Brevet FR2512671A1 — publié le 19830318

La présente invention a trait à la médecine, et plus particulièrement, à un nouveau médicament pour la thérapie des pathologies cardio-vasculaires, par exemple, de patho- logies telles que l'insuffisance cardiaque au cours des troubles cardiaques, des myocardites, de la cardiosclérose, la maladie ischémique du coeur, les perturbations du rythme cardiaque de différentes génèses. Actuellement, les principaux médicaments qui tonifient de façon sélective le muscle cardiaque sont représentés par les glucosides cardiaques, auxquels se rattachent les pro- duits du type de la digitale, ainsi que les préparations de l'adonis, du strophantus, du muguet de mai (M Y Mash- kovski Les agents médicamenteux koscou, Meditsina, 1977). Les principaux inconvénients des glucosides consistent en leur faible indice thérapeutique A la suite de surdo- sage de ces produits on assiste à de graves effets secon- daires: bradycardie prononcée, extrasystolie polytonale, bigéminie, trigéminie, ralentissement de la transmission atrio-ventriculaire, fibrillation des ventricules et arrêt du coeur en phase de diastole. Un autre grave inconvénient consiste également en l'absence de corrélation précise entre la concentration du produit dans le sang périphérique et l'effet obtenu. Par ailleurs, les glucosides cardiaques provoquent souvent l'irritation de la muqueuse gastrique et agissent sur le centre émétique, produisant des dyspepsies. Les agents anti-arythmiques constituent un grand grou- pe de médicaments destinés à la thérapie des affections cardiovasculaires L'un des médicaments les plus utilisés de ce groupe est le procainamide, qui est utilisé avec succès au cours des différentes perturbations du rythme cardiaque, y compris au cours de l'extrasystolie Cepen- dant, ce produit peut également provoquer des effets se- condaires, tels que faiblesse générale, céphalalgie,nausées, vomissements, insomnie, dyspepsie, et à la suite de son administration intra-veineuse il est même possible d-'obser- ver un choc cardiogène D'autre part, compte tenu de V'in- hibition possible de la capacité contractile du myocarde, ainsi que de la possibilité d'une chute de la tension artérielle, le produit sera utilisé avec beaucoup de précautions lors de l'infarctus du myocarde. Ce même inconvénient est propre aux produits haute- ment efficaces que sont la cardiorythmine (Ajmalinum) et aetmozine (Aetmozinum) éther éthylique, du chlorhydrate de l'acide 2-carbamique 10-( 3-morpholyl-propionyl)phé- nothiazine-,qui réduisent également les propriétés con- tractiles du myocarde, ce qui entraîne une chute de la tension artérielle et complique leur application dans le choc cardiogène et l'hypotension. Les R -adrénobloquants (indéral, benzodixine, oxpréno- lol) possedent également toute une série d'effets secon- daires négatifs Ces composés sont hautement toxiques (la DL 50 de l'indéral est de 30-50 mg/kg pour la souris blanche), ils présentent une action inotrope négative, et ils sont contre-indiqués dans toute une série d'affec- tions cardio-vasculaires, telles que la bradycardie si- nusale, le bloc atrio-ventriculaire, l'insuffisance car- diaque, l'asthme bronchique, le diabète sucré et autres. Leur application provoque souvent des réactions aller- giques. Pour couper les accès d'angine de poitrine on utilise avec succès des nitrates organiques, parmi lesquels le produit le plus largement utilisé est la nitroglycérine. Ce médicament améliore le tonus des artères coronaires et agit sur la résistance des vaisseaux périphériques, ce qui facilite au coeur sa fonction d'expulsion du sang dans l'aorte. La propriété négative de la nitroglycérine consiste en la briéveté de son action, ainsi qu'en sa capacité de provoquer, à cause de la modification du tonus des veines craniennes, des céphalalgies " éclatantes ". On connaîit également le métabolite naturel -buty- robétaine, qui présente un large éventail d'activité biologique, y compris une action sur le système cardio- vasculaire (Nature, 183,328,1959) Cependant, la Y -buty- robétaine se métabolise rapidement dans l'organisme en carnitine, et pour cette raison ce produit n'engendre qu'une action de brève durée. Le problème, posé dans la présente invention, con- siste en la création d'un nouveau médicament pour la thé- rapie des pathologies cardio-vasculaires, de haute effi- cacité, d'activité prolongée, possédant la propriété de produits de longues rémissions tout en présentant une toxicité extrêmement faible et en étant pratiquement exempt d'effets secondaires. Ce problème est résolu par le fait, que le nouveau