Brevet FR2516924A1 — publié le 19830527

ACIDES PHOSPHINYLATCANOYL-AMINÉS A ACTION THERAPEUTIQUE Les composés de formule I O R O O il 13 Il Il Ri- -(CH 2)n-CH C-R 5-C-O-R 4 OR 2 et leurs sels, ont une action anti-hypertensive Dans la for- mule I et dans l'ensemble du mémoire descriptif, les symboles ont les définitions ci-dessous. R 1 est un radical alkyle, aryle, arylalkyle, cycloal- kyle ou cycloalkyl (alkyle); R 2 et R 4 sont chacun, indépendamment, un atome d'hy- drogène, un radical alkyle ou arylalkyle ou un radical de formule -Cg-O-gY, dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y for- ment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH ou; R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; O Il -R 5-C-O est un reste d'un acide aminé choisi dans le groupe comprenant la glycine, l'alanine, la valine, la norva- line, la leucine, la N-méthyl-leucine, la norleucine, l'iso- leucine, la phénylalanine, la tyrosine, la sérine, la thré- onine, la cystéine, la méthionine, l'acide aspartique, l'aci- de glutamique, il'arginine, la lysine, l'asparagine, la gluta- mine, l'histidine et le tryptophane; et n est égal à 0 ou à 1. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensem- ble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'une groupement plus important, désigne un radi- cal phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs ato- mes d'halogène ou radicaux alkyle, alcoxy, alkylthio, hydro- 2 2516924 xy, alcanoyle, nitro, amine, dialkylamine, ou trifluoro-mé- thyle On préfère le radical phényle et les radicaux phényle monosubstitués, le radical phényle constituant le meilleur choix. Le terme "alkyle", tel qu'il est utilisé dans l'en- semble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical de 1 à 10 atomes de carbone On préfère les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. Le terme Ncycloalkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant de 3 à 7 atomes de carbone. Le terme "alcoxy", tel qu'il est utilisé dans l'en- semble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant de 1 à 8 atomes de carbone On préfère les ra- dicaux alcoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Le terme "halogène", tel qu'il est utilisé dans l'en- semble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un atome de fluor, de chlore, de brome ou d'iode Les atomes d'halogène préférés sont le fluor et le chlore. Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé dans l'en- semble du mémoire descriptif, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne un radical ayant de 2 à 9 atomes de carbone. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels, sont des agents anti-hypertenseurs Ils inhibent la transforma- tion d'un décapeptide, l'angiotensine I, en angiotensine Il, et sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hyperten- sion due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudo-globuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angio- tensine II Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hypertension chez diverses espèces de mammifères, les humains par exemple. 1 22516924 Les composés selon la présente invention interviennent dans la séquence angiotensinogène (rénine) angiotensine I-4 (ETA) angiotensine il Ien inhibant l'enzyme de transforma- tion de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la for- mation du produit prsseur qu'est l'angiotensine II Ainsi, par administration d'une composition contenant un (ou une as- sociation) des composés selon l'invention, l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifères (les hu- mains par exemple) qui en souffre est atténuée Une dose uni- que, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes frac- tionnées, prises à raison d'environ 0,1 à 100 mg par kilo- gramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à 15 mg par