Brevet FR2521993A1 — publié le 19830826

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés hétérocycliques azotés, à des procédés pour leur préparation, et à leur utilisation thérapeu- tique notamment en tant qu'antagoniste de l'histamine. On a trouvé certains composés hétérocycliques possédant une activité puissante d'antagonistes H 2 Ces coeposés, décrits plus en détail ciaprès, provoquent par exemple, une inhibition de la sécrétion d'acidité gastrique stimulée par l'intermédiaire de récepteurs de l'histamine (Ash and Schild, Brit J Pharmacol. Chemother, 1966, 27, 427) Cette aptitude peut être mise en évidence sur l'estomac du rat soumis à perfu- sion par le mode opératoire décrit dans le brevet britannique no 1 565 966 modifié par utilisation de pentobarbîtone sodique ( 50 mg/kg) en tant qu'anesthésique à la place de l'uréthane, et sur des chiens en état de veille équipés de poches d'Heidenhaini par les modes opératoires décrits par Black et collaborateurs, nature 1972, 236, 385 En outre, les composés antagoni- sent l'effet de l'histamine sur le rythme de contraction de l'oreillette droite de cobaye isolée. Les composés possédant une activité de blocage H 2 de l'histamine peuvent être utilisés dans le traitement d'états, dans lesquels il y a avantage à diminuer l'acidité gastrique, en particulier dans les cas d'ulcération gastrique et peptique, en prophilaxie d'opérations chirurgicales, et dans le traitement d'états allergiques et inflammatoires pour lesquels l'histamine est un médiateur connu Ainsi, on peut les utiliser par exemple, seuls ou en com- binaison avec d'autres composants actifs, dans le traitement des états allergiques et jinflammatoires de la peau. L'invention concerne en premier lieu les composés répondant à la formule générale 2 - R 3 \ N-A R 1 R 2 N-Alk-Q-X-(CH 2) Y(CH) NH N/ 1 2 ( 2)n (C 2)N M O et leurs sels et leurs hydrates physiologiquement acceptables, les divers symboles de la formule I ayant les significations suivantes: R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 14, cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hétéroaralkyle, trifluoralkyle ou alkyle portant des substituants hydroxy, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, ou cyclcilkyle; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 1 ou bien R 1 et R 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes un cycle contenant 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenrdr au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par un ou plusieurs groupes alkyles en C 1-C 3, par exemple méthyle, ou par un groupe hydroxy, et/ou peut contenir un autre hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygène et le soufre; "Alk" représente une chaîne alkylène droite ou 23 ramifiée en C 1C 3; Q représente un cycle furanne outhiophène relié au reste de la molécule par les liaisons dans les positions 2 et 5, ce cycle furane ou thiophène portant éventuellement'un autre substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N-Alk; ou bien Q représente un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, ce cycle thiophène portant éventuellement un autre substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N-Alk-, étant spécifié que -3- lorsque le groupe R 1 R 2 N- Alk est en position 4, le groupe R 4 est en position 5; ou bien Q représente un cycle benzénique lié au reste de la rwolcule par des liaisons dans les positions l-et 3 ou 1 et 4 R 4 représente un halogène ou un groupe alkyle en C-C qui peut être substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 4; X représente l'oxygène, le soufre, un groupe -NH-, méthylène, ou une liaison; Y représente l'oxygène, le soufre,un groupe mëthyl ne ou une liaison; n est égale à 0, 1, -2 ou 3 et m est un nombre allant de 2 à 5; étant spécifié que (a) le nombre total des atomes de la chaîne X(CH 2)n Y(CH 2)m va de 3 à 8, (b) lorsque X et Y représente l'oxygène ou le soufre, N est égal a 2 ou 3, (c) lorsgue X représente -NH- , Q représente un cycle benzénique et Y représente un groupe méthylène ou une liaison, et (d) lorsque Q repré- sente un cycle benzénique, X représente l'oxygène et N est égal à 1, m peut en outre être égal à 1 et Y peut en outre représenter le groupe CHOR 14 dans lequel R 14 est un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; et R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, aralkyle ou un groupe alkyle en C 2-C 6 portant un substituant hydroxy ou alcoxy; ou bien A représente N et B représentent CR 5; ou bien A représente CR 5 et B représente N; et R 5 représente: i) un groupe alkyle en C 2-C 6 à chaîne droite ou ramifiéesubstituée par 2 ou 3 groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxyalkyle peut former une structure d'acétale cyclique de formule: / (CH 2) -Cil CH- l I O O O C 6 R 7 dans laquelle p est égal à O ou 1 et R 6 et R 7, identiques ou différents, représentent chacun un hydrogène, un groupe alkyle en C à C 4 ou phényle; ou bien ii) le groupe CH 2)q Z(CH 2)r R 8 dans lequel qest un nombre allant de 1 à 4 incl B,r est un nombre de 1 à 6 irclus,Z représente l'oxygène ou le soufre et lorsque r est égal à 1, R 8 représente le -3roupe CH=CH, un groupe alcényle ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, aralkyle, alcoxy ou le groupe NR 10 Ri dans lequel R 10 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle et Rll l'hydrogène ou un groupe alkyle, lorsque r représente un nombre de 2 à 6, f R 8 a l'une quelconque des sicniflcations indiquées ci- dessus ou peut représenter en outre un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, ou 1 XU groupe NR 12 R 13 dans lequel R 12 représente l'hydrogênr ou un groupe alkyle et R 13 l'hydrogène, un groupe alkyle, acyle, alcoxycarbonyle alkylsulfonyle ou arylsuifonryile, étant spécifié que la somme de q et r est de préférence égale à 6 ou moins; ou bien iii) le groupe (CH 2)x S(CH 2)y R 15 dans lequel x est égal à 1 ou 2, y est égal à O ou 1 et R 15 représente un groupe hétéroaryle; ou bien (iv) un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par des groupeshydroxy, alcoxy ou acyloxy. - Dans la formule I, l'expression "alkyle" s'appliquant à un groupe ou à une partie d'un groupe indique que le groupe est à chaîne droite ou ramifiée et, sauf indication contraire, contient 1 à 6 atomes de carbone, plus particulièrement 1 à 4 atomes de carbone, comme par exemple le groupe méthyle ou éthyle, et l'expression "alcényle" indique que le groupe contient de préférence 3 à 6 atomes de carbone. L'expression "cycloalkyle" indique que le groupe contient de 3 à 8 atomes de carbone L'expression "aryle" appliquée à un groupe ou à une partie d'un groupe a L dese c phényle substitué, par exemple phényle portant un ou plusieurs substituants alkyles em C 1 à C 3 ou alcoxy en C 1 a C 3 ou des atomes d'halogênes, par exemple de fluor L'expreseon"acyle" " N Lonnacyle" groupe aroyle, aralcanoyle ou alcanoyle en C 1 a C 6, par exemple acétyle, formyle, phénylacétyle, ou benzoyle L'expression "hétéroaryle" appliquée à une partie d'un groupe dans la définition de R 1 désigne un noyau monocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple un cycle thiényle, pyridyle, furyle, thiazolyle Le noyau hétéroaryle peut être non substitué ou substitué par des groupes alkyles en C 1-C 3, alcoxy en C 1-C 3, hydroxy, hydroxyalkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, ou par des halogènes L'expression "hétéroaryle" appliquée a une partie d'un groupe au paragraphe (iv) de la définition de R 5 désigne un noyau mono cyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote et le soufre, par exemple un cycle thiényle, pyridinyle, ou furyle éventuellement substitué par un groupe alkyle en C 1 a C 3 La partie alkyle d'un groupe hétêroaralkyle -6- consiste en une chaîne alkyle droite ou ramifiée en C 1 a C 4, et le cycle hétéroaryle est relié a la partie alkyle par-un atome de carbone L'expression "hétéro- aryle" utilisée dans la définition de R 15 désigne un noyau monocyclique ou bicyclique insaturé contenant de 5 à 10 atomes choisis parmi le carbone, l'oxygène, l'azote ou le soufre Si le noyau hétéroaryle est monocyclique, il contient de préférence 5 ou 6 chaînons et s'il est bicyclique il contient de préférence 9 ou 10 chaînons Comme exemple de tels cycles hétéro- aryles on citera les cycles furyle, thiényle, pyrolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, triazinyle, oxazolyle, tri- azolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, isoquinoléile, quinoléile, indolile, ou benzoxazolyle. La structure cyclique peut être non substituée ou substituée par un ou plusieurs groupes choisis parmi les groupes alkyles en C 1 à C 3, alcoxy en C 1 à C 3 ou hydroxy. Dans l'un de ses aspects, l'invention concerne les composés de formule I dans laquelle R 1, R 2, R 3, Alk, Q, X, Y, N et m ont les significations indiquées ci-dessus mais en excluant les significations supplémentaires de m et Y données dans la spécification d) et A représente N et B représentent CR 5 ou A repré- sente CR 5 et B représente N lorsque R 5 a la significa- tion indiquée ci-dessus sous i) ou ii) (sauf que q ne peut représenter que 1 ou 2). Dans un autre aspect de l'invention, celle-ci concerne les composés de formule I dans laquelle R 1, R 2, R 3, Alk, Q, X, Y, N et m ont les significations indiquées ci-dessus à l'exclusion des significations supplémentaires de m et Y données dans la spécifica- tion d), et A représente N et B représentent CR 5 ou A représente CR 5 et B représente N lorsque R 5 a la significationindiquée en iv) ci-dessus. 7 - Les composés de formule I qu'on préfère sont ceux dans lesquels: R 1 représente un groupe alkyle en C 1 à C 8 (par exemple méthyle, propyle, butyle ou heptyle), un groupe alkyle en C 1 à C 4 substitué par un groupe trifluorométhyle (par exemple 2,2,2-tri- fluoroéthyle) un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en Cl-C 3)-amino (par exemple 3-hydroxypropyl ou diméthylaminoéthyle) un groupe cycloalkyle en C 5-C 7 (par exemple cyclohexyle), alcényle en C 3-C 5 (par exemple allyle), phényl-(alkyle) en Cl-C 3 (par exemple benzyle), ou un groupe hétéroaryle-(alkyle en C 1 à C 3) dans lequel le cycle hétéroaryle contient 1 hétéroatome (par exemple 2-furylméthyle); R 2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; ou R 1 R 2 N représente un cycle de 5 à 8 chalnons contenant facultativement 1 double liaison, un atome d'oxygène ou un substituant alkyle (par exemple méthyle), par exemple un cycle pipéridino, morpholino, 4-méthylpipéridino, pyrrolidino, hexaméthylène-imino ou tétrahydropyridino; Alk représenté le groupe méthylène; Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3; ou un cycle furanne relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 5 et portant facultativement un substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N Alk, R 4 étant un groupe alkyle en C 1 à C 4 (par exemple méthyle); ou un cycle thiophène lié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, avec le substituant R R 2 N Alk en position 2; étant spécifié 8 - que lorsque Q représente un cycle benzénique tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison, N est égal à 0, Y représente l'oxygène et m est égal à 3,4, ou 5, ou bien X et Y représentent tous deux l'oxygène et N et m sont tous deux égaux à 2, ou bien X représente l'oxygène Y représente CHOH et N et m sont tous deux égaux à 1; et lorsque Q représente un cycle furanne thiophène tel qu'on vient de le définir, X repré- sente une liaison et ou bien Y représente le soufre ou un groupe CH 2, N est égal à 1 et m à 2, ou bien Y représente