Brevet FR2519982A1 — publié le 19830722

- La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'indoline possédant de précieuses propriétés pharmacologiques L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, l'utilisation de ces composés comme médicaments et les compositions pharmaceutiques contenant de tels composés. Plus particulièrement, la présente inven- tion concerne les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène-indolines O 10 non substituées-en position 1 et 2 oet substituées en position 4 ou 6 par un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ousubstituées en position 5 ou 7 par un groupe hydroxy éthérifié, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Il convient de noter que dans le cas des 3,3-alkylène-indolines de l'invention, le reste alky- lène complète un cycle cycloalkyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline. De tels cycles cycloalkyle peuvent contenir 3 atomes de carbone cycliquesou plus, par exemple de 3 à 6 atomes de carbone cycliques Cependant, selon la présente invention, les 3,3-alkylène-indoline dans lesquelles le reste alkylène complète un cycle cyclopropyle avec l'atome de carbone situé en position 3 du squelette de l'indoline, par exemple un reste 3,3-éthylène, sont généralement moins préférees. Les restes alkyle et alkylène situés en position 3 du squelette de l'indoline peuvent être linéaires ou ramifiés. Le noyau benzénique des indolines de l'in- vention peut, le cas échéant, porter d'autres substi- tuants, en particulier des substituants alkyle. Selon un aspect préféré, la présente inven- tion concerne les indolines de formule I R I R P>{ I) dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 3 ou forment ensemble un groupe -(CH 2) n o N signifie un nombre de 2 à 5, R représente 3. a) un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe alcoxy en C 1-C en position 5 ou 7, et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable de ces composés, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Dans les composés de formule I, on préfère les significations suivantes, prises isolément ou en combinaison: 1) R 1 et R 2 2) R 3 3) R 4 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C ou 1 3 forment ensemble un groupe -(CH 2)n o n signifie un nombre de 3 à 5 Plus préféra- blement R 1 et R 2 signifient chacun, indé- pendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 3 Plus préférablement, R 1 et R 2 signifient tous les deux un groupe méthyle. signifie a) un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 3, en particulier un groupe hydroxy, méthoxy ou éthoxy, plus spécialement un groupe éthoxy, en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe alcoxy en C 1-C 3, en particulier un groupe éthioxy, en position 5 ou 7. signifie l'hydrogène. Plus préférablement, R 3 est en position 5 -: ou 6. Un groupe de composés selon la présente in- vention comprend les indolines de formule I, telles que définiesci-dessus, o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 5, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide Un autre groupe de composés selon la présente invention comprend les indolines de formule I, telles que définies ci-dessus, o R 3 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 en posi- tion 6, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. On notera que lorsque par exemple R 1 et R 2 dans la formule I représentent des groupes alkyle différents, les indolines de l'invention peuvent exister aussi bien sous forme de racémiquesque sous des formes optiquement actives La présente invention n'est pas limitée à une forme particulière et comprend aussi bien les formes isomères individuelles des composés que leurs mélanges. La présente invention comprend les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables des indolines de l'invention ayant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, par exemple les indolines de formule I o R 3 signifie un groupe hydroxy. Par l'expression "ester physiologiquement hydrolysable et physiologiquement acceptable", on entend des esters qui sont hydrolysables sous des conditions physiolo- giques et qui fournissent des acides eux-mêmes physio- logiquement acceptables, c'est-a-dire qui ne sont pas toxiques aux doses auxquelles les composés sont administrés De tels esters sont ceux qui dérivent d'acidesmono-carboxyliquesou di-carboxyliques, en parti- culier diacidescarboxyliquescontenant de 2 à 5 atomes de carbone. Conformément au procédé de l'invention, pour préparer les 3,3-dialkyl-ou 3,3-alkylène-indolines définies précédemment, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, on réduit les 3,3-dialkyl ou 3,3- alkylène-2-oxo-indolines correspondantes, sous forme libre ou sous forme protégée à l'azote, et, lorsque les 3,3-dialkyl-ou 3,3-alkylène-2-oxoindolines mises en jeu sont sous forme protégée à l'azote, on élimine le groupe protecteur situé