Brevet FR2512022A2 — publié le 19830304

FR 2512022 A2 19830304 FR 8116439 A 19810828 Dans la demande de brevet principal déposée en Erance le 22 Août 1980, sous le numéro 8 018 354, la socié-té demande deresse a décrit et revendiqué les composés de formule I dans laquelle R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalcl, alcl représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alc'3 N-alc3' alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical N02, ou R1 et R2 et/ou R3 et R4 forment ensemble un radical méthylène dioxy, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle alc4 renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyle, un radical -CH2 CO2H, ou CH2 COi alc5, alc5 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, maléique ou hemisuccinique. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule I ainsi relue l'application des produits comme médicament, La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par des nouveaux exemples exposés ci-après dans la partie expérimentale) la formule I de la demande de brevet principal. Parmi les composés préférés de l'invention on peut citer tout particulièrement la 4,4'-(3-éthyl 4H-1 ,2,4-triazol-4,5 diyl) N,N,N',N'-tétraméthyl bis-benzèneamine et la N,N-diméthyl 4-(5-éthyl-4- (4-méthoxyphényl)4H-1 , 2-4-triazol-3-yl benzèneamine et leurs sels d'additions ave c les acides. Les composés de la présente demande de certificat-d'addi- tion ainsi que leurs sels addition avec les aciees, comme les produits de la demande de brevet principal présentent d'inté ressanbB propriétés pharmacologiques notamment une activité analgésique remarquable qui justifient leur utilisation en thérapeutique. L'invention a donc également pour objet à titre de médicaments, les composés préparés ci-après dans la partie expérimentale ainsi que leurs sels avec les acides thérapeutiquement compatibles. Parmi les médicaments préféré3 de l'invention on peut citer tout particulièrement les composés tout spécialement nommés ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides thérapeutiquement compatibles. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent etre utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines ainsi que dans le traitement des affections rhumatismales. L'invention s étend également aux compositionspharrnaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent etre solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y etre incorporé à des excipients habituellement employés dans ces composi tions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras dgorigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'ad- ministration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 50 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon un procédé décrit et revendiqué dans la demande de brevet principal et qui est caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) : dans laquelle R1, R2 et R sont definis comme précédemment à l'action d'un composé de formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont définis comme précédemment, en présence d'un agent déshydratant pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet. si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée, l'agent déshydratant est le trichlorure de phosphore ou l'an'nydride phosphorique. Les produits de formule (II) utilisés comme produits de départ sont des produits connusd'une façon générale qui peuvent etre préparés selon Le procédé décrit par-HORWITZ ET COLL J. Org. 19 194-201 (1954) en faisant réagir un acide de formule ou un dérivé fonctionnel de cet acide avec un composé de formule RCONHNH2, R1, R2 et R conservant leur signification précédente. Certains produits de formule Il sont nouveaux comme par exemple - 2-(1-oxo-2-méthylpropyl)hydrazide de l'acide 4 méthoxybenzoique, - 2(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chloro benzoïque. - 2-(1-oxopropyl)hydrazide de 1 1acide 3,4-(méthylène dioxy)benzoïque, - 2-(1 -oxopropyl)hydrazide - de l'acide 3,4diméthoxy benzoïque. Les produits nouveaux sont un des objets de l'invention à titre de produits chimiques nouveaux et plus particulièrement à titre de produits intermédiaires nécessaires pour préparer certains produits de formule I. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon-une variante du procédé d' l'invention, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule IV dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment, a l'action de l'hydrazjne pour obtenir un composé de formule (V): que l'on soumet - soit à l'action d'un acide ou d'un dérivé fonctionnel d'acide xC02H dans lequel x représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de I à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (VI) : que l'on cyclise par chauffage pour obtenir le composé de formule (IA) :: - soit à l'action d'un composé de formule (VII) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et alc5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule (In) : que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un agent d'hydrolyse acide pour obtenir le composé de formule Dans un mode de réalisation préférée de l'invention - le dérivé fonctionnel d'acide xC02H utilisé est un anhydride, un ester ou un halogénure d'acide par exemple un chlorure d'acide, - Hal représente un atome de-chlore, - l'agent d'hydrolyse acide est l'acide chlorhydrique. I1 va de soi que l'on peut apporter aux substituants R1, R2, R3, ou R4 une fois un composé de formule I préparé, des variantes évidentes pour un chimiste. On peut par exemple étherifier ou estérifier un hydroxyle, éluer un groupement O alcoyle ou 0 acyle pour obtenir un groupement hydroxyle, transformer un groupement N02 en un groupement NH2, ou en un groupement N(alcoyle)2. Des exemples de telles modifications sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Les composés de formule IV utilisés comme produits de départ sont des composés qui peuvent être'préparés selon le procédé indiqué dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), pour préparer la 4-méthoxy 4'-nitrothiabenzanilide, en faisant réagir un composé de formule dans laquelle R1 et R2 conservent leur signification précédente et Hal représente un atome d'halogène avec un composé de formule dans laquelle R3 et R4 conservent leur signification précédente pour obtenir le composé de formule que l'on soumet à l'action du pentasulfure de phosphore P2S5 en présence d'une amine tertiaire par exemple la pyridine pour obtenir le composé de formule (IV) correspondant. Le produit de formule IV utilisé est nouveau, à savoir, le 4-diméthylamino N-(4'-méthoxyphényl)benzène-carbothioamide. Ce produit nouveau est un objet de l'invention, en tant que produit chimique et plus particulièrement à titre de produi intermédiaire pour préparer certains produits de formule I. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1 : N,N-diméthyl 4-/3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4H 1 ,4--triazoI-4'-yl/ benzenamine. On agite en présence d'hydrogène, 9,7 g de 3-éthyl 5-/4 mAthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole, 400 cm3 de méthanol, et 50 cm3 d'aldéhydeformique à 37% et 1,5 g d'oxyde de platine. On ajoute au bout d'un quart d'heure, 1,5 g d'oxyde de platine, puis une heure ad 9,7 g de palladine à 9,8X sur charbon. On filtre, lave au méthanol et chasse le solvant sous pression réduite. On obtient 12,3 g de produit que l'on chromatographie sur silice (éluant : chlorure de méthylène-méthanol 9-1). On récupère 8,8 g d'huile auxquels on ajoute 4 cm3 d'ace- tate d'éthyle. On laisse au repos pendant 16 heures. On essore les cristaux obtenus, les laves et les sèche. On obtient 3,9 g de produit fondant à 1360C. Exemp-l-e-2 : 4-/3-éthvl 5- (4-méthoxvhényl) 4H-1,2,4-triazol-4- vl/ benzenamine. On ajoute en une seule fois une solution renfermant 23 g de chlorure stanneux-et 20 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans une solution renfermant 10 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2,4-triazole et 50 cm3 d'acide chlorhy drique concentré. On agite énergiquement pendant 2 heures. On filtre et lave à l'acide chlorhydrique N. On verse le précipité obtenu dans une silution aqueuse de soude 5N. On agite pendant 2 heures. On obtient des cristaux blancs que l'on flitre, lave et sèche à 1100C sous pression réduite. On obtient ainsi 12,5 g de cristaux que l'on dissout dans le toluène bouillant. On fil tre l'insoluble et glace le filtrat pendant 16 heures. On esso re, sèche et obtient 3,8 g de cristaux fondant à 2160C. Exemple 3 : 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3 acétate d'éthyle. On dissout 10 g de 4-méthoxy N-phényl benzène carbohydrazo namide (Synthesis, 360-1979) et 6,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On