Brevet FR2517542A1 — publié le 19830610

La présente invention concerne un nouveau médi- cament pour améliorer le métabolisme des lipides, contenant plus particulièrement comme constituant actif de l'acide pantéthéine-S-sulfonique ou l'un de ses sels. L'acide pantéthéine-S-sulfonique est un composé connu, qui est représenté par la formule I: Cil t 3 HOCH 2 CCH(OH)CONHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 SSO 3 H (I) CH 3 Ce composé est extrait à partir de carottes /Chem Pharm. Bull Vol 22 ( 7), 1632-1638 ( 1974)J C'est un composé na- turel sans risque et non toxique Récemment on a pu le produire de manière avantageuse à l'échelle industrielle à partir d'acide D-pantothénique et d'acide amino-2 éthane- thiolsulfonique Un procédé a été mis au point pour la pro- duction, avec un rendement élevé, d'un produit de pureté satisfaisante (publication n 39061/1981 de brevet japon nais) Il a été prouvé que ce composé agissait comme un précurseur de la coenzyme A, inii vivo Z Japan J Microbiolo, Vol, 16 ( 3), 239-242, ( 1972)> Cependant jusqu'à ce jour, il n'a pas été signalé qu'il présente des effets favora- bles sur le métabolisme lipidique, tels que abaissement de la concentration lipidique Cu sérum En général, les pa- tients, souffrant de lésions hépatiques, présentent un ac- croissement de la transaminase oxaloacétique glutamique (GOT) et de la transaminase pyruvique glutamique (GPT). Chez les patients avec des troubles hépatiques duls à l'in- flammation de la vésicule biliaire, l'activité d'une phos- phatase alcaline est augmentée On sait en outre, que les solvants organiques peroxydent un lipide de la membrane de microsome du foie, pour former un peroxyde ixp Mol Path. 12 224 ( 1970)l. Il est connu que le peroxyde lipidique, ainsi formé, provo- que les différents troubles énumérés ci-après De plus, ce peroxyde lipidique jouerait un rôle dans une certaine mesure dans la carcinogénèse. ( 1) Lorsqu'il y a formation de peroxyde dans les cellules, les membranes cellulaires sont abimées, ou les protéines enzymatiques dénaturées, ce qui provoque dans le tissu des désordres locaux,aig Us. 2) Lorsqu'une grande quantité de peroxyde lipidique est libérée à partir des cellules, le peroxyde lipidique du sérum augmente, provoquant une hyperlipoperoxydémie du sérum, qui suscite des troubles des organes périphériques. 3) Des substances fluorescentes comme la ripofuscine (qui est essentiellement un complexe de peroxyde lipidique et de protéine) sont stockées de manière chronique dans les cellules et participent au processus de leur vieillisse- ment. 4) Le peroxyde lipidique favorise l'agglutination des pla- quettes sanguines et la contraction des vaisseaux sanguins, en raison de la formation de prostaglandine dans ces pla- quettes. Il s'avère donc cliniquement urgent de pouvoir contrôler le peroxyde lipidique présentant les effets dom- mageables mentionnés plus haut et de posséder des médica- ments capables de réaliser ce contrôle. La présente invention est basée sur les consta- tations suivantes, faites au cours d'études sur le mécanis- me supposé de formation du peroxyde lipidique, lors de troubles hépatiques Lors de la formation du peroxyde li- pidique, de l'hydrogène serait d'abord prélevé à partir du groupement méthylène situé entre les doubles liaisons d'un acide gras insaturé, de manière à former un radical, qui réagirait ensuite avec de l'oxygène pour former un radical peroxy, qui attaquerait d'autres groupements