Brevet FR2516512A1 — publié le 19830520

La présente invention a pour objet de nouveau dérives de la B-carboline ou pyrido (3,4-b) indole et leur procédé de pré- parution. Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés pyridoindoliques dont le noyau pyridique porte une fonction phénolétherifiée. Elle a spécifiquement pour objet les pyridoindoles de formu- le générale I. dans laquelle R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée ou un radical cycloalcoyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone. R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d'halogène, un radical trîfluoromethyle, un radical cyano, un radical alcoxy inférieur ou un radical sulfonamido. n représente les valeurs 1, 2 ou 3 et quant n est égal à 2, R peut aussi représenter un groupe alcoylènedioxy et R1 représente ce l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. L'invention se rapporte aussi aux formes cptíquement-actives des composes de formule général 1. a chaîne latérale aminopropoxy comporte un atome de carbone asymétrique et de ce fait, il existe pour chaque structure, deux stéreoisomeres qui peuvent entre séparés par dédoublement à l'aide d'un agent chimique, physique ou biochimique. L'invention se rapporte ég formule générale I, racémique ou optiquement-actifs, avec un acide minéral ou organique, de préférence un acide physiologiquement compatible. Parmi les acides physiologiquement compatibles, on pourra citer les chlorhydrates, bromhydrates, les sulfates, les nitrates, les phosphates, les sulfites, les acétates, les butyrates, les caproates, les subérates, les succinates, les tartrates, les citrates, les itaconates, les glutamates, les aspartates, les benzoates, les triméthoxybenzoates, les salicylates, les niflumates, les flulénamates, les méféamates, les nicotinates, les isonicotinates, les benzène-sulfonates, les méthanesulfonates, les éthanesulfonates, les iséthionates, les paratoluènesulfonates, les naphtalène-sulfonates, les glucose l-phosphates ou les glucoses 1, 6-diphosphates. Les acides qui ne sont pas utilisables en thérapeutique peuvent servir comme moyen d'isolement, de purification ou de dédoublement. On pourra citer à cet égard les perchlorates, les iodates, les bromates, les vanadates ou les chromates, les sels avec l'acide strychnique, l'acide d-chrysanthémique, acide indolylacétique, 1' acide dichlorophénoxy-isobutyrique ou l'acide citraconique. L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des composés de formule générale I qui consiste à faire réagir en milieu basique l'épichlorhydrine avec un 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole II pour former un 5-(2', 3' -époxypropoxy) pyrido (3.4-b) indole de formule générale III. dans laquelle R, R1 et n ont les définitions fournies précédemment, que l'on soumet à une aminolyse par action d'une amine primaire de formule générale IV R2 NH2 (il) dans laquelle R2 possède les significations fournies précédemment, pour obtenir le composé de formule I désiré, que l'on peut, le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler par un agent de d-doublement chimique, physique ou biochimique. Selon un mode d'exécution particule du procédé selon l'invention, le milieu basique est assuré par un hydroxyde de métal alcalin ou un carbonate de métal alcalin. L'agent de dédoublement est de préférence un acide optiquement actif comme l'acide d-tartrique, l'acide NN-diéthyl d-tartramique, l'acide d-camphorique, l'acide l-ceogulonique, l'acide abiétique, l'acide pimarique ou l'acide d-camphosulfonique. On peut également utiliser des moyens physiques comme par exemple la chromatographie en phase liquide à haute performance (HPLC) ou la chromatographie sur colonne chargée d'un agent a.dsorbant optiquement actif. On peut aussi recourir à un produit enzymatique comme l'amylase ou une hydrolase, après avoir estérifié la fonction alcool. On peut également estérifier la fonction alcool par un acide optiquement actif comme l'acide d-camphorique, séparer les esters épimériques, puis saponifier les esters optiquement-actifs. L'invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I, racémique ou optiquement actif, ou un de ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable. D'une manière préférée, l'excipient ou le véhicule est celui qui convient pour l'administration par voie parentérale, buccale, rectale, sublinguale ou percutanée. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir en outre des charges inertes, des agents liants, des agents d'adhésion, des agents diluants, des agents édulcorants ou aromatisants, des agents émulsionnants ou des agents tensioactifs. Les formes de réalisation préférées sont les comprimés nus ou enrobés, à délitement progressif ou retardé, les dragées, les gélules, les gouttes, les solutions ou suspensions buvables, les ampoules, les flacons multidoses, les solutés injectables en ampoules auto-injectables, les comprimés sublinguaux, les suppositoires ou les capsules rectales, les solutions dans un solvant polaire pour application percutanée. La posologie utile peut varier sensiblement selon l'âge et le poids du patient, l'indication thérapeutique et la voie d'administration. D'une manière générale, la posologie journalière s'échelonne de 10 à 200 mg et la posologie unitaire s'échelonne de 5 à 50 mg par prise. Les composés de formule générale I manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes, et notamment des propriétés béta-bloquantes. Ils trouvent leur emploi dans le traitement des troubles du rythme cardiaque, de l'éréthisme cardiaque, des séquelles de l'angine de poitrine. On les utilise également dans le traitement de l'hypertension modérée ou moyenne, seuls ou en association avec un diurétique comme un thiazide ou le triamtérène, ou avec un vasodilatateur périphérique comme par exemple le Minoxidil. