Brevet FR2520741A1 — publié le 19830805

La présente invention a pour objet de nou- veaux dérivés du benzothiophène, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne les (N-alkyl-N-allylamino-alkyl) benzothiophènes dans lesquels la chaîne latérale allylamino-alkyle est située en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du cycle benzothiophéni- que, la chaine latérale comportant un groupe tertio-alkyl-éthynyie ou alcényl-éthynyle comme groupe terminal lorsqu'elle est située en position 2 ou 3. Plus particulièrement,l'invention concerne les composés de formu}e I R C N CH 2 CH = CH C C R ( 1) dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R 3 représente un groupe alkyle tertiaire ou un groupe alcênyle, et R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alcynyle inférieur, cyano, formyle, alcoxy inférieur, alkylcarbonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, un groupe al- kyle inférieur portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmis les halogènes et les groupes cyano, hydroxy, alkylthio inférieur et alcoxy inférieur, ou un groupe alcényle inférieur portant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe cyano, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides. La demande de brevet européen N O O 024 587 décrit un grand nombre d'allylamines aromatiques sans décrire spécifiquement des composés du type compris dans la présente invention La demanderesse a maintenant trouvé que dans les essais tels que décrits ci-après, les composés de la présente invention exercent non seu- lement une activité élevée contre les dermatophytes, mais également de façon surprenante une activité élevée -contre candida spp que ne possèdent pas au même degré les composés de la demande de brevet européen mentionnée ci-dessus. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on fait réagir un composé de formule II R,R 1,R 2 (II) CH N Ht dans laquelle R 1, R 2, R 4 et R 5 ont les significa- tions données précédemment, avec un composé de formule III A-CH 2-CH=CH-C-=C-R 3 (III) dans laquelle R 3 a la signification donnée précé- demment et A signifie un groupe susceptible d'être éliminé, ou b) on fait réagir un composé de formule IV R 4 f j R 4 CH A Iv) dans laquelle RV, R 4 et R 5 ont les significations données précédemment et A signifie un groupe sus- ceptible d'être éliminé, avec un composé de formule V ,2 (V) HN CH 2 CH = CH C C R 3 dans laquelle R et R ont les significations déjà données, 2 R 3 et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Les autres composés de l'invention peuvent être préparées de manière analogue. Les procédés a) et b) peuvent être effectués _ selon les méthodes connues, par exemple dans un solvant, inerte sous les conditions de la réaction, tel q'un alcool inférieur, comme par exemple l'éthanol, éven- tuellement en mélange-avec de l'eau, un hydrocarbure aromatique comme par exemple le benzène ou le toluène, un éther cyclique comme le dioxanne,ou un dialkylamide d'un acide carboxylique comme le diméthylformamide. On opère à une température comprise entre la tempéra- ture ambiante et la température du reflux du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante. Le groupe A susceptible d'être éliminé peut être par exemple un halogène, comme par exemple le chlore ou le brome, ou un groupe sulfonyloxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyl- arylsulfonyloxy tel que le groupe tosyloxy, ou un groupe alkylsulfonyloxy tel que le groupe mésyloxy. Lorsque cela est approprié, la réaction est effectuée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acides comme par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal al- calin ou alcalino-terreux, tel que le carbonate de sodium ou de potassium. Les composés de formule I peuvent être transformés selonles méthodes connues en leurs sels d'addition d'acides et vice versa. Les composés de formule I et leurs intermé- diaires peuvent être obtenus sous la forme d'un mélan- ge des différents isomères cis/trans qui peuvent être séparés selon les méthodes connues. Lorsqu'un substituant signifie un groupe alkyle ou contient un groupe alkyle, le groupe alkyle en question peut être à chaîne droite ou ramifiée et contient de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone Les groupes alcényle ou alcynyle peuvent être linéaires ou rami- fiés et contiennent de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, spécialement de 2 à 4 atomes de carbone comme substituants du systêibe cyclique ou 3 ou 4 (alcényle) atomes de carbone comme substituant R 3 À par exemple un groupe vinyle ou éthynyle comme substituant du système cyclique et allyle, de préférence 5-allyle, comme subs- tituant R 3 Lorsque R 3 signifie un groupe alkyle ter- tiaire, il contient de préférence de 4 à 10 atomes de-,-' carbone, spécialement 4 à 6 atomes de carbone, et peu,: signifier par exemple un groupe tertiobutyle Halogène signifie le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore ou le brome. Les produits de départ de formule II sont en partie nouveaux et peuvent; étre préparés selon les méthodes connues, par exemple en faisant réagir un com- posé de formule VI R 4 R R CH Hal dans laquelle Ri, R 4 et R ont les significations données 4 5 précédemment et Hal signifie un halogène, avec un composé de formule VII R 2-NH 2 (VII) dans laquelle R 2 a la signification donnée précédemment. Ce procédé peut être effectué de manière analogue aux procédés a) et b) décrits ci-dessus. Les produits de départ de formules III et V sont partiellement nouveaux et peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple selon le schéma réactionnel suivant HC C R 3 Bu Li/hexane Me" C C R 3 + OHC CH = CH 2 H 2 C=CI-CH-C=C-R 3 OH HA A-CH 2-CH=CH-C=cR 3 R 2 +R 2 NH 2 HN-CH 2-CH=CH-C;C R 3 Dans ce schéma réactionnel, R 2, R 3 et A ont les significations données précédemment et Me d)signifie le cation d'un métal. Les conditions réactionnelles sont celles utilisées habituellement dans de telles réactions,les différents produits intermédiaires pouvant, lorsque cela est approprié, être mis à réagir ultérieurement sans isolement préalable Si on le désire, on peut isoler les composés selon les méthodes connues. Les autres produits de départ et produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues. Les composés de formule I possèdent d'inté- ressantes propriétés chimiothérapeutiques'et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, les composés de formule I exercent