Brevet FR2512026A1 — publié le 19830304

I - L'invention est relative à un procédé pour la préparation de dérivés de 2-oxycéphalosporine et plus spécialement à un procédé pour la préparation de dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule R 1 NH S OR 4 R 2 1 N R COOR 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur éventuellement substitué par un atome d'halogène, Z R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe acyloxy éventuellement substitué par un atome d'halogène, R est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un atome d'ha- logène, ou un groupe phényl-alkyle inférieur, pouvant Ptre substitué par un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur sur le noyau phényle, et R est un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire ou un groupe alkylcarbonyle. Les dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule (I) préparés selon le présent procédé sont utiles comme produits intermédiaires pour la prépara- tion d'antibiotiques du type céphalosporine substitué en position Z de formule R 1 NH S Nu N 5 ALNSC R 2 (A) R COOM I 2 dans laquelle R et R sont définis comme ci-dessus, Nu est un groupe mé- thylthio, éthythio ou phénylthio, et M est du potassium ou du sodium. Les composés de formule (A) présentent une activité antibactériennes, et sont spécialement utiles pour l'inhibition des bactéries gram-positives Les composés de formule (A) peuvent être préparés à partir du composé de for- mule (I) comme indiqué schématiquement ci-apr>s -2 1 H S îR' I ' i( O COOR- I nucleophiles 1 R 1 NHS Nu l Ais /R 2 COOR 3 saponification RPNH S Nu -N- R 2 (A) O N R COOM I 2 -ess dans lesquelles R, R, M et Nu sont définis comme ci-dessus. Parmi les procédés conventionnels pour la préparation de dérivés de 2-oxycéphalosporine, on peut citer par exemple ( 1) un procédé dans lequel on fait réagir un peracide avec un dérivé de céphalosporine de formule R 1 NH S CC1 N (II) COOR 3 3 - dans laquelle R 1, R et R sont définis comme ci-dessus, pour obtenir le sulfoxyde correspondant que l'on transforme ensuite en dérivé de 2-acétox- céphalosporine de formule (I) selon le réarrangement du Pummerer (D O. Spry, Tetrahedron Lett, 1972, 3717), et ( 2) un procédé dans lequel on fait réagir du chlore, de l'hypochlorure de tert-butyle et du Nchlorosuccinimide dans un solvant alcoolique avec le dérivé de céphalosporine de formule I), formant ainsi le dérivé de 2alcoxycéphalosporine de formule (I) (J Chem. Soc, (C) 1970, 340; D O Spry, Tetraledron Lett, 1972, 3717; H. Yanagisawa et al, J Antibiotics, 29, 969 ( 1976); C U Kim et D N Mc- Gregor, Tetrahedron Lett, 1978, 409), etc. Toutefois ces procédés ont plusieurs inconvénients Par exemple, le procédé ( 1) nécessite deux étapes, requiert des conditions extrêmement précises pour le réarrangement de Pummerer et demande des manipulations compliquées Le procédé ( 2) requiert des quantités stoechiométriques d'agent de chloration, et produit par conséquent de grandes quantités de pro- duits secondaires. En outre, ces procédés conventionnels nécessitent un travail plein de précautions avec les réactifs, les procédures réactionnelles et de purifi- cation sont laborieuses et ces procédés ne sont pas intéressants au point de vue économique. Un but de l'invention est de pourvoir à un procédé pour la préparation des dérivés de formule (I) en un seul stade). Un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé pour préparer facilement les dérivés de formule (I) avec des rendements élevés, et avec Z 5 un peu de produits secondaires. Encore un autre but de l'invention est de pourvoir à un procédé pour la préparation des dérivés de formule (I) d'une façon commercialement avan- tageuse à l'aide de réactifs faciles à manipuler et selon une procédure simple. Ces buts et d'autres caractéristiques seront décrits plus en détail ci- après. La présente invention pourvoit à un procédé de préparation de dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule 12026 -4 - R 1 NH 1 S OR 4 >; X C R 2 ( 1 I) OI COOR 3 dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle ou un groupe alcoxycarbonyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe acyloxy éventuel- lement substitué par un atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, éventuellement substitué par un atome d'halogène, ou un groupe phényl-alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe nitro, un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy inférieur sur le noyau phé- nyle, et R est un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire ou un groupe alkycarbonyle inférieur, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de céphalosporine de formule R 1 NH S 2 (II) R COOR 3 1 2 3 -ess N xdto dans laquelle R, R et R sont définis comme ci-dessus, à une oxydation électrolytique, en présence d'un acide carboxylique inférieur et d'un alcool primaire inférieur ou d'un alcool secondaire inférieur, et d'un électrolyte de support. Des recherches intensives ont été conduites pour développer un procédé commercialement avantageux en vue de la préparation de dérivés de Z-oxy- céphalosporine de formule (I) Il a été trouvé que les dérivés de céphalos- porine de formule ( 1) peuvent être préparés avec des rendements élevés selon un procédé extrêmement simple qui consiste à oxyder par voie électrolytique les dérivés de céphalosporine de formule (II) en présence d'un acide carbo- xylique inférieur ou d'un alcool inférieur primaire ou secondaire, ainsi que d'un électrolyte de support Les réactifs nécessaires pour ce procédé sont -5- faciles à manipuler, l'isolement et la purification du composé envisagé sont aisément réalisables et la formation de produits secondaires est limitée à un minimum pour la fabrication de dérivés de formule (I), et ce procédé convient donc parfaitement à une exploitation commerciale L'invention est basée sur ces nouvelles découvertes. Des exemples de groupe acyle représentés par R dans le produit de départ de formule (II) sont: le formyle, I'acétyle, le propanoyle, le chloro- acétyle, le phénylacétyle, le phénoxyacétyle, le p-chlorophénoxyacétyle, le p-tolyloxyacétyle, le benzoyle, le p-chlorobenzoyle, etc Parmi les groupes alcoxy carbonyle éventuellement substitués par un atome d'halogène, on peut citer le méthoxycarbonyle, l'éthoxycarbonyle, le n-propoxycarbonyle, l'iso- propoxycarbonyle, le n-butyloxycarbonyle, le tert-butyloxycarbonyle, le chlorométhoxycarbonyle, le bromométhoxycarbonyle, le 2-chloroéthoxycar- bonyle, le 2-bromoéthoxycarbonyle, le 2, 2, 2-trichloréthoxycarbonyle, le 2, 2, 2-tribromo-éthoxycarbonyle, etc. L'atome d'halogène représenté par R est le chlore, le brome, l'iode, etc Des exemples de groupes acyloxy éventuellement substitués par un atome d'halogène sont: le formyloxy, l'acétoxy, le propanoyloxy, le