kilogramme de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine La substance est de préférence administrée par voie orale, mais on peut tout aussi bien employer des voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse ou intra- péritonéale. Les composés selon la présente invention peuvent éga- lement être mis sous forme d'association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension Une association comprenant un composé selon l'invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posolo- gie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préférence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce de mammifère à traiter Comme exemples des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un peptide selon l'invention, mentionnons les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochloro- thiazide, le fluméthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendro- fluméthiazide, le metchlothiazide, le trichlorméthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacryni- que, le ticrynafène, la chlortalidone, le furosémide, la mu- zolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces mêmes composés. Les composés de formule I peuvent être mis, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous la forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous la forme de solutions ou de suspensions stériles en vue de l'ad- ministration parentérale Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont associés à un véhicule, un porteur, un exci- pient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif conte- nue dans ces compositions ou préparations doit être tel le que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. On peut préparer les acides phosphinylalcanoyl-aminés de formule I en faisant réagir un composé de formule I O Il, H-R 5-C-OR 4 avec un acide phosphinyl-acétique ou phosphinyl propionique de formule O R Il 13 R 1-P (CH 2) n-CH-COOH OR 2 Dans la formule II et dans l'ensemble du mémoire descriptif, R 4 est un radical alkyle ou arylalkyle ou un radical de for- Q mule -C -O-'-Y On peut accomplir cette réaction en utilisant des modes opératoires connus de formation de la liaison ami- de Par exemple, on peut mener la réaction en présence d'un agent de liaison tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou bien on peut activer l'acide de formule III en formant son anhy- dride mixte, son anhydride symétrique, son halogénure d'acide (de préférence son chlorure d'acide) ou son ester, ou bien en faisant appel au réactif K de Woodward, à la N-éthoxycarbo- nyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine, au N-N'-carbonyldiimida- zole ou à un composé similaire On peut trouver une revue de ces méthodes dans Methoden der Organischen Chemie (Houben- Weyl), Vol XV, part II, page 1 et seq ( 1974) Le produit de la réaction a pour formule IV O O' R 0 0 11 I I R-P-_ c H 2 '-CH R -C-OR' IC" 2 cn c c 4 o OR 2 On peut encore obtenir les composés de formule I dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène en ( 1) traitant un composé correspondant de formule IV, dans laquelle R 2 est un radical alkyle, avec un halosilane tel que le bromotriméthyl- silane, puis avec de l'eau, ou bien ( 2) en procédant à une hydrogénation catalytique d'un composé correspondant de for- mule IV dans laquelle R 2 est un radical arylalkyle, en utili- sant par exemple du palladium sur charbon Ces produits ont pour formule V 0 RO O 1 2 n 5-oo IOI Ii 1 I Ri- -'(CH 2) n-CH-C-R 5-C-OR 4 ' OH On peut obtenir les composés de formule I dans laquel- le R 4 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule VI O R O O Il I 3 Il Il R -P (CH 2) n-CH-C-R 5-C-OH, OR 2 par hydrolyse basique d'un composé de formule IV ou V Ou bien, on peut traiter un composé de formule IV ou V dans laquelle R 4 est un groupement ester facile à éliminer (par exemple le