Brevet FR2515042A1 — publié le 19830429

La présente invention concerne une composition pharmaceutique à activité antiagrégante plaquettaire, contenant comme principe actif le phytate de sodium, de formule (I) En particulier, l'invention concerne une composition pharmaceutique à activité antiagrégante plaquettaire, à base de phytate de sodium (I) destinée à être administrée par voie parentérale. L'emploi du phytate de sodium en thérapie est en soimême connue. I1 a été utilisé par voie orale comme médicament hypocalcémiant et comme reconstituant phosphoré, encore que ses applications dudit composé soient actuellement plut8t rares. On a maintenant trouvé d'une façon surprenante selon l'invention que le composé (I) excerce une activité antiagrégante plaquettaire prononcée qui est d'autant plus grande s'il est administré par injection. L'acide phytique (ou phytinique) et certain de ses sels, en particulier la phytine, qui est l'un de ses sels acides de calcium et de magnésium, sont préparés de façon notoire par des procédés extractifs, à partir de sirops de céréales. On peut mentionner à ce sujet les brevets plus anciens des Etats-Unis d'Amérique nO 1.313.014 (1919), 2.718.523 (1955) et 2.815.360 (1957). Le sel de sodium (I) est généralement obtenu à partir d'autres sels (par exemple le sel de calcium) par traitement avec une résine échangeuse d'ions. A l'état pur, le sel (I) se présente sous forme de poudre cristalline blanche, soluble dans l'eau à réaction neutre. La toxicite aiguë du phytate de sodium (I) a été déterminée chez le rat par voie intrapéritonéale. La DL50 s'élève ainsi à 195 mg/kg. L'activité antiagrégante plaquettaire du composé (I) a été déterminée chez le rat "ex vivo par la technique de Born (1962) par agrégation ou agglutination induite par 1'A.D.P. On a administré le composé (I) chez l'animal par voie orale à la dose de 100 mg/kg et l'activité antiagrégante développée dans les épreuves de comparaison avec des témoins a été appréciée par rapport à celle d'un agent à activité antiagrégante plaquettaire marquée, à savoir l'acide acétylsalicylique. Les -résultats de l'étude sont décrits dans le tableau I ci-après TABLEAU I ACTIVITE ANTIAGREGANTE PLAQUETTAIRE "EX VIVO" CHEZ LR RAT Traitement Dose mg/kg Animaux Agrégation plaquettaire Significativité par voie Poids en g % Inhibition % statistique orale par rapport aux témoins Témoins = 221,0#4,00 93,3#1,11 = p Acide acétyl- 100 226,0#1,87 35,0#4,44 62,5 salicylique (I) 100 224,0#2,92 55,2#2,24 40,8 p n'apis les valeurs décrites ci-dessus, on peut constater e, bien qu'il n'atteigne pas, pour des doses égales, le pourcentage d'inhibition de l'acide acétylsalicylique, le composé (I) manifeste de toute façon une puissante activité antiagrégante plaquettaire, statistiquement significative dans les épreuves de comparaison avec les témoins. En outre, à la différence de l'acide acétylsalicylique, le phytate de sodium (I) se montre pratiquement dépourvu d'effets dommageables du point de vue gastrique. La comparaison entre les deux médicaments s'avère en outre à l'avantage du phytate de sodium lorsqu'on administre ce dernier par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire ou intraveineuse. On observe en effet, dans ce cas, que lton atteint, avec des doses assez faibles (40 mg/kg), un pourcentage d'inhibition par rapport aux témoins, se superposant sensiblement à celui mentionné ci-dessus pour des doses orales de 100 mg/kg. On observe en outre que le composé (I) possède une activité hypolipémiante, vérifiée grâce au test à l'IntralipidR, qui permet d'évaluer la cinétique enzymatique des triglycérides plasmatiques hexogènes. L'essai est effectué chez le rat par comparaison avec le Clofibrate, tous deux à la dose de 200 mg/kg par voie orale. Des mesures effectuées à des temps différents, comme il apparait dans le tableau (II), permettent toujours de constater une activité supérieure du composé (I), aussi bien dans les essais de comparaison avec les témoins, que dans les essais de comparaison avec le Clofibrate. Les différences en faveur du composé (I), aux différents temps de l'examen, comportent une significativité statistique élevée. TABLEAU II ACTIVITE DU COMPOSE (I) COMPAREE AVEC LE CLOFIBRATE DANS LE TEST A L'INTRLIPIDR CHEZ LE RAT WISTAR TRAITEMENT DOSES ANIMAUX 1 MINUTE 5 MINUTES 10 MINUTES 15 MINUTES 20 MINUTES mg/kg POIDS * D.O.X % Inhib. D.O.X. % Inhib. D.O.X. % Inhib. D.O.X. % Inhib. D.O.X. % Inhib. p.o. gtécart 1000 par rappxt 1000 par rapport 1000 par rapport 1000 par rapport 1000 par rapport type aux aux aux aux aux témoins témoins témoins témoins témoins TEMOINS -- 300 993,6 -- 496,9 -- 158,8 -- 140,9 - IJNTRALIPIDR #6,83 #143,02 #88,14 #17,99 #14,74 (2ml/kg i.v) CLOFIBRATE 200 335 571,2 42,51 309,4 37,73 104,2 34,38 79,7 43,43 #12,49 #41,99 #39,81 #7,98 #9,20 (I) 200 329 468,4 52,85 186,2 62,52 95,3 39,98 77,5 44,99 #11,49 #46,68 #8,74 #8,74 #9,46 *D.O. = densité optique Les résultats exposés ci-dessus permettent de conclure que le phytate de sodium (I) constitue un médicament à activité antiagrégante plaquettaire élevée, toléré de façon optimale à tout point de vue, et en particulier exempt d'effets dommageables d'ordre gastrique. En outre, il est doté d'un effet hypolipémiant significativement supérieur à celui du clofibrate. Par suite, l'invention vise également l'application du phytate de sodium pour la prévention et la thérapie des états liés à 1' agrégation plaquettaire et/ou à llhyperlipi- démie. Par le terme "application" dans le sens de l'invention, on doit entendre également toutes les opérations intéressant la préparation du phytate de sodium, sa purification et sa confection en formes pharmaceutiques propres à l'administration. Pour cette administration, on prévoit les formes pharmaceutiques suivantes - comprimés à 0,5-1-2 g de phytate de sodium - capsules à 0,5-1-2 g de phytate de sodium - ampoules pour injection intramusculaire ou intraveineuse à 250-500-1000 mg de phytate de sodium - gouttes contenant 25 mg de phytate de sodium par goutte. REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques ayant en particulier une activité antiagrégante plaquettaire, caractérisées par le fait qu'elles contiennent en tant que principe actif, le phytate de sodium , de formule (I) 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, sous forme de comprimés ou de capsules à administrer par voie orale. 3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, sous forme d'ampoules à administrer par voie parentérale. 4. Formes pharmaceutiques contenant le phytate de sodium notamment en vue de son application à la thérapie des états associés à l'aggrégation plaquettaire.