7,12 (bs,2 H,H 2 N-thia- zole); 8,08-9,47 ppm (m,6 H, Py et amide). IR (K Br): 1775 cm (CO de lactame). Les composés suivants sont préparés d'une manière analogue à l'exemple 52. EXEMPLE 53. 7-Z ( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-éthoxyimino-acétamido 7- 3-l( 3-méthyl-l-pyridinium)méthyl 7-céph-3-ème-4-carboxylate. Solide incolore, rendement 47 % de la théorie. RMN de H (D 6-DMSO): '5 = 1,19 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3); 2,48 (m,DMSO et Py-CH 3); -3,29 (bs,H 20 + S-CH 2); 4,08 (q,J= 7 Hz,2 H,CH 2-CH 3); 4,85- ,71 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac- tame); 6,63 (s,l H,thiazole); 7,08 (bs, 2 H,H 2 N-thiazole); 7,85-9,46 ppm (m,5 H,Py et amide). EXEMPLE 54. 7-/Z-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-éthoxyimino-acétamido J- 3-l( 4-hydroxyméthyl-1-pyridinium)méthyl 7-céph-3-ème-4- carboxylate. Solide incolore, rendement 52 % de la théorie. RMN de H (D 6-DMSO): = 1,21 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2-CH 3); 3,31 (bs,H 20 + S-CH 2); 4,10- ,72 (m,9 H,CH 2 CH 3,CH 2 OH,CH 2 Py et 2 H de lactame); 6,63 (s,l H, thiazole); 6,90-7,30 (m,3 H, H 2 NW-t 1 Py-H); 7,92-9,45 (m, 4 H,3 Py-H et amide). EXEMPLE 55. 7-Z 2-( 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino- acétamidel-3-/( 2-méthyl-1-pyridinium)-méthyl 7-céph-3-ème- 4-carboxylate. On agite pendant 5 heures à 60 C un mélange de 0,98 mg ( 2 mmoles) d'acide 7-l 2-( 2-amino-5-chlorothiazol- 4-yl)-2-syn-méthoxyimino-acétamido_-céphalosporanique, 0,18 g ( 2,2 mmoles) de bicarbonate de sodium, 6,6 g ( 40 mmoles) d'iodure de potassium, 1,8 g ( 20 mmoles) de 2- picoline, et 8 ml d'eau Pendant cette opération, on main- tient le p H entre 6,5 et 7 par addition occasionnelle de bicarbonate de sodium On dilue avec 70 ml d'acétone et on chromatographie sur gel de silice (Merck 0,063-0,20 mm, colonne de 10 x 2 cm) Avec de l'acétone/eau ( 7:1) on élue de l'iodure de potassium, puis avec de l'acétone/eau ( 3:1) le composé en titre de cet exemple Le produit brut ( 0,2 g) est rechromatographié sur gel de silice (colonne Merck "Lobar" B, environ 1 bar, acétone/eau 3:1) Après lyophi- lisation des fractions du produit, on obtient 0,13 g du comoosé désiré sous la forme d'un solide incolore, à côté de faibles quantités de l'isomère A 2. RMN de H (CF 3 CO 2 D): 8 = 2,98 (s,3 H,Py-CH 3); 3,51 et 3,74 (AB,J= 19 Hz,2 H,S-CH 2); 4,20 (s,3 H,OCH 3); 5,34-6,11 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,77-8,73 ppm (m,4 H,Py). IR (K Br): 1770 cm-1 (CO de lactame). Le composé suivant est préparé d'une manière analogue à l'exemple 55. EXEMPLE 56. 7-2-( 2-amino-5-chlorothiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino- acétamido 7-3-l( 4-méthyl-1-pyridinium)-méthyl 7-céph-3-ème- 4-carboxylate. RMN de H (CF 3 CO 2 D): 8 = 2,75 (s,3 H,Py-CH 3); 3,49 et -347 4 AB,Z= 19 Hz,2 H,S-CH 2); - 4,19 (s,3 H,OCH 3); 5,16-6,20 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,86 et 8,76 ppm (AA'BB',J= 6 Hz, 4 H,Py). Remarque: lors de la rechromatographie, on obtient de faibles quantités de l'isomère A 2. EXEMPLE 57. 7-Z 2-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino-acétamido 7- 3-/( 4-éthyl-1-pyridinium)-méthyl 7-céph-3-ème-4-carboxylate. (Procédé b). a) Acide 7-tert-butoxycarbonylaminocéphalosporanique. On abandonne 10 jours à la température am- biante un mélange de 12,8 g ( 50 mmoles) d'acide 7-amino- céphalosporanique, 20,3 g ( 0,1 mole) de bistriméthylsilyl- acétamide, 22 g ( 0,1 mole) de dicarbonate de di-tert-bu- tyle et 150 ml de dichlorure de méthylène On agite ensuite la solution après addition de 200 ml d'eau glacée pendant 3 heures On sépare par essorage l'acide 7-aminocéphalo- sporanique n'ayant pas réagi, on sépare la phase organique et on extrait encore 2 fois la phase aqueuse avec du chlo- rure de méthylène On lave plusieurs fois la phase orga- nique avec de l'eau, et on la sèche sur sulfate de magné- sium Après évaporation du solvant, il reste 11 g ( 59 % de la théorie) d'un produit jaunâtre amorphe. RMN (D 6-DMSO): 6 = 1,41 (s,9 H,tert butyle); 2,00 (s,3 H, acétyle); 2,803,61 ( 2 H,SCH 