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I 5-(3-isopropylamino 2 hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. On dissout 10,5 g de 5-hydroxy 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indqle dans 120 ml de pyridine. On ajoute à cette solution préalablement refroidie, une solution de 2g de soude dans 100 ml d'eau, puis 6,75 g d'épichlorhydrine par petites portions et sous forte agitation. On veille pendant toute l'addition à ce que la tempéra ture ne dépasse pas 15", au besoin en refroidissant par un bain extérieur. On rr.aintient l'agitation pendant 4 heures à température ordinaire. Au bout de ce délai, on dilue le milieu réactionnel avec 100 ml d'eau, puis on neutralise par addition d'acide acétique jusqu'à un pH de 8. Le 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole précipite, on le sépare par filtration, le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. On le sèche ensuite sous vide.Le produit est recristallisé de l'acétate d'éthyle par chaud et froid. On obtient ainsi 9,65 g de produit pur. STADE B On met en solution 9 g de 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole dans 40 ml de diméthylforlnamide. On y ajoute 5,9û g d'isopropylamine en solution dans 10 ml de diméthylformamide, par petites portions. Lorsque l'addition est complète, on porte le mélange à 100" et on maintient à cette température pendant 5 heures. On laisse ensuite refroidir, puis évapore le solvant et l'excès de réactif sous pression réduite. Le résidu sec est repris par 50 ml d'acide chlorhydrique à 20%, on filtre puis alcalinise franchement par addition de soude à 40 %. La phase aqueuse est alors épuisée à trois reprises par 25 ml de chlorure de méthylène. On sépare la phase méthylénique qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage et on sèche sur sulfate de sodium, On filtre la solution puis on l'épuise avec une solution d'acide chlorhydrique 5N à trois reprises. La phase aqueuse est décantée, filtrée, et évaporée à sec. Le résidu sec est repris par 120 ml d'éthanol à chaud. A la solution, on ajoute un volume égal d'acétate d'éthyle, puis on amorce la cristallisation par grattage. On laisse reposer la suspension cristalline pendant 12 heures en glacière, puis on filtre l'insoluble. L'insoluble est remis en suspension dans 70 ml d'éthanol.On chauffe jusqu'à dissolution et on laisse refroidir. Après refroidissement, on recueille 7i10 g de chlorhydrate de 5-(3-isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole par filtration et dessication à poids constant. La chlorhydrate fond à 167-163 . Le 5-hydroxy 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole est obtenu au départ de la 6-méthoxytryptamine par cyclisation, puis aromatisation par un agent déshydrogénant. EXEMPLE II 5-(3-isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. En opérant de la meme façon qu'à l'Exemple I, au départ de 9 g de 7,8-méthylènedioxy 5-hydroxypyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient 12,25 g de 5-(2,3-époxypro- poxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole que l'on transforme par action de isopropylamine en 5-(3-isopropylamino 2-hydro xypropoxyì 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole (F=94-96"). Celui-ci peut être transformé en son chlorhydrate F = 159 - 1610 (acétonitrile). EXEMPLE III 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. En opérant de la même façon qu'à l'Exemple I, au départ de 9 g de 5-hydroxy 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient le 5-(2,3-époxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole, qui est converti par action de la terbutylamine en 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole (F = 104" après recristallisation du cyclohéxane). EXEMPLE IV 5-(3-cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole. Par action de la cyclohéxylamine sur le 5-(2,3-époxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, on obtient le 5-(3-cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, que l'on convertit en tartrate neutre fondant à 234-236 . EXEMPLE V 5- ( 3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole. En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 10,80 g de 4-méthyl 5-hydroxy 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole et de 6,75 g d'épichlorhydrine, on obtient le 5-(2,3-époxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, que l'on convertit par action