médicament, proposé dans la présente invention, qui est original, non encore décrit dans la littérature, et qui est destiné à la thérapie des pathologies cardio-vascu- laires, comporte un principe actif et un diluant pharma- ceutique, et, selon l'invention, comprend à -titre de prin- cipe actif le 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate déshy- draté de formule suivante: (CH 3)3 *NHCH 2 CH 2 Coo2 H 20 Dans le cas d'utilisation sous forme injectable, le médicament, objet de la présente invention, comprend le principe actif à raison de 5 à 40 % en poids, et à titre de diluant pharmaceutique un solvant, qui est de l'eau distillée ou le soluté isotonique. Lors de l'utilisation du médicament, objet de l'in- vention, sous forme de comprimés ou de capsules, il com- prend le principe actif à raison de 0,1 à 0,5 g par com- primé ou par capsule. Des études expérimentales spéciales ont montré que l'action dudit médicament repose sur sa capacité de di- later les artères coronaires, d'accélérer l'assimilation par le myocarde des substances énergétiques en agissant sur le système des mitochondries des cellules du myocarde, ce qui finalement favorise le développement d'un effet inotrope positif du muscle cardiaque. Le produit, objet de l'inventiop,sera utilisé pour le traitement, par exemple, de pathologies telles,que l'insuffisance cardiaque, au cours de troubles cardia- ques, des -myocardites, de la maladie ischémique du coeur, les perturbations du rythme de différentes génèses Dans- tous ces cas l'efficacité dudit produit est supérieur à l'effet thérapeutique des autres médicaments y compris les glucosides cardiaques, les P -bloquants, le carbo- cromène Des résultats thérapeutiques particulièrement marquants ont été obtenus dans la décompensation chroniqoe au cours des troubles cardiaques d'origine rhumatismale, dans l'insuffisance circulatoire aigile à la suite d'in- farctus du myocarde Le produit a été appliqué avec un effet positif, bien que moins prononcé, dans la tachycar- die paroxystique, la fibrillation, le blocage A-B, le paroxysme Le produit, objet de l'invention, fut soumis à des essais expérimentaux sur des animaux de laboratoire, et à un essai clinique chez des malades souffrant de différentes pathologies. Ainsi, par exemple, on étudie l'action du produit sur la modification de la dose arythmogène et la dose létale du chlorure de calcium L'expérience fut réalisée sur des souris blanches des deux sexes d'un poids-de 19 à 28 g, anesthésiées à l'uréthane et dont on enregistrait 1 'ECG dans la déviation transthoracique. On injectait dans la veine caudale des animaux soumis à l'expérience une solution à 2 % de chlorure de calcium à vitesse constante (à raison de 0, 1 ml par 15 secondes) On déterminait la dose moyenne de chlorure de calcium conduisant à l'apparition d'une arythmie, et celle produisant l'arrêt du coeur Dans les groupes expé- rimentaux on administrait le produit, objet de l'inven- tion, à 45, 60, 120, 180 et 240 minutes avant l'injec- tion du chlorure de calcium (tableau 1) Il fut établi, que l'administration préalable du produit à base de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino)propionate par voie intrapé- ritonéale engendre l'accroissement de la dose arythmogène ainsi que de la dose létale du chlorure de calcium Bien que les médicaments connus procainamide et quinidine produisent à des doses correspondantes un accroissement plus prononcé de la dose arythmogène du chlorure de cal- cium, le produit, objet de l'invention, apporte un effet anti-arythmiique plus prolongé et dans des conditions de toxicité nettement plus faible (tableau 2). On étudie l'activité antiarythmique du produit, objet de l'invention, dans des expériences portant sur des rats blancs des deux sexes et d'un poids de 190 à 230 g, anes- thésiés à l'uréthane, et chez lesquels on enregistrait 1 'ECG On injectait à vitesse constante dans la veine fémorale des rats de l'aconitine et on déterminait les doses arythmogène et létale de l'aconitine, ainsi que leur modification sous l'influence de l'action protectri- ce du produit, objet de l'invention Il fut établi, que ledit produit présente également un effet protecteur net à la suite de son administration par la voie orale (tableau 3). Ainsi,l'application à titre préventif dudit produit de façon quotidienne à raison de 25 mg/kg par la voie orale pendant une semaine accroît sensiblement les doses arythmogène et létale de l'aconitine (de 38,7 et 27,6 % respectivement), injectée 1 ou 2 heures après la dernière administration du produit, objet de l'invention A la suite d'une