radical t-butyle) par de l'acide trifluoracétique et de l'anisole pour obtenir l'acide carboxylique de formule I. On peut encore préparer les acides phosphinylalca- noyl-aminés de formule I dans laquelle N est égal à 1 en fai- sant réagir un composé de formule II avec un phospholane ayant pour formule VII O R il 13 Rl-PCH -CH O C=O La réaction se fait le mieux lorsqu'on la mène en pré- sence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, la pyridine, la N,N-diméthylamine ou une base organique similai- re, dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile, le dichlorométhane, l'éther, le tétrahydrofuranne, ou un sol- vant similaire. On peut préparer les dérivés d'acide phosphinyl acéti- que ou phosphinyl propionique de formule III en utilisant des modes opératoires connus; voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 4 168 267 On peut préparer les phospholanes de formule VII en suivant les modes opératoires qui sont décrits dans Zh Obsh Kim, 37:411 ( 1967) et Zh. Obsh Kim, 38:288 ( 1968). Les esters d'acides aminés de formule II sont connus ou bien peuvent facilement être obtenus à l'aide de techni- ques d'estérification connues qui seront illustrées dans les exemples ci-après. Des procédés supplémentaires de préparation des composés selon l'invention seront évidents pour l'homme du métier Par exemple, le groupement carboxyle d'un acide aminé ayant pour formule -VIII O Il H-R 5-C-OH peut être protégé, par exemple par transformation en un sel d'amine, ou bien en un ester 2-hydroxyéthylique ou diphényl- méthylique, puis on peut le faire réagir avec un acide phosphinyl acétique ou phosphinyl propionique de formule III, puis éliminer le groupement protecteur pour obtenir un pro- duit de formule VI ' L'estdrification d'un produit de formule VI à l'aide de modes opératoires reconnus dans la technique fournit le produit correspondant de formule IV. Un autre mode opératoire permettant de préparer les composés selon l'invention dans la formule desquels R 2 est un radical alkyle ou arylalkyle ou un radical de formule -C -O-C-Y et R 4 est un atome d'hydrogène, consiste à alkyler le composé correspondant de formule V dans laquelle R 4 est un radical benzhydryle ou t-butyle, puis à faire subir au compo- sé résultant une coupure d'ester avec de l'acide trifluoracé- tique et de l'anisole ou bien avec d'autres réactifs reconnus dans la technique. Les composés de formule I (dans laquelle R 5-COO est un reste d'un acide aminé autre que la glycine) existent sous des formes diastéréo-isomères ou bien en mélanges racémiques; toutes ces formes entrent dans le champ d'application de l'invention Les isomères L ont la préférence. Les composés selon l'invention dans la formule des- quels au moins un des substituants R 2 ou R 4 est un atome d'hydrogène forment ayec diverses bases minérales et organi- ques des sels basiques qui entrent également dans le champ d'application de l'invention Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels des métaux alcalins comme les sels de lithium, de sodium et de potassium (lesquels ont la préféren- ce), les sels de métaux alcalino-terreux comme les sels de calcium et de magnésium, les sels formés avec des bases orga- niques, par exemple le sel de dicyclohexylamine, la benzathi- ne, la N-méthyl-D-glucamine, les sels d'hydrabamine, les sels formés avec des acides aminés comme l'arginine, la lysine et les acides aminés similaires On préfère les sels non toxi- ques et physiologiquement acceptables, encore que d'autres sels soient également utilisables, par exemple pour isoler ou purifier le produit On forme ces sels en utilisant des tech- niques classiques. Les exemples suivants constituent des formes de réali- sation spécifiques de l'invention. Exemple 1 Ester méthylique de la N-lléthoxy-( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -Ltyrosine On a