une action antimycotique comme il ressort des essais effectués in vitro sur des familles et types variés de mycètes, comprenant Trichophyton spp, Aspergillus spp, Microsporum spp, Sporotrix schenkii et spécialement Candida spp, à des concen- trations comprises par exemple entre 0,1 et 25 pg/ml. L'activité antimycotique exercée par les composés de formule I a également été mise en évidence in vivo dans le modèle expérimental de mycose dermique chez le cobaye 24 heures après l'infection, on admi- nistre quotidiennement la substance à essayer aux animaux pendant 7 jours, soit par application locale en fric- tionnant l'endroit infecté, la substance à essayer étant dan ce cas mélangée à du polyéthylèneglycol, soit par voie orale ou sous-cutanée, la substance à essayer se trouvant sous la forme d'une suspension. L'activité contre Candida a été mise en évidence in vivo à l'aide des modèles expérimentaux conventionnels, comme le modèle d'infection disséminée ou d'infection intra-vaginal/intra-utérin chez la souris ou le rat. On constate une nette activité antimycotique lorsque les composés de formule I sont appliqués par voie topique à une concentration comprise par exemple entre 0,01 et 0,5 % L'activité orale a été constatée in vivo sur la trichophytose du cobaye à des doses comprises par exemple entre 2 et 70 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents chimiothérapeutiques, en particulier comme agent antimycotiques Une dose quotidienne appropriée sera comprise entre environ 70 et 2000 mg de composé de formule I que l'on administrera par exemple sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 17, 5 et 1000 mg de substance active deux à quatre fois par jour, ou sous une forme à libération retardée La subs- tance active peut également être administrée par voie. topique. Les composés peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique De tels sels présentent le même degré d'activité que les bases libres Les sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate ou le naphtalène-1,5-disulfonate. L'invention concerne donc les composés de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique, pour l'utilisation comme médica- ments, en particulier comme agents chimiothérapeuti- ques, notamment comme antimycotiques L'invention concerne également un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue chimiothérapeutique. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés de l'invention peuvent être mélangés à des diluants et véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique et, éventuellement, à d'autres excipients Ils peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés ou de capsules Les composés peuyent également être appliqués par voie topique, par exemple sous forme d'onguents ou de crèmes, ou par voie parentérale ou intraveineuse La concen- tration de la substance active dépend du composé utilisé, du traitement désiré, du type de formulation etc En général, on obtient des résultats satisfaisants lors- que les formulations destinées à l'application topique contiennent le principe actif à une concentration com- prise par exemple entre 0,05 et 5 % en poids, en parti- culieur entre 0,1 et 1 % en poids De telles composi- tions font également partie de l'invention. Les significations préférées des substituants présents dansles composés de formule I sont les suivantes: R 1 signifie l'hydrogène R 2 signifie un groupe méthyle R 3 signifie'a) un groupe alkyle en C 4-Cl O b) un groupe alkyle en C 4-C 6 c) un groupe tertio-butyle, tertio-pentyle, spécialement tertio-butyle d) un groupe alcényle en C 3-C 6 e) un groupe allyle, spéciale- ment 6-allyle R 4, R 5 signifient l'hydrogène ou a) un groupe alkyle en C 1-C 4 b) un groupe alkyle en C 1-C 2, spécialement méthyle c) un halogène, spécialement le chlore d) un groupe halogénoalkyle en C 1-C 4, spécialement CF 3 e) un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 2-C 5, spécialement acétyle f) un groupe hydroxyalkyle en C 1-C 4, spécialement -CH 20 H g) un groupe cyano h) un groupe alkylthio ou alcoxy en C 1-C 4, par exemple méthyl- thio ou méthoxy i) un groupe formyle j) alcényle en C 2-C 4 (par exemple vinyle) éventuellement substitué par de l'halogène k) alcynyle en C 2-C 4, par exemple éthynyle l'un des substituants R 4 et R 5 signifiant de préférenrice l'hydrogène. La chaîne latérale allylamino est de-préfé- rence fixée sur le cycle benzénique spécialement en position 4 ou 7, plus préférablement en position 7. Les substituants R 4 et/ou R 5 sont de préférence sur le cycle thiényle, c'est-à-dire en position 2 et/ou 3. Les composés préférés sont ceux dans lesquels la double liaison voisine de l'atome d'azote dans la chaine a la configuration (E) trans. Un composé particulièrement préféré est la (E)-N-( 3-chloro-7-benzolblthiénylméthyl)-N-méthyl-6,6- diméthyl-hept-2-ène-4-ynyl -amine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 N-( 7-benzolblthiénylméthyl)-N-méthyl-6,6-diméthyl-hept- 2-ène-4-ynyl -amine sous forme(E)et(Z)Ecomposés la) et et lb) respectivementl A un mélange de 10,5 g de N-( 7-benzolbl thiénylméthyl) méthylamine, de 8,2 g de carbonate de potassium et de 100 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 12 g de 1-bromo-6,6-diméthyl-hept-2- ène-4-yne et on agite pendant la nuit On fil- tre le mélange réactionnel et on élimine le solvant sous pression réduite On répartit le résidu d'évapora 7 tion entre de l'éther et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique, on la concentre dans un évaporateur rotatif et on chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: mélange 4/1 de toluène et d'acétate d'éthyle) On ob- tient d'abord l'isomère (E) puis l'isomère (Z) sous forme d'huiles Le chlorhydrate de l'isomère (E) fond à 148-158 . Exemple 2 N-( 3-chloro-7-benzolblthiénylméthyl)-N-méthyl-6,6- diméthyl-hept-2-ène-4-ynyl -amine sous forme (E) et (Z) lcomposés 2 a) et 2 b) respectivementl A un mélange de 1,4 g de 7-bromométhyl-3- chloro-benzolblthiophène et de 480 mg de carbonate de sodium dans 40 ml de diméthylformamide, on ajoute goutte à goutte 690 mg de N-( 6,6diméthyl-hept-2-ène-4-ynyl) méthylamine en solution dans le diméthylformamide, et on agite pendant la nuit On concentre le mélange réaction- nel sous pression réduite et on reprend le résidu par de l'éther et de l'eau On lave la phase organique avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche et on évapore On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice (éluant: mélange 95/5 de toluène et d'acétate d'éthyle) On obtient d'abord l'isomère (E) puis l'isomère (Z) sous forme d'huiles. Le chlorhydrate de l'isomère (E) fond à 1 '80-184 . En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 et 2, on obtient les composés de formule I suivants (R 1 = H, R 2 = CH 3). Exemple 1R R 4 R 5 Position de la Configuration,Donnée s Exemple I j chaîne latérale physicochimiques _ _ _ _ _ _ p__ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ J ortant R 3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I 3 a -C(CH) H H 3 E huile F 1 3)3 1 60-1650 b) Z huile 4 a) CH -C(CH 3) H H 3 E huile b) Z huile a) H H 7 E huile F 1 128-13 11 b) Z huile 6 a) -C(,CH 3)3 3-Br H 7 E F= 51-57 o: F 1)-168-1740 b) Z huile 7 a) 4-Br H 7 E F= 55-58 o 8 a) 2-Cl H 7 E F 67-70 ' b) Z huile 9 a) H H 4 E huile F 1 ' 182-187 o Z huile Exempl 1 e R 3 R 4 R Position de la Cniua on Données _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Co 3 g r a in 4 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ chalne latérale physicochimiiques 1 portant R 3 _ _ __ __ _ _ __ 4 __ i-C(CH 3)3 3-F H 7 E huile FU 1 O-170 O il a) 3-CI H 4 E fluile F 1 = b) Z huile 12 a) 3-CF 3 H 7 E huile Fi 3 1 75-18 ào b) Z huile 13 -C(CH 3)3 2-F H 7 E huile F 1) 141- 15 l OC 14 -l H 4 E huile FU i 195-206 o et 7 E F = 10-1070 b) 3-COCH-3 b S) z hui'ie 16 3 CH 3 H 7 E huile F 16 a)3-CH 3 H 7 E l 85-187 o b) Z huil e 17 a) - C=CH 2 H H 7 E huile F 1, CH 2 134-143 o CH - Exemple R 3 j R ' oiinde la l Cniuain Données 3 4 5 chalne lathaale physi cochimiques portant R 3 H 3 CH 20 H 3-CHO 2-Cl 3CN 2-SCH 13 2-SCH 3 3-CH=C(Br)2 ' 3-C=-CH z E E E z E z E E E E huile huile huile F = 820 huile huile F)= 188-192 o, huilé F = 45-5001 huile huile F1 118-125 " huile 1) = Point de fusion du chlorhydrate 17 b) a) b) 21 a) b) C Hc 2 CH 3 C(CH 3) s,3) il I, If il et H H H 3ci H 3-B r H H H Exemple R 3 R 4 R 5 Position de la Configuration Données chaîne latérale physicochimiques I _________ ___________ I portant R 3 26 -C(CH 3)3 | 3-COOCH 3 H 7 E huile 27 3-CH-CH 2 H 7 E hui 1 e 28 " 3-CH=CHCN H 7 E hui 1 e 29 " 2-Br 3-CN 7 E huile 3CH 2 CN H 7 E huile 31 3-CH 20 CH 3 H 7 E huile 2 l Spectre RMN CDC 139 Stand ard TMS): a) E 7,7 (dd J7 2 H zi, 1 1-1,1; 7,2-7,54 H); 6,16 (dt, 3 16 & 2 x 6,5 Hz, IH); 5,66 (dtp J = 16 & 2 xl Hz, IH); 3,74 2 H); 3,10 (dd, J = 6,5 & l Hz, 2 M); 2 p 2 (s, 3 H); 1,22 z 7,7 (dd, J = 7 & '2 Hz, IH); 7,15-7,45 (m, 4 H); 6,04 (dt, 3 = Il & 2 x 7 HzIH), 5,6 (dt, J = Il & 2 xli-iz, IH); 3,78 (s, 2 H)-, 3,34 (dd, J = 7 & l Hz, 2 H), 2,24 (s, 3 H); 1,24 (s, 9 Fi). 2 a) E 7,78 (dd, J = 7 & 2 Hz, lH); 7,25-7,5 (m, 3 H); 6,16 (dt, J = 16 & '2 x 6 l-lz, I M); 5,65 (dt, J = 16 & 2 xl Hz, l H), 3,76 (s, 2 H); 3,10 (dd, J = 6 & l Hz, 2 P); 2,20 (s, 3 H); 1,22 (s, 9 H). b)' Z 7978 (dd, J = 7 & 2 Hz, IH), 7,2-7,5 (m, 3 H); 6,05 (dt, J Il & 2 x 6,5 Hz, IH); 5,63 (dt, J = Il -& 2 xl Hz, IH); 3,8 2 H); 3,33 (dd, J = 6, 5 & l Hz, JH); 2,24 (s, 3 H); 1,24 ( 89 9 H). a) E 7,8-8,05 (m, 2 H); 7#25-7,5 (rn, 3 H); 6,16 (dt, J 16 & 2 x 6,5 Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 & 2 xl Hz, 1 H); 3,7 (s, 2 H)i 3,1 (dd, J'6,5 ' & l Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H), 1 24 (s, 9 H). b) z 7,8-8,0 (m, 2 H), 7,2-7,5 (m, 3 H); 6,0 (dt, J = il& 2 xe,5 Hz, 1 H); 5,63 (t;t, J = 11 & 2 xli-iz, IH) ; 3,72 (s, 2 H); 3,3 (dd, J = 6,5 & l Hz, 2 H'i; 2,24 (s, 3 H); 1,24 (s, 9 H). 4 a) E 7,8-8,1 (m, 2 H); 7,25-7,5 (m, 3 H); 6,18 (dt, J = 16 coi 2 x 6,5 Hz, IH); 5,7 (dt, J = 16 & l Hz, 1 H); 3,72 (s, 2 M ); 3,12 (dd, J = 6,5 & I Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H); 1,3-1,6 (psqu, 2 H); 1,20 (s, 91-1); 1,0 (s, 3 H). b) Z 7,8-8,l (m, 2 H); 7,2-7,5 (m, 3-14); 6,04 (dt, J = M 2 x 7 Hz, IH); 5,67 (dt, J = Il & 2 xl Hz', IH); 3,78 (s, 2 H); 3,35 (cld, 3 a 7 & 1 îz, 2 H); 2,3 (s 3 H), 1,3-1 6 (p-uqu, 2 H); 1,22 (s, 9 H)-, 1,02 (t, 3 H). 7,78 (dd, J = 7 & 2 Hz, IH); 7,25-7,5 (m, 4 H); 6,20 (dt, J = 16 & 2 x 6, 4 Hz, IH), 5,70 (dt, J = 16 & 2 xl Hz, IH); 3,77 (s, 2 H); 3,12 (dd, J-= 6,4 & l Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H),- 1,3-1,6 (m, 2 H); 1,18 (s, 6 H), 0,98 (ps t, 3 H). c) E d) Z 7,88 (dd, J = '6,5 & 2,5 Hz, 11-1); 7,2-7,5 (ni, 4 H); 6,1 (dt, J = Il & 20-Mz, IH); 5,65 (dt, J = 11 èL 2 xl H-z, 11-1); 3,8 (i, 2 H); 3, 35 (dd, J = 7 & I Hz, IH); 2,26 (s, 3 H); 1,3-1,7 (m, 2 H), 1,2 (S, 6 H); 1,0 (ps t, 3 H). E 7,77 (dd, J 7 & 2 F Iz, 11-i); 7,2-7,55 (m, 3 H); 6,18 (dt, J = 16,& 2 x 6,5 Hz, IH); 5,66 (dt, J = 16 & 2 xl Hz,'1 H); 3,8 (s, 2 H); 3,i (dd, J = 6,5 & l Hz, 2 H); 2,22 (s, 3 H); 1,24 (s, 9 H). b) Z 7,88 (dd, J = 7:& 2 Hz, IH)-, 7,2-7,55 (m, 3 H); 6,05 (dt, J = Il & 2 x 6 Hz, IH); 5,64 '(dt, J = Il & 2 xl Hz, IH); 3,8 (s, 2 F-1); 3,3 (dd, J = 6 l Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H); 1,24 (s, 9 H). is 7 ' a) E 7,25-7,6 (m, 4 H); 7,22 (dt, J = 16 u 2 x 7 Hz, 1 H); 6,70 (dt, 3 = 16 u 2 xl Hz, IH); 3,96 Cs, 2 H); 3,17 (dd, J = 7 u. l Hz, 2 H); 2,25 Cs, 3 H); 1,24 Cs, 9 H). 8 ài 7,58 (dd, J = 7 u 2 Hz, IH); 7,1-7,4 (m, 3 H); 6,20 (dt, J = 16 u 2, 5 c 7 Hz, IH); 6 65 (dt, J = 16 u l Hz, IH); 3,68 (S, 2 H); 3,08 (dd, J 7 u l Hz, 2 H); 2,20 Cs, 3 M); 1,22 Cs, 9 H). 7#58 (dd, 3 v: 7 u 2 HZ, 1 H); 7,1-7,4 (m, 31 A)i 6 08 (dt, J = 11 u 2 x 7 Hz, IH); 5,64 (d t, J = Il u 2 xl Hz, IH); 3,72 Cs, 2 H); 3,34 (dd, J = 7 u l Hz, 2 H); 2,24 (s, 3 H); 1,24 ( 9, 9 H). 7,5-7,85 (m, 2 H); 7,2-7,45 (rn, 3 H); 6,12 (dt, J = 16 u. 2 x 6,5 Hz, IH)L 5,64 (dt, 3 = 16 u 2 xl Hz, IM); 3,76 Cs, 2 H)j 3,10 (dd, J = 6,5 u l Hz, 2 H); 2,18 Cs, 3 H); 1,2 Cs, E b) Z 9 a) E b) Z 7,5-7,8 (m, 2 H); 7,1-7,4 (m, 3 H'i; 5,96 (dt, J = Il u. 2 x 6,5 Hz, IH); 5,6 (d, J = Il Hz, IH); 3,78 Cs, 2 H); 3,30 (d, J = 6,5 Hz, 2 H); 2,20 Cs, 3 H); 1,24 Cs, 9 H) - Io' a) E 7.70 (dd, J= 7 5 u 20 Hz, IH); 7 38 (t, 3 = 7 5 Hz, 1 H); 7.28 (dd, J= 7 5 u 2 0 Hz, JH); 6 84 (d, 3 = 25 Hz, IH); 6.19 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, IH), 5 68 (dt, J= 16 u. 2 xl 5 Hz, IH), 376 Cs, 2 H); 3 10 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 21 (s, 3 H); 1 22 Cs, 9 H). 25 -' 11 a)E 7 73 (dd, 3 = 7 5 u 2 0 Hz, IH); 7 42 (dd, J= 7 5 u. 2.0 Hz, 1 H); 7 32 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 31 (s, 1 H); 6 12 (dt, 3 = 16 u2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 65 (dt, 3 = 16 u2 x I 5 Hz, 1 H); 4 15 (s, 2 H); 3 16 (ddl, J= 6 5 u 1 5 Hz, 3 H-); 2 23 (s, 3 H); 1 24 (s, 9 H). b) Z 7 73 (ddl, J= 7 5 u 2 0 Hz, 1 IH); 7 42 (ddl, J= 7 5 u. 2.0 Hz, 1 H); 7 32 (t, J= 7 5 Hz, 1 Hi); 7 32 (s, 1 H); 6 0 (dtJ= 11 u2 x 7 Hz, 1 H); 5 63 (dt, J=l 1 u2 xl 2 Hz, 1 H); 4 19 (s, 2 H); 3 42 (dd, 3 = 6 5 u 1 5 Hz, 2 H-); 2 26 (s, 3 H); 1 26 (s, 9 H). 