Brevet FR2517305A1 — publié le 19830603

Nouveaux dérivés de 2-phényl-morpholine et leur utilisation en théra- peutique. La présente invention concerne, en tant que produits industriels, de nouveaux dérivés de 2-phényl-morpholine, à savoir la 2phényl-4-êthyl-inorpholine, la 2-o-tolyl-4-méthylmorpholine et leurs sels d'addition d'acide Elle concerne également l'utilisation de ces produits en thérapeutique. On connaît un grand nombre de dérivés de 2-phényl- morpholine, notamment des brevets américains no 2 835 669 et 2 997 469, de l'article de N BUSCH et al, Eur J Med Chem Chimica Therapeu- tica il (n O 3) pages 201-207 ( 1976), des brevets français n 7443 M et 71 38592 (publication N O 2 111 882), et de la demande de brevet fran- çais de la demanderesse N O 79 30 768 (publication N O 2 471 378) On sait également que plusieurs indications ont été envisagées ou préco- nisées pour les dérivés de 2-phényl-morpholine Ces dérivés sont, notam- ment dans les publications précitées, présentés en tant qu'agents exci- tants ou stimulants du SNC, tranquillisants, anti-inflammatoires, anal- gésiques et hypotenseurs. On vient de trouver de façon surprenante que les 2-phényl-4-éthylmorpholine et 2-o-tolyl-4-méthyl-morpholine et leurs sels sont des agents antidépresseurs du SNC qui se distinguent avanta- geusement des composés de l'art antérieur En particulier la 2-phényl- 4-éthyl-morpholine et ses sels sont des agents antidépresseurs du SNC qui se distinguent des produits antérieurement connus notamment par le fait qu'ils présentent un effet stimulant a-adrénergique pré et postsynaptique. Les nouveaux composés de l'invention, qui appartiennent à la famille des dérivés de 2-phényl-morpholine répondant à la for- mule générale y (dans laquelle X est H ou CH 3 et Y est CH 3 ou C 2 H 5), sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) la 2-phényl-4-éthyl-morpholine (X = H, Y = C 2 H 5) et ses sels d'addition d'acide non toxiques-; et (ii) la 2-o-tolyl-4-méthylmorpholine (X = Y = CH 3) et ses sels d'addition d'acide non toxiques. Les composés préférés selon l'invention sont la 2-phényl-4-éthylmorpholine et ses sels eu égard à l'effet stimulant a-adrénergique pré et post-synaptique qu'ils présentent. Parmi les acides minéraux et organiques qui conviennent pour salifier la base libre de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, maléique, fumarique, aspartique, méthanesulfo- nique, et paratoluènesulfonique, le sel d'addition d'acide préféré étant, selon l'invention, le chlorhydrate. La base libre de formule I peut être préparée selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels clas- siques Le procédé de préparation que l'on préconise ici comprend la cyclisation d'un dérivé de l-phényl-2-l(N-hydroxyéthyl)-alkylamino-l éthanol de formule II ci-après (o X et Y sont définis comme ci-dessus, en présence d'acide sulfurique, selon le schéma y -20 y H 250/4 CHOH-CH-N H 2 O CH -CH OH 2 2 X (X) (I) Selon l'invention, on préconise une composition théra- peutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la 2-phényl-4-éthyl-morpholine, la 2-otolyl-2-méthyl-morpholine, et leurs sels d'addition d'acide non toxiques, en tant que principe actif. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépa- ration nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. Exemple 1 Chlorhydrate de 2-phényl-4-éthyl-morpholine (n de code: CRL 40914). On chauffe au reflux pendant 15 heures un mélange de g ( 0,5 mole) d'oxyde de styrène, 222,5 g ( 2,5 moles) de 2-éthyl- amino-l-éthanol et 500 ml de méthanol On évapore à sec, lave le résidu d'évaporation qui se présente sous la forme d'une huile avec 4 x 200 ml d'hexane, puis sèche l'huile résultante sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif On coule l'huile ainsi séchée dans 125 ml de H 2504 concentré refroidis par un bain de glace On laisse en contact pendant 1 heure, puis jette le milieu réactionnel dans un mélange