Brevet FR2514259A1 — publié le 19830415

La présente invention concerne des compositions pharmaceutiques et, plus particulièrement, des compositions pour le traitement de l'hyperacidité gastrique, des gastrites et des ulcères gastro-duodénaux. De façon toute particulière, l'invention concerne une composition pharmaceutique qui contient de l'acide alginique et du tris-(hydroxyméthyl)aminométhane. Ladite composition présente une activité qui neutralise l'acidité gastrique et protège en même temps la muqueuse de la paroi gastrique. I1 est bien connu que plusieurs affections gastriques sont caractérisées par une hypersécrétion du suc gastrique avec pour conséquence l'accroissement de la teneur en acide de l'estomac. La thérapie de ces affections est actuellement fondée sur l'utilisation de substances ayant une action neutralisante, parmi lesquelles on peut mentionner principalement des sels de cations inorganiques, tels que le sodium, le calcium, le magnésium et l'aluminium. I1 est bien connu que l'administration de substances ayant une activité anti-acide couramment utilisées, n'est toutefois pas dépourvue d'inconvénients comme il apparaît amplement dans la littérature. Le but de l'invention est de réaliser une composition pharmaceutique ayant une activité neutralisante vis-à-vis de l'acidité gastrique et étant en même temps exempte des inconvénients des substances classiques connues utilisées comme anti-acides. Un autre objectif de l'invention est de préparer une composition pharmaceutique qui présente également, outre uneactivité anti-acide, la faculté de protéger la paroi gastrique. On a maintenant trouvé, et ceci étant au coeur de l'invention, une composition pharmaceutique contenant de l'acide alginique et du tris-(hydroxyméthyl)aminométhane de formule I désigné ci-après par la dénomination commune TRIS, conjointement avec un excès du même cation organique, exerce une action neutralisante vis-à-vis de l'acidité gastrique et a simultanément la faculté de protéger la paroi gastrique. Un mode de mise en oeuvre plus particulier de l'invention consiste en une composition pharmaceutique. contenant de l'acide alginique et du TRIS dans laquelle le rapport en poids entre les deux substances varie de 1:0,7 à 1:2, le pH de la solution de la composition dans l'eau (5 % en poids/volume), étant compris entre 6 et 9. On peut obtenir plusieurs types de préparations pharmaceutiques à partir de cette composition, tels que des comprimés, poudres à dissoudre dans l'eau au moment de l'utilisation ou solutions aqueuses aux concentrations de 310 %. La dose quotidienne à utiliser pour l'administration orale est de 10-200 mg/kg de poids du corps dans les états pathologiques associés à une hyperacidité gastrique et dans la thérapie des gastrites et ulcères gastro-duodénaux. Les exemples suivants décrits ci-après à titre indicatif mais nullement limitatif, démontrent que la composition pharmaceutique de j' invention présente les propriétés suivantes a) un effet tampon important vis-à-vis de l'acide chlorhydrique b) l'aptitude à-produire après exposition à l'acide, un gel hydrophile, qui exerce une action protectrice sur la paroi gastrique c) l'absence de toxicité aiguë et chronique et une parfaite tolérance d) une action thérapeutique importante dans les ulcères expérimentaux et les affections gastriques chez l'être humain. Exemple 1 - Composition pharmaceutique contenant de l'acide alginique et du tris-(hydroxyméthyl)aminomethane (TRIS) On mélange soigneusement à l'état solide, de l'acide alginique pur destiné à l'usage alimentaire, dans la quantité de 1 kg, avec différentes quantités de TRIS, cesdernieres étant ~comprises dans l'intervalle de 0,7 à 2 kg. A partir des poudres ainsi obtenues, on prépare des comprimés contenant au total 250 irg des deux constituants ou, suivant une alternative, il est possible de préparer des petits sachets contenant 500 mg des deux constituants. Pour l'utilisation en pratique, on dissout les comprimés et le contenu des sachets dans 50100 cm3 d'eau potable. D'une manière différente, on peut préparer