Brevet FR2523580A1 — publié le 19830923

La présente invention concerne de nouveaux pyrimidine-dicarbamates et leur utilisation dans la préparation d'oxadiazolopyrimidines connues en tant que médicaments hypotenseurs. Les pyrimidine-dicarbamates selon l'invention répondent à la formule générale H ROOC-N N -OOR N x X dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur et X représente un substituant éliminable. Ces composés sont des produits intermédiaires précieux Ils peuvent être utilisés par exemple pour la préparation d'oxadiazolopyrimidines de formule générale H R OOC-N II N dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceuti- que, qui possèdent des propriétés vasodilatatrices et/ou hypotensives persistantes très apprécias et peuvent donc être utilisées pour le traitement des hypertonies d'o- rigine vasculaire ou encore en tant que vasodilatateurs dans les troubles de la circulation périphérique. Les expressions "alkyle inférieur", "groupe alkyle inférieur* et analogues s'appliquent à des restes hydrocarbonés saturés contenant au maximum 8, de préférence au maximum 4 atomes de carbone, et qui peuvent être à chaîne droite ou ramifiée, et par exemple aux groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle et ana- logues L'expression "alcoxy inférieur" s'applique à un groupe alkyle inférieur au sens de la définition ci-dessus relié par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène. L'expression "substituant éliminable" s'appli- que en premier lieu à des atomes d'halogènes tels que le chlore, le brome et l'iode et à des restes d'acides sulfoniques, par exemple méthanesulfonyloxy, p-toluêne-sulfonyloxy, p-bromobenzène-sulfonyloxy et benzène-sulfonyloxy. R représente de préférence un groupe alkyle inférieur et tout spécialement un groupe méthyle, X représente de préférence le chlore. Le 6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle est un composé de formule I particulièrement apprécié. les composés de formule I peuvent être prépa- rés conformément à l'invention en faisant réagir une 2,4diaminopyrimidine de formule générale Y H 2 N N NH 2 9 III X dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus, en présence d'une base, avec un composé de formule géné- rale o O Il Z-C-OR IV dans laquelle Z représente le groupe R-O-, un halogène ou un groupe 1imidazolyle et R a la signification indiquée ci-dessus. Les conditions de réaction à observer dépen- dent de la nature du composé de formule IV mis en oeuvre. Si l'on utilise par exemple un composé de formule IV dans laquelle Z représente un halogène, il s'agit en premier lieu d'un ester chloroformique et la réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique ou mélange de solvants organiques inerte dans les conditions de la réaction Les solvants qui conviennent sont les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les éthers comme l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le diméthylformamide et les solvants analogues ou leurs mélanges La réaction peut égale- ment être effectuée dans un solvant aqueux ou en présence d'eau dans un système à deux phases, par exemple le système chlorure de méthylène/eau Les bases utili- sables sont en particulier des amines tertiaires comme la triéthylamine, l'éthyl-diisopropylamine, la trimé- thylamine et la pyridine, des hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, des alcoolates de métaux alcalins, par exemple le tert- butylate de potassium, ou des hydrures de métaux alca- lins comme l'hydrure de sodium Si la réaction est effectuée en présence d'une base liquide, celle-ci peut également servir de solvant La réaction est avan- tageusement effectuée à des températures qui vont de -100 C environ jusqu'à la température ambiante, de préférence de O à 10 'C. Si, l'on utilise un composé de formule IV dans laquelle Z représente le groupe 1-imidazolyle, c'est-à-dire un imidazolide, on opère avantageusement dans un solvant organique inerte, et les éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique ou les éthers analogues, le diméthylfor- mamide, le dimêthylsulfoxyde ou les solvants analogues conviennent tout particulièrement Les bases utilisa- bles sont en particulier les hydrures de métaux alcalins comme l'hydrure de sodium, les alcoolates de métaux alcalins comme le méthylate de sodium, le tert-butylate de potassium et les alcoolates analogues, les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium et l'hydroxyde de potassium, et les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de