méthy- lène actifs et qui serait lui-même converti en un hydrope- roxyde Ces groupements méthylène actifs seraient alors convertis en un radical par réaction avec d'autres groupe- ments méthylène actifs Ainsi démarrerait une série de réactions en chaîne, avec ensuite obtention de peroxyde lipidique sous forme d'hydroperoxyde, et avec consomma- tion d'oxygène Chez les patients souffrant de désordres hépatiques, la quantité de peroxyde lipidique est accrue, et les fonctions -SH sont altérées Partant de cette con- ception, des études ont été menées sur différents compo- sés. Parmi ceux-ci, on a constaté en particulier que l'acide pantéthéine-S-sulfonique se converti in vivo en pantéthéi- ne ou coenzyme A, qui est un composé contenant un groupe- ment SH Selon la demanderesse ce composé pourrait ser- vir à compléter les fonctions SH altérées; et, également, un radical formé au cours de l'élaboration du peroxyde li- pidique pourrait être enlevé du système de réactions en chatne ci-dessus, par l'ion SO libéré lors de la con- version de l'acide pantéthéine-S-sulfonique en pantéthéi- ne, ce qui permettrait de contrôler la formation du pero- xyde lipidique. Le nouveau médicament selon l'invention, actif pour le traitement de patients hyperlipidémiques et de mé- tabolismes lipidiques anormaux, observés chez des patients souffrant de troubles hépatiques, contient comme consti- tuant actif de l'acide pantéthéine-S-sulfonique, puisque ce dernier abaisse les concentrations en peroxyde lipidi- que dans le sérum et dans le foie En outre, la demande- resse a constaté que cet acide pantéthéine-S-sulfonique a des effets physiologiques sélectifs, très spécifiques, en ce qu'il fait baisser le /lipoprotéine-cholestérol, mais augmente le HDL-cholestérol chez les animaux normolipidémi- ques, présentant ainsi une excellente activité contre 1 ' artériosclérose. Ainsi qu'il ressort des essais mentionnés ci- dessous, l'acide pantéthéine-S-sulfonique améliore grande- ment le métabolisme des lipides En particulier, il abaisse la teneur en lipides du plasma et prévient les troubles hé- patiques et l'angiocholite, abaissant ainsi les concen- trations en peroxyde lipidique dans le sérum et dans le foie En outre, il peut empêcher l'artériosclérose en réduisant la teneur du sérum en /3-lipoprotéine-cholesté- rol et en augmentant celle de l'HDL-cholestérol-. De plus, l'acide pantéthéine-S-sulfonique ne présente pas de risque ou de toxicité, car c'est un pro- duit naturel extrait de carottes Lors des essais de to- xicité sur les rats, on a observé une DL 50 supérieure à 10 g/kg par administration orale Ce qui signifie que ce composé est pratiquement non toxique En outre, l'acide pantéthéine-S-sulfonique peut être manipulé aisément, et les préparations le renfermant peuvent se préparer faci- lement Aussi ce produit convient-il parfaitement pour 1 ' utilisation en tant que médicament. Conformément à la présente invention on peut employer comme constituant actif non seulement l'acide libre de formule I,mais aussi ses sels, notamment ses sels organiques, comme ceux d'amine et de pyridinium, et ses sels minéraux, notamment de métaux alcalins et alcalino- terreux Les préférés sont les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux, en particulier de calcium. Parmi les composés analogues à l'acide pantéthéi- ne-S-sulfonique, figure la pantéthine Toutefois, ce com- posé est une substance amorphe, visqueuse, ce qui consti- tue un inconvénient pour sa manipulation Lorsqu'on l'ad- ministre par voie orale, son goût se révèle être très amer Par contre, l'acide pantéthéine-S-sulfonique est une substance blanche, finement cristallisée, et ne présente pratiquement pas d'amertume Comparé à la pantéthine, l'a- cide pantéthéine-S-sulfonique a un effet sensible de con- trôle de la formation du peroxyde lipidique du sérum. Les médicaments selon l'invention, qui amélio- rent le métabolisme lipidique, peuvent être administrés par voie orale ou autre Pour l'administration par voie ? 