Brevet FR2512814A1 — publié le 19830318

La présente invention a pour objet des dérivés d'amino-2 tétrahydro-1,2,3, 4 naphtalène, un procédé pour les préparer, et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale(I) R 2 R HO (I) R 1-NH dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comptan de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe OH se situant exclusivement en position 6 ou 7. Leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmaco- logie font également partie de l'invention. Les composés de l'invention comportant dans leur molécule un atome de carbone asymétrique (position 2), ils peuvent se présenter sous forme de racémates ou d'énantiomères. Les composés préférés de l'invention sont ceux dans la for- mule desquels R représente CHO ou CH 3 CO et R 2 représente C 3 H 7, le groupe OH étant en position 6 et le groupe NHR 1 en position 5. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de méthoxy-6 ou de méthoxy-7 tétrahydro-l,2,3,4 naphtalénone-2, produits du commerce, répondant à la formule (II) CH O (II) que l'on fait réagir avec la benzylamine ou avec une dialkyl- amine de formule (III) R' -NH-R' (III) dans laquelle R'2 est un alkyle en C 14, pour obtenir l'amino-2 méthôxy-6 ou -= dihydro-3,4 naphtaline de formule (IV) R 2 -2 -CH 30 (IV) Par hydrogénation sous pression on obtient l'amino-2 tétra- hydronaphtalène de formule (VI /R 2 R (V) que l'on soumet ensuite à une nitration Celle-ci fournit un mélange de deux isomères nitres respectivement en 5 et 7 lorsque le groupe CH 30 est en 6, ou en 6 et 8 lorsque le groupe CH 30 est en 7, d'après la formule (VI) -R 2 N R. CÈ 31 (VI) Les dérivés nitrés de formule (VI) sont nouveaux lement partie de l'invention On procède ensuite lation de l'un des dérivés nitrés, après l'avoir isomère, obtenant ainsi un sel d'hydroxy-6 ou -7 hydronaphtalène de formule (VII) _/R 2 fs N et font éga- à la déméthy- séparé de son amino-2 tétra- HO (VII) Par réduction catalytique (Pd, Ni Raney) du groupe nitro on aboutit à la diamine de formule (VIII) R 2 Q 2 HO (VIII) NR 2 que l'on soumet enfin, si on le: ds 4 re une N-acylation au moyen d'un acide de formule Ri OH, ou d'un de ses dérivés acylants, R 1 étant tel que défini ci-dessus, pour obtenir le composé de formule (I). La condensation de la diamine(III) avec la tétrahydronaphtalénone(II) peut faire à chaud, dans un solvant non polaire tel que le benzène, en présence d'un acide tel que l'acide paratoluènesulfonique. On procède ensuite à une hydrogénation dans le même récipient de réaction, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation et sous pression. La nitration de 1 'amino-2 tétahydronaphtalène (V) peut de faire ensuite de manière connue Lorsque le groupe amino n'est pas alkylé (R 2 =H), il convient de protéger préalablement l'azote en l'acylant, par exemple au moyen d'anhydride acétique, et en éliminant de nouveau le groupe acétylé à la fin du processus de-préparation. On sépare ensuite les deux isomères nitrés (VI) de manière connue, par exemple par chromatographie sur colonne. La déméthylation du dérivé nitre, séparé de son isomère s'effectue par exemple par action de l'acide bromhydrique ou par action de tribromure de bore suivie d'une salification. Le groupe nitro du composé de formule (VII) est ensuite réduit par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur tel que le palla- dium sur support de carbone, et également sous pression. Enfin l'acylation fournissant le composé final (I) peut s'eff E tuer de manière connue, à-froid, par l'acide formique ou acé- tique en présence d'anhydride acétique, ou par les anhydrides des acides supérieurs. 12814 Les exemples suivants illustrent la préparation de quelques composés de l'invention Les analyses et lesspectres IR et RMN confirment la structure des composés. EXEMPLE 1 Bromhydrate de dipropylamino-2 formylamino-5 hydroxy-6 t 6 trahydro-l,2,3,4 naphtalène. (R.