12 a)E 7 90 (s, 1 H); 7 86 ( 1 H); 7 42 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 25 I 5 ( 1 H); 6 16 (dt, 3 = 16 u2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 65 (d, 3 = 16 u. 2 x 1 5 Hz, 1 H); 3 78 (s, 2 H); 3 10 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 22 (s, 3 H); 1 24 (s, 9 H-). b) Z 7 89 (s, IH); 7 86 ( 1 H); 7 42 (t, 2 x 7 5 Hz, 1 H); 7 30 ( 1 H); 6 04 (dt, 3 = 11 u 2 x 7 Hz, 1 H); 5 64 (dt, 3 = 11 u. 2 x 12 Hz, 1 H); 3 80 (s, 2 H)i; 3 33 (dd, 3 = 6 5 u I 5 Hz, 2 H); 2 24 (s, 3 H); 1 24 (s, 9 H). 13 E 7 52 (dd, J= 7 5 u 2 0 Hz, 1 H); 7 28 (t, 3 = 7 5 Hz, 1 H)P; 7 12 (dds J= 7 5 u2 0 Hz, 1 H); 6 69 (d, J= 3 0 Hz, 1 H-); 6.18 (dt, 3 = 16 u 2 x 6 5 Hz, 1 H; 5 68 (d L, 03 = 16 u. 1.5 Hz, 1 H); 3 68 (s, 2 H); 10 (dcl, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H-); 2.21 (s, 3 H); 1 23 (s, 9 H-). 14 E 7 63 (m, IH); 7 49 (d, J=l Hz, IH); 7 25 (m, 2 H); 6 14 (dty J= 16 u 2 x 6 5 Hz, IH); 5 66 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH); 3 68 (s, 2 H); 3 08 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 20 (s, 3 H); 1 24 rs, 9 H) - a) E 8.72 (dd, J= 7 5 u 20 Hz, 1 H); 8 30 (s, IH); 7 45 (t, J:= 7.5 Fiz, IH); 7 27 (m, IH); 6 18 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 68 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH'i; 3 78 (s, 2 H); 3 11 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 64 (s, COCH,); 2 21 (s, 31-i); 1.24 (s, 9 H). b) Z 8 72 (dd, J= 75 u 20 Hz, IH); 830 (S, IH); 746 (t, J= 7 5 'Hz, IH); 7 30 (m, IH); 606 (dt, J= 11 u 2 x 7 Hz, JH); 5 66 (dt, J= 11 u 1 2 Hz, IH); 3 82 (s, 2 H'ji 3 35 (ddi J= 6 5 u 1 5 1-1 z, 2 H); 2 65 (s, COCH), 2 24 (s, 31-1); -=-''3 1.25 (s, 9 H). 16 a) E 7.68 (dd, J= 7 5 u 2 0 Hz, IH); 740 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.30 (m, IH); 7 10 (qua, J=l Hz, 1 H); 6 20 (dt, J= 16 U. 2 x 6 5 Hz, IH); 5 70 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IHJI-, 3 7 à (s, 2 H); 3 12 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 21-i); 2 46 (d' J=l Hz, 3 H); 2 24 (s, 31-i); 1 25 (S, 9 H). b) Z 7 68 (dd, J= 7 5 u 20 Hz, IH); 740 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.30 (m IH); 7 10 (qua, P=l Hz, IH); 6 09 (dt, J=l 1 u. * 2 xl Fiz, 1 H); 5 66 (dt, J= 11 u 2 xi 2 Hz, 1 F-1); 381 (S, 2 H); 3 36 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 21-i); 247 (d, 3 = 1 Hz, 3 H); 2 28 (s, H); 1 27 (S' 9 p) - 7.75 (dà,J= 7 5 u 2 0 Hz, 11-4); 7 2-7 5 (m, 4 H); 6 30 (clt, J 16 U 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 81 % (d 4 t, 3 = 16 u 2 xl 5 Hz, 11-1); 5.2-5 4 (m, 2 H); 3 77 (s, 2 H); 3 14 (dd, 3 = 65 u 1 5 Hz, 2 H), 2 23 (s,,3 H); 1 90 (m, 3 H). 17 a) E b) Z '775 (m, IH); 72-7 5 (m, 4 H); 6 19 (dt, J= 11 u 2 x 7 Hz, 1 H); 5 75 (dt, J= 11 u 2 xl 5 Hz, 1 H); 5 2-5 4 (M, 2 H); 3.81 2 H); 3 37 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 28 (s, 3 H); 1.93 3 H). 18 E 7 80 (dd, J= 7 5 u 2 O Hz, i H); 7 38 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.41 (s, 1 H); 7 30 (m, IH); 6 18 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, IH); 5 68 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH); 4 95 (d, J=l Hz, IH),, 3 77 2 H); 3 10 (dd, Jr-6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 23 (s, 3 H); 1 24 9 H). 19 E 10 17 (s, IH); 8 -66 (dd, J= 7 5 u 2 0 Hz, IH); 8 35 (s, IH); 747 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 30 (m, IH); 6 18 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 70 (dt, J= 16 u:1 5 Hz, 1 H); 3 80 (s, L- 2 H); 3 12 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 23 (s, 3 H); 1 25 (s, 9 H). 1 5 E 7 68 (dd, J= 7 5 u 2 1-1 z, IH); 7 4 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.15-7 35 (rn, IH); 6 20 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, 1 H), 5 65 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH); 375 (s, 2 H); 3 10 (dd, J= 6 5 U 1 5 Hz, 2 H); 2 20 (s, 3 H); 1 22 (s, 9 H). b) Z 768 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, IH); 7 4 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.15-73 (m, IH); 608 (dt, J= 11 u 2 x 6 5 Hz, IH); 5 65 (dt, J= 11 u 2 xl 5 Hz, 11-i); 3 78 (s, 2 H), 3 34 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 24 (s, 3 H); 1 24 (s, 9 H). 8.18 (s, IH); 7 95 (dd, J '7 5 u 2 Hz, IH); 7 5 (t, J= 15 Hz, IHY, 7 25-7 4 (m, IH); 6 2 (dt, J= 16 U. 2 x 6 5 Hz, JH); 5 70 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH); 3 82 (s, 21-i)i 3 14 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 P); 2 22 (s, 31-i); 1 24 (s, 9 H) 1 21 à) E b) Z 8 18 (s, IH); 796 (dd, J= 7 5 u 1 5 Hz,' 2 H); 7 52 (t, 3 = 7 5 Hz, IH), 6 08 (dt, J= 11 u 2 x 6 5 Hz, 11-1); 5 68 (dt, J= 11 u 2 xl 5 Hz, IH); 3 86 (s, 2 H); j 36 (dd, J= 6 5 u. 1.5 Hz, 2 H); 2 26 (s, 3 H); 1 26 (s, 9 H). 22 E 7 62 (ddy J= 7 5 u 2 Hz, 1 H); 7 35 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7.18 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, IH); 6 15 (dt, 3 = 16 u 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 67 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH), 3 74 (s, 2 H); 3 10 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 64 (s, 3 H); 2 22 (s, 3 H); 1 24 9 FI). 23 E 7 55 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, IH); 7 26 (t, J= 7 5 Hz, IH); 7.19 (s, IH); 7 13 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, 11-1); 6 16 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, IH); 5 67 (dt, J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH)-, 3 69 (sir 21 O; 3 10 (dd, J= 6 5 u 1 5 14 z, 2 F-D; 261 (s, 3 H); 2 21 ( 9, 3 H); 1 24 ( 9, 91-4). 24 E 8 1 (ds J= 1 5 Hz, 1 H)-, 7 7 (d, J= 1 5 Hz, l ); 7 68 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, 11-1), 7 4 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 2-7 4 (m, IH); 6 2 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, IH); 5 58 (dt, J= 16 u. 2 xl 5 Hz, IH); 3 78 (s, 2 H); 3 10 (dd, J= 6 5 u 1 5 Hz, 21-0; 2 2 (s, 3 H); 1 22 (s, 9 H). E 79 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, 1 H); 7 74 (s, 1 H); 74 (d, 3 = 7 5 Hz, IH); 7 3 (dd, J= 7 5 u 2 Hz, IH); 6 18 (dt, J= 16 u 2 x 6 5 Hz, 11-i); 5 68 (dts J= 16 u 2 xl 5 Hz, IH),- 317 à (s, 2 H); 3 3 (s, 1 H)i 3 1 (dd, J= 7 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2.22 (s, 3 H); 1 24 (s, 9 H); 1 5 2520741- 23. 