potassium La température de réaction se situe avantageusement dans l'intervalle allant d'envi- ron O C jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. Toutefois, dans un mode de réalisation pré- féré, on utilise des composés de formule IV dans laquelle Z représente le groupe R-O-, c'est-à-dire les carbonates correspondants Dans ce cas, la réaction est effectuée dans un solvant organique ou mélange de solvants organiques inerte dans les conditions de la réaction, et les éthers comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'éther éthylique ou les éthers analogues, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde, un excès du carbonate de formule IV ou des mélanges de ces sol- vants conviennent tout spécialement On préfère utiliser comme solvant un excès du carbonate de formule IV Les bases utilisables sont en particulier l'hydrure de sodium et les alcoolates ou alcoxyalcoolates de mé- taux alcalins correspondant au carbonate de formule IV mis en oeuvre, par exemple le méthylate de sodium par rapport au composé de formule III mis en oeuvre, on utilise de préférence au moins 2 à 4 équivalents de base Cette réaction peut être effectuée dans un inter- valle de température qui va du voisinage de la température ambiante jusqu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. Comme on l'a déjà signalé, les composés de formule I sont des produits intermédiaires pré- cieux de la préparation des oxadiazolopyrimidines de formule Il connues pour leur activité pharmacologique. La conversion selon l'invention des composés de formule I en les oxadiazolopyrimidines de formule Il est illustrée en détails par le schéma ci-après dans le- quel R et X ont les significations indiquées ci-dessus Schéma m ROOC x m O H 1 t 1 POOC -N N COOR N x V ROOC ROOC I-COOR il VI 2523580 O L'oxydation à l'azote d'un composé de formule I conduisant à un composé de formule V peut être effectuée à l'aide d'un peracide organique Les péra- cides organiques qui conviennent dans cette opération sont par exemple l'acide peracétique, l'acide mono- perphtalique,l'acide mchloroperbenzolque, l'acide pertrifluoracétique, l'acide monopermaléique, l'acide dichloro-mono-permaléique, l'acide p-nitro-perbenzolque et l'acide perbenzoique L'oxydation est effectuée avan- tageusement dans un solvant organique inerte dans les conditions de la réaction, par exemple dans un hydro- carbure halogéné comme le chlorure de méthylène, le 1,2-dichloréthane, le chloroforme ou un solvant analogue, dans un ester comme l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle ou un ester analogue, ou dans l'acétonitrile ou un solvant analogue La température de réaction se situe de préférence dans l'intervalle allant du voisinage de la température ambiante jus- qu'à la température d'ébullition du mélange de réaction. En faisant réagir un composé de formule V avec la 1,2,5,6-tétrahydropyridine on obtient un composé de formule VI Cette réaction connue est effectuée dans un solvant ou mélange solvant organique inerte, et les hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, les hydrocarbures aro- matiques comme le toluène et le xylène, les solvants analogues ou leurs mélanges conviennent en particulier. Toutefois, au lieu d'utiliser un solvant inerte, on peut aussi utiliser un excès de la 1,2,5,6-tétrahydro- pyridine La réaction est de préférence effectuée en atmosphère de gaz inerte, de préférence d'argon ou d'azote, et la températute se situe avantageusement en- tre O et 50 C environ. En cyclisant un composé de formule VI ci- dessus, on obtient finalement une oxadiazolopyrimidine de formule Il Cette réaction également connue est réalisée en chauffant un composé de formule VI à une température d'environ 50 à 200 'C, de préférence d'en- viron 100 à 1500 C La réaction peut être effectuée en l'absence d'un solvant ou mélange solvant ou en présence d'un solvant ou mélange solvant Si la réac- tion est effectuée dans un solvant ou mélange solvant, on pourra utiliser en particulier des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, des hydrocarbures chlorés comme le chloroforme, des alcools comme le butanol ou l'isobutanol, des éthers comme l'éther butylique, le dioxanne ou l'éther dimé- thylique du diéthylène-glycol, le diméthyformamide, le diméthylsulfoxyde, et les solvants analogues ou leurs mélanges. Les oxadiazolopyrimidines de formule Il peuvent être converties de manière connue en soi en sels acceptables pour l'usage pharmaceutique à l'aide de bases minérales ou organiques. Les composés de formule III utilisés comme produits de départ, ainsi que les composés de formules Il, V et VI, sont connus. L'invention a donc pour objets les composés de formule générale I en tant que composés chimiques nouveaux, un procédé pour leur préparation, un procédé pour préparer les composés de formule V à partir des composés de formule I, l'application de ces procédés à la préparation des oxadiazolopyrimidines de formule II, ainsi que l'utilisation des composés de formule I dans la préparation des oxadiazolopyrimidines de for- mule Il. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent en poids sauf mention contraire; toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On chauffe sous agitation en atmosphère d'azote à 80 environ un mélange de 144,6 g ( 1 mole) de 2,4-diamino-6-chloropyrimidine et 2170 ml de carbonate de diméthyle et on ajoute goutte à goutte en 30 minutes 373 ml ( 2 moles) d'une solution de méthylate de sodium à 30 % dans le méthanol; il se forme une suspension blanche On agite encore pendant 1 h à 70 environ, on coule sur un mélange de 3 kg de glace et 1 1 d'eau, on ajoute 1440 g de chlorure de sodium et on agite pendant 1 heure à froid On essore ensuite le précipité blanc sous un léger vide et on lave le gateau à 3 reprises par 500 ml à chaque fois d'eau glacée, jusqu'à neutralité. Après séchage, on obtient le 6-chloro-2,4-pyrimidine- dicarbamate de diméthyle à l'état de substance solide blanche fondant à 156-158 . EXEMPLE 2 A un mélange refroidi à O O environ de 18,7 g ( 0,385 mole) de peroxyde d'hydrogène à 70 % et 400 ml de chlorure de méthylène qu'on agite en atmosphère d'ar- gon, on ajoute 49,0 g ( 0,5 mole) d'anhydride maléique. On agite pendant 5 minutes à la même température puis on ajoute goutte a goutte en 15 minutes une solu- tion de 13,0 g ( 0,05 mole) de 6-chloro-2,4-pyrimidine- dicarbamate de diméthyle dans 1500 ml de chlorure de méthylène en veillant à ce que la température ne dé- passe pas 2 " On retire le bain réfrigérant, on agite le mélange de réaction pendant encore 15,5 h, on re- froidit à 3 et on filtre On lave le gâteau solide blanc par 400 ml d'une solution glacée de carbonate de sodium à demi-saturation puis avec 100 ml d'eau glacée. On reprend la substance obtenue dans 150 ml de benzène et on évapore; on répète encore une fois cette opé- ration puis on sèche à 60 sous vide On obtient le 3-oxyde du 6-chloro-2, 4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle à l'état de substance solide blanche fon- dant à 224-225 . Le 3-oxyde du 6-chloro-2,4-pyrimidine- dicarbamate de diméthyle peut être converti en l'oxadiazolopyrimidine de formule II correspondante de manière connue en soi, comme décrit ci-dessous: a) à une suspension de 5, 0 G ( 0,018 mole) de 3-oxyde du 6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 10 ml ( 0,22 mole) de 1,2,5,6-tétrahydropyridine et on chauffe à l'ébullition sous agitation pendant 3 h en atmosphère d'argon On évapore le mélange de réaction, on reprend le résidu dans le chloroforme, on lave la phase orga- nique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on l'évapore sous vide Par recristallisation du résidu dans le mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle, on obtient le 3-oxyde du 6-/3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridy 1- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle à l'état de cristaux blancs fondant à 206 . b) on agite pendant 3 h à température ambiante 32,3 g ( 0,1 mole) de 3-oxyde du 6-Z 3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridy L 7- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle dans un mélange de chlorure de méthylène et de lessive de soude à 3 %. On sépare les deux phases et on acidifie la phase aqueuse; on obtient le 5-3,6-dihydro-1 ( 2 H)-pyridyl- 2-oxo-2 He T,2,47-oxadiazolo Z 2,3-a 7 pyrimidine-7-carbamate de méthyle fondant à 210-212 . EXEMPLE 3 A une solution de 2,7 g ( 0,041 mole) d'imida- zole dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute à 0 C 1,8 g ( 0,041 mole) d'hydrure de sodium à 55-60 %. Lorsque la formation d'hydrogène a cessé, on ajoute goutte à goutte à O' 3,8 g ( 0,041 mole) de chloroformiate de méthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec; on obtient ainsi une suspension à laquelle on ajoute goutte à goutte à O' une solution de 2,9 g ( 0,021 mole) de 6chloro-2,4-diaminopyrimidine et 4,5 g ( 0,041 mole) de tert-butylate de potassium dans 30 