ajouté par fractions 0,56 g de 1 1 '- carbonyldiimidazole à une solution refroidie à O C de 0,98 g d'acide léthoxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyl l acétique dans 70 ml d'acétonitrile On a agité ce mélange réactionnel sous ar- gon à O C pendant 1 heure 1/2 On a dissous le chlorhydrate de l'ester méthylique de L-tyrosine ( 0,8 g) dans du méthanol et on l'a neutralisé avec 0,35 g de triéthylamine On a concen tré cette solution sous vide, on l'a dissoute dans ml d'acétonitrile chaud et on l'a ajoutée goutte à goutte à la solution précédente d'ester d'acide phosphinique à chai- ne latérale activée On a agité le mélange réactionnel pen- dant une nuit sous argon puis on l'a concentré sous vide On a lavé une solution du résidu dans du dichlorométhane, d'abord avec de l'eau, puis avec du bicarbonate de sodium aqueux et enfin avec de la saumure, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a filtrée pour obtenir 1,4 g d'ester méthylique de N-lléthoxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyll ace- tyll L-tyrosine. Exemple 2 Ester méthylique de la N-llhydroxy ( 4-phénylbutyl) phosphi- nyll acétyll L-tyrosine On a ajouté 0,5 ml de bromure de triméthylsilyle à une solution refroidie d'ester méthylique de N léthoxy ( 4-phé- nylbutyl) phosphinyll acétyll L-tyrosine ( 1,4 g; voir l'exemple 1) dans 50 ml de dichlorométhane On a agité ce mé- lange sous argon pendant 2 jours puis on l'a concentré sous vide On a dissous le résidu dans 150 ml d'acétate éthyle, on l'a lavé d'abord avec une solution aqueuse à 10 % de Na H 2 PO 4 puis avec de la saumure, et on l'a séché sur sulfate de ma- gnésiumw On a séparé le produit de la matière de départ en extrayant la solution dans l'acétate d'éthyle avec trois fractions de bicarbonate de sodium aqueux à 25 % On a acidi- fié la solution dans le bicarbonate avec de l'acide chlorhy- drique aqueux à 10 % et on l'a extraite avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle contenant 5 ml d'isopropanol On a séché les extraits sur du sulfate de magnésium, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 0,94 g de produit analytique. Calc pour C 22 H 28 NO 6 P: C, 60,96; H, 6,51; N, 3,23; P, 7 15 pour C 22 H 28 NO 6 P 0,5 H 20: C,59,72; H, 6,61; N, 3,17; P, 7,0 trouvé: C, 59,56; H, 6,27; N, 3,00; P, 6,7. Exemple 3 N-lI Hydroxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyli acétyll L-tyrosine On a dissous l'ester méthylique de la N-llhydroxy ( 4- phénylbutyl) phosphinyll acétyll L-tyrosine ( 0,86 g; voir 9 2516924 exemple 2) dans 10 ml de méthanol On a ajouté 0,24 g de sou- de dans 7 ml d'eau et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures A la fin de ce laps de temps, le p H était égal à 10 On a chassé le méthanol par évaporation et on a dilué le mélange réactionnel à 20 ml avec de l'eau, on l'a filtré sur un filtre "Millipore", et on a acidifié le filtrat avec du bisulfate de potassium à 10 % On a saturé de sel la solution aqueuse, on l'a extraite à l'acétate d'éthy- le, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, on l'a fil-trée et concentrée sous vide pour obtenir 0,5 g de substance ana- lytique. Calc pour C 21 N 26 NO 6 P: C, 60,28; H, 6,02; N, 3,35; P, 7 4 pour C 21 H 26 NO 6 P 0,25 H 20: C,59,64; H, 6,08; N, 3,31; P, 7,3 trouvé: C, 59,44; H, 6,13; N, 3,05; P, 7,1 Exemple 4 N -llEthoxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L-arginine A une solution de 5 g d'acide léthoxy ( 4-phénylbutyl phosphinyll acétique dans 132 ml de diméthylformamide sec (DMF) à la température ambiante sous azote, on a ajouté 2,9 mg de 1,1 '-carbonyldiimidazole (CDI) Après une heure à la température ambiante, on a traité le mélange réactionnel par 3, 1 g de L-arginine ajoutée sous forme solide en une seule fraction Après avoir agité le mélange réactionnel pen- dant une nuit sous azote, on a chassé le DMF sous