2 + H 20); 4,50-5,07 (m,3 H, H de lactame en C 6 et CH 20 Ac); 5,41 (dd,J= 4,5 et 9 Hz, H de lactame en C 7); 7,90 ppm (d, J= 9 Hz,NH). IR (K Br): 1785 (CO de lactame), 1725 cm-1 (ester). b) 7-tert-butoxycarbonylamino-3-l( 4-éthyl-1-pyridinium)- méthyl 7-céph-3-ème-4-carboxylate. On agite à 75 C pendant 6 heures un mélange de 7,44 g ( 20 mmoles) d'acide 7-tert-butoxy-carbonylamino- céphalosporanique, 66 g ( 0,4 mole) d'iodure de potassium, g ( 0,14 mole) de 4-éthy ?yrlàien et 30 ml d'eau On chromatographie le mélange sur gel de silice d'une manière analogue à l'exemple 1 Avec de l'acétone/eau ( 3:1), on élue le composé en titre de cet exemple Rendement 2,4 g ( 30 % de la théorie) d'un produit amorphe après la lyo- philisation. RMN (D 6-DMSO): a = 1,05-1,48 (s,t,9 H,tert butyle et 3 H, CH 2 CH 3); 2,70-3,72 ( 2 H,SCH 2 et H 20) 4,02-5,62 (m,6 H,CH 2 CH 3,2 H de lactame et CH 2 N); 7,63-9,44 ppm (m,5 H,NH et 4 Py-H). IR (K Br): 1780 (CO de lactame), 1710 cm 1 (ester). c) 7-amino-3-l( 4-éthyl-1-pyridinium)-méthy 7-céph-3-ème-4- carboxylate. On abandonne pendant 30 minutes à 10-20 OC une solution de 2,10 g ( 5 mmoles) de 7-tert-butoxy-carbonylami- no-3-l( 4-éthyl-1-pyridinium)-méthyl 7-céph-3-ème-4-carbo- xylate dans 20 ml d'acide trifluoroacétique et 0,2 ml d'anisole Après séparation par distillation de l'acide trifluoroacétique, on amène le résidu à cristalliser en le triturant plusieurs fois avec de l'éther On le dissout dans 5 ml d'eau à l'aide de bicarbonate de sodium et on i.rt a p 'Za solutlon nur l F 2 l na ' absorbante Ser- vachrom XAD-2 (colonne 2 x 40 cm) avec de l'eau Après passage de 400 ml, on élue le composé en titre de cet exemple On lyophilise les fractions du produit et on obtient 1,65 g ( 78 % de la théorie) d'un solide incolore. RMN (CF 3 COOD): 6 = 1,47 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2 CH 3); 3,03 (q,J= 7 Hz,2 H, CH 2 CH 3); 3,60 et 3,78 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); ,25-5,72 (m,4 H,2 H de lactame et 5,25 CH 2 N), 7,75 et 8,63 ppm (AA'BB',J= 6 Hz,4 Py,H). IR (K Br): 1785 cm-1 (CO de lactame). d) 7-Z/-( 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino-acétami- doj-3-l( 4-éthyl-1-pyridinium)-méthyj 7-céph-3-ème-4-carbo- xylate. On met-en suspenston-i g ( 5 mmoles)-d'acide 2-( 2-amino-1,3thiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino-acétique dans 20 ml de dichlorure de méthylène Après addition de- 0,93 ml ( 10 mmoles) de N,N-diméthylacétamide, on refroidit à -5 o C et on ajoute goutte à goutte en agitant une solu- tion de 0,75 g ( 7,5 mmoles) de phosgène dans 5 ml de to- luène On continue à agiter pendant 2-heures à -5 C, et on ajoute, après refroidissement à -10 C, un mélange de 1,60 g ( 3,8 mmoles) de 7-amino-3-l( 4-éthyl-1-pyridinium)- méthyll-céph-3-ème-4-carboxylate, 1,1 ml ( 8 mmoles) de triéthylamine, 2 g ( 10 mmoles) de bistriméthylsilylaceta- mide et 20 ml de N,N-diméthylacétamide, refroidi à -10 C. On continue à agiter pendant 2 heures à -10 C, on ajoute ml d'eau glacée et on continue à agiter 30 minutes supplémentaires à O-5 C et 1 heure sans refroidissement. On élimine le solvant sous vide et on chromatographie le résidu d'une manière analogue à l'exemple 1, sur gel de silice, avec de l'acétone/eau ( 3:1)' Par lyophilisation, on obtient le composé en titre de cet exemple avec un rendement de 60 % I 1 est identique par toutes ses pro- priétés au composé de l'exemple 1. EXEMPLES 58 107. D'une manière analogue à l'exemple 57 d, on prépare les composés des tableaux 3 et 4 à partir des dé- rivés 7-amino-céDh-3-ème-4-carboxylates correspondants (formule générale III, préparés d'une manière analogue à l'exemple 57 b, c), et d'acide 2-( 2-amino-1,3-thiazol- 4-yle)-2-syn-méthoxyimino-acétique Les composés sont identiques par toutes leurs propriétés à ceux des tableaux 3 et 4. EXEMPLE 108. 