l'oxygène, N est égal à 1 et m à 3; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle (par exemple méthyle);. R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di (alkyle en C 1 à C 3) (par exemple diméthyle)-l,3- dioxolanne-4-yle ou bien R 5 représente un groupe phényle-(alkyle en C 1C 3) (par exemple benzyle) ou hétéroaryle-(alkyle en C 1-C 3) (par exemple furylméthyle ou pyridyle- méthyle) dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C 1 à C 4 (par exemple acétvloxy) ou alcoxy en C 1 à C 2 (par exemple méthoxy); ou bien R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r Ra, dans lequel q est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 lorsque Z représente le soufre, et R 8 représente un groupe hydroxy, le groupe -CH= CH 2, un groupe di-(alkyle en Cl-C 3)-amino (par exemple diméthyl- amino) ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alcoxy en C 1 a C 4 ' (par exemple éthoxy) ou le groupe NHR 11 dans lequel R 11 est un groupe alkyle en C 1 à C 3 (par exemple méthyle); ou bien 9 - R 5 représente le groupe (CH 2)x S(CH 2) y R 5, dans lequel x est égal à 1 et le groupe hétéroaryle R 15 est un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués par un groupe alkyle en C 1-C 3 (par exemple un groupe méthyle) , ou bien R 15 représente un groupe furyle; de préférence, y est égal à O et R 15 représente un groupe l-méthyl-l H-têtrazole-5-yle. Dans le cadre de la signification préférée de R 5, les composés dans lesquels R 5 a les significa- tions indiquées ci-desssous peuvent être considérés> comme un aspect séparé de l'invention, R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2-di- (alkyle en C 1-C 3) (par exemple diméthyle)-l,3- dioxolanne-4-yle; ou bien R 5 représente un groupe phényle-(alkyle en C 1C 3) (par exemple benzyle) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy en C 1 à C 4 (par exemple acétyloxy) ou alcoxy en C 1 à C 2 (par exemple méthoxy), ou un groupe hétéroaryle-(alkyle en Cl a C 3) (par exemple furylméthyle'ou pyridylméthyle) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy alcanoyloxy en C 1 à C 4 (par exemple acôtyloxy) ou alcoxy en C 1 à C 2 (par exemple méthoxy); ou bien représente un groupe (CH 2)Z(CH 2)r R 8 dans lequel q est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 que Z représente l'oxygène, ou bien r est égal a 1 lorsque Z représente le soufre, et R 8 représente un groupe hydroxy, le groupe -CH=CH 2, un groupe di-(alkyle en C 1 a C 3)-amino (par exemple diméthyl-' amino), ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4 (par exemple éthoxy) - ou le groupe NH Rll dans lequel Rl est un groupe alkyle en C 1 à C 3 (par exemple méthyle) ou bien R 5 représente*le groupe (CH 2)x S(CH 2)y R 15 dans lequel x est égal a i et le groupe hétéroaryle R 15 est un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués chacun par un groupe alkyle en C 1 a C 3 (par exemple méthyle) ou bien R 15 est un groupe furyle; de préférence y est égal à O et R 15 représente le groupe l-méthyl-l H-tétrazol-5-yle. Un groupe de composés particulièrement préféré consiste en ceux qui répondent à la formule II Me I N A R RNCH QX(CH 2)n Y(CH 2)m NH l I 1 2 2 N-JB dans laquelle R 1 R 2 N représente un groupe di(alkyle en C 1 à C 3) amino (par exemple diméthylamino), furylméthylamino ou bien pyrrolidino, pipéridino, 4-méthyl- pipéridino, tétrahydropyridino ou hexaméthylène- imino, de préférence pipéridino; A représente N et B représente CR 5, ou bien A représente CR 5 et B représente N, R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par 2 groupes hydroxy, un groupe 2,2-di(alkyle en C 1-C 3) (par exemple diméthyle)l,3-dioxolanne- 4-yle, un groupe ( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)- thiométhyle, ou bien R 5 représente un groupe phényl-(alkyle en C 1 a C 3 par exemple benzyle, ou h 6 téroaryle-(alkyle en 11 - Cl-C 3), par exemple furylméthyle ou pyridylméthyle, dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, ou phényl-(alkyle en Cl-C 3), par exemple benzyle, dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy en C 1-C 4, par exemple acétyloxy, ou alcoxy en C 1-C 2, par exemple méthoxy, ou bien R 5 représente le groupe CH 2 Z(CH 2)r R 8 dans lequel R 8 représente un groupe hydroxy ou di-(alkyle en C 1 à C 3) -amino, par exemple diméthylamino, Z représente l'oxygène et r est égal à 4; ou bien R 8 représente le groupe -CH=CH 2 ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alcoxy en C 1-C 4 (par exemple éthoxy) Z représente l'oxygène ou le soufre et rest égal à 1; ou bien Q représente un reste 1,3-benzene et X est une liaison, N est égal a 0, Y représente l'oxygène et m est égal à 3 ou 4, de préférence à 3; ou bien X représente l'oxygène, N est égal -20 à 1, Y représente -CHOH et m est égal à 1; ou bien Q représente un reste 2,5-furanne ou 2,4-thiophène, X représente une liaison, Y le soufre, N est égal à 1, et m est égal à 2, étant spécifié que R 1 R 2 N représente un groupe di-(alkyle 26 en C 1-C 3)amino lorsque Q est un cycle furanne ou thiophène. Un autre groupe particulièrement préféré de composés consiste en ceux qui répondent à la formule II dans laquelle ou bien R 1 R 2 N représente le groupe diméthylamino, Q le reste 2,5-furanne, X une liaison, Y le soufre, N est égal à 1 et m est égal à 2; ou bien R 1 R 2 N représente un groupe diméthylamino ou pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène-imino, de préférence pipéridino, Q représente le -12 - reste 1,3-benzène, X est une liaison, Y l'oxygène, N est égal à O et mn est égal à 3 ou 4, de préférence à 3; et A représente N et B représente CR 5 ou bien A représente CR 5 et B représente N, R 5 étant un groupe benzyle dans lequel le groupe méthylène porte un substituant hydroxy; étant spécifié que lorsque Q représente un cycle furanne, de préférence A représente N et B représente CR 5. Les composés les plus appréciés sont les suivants: r 2 lll 5 l 1 l-méthyl-3-lEl(l-méthyl-l Hi-t,étrazole-5-yl) -thio l-méthyl l- N-J 3 lJ 3 (-pipéridinylméthyl) -phénoxy) -propyll -l H-1, 2,4- triazo 1 eîm 5-amnine, 1-méthyl-a-phényl-5 ll 3 l 3 (l-pipéridinylméthyl) - phénoxyj -propyi J -aminol -l H-1, 2, 4-triazole-3-méthanol, * 4-méthyl -a-phényl-5-l(l 3 l 3 (l-pipéridinylméthyl) - phénoxyl-propyl)l-aminol -4 H-1, 2, 4-triazole-3-méthanol, 1-méthyl-5 l 3 ll(l-pipéridinylméthyl) -phénoxyj-propyl) - (X l-méthyl-5 ll 3 l 3 (l-pipéridinylméthyl) -phé noxyl - propyll-aminol-l H-1, 2, 4-triazole-3-yll -2-pyridine- méthanol, ll 2-hydroxy-3 l 3 (l-pipéridinylméthyl) -phénoxyl- propyl)l-amino) -l-méthyl:o-phényl-IH-1, 2, 4-triazole- 3-méthanol, ll 3 l 3 E(diméthylamnino) -méthyl) -phénoxyj-propylj - aminol -l-méthyl-a-phényl-l H-1, 2, 4-triazole-3-méthanol, * 5-fl 2-rll 5-l(diméthyl'amino) -méthyll-3-thiényij- méthyli -thioj -éthyl) -aminol -l-méthyl-ca-phényl-IH- 1,2,4-triazole-3-méthanol, 13 - et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. L'invention comprend également les sels des composés de formule I et d'acides organiques et minéraux acceptables pour l'usage pharmaceutique. Parmi les sels particulièrement utiles, on citera les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les méthane-sulfonates, les acétates, les maléates, les succinates, les citrates, les tartrates, les fumarates, les benzoates Les composés de formule I et leurs sels i O peuvent également former des hydrates et les hydrates des cposés de formule I entrent également dans le cadre de l'invention Les composés de formule I peuvent présenter une tautomérie et les formules données doivent être comprises comme s'appliquant à tous les tautomères Lorsqu'il existe des isomères optiques, les formules données doivent être comprises comme s'appliquant à tous les diastéréoisomères et énantiomères optiques. On comprendra également que l'invention comprend les bioprécurseursades composés de formule I L'expression "bioprécurseursl s'applique à des composés ayant une structure différente de celle des composés de formule I mais qui, administrés a un humain ou à un animal, sont convertis dans l'organisme en un composé de formule I. Les composés de formule I, de préférence à l'état de sel, peuvent être mis sous une forme quelconque convenant à l'administration et l'invsention comprend donc également les compositions pharmaceuti- ques contenant au moins 1 composé de formule I et convenant à l'utilisation en médecine humaine ou vétérinaire Ces compositions peuvent être préparées de la manière habituelle à l'aide d'un ou de plusieurs véhicules ou excipient acceptables pour l'usage pharmaceutique Lorsque c'est nécessaire, ces composi- 14 - tions peuvent également contenir d'autres composants actifs, par exemple des antagonistes H 1. Ainsi, les composés de formule I peuvent être mis sous des formes convenant pour l'administration orale, buccale, topique, parenthérale, ou rectale. On préfère l'administration orale. Pour l'administration orale, la composition pharmaceutique peut prendre par exemple la forme de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops, ou de suspensions préparées par des modes opératoires classiques au moyen d'excipient acceptables pour-l'usage pharmaceutique Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de pastilles préparées de la manière habituelle. Les composés de formule I peuvent être mis sous des formes convenant pour l'administration parentérale par injection discontinue ou par perfusion continue Les compositions pour injections peuvent être présentées sous forme d'unités de dosage dans des ampoules ou des récipients à doses multiples, avec addition d'un conservateur Les compositions peuvent prendre les formes de suspensions, de solutions, ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et elles peuvent contenir des produits auxiliaires tels que des agents de suspension, des stabilisants et/ou des agents dispersants Mais le composant:actif peut également être sous forme de poudre pour reconstitution à l'aide d'un véhicule soluble, par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant utilisation. Les composés de formule I peuvent également être mis sous la forme de compositions pour l'adminis- tration rectale telles que des suppositoires, ou des lavements à retenir, contenant par exemple des bases - classiques pour suppositoires comme le beurre de cacao ou autres glycérides. Pour l'appliqation topique, les composés de formule I peuvent être mis sous la forme de pommades, de crèmes, de gels, de lotions, de poudres ou d'aérosols de la manière habituelle. Pour l'administration interne, une posologie quotidienne appropriée des composés selon l'invention consistera en l à 4 doses au total de 5 mg Aàl g par jour, de préférence de 5 à 500 mg par jour, selon l'état du patient. On comprendra que dans les procédés de préparation des composés de formule I décrits ci-après, il peut être nécessaire dans certain stade de réaction de protéger divers substituants réactifs des produits de départ pour une réaction particulière, et d'éliminer ensuite le groupe protecteur Une telle _ protection et; l'élimination subséquente du groupe protecteur peuvent être particulièrement appropriées lorsque R 1 et R 2 sont des atomes d'hydrogène et/ou lorsque R 3 est un groupe alkyle portant un substituant hydroxy et/ou lorsque R 5 contient un groupe hydroxy ou amino On peut faire appel à des modes opératoires classiques de protection et d'élimination du groupe protecteur; ainsi par exemple, on peut protéger les amines en formant un groupe phtalimide qui peut ensuite être éliminé par traitement à l'aide d'une hydrazine, par exemple l'hydrate d'hydrazine d'une amine primaire, par exemple la méthylamine. Dans la description des procédés utilisables pour la préparation des composés de formule I ou des produits intermédiaires de leur préparation, les symboles R 1 à R 15, A, B, Alk, Q, X, Y, Z n m pi q. r, x et y des diverses formules ont les significations indiquées en référence à la formule I sauf indication contraire. 