=CHO, R 2 =C 3 H 7) a) Dipropylamino-2 méthoxy-6 tétrahydro-l,2,3,4 naphtalène. Dans 300 ml de benzène, sous atmosphère d'azote, on introduit g de méthoxy-6 tétrahydronaphtalénone-2, 20 ml de dipropylamine et 200 mg d'acide paratoluènesulfonique On chauffe ensuite le mélange, devenu noir, au reflux pendant 12 heures, l'eau de condensa- tion étant éliminée par entrainement azéotropique Puis on concentre la solution qui contient le composé (IV), jusqu'à un volume d'environ 100 ml Pour l'hydrogénation, on lui ajoute 150 ml d'éthanol, 300 mg de Pt O 2 et on effectue une hydrogénation,sous une pression d'environ 0,3 M Pa, jusqu'à cessation de Irabsoiii 5 ii-. Après élimination du catalyseur, on chasse les solvants sous pression réduite, et on reprend l'huile noire résiduelle par du toluène, pour l'extraire avec de l'acide chlorhydrique normal Ensuite on neutralise la solution chlorhydrique par un alcali, on l'extrait par du toluène, on sèche la phase organique, on la filtre sur 200 g d'alumine neutre, et on achève l'élution'au moyen de chlorure de méthylène. Par concentration on obtient une huile pratiquement incolore. b) Dipropylain-2 métoxy-6:nitto-5 et 7 tétrahydro-'I,2,3,4 naphtalène. Tout en refroidissant le mélange, on ajoute 21 g de dipro- pylamino-2 méthoxy-6 tétrahydronaphtalène à 60 ml d'acide trifluoroacé- tique Ensuite, en maintenant la température à environ O C, on ajoute goutte à goutte 7 ml d'acide nitrique (d= 1,42) On agite encore 10 minutes, et on verse le tout dans de l'eau et on extrait l'insoluble par du chlorure de méthylène; on agite la phase organique avec une solution de carbonate de potassium et on la lave à l'eau. Après séchage et évaporation, on soumet la gomme brune obtenue à une chromatographie sur colonne d'alumine neutre ( 800 g) en éluant avec du toluène Le composé le moins polaire est l'iso- mère nitré en 5 On obtient 9 g de chacun des isomères Le composé nitré en 5 fond à 198-200 C, le composé nitré en 7 fond à 158-160 C (sous formes de chlorhydlates). c) Bromhydrate de dipropylamino-2 hydroxy-6 nitro-5 tétrahy- dro-1,2,3,4 naphtalène. On introduit 9 g de dipropylamino-2 méthoxy-6 nitro-5 tétrahy- dronaphtalène dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 % et on chauffe au reflux pendant 2 heures On chasse ensuite l'acide sous pressio réduite, et on reprend le résidu trois fois avec de l'eau que l'on évapore pour éliminer toute trace d'acide Le solide obtenu, recristallisé dans l'eau, forme un monohydrate qui fond à 236 C (avec décomposition). d} Bromhydrate de dipropylamino-2 amino-5 hydroxy-6 tétrahy- dro-1,2,3,4 naphtalène. On met en suspension 7 g de bromhydrate de dipropylamino-2 hydroxy-6 nitro-5 tétrahydronaphtalène dans 250 ml d'éthanol, et on effectue une hydrogénation à température ambiante, en présence d'lg de palladium sur charbon à 5 %, sous une pres- sion d'environ 0,3 M Pa Ensuite on évapore le solvant et on triture le résidu dans l'éther Le produit obtenu fond à 215- 218 C (avec décomposition). e) Bromhydrate de dipropylamino-2 formylamino-5 hydroxy-6 t 6 trahydro-1,2,3,4 naphtalène. A 2 ml d'acide formique a 98 %, maintenus à O ?C, on ajoute en une fois 0, 42 ml d'anhydride acétique et on laisse à O OC pendant 15 minutes Ensuite, toujours au bain de glace, on y introduit, à la spatule, 1,34 g de bromhydrate de dipropylami- no-2 amino-5 hydroxy-6 tétrahydronaphtalène, et on agite le tout pendant une heure à O C Après addition d'éther et fil- tration du solide, on recristallise ce dernier dans le mini- mum d'éthanol On obtient le composé qui fond à 199 C. EXEMPLE 2 Bromhydrate de dipropylamino-2 formylamino-7 hydroxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. (R 1 =CHO, R 2 =C 3 H 7) a) Dipropylamino-2 amino-7 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naph- talène. On introduit 9 g de dipropylamino-2 méthoxy-6 nitro-7 tétrahydro- naphtalène obtenus selon l'exemple 1 b) dans 200 ml d'éthanol, ainsi que 1 g de Nickel de Raney A température ambiante on effectue une hydrogénation sous pression jusqu'à cessation de l'absorption Apres évaporation du solvant il reste une huile que se révèle assez oxydable à l'air. b) Dibromhydrate de dipropylamino-2 