Brevet FR2514347A1 — publié le 19830415

La présente invention concerne de nouveaux composés et leur utilisation comme médicaments anti- inflammatoires Elle concerne plus particulièrement de nouveaux composés de l'acide 2-lpara-( 2-substitué ou non substituê-3,3,3-trifluoropropyl) phényllpropionique ou des sels de ceux-ci qui sont utilisables comme médi- caments anti-inflammatoires. Un des buts de l'invention est de fournir un nouveau composé de l'acide 2lpara-( 2-substituê ou non substitué 3,3,3-trifluoropropyl)phényl propionique ou un de ses sels Un autre but est de fournir un médi- cament comprenant le nouveau composé. Les nouveaux composés conformes à l'invention (désignés ci-après, sous le nom de présent composé)sont- l'acide 2-lpara-( 2-substitué ou non substitué-3,3,3- trifluoropropyl)phényllpropionique, représenté par la formule suivante: OF HCHCHCOOH R CH 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle. Le présent composé comprend ses sels Le sel est un sel de métal alcalin ou alcalinoterreux tel qu'un sel de sodium, un sel de potassium, un sel de calcium, un sel de magnésium etc, un sel d'aluminium ou un sel d'ammonium, de préférence un sel de sodium ou de potassium. Le présent composé peut être préparé par synthèse conformément à l'un des divers procédés connus On donnera, ci-dessous, un exemple de ces procédés. Un 3,3,3-trifluoropropylbenzêne 2-substitué ou non substitué est mis en réaction avec du chlorure de propionyle dans du sulfure de carbone en présence de chlorure d'aluminium anhydre, ce qui fournit la p ( 2substitué ou non substitu S-3,3,3-trifluoropropyl) propiophénone (désignée ci-après sous le nom de composé intermédiaire), puis le composé intermédiaire réagit avec du méthanol en présence de nitrate de thallium (III), après quoi on hydrolyse pour obtenir le présent composé. Les formules réactionnelles sont les suivantes X CF CHC Al C 13,Jdans C 52 C 323 CCH 2 CF 3 CHCH 2 __ COCH 2 CH 3 +HC R CF 3 CHCH 2 R T 1 i III) réarranqement oxydant CF CHCH C-COOCH 3 R CH 3 CF 3 CHCH 2 /F -COOH R CH 3 hydrolyse Le présent composé sous forme de sel est préparé par le procédé classique de neutralisation en utilisant une base telle qu'un hydroxyde, un carbonate ou un bicarbonate d'un métal alcalin ou-alcalinoterreux, par exemple, de sodium, de potassium, de calcium ou de magnésium etc, un sel d'aluminium ou d'ammonium. Comme le montreront les exemples ci-après, le composé de l'invention présente une excellente acti- vité anti-inflammatoire et une faible toxicité En conséquence, le composé de l'invention est utilisable comme médicament pour traiter diverses inflammations. Lorsque le présent composé est utilisé comme médicament, le sel doit être pharmaceutiquement accepta- ble. Le présent composé peut être utilisé sous forme de dose unitaire telle qu'un médicament ou une composition pharmaceutique La teneur du présent compo- sé dans la composition pharmaceutique peut varier de manière appropriée, mais elle est de 0,-Ol à 100 % en poids, de préférence de 0,1 à 80 % en poids de la composition. Le présent composé peut être administré par voie orale ou rectale dans les diverses formes d'adminis- tration, sous forme de composition avec un autre médica- ment et/ou un diluant, excipient, adjuvant pharmaceu- tiquement acceptable La présentation pour l'administra- tion orale peut être des comprimés, des comprimés enro- bés de sucre, des comprimés sublinguaux, des gélules, des poudres, des granulés, des pillules, des ampoules etc La composition peut être sous la forme d'une émulsion, solution, suspension etc pharmaceutiquement acceptable. Le médicament ou la composition pharmaceutique de l'invention est administré à l'homme ou à l'animal par voie parentérale (par exemple, par voie rectale) ou par voie orale (y compris sublinguale). La dose du médicament ou de la composition pharmaceutique de l'invention est de 0,1 à 200 mg, de préférence de 1 à 100 mg par jour pour un kilo de poids du corps dans le cas de l'administration par voie orale à l'homme, prise en une à quatre fois Cependant, la dose dépend de l'âge, de l'individualité, de la gravité de la maladie etc, de l'homme ou de l'animal et on peut utiliser des doses en dehors de l'intervalle indiqué ci-dessus. 