16 - Les composés répondant à la formule I dans laquelle R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8 ou (CH 2)XS(CH 2)y R 15 peuvent être préparés en faisant réagir un triazole de formule I dans laquelle R 5 représente le groupe R 5 a, R 5 a étant un groupe -(CH 2)q L ou -(CH 2)x L et L est un groupe éliminable tel qu'un halogène, un groupe méthanesulfonyloxy ou toluènesulfonyloxy, avec un anion e Z(CH 2)r R 8 ou S(CH 2)y R 15 L'anion peut être produit a partir de l'alcool correspondant par traitement à l'aide du sodium ou d'une base forte comme l'hydrure de sodium en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple le diméthylformamide, à une température dans l'inter va 13 le de 20 à 120 C, ou à partir du thiol correspon- dant par traitement à l'aide d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium en présence d'un solvant, par exemple l'acétone, à une température dans 1 'intervalle ci-dessus. Les produits intermédiaires de formule I dans laquelle R 5 représente le groupe R 5 a, R 5 a étant un groupe -(CH 2)q L ou -(CH 2)XL peuvent être prépares en faisant réagir le composés correspondant dans lequel R 5 a est un groupe -(CH 2)q OH ou -(CH 2)x OH avec un chlorure d'acide tel que le chlorure de thionyle, le chlorure de méthane-sulfonyle ou le chlorure de p- toluène-sulfonyle. Les produits intermédiaires de formule I dans Ra laquelle R 5 représente le groupe R 5 a, R 5 étant un groupe (CH 2)q OH ou (CH 2)XOH peuvent être préparés comme décrit dans le brevet britannique n 2 047 238 A et le brevet européen n 48 555. Les composés de formule I peuvent également être prépares par cyclisation d'un produit intermédiaire approprié Ainsi, les composés de formule I dans laquelle R 5 a une signification autre qu'un groupe alkyle à 17 - cha Ine droite ou ramifiée en C 2-C 6 substitu par 2 ou 3 groupes acyloxy, ou un groupe dihydroxyalkyle formant une structure d'acétal ou de cétal cyclique ou un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ou bien Y est autre que CHOR 14 dans laquelle R 14 est acyle, peuvent être préparés par cyclisation d'un composé de formule III: R 6 R 1 2 N Alk QX(CH 2) n Y(CH 2) m NH-C- NNHY' III Il I V" dans laquelle R 6 est un groupe tel que défini pour R 3, V' est le groupe NCR c et Y' est l'hydrogène, V repré- " 5 V sentant l'oxygène ou le soufre et R 5 c étant un groupe tel que défini pour R 5 ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation; ou bien V' représente NH, R 16 est un groupe tel que défini pour R 3 et Y' représente le groupe CR 5 dans lequel Y" représente le soufre, Y- l'oxygène ou le groupe NH; ou bien V' représente le soufre ou l'oxygène, Y' représente CR et R 16 est un 1 b NH groupe tel que défini pour R 3; ou bien V' représente NR 3, R 6 représente l'hydrogène et Y' représente CR, 31 R 16 l'yroèe IR Y" dans lequel Y" a la signification indiquée ci-dessus. 18 - Ainsi, par exemple, dans un mode de réalisa- tion du procédé par cyclisation, on peut préparer un composé de formule I dans laquelle A représente N et B le groupe CR 5 par cyclisation d'un composé de - formule IV 1 R 2 N Alk QX(CH 2)n Y(CH 2) m NHC N=U là CR c IV V' dans laquelle V représente le soufre ou de préférence l'oxygène et U représente 2 atomes d'hydrogène, en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple un hydrocarbure tel que le toluène, une cétone comme l'acétone, ou l'eau, facultativement en chauffant, par exemple dans l'intervalle de 50 à 90 C. Il peut être commode de préparer in situ les composés de formule IV dans laquelle U représente deux atomes d'hydrogène en traitant un composé de formule IV dans laquelle U représente un groupe protecteur divalent qui peut être éliminé facilement en rendant deux atomes d'hydrogène, par exemple un groupe benzylidène, à l'aide d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique, de préférence à chaud, et dans de telles conditions, la cyclisation conduisant au composé correspondant de formule I se produit normalement. I 9 - Dans un autre mode de réalisation de la. cyclisation des cptosés de formule III, on peut préparer des composés de formule I en cyclisant un composé de formule V: i 16 R 1 R 2 N Alk QX(CH 2) n Y (CH 2) m NHCNNHC-R 5 V V' Y" dans laquelle R 16 est un groupe tel que défini pour R 3, et ou bien V' représente NH et Y" le soufre, l'oxygène ou le groupe NH, ou bien YV' représente le soufre ou l'oxygène et Y" le groupe NH; ou bien R 16 représente l'hydrogène, V' le groupe NR et Y" 16 3 le soufre. Lorsque Y" représente le soufre, il y a possibilité de tautomérie avec le groupe NH voisin (c'est-à-dire -N=CR 5) et le-grpupe -SH peut être SH alkylé dans les conditions habituelles On peut également utiliser le composé S-alkylé dans l'opération de cyclisation. La cyclisation peut être effectuée en chauffant le composé VI, par exemple dans l'intervalle de 80 à C, en l'absence ou en présence d'un solvant, par exemple l'acétonitrile ou le diméthylformamide, ou en milieu basique, par exemple à l'aide d'hydroxyde de potassium aqueux. - Dans un mode de réalisation commode de ce procédé, on peut préparer un composé intermédiaire de formule V dans laquelle R 16 est un groupe tel que défini pour R 3, V' représente NH et Y" représente l'oxygène; ou bien R 16 représente l'hydrogène, V' représente NR 3 et Y" représente l'oxygène, in situ, en faisant réagir une aminoguanidine VI Â 16 R 1 R 2 N Alk QX(CH 2)n Y(CH 2)m NH-i C-N-NH 2 VI V' avec un acide R 5 COOH ou un dérivé activé d'un tel acide. Parmi les dérivés activés qui conviennent on citera les halogénures d'acide, par exemple les chlorures d'acide, les chloroformiates d'alkyle, les anhydrides d'acide y compris les anhydrides mixtes (par exemple l'anhydride formique acétique), les esters tels que les esters alkyliques, les orthoesters (comme les orthoesters trialkyliques, par exemple R 5 C(O Et)3) et les esters de l-alkyl-2-pyridinyle), ou les dérivés formés à partir d'un agent couplant tel que le carbonyldiimidazole ou le carbodiimide comme le dicyclohexylcarbodiimide. On peut chauffer ensemble l'acide et l'amino- guanidine VI dans des conditions dans lesquelles il se produit directement une cyclisation du groupe composé intermédiaire V avec formation d'un composé 21 - de formule I Dans le cas d'un dérivé active, on peut utiliser un solvant aprotonique, par exemple le tétra- hydrofuranne, à une température allant de la température ambiante à la température de reflux Lorsqu'on utilise comme dérivé activé un chlorure d'acyle, la réaction peut également être effectuée en présence d'une base, par exemple une amine tertiaire comme la pyridine, laquelle peut également être utilisée comme solvant. En général, les produits intermédiaires de formule IV peuvent être préparés à partir de diamines appropriées par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans le brevet britannique n 2 047 238 A, et les produits intermédiaires de formule V peut être préparés à partir des diamines appropriées par des modes opératoires analogues à ceux décrits dans le brevet britannique N O 2 023 133 A,,et le brevet européen n 48 555 Les aminoguanidines VI peuvent être préparées comme décrit dans le brevet britannique n 2 023 133 A et le brevet européen n 48 555. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle Alk représente le groupe CH 2 en traitant un aldéhyde de formule VII: R \ 3 N OHC-QX(CH 2)Y (CH N Hi i A VII 2 N -B par une amine R 1 R 2 NH> par exemple dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou un alcanol, par exemple l'éthanol, puis en procédant à une réduction, par exemple à l'aide d'un agent réducteur du type hydrure comme un borohydrure alcalin ou alcalino-terreux, par 22 - exemple le borohydrure de sodium, ou encore l'hydrure de lithium et d'aluminium, ou encore l'hydrogène avec un catalyseur métallique tel que le palladium ou le platine Les réactions peuvent être effectuées à une température de O à 8 OCé Les produits intermédiaires de formule VII peuvent être prépares à partir des composés de formule VIII: WQX(CH 2)n Y(CH 2) m NH 2 VIII dans laquelle W représente un groupe aldéhyde protégé, par exemple un acétal cyclique, tel qu'un éthylène- acétale, par des modes opératoires analogues à ceux décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule I à partir de ladite amine appropriée. Les composés de formule I dans laquelle R 5 représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy peuvent être préparées en faisant réagir l'aldéhyde ou cétone appropriée avec un composé d'organo-lithium Ar Liou un réactif de Grignard, Ar M Hal, Ar représentant un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéroaralkyle approprié et Hal un halogène. La réaction peut être effectuée dans un solvant approprié tel qu'un éther, par exemple l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou un mélange de tels solvants à une température allant:de -70 jusqu'à + 50 de préférence de -70 à + 20 C pour la réaction avec Ar Li et O à 50 C pour la réaction avec Ar Mg Hal L'aldéhyde ou cétone de départ peut être préparée comme décrit dans le brevet britannique n 2 075 007 A et le brevet européen n 48 555. Les composés de formule I dans laquelle R 5 a une signification particulière peuvent être convertis en composés de formule I dans laquelle R 5 a une autre 23 - signification par des modes opératoires classiques d'interconversion. Ainsi, les composés dans lesquels R 5 repré- sente un groupe alkyle en C 2-C 6 à chaîne droite ou ramifiée substitué par 2 ou 3 groupes acyloxy, ou bien R 5 représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle substituée par un groupe acyloxy, ou bien Y représente CHOR 14, R 14 étant un groupe acyle, peuvent être préparés en faisant réagir l'alcool correspondant avec un dérivé activé (par exemple un chlorure d'acide ou un anhydride) d'un acide approprié La réaction peut être effectuée à température ambiante, éventuellement en présence d'un solvant (par exemple la pyridine, le tétrahydrofuranne, l'acétone ou le diméthylformamide) et de préférence en présence d'une base (par exemple la pyridine, la triéthanolamine ou un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de potassium) Les composés dans lesquels R 5 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 2-C 6 substitué par 2 ou 3 groupes alcoxy ou bien R 5 représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcoxy, peuvent être préparés à partir de l'alcool correspondant par traitement à l'aide d'un agent d'halo- génation par exemple le chlorure de thionyle, ce qui donne un composé halogéné qu'on fait réagir avec un alcanol approprié en présence de sodium à une température de 20 a 50 C On peut également traiter le composé intermédiaire halogéné et par un alcanol approprié dans un solvant tel que le diméthylformamide en présence d'une base forte telle que l'hydrure de sodium à une température de 20 à 100 C. Les composés dans lesquels R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8 dans lequel R 8 représente 24 - NR 12 R 13 et R 12 et R 13 représentent chacun un hydrogène ou un groupe alkyle, peuvent être préparés à partir de l'alcool correspondant dans lequel R 8 est un groupe hydroxy en traitant par un réactif capable de convertir le groupe R 8 en un groupe éliminable, par exemple à l'aide du chlorure de thionyle, ce