Brevet FR2518095A1 — publié le 19830617

"S 18095 La présente invention concerne des 1-oxa-, thia et aza-spirocyclo-benzène-acétamides et -benzamides. L'invention a plus particulièrement trait à certains nouveaux 1-oxa-, thia et aza-spirocyclo-phényl-acétamides et -benzamides qui ont une activité analgésique intéres- sante, des propriétés de faible dépendance physique et de faibles risquesd'abus, et qui induisent peu ou pas de dysphorie, ou des composés de ce type qui sont utiles comme composés chimiques intermédiaires pour la préparation de ces composés utiles L'invention fait connaître des procédés permettant leur préparation Des compositions pharmaceutiques et des méthodes d'utilisation sont égale- ment décrites. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 145 435 fait connaître certains dérivés cis et trans-N-( 2-amino- cycloaliphato)-2-arylacétamidiques, par exemple le N-/(N', N'-diméthylamino)cyclohexy 17-N-méthyl-2-( 4-bromophényl)- acétamide et le trans-N-méthyl-N-/2-( 1-pyrrolidinyl)- cyclohexyi/-2-( 3,4-dichlorophényl)-acétamide, qui sont doués d'une puissante activité analgésique; les composés les plus avantageux de ce brevet n'ont en outre qu'un risque modéré de dépendance physique apparente comparative- ment à la morphine et à la méthadone Ce brevet cite également certains brevets et certaines publications appar- tenant à l'art antérieur, qui peuvent présenter un intérêt ici également. De même, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 098 904 révèle certains cis et trans-N-( 2-amino- cycloaliphato)benzamides, par exemple des N-méthyl-N- ( 2-aminocycloaliphato)benzamides tels que le N-méthyl-N- L/2-( 1-pyrrolidinyl)cyclohexyl/7-3,4-dichlorobenzamide doués d'une puissante activité analgésique, qui les rend utiles pour soulager la douleur chez des animaux à sang chaud Ce dernier brevet cite également des brevets et des publications qui peuvent présenter ici un intérêt. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 212 878 fait connaître certains N-/_(l-amino-4-(groupe substituant mono ou dioxygéné)cyclohexyl) méthyl/benzêne-acétamides, par exemple le 2-( 3,4-dichlorophényl)-N//8-( 1-pyrrolidinyl)- 1,4-dioxaspiro/4 57 déc-8-y 17 méthy 17 acétamide, qui ont également des propriétés de médicaments analgésiques avec des caractéristiques de plus faible risque de dépendance physique que la morphine ou la méthadone Ce dernier brevet fait aussi allusion au brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 065 573 qui révèle certains 4-amino-4-phénylcyclohexa- nonecétals, par exemple l'éthylènecêtal de la 4-(m-hydroxy- phényl)-4-(diméthylamino)-cyclohexanone et l'éthylènecétal de la 4-(mhydroxyphényl)-4-(m-butylméthylamino)cyclohexanone qui sont utiles pour atténuer la douleur chez les animaux, certains de ces composés ayant une activité antagoniste vis-à-vis des narcotiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 360 531 fait connaître certains N-/ 2-amino-(radical cycloaliphatique substitué par un groupe oxy)7 phénylacétamides et -benzamides, par exemple le trans-3,4-dichloro-N-méthyl-/7-( 1-pyrrolidinyl)-1,4- dioxaspiro/4 5/-déc-8-yl/benzamide et ses sels, comme composés analgésiques présentant un faible risque de dépendance physique apparente. De même, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n" 4 359 476 révèle certains N-2-amino-(groupe cyclo aliphatique à substituant O Xy adjacent)phénylacétamides et -benzamides, par exemple le cis-et le trans-4-bromo-N-/3-méthoxy-2-( 1-pyrrolidinyl)- cyclohexyl/-N-méthylbenzamide et le cis et le trans-3,4- dichloro-N-méthyl-N-L/7-( 1-pyrrolidinyl)-1,4-dioxaspiro/4 57- déc-6yl/benzamide et leurs sels conme composés analgésiques à faible risque de dépendance physique apparente. Des composés représentatifs de certains des types ci-dessus ont été étudiés ou sont à l'étude dans des travaux avancés d'expérimentation de médicaments sur les animaux Une certaine inquiétude a été exprimée sur des effets secondaires dysphoriques possibles de ces composés lorsqu'ils sont utilisés comme médicaments analgésiques. Les spécialistes poursuivent leurs recherches en vue de trouver des composés analgésiques nouveaux et plus puissants et offrant d'autres avantages. L'un des buts de la présente invention est d'offrir certains spiro-mono-oxy, thia et aza cyclo-2- aminocyclohexylbenzàneacétamideset-benzamides nouveaux qui sont utiles comme composés analgésiques ou comme composés chimiques intermédiaires pour l'obtention de composés analgésiques. Un autre but de l'invention est de trouver des composés nouveaux des type ci-dessus qui possèdent des propriétés analgésiques plus puissantes lorsqu'ils sont administrés par voie orale, par voie sous-cutanée ou par une autre voie parentérale, qui ne présentent qu'un risque faible à modéré de dépendance physique et, comme on peut l'espérer également, moins de propriétés induisant une dysphorie que les composés analgésiques connus de l'art antérieur. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description détaillée qui va suivre. En bref, la présente invention propose certains spiro-mono-oxy-, thia et azacyclo-2-aminocyclohexyl- benzèneacétamides et benzamides nouveaux, plus puissants, par exemple le (+) 5 a, 7 a, 83 -3,4-dichloro-N-méthyl-N- /7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc-8-yl 7 benzèneacétamide et leurs sels, dont on a observé les plages utiles de propriétés analgésiques permettant de les utiliser chez des animaux à sang chaud de valeur ainsi que chez l'homme, tout en présentant également un faible risque de dépendance physique apparente, des propriétés réduites d'induction d'effets sédatifs et/ou dysphoriques et de meilleures activités analgésiques lorsqu'on les administre par voie orale ou par voie parentérale à un animal à sang chaud ou à un patient humain nécessitant un traitement d'atténuation de la douleur. L'invention concerne également des composés du type général ci-dessus, qui peuvent exercer d'eux-mêmes une certaine activité analgésique, mais qui offrent une certaine importance comme composés chimiques intermédiaires pour la préparation de médicaments analgésiques plus avantageux entrant dans le cadre de l'invention L'inven- tion couvre également des compositions pharmaceutiques contenant ces composés comme composants analgésiques actifs et le procédé d'induction d'une activité analgésique chez l'animal et chez les êtres humains, par administration d'un de ces composés nouveaux en une quantité efficace et suffisante pour induire une activité analgésique, quelle que soit l'origine de la douleur, par exemple une douleur traumatique, osseuse, cancéreuse, post-chirurgicale, homotrope, menstruelle, des maux de tête, etc L'invention concerne également l'utilisation de ces composés nouveaux sous des formes pharmaceutiques posologiques unitaires devant être utilisées, de façon très avantageuse comme on peut l'espérer, par administration orale ou parentérale pour combattre la douleur chez des animaux de valeur et chez des patients humains ressentant une douleur Avec des composés analgésiques plus puissants, il serait possible d'administrer une moins grande quantité de composé pour obtenir un degré désiré d'atténuation de la douleur chez le patient. L'invention offre plus particulièrement de nouveaux N-( 2-aminocyclohexyle substitué)-benzacétamides et -benzamides ayant une structure chimique I (voir les schémas illustrant la structure chimique générale), présentant un atome de carbone asymétrique nouveau et une structure de 2amino-cyclohexylbenzèneacétamide ou -benzamide substitué par une structure mono-oxa-, thia- ou aza-spirocyclique, qui sont plus puissants du point de vue analgésique, plus actifs lorsqu'ils sont administrés par voie orale et autrement plus avantageux que des composés connus de l'art antérieur. Dans les composés de formule I, les liaisons sinueuses indiquent une relation cis ou trans entre les deux groupes contenant de l'azote dans les positions 1 et 2 du noyau cycloaliphatique, p est un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 et nest un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, de manière que le noyau cycloaliphatique résultant qui porte ces indices ait six ( 6) atomes de carbone; m est égal à 3 ou 4; A est une liaison chimique simple (-), un groupe -(CH 2)q dans lequel q est un nombre entier de O à 4 ou un groupe -CH(CH 3); X et Y sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'hydrogène, un halogène de nombre atomique compris entre 9 et 35, un groupe trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C 1 à C 3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino,(alkoxy en C 1 à C 3)-carbonyle, alcanoyloxy en C 1 à C 31 (carboxy en C 1 à C 3)- acylamino (-NHC(=O)R 4 o R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 ou C 2); R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 3; 18095 R 1 et R 2, pris séparément, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3 ou un groupe allyle; R 1 et R 2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau choisi dans le groupe des noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle; E est l'oxygène ou le soufre; Z est choisi entre l'oxygène (-0-), un groupe -NR 3-, le soufre bivalent (-S-), un groupe sulfinyle (-S(o)-) et un groupe sulfonyle (-S( 0)2-); R 3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3, le groupe benzoyle, un groupe benzoyle substitué dans le X noyau par X et Y (-C ( 0) Y) , un groupe alcanoyle en C 2 à C 4 (-C( 0)-C 1 alkyle en C 1 à C 3); à condition que lorsque 2 est égal à 2, N est égal à 1, m est égal à 3, A est un groupe (-CH 2)q dans lequel: est égal à 1, R est le groupe méthyle, R 1 et R 2 forment conjointement avec l'atome auquel ils sont liés un noyau pyrrolidinyle, E est l'oxygène, Z est l'oxygène et la stéréochimie relative est( 5 a, 7 a, 8 b), X et Y, pris conjointement sur le noyau phényle ne puissent alors pas représenter du chlore dans les positions 2 et 4 du noyau phényle. Les sels pharmacologiquement acceptables de ces coxposés de formule I entrent également dans le cadre de l'invention La condition indiquée ci-dessus exclut le (Sa, 7 a, 8 b)-2,4- dichloro-N-méthyl-N-/ ( 1-pyrrolidinyl) -l-oxaspiro-/ 5 7 déc-8-y 17benzè- neacétamide et ses sels pharmacologiquement acceptables. En conséquence, ces composés nouveaux contiennent une structure mono-oxy-, thia ou aza-cyclique liée à la position 4 ou 5 du noyau cyclohexyle et un atome asymétrique de carbone dans cette position 4 ou 5, que l'on ne trouve pas, pour autant que l'on sache, dans les composés de l'art antérieur. Les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides, dans leur état cristallin, peuvent parfois être isolés de leurs mélanges réactionnels sous la forme de produits de solvatation, c'est-à-dire avec une quantité discrète de solvant, par exemple l'eau, l'acétate d'éthyle, le méthanol, etc, en association physique, n'affectant pas par conséquent l'entité chimique proprement dite. Il est évident pour le spécialiste en matière de chimie organique que les atomes de carbone dans les positions 1 et 2 du noyau cyclohexyle de la structure (I) auxquels les atomes d'azote sont liés, sont asymétrique- ment substitués De même, l'atome de carbone du noyau cyclohexyle auquel le noyau Z est lié, est également substitué de façon asymétrique Chacun de ces trois atomes de carbone de cyclohexyle peut posséder indépendamment une configuration R ou S et, par conséquent, un composé de formule (I) peut avoir jusqu'à 2, c'est-à-dire 8 stéréo- isomères qui comprennent quatre paires d'énantiomères; chaque paire d'énantiomères est appelée racémate Voir par exemple J B Henderickson, D J Cram, et G S Hammond, Organic Chemistry, troisième édition, McGraw-Hill Book Company, New-York, N Y, 1970, pages 198-230, notamment pages 207, 208, 213, 215 Parmi les quatre racémates, deux portent des groupes contenant de l'azote dans les positions 1 et 2 de la structure (I) avec une orientation trans: c'est-à-dire que les groupes sont sur des côtés opposés du plan du noyau cycloaliphatique; ces composés sont généralement appelés, dans le présent mémoire, composés trans et on considère qu'ils comportent les deux configura- tions possibles du troisième atome de carbone substitué du noyau Les deux autres racémates portent les groupes azotés dans les positions 1 et 2 de la structure (I) avec une orientation cis: cela veut dire que les groupes se trouvent du même côté du noyau cycloaliphatique; ces composés sont généralement appelés, dans le présent mémoire, composés cis et sont considérés comme comprenant les deux configurations possibles du troisième atome de carbone substitué du noyau Les quatre racémates des composés de - structure (I) existent chacun sous la forme d'un mélange des deux énantiomères ou bien chaque énantiomère de chaque paire peut être séparé par des procédés classiques La présente invention englobe dans son cadre toutes les formes énantiomériques et diastéréoisomériques, les composés de formule I, sous la forme pure ou sous la forme de mélanges d'énantiomères ou de diastéréoisomères Sur le schéma général de structure chimique A et les schémas I à IX donnés dans ce qui suit, lorsqu'un énantiomère ou un diastéréoisom Rre particulier ou un ensemble particulier d'énantiomères ou de diastéréoisomères est illustré, le but recherché est simplement de faire connaître la stéréochimie relative. Lorsqu'on désire préciser pour un composé de formule I la configuration des autres centres asymétriques par rapport a celui de la position 1, on y parvient d'après la publication du Chemical Abstracts Service intitulée "Naming and Indexing of Chemical Substances for CHEMICAL ABSTRACTS during the Ninth Collective Period ( 1972-1976)", réimpres- sion de la section IV (Selection of Index Names for Chemical Substances) de CHEMICAL ABSTRACTS, volume 76, Index Guide En conséquence, la stéréochimie relative de trois atomes asymétriques de carbone du noyau cycloalipha- tique de composés de formule I est indiquée par: ( 1) la désignation arbitraire la de l'orientation du substituant sur l'atome (asymétrique) de carbone portant le numéro un; ( 2) la désignation 2 a ou 2 Q lorsque le substituant porté par l'atome (asymétrique) de carbone numéro deux est du même côté du plan du noyau cycloaliphatique ou de part et d'autre de ce plan, respectivement, par rapport audit substituant de l'atome C 1; et ( 3) la désignation xe ou xv lorsque le substituant porté par l'atome (asymétrique) de carbone numéro x est du même côté du plan du noyau cyclo- aliphatique ou respectivement de part et d'autre de ce plan par rapport audit substituant de l'atome C 1. Lorsque la stéréochimie au niveau de l'atome x de carbone est inconnue, la désignation x est utilisée pour désigner un simple épimère ou un mélange "'épimères au niveau de l'atome x de carbone. Deux isomères qui ne diffèrent que par la stéréo- chimie au niveau d'un atome asymétrique de carbone du noyau cycloaliphatique sont parfois appelés épimères dans le présent mémoire. Le cas échéant, les composés de formule I de l'invention peuvent être dédoublés en leurs isomères opti- ques d et 1 respectifs par des procédés connus dans l'art antérieur Dans ce cas, le dédoublement optique peut être effectué au moins de deux façons différentes Des agents de dédoublement utilisés dans l'une ou l'autre de ces voies consistent en tous agents connus de dédoublement tels que l'acide camphosulfoniqué, l'acide bis-o-toluyl- tartrique, l'acide tartrique et l'acide diacétyl-tartrique, optiquement actifs qui sont disponibles dans le commerce et que l'on utilise couramment pour le dédoublement d'amines (bases), comme décrit par exemple dans Organic Synthesis, Coll Vol V, page 932 ( 1973), o il est question du dédoublement de la R-(+) et S-(-)-a-phényléthylamine avec l'acide (-)-tartrique. Par le premier procédé de