3-l( 4-cyclopropyl-l-pvridinium)-méthyl J-7-l 2-syn-méthoxi- mino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido 7-céph-3-ème-4-car- boxylate. (Procédé a). On ajuste à p H 6,5 un mélange de 4,55 g ( 10 mmoles) d'acide 7-Z 2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-méthoximino- acétamido J-céphalosporanique,1 i=_g-( 10 mmoles) de bicarbo- nate de potassium, 2,38 g ( 20 mmoles) de 4-cyclopropylpy- ridine dans 25 ml d'eau par addition de 1,5 ml d'acide acétique 2 N, puis on le chauffe pendant 3 heures à 60- 630 C en agitant. Après refroidissement, on dilue le mélange avec 50 ml d'acétone et on le chromatographie sur 400 g de gel de silice (Merck 0,063-0,2 mm) avec de l'acétone/eau ( 2:1) Après passage de 800 ml, on élue le composé en ti- tre de cet exemple On rechromatographie le produit brut lyophilisé sur une colonne "Lobar C" (Merck) avec de l'acétone/eau ( 2:1) Par lyophilisation des fractions du produit, on obtient 1 g ( 19,5 % de la théorie) d'un solide amorphe incolore. RMN de 1 H (CF 3 CO 2 D): 6 = 1,17-2,51 (m,5 H,cyclopropyl); 3,48 et 3,76 (AB,J = 19 Hz,2 H, SCH 2); 4,24 (s,3 H,OCH 3); 5,12- 6,19 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac- tame; 7,41 (s,l H,thiazole); 7,65 et 8,68 ppm (AA'BB',J= 7 Hz, 4 H,Py). (Procédé b). On agite pendant 3 heures à la température ambiante un mélange de 5 g ( 25 mmoles) d'acide 2-( 2-amino- 1,3-thiazol-4-yl)-2-syn-méthoxyimino-acétique, 3,8 g ( 25 mmoles) d'hydrate de 1-hydroxy-l H-benzotriazole, 5,7 g ( 25,5 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide et 125 ml de N,N-dimhéthylformamide On filtre le mélange, on le refroi- dit à O et on l'introduit dans une solution de 10,1 g ( 25 mmoles) de dichlorhydrate du 7-amino-3-l( 4-cyclopro- pyl-1-pyridinium)méthyl 7-céph-3-ème-4-carboxylate, 50 ml de N,N-diméthylformamide et 8 ml ( 63,5 mmoles) de N,N-di L- méthylaniline On l'abandonne une nuit à la température ambiante, on sépare le précipité par essorage et on verse goutte à goutte le filtrat en agitant dans 1,51 1 d'éther diéthylique On délaye le précipité amorphe avec de l'acé- tone, on l'essore et on le lave avec de l'acétone On dis- sout ce produit brut dans 2 OO'-m 17-d'-eau, on en-sépare par filtration une faible quantité de produit non dissous, et on lyophilise la solution aqueuse On obtient 8,8 g ( 68 X de la théorie) d'un solide incolore Le composé est iden- tique par toutes ses propriétés à celui obtenu par le procédé a) ci-dessus. EXEMPLE 109. * 3-l( 3,4-dihydro-2 H-pyrano Z 3,2-clpyridinium)méthyl 7-7 2- syn-méthoximino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamidol-céph-3- ème-4-carboxylate. On agite 2 heures à 68-70 C un mélange de 6,83 g ( 15 mmoles) d'acide 7-D-aminothiazol-4-yl)-2- syn-méthoximino-acétamid Q 7-céphalosporanique, 1,5 g ( 15 mmoles) de bicarbonate de potassium, 24 g ( 0,25 mmoles) de sulfocyanure de potassium, 25 ml d'eau et 3,4 g ( 25 mmoles) de 3,4-dihydro-2 H-pyranoz 3, 2-cpyridi-ne (H Sliws et G Cordonnier, J Het Chemistry 12, 809 ( 1975)), dont le p H a été ajusté à 6,8 par addition de 2,4 g d'acide phosphorique à 85 % Après refroidissement, on ajoute ml d'acétone et on chromatographie le mélange sur 400 g de gel de silice (Merck 0,063-0,2 mm) On élue les sels avec de l'acétone/eau ( 8:1) et le produit avec de l'acétone/eau ( 2:1) On lyophilise les fractions de pro- duit et on rechromatographie le lyophilisat sur une co- lonne "Lobar-C" (Merck AG) avec de l'acétone/eau ( 2:1). Par lyophilisation des fractions de produit, on obtient 0,9 g du composé en titre de cet exemple sous la forme d'un solide incolore. RMN de 1 H (CF 3 C 02 D): 6 = 2,00-2,45 (m,2 H,H de pyrane); 2,75-3,30 (m, 2 H,H de pyrane); 3,52 et 3,75 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,25 (s,3 H,OCH 3) ; 4,40-4,85 (m, 2 H, H de pyrane); 5,15-6,20 (m, 4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,35-7,45 (m,l Py-H et H de 1- thiazole); 8, 30-8, 65 ppm (m, 2 H,Py). D'une manière analogueà l'exemple 109, Qn obtient les composés indiqués ci-après qui répondent à la formule générale I avec R 1 = hydrogène, et R 2 = méthyle, et qui portent dans le radical pyridinium (A de la formule I) les substituants indiqués dans la deuxième colonne du tableau 5 Le chiffre des substituants donne à chaque fois la position exacte du ou des substituants sur le radical pyridinium. 