qui donne un composé de formule I dans laquelle Z repré- sente (CH 2)q Z(CH 2)r L, L étant un groupe éliminable, par exemple un halogène, qu'on fait alors réagir avec l'ammoniac ou un amine appropriée, Rj 2 R 13 NH, de préférence dans un solvant tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol, à une température de 80 à 120 C. Les composés dans lesquels R 8 représente le groupe NHR 12 peuvent être convertis en composés dans lesquels R 8 représente le groupe NR 12 R 13, R 13 étant soit un groupe acyle, soit un groupe aryle ou alkyle- sulfonyle, en faisant réagir avec un dérivé activé de l'acide carboxylique ou sulfonique approprié. Parmi les dérivés activés qui conviennent on citera les halogénures d'acides, par exemple les chlorures d'acide, les chloroformiates d'alkyle, les anhydrides y compris les anhydrides mixtes (par exemple l'anhydride formique-acétique) et les esters comme les esters alkyliques et les orthoesters. La réaction avec un halogénure d'acide est de préférence effectuée en présence d'une base, par exemple une base minérale comme l'hydroxyde de sodium ou une base organique comme la triéthanolamine ou la pyridine La réaction avec un chloroformiate d'alkyle est de préférence effectuée en présence d'une base, par exemple le carbonate de potassium ou la triéthylamine, dans un solvant tel que le diméthylformamide La réaction avec un anhydride est effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant tel que la pyridine. - Les composés dans lesquels R 8 représente le groupe -CONR 1 Rl, peuvent être préparés en faisant réagir un dérivé activé de l'acide carboxylique correspondant dans lequel R 8 représente le groupe -CO 2 H, par exemple un ester, avec l'ammoniac ou une amine appropriée HNR R dans un solvant approprié, il par exemple un alcool tel que l'éthanol, à une température de 20 à 120 'C. Les composés dans lesquels R 5 représente le groupe -CH(CH 2)p CH peuvent être convertis en les OH OH composés correspondants dans lesquels R 5 représente le groupe -CH(CH 2)p CH en faisant réagir avec un aldéhyde V vo R 6 R 7 ou cétone R R Co, par exemple l'acétone en présence d'un acide comme l'acide p-toluènesulfonique La réaction est effectuée en l'absence ou en présence d'un solvant comme le benzène, à une température comprise entre la température ambiante et la tempéra- ture de reflux. Lorsque le produit obtenu-par l'un quelconque des procédés décrits cidessus est une base libre et qu'on recherche un sel d'acide, en particulier un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, on peut former ce sel de la manière habituelle Ainsi, par exemple un mode opératoire général commode pour former les sels consiste à mélanger les quantités appropriées de la base libre et de l'acide dans un solvant ou mélange solvant approprié, par exemple un alcool tel que l'éthanol ou un ester tel que l'acétate d'éthyle. L'invention comprend également la conversion d'un sel d'un composé de formule I en un autre sel. 26 - Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples les indications de parties et de pourcentages s'étendent en poids sauf mention contraire et les températures sont données en C. Sauf indication contraire, la silice utilisée pour la chromatographie sur colonne est le Kieselger 60 ( 7734) de la Firme Merck. L'abréviation CCM désigne la chromatographie sur couche mince; cette chromatographie est la chromatographie de préparation ont été effectuées sur silice avec, sauf indication contraire, l'un des systèmes solvants suivants: Système A: dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d = Système B: Système C: Système D: Système E: 0,88, 50:8:1 dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d= 0,88, 25:8:1 dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d= 0,88, 100:8:1 acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque d = 0,88, 75:8:1 dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d = 0,88, 75:8:1 27 - Préparation 1 N-C 2,3-diacétyloxypropionyll-l-méthyl-2- (phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle * On chauffe au reflux 13,8 g d'acide di- acétylglycérique dans 50 ml de chlorure de thionyle pendant 4 heures On évapore la solution sous vide et on soumet à azéotropie avec du toluène ( 3 x 50 ml); on obtient une huile qu'on utilise telle quelle, sans autre purification On dissout cette huile dans ml de dichlorométhane et on ajoute goutte à goutte à une solution de 15,4 g de chlorhydrate du l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximido- thioate de méthyle dans 250 ml de dichlorométhane et 19,3 ml de triéthylamine agitée au préalable à 200 pendant 1/2 heure On agite le mélange de réaction à 20 " pendant 15 heures puis on ajoute de l'eau On sépare la phase organique, on la sèche sur Mg SO 4 et on évapore; on obtient 7 g d'un résidu qu'on chromatographie avec l'éther éluant; on obtient 4,6 g du composé recherché à l'état de substance -solide cireuse jaune. RMN (CD C 13): 2,16, s, ( 1 H); 2,2-2,7, m, ( 3 H); 4,58-5,45, m, ( 3 H); 6,57, s, ( 3 H); 7,67, s, ( 3 H); 7,85, s, ( 3 H); 7,93, s, ( 3 H). 28 - Préparation 2 N-l 2-acétyloxy E 2-(phênyl)-acétyllJ l -1-méthyl- 2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle On ajoute lentement une solution de 11,35 g de chlorure d'acétyle dans 50 ml d'éther sec à une solution de 20 g d'acide mandélique dans 100 ml d'éther On chauffe au reflux pendant 3 jours et on évapore; on obtient une huile jaune pale On chauffe cette huile au reflux pendant 3 heures avec 31 g de chlorure de thionyle On élimine le chlorure de thionyle par distillation azéotropique avec du toluène; on obtient en résidu 27,7 g d'une huile qu'on utilise telle quelle sans autre purification. On dissout cette huile dans 50 ml de toluène et on ajoute à une suspension de 5,8 g de triéthyl- amine et 6,9 g de chlorhydrate du 1-méthyl-2-(phényl- méthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle dans 180 ml de toluène sec On agite à température ambiante pendant 15 heures, on coule dans l'eau et on extrait à l'éther On sèche l'extrait organique sur Mg SO 4 et on évapore; on obtient 6,3 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur crème. RMN (CDC 13): 2,25, s, ( 1 H); 2,3-2,8, m, ( 10 H); 3,95, s, ( 1 H); 6,7, s, ( 3 H); 7,8, s, ( 3 H); 7,9, s, ( 3 H). 29 - Préparation 3 (i) 2-E 2-hydroxy-3 3-(l-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-propyll-l H-isoindole-l,3-( 2 H)-dione On chauffe à 1300 en atmosphère d'azote pendant 10 minutes un mélange de 9,10 g de 2(oxirannyl- méthyl)-l H-isoindole-l,3-( 2 H)-dione et 8,55 g de 3-( 1pipéridinylméthyl)-phénol On dissout le mélange dans 100 ml de chloroforme, on lave 2 bis avec 25 ml d'hydroxyde de sodium N on sèche sur Mg SO 4 et on évapore; on obtient 17,65 g du composé recherché à l'état de gomme. CCM, système C; Rf 0,60. * (ii) 1-amino-3 l 3 ( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-2-propanol On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 17,6 g de 2-E 2-hydroxy-3-E 3-(l-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propyll-l H-isoindole-1,3-( 2 H)-dione et 2,5 g d'hydrazine dans 60 ml d'éthanol On évapore le mélange; on obtient un résidu solide qu'on met en suspension dans 30 ml d'acide chlorhydrique N; on filtre On alcalinise le filtrat par un excès de carbonate de potassium et on extrait par l'isopropanol ( 3 x 40 ml) On sèche les extraits isopropanoliques sur Na 2 C O 03 et on évapore; on obtient une gomme qu'on chromatographie avec le système A La cristallisation du produit dans le mélange n-hexane/éther ( 20:1) donne le composé recherché à l'état de grains inco- lore ( 7,7 g), fondant à 74-76,5 - Préparation 4 Acétate (ester) du 5-ll 3-( 3-formylphénoxy)- propyll -amino}l-méthyl-a-phényl-l H-1,2,4-triazole-3- méthanol On agite à 20 pendant 4 heures une solution de 6,0 g de 3-l 3-( 1,3-dioxolanne-2-yl)-phénoxyl- propanamine et 11,33 g de méthyle N-l 2-acétyloxyf-2- (phényl)-acétylll-l-méthyl-2-ohénylm 6thylène)hyirazine carboxi- midothioate (cofosé A) dans 300 ml de toluène, cn ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique 5 N et on agite à 20 pendant encore 18 heures On sépare la couche acide et on lave par le toluène après alcalinisation par le carbonate de sodium 2 N et on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait et on l'évapore; on obtient 9,0 g d'une gomme qu'on chromatographie sur alumine activée (de la Firme Phase Separations Ltd (UG 1)) en utilisant comme éluant un mélange éther/acétate d'éthyle/méthanol, :50:1; on obtient 1,4 g du composé recherché à l'état de mousse. CCM, Système C: Rf 0,7. EXEPLE 1 i Hémicitrate du l-méthyl-5-l 3-ll(l-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propyll-aminol -l H-l, 2,4-triazole-3- éthane-1,2-diol A un mélange de 2,69 g de N-l 2,3-diacétyloxy- propionyll -l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine- carboximidothioate de méthyle et 100 ml de toluène, on ajoute 1,5 g de 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl- propanamine et on agite la solution à 20 pendant 16 heures; on ajoute 25 ml d'acide chlorhydrique 5 N et on agite énergiquement le mélange à 2 phases pendant encore 16 heures On sépare la couche acide et on lave la couche toluénique par l'acide chlorhydrique 2 N On 31 - lave les couches acides combinées par le toluène, on alcalinise puis on sature le carbonate de sodium sec. On extrait la solution alcaline par l'acétate d'éthyle et on sèche les extraits organiques combinés sur Mg SO 4 puis on évapore On obtient 2,0 g d'un résidu qu'on chromatographie en utilisant comme éluant un mélange chroroforme/méthanol, 5:1; on obtient 0,6 g d'une mousse qu'on redissout dans 20 ml d'acétate d'éthyle et 4 ml de méthanol; on traite par la quantité théorique d'acide citrique dans 20 ml d>acétate d'éthyle en atmosphère d'azote On agite la suspension à 20 pendant 1/2 heure, on recueille le composé et on le sèche sous vide; on obtient ainsi 0,53 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 73-74 (ramollissement). CCM, Système D: Rf 0,46 Exemple 2 (a) -ll 2-hydroxy-3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxy-propyll-aminol-l-méthyl-a-phényl-l H-1,2,4- triazole-3-méthanol On agite à 20 pendant 4 heures une solution de 2,0 g de 1-amino-3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl- 2-propanol et 3,19 g de N-l 2-acétyloxy-l 2-(phényl)- acétylll-l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine- carboximidothioate de méthyle (composé A), dans 60 ml de toluène; on ajoute 9 ml d'acide chlorhydrique 5 N et on agite le mélange à 200 pendant 16 heures puis on chauffe au bain marie pendant 15 minutes On sépare la couche acide, on lave par le toluène, on alcalinise par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on lave par le toluène et on alcalinise la couche aqueuse par l'hydroxyde de sodium 5 N On extrait la couche basique par la 4-méthyl-2-pentanone chaude ( 3 x 100 ml) , on lave les extraits par la saumure, on 32 - sèche et on concentre sous vide à volume final de ml; il se produit une cristallisation On recueille 1,2 g de substances solides sur filtre; on recristallise sur le 2- propanol; on obtient 0,63 g du composé recherché à l'état de substance solide blanchelfondant à 154-1570. Analyse élémentaire Trouvé: C, 66,2 ; H, 7,2; N, 15,2 %; C 25 H 33 N 503 calculé: C, 66,5; H, 7,4; N, 15,5 %. Exemple 2 (b) Par un mode opératoire analogue, partant de 1,5 g du composé A et 0,74 g del 3-l 3-(diméthylamino)- méthyll-phénoxyl-propanamine, sauf qu'on évapore l'extrait dans la 4méthyl-2-pentanone sous vide et qu'on chromatographie les 1,3 g de résidu en utilisant le système A comme éluant, on a préparé 0,31 g de l'hydrate du 5-ll 3 3-l(diméthylamino)-méthyll- phénoxyl-propyll-aminol-l-méthyl-a-phényl-1 H-1,2,4- triazole-3-méthanol à l'état de mousse blanche. Analyse élémentaire Trouvé: C, 63,7 ; H, 7,3; N, 16,6; C 22 H 29 N 502 1 H 20 calculé: C, 63,9; H, 7,59; N, 16,9 %. RMN (CDC 13-DMSO): 2,4-2,92, mn, ( 6 H); 3,05-3,33, m, ( 3 H); 4,4, s, ( 1 H); 4,65, s, ( 1), ( 1 H); 5,58, s, ( 1), ( 1 H); 5,98, t, ( 2 H); 6,46,75, s+s+q, ( 7 H); 7,85, s, ( 6 H); 8,0, quintuplet, ( 2 H). 