7542 orale, on peut les utiliser sous la forme de capsules du- res ou molles, de comprimés, granulés, ou de poudres En ce qui concerne les autres voies d'administration, elles peuvent s'opérer par injections, des goutte-à-goutte intra- veineux, et, dans certains cas de suppositoires. Le dosage du constituant actif selon l'invan- tion, qui peut varier selon les symptômes et la forme d'administration, varie de façon adéquate entre 100 et 1000 mg/jour, et de préférence entre 300 et 600 mg/jour, chez les humains. Lors de la production de préparations renfermant le constituant actif selon l'invention, on peut utiliser avantageusement un produit tensio-actif, excipient, lubri- fiant, colorant, correctif, parfum, stabilisant, agent de mise en suspension, agent mouillant, agent de formation de pellicule, agent de revêtement et autres adjuvants. Un ensemble d'essais confirmant l'action du com- posé I susnommé, sur l'amélioration du métabolisme lipidi- que, sont donnés ci-dessous. ESSAI 1. On utilise des rats mâles Wistar-Imamichi pesant environ g, provenant de JCL Co, Ltd Ces rats sont répartis en 6 groupes, c'est-à-dire un groupe témoin (modèle normall) un groupe témoin traité au Triton (modèle hyperlipidémique G, un groupe traité simultanérment avec du Triton et de la pan- téthéine, un groupe traité simultanément avec du Triton et de l'acide pantéthéine-S-sulfonique, un groupe recevant du Triton après un prétraitement avec de la pantéthine, et un groupe recevant du Triton après prétraitement avec de l'aci- de pantéthéine-S-sulfoni (que Chaque groupe comprend 10 rats. Les animaux sont nourris avec un régime du com merce type CE-2 (JCL Co, Ltd) et de l'eau ad libitum Les médicaments sont dissous dans une solution saline à raison de 200 mg/ml, et le Triton WR-1339 est dissous dans une solution saline à raison de 100 mg/ml. ml/kg de solution saline sont donnés par voie orale aux rats du groupe témoin, une foisar jour à 11 heures, pen- dant 1 semaine Le jeûne est poursuivi pendant 6 heures après le traitement final Puis l'on prélève 5 ml de sang à partir du coeur par ponction cardiaque sous anesthésie à l'éther, et l'on détermine par des procédures classiques les lipides du plasma. Dans le groupe témoin au Triton, 5 ml/kg de solution sa- line sont administrés par voie orale aux rats une fois par jour à 11 heures pendant 1 semaine Lors de l'adminis- tration finale, on injecte 400 mg/kg de Triton WR-1339 dans la veine jugulaire de chaque rat Après l'injection, on commence le jeûne Au bout de 6 heures, on prélève 5 ml de sang à partir du coeur par le procédé de ponction car- diaque sous anesthésie à l'éther, et l'on détermine les lipides du plasma par des procédés classiques. Dans le groupe traité simultanément avec du Triton et de la pantéthine, les rats reçoivent par voie orale 1000 mg/ kg de solution de pantéthine une fois par jour à 11 heu- res, et simultanément 400 mg/kg de Triton WR-1339 par in- jection dans la veine