3-ïso-C 3 H 7 22 (CF 3 Co 2 D) -1, 44 -(d J= 7 HZ,6 H Cti(CH 3)2)3,04-4,08 (M,3 a"ctq(CH 3)2 et SCH 2); 4,22 (S'3 H'OCH 3); 5,26-5,29 (m,4 HCH 2-Py et 2 H de lactame) 7,38 (sl Hthiazole) 7,91-8,84 (m,4 H Py) ili 2-CH 3-5-CH 3 23 (CF 3 co 2 D): 2,59 (s,3 H Py CH 3 2,93 (s,3 H Py CH 3) 3,46 et 3,66 (ABJ= 19 Hz,2 HSCH 4,25 (s,3 HOCH 2 3) ,36-6,13 (m,4 HCH P), et 2 H de lactame); 7,4 o (sl H, 2 i. thiazole); 7, 77-8,65 (m,3 HPY) 112 2-CH 3 -4-CH 3 17 (cp 3 co 2 D); 2,70 ( S,HCH 3) 2,91 (s,3 HCH); 3,47 et 3,67 (ABJ= 19 Hz,2 HSCH 2) 4,24 (s,3 HOCH 3); 5,34- 6 ',11 (m,4 I-I, CH Py et 2 H de lactame); 7,37 (sl Hthia- zole) 7,65-8,56 (m,3 H Py) T A B L E A U 5 RMN de H: 8 (PPM) Exemple Substituant Rendement % de la L Id; À-, U2 - 1 ui c M VI Ln o ui Excemple Substituant Rendement % de la i-h r T RMN de 1 H: (ppm) 113 CH 28 (FC x 12 5 2 (C 3 CO 2 D) 0,80-2,24 (M,1 OH,CH(C 2 H 5) 2)3,17-3,97 2-CH 11-1 (M,3 H,CH(C 2 H 5)2 etCH 2);,5 (s, 3 H,OCH 3) 514 C 2 H 5 6,12 zole); 7,80-8,90 (m,4 H,Py) 114 3-CH 3-4-C 2 H 5 18 (CF 3 C 02 D) - 1,44 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2 CH 3); 2,59 (s,3 H,Py CH 3); 3,03 (q,3 = 7 Hz,CH 2 CH 3); 3,50 et 3,76 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3 5,16 '- 6,26 (m,4 H,CH Py et 2 H de lac- tame); 7,41 (s,1 H,tbi aole); 7,93 et 8,66 (AA'BB', J= 6 Hz, 3 H, Py) 4CH 2 C 6 H 5 8 (CF 3 C 02 D)3,46 et 3,77 (AB,J= 18 Hz,2 H,SCH 2) y 4,22 (s, 3 H,OCH 3) 4,32 (s,2 H,CH-2 C 6 H 5); 5,13-6,19 (m,4 H,CH 2-Py et 2 H de lactame); 7,05-7,46 (m,6 H,C H 5 et thiazole) 7,81 et 8,78 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H,Py) (fi -J Il> A tn Exemple Subs tituant Rendement % de la théorie RMN de 1 H: (ppm) 116 4-CH 2-p-C 6 H 4 C 1 7 (CF 3 C 02 D):3,47 et 3,78 (AB,J= 18 Hz,2 H,SCH 2); 4,24 (s,3 H,OCH 3) 4,33 il (CF CO DI 3,57 et 3,85 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH); 4,22 (s,3 H,OCH 3) 5,36-6,39 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame) 7,39 (s,l H,thiazole) 7,63 (s,5 H,C H) y 8,03-9,20 (m, 4 H, Py) 118 3-CH 2-CH=CH 2 21 (CF 3 CO 2 D):3,23-4,07 vi 0 % Ln Exemple Substituant Rendement X de la RMN de 'H: (ppm) 119 3-CH 2-C=CH 2 20 (CF 3 co 2 D)1,79 (s,3 H,CCH 3); 3,21-4,23 (m,7 H,SCH 2, CH 3 CH 2 C et OCH 3); 4,80-6,31 (m,6 H,C=CH 2,CH 2 Py et 2 H de lactame) 7,40 (s,1 H,thiazole); 7,92-8,91 (m,4 H,Py) 3-CH=CH-CH 3 23 (CF 3 C 02 D)2,06 7,41 (s,1 H,- thiazole); 7,96 et 8,81 -OH-2-CH 3 RMN de 1 H: d (ppm) (CF 3 Co 2 D) 2,86 (s,3 H,Py CH 3); 3,51 et 3,72 (AB, JT= 18 Hz,2 H,SCH 2) 4,26 (s,3 H,OCH 3 >; 5,37-6,13 ; 7,66-8,39 (m,3 H,Py) 123 3-OH-4-CH 3 22 (CF 3 CO 2 D) - 2,60 (s,3 H,CH 3); 3,45 et 3,80 (AB,J= 19 Hz, 2 H, SCH 2),; 4,2-3 (s,3 H,OCH 3) 5,15-6,25 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame) e 7,,4 l (S,l H,thiazole); 7,70-8,75 (rn, 3 H, Py> 124 4-CH-C H 5 18 (CF CO D) 1,13 (t,J 7 Hz,3 H,CH) 1,90-2,28 (m,2 H, OH Cf 12 CH 3 >; 3,53 et 3, 81 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (S, 3 H,OCH 3 >; 5,07-6,27 (m,5 H,-CHOH, CH 2 PY et 2 H de lactame); 7,3-8 (s,l H,thiazole) 8,15 et 8,94 '(AAI BB', J= 6 Hz,4 H,Py) o% ri> tn n Ln Exemple Substituant Rendement % de la t- 'hi 4 r i p RMN de 1 H 5 (Pum) 3-CH-C H 5 14 (CF CO D) 1,11 (t,J= 7 Hz,3 H,CH) 1,93-2,28 (m,2 H, OH 'CH 2 CH 3); 3,55 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2)4,23 (s,3 H,OCH 3) y 5,07-6,34 (m,5 H,CHOH, CH 2 Py et 2 H de lactame) 7,39 (s,l H,thiazole) 8,01-9,14 (m,4 H,Py) 126 CH 3 28 (CF Co D) 1,47 (s, 6 H,C(CH)2) 3,23 (bs,2 H,Py CH 2 3-CH 2-C-OH 3,54 et 3,81 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH) 4,24 (s,3 H,OCH)y CH 3 5,29-6,33 27 (CF 3 Co 2 D>1,29-2,17 (m,10 H,cyclohexyle); 2, 67-4,08 6,39 132 4 - 4,10 (m, 3 H,CH-cyclohexyle, SCH 2 4,23 (s,3 H,OCH) ,18-6,23 ; 5,14-6,19 (m,4 H,cyclohexényle) j, 3,51 et 3,80 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2),- 4,23 (s,3 H,OCH 3) 5 24-6,28 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac- tame); 6,51-6,73 (m 1 H,cyclohexényle); 7,37 1,99-3,03 nyle); 7,41 Exemple Exemple Substituant Rendement % de la RMN de 1 H 4 (PPM) 137 3- (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 6,79 nyle); 7,41 (s,l H,thiazole> 7,89-8,97 (m,4 