administration plus prolongée, les propriétés protectrices dudit produit se manifestent de façon encore plus nette (tableau 3). L'influence du produit, objet de l'invention, sur la modification de la dose arythmogène de la strophantine G fut étudiée dans des expériences portant sur des lapins des deux sexes d'un poids de 3,0 à 3,6 kg, auxquels on injectait dans la veine marginale de l'oreille la stro- phantine G à raison de 60 >ig/kg, puis toutes les 5 à 10 minutes à raison de 5 à l O 1 g/kg jusqu'à apparition d'une extrasystolie ventriculaire stable Dans les lots des animaux soumis à l'expérience, on injectait 20 à 30 minutes avant l'injection du glucoside, par la voie intra- veineuse,la solution de 3-( 2,2,2-trimtéthylhydrazino)propionate et on enregistrsit l'électrocardiograoe dans la seconde déviation s'taàdard; TABLEAU 1 Modifications des doses arythmogène et létale de Ca C 12 en fonction du temps passé après l'admi- nistration des médicaments étudiés dans les expériences sur des souris. No Dose pré- d'or Médican-ent vtive en Tems c'r mg/kg, in 45 60 jection in Dose de Ca Ci en /kg trapérito 2 néale aryth l aryth létale mo Dgène tale Imcgène 1 2 3 4 5 6 7 Forne injec 10 91,5 101,7 103,4 122,2 2 table du né 30 106,7 122,8 dicament so- lution à 40 % de 3-( 2,2,2- trinéthylhydra- zino) propionate en soluté à 0,3 % de Na Cl 3 Procaina 10 114,1 120,8 mide 30 125,6 143 4 Quinidine 3 128,9 147,7 104,5 117,6 120,84 138,54 119,48126,2 Témoins 85 100,9 T A B L E A U 1 (Suite) Temps (minutes) _______________________________________________ 180 240 Dose de Ca C 12 en mg/kg aryth létale aryth létale aryth létale mogène mogène mogène 8 9 10 11 12 13 2 111,9 130 110,1 116 117,5 130,2 121,9 128 3 86,85 105,5 93,16 114,9 4 87,47 103,65 94,5 117,6 88,7 115,8 T A B L E A U 2 Toxicité aig Ue des médicaments dans les expériences portant sur des souris blanches en injection intraveineuse. M d d i c a m e N t DL 50 mg/kg Médicament DL 50 mg/kg Forme injectable du médicament solution à 40 % de 3-( 2,2,2- triméthylhydrazino)propionate dans de l'eau distillée 4430 ( 3164,3-6202 Procainamide 112 ( 97,39-128,8) Quinidine 68 ( 58,6-78,88) ____________________________________________________- 2 51261 251 26711 TA B L E A U 3 Activité antiarythmogène du médicament par administration réitérée dans des expériences chez les rats. Dose du médicament (mg/kg) Modification (en %) de la dose d'aconitine administré per os et com d'aconitine portant en g administration administration durant 1 durant 2 semaine semaines 3-( 2,2,2-trimethyl- hydrazinopropionate 0,4000 bioxyde de silicium à 99,9 % de pureté et dimension de parti- cules de 5 à 20 nm 0,0340 amidon de pane de terre méthylcellulose stéarate de magnésium aryth létale aiythno létale mogène gène 0,0586 0,0024 0,0050 38,7 27,6 42,26 24,7 55,6 16,2 34,6 9,7 T A B L E A U 4 Modification de la dose arythmogène de la stro- phantine G sous l'action du médicament. Dose du pro Dose arythmogène Durée de duit mg/kg I/V de la strophantine l'arythmie M g/kg en minutes Solution à 10 % du 10 90 + 15 126 médicament pour + + injection, ocpor 25 100-10 8-5 tant à titre de principe actif le 50 106-12 158 3-( 2,2,2-triméthyl- 67 + 9 20 + 10 Il fut établi, qu'à la dose de 10 mg/kg le produit, objet de l'invention, accroît la dose arythmogène de la strophantine G de 67-9 à 90115 Ag/kg (tableau 4) L'accroissement ultérieur de la dose dudit produit augmente son effet protecteur. Dans le but d'étudier l'effet thérapeutique du produit, objet de l'invention, par rapport à l'arythmie provoquée par la strophantine, on réalisa une autre série d'expériences On injectait à des lapins des deux sexes, de 3,0 à 3,8 kg, par la voie intraveineuse la strophantine à la dose totale de 80 _fig/kg, ce qui produi- sait une arythmie pendant 40 à 60 minutes Dans les conditions d'une telle arythmie on administrait par la voie intraveineuse chez les animaux du lot expérimental le produit, objet de l'invention. Il fut établi que le produit,à base de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate, administré à des doses de 1 à 3 mg/kg, apporte dès 1 à 2 minutes après son injection intraveineuse l'apaisement temporaire de la tachyarythmie Ventriculaire provoquée chez les lapins par la strophantine G Cet apaisement s'accompagne d'une diminution des altérations dans le groupement QRST de l'ECG, et après administration du produit à la dose de 5 mg/kg le rythme sinusal régulier se maintient en moyenne durant 12-5 minutes, après quoi l'arythmie se réinstalle progressivement, et on peut à nouveau l'éliminer par une injection réitérée dudit produit à la dose