dédoublement des composés de l'invention, par exemple, l'un des composés aminoamidés peut être converti en ses sels diastéréoisomères optiquement actifs par réaction avec un acide optiquement actif -dont des exemples sont donnés ci-dessus d'une manière classique dans le domaine du dédoublement d'isomères Ces sels diastéréoisomères peuvent ensuite être séparés par des moyens classiques, par exemple par cristallisation diffé- rentielle Des sels diastéréoisomères ont des propriétés différentes de cristallisation qui sont exploitées dans cette séparation Par neutralisation de chaque sel diastéréo- isomère avec une base aqueuse, on peut obtenir les énantio- mères optiquement actifs correspondants de lamino-a-ie libre, chacun pouvant ensuite être converti individuelle- ment conmme décrit ci-après dans les exemples en le sel d'addition d'acide désiré. Par le second procédé que l'on préfère dans le cas de certains de ces composés, on peut préparer des composés de formule I sous la forme de leurs isomères d et 1 respectifs en dédoublant tout d'abord chaque aminoalcool ou chaque diamine cis ou trans-l,2-cycloaliphatique à substitution dissymétrique, en ses isomères d ou 1 respectifs par traitement avec l'agent de dédoublement, cristallisation, séparation et régénération de la trans-d- diamine,de la trans-l-diamine ou de la cis-d-diamine et de la cis-ldiamine respectives, puis réaction de la diamine dédoublée respective de départ avec l'aracyl-imidazole (III) ou l'halogénure d'acyle (IV) désiré pour former le composé trans-d ou 1 respectif de formule I, que l'on peut ensuite convertir en tout sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable désiré, par des procédés illustrés dans ce qui suit. Dans les composés de formule I, des halogènes portant des nombres atomiques de 9 à 35 sont le fluor, le chlore et le brome, l'expression "alkyle en C 1 à C 3 " désignant les groupes méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Un sous-groupe très important de ces composés de formule I comprend les composés de formule Ia dans laquelle pest égal à 2, nest égal à 1, m est égal à 3, A est un groupe -(CH 2)q-f dans lequel q est égal à 1, X et Y sont chacun l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, dans les positions 3, 4 ou 2 ou 3 et 4, R est un groupe alkyle en C 1 à C 3, R 1 et R 2 complètent avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau choisi dans le groupe comprenant les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle, E est l'oxygène, et leurs sels pharmacolo- giquement acceptables Des exemples de ce groupe de composés il comprennent les isomères cis et trans des composés suivants: 3,4-difluoro-N-méthyl-N-l 7-( 1-azétidinyl)-l-oxaspiro/4 5/- déc-8-yl/benzèneacétamide 4-bromo-N-éthyl-N-l 7-( 1-pyrrolidinyl)-1oxaspiro/4 5/déc- 8-y/ 17 benzèneacétamide 3-bromo-N-(n-propyl)-N l 7-( 1-pipéridinyl) -1-oxaspiro/4 5/- déc-8-yl/benzèneacétamide 3,4-dichloro-N-méthyl-N-l 7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 o 57- déc-8-yl/benzèneacétamide, etc, et leurs sels pharmacologi- quement acceptables. Dans des essais préliminaires classiques portant sur des animaux de laboratoire, utilisés pour déterminer diverses propriétés liées à l'analgésie, un exemple représentatif de ces composés nouveaux a fait preuve d'une meilleure activité analgésique que le 2-( 3,4-dichloro- phényl)-N-méthyl-N-2-( 1-pyrrolidinyl)-cyclohexy 17 acétamide, décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 145 435, que l'on appellera composé du brevet 4 145 435 dans le présent mémoire Le principal composé de la présente invention, à savoir le (+)-( 5 a,7 a,8 e)-3,4-dichloro-N- méthyl-N-L 7-( 1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-/4 57 déc-8-y 17- benzèneacétamide, appelé composé de l'exemple 1 dans le présent mémoire, a une meilleure activité par voie orale que le composé du brevet n 4 145 435 ci-dessus, dans des tests normaux portant sur des animaux de laboratoire Le rapport de l'activité sédative à l'activité analgésique du compose de l'exemple 1 est à peu près le même que celui du composé du brevet n 4 145 435 ci-dessus. Ainsi, le composé de l'exemple 1 est un médicament analgésique de premier plan, d'importance considérable Il est deux à quatre fois plus puissant que la morphine par voie sous-cutanée chez des animaux classiques de laboratoire et il a une bonne activité par voie orale C'est un représen- tant de ce groupe nouveau de la série de dérivés analgésiques 1,2diaminés qui ne présentent pas le risque de dépendance physique caractéristique des composés analogues à la morphine chez la souris, le rat et le singe Par exemple, l'infusion intraveineuse chronique de fortes doses du composé de l'exemple 1 produit tout au plus un faible niveau de dépendance physique En raison de ces propriétés, le composé de l'exemple 1 a été testé chez des rats à des doses allant de 0,032 à 0,32 mg/kg par injection par des méthodes d'auto-administration pour déterminer si le composé provoquait de quelconques propriétés de renforce- ment comparativement aux analgésiques connus, tels que le butorphanol, la morphine, la pentazocine et le propoxyphène. En contraste avec ces composés connus du type de l'opium doués de propriétés agonistes (qui ont été auto-administrés activement par des animaux d'essai tels que le rat), le composé de l'exemple 1 ne s'est pas manifesté par l'induc- tion de l'effet secondaire de renforcement aux doses testées. Des exemples d'autres composés entrant dans le cadre de l'invention comprennent les composés suivants: a) composés dans lesquels Z représente -S-, -S(O)-, ou -S(O)2, par exemple 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7 ( 1-azétidinyl) -1- thiaspiro 4 57 déc-8-y 17 benzène-acétamide 1-oxyde de 4-bromo-N-éthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)-1- thiaspiro 4 5/déc-8-yl/benzène-acétamide 1,1-dioxyde de 3-Z 3,4-difluoro-N-méthyl-N-8-( 1- pyrrolidinyl)-l-thiaspiro-/5 57 undéc-9-y 17 benzne 7 Wpropiona- mide, etc. b) ceux dans lesquels -Z est un groupe -NR 3-, par exemple: 4-trifluorométhyl-l,N-diméthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-azaspiro/4 57 déc-8-y 17 benzamide 4-chloro-3-m éthoxy-N-éthyl-N-/8-( 1-azétidinyl)-1- azaspiro-/5 7 undéc-9-yl/benzène-acétamide 4-azido-N-méthy 11 N-/n-acétyl-7-( 1-pipéridinyl)-d- azaspiro T d Sc-8-yl/benzene-acétamide, etc, et les sels pharmacologiquement acceptables de tous ces composés. Certains autres composés du type ci-dessus, plus spécialement identifiés quant à leur structure, entrant dans le cadre de l'invention, comprennent les suivants (+) ( 5 a, 7 ", 8)-3,4-dichloro-N-méthyl-/7-(l- pyrrolidinyl) -1-azaspiro/f 4 5/déc-8-yl/benzène-acétamide, (+)-( 5 a, 7 e, 8)-3,4-dichloro-l N-diméthyl-N- /7-( 1-pyrrolidinyl)-1-azaspiro/4 5/déc-8-yl/benzene- acétamide (+) ( 5 a, 7 a, 8)-4-bromo-N-mêthyl-N-/7-(l- pyrrolidinyl) -l-azaspiro/4 5/déc-8-yl/benzamide (+)-( 5 e, 7 e, 8)-3,4dichloro-N-méthyl-N-/7 _ ( 1-pyrrolidinyl) -1-thiaspiro/4 5/déc-8yllbenzamide 1-oxyde de (+)-( 5 a, 7 c, 83)-3,4-dichloro-N-/_ 7- ( 1-pyrrolidinyl) -1-thiaspiro/ 57 déc-8-y 17 benzene-acétamide, 1,1,dioxyde de (+)-( 5 a, 7 a, 80)-3,4-dichloro-N- méthyl-N-/7 ( 1-pyrrolidinyl)-1-thiaspiro/4 57 déc-8-yl/ - benzène-acétamide, et leurs sels pharmaceutiquement accep- tables. En général, les nouveaux composés de formule I peuvent être préparés par réaction de la diamine-1,2- cycloaliphatique de formule II choisie, dans laquelle les liaisons sinueuses, p, n, R, R 1, R 2, Z et m ont les définitions données cidessus, avec une source d'acyle convenable, par exemple: ( 1) l'aracylimidazole approprié de formule III, dans laquelle q, E, X et Y ont les définitions données ci- dessus; ( 2) un halogénure d'acyle de formule IV, dans laquelle M est l'ion chlorure ou bromure et y, E, X et Y ont les définitions données cidessus, en présence d'un accepteur d'acide, tel que la triéthylamine; ou ( 3) l'acide carboxylique de formule V, dans laquelle q, E, X et Y ont les définitions données ci-dessus, 18095 en présence d'un agent de condensation, dans un solvant organique pour les corps réactionnels, de préférence dans- un solvant du type d'un éther, tel que l'éther de diéthyle, ou un éther cyclique tel que le têtrahydrofuranne (THF) ou le dioxanne, etc, jusqu'à ce que le composé de l'invention soit produit On peut utiliser comme agents de condensation des carbodiimides tels que le dicyclohexylcarbodiiimide ou le diisopropylcarbodiimide. Les corps réactionnels (II) et (III) ou (II) et (IV) ou (II) et (V) peuvent être mélangés en proportions sensiblement équimolaires pour effectuer la formation du produit (I) désiré, mais si l'un des corps réactionnels (II), (III), (IV) et (V) est plus coûteux que l'autre, il est parfois préconisé d'utiliser un excès stoechiométrique du corps réactionnel le moins coûteux pour assurer la consommation dans les réactions de la quasi-totalité du corps réactionnel le plus coûteux La réaction se développe à la température ambiante pour la plupart des associations de corps réactionnels, mais pour certaines de ces associa- tions, des variations des conditions réactionnelles initiales aux conditions réactionnelles finales peuvent aller de -250 C à la température de reflux du mélange, selon la réactivité des corps réactionnels, la durée de réaction désirée, le solvant que l'on utilise, les proportions molaires et les facteurs similaires qui sont du ressort du chimiste mettant en oeuvre le procédé Lorsque le composé nouveau de l'invention est un composé de formule( I)dans laquelle l'un des substituants R, et R 2 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, les atomes d'hydrogène d'amine des positions R 1 et/ou R 2 doivent d'abord être protégés par des opérations connues dans l'art antérieur, puis le corps réactionnel diaminé (I Ia) à groupe amino protégé, dans lequel les liaisons sinueuses, R, Z, m, N et p ont les définitions données par la formule II et chaque groupe "-H_-Q" signifie que s'il est présent, un atome d'hydrogène d'amine a été protégé de la réaction, est amené à réagir avec l'aracyl- imidazole (III) choisi ou avec l'halogénure d'acyle (IV) ou avec l'acide carboxylique (V) en présence d'un agent de condensation pour former le N/2-(amino-N-protégé groupe cycloaliphatique à substituant oxa ou thia ou aza/- benzamide ou -phénylacétamide, que l'on traite ensuite pour éliminer le groupe protégeant l'azote, de manière à laisser comme produit le N-/2-(amino) groupe cycloaliphatique substitué par un groupe oxa, thia ou aza/-benzamide ou -phénylacétamide. Des modes opératoires pour la préparation des aracyl-imidazoles (III) et des halogénures d'acides(IV) réactionnels utilisés pour former des composés de l'inven- tion sont connus dans l'art antérieur Voir par exemple R B Wagner et H D Zook, SYNTHETIC ORGANIC CHEMISTRY, 1953, John Wiley and Sons, Chapitre 17, pages 546 et suivantes. L'aracyl-imidazole peut être préparé in situ par réaction de carbonyldiimidazole avec l'acide de formule (V) dans un solvant Drganique Des acides carboxyliques de formule (V) sont connus dans l'art antérieur ou sont préparés par des procédés connus. On peut préparer des sels d'addition d'acides en faisant réagir une base libre de formule I avec une quantité stoechiométrique d'un acide tel que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, l'iodure d'hydrogène, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide acétique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzo 3 que, l'acide salicylique, l'acide pamoique, l'acide cyclohexanesulfamique, l'acide méthanesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique, l'acide ptoluènesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide oxalique, etc. On peut conduire la réaction dans un solvant liquide aqueux ou organique, dans des milieux non aqueux tels que l'éther de diéthyle, l'acétate d'éthyle, etc On apprécie des milieux non aqueux De même, tandis que l'acide oxalique et les autres acides équivalents peuvent être utilisés pour produire l'amino-amide sous une forme solide plus aisément manipulée, par exemple dans des opérations d'isolement lors de la production industrielle, il serait préférable de ne pas les utiliser comme forme de sel pharmaceutiquement acceptable de l'amino-amide obtenu comme produit. Comme indiqué d'une manière générale dans ce qui précède, la liaison amide des composés de formule Iest formée par condensation de la diamine (II) choisie avec un acide carboxylique ou un dérivé d'acide carboxylique, par des procédés connus Des procédés appréciés pour cette transformation sont récapitulés dans les ensembles de conditions suivantes: E 1 Diamine, Ar-A-C-Cl (o Ar désigne le groupement y), amine tertiaire ou amine équivalente, tétrahydrofuranne (THF) ou éther de diéthyle (Et 20) et température allant de O à la température de reflux du mélange. 2. THF ou Et 20 de reflux. 3. THF ou Et 20 reflux. 4. température 5. ou Et 20 et reflux. E J' Diamine, Ar-A-C-OH, N,N'-carbonyldiimidazole, et température allant de 0 à la température E Jl Diamine, Ar-A-C-OH, dicyclohexylcarbodiimide, et température allant de O à la température de E FN Ar-A-C-N Diamine,, THF ou Et 20 et allant de O à la température de reflux. E l I Diamine, (Ar-A-C-O)2, amine tertiaire, THF température allant de O à la température de Ces procédés nécessitent que tous les atomes d'hydrogène acides qui ne sont pas liés à l'atome d'azote soient acyles, c'est-à-dire que les atomes d'hydrogène phénoliques ou d'amine, dans les diamines et les acides réactionnels de départ,soient protégés avec un groupe protecteur convenable. Dans certaines circonstances, il peut être nécessaire de protéger deux (ou plus de deux) atomes d'azote différents avec des groupes protecteurs différents, de manière que l'un de ces groupes protecteurs puisse être éliminé sélectivement, tout en laissant le second groupe protecteur en place Par exemple, les groupes protecteurs trityle et benzyle peuvent être utilisés de cette façon, le groupe trityle pouvant être éliminé en présence du groupe benzyle dans des conditions acides. Les exigences concernant des groupes protecteurs sur les schémas I à IX sont généralement bien connues de l'homme de l'art, en matière de synthèse en chimie organique Il est reconnu que des conditions d'introduction et d'élimination de groupes protecteurs ne doivent pas modifier indésirablement tous autres groupes de la molécule. Sur les schémas I à IX, m est égal à 3 ou 4; P est un groupe protecteur convenable; r est égal à 1 ou 2; R 1 l représente R, R 1 ou un groupe convenable protégeant l'azote, R 12 représente R 2 ou un groupe protecteur convenable; R 13 représente R, R 1 ou un groupe convenable protégeant l'azote R 14 représente R 2 ou un groupe convenable protégeant l'azote, à condition que lorsque Ril représente R 1 t R 12 représente R 2, R 13 ne soit pas R 1 et R 14 ne soit pas R 2; que lorsque R 3 est Ri, R 14 représente R 2, R 11 ne représente pas R, et R 12 ne soit pas R 2; que lorsque R 12 représente R 2, R 1 l représente R 1; que lorsque R 14 est R 2, R 13 représente R 1; que lorsque l'un des substituants Ril et R 13 représente R, l'autre ne représente pas R Ainsi, R 11, R 12, R et R sont il,352 f R Rfn 1sont définis de telle manière que le schéma I fasse apparaître que l'atome d'azote d'amide final ou l'atone d'azote de NR 1 R 2 final puisse être introduit le premier (schéma T, étape 10), suivi de l'introduction de 1 ' autre(schéma I, étape 11). Des exemples de groupes convenables protégeant l'azote sont les groupes suivants: ( 1) benzyle (C 6 H-CH 2-); ( 2) triphénylméthyl(trityle)(C 6 H 5)3 C) ( 3) para-toluènesulfonyle (p-CH 3-C 6 H 4-SO); et ( 4) trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle ((CH 3)3 Si-) ou tertiobutyldiméthylsilyle ((CH 3)3 Si(CH 3)2-), etc. ( 5) tertiobutoxycarbonyle (t-BOC), ( 6) benzyloxycarbonyle, ( 7) trifluoralcanoyle, par exemple trifluoracétyle, trifluoropropionyle, ( 8) diphényl(méthyl) silyle, ( 9) méthanesulfonyle, etc. L'introduction et l'élimination de ces groupes protégeant l'azote sont bien connues dans le domaine de la chimie organique: voir par exemple, ( 1) J F W McOmie, Advances in Organic Chemistry, volume 3, pages 191-281 ( 1963); ( 2) R A Boissonas, Advances in Organic Chemistry, volume 3, pages 159-190 ( 1963); ( 3) "Protective Groups in Organic Chemistry", J.F W McOmie, Ed, Plenum Press, New York, 1973, page 74, et ( 4) Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene, John Wiley and Sons, New York, 1981. Les synthèses des composés désirés sont illus- trées par les schémas I à IX. SCHEMA I Dans la réaction du schéma I, o Z est l'oxygène, les commentaires suivants sont proposés en ce qui concerne les réactions des étapes chimiques respectives. La réaction entre le bromo-alcanol et l'éther d'éthyle et de vinyle est conduite en présence d'acide dichloracétique à environ 23-50 C pour former l'éther de bromalkyle et d'éthoxyéthyle représenté au début de l'étape 2. 