ben- zoyloxy, le p-tolyloxyacétyle, le p-bromobenzoyloxy, etc. Parmi les groupes alkyle inférieurs éventuellement substitués par un atome d'halogène, représentés par R, on peut citer:le méthyle, l'éthyle, le propyle, l'isopropyle, le butyle, le tert-butyle, le 2-chloro-éthyle, le 2-bromo-éthyle, le 2, Z, 2-trichloro-éthyle, etc. Les groupes phénylalkyle inférieurs éventuellement substitués par un groupe nitro, un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur sur le noyau phényle, sont par exemple: le benzyle, le diphénylméthyle, le tri- phénylméthyle, le 2-phényléthyle, I'o-méthoxybenzyle, le p-nitrobenzyle, le p-chlorobenzyle, le p-méthoxybenzyle, etc. Des exemples de groupes alkyle inférieurs primaires ou secondaires représentés par R dans les dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule (I) sont l'éthyle, le méthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, le sec- butyle ou l'iso-butyle, etc. Les groupes alkylcarbonyle inférieurs sont par exemple, le formyle, l'acétyle, le propanoyle, etc. 6 - Selon la présente invention, le composé de formule (II) est oxydé par voie électrolytique dans un acide carboxylique inférieur ou un alcool infé- rieur primaire ou secondaire Les acides carboxyliques inférieurs qui conviennent sont par exemple les acides formique, acétique, propionique, etc Des alcools inférieurs primaires ou secondaires qui conviennent sont par exemple: le méthanol, I'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n- butanol, l'isobutanol, le sec-butanol, etc Cette oxydation électrolytique donne lieu à la formation de dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule (I) dont le groupe OR correspond au type d'acide carboxylique inférieur, ou d'alcool inférieur primaire ou secondaire utilisé La quantité d'acide car- boxylique inférieur ou dialcool primaire ou secondaire inférieur, bien qu'elle ne soit pas soumise à des limites particulières, est comprise entre environ et environ 500 parties en poids, par partie en poids de dérivé de céphalos- porine de départ de formule (II). Selon la présente invention un solvant inerte approprié peut être ajouté à l'acide carboxylique inférieur ou à l'alcool inférieur primaire ou secon- daire Le solvant inerte est mis en oeuvre en une quantité comprise entre environ 1 et environ 90 % en volume, basée sur le volume du mélange Un grand nombre de solvants inertes qui n'interférent pas avec la réaction élec- trolytique peut convenir, tel que le tert-butanol, l'alcool amylique tertiaire et des alcools tertiaires similaires: l'éther diéthylique, l'éther dibuthylique, le 1, 2-diméthoxyéthane, le tétrahydrofurane et des éthers similaires; l'acétonitrile, le butyronitrile et les nitriles similaires; le dichlorométhane, le chloroforme, le dichloro-éthane, le dibromo-éthane, le chlorobenzne et des hydrocarbures halogénés similaires. Selon l'invention on utilise un électrolyte de support Comme électrolyte de support on peut choisir un des sels habituellement employés dans l'oxy- dation électrolytique, tels que le formiate d'ammonium, l'acétate d'ammonium, le formiate de tétra-éthylammonium,l'acétate de tétra-éthylammonium, l'acé- tate de tétra-propylammonium, l'acétate de tétrabutylammonium, le tosylate de tétrabutylammonium, le tosylate de tétra-éthylammonium, le perchlorate de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium et des sels d'ammonium ou d'ammonium