14347 L'invention sera illustrée plus en détail dans les exemples, ci-après, qui ne sont pas limitatifs, en ré- férence aux figures 1 à 13 annexées qui représentent les spectres de masse, d'absorption infrarouge et de 1 H-RMN de composés de l'invention Il est clair que de nombreu- ses modifications et variantes de la présente invention peuvent être effectuées sans s'écarter de l'exprit, ni du domaine de celle-ci. Synthèse des composés de l'invention: Exemple 1. Synthèse de l'acide 2 p-( 2-trifluorométhyl-3,3,3-trifluo- ropropyl) phényl propionique. 1-1: Synthèse du composé intermédiaire. Dans un ballon à fond rond de 500 ml à trois tubulures, muni d'unagitateur mécanique et d'un tube à entonnoir, on introduit 100 ml de sulfure de carbone, et, tout en agitant, on ajoute 32,0 g ( 0,24 mol) de chlorure d'aluminium anhydre pour les disperser dans le sulfure de carbone On fait couler goutte à goutte dans le ballon sur une durée de 15 min une solution de 22,2 g ( 0,2 4 mol) de chlorure de propionyle dissous dans 20 ml de sulfure de carbone puis, en maintenant la température interne entre O et 50 C, on ajoute goutte à goutte dans le ballon, sur une durée de deux heures, une solution de 48,4 g ( 0,20 mol) de 3,3,3-trifluoro-2-trifluorométhylpropyl- benzène dissous dans 50 ml de sulfure de carbone Après avoir agité pendant sept heures à partir de la fin de l'addition, on verse le contenu du ballon dans de l'acide chlorhydrique dilué dans lequel flottent des blocs de glace Apres avoir séparé la couche de sulfure de carbone, on l'extrait à l'éther On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur chlorure de calcium et on le soumet à une distillation pour éliminer le sulfure de carbone On ob- tient 59 g du mélange réactionnel sous la forme d'un li- quide jaune pâle En distillant le mélange sous pression réduite, on obtient 42 g de la fraction bouillant entre et 138 C sous une pression de 5 mm Hg En analysant la fraction par chromatographie en phase gazeuse, spectroscopie de mamse, spectroscopie de 1 H-RMN et spectroscopie d'absorption infrarouge, on confirme que la fraction est un mélange d'isomères de la ( 2-trifluo- rométhyl-3,3,3-trifluoropropyl)propiophénone contenant 90 % en poids de l'isomère para (le composé intermédiaire). 1-2: Synthèse du présent composé. 1-2-1 Préparation du réactif au thallium. Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on mélange 106 g ( 1,0 mol) d'orthoformiate de méthyle et 80 g ( 2,5 mol) de méthanol S la température ambiante, et on dissout dans le mélange 48,9 g( 0,11 mol) de nitrate de thallium trihydrate, Tl(N 03)3, 3 H 20 On ajoute en outre g de gel de silice à la solution ainsi formée Après avoir agité la solution pendant 20 min, on élimine le solvant de la solution par distillation, et on sèche le résidu à 40 C sous une pression de 10 mm Hg pendant deux heures, ce qui fournit 161 g de poudre blanche qui est le réactif au thallium. 