une solution aqueuse d'une concentration de 3-10 %) En pratique, le rapport en poids entre l'acide alginique et le TRIS est couramment de 1:1,2 dans les compositions décrites ci-dessous et désignées sous le nom de TALGAL. Le pH initial des solutions aqueuses décrites cidessus est compris entre 7 et 9. Dans le cas du TALGAL, le pH est de 8,5--8,7. Lorsqu'on titre les solutions avec de l'acide chlorhydrique dilué, (1N), on observe une action tampon notable jusqu'à pH 6,5. A un pH inférieur à 5, on observe la formation progressive d'un gel hydrophile de consistance gélatineuse. I1 y a lieu de souligner que le résultat essentiel obtenu dans le cadre de l'invention réside dans le fait que les compositions d'acide alginique et de TRIS obtenues conformément au procédé décrit ci-dessus, fournissent des effets pharmaceutiques nets, comme le démontrent les exemples décrits ci-dessous. Effectivement, même en combinant les deux substances dans les proportions mentionnées ci-dessus, on obtient la neutralisation de l'acide chlorhydrique et la formation du gel à bas pH aussi bien in-vitro qu'in vivo. Les effets thérapeutiques obtenus sont différents et sont sensiblement supérieurs par rapport aux effets atteints par l'administration séparée de l'acide alginique et du TRIS. Exemple 2 : Protection chez les animaux vis-à-vis des ulcères provoqués expérimentalement Une première analyse des effets exercés par le TALGAL sur la sécrétion gastrique d'acide est effectuée sur des rats mâles adultes Sprague-Dawley, d'un poids moyen d'environ 300 g, en utilisant au total 30 animaux. On détermine l'effet thérapeutique de la composition pharmaceutique face à un état d'hyperacidose provoqué par injection sous-cutanée d'histamine à la dose de 2 mg par animal. Quinze minutes après l'injection, on répartit les animaux en groupes de dix animaux chacun et on les traite par la voie orale (passage par l'estomac et l'oesophage) conformément au schéma suivant Premier groupe - témoin : 10 cm3/kg d'eau potable Second groupe - TALGAL 50 mg/kg Troisième groupe - TALGAL 200 mg/kg On poursuit le traitement par voie orale pendant cinq jours consécutifs, en répétant l'injection d'histamine au cinquième jour (quinze minutes avant la dernière administration). A un intervalle de cinq heures après la dernière administration, on soumet les animaux à la ligature du pylore après les avoir anesthésiés avec de l'éther et, deux~heures plus tard, on les sacrifie. On prélève l'estomac, puis on effectue les mesures, à savoir volume gastrique, pH, acidité libre et totale (avec de l'hydroxyde de sodium 1/50 N) en présence du réactif de Toepfer en utilisant la phénolphtaléine comme indicateur (Adami et coll., Arch. int. Pharm. 143-17-1964). Après avoir ouvert l'estomac par incision longitudinale, on procède à l'examen de la muqueuse. On note la présence d'éventuels ulcères distincts de taille petite, moyenne et grande. D'après les résultats obtenus, qui sont représentés dans Tableau I ci-après, on constate que l'administration du TALGAL à une dose proche de la Dose Thérapeutique Unitaire (évaluée pour le traitement clinique) est propre à diminuer l'acidité gastrique libre laquelle est sensiblement augmentée par l'histamine. On constate egalement que le pH du suc gastrique augmente, ce pH d'une valeur de 2,5-3,0, étant abaissé par l'injection d'histamine à une valeur inférieure à 1,8. La composition de l'invention n'influence pas sensiblement le volume de la sécrétion gastrique et l'acidité totale. TABLEAU I Effet du traitement oral avec le TALGAL sur la sécrétion gastrique, l'acidité libre et l'acidité totale du suc gastrique et sur l'état de la muqueuse. Les valeurs sont une moyenne chez dix animaux par groupe. L'hypersécrétion du suc gastrique est provoquée par l'histamine par voie sous-cutanée (2 m/animal) Traitement Animal Suc HC1 Acidité Lésions gastri gastrique ques, petites, moyennes ou grandes mg/kg Nbre cm3 mEq/l mEq/î pH Témoin 10 14,8 16,2 18,8 100 80 10 1,8 + 0,9 +2,3 +2,4 +0,2 TALGAL x 50 10 14,2 12,5 18,7 80 20 0 2,5 +1,0 +2,2 +0,2 TALGAL 300 10 14,5 10,2 