vide et on a dissous dans l'eau le mélange réactionnel brut, on l'a acidi- fié à p H 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait à l'éther L'élaboration de la couche éthérée a four- ni 1,7 g de l'acide de départ On a isolé le produit voulu en faisant passer l'extrait aqueux acidifié dans une colonne d'échange d'ions (AG 50 W-X 2) (H) préparée dans de l'eau Une élution initiale avec de l'eau a permis d'éliminer la subs- tance acide Lorsque le p H est redevenu proche du neutre, on a procédé à une élution graduelle de l'eau à un tampon pyri- dine-acide acétique 0,07 M à p H 6,5 On a rassemblé les frac- tions positives à l'essai de Sakaguchi et on les a lyophili- sées pour obtenir 2,1 g de produit On a finalement purifié cette substance sur environ 500 ml de résine "Sephadex LH-20 " 2516924 dans de l'eau pour obtenir 1,9 g du composé du titre, point de fusion 5565 C; lOlp négligeable. Calc pour 1,4 H 20: C, 51,58; H, 7,75; N, 12,03; P, 6,65 trouvé: C, 51,49; H, 7,30; N, 11,95; P, 6,70. Exemple 5 N 2 _ -lhydroxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll L-arginine On a maintenu à la température ambiante, pendant une nuit, dans un ballon bouché une solution de N 2-lléthoxy ( 4- phénylbutyl) phosphinyll acétyll L-arginine ( 652 mg; voir l'exemple 4) dans 15 ml d'un mélange 4 N d'acide bromhydrique et d'acide acétique On a ensuite purgé le mélange réaction- nel avec un courant d'azote et, à plusieurs reprises, on l'a traité avec de l'eau et concentré sur un évaporateur rotatif. La lyophilisation a fourni 1,04 g de produit brut Une chro- matographie sur la résine de carboxyméthyl cellulose faible ment acide CM52 (H+) a fourni une substance qui contenait encore 0,75 équivalent d'acide bromhydrique, d'après la mi- cro-analyse On a finalement obtenu le composé du titre à l'état pur en faisant passer la substance à travers une rési- ne d'échange d'ions (AG 50 W-X 2 (H)), en éluant d'abord avec de l'eau pour éliminer l'acide bromhydrique, puis enfin avec de la pyridine aqueuse à 5 %, pour obtenir un total de 178 mg de produit sous la forme d'un solide blanc après lyophilisa- tion Ce produit était un solvat à 0,7 H 20. Exemple 6 Ester phénylméthylique du N-l( 2-phényléthyl) (phénylméthoxy) phosphinyll acétyll L-tryptophane On a agité 3,2 g d'acide l ( 2-phényléthyl)(phénylmé- thoxy) phosphinyll acétique et 1,6 g de l,l'-carbonyldiimida- zole dans 50 ml d'acétonitrile sec, dans un bain de glace, pendant une heure On a ajouté, dans un peu d'acétonitrile, la base libre de l'ester benzylique du L-tryptophane, déri- vant de 4,8 g de son chlorhydrate (à partir d'un mélange d'éther et de bicarbonate de sodium). Après avoir agité à O C pendant une heure, on a laissé repo- ser le mélange à la température ambiante pendant une nuit, on l'a repris dans l'éther, on l'a lavé avec du bisulfate de il 2516924 sodium à 5 %, de la saumure, du bicarbonate de sodium saturé, de la saumure ( 2 fois), on l'a séché sur sulfate de sodium, * et on l'a fait évaporer à siccité pour obtenir 5,7 g de pro- duit On a fait subir à cette substance une chromatographie éclair sur 400 ml de gel de silice "LP-1 ", en éluant avec de l'acétate d'éthyle, et on a obtenu 3,6 g de produit sous la forme d'une huile légèrement colorée. Analyse calculée pour C 35 H 31 N 205 P: C, 70,69; H, 5,93; N, 4,71; P, 5,21 Trouvé: C, 70,55; H, 5,98; N, 4,65; P, 5,28. Exemple 7 Sel d'ammonium du N-llhydroxy ( 2-phényléthyl) phosphinyll acétyll Ltryptophane On a dissous dans du méthanol l'ester phénylméthylique du N ll 2-phényléthyl) (phénylméthoxy) phosphinyll acétyll L- tryptophane ( 3,3 g; voir l'exemple 6), et on a ajouté 0,466 g d'hydroxyde le lithium monohydraté dissous dans un peu d'eau On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures; on a ajouté 1 g de palladium à 10 % sur charbon et on a hydrogéné le mélange sous 1 atmosphère