Brevet FR2517308A1 — publié le 19830603

'i 1 - L'invention concerne un nouveau procédé de prépara- tion de dérivés de 3-alcoxyméthylcéphalosporinesà partir des dérivés de 3-acétoxyméthylcéphalosporine correspondants. Bien que de nombreux dérivés de céphalosporine aient été développés rcemment, l'utilisation thérapeutique, pratique, de ces dérivés est souvent retardée ou empêchée par des pro. blèmes inhérents à leur production, et ceci peut même s'appli- quer lorsque les dérivés sont reconnus pour avoir une activité thérapeutique intéressante. La majorité des dérivés de céphalosporir,laborés par des microorganismes possède un groupe acétoxyméthyle en position 3 Au cours de la préparation de dérivés de cépha- losporine thérapeutiquement utiles, il est souvent nécessaire de convertir ce groupe acétoxyméthyle en d'autres groupes (généralement des groupes méthyle substitués), par exemple en groupes alcoxyméthyle Les procédés suivants pour la prépa- ration de dérivés de 3-alcoxyméthylcéphalosporines à partir des dérivés de 3-acétoxyméthylcéphalosporine correspondants, sont connus: (A) La réaction d'un dérivé de 3-acétoxyméthylcéphalospo- rine avec un alcanol inférieur est décrite dans le brevet US 3 665 003 Ce procédé présente l'avantage de produire direc- tement le dérivé de 3-alcoxyméthylcéphalosporine recherché à partir du composé acétoxyméthyle correspondant, en une seule opération, mais les rendements obtenus sont très faibles et l'isolement et la purification du produit final sont diffi- ciles. (B) Dans le brevet US 3 665 003, on décrit également la préparation de dérivés de 3-alcoxyméthylcéphalosporines par alkylation du composé 3-hydroxyméthyle correspondant au moyen d'un diazoalcane Ce procédé donne également lieu à certaines difficultés, car le groupe 3- acétoxyméthyle doit d'abord être converti en un groupe 3-hydroxyméthyle, le groupe carboxy en position 4 doit être protégé et les diazo- 9 lcanes sont toxiques et dangereux à utiliser; en conséquence, il n'est pas souhaitable d'utiliser de grandes quantités de 2517308 j 2 - diazoalcanes, par exemple de diazométhane Cependant, le ren- dement de l'opération d'alkylation avec du diazométhane en présence de trifluorure de bore est élevé Il est impossible d'utiliser des agents d'alkylation plus classiques, tels que l'iodure de méthyle, car ils nécessitent la conversion du groupe 3-hydroxyméthyle en un groupe 3sodiooxyméthyle et cette réaction de conversion donne inévitablement lieu à une certaine dégradation du noyau lô -lactame. (C) Le brevet US 3 658 799 décrit la réaction d'un composé 3-halométhyle avec un alcanol inférieur pour obtenir le déri- vé de 3-alcoxyméthylcéphalosporine recherché Mais, cette réaction requiert trois opérations, comprenant la protection du groupe carboxy en position 4, et les rendements obtenus dans la réaction du composé 3- halométhyle avec l'alcanol ne sont pas toujours bons. (D) Le brevet US 3 658 799 décrit également la réaction d'un dérivé de 3-haloacétoxyméthylcéphalosporine avec un alca- nol inférieur Cependant, la préparation du composé 3-halo- acétoxyméthyle utilisé comme matériau de départ dans ce pro- cédé, à partir du composé 3-acétoxyméthye d'origine,requiert trois ou quatre opérations et, de nouveau les rendements ob- tenus dans la réaction avec l'alcanol ne sont pas bons. (E) On peut également préparer des dérivés de 3-alcoxy- méthylcéphalosporine par réaction d'un composé de 3-halo- méthyl-2-céphème avec un alcanol inférieur pour obtenir un composé de 3alcoxyméthyl-2-céphème qu'on isomérise ensuite en le composé de 3-alcoxyméthyl-3-céphème recherché, tel que décrit dans J Med Chem 14, 113 ( 1971) , Mais, ce procédé requiert de nombreuses opérations, car le composé de 3-céphè- me qui est le composé obtenu à l'origine par fermentation, deit d'abord être isomérisé en le composé de 2-céphème; le groupe 3-méthyle de ce composé doit être halogéné sélective- ment; le composé doit alors réagir avec l'alcanol inférieur; et enfin, le composé de 2-céphème doit être de nouveau iso- mérisé pour retrouver le composé de 3-céphème; de plus, plusieurs des groupes substituants des dérivés de céphalos- 2517308-1 3 - porine peuvent avoir besoin d'être protégés pendant une ou plusieurs de ces réactions. De façon générale, il est souhaitable d'éviter des réactions à stades multiples, étant donné que l'utilisation de nombreux réactifs tend à rendre ces réactions coûteuses et que les rendements globaux sont généralement assez faibles, car chaque stade de réaction supplémentaire (à moins que la réaction n'ait lieu quantitativement, ce qui est rare) tend à réduire les rendements globaux. C'est pourquoi, bien que de nombreux dérivés de cépha- losporine ayant un groupe alcoxyméthyle en position 3 se soient avérés être des antibiotiques intéressants, par exemple tel que décrit dans le brevet européen 0049118, il est difficile de les mettre en usage pratique. La demanderesse a maintenant découvert un procédé pour la conversion du groupe 3-acétoxyméthyle des dérivés de 3-acétoxyméthylcéphalosporine en un groupe 3-alcoxyméthyle, en une seule opération et avec des rendements relativement bons. Les dérivés de céphalosporine auxquels s'applique le procédé de l'invention, sont des composés ayant une struc- ture de squelette de base qui peut être représentée comme suit: s ? $ Ces composés possèdent un groupe carboxy (ou divers dérivés du groupe carboxy) en position 4 Des composés possédant un groupe carboxy en position 4 sont connus comme les acides céphalosporaniques ou les acides 3-céphàme-4carboxyliques et sont appelés ainsi ici Les composés possèdent normale- ment également un groupe amine (ou un groupe amine substi- tué) et un atome d'hydrogène en position 7, bien qu'on 2517308 'Il 4 connaisse également des composés possédant un groupe alcoxy (généralement méthoxy) en position 7 et un groupe amino ou amino substitué en position 7 L'invention concerne uniquement le groupe en position 3 du dérivé de céphalosporine et fournit un procédé pour la conversion d'un groupe acétoxyméthyle en cette position en un groupe alcoxyméthyle inférieur en une seule opération, qui permet (à condition qu'il soit effectué dans les condi- tions préférées décrites ci-après) d'obtenir des rendements relativement élevés en le produit final, dépassant