Brevet FR2516084A1 — publié le 19830513

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et les médicaments contenant ces dérivés. L'invention concerne en particulier les dérivés de l'ergoline répondant à la formule I RR R 4 N 4 (CH 2) R 645 ( 1 N RR dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 ou bien l'hydrogène ou l'un de ses précurseurs, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en c I-c 6 R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C-C 4, les symboles R 4 représentent tous les deux l'hydrogène ou signifient ensemble un groupe oxo, R 5 représenteun radical de formule N qui est non substitué ou substitué par un ou deux atomes d'halogène, par un ou deux groupes alkyle ou alcoxy en C 1-C 4 ou par un groupe hydroxy en position 3 ou 5, ou bien un radical de formule qui est non substitué ou substitué par un ou deux atomes d'halogène, R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, et n signifie O, 1 ou 2. La chaine latérale en position 8 peut avoir la configuration a ou' Comme précurseurs en position l, on entend des substituants qui peuvent, sous les conditions physiologiques, être transformés en hydrogène De tels substituants sont par exemple les groupes -CH 20 H ou alcoxyméthyle dont le reste alcoxy est en C 1 -C 4, spécialement 3 CH 30 CH 2- Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le chlore ou le brome, spécialement le chlore. Dans les c 6 mposés de formule I, les substi- tuants préférés sont individuellement les suivants: R 1 = H, alkyle en C 1-C 4 ou alcoxyméthyle dont le reste alcoxy est en C 1-C 4, spécialement H, méthyle ou méthoxyméthyle, en particulier H; R 2 = alkyle en Cl-C 4, spécialement méthyle ou éthyle, en particulier méthyle; R 3 = H ou méthyle, en particulier H; les deux symboles R 4 signifientensemble un groupe oxo; R 5 représente un radical 2-pyrazinyle non substitué, 4-oxydo-2-pyrazinyle ou l H-2-oxo- pyrazine-3-yle,spécialement un radical 2-pyrazinyle non substitué; n signifie O ou 1, spécialement O; R 6 et R 7 signifient l'hydrogène; la chaîne latérale en position 8 possède la configuration B. Les composés de formule I préférés sont ceux o R 1 = H, R 2 = alkyle en C 1-C 6, R 3 = H les deux symboles R 4 représentent ensemble un groupe oxo, R 5 signifie lo un radical 2-pyrazinyle non substitué, N signifie 0, R 6 et R 7 signifient tous les deux l'hydrogène et la chalne latérale située en position 8 a la configuration B. Un groupe de composés de formule I comprend ceux de formule Ia RR RR X 4 R 4 (CH 2 N (a) 5 R Rla dans laquelle Rla représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, les symboles R 4 représentent tous les deux l'hydrogène ou signifient ensemble un groupe oxo, R 5 a représente un radical 2-pyrazinyle éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène,ou un radical de formule N 0 e éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halogène, R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, et n signifie O ou 1. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les composés de formule I a) on acyle un composé de formule II R 3 HN-(CH 2)n-R 5 () dans laquelle R 3, R 5 et N ont les significations données précédemment, :avec un composé de formule III OOH R (III) R 7 RR 2 1 dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont les significa' tions données précédemment, ou un dérivé fontionnel réactif de cet acide, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle les deux symboles R 4 signifient ensemble un groupe oxo, ou b) on réduit un composé de formule Ib c = o (CHA) R 6 R 5 R 7, R 2 (Ilb) N R 1 dans laquelle R 1 à R 3 et R 5 à R 7 et N ont les signi- fications données précédemment, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle les deux symboles R 4 représentent chacun l'hydro- gène, ou c) on alkyle un composé de formule Ic R 3 R 4 N R 6 R (CH 2) R 7- (Ic) R 1 dans laquelle R 1 à R 7 et N ont les significations données précédemment, l'un au moins des substituants R 1 à R 3 devant signifier l'hydrogène, ce qui donne le composé correspondant dans lequel au moins R 1 