sur l'atome d'azote, et, le cas échéant, on transforme les 3,3-dialkyl ou 3,3- alkylène-indolines obtenues en d' autres 3,3-dialkyl- ou 3,3-alkylène-indolinestellesque définiesprécédemment et/ou on acyle les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène-indolines obtenues comportant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec un acide approprié, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysableset physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indo- lines ou esters ainsi obtenus,sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Plus spécifiquement, la présente invention concerne également un procédé de préparation des indolines de formule I telles que définies précédemment, ou les esters physiologiquement hydrolysableset physio- logiquement acceptablesde ces composés, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide, procédé selon lequel on réduit des 2-oxo- indolines de formule I 3 Il R 1 À 2 R 4 (Il) RI dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données pour la formule I et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur, et on élimine le groupe protecteur dans les indolines ainsi obtenues o Z signifie un groupe protecteur, le cas échéant, on soumet les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 à une trans-alkylation avec protection temporaire de l'atome d'azote, ce qui donne des indolines de formule I o R 3 signifie un autre groupe alcoxy en Ci-C 6, ou on soumet les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6 à une scission du groupe éther, ce qui donne les indolines correspondantes o R 3 signifie un groupe hydroxy, et/ou on acyle les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec protection tempo- raire de l'atome d'azote, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Le procédé ci-dessus peut être effectué selon les procédes connus C'est ainsi que la réduction, par exemple la réduction des 2-oxo-indolines de for- mule Il, peut être effectuée au moyen de l'un quel- conque des agents réducteurs habituellement utilisés pour la transformation d'un groupe amide en groupe amine Les agents réducteurs particulièrement appro- priés comprennent les hydrures de métaux, tels que Li Al H 4, B 2 H 6 et A 1 H 3 La réduction est effectuée de façon appropriée en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Les produits de départ de formule II sont des composés nouveaux et font également partie de la présente invention. Lorsque Z dans la formule II signifie un groupe protecteur qui n'est pas éliminé au cours de la réduction, ou lorsque les indolines de formule I obtenues initialement sont acylees ou trans-alkylées avec protection temporaire de l'atome d'azote, on obtient des intermédiaires de formule III H R 5 R 1 t R 2 (III) R 41 Z' dans laquelle R 1, R 2 et R 4 ont les significations données pour la formule I, R 5 signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 et Z' signifie un groupe protecteur Ces composés sont également nouveaux et font partie de la présente invention. Les groupes protecteurs appropriés pour la réduction, par exemple Z dans la formule II, com- prennent par exemple le groupe benzyle Les groupes protecteurs appropriés pour la trans-alkylation ou l'acylation des indolines obtenues initialement, par exemple de formule 1, comprennent, pour la transalkylation, les groupes acyl:e, en particulier le groupe acétyle et, pour la trans-alkylation ou l'acylation, le groupe benzyle L'élimination des groupes protecteurs peut être effectuée selon les méthodes connues, par exemple par hydrolyse ou hydro- génolyse L'hydrolyse peut être effectuée en milieu acide ou alcalin, de préférence dans un solvant aqueux alcoolique tel qu'un mélange d'eau et de méthanol ou d'eau et d'éthanol, et au reflux L'hydro- génolyse, par exemple des groupes benzyle, est effectuée avantageusement en utilisant un catalyseur au palladium sur charbon en présence d'un solvant ou diluant inerte tel que le méthanol, à une tempé- rature comprise par exemple entre 20 et 60 sous pression normale ou sous pression élevéeavec passage d'hydrogène. La scission du groupe éther des compdsés de formule I o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6 peut également être effectuée selon les méthodes connues, par exemple en présence d'un tri-halogénure de bore, de préférence B Br 3, ou d'acide bromhydrique Pour la facilité de la réac- tion, la scission du groupe éther est effectuée de préférence en utilisant des composés de formule I o R 3 signifie un groupe méthoxy en position 4 ou 6. L'acylation, par exemple des indolines de formule I o R 3 signifie un groupe hydroxy, en vue d'obtenir des esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables,peut également être effeetuée selon les méthodes connues, par exemple par réaction avec unhalogénure d'acide ou un anhydride d'acide approprié, de préférence en présence d'un agent accepteur