amino-7 hydroxy-6 tétra- hydro-1,2,3,4 naphtalène - On introduit le produit précédemment obtenu dans 100 ml d'acide bromhydrique à 48 %, on chauffe au reflux pendant 10 heures puis on chasse l'acide sous pression réduite en l'éliminant ensuite complètement par entrainement avec un mélange toluène/éthanol, dans un évaporateur rotatif Apres recristallisation dans l'alcool isopropylique, le dibromhydrate fond à 205 C (avec décomposition). c) Monobromhydrate de dipropylamino-2 amino-7 hydroxy-6 tétra- hydro-1,2,3,4 naphtalène. A 3 g de dibromhydrate dissous dans 50 ml d'eau on ajoute 5 ml de résine Amberlite LA 2 en solution dans 50 ml d'éther de pétrole On agite pendant 15 minutes à température ambiante, on sépare la phase aqueuse et on l'évapore à sec pour isoler le monobromhydrate brut, sous forme amorphe et colorée, que l'on utilise tel quel pour la formylation. d) Bromhydrate de dipropylamino-2 formylamino-7 hydroxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. A 3 ml d'acide formique à 98 % maintenu à O C on ajoute 0,7 ml d'anhydride acétique et laisse le tout pendant 15 minutes à O C. On y ajoute ensuite 2,2 g de bromhydrate de dipropylamino-2 ami- no-7 hydroxy-6 tetrahydronaphtalène et on agite encore une heure à O C. Apres addition de 50 ml d'éther et filtration du solide, on recristallise ce dernier dans un mélange 50/50 de méthanol/ acétate d'éthyle On obtient 1 g du produit final qui fond à 213 C (avec décomposition). EXEMPLE 3 Bromnhydrate de dipropylamino-2 acétylamino-5 hydroxy-6 tétrahydro-l,2,3,4 naphtalène. (R=COCH 3, R 2 =C 3 H 7) A 1,5 g de bromhydrate de dipropylamino-2 amino-5 hydroxy-6 tétrahydronaphtalène (obtenu selon l'exemple ld) dans 25 ml de chlorure de méthylène à O C, on ajoute 10 ml d'acide acétique et-0,46 ml d'anhydride acétique On agite pendant une heure, on ajoute-de l'éther et on recristallise le soli- de dans l'éthanol On obtient 1,2 g de produit fondant à 2/4,55 C EXEMPLE 4 Chlorhydrate d'amino-2 hydroxy-6 formylamino-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. a) Chlorhydrate d'amino-2 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naph- talène. On chauffe à reflux pendant deux heures un mélange de 10 g de mxthoxy-6 Tétrahydronabhtalnone-2 dans 150 ml de benzène et de 5,9 ml de benzylamine avec 100 mg d'acide paratoluènesulfonique, sous atmosphère d'azote L'eau de condensation est éliminée par entrainement azéotropique On concentre le mélange à un volume de 100 ml et on le soumet à une hydrogénation cataly- tique en présence de 100 mg de Pt O 2, sous une pression de 0,3 M Pa et à température ambiante On élimine le catalyseur par filtration et on ajoute 4,7 ml d'acide chlorhydrique 12 N au filtrat On procède alors a une seconde hydrogénation en présence de lg de palladium sur charbon,A environ 60 C, à une pression de l'ordre de 0,35 M Pa. On élimine le catalyseur, on chasse les solvants sous pression réduite et on recristallise le produit formé dans l'alcool isopropylique; il fond à 254 C. b) Acétylamino-2 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. On dissout le chlorhydrate d'amino-2 méthoxy-6 tétrahydronaphtalère dans un mélange d'eau et de chlorure de méthylène, et on y ajoute de la soude U O N jusqu'à p H= 12 On ajoute alors 1,5 équivalent d'anhydride acétique, en maintenant le p H entre 10 et 12 par la soude 10 N, et en refroidissant le mélange vers 15 C Ensuit on amène le p H entre 7 et 8, et l'on sépare la phase organique on la sèche et on l'évapore Le résidu recristallisé dans l'éther de pétrole, fond à 175 C. c) Acétylamino-2 nitro-7 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naph- talène. On introduit par petites quantités 30 g d'acétylamix-2 méthoxy-6 té- trahydronaphtalène dans 600 ml d'acide nitrique (d= 1,38), en maintenant la température entre -5 et -10 C La réaction est terminée lorsque la dissolution est totale On verse alors la solution dans 2 1 d'eau et de glace, on filtre le solide, on le lave et le sèche On obtient ainsi un mélange des deux isomères mononitrés, l'un en position 