pen- dant 2 heures On a séparé le catalyseur par filtration sur de la "Celite", et on a fait évaporer le filtrat à siccité. On a dissout le résidu dans de l'eau, on l'a fait passer à travers un filtre "Millipore", et on l'a lyophilisé, ce qui a donné 2,1 g de produit, point de fusion supérieur à 350 C, lJD 9 + 39 l H 20 l. llRT + 3 2 Analyse calculée pour C 21 H 21 N 205 P Li 23 H 2 O: C, 52,51; H, 5,67; N, 5,83; P, 6,45; Li, 2,89 trouvé: C, 52,44; H, 5,03; N, 5,64; P, 6,40; Li, 3,1. Une électrophorèse a démontré que cette substance avait deux composants On a fait subir à 300 mg de cette sub- stance une chromatographie sur 60 ml de Sephadex DEAE (forme OH, p HI 7,4) , on l'a éluée avec un gradient de bicarbonate d'ammonium ( 0,005 à 0,5 M) On a réuni et fait évaporer les fractions pures (un composant par électrophorèse) On a dis- sout le résidu dans de l'eau, on l'a filtré sur "Millipore" et on l'a lyophilisé deux fois, ce qui a donné 0,29 g de pro- duit, l'l D+ 30 l 0,5, H 20 l. RT 12 2516924 Analyse calculée pour C 21 H 23 N 205 P(NH 3,H 20): C, 56,12; H, 6,28; N, 9,35; P, 6,87 trouvé: C, 55,95; H, 5,90; N, 9,43; P, 6,60 Exemples 8 à 26 En suivant le mode opératoire des exemples 4 et 5, mais en partant du composé énoncé dans la colonne I ci- dessous au lieu de partir de la L-arginine, on a obtenu le composé énoncé dans la colonne II ci-dessous Dans l'exemple 21, il était nécessaire d'utiliser un dérivé protégé de la lysine. Colonne I Colonne II 8 L-alanine N 2 llhydroxy ( 4-phénylbutyl) - 9 L-leucine 10 N-méthyl-L-leucine 11 glycine 12 L-valine 13 L-isoleucine 14.L-phénylalanine L-sérine 16 L-thréonine 17 L-cystéine 18 L-méthionine 19 Acide L-aspartique phosphinyll acétyll-L-alanine N 2-lhydrox ( 4-phénylbutyl)- p Zosphinyllacétyl -L-leucine N -{ hydroxy 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-N-méthyl - L-leucine N 2-llhydroxy ( 4-phénylbuty D - phosphinyllacétyllglycine N 2 llhydroxy ( 4-phénylbutyl) - phosphinyll acétyl -L-valine N 2-llhydroxy ( 4-phénylbutyl) - phosphinyll acétyll -L-isoleucine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyll acétyll -L-phényl- alanine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyl acétyl -L-sérine N 2-{lhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L thréonine N 2-l hydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L cystéine N 24 rhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L méthionine Acide N 2-llhydroxy( 4- phénylbutyl) phosphinyll acétyll-L aspartique 16924 Acide L-glutamique 21 f -t-butoxycar- bonyl-L-lysine 22 L-asparagine 23 L-glutamine 24 L-histidine L-norvaline 26 L-norleucine Acide N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L- glutamique N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L lysine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L asparagine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L glutamine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L histidine N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L norvaline N 2-llhydroxy( 4-phénylbutyl)- phosphinyllacétyll-L norleucine Exemple 27 N-lll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy) méthoxyl ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L-phénylalanine A) Ester phénylméthylique de l'acide (hydroxy ( 4-phénylbu- tyl) phosphinyl) acétique On a ajouté goutte à goutte une solution de chlorofor- miate de benzyle ( 1,8 ml; 12,6 mmmoles) dans 5 ml de tétrahy- drofuranine sec à une solution d'acide lhydroxy ( 4-phénylbu- tyl) phosphinyll acétiquel( 2,55 g; 10 mmoles) et de triéthy- lamine ( 2,0 ml; 14,5 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne sec à O C Une fois que l'addition a été terminée, on a agité le mélange à O C pendant 30 minutes puis à la température am- biante pendant une heure On a partagé le mélange entre de l'acétate d'éthyle et du bisulfate de potassium à 5 %, et on a fait évaporer la couche acétate d'éthyle en un résidu On a repris ce résidu dans du bicarbonate de sodium aqueux, on l'a lavé avec de l'acétate d'éthyle, et on a acidifié la solution aqueuse jusqu'à p H 1 puis on l'a extraite avec de l'acétate d'éthyle On a séché les extraits sur du sulfate de sodium et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut, que l'on a trituré avec du pentane pour obtenir un solide, point de fusion 64,67 C ( 3,30 g). 