d'acides ou d'un agent de condensation appropriés,avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant l'acylation suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'acyla- tion. La trans-alkylation, par exemple des indo- lines de formule I o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6, peut être effectuée par exemple en passant par la scission des groupes éther comme décrit précé- demment suivie d'une alkylation, par exemple par réaction avec un halogénure d'alkyle approprié en présence d'un agent accepteur d'acides La trans-alkyla- tion peut également être effectuée avec protection temporaire de l'atome d'azote, par exemple protection de l'atome d'azote avant la scission du groupe éther suivie de l'élimination du groupe protecteur à l'azote après l'alkylation Comme cela a été indiqué, la trans-alkylation peut être effectuée en utilisant des indolines de formule I o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 4, 5, 6 ou 7, en passant par les intermédiaires de formule III o R 5, comme groupe hydroxy, peut être en position 5 ou 7 aussi bien qu'en position 4 ou 6. Les indolines de formule I et leurs esters peuvent être isolés sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide Les bases libres obtenues peuvent être transformées, selon les méthodes connues, en sels d'addition d'acides et vice versa Les acides appropriés pour la formation de selscomprennent les acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique,et les acides organiques tels que l'acide maléique. Les isomères optiquement actifs des indolines selon l'invention, par exemple des indolines de formule I o R 1 et R 2 sont différents, peuvent être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en partant de produits de départ optiquement actifs ou par dédoublement des racémiques. Les produits de départ de formule II o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6, peuvent être prépares selon le schéma réactionnel suivant Dans ce schéma réactionnel, R 1, R 2 et R ont les significations 2 4 données pour la formule I, Ri signifie un groupe alkyle en C 1-C 3, R signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6, de préférence méthoxy, Z', Z" et Z"' sont des groupes protecteurs, Z" signifiant de préférence un groupe benzyle et Z"' de préférence un groupe acyle,spécialement acétyle, et "Hal" signifie un halogène, spécialement le chlore ou le brome. 2 5 19 9 8 2 ' 1 O R, CH 2 cocooî,2 H 5 HO CH 3 (b) > NO 2 R r CH 2 COOH (e) > 1-1 NO 2 3, 1. CH 2 Hal CO H R 2 (k) Rà ' H (IIB) (IIA) il Les différentes étapes réactionnelles a) à k) peuvent être effectuées selon les méthodes connues dans la littérature pour la synthèse des oxtindoles, ou comme décrit ci-après dans les exemples Ces étapes réactionnelles mettent en jeu les procédés de base suivants: (a) Oalkylation, (b) réaction avec l'oxalate de diéthyle en présence de tert C 4 H 9 OK, (c) hydrolyse alcaline, (d) réaction avec H 202, (e) monoalkylation, (f') et (f") hydrogénation catalytique et chauffage, (g') et (g") acylation, (h) cyclisation photochimique, (i) di-alkylation, y compris l'introduction des restes alkylène représentés par R 1 et R 2 ensemble, (j) mono-alkylation et (k) élimination des groupes protecteurs, par exemple par hydrolyse ou hydrogéno- lyse La synthèse par l'intermédiaire de l'étape (h) est effectuée avantageusement selon la méthode décrite dans Heterocycles 8, 251 ( 1977). Lorsqu'on désire préparer des composés de formule IIA ou IIB o R 1 et R 2 sont différents, on effectuera la synthèse de préférence en passant par les étapes (e), (f") et (g"). Les produits de départ de formule II o R 3 signifie un groupe hydroxy en position 4 ou 6, peuvent être obtenus à partir des composés de formule IIA ou IIB correspondants o R' est en posi- tion 4 ou 6, par scission du groupe éther,par exemple selon les méthodes décrites précédemment pour la préparation des composés de formule 1 Les composés de formule IIA o R' est remplacé par un groupe hydroxy, peuvent être transformés en composés corres- pondants de formule IIB en procédant de manière analogue à l'étape (k) A la condition que R soit - en position 4 ou 6, la scission des groupes éther peut également être effectuée après l'étape (f') ou (f") pour donner, après l'étape (g') I (g") et (i) / (j), les produits intermédiaires de formule IV Acyl-O R 1 -R 2 (IV) N O 4 lAcyl dans laquelle le groupe acyloxy est en position 4 ou 6 Ces composés peuvent ensuite être hydrolysés de manière a obtenir les analogues 4 ou 6-hydroxylés des composés de formule IIB Les composés de formule IV sont également nouveaux et font partie également de la présente invention. Etant donné que Rà signifie de préférence un groupe méthoxy, les composés de formule IIA et IIB o Rà signifie un groupe alcoxy en C 2-C 6, sont pré- parés de préférence en passant par l'intermédiaire de l'homologue o R signifie un groupe méthoxy, par trans-éthérification comme décrit précédemment. On peut également utiliser d'autres syn- thèses oxindoliques connues en plus de celles indiquées dans le shéma réactionnel précédent Comme autres synthèses appropriées, on peut citer celles décrites dans J Chem Soc 1961, 2714, J Org Chem 42, 1340 ( 1977) et J Am Chem Soc 96, 5508-5512 ( 1974). Les produits de départ nécessaires pour la préparation d'autres 3,3-dialkyl ou 3,3 -alkylène- indolines selon la présente invention, peuvent être préparés de manière analogue aux procédés décrits ci-dessus pour la préparation des composés de formule II. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les parties sont indiquees en poids et les températures sont données en degrés Celsius, :10 Exemple 1 a) 3,3diméthyl-5-methoxy-indoline A une suspension de 16,8 g de Li Al H 4 dans 560 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à -5 , sous agitation et sous atmosphère d'azote, 11,8 ml d'acide sulfurique à 100 % dissous dans 250 ml de tétrahydro- furanne On continue d'agiter à la même température et on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 40 mi- nutes et à 00, une solution de 28,0 g de 3,3-diméthyl- -méthoxy-indoline-2-one dans 250 ml de tétrahydro- furanne Apres avoir agité pendant encore 18 heures à la température ambiante, on ajoute une solution aqueuse saturée de sulfate de sodium et on sépare par filtration le précipité obtenu On évapore ensuite le filtrat et on dissout le résidu dans une solution 2 N d'acide chlorhydrique dans le méthanol. Apres concentration et recristallisation dans l'éthanol,on obtient le composé du titre sous forme de chlorhydrate; il fond à 169-170 . Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante: b) 1:Zactl5-méthoxy-indoline-2-one Pendant 4 heures, on chauffe Au reflux 120 g de 5-méthoxy-indoline-2-one dans 1200 ml d'anhydride acétique Apres évaporation, on secoue-le résidu avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et du chlorure de -méthylène, on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium, et on l'évapore Apres recristallisation du résidu dans l'éther, on obtient le composé du titre; il fond à 139-140 . c) 3,3-diméthyl-5-méthox-:indoline-2-one:- A une solution de 6,35 ml d'isopropylamine dans 45 ml de tétrahydrofuranne et de 7,9 ml d'hexaméthylphosphotriamide, on ajoute à O , sous agitation et sous atmosphère d'azote, 19,3 ml d'une solution 2,34 molaire de butyllithium dans le Jcyclohexane On agite le mélange pendant encore minutes à O , on le refroidit à -78 et on ajoute ensuite 3,0 g du produit obtenu sous b) dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne Apres avoir agité pendant encore une heure à -78 , on ajoute 2 ml d'iodure de méthyle et, sous agitation continue,on laisse la température du mélange réac- tionnel remonter à la température ambiante On alca- linise le mélange réactionnel par addition de #a OH 2 N et on agite pendant encore 15 heures à la température ambiante On évapore sous vide les fractions de solvants volatils et on extrait le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle On éva- pore la phase organique sous vide pour éliminer l'hexamêtbylphosphotriamide et on recristallise le résidu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole On obtient ainsi le composé du titre; il fond à 146-147 On obtient des quantités supplémentaires de produit en chromatographiant les liqueurs mères sur 30 parties de gel de silice avec, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol. Exemple 2 a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) Le chlorhydrate fond à 210-212 . Le produit de départ peut être obtenu de la manière suivante: b) 1:-1:eyl:5 isoer 2 p 22 xy:indoline-2-one Le produit est obtenu à partir de la 5-iso- propoxy-indoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb); le produit est récupéré sous forme d'une huile. c) 3,3-diméthylb:5:soúe 2 e:lindoline-21:2 N (produit de départ) Le produit est obtenu à partir du produit obtenu sous b), en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc); F = 134-135 . Le produit de départ peut être également préparé à partir du produit de l'exemple I selon le procédé suivant: d) 3,3-diméjthyjl -5-hydroxyindoline-2-one Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 25,9 g de 3,3diméthyl-5-méthoxy-indoline-2-one et 125 ml d'acide bromhydrique aqueux à 48 % Après refroidis- sement, on ajuste le p H à 8 par addition de Na OH et de Na 2 CO 3 aqueux et on extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle Le composé du titre est obtenu après évaporation de laphase organique et recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique; F = 254-255 . e) 3,3-diméthyl 5-isoprooxy-indoline-2-one Pendant 24 heures, on chauffe au reflux 2519982 - ,0 g du produit obtenu sous d), 23,4 g de K 2 CO 3 et 169 ml d'iodure d'isopropyle dans 150 ml d'acé- tone On filtre ensuite le mélange réactionnel