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un précurseur approprié de l'hydrogène, R 2 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et/ou R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4. Les composés de formules II et III, utilisés comme produits de départ dans le procédé a), sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de produits connus Les composés de formule II par exemple sont décrits dans Gazz Chim. Ital 91, 1431 ( 1961) et 93, 339 ( 1963) et dans J Org. Chem 38, 2049 ( 1973) On peut opérer selon les méthodes connues pour la synthèse des amides dérivés de l'ergo- line, de préférence en utilisant un dérive fonctionnel réactif de l'acide de formule III C'est ainsi qu'on peut faire réagir les composés de formule III sous forme d'esters actifs, obtenus par exemple par réaction avec le chlorure d'oxalyle et le diméthylformaiide en présence de pyridine dans un solvant approprié tel que l'acétonitrile, avec une pyrazine de formule II contenant un groupe amino, par exemple comme décrit dans le brevet suisse n 588 486. Dans le procédé b), le groupe oxo des amides de formule Ib peut être réduit selon les méthodes connues, par exemple dans un solvant inerte en utili- sant un hydrure métallique complexe, comme par exemple l'hydrure d'aluminium et de lithium. Dans le procédé c), l'alkylation peut être effectuée selon les méthodes connues, en utilisant des agents d'alkylation appropriés pour alkyler le groupe approprié. Le terme alkylation comprend non seulement l'introduction d'un radical alkyle non substitué, mais également l'introduction d'un groupe -CH 20 H et alcoxy- méthyle dont le groupe alcoxy est en C 1-C 4 Lorsqu'on désire effectuer une alkylation sélective, il peut être souhaitable de bloquer temporairement d'autres groupes réactifs présents L'introduction du radical CH 20 H en position 1 peut être effectuée avec le formaldéhyde Le groupe CH 2 OH peut ensuite être éthé- rifié par un alcanol, comme par exemple le méthanol, sous des conditions acides. L'introduction d'un groupe alkyle R 3 dans la chaîne latérale peut être effectuée au moyen d'un agent d'alkylation en présence d'une base, comme par exemple l'hydrure de sodium, dans le tétrahydrofuranne. Cependant, pour obtenir un composé de formule I o R 3 signifie un groupe alkyle, il est préférable d'opérer selon le procédé a) en uti- lisant, comme produit de départ, un composé de formule Il o R 3 représente le groupe alkyle désiré, plutôt que d'effectuer l'introduction du groupe alkyle R 3 dans une étape réactionnelle finale. L'introduction du groupe alkyle R 2 en posi- tion 6 peut être effectuée par alkylation réductive, par exemple dans le cas d'un groupe méthyle par réaction avec le formaldéhyde et Na BH 4, ou d'une manière générale par réaction avec un halogénure d'alkyle en présence d'une base, comme par exemple K 2 C 03. Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent être isolés sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addition d'acide et être purifiés selon les méthodes connues. Le procédé de l'invention peut fournir un mélange d'ergolines 8 a et 85 que l'on peut séparer selon les méthodes connues, par exemple par chromato- graphie sur colonne ou par cristallisation Les deux isomères peuvent être différenciés par les méthodes spectroscopiques habituelles, par exemple par leurs spectres RM Ncomme indiqué ci-après à l'exemple 11. Lorsqu'on ne décrira pas en particulier la préparation d'un produit de départ déterminé, il s'agira d'un composé connu qui peut être préparé de manière analogue aux composés connus ou selon les procédes décrits dans la présente description. Les sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir des bases libres et vice versa Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide fumarique, l'acide tartrique et l'acide maleique. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et non corrigées. Exemple 1 6-méthyl-N-pyraziny Tergoline-85-carboxamide Dans ballon tricol on introduit, à -20 et sous atmosphère d'azote, 850 ml de diméthylformamide et 700 ml d'acétonitrile et, à la même température, on - a Jjoute gouteà goutteésous agitationvigoureuse, en Pespa ce de 25 minutes, une solution de 98 g de chlorure d'oxalyle dans 200 ml d'acetonitrile On agite le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes à -20 et on ajoute ensuite 189 g d'acide 6-méthylergoline-85- carboxylique On agite la suspension vert-gris pendant 1 heure à O et on ajoute au mélange réactionnel, refroidi à -35 , une solution de 86,5 g d'amino-pyrazine dans 500 ml de pyridine Apres avoir agité pendant 3 heures à O , on verse le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène Apres évaporation du solvant, on purifie le produit brut ainsi obtenu par cristallisation dans l'acétate d'éthyle Il fond à 223-224 ; lalO = _ 122,1 o (c = 1,89 dans le diméthyl- formamide). Le chlorhydrate, recristallisé dans le méthanol, fond à 225 (avec décomposition); lal 2 = 100,1 D (c 1,62 dans le diméthylformamide). L'hydrogénofumarate, recristallisé dans le méthanol, fond à 245-248 (avec décomposition) Le L(+)-tartrate,recristallisé dans le méthanol, fond à 215-225 (avec décomposition). Le méthanesulfonate, recristallisé dans le méthanol, fond à 258-261 (avec décomposition). L'hydrogénomaleate, recristallisé dans le méthanol,fond à 151-153 (avec décomposition). Exemple 2 6-éthyl-N-pyrazinylergoline-85-carboxamide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le compose du titre à l'état brut en utilisart;-,comme produit de départ, l'acide 6-éthylergoline-8 -carboxy- lique lobtenu par éthylation du composé 6-nor corres- pondant comme décrit dans Helv Chim, Acta, 53 2197-2201 ( 1970)l Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice Après élution avec du chlorure de méthylene à 6 % de méthanol, on recristallise le produit du titre ainsi obtenu dans un mélange de chlorure de méthylene et de n-hexane; il fond à 151-155 (avec décomposition). lal 20 = -109,2 (c = 1,63 dans le diméthylformamide). D Exemple 3 1,6-diméthyl-N-pyrazinylergoline-85-carboxamide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 2, on prépare le composé du titre en utilisant, comme podudit-dè défp art, l'acide l,6-diméthyl-ergoline-86-carboxylique lpréparé partir du 6-méthylergoline-8 B-carboxylate d'éthyle selon le procédé décrit dans Helv Chim Acta 40, 1721 ( 1957)l Le produit est obtenu par cristallisa- tion dans l'acétone Il se décompose au-dessus de -20 sans fondre; lalD = 57,3 (c = 0,66 dans la pyridine). Exemple 4 1-méthoxyméthyl-6-méthyl-N-pyrazinylergoline-86- carboxamide Dans un ballon tricol on introduit une solution de 4 g de 6-méthyl-N-pyrazinylergoline-85- carboxamide (préparé à l'exemple 1) dans 42 ml d'acide acétique et on dilue avec 200 ml d'eau On ajoute ensuite 42 ml d'une solution aqueuse à 35 % en poids de formaldehyde et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 60-70 Après avoir refroidi à 20 , on ajuste le p H à 8 avec une solution N d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène Après évaporation du solvant, on dissout 3,28 g du produit brut obtenu (l-hydroxy- méthyl-6-méthyl-N-pyrazinylergoline-8 B-carboxamide) dans 270 ml de méthanol absolu, on ajoute ensuite 52 g d'acide tartrique et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heures à 60 Après évaporation du solva St sous pression réduite, on reprend le résidu dans de l'eau, on neutralise avec une solution 2 N de bicar- bonate de potassium, on extrait avec du chlorure de méthylène et on évapore -le solvant On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 3 % de méthanol On dissout le produit ainsi obtenu dans de l'acétone et on ajoute 2 équiva- lents d'acide tartrique On obtient ainsi le tartrate du composé du titre; le sel cristallisé se décompose l 1 au-dessus de 140 sans fondre al 20 = _ 57,1 (c = 0,565 dans l'éthanol). Exemple 5 6-méthyl-N-( 4-oxydo-2-pyrazinyl)ergoline-8 B-carboxamide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le composé du titre en utilisant, comme produit de départ, le 2-aminopyrazine-4-oxyde lpréparé comme décrit dans Gazz Chim Ital 93, 339 ( 1963)l