18,2 50 0 0 2,8 +0,9 +2,4 +2,2 +0,2 Afin d'évaluer davantage l'activité protectrice du TALGAL dans des ulcères experimentaux chez le rat, on a procédé aux expérimentations suivantes dans lesquelles on a provoqué la formation~d'ulcères par injection aux animaux, de 5 mg/kg de réserpine par voie sous-cutanée, une injection qui provoque rapidement des ulcères gastriques chez le rat. On utilise la méthode de Radouco-Tomas (Arzn. For. 10-588-1960). Cette méthode consiste à injecter par voie sous-cutanée 5 mg/kg de réserpine, puis à sacrifier les animaux 18 heures plus tard. Le prélèvement de l'estomac chez les animaux permet à la fin des tests d'évaluer le degré et la gravité des ulcères présents. On utilise pour ce test, 30 rats mâles d'un poids moyen d'environ 280 g, répartis en trois groupes de dix animaux chacun. On traite les animaux par la voie orale, selon le schéma suivant, respectivement une heure et douze heures après l'injection Premier groupe - témoin - 10 cm3/kg d'eau potable Second groupe - TALGAL sous forme de poudre - 50 mg/kg Troisième groupe - TALGAL sous forme de poudre - 300 mg/kg Après une période de 18 heures à partir de l'injection de la réserpine, on sacrifie les animaux.On effectue la détermination des lésions ulcéreuses conformément aux critères suivants Note 0 = estomac normal Note 1 = amincissement de la muqueuse et hyperémie Note 2 = ulcères punctiformes Note 3 = petits ou moyens ulcères sans hémorragie Note 4 = ulcères de taille moyenne ou de grande taille avec hémorragie. Les résultats sont représentés dans le Tableau II. Ces résultats montrent que le TALGAL par administration orale, est en mesure d'inhiber chez le rat, la formation d'ulcères gastriques provoqués par la réserpine, dans une proportion qui dépend de la dose. TABLEAU Il Effet du traitement oral avec le TALGAL poudre sur la formation des ulcères gastriques provoqués par administration sous-cutanée de réserpine (5 mg/kg s.c.) chez le rat. On étucie les effets 18 heures après I'injction de l'agent ulcérogénique Traitement Nombre Incidents en % de lésions ulcéreuses, mg/kg d'anim. distinguées en nombre et taille selon les notes suivantes 0 1 2 3 4 Témoin 10 0 30 50 20 10 TALGAL 50 10 0 40 5 & 10 -0 TALGAL 300 10 0 60 40 0 0 D'après les résultats du Tableau II, l'effet protecteur du TALGAL sur la formation des ulcères et son influence sur la gravité de ces derniers apparaissent clairement. On étudie également l'effet thérapeutique du TALGAL face à des ulcères provoqués par la mise à jeun et llexposi- tion aux basses températures (Djahanguiri B. Sadeghi Dj. et S. Hemmato, Arch. int. Pharmacodyn, 173, 154, 1968). On maintient à jeun des rats albinos de souche Wistar, d'un poids du corps moyen d'environ 200 g, pendant une durée 3 de 24 heures. Les animaux témoins reçoivent oralement 1,5 cm d'eau, tandis qu'on traite les animaux d'essai en leur administrant différentes doses de TALGAL, respectivement égales à 166,6, 333,3 et 500 mg par animal. Immédiatement après, on introduit les animaux, sous anesthésie modérée a l'éther, dans un récipient métallique muni de quatre ouvertures pour le passage des pattes. On suspend horizontalement les animaux par un support et on les maintient immobilisés dans une chambre noire à la température de 5 + 10C. Après une heure et demie, on sacrifie les animaux et on ouvre leur estomac suivant la courbure la plus faible. On examine l'estomac au microscope avec un faible grossissement pour déterminer le nombre et la gravité des ulcères. On effectue la détermination de l'activité antiulcéreuse en déterminant l'indice d'ulcère selon Robert et coll. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 99, 443, 1958) conformément à la formule Indice d'ulcère = incidents %/10 + degré de l'ulcère"+nombre d'ulcères/estomac :: On mesure le degré de l'ulcère selon une échelle arbitraire de gravité des ulcères, qui est fondée sur la taille des ulcères, aussi bien que sur leurs caractéristiques morphologiques. Les résultats ainsi obtenus sont représentés dans le Tableau III suivant. TABLEAU III - ULCERES PROVOQUES PAR JEUNE ET BASSE TEMPERATURE : RATS MALES WISTAR ET EFFET DU TRAITEMENT PAR LE TALGAL GROUPE INCIDENTS % Nombre d'ul- Nombre ectal Degré d'ulcère Indice cères par d'ulcères d'ulcère estomac Témoins 100 4,7 43 3 17,7 Nombre : 9 TALGAL 500 mg/ 1,5 ml de H2O Nombre : 6 44 1,5 9 1 6,9 TALGAL 333,3 mg/1 ml de H2O Nombre : 5 80 1,4 7 1,2 10,6 TALGAL 166,6 mg/ 0,5 ml de H2O Nombre : 5 80 2,0 10 1,4 11,4 On décrit ci-après les résultats des essais de toxicité et des essais cliniques. ESSAI' DE TOXICITE - ANIMAUX Toxicité aiauë On procède à l'étude de la toxicité aiguë par la voie orale et par la voie intrapéritonéale en utilisant du TALGALpoudre tel quel, c'est- -dire acide alginique + TRIS dans le rapport de 1:1,2, dissous dans l'eau distillée. Les animaux soumis à l'essai sont des souris Swiss, des rats Sprague Dawley et des lapins. Pour tous les essais, on utilise des animaux des deux sexes, maintenus à jeun pendant une durée de 12 heures avant le traitement. On procède à l'essai de chaque dose sur des groupes de dix animaux, à savoir dix mâles et dix femelles.On observe soigneusement les animaux pendant une période de dix jours après l'administration, en notant le nombre de morts, de symptômes toxiques, et autant de variations fonctionnelles que l'on peutdéterminer par l'observation et par d'éventuels changements de comportement. Le calcul de la DL50, effectué par la méthode des probits est fondé sur le pourcentage de morts, dix jours après l'administration. D'après la totalité des études, la conclusion s'impose que le TALGAL présente, aussi bien par administration orale que par administration intrapéritonéale, une toxicité aiguë extrêmement faible. En effet, les résultats sont les suivants - par administration orale, la composition ne provoque aucun symptôme toxique chez les trois espèces animales soumises à l'essai, à la dose maximale, techniquement possible de 1500 mg/kg. - par administration intrapéritonéale, le TALGAL ne cause aucune mort, pas plus qu'il ne provoque de symptômes toxiques quelconques chez le lapin à la dose de 500 mg/kg. - chez la souris et le rat, la DL50 par administration intrapéritonéale, est respectivement de 1070 mg/kg et 1540 mg/kg. TOXICITE ET TOLERANCE, GENERALES AINSI QUE LOCALES PAR ADMINISTRATION ORALE PENDANT UN INTERVALLE DE TEMPS PROLONGE Les études sont effectuées chez le rat et chez le mini-porc (porc nain) pendant un intervalle de temps respectif de 120 et 60 jours, en effectuant cinq administrations par semaine. a) essais chez le rat - on effectue le traitement avec 30 rats pendant la période de croissance, appartenant aux deux sexes, d'un poids du corps initial compris entre 100-130 g, répartis en trois groupes de dix animaux chacun, à raison de cinq mâles et cinq femelles. On utilise le TALGAL sous la forme pharmaceutique de petits sachets contenant des doses de substance s'élevant à 500 mg. On dissout le contenu des sachets dans le mucilage de gomme arabique d'une concentration de 5 %, et on l'administre par la voie orale pendant une durée de 120 jours consécutifs, cinq administrations étant effectuées par semaine. Les groupes expérimentaux sont répartis comme suit Premier groupe - témoin - 10 cm /kg de mucilage de gomme arabique à 5 % Second groupe - TALGAL en sachets de 200 mg/kg Troisième groupe - TALGAL en sachets de 400 mg/kg. On contrôle les animaux quotidiennement en notant les morts éventuelles et en consignant chaque modification ou changement de l'état général et du comportement spontané. Avant le début du traitement et au cours de celui-ci, on place les animaux dans des cages-métaboliques pour pouvoir procéder à la collecte de l'urine, car on utilise l'urine pour determiner le pH, la présence de protéines, hémoglobine, corps cétoniques, glucose et bilirubine. A la fin du traitement, 24 heures après la dernière administration, on sacrifie les animaux qui ont été maintenus à jeun pendant douze heures. On effectue les déterminations suivantes sur le sang et sur les principaux organes des animaux : hémogramme, hémoglobinémie, temps de prothrombine (temps de