1-2-2 Réarrangement oxydant. Dans un ballon à fond rond de 1 litre muni d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux, on introduit 161 g du réactif au thallium ainsi prépare, 750 ml de tétrachlorure de carbone et 29,8 g ( 0,1 mol) du composé intermédiaire préparé par synthèse en 1-1 pour les faire réagir sous un condenseur a reflux pendant 8 heures Lorsque la réaction est terminée, on élimine la matière solide présente dans le mélange réactionnel par filtration et on distille le solvant du filtrat pour obtenir 42 g d'un liquide jaune. Apres avoir dissous le liquide dans 150 ml d'éther, on le lave à l'eau, avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, puis à l'eauet on le soumet à une distillation pour éliminer l'éther, ce qui fournit 30,8 g d'un liquide transparent jaune. Par distillation du liquide jaune, on obtient 18,1 g d'une fraction bouillant à 76-78 C sous une pression de 3 mm Hg. 1-2-3 Hydrolyse. Dans 18,1 g de la fraction obtenue en 1-2-2, on ajoute 150 ml d'éthanol et 4,4 g d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mélange sous un condenseur à reflux pendant 2 heures Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant du mélange réactionnel par distillation,et on mélange le résidu avec 150 ml d'eau, puis on lave le mélange deux fois avec à chaque fois 150 ml d'éther En ajoutant de l'acide chlorhydri- que dilué à la phase aqueuse pour l'acidifier, il se forme un précipité huileux dans la phase aqueuse. Après avoir extrait le précipité par de l'éther, on élimine l'éther par distillation, ce qui fournit 10 g d'un liquide brun-rougeâtre. On purifie encore le liquide par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant le benzène comme éluant, ce qui fournit 6,7 g d'une substance huileuse jaune pale que l'on dissout ensuite dans 70 ml de n-hexane En laissant la solution telle quelle dans un réfrigérateur, il se sépare des cristaux de celle- ci,que l'on recueille et sèche pour obtenir 2,6 g des cristaux purifiés Ceux-ci sont identifiés comme l'acide 2-lp-( 2-trifluorométhyl-3,3,3trifluoropropyl) phényljpropionique par-l'analyse suivante. 1) Point de fusion: 65-660 C, 2) Spectre de masse (sous 20 e V); m/e = 314 voir figure 11 3) Spectre d'absorption infrarouge; représenté à la figure 12 4) Spectre de 1 H-RMN (à 60 M Hz, dans du tétrachlorure de carbone et sur la base de TMS) voir figure 13 6 12,0 ppm (s, 1 H, -COOH) 6,9 7,5 ( 4 H, Ar-H) 2,8 3,9 ( 4 H, -CH 2 and -CH-) 1,5 (d, 3 H, -CH 3, J = 7 Hz) Exemple 2. Synthèse de l'acide 2-f 2-( 2-méthyl-3,3,3-trifluoropropyl) phényllpropionique. 2-1: Synthèse du composé intermédiaire. Dans un ballon à fond rond de 75 ml à trois tubulures, muni d'un agitateur mécanique et d'un enton- noir à robinet, on introduit 75 ml de sulfure de carbone, et, tout en agitant, on ajoute pour les disperser dans le sulfure de carbone 14,7 g ( 0,11 mol) de chlorure d'aluminium anhydre En refroidissant le ballon par l'extérieur pour maintenir la température interne entre O et 50 C, on fait couler goutte à goutte 10,5 g ( 0,11 mol) de chlorure de propionyle dans le ballon, puis, en maintenant également la température interne entre 4 et 7 C, on ajoute goutte à goutte dans le ballon, sur une durée de 2 heures, 18,8 g ( 0,1 mol) de 2-méthyl- 3,3,3-trifluoropropylbenzène Lorsque l'addition est terminée, on continue à agiter pendant 6 heures, puis on verse le contenu du ballon dans l'acide chlorhydri- que dilué dans lequel flottent des blocs de glace. Apres avoir sépare la couche de sulfure de carbone, on extrait à l'éther On lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur chlorure de calcium et on le soumet à une distillation pour éliminer le sulfure de carbone, ce qui fournit 22,3 g du mélange réactionnel sous la forme d'un liquide brun clair En distillant le mélange on obtient 16,2 g de la fraction bouillant entre 85 et 86 C sous une pression de 2 mm Hg En analysant la fraction par chromatographie en phase gazeuse, spectros- copie de masse, spectroscopie de 1 H-RMN et spectroscopie d'absorption infrarouge, on confirme que la fraction est un mélange d'isomères de la ( 2-méthyl-3,3,3-trifluo- ropropyl)propiophénone contenant au moins 90 % en poids de l'isomère para (le composé intermédiaire). 