Brevet FR2522986A1 — publié le 19830916

La présente invention est relative à un procédé de microencapsulation en phase aqueuse qui représente une alternative aux méthodes traditionnelles de microencapsulation en phase aqueuse, que l'on peut employer en particulier maison exclusivement dans de nombreux cas où ces méthodes présentent des difficultés ou des inconvénients dans leurs applications. On connaît à quel point augmentent continuellement l'intérêt et la diffusion pour les produits microencapsulés qui ont désormais une gamme d'applications très étendue dans les secteurs les plus divers de la technique. La microencapsulation par coacervation en phase aqueuse présente une importance particulière dans le domaine pharmaceutique et alimentaire, où il existe toutefois un choix limité de substances aptes à la formation des parois des microcapsules. Parmi les nombreuses substances naturelles que l'on emploie pour la formation de la paroi ou membrane des microcapsules obtenues par coacervation en phase aqueuse, celle qui est la plus employée, jusqu'à présent, est la gélatine pour sa bonne stabilité et sa compatibilité avec presque toutes les substances actives à microencapsuler. Toutefois, la gélatine est soluble dans les sucs gastriques et ne permet donc pas de réaliser des membranes gastrorésistantes. La présente invention propose d'utiliser comme matière pour la paroi ou membrane, la gomme-laque, substance naturelle composée de divers oxyacides qui est la seule substance naturelle connue qui peut former une membrane gastro résistante pour les microcapsules, qui permet donc la réalisation de microcapsules gastrorésistantes en phase aqueuse sans devoir faire appel à d'autres substances artificielles ou synthétiques (comme pâr exemple les phtalates) et qui fournit une méthode pour réaliser la microencapsulation en phase aqueuse avec une membrane de gomme-laque. On répond ainsi à une exigence essentielle dans ce domaine technologique et on résout de cette manière le problème que l'on a rencontré jusqu'à présent dans l'emploi de la gomme-laque, grâce à à une série particulière d'opérations. Le procédé qui fait l'objet de la présente invention consiste à ajouter une solution aqueuse alcalinisée de gommelaque à une suspension dans l'eau du principe actif à microencapsuler, puis à abaisser parallèlement et uniformément la température et le pH du système en y ajoutant une solution d'acide acétique glacial dans l'eau, sous agitation continue mais d'intensité variable jusqu'a ce que l'on obtienne la séparation des phases et, par suite, la formation des microcapsules, cette opération étant de préférence répétée plusieurs fois pour obtenir plusieurs couches de la membrane jusqu'à l'épaisseur désirée. En particulier, le principe actif qui doit être insoluble à un pH compris entre 5,5 et 6,6 est mis en suspension dans l'eau à pH 8. Le système est maintenu au départ à une température de 700C et à un pH de 8, qui est ajusté à l'aide de soude ou d'xmmoniaque.L'abaissement parallèle et uniforme de la température et du pH a lieu selon le graphique température/pH/temps, représenté dans le dessin annexé, dans lequel la droite (a) est relative à la première microencapsulation et la droite (b) est relative aux opérations successives sur la même substance déjà microencapsulée. La solution d'acide acétique glacial dans l'eau ajoutée dans ce but a un pH de 2 et un rapport volumétrique 10/50. La séparation des phases est obtenue autour de pH 6 et à une température de 51 0C. L'agitation du système est donnée par une hélice tournant à une vitesse comprise entre 1000'et 1700 tours par minute. Comme on l'a dit plus haut, l'opération de microencapsulation peut être effectuée à plusieurs reprises en ajoutant d'autres quantités de gommelaque, en chauffant et en répétant autant de fois l'abaissement concomittant et uniforme de la température et du pH jusqu'à la séparation des phases. La répétition de l'opération de formation de la membrane permet une microencapsulation plus efficace surtout quand les cristaux de substance active à microencapsuler sont très petits ; en effet cette répétition permet une homogénéisation de la membrane et une recristallisation de la matière première, ce qui a pour effet d'augmenter la dimension des cristaux. A titre d'exemple non limitatif,étant donné que la membrane de gomme-laque peut entre employée avec succès avec tous les principes actifs appropriés,on décrira dans ce qui va suivre un exemple pratique de microencapsulation en phase aqueuse,avec de la gomme-laque,de cristaux de propionate d'érySuxmicine,qui est un médicament qui présente une très forte saveur amère,en sorte qu'il doit être absorbé par l'intestin,en sorte qu'il requiert une membrane gastro-résistante que l'on ne pouvait obtenir jusqu'à présent qu'avec des substances synthétiques telles que les phtalates. EXEMPLE Les'ingrédients de base employés dans cette préparation sont . 