souvent %, ce qui est considéré comme très bon dans ce domaine. Le procédé de l'invention forme généralement un stade dans la conversion globale d'unecéphalosporine d'origine pro- duite par fermentation en la céphalosporine thérapeutique- ment utile, recherchée, et le procédé de l'invention peut être effectué à tout moment commode dans ce procédé global. C'est ainsi que le dérivé de 3-alcoxyméthylcéphalosporine produit par le procédé de l'invention peut posséder lui- même une activité antibactérienne puissante et être inté- ressant pour une utilisation thérapeutique comme antibioti- que ou il peut être un intermédiaire dans la production d'un tel antibiotique céphalosporinique. C'est ainsi que l'invention fournit un procédé pour la préparation d'un acide 3-alcoxyméthylcéphalosporanique ou d'un de ses sels, lequel procédé consiste à faire réagir un acide 3-acétoxyméthylcéphalosporanique ou un de ses sels avec un alcanol en C 1-C 4 en présence d'ions halogénure. De façon surprenante, la présence d'ions halogénure dans le mélange réactionnel permet d'éviter les inconvé- nients du procédé (A) de la technique antérieure, discuté ci-dessus. La nature du substituant en position 7 du matériau de départ 3acétoxyméthylcéphalosporine,et par conséquent du produit 3-alcoxyméthylcéphalosporine,n'aet pas criti- que vis à vis de l'invention, à condition qu'il ne participe pas à la réaction Normalement, un tel groupe est un groupe -5- de formule R NH-, dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un groupe organique L'acide 3-acétoxyméthylcéphalo- sporanique dans lequel R représente un atome d'hydrogène est bien connu et est généralement appelé 'acide 7-aminocéphalo- sporanique" ( 7-ACA); il est bien connu en tant que matériau de départ pour une grande variété d'antibiotiques de céphalospo- riniques Le groupe représenté par R 1 NH peut également être un groupe acylamino ou une base de Schiff, de préfé- rence un groupe acylamino. Comme exemples de groupes acyle qui peuvent être repré- sentés par R 1, on citera des groupes acyle aliphatiques, tels que les groupes acétyle, propionyle, butyryle, isobuty- ryle, glutaryle, adipoyle et aminoadipoyle; des groupes acyle aromatiques, tels que les groupes benzoyle, toluoyle ou phtaloyle; des groupes acyle aliphatiques comportant un substituant ayant un noyau aromatique, tels que les groupes phénylacétyle ou phénoxyacétyle; des groupes acyle hétéro- cycliques, tels que les groupes oxazolylacétyle, thiazolyl- acétyle ou thiénylacétyle; et des groupes alcoxycarbonyle tels que les groupes éthoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou trichloroéthoxycarbonyle La partie acyle de ces groupes peut etre non-substituée ou peut por- ter un ou plusieurs substituants, par exemple des groupes amino, des groupes hydroxy, des atomes d'halogène, des groupes hydroxyimino, des groupes alcoxyimino, des groupes alcoxy, des groupes mercapto, des groupes alkylthio, des groupes oxo, des groupes sulfonyloxy ou des groupes cyano;si on le désire, ces substituants peuvent être ultérieurement protégés avec des groupes appropriés. Comme exemples de bases de Schiff, on citera des groupes benzylidèneamino qui sont formés par la condensation avec déshydratation d'un aldéhyde tel que le benzaldéhyde ou le salicylaldéhyde, avec un groupe amino. Comme groupes acyle représentés par R, que l'on préfère particulièrement, on citera des groupes phénoxyacétyle dans lesquels le noyau benzène peut être substitué ou non-substitu 4 251730 t '1 6 - des groupes haloacétyle; des groupes de formule X-C Hz 2 C:0 C- (:NOCH 3)C:0-, dans laquelle X représente un atome d'halo- gène, un groupe alcanesulfonyloxy dans lequel lafraction alcane est un groupe alcane inférieur on un groupe benzene- sulfonyloxy dans lequel le noyau benzène peut être substitué ou non- substitué; et des groupes 2-( 2-amino protégé thiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétyle. La plupart des composés de 3-acétoxyméthylcéphalospo- rine utilisés comme matériaux de départ sont connus, mais, s'ils sont de nouveaux composés, ils peuvent être facilement préparés par des procédés connus à partir de céphalosporine C ou de 7-ACA. Le groupe alcoxy introduit dans le composé de céphalo- sporine à la place du groupe acétoxy par le procédé de l'invention a de 1 à 4 atomes de carbone et peut être un groupe à chaîne droite ou ramifiée, par exemple un groupe méthoxy, éthoxy, propoxy ou isopropoxy. Etant donné que le groupe en position 4 du dérivé de 3acétoxyméthylcéphalosporine utilisé comme matériau de départ ne participe pas à la réaction dans le procédé de l'invention, sa nature n'est pas critique Cependant, le choix d'un acide oud'um sel correct peut faciliter la réac- tion, par exemple en permettant au matériau de départ de se dissoudre plus facilement dans le solvant de réaction choi- si, ou peut faciliter la récupération du produit à partir du mélange réactionnel Le sel peut être un sel avec l'ammo- niac, un métal ou une base organique Comme exemples de métaux appropriés, on citera des métaux alcalins et alcali- noterreux, tels que le lithium, le sodium, le potassium ou le calcium, et comme exemples de bases organiques, on citera des amines primaires, secondaires et tertiaires, telles que la triéthylamine, la dicyclohexylamine ou la t-octylamine. Normalement, on préfère le sel de sodium ou de potassium pour faciliter la réaction, mais le sel de dicyclohexyl- amine s'avère le meilleur pour la récupération du produit de réaction En conséquence,si on le désire, le sel utilisé -7- pendant la réaction peut être choisi pour faire en sorte de faciliter la réaction, par exemple le sel de sodium ou de potassium, et celui-ci peut alors etre converti, sans autre isolement ou purification du produit de réaction, en un sel, par exemple le sel de dicyclohexylamine, choisi pour facili- ter la récupération du produit de réaction. De façon surprenante, le procédé de l'invention n'est pas applicable aux esters des acides 3-acétoxyméthylcépha- losporaniques, car un groupe carboxy estérifié en position 4 réduit substantiellement la réactivité en position 3 et empêche qu'une réaction ait lieu Cependant, si le produit final recherché est un ester, celui-ci peut être facilement obtenu avec un bon rendement par un procédé d'estérification