2 L'éther de bromalkyle et d'éthoxyéthyle est amené à réagir dans l'étape (a) avec du lithium métallique dans l'éther de diéthyle ou le THF utilisé comme solvant à une température d'environ -20 à O C On apprécie du lithium contenant environ 0,6 à 1 % de sodium Dans l'étape (b) , le monoéthylène-cétal de la cyclohexane-1,4-dione est ajouté goutte à goutte dans l'éther de diéthyle ou le THF à la solution de composé organique de lithium formée dans l'étape (a), pour engendrer le -éthoxyéthoxyalkyle-1,4- dioxaspiro L,4 57 décane-8-ol, représenté au début de l'étape 3. 3 Une hydrolyse acide sélective dans des condi- tions douces de l'acétal-éther est accomplie par traitement du dérivé de cyclohexane-l-ol ci-dessus avec (a), une résine d'échange ionique acide (Dowex-50 W-X 8) dans le méthanol à environ 23 C pendant 1 à 6 heures, (b) avec un mélange d'éthanol, d'eau et d'acide chlorhydrique ( 57,6/38, 6/3,8 en volume) à environ 23 C pendant 0,25 à 4 heures pour éliminer le groupe éthyl-acétal et pour former le composé dihydroxy représenté au début de l'étape 4. 4 Le composé dihydroxy venant de l'étape 3 est cyclisé par traitement avec le chlorure de méthanesulfonyle et deux équivalents de triéthylamine dans du chlorure de méthylène à environ O 41 C. Le mono-oxy cétal cyclisé est ensuite soumis à une hydrolyse acide (a) avec de l'acide perchlorique aqueux à 3-7 % en volume (HC 1 04) dans THF à 40-80 C, ou (b) avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 à 4 N dans l'acétone à environ 23-60 C pour convertir le noyau de cétal en le composé à groupe céto (-C(O)-) représenté au début de l'étape 6. 6 Le produit cétonique venant de l'étape 5 est traité (a) avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther de diéthyle ou le THF à une température allant d'environ 23 au reflux ou (b) avec le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol, à environ 23-80 C pour former le spiro-alcanol représenté au début de l'étape 7. 7 Le dérivé de cyclohexanol venant de l'étape 6, est traité avec le chlorure de p-toluènesulfonyle en pré- sence de pyridine à une température d'environ -20 à O C pendant environ 18 à 72 heures pour former la structure p-toluènesulfonyle (tosyle) représentée au début de l'étape 8. 8 Le groupe tosyle de la structure représentée au début de l'étape 8 est éliminé par traitement avec (a) le 1,8-diazabicyclo/5 4 o 7 undécène-5 (DBU) à 80-120 C ou (b) avec le 1,5-diazabicyclo/4 3 07 nonène-5 (DBN) à 80-120 C pour former le composé à noyau insaturé (oléfine)représenté au début de l'étape 9. 9 L'oléfine venant de l'étape 8 est époxydée, de * préférence par traitement avec l'acide m-chloroperoxy- benzoïque dans le chlorure de méthylène à une température d'environ -20 à 23 C D'autres solvants tels que l'hexane, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique peuvent être utilisés à la place du chlorure de méthylène ou en mélange avec lui, au-dessus de leurs points de congélation D'autres peroxy-acides, par exemple l'acide peroxyacétique, peroxy- benzoique, p-nitroperoxybenzoique, monoperoxyphtalique, peroxylaurique, peroxytrifluoracétique ou peroxyformique peuvent être utilisés à la place de l',acide m-chloroperoxy- benzolque dans leurs solvants appropriés. A titre de variante, l'oléfine peut être époxydée avec l'acétylacétate de vanadyle /VO(Ac Ac)2 _ 7, l'hydro- peroxyde de tertio-butyle dans le benzène, à environ 23 C, ou le molybdène hexacarbonyle /Mo(CO)6 _ 7, l'hydroperoxyde de tertio-butyle dans le benzène à une température allant de 23 C au reflux, pour former l'époxyde représenté au début de l'étape 10. L'époxyde venant de l'étape 9 est ensuite ouvert avec une amine secondaire par l'un quelconque de divers procédés pour former le composé hydroxy-aminé représenté au début de l'étape 11. (a) L'époxyde peut être traité avec l'amine secon- daire, par exemple avec une amine HN Rll R 12, sans solvant, à environ 23-150 C. (b) L'époxyde peut être traité avec l'amine secondaire HN Rll R 12 dans l'eau à environ 23-100 C. (c) L'époxyde peut être traité avec l'amine secondaire HN Rll R 12 dans un mélange de NN-diméthylforma- mide (DMF), de diméthylsulfoxyde (DMSO) et d'éthanol, à une température allant de 23 Q à la température de reflux du mélange, ou (d) L'époxyde peut être ouvert avec l'amine secondaire HN Rll R 12 sur un support consistant en oxyde d'aluminium, pour former la structure d'hydroxyamine repré- sentée au début de l'étape 11. Selon les conditions réactionnelles et les réactifs choisis, cette réaction d'ouverture d'un époxyde peut engendrer jusqu'à quatre isomères qui peuvent, le cas échéant, être séparés à ce stade par chromatographie ou entraînés sous forme de mélange dans l'étape suivante de cette séquence réactionnelle. Selon la structure de la molécule finale désirée, il peut être avantageux, à ce stade, d'utiliser une amine secondaire, telle que la méthyl(benzyl)amine, l'éthyl- (benzyl)amine, la propyl(benzyl)amine ou la dibenzylamine. Le groupe protégeant le substituant N-benzyle doit être éliminé à un stade ultérieur du procédé (voir étape 12 ci-dessous). 11 a) L'hydroxy- amnine venant de l'étape 10 est traitée avec le chlorure de méthane- sulfonyle et la triéthylamine dans le chlorure de méthylène à environ O C pour former la méthanesulfonate (mésylate)-bicyclo-amine intermédiaire. (b) L'amino-mésylate brut de l'étape 11 (a) est traité avec l'ammoniac, une amine primaire (HNR 13 R 14) ou une amine secondaire (HNR 13 R 14) On peut conduire le traitement (llbl) en utilisant le composé azoté choisi (ammoniac, amine primaire ou secondaire), sans solvant, à une température allant de 23 C environ à la température de reflux ou dans une bombe à réaction fermée, à une température allant jusqu'à environ 150 C, ou ( 11 b 2) en utilisant l'amine, comme indiqué ci-dessus, dans l'eau, à une température allant d'environ 23 C à la température de reflux. Si des amino-alcools isomériquement purs sont utilisés dans l'étape 11 comme matières de départ, deux produits diaminés à isomérie de positionssont possibles. Si on utilise un mélange d'aminoalcools, un total de quatre produits diaminés isomériques est possible Une séparation chromatographique des isomères de diamine peut être effectuée à ce stade. 12 Protection des amines et élimination des groupes protecteurs. Un précurseur diaminé convenable (II et I Ia) pour l'acylation finale doit ne présenter qu'un seul des deux atomes d'azote d'amine venant de l'étape 11, portant une liaison azote-hydrogène Selon la structure désirée de la molécule finale (Ia) que l'on cherche à obtenir, plusieurs cas peuvent être envisages à ce stade. (a) L'un des substituants amino R, R 12, R 13, R 14 (étape 12) est un groupe benzyle tandis que les trois substituants amino restants sont des groupes définis R 1 et R 2 non éliminables. 1 Hydrogénolyse catalytique de la diamine en utilisant du palladium à 10 % fixé sur du carbone comme catalyseur dans l'éthanol ou le méthanol utilisé comme solvant avec ou sans catalyseur acide, par exemple l'acide perchlorique ou l'acide chlorhydrique. 2 Exposition de la diamine à substituant benzyle à une réduction avec dissolution en présence d'un métal, en utilisant le lithium métallique dans l'ammoniac liquide. (b) L'azote de diamine devant être acylé peut porter un groupe N-alkyle et un groupe N-benzyle ou deux groupes N-benzyle,et l'autre atome d'azote d'amine porte un ou deux atomes d'hydrogène. 1 L'amine primaire ou secondaire doit d'abord être protégée avant l'acylation Des groupes protecteurs convenables sont (a) le groupe tertiobutoxycarbonyle (BOC), (b) le groupe benzyloxycarbonyle ou (c), le groupe trifluor- acétyle. 2 Le groupe N-benzyle est clivé comme dans l'étape 12 a, ci-dessus. (c) La diamine (protégée ou non protégée selon le cas) est acylée, comme décrit ci-dessus, et (d) les groupes protégeant l'azote d'amine sont éliminés par des opérations connues qui ne modifient pas indésirablement les autres parties de la molécule. Pour préparer, conformément au schéma II, des composés dans lesquels Z est un groupe NR 3 et R 3 est repré- senté comme un groupe N-benzoyle, par exemple, il y a lieu de remarquer que le dérivé cyclohexanolique cyclique de départ, dans lequel r est égal à 1, est connu (voir R A. Johnson et collaborateurs, J Org Chem 35, 622 ( 1970)). Pour les composés dans lesquels r est égal à 2, les matières de départ doivent être préparées comme représenté sur le schéma III. SCHEMA II 1 Dans l'étape 1 du schéma II, le groupe hydroxy de la matière de départ est protégé (a) par traitement avec le dihydropyrenne (P) en présence d'un acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide chlorhydrique, ou par traitement avec le chlorure de tertio-butyle (diméthyl)-silyle ou le chlorure de diphényl( méthyl)-silyle en présence d'imidazole et de DMF ou de matières similaires. 2 Manipulation des composés alcooliques protégés. Plusieurs possibilités existent: A Si R 3 n'est pas l'hydrogène: 1 L'alcool protégé peut étre soumis à une réduction par un hydrure métallique au niveau du groupe Nbenzoyle pour le convertir en groupe N-benzyle, a) par traitement avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther de diéthyle ou le THF à une température allant d'environ O C au reflux, b) par traitement avec le diborane (B 2 H 6) dans l'éther de diéthyle ou dans le THF à une température allant de O au reflux, ou c) par traitement avec le dihydrobis(méthoxy- éthoxy)aluminate de sodium dans l'éther de diéthyle ou le THF à une température allant d'environ O QC au reflux. 2 Le groupe N-benzyle résultant peut être soumis à un clivage réducteur pour former l'alcool à groupe N-H du noyau protége, par hydrogénolyse catalytique en utilisant comme catalyseur du palladium à 10 % sur du carbone, dans l'éthanol ou le méthanol, avec ou sans catalyseur acide, par exemple l'acide acétique, l'acide perchlorique, etc. 3 Si l'on désire former l'un des composés cycliques à groupe -NR 3 ou les autres, on peut N-alkyler ou N-acyler l'alcool à groupe N-H protegé: a) par traitement avec un chlorure ou bromure de méthyle,d'éthyle ou de propyle pour former l'alcool protégé cyclique N-alkylique en C 1-C 3 respectif, en présence d'une base, telle que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium ou le butyllithium dans DMF, THF ou DMSO, 2518095- b) par alkylation par voie de réduction en utilisant le formaldéhyde, l'acétaldéhyde ou le propional- déhyde dans le méthanol, en présence de cyanoborohydrure de sodium en excès, ou c) par un procédé de N-acylation en utilisant les modes opératoires indiqués ci-dessus, B Si R 3 est l'hydrogène: 1 Après les étapes de réduction et de clivage 1 et 2 de la section 2 A du schéma II ci-dessus, 2 Protéger l'azote de l'amine secondaire résultante en utilisant, par exemple, a) le chlorure de méthanesulfonyle, ou b) le chlorure de benzyloxycarbonyle 3 Eliminer la protection du groupe hydroxyle du noyau (éliminer le groupe P) avec un acide, par exemple l'acide chlorhydrique ou l'acide prtoluènesulfonique ou avec le fluorure de tétra(n-butyl)ammonium, puis 4 Conduire les étapes de tosylation, d'élimination, d'époxydation, d'ouverture de l'époxyde, de formation du mésylate, de formation de la diamine et de protection de l'amine et d'acylation comme indiqué pour le schéma I ci- dessus, étapes 7 à 12. SCHEMA III Le schéma III illustre un procédé de préparation d'un 1-azaspiro/5 5/-undécane-9-ol. 1 Le 1-azaspiro/ 57-undécane de départ peut être préparé par le procédé décrit par Hodjat et collaborateurs dans J Heterocyclic Chem, 9, 1081 ( 1972) Cette matière de départ est traitée avec le chlorure de benzoyle dans la pyridine pour former le N-benzoyl-l-azaspiro-/5 57 undécane représenté au début de l'étape 2. 2 Le composé N-benzoylique venant de l'étape 1 est soumis à une hydroxylation sous l'action du micro- organisme Sporotrichum sulfurescens V Begma (ATCC 7159), par un procédé d'oxydation microbiologiquet mis en oeuvre comme décrit par R A Johnson et collaborateurs dans J. Org Chemin, 35, 622 ( 1970). SCHEMA IV On peut utiliser le mode opératoire du schéma IV pour préparer les composés dans lesquels Z doit être le soufre bivalent (-S-), le groupe sulfinyle (-S(O)-) ou le groupe sulfonyle (-S(O)2-). 1 On protège (P) le bromalkylthiol de départ a) par traitement avec le dily Croplranne et un acide, par exemple l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide chlorhydrique ou b) par traitement avec l'éther d'éthyle et de vinyle et un acide, par exemple l'acide dichloracétique, pour former le bromalkylthiol protégé au début de l'étape 2. 2 Le bromalkylthiol protégé est ensuite: a) transformé en un dérivé métallique par: 1 traitement avec du lithium métallique dans l'éther de diéthyle ou le THF à une température de -20 à O C (on apprécie un fil de lithium contenant de 0,6 A 1 % de sodium), ou 2 traitement avec le magnésium métallique dans l'éther de diéthyle ou le THF comme solvant, à une température allant d'environ -20 C à la température de reflux, puis b) le thiol organométallique protégé est traité par addition goutte à goutte du monoéthylène-cétal de la cyclohexane-l,4-dione dans l'éther de diéthyle ou le THF à une température allant d'environ O à la température de reflux pour former le produit d'addition de cétal représenté au début de l'étape 3. 3 Le produit d'addition de cétal venant de l'étape 2 est traité, par exemple, avec un acide pour effectuer un clivage, catalysé par l'acide, du cétal ou de l'acétalet l'élimination de la protection du soufre, accompagnée de la spirocyclisation déshydratante pour former la cyclohexanone à fonction thio dans le noyau représentée au début de l'étape 4, par exemple: a) par traitement avec l'acide p-toluène- sulfonique dans un solvant tel que le THF, l'acétone, le méthanol, l'éthanol ou l'eau, à une température de O à 100 C, ou b) par traitement à l'acide chlorhydrique dans le THF, l'acétone, le méthanol ou l'éthanol ou l'eau à environ O à 100 C, ou c) par l'utilisation d'autres acides minéraux à la place de ceux qui sont indiqués ci-dessus. 4 Le produit cétonique venant de l'étape 3 est réduit en l'alcool par: a) traitement avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther de diéthyle ou le THF à une tempé- rature allant de 23 Q au reflux, ou b) traitement avec le borohydrure de sodium dans le méthanol ou l'éthanol à 23-80 QC. L'alcool venant de l'étape 4 est tosylé par traitement avec le chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine à environ O-20 C. 6 Le produit tosylé provenant de l'étape 5 est traité pour éliminer le groupe tosyle, par exemple a) avec le 1,8-diazabicyclo/5 4 Oundécène-5 (DBU) à environ 80-120 QC, ou b) avec le 1,5-diazabicyclo/4 3 07 nonène-5 (DBN) à environ 80-120 C pour former l'oléfine cyclique représentée au début de l'étape 7. 