33 - Exemple 2 (c) Par un mode opératoire analogue, partant de 1,5 g du composé A et 0,99 g de 2-l 2-l 3-( 1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-éthoxyl-éthanamine, sauf que la phase aqueuse est extraite par l'acétate d'éthyle chaud ( 6 x 50 ml) à p H 7 et que la chromatographie est effectuée avec un mélange dichlorométhane/éthanol/ ammoniaque d = 0,88 ( 80:8:1), on a obtenu 0,45 g de l-méthyl-a-phényl-5-ll 2-l 2-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-éthoxyl-éthyll-aminol -l H-l, 2,4-triazole-3- méthanol à l'état de gomme clair. Analyse élémentaire Trouvé: C, 66,95 ; H, 7,75; N, 14,65; C 26 H 35 N 503 calculé: C, 67,07; H, 7,58; N, 15,04 %. RMN (CD C 13): 2,4-2,9, m, ( 6 H); 3-3,35, m, ( 3 H); 4,3, s, ( 1 H); 5,6, t, ( 1 H); 5,95, m, ( 2 H); 6,27-6,8, m, ( 5 H); 6,67, 2 xs, ( 6 H); 7,75, m, ( 4 H); 8,56, m, ( 6 H). Exemple 2 (d) 5 ll 2lll 5l(diméthylamino) -méthyll -3- thiényll-méthyll-thiol-éthyll-aminol -1-méthyl-a- phényl-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol On agite pendant 4 heures à 20 une solution de 1,09 g de 4-lll 2-(aminoéthyl)l-thiol-méthyll-N,N- diméthyl-2-thiophène-méthanamine et 2 g du composé A dans 40 ml de toluène On ajoute 5 ml d'acide chlorhydrique 5 N et on agite à 20 pendant 16 heures puis on chauffe au bain-marie pendant 10 minutes On alcalinise la couche acide à p H 3 par le bicarbonate de sodium, on lave par le toluène, on alcalinise à p H 9 par le carbonate de sodium et on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait dans l'acétate 34 - d'éthyle et on l'évapore; on obtient une gomme qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système C; on obtient 0,45 g du composé recherché à l'état de mousse de couleur fauve. RMN (CD C 13 + DMSO): 2,35-2,85, m, ( 5 H); 3,01, s, ( 1 H); 3,12, s, ( 1 H); 4,33, s, ( 1 H); 4,62, t, ( 1 H); 5,75, 1, ( 1 H); 6,40, s, ( 2 H); 6, 45, s, ( 2 H); 6,55, s, ( 3 H); 6,5-6,7, t, ( 2 H); 7,35, t, ( 2 H); 7,75, s, ( 6 H). CCM, Système A, Rf 0,5 Exemple 3 (a) l-méthyl-N-l 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-propyll-3-l( 2-propényloxy)-méthyll-1 H-1,2,4- triazol-5-amine On dissout 3,59 g de 1-méthyl-5-ll 3-l 3-(l- pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll -aminol -l H-1,2,4- triazole-3-méthanol dans 10 ml de chlorure de thionyle et on chauffe au reflux pendant 15 minutes On évapore la solution de couleur orangée sous vide; on obtient une gomme qu'on agite dans 35 ml d'eau à 20 On ajoute du bicarbohate de sodium et du carbonate de sodium ( 3 g) et on agite la suspension avec de l'acétate d'éthyle. On sépare la phase organique, on sèche pendant 1 heure sur carbonate de sodium et on évapore sous vide; on obtient une huile qu'on redissout dans 10 ml d'alcool allylique; on ajoute à une solution de 0,3 g de sodium dans 8 ml d'alcool allylique On chauffe le mélange de réaction au bain- marie pendant 6 heures et on coule dans l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle On extrait la phase organique par l'acide chlorhydrique 2 N On alcalinise l'extrait acide à p H 9 par le carbonate de potassium et on extrait par l'acétate - d'éthyle L'évaporation des extraits organiques donne 1,1 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le mélange dichlorométhane/éthanol/ammo- niaque; on obtient alors 0,4 g du composé recherché à l'état d'huile. Analyse élémentaire Trouvé: C, 65,64 ; H, 8,46; N, 17,44; C 22 H 33 N 502 calculé: C, 66,14; H, 8,33; N, 17,53. CCM, Système C: Rf 0,4 (b) Par un mode opératoire analogue, partant de 3,59 g de 1-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-propyll-aminol-l H-l, 2,4-triazole-3-méthanol et 10 ml de chlorure de thionyle et en ajoutant ensuite une solution de 0,3 g de sodium dans 10 g de butane-l,4-diol, on a obtenu 0,87 g d'éthanolate ( 2:1) du 4-ll 1-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl) - phénoxyl -propyll -amino}-1 H-1,2,4-triazol-3-y 13-méthoxy butanol. Analyse élémentaire Trouvé: C, 63,12 ; H, 8,81; N, 15,56; 23 H 27 N 5031/2 C 2 H 50 H calculé: C, 63,40 ; H, 8,87; N, 15,41. RMN CCDC 13): 2,8, t, ( 1 H); 3,0-3,3, m, ( 3 H); ,4, l t, ( 1 H); 5,62, s, ( 2 H); 5,95, t, ( 2 H); 6,4, m, ( 6 H); 6,4, s, ( 3 H); 6,6, s, ( 2 H) ; 7,0, 1, ( 1 H); 7,6, m, ( 4 H); 7,9, m, ( 2 H); 8,1-8,7, m, ( 10 H). 36 - Exemple 4 a Hémihydrate du llll-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4- triazol-3-yll-méthyll-thiol -acétate d'éthyle On dissout 7,2 g de 1méthyl-5-ll 3-l 3-(l- pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-aminol -l H-1,2,4- triazole-3-méthanol,("Composé B') dans 30 ml de chlorure de thionyle à 20 et on chauffe au reflux pendant 15 minutes Apres refroidissement, on évapore sous vide et on redissout l'huile dans 30 ml d'eau, on alcalinise avec précaution par du bycarbonate de sodium solide, on ajoute 3 g de carbonate de sodium et on extrait le mélange par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait sur Na 2 CO 3 pendant 1 heure et on évapore; on obtient une huile qu'on redissout dans ml d'acétone; on chauffe au reflux pendant 16 heures avec 2,76 g de carbonate de potassium-anhydre et 2,4 g de mercapto-acétate d'éthyle On partage le mélange entre le carbonate de potassium aqueux et l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle et on l'évapore; on chromatographie les 5,1 g de résidu en utilisant le système E comme éluant; on obtient 2,9 g du composé recherché à l'état d'huile jaune pale. Analyse élémentaire Trouvé: C,58,7 ; H, 7,6; N, 14,8; C 25 H 35 N 503 S-1/2 H 20 calculé: C, 58,7 ; H, 7,7; N, 14,9 %. RMN (CDC 13)l: 2,75, dd, ( 1 H); 3-3,33, m, ( 3 H); 5,45, t, ( 1 H); 5,666, q+t, ( 4 H); 6,23-6,7, s+s+q+s+s, ( 11 H); 7,61-7,86, m, ( 6 H); 8,7, t, ( 3 H). Les composés suivants ont été préparés de manière analogue a partir du composé B et des autres produits de-départ appropriés. 37 - Exemple-4 b Partant de 1,41 g du composé B, 0,50 E g de -mercapto-1-méthyltétrazole et 0,54 g de carbonate de potassium mais en chromatographiant le mélange avec le système C ce qui donne 1,0 g d'une huile qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle et qu'on traite par un excès d'acide chlorhydrique dans l'éther,on obtient 0,6 g de sesquihydrate du dichlorhydrate de lal-méthyl-3-ll( 1-méthyl-l H-tétrazol-5-yl)-thiol- méthyll-N-l 3 l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll- 1 H-1,2,4-triazol-5-amine à l'état de poudre blanche qui se ramollit lentement au-dessus de 400. RMN (D 20): 2,6, 2,9-3,0, m, ( 4 H); 5,7-5,9, m, ( 6 H); 6,04, s, ( 3 H); 6,4-6,6, s+m, ( 7 H); 7,05, t, ( 2 H); 7,9-8,6, m, ( 8 H) Exemple 4 c Partant de 1,41 g du composé B, 0,52 g de 2-mercapto-5-méthyl-1,3,4thiadiazole et 0,54 g de carbonate de potassium mais en chromatographiant le mélange avec'le système C, on a obtenu 0,62 g de 1-méthyl-3 ll ( 5-méthyl-1,3,4-thiadiazole-2-yl) -thiol - mthyll -N-l 3 l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll- 1 H-1,2,4-triazol-5-amine à l'état de poudre blanche. qui se ramollit à 63 et fond à 72-74 . Analyse élémentaire Trouvé: C, 55,9 ; H, 6,7; N, 20,7; C 22 H 31 N 7052 calculé: C, 55,8; H, 6,6; N, 20,7 %. 38 - Exemple 5 3 l 4 (diméthylamino) -butoxyl -méthyl 3 -1- méthyl-N-l 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propylj- 1 H-1,2,4-triazole-5-amine On dissout 0,5 g de 4-lll-méthyl-5-ll 3-l 3-(l- pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4- triazole-3-yll-méthoxyl-butanol dans 10 ml de chlorure de thionyle et on agite a 20 pendant 1,5 heure On évapore la solution sous vide et on redissout le résidu dans 20 ml d'eau, on alcalinise par du bicarbo- nate de sodium et du carbonate de sodium sec (environ 2 g) On extrait le mélange par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait sur Na 2 CO 3 en une heure, on évapore et on redissout l'huile résiduelle dans 15 ml de diméthylamine éthanolique à 33 % puis on chauffe la solution à l'autoclave à 80 pendant 8 heures On évapore la solution; on obtient 0, 3 g d'une huile résiduelle qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système A; on obtient 0,2 g du composé recherché à l'état d'huile jaune pale. RMN (CDC 13): 1,74, dd, ( 1 H); 3-3,32, m, ( 3 H); , 48, t, ( 1 H); 5,58, s, ( 2 H); ,86, t, ( 2 H); 6,24-6,64, s+s+m, ( 9 H); 7,48-8, m+s, ( 14 H); 8,21-8,68, m, ( 10 H). CCM, Système B: Rf 0,55. 39 - Exemple 6 a-( 2-furanyl)-l-méthyl-5-ll 3-l 3-(l-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3- méthanol On ajoute goutte à goutte 5,96 ml de n-butyle- lithium ( 1,55 M dans le n-hexane) sous agitation à une solution de 0,61 ml de furane dans 20 ml de tétrahydro- furanne anhydre, en atmosphère d'azote et à -40 On laisse la solution se réchauffer lentement à 20 sous agitation, on chauffe au reflux pendant 3 heures, on l'ajoute goutte à goutte à O à une solution de 1,0 g de 1-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl- propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution à 20 pendant 18 heures On ajoute 20 ml d'eau, on concentre le mélange, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on évapore On chromatographie l'huile résiduelle ( 0,9 g) à l'aide du système E; on obtient 0, 16 g du composé recherché à l'état d'huile couleur:brune. RMN (CDC 13): 2,6, m, ( 1 H); 2,76, t, ( 1 H); 3,06-3,08, m, ( 2 H); 3,23, m, ( 1 H); 3,65, m, ( 2 H); 4,25, s, ( 1 H); ,48, t, ( 1 H); 5,86, t, ( 2 H); 6,38, q, ( 2 H); 6,45, s, ( 3 H); 6,56, s, ( 2 H); 7,62, m, ( 4 H); 7,88, quintuplet, ( 2 H); 8,36, m, ( 6 H). CCM, Système A: Rf 0,7 - Exemple 7 3-( 2,2-diméthyl-1,3-dioxolanne-4-yl)-1- méthyl-N-l 3 l 3-(l-pipéridinylméthylphénoxyl-propyll- l H-1,2,4-triazol-5-amine On agite a 200 pendant 16 heures une solution de 0,08 g de 1-méthyl-5-ll 3-t 3-( 1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4-triazole-3- éthane-1,2-diol, 2,0 ml de 2,2-diméthoxypropane et 0,03 g d'acide 4toluène-sulfonique dans 10 ml d'acétone, on évapore et on partage entre le carbonate de sodium 2 N et l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait dans l'acétate d'éthyle et on évapore; on obtient 0,07 g d'une huile résiduelle qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système E; on obtient 0,025 g du composé recherché àl'état de gomme de couleur ambre. RMN (CDC 13): 2,78, t, ( 1 H); 3,08-3,23, m, ( 3 H); 4,96, dd, ( 1 H); 5, 48, t, ( 1 H); ,72, dd, ( 1 H); 5,80, t, ( 1 H); 5,88, t, ( 2 H); 6,37, q, ( 2 H); 6,46, s, ( 3 H); 6,55, s,-( 2 H); 7,62, m, ( 4 H); 7,87, m, ( 2 H); 8,4-8,6, m, ( 9 H). CCM, Système D: Rf 0,7 41 - Exemple 8 N-méthyl-llll-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propyll-aminol-l H-1,2,4-triazole-3- yll-méthyll-thiol -acétamide On chauffe au reflux pendant 30 heures en atmosphère d'azote une solution de 4 g de lll 1-mêthyl- -ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl -propyll -aminol - 1 H-1,2,4triazole-3-yll-méthyll-thiol-acétate d'éthyle dans 20 ml de méthylamine éthanolique à 33 %, on refroidit, on évapore sous vide, on redissout le résidu dans 20 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on lave par l'acétate d'éthyle On alcalinise la couche acide par le carbonate de