H,Py) 138 3 23 (CF 3 CO 2 D)1, 55-2,06 (m,6 H,cycloheptènyle); 2,33-2,84 (m,4 H,cycloheptènyle> 3,51 et 3,80 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3),5,24-16,6 l et H de cyclopentènyle 7,39 (s,1 H,thiazole); 7,85- 8, 86 (m, 4 H, Py) 139 3-O-JCH 3 16 (CF 3 C 02 D)1,04-2,69 (m,10 H, méthylcvclohexènyle) 3,52 et 3,80 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH) 4,23 (s,3 H,OCH) 5,24- 6,32 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 6,62 cyclohexènyle) 7,40 (s,1 H,thiazole); 7,85-8,94 (m, 4 H, Py) O" Ln' v., Ln' Exemple Substituant Rendement % de la RMN de 1 H: (ppm) 357 20 (CF 3 C 02 D)1,68-2,21 (bs,IOH,cyclohexyle) 3,55 et OH 3,79 (AB,J= 19 Hiz,2 H,SCH 2)4,23 (s,3 H,OCH 3)5,34- 6,27 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,37 (s,l H, thiazol e); 7,37-9, 29 (m,4 H,Py) 141 37 j 18 (CF 3 CO 2 D)2,19 (bs,8 H,cyclopentyle); 3,54 et 3,82 OH (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,35-6,30 m,4 H, CH 2 Py et 2 H de l,,actame); 7,37 (s,l H,thiazole); 7,97-9,30 (m,4 H,Py> 142 40 22 143 4 15 (CF 3 CO 2 D)2,17 (bs,8 H,cyclopentyle) 3,52 et 3, 82 OH 144 374 3 21 (CF 3 CO 2 D): 1,84 y 5,23-6,27 5,19-6, 25 (m,4 H CH Py et 2 H de lactame); 7,42 (s,l H,thiazole); 8,03 t 8,86 3-OCH 3-4-CH 3 23 (CF 3 Co 2 D)2,60 2 H,SCH 2) 4,13 (s,3 H,OCH 3) 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,15- 6,30 zole); 7,72-8,60 (m'3 H,Py) 151 3-OCH 3 21 (CF 3 Co 2 D)3,50 et 9,83 (AB, J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,12 (s,3 H,OCH 3) 4,24 (s,3 H,OCH 3); 5,17-6,40 (m, 4 H, CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,42 (s,1 H,thiazole) 7,95-8,80 (m,4 H, Py) o' -.0 " 1 à Ln' 152 4-OC 2 H 5 18 (CF 3 co 2 D): 1,60 (t J= 7 Hz,3 HCI-I 3)3,45 et 3,80 (AB, J= 19 Hz,2 HSCH 2); 4,24 (s,3 HOCH 3) 4,30 (q J= 7 Hz, CH 2 CH 3), 5,00-6,20 (m,4 HCH 2 py et 2 H de lactame) 7,41 (s I Hthîazole) 7,40 et 8,70 (AA"BB',,T= 6 Hz, 4 H Py) 153 3-OC 2 H 5 24 (CF 3 CO 2 D): 1,56 (t J= 7 Hz,3 HCH 3)3,46 et 3,82 (AB, J= 19 Hz,2 HSCH); 4,éO (q J= 7 Hz CH CH) 4,24 (s,3 H, 2 -2 OCH 3); 5,15-6,35 (m 4 HCH Py et 2 H de lactame) 7,41 (sl Hthiazole)l; 7 '9 -8,75 (m,4 H Py) 154 3-OCH(CH 3)2 17 (CF 3 co 2 D): 1,45 et 1,55 (d J= 6 Hz,6 H,2 CH 3); 3,45 et 3,85 (ABJ i-19 Hz SCH 2); 4,24 (s,3 HOCH 3); 4,85 (ml H, CH); 5,15-6,35 (m,4 HCH 2 Py et 2 H de lactame); 7,41 (sl Hthiazole); 7,85-8,70 (m,4 H Py) RMN de 1 H: 6 (Ppm) Exemple Substituant Rendement % de la -J r%) ui c> ui 9- Exemple Substituant Rendement % de la thénr i A RMN de 1 H: (ppm) 3-OCH 2 CH 2 CH 3 19 (CF 3 C 02 D) 1,11 (t, JT= 7 Hz,3 H,CH 3); 1,62-2,35 (m,2 H, CH 2); 3,50 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H, SCH 2); 4,00-4,45 3 CH 2,SCH 2,OCH 3) 5, j L 5-6,30 tame); 7,42 (s,1 H,thiazole); 8,07 et 8,90 y> 4-CH COCH 3 12 (CF CO D) 2,53 (s,3 H,CH 3; 3,50 et 3,85 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,oo 074,45 6,35 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,41 (s,1 H, thiazole); 8,02 et f 395 (AA'BB',J= 6 Hz,4 H,Py) 161 O -CH 2 19 (CF 3 CO 2 D):35 et 38 l(AB,J= 19 Hz, 2 H, SCH 2); 42 4-CH (s,3 H,OCH 3); 4,26 (s,4 H,OCH 2); 5,30-6,33 (m,5 H, O 0-CH 2 CH 2 Py,-2 H de lactame et CHO); 7,39 1,83 (s,3 H,CH 3)3,50 et 3,90 (AB,J= 19 Hz, 4-C 32 H,SCH); 3,90-4,55 (m,4 H,H de dioxolane); 4,25 (s, 3 H,OCH 3); 5,20-6,40 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame) C 3 7,43 N-0- CH 2-C 6 H 5 20 (CF 3 Co 2 D):3,53 et 3,82 4,24 4-c (s,3 H,OCH 3); 5,23-6,26 (m,6 H,CH 2 PY, 2 H de lactame et H OCH 2); 7,37 (s,5 HC 6 H 5); 8,25 et 8,88 (AA'BB',J= 7 Hz,4 H,Py) 8,28 (s,1 H,CH) 169 3-CF 3 9 5,15-6,45 (m,4 H,CH Py et 2 H de lactame) 7,41 (s,1 H,thiazole)i F; 8,15-9,52 ; 7,41 ; 5,36-6,41 (m,4 H, CH Py et 2 H de lactame); 7,40 (s,1 H, thiazole) 8,08-9,21 (m,4 H,Py) 173 53 H 1 (CF CO D): 3,30-4,11 4-CH 5,36-6,4-6 (m,5 H,CH Py, 2 H de lactame et 2 M-OH) y 7,42 NOH ; 5,28-6,36 A les substituants indiqués dans la deuxième colonne du tableau 6. T A B L E A U 6 Exemple A Rendement RMN de 1 H: 6 (ppm) % de la théorie 176 21 (CF 3 CO 2 D): 2,1-3,9 (m,6 H,4 H de cyclopentène,SCH 2); > N 4,23 (s,3 H,OCH 3); 5,1-6,4 (m,5 H,CH 2 Py, H de