7 Dans l'oléfine cyclique venant de l'étape 6, le soufre du noyau est oxydé en le sulfoxyde ou la sulfone correspondant, et la double liaison est époxydée par: a) traitement de l'oléfine cyclique avec l'acide mchloroperoxybenzoique (ou un autre peracide comme indiqué ci-dessus) dans le chlorure de méthylène à une température d'environ -20 à 23 C On peut utiliser d'autres solvants tels que l'hexane, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le chloroforme, l'acétate d'éthyle et l'éther de diéthyle, à des températures supérieures à leur point de congélation. D'autres peroxyacides peuvent être utilisés, par exemple l'acide peroxyacétique, l'acide peroxybenzolque, l'acide p-nitroperoxybenzolque, l'acide monoperoxyphtalique, l'acide peroxylaurique, l'acide peroxytrifluoracétique dans des solvants appropriés. b) traitement avec le métaperiodate de sodium aqueux, suivi d'un traitement à l'acide méta-chloroperoxy- benzoique comme dans la partie a) ci-dessus. 8 La synthèse des composés Ia désirés, dans lesquels Z représente -S-, S(O) ou -S(O)2 peut être accomplie par les opérations d'ouverture de l'époxyde, de mésylation, de formation de la diamine et protection de l'amine et d'acylation des étapes 10 à 12 du schéma I. Le degré d'oxydation du soufre (thioéther, sulfoxyde ou sulfone) peut être ajusté par des procédés connus, juste avant l'acyiation finale (Voir "Organic Chemistry of Sulfur" par S Oae, Plenum Press, N Y et Londres ( 1977). SCHEMA V 1 Des modes opératoires conformément au schéma V sont appréciés pour préparer des composés intermédiaires destinés à l'obtention de composés de l'invention, dans lesquels Z est un groupe NR 3 Dans l'étape 1 du schéma V, le noyau benzénique de l'amine de départ est converti en le diène non conjugué par réduction avec le sodium ou le lithium dans de l'ammoniac liquide au reflux, en présence d'éthanol et d'un éther utilisé comme co-solvant. 2 La diène-amine est convertie en le sulfonamide par traitement avec le chlorure de méthanesu Ifonyle en - présence de triéthylamine à 0 23 QC dans du chlorure de méthylène. 3 Le sulfonamide est cyclisé par traitement avec un acide dans un solvant convenable, par exemple (a) trai- tement avec l'acide trifluorométhanesulfonique dans le benzène, l'éther de diéthyle ou le chlorure de méthylène à 0-23 C. Il peut être avantageux d'éliminer le groupe méthanesulfonyle à ce stade de la synthèse (voir étape 4 qui suit immédiatement) ou bien il peut être bénéfique de retenir le groupe méthanesulfonyle comme groupe protecteur de l'azote et d'effectuer l'époxydation, l'ouverture de l'époxyde, la formation du mésylate et la formation de la diamine comme dans les étapes 9-il du schéma I A ce stade, le groupe méthanesulfonyle de la sulfonamidodiamine, dont toutes liaisons N-H de diamine sont convenablement protégées, est éliminé (voir étape 4 immédiatement ci-après) et, le cas échéant, la liaison N-H résultante est convenablement protégée, par exemple avec un groupe tertio-butyloxycarbonyle. L'azote de diamine à acyler est ensuite débarrassé du groupe protecteur, par exemple par hydrogénation sur un catalyseur au palladium fixé sur du carbone, dans l'éthanol si le groupe benzyle protecteur a été utilisé, suivie d'une acyla- tion comme décrit ci-dessus Si R 3 doit représenter autre chose que l'hydrogène, il est introduit à ce stade par N-alkylation ou N-acylation comme décrit ci-dessus à propos du schéma II Enfin, toute élimination nécessaire de la protection de l'azote est effectuée pour produire un 1-azaspiro-amino-amide de l'invention. 4 L'élimination du groupe méthanesulfonyle dans l'un ou l'autre des cas indiqués dans l'étape 3 immédiatement ci-dessus est effectuée par réaction avec le dihydrobis- ( 2-méthoxyéthoxy)aluminate de sodium dans le benzène, le toluène ou le xylène utilisé comme solvant à une température allant de 23 au reflux. Le procédé du schéma VI est un procédé apprécié pour la production de certaines 1-thiaspiro-oléfines intermédiaires, et les étapes en sont décrites ci-après. SCHEMA VI 1 Réduction en le diène non conjugué au moyen de lithium ou de sodium métallique dans l'ammoniac liquide en présence d'éthanol avec ou sans éther (éther de diethyle ou THF) utilisé comme co-solvant à une température allant de -78 à la temperature de reflux. 2 Spirocyclisation par chauffage avec un cata- lyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, p-toluène- sulfonique ou trifluorométhanesulfonique, etc, avec ou sans solvant, tel que DMF, THF, NN-dim Léthylsulfoxyde (DMSO) ou benzène. SCHEMA VII Le procédé du schéma VII est utilisé pour préparer des 1-oxaspirooléfines intermédiaires pour former des composés de l'invention dans lesquels Z = O, p est égal à O et N est égal à 3, et les étapes en sont décrites ci-après. la Le bromalcanol protégé est transformé en dérivé métallique a) avec du fil de lithium entre -20 et 23 C dans l'éther de diéthyle (Et 2 O) ou THF, ou b) avec le tertio-butyllithium à -78 dans Et 2 O ou THF. lb On ajoute au réactif au lithium préparé dans F l'étape lq du 2cyclohexène-l-ol dans Et 2 O ou THF à une température allant de -78 à la température de reflux. 2 Le 9 roupe acétal protecteur est éliminé par hydrolyse acide dans des conditions douces avec: a) une résine d'échange ionique (Dowex-50-WX 8) dans le méthanol à environ 23 C, ou b) avec le mélange éthanol/eau/acide chlorhy- drique ( 57,6/38,6/3,8 en volume) à environ 23 C. 3 Spirocyclisation en utilisant un catalyseur acide tel que l'acide p-toluènesulfonique, chlorhydrique ou tri- fluorométhanesulfonique, etc, sans solvant à 23-120 ou avec un solvant tel que DMF, THF, benzène ou DMSO, à une tempé- rature allant de 23 au reflux. SCHEMA VIII Le procédé du schéma VIII est utilisé pour préparer des 1-azaspirooléfines intermédiaires pour former des composés de l'invention dans lesquels Z = NR 3, p est égal à O et N est égal à 3, et les étapes en sont décrites ci-après. la Le bromalcanol protégé est transformé en dérivé métallique avec a) du fil de lithium entre -20 et 23 C dans l'éther de diéthyle (Et 2 O) ou THF, ou b) le tertio-butyllithium à -78 dans Et 20 ou THF. lb On ajoute au réactif au lithium préparé dans l'étape la du 2cyclohexène-l-ol dans Et 20 ou THF à une température allant de -78 au reflux. 2 Azaspirocyclisation catalysée par un acide, en utilisant des acides tels que l'acide p-toluènesulfonique, bromhydrique ou trifluorométhanesulfonique, etc, avec ou sans solvant tel que le méthanol, l'éthanol, THF ou le benzène. 3 Clivage du groupe méthanesulfonyle par voie de réduction au stade désiré, dans les étapes 3 et 4 du schéma V. SCHEMA IX On utilise le procédé du schéma IX pour préparer les 1-thiaspiro-oléfines intermédiaires, pour former des composés de l'invention dans lesquels Z=S, SO ou SO 2, P est égal à zéro et N est égal à 3, et les étapes en sont décrites ci-après. la Le bromalcanol protégé est transformé en dérivé métallique a) avec du fil de lithium entre -20 et 23 C dans l'éther de diéthyle (Et 2 O) ou THF, ou b) avec le tertio-butyllithium à -78 C dans Et 20 ou THF. lb On ajoute au réactif au lithium préparé dans l'étape la du 2cyclohexène-l-ol dans Et 2 O ou THF à une température allant de -78 à la température de reflux. 2 Le groupe protecteur est clivé par a) agitation en solution méthanolique en présence d'une résine acide telle que la résine Dowex-50- WX 8 ou d'un autre catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique, p- toluènesulfonique ou bromhydrique, dans l'acide acétique, le méthanol ou l'éthanol, ou b) par traitement avec le complexe d'éther et du trifluorure de bore dans l'acide acétique. 3 Spirothiacyclisation en utilisant des acides I 0 tels que l'acide ptoluènesulfonique, chlorhydrique, trifluorométhanesulfonique, avec ou sans solvants, tels que le méthanol, l'éthanol, le THF ou DMF. Les oléfines cyclisées produites par les procédés des schémas V à IX sont ensuite amenées à réagir par époxydation, ouverture de l'époxyde, formation du mésylate, formation de la diamine et protection de l'amine et acylation comme indiqué dans les étapes 9 à 12 du schéma I et dans les étapes 7 et 8 du schéma IV ci-dessus. Les composés dont les groupes contiennent de l'azote dans les positions 1 et 2 de la formule (I) en orientation cis, sont préparés en utilisant ( 1) la méthodologie décrite dans le présent mémoire pour établir le noyau contenant le groupe Z, ( 2) la méthodologie décrite dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique n 06/252 535 et n 06/252 536 précitées pour établir l'orientation cis de la diamine et ( 3) la méthodologie décrite dans le présent mémoire à propos de l'acylation des cis-diamines Les composés cis sont inclus dans le cadre de la formule géné- rale I, dans laquelle m, n, R, A, E, R, R 1, R 2, X, Y et Z ont les définitions données ci-dessus. Les composés de formule I dans laquelle E doit être le soufre bivalent sont obtenus par les procédés décrits dans les demandes de brevets des Etats-Unis d'Amérique n 06/252 535 et n 06/256 536 précitées. L'expression "forme posologique unitaire" utilisée dans le présent mémoire désigne des unités physiquement distinctes qui conviennent comme doses unitaires pour des mammifères, chaque unité contenant comme ingrédient actif essentiel, une quantité prédéterminée d'un composé de l'invention avec les moyens pharmaceutiques désirés qui adaptent cet ingrédient à l'administration systémique Les particularités des nouvelles formes posologiques unitaires de l'invention sont dictées par les caractéristiques physiques, dont elles dépendent directement, de l'ingrédient actif essentiel et par l'effet particulier qui doit être obtenu, en tenant compte des limitations inhérentes au mode de formulation de cette substance active essentielle pour obtenir des effets bénéfiques chez les êtres humains et les animaux, comme illustré en détail par des formes de réalisation préférées illustrées comme particularités de l'invention dans le présent mémoire Des exemples de formes posologiques unitaires convenables, conformément à l'invention, comprennent des comprimés, des capsules, des préparations liquides administrées par voie orale, dans des liquides convenables, des préparations stériles dans des véhicules liquides convenables pour l'administration intramusculaire et intraveineuse, des suppositoires et des préparations stériles non liquides destinées à l'obtention extemporanée de préparations injectables stériles dans un véhicule liquide convenable Des diluants ou supports solides convenables pour les formes posologiques pharmaceutiques unitaires orales solides sont choisis entre des lipides, des glucides, des protéines et des substances minérales solides, par exemple l'amidon, le saccharose, le lactose, le kaolin, le phosphate dicalcique, la gélatine, la gomme arabique, le sirop de glucose, l'amidon de mais, le talc, etc Des capsules, dures et molles, sont chargées des compositions de ces ingrédients actifs amino-amidés en association avec des diluants et excipients convenables, par exemple des huiles comestibles, le talc, le carbonate de calcium, etc, ainsi que le stéarate de calcium. Des préparations liquides pour l'administration orale sont obtenues dans l'eau ou dans des véhicules aqueux qui contiennent avantageusement des agents de mise en suspension, par exemple de la méthylcellulose, de la gomme arabique, de la polyvinylpyrrolidone, de l'alcool polyviny- lique, etc Dans le cas de formes injectables, la formula- tion injectable doit être stérile et doit être suffisamment liquide pour qu'elle puisse être aisément manipulée à l'aide d'une seringue De telles préparations doivent être stables dans des conditions de production et d'entreposage et elles contiennent ordinairement, en plus du solvant principal ou du principal liquide de mise en suspension, des préservateurs du type d'agents bactériostatiques et fongistatiques, par exemple des parabens, du chlorobutanol, de l'alcool benzylique, du phénol, du thimérosal, etc. Dans de nombreux cas, il: est préférable d'inclure des substances agissant sur la pression osmotique, par exemple du sucre ou du chlorure de sodium A des concentration isotoniques Des supports et des véhicules comprennent des huiles végétales, l'éthanol, des polyols, par exemple le glycérol, le propylène-glycol, un polyéthylène-glycol liquide, etc Toutes préparations solides destinées à l'obtention extemporanée subséquente de préparations injectables stériles sont stérilisées, de préférence par exposition à un gaz stérilisant, par exemple l'oxyde d'éthylène Les supports, véhicules, diluants, excipients, préservateurs, agents isotoniques et autres substances mentionnées ci- dessus constituent des moyens pharmaceutiques qui adaptent les préparations à une administration systémique. Les formes pharmaceutiques posologiques unitaires des composés de l'invention sont préparées conformément à la description générale donnée ci-dessus pour qu'il y ait environ 0,5 à environ 350 mg de l'ingrédient actif essentiel par forme posologique unitaire, qui, comme indiqué ci- dessus, peut être sous la forme d'une préparation semi- solide ou solide, topique, orale ou rectale, d'une prépara- tion orale liquide, d'une préparation injectable comprenant des préparations liquides et des préparations solides sèches propres à une reconstitution extemporanée en une préparation injectable liquide La quantité d'ingrédient actif essentielle présente dans les formes pharmaceutiques posologiques unitaires est la quantité qui suffit pour obtenir des effets analgésiques dans la plage efficace non toxique mentionnée ci-dessus Autrement dit, lors d'une utilisation systémique, une quantité de l'ingrédient actif essentiel est administrée à l'organisme qui la reçoit dans une plage d'environ 0,01 à environ 5 mg/kg de poids corporel dudit organisme. Des doses appréciées pour la plupart des applica-. tions vont de 0,05 à 2,0 mg/kg de poids corporel Dans une formulation en pommade topique semi-solide, la concentration de l'ingrédient actif peut aller de 0,2 à 10 %, de préférence de 0,5 à 5 %, dans un excipient tel qu'une base pour crème pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques posologiques unitaires utiles de ces composés dans des formulations pharmaceutiques sont de préférence adaptées à une administration systémique pour produire des effets analgésiques, comprenant une quantité efficace non toxique d'un composé de formule I ou d'un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé. L'invention concerne en outre des méthodes d'obtention d'effets analgésiques chez des mammifères, par exemple des êtres humains et des animaux à sang chaud utiles, tels que chiens, chats, chevaux et autres animaux présentant un intérêt commercial, par administration systémique aux mammifères des formes pharmaceutiques poso- logiques unitaires indiquées ci-dessus, apportant une quantité efficace non toxique pour l'obtention d'effets analgésiques Ces composés appréciés offrent l'avantage, à un plus grand degré selon le composé particulier, de présenter un plus faible risque de dépendance physique que des composés analgésiques connus, tels que la morphine et la méthanone, comme représenté par une évaluation de composés représentatifs et de ces composés analgésiques classiques dans diverses méthodes d'essaispharmacologiques qui mesurent l'analgésie et le risque de dépendance physique des composés d'essais chez des animaux classiques utilisés dans des teste de laboratoire. Des exemples représentatifs de ces composés de formule I ont des valeurs DE 50 de moins d'environ 75 mg/kg par administration sous-cutanée,dans des tests analgésiques classiques portant sur des animaux de laboratoire, tels que les tests de mouvement de retrait de la queue, de pincement et de convulsions sous l'effet de l'acide