de la terbutylamine en 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxypyrido (3,4-b) indole, qui fond à 96-98". La base est transformée en chlorhydrate par reprise à l'éther saturé diacide chlorhydrique (F = 218 - 220 ). EXEMPLE VI 5-(3-sec butylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 9,5 g de 5hydroxypyrido (3,4-b) indole, on obtien-t après aminolyse à l'aide de la sec-butylamine, le 5-(3-sec butylamino 2-hydroxy propoxy) pyrido (3,4-b) indole (F = 69 - 70 ). EXEMPLE VII 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole. En opérant comme à l'Exemple I, au départ de 12,50 g de 5-hydroxy 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole, on obtient après aminolyse à l'aide de terbutylamîne, le 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-dichloropyrido (3,4-b) indole. On transforme ce dernier en son chlorhydrate (F = 211 ). EXEMPLE VIII Chlorhydrate de dl 5-(3-terbutylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole ....................., 25 g Lactose ................. 65 g Amidon de mals .............................. 145 g Gomme arabique .............................. 3 g Talc ......................................... 6 g Stéarate de magnésium - ..... 15 g pour mille comprimés à dragéifier. Les composés de formule générale I et leurs sels physiologiquement tolérables possèdent des propriétés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés cardiovasculaires et sont utilisés plus particulièrement comme bloqueurs des récepteurs t adrénergiques cardiaques. Leur toxicité aigüe a été déterminée chez la souris et il a été trouvé que la DL50 varie entre 100 et 200 mg/kg par la voie intrapéritonéale. L'activité inhibitrice des récepteurs adrénergiques p a été étudiée sur l'oreillette isolée de cobaye et sur le chien anesthésié ou éveillé. On a observé dans toutes les expérimentations que les nouveaux dérivés s'opposent à l'action tachycardisante et hypertensive de l'isoprénaline. Cette activité se manifeste chez le chien anesthésié dès la dose de 0,001 mg/kg I.V. La dose de 0,010 mg/kg I.V. diminue de 30 à 50 % les effets.tachycardi- sants de 1 pg/kg I.V. d'isoprénaline et une inhibition complète est obtenue avec 0,1 mg/kg. La durée d'action des nouveaux dérivés est particulièrement longue et dépasse 7 heures. Chez le chien éveillé, les doses de 0,2 à 0,5 mg/kg P.O. inhibent la tachycardie induite par 0,3)ig/kg d'isoprénaline. EVENDICATIONS 1) Les pyriao (3,4-b) doles de formule générale I dans laquelle R2 représente un radical alcoyle inférieur ayant de 3 ss 6 atomes de carbones en chaîne droite ou ramifiée ou un radical cycloalacyle ayant de 3 à 7 atomes de carbone R représente de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, un atome d'halogène un radical trifluoromthyle, un radical cyano, un radical alcoxy inférieur, QU un radical sulfonamido n représente les valeurs i, 2 ou 3 et quant n est égal à 2, R peut également représenter un groupe alcovlènedioxy et R1 représente de l'hydrogène uu un radical alecyle inférieur. 23 Les formes optiquement actives des composés de formule générale i selon a revendition 1). 3) Les sels d'addition avec un acide minéral ou organique des composés selon l'une des revendication lj ou 2!. 4) Un composé selon la revendication li à savoir le 5-(3isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. 5) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3isopropylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. 6) Un composé selon la revendication li à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7,8-méthylènedioxy pyrido (3,4-b) indole. 7) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3cyclohexylamino 2-hydroxypropoxy) 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son tartrate. 8) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 4-méthyl 7-méthoxy pyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. 9) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3secbutylamino 2-hydroxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole. 10) Un composé selon la revendication 1) à savoir le 5-(3terbutylamino 2-hydroxypropoxy) 7, 8-dichloropyrido (3,4-b) indole et son chlorhydrate. 11) Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1) à 10) en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non-toxique pharmaceutiquement acceptable 12) Un procédé d'obtention des composés selon la revendication 1) caractérisé en ce que l'n condense en milieu basique un 5hydroxypyrido (3,4-b) indole de formule générale II dans laquelle les substituants R, R1 et n sont définis comme précédemment avec l'épichlorhydrine pour former un 5-(2,3 époxypropoxy) pyrido (3,4-b) indole de formule générale III dans laquelle R, R1 et n ont les définitions fournies précédemment que l'on soumet à une aminolyse par action d'une amine primaire de formule générale IV R2 NH2 (Iv) dans laquelle R2 possede les significations fournies precédemment pour obtenir un composé de formule générale I que l'on peut le cas échéant, salifier par addition d'un acide minéral ou organique ou dédoubler par action d'un agent de dédoublement chimique physique ou biochimique.