jugulaire Le jeûne débute après l'injection de Triton Au bout de 6 heures, on prélève ml de sang par ponction cardiaque sous anesthésie à 1 ' éther, et les lipides du plasma sont dosés par des procé- dés classiques. Dans le groupe traité simultanément avec du Triton et de l'acide pantéthéine-S-sulfonique, les rats reçoivent par voie orale 1000 mg/kg de solution d'acide pantéthéine-S- sulfonique une fois par jour à 11 heures, et simultanément une injection de 400 mg/kg de Triton WR-1339 dans la veine jugulaire Après l'injection de Triton, le jeûne est pour- suivi pendant 6 heures, puis l'on prélève 5 ml de sang par ponction cardiaque sous anesthésie à l'éther, et l'on dose les lipides du plasma par des procédés classiques 1000 mg/ kg de solution de pantéthine sont donnés par voie orale aux rats du groupe recevant du Triton après prétraitement avec de la pantéthine, une fois par jour à 11 heures pendant 1 semaine A la fin du traitement par le médicament, on in- jecte à ces rats par la veine jugulaire 400 mg/kg de Tri- ton WR-1339 Le jeûne débute après cette injection Au bout de 6 heures, on prélève 5 ml de sang par ponction car- diaque sous anesthésie à l'éther, et l'on dose les lipi- des du plasma par des procédés classiques. 1000 mg/kg de solution d'acide pantéthéine-S-sulfonique sont donnés par voie orale aux rats du groupe recevant du Triton après prétraitement avec de l'acide pantéthéine-S- sulfonique, une fois par jour à 11 heures pendant 1 semai- ne A la fin du traitement par le médicament, on injecte à ces rats par la veine jugulaire 400 mg/kg de Triton WR- 1339 Après cette injection le jeune est poursuivi pendant 6 heures, puis l'on prélève 5 ml de sang par ponction car- diaque sous anesthésie à l'éther, et l'on dose les lipides du plasma par des procédés classiques. Les procédés de dosage des lipides du plasma sont indiqués ci-dessous L'acide pantéthéine-S-sulfonique est utilisé sous la forme de son sel de calcium dans tous les cas. Triglycérides: Procédés enzymatique (Essai de triglycéri- de-G de Wako) Cholestérol: Procédé enzymatique (Essai de cholestérol-C de Wako). Les résultats sont indiqués dans le tableau 1, page 15. Dans le groupe témoin traité au Triton, le cholestérol et les triglycérides du plasma ont beaucoup augmenté par rap- port au groupe témoin (P a bien obtenu des modèles d'animaux hyperlipidémiques L'a- cide pantéthéine-S-sulfonique a un pouvoir de réduction du cholestérol équivalent à celui de la pantéthine, et également, il réduit beaucoup la teneur en triglycérides. Comparé avec le groupe auquel le médicament n'est adminis- tré qu'une seule fois, le groupe prétraité présente des 17542 valeurs de cholestérol et de triglycérides légèrement in- férieures Il est ainsi prouvé que l'acide pantéthéine-S- sulfonique exerce une action préventive sur l'augmenta- tion de la concentration en lipides du plasma, provoquée par le Triton. Au cours de ces essais, dans le groupe prétraité par la pantéthine on observe des symptômes de diarrhée sévère ( 9 rats sur les 10 de ce groupe présentent ces symptômes et l'un d'entre-eux meurt le 6 ème jour du traitement) Par contre, un seul rat sur les 10 du groupe prétraité par l' acide pantéthéine-S-sulfonique présente des symptômes de diarrhée Ces résultats indiquent que l'acide pantéthéine- S-sulfonique a un pouvoir supérieur à celui de la panté- thine pour réduire la teneur en lipides du plasma, et pré- venir l'augmentation des lipides du plasma, tout en