Brevet FR2514002A1 — publié le 19830408

La présente invention concerne de nouveaux sels stables de la niométhacine de la formule générale dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium, de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m valant entre 0 et 0,5 et x indique la valence de l'acide, ainsi que des solutions aqueuses stables de tels sels, dont le pH est ajusté à l'aide d'un acide à une valeur comprise entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,5 et 8,0. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation des sels définis ci-dessus et de sels de la formule I, où n = O,ainsi que de solutions sohdlons aq ssi de oeux-i. Les sels mixtes de la formule I conviennent pour la préparation de solutions aqueuses limpides de niométhacine, telles que des solutions pour linjection de la niométhacine par voie intraveineuse ou intramusculaire; ils peuvent aussi titre employés pour la préparation d'autres formes galéniques telles que des onguents, des crèmes, des suppositoires ou des préparations pour l'administration par voie buccale La niométhacine ou acide N-nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique est une substance employée dans le domaine pharmaceutique pour ses propriétés anti-inflammatoires.La niométhacine est efficace pour la prévention et llinhibition de la formation de tissus réticulés et pour le traitement d'affections arthritiques et analogues, qui réagissent favorablement à l'administration de substances antiphlogistiques. L'administration de substances à action anti-inflammatoire de ce genre par la voie parentérale est particulièrement indiquée, mais la plupart des substances anti-rhumatiques non stéroIdes ne peuvent être administrées par cette voie. Or, les avantages d'une administration par voie parentérale, c'est-à-dire par injection intraveineuse ou intramusculaire, vis-à-vis de celle par voie buccale ou rectale, sont de deux ordres: 1. L'administration par injection permet d'obtenir une action plus rapide du principe actif que l'administration orale ou rectale. 2. Le court-circuitage du système gastro-intestinal, dans lequel le groupe des substances anti-rhumatiques, dont fait partie la niométhacine, provoque principalement des effets secondaires qui, dans jusqu'à 20% des traitements, obligent à arreter ceux-ci, permet un élargisse- ment des traitements thérapeutiques avec ces principes actifs et donc avec la niométhacine aux patients particulièrement sensibles La niométhacine n'a cependant qu'une solubilité limitée dans l'eau. La préparation de ses solutions aqueuses a toujours rencontré des difficultés. La solubilité de la niométhacine dans d'autres solvants convenant pour une administration par injection est meilleure que celle dans l'eau, mais encore insuffisante pour permettre l'injection des doses adéquates sous un volume admissible. La préparation de solutions aqueuses de niométhacine est rendue difficile par le fait qu'une solubilité suffisante n'est obtenue que dans la gamme de pH, qui ne convient pas pour une injection ou dans laquelle la niométhacine n'est plus stable, l'instabilité se manifestant en ordre principal par le clivage par hydrolyse du groupe acyle. Les sels selon l'invention, par contre, sont stables et permettent de préparer à l'aide d'acides aqueux dilués ou d'eau des solutions très stables et convenant pour une administration par injection. Le procédé del'isEntinpor la pmparat des sels de la niométhacine revend2Fds et de sels de lafamuleI avec n = O consiste à préparer à l'aide d'un solvant organique hydro-soluble ou de la solution d'un mouillant une pâte de niométhacine, à mélanger à cette pate, par mole de niométhacine, entre 0,5 et 1 mole d'une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin en maintenant le pH à une valeur ne dépassant pas 10 et de préférence tout au plus égale à 8, à soumettre la solution formée à une lyophilisation ou à l'évaporer sous vide à siccité dans des conditions ménagées, ou à la concentrer sous vide, dans des conditions ménagées, jusqu'à l'apparition d'un trouble, le sel étant ensuite précipité par l'addition d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, la deuxième et la troisième variante pouvant êtrecombinées avec la réalisation, durant l'évaporation de la solution, d'une pré-neutralisation à un pH non inférieur à 5,5 à l'aide d'un acide organique, le sel formé pouvant etre redissous dans de l'eau et le pH de la solution aqueuse ajusté avec un acide entre 6,0 et 8,0,de préférence 6,5 et 8, Le sel mixte conforme à l'invention est préparé par humidification de la niométhacine à l'aide d'un solvant organique ou d'une solution d'un mouillant en vue de rendre celle-ci plus aisément soluble. La substance humidifiée forme une pate épaisse. Le solvant utilisé pour la préparation de solutions injectables peut être choisi parmi les alcools en C1 à C3, l'acétone, l'ethyl-méthyl-cétone, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et d'autres suffisamment miscibles à l'eau et qui s'éliminent pendant