26 E 8 55 ' (dd, J = 7 5 u 2 Hz, 1 H); 8 42 (s, 1 H); 7.45 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 3 16 u 2 x 1 5 Hz, 1 H); 3 95 (s, 3 H); 3 78 3 H); 1 22 (s, 9 H). 27 E 7 86 (d Id, S = 7 5 u 2 Hz, 111); 7 2-7 7 (mn, 3 H); 7.02 6 5 u 1 5 Hz, 2 H); 2 22 _(s, 311); 1 22 (s, 9 H). 28 E 7 84 (cdd, J = 7 5 ua 2 Hz, 1 H); 7 80 ( s, 1 H); 7.7 (d, J = 16 Hz, 1 H); 7 45 (t, J= 7 5 Hz, 1 H); 7 34 (m, 1 H); 6 18 (dt, J = 16 ua 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5.94 (d, J = 16 H); 5 68 (dt, J = 16 u 2 x 1 5 Hiz, 1 H); 3 78 (s, 2 H); 3 1 (dd, J= 6 5 ta 1 5 Hz, 2 H 1); 2.2 (s, 3 Hi); 1 22 (s, 9 H) 29 E 7 76 Cdd, J = 7 5 u 2 Hz, 1 H); 7 42 (t, J 7 5 l Iz, 1 H); 7 24 (dd, J 7 ta 2 Hz, 1 H); G 16 Cdt, J 16 2 x 6 5 Hz, 1 H 1); 5 64 (dt', J = 16 ua 2 x 1 5 Hz, 1 l'); 3.74 (s, 211); 3 12 dd, J = 6 5 ua 1 t 5 Hz, 2 H) ; 2 2 (s, 311); 1 22 (s, 9 H). E 7 64 (dd, J = 7 5 u 2 Hz, 1 H); 7 5 (s, 1 H); 7 42 (t, J = 7 5 Hz, 1 H); 7 32 (m, 1 H); 6 2 (dt, J = 16 u. 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 68 (dt, J = 16 u 2 x 1 5 Hz, 1 H); 3.9 (d, J = 1 Hz, 2 H); 3 78 (s, 2 H); 3 1 (dd, J = 6 5 Hz, 2 H); 2 2 (s, 3 H); 1 22 (s, 3 H). 31 E 7 8 (dd, J = 7 5 u 2 Hz, 1 H); 7 7 (s, 1 H); 7 4 (t, J = 7 5 Hz, 1 H); 7 3 (m, 1 H); 6 2 (dt, J = 16 u. 2 x 6 5 Hz, 1 H); 5 7 (dt, J = 16 u 2 x 1 5 Hz, 1}); 4.72 (d, J = 1 Hz, 2 H); 3 78 (s, 2 H); 3 42 (s, 311); 3.1 (dd, J = 6 5 Hz, u 1 5 Hz, 2 H 1); 2 22 (s, 311); 1 25 (S, 9 H). Les produits nécessaires à la préparation des composés de formule I peuvent être préparés par exemple comme suit: A) 7-bromométhylbenzolblthi o Ehène On chauffe pendant 6 heures au reflux 7 g de 7-méthylbenzolblthiophène, 8,5 g de Nbromosuccin- imide et une pointe de spatule d'a,a'-azoisobutyro- nitrile dans 50 ml de têtrachlorure de carbone On re- froidit le mélange résultant, on le filtre et on l'évapore Le composé du titre ainsi obtenu à l'état brut peut être employé directement pour l'étape sui- vante Après isolement il fond à,57 (recristallisa- tion dans l'isopropanol). Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue. le 3-bromo-7-bromométhylbenzolblthiophène, le 4-bromo-7bromométhylbenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-2-chlorobenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-3-chlorobenzolblthiophène, F = 75-79 (dans l'éthanol), le 7-bromométhyl-3-fluorobenzolblthiophène, huile, le 4-bromométhyl-3chlorobenzolblthiophene, le 7-bromométhyl-3trifluorométhylbenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-2fluorobenzolblthiophène, le 4-bromométhyl-2-chlorobenzolblthiophène le 3acétyl-7-bromométhyllblthiophène, le 7-bromométhyl-3cyanobenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-2,3-dichlorobenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-3-( 2,2-dibromovinyl)benzolblthiophène, le 3-éthynyl-7bromométhylbenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-3-méthoxy-carbonylbenzolblthiophène, le 7-bromométhyl-3-( 2-cyanovinyl)-benzolblthiophéne, le 2-bromo-7-bromométhyl-3-cyano-benzolblthiophène, le 7-bromométhyl-3cyanométhyl-benzolblthiophène et le 7-bromométhyl-3-méthoxyméthyl-benzolblthi'phène. Chacun de ces composés peut être utilisé direc- tement pour l'étape suivante. B) N-:7 S:enzolblthiénylméthyllméthylam'ine A 40 ml d'une solution à 33 % de méthylamine dans de l'éthanol, on ajoute le 7-bromométhylbenzolbl thiophène dissous dans du dichlorométhane et on laisse reposer le mélange pendant la nuit Apres concentration du mélange résultant, on reprend le résidu dans du dichlorométhane et on extrait avec de l'acide chlorhy- drique 2 N La phase aqueuse est rendue fortement alca- line avec de l'hydroxyde de sodium et agitée avec du dichlorométhane On sèche la phase organique sur carbonate de potassium, on l'évapore et on distille le résidu sous pression réduite, ce qui donne le com- posé-du titre sous forme d'une huile E = 103 /1,3 mbar. Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue: N-( 3chloro-7-benzolblthiénylméthyl)rnéthylamine, E = 130-132 /1,3 Pascal, F(du chlorhydrate) = 250-255 . N-( 3-benzolblthiénylméthyl)méthylamine, E = 90-94 /1,3 Pascal. N-( 3cyano-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine: le chlorhydrate fond à 280-285 . N-( 6,6-diméthyl-hept-2-ène-4-ynyl)méthylamine (mélange des isomères Z,E): le produit est obtenu après chroma- tographie sur gel de silice (éluant = mélange 4/1 de toluène et d'acétate d'éthyle) Spectre RMN: 5,3-6,3 (m, 2 H); l 3,4 (d,J= 6 H) + 3,16 (d, J= 6 Hz), 2 Hl; 2,38 (s, 3 H); 1,46 (s, 1 H); 1,21 (s, 9 H). N-( 3-bromo-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine: le chlorhydrate fond à 260-262 . C) 3-bromo-7-:meéthylbenzolblthio hène On dissout 25 g de 7méthylbenzolblthiophène dans du chloroforme et on ajoute, à la température am- biante et sous agitation, 27 g de brome Après une heure, on verse le mélange dans de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la concentre sous pression réduite Le composé du titre, contaminé avec environ 10 % de 4-bromo-7-méthylbenzolbl thiophène, est obtenu sous forme d'une huile après distillation sous pression réduite à 92-98 /2,6 mbar. D) 2-chloro-7-m: thylbenzolblthioehène A une solution de 2 g de 7méthylbenzolbl thiophène dans de l'éther anhydre refroidie à -10 , on ajoute goutte à goutte 8,4 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans de l'hexane et on agite le mélange réactionnel pendant une heure entre O et -5 . A une température de -30 , on ajoute 1 g de chlore gazeux et, après avoir retiré le bain refrigérant, on chauffe le mélange à la température ambiante Après environ une heure, on lave le mélange à plusieurs re- prises avec de l'eau, on le sèche et on le concentre dans un évaporateur rotatif Le composé du titre ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction sui- vante. Les composés suivants peuvent être préparés de manière analogue: 2bromo-3-cyano-7-méthyl-benzolblthiophène Spectre RMN: 7,76 (dd, J= 7,5 et 2 Hz, 1 H); 7,46 (t, J= 7,5 Hz, 1 H); 7,26 (dd, J= 7,5 et 2 Hz, 1 H); 2,54 (s, z H). 