con- tenant 500 ml d'eau + glace et 480 ml de Na OH ION On extrait à l'éthe; lave la phase éthérée à l'eau, puis la sèche sur Mg SO 4 On précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique Par recris- tallisation dans le mélange acétone-éthanol ( 1:1) v/v, on obtient 40 g (rendement: 35 % de CRL 40914 Finst = 210-211 C avec décomposition. CI mesuré = 15,82 % Analyse % 7 Cl théorique = 15,60 %. Exemple 2 Chlorhydrate de 2-o-tolyl-4-méthyl-morpholine (ne de code CRL 40915), autre nomenclature: 2-( 2-méthylphényl)-4-méthyl-morpholine. On dissout 67 g ( 0,5 mole) de o-méthylacétophénone dans ml d'acide acétique, On refroidit au moyen d'un bain de glace et coule 25,8 ml de brome On laisse en contact pendant une heure et évapore a sec. On reprend le résidu d'évaporation lqui renferme l'o- méthyl-W-bromoacétophénone (o-CH 3-C 6 H 4-COCH 2 Br)l dans de l'acétone et coule le mélange résultant dans une solution de 187,5 g ( 2,5 moles) de 2-méthylamino-éthanol dans du méthanol On chauffe le milieu réac- tionnel résultant au reflux pendant 4 heures On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation à l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau, extrait la phase acétate d'éthyle par un mélange de C g c 3 500 ml d'eau et 60 ml d'H Cl concentré (d 4 1,19 g/cm) On lave la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle et la neutralise avec Na OH jusqu'à p H 11, extrait a l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur Mg SO 4, filtre et àvapore à sec. On reprend le résidu d'évaporation lqui renferme la N-p-hydroxyéthyl-N-méthyl-o-méthylphénacyl-aminel par 500 ml de métha- nol, ajoute 38 g ( 1 mole) de Na BH 4 On laisse en contact une nuit On détruit par 60 ml d'acide acétique, évapore à sec, reprend à l'eau, ajuste à p H 11 avec Na OH, extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche sur Mg 504, filtre, puis évapore à sec. On coule le résidu d'évaporation ainsi obtenu lqui renferme le 1-o-tolyl2-(N-P-hydroxyéthyl-N-méthyl)-amino-l-éthanoll dans 125 ml d'acide sulfurique concentré refroidis au bain de glace. On laisse en contact pendant 1 heure, puis jette le milieu réactionnel dans un mélange de 460 ml de lessive de soude, 500 ml d'eau et de glace On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche la phase éthérée avec Mg SO 4, filtre puis précipite le chlorhydrate attendu au moyen d'éthanol chlorhydrique Par recristallisation dans le mélange éther-éthanol ( 1:1) v/v on obtient 10 g (rendement: 9 %) de CRL 40915 Finst = 192 C (avec décomposition). A Cl mesuré = 15,97 % Analyse I% C 1 théorique = 15,60 % On a résumé ciaprès les résultats des essais qui ont été entrepris chez l'animal avec le CRL 40914, ce produit étant admi- nistré, sauf indications contraires, en solution dans l'eau (à p H 5) par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris m 8 le et de 5 ml/kg chez le rat mâle. I TOXICITE Chez la souris mâle, la DL-O (dose maximale non mor- telle) par voie i p est supérieure à 128 mg/kg. II COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITE Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 min, min, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'administration de CRL 40914 On observe ce qui suit: 1 Souris à la dose de 64 mg/kg: excitation pendant 1 à 2 h avec manifestation de mouve- ments stéréotypés, piloérection, salivation et lacrymation pendant 1 h, mydriase pendant 1 h, polypnée pendant 2 h; à la dose de 16 mg/kg: excitation pendant 30 min suivie d'une hyporéactivité au toucher, lacrymation pendant 1 h, hypothermie (-2,8 C) pendant 2 à 3 h, mydriase pendant 1 h; à la dose de 4 mg/kg: sédation pendant 30 à 60 min, hypothermie (-2,2 C) pendant 1 h, mydriase pendant 1 heure; à la dose de 4 mg/kg: sédation pendant 30 à 60 min, hypothermie (-3,6 C) pendant 1 à 2 h, mydriase pendant 1 h. 2 Rat à la dose de 32 mg/kg: sédation pendant 3 h avec diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire, augmentation