Brevet FR2520618A1 — publié le 19830805

La présente invention a pour objet l'application thérapeu- tique de certainsdérivés de la (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-I pipérazine et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, Ces dérivés répondent plus précisément à la formule: CH 30 CH 3 O CH=CH-CO N N CH 2 A (I) CH 30 dans laquelle la chaine -CH=CH-CO est: soit de configuration cis, auquel cas A représente le radical pyrrolidinocarbonyle, soit de configuration trans, auquel cas A représente le groupe carboxyle. Par ailleurs, les sels des dérivés de formule (I) sont ceux résultantde 1 ' action sur ces dérivés, d'acides minéraux ou organiques, tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide oxali- que par exemple Le dérivé de formule (I) et de structure particulière: CH 3 CH 3 C = C -CO N N-C CH 30 C = C CO N CH 2 -CO N (Ia) CHO H H CH 30 (configuration cis) et ses sels sont déji décrits dans XENOBIOTICA 6, 441 ( 1976) comme étant des produits de dégradation inactifs du composé de formule: CH 30 / \ CH 30- CH? I= C CO N N CH 2 -CO N (I'a) H CH 3- de configuration trans et de ses sels, composé et sels connus- pour leurs propriétés vasodilatatrices périphériques et coronaires. Quant au dérivé de formule (I) et de structure particu- lière: c" 3 -'" CHO N-C il OO CH 30 = C CO N N CH 2 -COOH (Ib) CH O H CH 30 (configuration trans) et à ses sels, ils sont décrits dans Arzneim, Forsch, 22, 1726 ( 1972) comme étant des métabolites inactifs du composé de for- mule: CH 30 H H CH O I C = C CO N N CH -COOC 2 H 5 (I'b) H\ 2 25 CH 30 de configuration trans et de ses sels, composé et sels connus euxaussi pour leurs propriétés vasodilatatrices coronaires et périphériques. Or, une étude pharmacclogique approfondie a maintenant révélé que les dérivés de formule (I) et leurs sels, considérés jusqu'à ce jour comme étant inactifs sur le plan pharmacologique, possèdent notamment d'importantes activités stimulantes, protec- trices et/ou correctrices des fonctions cérébrales, activités inexistantes chez les composés de formule (I'a) et de formule (I'b) et leurs sels, dont dérivent les composés de formule (I) et leurs sels. Ces activités ont été mises en évidence chez l'animal de laboratoire, notamment par le test de la rétention mnésique de l'activité exploratoireeffectué selon le protocolesuivant: On mesure dans un appareil ACTIMETRE APELAB l BOISSIER et SIMON, Arch, Inter Pharmacodyn 158, 212 ( 1965)3, l'activité explora- toire pendant 5 mn de souris mâles SWISS-WEBSTER, puis on adminis- tre à ces animaux, par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), les dérivés de formule (I) ou leurs sels ou du sérum physiologi- que Une semaine plus tard, on mesure à nouveau l'activité explo- ratoire des animaux traités et l'effet sur la rétention mnésique est déterminée par l'habituation, c'est-à-dire par la diminution statistiquement significative (t de STUDENT par groupes appariés) de l'activité exploratoire. Le tableau ci-après donne, à titre illustratif, les résul- tats obtenus dans ce test avec les dérivés de formule (I) et leur précurseur respectif (I'a et I'b) La toxicité aigue approchée des dérivés de formule (I) a été déterminée par la méthode décrite par MILLER et TAINTER dans Proc Soc, Exp, Biol, Med, 57, 261 ( 1944) et les résultats obtenus sont également répertoriés dans le tableau ci-après. Tableau En raison des activités marquées que possèdent les dérivés de formule (I) et leurs sels et de la très faible toxicité de ces dérivés et sels, ceuxci peuvent être utilisés en thérapeutique) en particulier pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctionscérébrales chez le sujet Activitésstimulantes, protectrices et/ou Toxicité aigu correctrices des fonctions cérébrales Composé testé Dse% de diminution Dose dl'citéDose % de (mg/kg/i p) elati (mg/kg/p o) mortalité exploratoire 1 19,5 Ia 3 21,0 1000 O 15,3 0, 5,9 Ib 319 -t O 00 O 3 27,2 25,7 I'a à 10 inactif - I'b 0,3 a 10 inactif âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation consécutifs à différentes pathologies, notamment les traumatismes craniens, les commotions cérébrales et les accidents vasculaires cérébraux aigus ou subaigus, Les dérivés de formule (I) et leurs sels seront adminis- trés de préférence sous la forme de compositions thérapeutiques contanant-au moins un de ces dérivés ou sels, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable Ainsi, ces dérivés et sels