de 2 à 5 mg/kg Dans ce cas le rythme sinusal est conservé pendant 15 à 30 minutes, et dans la plupart des cas l'arythmie ne se renouvelle plus Par ailleurs, les expériences portèrent sur des cobayes anesthésiés d'un poids de 600 à 710 g, chez qui on administrait de la strophantine K dans la veine fémorale à une dose totale de 500 ig/kg. Dans les conditions d'arythmie provoquée on injectait aux animaux du lot expérimental, par la voie intraveineuse, le produit à base de 3-( 2,2,2-triméthyl- hydrazino)propionate Il fut établi que le produit en question dès la 2 ème à la 3 ème minute après son injection intraveineuse arrête l'arythmie ventriculaire produite par la strophantine K, de façon temporaire (schéma) . Cet effet s'associe à une réduction des altérations dans le groupement QRST et à la disparition de la fibrillation auriculaire, comme en témoigne l'apparition du soulève- ment P Dans quelques cas, à la suite de l'administra- tion intraveineuse opportune du médicament à raison de 2 à 5 mg/kg, il s'avère possible d'éliminer aussi le blocage atrio-ventriculaire, produit par la strophantine K (schéma). Le schéma suivant illustre l'enregistrement de l'ECG chez le cobaye. Action du produit I sur l'arythmie provoquée à la strophantine chez les cobayes - A ECG du cobaye dans la déviation standard II et repère de temps à 1 seconde. B suite de l'enregistrement. 1 ECG initial. 2 ECG 3 minutes après l'injection de la strophantine K à la dose de 0,5 fg/kg. 3 ECG 2 minutes après l'injection du médicament à la dose de 2,0 mg/kg. 4 Enregistrement de l'ECG 8 minutes après. Enregistrement de l'ECG 3 minutes après l'injection du produit à la dose de 5 mg/kg ( 18 minutes après le début de l'expérience). 6 Enregistrement de l'ECG 15 minutes après l'injection du produit à la dose de 5 mg/kg. 7 Enregistrement de l'ECG 5 minutes après l'injection réitérée du produit à la dose de 5 mg/kg. 8 Enregistrement de l'ECG 45 minutes après la seconde injection du produit à la dose de 5 mg/kg. Par ailleurs, le produit, objet de la présente invention, fut soumis à une étude pour déterminer son action spécifique antiarythmique et antiangineuse. Pour la comparaison on a utilisé des produits antiarythmiques connus quinidine, procainamide, lidocaine, et un agent antiangineux connu le carbocromène Dans des expériences, portant sur des chats d'un poids de 2, 9 à 3,6 kg, on réalisa l'étude de l'action du nouveau médicament sous la forme d'une solution aqueuse à 10 %, comportant à titre de-principe actif le 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino)propionate, et de son influence sur le seuil de fibrillation électrique des auricules et des ventricules En respiration artificielle, on implantait après l'ouverture de la cage thoracique et du péricarde des électrodes acicu- laires sur l'oreillette droite et le sommet du ventricule gauche L'excitation était provoquée par des impulsions rectangulaires de 1 ms, à raison de 15 stimuli/s On haussait progressivement la puissance du courant passant par le coeur jusqu'à l'apparition des fibrillations, que l'on enregistrait sur l'électrocardiogramme et d'après la tension artérielle mesurée sur le physiographe de la firme Narko Baio-systems Les composés étudiés étaient administrés par la voie intraveineuse Les résultats obtenus figurent au tableau 5 Il fut établi, que le médicament objet de l'invention, injecté par voie intraveineuse à raison de 6 à 15 mg/kg apporte l'accroissement du seuil de fibrillation électrique de l'auricule et des ventricules de 40 à 55 %, tandis que le procainamide apporte un effet identique à la dose de 40-55 mg/kg La quinidine et la lidocaine fournissent leur effet à des doses plus faibles, mais ces derniers produits présentent une plus grande toxicité. On utilisa pour la comparaison des produits et à titre de critère de l'étendue de l'action thérapeutique le rapport de la dose létale 50 à la dose efficace 50 (DL 50/DE 50), que l'on désigna en tant qu'indice antiarythmique L'indice antiarythmique du médicament, objet de la présente invention, en solution aqueuse à 10 %, comportant à titre de principe actif le 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino)- propionate ( 443) est dans l'arythmie en question nettement supérieur à l'indice antiarythmique de la quinidine ( 26), de la lidocalne ( 13) et du procainamide ( 2,3) L'étude comparative de l'activité antiarythmique des médicaments sur le modèle d'arythmie, produite par l'axonitine, fut réalisée dans des expériences portant sur des rats blancs d'un poids de 190 à 240 g Les produits soumis à l'étude étaient administrés par la voie