14 2516924 B) Ester phénylméthylique de l'acide ll( 2,2-diméthyl i oxopropoxy) méthoxyl ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétique On a repris l'ester phénylméthylique de l'acide l hy- droxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétique ( 3,30 g; 9,5 mmoles) dans 10 ml de diméthyformamide sec, et on l'a traité par de la triéthylamine ( 2, 7 ml; 9,5 mmoles) et du pivalate de chlorométhyle ( 2,8 ml; 19,4 mmoles), et on a agité à la température ambiante sous argon pendant 16 heures On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec de l'eau, du bisulfate de potassium à 5 %, et du bicarbonate de sodium saturé, puis on l'a séché sur sulfate de sodium et on l'a fait évaporer en un résidu que l'on a purifié par chroma- tographie éclair sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le diester du titre ( 3,65 g, 83 %) sous la forme d'une huile in- colore Une chromatographie en couche mince a donné un RF (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane) = 0,39. C) Acide r l( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy))méthoxyl ( 4-phénylbu- tyl) phosphinyll acétique On a hydrogéné l'ester phénylméthylique de l'acide ll( 2,2-diméthyl-l-oxopropoxy) méthoxyl ( 4-phénylbutyl) phos- phinyll acétique ( 2,95 g; 6,4 mmoles) dans 75 ml d'acétate d'éthyl 6, sous 3,4 atmosphères, sur un catalyseur composé de palladium à 10 % surcharbon ( 0,4 g) pendant 1 heure On a filtré le mélange sur de la "Celite" et on l'a fait évaporer à siccité pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'une huile incolore qui se solidifiait en un solide,point de fu- sion 48-50 C. D) Ester de N-hydroxy succinimide de l'acide ll ( 2,2-dimé- thyl-l-oxopropoxy) méthyll ( 4-phénylbutyl) phosphinyl 1 acé- tique On a dissous dans du tétrahydrofuranne sec à O C de l'acide ll( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy) méthoxy l ( 4-phénylbu- tyl) phosphinyll acétique ( 2,22 g; 6 mmoles), du N-hydroxy succinimide ( 0,69 g; 6 mmoles), et du dicyclohexylcarbodi- imide ( 1,24 g; 6 mmoles) On a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on l'a filtré, et on a concentré le filtrat sous vide en un résidu huileux que l'on 2 2516924 a trituré avec de l'éther diisopropylique, ce qui a donné un solide, point de fusion 102-105 C ( 2,1 g). E) N ll( 2,2-Diméthyl-l-oxopropoxy) méthoxyl-( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyl -L-phénylalanine On a dissous dans 50 ml de diméthylformamide sec de la L-phénylalanine ( 1,65 g; 10 mmoles), de la triéthylamine ( 2,8 ml; 20 mmoles) et de l'ester de N-hydroxy succinimide de l'acide ll( 2,2-diméthyl-l-oxopropoxy) méthoxyl ( 4-phénylbu- tyl) phosphinyl l acétique ( 4,67 g; 10 mmoles), et on a agité pendant une nuit sous argon à la température ambiante On a partagé le mélange réactionnel entre du dichlorométhane et du bisulfate de potassium à 5 %, et on a lavé la couche organi- que avec de l'eau et de la saumure, puis on l'a séchée et fait évaporer pour obtenir le produit recherché. Exemples 28 à 34 En suivant le mode opératoire de l'exemple 27, mais en remplaçant l'acide l hydroxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétique par le composé énoncé dans la colonne I ci-dessous, le pivalate de chlorométhyle par le composé énoncé dans la colonne Il et la L-phénylalanine par le composé énoncé dans la colonne III,on a obtenu le composé