refroidit 0 C. + 5 C et ajoute goutte à goutte une solution de 5,76 cm3 de chioroformylacétate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre pour enle ver le chlorhydrate de triéthylamine. On évapore le tétrahydro furanne à 400C sous pression réduite. On reprend le résidu dans 50 cm3 de toluène, porte à l'ébullition quelques minutes et laisse 16 heures à 00C,+50C. On filtre et obtient 9,2 g de produit recherché fondant à 130-1310C. Exemple 4 : Acide 5 (4-méthoxyphéyl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazo- le-3-acétique. On agite sous argon à 60 C pendant une demi-heure 4 g de 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3-acétate d'éthyle, 10 cm3 de soude 2N et 20 cm3 d'éthanol. On évapore l'alcool à 400C sous pression réduite et ajoute à a solution aqueu- se 9,9 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On porte 16 heures à 0,+5 C. On filtre, empâte plusieurs fois avec de l'eau glacée pour éliminer les chlorures et sèche à température ambiante sous vide 0,5-àl mm Hg. On obtient 3,6 g de produit. Analvse : C17 H17 N3 04 PM : 309,31 calculé C% 62,37 H% 5,24 N% 12,84 Trouvé 62,7 5,2 13,1 Exemple 5 : 4,5-bis (4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazel-3-acéta te d'éthvle. X) On chauffe au reflux une solution renfermant 20 g de 4-méthoxy N-(4-méthoxyphényl) benzène carbothioamide (Beilstein B-494) dans 120 cm3 d'éthanol. On ajoute 20 cm3 d'hydrate d'hydrwzine. On obtient une solution homogène et l'hydrogène sulfuré se dégage rapidement. Une fois le dégagement terminé, on cesse de chauffer, ajoute de l'eau, filtre et chasse l'éthanol. On extrait la gomme insoluble formée au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, sèche et chasse les solvants sous pression ré- duite en chauffant à moins 30-35 C. B) On place le produit obtenu en A dans 350 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 13,7 cm3 de triéthylamine, On ajoute 9,9 cm3 de chloroformylacétate d'éthyle dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne sec. On agite une heure et demie à 210C, filtre, lave l'insoluble au tétrahydrofuranne et amène à sec sous pression réduite en chauffant à 30 350C. On dissout la gomme résiduelle dans 200 cm3 de toluène, porte 20 minutes au reflux et chasse le solvant sous pression réduite. On recueille 25,636 g de produit On triture ce produit à l'éther, glace une heure, essore, lave les cristaux avec très peu d'éther, les sèche. On recueille 20,285 g de produit fondant à 1440C cl 1450C. C) On dissout le produit obtenu en B dans 25G cm3 d'acétate d'éthyle, traite au charbon actif au reflux, concentre jusqu'à 50 cm3 à pression atmosphérique. On glace, essore et lave les cristaux obtenus à l'acétate d'éthyle. On sèche à 100 C sous pression réduite et recueille 16,28 g de produit recherché fondant à 1560C. Exemple 6 :. 3-(1-méthyléthyl) 4,5-bis (4-méthoxyphényl) 4H- 1,2.4-triazole. On introduit en 20 minutes une solution renfermant 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore et 50 cm3 de o-dichloro benzène anhydre dans une solution renfermant 31,6 g de p-anisidine et 100 cm3 d'o-dichlorobenzène. On chauffe le mélange réactionnel à 1100C en 30~minutes. On laisse revenir vers 500C et ajoute 10 g de 2- thoxy) benzoïque. On porte au reflux pendant 3 heures. On re froidit la solution réactionnelle vers 60 C et la verse sur un mélange de glace et d'acide chlorhydrique 2N. On agite pendant une demi-heure et filtre. On réextrait le filtrat à l'éther et le filtre. On amène la solution limpide obtenue à pH5 par addition de soude concentré.On agite pendant 30 minutes, essore le précipité obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 13,8 g d'un produit que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 8 g de produit recherché. F = 162 C. Exemple Y : 3-éthyl 4-(4-chlorophényl) ;-(4-méthoxyphénsl) 4H 1, 2,4-triazole. En opérant comme précédemment à partir de p-anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque, on obtient le produit recherché fondant à 16200. Exemple 8 : 3-(3,4-méthylènedioxy phényl) 5-éthyl 4-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole. On opérant comme précédemment à partir d'anisidine et de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-méthylène dioxy benzolque, on obtient le produit recherché que l'on recristallise dans l'alcool absolu. F = 197 C. Exemple 9 : 3,4-diphényl 5-méthyl 4H-1,2,4-triazole. En opérant comme précédemment à partir de 10 g de 2-(1oxoéthyl) hydrazide de l'acide benzoique, 31,35 g d'aniline et de 8,5 g de trichlorure de phosphore, on obtient 9,47 g de produit recherché fondant à 16300. Exemple 10 : N,N-diméthyl 4-(4-phényl 4H-1,2,4-triazol-3-yl) benzèneamine; En opérant comme indique précédemment à partir de 4 g de 4-(diméthylamino) N-phénylbenzène carbohydrazonamide (Ber 96. 