cyclo- O@ 1 OH pentène, 2 H de lactame); 7,42 (s,l H,thiazole); OH 7,8-8,9 (m,3 H Py) 7,8-8,9 (m, 3 H, Py) -j -3 r 1 l Ln tn 177 17 (CF 3 co 2 D): 2,3-3, 9 (m,8 H,6 H de cyclopentène SCH 2 r YI 4,23 (s,3 HOCH 5,05-6,3 (m,4 HCH Py, 2 H de lacta- 3 2 me) -, 7,40 (s,1 Hthiazole) 7,7-8,8 (m,3 H Py) 178 is (CF CO D): 1,8-2,3 (m,4 HH de cyclohexène); 2,7-3,7 3 2 (m,6 HSCI-I 2,' H de cyclohexène) e 4,23 (s,3 HOCH 3) ,05-6,3 (m,4 HCH 2 pye 2 H de lactame); 7,41 (sl H, thiazole) 7,6-8,7 irm,3 H Py) 179 CH 3 18 (CF 3 C 02 D)1,8-2,35,(m,4 H de cyclohexène); 2,55 (s,3 HCI-13) 2,9-3,7 J(M'6 HSCH et 4 H de cyclohexène); 4,24 (s,3 HOCH 3); 5,3-6,25 (m,4 HCH 2 py, 2 H de lac- tame); 7,41 (sl Hthiazole); 8,12 et 8,42 (je IH, Bs, Py) RMN de 1 H: 6 (pp M) Exemple A Rendement % de la th Anri A -a M) tn 4 A tn 0 % 4 (CF 3 C 02 D): 3,51 et 3,74 (ABJ= 19 Hz,2 HSCH 24,24 N O (s,3 HOCH 3); 5,35 (s,2 HCH 2); 5,1- 6,3 (m,4 HCH 2 Py et 2 H de lactame); 7,41 (sl Hthiazole); 7,65-9,05 (m,3 H Py) 181 H OH 3 (CF 3 co 2 D): 3,52 et 3,75 (ABJ= 19 Hz,2 HSCH 2); 4,23 (s,3 HOCH 3); 5,0-6, (m,7 HCH 2 py, 2 H de lactame, 3 H de furane) 7 7, 41 (s"l Hthiazole); 7,3-8,9 (m,3 H Py) 182 5 (CF 3 co 2 D): 3,3-3,8 Xm,4 HSCH 2 et 2 H de furane); 4,23 (s,3 HOCH 3); 4,9-6,4 (m,6 HCH 2 py, 2 H de lacteme), 2 H de furane,'OCH 7,42 (s,1 Hthiazole); 7,1-8,4 (m, 3 HPY) RMN de 1 H: 6 (Ppm) Exemple A Rendement % de la : - -4 1 D Mi Ln .n 0 % Ln A Rendement % de la ihtrie RMN de 1 H: 6 (ppm) 183 21 (CF 3 CO 2 D): 1,6-2,35 (m,6 H de cycloheptène); 3,0- b 1 v 3,95 (m,6 H,4 H de cycloheptène et SCH 2); 4,25 (s,3 H, N 7 OCH 3); 5,25-6,35 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,42 (s,1 H,thiazole); 7,6-8, 73 (m,3 H,Py) D'une manière analogue à l'exemple 109, on obtient les composés indiqués 1 2 ci-après qui répondent à la formule générale I avec R = Cl et R 2 = méthyle et portent dans le radical pyridinium (A dans la formule I) les substituants indiqués dans la deuxième colonne du tableau 7 Dans le cas de l'exemple 1189, le radical de la colonne 2 désigne le radical A de la formule I. T AB L E A U 7 Exemple Substituant Rendement RMN de 1 H: 6 (ppm) % de la * théorie 184 H 15 (CF 3 CO 2 D): 3,50 et 13,83 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,22 (s,3 H,OCH 3); 5,40 (d,J= 5 Hz,C-6-H); 5,1-6,4 (AB, 2 H,CH 2 Py); 6,08 (d,J= 5 Hz,C7-H); 7,9-9,2 (m,5 H,Py) Exemple 0 o r%> uil 0 %l Exemple Substituant Rendement 4 de la RMN de 1 H 6 (ppm) théor ie 3-CH 3 13 (CF 3 CO 2 D):2,65 3,68 et 4,10 (AB,J= 19 Hz, 2 H,SCH 2): 4,20 (s,3 H,OCH 3) 5,15-6,30 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,8-9,0 et 3,75 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2) 4,20 6,3 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,6-8,8 (m,3 H,Py) 187 2-CH 20 H il (CF 3 co 2 D)3,54 et,82 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,23 y 8,0-9; 1 (m,3 H,Py) oe ru LM u M 189 4-CH OCH 124 (CF Co 2 D) 3,2-4,1 (AB,,T= 19 Hz,2 HSCH 2); 3,73 (s,3 H, OCH 3) , 4, 21 1 (s, 314, OCH 3) 5, 00 (s, 2 H, -CH 2-OCH 3); ,2-6,3-'(M,414,CH 2 Py et 2 H de lactame); 8,o-gl (AA- BBIJ= 6 Hz,4 HPY) 191 20 (CF Co 2 D): 2,2-2,8 (m,2 HH de cyclopentène; 3,1-4,2 (m,6 H,4 H de-cyclopentène, SCH 2); 4,21 (s,3 HOCH 3); -N 5,2-6,2 (m,4 HCH 2 Py, 2 H de lactame); 7,6-8,6 (m,3 H, Radical A cle la formule I PY) Exemple substituant RMN de 1 H: 6 (ppm) Rendement % de la th Anr 1 A (CF 3 CO 2 D) - 3,52 et 3,82 (ABJ= 19 HZSCH 2); 4,21 (s,3 H, OCH); 5,40 (d IHJ=,5 Hz C-6-1 î); 5,3-6,5 (AB,2 HCH 2 py) ; O, 3 f r) 6,08 (dl HJ= 5 Hz C-7- ); 8,57-9,23 (AAIBBIJ= 6 HZ,4 H, î PY) 4-CONH 2 rlu -.b Ln 0 % VI ' -P- EXEMPLES 192-271. D'une manière analogue à l'exemple 108 (pro- cédé b), on prépare les composés des tableaux 5, 6 et 7 à partir des dérivés de l'acide 7-amino-céph-3-ème-4-carbo- xylique correspondant répondant à la formule III et des acides 2-( 2aminothiazol-4-yle)-2-syn-oxyimino-acétiques répondant à la formule IV Les composés sont identiques par toutes leurs propriétés à ceux des tableaux 5, 6 et 7. EXEMPLE 272. 