5, l'autre en position 7, et du composé dinitré On les sépare sur une colonne de silice, avec un mélange 99/1 de méthyléthylcétone/méthanol Le composé nitré en 7 fond à 175 C. d) Acétylamino-2 amino-7 méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. En-effectuant une hydrogénation dans les conditions décrites à l'exemple 2 a), on obtient, avec un rendement quantitatif, un produit qui fond à 158 C. e) Dichlorhydrate de diamino-2,7 hydroxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. A 23 g d'acétamido-2 amino-7 méthxy-6 tétrahydronaphtalène dissous dans du chlorure de méthylène à -60 C, on ajoute 2,7 ml de tribro- mure de bore On laisse revenir à température ambiante, on refroidit à -60 C et on neutralise avec du méthanol Après évaporation à sec, on ajoute de l'acide chlorhydrique 12 N et on chauffe à reflux pendant 48 heures On laisse alors re- froidir et on filtre les cristaux formes, on les lave à l'acétone puis à l'éther et on les sèche On recueille le produit qui-fond au dessus de 300 C. f) Chlorhydrate d'amino-2 formylamino-7 hydroxy-6 tétrahy- dro-1,2,3,4 naphtalène. A 2 g de dichlorhydrate de diamix-2,7 hydroxy-6 tétrahydronaphtalène dissous dans 50 ml d'eau, on ajoute 5 ml de résine Amberlite LA 2 en solution dans 50 ml d'éther de pétrole On agite pendant 15 minutes à température ambiante, on recueille la phase aqueuse et on l'évapore à sec On obtient ainsi le 12814 monochlorhydrate avec un rendement quantitatif Ensuite, à 3 ml d'acide formique sur bain de glace, on ajoute 0,83 ml d'anhydride acétique et on laisse pendant 15 minutes à O C. Toujours au bain de glace on y ajoute alors 1,69 g du chlorhy- drate de diamino-2,7 hydroxy-6 tétrahydronaphtalène précédeament obtenu, et on agite encore pendant une heure Après addition d'éther, et filtration du solide, on recristallise ce dernier dans le minimum d'éthanol Il fond à 235 C (avec décomposition). EXEMPLE 5 Bromhydrate de dipropylamino-2 hydroxy-7 formyl- amino-8 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. (Ri=CHO, R 2 =C 3 H 7) a) Dipropylamino-2 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 20 g de :méthoxy-7 tétrahydronaphtalénone-2 dans 200 ml de benzène avec 500 ng d'acide paratoluênesulfonique en entrainant l'eau de condensa- tion On évapore ensuite le benzène, on ajoute 100 ml d'étha- nol et 500 mg de Pt O On hydrogène à température ambiante, sous une pression de l'ordre de 0,35 M Pa, jusqu'à la fin de l'absorption 7 on élimineh Ie catalyseur, on évapore l'alcool, on verse le produit dans l'acide chlorhydrique i N, on lave la solution avec du toluène, on la neutralise avec un alcali, on l'extrait par du toluène, on la sache, on filtre la phase organique ainsi obtenue sur alumine neutre, que l'on lave au toluène, et on évapore le filtrat Il reste 24 g d'une huile incolore. b) Dipropylamino-2 nitro-8 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. On opère la nitration comme à l'exemple 1 b) et on sépare les deux isomères Le dérivé nitré en 7 est sous forme d'huile. c) Dipropylamino-2 amino-8 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. On opère la réduction comme à l'exemple 1 c) d) Dibromhydrate de dipropylamino-2 amino-8 hydroxy-7 tétrahy- dro-1,2,3,4 naphtalène. La déméthylation s'effectue dans les conditions de l'exemple 2 b) L^ produit obtenu fond à 270 C ( avec décomposition) e) Bromhydrate de dipropylamino-2 amino-8 hydroxy-7 tétrahy- dro-1,2,3,4 naphtalène. On traite avec une résine Amberlite LA 2, comme décrit ci- dessus, le dibromhydrate pour obtenir le monobromhydrate brut, amorphe, que l'on utilise tel quel. f) Bromhydrate de dipropylamino-2 formyalmino8 hydroxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène. La formylation s'effectue dans les mêmes conditions que celles décrites à l'exemple 2 d) Le composé fond à 232,5 C. Les structures et propriétés physiques de quelques composés de l'invention sont résumées dans le tableau suivant. 