chlorhydrique ou de l'air, et les plus puissants d'entre eux ont des valeurs DE 50 de moins de 10 mg/kg (voie sous-cutanée) dans ces tests, tout en donnant d'assez grandes valeurs (plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test de saut sous l'effet de la maloxone, possédant ainsi un faible risque de dépendance physique apparente comparativement à des analgésiques du commerce utilisés comme substances de référence Les méthodes utilisées pour déterminer ces propriétés des nouveaux composés ont été essentiellement - celles qui sont décrites par Way et collaborateurs (E L. Way et collaborateurs, "Simultaneous Quantitative, Assessment of Morphine Tolerance and Physical Dependence", J Pharmacol, Exp Ther, 167, pages 1-8 ( 1969)) et Saelens et collaborateurs (J K Saelens et collaborateurs, The Mouse Jumping Test A Simple Screening Method to Estimate the Physical Dependence Capacity of Analgesics", Arch Int. Pharmacodyn, 190, pages 213218 ( 1971 >) Des doses efficaces statistiques (valeurs DE 50) et des limites de confiance à 95 % ont été calculées par la méthode de Spearman et Karber (D J Finney, "Statistical Methods in Biological Assay", Hafner Publ ( 1952)). Par exemple, des composés représentatifs appréciés de formule I donnent de faibles valeurs DE 50 analgésiques (moins d'environ 10 mg du composé d'essai/kg de poids corporel d'animal, par administration sous-cutanée) dans des tests classiques portant sur des animaux de laboratoire, tout en possédant d'assez hautes valeurs de DE 50 (plus de 250 mg/kg par voie sous-cutanée) dans le test du saut, sous l'effet de la naxolone, ce qui met en évidence l'absence quasi-totale de risque de dépendance physique apparente. Au contraire, des médicaments analgésiques connus, tels que la morphine et la méthanone, présentent des valeurs analgésiques de DE 50 de moins de 2 mg/kg par voie sous- cutanée, respectivement, dans ces tests analgésiques clas- siques de mouvement de la queue, de pincement et de convulsion, mais il est connu qu'ils présentent des effets prononcés de risques de dépendance physique apparente, et cela est confirmé par leurs valeurs relativement faibles de DE 50 dans le test du saut sous l'effet de la naloxone, allant de 12 à 30 mg/kg par voie sous-cutanée D'autres exemples représentatifs de composés de l'invention ont des pouvoirs analgésiques légèrement inférieurs à ceux des com- posés préconisés (valeurs DE 50 d'activité analgésique allant jusqu'à environ 75 mg/kg par voie sous-cutanée dans ces tests classiques), et certains de ces composés sont encore caractérisés en ce qu'ils ne présentent qu'un risque faible à modéré de dépendance physique apparente. L'invention est encore illustrée par les exemples détaillés suivants, dont les modes opératoires peuvent être utilisés pour préparer des composés de l'invention, mais ces exemples ne limitent pas le cadre de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades, sauf spécifications contraires Par souci de clarté, Eb. désigne le point d'ébullition, CH 2 Ci 2 est le chlorure de méthylène utilisé comme solvant, K 2 C 03, Mg SO 4 ou Na 25 04 signifient que la phase organique a été déshydratée sur des formes anhydres de ces sels, P F désigne le point de fusion, RMN est le spectre de résonance magnétique nucléaire et DBN désigne le 1,5-diazabicyclo/4 3 O/non-5-ènèe; h est le symbole de l'heure, N 2 désigne l'azote, ccm désigne des méthodes de chromatographie sur couche mince, Na 25 03 désigne le sulfite de sodium, N Sa HCO 3 désigne le carbonate de sodium, DMSO est le diméthylsulfoxyde, "Skellysolve B" (ou "Skelly B") est un nom commercial désignant un solvant essentiellement formé de n-hexane, bouillant à 60-660 C (Merck Index, neuvième édition ( 1976), page 1106) Et 20 désigne l'éther de diéthyle, Me OH est le méthanol, THF désigne le tétrahydrofuranne, H 20 désigne l'eau, CH C 13 est le chloroforme, le terme "solution de sel" désigne une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, DM> désigne le N,N-diméthylformamide, Et 3 N est -la triéthylamine, SMFR est le spectre de masse à forte résolution, Et O Ac désigne l'acétate d'éthyle, CG (ou c g) est la chromatographie en phase gazeuse, CPGL désigne la chromatographie en phases gazeuse et liquide. EXEMPLE 1 () ( 5 a,7 a,,8) -3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7 ( 1-pyrro- lidinyl)-l-oxaspiro/4 57 déc-8-yl_ 7 benzène-acétamide Etape A 8-/3-( 1-éthoxyéthoxy)propy 17-1,4-dioxaspiro- /4.5/décane-8-ol - On introduit 12,03 g ( 1,79 atome gramme) de lithium /fil de lithium de 3,175 mm contenant 0,6 % de sodium- Lithium Corporation of America découpé en morceaux d'environ ,4 mm sous courant d'azote/ dans un litre d'éther diéthy- lique anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols de 2 litres, séché à l'étuve, équipé d'une ampoule à brome, d'un thermomètre à basse température, d'un barreau d'agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote sous pression positive et d'une capsule à sérum (Les récipients neufs contenant de l'éther éthylique anhydre ont été utilisés sans autre déshydratation) Ensuite, on a ajouté 161 g ( 0,76 mole) d'éthyl-3bromopropyl-acétaldéhyde-acétal (J Org Chem, 37, 1947 ( 1972), P E Eaton et collaborateurs) comme suit. Une portion d'environ 25 ml du bromure (non dilué) a été ajoutée et la température du mélange réactionnel a été contrôlée Lorsque la température a atteint 28 C, le ballon de réaction a été immergé dans un bain de refroidis- sement contenant de la neige carbonique et du tétrachlorure de carbone (environ -20 C) et la vitesse d'addition du bromure réactionnel restant a été réglée de manière à mainte- nir une température de réaction d'environ -5 à O C Lorsque l'addition du bromure a été achevée, le mélange réactionnel a été agité à environ -20 C pendant une heure puis transféré à l'aide d'une canule (seringue et aiguille) dans un ballon à fond rond de 3 litres à trois cols, séché à l'étuve, équipé d'ule ampoule à brome, d'un barreau d'agitateur magnétique, d'une arrivée positive d'azote, et refroidi extérieurement par un bain de glace et d'eau, pour obtenir et maintenir l'éthoxyéthoxypropyl-lithium intermédiaire. On a ajouté goutte à goutte au composé intermé- diaire lithié ci-dessus, une solution de 85,8 g ( 0,55 mole) de 8-oxo-1,4dioxaspiro L 57 décane dans un litre d'éther diéthylique anhydre (récipients frais, comme ci-dessus) en une période d'environ 2,5 heures On a laissé le mélange réactionnel résultant se réchauffer lentement à la tempé- rature ambiante, puis on l'a versé dans 2 litres de chlorure d'ammonium à demi-saturé, refroidi à la glace, en solution aqueuse On a séparé les phases et on a extrait la phase aqueuse avec un litre d'éther de diéthyle Les phases d'éther ont été rassemblées et lavées avec une solution de sel, déshydratées sur du sulfate de sodium puis l'éther utilisé comme solvant a été chassé sous pression réduite en laissant, après séchage à 45 C ( 33,3 Pa) pendant 14 heures, 142,15 g d'une huile de couleur jaune clair, à savoir l'acétal de décane-8-ol mentionné ci-dessus, dont la pureté était suffisante pour qu'on puisse l'utiliser dans l'étape suivante Un petit échantillon de l'huile nommée a été distillé sous pression réduite pour obtenir une matière plus pure bouillant à 135-140 C ( 1,33 Pa) Le spectre RMN (mesuré en utilisant CD C 13 comme solvant) a concordé avec l'acétal de décane-8-ol mentionné ci-dessus. Etape B 1,4,9-trioxadispiro/4 2 4 2 _ 7 tétradécane On a ajouté 50 g d'une résine acide (Dowex(R) 50 W-X 8 (particules de 37 à 74 pm) à une solution de 142 g ( 0,52 mole) de l'acétal de décane-8-ol brut venant de l'étape A, dans un litre de méthanol et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2,5 heures On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon d'auxiliaire de filtration (Célite) et on a évapore le filtrat pour obtenir, après séchage à 55 C ( 33,3 Pa) pendant 16 heures, 108,1 g (rende- * ment 96 %) d'un diol brut intermédiaire suffisamment pur pour la transformation subséquente Le spectre Rf MN concordait avec le produit intermédiaire attendu. On a ajouté goutte à goutte en 2 heures, une solution de 65,8 g ( 0,575 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans Q ml de chlorure de méthylène à une solution de 108 g ( 0,5 mole) du diol brut ci-dessus en mélange avec 116,3 g ( 1,15 mole) de triéthylamine dans 2 litres de chlorure de méthylène refroidi à O C au bain de glace Lorsque l'addition a été terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 16 heures (sans remplacer la glace) puis on l'a lavé une fois avec de l'eau, on l'a déshydraté sur du sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide. Le résidu constituant le produit brut a été distillé sous pression réduite en donnant 77,6 g (rendement 78 %) d'un liquide limpide qui a cristallisé au repos à la tempé- rature ambiante; Eh 84-87 C ( 83,32 Pa), P F 48-50 C. Le spectre RMN a été conforme au tétradécane-cétal mentionné ci-dessus. Etape C 1-oxaspiro/4 57 décane-8-one On a ajouté 300 ml de solution aqueuse à 5 % d'acide perchlorique à une solution de 75,5 g ( 0,38 mole) du tétradécane-cétal venant de l'étape B ci-dessus dans 400 ml de tétrahydrofuranne (THF) et on a chauffé le mélange à 70 C pendant 18 heures On a laissé refroidir à la température ambiante le mélange réactionnel résultant et on l'a réparti entre 1,5 litres de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et un litre d'éther de diéthyle Les phases liquides ont été séparées et la phase aqueuse a été extraite une fois à l'éther éthylique. Les phases d'éther ont été rassemblées, lavées avec une solution de saumure, déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant comme résidu 53,9 g (rendement 92 %) d'un liquide incolore qui contenait d'après la chromatographie en phase gazeuse (CG) 9 % du cétal de départ Le spectre RMN était compatible avec le composé mentionné, à savoir la décane-8-one, mais il a présenté un épaulement correspondant à l'impureté formée par le cétal à 3,99 ppm Lé composé cétone/cétal brut ainsi nommé a été utilisé en vue de la transformation subséquente, sans autre purification. Une portion aliquote de ce composé cétone/cétal a été distillée sous pression réduite, Eb 77-84 C/106,6 Pa. Etape D 4-méthylbenzènesulfonate de 1-oxaspiro- /4.57 décane-8-ol On a ajouté goutte à goutte à une suspension de 4,7 g ( 0,116 mole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 600 ml d'éther diéthylique anhydre, à une vitesse permettant de maintenir un reflux modéré, une solution de 53,9 g ( 0,35 mole) de la 1-oxaspiro/4 57 décane8-one, venant de l'étape C ci-dessus, dans 225 ml d'éther éthylique anhydre Lorsque l'addition a été terminée, le mélange réactionnel résultant a été agité à la température ambiante pendant 0,5 heure et désactivé par l'addition goutte à goutte de 10 ml d'acétate d'éthyle, puis, successivement, de 4,7 ml d'eau, 4,7 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 15 % et 14,1 ml d'eau Le mélange résultant a été filtre, le résidu du filtre a été lavé à l'éther de diéthyle et le solvant a été chassé sous vide, en laissant 52,3 g d'un liquide jaune clair (de cétone réduite; alcool brut) qui a été utilisé sans autre purification Le spectre Rn concordait avec la structure de cétone réduite. On a ajouté à une solution de 51,3 g ( 0,32 mole) du produit alcoolique brut de réduction obtenu ci-dessus dans 700 ml de pyridine anhydre refroidie à -17 C, une solu- tion de 69 g ( 0,36 mole) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 400 ml de pyridine anhydre (solution refroidie à O C) et le mélange résultant a été conservé à -17 C pendant heures La majeure partie de la pyridine a été chassée sous vide et le résidu a été réparti entre de l'éther, éthylique et de l'eau La phase aqueuse a été extraite deux fois à l'éther éthylique, les phases liquides d'éther éthylique rassemblées ont été extraites deux fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 5 % refroidi à la glace, une fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, déshydratéessur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 79 g (rendement 80 %) du 4- méthylbenzènesulfonate indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche. Un petit échantillon du sulfonate solide mentionné ci-dessus a été recristallisé deux fois dans de l'éther de diéthyle; P F 82-84 C Le spectre RMN de la substance solide était conforme au 4méthylbenzenesulfonate indiqué dans le titre. Analyse: C % H % S % Calculé pour C 16 22 4 S: 61,91 7,14 10,33 Trouvé 61, 64 7,35 10,24 Etape E 1-oxaspiro/4 57 déc-7-ène Un mélange de 79,0 g ( 0,27 mole) de 4-méthyl- benzènesulfonate (tosylate) de 1-oxaspiro/4 57 décane-8-01 o, venant de l'étape D ci-dessus et de 50 g ( 0,33 mole) de 1,8-diazabicyclo/5 4 07 undécène-5 (DBU) a été chauffé à 100 C pendant 8 heures Le mélange réactionnel résultant a été refroidi à la température ambiante et réparti entre 600 ml d'eau et 200 ml d'éther de diéthyle Les phases liquides ont été séparées, la phase aqueuse a été extraite deux fois avec des portions de 200 ml d'éther éthylique, les phases d'éther ont été rassemblées, lavées deux fois avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10 %, une fois avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec une solution de sel, déshydratées sur du sulfate de sodium et le solvant a été chassé au bain-marie bouillant à la pression atmosphérique au moyen d'une colonne de Vigreux de 30,5 cm. Le produit brut ainsi obtenu a été distillé sous pression réduite en donnant 23,8 g (rendement 64 %) du composé déc-7-énique indiqué en soustitre: Eb 62-63 C ( 433,3 Pa) Le spectre de RMN a été conforme au composé ind Xqué en sous-titre. Analyse: C % H % Calculé pour C 9 H 140: 78,21 10,21 Trouvé: 77,80 10,21 Etape F (+)-( 1 'a, 3 ' a, 6 ')-dihydrospiro/furanne-2- ( 3 H),3 '-/77-oxabicyclo-/4 1 0/heptane (Isomère B, cis), et (+) ( 1 ', 3 'a, 6 ' a) -dihydrospiro/furanne-2 ( 3 H),3 '-/7 7 oxabicyclo/4 l O 7 heptane (isomère A, trans) On a ajouté goutte à goutte en une période d'environ 2,5 heures, une solution de 32,3 g (environ 0,16 mole) d'acide m-chloro-peroxybenzoique ( 80-90 %, Aldrich) dans 600 ml de dichlorométhane à une solution de 20,0 g ( 0,145 mole) de 1-oxaspiro/4 7/déc-7-ène dans 200 ml de dichlorométhane Le mélange réactionnel résultant a été agité à la température ambiante pendant une heure, puis ml de bisulfate de sodium aqueux à 10 % ont été ajoutés. Apres agitation du mélange réactionnel résultant pendant une heure, le mélange a donné un test négatif à l'iode et à l'amidon Le mélange réactionnel a été lavé deux fois avec des portions d'un litre de solution aqueuse à demi- saturée de bicarbonate de sodium, déshydraté sur du sulfate de sodium et sur du carbonate de sodium et le solvant a ensuite été chassé sous vide à la température ambiante en laissant 21,0 g de liquide jaune clair. L'analyse de ce mélange liquide par chromatographie en phase gazeuse et liquide (CPGL) a montré qu'il s'agissait d'un mélange à 45:55 en poids de l'isomère A et de l'isomère B mentionnés ci-dessus L'analyse CPGL a été effectuée au moyen d'une colonne à 3 % de SE-30 I'isomère A a été identifié au trans-époxyde et l'isomère B a été identifié au cis-époxyde sur la base de la transformation chimique en un produit de stéréochimie connu. Une portion aliquote de 1,0 g du mélange liquide a été prélevée et le reste a été utilisé dans des réac- tions chimiques subséquentes sans autre purification. La portion aliquote pesant 1,0 g prélevée ci-dessus a été chromatographiée sur 170 g de gel de silice (Merck) en particules de 40- 63 pm, l'élution étant effectuée avec un mélange d'acétate d'éthyle à 20 % dans le benzène, pour obtenir 170 mg d'isomère A pur ci-dessus et 220 mg d'isomère B pur, en même temps que des fractions encore mélangées. Pour l'isomère A: le spectre RMN a été