3-l( 2,3-cyclopenteno-1-pyridinium)-méthyl 7-/-syn-hydro- xyimino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido 7-céph-3-ème-4- carboxylate. A partir de 4,3 'g ( 10 mmoles) d'acide 2-( 2- trityl-amino-1,3-thiazol-4-yl 2 syn-hydroxy-iminoacétique, 1,68 g ( 11 mmoles) d'hydrate de 1-hydroxy-1 H-benzotriazole et 2,48 g ( 12 mmoles) de dicyclohexyl-carbodiimide dans ml de N,N-diméthylformamide, on prépare d'une manière analogue à l'exemple 108 b une solution de l'ester actif. Au bout de 3 heures, on délaye ce mélange dans une solu- tion refroidie à -400 C de 4,45 g ( 11 mmoles) de dichlorhy- drate de 7-amino-3-l( 2,3-cyclopentèno-l-pyridinium)méthy- le Z-céph-3-ème-4-carboxylate, 50 ml de N,N-diméthylforma- mide et 4 ml ( 32 mmoles) de N,N-diméthylaniline, et on le laisse une nuit à la température ambiante On en sépare par filtration la dicyclohexylurée, et on verse goutte à goutte le filtrat coloré en brun-jaune dans 1 litre d'é- ther diéthylique On décante les substances non dissoutes, on délaye le précipité dans l'acétone, on l'essore, on le lave à l'acétone et on le sèche On dissout le produit brut ( 3,5 g) dans 30 ml d'acide trifluoroacétique et on l'agite pendant 25 minutes à la température ambiante On élimine sous vide les fractions volatiles, on digère le résidu avec de l'éther/n-pentane ( 2:1), on l'essore et on le lave avec le même mélange On dissout ensuite le pré- cipité dans 5 ml d'eau additionnée de bicarbonate de so- di Jum, et on le chromatoara Dhie sur une colonne "Lobar C" (Merck) avec de l'acétone ( 2:1) Par lyophilisation des -fractions de produit, on obtient 1,1 g ( 22 % de la théorie) d'une substance solide amorphe incolore. RMN de H (CF 3 C 02 D): 8 = 2,2-2,8 (m,2 H,H de cyclopentène); 3,1-4,1 (m, 6 H,H de cyclopentène) et SCH 2); 5,2-6,3 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,48 (s,l H, thiazole); 7,6-8,6 ppm (m,3 H, Py). EXEMPLE 273. 3-l( 4-cyclopropyl-1-pyridinium)méthyl 7-7-/2-syn-hydroxy- imino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido_-céph-3-ème-4- carboxylate. On prépare le composé à partir d'acide 2-( 2- tritylamino-1,3-thiazol-4-yl)r-yni-hydroxy-imino-acétique et de dichlorhydrate de 7-amino-3-(( 4-cyclopropyl-1-pyri- dinium)méthyl 7-céph-3-ème-4-carboxylate, par le procédé HOBT, d'une manière analogue à l'exemple 272 Après éli- mination du groupe protecteur trityle par l'acide trifluo- racétique et chromatographie, on obtient le composé en titre de cet exemple sous la forme d'un solide amorphe incolore, avec un rendement de 25 X. RMN de 1 H (CF 3 C 02 D): 6 = 1,03-2,6 (m,5 H,cyclopropyle); 3,40 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H, SCH 2); 5,0-6,25 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame); 7,50 (s, 11 H, thiazole); 7,64 et 8,66 ppm (AA'BB',J= 7 Hz,4 H,Py). Les composés suivants se préparent d'une ma- nière analogue à l'exemple 272 à partir de dichlorhydrate du 7-amino-céph3-ème-4-carboxylate répondant à la formule générale III et des acides 2-( 2-amino-1,3-thiazol-4-yl)- 2-syn-oximinoacétiques répondant à la formule générale IV (R = H). EXEMPLE 274. 3-(( 4-cyclopropyl-1-pyridinium)méthyll-7-I 2-syn-éthoxy- imino-2-( 2-aminothiazol-4-yl)acétamido 7-céph-3-ème-4- carboxylate. Solide incolore, rendement 28 % de la théorie. RMN de 1 H (CF 3 CO D): 1,1-2,6 8,66 -ppm (AA'BB',J= 7 Hz,4 H,Py). EXEMPLE 275. 3-Z( 4 cyclopropyl-1-pyridinium) méthyll-7-e ( 2-amino-5- bromothiazol-4-yl) -2-syn-méthoxyimino-acétamido_ 7-céph-3- eme-4-carboxylate. Solide jaune clair, rendement 18 % de la théorie. RMN de 1 H (CF 3 CO D): 5 1,0 255, (m,5 H,cyclopropyle) 3,39 et 3,82 (AB, J= 19 Hz,2 H, SCH 2); 4,22 (s,3 H,OCH 3) 7 ,05-6,23 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lactame);,7,58 et 8,66 ppm (AA',BB',J= 7 Hz,4 H,Py). EXEMPLE 276. 3-/t 4-cyclopropyl-1-pyridinium) méthyl 7-7 -e-syn-éthoxy- imino-2 ( 2-amino-5 chlorothiazol-4-yl) acétamido 7-céph-3- ème-4-carboxylate. Solide incolore, rendement 20 % de la théorie. RMN de 1 H (CF CO D): = 1,06-2,48 (m,8 H,cyclopropyle et -CH 2 C H 13 à 1, 42); 3,42 et 3,82 (AB,J= 19 Hz,2 H,SCH 2); 4,51 (q,J= 7 Hz,CH 2-CH 3); 5,03- 6,23 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lac- tame); 7,63 et 8,66 ppm (AA' BB',J= 7 Hz,4 H,Py). EXEMPLE 277. 