modé- rant les effets secondaires, en particulier la diarrhée. Il est ainsi prouvé que l'acide pantéthéine-S-sulfonique- est un produit sans risque. Essai 2 Avant le début de l'expérimentation, des rats mâles Wistar- Imamichi pesant environ 160 g, provenant de JCL Co, Ltd, sont nourris pendant une semaine avec du régime de type CE-2 (JCL Co, Ltd) et de l'eau ad libitum On répartit ces rats en 3 groupes, c'est-à-dire un groupe témoin rece- vant du tétrachlorure de carbone (modèle à troubles hépati- ques), un groupe traité par de la pantéthine, et un groupe traité par du pantéthéine-S-sulfonate de calcium Chaque groupe comprend 20 rats Ces rats reçoivent la même nour- riture que dans la période de prétraitement. La pantéthine et le pantéthéine-S-sulfonate de calcium sont respectivement dissous à raiso de 400 mg et 544 mg dans 1 ml d'eau et administrés aux doses de 1000 et 1361 mg/kg Au groupe recevant du tétrachlorure de carbone on ne donne que de l'eau à raison de 2,5 ml/kg Ce prétraite- ment est réalisé par administration orale pendant 1 semai- ne Après quoi on fait une injection intrapéritonéale de 1 ml/kg de tétrachlorure de carbone 24, 48 et 72 heures avant et après cette injection, 5 rats sont sacrifiés cha- que fois par décapitation, en vue du dosage de la transa- minase oxaloacétique glutamique (GOT), de la transaminase pyruvique glutamique i GPT) et de la phosphatase alcaline dans le sérum, ainsi que des peroxydes lipidiques dans le sérum et dans le foie. Ces dosages sont réalisés conformément aux procédés sui- vants: GOT et GPT: procédé de Karmen Phosphatase alcaline: procédé de King King Peroxydes lipidiques du sérum et du foie: procédé par fluorescence de Yagi. Les résultats sont reportés dans les tableaux 2 à 4, aux pages 16 17 et 18. Il ressort du tableau 2 que le pantêthéine-S-sulfonate de calcium réduit notabiement (P troubles hépatiques. En ce qui concerne la GOT du sérum, on constate d'après le tableau Que, dans le groupe qui reçoit du pantéthéi ne- S-sulfonate de calcium, elle est fortement réduite 24 heur res après l'administration (p témoin, et qu'il en est de même 72 heures après ladminis- tration (p mais également avec ceux du groupe traité par la pantéthi- ne, 72 heures après l'administration (p ment la formation de peroxydes lipidiques du sérum. De même on constate, 24 heures et 48 heures après l'admi- nistration, une forte réduction des oxydes lipidiques du foie dans le groupe traité avec le pantéthéine-S-sulfonate de ca Siku 9,pr comparaison avec le groupe témoin Cela in- dique que le pantéthéine-S-sulfonate de calcium inhibe remarquablement la formation et l'accumulation de peroxy- des lipidiques dans le foie. Comme on peut le constater d'après ce tableau 4, l'augmen- tation d'activité de la phosphatase alcaline, qui est un signe enzymatique d'angiocholite, est fortement inhibée, 24 et 48 heures après le traitement au tétrachlorure de carbone dans le groupe témoin, par administration de panté- théine-S-sulfonate de calcium et de pantéthine L'effet in- hibiteur du pantéthéine-S-sulfonate de calcium est supé- rieur à celui de la pantéthine Ces résultats confirment les effets du pantéthéine-S-sulfonate de calcium sur l'an- giocholite. Ainsi qu'il est décrit plus haut, avec référence au sel de calcium de l'acide pantéthéine-S-sulfonique, il est prouvé que cet acide et ses sels inhibent la formation de peroxydes lipidiques du foie chez des patients souf- frant de troubles hépatiques, et que cet effet