conforme à l'isomère A nommé. Analyse: Poids moléculaire Calculé pour C 9 H 1402: 154,0994 Trouvé: 154, 0985 Pour l'isomère B: le spectre RMN a été conforme à l'isomère B nommé. Analyse: Poids moléculaire Calculé pour C 9 H 402: 154,0994 Trouvé: 154, 0988 Etape G (+) ( 5 a,7 a, 8 e) -l-/8-/ mnéthyl(phényl- inéthyl)amino/-l-oxaspiro-/4 57/déc-7-y 17 pyrrolidine (Isomère A) (+)-( 5, 7, 8)-1-/7-/méthyl(phénylméthyl)amino 7-1- oxaspiro-/4 57 déc-8-y 17 pyrrolidine (Isomère C). Une solution de 10,0 g (environ 65 mmoles) d'un mélange des oxydes de ciset trans-l-oxaspiro/4 5/décane- 7-éne, venant de l'étape F ci-dessus, 17, 42 g ( 0,14 mole) de benzyl(mêthyl)amine et 6 ml d'eau a été chauffée à 90 C pendant 18 heures On a laissé le mélange réactionnel résultant refroidir à la température ambiante et on l'a réparti entre une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et du dichlorométhane On a-séparé les phases, on a extrait la phase aqueuse une fois avec du dichlorométhane, on a rassemblé les phases liquides organiques, on les a déshydratées sur du sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide Le résidu liquide de produit brut ainsi obtenu a été distillé sous pression réduite en donnant 9,5 g d'un mélange d'amino-alcools sous la forme d'une huile visqueuse blanche bouillant à 150-1600 C ( 0,67 Pa). On a ajouté goutte à goutte une solution de 4,3 g ( 37,3 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans ml de dichlorométhane à une solution de 9,0 g ( 37 mmoles) du mélange d'amino-alcool, obtenu ci-dessus, et de 4,1 g ( 37,3 mmoles) de triéthylamine dans 125 ml de dichloro- méthane refroidi à O C Lorsque l'addition a été terminée, le mélange résultant a été agité à O C pendant une heure puis transféré dans une ampoule à brome Le mélange résultant a été lavé une fois avec de l'eau, déshydraté sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide à la température ambiante en laissant 13,8 g de méthanesulfone brut (mésylate) comme composé intermédiaire. Le mésylate intermédiaire brut obtenu ci-dessus a été traité avec 31,5 g ( 0,44 mole) de pyrrolidine et 13 ml d'eau et le mélange résultant a été chauffé dans un conden- seur à reflux à 65 C pendant 16 heures La majeure partie de la pyrrolidine en excès a été chassée du mélange réaction- nel résultant dans un évaporateur rotatif et le résidu a été partagé entre de l'hydroxyde de sodium aqueux à 10 % et du dichlorométhane La phase aqueuse a été extraite- une fois au dichlorométhane, les phases organiques ont été rassemblées, déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 9,8 g d'huile jaune Une analyse par chromatographie sur couche mince (ccm) du produit brut a montré qu'il s'agissait d'un mélange d'au moins trois diamines isomères. Le produit brut a été chromatographié sur I kg de gel de silice en particules de 40 à 63 pm (Merck), l'élution étant effectuée avec un mélange d'ammoniaque, de méthanol et d'éthanol ( 0,8/7,2/92 volume/volume) Les fractions contenant des isomères purs ont été rassemblées en donnant 2,1 g d'isomère A, 2,5 g d'isomère C et 1,5 g d'un mélange d'isomères A, B et C. Isomère A: Le spectre R 1 f N a été conforme à l'iso- mère A mentionné. Analyse du spectre de masse: (m/e) 328 (M+), + 244 (M CH 2 =CCH 2 CH 2 CH 2 O) 166 (CH 2 (CH 2) 3 N=CHCH=C(CH 2) 30) (CH 2 =CHCH=N (CH 3)CH 2 C 6 H 5) Isomè re C: Le spectre P 1 N-a été conforme à l'isomère C mentionné. Analyses du spectre de masse (m/e) 328 (M) 216 (C 6 H 5 CH 2 N (CH 3)=CHCH=C(CH 2) 30 et (CH 2 =CHCH=N (CH 2) 3 CH 2). Etape H (+)-( 5 c, 7 a, 8)-3,4-dichloro-N-méthyl-N- /7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc- 8-y 17 benz èneacétamide. On a ajouté 2,0 g de palladium à 10 % sur du carbone à une solution de 2, 0 g ( 6,1 mmoles) d'isomère A venant de l'étape G ci-dessus, dans 100 ml d'éthanol absolu et on a agité le mélange par secousses sur un appa- reil de Parr, sous pression manométrique d'hydrogène de 0,245 M Pa pour éliminer le groupe N-benzyle protecteur. Une fois que l'absorption d'hydrogène a cessé, le mélange réactionnel a été filtré sur un tampon auxiliaire de filtration ("Célite"), le tampon a été lavé avec plusieurs portions d'éthanol et le filtrat a été évaporé sous vide en laissant, après déshydratation sous vide poussé, 1,3 g de (+) -( 50,7 c se présentant sous la forme d'une huile incolore. On a ajouté (en une seule fois) 0,59 g ( 3,62 mmoles) de 1,1carbonyldiimidazole à une solution de 0,75 g ( 362 mmoles) d'acide 3,4dichlorophénylacétique dans 25 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on a agité le mélange résul- tant pendant une heure à la température ambiante Une solution de 0,75 g ( 3,15 mmoles) de la diamine débenzylée, obtenue ci-dessus, dans 20 ml de THF anhydre a été ajoutée goutte à goutte et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 18 heures La majeure partie du THF a été chassée à l'évaporateur rotatif et le résidu a été réparti entre de l'éther éthylique et de l'eau Les phases liquides ont été séparées et la phase liquide d'éther a été lavée une fois avec de l'eau, une fois avec une solution de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 1,25 g de substance solide cireuse blanche. Cette matière solide amino-amidique brute a été cristallisée deux fois dans l'acétonitrile en donnant 0,8 g (rendement 54 %) du composé indiqué dans le titre, fondant à 105,5-106,5-C Le spectre RMN et le spectre infrarouge (IR) ont été conformes au composé mentionné L'analyse a été la suivante: analyse: C % H % Cl % N % Calculé pour C 2 H C N O O 62,11 7,11 16,67 6,59 22 30 2 2 2 Trouvé: 62,06 7,19 16,58 6,39 Une détermination aux rayons X de la structure cristalline du composé indiqué dans le titre confirme les attributions structurale et stéréochimique. Le monobromhydrate du composé indiqué dans le titre a été préparé par addition d'acide bromhydrique dans l'éther de diéthyle à la base libre dans l'éther de diéthyle Le précipité résultant a été recueilli et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther de diéthyle en donnant des micro-cristaux blancs fondant à 209-210 C, de monobromhydrate du composé indiqué dans le titre. analyse: C % H % N % Ci % Br % Calculé pour C 22 H 31 N 202 C 12 Br:52,18 6,17 5,53 14,00 15,78 Trouvé: 51,91 6,20 5,51 13,92 15,69 Un procédé apprécié pour la préparation du composé de l'exemple 1 (partie H) indiqué dans le titre est décrit ci-après L'époxydation du 1-oxaspiro/j 57 déc-7-ène est effectuée en utilisant l'acide m-chloroperoxybenzoique dans l'éther de diéthyle utilisé comme solvant, pour obtenir un mélange d'époxydes enrichi en isomère ( 1 '"a, 3 'B, 6 'a). Ce mélange d'époxydes est amené à réagir avec de la pyrroli- dine conformément à l'étape 10 du schéma I pour produire un alcool pyrrolidinylique Ce composé intermédiaire, conformément à l'étape 11 du schéma I, est converti en le mésylate qui est ensuite amené à réagir avec la benzyl (méthyl)amine Le mélange de diamines résultant est débenzylé conformément à l'étape 12 a ou 12 b du schéma I et acylé comme décrit cidessus, et le produit indiqué dans le titre de l'exemple 1, partie H, est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. EXEMPLE 2 (+) ( 5 B, 7 t, 8 &) -4-bromo-N-méthyl-N-/7 ( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 7/déc-8-yl/benzamide On a ajouté goutte à goutte une solution de 0,55 g ( 2,5 mmoles) de chlorure de 4-bromobenzoyle dans ml d'éther diéthylique anhydre à une solution de 0,54 g ( 2,28 mmoles) de la diamine débenzylée de l'étape H de l'exemple 1 et de 0,28 g de triéthylamine dans 35 ml d'éther diéthylique anhydre Lorsque l'addition a été terminée, le mélange réactionnel résultant a été agité à la température ambiante pendant 3 heures puis réparti entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle Les phases ont été séparées et la phase liquide organique a été lavée une fois à l'eau, une fois avec une solution saturée de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 1,0 g d'une poudre blanche qui a été recristallisée deux fois dans l'acétonitrile en donnant 0,7 g (rendement 74 %) de l'amino-amide indiqué dans le titre, sous la forme de cristaux blancs: P F. 181-185 C (décomposition) Les analyses spectrales (RMN, IR et masse) ont été conformes au produit mentionné L'analyse élémentaire a été la suivante: Analyse: c % H % N % Br% Calculé pour C 21 H 29 Br N 202 59,85 6,94 6,65 18,96 Trouvé: 59,77 7,00 6,69 19,10 EXEMPLE 3 (+) ( 5 X, 7 ", 81) -3,4-dichloro-N-méthyl-N-/8-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 57 déc-7-yl/benzèneacétamide et le produit de solvatation au méthanol de son monochlorhydrate On a ajouté 2,4 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone à une solution de 2,4 g ( 7,31 mnmoles) de la diamine, isomère C, de l'étape G de l'exemple 1, dans 100 ml d'éthanol absolu et le mélange résultant a été agité par secousses sur un appareil de Parr sous pression manométrique d'hydrogène de 0,245 M Pa pour débenzyler l'amine Lorsque l'absorption d'hydrogène a cessé, on a filtré le mélange réactionnel résultant, on a lavé correctement le résidu du filtre avec de l'éthanol absolu et on a évaporé le filtrat sous vide, ce qui a laissé 1, 6 g d'isomère A aminé débenzylé, sous la forme d'une huile incolore. On a ajouté 0,63 g ( 3,86 imoles) de l',l'-carbonyl- diimidazole à une solution de 0,8 g ( 3,86 mmoles) d'acide 3,4dichlorophénylacétique dans du THF anhydre et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une heure On a ajouté goutte à goutte une solution de 0,8 g ( 3,36 mmoles) de la diamine débenzylée (isomère A) obtenue ci-dessus, dans 20 ml de THF anhydre et on a agité la solution résultante à la température ambiante pendant 18 heures pour assurer la réaction totale La majeure partie du THF a été éliminée à l'évaporateur rotatif et le résidu a été réparti entre de l'éther de diéthyle et de l'eau Les phases liquides ont été séparées et la phase d'éther a été concentrée sous vide, en laissant 1,3 g de produit brut indiqué dans le titre, sous la forme d'une huile. Une solution dans l'éther du produit brut ainsi obtenu a été traitée avec une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther et le précipité du chlorhydrate d'amino-amide indiqué dans le titre ainsi obtenu a été recueilli et recristallisé deux fois dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle ( 50/50 volume/volume) en donnant 0,6 g du produit de solvatation du chlorhydrate d'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 203-210 C L'analyse élémentaire a été la suivante: Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C 22 H 30 C 12 N 202HC 1 0,5 CH 3 OH 56,61 6 f 865,87 22,28 Trouvé: 56,42 6,91 5,96 22,99 EXEMPLE 4 (+>-( 5,,6 a,78)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 57 déc-6-yl)benzèneacétamide A Préparation du 1-/3-( 1éthoxyéthoxy)propyl/ cyclohex-2-ène-1-ol On a chargé dans un ballon à fond rond; trois colsde 250 ml, séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique, d'un thermomètre à basse tempéra- ture, d'un diaphragme et d'un entonnoir d'addition égalisant la pression, lié à une source d'azote, 2,0 g ( 0,3 mole) de fil de lithium de 3,175 mm de diamètre (contenant 0,6 % de sodium) découpé en morceaux de 12,7 mm, sous un courant d'azote, et 125 ml d'éther diéthylique anhydre On a ajouté goutte à goutte en agitant, sous atmosphère d'azote, environ 3 ml d'acétal d'éthyl-3-bromopropylacétaldéhyde Lorsque la température de réaction du mélange a atteint 30 C et que le fil de lithium a commencé à devenir brillant, le mélange réactionnel a été refroidi à -5 C, dans un bain formé d'un mélange de neige carbonique et de tétrachlorure de carbone. La température du mélange a été maintenue entre 5 et O C par l'addition goutte à goutte du reste des 30,2 g ( 0,14 mole) de l'éthyl-3-bromopropylacétaldéhyde-acétal. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange résultant a été agité à la température de refroidissement du mélange d'acide carbonique et de tétrachlorure de carbone (environ -78 C) pendant deux heures, et à ce moment, la surface du fil résiduel de lithium s'était ternie. Le composé organique de lithium intermédiaire formé dans ce mélange réactionnel a été transféré à l'aide d'un appareil à canule dans un ballon à fond rond de 250 ml séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique, d'un diaphragme, d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression relié à une source d'azote et refroidi à O C dans un bain de glace et d'eau L'entonnoir d'addition avait été chargé de 9,95 g ( 0,10 mole) de 2-cyclohexène-1-one et de 100 ml d'éther éthylique anhydre. La solution de cyclohexénone a été ajoutée goutte à goutte au composé organique de lithium intermédiaire froid sous agitation, en une période de 1,5 heure sous atmosphère d'azote Le mélange résultant a été agité à O C pendant une heure, puis on l'a laissé se réchauffer lentement à la température ambiante en l'agitant pendant 18 heures sans renouveler la glace dans le bain Le mélange réactionnel a été versé dans 250 ml de solution aqueuse de chlorure d'ammonium à demi-saturée, refroidie à la glace Les phases liquides ont été séparées et la phase *aqueuse a été extraite deux fois avec des portions de 200 ml d'éther diéthylique Les phases liquides d'éther rassemblées ont été lavées avec une solution saturée de sel, déshydratées sur du sulfate de sodium et concentrées sous vide en laissant 21,4 g (rendement 93 %) du cyclohex- 2-ène-1-ol intermédiaire mentionné ci-dessus sous la forme d'une huile incolore qui a été utilisée telle quelle dans l'étape suivante Le spectre RMN de ce composé intermé- diaire était conforme au composé intermédiaire mentionné ci-dessus. B Préparation du 1-oxaspiro/_ 57 déc-6-ène Un mélange de 21 g ( 0,10 mole) de l'acétal préparé de la manière indiquée dans la partie A ci-dessus, 10 g d'une résine d'échange cationique (Dowex(R) 50 W-X 8) (parti- cules de 37 à 74 pm) et 200 ml de méthanol a été agité à la température ambiante pendant 4 heures pour assurer une réaction totale, puis filtré sur un tampon (Célite(R)) -Le tampon filtrant a été lavé deux fois avec des portions de 50 ml de méthanol Le solvant du filtrat et des liqueurs de lavage rassemblés a été chassé du mélange sous vide, en laissant un résidu formé de 7,2 g (rendement 60 %) du déc-6- ène indiqué en sous-titre après distillation (Eb 90-96 C sous pression de 3,33 k Pa) Le spectre RMN a été conforme au déc-6-ène indiqué en soustitre L'analyse du spectre de masse a donné une valeur m/e de 138 (M). C Préparation du (+)-(l'a, 2 'l,6 'u)-dihydrospiro /furanne-2 ( 3 H),2 '/ 7 _ 7 oxabicyclo/4 1 O/heptane/ et (+)-( 1 'a,2 'oc,6 'a)-dihydrospiro/ furanne-2 ( 5 H),2 '- / 7 _/-oxabicyclo/4 1 0/heptane 7 (l'somère A est le plus rapide et l'isomère B est le plus long comme décrit ci-dessous. On a ajouté goutte à goutte 23 g d'acide m-chloro- perbenzoique à 80-90 % dans 500 ml de chlorure de méthylène en une période de deux heures à une portion sous agitation de 36 g ( 0,094 mole) de 1-oxaspiro/4 5/déc-6-ène, préparé comme décrit ci-dessus, dans 150 ml de chlorure d'éthylène. Le mélange réactionnel a été agité pendant 18 heures à la température ambiante On a ajouté à la solution résultante ml de solution aqueuse de bisulfate de sodium à 10 % (poids/volume) et le système résultant formé de deux phases liquides a été agité rapidement pendant une heure (jusqu'à ce qu'on obtienne un résultat négatif dans l'essai à l'amidon et à l'iodure) Ensuite, on a ajouté lentement environ 5 g de bicarbonate de sodium au mélange en plusieurs lots sous agitation Le mélange résultant a été lavé deux fois avec une solution à demi-saturée de bicarbonate de sodium, une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, et déshydraté sur un mélange de sulfate de sodium et de carbonate de potassium Le solvant a été chassé et le