Brevet FR2517676A1 — publié le 19830610

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés tétrazoliques substitués en position 5 par un groupe alkyle ou alkényle, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux dérivés répondent plus précisément à la formule générale: N 4 N 3 w N 2 dans laquelle R 1 représente: soit un atome d'hydrogène,auquel cas R désigne un groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone ou un groupe alkényle ramifié, soit un groupe méthyle, auquel cas R représente l'enchaînement (propyl-1) N butyle. Le groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone peut en particulier être choisi parmi les suivants: (diméthyl-1,1) N propyle; (diméthyl,1,1) N butyle; (méthyl-1 éthyl-1) N pentyle; (propyl-1 méthyl-1) n butyle; (dipropyl-1,1) N butyle; (propyl-1) N butyle; (propyl-2) N pentyle; (isopropyl-1) N butyle. Par ailleurs, le groupe alkényle ramifié peut notamment être constitué par l'enchainement (propène-2 yl-1) N butyle. Lorsque dans la formule (I), R 1 représente l'atome d'hydrogène, les composés selon l'invention sont obtenus par condensation de l'azoture d'un métal alcalin tel le sodium, en présence de chlorure d'ammonium, en solution dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide, par exemple sous atmos- phère inerte (azote ou argon), sur les nitriles de formule: R CN (II) dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I) quand R 1 =H. Lorsque dans la formule (I), R 1 représente le groupe méthyle, les composés selon l'invention sont obtenus par action de l'iodure de méthyle, en présence d'hydrure de sodium, sur le composé de formule (I) pour lequel R= H, et R = (propyl-1) butyle Cette réaction est suivie d'une purification par une méthode appropriée, notamment la distillation fractionnée,permettant de séparer le dérivé de formule (I) méthylé en position 1 sur le noyau tétrazole, de son isomère méthylé en position 2 sur le noyau tétrazole. Le composé de formule (II) pour lequel R représente le groupe (propène-2 yl-1) N butyle est original et est obtenu par décarboxylation par chauffage, de préférence vers 200-220 o C du composé de formule: %% CN / (III) Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illus- trer l'invention. Exeplee 1: l(n propyl-1) N butyl-1 l-5 tétrazole (I) Numéro de code: 6 On laisse 24 heures à 1200 C, sous argon, une suspension de 1,25 g de cyano1 n-propyl-1 butane (II), de 0,72 g d'azoture de sodium et de 0,6 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de DMF Puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans de l'eau glacée, acidifie à p H i 2 à l'aide d'acide chlorhydrique I N, filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau sur le filtre, puis à l'éther de pétrole et le sèche sous vide On obtient ainsi 0,5 g du produit attendu. Point de fusion: 1240 C Rendement: 29 % Formule brute: C 8 H 16 N 4 Poids moléculaire: 168,Z- Analyse élémentaire Par le même procédé, mais à ohtient les composés de formule (I) t, 4 _LLété{ J 1 A^^j 9 15 " partir des réactifs correspondants, on de numéros de code 1 à 5 et 7 à 9, figu- Exemple 2: (propane-2 yl-1)-2 cyano-1 butane (II) -i l(II, R = (CH 2 =CHCH 2)(n C 3 H 7)CHl On chauffe à 200-220 C pendant 2 heures, 88,6 g d'acide cyano 1 (propène-2 yl-1) pentanoúque (III) Puis on distille et on obtient 56 g du; produit attendu - Eb 760 = t 90 C Poids moléculaire: 123,19 Rendement: 86 % - Formule brute: C 8 H 13 N Exer Zmle 3: méthyl-1 et méthyl-2 l(n propyl-1) n butyl-1 l-5 tétrazoles(I) Numéro de code 10 et 11 C H N Calculê (%) 57,11 9,59 33,30 Trouvé (% 57,12 9,37 33,34- 1 _ ___ 3 o A une suspension de 1,7 g d'hydrure de sodium (à 80 %) dans 50 ml de dioxanne, on ajoute une solution de 10 g du composé de formule (I) et de numéro de code 6 obtenu à l'exemple 1, dans 100 ml de dioxanne On porte le mélange minutes à 500 C puis on ajoute goutte à goutte 5,5 ml d'iodure de méthyle puis 60 ml de DMF On laisse à nouveau 1 heure à 50 C puis jette dans de l'eau glacée, extrait à l'éther, lave à l'eau, puis à l'aide d'une solution de thio- sulfate de sodium, puis à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et distille le résidu On obtient ainsi 3,5 g de méthyl2 l(n propyl-t n butyl-1 l-5 tétrazole (numéro de code 11) dont le point d'ébullition sous 0,05 mm Hg est de 76 C On obtient par ailleurs 4,411 g de méthyl-1 l(n propyl-1) n butyl-11-5 tétrazole (numéro de code 10) dont les caractéristiques sont les suivantes: Point d'ébullition: 1200 C (sous 0,05 mm Hg) Formule brute: C 9 Hi N 4 Poids moléculaire: 182,27 Spectre de RMI (CDC 13) Sppm = 4,0, S (CH-N); 2,92, quintuplet (-CH); 0,7 à 2, m ( 14 protons: 2 n C 3 H 7) LA O 1 j' TABLEAU I N 4 N 3 Ni Ng o ( 1) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE No. Code R Formule brutemolecu de de R R lairefusion 1 H Et(CH 3)2 C C 6 H 12 N 4 1 > 40,18 166 Ca 5,0,6 397 Tr 51,71 8,85 39,92 2 It n C 3 H 7 (CH 3)2 C C 7 H 1 N N 5,1 3 Cal 54,52 9,15 36,33 Tr 54,56 9,45 36,55 Cal 59,30 9,95 30,74 3 (n C H 9)(Et)(C'H)C C H 18 N 182,27 116 Tr 59,07 9,79 30,70 4 (n C 3 H 7)2 ( O H 3)CC 9 H 18 N 4 154 Cal 59,30 9,95 30,711 Tr 59,08 9,92 31,03 ul Ln I -'I IJJ o) -n o; TABLEAU I (suite) Poids oint J ANALYSE ELEMENTAIRE deo R Formule brute m Olécu de Cde R 1 R laîre fusion H N Cal 62,81 10,54 26,64 H (n Ci 3 H)3 C Cil H 2 N 4 210,32 149 Tr 63,10 10,76 26,79 Cal 57,11 9, 59 33,30 6 " (n C 3 H 7)2 CH-CH 164 168,24 124 Tr 57,12 -9,37 33,34 Cal 59,30 9,95 i 30,74 7 " H(n C 3 H 7)2 CH-CH 2C 9 H 18 N 4 182,27 70 Tr 58, 99 9,83 30,51 Cal 57,11 9,59 33,30 8 " (n C H)(iso C H)CHC H,N 4182 15 3 7 3 7 la 64 6,2 5 Tr 57,07 9,77 33,54 -I% o' oo o vi% TABLEAU I (suxite) ANALYSE ELEMENTAIRE Poids Point de R R Formule brute molecu de Code laire tusion C H N Cal 57, 80 8,49 33,71 9 H c H 2 =CH-C 2 C H 4166,22 106 CH- n C Pr Tr57,908,67 33, 51 11 2-a 1, C H N 182,27 Eb 0 05Cal 59,30 9,95 30,74 3 (n 3 H 7)2 C 9184 76 C Tr 59,23 9,80 30,45 Eb Cl 1-CH O Cl 3 120 QP C Cal Tr.- vi -J o' cy% w ui Les composés de formule (I), étudiés chez l'animal de laboratoire, se sont révélés posséder des propriétés pharmacologiques et notamment des activités dans le domaine du système nerveux central, en particulier comme anticonvulsivants. L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intravei- neuse de 0, 7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MORA dans Biochem Pharmacol 22, 2635, ( 1973). La toxicité aiguë est évaluée par voie intrapéritonéale chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc Soc Exp. Biol Med 57, 261, ( 1944). Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans les tests précitésavec les composés de formule (I) sont rassemblés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II ___ ___ __ L'écart entre les doses toxiques et les doses actives permet l'emploi comme médicaments des composés de formule (I), en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central et notamment comme anti- convulsivants. Ils seront administrés de préférence sous forme de compositions pharmaceutiques comportant au moins un composé de formule (I) , éventuellement en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable Par exemple, ils seront administrés par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, ou sous forme de soluté buvable, à une dose pouvant aller jusqu'à 3,5 g/jour en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramus- culaire, sous forme d'ampoules injectables à des doses pouvant aller jusqu'à 1500 mg/jour en une ou plusieurs injections. Numéro Toxicité aiguë DL 50 DE 50 contre la léthalité de (mg/kg/i p) induite par la bicuculline Code (mg/kg/i p) 1 > 400 100 3 320 120 280 44 6 > 400 135 REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés du tétrazole, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule: N 4 -N 3 R dans laquelle R 1 représente: soit un atome d'hydrogène,auquel cas R désigne un groupe alkyle ramifié comportant au moins 5 atomes de carbone ou un groupe alkényle ramifié, soit un groupe méthyle, auquel cas R représente l'enchaînement (propyl-1) N butyle. 2 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 = H et R représente un groupe choisi parmi les suivants: (diméthyl-1,1) N propyle; (diméthyl-1,1) N butyle; (méthyl-1 éthyl-1) N pentyle; (propyl-1 méthyl-1) n butyle; (dipropyl-1,1) N butyle; (propyl-1) N butyle; (propyl-2) N pentyle; (isopropyl-1)n butyle. 3 Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R 1 = H et R est constitué par l'enchaînement (propène-2 yl-1) N butyle. 4 Médicament, notamment à action au niveau du système nerveux central, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. Composition pharmaceutique, caractérisée én ce qu'elle comprend au moins un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en associa- tion avec un support pharmaceutiquement acceptable. 6 Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R 1 représente l'atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à conden- ser un azoture de métal alcalin, sur les nitriles de formule: RR'CN (II) dans laquelle R a les mkmes signififations que dans la revendication 1 quand R 1 = H. 7 Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'azoture de métal alcalin est l'azoture de sodium. 8 Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en ce que la condensation est effectuée sous atmosphère inerte et en présence de chlorure d'ammonium. 9 Procédé de préparation des composés de formule (I) pour lesquels R 1 représente le groupe méthyle, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter le composé de formule (I) pour lequel R 1 = H et R = (propyl-1) butyle, par l'iodure de méthyle en présence d'hydrure de sodium. Nouvel intermédiaire de synthèse nécessaire à la préparation de l'un des composés de formule (I), le (propène-2 yl-1)-2 butyronitrile.