énoncé dans la colonne IV ci-dessous. Colonne I 28 Acidlelhydroxy ( 4-phényil- butyl) phosphinylj acé- tique 29 Acide lhydroxy ( 4-phényl- butyl) phosphinyl Jacé- tique Acide lhydroxy ( 2-phérnyl- éthyl) phosphi nyll acétique 31.Acidel hydroxy ( 4-phényl- butyl) phosphinyll acé- tique Colonne II pivalate de chlorométhyle Ester l-chlo réthylique d'acide acé'tique Ester chioro- méthylique d'acide isobutyr ique Diester éthyl chlorométhylique de l'acide carbonique Colonne III L-alanine L-phénylalainine L-tryptophane Lphénylalanine Colonne IV N-l t lC 2,2-diméthyl) -oxopropoxy) méthoxyl ( 4phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L-alanine N-f l f 1 (acétyloxy) éthoxyl butyl) phosphinyll acétyll -L phényl- alanine N-fl 1 ( 2-méthyl-1-oxopropoxy)miéthox 3 - 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L- tryptophane C' N-l fll(éthoxycarbonyloxy)méthoxy Jl- ( 4-phénylbutyl) phosphinyll acétyll -L- phénylalanine 1 o VI' 32.Acide lhydroxy 34 Acide lhydroxy( 4-phényl- butyl) -phosphiny Ji -a Ester 1-chloré- thyl ique dl'acide propionique Pivalate de 1- chloréthyle ' Pivalate de 1- chloréthyle L-tyrosine L-méthionine L-arginine N-l loctylll-(l-oxopropoxy>éthoxyl- phosphinyll acét vll -L- tyrosine N-lll 1, ( 2,2-diméthyl-1-oxopropoxy)- éthoxy J (hexyl) phosphinyll acétyll -L méthioninie N l 2-méthyl 1-oxo-lEl 1 ( 1- oxopropoxy) -éthoxyll phénylbutyl)phosphinyll propy Jj - -L-arginine -J vi REVENDICATIONS 1 Composé de formule 0 R O O Il 13 Il Il R 1-p-(CH 2) n-CH-C-R 5-C-O-R 4 OR 2 éventuellement sous forme de sel, formule dans laquelle R est un radical alkyle, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkyl (alkyle); R 2 et R 4 sont chacun, indépendamment, un atome d'hy- drogène, un radical alkyle ou arylalkyle ou un radical de O formule -CJ-O Y, dans laquelle X est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou phényle et Y est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y for- ment ensemble un radical de formule -(CH 2)2-, -(CH 2)3-, -CH=CH ou; R 3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle; -R 5 O est un reste d'un amino acide choisi dans le groupe comprenant la glycine, l'alanine, la valine, la norva- line, la leucine, la N-méthyl-leucine, la norleucine, l'iso- leucine, la phénylalanine, la tyrosine, la serine, la thré- onine, la cystéine, la méthionine, l'acide aspartique, l'aci- de glutamique, 1 'arginine, la lysine, l'asparagine, la gluta- mine, l'histidine et le tryptophane; et nest égal à O ou à l. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel N est égal à 1. 3 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R 2 et R 4 sont chacun un atome d'hydrogène. 4 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel l'un des substituants R 2 et R 4 est un at me d'hydro- gène et l'autre est un radical de formule -C-O-C-Y. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de la N-lléthoxy( 4-phénylbutyl) phosphinyll acé- tyll -L-tyrosine. 6 Composé selon la revendication 1, qui est l'ester méthylique de la Nllhydroxy( 4-phénylbutyl) phosphinyll acé- tyll -L-tyrosine. 7 Composé selon la revendication 1, qui est la N- llhydroxy ( 4-phénylbutyl) phosphinyllacétyll -L-tyrosine. 8 Composé selon la revendication 1, qui est la N 2- lléthoxy( 4-phénylbutyl) phosphinyllacétyll-L-arginine. 9 Composé selon la revendication 1, qui est la N 2- llhydroxy ( 4-phénylbutyl)phosphinyll acétyll-L-arginine. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester phénylméthylique du N-llP-phényléthyl)-(phénylméthoxy) phos- phinyll-acétyll-L-tryptophane. 11 Composé selon la revendication 1, qui est le sel d'ammonium du Nllhydroxy ( 2-phényléthyl) phosphinyllacétyll -L-tryptophane. 12 Composition à action thérapeutique, en particu- lier à action anti-hypertensive, caractérisée en ce que son principe actif est au moins un composé selon la revendication 1.