quaternaire similaires; les sels de métaux 12026 -7- alcalins ou de métaux alcalino-terreux avec l'acide formique, acétique ou propionique et des acides gras inférieurs similaires, tels que les sels de lithium, de sodium, de potassium, de magnésium, de calcium, de baryum, etc; et les sels de métaux alcalins avec l'acide perchlorique et des acides perhalogénés similaires Au cas oh la réaction est effectuée en présence de l'acide carboxylique inférieur, il est préférable d'utiliser comme électrolyte de support le sel métallique de l'acide carboxylique inférieur déjà mis en oeuvre En pareil cas, le sel de l'acide carboxylique peut être formé en ajoutant de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, de l'oxyde de baryum, de magnésium, de calcium, etc Bien que variable en fonction de différents paramètres, notamment de la forme de l'électrode et de la cellule électro- lytique, la quantité préférée d'électrolyte de support est habituellement la quantité de saturation. Bien que toute électrode habituellement utilisée dans cette technique puisse convenir, on choisit de préférence celles en platine ou en charbon. L'électrolyse pec Lt être réalisée à potentiel contrôlé ou à tension appliquée constante, elle peut être effectuée aussi à densité de courant constante, comprise, par exemple, entre environ 1 et environ 500 m A/cm, de pré- férence entre environ 3 et environ 50 m A/cm La quantité d'électricité requise est variable et dépend du type du milieu réactionnel ou de l'élec- trolyte de support, etc Habituellement, on fait passer par mole de composé de formule (II) une charge électrique comprise entre environ 2 et environ F, de préférence entre environ 2 et environ 15 F Bien qu'une tempéra- ture entre environ -10 et environ 60 'C convienne, l'électrolyse peut être réalisée à des températures inférieures ou supérieures à cette gamme. Les dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule (I) peuvent être préfé- rées aisément dans la colonne chromatographique habituelle, par recris- tallisation, etc. La présente invention sera décrite plus en détail à l'aide des exemples non limitatifs ci-dessous dans lesquels Ph désigne un groupe phényle et Ac le groupe acéthyle. 8 - Exemple 1 Synthèse de l'ester méthylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-acétoxy-7-phénoxy- acétamidodéacétoxycéphalo sporanique o l Ph OCH 2 CNH ' S o? X N COOCH 3 Ph OCH 2 CNH S OC Ci 13 O COOCH 3 Une quantité de 0, 15 g d'acétate de lithium est dissoute dans 4 ml d'acide acétique On ajoute à la solution O, 3 g d'ester méthylique d'acide 7-Phénoxyacétamrnidodéacétoxycéphalosporanique Au moyen d'électrodes en charbon ( 2 cm) on enduit l'électrolyse pendant environ 18 heures à un courant constant de 5 rn A, à 4 V et à 20 C Ensuite, on extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène ou avec du chloroforme L'ex- trait est lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et séché sur du sulfate de sodium anhydre Le solvant es t éliminé et on obtient un liquide jaune clair ( 0, 32 g) On soumet le liquide à une chromatographie sur colonne de gel de silice avec comme éluant un mélange 1/1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui fournit 0, 31 g du composé recherché Rende- ment 89 % (IR) 3350, 1780, 1740, 1730, 1685 cm (NMR) S 2, 05 ( 3 H, s), 2, 08 ( 3 H, s), 3, 77 ( 3 H, s), 4,46 (ZH, s), 5, 05 ( 1 H, d, J= 5 Hz), _ 9 - ,81 ( 1 