obtenu, on l'évapore et on chromatographie le résidu d'évaporation sur 20 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, un mélange 99:1 de chlorure de méthylène et de méthanol Apres recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, on obtient le composé du titre; il fond à 134-135 ; Exemple 3 a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) Le chlor- hydrate fond à 178-179 après sublimation à 1200 sous 0,005 mm Hg. Le produit de départ peut être obtenu comme suit: b) l-acetyl:5:éthoxyindoline-2-one Le produit est obtenu à partir de la 5-éthoxy- indoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb); F = 101-103 . c) 3,3-diméthy 1 = 5 xzthox-indoline-2:2 ne_(produit de départ) On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc) en partant du produit préparé sous b) On obtient ainsi le composé du titre; F = 162-163 . Le produit de départ peut également être préparé à partir du produit de l'exemple 2 d) en procédant de manière analogue au procéde de l'exemple 2 e). Exemple 4 a) 5-methoxy-3,3,7-trimethyl-indoline Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) Le chlor- hydrate est récupéré sous forme d'une poudre amorphe. Le produit de départ peut être obtenu comme suit: b) acide 3-( 5-méthoxy3-méthyl-2-nitroehényll-2-oxo- _roeionigue A une suspension de 2,47 g de tert -butylate de potassium dans 12 ml d'oxalate de diéthyle, on ajoute à la température ambiante, tout en agitant, 2,0 g de 4-méthoxy-2,6-diméthylnitrobenzène dissous dans 4 ml d'oxalate de diéthyle On continue d'agiter pendant 15 heures, on combine le mélange réactionnel avec de l'eau, on acidifie avec de l'acide acétique et on extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec Na 2 CO 3, on lal sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore On agite le résidu pendant 2 heures à la température ambiante avec 50 ml d'éther diéthylique et 50 ml de Na OH IN. On acidifie la phase aqueuse et on l'extrait avec du chlorure de méthylène, ce qui donne le composé du titre; il fond à 150-151 . c) acide 5-méthoxy-3-méth :-2-nitroehénylac&tigue A 62,6 g du produit obtenu à l'étape b) et 11,8 g de Na OH dans 700 ml d'eau, on ajoute sous agitation à 20-25 335 ml d'une solution aqueuse à 6 % d'eau oxygénée On agite le mélange réactionnel pendant encore 2 heures à la température ambiante Après acidification avec de l'acidè chlorhydrique dilué, le composé du titre cristallise par refroidissement avec de la glace; F = 146-148 . d) 5-méthoxy-7-méthyl-indoline-2-one 1 ______________ Le produit de l'étape c) est hydrogéné en utilisant, comme catalyseur, du palladium à 10 % sur charbon-, en l'espace de 48 heures sous pression normale et avec chauffage dans le tétrahydrofuranne et reflux dans le dioxanne pendant 15 heures Le composé du titre est isolé du mélange réactionnel et recristallisé dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène; F = 217-218 . e> l-acêtyl -5-métho xy 7-méthyl-indoline-2-one Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape d) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb); F = 116-117 . f) 5-uéthoxy-3,3,7-triméthyl:indoline-2:one (produit de départ) Le composé du titre est obtenu à partir du produit de l'étape e) en procédant de manière analogue a celle décrite à l'exemple lc); F= 179-180. Exemple 5 a) 5- thoxy-3,3,7-triméthyl-indoline Le composé du titre est préparé de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) Le chlorhydrate fond à 166-167 . Le produit de départ peut être préparé comme suit: b) 5:hbdroxcy 3,3:7triméthvl-indoline-2-one On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 d), en partant du produit de l'exemple 4 f) On obtient ainsi le composé du titre; F = 209-210 . c) 5:-éthoxy-:3,3,Z-triméthyl-indoline-2-one (produit de départ On procède de manière analogue à celle décrite a l'exemple le) en partant du produit de l'étape b)ci-dessus On obtient ainsi le composé du titre; F = 158-159 . Exemple 6 a) 3,3-diméthyl-6-éthoxy-indoline Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la); le bromhydrate fond à 154-155 . Le produit de départ peut être préparé comme suit: b) 1-ac Eétyl-6acétylox-:indoline-2-one Pendant 2 heures, on chauffe au reflux 67,9 g de 6-hydroxy-indoline-2-one et 670 ml d'anhy- dride acétique On évapore le mélange réactionnel ainsi obtenu, on reprend le résidu à deux reprises dans du toluène, on évapore et on recristallise le produit dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique On obtient ainsi le composé du titre; F = 150-152 . c) 3,3-diméthl:6-:hdroxlindoli ne-2-one A une solution de 127 ml de diisopropylamine dans 450 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute à O , sous agitation et sous atmosphère d'azote, 369 ml d'une solution 2434 molaire de butyl-lithium dans du cyclohexane On agite le mélange obtenu pendant encore 30 minutes à O , on le refroidit à -78 , et on ajoute goutte à goutte 41,9 g du