résidu a été chromatographié sur du gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange à 1:1 volume/volume d'hexane et d'acétate d'éthyle, ce qui a donné 9,5 g de l'époxyde se déplaçant rapidement, c'est-à-dire l'isomère A ci-dessus, et 4,64 g de 1 'époxyde se déplaçant lentement, c'est-à-dire l'isomère B ci- dessus Les spectres RMN de chacun des isomères A et B ont été conformes aux composés intermédiaires portant les noms respectifs indiqués ci- dessus, mais la stéréochimie relative a été indéterminée Le spectre de masse de chacun des isomères A et B a montré une valeur m/e de 154 (M+). D Préparation de la (+)-( 5,6 a,73)-1-/_ 6-/méthyl (phénylméthyl)-amino 7l-oxaspiro/4 5/déc-7-yl/ pyrrolidine Un mélange de 3,65 g ( 0,024 mole) de 5,6-époxy-1- oxaspiro/4 57-décane (Isomère A, ci-dessus), 4,37 g ( 0,036 mole) de benzyl(méthyl)amine et 2 ml d'eau a été chauffé à 90 C pendant 18 heures, jusqu'à ce que la réaction soit terminée d'après l'analyse par chromatographie sur couche mince (ccm) Le mélange réactionnel a été refroidi au bain de glace à O C, puis 4 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 25 % ont été ajoutés sous agitation Le mélange basique résultant a été extrait deux fois avec 100 ml de chlorure de méthylène La phase liquide organique totale a été déshydratée sur du sulfate de magnésium et il est resté, après élimination du solvant sous vide, 4,9 g d'un aminoalcool intermédiaire (voir schéma I, étape 10), à savoir le (+)-( 5 e,6 a, 7)-7-/méthyl(phényl-méthyl)amino/- 1-oxaspiro/4 57 décane-6-ol Les analyses du spectre RMN et du spectre de masse ont été conformes. L'amino-alcool intermédiaire ainsi formé ci-dessus, 1,98 g ( 0,018 mole) de triéthylamine et 60 ml de chlorure de méthylène ont été placés dans un ballon à fond rond de 250 ml, séché à l'étuve 1 équipé d'un barreau d'agitateur magnétique et d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression, relié à une source d'azote On a chargé dans l'entonnoir d'addition 2,02 g ( 0,018 mole) de chlorure de; méthylène Le système a été purgé à l'azote et refroidi à 0 C dans un bain de glace La solution de chlorure de méthanesulfonyle (chlorure de mésyle) a été ajoutée goutte- à goutte en une période d'une heure au mélange réactionnel sous agitation contenant l'amino-alcool Le mélange résultant a été agité pendant encore une heure à O OC lorsque l'addition a été achevée, pour assurer une réaction totale Le mélange réactionnel a été lavé une fois avec ml d'eau La phase liquide organique a été séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant un résidu de 5, 6 g du mésylate brut intermédiaire. On a ajouté au mésylate brut ci-dessus, ainsi formé, 20 ml de pyrrolidine et 6 ml d'eau Le mélange a été chauffé sous agitation à 90 C pendant 18 heures pour assurer la réaction totale La pyrrolidine en excès a été chassée sous vide et le résidu brut résultant a été partagé entre 100 ml de chlorure de méthylène et 100 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 % La phase aqueuse a été extraite une fois avec 50 ml de chlorure de méthylène Les phases liquides organiques rassemblées ont été déshydratées sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 5,6 g (rendement %) du dérivé diaminé de pyrrolidine indiqué ci-dessus en sous-titre, après pompage sous vide poussé (par exemple 13,33 Pa) pendant 20 heures Le dérivé diaminé a été utilisé tel quel dans l'étape suivante Les analyses du spectre de résonance magnétique nucléaire et du spectre de masse ont été en conformité avec les dérivés diaminés indiqués en sous-titre. E Préparation de la (+)-( 5,6 a,7 e)-1-/6-méthyl- amino-l-oxaspiro/4 57 déc-7-yi 7 pyrrolidine Un mélange de 5,3 g ( 0,016 mole) de 6-benzyl(méthyl)- amino-7-pyrrolidinyl-1-oxaspiro/4 5/décane, provenant de l'étape D cidessus, 5 g de palladium à 10 % fixé sur du carbone et 150 ml d'éthanol absolu a été hydrogéné sous pression manométrique d'environ 0,28 M Pa pendant 4 jours sur un appareil de Parr pour assurer la réaction totale. Le mélange hydrogéné a été filtré sur un tampon filtrant (Célite (R)) et le gâteau de filtre a été lavé deux fois avec des portions de 50 ml d'éthanol absolu. L'élimination du solvant sous vide a laissé 3,11 g (rende- ment 82 %) du composé intermédiaire diaminé de pyrrolidinyle indiqué en sous-titre, sous la forme d'une huile incolore qui a été utilisée telle quelle dans l'étape suivante Les analyses du spectre R Mi N et du spectre de masse des échantillons de cette huile diaminée ont été en conformité avec les composés indiqués en sous-titre. F (+)-( 5,6 a,7 f)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7- ( 1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4 5/déc-6-yl/ benzèneacétamide On a chargé dans un ballon à fond rond de 50 ml, séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique et d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression relié à une source d'azote, 1,44 g ( 7,0 mmoles) d'acide 3,4- dichlorophénylacétique et 15 ml de THF (déshydraté sur des tamis moléculaires 3 A) On a ajouté en trois lots au mélange sous agitation, sous la forme solide, 1,13 g ( 7,0 mmoles) de 1,1-carbonyldiimidazole en une période de 15 minutes L'appareil a été purgé à l'azote et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant une heure. On a ajouté goutte à goutte à la solution d'acide 3,4-dichlorophénylacétique ainsi activée, une solution de 1,5 g ( 6,35 mmoles) de 6-méthylamino-7-( 1-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro/4 5/décane, préparée dans la partie E ci-dessus, dans 10 ml de THF anhydre en une période de 20 minutes. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange réactionnel a été agité pendant 3 heures à la température ambiante pour assurer la réaction totale Le-THF a été chassé sous vide et le résidu a été partagé entre 100 ml d'éther de diéthyle et 100 ml d'eau La phase d'éther a été lavée avec 50 ml de solution saturée de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous' vide La chroma- tographie du résidu sur gel de silice, en utilisant cê&Me solvant d'élution du méthanol à 2,5 % (contenant de l'ammoniac à 10 % dans l'acétate d'étlyle),a donné 2,1 g (rendement 78 %) du produit indiqué cidessus dans le titre Une solution dans l'éther de la base libre ainsi obtenue a été traitée avec une - solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther de diéthyle. Le précipité obtenu de chlorhydrate de l'amine indiquée dans le titre a été recristallisé dans un mélange à 1:1 volume/volume de méthanol et d'éther de diéthyle pour obtenir le produit aminé indiqué ci-dessus sous la forme du chlorhydrate fondant à 248-251 C Les analyses du spectre RMN et du spectre de masse ont été en conformité avec le produit nommé dans le titre L'analyse élémentaire a été la suivante: Analse:C % H % N % Cl % calculé pour C 22 H 31 N 202 HC 1 O 5 H 2056,12 6,85 5,95 22,59 Trouvé: 56,30 6,85 6,15 22,20 Le composé indiqué dans le titre produit par le procédé de cet exemple est un simple épimère de stéréo- chimie inconnu en C-5 L'autre épimère en C-5 a un point de fusion de 135137 C et il porte le nom indiqué ci-après dans l'exemple 14. EXEMPLE 5 Dédoublement des énantiomères dextrogyre(+) et lévogyre(-) des composés décrits en détail dans l'exemple 1 Préparation du (+) ( 5 c,7 a,8) -3,4-dichloro-N- méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl) -1-oxaspiro/4 7 déc- 8-y 17 benzène-acétamide, et du (-)-( 5 a,7,8 f)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-7-( 1- pyrrolidinyl) -l-oxaspiro/4 57 déc-8-y 17 benzène- acétamide On a ajouté 9,1 g ( 23,5 mmoles) d'acide di-p- toluoyl-d-tartrique à une solution de 10,0 g ( 23,5 mmoles) du (+) ( 5 a,7 a,8 f)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-/4 57 déc-8-y 17 benzène-acétamide, préparé comme décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, dans 250 ml de méthanol et on a évaporé à sec;sous vide, le mélange résultant La substance solide blanche obtenue a été dissoute dans un volume minimal de méthanol bouillant et une quantité suffisante d'éther de diéthyle a été ajoutée pour former un léger trouble dans le mélange La solution légèrement trouble a été laissée au repos à la temperature ambiante pendant 18 heures et les cristaux résultants ont été recueillis en donnant 9,8 g d'un produit cristallin blanc. Le produit cristallin ainsi obtenu a été recristallisé deux fois dans un mélange à 1:1 volume/volume de méthanol et d'éther de diéthyle pour donner 5,0 g de sel Ce sel dextro-tartrique obtenu comme produit a été partagé entre de l'éther de diéthyle et une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, les phases liquides résultantes ont été séparées, la phase d'éther a été lavée avec une solution saturée de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé en laissant 3,0 g d'une substance solide blanche qui a été recristallisée dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane ( 1:1 volume/volume) en donnant 2,3 g de l'isomère lévogyre (-) fondant à 106-107,5 C, /25-6,13, a 7 436-14,38 (C = 1,13, acetate d'éthyle) Le spectre RMN a été conforme. Analyse: c % H % N % C 1 % Calculé pour C 22 H 20 C 12 N 202 62,11 7,11 6, 59 16,67 Trouvé 61,92 7,16 6,42 16,83 Les liqueurs-mères venant de la cristallisation initiale ci-dessus ont été évaporées à sec sous vide et le résidu a été partagé entre une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et de l'éther de diéthyle Les phases liquides ont été séparées et la phase d'éther a été lavée avec une solution saturée de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé sous vide en laissant 4,1 g de la base libre (+) indiquée ci-dessus dans le titre, sous la forme d'une substance solide blanche Le mélange blanc d'isomères (+) de la base libre ainsi obtenu a été dissous dans 150 ml de méthanol auquel on avait ajouté 3,9 g ( 9,6 mmoles) d'acide di-p-toluoyl- l-tartrique et la solution résultante a été évaporée à sec sous vide Le résidu solide résultant a été recristallisé trois fois dans un mélange de méthanol et d'éther de diéthyle ( 1:1 volume/volurme)pour donner 3,2 g de sel Le traitement de ce sel lévo-tartrique comme décrit ci-dessus pour le dextro-tartrate a donné 2,0 g de la base libre lévogyre (-) indiquée cidessus dans le titre, qui a été recristallisée dans un mélange d'éther de diéthyle et d'hexane ( 1:1 volume/volume) en donnant 1,55 g de la base libre sous la forme de l'isomère lévogyre (-) indiqué dans le titre, fondant à 106,5-107,50 C; l a/25 + 6,18, / a/436 + 14,51. Le spectre RMN a été identique à celui de l'isomère dextrogyre (+) ci-dessus. Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C 22 H C 12 N 202: 2,11 7,11 6,59 16,67 2 u 2:62,11 7,11 6,59 16,67 Trouvé: 62,02 7,17 6,64 16,60 EXEMPLE 6 Mode opératoire général d'acylation de la (+)- ( 5 a,7 c,8 $)-N-méthyl-7-( 1-pyrrolidinyl) l-oxaspiro /4.57 décane-8amiine Préparation du (+)-( 5 a,7 a,83)-N-méthyl-N-/7-( 1- pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/t 4 57 déc-8-yl 7 benzène- acétamide Cet exemple illustre un mode opératoire général d'acylation dela décane-8-amine indiquée dans le titre pour former des composés de l'invention et, plus spécialement, la production du (+)-( 5 t,7 c L,8 f)-N-méthyl-N-/7-( 11-pyrroli- dinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc-8-y 17 benzèneacetamide. On charge environ 0,48 g ( 3,5 mmoles) d'acide phénylacétique (ou son équivalent de l'acide phénylacétique choisi substitué sur le noyau ou d'acide benzoique ou d'acide phénylalcanolque) et 5 ml de THF (déshydraté avec des tamis moléculaires 3 A) dans un récipient séché compre- nant un appareil d'agitation et un entonnoir d'addition egalisateur de pression relié à une source d'un gaz tel que l'azote pour éliminer l'air On ajoute à ce mélange, sous la forme solide, 0,56 g ( 3,5 mmoles) de 1,l'-carbonyl- diimidazole en deux lots On agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 45 minutes On ajoute goutte à goutte au mélange acide activé sous agitation ainsi obtenu 0,75 g ( 3,15 mmoles) de l'amine choisie, par exemple la (+)-( 5 a,7 a,8)-N-méthyl-7-( 1-pyrrolidinyl)-1oxaspiro /4.7/décane-8-amine (exemple 1, étape H) dans 10 ml de THF anhydre, en une période de 10 minutes Le mélange résultant est agité à la température ambiante pendant 18 heures pour assurer la réaction totale Le THF est chassé sous vide et le résidu est partagé entre 30 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau La phase liquide organique est séparée, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide en laissant le produit acylé de l'invention, par exemple le (+) ( 5 e,7 a,8)-N-méthyl-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 /-déc-8-yi/benzèneacétamide, sous la forme d'un produit en poudre qui est recristallisé, par-exemple dans l'acétonitrile en donnant le produit benzène-acétamidique- ou benzamidique désiré, par exemple 800 mg (rendement 71 %) de l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 123-125 C. EXEMPLE 7 1-oxaspiro/4 57 déc-7-ène Cet exemple illustre un mode opératoire apprécié pour la préparation du composé de l'étape E dans l'exemple 1 ci-dessus. On condense 1,75 litre d'ammoniac anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols de 5 litres séché à l'étuve, équipé de deux condenseurs de Dewar, d'un barreau d'agita- teur magnétique recouvert de verre et d'une arrivée positive d'azote (le ballon est immergé dans un bain de neige carbonique et d'isopropanol pendant la condensation de l'ammoniac) On ajoute une solution de 136,19 g ( 1 mole) de 3-phénylpropanol (bien connue dans l'art antérieur) dans 200 ml d'éther diéthylique anhydre (refoidi à -780 C) puis une solution de 107,3 g ( 2,33 moles) d'éthanol absolu dans 200 ml d'éther de diéthyle (refroidi à -78 C). On ajoute à cette solution, en petits morceaux, en une période de 2 heures, 69,0 g ( 3 atomes-gramme) de sodium métallique (débarrassé de l'huile minérale par lavage au pentane) Les premiers morceaux produisent de violentes réactions exothermiques et la vitesse d'addition doit être contrôlée soigneusement Lorsque l'addition est terminée, le mélange réactionnel (d'un bleu intense) est agité pendant 18 heures sans remplacement du réfrigérant dans le condenseur. Le ballon contenant une substance solide blanche a été refroidi dans un bain de glace et d'eau et 800 ml d'eau refroidie à la glace ont été ajoutés, suivis de 800 ml d'éther de diéthyle Lorsque toute la matière solide est dissoute, le mélange réactionnel a été transféré dans une ampoule à brome, les phases ont été séparées et la phase d'éther a été lavée trois fois avec des portions de 800 ml d'eau, une fois avec une solution saturée de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et le solvant a été chassé en laissant 143 g de 3-( 1,4-cyclohexadiényl) propane-l-ol brut. Ce 3-( 1,4-cyclohexadiényl)propane-1-ol brut ainsi obtenu a été divisé en deux lots Chaque lot a été traité séparément avec 2,5 g d'acide ptoluènesulfonique La pression a été abaissée à 1,60 k Pa et le pot a été immergé dans un bain d'huile chauffé à 115 C Au bout d'environ 0,3 heure, la distillation a débuté sous pression réduite dans une courte colonne de Vigreux comportant une chemise à vide et elle s'est poursuivie à vitesse constante à mesure que la cyclisation a progressé Un total de 105,4 g (rende- ment 76 %) de 1-oxaspiro/4 57 déc-7-ène sous la forme d'un liquide limpide bouillant à 79-80 C ( 1,60 k Pa) a été obtenu. Le spectre RMN a été identique à celui du même composé décrit dans l'étape E de l'exemple 1 ci-dessus. -18095 EXEMPLE 8 (+) (So,7 a,8 ) -4-chloro-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrroli- dinyl)-l-oxaspiro/4 5/déc-8-y 17 benzèneacétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 4chlorophénylacétique, on a produit en un rendement de 89 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 