2 '514347 2-2: -Synthèse du présent composé. 2-2-1 Préparation du réactif au thallium. Dans un ballon à fond rond de 300 ml, on mélan- ge à la température ambiante 64,7 g ( 0,61 mol) d'orthofor- miate de méthyle et 48,8 g ( 1,53 mol) de méthanol, et on dissout dans le mélange 29,8 g ( 0,067 mol) de nitrate de thallium trihydrate, Tl(NO 3)3, 3 H 20, avec élévation naturelle de la température interne de 15 à 18 C En ajoutant encore 66 g de gel de silice à la solution ainsi formée, on élève la température de la solution de 16 à 20 C Après avoir agité la solution pendant 10 min, on sépare le solvant de la solution par distillation, et on sèche le résidu à 50 C sous une pression de 20 mm Hg pendant 2 heures pour obtenir 95,5 g de réactif au thallium sous la forme d'une poudre blanche. 2-2-2 Réarrangement oxydant. Dans un ballon à fond rond de 1 1 muni d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux, on introduit 95,5 g du réactif au thallium ainsi prépare, 450 ml de tétrachlorure de carbone et 15 g ( 0,061 mol) du composé intermédiaire synthétisé en 2-1 pour les faire réagir sous un condenseur à reflux pendant 4 heures. Lorsque la réaction est terminée, on élimine la matière solide présente dans le mélange réactionnel par filtra- tion et on sépare le solvant par distillation du filtrat pour obtenir 14, 0 g d'un liquide jaune, dont on isole par distillation 8,0 g d'une fraction bouillant à 85- 89 C sous une pression de 2 mm Hg. 2-2-3 Hydrolyse. A 8,0 g de la fraction obtenue en 2-2-2, on ajoute 70 ml d'éthanol et 1,8 g d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mélange sous un condenseur à reflux pendant 3 heures Lorsque la réaction est terminée, on sépare le solvant par distillation du mélange réactionnel et on mélange le résidu avec 100 ml d'eau, puis on lave le mélange 2 fois avec à chaque fois 100 ml d'thero En ajoutant de l'acide chlorhydrique dilué à la phase aqueuse pour l'acidifier, il se forme un précipité dans la phase aqueuse On extrait le précipité à l'éther, on distille l'éther et on obtient 4,9 g d'une matière solide Par recristallisation dans du n-hexane, on obtient des cristaux purifiés qui sont identifies comme l'acide 2-úp-( 2-méthyl-33,3-trifluoropropyl)phényl - propionique par les analyses suivantes. 1) Point de fusion; 53-55 C 2) Spectre de masse (sous 20 e V) m/e = 260 voir figure 8 3) Spectre d'absorption infrarouge représenté à la figure 9 4) Spectre 1 H-RMN (à 60 M Hz, dans du tétra- chlorure de carbone et sur la base de TMS); Hb Ha CH 3 CHCH 2 CHCOOH 2 Ha CF 3 Hb Ha CH 3 6 13,57 ppm (s, 1 H: -COOH) 7,25 (d, 2 H: Ha, J = 8 Hz) 7,05 (d, 2 H: Hb, J = 8 Hz) l 2,1 3 9 (m, 4 H: -CH 2 and -CH) 2 I_ 1,48 (d, 3 H: -CH-COOH, J = 7 Hz) l CH 3 1,02 (d, 3 H: CF 3 c H-,J = 6 Hz) CH 3 Voir figure 10 Exemple 3. Synthèse de l'acide 2-p-( 3,3-3-triflu'ropropyl)phényl propionique. 3-1: Synthèse du composé intermédiaire. Dans un ballon à fond rond de 2 1 muni d'un agitateur mécanique et d'un entonnoir à robinet, on introduit 500 ml de sulfure de carbone, et, tout en agitant, on ajoute pour le suspendre dans le sulfure de carbone, 110 g ( 0,825 mol) de chlorure d'aluminium anhydre En refroidissant le ballon de l'extérieur pour maintenir la température du contenu du ballon (désignée comme température interne) à 0-5 C, on fait couler goutte à goutte dans le ballon sur une durée de 50 min, 76,3 g ( 0,825 mol) de chlorure de propionyle, puis, tout en refroidissant également le ballon pour maintenir la température interne à 0-5 OC, on ajoute goutte