de la réaction de peur pendant 3 h, piloérection (pendant 3 h), salivation (pendant 1 h) et lacrymation (pendant 1 h), mydriase pendant plus de 3 h; à la dose de 8 mg/kg: sédation pendant 2 h avec diminution de la réactivité au toucher mais augmentation de la réaction de peur, piloérection pendant 1 à 2 h, mydriase pendant 2 h; à la dose de 2 mg/kg: sédation pendant 1 h, mydriase pendant 1 à 2 h; à la dose de 0,5 mg/kg: mydriase pendant 1 à 2 h. III ACTION SUR LA TEMPERATURE Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40914; la tempé- rature rectale est notée toutes les 30 min On observe qu'aux doses de 0, 25 mg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg le CRL 40914 entraîne une hypothermie maximale après 30 min, cette hypothermie durant pendant à 120 min. 17305 A dose plus élevée ( 64 mg/kg) c'est au contraire une hyperthermie qui apparaît à 30 min et qui fait ensuite place à une hypothermie modérée. IV RECHERCHE DE MOUVEMENTS STEREOTYPES Des lots de 6 rats reçoivent une injection intrapérito- néale de CRL 40914 ou d'amphétamine puis sont immédiatement placés dans des boites de petites dimensions o leur comportement stéréotypé est coté de O à 3 toutes les 10 min jusqu'à extinction de l'effet - On observe que le CRL 40914 ne provoque pas de stéréo- typies à la dose de 32 mg/kg A la forte dose de 64 mg/kg, il entraîne l'apparition de mouvements stéréotypés d'intensité et de durée compa- rables à ceux observés après administration de 1 mg/kg d'amphétamine. A la très forte dose de 128 mg/kg, cet effet est encore plus net. V INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE -1 Souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40914 une demi- heure avant l'injection sous-cutanée d 'apomorphine, à la dose de 1 mg/kg ou 16 mg/kg. On observe qu'à forte dose ( 16 mg/kg, 64 mg/kg) le CRL 40914 s'oppose à l'action hypothermisante de l'apomorphine et semble augmenter les indices de verticalisation et de stéréotypies. On retrouve donc l'effet du CRL 40914 auxdites doses sur la tempéra- ture. 2 Rat Le CRL 40914 est administré aux rats une demi-heure avant l'injection sous-cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. Aux doses de 0,5 mg/kg, 2 mg/kg et 8 mg/kg le CRL 40914 semble diminuer modérément l'intensité des stéréotypies induites par l 1 'apomorphine. A dose plus élevée ( 32 mg/kg) il semble au contraire provoquer une potentialisation discrète des stéréotypies. VI INTERACTION AVEC LI'AMPHETAMINE L'amphétamine ( 2 mg/kg) est injectée par voie intrapé- ritonéale à des lots de 12 rats, une demi-heure après l'administration de CRL 40914. On observe qu'aux doses de 8 mg/kg et 32 mg/kg le CRL 40914 diminue nettement l'intensité des stéréotypies amphétami- niques. VII INTERACTION AVEC LA RESERPINE Quatre heures après l'injection intrapéritonéale de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 40914. On note qu'aux doses de 4 mg/kg mais surtout 16 mg/kg et 64 mg/kg, le CRL 40914 s'oppose a l'hypothermie et au ptosis réser- pinique. VIII INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 40914 est administré à des lots de 6 souris une demi-heure avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotré- morine. 1 Action sur la température. Aux doses de 16 mg/kg et 64 mg/kg, le CRL 40914 combat l'effet hypothermisant de l'oxotrémorine Il exerce sur la température un effet intrinsèque biphasique en fonction des doses. 2 Action sur les tremblements. A la forte dose ( 64 mg/kg) le CRL 40914 diminue l'inten- sité des tremblements dus à l'oxotrémorine. 3 Action sur les symptômes_ cholinergues périphériuges. Le CRL 40914 laisse inchangés les signes de stimulation cholinergique périphériques provoqués par l'oxotrémorine. IX ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTRO- CHOC. Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, une demi-heure après l'administration de CRL 40914. Le CRL 40914 entraîne à faible dose une diminution, et à forte dose une augmentation du nombre de passages punis, il ne pro- voque pas de déficit moteur majeur, et à forte dose ( 64 mg/kg) il aggrave les effets létaux de l'électrochoc. X ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40914, des souris sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant min. On constate que le CRL 40914 entraîne dès la dose de 0,125 mg/kg une diminution de l'activité motrice spontanée de la souris Cet effet atteint un maximum pour des doses comprises entre 0,5 mg/kg et 16 mg/kg Au-delà, l'effet dépresseur moteur diminue puis fait place ( 64 mg/kg) à une hyperactivité nette. XI ACTION VIS-A-v IS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS. 1 Motilité réduite par habituation à l'enceinte. Après 18 h de séjour dans les actimètres, les souris ( 6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 40914 Elles sont aussit 8 t replacées dans leu rsenceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 min. On observe qu'a forte dose ( 64 mg/kg) le CRL 40914 entraîne une reprise très nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 Motilité réduite par agression h Xpoxigue. Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40914, les souris ( 10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë ldépression de 600 mm Hg (soit environ 8 x 104 pascals) en 90 S puis détente de 45 sl puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 min. Chez la souris dont la motilité a été déprimée & la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite, le CRL 40914 entraîne des modifications de l'activité motrice qui reflètent son action sur la motilité spontanée. 3-Anoxieasphxigue. Des lots de 10 souris -reçoivent le CRL 40914 une demi- heure avant l'administration intrapéritonéale de 32 mg/kg de triiodo- éthylate de gallamine (agent curarisant de référence). On constate qu'aux doses de 1 mg/kg, 4 mg/kg et 16 mg/kg, le CRL 40914 entraîne un retard d'apparition des convulsions et, a un degré moindre, de la mort consécutive à une anoxie asphyxique provo- quée par un curarisant A dose plus élevée, cet effet disparaît. XII INTERACTION AVEC LE BARBITAL Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40914 une demi- heure avant l'injection intrapéritonéale de 220 mg/kg de barbital sodique. Aux doses de 4 mg/kg et 16 mg/kg, le CRL 40914 semble prolonger modérément la durée du sommeil induit par le barbital,alors qu'à dose plus élevée ( 64 mg/kg) il exerce un antagonisme net. XIII ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40914 ou la désipramine, des lots de 10 souris sont plongés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm On note la durde d'immobilité de la souris entre la 2 ème et la 6 ème min suivant son immersion. Dès la dose de 4 mg/kg, le CRL 40914 diminue la durée d'immobilité de la souris placée en immersion; l'effet est particu- lièrement net à 64 mg/kg. XIV INTERACTION AVEC LA YOHIMBINE i Température Des lots de 12 souris reçoivent une injection intrapéri- tonéale de 0,5 mg/kg de yohimbine, une demi-heure avant l'administra- tion de CRL 40914. On observe qu'à la dose de 0,5 mg/kg, la yohimbine ne modifie pas la température rectale de la souris mais qu'elle empêche l'apparition de l'hypothermie induite par 1 mg/kg et 16 mg/kg de CRL 40914. 2 Motilité spontanée Des lots de 12 souris reçoivent la yohimbine ( 0,5 mg/kg i p) et le CRL 40914 respectivement 60 et 30 min avant d'être placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant une demi-heure. On constate que la yohimbine ne modifie pas l'activité motrice spontanée; elle s'oppose à l'hypomotilité produite par le CRL 40914 à la dose de 1 mg/kg mais ne modifie pas celle provoquée par 16 mg/kg de CRL 40914. XV ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPE On constate que le CRL 40914 a un effet anti-agressif chez la souris mâle lors de l'étude de l'agressivité intergroupe, en ce sens qu'il