H, d-dn J= 9 et 5 hz), 6,22 ( 1 H, s), 6, 7-7,4 ( 5 H, ni) 7, 58 ( 1 H, d, J= 9 Hz) La procédure indiquée ci-dessus est répétée avec les sels d'acide acéti- que suivants, donnant les composés recherchés avec ies rendements ciaprès Sel d'acide acétique Rendement Ac O Na 80 % (Ac O)2 Mg 87 % (Ac O)2 Ba 89 % Exemple 2 Synthèse de l'ester trichloréthylique d'acide ( 6 R, 7 S)-Z-acétoxy-7-phé- noxyacétamidodéacétoxycéphalosporanique o if Ph CH 2 CNH s O' COOCH 2 CC 13 o Ph OCH 2 CNH S O Ac COOCH 2 C Ct 3 On dissout 0, 6 g d'acétate de baryum dans 6 ml d'acide acétique et 4 ml de tert-butanol A cette solution on ajoute 0, 1 g d'ester trichloréthylique de l'acide 7-phénoxyacétamidodéacétoxycéphalosporanique Au moyen d'élec- trodes en charbon ( 2 crm), on conduit l'électrolyse pendant envrion 4, 5 heures à un courant constant de 5 m A, à 4 V et à Z 20 C On répéte la procé- dure de l'exemple 1, ce qui donne 0,091 g du produit recherché Rendement 82 %. (NMR) t 2, 1 0 ( 6 H, s), 4, 47 ( 2 H, s), 4,83 ( 2 H, A Bq, J= 3 Hz) 5, 10 (lH, d, J= 5 Hz), ,88 (lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), - Exemple 3 Synthèse d'ester benzylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-acétoxy-7-phénoxyacé- tamidodéacétoxyc éphalo sporanique o Ph OCH 2 CNH S C CH 2 Ph COOCH 2 Ph Ph OCH 2 FW COOCH 2 Ph mg d'oxyde de magnésium sont dissous dans 2, 3 ml d'acide acétique. A la solution on ajoute 200 mg d'ester benzylique d'acide 7phénoxyacétamrni- dodéacétoxycéphalosporanique On conduit l'électrolyse pendant 9, 5 heures à un courant constant de 5 m A, à 4 V et entre 20 et 25 C Le dernier trai- tement s'effectue comme dans l'exemple 1 et on obtient 186 mg du composé recherché Rendement 82 %. -1 (IR) 3450, 1790, 1745, 1730, 1690 cm (NMR) J 1,98 ( 3 H, s), 2, 00 ( 3 H, s) 4, 40 ( 2 H, s), ,00 ( 1 H, d, J= 5 Hz), 5, 16 ( 2 H, s), , 76 (lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6, 17 (lH, s), 6,6-7,4 ( 11 H, m) 11 - Exemple 4 Synthèse d'ester nitro-benzylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-acétoxy-7-phénoxy- acétamidododéacétoxycéphalosporanique o Ph OCHCNH S N I COOCH 2/ NO 2 O O Ph OCH 2 CNH S O Ac ( N COOCH ? NO * C 005 H 2 X 3 o 2 2 On dissout 0, 5 g d'acétate de baryum dans 6 ml d'acice acétique A la solution on ajoute 0, 5 g du produit de départ Au moyen d'électrodes de charbon ( 4 cm), on conduit l'électrolyse pendant 22 heures à un courant constant de 5 m A, à 4 V et entre 10 C et 15 C Ensuite, on traite comme dans l'exemple 1, et on obtient 0,46 g du produit recherché Rendement 82 %. -1 (IR) 3350, 1770, 1730, l 680, 1340 cm (NMR) c 2, 00 ( 6 H, s), 4, 42 ( 2 H, s), 5, 02 (IH, d, J= 5 Hz), 5,2 Z ( 2 H, s), 5, 80 ( 1 H, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6, 19 ( 1 H, s), 6, 60-7,40 ( 6 H, m), 7,75 ( 4 H, q) Exemple 5 Synth>se d'ester benzylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-acétoxy-7-phénylacéta- midodéacétoxycéphalosporanique 12- o COOCH 2 Ph l Ph OCH 2 CNH,, s COOCH 2 Ph O Ph OCH 2 CNH v mg d'oxyde de magnésium sont dissous dans 2, 5 ml d'acide acétique. A la solution sont ajoutés 200 mg du produit de départ On conduit l'électrolyse pendant environ 10 heures à un courant constant de 5 m Z, à 4 V et entre 20 l 5 et 25 C Le traitement ultérieur est comme dans l'exemple 1, donnant 194 mg du produit envisagé Rendement 85 %. -1 (IR) 3450, l 791, 1745, 1732, 1690 cm (NMR) 5 1,98 ( 3 H, s), 2, 