à goutte dans le ballon 130,5 g( 0,75 mol) de 3,3,3-trifluoropropylbenzène Au bout de 5 heures d'agitation après la fin de l'addition, au moment o le dégagement d'acide chlorhydrique cesse, on verse le contenu du ballon dans de l'acide chlorhydrique dilué dans lequel flottent des blocs de glace Apres avoir séparé la couche de sulfure de carbone, on la lave à l'eau, avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10 %, puis à l'eau, on la sèche sur du chlorure de calcium et on la distille pour éliminer le sulfure de carbone et obtenir 159,3 g du mélange réactionnel Par distillation du mélange, on obtient 90,5 g de la frac- tion bouillant à 100-104 C sous une pression de 1,8 mm Hg. En faisant recristalliser la fraction dans du n-hexane, on obtient 72,5 g d'un composé cristallin, qui est identifié comme la p-( 3,3,3-trifluoropropyl)propiophé- none par les analyses suivantes: 1) Point de fusion; 36,5-37,5 C 2) Spectre de masse (sous 20 e V); m/e = 230 voir figure 1 3) Spectre d'absorption infrarouge; représenté à la figure 2 4) Spectre 1 H-RMN (à 60 M Hz, dans du tétrachlo- rure de carbone et sur la base du TMS); H Ha CF CH C \ COCH CH CF 3 CH 2 CH 2 2 3 H a 6 7,83 ppm (d, 2 H: Ar-Ha, J = 8 Hz) 7,20 (d, 2 H: Ar-Hb, J = 8 Hz) 2, 87 (q 2 H: Ar-COCH 2-, J = 8 Hz) 1,93 1 (m, 4 H: -C 2 H 2 CF 3) 1,17 (t, 3 H: -CH 3, J = 7 Hz) voir figure 3 3-2: Synthèse du composé de l'invention: 3-2-1 Préparation du réactif au thallium. Dans un ballon à fond rond de 500 ml, on mélange à la température ambiante 160 ml d'orthofor- 2 b miate de méthyle et 130 ml de méthanol, et on dissout dans le mélange 63,5 g ( 0,143 mol) de nitrate de thal- lium trihydrate, Tl(N 03)3, 3 H 20 avec élévation natureile de la température du mélange de 14,5 à 23,5 C En ajou- tant encore 140 g de gel de silice à la solution ainsi formée, on élève la température de la solution à 32 C. Après avoir refroidi la solution pendant 10 min, on sépare le solvant par distillation de la solution et on sèche le résidu à 500 C sous une pression de 20 mm Hg, ce qui fournit 196 g de réactif au thallium sous la forme d'une poudre blanche. 3-2-2 Réarrangement oxydant. Dans un ballon à fond rond de 2 1 muni d'un agitateur mécanique et d'un condenseur à reflux, on introduit 196 g du réactif au thallium ainsi pré- paré, 900 ml de tétrachlorure de carbone et 30 g ( 0,13 mol) du composé intermédiaire synthétisé en 3-1 pour les faire réagir sous un condenseur à reflux pendant 4 heures Lorsque la réaction est terminée, on élimine par filtration la matière solide présente dans le mélange réactionnel et on sépare le solvant du filtrat par distillation, ce qui fournit 32,8 g d'un liquide jaune. Lacomposition du liquide ainsi obtenu, étudiée parchromatographie en phase gazeuse et par spectroscopie de masse, est la suivante. Composition du produit Constituant Teneur * (% en poids) (Composé intenmé- CF 3 CH 2 CH 2) COCH 2 CH 3 diaire n'ayant pas 17,6 réagi) CP 3 CH CH 2 C CH-COOCH (ester méthylique du CF 3 2 2 C _ 1 3 composé de l'invention) 73, 9 CH 3 Autres 8,5 *Déterminée par comparaison des surfaces des pics respectifs apparaissant dans le chromatogramme en phase gazeuse. Un spectrogramme de masse de l'ester méthylique du composé de l'invention ainsi synthétisé, pris sous 20 e V est représenté à la figure 4. 3-2-3 Hydrolyse. Dans 32,8 g du liquide jaune obtenu en 3-2-2, on ajoute 190 ml d'éthanol et 7,7 g d'hydroxyde de sodium, et on chauffe le mélange sous un condenseur à reflux pendant 2 heures Lorsque la réaction est terminée, on élimine le solvant par distillation du mélange réactionnel,et on mélange le résidu avec 200 ml d'eau, puis on lave le mélange deux fois avec à chaque fois 200 ml d'éther En ajoutant de l'acide chlorhydri- que dilué à la phase aqueuse pour l'acidifier, il appa- rait un précipité dans la phase aqueuse Apres avoir extrait le précipité à l'éther, on distille l'éther et l'on obtient 17 g d'une matière solide Par recris- tallisation dans du n-hexane, on obtient des cristaux purifiés, qui sont identifies comme étant l'acide 2-Lp-( 3,3,3-trifluoropropyl)phényli propionique par les analyses suivantes. 