est équi- valent à celui de la pantéthine, médicament analogue; ils inhibent également la formation d'oxydes lipidiques du sérum, mais cet effet est supérieur à celui de la panté- thine, chez des patients souffrant d'angiocholite Ainsi, est-il prouvé que l'acide pantéthéine-S-sulfonique et ses sels sont très intéressants en tant que médicaments amélio- rant le métabolisme des lipides de patients souffrant de 1 1 troubles hépatiques. Essai 3 On utilise des hamsters dorés mâles, pesant 120 g, en pro- venance de JCL Co, Ltd Ces hamsters sont répartis en 3 groupes, c'est-àdire un groupe témoin (modèle normal), un groupe traité par l'acide pantéthéine-S-sulfonique et un groupe traité par la pantéthine Chaque groupe comprend 4 hamsters Ces hamsters reçoivent comme nourriture un ré- gime solide du commerce, de type CE-2 (JCL Co, Ltd) et de l'eau ad libitum On utilise l'acide pantéthéine-S- sulfonique (Pa SSO 3 H) sous forme de son sel de calcium en solution dans l'eau à raison de 544 mg/ml, et la pantéthi- * ne (Pa SS) à raison de 400 mg/ml en solution dans l'eau. 2,5 ml/kg d'eau sont donnés par voie orale aux hamsters du groupe témoin Dans les deux autres groupes on donne res- pectivement aux hamsters 1 361 mg/kg d'acide pantéthéine- S-sulfonique, et 1 000 mg/kg de pantéthine Le traitement est effectué par administration orale une fois par jour à son 11 heures, pendant 2 semaines 24 heures après/achèvement, on prélève le sang par décapitation, et les lipides du sérum sont dosés par des procédés classiques Ces procédés de dosage sont énumérés ci-dessous: Cholestérol: Procédé enzymatique (Essai de cholesté- rol-C de Wako) Triglycérides: Procédé chimique (Essai de triglycéri- des-G de Wako) Phospholipides: Procédé enzymatique (Essai de Phospho- lipides-B de Wako) HDL-Cholestérol: Procédé de précipitation par liaison héparine-manganèse (Essai de HDL-choles- térol de Wako) -Lipoprotéine cholestérol: Procédé enzymatique (Es- sai A-Lipoprotéine de Wako). Les résultats sont reportés dans le tableau 5, page 19. 350 N a constaté, au cours de ces expérimentations, que les hamsters conviennent particulièrement comme animaux d'es- sai, pour l'étude de la graisse neutre du sérum C'est-à- dire, que si on les compare aux rats, habituellement uti- lisés pour ces expérimentations, les hamsters ont 2 fois plus de cholestérol total du sérum et une concentration bien supérieure en triglycérides Lorsqu'on utilise des hamsters, il n'est plus nécessaire de réaliser des condi- tions artificielles forcées d'hyperlipidémie, ni d'obtenir un métabolisme très déséquilibré comme chez les rats, par injection de Triton, ou au moyen de régimes hypercholesté- rolémiants, pour permettre l'étude des effets des médica- ments Autrement dit, lorsqu'on utilise des hamsters, on peut examiner les effets des médicaments dans des condi- tions de métabolisme normales, c'est-à-dire que le fonction- nement des médicaments peut être observé avantageusement dans des conditions proches des conditions naturelles En outre, le métabolisme des lipoprotéines chez les rats dif- fère de celui de l'espèce humaine, et les constituants des lipoprotéines du rat diffèrent de ceux des lipoproté- mnes humaines; c'est pourquoi il n'est pas rationnel d'ap- pliquer les résultats des données expérimentales obtenues avec les rats, à l'espèce humaine A ce point de vue, il a été dit que le mécanisme du métabolisme des lipoprotéines du hamster était semblable à celui de l'homme De plus, les