produit obtenu à l'étape b) dissous dans 600 ml de têtra- hydrofuranne Après avoir agité pendant 1 heure à-78 ', on ajoute 55,8 ml d'iodure de méthylé à la même température Tout en agitant, on laisse la température du mélange réactionnel remonter à la température ambiante, on alcalinise le mélange par addition d'une solution aqueuse 2 N de Na OH et on agite encore pendant 15 heures à la température ambiante. Les solvants organiques facilement volatils sont éliminés par évaporation sous vide On obtient le composé du titre après extraction avec de l'acétate d'éthyle, évaporation de la phase organique sous vide et recristallisation du produit dans un mélange deméthanol et d'éther diéthylique Il fond à 232-234 . d) 3,3-dimtthyl-6-éthoxy-indoline-2-one (produit de départ) Pendant 24 heures, on chauffe au reflux 8,3 g du produit obtenu à l'étape c), 38,8 g de K 2 C 03 et 22,7 ml d'iodure d'éthyle dans 300 ml d'acétone. On filtre le mélange réactionnel ainsi obtenu, on l'évapore et on reprend le résidu d'évaporation dans de l'acétate d'éthyle On extrait la phase organique à deux reprises avec de l'eau, on la sèche sur sul- fate de magnésium, on la concentre et on la dilue avec de l'éther diéthylique On obtient ainsi le cpmposé du titre; F = 175-176 . Exemple 7 3,3-diméthyl-6-hydroxy-indoline Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) en partant du produit de l'exemple 6 c) Le chlorhydrate fond à 214-216 . Exemple 8 a) 3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline Pendant 15 heures, on chauffe au reflux 2,0 g de 1-acétyl-3,3-diméthyl-5-éthoxy-indoline avec 10 ml d'éthanol à 95 %'et 10 ml d'acide chlor- -30 hydrique concentré Par refroidissement et concentra- tion du mélange réactionnel, le composé du titre cristallise sous forme de chlorhydrate fondant à 178-179 , après sublimation à 120 sous 0,005 mm Hg. à Le produit de départ peut être préparé comme suit: b) 1:=étyll-3,3diméthyl=-5-mthox=-indoline On chauffe au reflux, pendant 4 heures, 13,3 g de 3,3-diméthyl-5-méthoxy-indoline l obtenue à l'exemple la)l,100 ml d'acide acétique et 35 ml d'anhydride acétique Après évaporation, on reprend le résidu dans une solution aqueuse de carbonate de sodium et on l'extrait avec du chlorure de méthylène Apres recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; F = 88-89 . c) 1-a Etyl-3,3-diméthyl-5-hydroxy-indoline A une solution de 9,77 g du produit obtenu sous b) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation et à -70 98 ml d'une solution 1 N de B Br 3 dans du chlorure de méthylene On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on le verse dans de l'eau. On sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène On combine les phases organiques et on évapore la solution globale, ce qui donne le composé du titre Il fond à 169-170 après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique. d) 1 =acetyl_:3,3 diméthyl-5-éthoxg-indoline (produit de départ) Tout en agitant, on chauffe pendant 15 heures au reflux 6,0 g du produit obtenu sous c), 12,2 g de carbonate de potassium et 7,0 ml d'iodure d'éthyle dans 150 ml d'acétone Après addition de 7,0 ml supplémentairesd'iodure d'éthyle, on chauffe au reflux pendant encore 5 heures On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le filtre et on évapore le filtrat On filtre le résidu sur 10 parties de gel de silice en utilisant, comme éluant, du chlorure de méthylène Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient le composé du titre; il fond a 103-104 . Exemple 9 a) 3,3-diméthyl-5-isopropoxy-indoline On obtient le composé du titre en procédant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 8 a) Le chlorhydrate fond à 210-213 . Le' produit de départ est obtenu comme suit b):-aêcty-3:,3-diméthyl-5isopropoxy-indoline Le produit est obtenu en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 8 d) et en utilisant, comme produit de départ, le composé de l'exemple 8 c) Le produit obtenu fond à 86-87 . *Exemple 10 a) 3,3-diméthyl-6-isopropoxy-indoline Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 170-172 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit b) 3,3-dimêthyl-6isoúropoxy-indoline-2-one On opère d'une manière analogue à celle décrite a l'exemple 2 e), en utilisant, comme produit de départ, le composé de l'exemple 6 c) Le produit obtenu fond à 119-120 . Exemple 11 a) 6-éthoxy-3,3,5-trimêthyl-indoline Le composé du titre est préparé en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple la). Le chlorhydrate fond à 125-126 . Le produit de départ peut être préparé comme suit: b) 6-hydroxy-3,3,5triméthyl-indoline-2-one Le produit est obtenu par cyclisation de la N-abromo-isobutyryl-( 3-hydroxy-4-méthyl-phényl)- amine en présence de trichlorure d'aluminium. F = 200-210 . c) 6-éthoxy-3,3,5-triméthyl-indoline-2-one (produit de départ) Le produit est obtenu à partir du composé obtenu sous