251281 i 4 il TABLEAU X-R 2 OH NHR l d) 6 5 H C H 215-218 3.7 (H Br) l e) 6 5 CHO C 3 H 199 (H Br) 2 d) 6 7 CHO C 3 H 213 (H Br) 3 6 5 CH 3 Co C 3 H 7 244-5 (H Br) 4 e) 6 7 H H 300 ( 2 H 01) 4 f) 6 7 CHO H 235 (H Cl) f) 7 8 CHO C 3 H 7 232,5 (H Er) Les composés de l'invention ont été soumis à des essais phar- macologiques qui ont mis en évidence leur activité antihyper- tensive. On a constaté ainsi que sur le rat ou sur le chien anesthésié au pentobarbital sodique, la tension artérielle diminue net- tement après des injections de 10 à 100 yg/kg par voie intra- veineuse. Par ailleurs, administrés au chien par voie intraveineuse ou intraduodénale, les composés de l'invention inhibent les ré- ponses aux stimulations électriques de la membrane nictitante et du coeur, leur activité étant dans ce cas environ 20 fois supé- rieure à celle d'un dopaminergique connu, la N,N-dipropyl-do- pamine. Les effets des composés de l'invention sont bloqués par l'ac- tion du sulpiride, un antagoniste connu de la dopamine. Enfin leur toxicité aigne chez la souris est de l'-ordre de mg/kg par voie intraveineuse et de 150 mg/kg par voie orale. Compte-tenu de leurs propriétés, les composés de l'invention sont utilisables pour le traitement de maladies cardiovascu- laires, en particulier pour le traitement de l'hypertension. Ils peuvent être administrés à raison de doses journalières de 1 à 500 mg par unités de prise contenant par exemple dé 1 à mg de substance active. 251-2814 Revendications 1 Composés sous forme de racémates ou d'énantiomères, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) R 2 HO 2 R 1 -NH dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, et R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe OH se situant exclusivement en position 6 ou 7, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que, dans la formule (I), R 1 représente un groupe formyle ou acé- tyle, et R 2 représente un groupe propyle. 3 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le groupe OH est en position 6 et le groupe NHR 1 est en posi- tion 5. 4 Le dipropylamino-2 formylamino-5 hydroxy-6 têtrahydro-1,2, 3,4 naphtalène, et ses sels d'addition à des acides accepta- bles en pharmacologie. Procédé de préparation des composés selon la revendication caractérisé en ce que l'on fait réagir une tétrahydro-1,2,3,4 naphtalénone-2 de formule (II) O CH 3 O (II) dans laquelle le groupe méthoxy se trouve en position 6 ou 7 avec la benzylamine ou une dialkylamine de formule (III) R' 2-NH-R'2 (III) dans laquelle R'2 représente un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, puis on effectue une hydrogénation du composé obtenu, répondant à la formule (IV) R 2.-2 CH 302 C 3N o RR(IV) dans laquelle R 2 est tel que défini à la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (V) R 2 CH 30 (V) que l'on soumet à une nitration puis à une séparation d'iso- mères pour obtenir un composé de formule (VI) R 2 CH 3 'R 2 (VI) N puis on effectue une déméthylation du composé obtenu, d'o ré- sulte un composé de formule (VII) R / 2 R 2 HO (VII) NO 2 que l'on soumet ensuite à une réduction catalytique par l'hy- drogène pour obtenir un composé de formule (VIII) R 2 N R H XR(VIII) H 2 N et enfin, si on le désire, on effectue une N-acylation pour obtenir un composé de formule I tel que défini dans la revendication 1. 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on effectue une acylation de l'amine de formule (V), dans laquell R 2 =H, avant d'effectuer la nitration, et une désacylation avant d'effectuer l'acylation finale - 7 Composés nécessaires comme intermédiaires dans un procédé de préparation selon l'une des revendicatiors 5 et 6, carac- térisés en ce qu'ils répondent à la formule (VI) R 2 N 2 R 2 1 CH 3 I N R(VI) N 2 dans laquelle R 2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comptant de 1 à 4 atomes de carbone, le groupe méthoxy étant en position 6 ou 7. 8 Médicament contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 9 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de substance active un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, associé à un véhicule acceptable en pharmacologie.