intrapéritonéale à raison de 10 à 40 minutes avant l'administration de l'aconitine Les résultats obtenus figurent au tableau 5. TABLEAU 5 ACTIVITE ANTIARYTHMIQUE ET TOXICITE AIGUE DES PRODUITS MEDICAMENTEUX SOUMIS A L'ETUDE No Médicamwent DE 50 mg/kg/DL 50/DE 50 d' ordre Excitation Arythmuie par électrique aconitine du coeur chez le chez le Rat chat i 2 34 Solution à 10 % du médicamrent 2 Peur injection, 1-3,5 /443/ 12,5-2,5 /354/ cmportant à titre de prin- cipe actif le thyl-hydrazino) propionate 3 Quinidine 2,6-+ 0,5 /26/ 4, 30, 6 / 16/ 4 Procainamide 46,0-6,3 /2/ 45,0-5,0 /2,5/ Lidocaine 3,0-0,3 /13/ TABLEAU 5 (Suite) DE 5 Omg/kg /DL 50/DE 50 Toxicité aig Ue 50 chez les souris Arythmie par blanche à la strophantine chez suite d'injection le Cobaye I V de la - DL 50 mg/kg 1 5 6 2 7,8-2,3 /568/ 4430 /3164,3-6202/ 3 2,3-0,4 /30/ 68 /58,6-78,88/ 4 55,0 + 7,3 /2/ 112 /97,99-128,8/ 3,8-0,5 /11/ /33,3-48/ Sur le modèle mentionné de l'arythmie le médicament objet de l'invention, présente une activité nettement supérieure par rapport aux produits antiarythmiques connus Ainsi, l'indice antiarythmique du produit, objet de l'invention, est de 354, tandis que pour la quinidine et la procainamide ces valeurs sont respectivement égales à 16 et 2,5 En tant que troisième modèle d'arythmie on utilisa l'arythmie produite par la strophantine chez les cobayes On injectait aux cobayes d'un poids de 420 à 710 g la strophantine K à la dose de 450 ts/kg Dans le lot des animaux témoins cette dose de strophantine produisait une arythmie et la défaillance des animaux en 12 à 20 minutes Dans les conditions de l'arythmie on injectait par la voie intra-veineuse les médicaments soumis à l'étude Les résultats obtenus figurent au tableau 5 Ces expériences montrèrent, que l'injection intra-veineuse du médicament, objet de l'invention, et du procainamide fait cesser l'arythmie à la strophantine chez les cobayes dans un délai de 5 à 20 minutes dans 6 expériences sur 8, tandis que l'administration de la lidocaine et de la quinidine n'apportent une amélioration, d'après les données de l'ECG, pour une durée de 0,5 à 3 minutes que chez 4 sur 7 et chez 4 sur 8 animaux respectivement. Les études de l'action du produit, objet de l'in- vention sur la tension artérielle, la respiration et sur les effets hémodynamiques de la noradrénaline, de l'isa- drine, novodrine, de l'acétylcholine et de l'histamine furent réalisées dans des expériences portant sur des chats d'un poids de 2,8 à 4 kg, anesthésiés à la chlorase - On enregistrait chez les animaux la tension artérielle, la respiration et l'électrocardiogramme au moyen du physiographe de la Firme Narka Baio-Systems. Il fut établi, qu'à des doses de 0,5 à 2,0 mg/kg en injection intraveineuse, ledit produit n'entraine pas de modifications apparentes de la tension artérielle, de la fréquence du pouls et de la respiration Les doses mentionnées dudit produit ne modifient également pas la valeur des réactions de réponse aux amines biogènes A des doses plus importantes du produit, objet de l'inven- tion, (de 15 à 25 mg/kg) on observe une brève baisse de la tension artérielle de 5 à 20 mm/Hg, qui parfois est remplacée par une hausse de plus longue durée (de à 12 minutes) de la tension artérielle de 5 à 10 mm/Hg par rapport à la tension initiale Simultanément, on assiste à un accroissement de courte durée de la réaction de réponse à l'histamine (de 5 à 10 %), et à une modifi- cation de la réaction de réponse à l'injection d'isadrine (de 5 à 10 %) et d'acétylcholine (de 10 à 15 %) L'accrois- sement ultérieur de la dose dudit produit ne provoque pas de hausse des modifications de la tension artérielle et des réactions de réponse à l'administration des amines biogènes. On réalisa également des études comparatives de l'action sur la circulation coronaire du produit,objet de la présente invention, et du carbocromène On utilisa à titre de médicament le médicament sous forme de soluté injectable à 20 %, comportant à titre de principe actif le 3-( 2,2,2-triméthyldrazino) propionate dans une solution à 0,9 % de chlorure de sodium. Dans les expériences aig Ues sur des chats d'une masse de 2,9 à 4,1 kg sous anesthésie, on enregistrait dans les conditions de respiration artificielle la ten- sion artérielle dans la carotide commune, la tension veineuse centrale dans l'auricule droit, la vitesse volumique de la circulation dans la partie ascendantes de la crosse aortique et la vélocité volumique de la circula- tion coronaire Parallèlement on enregistrait le taux d'hydroxyhémoglobine dans le sang coronaire veineux Les données comparatives de