3-l'( 2, 3-cyclopentèno-1-pyridinium) méthy J, -7-Z'2-syn-iso- propyloxy-imino-2 ( 2-aminothiazol-4-yl) acétamidoj-céph- 3-ème-4-carboxylate. Solide incolore, rendement 23 % de la théorie. RMN de 1 H (CF CO D): = 1,47 et 1,57 ; 3,0-4,2 (m,6 H,4 H de cycloperntène et SCH 2 4, 8 (m,1 IH, CH); 5, 1-. 6,4 (m,4 H,CH 2 Py et 2 H de lacta- me); 7,41 (s,l H,thiazole) 7,5-8,6 ppm (m,3 H,Py). EXEMPLE 278. 3-j-( 2, 3-cyclopentèno-1 pyridinium) méthyl-7/-snroy loxy-imino-2 ( 2-aminothiazol-4-yl) acétamido 7-céph-3-ème-. 4-carboxylate. Solide incolore, rendement 21 % de la théorie. RMN de 1 H (CF CO D) - 6 = 1,08 (t,JT= 6 Hz,3-H,CH 3 1,6-2,8 (m,4 H,CH 2 et 2 H de cyclopentène); 3,:I-4, 2-4 m, 6 H, 4 H de -cyclopentène et SCH 2); 4,53 (t,J= 6 Hz,,OCH > ,1-6,3 (m,4 H,CH Py et 2 H de lactame); 7,42 (s,1 H,thiazole Tl; 7,4-8,5 ppm (m,3 H,Py). EXEMPLE 279. 3-(-( 2, 3-cyclopentteno-1-pyridiniuwn X 7 méthyl-7-Z 2-syn-éthoxy- imnino-2 ( 2- amino-5-chlorothiazol-4-yl) acétamnido 7-céph-3- ème-4-carboxylate. Solide incolore, rendement 16 % de la théorie. RMN de 1 H (CF 3 C 02 D): = 1,42 (t,J= 7 Hz,3 H,CH 2 Cq H-3); 2,2- 2,8 (m,2 H de cyclopentène) 3,1-3,85 (m,6 H,4 H de cyclopen- tène et SCH 2) 4,50 (q,J= 7 Hz, 2 H,CH 2 CH 3); 5,15-6,25 (m,4 H, CH Py et 2 H de lactame); 7,6- 8, 7 (m, 3 H, Py) EXEMPLE 280. 3-l chlorothia zol-4-yl) -2-syn-méthoxyimino-acétamidoj-céph- 3-ème-4-carboxylate. Solide incolore, rendement 45 % de la théorie. RMN de 1 H (CF CO D): = 1,03-2,55 (m,5 H,cyclopropyl); 3,37 et 3,81 (AB, J= 18 Hz,2 H, SCH 2); 4,22 (AA'BB',J= 7 I Hz,4 H,Py). EXEMPLE 281. 3-l'( 2, 3-cyclop)entèno-1-pyridinium) méthyl 7-7-L-syn éthoxy imino-2 boxylate. Solide incolore, rendement 57 % de la théorie. RMN de H (CF CO D) = 1,43 2, 8 (m, 2 H de cyclopentène) 3,05-3,95 (m,6 H,4 H de cyclopen- tène et SCH 2); 4,51 3 H,Py). REVENDICATION -Composés du 7-amino-céphème répondant à la formule III 2 s MN H 2 N ///N (III) 'I CH 2 A COO (-) ou leurs sels d'addition avec des acides, dans laquelle A désigne un radical pyridinium (+) qui peut être substitué uneou plusieurs fois,_de façon identique ou différente, par un groupe alcoyle en Cl à C 6 éventuellement substitué, 2 groupes alcoyles pouvant également former un cycle di- à déca-méthylène éventuellement substitué, dans lequel un atome de carbone peut être remplacé par un hétéroatome, et qui peuvent en outre contenir une ou deux doubles liaisons, par un groupe cyano-alcoyle (Cl à C 3), époxy- alcoyle (C 2 à C 6), trifluorométhyle ou pentafluoréthyle, par un groupe hydroxymino ou alcoxy (Cl à C 4)iminométhyle, par un groupe alcényle en C 2 à C 6 éventuellement substitué, par un groupe alcynyle en C 2 à C 6, par un groupe cycloalcoyle en C 3 à C 7, ou cycloalcoyl (C 3 à C 7) méthyle, le nombre d'atomes de carbone se rapportant au cycle cycloalcoyle, et le cycle de ces deux derniers groupes pouvant également être substitué, par un groupe cycloalcényle en C 4 àC 7, par un groupe alcoyloxy (Cl à C 6) éventuellement substitué, par un groupe époxy-alcoxy (C 2 à C 6), par un groupe alcényloxy en C 2 à C 6 ou alcynyloxy en C 2 à C 6, par un halogène, un groupe cyano, hydroxy ou mercapto, par un groupe alcoylthio (Cl à C 6), alcoylsulfinyle (Cl à C 6), alcoylsulfonyle (Cl à C 6) éventuellement substitués danr la fraction alcoyle, par un groupe méthylthio, méthyl- sulfonyle ou méthylsulfinyle substitué sur le groupe mé- thyle, par un groupe alcénylthio (C 2 à C 6), alcénylsulfinyle (C 2 à C 6) ou alcénylsulfonyle (C 2 à C 6), par un groupe phényle, benzyle ou hétéroaryle éventuelle- ment substitué, par un groupe formyle ou formyle acétalisé, par un groupe alcoyl (Cl à C 6)carbonyle éventuellement substitué, qui peut également être présent sous forme d'acétal, par un groupe arylcarbonyle, par un groupe alcoyl (Cl à C 6)carbonylamino, par un groupe carboxy ou alcoxy (Cl à C 6)carbonyle, par un groupe carbamoyle, ïii' Put'être substitué une ou deux fois sur l'azote, par un groupe carbazoyle éventuellement substitué, par un groupe sulfamoyle, qui peut être substitué une fois sur l'azote, par un groupe pyridyle ou 4-pyridone-l-yle.