Brevet FR2517679A1 — publié le 19830610

La présente invention concerne des dérivés de diaza-3,7 a cyclohepta lj, kl fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R 1 0,N R 2 9 H R 4- R 4 (I) dans laquelle R 1 représente méthoxy, R 2 représente benzyle, et soit R 3 et R 4 est CH 3 et R 4 un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou représentent des atomes d'hydrogène, soit R 3 est H, soit R 3 est H et R 4 est CH 3. Les composés de l'invention existent sous la forme de racé- mates ou d'énantiomères, qui font partie de l'invention. Les sels d'addition à des acides pharmacologiquement accepta- bles des composés (I) font partie également de l'invention. Selon l'invention, on peut préparer les composés de l'inven- tion selon le schéma réactionnel suivant: Schéma R 1 - RR Al Li H /Al Cl 3 4 t 3 t + (II) (I) On réduit le compos 6 é 'de départ (II) à l'aide d'un mélange de Al Li H 4/Al C 13 pour obtenir le composé ( 1) -Si on désire obtenir un composé (I) dans lequel R 2 est Hi, on peut aussi débenzyler par une hydrogénation catalytique le composé (I) correspondant dans lequel R est C 6 H 5 CH 2 Le composé de départ dans lequel R 1, R 3 et R sont des atomes d'hydrogène et R 2 est H ou C 6 e 52 est 11 3 42 u CH 5 Hes décrit dans la demande de brevet N O 79 28 845, publiée sous le N 2 442 236 Les autres composés de départ sont décrits dans la demande de brevet déposée ce même jour par la Demanderesse. Les exemples ci-après illustrent la préparation des composés de l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la structure des composés. Exemple 1 Benzyl-3 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,klJ fluorène. Dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on introduit 0,265 g de Al C 13, puis on ajoute 0,114 g d'Al Li H 4 et ensuite, par petites quantités, 0,33 g de benzyl-3 oxo-7 octahydro-l,2,3, 3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène On agite à la température ambiante pendant une heure On ajoute 1, 5 ml de soude concentrée, puis de l'acétate d'éthyle On filtre, décante, lave à l'eau, sèche sur Na 2 SO 4 puis évapore à sec. On fait recristalliser le produit obtenu dans de l'éther isopropylique. F = 104-105 C Exemple 2 Octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,klfluorène et son chlorhydrate. Dans un appareil de Parr, on hydrogène sous une pression de 0,35 M Pa, à la température ambiante, 1,5 g du composé obtenu dans l'exemple 1 en solution dans 50 ml de méthanol en pré- sence du catalyseur Pd/C à 10 % et d'acide chlorhydrique. Après filtration du catalyseur, on évapore le mélange réaction- nel. On filtre le chlorhydrate formé et le fait recristalliser dans du méthanol. F = 294-296 C (déc) Exemple 3 Chloro-10 octahydro-1,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorine. A 25 ml de tétrahydrofuranne contenus dans un ballon tricol de 100 ml, 'sous atmosphère d'azote, on ajoute 0,586 g de chlorure d'aluminium, et on agite pendant 30 mn jusqu'à la dissolution On ajoute ensuite 0,250 g d'hydrure d'aluminium et de lithium, en continuant d'agiter pendant 30 minutes On introduit ensuite à la spatule 0,6 g de chloro-10 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluoriène, et on laisse sous agitation à température ambiante pendant deux heures, puis au repos pendant une nuit Ensuite on introduit avec précaution 4 ml de soude concentrée, puis 30 ml d'eau, et l'on extrait par l'acétate d'éthyle La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec On passe l'huile ainsi obtenue sur une colonne de silice avec un mélange de chloroforme et de méthanol 90/10 comme éluant L'huile ainsi recueillie cristal- lise dans le pentane Les cristaux fondent à 94-60 C. Le tableau ci-après illustre d'autres composés conformes à l'invention, obtenus par des méthodes analogues. TABLEAU R 1 R 2 Composé R 1 R 2 R 3 R 4 ( 1) 1 H C 6 HCH 2 H H base 104-5 6 5 H Cl 218-20 2 H H H H HC 1 294-6 (d) 3 ci H H H base 94-6 4 ci C 6 HCH 2 H H HCI 256-8 HCCOOH H CH 3 CH 3 H A 175 3 3 HCCOOH 6 H C 6 H 5 CH 2CH 3 H H Cl 195 7 H CH H CH H COOH 198-9 3 C 3 HCCOOH 8 H H CH H Ht OO 180-1 3 HCCOOH 9 H C HCH H