supprime lescombats entre les souris de 2 groupes diffé- rents à la dose de 4 mg/kg, et diminue la durée de contact entre les souris à la dose de 64 mg/kg Cet effet pourrait résulter de la séda- tion qui se manifeste à faible dose ( 4 mg/kg) et de l'excitation motrice qui se manifeste à forte dose ( 64 mg/kg). XVI ACTION SUR LE SYSTEME CARDIOVASCULAIRE Six rats génétiquement hypertendus à cathéter artériel fémoral implanté reçoivent le CRL 40914 à la dose de 20 mg/kg par voie buccale. On observe que le CRL 40914 est modérément hypotenseur. Il diminue progressivement la pression artérielle; l'effet maximal est obtenu 7 h après l'ingestion du produit; la pression artérielle passe de 165 à 135 mm Hg (c'est-à-dire de 2,2 x 10 à 1,8 x 10 pascals) soit une variation de 18 % La fréquence cardiaque diminue: elle passe de 350 battemencs/minute à un minimum de 270 battements/minute après 1,5 h, elle remonte progressivement puis redescend; après 24 h, pression artérielle et fréquence cardiaque sont revenues à leur valeur témoin. Il résulte de l'ensemble des résultats des essais rela- tifs au SNC donnés aux points II-XII et XIV-XV ci-dessus, que le CRL 40914 (i) présente un effet biphasique en fonction des doses uti- lisées: a) sédation, hypomotilité et hypothermie aux faibles doses; et b) excitation, hypermotilité, hyperthermie, stéréotypies et anta- gonisme du sommeil barbiturique aux doses élevées; et (ii) agit en tant que stimulant a-adrénergique présynaptique aux faibles doses et postsynaptique aux doses élevées. On a résumé ci-après les résultats des essais qui ont été entrepris chez l'animal avec le CRL 40915, les modalités opéra- toires étant celles données ci-dessus pour le CRL 40914. I TOXICITE Chez la souris mâle, la DL-O (dose maximale non mor- telle) par voie i p est supérieure à 256 mg/kg, et la DL-50 par voie i p est de l'ordrede 500 mg/kg environ. II COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITE 1 Souris à la dose de 128 mg/kg: convulsions pendant 15 minutes, sédation avec diminution de la réaction d'agressivité pendant 2 heures, hyporéactivité au toucher pendant 15 minutes, salivation et lacrymation pendant 30 minutes, et hypothermie (-2,9 C) pendant 2 heures; à la dose de 32 mg/kg: sddation pendant 1 heure, hypothermie (-2,8 C) pendant 1 heure à la dose de 8 mg/kg: sddation fugace pendant 15 à 30 minutes, hypothermie (-1,5 C) pendant 1 heure; à la dose de 2 mg/kg: pas de symptômes nets. 2 Rat à la dose de 64 mg/kg: sédation pendant 1 à 2 heures, piloérection pendant 1 heure, hypothermie (-1,9 C) pendant 30 à 60 minutes, mydriase pendant 1 heure; à la dose de 16 mg/kg: sédation pendant 1 à 2 heures, piloérection mydriase pendant 30 à 60 minutes à la dose de 4 mg/kg: sédation pendant 30 minutes, mydriase modérée pendant 30 minutes; à la dose de 1 mg/kg: pas de signes particuliers. III INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE. 1 Souris Le CRL 40915 exerce pour des doses voisines de 32 mg/kg un effet hypothermisant intrinsèque Il s'oppose aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg à l'action hypothermisante de l'apomorphine, et à 128 mg/kg il diminue les indices de verticalisation et de stéréotypies induites par la faible dose ( 1 mg/kg) d'apomorphine. 2 Rat Le CRL 40915 ne modifie pas le décours des stéréotypies produites par l'apomorphine chez le rat. IV INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE Les stéréotypies amphétaminiques ne sont pas modifiées par le CRL 40915. V INTERACTION AVEC LA RESERPINE A la forte dose ( 128 mg/kg) le CRL 40915 entratne une aggravation de l'hypothermie réserpinique; le ptosis déjà maximal n'est pas modifié. VI INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE 1 Action sur la tempéErature Le CRI 40915 aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg exerce un effet hypothermisant intrinsèque, mais s'oppose à l'hypothermnie induite par l'oxotrémorine. 