classique à partir du sel préparé par le procédé de l'inven- tion. Le procédé de l'invention est caractérisé en ce que la réaction d'alcoxylation est effectuée en présence d'un halo- génure En l'absence d'un halogénure, tel qu'il ressort du brevet US 3 665 003, les rendements sont très faibles D'au- tre part, lorsque la réaction est effectuée, selon l'inven- tion, en présence d'un halogénure, la réaction est plus homogène et la vitesse de réaction augmente d'un facteur de à 10, ou même plus. Il n'existe pas de limite particulière quant à la nature du composé halogéné utilisé pour engendrer les ions halogé- nure, à condition qu'il soit capable d'engendrer des ions halogénure dans le système de réaction choisi Comme exemples de composés halogénés tels que définis ci-dessus, on citera des halogénures de métaux alcalins, tels que le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le chlorure de potassium, le bromure de lithium, le bromure de sodium ou le bromure de potassium; des halogénures de métaux alcalinoterreux, tels que le chlorure de calcium ou le bromure de calcium; des halogénures d'autres métaux, tels que le chlorure de magné- sium ou le bromure de magnésium; des halogénures de bases organiques, tels que le chlorure de N-méthylpyridinium, le chlorure de tétraméthylammonium, le chlorure de tétrabutyl- ammonium, le bromure de N-méthylpyridinium, le bromure de tétraméthylammonium ou le bromure de tétraéthylammonium; et des résines de type chlorure ou bromure, telles que des résines échangeuses d'ions d'ammonium quaternaire, fortement basiques, notamment le Dowex-I (Dowex est une marque déposée). On préfère des halogénures métalliques, en particulier le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, le bromure de sodium, le bromure de magnésium et le bromure de calcium, parmi lesquels, on préfère plus spécialement le chlorure de calcium en raison de sa solubilité dans les milieux de réac- tion préférés et de sa grande disponibilité. La quantité de-composé halogéné utilisé peut varier dans une large gamme, selon le composé particulier choisi, les conditions de réaction et les réactifs, mais on préfère norma- lement utiliser ce composé en une quantité de 1 à 20 fois le poids de l'acide 3-acétoxyméthylcéphalosporanique ou de son sel utilisé comme matériau de départ. L'alcanol particulier utilisé dans le procédé de l'in- vention dépend de la nature du groupe alcoxy qui doit, one désiré, remplacer le groupe acétoxy dans le substituant 3-acétoxyméthyle; comme exemples d'alcanols appropriés, on citera le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol et le butanol Parmi ceux-ci, on préfère le méthanol, en raison de sa bonne réactivité et des excellentes activités biologiques de la plupart des composés finals ainsi obtenus. La réaction doit être normalement effectuée dans un solvant approprié, bien que l'alcanol utilisé comme réactif puisse également servir de solvant de réaction Comme exemples d'autres solvants, on citera des liquides polaires tels que l'acétone, 'l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide et l'eau; des mélanges de ces solvants peuvent également être utilisés La demanderesse a trouvé qu'on obtient de meilleurs résultats lorsque la réac- tion est effectuée dans un milieu comprenant un mélange du réactif alcanolique avec de l'eau L'eau réduit l'activité _ 9- nucléophile de l'alcanol et protège ainsi la partie t -lac'k tame de l'acide céphalosporanique La concentration de l'al- canol dans le mélange d'eau et d'alcanol est de préférence comprise entre 30 et 70 % en volume; du méthanol aqueux a une concentration de 30 à 70 % en volume est particulière- ment préféré. La température à laquelle la réaction est conduite n'est pas critique vis à vis de l'invention et, en conséquence, on préfère effectuer la réaction à une température suffisam- ment élevée pour augmenter la vitesse de réaction, mais pas as- sez haute au point de provoquer une dégradation des réactifs ou des produits de réaction Une température appropriée est de l'ordre de 40 à 800 C Le temps nécessaire pour la réaction dépend de plusieurs facteurs dont la température de réaction, les solvants et le composé halogéné particulier choisi, mais la réaction est normalement totale en une période de 0,5 à heures. Lorsque la réaction est terminée, le produit recherché peut être récupéré à partir du mélange réactionnel par des moyens classiques Par exemple, une séquence de récupération appropriée comprend: l'élimination du solvant organique du mélange réactionnel par distillation, l'addition d'eau au résidu, l'ajustement du p H du mélange réactionnel à une valeur de 2 à 3 (lorsqu'il y a un groupe amine substitué en position 7 v c'est à dire lorsque R 1 représente un groupe organique) ou à une valeur de 6 à 7 (lorsqu'il y a un groupe amino libre en position 7), et finalement la récupération du produit recherché par filtration du précipité ainsi formé ou par extraction avec un solvant organique approprié Si nécessaire, le produit recherché peut être isolé sous forme d'un ester ou, lorsqu'il y a un groupe amino libre en posi- tion 7 (R 1 représente un atome d'hydrogène), sous forme d'un composé acylé. L'invention est encore illustrée par les exemples sui- vants, parmi lesquels les exemples 1 à 15 illustrent le procédé de l'invention, les exemples 16 et 17 illustrent - la préparation de certains matériaux de départ et l'exemple 18 illustre l'utilisation de l'un des composés obtenus par le procédé de l'invention pour la préparation d'un antibio- tique céphalosporinique th rapautiquement utile. Exemple 1 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3-céphème-4-carboxylate de dicyclohexylammonium On dissout 10 g de 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3- céphème-4-carboxylate de sodium dans 100 ml d'une solution de méthanol aqueux à 67 % en volume/volume On ajoute 100 g de chlorure de calcium anhydre à la solution et on agite le mélange à 700 C pendant 45 minutes A la fin de cette période, on ajoute au mélange réactionnel 100 ml d'un mélange d'eau et de glace, puis 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N On extrait alors le mélange réactionnel avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyleo On réunit les extraits, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium et on extrait avec 2 fois 50 ml d'une solution aqueuse de phosphate dipotassique à 10 % en poids /volume On réunit les extraits, on lave avec une faible quantité d'acétate d'éthyle et on acidifie par addition d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium On extrait le mélange avec 2 fois 100 ml d'acé- tate d'éthyle On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate par addition de sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre par évaporation sous pression réduite, pour obtenir 7,15 g d'acide 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- 3-céphème-4-carboxylique, sous forme d'un solide jaune. On dissout ce solide jaune dans 50 ml d'acétate d'éthyle, et on ajoute 3, 4 ml de dicyclohexylamine à la solution, puis on laisse le mélange résultant au repos pendant 2 heures en refroidissant dans la glace On recueille les cristaux précipités par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 8,43 g (rendement 64,5 %) du composé du titre. 11 - Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de deutérodiméthyle) ppm: 0,8 2,3 ( 2 OH, multiplet); 2,7 3,4 ( 2 H, multiplet); 3,18 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3,38 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphàme); 4,19 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,60 ( 2 H, singulet, CH 2 du groupe acétamido); 4,99 ( 1 H, doublet, J = 5,5 Hz, H en position 6 du céphème); ,56 ( 1 H, doublet double, J = 5,5 et 9 Hz, H en position 7 du céphème); 6,7 7,5 ( 5 H, multiplet, phényle); 8,98 ( 1 H, doublet, NH). Spectre d'absorption infrarouge (Nujolu 11 marque déposée) cm: max 2350 2700 NH 2 cation; 1770 =C=O, 1680 =C=O, amido. Exemple 2 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamidoa-3-céphème-4-carboxylate de dicyclohexylammonium On dissout 2 g de 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3- céphème-4-carboxylate de sodium dans 20 ml de méthanol aqueux à 35 % en volume/volume et à la solution résultante on ajoute 16 g de bromure de sodium On agite le mélange pendant 2 heures à 700 C, puis on dilue avec 20 ml d'eau et de glace, on neutralise par addition d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait avec deux fois 50 ml d'acé- tate d'éthyle On acidifie la phase aqueuse par addition d'une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium et on extrait de nouveau avec deux fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits à l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre par évaporation sous pression réduite pour 12 - obtenir f,4 g d'acide 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3- céphème-4-carboxylique sous forme d'un solide jaune. On dissout la totalité de ce solide jaune dans 50 ml d'écétate d'éthyle, et on ajoute 0,73 ml de dicyclohexyl- amine à la solution On laisse le mélange résultant au repos pendant une nuit à la température ambiante, puis on recueil- le le produit précipité par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche, pour obtenir 1,18 g (rende- ment 45,3 %) du composé du titre. Exemple 3 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3-c'éphàme-4-carboxylate de dicyclohexylammonium On dissout 2 g de 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- 3-céphème-4-carboxylate de sodium dans 20 ml de méthanol aqueux à 35 % en volume/volume, puis on ajoute 25 g d'hexa- hydrate de bromure de magnésium à la solution On chauffe le mélange résultant et on agite à 701 C pendant 2 heures, après quoi on traite tel que décrit dans l'exemple 2 pour obtenir l'acide 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3-céphème-4- carboxylique sous forme d'un solide jaune. On dissout la totalité de ce solide jaune dans 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 0,6 ml de dicyclohexyl- amine et on laisse le mélange au repos pendant une nuit à la température ambiante On recueille le précipité formé par filtration et on sèche pour obtenir 590 mg (rendement 22,6 %) du composé du titre. Exemple 4 3-méthoxyméthyl-7-phénoxy vacétamido-3-céphème-4-carboxvlate de dicyclohexylammonium On dissout 2 g de 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- 3-céphme-4-carboxylate de sodium dans 20 ml de mnthanol aqoeux à % en volume/volume, E on ajoute 20 g de chlorure de magné- sium à la solution résultante On agite alors à 70 C pendant 1 heure, après quoi on traite tel que décrit dans l'exemple 2, pour obtenir 1,4 g d'acide 3-méthoxyméthyl-7-phénoxy- acétamido-3-céphème-4-carboxylique, sous forme d'un solide 13 - jaune. On dissout la totalité de ce solide jaune dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 0,73 ml de dicyclohexylamine à la solution résultante On laisse le mélange au repos pendant une nuit à la température ambiante, après quoi on recueille les cristaux précipités par filtration et on sèche pour obtenir 1,16 g (rendement 44,4 %) du composé du titre. Exemple 5 3-méthoxvméthyl-7-phénoxyacétamido-3-céphème-4-carboxvlate de dicvclohexylammonium On dissout 2 g de 3-acétoxyméthyl-7-phénoxyacétamido- 3-céphème-4-carboxylate de sodium dans 20 ml de méthanol aqueux à 50 % en volume 7 volume et à la solution résultante, on ajoute 20 g de bromure de calcium dihydraté On agite alors le mélange à 70 C pendant 50 minutes, puis on traite tel que décrit dans l'exemple 2, pour obtenir 1,55 g d'acide 3-méthoxyméthyl-7-phénoxyacétamido-3-céphème-4-carboxylique, sous forme d'un solide jaune. On dissout la totalité de ce solide jaune dans 50 ml d'acétate dtéthyle et on ajoute 0,81 ml de dicyclohexylamine à la solution On laisse le mélange au repos pendant 3 heures à la température ambiante, et on recueille par filtration le précipité résultant, on lave avec de l'acétate d'êthyle et on sèche pour obtenir 1 g (rendement 38,4 %) du composé du titre. Exemple 6 Acide 7-/2-( 2-chloroacétamidothiazol 4-vl)-2-(Z)-méthoxy- iminoacétamidol-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxvlique On dissout 5 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-2;-( 2-chloro- acétamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-méthoxyiminoacétamidop 7-3-cé- phème-4-carboxylique et 800 mg de bicarbonate de sodium dans ml de méthanol aqueux à 70 % en volume/volume On ajoute g de chlorure de calcium anhydre à la solution et on agite le mélange à 700 C pendant 