2996 (1963) ) et de 130 cm3 de formiate d'éthyle, on obtient 755 mg de produit recherché fondant à 226 C. Exemple 11 : N,N-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-triazole-3-yl/benzène amine. Stade A : 4-diméthylamino N- N-(4-nitrophényl) benzène carbothia- mide. On chauffe au reflux pendant 2 heures 55,6 g de chlorure d'acide 4-diméthylamino benzoïque obtenu par action du chlorure thionyle sur l'acide diméthylamino benzoïque au sein du tétra chlorure de carbone, 4,3 g de para-nitroaniline-et 210 cm3 de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel à OOC et introduit 100 g de pentasulfure de phosphore. On porte au reflux pendant 2 heures, laisse revenir vers 40 C et verse sur un mélange d'acide chlorhydrique et de glace. On agite à la température am biante pendant 1 heure, essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient 187,3 g de produit que l'on verse dans une solution de soude N On agite, pendant 1 heure et filtre. On lave les cristaux obtenus à l'eau et les sèche. On obtient ainsi 84 g de produit fondant à 21000. Stade B : 4îméthylamino N'-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazonamide. On por te au reflux une suspension renfermant 30 g de produit préparé au stade A et 180 cm3 d'éthanol.-On ajoute 30 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant 15 minutes et ajoute 180 cm3 d'eau distillée. On refroidit à 105C. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux formés. On obtient ainsi 19 g de produit fondant à 17400. Stade C : N,N-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-triazol3-yl/ benzène amine. On verse 5,8 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfermant 19 g de produit préparé au stade B, 200 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 17,6 cm3 de triéthylamine. On fil- tre le précipité obtenu , le lave au tétrahydrofuranne et evapore les solvants du filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu obtenu dans le toluène. On chauffe au reflux le melange réactionnel pendant une demi-heure. On élimine l'eau et le solvant. On dissout à chaud l'huile obtenue dans l'acétate d'éthyle. On obtient par refroidissement 3,25 g de produit fondant à 183 18400. On chromatographie les liqueurs mères sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5) et récupère 7,7 g de produit. Exemple 12 : 4,4'-/3-éthyl 4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl/ N,N,N',N'tétraméthyl bis-benzène amine. On hydrogène un mélange renfermant 7,3 g de N,N-diméthyl 4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl) 4H-l, 2, 4-triazol-3-yl/ benzene amine, 300 cm3 de méthanol, 40 cm3 d'aldéhyde formique, 1,4 g d'oxyde de platine. On filtre une fois la réaction terminée, lave au chlorure de méthylène, évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 8 g d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On obtient 6,7 g d'une huile qui cristallise lentement dans l'acétate d'éthyle. F = 17800 puis 186 C. Exemple 13 : 4,4'-(3-éthyl 4H-1,2,4-triazol-4,5-divl) bis phénol. On agite une heure au reflux une sclution renfermant 6 g de 3,4-bis(4-méthoxyphényl) 5-éthyl 4H-1,2,4-triazole et 25 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 485C. On distille l'acide bromydrique sous vide, dissout le résidu cristallin dans 30 cm3 d'eau en chauffant et ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH alcalin. On obtient le produit recherché que l'on recristallise dans le diméthylformamide. On glace pendant une heure, essore, lave avec un mélange diméthylformamide-eau (3-4) et sèche les cristaux obtenus. On obtient ainsi 4,395 g de produit recherché fondant à 317 - 318 C. Exemple 14 : 4-(3-éthyl 4-phényl 4H-1,2,4-triazol-5-yl) phénol. On chauffe une heure au reflux une solution renfermant 3,86 g de 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole et 20 cm3 d'une solution d'acide bromhydrique à 48%. On chasse l'acide bromhydrique sous pression