l'efficacité du médicament, objet de l'invention, et de celle du carbocromène sont données au tableau 6. Comme on peut le voir d'après ce tableau, le médicament, objet de l'invention, et le carbocromène, 2512-671 à des doses équivalentes fournissent une augmentation prolongée de la vitesse volumique de la circulation coronaire, tout en agissant faiblement sur la tension artérielle Ces deux produits ne modifient pas, ou accroissent légèrement le volume-minute cardiaque Par ailleurs, le médicament objet de l'invention aussi bien que le carbocromène, accroissent de façon prolongée la saturation du sang veineux du sinus coronaire en oxygène, mais la toxicité du produit, objet de l'invention, est * de 12 fois inférieure à celle du carbocromène Il s'en- suit que l'indice thérapeutique du nouveau produit est presque 3 fois plus élevée ( 314 contre 130). On réalisa également des essais concernant l'activité allergissante du produit, objet de l'invention -Les résultats de ces essais montrent, que le produit ne provoque pas d'irritation de la paroi vasculaire à la suite de l'injection intraveineuse, qu'il ne provoque pas de réaction allergique ni en injection intraveineuse, ni en administration orale, et cela indépendamment de son administration en une fois ou de façon prolongée (jusqu'à jours). Dans des expériences portant sur des souris blanches, des doses dudit produit,-allant jusqu'à 10000 mg/kg, administrées par voie orale ne provoquaient aucune action embryotoxique ou tératogène L'étude de l'activité mutagène du médicament à base de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate déhydraté sur les drosophiles et les salmonelles montrèrent, que ce produit ne possède pas d'activité mutagène. Les médicaments à base de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate déshydraté sont stables dans les conditions de stockage à la température de + 5 O C au moins pendant deux ans. L'étude clinique du produit, objet de la présente invention, porta sur 65 malades, souffrant de différentes affections du système cardio-vasculaire, telles qu'altéra- tions du rythme cardiaque de différente éthiologie,maladie ischémiqoe du coeur, sténocardie, artériosclérose. Tableau 6 Indices hémodynamiques et toxicité aig Ue du médicament, comportant à titre de principe actif le 3-( 2,2,2-triméthyl- hydrozino) propionate et du médicament carbocromène médicament Dose mg/kg Vitesse volumique de la circulation coronaire % de durée de la hausse hausse (min) 1 2 3 4 5 Solution injectable 2 15 20 2 à 20 % comportant 10 40 45 à titre de principe actif le 3-( 2,2,2 25 55 70 triméthylhydrazino) propionate dans une solution à 0,9 % de Na Cl 3 Carbocromène 0,5 30 35 2 45 50 55 60 ne d'ordre 0 + + 5 ro + 5 10 -5 + 5 + 10 20 O f 5 r-=o /5 co EL 5/ + r, + 5 15 0 + 5 15 5 10 - Suite Tableau 6 l î c a -,- L O 'l. -1 O e ten aïo -, sicn Prté- r lie C) - 4 4 0-f -ca- tio-a du v O 1-me - cax- Zi - q 1 m 1-j ci: O Cie Our les la tension 13 c'= vn, 0 =_Izizral if z ct on DL 50 /ka Bien que les indications pour l'application du médicament soient beaucoup plus larges, au cours de l'essai clinique le produit, objet de l'invention,ne fut utilisé que presque essentiellement ches des malades souffrant de maladie ischémique cardiaque (MIC) Ci-dessous sont rapportésles résultats de l'analyse de l'efficacité du produit chez 20 malades des deux sexes, agés de à 50 ans Tous ces malades présentaient des accès classiques de stênocardie, deux d'entre eux avaient une pathologie prononcée des artères coronaires, décelée à la suite d'une coronarographie Dans les antécédents de malades il y avait un infarctus à grands foyers du myocarde avec un 0 pathologique sur le tracé électrocardiogra- phique Tous ces malades recevaient la forme pérorale du produit à raison de 20 à 40 mg de principe actif par kg de poids, que le malade ingérait au cours de la journée avec les aliments, et cela pendant 4 semaines, ce qui représente une moyenne de 48 à 96 g pour une série de cure. L'étude porta sur les paramètres hémodynamiques suivants: fréquence des contractions cardiaques (FCC), électrocardiogramme (ECG) tous les types de tension arté- rielle avec enregistrement du tracé sur le mécanocardio- graphe 063 de N N Savitski, jet de propulsion cardiaque selon le procédé de Vremzer-Ranke, vitesse de propagation de l'ondée pulsatile, analyse de phase de la systole du ventricule gauche sur l'appareil Myngographe M-34, avec également calcul des paramètres d'amplitude et de temps (vitesse volumique du jet de propulsion -VVJP, vitesse de hausse de la tension VHT, vitesse de la décontraction cardiaque-VDC). Au cours