00 ( 3 H, s), 3, 61 ( 2 H, s), , 10 ( 2 H, s), 5,00 ( 1 H, d, J-= 5 Hz), 5,76 (lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6, 17 ( 1 H, s), 7,2-7,4 ( 1 H, m) Exemple 6 Synthèse d'ester benzylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-méthoxy-7-phénoxyacéta- midodéacétoxycéphalo sporanique 13 - o Il N Ph o R 2-c 2 x P COOCH 2 Ph 60 mg de chlorure de triéthybepzmng? ni sont dissous dans un mélange de 1, 5 ml de méthanol et de i, 5 ml A cette solution on ajoute 100 mg d'ester benzylique d'acide 7-phén-oxyacétarnidodéacétoxycéphalosporanique On conduit l'électrolyse avec des électrodes en platine ( 1 cmn) pendant environ 4, 3 heures à un courant constant de 5 m-A, entre 3 et 4 V et à I 00 C. Ensuite, on lave le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'extrait' avec du chloroforme On traite l'extrait de la f açon de l'exemple 1, donnant Il Ph OCH 2 CNH_, S C H:13 C 00 CH 2 Ph 8560 mg du composé envisagé Rendeme trithylbe Zmmoum sont 80 dissous dans un % lange de(IR) 3250, 1,5 ml de mthanol et de 1,5 ml ctte solution on ajoute 100 g dester benzylique d'acide 7-phgnoxyacgtarnidodgacgtoxycgphalosporanique On conduitl'lectrolyse avec des 3,38 lectrodes en platine 49 (Icm 2 H,) pendant environs), 4, 3 heures à un courant constant de 5 m A, entre 3 et 4 V et à 10 C. Ensuite, on lave le raélange rgactionnel avec de l'eau et on l'extrail avec du chloroforme On traite l'extrait de la façon de l'exemple 1, donnant mg du composé envisagé Renderment 80 %. (IR) 3250, 1775, 1730, 1675 cm 1 (N Mt{) 5 2,l 14 ( 3 H, s), 3,38 ( 3 H, S), 4,49 ( 2 H, s), 4, 70 ( 1 H, s), 4, 96 ( 1 H, d, J= 5 Hz), ,20 (ZH, s) , 5,80 ( 1 H, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6,7-7,4 ( 10 H, m), 7,45 (IH, d, J= 9 Hz) Exemple 7 Synthèse d'ester méthylique d'acide ( 6 R, 7 S)-Z-isopropoxy-7-phénoxy- acétamidodéacétoxycéphalosporanique 14 - o il Ph OCH 2 CNH S COOCH 3 il' Ph OCH 2 CH /CH (CH 3) 2 m I N 0/ COOCH 3 40 mg de tosylate de tétra-éthylammonium sont dissous dans un mélange de 1, Z ml de chloroforme et de 1, 2 ml d'alcool isopropylique A cette solu- tion on ajoute 100 mg du produit de départ Avec des électrodes de platine ( 1 cm 2), on continue l'électrolyse pendant environ 6 heures à un courant constant de 5 mn A, entre 5 et 6 V et entre 10 et 15 C Le mélange réactionnel résultant est traité de la façon de l'exemple 6, et donne 88, 3 mg du produit recherché Rendement 81,5 %. (IR) 3250, 1775, 1730, 1675 cm (NMR) S l, 08 ( 6 H, d, J= 7 Hz), 2,00 ( 3 H, s), 3, 70 ( 3 H, s), 3, 90 ( 1 H, m), 4, 39 ( 2 H, s), 4, 78 ( 1 H, s), 4, 95 ( 1 H, d, J= 5 Hz), , 76 (lH, d-d, J= 9 et 5 Hz), 6,6-7,3 ( 6 H, m) Exemple 8 Synthèse d'ester méthylique d'acide ( 6 R, 7 R)-Z-acétoxy-7-phénoxyacéta- midod 6 acétoxycéphalosporanique 12026 - O Ph C 2 N s NX COOCH 3 o a I Ph OCH CNHS OA o J COO Ci-3 L'ester méthylique de l'acide ( 6 R, 7 R)-7-phénoxyacétamidodéacétox>y- céphalosporanique ( 0, 3 g) est électrolysé de la façon del'exemple 1, donnant 0, 306 g du dérivé recherché Rendement 87 %. (IR) 3400, 1780, 1740, 1675 cmn- (NMR) 1, 93 ( 3 H, s), 2, 05 ( 3 H, s), 3, 82 ( 3 H, s), 4, 45 ( 2 H, s), 4, 80 ( 1 H, d, J =ZH z), 4, 88 ( 1 H, d-d, J= 2 et 8 Hz), 6, 13 ( 1 H, s) , 6,7-7,5 ( 6 H, m) Exemple 9 Synthèse d'ester benzylique d'acide ( 6 R, 7 R-2-acétoxy-7-phénoxyacéta- mi dodéacétoxycé 6 phalosporanique 2 512026 o Ph OCH CNH oii Ph O CH CNHS OA COOGH Ig Ph