CH HCOOH 196-8 2 3 H COOH H H H CH H COOH 186-7 il CEH 3 OC H 5 CH H H H 168-70 12 CH 3 O H H H HC 1 294-6 (d)fusion avec décomposition Forme F (O O C) Les composés de l'invention ont été soumis a des essais pharmacologiques destinés à mettre en évidence leur intérêt en thérapeutique. Toxcicitd aiguë chez la souris Les composés sont administrés à doses croissantes aux animaux d'essai La toxicité des composés est exprimée par la dose, en mg par kg de poids corporel, qui laisse vivants la moitié des animaux du lot correspondant à chaque essai on constate ainsi que, par la voie intrapéritonéale, les DL 50 des composés s'échelonnent de 30 mg/kg à plus de 1000 mg/kg, tandis que par voie orale elles vont de 100 mg/kg à plus de 1000 mg/kg. Activité antianoxigue Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de l'invention prolongent la vie des souris placées en atmosphère appauvrie en oxygène (réalisation d'un vide partiel dans une enceinte close o la pression est amenée à 2,5 104 Pa ( 190 mm Hg) en 30 secondes à l'aide d'une pompe à vide). L'activité des composés est exprimée par la DA 100, dose en mg/kg qui prolonge de 100 % la durée de vie des animaux traités, comparée à la durée de vie des animaux témoins. Les DA 10 des composés de l'invention se situent entre 2,9 et 8,3 mg/kg. Test de l'ischémie globale chez la souris On mesure le temps de survie des animaux d'essai après leur avoir injecté, dans la veine caudale, 0,1 ml d'une solution saturée de chlorure de magnésium L'arrêt cardiaque qui en résulte provoque l'ischémie cérébrale Le "temps de survie" est l'intervalle de temps entre l'injection du chlorure de magnésium et le dernier mouvement inspiratoire de chaque souris, considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. On compare les temps de survie des anilmaux traités par les composés de l'invention, administrés par voie intrapéritonéale minutes avant l'injection du chlorure de magnésium, et les temps de survie des animaux témoins auxquels on n'a adminis- tré que le véhicule des substances actives. Les souris étant étudiées par groupe de 10, les moyennes des résultats de chaque groupe permettent de tracer une courbe, grâce à laquelle on détermine graphiquement la Dose Efficace 3, DE 3, exprimée en mg de substance active par kg de poids corporel, qui prolonge le temps de survie de 3 secondes. Une augmentation de la durée de survie de 3 secondes est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE 3 des composés de l'invention vont de 3 à 30 mg/kg. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les trou- bles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés de l'invention ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration en particulier par voie orale ou parentérale. i 77 $'f 9 La posologie journalière peut aller de 1 a 100 mg par la voie parentérale, et de 5 a 500 mg par la voie orale, mes unités de prise étant par exemple dosées de 1 à 10 D mg ûe substance active. REVENDICATIONS 1 Composés, sous forme de racémates ou d'énantiomères, qui répondent à la formule (I) R 2 ( 1) (+) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou benzyle, et soit R 3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène, soit R 3 est CH 3 et R 4 est H, soit R 3 est H et R 4 est CH 3 ? ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2 Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication I, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule (II) R 1 R 2 (II) dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, à l'aide d'un mélange d'hydrure d'aluminium et de lithium et de chlorure d'aluminium. 3 Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, dans la formule desquels R 2 représente un atome d'hydrogène, procédé caractérisé en ce qu'on debenzyle un composé de formule R 1 2R 2 RR 4 dans laquelle R 2 représente un groupé benzyle et R 1, R 3 et R 4 sont tels que définis à la revendication 1, par une hydrogénation catalytique. 4 Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon l'une des revendications 1 et 2. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient acceptable en pharmacologie.