b) en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 e) F = 168-170 . Exemple 12 a) 3,3-diméthyl-7-éthoxy-indoline Le composé du titre est obtenu en procédant de manière analogue à celle décritea l'exemple la), mais en utilisant B 2 H 6 comme agent réducteur. Le chlorhydrate fond à 201 . Le produit de départ peut être obtenu comme suit: b) I-acétyl-7-méthoxyindoline-2-one Le produit est obtenu à partir de la 7-méthoxy- indoline-2-one en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lb) F = 88 . c) 3,3-di'méthyl-7-méthoxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manièreanalogue à celle décriteà l'exemple lb) F = 134 . d) 3,3-diméthyl-7-hydroxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu sous c), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 d) F = 215 . e) 3,3-diméthyl-7-éthoxy-indoline-2-one (produit de départ) 1998 2 A partir du produit obtenu sous d), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 e). F = 126 . Exemple 13 a) 3,3-diméthyl-4-éthoxy-indoline Le composé du titre est obtenu de manière analogue à celle décrite à l'exemple la) Le chlorhydrate fond à 240-242 . Le produit de départ peut être préparé comme suit: b) 1-acetyl-4acétyloxy-indoline-2-one A partir de la 4-hydroxy-indoline-2-one, on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 b). F = 150-151 . c) 3,3-diméthyl-4-hydroxy-indoline-2-one A partir du produit obtenu sous b), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 c). F = 220-222 . d) 3,3-diméthyl-4-éthoxy-indoline-2-one (produit de départ) A partir du produit dbtenu sous c), on obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6 d) F = 144-146 . Les 3,3-dialkyl et 3,3-alkylène-indolines de la présente invention, en particulier les indolines de formule I telles que définies précédemment, ainsi que leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables et les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de ces indolines et esters, se signalent par d'intéressantes propriétés : pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments En particulier, ces composés exercent une action analgésique comme il ressort par exemple de l'essai de douleur de l'arthrite expérimentale chez le rat, basé sur la méthode de A W Pircio et coll, décritedans Eur J Pharmacol, 31,207-215 ( 1975), après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre 3 et 50 mg/kg, et de l'essai de Randall-Selitto sur la patte arrière inflammee du rat, décrit dans Arch Int Pharmacodyn. 61, 409-419 ( 1957), après administration des composés par voie orale à des doses-comprises entre 20 et mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme analgésiques,par exemple pour le traitement de la douleur Pour cette indication, ils seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 100 et 500 mg, administrée avantageu- sement sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour,ou sous une forme à libération retardee. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre environ 25 et environ 250 mg de substance active sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutique- ment acceptable. L'invention comprend donc également les 3,3-dialkyl-ou 3,3-alkylèneindolines telles que définies précédemment, en particulier les indolines de formule I spécifiees précédemment, ou leurs esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable, pour l'uti- lisation comme médicaments, par exemple pour l'utilisa- tion comme analgésiques. L'invention comprend éga Tement les médicaments contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide-. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositionspharmaceutiques approprieescontenant, outre la substance active, les diluants et véhicules acceptables du point de vue pharmaceutique De telles compositions font égale- ment partie de l'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques habituelles, par exemple par mélange avec des diluants,des vehicules ou autres excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables De telles compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous les formes habituelles, par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. REVENDICATIONS 1. Les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène-indo- lines non substituées en position 1 et 2 et substituées en position 4 ou 6 par un groupe hydroxy éventuellement éthérifié ou substitées en position 5 ou 7 par un groupe hydroxy éthérifié, ou les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide 2. Les indolines de formule I R R (i) R R 4 H dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle en C 1-C 3 ou forment ensemble un groupe -(CH 2)n o N signifie un nombre de 2 à 5, R 3 représente a) un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 en position 4 ou 6, ou bien b) un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 5 ou 7, et R 4 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, ou un ester physiologiquement hydrolysable et physiolo- giquement acceptable de ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 3. Une indoline selon la revendication 2, caractérisée en ce que R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 5. 