L'ester benzylique de l'acide ( 6 R, 7 R)-7-phénoxyacétamidodéac 6 toxyc&. phalosporani que ( 200 mng) est 6 lectrolysé de la façon de l'exemple 3, donnant 203 mng du composé recherché Rendement 89 %. (IR) 3400, 1780, 1735, 1685 cm (NM R)S 1, 91 ( 3 H, s), 2, 04 ( 3 H, s), 3, 48 ( 2 H, s), 4, 80 ( 1 H, d, J=Z Hz), , Q O O (H, d-d, J= 2 et 9 Hz), , 28 ( 2 H, s), 6, 18 ( I H, s), 6, 2 -7, 4 ( 11 H, m Exemple 10 Synthèlse d'ester m 6thylique d'acide ( 6 R, 7 S)-2-ac&toxy-7-ph 6 noxyac&ta- mnido céphalo spo raniqu e e Ph OCH 2 CINH NX XO Ac COOCH 3 o Ph OCIH 2 CNH N A COOCH 3 L'ester méthylique de l'acide 7 -phénoxyacétamidocéphalosporanique ( 200 mg) est électrolysé comme dans l'exemple 1, donnant 192 mg du compo- sé récherché Rendement 90 'I. (IR) 3350, 1790, 1735, 1690 cm- (N MR) 4, 55 ( 2 H, s), 4, 98 ( 2 H, A Bq, J= 13 Hz), 6, 22 ( 1 H, d, J= 5 Hz) 6, O l ( 1 H, d-d, J 14 et 5 Hz), 6, 8-7, 5 ( 6 H, m) a 18- REVENDICATIONS 1) Procédé pour la préparation de dérivés de 2-oxycéphalosporine de formule R 1 NH S OR 4 A N -t R 2 ( 1 I) O 3 COOR 3 dans Iaquelle R est un atome d'hydrogène, un groupe acyle, ou un groupe alcoxycarbonyle inférieur, éventuellement substitué par un atome d'halogène, R est un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe acyloxy éventuellement substitué par un atome d'halogène, R est un atome d'hydro- gène, un groupe alkyle inférieur éventuellement substitué par un atome d'ha- l 15 logène ou un groupe phényle-alkyle inférieur éventuellement substitué par un groupe nitro, un atome d'halogène, ou un groupe alcoxy inférieur sur le noyau phényle, et R est un groupe alkyle inférieur primaire ou secondaire ou un groupe alkyle carbonyle inférieur, caractérisé en ce que l'on soumet un dérivé de céphalosporine de formule OO R 1 NH0/l// R 2 COOR 3 1 2 3 dans laquelle R, R ou R ont la signification donnée ci-dessus à une oxy- dation par électrolyse d'un acide carboxylique inférieur, ou d'un alcool inférieur primaire ou secondaire, et d'un électrolyte de support. 2) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'acide carbo- xylique inférieur est l'acide formique, l'acide acétique ou l'acide propioni- que. 3) Procédé selon la revendication I caractérisé en ce que l'alcool infé- rieur primaire ou secondaire est le méthanol, l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le n-butanol, l'iscbutanol ou le sec-butanol. 4) Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'acide carbo- 12026 19 - xylique inférieur ou l'alcool inférieur primaire ou secondaire est mis en oeuvre en une quantité comprise entre environ 5 et environ 500 parties en poids pour uip partie en poids de dérivés de céphalosporine de formule (II) ) Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'électrolyte est un sel d'ammonium ou d'ammonium quaternaire, un sel d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux avec un acide carboxylique inférieur, ou un sel d'un métal alcalin avec un acide perhalogéné. 6) Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à une densité de courant comprise entre environ 1 et environ 500 m A/cm 2. 7) Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'on fait passer une charge électrique comprise entre environ 2 et environ 50 F parmo Ie de composé de formule (II). 8) Procédé selon la revendication l caractérisé en ce que l'électrolyse est effectuée à une température comprise entre environ -10 et environ 60 'C.