ml de diméthyl- formamide sec On agite le mélange pendant 1 h à O puis pendant 3 h à 50 ', on ajoute 3 ml de méthanol et on évapore la plus grande partie du solvant On coule le résidu dans l'eau glacée, on règle à p H 2 par l'acide chlorhydrique N et on extrait par le chlorure de méthylène et un peu de méthanol Après séchage de l'extrait organique sur sulfate de magnésium et évaporation sous vide, on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle: on obtient le 6-chloro-2,4- pyrimidine-dicarbamate de diméthyle pur. EXEMPLE 4 A une solution de 21,6 g ( 0,15 mole) de 6-chloro-2,4-diaminopyrimidine dans 100 ml de tétra- hydrofuranne sec on ajoute sous agitation 50 g ( 0,45 mole) de tert-butylate de potassium; on re- froidit la suspension de couleur jaune à O O et on ajoute une solution de 42,5 g ( 0,45 mole) de chloroformiate de méthyle dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec On agite le mélange de réaction pendant 1 h à O puis endant une nuit à température ambiante, on ajoute de l'eau en refroidissant à la glace, on règle à p H 10 par la lessive de soude 3 N et on extrait par l'acétate d'éthyle On lave la phase organique par l'acide chlorhydrique 3 N en refroidissant à la glace, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore On chromatographie le résidu obtenu en éluant par le mélange toluène/acétate d'éthyle, 7: 3, sur gel de silice; on obtient le 6-chloro- 2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle pur. EXEMPLE 5 On refroidit à O une solution de 7,25 g ( 50 mmde) 252358 C de 6-chloro-2,4-diaminopyrimidine dans 100 ml de diméthylformamide et 20 ml de triéthylamine et on ajoute goutte à goutte 10 ml de chloroformiate d'éthyle. On agite le mélange de réaction pendant 70 h à tempé- rature ambiante, on essore la substance qui a pré- cipité, on évapore le filtrat et on reprend le résidu dans le chlorure de méthylène On lave la phase orga- nique par de l'acide chlorhydrique N, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide On chro- matographie le produit brut sur gel de silice; on obtient le 6-chloro-2,4pyrimidine-dicarbamate de diéthyle pur fondant à 153-154 . REVENDICATIONS 1 Pyrimidine-dicarbamates répondant à la formule générale ROOC I X dans laquelle R représente un groupe alkyle infé- rieur ou (alcoxy inférieur)-alkyle inférieur et X représente un substituant éliminable. 2 Composés selon la revendication 1, ca- ractérisésen ce que R représente un groupe alkyle inférieur, en particulier un groupe méthyle. 3 Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérise en ce que X représente le chlore. 4 Composé selon la revendication 1: le 6-chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate de diméthyle. 5 Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 a 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir une 2,4-diaminopyrimidine de formule générale HN Ns y NH 2 III x dans laquelle X représente un substituant éliminable, en présence d'une base, avec un composé de formule générale O O Z-C-OR IV dans laquelle R représente un groupe alkyle inférieur ou (alcoxy infér Xeur)-alkyle inférieur et Z un atome d'halogène, le groupe R-O ou un groupe 1-imidazolyle. 6 Procédé de préparation des composés de formule générale H O H 1 t I oo ROOC -N COOR X dans laquelle R et X ont les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule I selon la revendication 1 à oxydation à l'azote. 7 Procédé selon la revendication 6, ca- ractérisé en ce que l'on prépare le composé de départ. de formule I selon la revendication 5. 8 Utilisation du procédé selon la reven- dication 6 ou 7 dans la préparation des oxadiazolopyri midines de formule générale H ROOC Roo N Q dans laquelle R représente un groupe alkyle inrieur ou (alcoxy inférieur)alkyle inférieur, et de leurs sels acceptables pour l'usage pharmaceutique, caractérisée en ce que l'on fait réagir le composé de formule V obtenu par un procédé selon la revendication II 6 ou 7, de manière connue en soi, avec la 1,2,5,6-tétra- hydropyridine, ce qui donne un composé de formule générale l ROC -N-&s N,, N-COOR VI dans laquelle R a la signification indiquée ci-dessus, qu'on soumet à cyclisation de manière connue en soi, cette cyclisation donnant un composé de formule II quon convertit si on le désire, de manière connue en soi, en un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique. 9 Utilisation des composés selon la re- vendication 1 dans la préparation des oxadiazolopyri- midines de formule II selon la revendication 8.