On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium, on l'extrait avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol dans le rapport 85:15 et on évapore le solvant On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 10 % de méthanol Le produit ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol. Il se décompose au-dessus de 220 sans fondre; lalD 73,8 (c = 0,6 dans le diméthylformamide). Exemple 6 6-N-diméthyl-N-pyrazinylergoline-86-carboxamide. D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le composé du titre en utilisant, comme produit de départ, la méthylaminopyrazine (obtenue comme décrit dans J Chem Soc ( 1960) 242). On verse le mélange réactionnel dans une solution 2 N de bicarbonate de sodium, on extrait avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol dans le rapport 9:1 et on évapore le solvant On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 9 % de méthanol On dissout le produit ainsi obtenu dans de l'éthanol et on le traite par une quantité équivalente d'acide chlorhy- drique 4 N On obtient ainsi le chlorhydrate du composé du titre;il se décompose au-dessus de 256 sans fondre lal O = 54,1 (c = 1 dans le diméthylformamide). D Exemple 7 6-méthyl-N-( 2-pyrazinylméthyl)-ergoline-8 B-carboxamide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le composé du titre en utilisant, comme produit de départ, l'aminométhyl- pyrazine lobtenue comme décrit dans J Org Chem. 38, 2049 ( 1973)l. On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium, on extrait avec du chlorure de méthylène et on évapore le solvant. On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromato- graphie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, u N mélange 93:7:0,7 de chlorure de méthy- lène,de méthanol et d'ammoniaqueconcentrée Le produit pûr ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et de n-hexane Il se décompose au-dessus de 194 sans fondre; lalO= -93,0 (c = 1,0 dans le diméthylformamide). Exemple 8 6-méthyl-N-(l H-2-oxopyrazine-3-yl)ergoline-85-carboxa- mide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le composé du titre en utilisant, comme produit de départ, la 3-amino-l H- 2-oxopyrazine lobtenue comme décrit dans J Am Chem. Soc 78, 242 ( 1956)l. On verse le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium, on sature avec du chlorure de sodium et on filtre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 20 % de méthanol. On dissout le produit ainsi obtenu dans le méthanol et on-le traite par une quantité équivalente d'acide méthanesulfonique Le méthanesulfonate cristallisé ainsi obtenu se décompose au-dessus de 220 sans fondre; lal 20 = -90,6 (c = 0,5 dans le diméthylformamide). Exemple 9 N-( 5-bromopyrazine-2-yl)-6-méthylergoline-85-carboxamide D'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on prépare le composé du titre en utilisant, comme produit de départ, la 2-amnino-5-bromopyrazine lobtenue comme décrit dans J Heterocyclic Chemistry 19, 653 ( 1982)l. On verse le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium, on extrait avec un mélange 9:1 de chlorure de méthylène et d'éthanol et on évapore le solvant On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 97:3:0,3 de chlorure de méthylène, de méthanol et d'ammoniaque concentrée On dissout le produit ainsi obtenu dans l'éthanol et on le traite-par une q uantité équivalente- d'acide chlorhydrique 4 N. Le chlorhydrate ainsi obtenu se décompose audessus de 235 sans fondre; l 20 l 1 D= -74,6 D (c = 1,0 dans le diméthylformamide). Exemple 10 6-méthyl-N-pyrazinylergoline-86-méth Ylamine Dans un ballon tricol on introduit, sous atmosphère d'azote, 400 ml de tétrahydrofuranne et 8,73 g d'hydrure de lithium et d'aluminium A la suspension refroidie à -5 , on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de 6-méthyl-N-pyrazinylergoline- 8 -carboxamide dans 200 ml de tétrahydrofuranne. On agite la suspension vert-jaunâtre pendant 31.heures et demie à O et on ajoute 60 ml d'un mélange à parts égales d'eau et de tétrahydrofuranne Apres avoir agité pendant une heure et