1 heure On dilue alors le mélange avec 100 ml d'eau et de glace, on acidifie par addition de 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et on extrait 14 - avec 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on extrait ces derniers avec 3 fois 50 ml d'une solution aqueuse de phosphate dipotassique à 10 % en poids /volume. * On réunit les extraits et on lave ces derniers avec une faible quantité d'acétate d'éthyle, on acidifie avec une solution aqueuse saturée de bisulfate de potassium et on extrait avec 2 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, puis 1 fois avec 50 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on lave ces derniers avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on con- centre par évaporation sous pression réduite Lorsque le volu- me du mélange est réduit à 50 ml environ, on arrête l'évapora- tion et les cristaux commence à précipiter On chauffe d'abord le concentré pour redissoudre les cristaux, puis on refroidit dans la glace et on laisse au repos pendant 3 heures On recueille les cristaux résultants par filtration, on lave avec de l'acétate d'éthyle et on sèche pour obtenir 3,01 g (rende- ment 63,5 %) du composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de deuté- rodiméthyle) j ppm: 3,27 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe n&hoxyméthyle) ; 3,60 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 3,97 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4,26 ( 2 H, singulet, CH 2); 4, 43 ( 2 H, singulet, CH 2); ,25 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphème); ,89 ( 1 H, doublet doublé, J = 5 et 9 Hz, H en position 7 du cphème); 7,50 ( 1 H, singulet, H du noyau aminothiazole); S,83 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH). Exemple 7 7-benzyloxycarbonylamino-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carbo- x Vlate de dicyclohexylammonium On dissout 2,5 g de 3-acétoxyméthyl-7-benzyloxycarbonyl- amino-3-céphème-4-carboxylate dans 25 ml de méthanol aqueux -15- à 66 % en volume/volume et on ajoute au mélange 25 g de chlo- rure de calcium anhydre On agite le mélange à 70 C pendant 1 heure, et on dilue avec 50 ml d'eau et de glace, on ajuste le p H de la solution a une valeur de 1 à 2 par addition d'a- cide chlorhydrique et on extrait avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déhydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pres- sion réduite On dissout le concentré dans 20 ml d'acétate d'éthyle, puis on ajoute 1,7 g de dicyclohexylamine On laisse le mélange au repos pendant 3 heures en refroidissant dans de la glace On recueille les cristaux formés par filtra- tion et on sèche pour obtenir 2,1 g (rendement 64,2 %) du composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 13) 9 ppm: 0,8 2,4 ( 2 OH, multiplet); 2,7 3,4 ( 2 H, multiplet); 3,27 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3, 42 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4,32 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,9 5,2 ( 2 H, multiplet, H en positions 6 et 1 du céphème; ,08 ( 2 H, singulet, CH 2 du benzyle); ,3 5,6 ( 3 H, multiplet, H en position 7 du céphème et 2 H du dicyclohexylammonium); 7,29 ( 5 H, singulet, phényle). Exemple 8 7-chloroacétamido-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carbo X Vyate de dicvclohexylammonium On dissout 2 9 d'acide 3-acétoxyméthyl-7-chloroacétamido- 3-céphème-4-carboxylique et 483 mg de bicarbonate de sodium dans 20 ml de méthanol aqueux à 60 % en volume/volume, et on ajoute 3 U g de chlorure de calcium anhydre On agite alors le mélange à 70 C pendant 50 minutes, puis on dilue avec 50 ml d'eau et de glace, on ajuste le p H à une valeur de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique et on extrait avec 3 fois 50 ml 16 - d'acétate d'éthyle On réunit les extraits à l'acétate d'é- thyle, on lave avec une eolution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous une pression réduite pour obtenirl,3 g d'acide 7-chloroacétamido-3-méthoxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique à l'état impur sous forme d'un solide amorphe. A ce solide, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et ensuite du charbon actif pour décolorer Un sépare le car- bone par filtration et on ajoute au filtrat 735 mg de dicy- clohexylamine pour précipiter des cristaux incolores On refroidit le filtrat dans de la glace, on laisse au repos pendant 3 heures et on filtre On lave les cristaux avec de l'acétate d'éthyle et on sèche pour recueillir 1,56 g (rendement 54 %) du composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD C 13) S ppm: 0,7 2,4 ( 2 OH, multiplet); 2,7 3,4 ( 2 H, multiplet); 3,28 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3, 42 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4,06 ( 2 H, singulet, CH 2 du groupe chloroacétamido); 4,29 t 2 H, singulet, CHZ en position 3 du céphème); 4,96 ( 1 H, doublet, J = 5,5 Hz, H en position 6 du céphème); 5,62 ( 1 H, doublet double, J = 5,5 et 9 Hz, H en position 7 du céphème); 7,15 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH)o Exemple 9 Acide 7-isobutyrylamino-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxv- lique On dissout 2 g d'acide 3-acétoxymèthyl-7-isobutyryl- amino-3-céphème-4-carboxylique et 490 mg de bicarbonate de sodium dans 21 ml de méthanol aqueux à 66 % en volume/volume, et on ajoute 30 g de chlorure de calcium dihydraté On agite le mélange résultant à 70 C pendant 90 minutes, puis on re- froidit et on ajoute 40 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle. 17 - On ajuste la phase aqueuse à un p H de 7 à 8, puis on acidi- fie avec de l'acide chlorhydrique et on extrait avec 3 fois ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on lave ces derniers avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pression réduite On dissout le résidu dans un faible volume d'acétate d'éthyle et on sépare les insoluble par filtration On ajoute de l'éther diisopropylique au filtrat, puis on recueille le précipité résultant par filtration, et on sèche pour obtenir 800 mg (rendement 43,5 %) du composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéroacétone) ppm: 1,10 ( 3 H, doublet, J = 7 Hz, CH 3 du groupe isobuty ryle); 1,15 ( 3 H, doublet, J: 7 Hz, CH 3 du groupe isobuty- ryle); 