constituants des lipoprotéines du hamster sont très pro- ches des constituants des lipoprotéines humaines. Ainsi, lorsqu'on utilise des hamsters pour les expérimentations, on observe des effets physiologiques pra- tiquement similaires à ceux que l'on obtient chez l'homme. Plus précisément, les effets physiologiques obtenus chez le hamster peuvent être directement appliqués à l'homme. Lorsque l'on donne pendant 2 semaines de l'acide pantéthéine-S-sulfonique à des hamsters, qui sont des ani- maux convenant parfaitement pour les expérimentations se- lon l'invention, le cholestérol du sérum est réduit d'envi- ron 32 % (p tion n'est que de 29 % (p sont bien supérieurs à ceux de la -antéthine. Il a été dit que 11 'ass-oc atio'n 4-lipoprotéine- cholestérol constituait un facteur r Ji -que pour l'arté- riosclérose L'acde pantethéine S-aulfonique réduit for- tement cette association -lipoprotéine-cholestéro , au regard du groupe témoin Son action est supérieure à celle de la pantéthine. L'association HDL-cholestérol active l'acyltrans- férase lécithine-cho est Trol (LCT) e-t agit cotmme un cata- lyseur au cours de l'esterification du cholestérol libre en cholestérol estérlié Ainsi, HDL-cholestérol règle un métabolisme régulier du cholestérol de manière à préve- nir l'artériosclérose L'HDL-cholestérol est fortement augmentée (p téthéine-S-sulfonique, par rapport avec le groupe témoin. Ainsi, obtient-on des résultats excellents. On constate donc, comme décrit plus haut, que 1 ' acide pantéthéine-Ssulfonique améliore remarquablement le métabolisme des lipides aussi bien en ce qui concerne les lipides du sérum que _'activité anti-artérioscléroti- que. Les exemples suivants constituent une illustra- tion non limitative de la présente invention. EXEMPLE 1 On agite ensemble 500 mg de pantéthéine-S-sulfonate de calcium et 5 g de glucose en poudre Ce mélange est répar- ti dans des fioles sous conditions stériles Les fioles sont scellées et entreposées en un lieu sombre et frais, après introduction d'azote Au moment de l'utilisation, on y ajoute 500 ml de sérum physiologique à 0,85 %, afin de préparer un médicament liquide Ce liquide est utilisé, selon les symptômes, en injection intraveineuse ou en goutte-à-goutte. EXEMPLE 2 On ajoute 50 g de glucose en poudre à 50 g de pantéthéine- S-sulfonate de calcium Ce mélange est additioné de 99 g de lactose, 1 g d'hydroxypropylcellulose et 2 g de stêa- rate de magnésium On agite soigneusement et à l'aide d'une machine ad hoc, on forme 1000 comprimés pour adul- tes. EXEMPLE 3 g de pantéthéine-S-sulfonate de calcium, 730 g de lac- tose, 7 g de cellulose cristalline et 3 g d'hydroxypropyl- cellulose sont mélangés ensemble de façon homogène Le mélange est façonné en granules au travers du tamis d'un extrudeur, puis on sèche suffisamment. TABLEAU 1. Action de la pantéthine et de l'acide pantéthéine-S-sulfonique sur les lipides du plasma de rats devenus hyperlipidémiques par injection de Triton Echantillon Dose (mg/kg) Groupe témoin Groupe témoin, traité au Triton Groupe à traitement simultané par Triton-pantéthine 1 000 Lipides du Plasma (mg/dl) Cholestérol ,8 + 3,7 191,1 7,0 149,5 11,3 ( 2 i,8 %) Triglycérides ,1 5,6 2400,2 + 225,5 1726,5 162,2 ( 28,1 %) Groupe à traitement simultané par Triton-acide pantéthéine-S-Sul Lo- nique Groupe recevant du Triton après prétraitement par pantéthine Groupe recevant du Triton après prétraitement par de l'acide pantéthéine-Ssulfonique 1 000 1 000 x 7 1 000 x 7 166,7 