potassium, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on l'évapore; on obtient 0,28 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système E; on obtient 0,13 g du composé recherché à l'état d'huile. RMN (CDC 13): 2,46, s(l), ( 2 H); 2,79, t, ( 1 H); 3,07, m, ( 2 H); 3,22, dd, ( 1 H); 5,34, t, ( 1 H); 5,85, t, ( 2 H); 6,4, s+q, ( 4 H); 6,46, s, ( 3 H); 6,56, s, ( 2 H); 6,72, s, ( 2 H); 7,19, d, ( 3 H); 7,63, m, ( 4 H) ; 7,86, m, ( 2 H); 8,42, m, ( 4 H); 8,57, m, ( 2 H). CCM, Système A: Rf 0,7 42 - Exemple 9 Composé du l-méthyl-a-phényl-5-llJ-l 3-( 1- pipéridinylméthyl)-phénoxyl -propyll-aminol -1 H-1,2,4- triazole-3-méthanol, de l'acide fumarique et de l'acétate d'éthyle, 40:56:5 On chauffe à l'état fondu pendant 2 heures a 60 0,72 g de 3-l 3-( 1-pipêridinylméthyl)-phénoxy J- propanamine et 1,1 de N-f 2-acétyloxy-l 2-(phényl)- acétylll-l-méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine- carboximidothioate de méthyle; on obtient une gomme qu'on redissout dans le toluène; on agite pendant 15 heures avec de l'acide chlorhydrique 5 N, On règle le p H de la phase aqueuse à 7 par le carbonate de sodium et on lave-par le toluène et l'acétate d'éthyle On alcalinise la phase aqueuse à p H 10 par le carbonate de sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle On sache les extraitsorganiques à p H 10 sur Mg SO 4 et on évapore; on obtient 1,1 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque d= 0,88, :8:1; on obtient 0,25 g de substances solides blanche fondant à 42-52 On redissout 0,112 g de cette substance solide dans l'acétate d'éthyle et on traite par une solution de 0,03 g d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle; le composé est recherché précipite; on le recueille; Rendement: 0,095 g d'une substance solide blanche fondant à 80 . RMN (CDC 13) de la base libre: 2,4-2,9, m, ( 6 H); 3,0-3,4, m, ( 3 H); 3 b 4,31, s, ( 1 H); 5,56, t, ( 1 H); 5,93, t, ( 2 H); 6,3-6,7, q+s+s, ( 7 H); 7,5-7,75, m, ( 4 H); 7,92, m, ( 2 H); 8,3-8,7, m, ( 6 H) 43 - Exemple 10 4-méthyl-a-phényl-5-ll 3-f 3-( 1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxyl-propylj-aminol-4 H-1,2,4-triazole-3- méthanol On chauffe de 40 à 1250 et on maintient à cette dernière température à l'état fondu pendant 6 heures un mélange de 30,4 g d'acide DL-mandélique et 22,35 g d'iodhydrate de N-amino-Nl-méthyl-N 11 - D 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-guanidine. On extrait la masse fondue chaude par 250 ml d'eau chaude et on alcalinise l'extrait aqueux à p H 8 par du carbonate de sodium sec puis on extrait à l'éther On refroidit l'extrait éthéré à 5 ; on obtient une substance solide blanche qu'on lave avec l'acétate d'éthyle bouillant; rendement: 0,18 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche fondant à 186-188 Analyse élémentaire Trouvé: C, 68,9 ; H, 7,7; N, 16,0; C 25 H 33 N 502 calculé: C, 68,9; H, 7,6; N, 16,1 %. Exemple 11 Hydrate de l'acétate (ester) du 4-méthyl-a- phényl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyj-propyll- aminol-4 H-1,2,4-triazole-3-méthanol On agite à température ambiante pendant 16 heures une solution de 0,10 g de 4-méthyl-a-phényl-5- ll 3 l 3 ( 1-pipéridinylméthyl) -phénoxyl -propyll -aminol - 4 H-1,2,4-triazole-3-méthanol et 0,03 ml d'anhydride acétique dans 2 ml de pyridine On ajoute une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait la suspension par l'acétate d'éthyle On lave la phase organique à l'eau et à la saumure et on l'évapore sous vide On cristallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle; on obtient le composé recherché à 44 - l'état de substance solide blanche fondant à 89-91 avec un rendement de 0,074 g. Analyse élémentaire: trouvé: C, 64,9 ; H, 7,5; N, 13,8; C 27 H 35 N 503 H 20 calculé: C, 65,3; H, 7,4; N, 14,1 %. Exemple 12 a l-méthyl-5-ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)- phénoxyl-propyll-aminol -l H-1,2,4-triazole-3-yll-2- pyridineméthanol On ajoute goutte à goutte en 15 minutes sous agitation 8,12 ml de n-butyllithium 1,6 M dans le n- hexane à une solution de 1,86 g ( 1,12 ml) de 2-bromo- pyridine dans 10 ml d'éther anhydre à -70 en atmosphère d'azote On agite la solution de couleur brune à -7 Q pendant 1/2 heure puis on ajoute goutte à goutte à -70 une solution de 2,0 g de 1-méthyl-5- ll 3-l 3-(l-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-aminol - l H-1,2,4-triazole-3-carboxaldéhyde dans 20 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite la solution à -40 pendant 2 heures; on ajoute 20 ml d'eau et on laisse le mélange reposer pendant une nuit à 20 On concentre le mélange, on extrait par l'acétate d'éthyle, on sèche l'extrait et on évapore; on obtient 2,5 g d'une huile qu'on chromatographie en utilisant comme éluant le système E; on obtient 0,48 g d'une substance solide qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle; rendement: 0,25 g du composé recherché à l'état de poudre blanche fondant à 152-154 (décomp). Analyse élémentaire: Trouvé: C 65,9 ; H, 7,4; N, 19,1; C 24 H 32 N 602 calculé: C 66,0; H, 7,4; N, 19,2 %. - Exemple 13 Dichlorhydrate du 5-ll 2-lll 5-l(diméthylamino) - méthyll -2-furanyll-méthyll-thiol -éther A -aminol -1-méthyl- a-phényl-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol On agite a température ambiante pendant 3 heures une solution de 3,09 g de 2-lll 5-l(diméthyl- amino)-méthyll-2-furanyll -méthyll-thiol -éthanamine et 5,9 g de N-E 2-acétyloxy-L 2-(phényl)-acétylll-l- méthyle-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle dans 110 ml de toluène On ajoute encore 0,3 g de N-l 2-acétyloxy-I 2-phényl)-acétylll-1-méthyl- 2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle et on agite le mélange a température ambiante pendant 1,5 heure On ajoute ensuite 22, 5 ml d'acide chlorhydrique 2 M et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 heure On règle la couche aqueuse à p H 6 par le carbonate de potassium et on lave par le toluène ( 2 x 30 ml) On alcalinise la couche aqueuse acide par le carbonate de potassium et on extrait par l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle. On sèche les extraits organiques combinés et on les évapore; on obtient une gomme de couleur brune qu'on chromatographie sur silice en utilisant un mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque, 65:8:1; on obtient 1,35 g d'une gomme de couleur brune qu'on redissout dans l'acétate de méthyle; on traite par le chlorure d'hydrogène dans l'éther; on obtient une substance solide blanche qu'on triture avec de l'éther sec; rendement: 1, 3 g du composé recherché à l'état de substance solide fine de couleur blanche se ramollisant à 55-60 . RMN (CD 3 OD): 2,5, m, ( 5 H); 3,3, d, ( 1 H); 3,6, d, ( 1 H); 4,15, s, ( 1 H); 5,6, s, ( 2 H); 6,3, m, ( 7 H); 7,15, m, ( 8 H). 46 - Exemple 14 -ll 3-l 3-ll( 2-furanylméthyl)-aminol-méthyll- phénoxy 3-propyl 3-aminol-l-méthyl-a-phènyl-l H-1,2,4- triazole-3-méthanol On agite à 21 pendant 1,5 heure une solution de 1,0 g d'acétate (ester) du 5 ll-3-( 3-formyl- phénoxy)-propyll-aminol-l-méthyl-a phényl-l H-1,2,4- triazole-3-méthanol et 5 ml de furfurylamine dans ml d'éthanol puis on ajoute une suspension de 1,3 g de borohydrure de sodium dans 10 ml d'éthanol et on poursuit l'agitation pendant encore 16 heures à 21 On ajoute 20 ml d'eau, on concentre le mélange pour éliminer l'éthanol et on extrait le résidu aqueux par la 4-méthylpentane-2-one On sèche l'extrait et on évapore; on obtient une huile. L'extrait de furfuryl est éliminé sous vide; on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N, on lave la couche-acide par l'acétate d'éthyle, on alcalinise à p H 9 par le carbonate de sodium et on extrait par la 4méthylpentane-2-one On lave l'extrait à l'eau, on sèche et on évapore; on obtient 0,65 g d'une gomme de couleur brune qu'on chromatographie sur silice (Merck n 7729) en utilisant comme éluant le système C; on obtient 0,5 g du composé recherché a l'état de gomme de couleur orangée pale. CCM Système C: Rf 0,35. RMN (CD C 13): 2,50, db, ( 2 H); 2,6-2,84, m, ( 5 H); 3,14-3,4, m, ( 2 H); 3,24, d, ( 1 H); 3,70, dd, ( 1 H); 3,82, dd,( 1 H); 4,28, s, ( 1 H); 5,5, t, ( 1 H); ,92, t, ( 2 H); 6,23, s, ( 2 H); 6,25, s, ( 2 H); 4,44, q(dt), ( 2 H); 6,56, s, ( 3 H); 6,6-8, m, ( 2 H); 7,94, m, ( 2 H). 47 - Exemple 15 3 ll ( 2-furanyl)-méthyll-thiol-méthyll -1- méthyl-N-l 3 l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll- l H-1,2,4-triazole-5-amine On chauffe au bain-marie pendant 10 minutes une solution de 3,59 g de 1-méthyl-5-ll 3-l 3-(l- * pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-aminol -1 H-1,2,4- triazole-3-méthanol dans 10 ml de chlorure de thionyle. On évapore la solution à sec et on redissout le résidu dans l'eau On ajoute du bicarbonate de sodium à la solution jusqu'à ce que l'effervescence cesse On ajoute 3 g de carbonate de sodium et on extrait la suspension par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait organique et on évapore; on obtient 4,1 g d'une huile de couleur brune. On redissout 3,2 g de cette huile dans 40 ml d'éthanolanhydre et on ajoute goutte à 5 à une solution de 1,14 g de furfurylmercaptan et 0,34 g de sodium dans 20 ml d'éthanolanhydre On laisse la suspension reposer a température ambiante pendant 18 heures, on filtre et on évapore le filtrat à sec. On dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 0,2 N on lave à l'acétate d'éthyle et on alcalinise par un excès de carbonate de sodium sec On extrait la solution basique par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait organique et on l'évapore; on obtient 2,2 g d'une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant le chloroforme; rendement: 1,2 g du composé recherché à l'état d'huile. CCM, Système C: Rf 0,45 RMN (CDC 13): 2,7, d, ( 1 H); 2,8, t, ( 1 H); 3,03,4, m, ( 3 H); 3,8, m, ( 2 H); ,5, t, ( 1 H); 5,95, t, ( 2 H); 6,25, s, ( 2 H); 6,3-6,7, m, ( 9 H); 7,5-8,1, m, ( 6 H); 8,5, m, ( 6 H). 48 - Exemple 16 Composé de la 5-(méthoxyphénylméthyl)-4- méthyl-N-ll 3 l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl -propyll- 4 H-1,2,4-triazole-}Jamine et de l'acide tartrique 1:1 On agite à température ambiante pendant 1 2 heure une solution de 0,37 g de 4-méthyl-a-phényl-5- ll 3-l 3-( 1-pipéridinylméthyl)-phénoxyl-propyll-amino J - 4 H-1,2,4-triazole-3-méthanol dans 3,0 ml de chlorure de thionyle On élimine le solvant sous vide On redissout la mousse résiduelle de couleur rose dans ml de méthanol sec et on ajoute goutte à goutte à une solution de 0,17 g de sodium dans 10 ml de méthanol sec On agite la solution à température ambiante pendant 1/2 heure, on coule dans l'eau et on extrait par l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait organique et on l'évapore; on obtient 0,3 g d'une gomme qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle; on traite par l'acide tartrique par l'acétate d'éthyle; on obtient 0,26 g du composé recherché à l'état de substance solide blanche qui se ramollie à 88 . RMN (CD 30 D): 2,5-3,1, m, ( 9 H); 4,5, s, ( 1 H); ,6, s, ( 2 H); 5,8, s, ( 2 H); ,9, t, ( 2 H); 6,48, t, ( 2 H); 6,60, s,( 3 H); 6,80, s, ( 3 H); 6,85, m, ( 4 H); 7,85, m, ( 2 H); 8,2, m, ( 6 H). 