réduite, on agite les cristaux obtenus avec 20 cm3 d'eau, ajoute de l'ammoniaque jus su'à l'obtention d'un pH alcalin. On laisse une nuit sous agitation. On essore, on lave à l'eau et sèche à 90 C sous pression réduite. On recueille 3,65 g de produit que l'on recristallise dans le méthanol. On glace, essore, lave les cristaux par empâtage dans le méthanol et sèche à 90 C sous pression réduite. On obtient 3,245 g de produit recherché fondant à 275 C. Exemple15 : N,N-diméthyl 4--/5-éthyl 4(4-méthoxyphényl) 4H 1,2,4-triazol-3-yl/ benzène amine. On porte au reflux une suspension renfermant 8,5 g de 4diméthylamino 41-méthoxy benzène carbothioamide et 50 cm3 d'éthanol. On introduit 9 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On maintient le reflux pendant une demi-heure environ, ajoute de l'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. On chasse le solvant sous pression réduite et obtient 10 g de résidu que l'on reprend par.140 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 17 cm 3 de triéthylamine et introduit en 10 minutes 11,5 cm3 de chlorure de propionyle. On agite le mélange réactionnel pendant une demiheure, essore le précipité et le lave au tétrahydrofuranne. On chasse le solvant du filtrat sous pression réduite. On obtient une huile que l'on met en solution dans 200 cm3 de toluène et porte au reflux pendant 2 heures. On chasse le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans un mélange de 100 cm3 d'acide chlorhydrique et 200 cm3 d'eau. On extrait la phase aqueuse à l'éther et filtre. On amène le filtrat à pH6 par addition de soude concentrée, puis extrait au chlorure de méthy- lène. On obtient ainsi 7,1 g d'une gomme que l'on chromatographie sur silice en éluant par le mélange chlorure de méthylèneméthanol (95-5). On obtient ainsi 2,4 g e produit recherché que l'on recristallise dans un mélange toluène-éther (1-1). F = 14800. Exemple 16 : 3-éthyl 5-(3,4-diméthoxyphényl) 4-(4-méthoxyphényl) 4H-1,2,4-triazole. En opérant comme précédemment à partir de 29,29 g de panisidine, de 382 cm3 de trichlorure de phosphore et 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-diméthoxy benzoique, on obtient 15,11 y de produit recherché sous forme brute que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. F = 14800. Les produits de départ des exemples ci-dessus ont été préparés comme indique ci-après Préparation 1 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H1,2,4-triazole Stade A : 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) benzène carbohydrazonamide On chauffe au reflux un mélange renfermant 10 g de 4-méthoxy 4'-nitrothiobenzanilide préparé selon le procédé dans Ann. Chem. 716 209-211 (1968), 100 cm3 d'éthanol et 15 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On laisse revenir à la température ambiante. On essore, lave à l'éthanol et sèche à 80 C sous pression réduite. On obtient 7,9 g de produit recherché fondant à 104 C. Stade B : 4-méthoxy N-(4-nitrophényl) N'-(1-oxopropyl) benzène carbohydrazonamide On ajoute lentement 0,65 cm3 d'anhydride propionique dans une suspension renfermant 1,4 g du produit préparé au stade A, 14 cm3 de benzène anhydre et 0,4 cn3 de pyridine. On agite pendant 30 minutes. On essore, lave au benzène et obtient 1,45 g du produit recherché fondant à 200 C. Stade C : 3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-(4-nitrophényl) 4H-1,2, 4-triazole On chauffe à 250 - 3005C, 1,2 g du produit préparé au stade B. On laisse refroidir, une fois le dégagement gazeux terminé. On lave à l'éthanol, essore sèche le produit obtenu. On ob- tient 0,9 g de produit recherché fondant à 178oC. Préparation 2 :2-(1-oxo 2-méthylpronyl) hydrazine de l'acide 4-méthoxy benzoïque. On introduit une solution renfermant 14,2 cm3 de chlorure d'isobutynyle et 20 cm3 de tétrahydrofuranne dans une solution renfermant 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque, 200 cm3 de tétrahydrofuranne et 33,5 cm3 de triéthylamine. On agite la suspension obtenue pendant 3 heures à la température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau, et extrait au chlorure de mé thylène. On chasse les solvants sous pression réduite. On ob tient après recristallisation dans l'méthanol 15,7 g de produit recherché fondant à 16200. Préparation 3 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chloro- benzoïque. On ajoute en maintenant la température