2-chloro-4-méthyl-benzolblthiophène. E) 2,3-dichloro-7-méthl benzollthi oehène On dissout 20 g de 7-méthylbenzolblthiophène dans du tétrachlorure de carbone et on sature à la température ambiante avec du chlore gazeux Après 2 heures, on élimine l'excès de chlore, on concentre le mélange dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu dans du dichlorométhane On lave la phase orga- nique avec une solution aqueuse saturée de bicarbona- te de sodium, on la sèche et on l'évapore dans un éva- porateur rotatif Le composé du titre est obtenu, après cristallisation dans le méthanol, sous forme de cris- taux incolores fondant à 48-50 . Le 2,3-dichloro-4-méthylbenzolblthiophène peut être préparé de manière analogue. F) 3-chloro-7-méthylbenzolblthioehène On dissout 10 g de 2,3-dichloro-7méthylbenzo lblthiophène dans 200 ml d'éther et on ajoute goutte à goutte à O 28,8 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans de l'hexane Apres une heure, on verse le mélange dans une solution aqueuse diluée d'acide chlorhydrique, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore dans un évaporateur rotatif Le com- posé du titre ainsi obtenu à l'état brut est utilisé directement pour la réaction suivante (E = 60-62 /0,13 Pascal). Le 3-chloro-4méthylbenzolblthiophène peut être préparé de manière analogue. G) 3-fluoro-7:Z-méthlbenzolblth ioehène A une solution de 18,1 g de 3-bromo-7-méthyl- benzolblthiophène dans de l'éther anhydre refroidie à -78 , on ajoute goutte à goutte 50 ml d'une solution 1,6 M de butyllithium dans de l'éther anhydre Apres 20 minutes, on introduit sous atmosphère de gaz inerte et sous agitation, 9 g de fluorure de perchloryle, tout en maintenant la température du mélange réaction- nel au-dessous de -60 On agite le mélange résultant pendant 30 minutes à -78 , on le réchauffe lentement à O , on le mélange avec de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la concentre sous pression réduite On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant, comme éluant, de l'hexane, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. H) -7-méthl-3-trifluorométhl benzolblthioehène On agite vigoureusement un mélange de 2 g de 3-bromo-7-méthylbenzolblthiophène, de 4,8 g de tri- fluoroacétate de sodium, de 3 g de Cu I et de 20 ml de lméthylpyrrolidone et on chauffe à 1600 Apres un court instant il se produit un dégagement gazeux On continue d'agiter pendant une heure à 1600 puis pendant encore une heure à 180 Après avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse dans de l'eau, on l'extrait avec un mélange à parts égales d'éther et d'hexane, on lave la phase organique, on la sèche et on la concen- tre sous pression réduite On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant, comme éluant, du n-hexane On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile incolore. 1) 2-fluoro-7-méthl benzolblthiopheène A une solution de 7 g de 7-méthylbenzolbl thiophène dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte à -78 30 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane Après 20 minutes, on introduit 5,5 g de fluorure de perchloryle tout en maintenant la température au-dessous de -60 Après 30 minutes à -78 , on laisse remonter len- tement la température à O On mélange avec de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on la concentre sous pression réduite On chromato- graphie le résidu sur'gel de silice en utilisant de l'hexane comme éluant On obtient ainsi le composé du titre sous forme d-'une huile. J):a: tyl-7 méthylbenzolbthioehène A un mél ange de 2 g de 7-méthylbenzolblthio- phène et de 1,4 ml d'anhydride acétique, on ajoute à 420 mg d'éthérate de trifluorure de bore et on chauffe le mélange à 60 pendant 80 minutes On verse le mélange résultant sur de la glace, on l'extrait avec de l'éther, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre dans un évaporateur rotatif On chroma- tographie le résidu sur gel de silice en utilisant du n-hexane comme éluant On obtient ainsi le composé du titre contaminé avec l'isomère 2acétyle, sous forme d'une huile que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. K) N-( 3-méthyl-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ a) N-(tert -butoxycarbonyl)-N-( 3-cyano-7-benzolblthiényl- méthyl)méthylamine On agite 3,6 g de N-( 3-cyano-7-benzolblthiénylmnéthyl) méthylamine et 3,9 g de di-carbonate de ditert -butyle dans du dichlorométhane pendant une heure à la tempéra- ture ambiante On concentre la solution sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre que l'on utilise directement pour la réaction suivante Rf = 0,9 (mélange 95/5 de chloroforme et d'éthanol). Spectre RMN: 8,15 (s, 1 H); 7,9 (d, 1 H); 7,2-7,7 (m, 2 H); 4,75 (s, 2 H); 2,8 (s, 3 H); 1,5 (s, 9 H). b) N-(tert -butoxycarbonyl)-N-( 3-formyl-7-benzolbl thiénylméthyl) méthylamine On reprend 1,44 g de N-(tert -butoxycarbonyl)- N-{ 3-cyano-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine dans de l'éther anhydre et on ajoute goutte à goutte à O 4 ml d'une solution 1,2 M d' hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène On continue d'agiter pendant une heure à la température ambiante et on verse le mélange dans de l'acide acétique 2 N refroidi par de la glace On extrait avec de l'éther, on lave la phase organique jusqu'à neutralité, on la sèche et on la concentre sous pression réduite Le composé du titre ainsi obtenu sous forme d'une huile est utilisé directement pour la réaction suivante. Spectre RMN: 10,1 (s, 1 H, CHO); 8,6 (dd, 1 H); 8,35 (s, 1 H); 7,2-7,7 (m, 2 H); 4,8 (s, 2 H); 2,8 (s, 3 H); 1,55 (s, 9 H); Le 3-formyl-7méthylbenzolblthiophène ( F = 55-60 ) peut être préparé de manière analogue. Spectre RMN: 10,0 (s, 1 H); 8,4 (d, 1 H); 8,2 (s, 1 H); 7,1-7,7 (m, 2 H); 2,55 (s, 3 H). c) N-(tert -butoxycarbonyl)-N-( 3-méthyl-7-benzolbl thiénylméthyl) méthylamine On chauffe pendant 10 minutes à 160 5,1 g de N-(tert butoxycarbonyl)-N-( 3-formyl-7-benzolbl thiénylméthyl)-méthylamine et 12 ml d'hydrate d'hydra- zine à 85 % dans 40 ml de diéthylglycol, on refroi- dit, on ajoute 3,17 g d'hydroxyde de potassium pulvé- risé et on chauffe le mélange pendant une heure à 170 . Apres avoir refroidi le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace, on extrait avec de l'éther, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre que l'on utilise directement pour la réaction suivante. Spectre RMN: 7,2-7-8 (m, 4 H); 4,7 (s, 2 H); 2 8 (s, 3 H); 2,4 (s, 3 H); 1,5 (s, 9 H). d) N-( 3-méthyl-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine On agite pendant une demie heure à O 4 g de N-(tert -butoxycarbonyl)-N-( 3-méthyl-7-benzolblthiényl- méthyl)-méthylamine dans 15 ml d'acide trifluoroacéti- que On verse ensuite le mélange dans de la glace, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium, on extrait avec de l'éther, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite On obtient ainsi le composé du titre: Rf = 0,15 (mélange 95/5 de chloroforme et d'éthanol) Le composé peut être utilisé directement pour la réaction suivante. On peut préparar de manière analogue la N-( 3-vinyl-7benzolblthiénylméthyl)-méthylamine (huile), la N-( 3-hydroxyméthyl-7-benzolblthiénylméthyl)méthyl- amine (huile) et la N-( 3-formyl-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine (huile). L) 1-bromo-6-méthyl-2,6-heptadiène-4-yne __ _ a _ _ _ __ __ ___:__ 32. a) 6-méthyl-l,6-heptadiène-4-yne-3-ol On reprend 10 g d'isopropényllacétylène dans du tétrahydrofuranne anhydre et, sous atmosphère de gaz inerte et à -20 , on ajoute goutte à goutte 94,5 ml d'une solution 1 l,6 M de n-butyllithium dans de l'hexane. On refroidit ensuite le mélange à -78 et on ajoute goutte à goutte 8,5 g d'acroléine On chauffe le mélange réactionnel à la température ambiante, on le verse dans une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther On lave la phase organique, on la sèche et on la concentre sous pression réduite On obtient ainsi une huile. Spectre RMN: 6,02 (ddd, J= 17, 10 & 5,5 Hz, 1 H); 5,0 (m, 1 H); 5,2-5,55 (m, 2 H); 1,9 (dd, J= 1,4 & 1 Hz, 3 H). b) l-bromo-6-méthyl-2; 6-heptadiène-4-yne A 40 ml d'acide bromhydrique fumant, on ajoute goutte à goutte une solution alcoolique de 6-méthyl- 1,6-heptadiène-4-yne-3-ol et on agite le mélange pendant une heure et demie à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans de la glace et on extrait avec de l'hexane On lave la phase organique à plusieurs re- prises avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre dans un évaporateur rota- tif Selon le spectre RMN, le produit huileux consiste en un mélange 3:1 de (E) et de (Z)-l-bromo-6-méthyl- 2,6-heptadiène-4-yne que l'on peut utiliser directement pour la réaction suivante. Spectre RMN (isomère E pur): 6,28 (dt, J= 15,5 & 2 x 7 Hz, 1 H); 5,85 (d, J= 15,5 Hz, 1 tl); 4,0 (dd, J= 7 & 0,7 Hz, 2 H); 5,2-5,4 (m, 2 H); 1,90 (dd, J= 1 & 1,4 Hz, 1 H). M) Ntert butxcarbn -N-3 hdrox thy benzo lblthién_ 1 mthyllmgthylamins On fait réagir 100 mg de Na BH 4 avec 600 mg de N-(tert -butoxycarbonyl)-N-( 3-formyl-7-ben'zolblthiényl- méthyl)méthylamine dissous dans de l'éthanol et on agite pendant 2 heures à la température ambiante On concentre le mélange réactionnel, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre dans un évaporateur rotatif. Le produit huileux ainsi obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante Le 3-hydroxyméthyl-7-méthyl- benzolblthiophène peut être préparé de manière analogue. ) blbenzolblthio 2 h ne On dissout 3 9 de 3-bromo-7-méthylbenzolbl thiophène et 1,1 g de Cu CN dans de la pyridine anhydre et on chauffe pendant 12 heures à 220 dans un autoclave. On refroidit le mélange, on le concentre et oh répartit le résidu entre du dichlorométhane et de l'acide chlor- hydrique dilué On lave la phase organique, on la sèche et on la concentre Après chromatographie du résidu sur gel de silice (éluant:toluène) on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaune pale fondant à 82-84 . O) N-:2 m:éthylthio-3-bromo-7-benzolblthiénylméthy 11 A une solution de 2, 55 g de N-( 3-bromo-7-benzo lblthiénylméthyl)-méthylamine dans de l'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère de gaz inerte et à 70 , 13,8 ml ( 2 équivalents)d'une solution à 15 % de n-butyllithium dans de l'hexane A moins -70 , on ajoute lentement 1,9 ml de disulfure de diméthyle et on chauffe -graduellement le mélange réactionnel à la tempé- rature ambiante On verse ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique 2 N refroidi par de la glace, on 252 0741 agite, on sépare la phase acide, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'éther On sèche la phase éthérée et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile Le produit peut être utilisé directement pour la réaction suivante. Spectre RMN: 7,2-7,7 (m, 3 H); 4,0 (s, 2 H); 2,6 (s, 3 H); 2,45 (s, 3 H); 1,5 (large, N-H). P) N-( 2-meéthylthio-7-benzolblthiénylméthyllméthyl- amine A une solution de 0,3 g de N-( 2-méthylthio- 3-bromo-7-benzolblthiénylméthyl)méthylamine dans de l'éther anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous at- mosphère de gaz inerte et à -70 , 1,4 ml d'une solu- tion à 15 % de n-butyllithium dans de l'hexane et on continue d'agiter pendant une demie heure à -70 On verse ensuite le mélange dans de l'acide chlorhydrique 2 N refroidi par de la glace, on agite, on sépare la phase acide, on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait avec de l'éther On sèche la phase éthérée et on la concentre sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile Le composé peut être utilisé directement pour la réaction suivante. Q) 3:2,2-dibromovinl:-:7-méthylbenzolblthiophène A 1,04 g de poudre de zinc et 4,17 g de tri- phénylphosphine dans du dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère'de gaz inerte et sous refroidissement, 5,27 g de tétrabromométhane dissous dans du dichlorométhane Après avoir agité pendant 24 heures à là température ambiante, on ajoute goutte à goutte,sous refroidissement, 1,4 g de 3-formyl-7- méthylbenzolblthiophène dissous dans du dichloromé- thane et on continue d'agiter pendant la nuit a la température ambiante On ajoute ensuite du pentane et on sépare par filtration le (C 6 H 5)3 PO qui a précipité. On évapore le filtrat sous pression réduite et on chromatographie le résidu sur gel de silice, ce qui donne le composé du titre, F = 75-78 . R) 3-é:thnyl-7-méthyl benzo Elblthioph L ne A une solution de 0,6 g de 3-(dibromovinyl)- 7-méthylbenzolblthiophène dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère de gaz inerte et à -78 , 3,38 ml d'une solution à 15 % de n-butyllithium dans de l'hexane On continue d'agiter le mélange pendant une heure à -78 et on le chauffe à la température ambiante On verse ensuite le mélange dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée, on la sèche et on la concentre, ce qui donne le composé du titre Le composé peut être utilisé directement pour la réaction suivante. Spectre RMN: 7,85 (dd, J= 7 & 2 Hz, 1 H); 7,70 (s, 1 H); 7,40 (t, J= 7 Hz, 1 H); 7,20 (dd, J= 7 & 2 Hz, 1 H); 3,28 (s, l H); 2,58 (s, 3 H). S) N:-2 tr 21 h:u N 2 Lyc 1 rb 2 nlyl:I::Z-binyl:7-benzolbl jtiény Iméthy IJ:méthïI mine A une suspension de 0,43 9 de bromure de méthyltriphénylphosphonium dans du tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère de gaz inerte, 