4. Une indoline selon la revendication 2, caractérisée en ce que R signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 en position 6. Un dérivé de l'indoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3,3-diméthyl-5-méthoxy- Indoline, la 3,3-diméthyl-5-isopropoxyindoline, la 5-méthoxy-3,3,7-triméthyl-indoline, et la 5-éthoxy- 3,3,7-triméthyl-indoline, sous forme de base libre ou d':un: sel d'addition d'acide. 6. Un dérivé de l'indoline, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi la 3,3-diméthyl-6-isopropoxy- indoline, la 6-éthoxy-3,3,5-triméthyl-indoline, la 3,3-diméthyl-7-éthoxy-indoline, et la 3,3-diméthyl- 4-éthoxy-indoline, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 7. La 3,3-diméthyl-5 éthoxy-indoline,sous forme de base libre ou d'unsel d'addition d'acide. 8. La 3,3-diméthyl-6-éthoxy-indoline,sous forme de base libre ou d'unsel d'addition d'acide. 9. La 3,3-diméthyl-6-hydroxy-indoline,sous forme de base libre ou d'un sel d'additiond'acide. 10 Procédé de préparation des indolines spécifiées à la-revendication 1, ou des esters physio- logiquement hydrolysables et physiologiquement accep- tablés de ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit les 3,3-dialkyl ou 3,3-alky 11 ne 2-oxo-indolines correspondantes, sous forme libre ou sous forme protégée à l'azote, et, lorsque les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène-2-oxo-indolines mises en jeu sont sous forme protégée à l'azote, on élimine le groupe: pro- tecteur situé sur l'atome d'azote, et, le cas échéant, on transforme les 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène-indolines obtenues en une autre 3,3-dialkyl ou 3,3-alkylène- indoline telle que définie à la revendication 1, et/ou on acyle les 3,3dialkyl ou 3,3-alkylène-indolines obtenues comportant un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec un acide approprié, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les indolines ou esters ainsi obtenus sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. ll. Procédé de préparation des indolines de formule I telles que spécifiées à la revendication 2, ou des esters physiologiquement hydrolysables et physiolo- giquement acceptablesde ces composés, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on réduit des 2-oxo- indolines de formule II RR I 2 ( 1 Z dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 ont les significations données â la revendication 2 et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur, et on élimine le groupe protecteur dans les indolines ainsi obtenues o Z signifie un groupe protecteur, le cas échéant, on soumet les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 à une trans-alkylation avec protection temporaire de l'atome d'azote, ce qui donne des indolines de formule I o R 3 signitie un autre groupe alcoxy en C 1-C 6, ou on soumet les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe alcoxy en C 1-C 6 en position 4-ou 6 à une scission du groupe éther, ce qui donne les indolines correspondantes o R 3 signifie un groupe hydroxy, et/ou on acyle les indolines de formule I ainsi obtenues o R 3 signifie un groupe hydroxy en position 4 ou 6, avec protection tempo- raire de l'atome d'azote, ce qui donne les esters physiologiquement hydrolysables et physiologiquement acceptables de ces composés, et on recueille les Indolines ou esters ainsi obtenus sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 12. Une indoline ou un ester tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments. 13. Une indoline ou un ester tels que spécifies à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme analgésiques. 14. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une indoline ou un ester tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel-d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 15. Une composition pharmaceutique,caracté- risée en ce qu'elle contient une indoline ou un ester tels que spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en associa- tion avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptables. 16. Un composé de formule Y R X N R 4 z dans laquelle R 1, R 2 et R 4 ont les significations données a la revendication 2,et i) chaque substituant X signifie l'hydrogène, Y signifie un groupe hydroxy ou alcoxy en C 1-C 6 et Z signifie un groupe protecteur, ou ii) les deux substituants X représentent ensemble un groupe oxo, Y a la signification donnée pour R 3 à la revendication 2 et Z signifie l'hydrogène ou un groupe protecteur, ou iii) les deux substituants X représentent ensemble un groupe oxo, Y signifie un groupe acyloxy en position 4 ou 6, et Z signifie un groupe acyle.