Quick), azotémie, glycémie, bilirubinémie, protéinémie, transaminasémie (SGOT-SGPT)} variations de poids, examen macroscopique et examen microscopique des organes qui sont prélevés, à savoir foie, coeur, reins, surrénales, rate, poumons, glandes sexuelles, et examen du tractus- gastro-intestinal. Pendant la durée entière du traitement, on n'obsèrve aucune mort ni autres signes apparents d'infections organiques. La consommation de nourriture et la croissance du poids ne présentent aucune différence significative par rapport aux animaux témoins. L'analyse d'urine effectuée avant le début du traitement et au cours du traitement, ne révèle pas la présence de manifestations pathologiques ou variations de pH. On n'observe aucune différence importante par rapport aux animaux témoins pour autant qu'il s'agit des paramètres hématologiques ou des paramètres hématôchimiques pris en considération, ni modifications des valeurs normales de la fonction hépatique (bilirubinémie, transaminasémie) et la fonction rénale (azotémie). En ce qui concerne les organes qui sont prélevés, on n'observe aucun état pathologique aussi bien en ce qui concerne le poids qu'en ce qui concerne les examens macroscopiques et microscopiques. L'examen de la muqueuse gastro-intestinale montre dans chaque cas une tolérance locale optimale à la composition. A divers niveaux, la muqueuse apparaît bien épithélisée et vascularisée d'une manière normale. I1 es-t, par suite, convenable de conclure que le traitement par la composition pharmaceutique de l'invention, par la voie orale chez le rat, à savoir oralement pendant une période prolongée est parfaitement toléré. b) Toxicité chronique chez le "mini-porc" Pour cet essai, on utilise deux "mini-porcs"~(porcs nains) des deux sexes, d'un poids respectif de 16 kg et 19 kg. On traite les animaux pendant une période de 60 jours consécutifs, par voie orale, avec le TALGAL sous la forme d'une poudre mélangée à une petite quantité de nourriture de façon à assurer l'ingestion de 200 mg/kg de la composition pharmaceutique, exprimés en poids de l'ingrédient actif. Au debut et à la fin du traitement, on pèse les animaux et on leur retire une quantité de sang suffisante pour effectuer les déterminations suivantes : hémogramme, hémoglobinémie, vitesse d'érythrosédimentation, hématocryte, temps de Quick, glycémie, azotémie, bilirubinémie, transaminasémie (SGOT-SGPT). Les résultats montrent qu'il ne se produit même pas une variation très faible du poids normal des animaux, pas plus que des paramètres analogiques et hématochimiques. ACTION THERAPEUTIQUE CHEZ L'ETRE HUMAIN Essai clinique No 1 Matériels etméthode On effectue cette étude chez 30 patients, à savoir 14 hommes et 16 femmes d'un âge compris entre. 23 et 64 ans, affectés de divers états pathologiques de nature ulcéreuse et non ulcéreuse dans la région comprenant l'oesophage et le tractus gastro-duodénal. On traite les patients avec le TALGAL pendant un intervalle de temps qui varie entre 15 et 30 jours, avec une dose variant entre 500 mg à 2 g, deux à trois fois par jour. Au début et à la fin du traitement, on soumet les patients aux tests de contrôle suivants a) examens radiographiques et radioscopiques du système digestif b) paramètres biohumoraux azotémie, glycémie, érithrocytes, hémoglobine, hématocrite, leucocytes, formule leucocytaire, S.G.O.T. et S.G.P.T., prodictémie, créatininémie, analyse d'urine- (à savoir poids spécifique, albumine, et sédiments). Dans l'ensemble l'évaluation de l'efficacité thérapeutique de la composition peut etre résumée comme suit résultat optimal (c'est-à-dire amélioration sensible des observations radiographiques et/ou endoscopiques) dans 18 cas examinés (60 %) bons résultats (amélioration partielle des observations radiographiques et/ou endoscopiques) dans 9 cas (30 %) rareté ou absence de résultat (absence-d'amélioration des observations radiographiques et/ou endoscopiques) dans 3 cas (10 %). La tolérance est satisfaisante dans tous les cas traités, car aucun patient ne se plaint d'effets secondaires. Les tests de laboratoire ne