2,3 3,0 ( 1 H, multiplet, CH du groupe isobutyryle); 3,20 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3,63 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4,22 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphme); ,01 ( 1 H, doublet, J =-5 Hz, H en position 6 du céphème); ,60 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 8 Hz, H en position 7 du phème); 8,04 ( 1 H, doublet, J = 8 Hz, NH). Exemple 10 Acide 7-f 2-( 2-formvylaminothiazol-4-vl)-2-méthoxvyiminoacé- tamido 7 -3-méthoxyvméthyl-3-céphème-4-carboxylique On dissout 1 g de 3-acétoxyméthyl-7 2-( 2-formylamino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido 7-3-céphème-4-carboxy- late de sodium dans 12 ml de méthanol aqueux à 50 % en vo- lume/volume et on ajoute 20 g de chlorure de calcium dihy- draté, On agite alors le mélange à 70 C pendant 35 minutes, puis on dilue avec 30 ml d'eau et de glace et on sépare les insolubles par filtration On acidifie le filtrat avec de 18 - l'acide chlorhydrique et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pression réduite On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle et on ajoute de l'éther diéthylique. On sépare le solide résultant et on recueille L,6 g du composé du titre (rendement 66,7 %), Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéroacétone) ppm: 3,27 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyméthyle 3,55 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphàme); 3,88 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4,27 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 5,10 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphème); ,75 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 8 Hz, H en posi- tion 7 du céphème); 7,31 ( 1 H, singulet, H du thiazole); 8,42 ( 1 H, singulet, formyle); 9,57 ( 1 H, doublet, J = 8 Hz). Exemple 11 Acide 3-méthoxyméthyl-7-( 4-méthoxvphénoxvacétamido)-3- céphème-4-carbox Vlique On dissout 2 g de 3-acétoxyméthyl-7-( 4-méthoxyphénoxy- acétamido)-3-céphème-4-carboxylate de sodiçim dans 20 ml de méthanol aqueux à 60 % en volume/volume et à la solution résultante on ajoute 20 g de chlorure de calcium dihydraté. On agite le mélange à 70 C pendant 50 minutes, puis on dilue avec 40 ml d'eau et de glace, on ajuste le p H à une valeur de 6 à 7, e on extrait avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On ajuste la phase aqueuse à un p H de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique et on extrait ensuite avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits, et on lave ces derniers avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre, n); 19 - puis on concentre par évaporation sous pression réduite pour obtenir 1,7 g d'un solide contenant le composé du titre sous une forme impure rendement 95 % de la théorie avant purification. Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéroacétone) S ppm: 3,26 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3,57 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 3,73 ( 3 H, singulet, méthoxy); 4,29 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,59 ( 2 H, singulet, CH 2 du groupe acétamido); , 07 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphème); ,79 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 9 Hz, H en posi- tion 7 du'céphème); 6,85 ( 4 H, singulet, phényle); 8,03 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH). Exemple 12 Acide 3-méthoxvyméthyl-7-( 3-oxobutyrvylamino)-3-céphème-4-carbo- xylique On dissout 1,43 g d'acide 3-acétoxyméthyl-7-( 3-oxobuty- rylamino)-3-céphème-4-carboxylique et 0,34 g de bicarbonate de sodium dans 15 ml de méthanol aqueux à 67 % en volume/ volume et on ajoute 21,5 g de chlorure de calcium dihydxaté. On agite alors le mélange à 70 C pendant 1 heure, puis on dilue avec 30 ml d'eau et de glace, on ajuste le p H du mélange à une valeur de 1 à 2 par addition d'acide chlorhy- drique et on extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on extrait ces derniers avec deux fois 20 ml d'une solution aqueuse de phosphate dipotassique à 5 % en poids/volume On ajuste le p H des extraits réunis à une valeur de 1 à 2 par addition d'acide chlorhydrique et on extrait de nouveau le mélange avec 2 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous - pression réduite, pour obtenir 0, 95 9 (rendement 72 %) d'un solide jaune contenant le composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfàxyde de deuté- rodiméthyle) S ppm: 2,14 ( 3 H, singulet, CH 3); 3,27 ( 3 H, singulet, néthoxy); 3,49 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 3,55 ( 2 H, singulet, CH 2); 4,29 ( 2 H, singulet, CH 3 en position 3 du céphème); 5, 04 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphàme); ,65 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 8 Hz, H en position 7 du céphème); 8,72 ( 1 H, doublet, J = 8 Hz, NH). Exemple 13 3-r ithoxvméthyl-7-phénoxyacétamido-3-céphème-4-carboxylate de dicyclohexylammonium On dissout 5 g d'acide 7-aminocéphalosporanique et 3, 1 g de bicarbonate de sodium dans 50 ml de méthanol aqueux à 66 % en volume/volume et on ajoute 75 g de chlorure de calcium anhydre On agite alors le mélange à 700 C pendant 1,5 heure, puis on refroidit, on ajoute 100 mld'eau et 50 ml d'acétone et on refroidit le mélange dans de la glace Au mélange, on ajoute goutte à goutte,en agitant, une solution de 3, 75 g de chlorure de phénoxyacétyle dans 20 ml d'acétone et on laisse le mélange au repos à la température ambiante pendant 30 minutes On concentre ensuite le mélange par évaporation sous pression réduite jusqu'aux deux tiers environ de son volume original, puis on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique On extrait le mélange avec deux fois ml d'acétate de méthyle On réunit les extraits, on lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydra- te sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pression réduite On dissout le résidu dans environ 30 ml d'acétate d'éthyle et on sépare les insolubles par filtration Au filtrat, on ajoute 3 g de dicyclohexyl- 21 - amine et on laisse le mélange au repos pendant 30 minutes à la température ambiante, puis pendant 3 heures en refroi- dissant dans de la glace On recueille les cristaux produits par filtration et on sèche pour obtenir 2,1 g (rendement 20,4 %) du composé du titre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de deuté- rodiméthyle) c ppm: 0,8 2,3 ( 2 OH, multiplet); 2,7 3,4 ( 2 H, multiplet); 3,18 ( 3 H, singulet, méthoxy); 3,38 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4,19 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,60 ( 2 H, singulet, CH 2 du groupe acétamido); 4,99 ( 1 H, doublet, J = 5,5 Hz, H en position 6 du céphème); ,56 ( 1 H, doublet double, J = 5,5 et 9 Hz, H en position 7 du c éphème); 6,7 7,5 ( 5 H, multiplet, phényle); 8,98 ( 1 H, doublet, NH)o Exemple 14 Acide 7-/4-chloro-3-oxo-(Z)-2-méthoxviminobutyrvlamino 7-3- méthoxyméthvl-3-céphème-4-carboxylique On dissout 500 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-l 4-chloro- 3-oxo-(Z)-2-méthoxyiminobutyrylaminq 7-3-céphème-4-carboxy- lique et 150 mg de bicarbonate de sodium dans 5 ml de métha- nol aqueux à 67 % en volume/volume, et on ajoute 5 g de chlorure de calcium anhydre On agite le mélange résultant à 650 C pendant 1 heure, puis on ajoute 30 ml d'eau et de glace et 50 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel. On acidifie ensuite le mélange avec de l'acide chlorhydrique et on sépare la phase aqueuse On extrait la phase aqueuse avec 2 fois 30 ml d'acétate d'éthyle On réunit les extraits et on les lave avec une solution aqueuse de chlorure de so- dium, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on con- centre par évaporation sous pression réduite pour obtenir 320 mg du composé du titre, sous forme d'un solide pâle. 22 - Spectre de résonance magnétique nuc léaire (sulfoxyde de deu- térodiméthyle) S ppm: 3,20 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyméthyle); 3,50 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4, 02 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4,15 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,77 ( 2 H, singulet, CH 2 du chlorobutyle); ,08 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphàme); 5,70 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 9 Hz, H en position 7 du céphème); 9, 34 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH)o Exem Dle 15 Acide 7-/4-méthanesulfonyloxv-3-oxo-(Z)-2-méthoxyiminobutyryl- amino 7-3-méthoxvméthvl-3-céphème-4-carboxylique On dissout 510 mg d'acide 3-acétoxyméthyl-7-( 4-méthane- sulfonyloxy-3-oxo-(Z)-2-méthoxyiminobutyrylamino 7-3-céphème- 4-carboxylique et 130 mg de bicarbonate de sodium dans 5,1 ml de méthanol aqueux à 67 % en volume/volume, et on ajoute 5,1 g de chlorure de calcium anhydre On agite le mélange pendant 1 heure à une température de bain de 70 C, puis on ajoute ml d'eau et de glace et on acidifie à un p H de 1,0 par addition d'acide chlorhydrique On extrait ensuite le mélange avec de l'acétate d'éthyle On lave l'extrait avec une solu- tion aqueuse de chlorure de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on chasse le solvant par distilla- tion, pour obtenir 352 mg du composé du titre sous forme d'une substance mousseuse brun pâle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéroacétone) e ppm: 3,18 ( 3 H, singulet, CH 3 du méthanesulfonyle); 3,28 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyméthyle); 3,53 (singulet large, H 2 en position 2 du céphèpe); 4,08 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4,23 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); ,09 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du 2517308- 23 - céphème); ,27 ( 2 H, singulet, CH 2 du sulfonyloxybutyryle); ,78 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 9 Hz, H en posi- tion 7 du céphème); 8,30 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH en position 7 du céphème). Exemple 16 Acide 3-acétoxyméthyl-7-( 3-oxobutyrylamino)-3-céphbme-4- carboxylique On dissout 5,44 g d'acide 7-aminocéphalosporanique dans ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1 N, et en refroidissant dans la glace, on ajoute 1,6 g de dicétène à la solution résultante On agite le mélange à la même tempé- rature pendant 1 heure, puis on dilue avec 20 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie On extrait deux fois le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on déshydrate sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évapora- tion sous pression réduite, pour recueillir 4,4 g du composé du titre sous forme de cristaux fondant à 150 C (avec décom- position). Spectre de résonance magnétique nucléaire (sulfoxyde de deuté- rodiméthyle) S ppm: 2,02 ( 3 H, singulet); 2,15 ( 3 H, singulet); 3,41 ( 2 H, singulet); 3,53 ( 2 H, singulet); 4,78 ( 2 H, quartet AB, J = 12 Hz); ,03 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz); 5,60 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 8 Hz) ; 8,92 ( 1 H, doublet, J = 8 Hz). Exemple 17 Acide 3-acétoxyméthvl-7-f 4-méthanesulfonyloxv-3-oxo-2-(Z)- méthoxy-iminobutyrylaminol-3-céphème-4-carboxylique On chauffe ensemble 0, 54 ml de diméthylformamide et 0,65 ml d'oxychlorure de phosphore à 40 C pendant 1 heure. 24 - On refroidit le mélange, puis on ajoute 30 ml de chlorure de méthylène, après quoi on chasse les solvants par distilla- tion On ajoute 30 ml d'-acétate d'éthyle sec au résidu, puis 2,75 g de 4méthanesulfonyloxy-3-oxo-2-méthoxyiminobutyrate de dicyclohexylammonium (forme syn) et on agite le mélange pendant 5 minutes à la température ambiante. Pendant ce temps, on dissout 1,9 g d'acide 7-aminocépha-. losporanique et 6,3 ml de bis(triméthylsilyl)acétamide dans ml d'acétate d'éthyle sec, puis on refroidit la solution à -30 o C A la solution refroidie, on ajoute alors en une seule fois la totalité du mélange contenant le sel de dicy- clohexylammonium, préparé ci-dessus, puis on agite le mélange pendant-1, 67 heure à une température comprise entre -10 et O C On lave le mélange successivement avec de l'acide chlor- hydrique dilué et de l'eau, et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre On chasse le solvant par distillation, et on recueille 1,4 g du composé du titre sous forme d'une substance mousseuse, brun pâle. Spectre de résonance magnétique nucléaire (deutéroacétone) & ppm: 2,03 ( 3 H, singulet, CH 3 du groupe acétoxy); 3,17 ( 3 H, singulet, CH 3 du groupe méthanesulfonyle); 3,55 ( 2 H, quartet AB, J = 18 Hz, HI en position 2 du céphème); 4,09 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4,90 ( 2 H, quartet AB, J = 13 Hz, CH 2 en position 3 du céphème); - ,09 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphème); ,28 ( 2 H, singulet, CH 2 du groupe sulfonyloxybutyryle); ,81 ( 1 H, doublet double, J = 5 et 9 Hz, H en position 7 du céphème); 8,37 ( 1 H, doublet, J = 9 Hz, NH en position 7). - Exemple 18 7-/2-( 2-aminothiazol-4-vl)-(-Z)-2-méthoxviminoacétamido/-3- méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxvlate de 1-isopropoxycar- bonyloxyéthyle Cet exemple a pour but d'illustrer la préparation d'un composé thérapeutiquement utile, à partir d'un composé obtenu par le procédé de l'invention (le composé préparé comme décrit dans l'exemple 14). On dissout 210 mg d'acide 7-Z 4-chloro-3-oxo-(Z)-2- méthoxyiminobutyrylamino 7-3-méthoxyméthyl-3-céphème-4- carboxylique dans 2 ml de diméthylacétamide et en refroi- dissant dans la glace on ajoute 100 mg de dicyclohexylamine et 150 mg d'isopropyl carbonate de 1-iodôéthyle Apres 30 minutes, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave le mélangca successivement avec de l'acide chlorhydrique 1 N, de l'eau et une solution aqueuse de chlorure de sodium On sèche ensuite le mélange sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pression réduite On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 1:1 en volume d'acétate d'éthyle et de cyclohexane, pour obtenir un mélange de 7-/4-chloro- 3-oxo-(Z)-2-méthoxyiminobutyrylamino 7-3-méthoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylate de 1-isopropoxycarbonyloxyéthyle et de 7-L 4-iodo-3-oxo-(Z)-2-méthoxyiminobutyrylaminol-3- méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de l-isopropoxycarbo- nyloxyéthyle On dissout ce mélange dans un mélange de 2 ml de diméthylacétamide et de 1 ml d'une solution tampon au phosphate (p H de 6, 86), puis on ajoute 60 mg de thiourée et mg d'iodure de sodium et on agite le mélange ainsi obtenu pendant 3 heures A la fin de cette péricode, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, on lave successi- vement avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5 % et une solution aqueuse de chlorure de sodium On sèche le mélange sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre par évaporation sous pression réduite Ondissout le résidu dans un faible volume d'acétate d'éthyle et on 26 ajoute de l'éther diisoprôpylique pour obtenir un précipité qu'on recueille par filtration et qu'on sèche, on obtient ainsi 200 mg du composé du titre sous forme d'une poudre. Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDC 1 13) ppm: 1,30 ( 6 H, doublet, J = 6 Hz, 2 méthylesdu groupe isopropyle); 1,56 ( 3 H, doublet, J = 5,5 Hz, CH 3 du groupe carbo, nyloxyéthyle); 3,30 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyméthyle); 3,52 ( 2 H, singulet, H 2 en position 2 du céphème); 4,00 ( 3 H, singulet, méthoxy du groupe méthoxyimino); 4, 30 ( 2 H, singulet, CH 2 en position 3 du céphème); 4,5 5,1 ( 1 H, multiplet, CH du groupe isopropyle); ,00 ( 1 H, doublet, J = 5 Hz, H en position 6 du céphème); ,3 5,8 ( 2 H, large singulet, NH 2); ,8 6,2 ( 1 H, multiplet, H en position 7 du céphème); 6,68 ( 1 H, singulet, H en position 5 du thiazole); 6,6 7,1 ( 1 H, multiplet, CH du groupe carbonyloxy- éthyle); 7,7 8,0 ( 1 H, multiplet, NH en position 7). 27 - REVENDICATIONS 1 Procédé -de préparation d'un acide 3-alcoxy- méthylcéphalosporanique ou d'un de ses sels, qui consiste à faire réagir un acide 3-acétoxyméthylcéphalosporanique ou un de ses sels avec un alcanol en C 1-C 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'ions halogénura. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les ions halogènure sont engendrés par un halogénure métallique, un halogénure d'une base organique ou une résine de type chlorure ou bromure d'une résine échangeuse d'ions} d' ammonium quaternaire, fortement basique. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'halogénure est un halogénure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux. 4 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les ions halogénuresont engendrés par le chlorure de calcium, le chlorure de magnésium, le bromure de sodium, le bromure de magnésium ou le bromure de calcium. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que les ions halogénure sont engendrés par le chlorure de calcium. 6 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que les ions halogénure sont engen- drés par un composé halogéné utilisé en une quantité de l 20 fois le poids de l'acide 3-acétoxyméthylcéphalosporanique ou de son sel. 7 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'alcanol est le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanolo 8 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'alcanol est le méthanol. 9 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un milieu réactionnel comprenant l'alcanolo 28 - Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que la réaction est eff ctué e en présence d'un alcaioal aqueux en tant que milieu de réaction. 11 Procédé selon la revendication 10, caractéris en ce que l'alcanol aqueux a une concentration de 30 à 7 E en volume. 12 Procédé selon L'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la réaction est effectuée dans un milieu de réaction comprenant un solvant choisi parmi l'acétone, l'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le dimthy 1- formamide, le diméthylacétamide et l'eau. 13 Procédé selon la revendication 8, caractéxisé en ce que la réaction est effectuée en présence, en tant que milieu de réaction, de méthanol aqueux ayant une cncentra- tion de 30 à 70 % en volume. 14 Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'acide céphalosporanique a un groupe de formule R NH-en position 7 qui représente un groupe amino, un groupe acylamino ou une base de Schiff. 15 Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que R représente un groupe phénoxyacétyle (dans lequel le noyau benzène est substitué ou non-substitué), un groupe haloacétyle, un groupe de formule X-CH 2 C:O C(:NQEH 3)C:o- (dans laquile X représente un atome d'halogène, un groupe alcane sulfonyloxy inférieur ou un groupe benzènesulfonyloxy dans lequel le noyau benzène est substitué ou non-substitué) ou un groupe 2-( 2-amino- protégé thiazol-4-yl)-2-réthoxylo'io acétyle.