inférieure à 50 C, 4,78 cm3 de chlorure de propionyle dans une solution renfer mant 8,525 g d'hydrazide de l'acide 4-chlorobenzolque et 25 cm3 de pyridine anhydre. On agite la solution réactionnelle pen dant 15 heures à la température ambiante. On ajoute de la glace, agite pendant 15 minutes pour détruire l'excès de chlorure d'acide puis on ajoute peu à peu 125 cm3 d'eau distillée. Il y a précipitation. On agite 30 minutes à 0,+5 C, filtre, lave le précipité,à l'eau et sèche sous pression réduite à 90 C. On recueille 9,21 g de produit fondant à 201 C. On recristallise le produit obtenu dans de l'éthanol et recueille 6,77 g de 2 (1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoïque fondant à 206 C. préparation 4 . 2-(-1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-me- thylènedioxy benzoïque. On agite 30 minutes à 70 C environ une solution renfermant 23 g d'hydrazide de l'acide 3,4-méthylènedioxy benzoïque (J. Org. Ohem. 20, 1955 - 855), 60 cm3 d'anhydride propionique et 50 cm3 de pyridine. On verse la solution obtenue sur de la glace, on essore, lavesle précipité à l'eau et sèche à 90 C sous pression réduite. On recueille 30,7 g de produit fondant à 13800 que llon recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 24,1 g de produit recherché fondant à 15800. Préparation 5:3,4-bis (4-méthoxvphénvl) 5-éthyl 4H-1,2.4-triazole On ajoute sous atmosphère inerte, goutte à goutte, en 50 minutes, une solution de 4,4 cm3 de trichlorure de phosphore dans 50 cm3 de o-dichlorobenzène à une solution renfermant 33,2 g d'a nisidine dans 100 cm3 de o-dichlorobenzène, On chauffe à 90~ 100 C, maintient 15 minutes à cette température et ajoute 10 g de 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque. On porte le mélange réactionnel à 2005C et maintient au reflux du dichlorobenzène pendant 3 heures. On laisse refroidir. On verse sur de la glace, acidifie à l'aide de 50 cm3 d'acide chlorhy drique 2N, ajoute de l'eau et de l'éther. On agite1 décante, lave à l'éther, traite au charbon actif la solution aqueuse obtenue et filtre. On ajoute, goutte à goutte, une solution concentrée de soude.On filtre et sèche le précipité obtenu. On obtient ainsi 10,75 g du produit recherché fondant à 124 125 C. Préparation : 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque On mélange 20 g d'hydrazide de l'acide 4-méthoxybenzoïque (préparé selon le procédé décrit dans Beilstein 10 I 78), et 75 cm3 d'anhydride propionique. On porte le mélange à 70 C, et maintient 15 minutes à cette température. On chasse l'excès d'anhydride, reprend le résidu dans l'éther de pétrole (tempé rature d'ébullition 60-80 C), glace et filtre. On obtient ainsi 25,4 g de produit recherché fondant à 135 C. Préparation 6,3-éthyl 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-tria zole On chauffe sous atmosphère inerte pendant 2 heures à 160 C, 15 g de 2-(1-oxopropyl) hydraide de l'acide 4-méthoxybenzoïque, 22,5 g d'anhydride phosphorique et 200 cm3 d'aniline. On distil- le sous pression réduite le maximum d'aniline. On reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau ammoniacale. On sépare la phase aqueuse, lave la phase éthérée à l'eau. On sèche et amène à sec. On recristallise en chauffant dans un mélange de 600 cm3 de cyclohexane et 150 cm3 de benzène. On traite au char- bon actif, filtre, évapore à environ 250 cm3. On laisse cris talliser et récupère ainsi 10 g du produit recherché fondant à 1184C. Préparation 7 : 4-diméthylamino N-(4-'-méthoxyphényl) benzène carbothiamide. On introduit 13,6 g de p-anisidine dans une solution ren- fermant 22,2 g de chlorure d'acide 4-diméthylaminobenzène dans 84 cm3 de pyridine anhydre. On porte au reflux la solution ob tenue pendant une heure; On refroidit vers 30 C, ajoute 33 g de pentasulfure de phosphore et porte au reflux pendant 2 heu- res. On verse le mélange réactionnel sur un mélange acide chlorhydrique concentré-eau glacée. On agite pendant une heure a essore, lave le précipité à l'acide chlorhydrique 0,1N, et agite pendant 1 heure le précipité obtenu avec 300 cm3 de soude N. On essore, lave à l'eau et sèche les cristaux obtenus. On obtient 13,5 g de produit recherché fondant à 19200. Préparation B: 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3.4-dimé- thoxv benzoiaue. On chauffe à 65 C environ.pendant 30 minutes, 16,2 g d'hydrazide de l'acide 3,4 diméthoxybenzoïque (Am. Soc. 