49 - Exemple 17 ll 2 lll 5 r(diméthylamino) -méthyll -2- furanyll -méthyl 3 -thiol -éthyll-aminol -1-méthyl-a- phényl-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol On agite à température ambiante pendant 3 heures une solution de 3,09 g de 2-ll 5-l(diméthyl- amino)-méthyll-2-furanylméthyll-thiol-éthanamine et 5,9 g de N-l 2-acétyloxy l 2-(phényl)-acêtylll-l- méthyl-2-(phénylméthylène)-hydrazine-carboximidothioate de méthyle (composé A) dans 110 ml de toluène et on ajoute à nouveau 0,3 g du composé A On agite le mélange à température ambiante pendant encore 1,5 heure, on ajoute 22,5 ml d'acide chlorhydrique 2 M et on chauffe le mélange au bain-marie pendant 1 heure. On règle la couche aqueuse à p H 6 par le carbonate de sodium et on lave par le toluène On alcalinise la couche aqueuse acide par le carbonate de potassium et on extrait par l'éther éthylique et l'acétate d'éthyle On sèche les extraits organiques combinés et on évapore; on obtient une gomme de couleur brune qu'on chromatographie avec le mélange dichlorométhane/éthanol/ammoniaque 65:8:1; on obtient 1,95 g d'une gomme de couleur brune On redissout 0,5 g de cette gomme dans le tétrahydro- furanne sec et on filtre sur 'Florisil" (un silicate de magnésium activé du commerce) On concentre le filtrat à petit volume; on obtient 0, 32 g du composé recherché à l'état de substance solide de couleur blanche fondant à 121-122,5 . Analyse élémentaire Trouvé: C, 60,0 ; H, 6,9; N, 17,3; C 20 H 27 N 502 S calculé: C, 59,8; H, 6,8; N, 17,4 %. - Exemples de composil Comprimés Composant actif Cellulose microcristalline pour usage pharmaceutique Stéarate de magnésium pour usage pharmaceutique tions pharmaceutiques mg/comprimé ,0 à 125,0 293,5 à 173,5 1,5 À Poids à la compression 3000,0 On tamise le médicament au travers d'un tamis de 250 pm, on mélange avec les excipients et on met en comprimés avec des poinçons de 9 mm de diamètre On peut réaliser d'autres concentrations en modifiant le poids de compression et en utilisant les poinçons appropriés. On peut revêtir les comprimés d'uoe pellicule en utilisant des polymères filmogênes appropriés comme l'hydroxypropylméthylcellulose, selon les techniques classiques On peut également revêtir les comprimés de sucre. Capsules Composant actif Amidon 1500 * pour usage pharmaceutique Stéarate de magnésium pour usage pharmaceutique mg/capsule ,0 à 125,0 243,5 à 123,5 1,5 Poids de remplissage 250,0 * Il s'agit d'une forme d'amidon directement compres- sible. 51 - On tamise le médicament actif au travers d'un tamis de 250 im et on mélange avec les excipients On introduit le mélange dans des capsules de gélatine dur n? 2 sur une machine appropriée On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de remplissage et lorsque c'est nécessaire en modifiant la dimension de la capsule. Solution pour injections intraveineuses g/l Composant actif 2 à 5 Eau pour injection 1000 On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler la tonicité de la solution et on peut également régler au p H correspondant à la stabilité maximale en utilisant un acide ou vun alcali dilué La solution est préparée, clarifiée et emballée en atmosphère d'azote ou d'un autre gaz inerte, dans des ampoules de dimensions appropriées qu'on soude par fusion du verre La solution pour injection est stérilisée par chauffage à l'autoclave selon l'un des cycles accepta- bles Cependant la solution peut également être stérilisée par filtration et introduite dans des ampohles stériles dans des conditions aseptiques. Sirop mg/dose de 5 ml Composant actif 5,0 à 250,0 Saccharose 2795,0 à 2550,0 Glycérine 500,0 * Tampon Arome lorsque c'est nécessaire Colorant Eau distillée Complément à 5,0 ml 52 - On dissout le composant actif, le tampon, l'arome, le conservateur et le colorant dans une partie de l'eau On chauffe le restant de l'eau à 80 environ et on dissout le saccharose dans cette eau puis on refroidit On mélange les deux solutions, on règle au volume final et on clarifie par filtration On peut également mélanger le composant actif, le saccharose, le tampon, l'arome, le colorant, et le conservateur et introduire la poudre dans des flacons pour recons- titution ultérieure par addition d'eau. Dans les exemples ci-dessus, le composant actif est de préférence le,5-ll 2-lll 5-l(diméthylamino)- méthyll-2-furanyll-méthyll-thiol-éthyll-aminol-1- méthyl-a-phényl-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol à l'état de selsacceptables pour l'usage pharmaceuti- que, par exemple le chlorhydrate. L'aptitude des composés selon l'invention a inhibé la sécrétion d'acidité gastrique induite par l'istamine était mise en évidence dans l'essai sur l'estomac du rat sous perfusion dont il a été question ci-dessus Ainsi, dans cet essai, les composés des exemples 1, 2 a, 2 b, 2 d, 3 a, 3 b, 4 a, 4 b, , 6, 8, 9, 11, 12 et 13 ont des valeurs de DE 50 dans l'intervalle de 0,019 à 0,20 mg/kg. Les composés selon l'invention ont une toxicité générale basse aux doses auxquelles ils provoquent une inhibition efficace de la sécrétion de l'acidité gastrique Ainsi, par exemple, les composés des exemples 1, 2 a, 2 b, 2 d, 4 b, 6, 9, 10, 11 et 13 n'ont pas d'effet toxiques lorsqu'on les administre par voie intraveineuse à des rats anesthésiés à une dose d'au moins 14 fois leur valeur de DE 50. 53 - REVENDICATIONS 1 Composés répondant à la formule générale (I) R 3 NA (I) R 1 R 2 N-Alk-Q-X-(CH 2) n Y(CH 2) m NH N les sels et hydrates physiologiquement acceptables de ces composés, dans lesquels: R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en Cl-C 4, cycloalkyle, alcényle, aralkyle, hétéroaralkyle, trifluoralkyle, ou alkyle substitué par un groupe hydroxy, alcoxy, amino, alkylamino, dialkylamino ou cycloalkyle,; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4; ou bien R 1 et R 2 peuvent former ensemble et avec l'atome d'azote sur lequel ils sont fixes un cycle de 5 à 10 chaînons qui peut être saturé ou peut contenir au moins une double liaison, peut être non substitué ou peut être substitué par unou plu- sieurs groupes alkyles en C 1-C 3 ou par un groupe hydroxy et/ou peut contenir un autre hétéroatome choisi-parmi l'oxygène ou le soufre; m Alku représente une chaîne alkylène droite ou ramifiée en C 1-C 3; Q représente un cycle furanne ou thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les posi- tions 2 et 5, le cycle furane ou thiophène portant facultativement un autre substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N Alk; ou bien Q représente un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, ce cycle thiophène portant facultativement un autre substituant R 4 54 - voisin du groupe R 1 R 2 N- Alk-, étant spécifié que lorsque le groupe R 1 R 2 N-Alk est -en position 4, le groupe R 4 est en position 5; ou bien Q représente un cycle benzénique lié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3 ou 1 et 4; R 4 représente un halogène ou un groupe alkyle en C -C qui peut porter un substituant hydroxy ou alcoxy en Ci-C 4; X représente l'oxygène, le soufre, un groupe -NH-, méthylène, ou une liaison; Y représente l'oxygène, le soufre, un groupe méthylène ou une liaison; n est égal à 0,1, 2 ou 3 et m est un nombre allant de 2 à 5; étant spécifié que (a) le nombre total des atomes de la chaîne X(CH 2)n Y(CH 2)m va de 3 à 8, (b) lorsque X et Y représente l'oxygène ou le soufre, N est égala 2 ou 3, (c) lorsque X représente -NU-, Q représente un cycle benzénique et Y représente un groupe méthylène ou une liaison, et (d) lorsque Q représente un cycle benzénique, X représente l'oxygène et N est égal à 1, m peut en outre être égal à 1 et Y peut en outre représenter le groupe -CHOR 14 dans lequel R 14 est l'hydrogène ou un groupe acyle; et R 3 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcényle, aralkyle ou un groupe alkyle en C 2-C 6 substitué par un groupe hydroxy ou alcoxy; ou bien A représente N et B représentent CR 5; ou bien A représente CR 5 et B représente N; et R 5 représente: i) un groupe alkyle en C 2-C 6 à chaîne droite ou ramifiée substituée par 2 ou 3 groupes hydroxy, alcoxy, ou acyloxy, ou bien le groupe dihydroxy- alkyle peut former une structure d'acétal oa de cétal cyclique de formule: - / (CH 2)p -C Hl CH- I I O / R 6 R 7 dans laquelle p est égal à O ou 1 et R 6 et R 7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ou phényle; ou bien ii) le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8, dans lequel q est un nombre allant de i à 4 inclus,r est un nombre allant de 1 à 6 inclus, Z représente l'oxy- gène ou le soufre et lorsque r est égal à 1, R 8 représente le groupe CH=CH 2, alcényle ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy, alkyle, aralkyle, alcoxy ou le groupe N Rlo Rll dans lequel R 10 représente l'hydrogène ou unw groupe alkyle et Ril l'hydrogène ou un groupe alkyle et lorsque r est un nombre allant de 2 à 6, R 8 a l'une quelconque des significations indiquées ci-dessus ou peut en outre représenter un groupe hydroxy, alcoxy, aryloxy, ou le groupe NR 12 R 13 dans lequel R 12 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, et R 13 représente l'hydrogène, un groupe alkyle, alcyle, alcoxycarbonyle, alkylsulfonyle ou arylsulfonyle; ou bien iii) le groupe (CH 2)x S(CH 2)_Rî 5 dans lequel x est égal à 1 ou 2, y est égal à O ou 1 et R 15 représente un groupe hétéroaryle; ou bien iv) un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par des groupes hydroxy, alcoxy ou acyloxy. 56 - 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R représente un groupe alkyle en C 1 à C 8, un groupe alkyle en C 1-C 4 substitué par un groupe trifluoro- méthyle, un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C 1-C 3) amino, un groupe cycloalkyle en C 5-C 7, alcényle en C 3-C 5, phényl-(alkyle) en C 1-C 3 ou un groupe hétéroaryle(alkyle en C 1-C 3) dans lequel le cycle hétéroaryle contient un hétéroatome; R 2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; ou bien R 1 R 2 N représententun cycle de 5 à 8 chatnons contenant éventuellement unedouble liaison, unatome d'oxygène ou un substituant alkyle; Alk représente un groupe méthylène; Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 1 et 3; ou un cycle furanne relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 e t 5 et portant facultativement un substituant R 4 voisin du groupe Rl R 2 N Alk, R 4 étant un groupe alkyle en C 1 à C 4; ou un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, avec le substituant Ri R 2 N Alk en position 2; étant spécifie que lorsque Q est un cycle benzénique tel qu'on vient de le définir, X est une liaison, n est égal à 0, Y représente l'oxygène et m est égal à 3, 4 ou 5, ou bien X et Y représentent tous deux l'oxygène, N et m sont tous deux égaux à 2, ou X représente l'oxygène, Y représente CHOH et n et m sont tous deux égauxà i; et lorsque Q représente un cycle furanne ou thiophène tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison et 57 - ou bien Y représente le soufre ou CH 2, N est égal à 1 et m à 2, ou bien Y représente l'oxygène, N est égal à i et m à 3; R 3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle; R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par deux groupes hydroxy, ou un groupe 2,2di(alkyle en C 1 à C 3), 1,3-dioxolanne-4-yle; ou bien R 5 représente un groupe phényle-(alkyle en C 1-C 3), ou hétéroaryle-(alkyle en C 1-C 3) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C 1 à C 4 ou alcoxy en C 1 à C 2; ou bien R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8 dans lequel q est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 lors- que Z représente le soufre, et R 8 représente un groupe hydroxy, -CH=CH 2, di-(alkyle en C 1-C 3)-amino ou le groupe COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alcoxy en C 1 à C 4 ou le groupe NHR 1 dans lequel Rl est un groupe alkyle en C 1 à C 3; ou bien i R 5 représente le groupe (CH 2) S(CH 2)y R 15, dans lequel x est égal à 1 et le groupe hétéroaryle R 15 est un groupe tétrazolyle ou thiadiazolyle substitués par un groupe alkyle en C 1-C 3, ou bien R 15 représente le groupe furyle. 