1) Point de fusion; 75-76,5 C 2) Spectre de masse (sous 20 e V); m/e = 246 voir figure 5 3) Spectre d'absorption infrarouge; représenté à la figure 6 4) Spectre de 1 H-RMN (à 60 M Hz, dans du tétrachlorure de carbone et sur la base de TMS); Rb Ha H CF 3 CH 2 CH 2' C COOH Hb Ha CH 3 6 12,2 ppm (s, 1 H: COOH) 7,28 (d} 2 H: Ar-Ha, J = 8 Hz) 7,10 (d, 2 H: Ar-Hb, J = 8 Hz) 3,66 (q, 1 H: -óH, J = 7 Hz) 1,88 3 05 (m, 4 H: CH 2 CH 2 CF 3) 1,48 (d, 3 H: CH 3, J = 7 Hz) Voir fiqure 7 ACTIVITES TOXICOLOGIQUES ET PHARMACOLOGIQUES DES COMPOSES DE L'INVENTION: Les échantillons utilisés dans les exemples suivants sont indiqués ci-dessous. Echantillon I: acide 2-Lp-( 2-trifluorométhyl-3,3,3- trifluropropyl) phénylipropionique de l'invention. II: 2 p-( 2-méthyl-3,3,3-trifluropropyl)- phényljpropionique de l'invention. III: acide 2-lp-( 3,3,3-trifluropropyl)phényl propionique de l'invention. IV: Ibprofen acide 2-(p-isobutylphényl) propionique en tant que composé compara- tif. V: Aspirine acide acetyl salicylique en tant que composé comparatif. Exemple 4. La toxicité aiguë du composé de l'invention est déterminée comme suit. Chacun des échantillons est dispersé dans de l'huile d'olive La dispersion est administrée oralement à une souris ICR-JCL par une sonde gastrique dans une quantité déterminée à l'avance Après l'administration, on obser- ve continuellement les sympt 8 mes d'intoxication pendant 14 jours La DL 50 est obtenue à partir de la mortalité cumulée des souris en appliquant aux données la méthode graphique de Litchfield-Wilcoxon's. Les résultats sont donnés dans le tableau 1. Tableau 1 Echantillon DL 50 (mg/kg) I 1100 II 1040 III 1000 IV 1000 Exemple 5. La mutagénicité du composé de 1 'invention est examinée en utilisant 6 souches par la méthode d'Ames. Les souches utilisées dans cet essai sont les suivantes. Salmonella typhimurium; TA-98, TA-100, TA-1535, TA-1537, TA-1538 Escherichia coli WP 2 uvr A Les composés de l'invention ne montrent aucune mutagénicité. Exemple 6. L'activité anti-inflammatoire du composé de l'invention a été examinée en utilisant 10 rats Wister femelles de 110 à 130 g de poids corporel, formant un groupe, en suivant la méthode de C A W nter (voir Proc Soc Exp Biol Med, 111, 544 ( 1962)) dans laquelle on détermine le rapport d'inhibition de l'oedème induit par la carragénine. On administre par voie orale aux rats lml par 100 g de poids du corps d'une suspension aqueuse de chaque échantillon dans une solution aqueuse à 1 % de carboxyméthoxycellulose Les rats du groupe témoin reçoivent seulement une solution aqueuse à 1 % de carboxyméthoxycellulose Une heure après l'administra- tion, on injecte dans le tissu plantaire de la patte- de derrière du rat 0,1 ml d'une solution aqueuse à 1 % de carragénine dans du sérum physiologique Ensuite, 4 heures après l'injection, on mesure le volume du pied ayant reçu l'injection pour déterminer le volume de gonflement en soustrayant le volume du pied avant l'injection de cette valeur. En comparant le volume du gonflement du groupe ayant reçu l'administration à celui du groupe témoin, on calcule le rapport d'inhibition du gonfle- ment (R I %) conformément à la formule suivante: T R.I (%) = ( 1)x 100 C dans laquelle T représente le volume moyen de gonfle- ment dans le groupe ayant reçu l'administration d'échan- tillon,et C représente