Brevet FR2517678A1 — publié le 19830610

La présente invention concerne des dérivés oxygénés de diaza- 3,7 a cyclohepta lj,kl fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R 1 N 3 N R 2 (I) o 7 4 À (+) R R 3 0 o 4 4 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou benzyle, et soit R 3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène, soit R 3 est CH 3 et R 4 est H, soit R 3 est H et R 4 est CH 3, à l'exception des composés pour lesquels R 2 est H ou benzyle lorsque R 1, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydrogène. Les composés de l'invention peuvent exister sous la forme de racémates ou d'énantiomères Les sels d'addition qu'ils peuvent former avec des acides acceptables en pharmacologie font également partie de l'invention. 2 517678 Selon l'invention, on peut préparer les composés ( 1 selon le schéma réactionnel suivant i -NH H R'#2 (II) (I 111) R 3, RI (IV) 2 =C 3 ou C 6 H 5 CH 2 PPA l Na BH 3 CN ou Na BH 4 ou KBH 4 1 ( 1) On fait réagir une tryptamine (II) dans laquelle R' est le radical méthyle ou benzyle avec un composé (III) dans un solvant tel que le benzene, à la température du reflux; puis on fait réagir le composé (IV) à chaud avec de l'acide polyphosphorique puis avec du borohydrocyanure de sodium, ou du borohydrure de sodium ou de potassium; on obtient alors un composé (I) dans lequel R'2 est CH 3 ou C 6 H 5 CH 2; pour obtenir un composé (I) dans lequel R 2 est H on débenzyle le composé (I) correspondant, dans lequel R'2 est C 6 H 5 CE 2, par une hydrogénation catalytique. Les exemples suivants illustrent l'invention Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1 Benzyl-3 diméthyl-5,5 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza- 3,7 a cyclohepta lj,kl fluorine. 1 l (N-(carboxy-4 diméthyl-3,3 oxo-l butyl) N-benzyl amino) -2 éthyll-3 indole. Dans un erlenmeyer de 500 ml, muni d'une agitation magnétique on introduit 28,6 g de chlorhydrate de (benzylamino-2 éthyl)-3 indole et 150 ml de soude concentrée On agite à la température ambiante quelques minutes puis on ajoute 200 ml d'acétate d'éthyle et agite à la température ambiante 30 mn On décante la phase organique, reprend la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, regroupe les phases organiques, sèche sur Mg SO 4 et concentre On obtient une huile qui est la base de départ (II). Dans un ballon de 1 1 muni d'un réfrigérant, d'une garde de Ca C 12, et d'une agitation magnétique, on introduit 25,1 g de la base obtenue cidessus dans 200 ml de benzene, puis 14,25 g d'anhydride diméthyl-3,3 glutarique. On porte le mélange réactionnel à la température du reflux, à l'aide d'un bain d'huile, pendant 2 h 30, puis on le laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit, on concentre et fait cristalliser le composé par addition de 150 ml d'éther isopropylique et agitation On filtre le produit et le sèche. F = 124 C 2 Benzyl-3 diméthyl-5,5 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène et son maléate. Dans un ballon de 500 ml on introduit 8,95 g du produit brut obtenu précédemment et 65,7 g d'acide polyphosphorique. On plonge le ballon dans un bain d'huile à 90 C, agite pendant 2 h 30 et après refroidissement on ajoute 100 ml d'eau, de la soude 5 N jusqu'à p H 4 à 5 et on ajoute alors rapidement 4,6 g de Na BH 3 CN. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 h On le laisse reposer une nuit à la température ambiante On ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et on porte le mélange réactionnel à la température de reflux pendant 1 h On alcalinise après refroidissement avec de la soude 5 N puis extrait deux fois avec de l'acétate d'êthyle ( 400 ml) On sèche sur Mg SO 4 et concentre On chroma- tographie sur 230 g de silice et on élue par CH 2 C 12 A partir de la base ainsi obtenue on prépare le maleate dans de l'acé- tate d'éthyle Le maléate, recristallisé dans l'alcool isopro- pylique, fond à 176-178 C. Exemple 2 Méthyl-3 diméthyl-6,6 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta l j,kl fluorène. 1 l (N-(carboxy-4 diméthyl-4,4 oxo-l butyl) N-méthyl amino)-2 éthyll -3 indole. 