fournissent aucun signe d'absence de tolérance à la composition de l'invention. Essai clinique N 2 Matériels et méthode On effectue cette étude chez un groupe de 27 patients, à savoir 17 hommes et 10 femmes d'un age compris entre 13 et 74 ans, avec la symptomatologie suivante gastro-duodEnite (8 patients) ; ulcères duodénaux (8 patients) gastrite due à des médicaments (4 patients) ; ulcère gastrique (2 patients) ; gastrite aiguë (2 patients) oesophagite par reflux (2 patients) ; gastrite avec reflux biliaire (1 patient). On effectue les expérimentations cliniques par la méthode "ouverte non comparative, avec une comparaison avant et après le traitement. On utilise une dose moyenne de 500 mg2 g (entre un et quatre sachets), administrée 3-4 fois par jour pendant une période de traitement qui varie entre un minimum de 15 jours et un maximum de 30 jours. Pendant les expérimentations, on n'administre aucune autre composition pharmaceutique ayant une activité anti-acide, ni aucune comFosition ayant une activité gastro-protectrice ou composition ayant une activité sur la muqueuse gastro-duodénale et/ou la sécrétion gastrique. On étudie les paramètres suivants douleur ; pyrosis ; digestion lente et laborieuse ; nausée, vomissement ; digestion épigastrique post-prandiale, qui sont mesurés selon une échelle arbitraire définie comme suit 1 = les symptômes sont absents ; 2 = symptômes de faible importance ; 3 = symptômes intenses~; 4 = symptômes très intenses. En outre, on observe les mêmes paramètres biohumoraux que ceux qui ont été mentionnés dans l'essai clinique NO 1. L'évaluation globale de l'efficacité thérapeutique peut être résumée comme suit résultat optimal (rémission ou amélioration dans 70-100 % des observations pathologiques) chez 20 patients (74 %) bon résultat (rémission ou amélioration dans 30-50 % d'observations pathologiques) chez 5 patients (19 %) rareté ou absence de résultat (rémissionou amélioration de 10 % des observations pathologiques) chez 2 patients (7 %). La tolérance biochimique parait être optimale, sans aucun symptôme de toxicité ni modification hépatique ou modification rénale. Les résultats sont représentés dans le Tableau IV. TABLEAU IV Cas N Diagnostic Efficacité Tolérance thérapeu- générale tique et locale 1 Gastrite aiguë Optimale Optimale 2 Gastro-duodénite " " 3 Gastrite d'origine médica menteuse 4 Gastro-duodénite 5 Gastrite aiguë 6 Gastro-duodénite 7 Oesophagite par reflux Bonne 8 Ulcères bulbaires et chroniques 9 Gastro-duodénite Optimale 10 Gastro-duodénite 11 Gastrite d'origine médicamenteuse " 12 Gastrite d'origine médicamenteuse " " 13 Ulcères bulbaires 14 Gastrite d'origine médicamenteuse 15 Oesophagite par reflux Absence 16 Ulcère gastrique Bonne 17 Ulcère bulbaire 18 Gastro-duodénite Optimale 19 Ulcère gastrique Bonne 20 Ulcère duodénal Optimale 21 Ulcère duodénal Absence 22 Gastro-duodénite Optimale 23 Gastro-duodénite 24 Ulcère bulbaire 25 Ulcère duodénal 26 Ulcère duodénal 27 Gastrite avec reflux " " biliaire I1 est entendu que l'on peut mettre en oeuvre l'invention suivant de nombreuses modifications et variantes tant en ce qui concerne la préparation de la composition et ses formes d'application pharmaceutiques, sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de ladite invention. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend comme ingrédients actifs de l'acide alginique et du tris-(hydroxyméthyl) aminométhane, dans le rapport en poids compris entre 1:0,7 et 1:2, une solution dans l'eau à 5 % en poids/volume de cette composition ayant un pH de 6-9. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de comprimés. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous forme de poudre. 4. Composition pharmaceutiue selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle est sous la forme d'une solution aqueuse d'une concentration de 3-10 %. 5. Composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée par le fait que le rapport entre l'acide alginique et le tris-(hydroxyméthyl) aminométhane est de 1:1,2, et que le pH de la composition est de 8,5-8,7.