1970,1901) et 40 cm3 d'anhydride propionique. On chasse l'excès d'anhydride sous pression réduite et verse la solution réactionnelle dans une solution renfermant 200 cm3 de chlorure de méthylène et 50 cm3 d'acétate d'éthyle. On distille 550 cm3 de solvant à pression ordinaire. On glace, essore et lave les cristaux obtenus à l'acétate d'éthyle et les sèche. On obtient 20,2 g de produit fondant à 14200. Exemple 17 : Etude pharmacologique des produits des exemples 12 et 15. Etude de l'activité analgésigue Ce test est basé sur l'observation de Koster et al. (Fed. Proc. 1959, -18, 412) selon laquelle l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque chez la souris des mouvements répétés d'étirements et de torsions qui peuvent entre considérés comme les manifestations d'une douleur abdominale diffuse, puisqu'ils sont atténués par les analgésiques. L'acide acétique est injecté à la dose de 100 mg/kg, soit 1 ml d'une solution aqueuse à lX pour 100 g de poids corporel, à des souris femelles, pesant 20 à 22 g, à jeun depuis sept heures. Le produit est administré per os, 30 minutes avant l'injection de l'acide,,acétique à des groupes de dix animaux, chaque essai comportant un groupe témoin qui reçoit le véhicule. Cinq minutes après l'injection de l'irritant, les étirements et torsions sont comptés pour chaque animal pendant une période de quinze minutes. L'effet analgésique de chaque dose du produit étudié est exprimé en pourcentage de protection par rapport au nombre moyen de mouvements observés chez les témoins ayant reçu l'acide acétique seul. La DA50, ou dose nécessaire pour réduire le nombre des étirements de 50%, est calculée selon la méthode des moindres carrés. La DA50 trouvée est voisine de 4 mg/kg pour les deux produits étudiés. Exemple 18 : Compositions pharmaceutiques. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante Produit de l'exemple 12 , 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ......... 350 mg (Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). REVENDICATIONS 10) Les composés répondant à la formule I de la revendication 1'de la demande de brevet principal dont les noms suivent. le N,N-diméthyl-4-/3-éthyl 5(4-méthoxyphényl 4H-1,2,4 triazol-4-yl/ benzèneamine ;. - le 4-/3-éthyl-5-(4-méthoxyphényl)4H-1,2,4-triazol-4-yl/ benzèneamine ; - le 5-(4-méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3 acétate d'éthyle l'acide 5 4 -méthoxyphényl) 4-phényl 4H-1,2,4-triazole-3 acétique - le 4,5-bis (4-méthoxyphényl)4H-1,2,4-triazol-3-acétate d'éthyle - le 4,5-bis(4-méthoxyphényl)5-(1-méthyléthyl)4H-1,2,4-triazol - le 4-(4-chlorophényl)3-éthyl-5-(4-méthoxyphényl)4H-1,2,4 triazole - le 3-(3,4-méthylène dioxyphényl)5-éthyl-4-(4-méthoxyphényl) 4H-1 ,2,4-triazole - le 3,4-diphényl-5-méthyl-4H-1,2,4-triazole ;; - le N,N-diméthyl-4-(4-phényl 4H-1,2,4-triazol-3-yl)benzène amine - le N,N-diméthyl-4-/5-éthyl 4-(4-nitrophényl)4H-triazol-3-yl/ benzèneamine amine le 4,4'-(3-éthyl 4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl)bis phénol - le 4/(3-éthyl-4-phényl)4H-1,2,4-triazol-5-yl/phénol ;; - le 3-éthyl-5-(3,4-diméthoxyphényl)-4-(4-méthoxyphényl)4H 1,2,4-triazole 20) Les composés répondant à la formule T de la revendication 1 de la demande de brevet principal dont les noms suivent - la 4,4'/3-éthyl-4H-1,2,4-triazol-4,5-diyl/N,N,N',N'-tétra méthyl bis benzèneamine ainsi que ses sels d'addition avec les acides - le N,N-diméthyl-4-/5-éthyl-4-(4-méthoxyphényl)4H-1,2,4-triazol -3-yl/benzeneamine ainsi que ses sels d'addition avec les acides 30) A titre de médicaments, les composés tels que définis à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 40) A titre de médicaments, les composés tels que définis à la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables 50) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 3. 6 ) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 4. 70) A titre de produits intermédiaires nécessaires à la -préparation des composés définis à la revendication 1, les produit: suivants - le 2t1-oxo-2-méthylpropyl)hydrazide de l'acide 4-méthoxy benzoïque le 2(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 4-chlorobenzoique - le 2(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-(méthylènedioxy) benzolque - le 2-(1-oxopropyl) hydrazide de l'acide 3,4-diméthoxy benzol-que - le 4-diméthylamino N-(4'-méthoxyphényl) benzène carbothio amide.