peuvent par exemple être administrés par voie orale sous forme de dragées, pilules, comprimés, gélules ou soluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à 2,5 g/jour en plusieurs prises (jusqu'à 6 prises) ou encore par voie parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à I g de principe actif ( 1 à 3 injections par jour). En ce qui concerne la préparation des dérivés de formule (I), il est à noter que le composé de formule (Ia) et ses sels peuvent plus particulièrement être obtenus par isomérisation photochimique respectivement du composé de formule (I'a) et de ses sels; le dérivé de formule (Ib) et ses sels peuvent pour leur part, être obtenus: soit par saponification par la soude aqueuse du composé de formule (I'b), suivie éventuellement de la salifica- tion du composé ainsi obtenu, soit par condensation de l'acide chloroacétique sur la trans N-(trimdthoxy-3,4,5) cinnamoyl pipérazine, suivie éventuellement de la salification du composé ainsi obtenu. A des fins d'illustration de ces procédés, on donne ci- après trois exemplesde préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels. Exem Ele I: oxalate de cis (trimgthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (Ia) Une solution de 10 Og d'oxalate de trans (triméthoxy- 3,4,5) cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylmgthyl-4 pipérazine (I'a) dans 2000 ml d'eau, répartie en 100 ampoules de 2 ml en verre blanc, est isomgrisée pendant 108 heures dans une enceinte à irradiation ( 7400 000 lux-heure) Puis la solution est filtrée, neutralisée à l'aide de carbonate de potassium, extraite à l'a- cétate d'éthyle et séchée sur sulfate de sodium Ensuite on filtre la solution obtenue, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétone, On obtient ainsi le composé attendu avec un rendement de 75 % , Point de fusion 118 C Formule brute C 24 H 33 N 3 09 Poids moléculaire: 507,53 Analyse élémentaire I r Exemple 2: Chlorhydrate de trans (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 hydroxycarbonylméthyl-4 pipérazine (Ib) On porte à 65 C jusqu'à dissolution totale une suspension de log de trans (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 éthoxycarbonyl- méthyl-4 pipérazine (I'b) dans 25 ml d'une solution aqueuse de soude (IN) Puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique ( 1 N) jusqu'à p H 5,6, filtre le précipité formé et le recristallise dans l'acétone à 90 % On isole ainsi 8,7 g (rendement 87 %) du composé attendu dont le point de fusion est 164 C. Exem 2 le 3: chlorhydrate de trans (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 hydroxycarbonylméthyl-4 pipérazine (Ib) On porte à reflux pendant 8 heures une suspension de 37 g de trans (triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl pipérazine, de 12,5 g de triéthylamine et de 11,5 g d'acide chloroacétique dans 300 ml de méthyléthylcétone Puis on dilue par 200 ml d'eau, décante la phase aqueuse, acidifie la phase organique à l'aide d'acide chlo- rhydrique concentré, filtre le précipité formé et le reeristallise dans un mélange de 60 ml d'eau et de 500 ml d'acétone, puis dans l'alcool à 90 On isole ainsi I Og (rendement^J 20 %) du composé attendu qui possède le même point de fusion que le composé obtenu à l'exemple 2. _ _ _C H N Calculé (%) 56,79 6,55 8,28 Trouvé (Z) 56,49 6,40 8,05 REVENDICATIONS 1, Médicaments ayant notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales, carac- térisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés de formule: CH O C Huo H=CH-C -C I CH 30 2 dans laquelle la chaîne CH = CH CO est: soit de configuration cis, auquel cas A représente le ra- dical pyrrolidinocarbonyle, soit de configuration trans,auquel cas A représente le groupe carboxyle ainsi que par les sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces dérivés. 2 Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'oxalate de cis (triméthoxy-3,4,5) cinna- moyl-l pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine. 3 Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le chlorhydrate de trans (triméthoxy-3, 4,5) cinnamoyl-1 hydroxycarbonylméthyl-4 pipérazine. 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre de principe actif, au moins l'un des médicaments définis la revendication 1, 2 ou 3, en association avec un véhicule pharmaceutique acceptable. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle est formulée en vue de son administration par voie orale ou parentérale.