2517678- Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigérant, d'une garde Ca C 12 et d'une agitation magnétique, on introduit, à la température ambiante, 6,97 g de (méthylamino-2 éthyl)-3 indole, 100 ml de benzene sec et 5,69 g d'anhydride diméthyl-2,2 glutarique. On porte le mélange réactionnel lentement à la température du reflux, en agitant, pendant lh 30 Puis on le laisse refroidir et reposer une nuit à la température ambiante. On filtre les cristaux formés, les lave avec du benzene, les sèche et les fait recristalliser dans de l'acétate d'éthyle. F = 135 C 2 Méthyl-3 diméthyl-6,6 oxo-7 octahydro-1,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène. Dans un réacteur de 2 1 muni d'une agitation mécanique, on introduit 320 g d'acide polyphosphorique et 32 g du composé obtenu précédemment. On plonge le ballon dans un bain d'huile à 90 C puis agite le mélange réactionnel pendant 3 h 30 Après refroidissement dans un bain de glace, on ajoute 200 ml d'eau et de la soude 5 N jusqu'à p H 5 On ajoute alors rapidement 32 g de Na BH 3 CN et agite pendant 1 h à la température ambiante On ajoute lentement 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, laisse quelques minutes sous agitation puis ajoute 500 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel puis le laisse reposer une nuit à la température ambiante On basifie par de la soude 5 N puis on décante la phase organique, reprend la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle, groupe les phases organiques, sèche sur Mg SO 4 et concentre. Apres chromatographie sur silice et élution par CH 2 C 12, on obtient une huile. Exemple 3 Diméthyl-5,5 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène et son maleate. Dans un flacon de Parr on place 1 g du produit (base) préparé selon l'exemple 1, avec 25 ml d'éthanol, 2,5 ml d'acide acétique et 0,1 g de charbon palladié à 10 % On agite la suspension, on établit une pression d'hydrogène d'environ 0,35 M Pa et on continue l'agitation pendant 2 h 30 à température ambiante Une chromatographie sur couche mince révèle que la réaction est achevée On ajoute alors quelques gouttes de chloroforme au mélange pour désactiver le catalyseur, on filtre pour éliminer ce dernier, et on concentre le filtrat. On ajoute de l'eau et de l'ammoniaque dilué jusqu'à p H = 10. On extrait deux fois par de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, puis on la concentre sous vide On obtient des cristaux blancs. Le maleate, obtenu par addition d'acide maléique dans une solution de la base (dans l'acétate d'éthyle), est recristalli- sé dans l'alcool isopropylique Il fond à 224 C. Exemple 4 Benzyl-3 chloro-10 oxo-7 octahydro-1,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène. 1.l (N (carboxy-4 oxo-l butyl) N benzyl amino)-2 6thyll -3 indole. On met en solution 113 g ( 0,396 mole) de (benzylamino-2 éthyl)-3 chloro5 indole dans 500 ml de benzène On ajoute par petites quantités, 45,27 g d'anhydride glutarique, on porte le mélange réactionnel à la température du reflux pendant 2 h puis on le laisse une nuit au repos On évapore à sec On obtient le produit. 2 Benzyl-3 chloro-10 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène et son méthanesulfo- nate. On chauffe à 90 C pendant 2 h 30 un mélange de 20 g du composé obtenu précédemment et de 200 g d'acide polyphosphorique On refroidit le mélange réactionnel et ajoute de la glace et de l'eau Puis on ajoute de la soude jusqu'à p H 4,5, puis on ajoute 18,8 g de Na BH 3 CN. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant lh 30 On refroidit et ajoute de la soude jusqu'à p H 7,5 On extrait le produit avec de l'acétate d'éthyle, sèche sur Mg SO 4 et évapore à sec. Après chromatographie sur silice et élution avec un mélange 99/1 chloroforme/acétone, on obtient le produit sous forme de base. On prépare le méthanesulfonate de la base dans de l'éthanol. Le sel est recristallisé dans de l'alcool absolu. F = 184 C Exemple 5 Chloro-10 oxo-7 octahydro-l,2,3,3 a,4,5,6,7 diaza-3,7 a cyclohepta lj,kl fluorène et son chlorhydrate. On met en solution 3,6 g du composé (base), obtenu selon l'exemple précédent dans 100 ml d'acide acétique et on procède à la débenzylation par l'hydrogène, à température ambiante sous une pression d'environ 0,35 M Pa, en présence de 0,36 g d'oxyde de platine Il se forme un précipité blanchâtre que l'on dissout par addition d'eau distillée On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le mélange à sec. On reprend par de l'eau ammoniaquée l'huile mi-cristallisée résiduelle, et on extrait la base ainsi libérée par de l'acétate d'éthyle Les phases organiques réunies, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium, sont évaporées à sec On chromatographie l'huile obtenue avec un mélange 80/20 de chloroforme et de méthanol On dissout la base obtenue dans l'éthanol et, en ajoutant de l'éther chlorhydrique 2,5 N, on fait précipiter le chlorhydrate pur On l'isole et le recristallise dans le méthanol Il ne fond pas en dessous de 3000 C. En repassant à la base, et en chromatographiant celle-ci sur silice avec un mélange 90/10 de chloroforme et de méthanol, on recueille une huile pure qui cristallise dans le pentane. F = 136-1380 C Le tableau ci-après illustre d'autres composés conformes à l'invention. R 