le volume moyen de gonfle- ment dans le groupe témoin. Les résultats sont donnés dans le tableau 2. Comme le montre le tableau 2, les composés de l'invention ont une activité anti-inflammatoire supérieure à celle des médicaments anti- inflammatoires classiques (Ibprofen). Tableau 2 Inhibition de l'oedème induit Dose orale parla, carragénine %) (mg/kg) I -II III 63 65 52 57 54 42 55 50 40 *50 29 46 40 40 37 2,5 37 Exenple * 7. On examine l'activité anti-inflammatoire du composé de l'invention de la même manière qu'a l'exemple 6, excepté que l'on utilise des rats Wister femelles d'un poids corporel de 92 à 112 g. Les résultats sont donnés dans le tableau 3. Comme le montre le tableau 3, l'activité anti-inflammatoire du composé de l'invention est égale- ment supérieure à celle du médicament anti-inflammatoire classique (Aspirine). -Tableau 3 Inhibition de l'oedème induit par Dose orale la carragéniine ( %) (mg/kg) III v 44 28 - 38 10 FABRICATION DES PREPARATIONS PHARMACEUTIQUES: Exemple 8 Gélule On prépare une gélule à partir de la composi- tion suivante. Composé de l'invention: 10 parties en poids, oxyde de magnésium lourd: 15 parties en poids, lactose: 75 parties en poids. On mélange les constituants ci-dessus et on les pulvérise, puis on tamise la poudre pour obtenir une matière pulvérulente ou granulaire En encapsulant la matière dans des gélules, on obtient la préparation de gélules. Granulé On prépare un granulé à partir de la composi- tion suivante. Composé de l'invention: 45 parties en poids, amidon: 15 parties en poids, lactose: 16 parties en poids, cellulose cristalline: 21 parties en poids, alcool polyvinylique: 3 parties en poids, eau: 30 parties en poids. On mélange uniformément les constituants ci-dessus, on les malaxe, on les écrase,on les sèche et on les tamise pour obtenir une préparation granulaire. Comprimé A 96 parties en poids de la préparation granulaire obtenue cidessus, on mélange 4 parties en poids de stéarate de calcium,et on transforme le mélan- ge en un comprimé de 10 mm de diamètre par le procédé classique de fabrication des comprimés. Comprimé enrobé de sucre On prépare un comprimé enrobé de sucre à partir de la composition suivante. Composé de l'invention: 94 parties en poids, alcool polyvinylîque: 6 parties en poids, eau: 30 parties en poids. En utilisant les constituants ci-dessus, on prépare une préparation granulaire de la même manière que ci-dessus. A 90 parties en poids de la préparation granulaire, on mélange 10 parties en poids de cellulose cristalline, et on transforme le mélange en un comprimé de 8 mm de diamètre par le procédé classique de fabrication des comprimés, puis on revêt le mélange de sirop, de gélatine et de carbonate de calcium précipité pour obtenir un comprimé enrobé de sucre. REVENDICATIONS 1.Composé répondant à la formule générale (I): CF 3 CHCH 2 Q CHCOOH (I) CHCOOH R CH 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthy- le ou un groupe trifluorométhyle, ou un de ses sels. 2 Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide 2-Up-( 2,3,3-trifluoropropyl)phényllpropioni- que,ou un de ses sels. 3 Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide 2-1 p-( 2-méthyl-3,3,3-trifluoropropyl)phényljpro- pionique, ou un de ses sels. 4 Composé suivant la revendication 1, qui est l'acide 2-lp-( 2trifluoromêthyl-3,3,3-trifluoropropyl) phényllpropionique, ou un de ses sels. Composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le sel est un sel de sodium ou de potassium. 6 Composition pharmaceutique sous forme de dose unitaire comprenant un composé répondant à la formule générale (I): CF 3 CHCH 2 CHCOOH (I) R CH 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe trifluorométhyle, ou un de ses sels.