de l'essai les malades souffrant de MIC continuaient à mener une vie normale, toutes les autres prescriptions médicamenteuses furent supprimées, en ne laissant que la nitroglycérine en cas de nécessité. Déjà au cours de la première semaine après pres- cription du nouveau traitement les malades notaient une nette amélioration de leur état général: les accès de douleurs rétrosternales devenaient moins fréquents, la dysponée devenait moins prononcée, les malades réduisaient nettement le nombre de prises de comprimés de nitro- glycérine durant la journée, la faiblesse dans les jambes disparaissait, la capacité de travail augmentait et les intermittences cardiaques devenaient de plus en plus rares. A l'examen électrocardiographique on notait une certaine raréfaction de la fréquence des contractions cardiaques, la disparition des extrasystoles auriculaires et ventriculaires, la réinversion de l'onde T et l'accrois- sement de son amplitude positive L'étude de la tension artérielle établissait une hausse de tous les types de tension artérielle, et particulièrement du jet hémodyna- mique, ce qui témoignait de l'accroissement de l'énergie cynétique de la circulation hémodynamique La hausse de la tension artérielle était essentiellement reliée à l'accroissement du jet de propulsion, tandis que la tonici- té des vaisseaux de type aussi bien élastique que mus- culaire n'était pratiquement pas modifiée, ce dont témoignait la vitesse de propagation de l'ondée pulsatile. L'analyse de phase de la systole du ventri- cule gauche établit avec certitude au cours du traitement un accroissement de la période d'involution T, une réduc- tion de la phase de propulsion E, une réduction de la période de tension PT essentiellement au dépend du rac- courcissement de la période de contraction isométrique CI. Pour caractériser les propriétés contractiles du myocarde de façon distincte dans la période systolique et celle diastolique on utilisa les paramètres d'amplitude et de temps VPC, VHT et VDC. Le paramètre VPC vélocité de la propulsion car- diaque, fut déterminé selon la formule VJ-6, o VJP est E le volume du jet de propulsion en ml, et E le temps de la phase de propulsion en secondes. La valeur VPC caractérise les propriétés contrac- tiles du myocarde dans la période systolique, et son ac- croissement au cours du traitement par le produit, objet de l'invention, témoigne de l'accroissement des propriétés inotropes du myocarde. La vitesse d'accroissement de la tension fut déterminée d'après la formule VHT -PD 5, o PD est la pression diastolique en mm/Hg, 5 la valeur convention- nelle de la pression diastolique terminale dans l'aorte. VHT caractérise les propriétés contractiles du myocarde dans la période de fermeture des valvules et sa capacité de surmonter rapidement la grandeur de la pression dans l'aorte pour ouvrir les valvules aortiques. La vitesse de la décontraction cardiaque (VDC) caractérise l'activité du myocarde au moment de la - diastole et se détermine d'après la formule: VDC= S- o PS est la pression systolique dans l'artère humérale en 1 mm/Hg, 5 la valeur conventionnelle de la pression dia- stolique terminale dans l'aorte, et D la durée de la pé- riode diastolique en secondes Les résultats de ces études figurent au tableau 7. Les propriétés antiangineuse et antiarythmique du médicament, objet de la présente invention, furent étudiées en utilisant la forme injectable dudit médicament en administration intraveineuse, à raison de 0,2-0,4 g de principe actif Sur 8 cas d'accès de sténocardie, dans 5 cas le médicament supprime rapidement les douleurs rétros- ternales, sans l'utilisation de nitrates, d'analgésiques et d'anesthésiques Il est vrai que l'effet analgésique ne fut pas toujours stable, ce qui conditionna la nécessité d'administration réitérée dudit produit. On étudia l'efficacité du produit, objet de l'invention, dans l'arythmie extrasystolique chez 7 malades. L'injection intra-veineuse du produit (l ml d'une solu- tion à 40 %) supprimait en l'espace de 5 à 20 minutes l'alté- ration du rythme. Ainsi donc, le médicament à base de 3-( 2,2,2- triméthylhydrazino)propionate fournit chez les malades souffrant de maladie ischémique du coeur une action ino- trope sur le myocarde, supprime les douleurs rétrosternales et les altérations du rythme cardiaque du type extrasystolie. i - ri O tre _,v an t L:: _: d'or; i - 2 serres dre 2 v :z LI 1) -1 C- 7 ,I r - ?