la lyophilisation, évaporation à siccité ou concentration sous vide subséquente. Pour la préparation de solutions non destinées à une injection, on peut employer encore d'autres solvants miscibles à l'eau, mais qui ne sont pas complètement éliminés lors de l'évaporation à siccité ou précipitation subséquente, tels que le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, le formamide, l'éther de glycol et d'autres solvants analogues. Conviennent également des agents mouillants, dont on peut citer à titre d'exemples les polyéthylèneglycols d'un poids moléculaire entre 200 et 700, c'està-dire des macro-gels fluides; les esters de polyoxyéthylène-sorbitan ou polysorbates, tels que le Polysorbate 20, le Polysorbate 40, le Polysorbate 60, etc.; les macro-gels d'éther laurylique, cétylique, oléylique et stéarylique, groupés sous l'appellation "Brij'; 1 'octyl-phénoxy-polyéthoxy-éthanol. A la niométhacine humidifiée, on ajoute ensuite, de préférence à une température inférieure à 200C, une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin tel que du carbonate de sodium, de potassium ou de lithium, en vérifiant en continu, à l'aide d'un pH-mètre, que le pH reste inférieur à 10 et de préférence à 8 et en veillant à ce que la pâte reste malaxable. La solution aqueuse du métal alcalin, de préférence une solution aqueuse de carbonate de sodium d'une concentration comprise entre 0,1 et 20 ç et en particulier entre 1 et 5%, est ajoutée goutte à goutte, toute concentration excessive localisée étant évitée par une agitation vigoureuse. La solution formée est ensuite filtrée, puis soumise au choix aux opérations ci-après. 1. Sa lyophilisation donne un produit sec, qui convient pour la préparation d'une solution par addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique, le pH étant ajusté entre 6,0 et 8,0 et en particulier entre 7,2 et 7,6 2. Son évaporation à siccité sous vide dans des conditions ménagées donne un sel mixte stable, qui peut-8tre utilise pour la préparation d'une solution par addition d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique, le pH étant ajusté entre 6,0 et 8,0 et en parti culier entre 7,2 et 7,6. 3. Sa concentration sous vide, dans des conditions ménagées, jusqu'à l'apparition du premier trouble, suivie de la précipitation du sel par l'addition d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone. Le sel mixte obtenu est redissous à l'aide d'une solution aqueuse d'un acide minéral ou organique et sa solution est ajustée à un pH de 6,0 à 8,0 et de préférence entre 792 et 7,6. 4. Sa concentration combinée avec une pré neutralisation avec un contr8le permanent du pH et addition d'un acide pour maintenir la valeur du pH supérieure à 5,5 et de préférence à 6,5. On obtient un sel mixte, auquel il suffit d'ajouter de l'eau pour obtenir une solution aqueuse. La neutralisation partielle ou pré-neutralisation peut entre appliquée dans l'évaporation à siccité et dans la concentration partielle, suivie de la précipitation du sel à l'aide d'un sel. Dans ces cas, la proportion d'acide nécessaire pour l'ajustement du pH de la solution aqueuse finale est plus réduite. Si les carbonates sont pré-neutralisés, on peut employer les acides ci-après, si la solution finale est destinée à l'injection : l'acide acétique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide aspartique, 1 'acide alpha-céto-glutarique, l'acide pyruvique, les homologues alpha-cétoniques d'acides alpha-aminés, l'acide propionique, l'acide succinique et d'autres acides analogues, ainsi que certains acides inorganiques. Si la solution n'est pas destinée à l'injection, on peut, en plus des acides énumérés ci-dessus, employer l'acide formique, les acides minéraux, etc. L'invention est illustrée par les exemples non limitatifs ci-après . Exemple 1 A l'aide de 5 ml d'alcool éthylique, on humidifie à fond 2,6 g (8,02 millimoles) d'acide nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique et sous agitation vigoureuse, on-y ajoute lentement la solution de 0,815 g de carbonate de sodium (15,38 milli-équivalents)dans 81,5 ml d'eau de manière à maintenir le pH du mélange inférieur à 8,0. Par élimination d'un léger trouble par filtration sur un papier-filtre usuel, on obtient une solution limpide. La lyophilisation de cette solution donne un sel mixte de nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-3 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec n = 0,46 et m = 0, qui se décompose à partir de 18TOC. Un-résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium ou le carbonate de lithium. Exemple 2 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en humidifiant avec 5 ml d'acétone, le filtrat obtenu étant évaporé rous vide à si cité dans un évaporateur rotatif en maintenant la température du bain inférieure à 250C et celle de la solution inférieure à 200C. On obtient un sel mixte de nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec n = 0,46 et m = 0, qui se décompose au-dessus de 1850C. Un résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium ou le carbonate de lithium. Exemple 3 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 en humidifiant avec 5 ml d'une solution à 3% de Tween 40. Le filtrat obtenu est concentré lentement dans un évaporateur rotatif jusqu'à l'apparition du premier trouble, la température du bain étant maintenue inférieure à 250C et celle de la solution inférieure à 200C. On y ajoute ensuite un excès d'acétone et le précipité, qui se forme, est constitué du sel mixte du nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de carbonate de sodium de la formule I avec n = 0,46 et m = O, dont la décomposition débute à 1850C. Un résultat analogue est obtenu en remplaçant le carbonate de sodium par le carbonate de potassium ou le carbonate de lithium. Exemple 4 On prépare une pate de 2,6 g (8,02 millimoles) d'acide nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétique à l'aide de 5 ml d'acétone et à celle-ci, on ajoute lentement, sous agitation vigoureuse, la solution de 0,425 g (8,02 milli-équivalents) de carbonate de sodium dans 85 ml d'eau de manière à maintenir le pH en dessous de 8,0. La solution obtenue, d'un pH d'environ 6,5, est évaporée à siccité dans un évaporateur rotatif dans des conditions ménagées, c'est-à-dire une température du bain inférieure à 250C et une température de la solution ne dépassant pas 200C. On reprend le résidu dans un volume limité d'eau (50 ml), on répète l'évaporation à siccité pour assurer le transfert total du carbonate de sodium dans le sel de niométhacine, afin d'obtenir à la dissolution du sel mixte produit une solution entièrement limpide. Le nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium obtenu correspond à la formule I avec n = O et m = O. Exemple 5 On répète le mode opératoire de l'exemple 2. Au filtrat obtenu, on ajoute sous agitation 0,575 g d'acide tartrique dans 20 ml d'eau, sans que le pH ne dépasse 6,0. La solution formée est évaporée à siccité dans un évaporateur rotatif, la température du bain restant inférieure à 250C et celle de la solution à 200C. On obtient un sel mixte du nicotinoyl-1 méthyl-2 méthoxy-5 indolyl-3 acétate de sodium et de tartrate de sodium de la formule I avec n = O; m = 0,48; x = 2; R = Na et A = tartrate. Revendications 1. Nouveaux sels stables de la niométhacine de la formule générale dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium, de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m entre 0 et 0,5 et x désignant la valence de l'acide. 2. Solutions aqueuses stables de sels de la niométhacine de la formule générale dans laquelle le symbole R désigne un atome de sodium, de potassium ou de lithium et le symbole A le reste d'un acide organique, n valant entre 0,1 et 0,5 et m entre O et 0,5 et x désignant la valence de l'acide, caractérisées en ce que le pH des solutions est ajusté à l'aide d'un acide entre 6,0 et 8,0 et de préférence entre 6,5 et 8,0. 3. Procédé de préparation de sels stables de la niométhacine de la formule générale dans laquelle R = Na, K ou Li, A est le reste d'un acide organique, n et m valent chacun O à 0,5 et x désigne la valence de l'acide, ou de solutions aqueuses stables de ces sels,caractérisé en ce que l'on humidifie de la niométhacine avec un solvant organique hydrosoluble ou avec une solution d'un mouillant, on mélange à la ptte formée, par mole de niométhacine, entre 0,5 et 1 mole d'une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin en maintenant le pH à une valeur ne dépassant pas 10 et de préférence tout au plus égale à 8, puis la solution formée est, soit lyophilisée, soit évaporée sous vide à siccité dans des conditions ménagées, soit concentrée sous vide, dans des conditions ménagées, jusqu'à l'apparition du premier trouble, le sel étant ensuite précipité par addition d'un solvant miscible à l'eau tel que l'acétone, la deuxième et la troisième variante pouvant être combinées avec la réalisation , durant l'évaporation de la solution, d'une pré-neutralisation à un pH non inférieur à 5,5 à l'aide d'un acide, le sel formé pouvant être redissous dans de l'eau et le pH de la solution aqueuse ajusté avec un acide entre 6,0 et 8,0, de préférence 6,5 et80, 4.Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que l'on emploie pour la pré-neutralisation l'acide acétique, l'acide malique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide ascorbique, l'acide salicylique, l'acide aspartique, l'acide alpha-céto-glutarique, l'acide pyruvique, les homologues alpha-cétoniques d'acides alp)la- aminés, l'acide propionique, l'acide succinique, l'acide formique ou un acide inorganique. 5. Composition pharmaceutique, contenant comme principe actif un sel stable de la niométhacine suivant la revendication 1 ou une solution aqueuse stable de la niométhacine suivant la revendication 2. 6. Utilisation d'une composition pharmaceutique suivant la revendication 5 pour la prévention et l'inhi- bition de la formation de tissus réticulés et(ou) le traitement d'affections arthritiques et analogues.