2 Action sur les tremblements ____ ____ __ _ _ _ __ Les tremblements induits par l'oxotrémorine semblent partiellement antagonisés par la forte dose ( 128 mg/kg) de CRL 40915. 3-Action sur les symptômes choliner 8 igues périphérigues Le CRLI 40915 laisse inchangés les signes de stimula- tion cholinergique périphérique dus à l'oxotrémorine. VII ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELEC- TROCHOC Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40915 diminue le nombre de passages punis, il ne provoque pas de déficit moteur majeur mais s'oppose aux effets convulsivants de l'électrochoc. VIII ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, le CRL 40915 entraine une diminution importante de l'activité motrice spontanée de la souris. IX ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 Motilité réduite par habituation à l'enceinte Le CRLI 40915 ne provoque pas de reprise de l'activité chez la souris habituée à son enceinte. 2 Motilité réduite par agression hypoxigue Le CRL 40915 n'entraîne pas d'amélioration de la récu- pération motrice éhez les souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite Aux doses de 32 mg/kg et 128 mg/kg, on note au contraire une aggravation proba- blement en relation avec l'effet du CRI 40915 sur la motilité sponta- née. 3 Anoxie as Eh Xxigue Aux doses de 8 mg/kg, 32 mg/kg et 128 mg/kg, le * CRL 40915 retarde l'apparition des convulsions et de la mort consé- cutives à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant (triiodo- éthylate de gallamine). Il résulte de ces essais que le profil neuropsycho- pharmacologique du CRL 40915 est caractérisé par une sédation impor- tante n'apparaissant pas progressivement avec l'augmentation des doses mais se produisant en tout ou rien: pas d'effet sédatif à une dose donnée, sédation très importante à la dose supérieure utilisée. L'hypothermie (qui semble moins importante à dose élevée qu'à dose moyenne), l'hypomotilité, la diminution du nombre de passages punis au test des quatre plaques, l'aggravation des effets akinésiants de l'hypoxie, le retard d'apparition des convulsions et de la mort, après anoxie asphyxique, sont autant d'effets que l'on peut rattacher à la sédation. Par ailleurs, à dose élevée, le CRL 40915 s'oppose nettement aux hypothermies induites par l'apomorphine et l'oxotrémorine mais aggrave l'effet hypothermisant de la réserpine. Enfin, à dose élevée, le CRL 40915 entraîne l'appari- tion de salivation et de piloérection (qui pourraient être en relation avec une stimulation a-adrénergique post-synaptique périphérique) et de convulsions qui ne se manifestent que pendant les 15 à 30 minutes qui suivent l'administration du produit. En clinique, le CRL 40914 administré à l'homme par voie orale l 2 à 3 comprimés ou gélules (renfermant chacun 10 à 20 mg de principe actif) par jourl, a donné d'excellents résultats notam- ment en tant qu'agent antidépresseur du SNC. R E V E N D I C A T I O N S ___________________________ 1 Nouveau dérivé de 2-phényl-morpholine, utile notam- ment en thérapeutique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par: (i) la 2-phényl-4-éthyl-morpholine et ses sels d'addition d'acide, et (ii) la 2-o-tolyl-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition d'acide. 2 Nouveau dérivé de 2-phényl-morpholine selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble cons- titué par la 2-phényl-4-éthyl-morpholine et ses sels d'addition d'acide. 3 Nouveau dérivé de 2-phényl-morpholine selon la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble cons- titué par la 2-o-tolyl-4-méthyl-morpholine et ses sels d'addition d'acide. 4 Composition thérapeutique,-caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement accep- table, une quantité pharmaceutiquement efficace d'au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par la 2-phényl-4-éthyl-morpholine, la 2-o-tolyl-4-méthyl-morpholine et leurs sels d'addition d'acide non toxiques.