500 ml d'eau distillée, 50 g de principe actif (propionate d'erythromi cine par exemple) et une solution aqueuse de gomme-laque constituée par 360 ml d'eau déminéralisée et 40 g de gomme laque. On augmente le pH des 500 ml d'eau distillée à 7,85 avant d'introduire les 50 g de principe actif, à l'aide d'ammoniaque, de soude et d'acide chlorhydrique, et après l'introduction du principe actif à 350C, on ajuste à nouveau le pH tout en agitant continuellement. On introduit ensuite 200 ml de solution à 10 % de gomme-laque ou bien 20 g de gomme-laque. On chauffe à 700C sous agitation, à 50 %. et on ajuste le pH pour obtenir les conditions de température de 700C et de pH 8, au départ, à l'aide de NaOH et de CH3COOH. Pour faire tomber la mousse, on ajoute éventuellement un peu d'huile siccative. On démarre ensuite la première étape d'acidification et d'alcalinisation en partant de W = 700C et pH 8 sous agitation à 50 % et en laissant descendre concomitamment et parallèlement la température et le pH ; on ajoute éventuellement des petites quantités de soude et d'acide acétique pour maintenir uniforme l'abaissement parallèle des paramètres. A environ 600.C on ajoute 100 ml d'eau déminéralisée. En continuant l'abaissement de température et de pH, la séparation des phases a lieu à T = 510C et pH 6,1 environ. On arrête l'acidification et on laisse tomber la température à.46-470C. Cette première étape a une durée d'environ 40-50 minutes. On réchauffe alors à nouveau à 61-620C pour durcir la membrane des microcapsules. On introduit ensuite 100 ml de solution de gomme-laque. On ajuste le pH et la température pour démarer la deuxième étape à environ 600C et pH 7,1. On procède comme sus-indiqué en abaissant de façon concomitante la temperature et le pli par addition d'acide acétique. On obtint encore la séparation des phases à 50-510C et pH 6,1 en l'espace d'environ 15 à 25 minutes. On laisse descendre la temPerature jusqu'à 490C et on chauffe à nouveau jusqu'à 610C en augmentant l'agitation et en stabilisant la température en ajoutant de l-'eau froide déminéralisée dans le bain-marie. La prise en masse commence à 600C. I1 peut se former des amas de microcapsules qui se cassent sous agitation maximale. A 600C on ajoute les 80 ml restants de la solution à 10 % de gomme-laque et on ajuste le pH à l'aide d'acide acétique et de soude. On ramène la température à au moins 610C et à pH 7 - 7,1, eton-aémarrela troisième étape d'acidification, tout en abaissant simultanément la température et le pH . La séparation des phases alieu à T = 510C et à pH 6,1 sous agitation maximale . Cette étape dure environ 15 - 25 minutes. On diminue fortement l'agitation et on laisse descendre la température en ajoutant de l'eau froide. A 45400C environ, on vide le bain-marie, on filtre les microcapsules et, éventuellement, après un repos d'une nuit, on les met à l'étuve à environ 35 C pour les faire sécher et finalement on les passe à travers un tamis. Le poids net des microcapsules est de 64 g ; le poids des rejets est de 8 g ; le rendement par rapport à la théorie est de : 80 % et le titre théorique est de 55,5 %. La microencapsulation est complète ; on ne distingue pas les cristaux à la lumière polarisée ; la qualité des échantillons analysés est optimale. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, due réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre,ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1. Procédé de microencapsulation en phase laqueuse de substances insolubles dans l'eau, caractérisé par le fait que l'on utilise la gomme-laque comme matière pour la formation de la membrane, pour obtenir une membrane d'origine naturelle gastro-résistante. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il consite à ajouter une solution aqueuse alcalinisée de gomme-laque à une suspension dans l'eau du principe actif à microencapsuler, à abaisser ensuite parallèlement et uniformément la température et le pH du système en ajoutant une solution d'acide acétique glacial dans l'eau, sous agitation continue, mais d'intensité variable jusqu'à ce que l'on obtienne la séparation des phases et, par suite, la formation de microgranules. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que les opérations sont réitérées plusieurs fois pour obtenir plusieurs couches de membranes jusqu'à l'épaisseur désirée. 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que l'abaissement parallèle et uniforme de la température et du pH a lieu conformément à une relation déterminée température/pH/temps. 5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que le pH initial du système est ajusté à l'aide de soude ou d'ammoniaque. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'agitation du système est effectuée à l'aidé d'un agitateur tournant à une vitesse comprise entre 1000 et 1700 tours minute.