2 '17678 TABLEAU R R R 4 3 Composé R 1 R 3 R 4 ( 1) Forme F ( O C) 1 H C HCH CH H HCCOOH 176-8 23 HCCOOH 2 H CH 3 H CH 3 base huile 3 H H CH H HCCOOH 224 HCCOOH 4 cl C 6 H 5 CH 2H H CH 3 SO 3 H184 ci H H H base 136-8 H Cl > 300 6 H CH 3 CH H HCCOOH 178-80 HC 2 COOH 7 H H H CH HCCOOH 205 HCCOOH base 132-4 8 CH 3 OC 6 H 5 CH 2H H H Cl 226-8 9 H CHCH H CH 3 HîCOOH - 164-5 ________________t HCCOOH Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques destinés à mettre en évidence leur intérêt en thérapeutique. Toxicité aiguë chez la souris Les composés sont administrés à doses croissantes aux animaux dl'essai La toxicité des coeqosés est exprin 5 e par la dose, en mg par kg de poids corporel,qui laisse vivants la moitié des animaux du lot correspondant à chaque essai On constate ainsi que, par la voie intrapéritonéale,les DL 50 des composés s'échelonnent de 30 mg/kg à 600 mg/kg, tandis que par voie orale elles vont de 300 mg/kg à plus de 1000 mg/kg. Activité antianoxique Administrés par voie intrapéritonéale, les composés de l'invention prolongent la vie des souris placées en atmosphère appauvrie en oxygène (réalisation d'un vide partiel dans une enceinte close o la pression est amenée à 2,5 104 Pa ( 190 mm Hg) en 30 secondes à l'aide d'une pompe à vide). L'activité des composés est exprimée par la DA 100, dose en mg/kg qui prolonge de 100 % la durée de vie des animaux traités, comparée à la durée de vie des animaux témoins. Les DA 10 des composés de l'invention se situent entre 5 et 30 mg/kg. Test de l'ischémie globale chez la souris On mesure le temps de survie des animaux d'essai après leur avoir injecté, dans la veine caudale, 0,1 ml d'une solution saturée de chlorure de magnésium L'arrêt cardiaque qui en résulte provoque l'ischémie cérébrale Le "temps de survie" est l'intervalle de temps entre l'injection du chlorure de magnésium et le dernier mouvement inspiratoire de chaque souris, considéré comme l'indice ultime d'une fonction du il système nerveux central. On compare les temps de survie des animaux traités par les composés de l'invention, administrés par voie intrapéritoné- ale 10 minutes avant l'injection du chlorure de magnésium, et les temps de survie des animaux témoins auxquels on n'a administré que le véhicule des substances actives. Les souris étant étudiées par groupe de 10, les moyennes des résultats de chaque groupe permettent de tracer une courbe, grace à laquelle on détermine graphiquement la Dose Efficace 3, DE 3, exprimée en mg de substance active par kg de poids corporel, qui prolonge le temps de survie de 3 secondes. Une augmentation du temps de survie de 3 secondes est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE des composés de l'invention vont de 3 à 60 mg/kg. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des absences dues à des traumatismes crâniens, pour le traitement des encéphalopathies métaboliques et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés de l'invention ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. La posologie journalière peut aller de 1 à 100 mg par la voie parentérale, et de 5 à 500 mg par la voie orale, les unités de prise étant par exemple dosées de 1 à 100 mg de substance active. A REVENDICATIONS 1 Composés sous forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) R 1 R 2 (I) (_) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical méthoxy, R 2 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou benzyle, et soit R 3 et R 4 représentent des atomes d'hydrogène, soit R 3 est CH 3 et R 4 est H, soit R 3 est H et R 4 est CH 3, à l'exception des composés pour lesquels R 2 est H ou benzyle lorsque R 1, R 3 et R 4 sont des atomes d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2 Procédé de préparation de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) R NH R'2 H (II) dans laquelle R 1 est tel que défini à la revendication 1 et R'2 représente un radical méthyle ou benzyle, dans un solvant à la température du reflux, avec un composé de formule (III) (III) dans laquelle R 3 et R 4 sont tels que tion 1, définis à la revendica- puis on traite le composé obtenu, de formule (IV), H 3 R R 4 HOOC d'abord avec de l'acide polyphosphorique puis avec du borohydrure de sodium ou de potassium ou avec du borohydro- cyanure de sodium, et, si on désirp obtenir un composé de formule I o R 2 représente un atome d'hydrogène, on débenzyle le composé de formule I correspondant dans laquelle R 2 représente un radical benzyle. 3 Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué par un composé selon la revendication 1 R 1, (IV) 17678 4 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associe à un excipient acceptable en pharmacologie.