demie à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel Le produit brut, obtenu par évaporation du filtrat, est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 15 % de méthanol Apres cristallisation dans le méthanol, le produit se décompose au-dessus de 245 sans fondre; lal 20 =-96,9 (c = 1,0 dans le diméthyl- formamide). Exemple il 9,10-didéhydro-6-méthyl-N-pyrazinylergoline-8 a-carbo- xamide et 9,10-didéhydro-6-méthyl-N-pyrazinylergoline- 8 -carboxamide Dans un ballon tricol on introduit, à -20 et sous atmosphère d'azote, 18,8 g d'acide 9,10-didé- hydro-6-méthylergoline-8 i-carboxylique dans 210 ml d'acétonitrile et, à la même température, on ajoute en l'espace de 2 minutes un mélange de 8 g d'acide trifluoroacetique et de 14,7 g d'anhydride trifluoro- acétique dans 40 ml d'acetonitrile. On agite le mélange réactionnel brunâtre pendant 15 minutes à -20 et, à la même température, on ajoute un mélange de 4,75 g d'aminopyrazine dans ml de pyridine. On laisse revenir le mélange réactionnel à O en l'espace de 15 minutes et on l'agite pendant 4 heures et demie. 2 '516084 On verse ensuite le mélange réactionnel dans une solution 2 N de carbonate de sodium, on l'extrait avec du chlorure de méthylène et on évapore le solvant On purifie le produit brut ainsi obtenu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène à 2 % de méthanol. Selon le spectre RMN, la mousse ainsi obtenue est constituée par un mélange des isomères 8 a et 86 dans une proportion pondérale 8 a:85 = 9:1 Dans ce spectre, le signal du proton vinylique situé en 9 du noyau de l'ergoline apparaît à une position distincte et avec une multiplicité différente selon l'isomère considéré. Pour le 9,10-didéhydro-6-méthyl-N-pyrazinyl- ergoline-8 a-carboxamide, le signal de ce proton est un doublet à 6,59 ppm (CDC 13, par rapport au tétra- méthylsilane) avec une constante de couplage vicinal de 5,5 Hz sous les mêmes conditions Le même proton de l'isomère 86 présente un signal d'un large singulet à 6,45 ppm. Les composés de 1 ' invention se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de formule I exercent un effet vasoconstricteur qui peut être démontré in vitro sur des spirales de carotide externe de chien,à des concentrations comprises entre 10 '8 et 10-5 moles/litre, selon la méthode décrite par E.M Uller-Schweinitzer dans Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharmacol 292, 113-118,( 1976). De plus, les composés de l'invention exercent chez le chien et le chat une réduction, dépendant de la dose, du flux sanguin du shunt artério- veineux dans la zone carotidienne, sans exercer une influence significative sur la pression sanguine et la fréquence cardiaque. La baisse du flux sanguin du shunt artério- veineux a été observée comme suit: Dans un essai, on mesure le flux sanguin du shunt artério-veineux dans la zone carotidienne du chat anesthésié au mélange chloralose/uréthane, après administration de la substance active et après injection de microsphères dans la carotide, selon la méthode décrite par R P Hof et coll, dans Basic Res Cardiol 75, 747-756 ( 1980) On observe une baisse significative du flux sanguin dans le shunt artério- veineux apres administration des composés de l'inven- tion par voie intraveineuse à une dose comprise entre et 600 ug/kg. Dans un second essai,on a observé la réduc- tion du shunt artério-veineux dans la zone caroti- dienne du chien anesthésié normotendu, par une augmen- tation de la différence artêrio-veineuse de la satura- tion en oxygène entre la carotide et la veine jugu- laire L'augmentation est observée après administra- tion des composés de l'invention par voie intraveineuse à une dose comprise entre environ 20 et environ 2000 pg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des céphalées vasculaires Les céphalées vasculaires qui peuvent être traitées par les composés de l'invention, comprennent la migraine et les algies vasculaires de la face. Les composés peuvent être administrés pour traiter les céphalées déjà présentes, c'est-à-dire pour le traitement de la crise, ou