7,7 ( 12,8 %) 153,3 6,6 ( 19,8 %) 158,8 * 7,6 ( 16,9 %) 1647,8 257,1 ' ( 31,3 %) 1772,0 -+ 106,7 ( 26,2 %) 1579 8 207,7 ( 34,2 %) OP op * P Les pourcentages entre parenthèses témoin traité au Triton. indiquent les taux de réduction par rapport au groupe en ji Lji Groupe Témoin traité avec C Cl 4 TABLEAU 2 Temps écoulé après le traitement avec C C 14 (heures) GPT (Karmen U/ml) 43,12- 325,83- ,33- ,41- 7,26 27,86 17,74 12,24 GOT (Karmen U/ml) ,55 13,74 1171,21 41,98 900,93 35,14 794,77 + 33,12 Pantéthine ,4 + 236,26- 139,65 + 64,33- 7,14 26,48 * 21,56 7,48 ** ,83 9,80 768,25 + 7,36 ** 745,15 19,81 578,15-100,1 ** o 0 36,6 3,31 102,16 8,66 Pantéthéine-S-sulfonate 24 199,22 48,4 * 855,78 32,33 ** Pantéthéine-Ssulfonate de calcium 48 189,61 60,83 824,0 15,3 72 91,99 10,05 * 641,47 87,46 * +Moyenne SE Moyenne SE *p té par CC 14, dosé au même moment. **p à la différence par rapport au groupe témoin trai- Ml n r: TABLEAU 3 Temps écoulé après le traitement avec C C 14 (heures) Témoin traité avec C C 14 o O Peroxydes lipidi Peroxydes lipidi- ques du sérum ques du foie (nmols/ml) (nmols/100 mg) mouillé 1,72 0,27 45,62 7,06 2,74 0,27 537,74 1 6,40 3,32 0,47 381,73 + 3,54 6,15 0,53 96,32 13,82 0 1,54 O 16 58,84 '12,31 24 3,84 0,44 298,68 + 10,57 *** Pantéthine 48 3,74 0,76 153,3 3,62 *** 72 6,13 0,14 82,2 6,95 0 1,6 0,16 59,89 14,22 nt e Sed 24 3,41 0,65 227,27 27,06 *** Pantéthéine-S-sulfonate de+ calcium 48 3,10 0,25 134,2 8,68 *** 72 3,67 0,59 * 72,36 3,77 Moyenne SE *p par C C 14, dosé au même moment. la différence par rapport au groupe témoin traité Lii Lni Groupe TABLEAU 4 Phosphatase alcaline Temps écoulé après le traitement par CC 14 (heures) Activité alcaline phosphata se (unité K A) Témoin traité avec C C 14 o 38,6 + 1,8 102,7 3,4 124,0 + 3,3 0 37,0 3,7 Pantéthine 24 45,9 12,3 *** 48 62,5 28,6 * 0 39,3 2,8 Pantéthéine-S-sulfonate de 24 39,8 3,4 *** calcium 48 39,3 5,1 *** moyenne SE *p traité par CC 14, dosé au même moment. groupe témoin Groupe "I Ln -P lji TABLEAU 5 Action de l'acide pantéthéine-S-sulfonique sur les lipides du sérum chez les hamsters )e Chol TG HDL-Chol)3-LP-Ch, __________ (mg/dl) (mg/dl) (mng/dl) (mg/dl Ln 220,9 9,3 * 314 J,8 '17,0 36,7 + 2,0 167,4 + 14 Traité ar Pa S 53 H Traité par Pa SS , 46,3 C:P 157,2118,5 C:P 104,2 6,3 C;P , 5 10,2 C:P C:-P 97,1 7, 1 C:P Dl 71,83,5 C:P 74,2 6,3 C:P *Moyenne S D. C forte différence avec le groupe témoin Chol:Cholestérol TG:Triglycérides HDL-Chol Cholestérol-Lipoprotéine de forte densité A-LPchol: &-Lipoprotéine cholestérol (la somme de VLDL-cholestérol et de LDLcholestérol) VLDL: Lipoprotéine de très faible densité LDL z Lipoprotéine de faible densité. -'j Ln rbâ Groul Témo i REVENDICATIONS 1 Nouveau médicament pour améliorer le métabolis- me des lipides, caractérisé en ce qu'il contient comme constituant actif de l'acide pantéthéine-S-sulfonique (I)ou l'un de ses sels. CH 3 HOCH 2 CCH (OH)CONHCH 2 CH 2 CONHCH 2 CH 2 SSO 3 H () 2 Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que le constituant actif est un pantéthéine-S-sulfonate de métal alcalin ou alcalino-terreux, en particulier de calcium. 3 Médicament selon une des revehdications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il est conditionné pour être administré par voie orale, intraveineuse, ou rectale. 4 Médicament selon une des revendications 1 à 3, caractérisé e _e qu'il abaisse la concentration en P-lipopro- téine-cholestérol dans le sérum, et augmente la concentration en HDL-cholestérol.