0,7 ml d'une solution à 15 % de n-butyl- lithium dans de l'hexane et on agite le mélange pendant une heure à la température ambiante On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 0,37 g de N-(tert - butoxycarbonyl)-N-( 3-formyl-7-benzolbithiénylméthyl)-méthylamine dans du tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange résultant au re- flux pendant 20 heures On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'éther, on lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore Après chromatographie sur gel de silice (éluant: mélange 9:1 de toluène et d'acide acétique glacial) , on obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: -7,88 (dd, J = 7,5 & 2 Hz, 1 11); 7 5 (s, 111); 7,44 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,25 (dd, J = 75 & 1 Hz, 1 H); 7,02 (ddd, J = 18,12 & '1 Hz, 1 H); ,82 (dd, J = 18 & -1,5 Hz, 1 H); 5,4 (dd, J = 12 & 1,5 Hz, 1 H); 4, 72 (s, 211); 2,8 (s, 31 I); 1,5 (s, 9 H). -15 Le 3-( 2-cyanovinyl)-7-méthyl-benzo Lblthiophène peut être préparé de manière analogue. Spectres RMN: 7,80 (s, 11); 7,76 (dd, J = 7,5 & 2 Hz, 1 li); 7,68 (d, J = 16 Hz, 1 H); 7,46 (t, J = 7,5 Hz, 1 H); 7,26 (m, 1 H); 5,96 (d, J = 16 Hz, 1 H); 2,6 (s, 31 H). T) 3 yanométhl:-7: éthyl-benzolblthioehène On dissout 290 mg de 3-hydroxyméthyl-7-méthyl- benzolblthiophèné dans de l'éther, on ajoute 0,6 ml de SO C 12 et on agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante On verse ensuite le mélange sur de la glace, on lave la phase organique jusqu'à neutra- lité, on la sèche et on l'évapore sous pression rédui- te On dissout dans de l'acétone le 3-chlorométhyl-7- méthyl-benzolblthiophène obtenu ainsi à l'état brut, on mélange avec une solution aqueuse de 170 mg de KCN et on chauffe au reflux pendant 18 heures On concentre le mélange réactionnel, on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther, on lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore Après chromatographie sur gel de silice'(é'luant: toluène), on obtient le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 6,7-7,6 (m, 4 H); 3,6 (large, 2 H); 2,5 (s, 3 H). U) 3-méthoxyméthyl-7-méthyl-benzolblthioe hène x On dissout 40 mg de 3-hydroxyméthyl-7-méthyl- benzolblthiophène dans du tétrahydrofuranne, on mélange avec 82 mg de Na H à 80 % et, après addition de 48 mg d'iodure de méthyle, on chauffe pendant une demie heure à 50 On mélange le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait à plusieurs reprises, on lave la phase organique, on la sèche et on la concentre dans un évaporateur rotatif On chromatographie le résidu sur gel de silice (éluant: mélange 95:5 de toluène et d'acide acétique glacial), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. Spectre RMN: 7,2-7,9 (m, 4 H); 4,75 (s, 2 H); 3,5 (s, 3 H); 2,66 (s, 3 H). REVENDICATIONS 1 Les(N-alkyl-N-allylamino-alkyl)benzo- thiophènes dans lesquels la chaîne latérale allyl- amino-alkyle est située en position 2, 3, 4, 5, 6 ou 7 du cycle benzothiophénique, la chaîne latérale comportant un groupe tertio-alkyl-éthynyle ou alcé- nyl-éthynyle comme groupe terminal lorsqu'elle est située en position 2 ou 3. 2. Les dérivés du benzothiophène répondant à la formule I iCH CH 2 CH CH C C R 3 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un groupe méthyle ou éthyle, R 3 représente un groupe alkyle tertiaire ou un groupe alcényle, et R 4 et R 5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un groupe hydroxy, alcynyle inférieur, cyano, formyle, alcoxy inférieur, alkylcarbonyle inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, un groupe al- kyle inférieur portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmis les halogènes et les groupes cyano, hydroxy, alkylthio inférieur et alcoxy inférieur, ou un groupe alcényle inférieur portant un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les halogènes et le groupe cyano, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides. 3. Les dérivés du benzothiophène de formule I selon la revendication 2, caractérisés en ce que la chalne allylaminoalkyle est située en position 4 ou 7 du cycle benzothiophénique. 4. Les dérivés du benzothiophène de formule I selon la revendication 2 ou 3, caractérisés en ce que R 4 et/ou R 5 sont situés en position 2 et/ou 3 du cycle benzothiophénique. 5. Les dérivés du benzothiophène de formule I selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisés en ce que R 5 représente l'hydrogène et R 4 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe hydroxy, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 6. La (E)-N-( 3-chloro-7-benzolblthiényl- méthyl)-N-méthyl-6,6-diméthyl-hept-2-ène-4-ynylamine, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides. 7 Un procédé de préparation des dérivés du benzothiophène spécifiésa la revendication 2, sous forme de base libre ou sous forme d'un"sel d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II, R CH NH (I) dans laquelle Rl, R 2, R 4 et R 5 ' ont les significa- tions données à la revendication 2, avec un composé de formule III A-CH 2-CH=CH-CC-R 3 dans laquelle R 3 a la signification donnée à la revendi- cation 2 et A signifie un groupe susceptible d'être éliminé, ou b) on fait réagir un composé de formule IV R 4 CH-A () R 5 S dans laquelle R 1, R 4 et R 5 ont les significations don- nées à la revendication 2 et A signifie un groupe sus- ceptible d'être éliminé, avec un composé de formule Y R 2 () HN CH 2 CH = CH C C R 3 dans laquelle R 2 et R 3 ont les significations - données à la revendication 2, et on récupéere les composés ainsi obtenus sous forme 8. L'utilisation des dérivés du benzothio- phène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique, comme agents chimiothérapeutiques. 9. L'utilisation des dérivés du benzothio- phène spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 a 6, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique, comme agents anti-mycotiques. 10. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un dérivé du benzothio- phène tel que spécifié à l'une quelconque des revendi- cations 1 à 6, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique. 11. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un dérivé du benzothio- phène tel que spécifié à l'une quelconque des revendi- cations 1 à 6, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides acceptable du point de vue chimiothérapeutique, en association avec des diluants ou véhicules acceptables du point de vue chimiothérapeutique.