-_ 1,,-, -1,_; 4,3 + 1,; fr-,0-,z-=nce des Co N r e -ar d 4 aà- quas cont/zlin 3 volib-lede pro- pulsion en ni 4 volume fú 1-a-te sa liciae 'Mrmi aie 6 ureseion s- sîo- latérale 7 Pression d-i-a- Mlc'L'te MO-je-ne a pression dia stolictue 9 Pression O-ul- satile TO propulsion o-.Ia dl in- v o llut -; o n 12 phase de pro- pulsion igillisec. I 3 péri-Ode de S'i on, làl 1 isec. 14 con-tracticns oae s Tr' Con-r='Ons O:aa-,,re ues Mil Usec. 7 diastole, irillisec 17 VPO:al/ se C la 'i 7-:T, sec. Ic VDO, Se C. ,2 + 5,LL , C+G, 3 A 72,2 + 7 ,7 4, cl' I 3 ? 4,4 + 4, V 4,8-5 'l Ezz Ail S, c-,,+l, r 7 cil 2 + 1 2 7023 + 019 48,6 + 1,6 24,6 + 0,7 x 0133 + 21 -C 2, 10 + 3 + 4 - 54-1-2 46 + 4 E 03-r 2 l Y. :z -2 + 13 :L 1-,7 :,-1350 s ,4 + 2,0 ,S+ 0,5 11614 + 2,1 po,7 i-1,2 00,6 + 0,7 l l 68,2 + 0,6 60 + , 1,3 47, 6 + O E 5 46,5--1,I l 4,C,+l,2 18,2 +l,0 ' 830 + 26 873 + 53 222 + 4 1 C -+ 4 225 + 2 104-F 2 r+ 4 49 + 3 4 -CI + 14 315 + 15 1 -43 + 21 320 + 2,7 1 26-r 45 1 23 E+ 10 Uote: x signification statistique P 0,01 1267 1 TABLEAU 7 Modification des paramètres hémodynamiques chez les mala- des souffrant de maladie ischémique du coeur sous l'influence de l'action ( 14 ±iw) de la forme perorale du médicament, comportant à titre de principe actif le 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate déshydraté sau Trmes -j', seu Trmas i: à? c 1 , u m rit, S'mo D E + 92 E -99 + O ço: O, +z -17 "t L,+,D 99 ZE+ # z, 3 Xl '7 E x- T+T ozl i gi U 9 i gi -171 rzi ai IT 0.1 l D a Il -7 c a:irns LZ 93 ksz Il aparait, que le médicament, objet de la présente invention, se distingue par un spectre d'activité particu- lier, se manifestant en tant que vasodilatateur des artères coronaires, favorisant l'amélioration du méta- bolisme du myocarde, et possédant un effet inotrope important et stable. Le médicament, objet de l'invention, sera de préfé- rence utilisé sous la forme de solutés injectables, de comprimés, de capsules ou de poudres Ledit produit est prescrit à raison de 10 à 60 mg/kg quand il est utilisé sous la forme de comprimés ou de capsules, au cours de la journée et il est pris avec les aliments, ou sous la forme de solutés injectables de 10 à 40 % Le médicament fait partie de la liste des médicaments peu toxiques (liste B ou même moins). Les formes médicamenteuses dudit produit pour l'ad- ministration orale sont stables à la température du milieu pendant une période de deux ans, et on les stocke dans un endroit sec et à l'abri de la lumière Il est re- commandé de conserver les solutés injectables à une tem- pérature de + 5 C et pendant une période ne dépassant pas deux ans. Le principe actif, proposé dans la présente inven- tion, à savoir le a-( 2,2,2-triméthylhydrazino)propionate déshydraté peut être obtenu par n'importe quel procédé connu, par exemple, en faisant passer la solution de chlorhydrate de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate de méthyle par une colonne échangeuse d'ions garnie d'une résine échangeuse d'ions Amberlite IRA-400-Registered - Trade Mark On rejette le solvant et on cristallise le sédiment dans l'éthanol On obtient 140 g ( 85 %) de 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino) propionate sous la forme de cristaux transparents ayant une température de fusion de 254 à 256 C Le spectre de résonance paramagnétique est le suivant: (t, partie par million): 6,79 singulet, (CH 3)3 N; 6,89, triplet, CH 2; 7,77, triplet, CH 2. Analyse % trouvée: C 39,56: H 10,10: N 15,36: C 6 H 1402 N 2 2 H 2 Calculée: C 39,56: H 9,89: N 15,30. Le 3-( 2,2,2-triméthylhydrazino)propionate déshydraté est une substance cristalline blanche, légère- ment hygroscopique, bien soluble dans l'eau, le méthanol et éthanol chauds, insoluble dans les solvants non polaires, avec une légère odeur spécifique Dans des bocaux fermés et à la température du milieuambiant le produit est stable pendant au moins deux ans Chauffé au-dessus de 40 C le produit perd son eau de cristallisation et se désagrège lentement. REVENDICATIONS - 1 Médicament notamment pour la thérapie des pathologies cardiovasculaires, comportant un principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'à titre de principe actif il comporte le 3-( 2,2,2triméthylhydrazino)propionate déshydraté de formule suivante (CH 3)3 MNHCH 2 CH 2 COO - 2 H 20- 2 Médicament selon la revendication 1, pour injection, caractérisé en ce qu'il comporte le principe actif à raison de 5 à 40 % de poids. 3 Médicament selon les revendications 1 et 2, pour injection, caractérisé en ce qu'il comporte à titre de diluant pharmaceutique un solvant, à savoir de l'eau distillée ou du soluté isotonique. 4 Médicament selon la revendication 1, sous la forme de comprimés ou de capsules, caractérisé en ce qu'il comporte le principe actif à raison de 0,1 à 0,5 g par comprimé ou par capsule.