pour prévenir l'apparition des céphalées, c'est-à-dire pour le trai- tement de fond. Les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et environ 10 mg par voie orale Ou par voie sublinguale pour le traitement de fond, avanta- geusement sous forme de doses fractionnées 2 à 3 fois par jour ou sous une forme à libération retardée, et entre environ 0,5 à environ 5 mg par voie sublin- guale pour le traitement de la crise, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutique solide ou liquide. De plus, les composés de l'invention exercent une augmentation sélective du tonus du système veineux, comme il ressort des essais effectués sur la préparation Mellander chez le chat, après administration par voie intraveineuse à une dose comprise entre environ 5 et environ 45 ug/kg. Par ailleurs, on constate une constriction brève et seulement modérée des vaisseaux de résistance. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypotension orthostatique. Pour cette utilisation en thérapeutique, les composés de-l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 5 et environ 20 mg, en association avec un véhicule ou diluant pharma- ceutique solide ou liquide, avantageusement sous forme de doses fractionnées 2 à 3 fois par jour ou sous une forme à libération retardée. Parmi les composés de l'invention, le composé de l'exemple 1 est particulièrement intéressant. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable De tels sels exercent le même ordre d'activité que les bases libres corres- pondantes. L'invention concerne également un médicament comprenant, comme substance active, un composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel pharma- ceutiquement acceptable. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées contenant, outre la substance active, les diluants et véhicules conventionnels pharmaceutique- ment acceptables De telles compositions font égale- ment partie de la présente invention Les composi- tions pharmaceutiques contenant les composés de l'in- vention peuvent être préparées selon les méthodes habituelles sous des formes usuelles, par exemple sous forme de capsules ou de comprimés. REVENDICATIONS 1. Les dérivés de l'ergoline répondant à la formule I R R 4 N R 6 R 4 (CH 2)n R 5 (I) ( R 2 N R 1 dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 4 ou bien l'hydrogène ou l'un de ses précurseurs, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 -C 6, R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, les symboles R 4 représentent tous les deux-l'hydrogène ou signifient ensemble un groupe oxo, R 5 représente un radical de formule as 9 qui est non substitué ou substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, par 1 ou 2 groupes alkyle ou alcoxy en C 1-C 4 ou par un groupe hydroxy en posi- tion 3 ou 5, ou bien un radical de formule N OE qui est non substitué ou substitué par un ou deux atomes d'halogène, R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, et N signifie 0, 1 ou 2. 2. Un dérivé de l'ergoline selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que R 1 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4,-CH 20 H ou alcoxyméthyle dont le reste alcoxy est en C 1-C 4. 3 Un dérivé de l'ergoline selon la reven- dication 1 ou 2, caractérisé en ce que R 2 est un groupe alkyle en C 1-C 4. 4. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que R 3 est l'hydrogène ou un groupe méthyle. 5. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les symboles R 4 signifient ensemble un groupe oxo. 6. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que les symboles R 4 représentent tous les deux l'hydrogène. 7. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que R 5 est un radical 2-pyrazinyle non substitué, 4-oxydo- 2-pyrazinyle ou l H-2-oxopyrazine-3-yle. 8. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 7,-caractérisé en ce que n signifie O. 9. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que n signifie 1. 10. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène. 11. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que R 6 et R 7 forment ensemble une double liaison. 12. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la chaîne latérale en position 8 a la configura- tion e. 13. Un dérivé de l'ergoline répondant à la formule I R.3 (I) dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, R 2 représente un groupe alkyle en C 1-C 6, R 3 représente l'hydrogène, les symboles R 4 signifient ensemble un groupe oxo, R 5 représente un radical 2-pyrazinyle non substitué, n signifie 0, R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène et la chaine latérale en position 8 a la configuration r>. 14. Un dérivé de l'ergoline répondant à la formule Ia (formule Ia voir page suivante) 16084 R j 3 R 4 N- R 4 (CH 2)n (la) (Ia) R.la dans laquelle Rla représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 6 R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, les symboles R 4 représententtous les deux l'hydrogène ou signifient ensemble un groupe oxo, R 5 a représente un radical 2-pyrazinyle éventuellement susbtitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, ou un radical de formule N No éventuellement substitué par un ou deux atomes d'halo- gène, R 6 et R 7 représentent tous les deux l'hydrogène ou forment ensemble une double liaison, et n signifie O ou 1. 15. Un dérivé de l'ergoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 6-éthyl-N-pyrazinylergo- line-85-carboxamide, le 1,6-diméthyl-N-pyrazinylergo- line-85-carboxamide, le 1-méthoxymiéthyl-6-méthyl-N- pyrazinylergoline-85-carboxamide, le 6-méthyl-N-( 4- oxydo-2-pyrazinyl)ergoline-85-carboxamide, le 6,N- diméthyl-N-pyrazinylergoline-8 -carboxamide, le 6- méthyl-N-( 2-pyrazinylméthyl)ergoli'ne-8 -carboxamide, le 6-méthyl-N-(l H-2-oxopyrazine-3-yl)ergoline-85-car- boxamide, la 6-méthyl-N-pyrazinylergoline-85-méthyl- amine, le 9,10-didehydro-6-méthyl-N-pyrazinylergoline- 8 a-carboxamide et le 9,10-didehydro-6-méthyl-N-pyra- zinylergoline-85-carboxamide. 16. Le 6-méthyl-N-pyrazinylergoline-85- carboxamide. 17 Un dérivé de l'ergoline selon l'une quel- conque des revendications 1 à 16, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acider 18. Un procéde de préparation des dérivés de l'ergoline de formule I, spécifiésà la revendica- tion 1, caractérisé en ce que a) on acyle un composé de formule II R 3 HH_(CH 2)n R 5 (II) dans laquelle R 3, R 5 et N ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule III O 00 H R 6 R 7 (III) RR R 1 dans laquelle R 1, R 2, R 6 et R 7 ont les significa- tions donnees à la revendication 1, ou un dérive fonctionnel réactif de cet acide, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle les deux symboles R 4 signifient ensemble un groupe oxo, ou b) on réduit un composé de formule Ib R 3 s 6 c=o (CH 2) (lb) R 2 X Ri dans laquelle R 1 à R 3 et R 5 à R 7 et N ont les significations données à la revendication 1, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle les deux symboles R 4 représentent chacun l'hydro- gène, ou c) on alkyle un composé de formule Ic R R W R 2 R 1 dans laquelle R 1 R 7 et N ont les significations 1 7 données à la revendication 1, l'un au moins des subs- tituantsl l R 1R devant signifier l'hydrogène, ce qui donne le composé correspondant dans lequel au moins R 1 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4 ou un précurseur approprié de l'hydrogène, R 2 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et/ou R 3 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4. 19. Un dérivé-de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 20. Un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation dans le traitement des céphalées vasculaires ou de l'hypo- tension orthostatique. 21. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé de l'ergoline selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 22. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient un dérivé de l'ergo- line selon l'une quelconque des revendications 1 à 16, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable, en asso- ciation avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.