3 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R 1 représente un groupe alkyle en C 1 à C 8, un groupe alkyle en C 1 à C 4 substitué par un groupe trifluoro- méthyle, un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par un groupe hydroxy ou un groupe di-(alkyle en C 1-C 3)- amino, cycloalkyle en C 5-C 7, alcényle en C 3-C 5, phényl-(alkyle en ClC 3)'ou bétéroaryle-(alkyle) en C 1 à C 3 dans lequel le cycle hétéroaryle contient un hétéroatome, 58 - R 2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle; ou bien R 1 R 2 N représentent un cycle de 5 à 8 chaînons contenant éventuellement une double liaison, un atome d'oxygène ou un substituant alkyle; Alk représente un groupe méthylène; Q représente un cycle benzénique relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions l et 3; ou un cycle furanne relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 5 et portant éventuellement un substituant R 4 voisin du groupe R 1 R 2 N Alk, R 4 étant un groupe alkyle en Cl à C 4; ou un cycle thiophène relié au reste de la molécule par des liaisons dans les positions 2 et 4, le substituant R 1 R 2 N Alk étant en position 2; étant spécifié que lorsque Q représente un cycle benzénique tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison, N est égal à 0, Y représente l'oxygène et m est égal à 3, 4 ou 5, ou bien X et Y représentent l'oxygène et n et m sont tous deux égaux à 2, ou bien X représente l'oxygène, Y représente CHOH et N et m sont tous deux égaux à 1; et lorsque Q représente un cycle furanne ou thiophène tel qu'on vient de le définir, X représente une liaison et ou bien Y représente le soufre ou un groupe CH 2, N est égal à 1 et m à 2, ou bien Y représente l'oxygène, N est égal à l et mà 3; R 3 représente l'hydxgène ou un groupe alkyle; R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par deux groupes hydroxy ou un groupe 2,2-di(alkyle en C 1 à C 3) 1,3-dioxolanne-4-yle; ou'bien R 5 représente un groupe phényle- (alkyle en Cl-C 3) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy en C 1 à C 4 ou alcoxy en 252 1993 -59 - ci à C 2, ou un groupe hêtéroaryle-(alkyle en C 1-C 3) dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe hydroxy, alcanoyloxy en C 1 à C 4 ou alcoxy en C 1 à C 2 I R 5 représente le groupe (CH 2 q Z(CH 2 'Rdaslqeq est égal à 1, r a une valeur de 1 à 4 lorsque Z représente l'oxygène, ou bien r est égal à 1 lorsque Z représente le soufre, et R 8 représente un groupe hydroxy, le groupe -CH=CH, di-(alkyle en Cl-C 3) amino ou COR 9 dans lequel R 9 est un groupe alcoxy en C 1 à C, ou le groupe NHR il dans lequel R ilest un groupe alkyle en C 1 à C 3 ou bien R 5 représente le groupe un groupe furyle. 4 Composé selon la revendication 1, choisi dans le groupe formé par les suivants: 1-m 6thyl-3-LZZ 1-méthyl-l H-tétrazol-5-y) -thio 7/- méthylt::N-Z-3-aj (l-piperidinylméthyl) -phénoxy 7-propyi 7-l H- 1,2, 4 rtriazol-5-amine, 1-méthyl-at-phényl-5-LZ 3 (l-piperidinylméthyl) - phénoxy/-propyi 7 amino/7-4 H-1, 2, 4-triazole-3-méthanol, 1-méthyl-5-Z 3-ZZ( 1-piperidinylméthyl) phénoxy 7- propy 17-amnino/-7 îH-1,2,4-triazole-3-éthane-1,2-diol, noxy 7-propyî 7-aminon/-l H, 2,4-triazole-3-y 17-2- pyridine- methanol, -Z 25-hydroxy-3-Z 3 -phénox Y 7 propyl 7-amino 7-1-mêthyl-ca-phényl-l H, 2-4-triazole-3- méêthanol, - -Z 3-L 3-L(diméthylamino)-méthyi 7-phénoxy 7- propy 17-amino 7-1-méthyl-c-phényl-l H-l,2,4-triazole-3- méthanol, -Z 2 -LZZ -Z(diméthylamino)-méthy 7-3-thiény 17- méthy 17-thio 7-éthy 17-amino 7-l-méthyl-a phényl-l H- 11,2,4- triazole-3-méthanol, et leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r 8 ou (CH 2) XS(CH 2)y Rj 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir un triazole de formule I dans laquelle R 5 représente le groupe R 5 a, R 5 a étant un groupe -(CH 2)q L ou -(CH 2)XL et L un groupe éliminable, avec un anion Z(CH 2)r R 8 ou S(CH 2)y R 15. 6 Procédé de préparation et composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle R 5 à une signification autre qu'un groupe alkyle en chaine droite ou ramifiée en C 2-C 6 substitué par deux ou trois groupes acyloxy, ou un groupe dihydro- xyalkyle formant une structure d'acétale cyclique, ou un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ou Y est autre que CHOR 14 dans lequel R 14 est acyle, caractérisé en ce que l'on cyclise un composé de formule III dans laquelle R R 1 R 2 N Alk QX(CH 2)n Y(CH 2)m NH-C-NNHY' (III) dans laquelle R 6 est un groupe tel que défini pour R 3, V' est un groupe XCR 5 C, Y' représentant l'hydrogène, V V l'oxygène ou le soufre et R 5 c un groupe tel que 61 - défini pour R 5 ou un groupe convertible en un tel groupe dans les conditions de la réaction de cyclisation; ou bien V' représente NH, R 16 est un groupe tel que défini pour R 3 et Y' représente CR 5, Y" représentant y t le soufre, l'oxygène ou un groupe NH; ou bien V' représente le soufre ou l'oxygène, Y' représente CR 5 NH et R 16 est un groupe tel que défini pour R 3; ou bien V' représente NR 3, R 16 représente l'hydrogène et Y' représente CR 5, Y" ayant la signification indiquée y" indiquée ci-dessus. 7 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant a la formule I, dans laquelle Alk représente CH 2, caractérisé en ce que l'on traite un aldéhyde de formule VII OHC-QX(CH 2) n Y (CH 2) m NHI (VII) B par une amine R 1 R 2 NH en faisant suivre une réduction. 8 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I dans laquelle R 5 est un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'aldéhyde ou cétone appropriée avec un composé d'organolithium Ar Li ou un réactif de Grignard Ar Mg Hal, Ar représentant un groupe aryle, aralkyle, hétéroaryle, ou hétéroaralkyle approprié et Hal un halogène. 62 - 9 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R 5 représente un groupe alkyle à chatne droite ou ramifiée en C 2-C 6 substitué par 2 ou 3 groupes acyloxy, ou bien R 5 représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe acyloxy, ou bien Y représente CHOR 14, R 14 étant un groupe acyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'alcool correspondant avec un dérivé activé d'un acide approprié. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R 5 représente un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée en C 2-C 6 substitué par 2 ou 3 groupes alcoxy, ou bien R 5 représente un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle dans lequel la partie alkyle est substitué par un groupe alcoxy, caractérisé en ce que l'on traite l'alcool correspondant par un agent halogénant en faisant suivre d'une réaction du composé halogéné obtenu avec un alcanol approprié. 11 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans laquelle R 5 représente le groupe (CH 2)q Z(CH 2)r R 8 R 8 représentant NR 12 R 13 et R 12 et R 13 reprsentant chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle, caractérisé en ce que l'on traite l'alcool correspondant pour lequel R 8 est un groupe hydroxy par un réactif capable de convertir le groupe R 8 en un groupe éliminable, après quoi on fait réagir le composé obtenu répondant à la formule I dans laquelle R 5 représente (CH 2)q Z(CH 2)r L, L étant un groupe éliminable, avec l'ammoniac ou une amine appropriée R 12 R 13 NH. 12 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant à la formule I, dans 63 - laquelle R 8 est le groupe NR 12 R 13 et R 13 est un groupe acyle ou un groupe aryli ou alkyl-sulfonyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le composé correspondant pour lequel R 8 est le groupe NHR 12, avec un dérivé activé d'un acide carboxylique ou sulfonique appro- prié. 13 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 répondant à la formule I dans laquelle R 8 représente le groupe -CONR 10 Rll, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé activé de l'acide carboxylique correspondant pour lequel R 8 représente -CO 2 H, avec l'ammoniac ou un amine appropriée HNR 10 Rll 14 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, répondant a la formule I dans laquelle R 5 comprend-le groupe -CH (CH 2) CH- O O Pl 0 O C R 6 R caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé correspondant pour lequel R 5 comprend le groupe - H-(CH 2)p-CH avec un aldéhyde ou une cétone R 6 R 7 CO OH OH en présence:d'un acide. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 a 14, caractérisé en ce que l'on convertit si on le désire un composé obtenu répondant à la formule I en un sel. 16 A titre de produits intermédiaires de la préparation des composés de formule I selon la revendi- cation 1, les composés répondant à la formule générale II 64 - Me\ "-A R 1 R 2 NCH 2 QX(CH 2)n Y(CH 2)m NHBN (II) N leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, et hydrates de ces composés et sels, dans lesquels: R 1 R 2 N représente un groupe di(alkyle en C l-q 3)mino, furylméthylamino ou pyrrolidino, pipéridino, 4-méthylpipéridino, tétrahydropyridino ou hexaméthylène-imino; A représente N et B représente CR 5, ou bien A représente CR 5 et B représente N; R 5 représente un groupe alkyle en C 2-C 4 substitué par deux groupes hydroxy, un groupe 2,2-di- (alkyle en C 1-C 3)-l,3-dioxolane-4-yle, un groupe (l-méthyl-l H-t 6 trazole-5-yle)-thio- méthyle, ou bien R 5 représente un groupe phényl-(alkyle en C 1-C 3) 1 5 1 ou hétéroaryle-(alkyle en C 1-C 3) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe hydroxy, ou un groupe phényl-(alkyle en Cl-C 3) dans lequel la partie alkyle est substituée par un groupe alcanoyloxy en C 1 à C 4 ou alcoxy en C 1-C 2, ou bien R le 2 group CH()R daen R 5 représente le groupe CH 2 Z(CH 2)r R 8 dans lequel R 8 est un groupe hydroxy ou di-(alkyle en C 1-C 3)- amino, Z représente l'oxygène et r est égal à 4; ou bien R 8 représente le groupe -CH=CH 2 ou le groupe COR 9 dans lequel R est un groupe alcoxy en C 1 a C 4, Z représente l'oxygène ou le soufre et r est égal à I; et - ou bien Q représente le reste 1,3-benzène et X est une liaison, N est égal à 0, Y représente l'oxygène, et m est égal à 3 ou 4; ou bien X représente l'oxygène, n est égal à 1, Y représente -CHOH et m est égal à 1; ou bien Q représente un reste de 2,5-furanne ou 2,4- thiophène, X représente une liaison, Y représente le soufre, N est égal à 1 et m à 2; étant spécifié que R R 2 N représente un groupe di(alkyle en Cl-C 3)amino lorsque Q représente un cycle furanne ou thiophène. 17 Composés selon la revendication 16, répondant à la formule générale II dans laquelle ou bien R 1 R 2 N représente un groupe diméthylamino, Q le reste 2,5-furanne, X une liaison, Y le soufre, N est égal à 1, et m à 2; ou bien R 1 R 2 N représente un groupe diméthylamino ou pyrrolidino, pipéridino ou hexaméthylène- imino, Q un reste 1,3-benzene, X une liaison, Y l'oxygène, N est égal à O et m à 3 ou 4; et A représente N et B représente CR 5, ou A représente CR 5 et B représente N, R 5 étant un groupe benzyle dans lequel le groupe méthylène est substitué par un groupe hydroxy. 18 Composé selon la revendication 16, pris dans le groupe formé par le 5-lE 2-lll 5-l(dimêthyl- amino)-méthyll-2 furanyll-méthyll-thiol -éthyll -aminol -1- méthyl-a-phényl-l H-1,2,4-triazole-3-méthanol et ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique. 19 A titre de médicaments nouveaux, utiles notamment en tant qu'antagonistes H 2 de l'histamine, les composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 16 à 18. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle contient en tant que composant actif un composé au moins selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4 et 16 à 18. 66 - 21 Formes d'administration des compositions thérapeutiques selon la revendication 20.