109-110 C, présentant l'analyse élémen- *taire suivante - C% H% N% Ci % Calculé pour C 22 H 31 C 1 N 202: 67,597,99 7,17 9,07 Trouvé: 67,48 7,98 7,05 9,11 EXEMPLE 9 (+)-( 5 ct,7 a,8) -4-bromo-N-méthyl-N-/7-( 1 l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 5/déc-8-y 17 benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 4-bromophénylacétique on a produit en un rendement de 93 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 120-122 C, présentant l'analyse élémentaire suivante: B C % H % N% Br% Calculé pour C 22 H 31 Br N 202: 60,69 7,18 6,43 18,35 Trouvé: 60,71 7,16 6,35 18,31 EXEMPLE 10 (+)-( 5 a,7 a,8 $)-4-méthoxy-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrroli- dinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc-8-yl/benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 5méthoxyphénylacétique, on a obtenu, en un rendement de 73 %, l'aminoamide indiqué dans le titre, fondant à 110-111 C, présentant l'analyse élémen- taire suivante: C % H % N % Calculé pour C 23 H 34203 71,47 8,87 7,25 Trouvé: 71,26 8,97 7,17 EXEMPLE 11 (+)-( 5 a,7 a,8 $)-N,4-diméthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 5/déc-8-yl 7 benzene-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exem- ple 6, mais en utilisant l'acide 4-méthylphénylacétique, on a produit en un rendement de 74 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 9597 C, présentant l'analyse élémentaire suivante. C% H% N% Calculé pour C 23 H 34 N 202 74,55 9,25 7,56 Trouvé: 74,66 9,22 7,68 EXEMPLE 12 (+)-( 5 a,7 a,83)-3-chloro-N-méthyl-N-/7 ( 1-pyrroli- dinyl)-l-oxaspiro/4 5/déc-8-yl/benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 3chloracétique, on a produit en un rendement de 70 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 91-92 C, présentant l'analyse élémentaire suivante. C % H % N % Ci % Calculé pour C 22 H 31 N 202 C 1 67,59 7,99 7,17 9,07 Trouvé: 67,11 7,98 7,07 8,98 EXEMPLE 13 (+) ( 5 a,7 a,8 f) -N-méthyl-4-nitro-N-/7 ( 1-pyrrolidinyl) 1-oxaspiro/4 s/déc-8-yl/benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 4-nitrophénylacétique, on a produit en un rendement de 71 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, sous la forme du monochlorhydrate hydraté fondant à 156-158 C, présentant l'analyse élémentaire suivante. C % H% N% C 1 % Calculé pour C 22 H 31 N 304 H Cl'H 20:60,33 7,36 9,60 8,06 Trouvé: 59,86 7,27 9,61 8,10 EXEMPLE 14 (+)-( 5,6 a,7 e)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrro- lidinyl)-1-oxaspiro/4 5/déc-6-yl/benzèneacétamide En faisant réagir le 6, 7-époxy-1-oxaspiro/4 5/ décane (Isomère B) de la partie C de l'exemple 4, comme décrit pour l'isomère A des parties D, E et F de l'exemple 4, on a produit le composé indiqué dans le titre, fondant à -137 C, qui est 1 ' épimère spiro du composé produit par le mode opératoire de la partie F de l'exemple 4. Analyse: C % H % N % Ci % Calculé pour C 22 H 30 N 2 C 120 62,11 7,11 6, 59 16,67 C 22 H 30 N 2 22 Trouvé: 62,06 7,16 6,54 16,60 EXEMPLE 15 - (+) ( 5 a, 7,8 a) -3,4-dichloro-N-méthyl-N-/8-( 1-pyrro- lidinyl-l-oxaspiro/4 57 déc-7-yl/benzène-acétamide et le produit de solvatation chloroformique de son monobromhydrate A (+>-( 5 a,7 a,8 e) 1/7-(méthylamino)-1-oxaspiro /4.5/déc-8-yi/pyrrolidine (Isomère A) et :(+)( 5 a,7 e,8 a)-1-/7-(méthylamino)-1-oxaspiro /4.5/déc-8-y 17 pyrrolidine '(Isomère B) Dans un ballon à fond rond de 25 ml, équipé d'un condenseur à reflux et d'un barreau d'agitateur magnétique, on a chargé 3,4 g ( 22,0 mmoles) de l'isomère A de l'époxyde de la partie F de l'exemple 1, 1,72 g ( 24,0 mmoles) de pyrrolidine et 1 ml d'eau Le mélange a été chauffé sous agitation sous atmosphère d'azote à 70 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi à O dans un bain de glace et d'eau, il a été additionné de 3,5 ml de Na OH à % et le mélange basique a été agité à froid pendant 15 minutes La pyrrolidine en excès a été chassée sous vide. Le résidu aqueux a été extrait deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées ont été lavées avec 100 ml de solution saturée de sel et déshydratées (Mg SO 4) Le solvant a été chassé sous vide et le résidu a été distillé dans une courte colonne sous pres- sion réduite en donnant 4,3 g ( 87 %, eb 100-102 o C ( 6,67 Pa) d'amino-alcool intermédiaire. On a chargé 4,3 g de l'amino-alcool ci-dessus, 2,43 g ( 24,0 mmoles) de triéthylamine et 25 ml de chlorure de méthylène dans un ballon à fond rond de 100 ml, séché à l'étuve, équipé d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression et d'un barreau d'agitateur magnétique, et on a refroidi le mélange à O dans un bain de glace et d'eau On a ajouté au mélange, sous agitation, 2,7 g ( 24,0 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en une période de 30 minutes Le mélange a été agité à froid pendant encore 30 minutes Le mélange réactionnel a été lavé avec 50 ml d'eau La phase organique a été déshydratée (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide en laissant 6,0 g de mésylate brut qui a été utilisé par la suite sans autre purification. Le mésylate brut obtenu comme produit ci-dessus a été placé dans un ballon à fond rond de 100 ml, équipé d'un condenseur à reflux et d'un barreau d'agitateur magnétique, et additionné de 40 ml de méthylamine aqueuse à 40 % Le mélange a été chauffé à 70 pendant 2 heures La méthyl- amine en excès a été chassée sous vide et le résidu a été partagé entre 150 ml d'hydroxyde de sodium à 10 % et 150 ml de chlorure de méthylène La phase aqueuse a été extraite avec 150 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées ont été déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide, en laissant 4,3 g de produit brut La chromatographie en phase gazeuse a révélé l'existence d'un mélange à 2:1 des isomères respectifs A et B indiqués dans le titre Une chromatographie de la moitié du produit brut sur gel de silice R P -2, avec comme éluant un mélange de 2 % de NH 40 H (solution aqueuse à 50 %), 10 % d'eau et 88 % de CH 3 CN (volume:volume:volume) a donné 1,6 g de l'isomère A et 0,63 g de l'isomère B ( 95 % sur la base du produit brut recueilli). Le spectre de résonance magnétique des protons de l'isomère A a été en conformité avec le composé nommé. Le spectre de résonance magnétique des protons de l'isomère B a été en conformité avec l'isomère B nommé ci-dessus Le spectre de masse de l'isomère B a donné les valeurs suivantes: m/3 = 238 (M+ 24,7 %), 194 ( 78,5 %), 126 ( 15,2 %), 110 ( 100 %), 97 ( 61,9 %). B (+) ( 5 a,7 e,8 a) -3,4-dichloro-N-méthyl-N-8 ( 1- pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4 5/-déc-7-yl/benzène-acétamide et son monobromhydrate. On a chargé 0,59 g ( 2,9 mmoles) de 1,l'-carbonyl- diimidazole dans un ballon à fond rond de 50 ml, séché à' l'étuve, équipé d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression et d'un barreau d'agitateur magnétique Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant une heure et on a alors ajouté goutte à goutte en une période de 15 minutes 0,63 g ( 2,6 mmoles) de l'isomère B de la diamine de la partie A ci-dessus dans 5 ml de THF. Le mélange réactionnel a été agité pendant 18 heures Le THF a été chassé sous vide et le résidu a été pertaaé entre 30 ml d'éther ét-yvlique et 30 ml d'eau, la phase d'éther a été lavée deux fois avec 30 ml d'eau, une fois avec 30 ml de solution saturée de sel, déshydraté (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide Par chromato- graphie sur du gel de silice, élution avec un mélange de 3 % de méthanol (contenant 10 % d'ammoniaque) et 97 % d'acé- tate d'éthyle, on a obtenu 0,8 g ( 75 %) de l'amino-amide indiqué dans le titre Le produit a été dissous dans de l'éther éthylique et la solution a été traitée avec une solution de bromure d'hydrogène dans l'éther Le précipité résultant a été recristallisé dans un mélange de chloroforme et d'hexane en donnant le bromhydrate (point de fusion 212-215 ). Spectre de masse avec forte résolution calculé: 424,1692; trouvé: 424,1684. Analyse: C % H % N % Cl % Br % Calculé pour C 22 H 30 N 202 C 12 H Br'0,5 H 20 '0,034 CHC 13: 50,95 6,22 5,39 14,37 15,40 Trouvé: 50,94 6,13 5,45 14,37 16,20 Le spectre de résonance magnétique des protons ( 80 M Hz, CDC 13, base libre) a été conforme à l'amino-amide indiqué dans le titre (spectre infrarouge (Nujol): C=O 1640 cm-1 Spectre de masse: M+ m/e 424, 426 ( 7,5, 5,1); 314, 316 ( 14,2, 9,3 %), 207 ( 30,7 %), 110 ( 100 %), 97 ( 55,5 %). EXEMPLE 16 (+)-( 51,6 a,7)-3,4-dichloro-N-/7-(diméthylamino)-l- oxaspiro/4 5/déc-6-yl/-N-méthylbenzèneacétamide A (+)-( 5 %,6 a,7 $)-N 6-(phénylméthyl-N 6, N 7, N 7- triméthyl-1-oxaspiro/4 5/décane-6,7-diamine On charge 3,8 g ( 25 mmoles) de 5,6-époxy-1-oxa- spiro-/_ 4 57 décane (isomère B de la partie C de l'exemple 4), 4,5 g ( 37,5 mmoles) de benzyl(méthyl)amine et 3 ml d'eau dans un ballon à fond rond de 100 ml équipé d'un condenseur et d'un barreau d'agitateur magnétique On chauffe le mélange en l'agitant à 90 pendant 3 jours On refroidit le mélange réactionnel à O dans un bain de glace et d'eau. On ajoite au mélange froid 4 ml de solution à 25 % d'hydroxyde de sodium Le mélange basique est extrait deux fois avec 75 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées sont déshydratées (Mg 504) et le solvant est chassé sous vide La benzyl(méthyl)amine en excès est éliminée par chauffage à 40 sous vide poussé en laissant 6,32 g ( 92 %) d'amino-alcool brut qui est utilisé sans autre purification Le spectre RMN est en conformité avec cet amino-alcool intermédiaire. Dans un ballon à fond rond de 250 ml, équipé d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression, d'un barreau d'agitateur magnétique et d'une admission positive d'azote, on a chargé 4,0 g ( 14,5 mmoles) de l'aminoalcool obtenu ci-dessus, 1,76 g ( 16,0 mmoles) de triéthylamine et 40 ml de chlorure de méthylène Le mélange a été refroidi à O dans un bain de glace et d'eau et 1,83 g ( 16,0 moles) de chlorure de méthanesulfonyle dans 30 ml de chlorure de méthylène a été ajouté goutte à goutte en une période de minutes Le mélange réactionnel a été agité à froid pendant encore 30 minutes La solution a été lavée avec ml d'eau, déshydratée (Mg SO 4) et le solvant a étéc chassé sous vide en laissant 5,4 g de mésylate intermédiaire brut. Le mésylate brut a été chargé dans un ballon à fond rond de 100 ml, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique et d'un condenseur, ainsi que 40 ml de diméthylamine aqueuse à 25 % Le mélange a été chauffé à 900 sous agita- tion pendant deux jours Il a été refroidi à O' dans un bain de glace et d'eau et traité avec 2 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 25 % Le mélange basique a été extrait deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène. Les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide Une chroma- tographie sur gel de silice avec comme solvant d'élution un mélange de 3 % de méthanol (contenant 10 % de NH 3) et de 97 % d'acétate d'éthyle a donné 2,4 g ( 55 %) de la diamine indiquée en sous-titre Les analyses du spectre de résonance magnétique des protons ( 80 M Hz, CDC 13) et du spectre de masse ont été en conformité avec la diamine indiquée en sous-titre. B -7)-N 6 N 7 N 7 _triméthyl-1-oxaspiro /4 5/-6,7-diamine Un mélange de 2, 4 g ( 7,95 mmoles) de la diamine venant de la partie A ci-dessus, 2,4 g de palladium à 20 % fixé sur du carbone et 100 ml d'éthanol absolu a été hydrogéné dans un appareil de Parr sous pression de 0,28 M Pa pendant 4 heures Le mélange réactionnel a été filtré au moyen d'un auxiliaire de filtration (Célite (R)) Le résidu du filtre a été correctement lavé avec de l'éthanol et le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés ont été concentrés sous vide en laissant 1,38 g ( 82 %) de la diamine indiquée en sous-titre, qui a été utilisée sans autre purification. C (+)-( 5,6 a,78)-3,4-dichloro-N-Z 7-(iméthylamino)- 1-oxaspiro/4 5/déc-6-yl/-N-méthylbenzène-acétaiide On a chargé 800 mg ( 3,88 mmoles) d'acide 3,4- dichlorophénylacétique et 5 ml de THF (déshydraté sur des tamis moléculaires 3 A) dans un ballon à fond rond de ml, séché à l'étuve, équipé d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression, d'un barreau d'agitateur magnétique et d'une arrivée positive d'azote On a ajouté au mélange en deux lots, 630 mg ( 3,88 mmoles) de 1,1 '-carbonyldiimida- zole et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure Le système a été purgé à l'azote et 750 mg ( 3,53 mmoles) de la diamine venant de la partie B ci-dessus dans 5 ml de THF ont été ajoutés goutte à goutte en une période de 15 minutes Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 18 heures Le THF a été chassé sous vide, le résidu a été partagé entre 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau La phase organique a été déshydratée (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide, en laissant une substance solide qui a été recristal- lisée dans l'acétate d'éthyle, en donnant 1,15 g ( 82 %) de l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 131-133 . Résonance magnétique des protons ( 80 M Hz, CDC 13) = 1,2-1,95 (m, 10 H); 209 (s, 6 H), 2,89 (s, 3 H), 3,55-4,0 (m, 4 H), 4,75 (d, 2 H), 7,0-7,35 (m, 3 H) IR (Nujol): C=O, 1634 cm-1. Spectre de masse: m/e 398,400 ( 5,5, 3,6 %, M+); 181 ( 33 %); 168 ( 21 %), 98 ( 18 %); 84 ( 100 %). Analyse: C % H % N % Ci 1 % Calculé pour C 20 H 28 C 12 N 202: 60,15 7,07 701 17,76 Trouvé: 59,92 7,0 Q 86,93 17,77 L'amino-amide indiqué dans le titre ainsi produit est le C 5-épimère du composé obtenu par le mode opératoire des parties A-C de l'exemple 17. EXEMPLE 17 (+) -( 5,,6 c,,78)-3,4-dichloro-N / (dim éthylamino)-l- oxaspiro/4 5/déc-6-yl/-N-méthylbenzène-acétamide, et son monochlorhydrate hydraté. A (+)-( 5,6 a,7 M)-N -(phénylméthyl-N 6,N,N 7- triméthyl-l-oxaspiro/4 5/décane-6,7-diamine On a chargé 9,8 g ( 64 mmoles) de 5,6-époxy-1-oxa- spiro/4 5/décane (isomère A venant de la partie C de l'exemple 41,11,57 g ( 95 mmoles) de benzyl(méthyl)amine et 6 ml d'eau dans un ballon à fond rond de 250 ml, équipé d'un condenseur et d'un barreau d'agitateur magnétique. Le mélange a été chauffé sous agitation à 700 pendant 18 heures Le mélange réactionnel a été refroidi à O ' dans un bain de glace et d'eau On a ajouté au mélange froid sous agitation, en une seule fois, 6 ml de solution à 25 % d'hydroxyde de sodium Le mélange basique a été extrait deux fois avec 100 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées ont été déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide La benzyi(méthyl)amine en excès a été chassée par chauffage à 40 sous vide poussé. Le produit a été distillé au moyen d'une courte colonne sous pression réduite en donnant 15,7 g ( 90 %) de l'amino- alcool intermédiaire bouillant à 145-150 ( 0,02 mm) sous la forme d'un liquide qui a cristallisé à la température ambiante; P F 63 65 . Analyse: C % H % N % Calculé pour CHN O 74,14 9,15 4,09 17 25 2 2 74,14 9,15 4,09 Trouvé: 74,34 9,03 5,09 Les analyses du spectre RMN et du spectre de masse ont été en conformité avec cet amino-alcool intermédiaire. On a chargé 3,0 g ( 10,9 mmoles) de l'amino-alcool obtenu ci-dessus, 1,32 g ( 12,0 mmoles) de triéthylamine et ml de chlorure de méthylène dans un ballon à fond rond de 100 ml séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique et d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression Le ballon a été refroidi à O O dans un bain de glace sous atmosphère d'azote On a ajouté goutte à goutte en une période de 15 minutes à la solution froide sous agitation, 1,38 g ( 12,0 mmoles) de chlorure de méthanesul- fonyle dans 20 ml de chlorure de méthylène Le mélange réactionnel a été agité pendant encore 30 minutes à froid et lavé avec 50 ml d'eau La phase organique a été séparée, déshydratée (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide en laissant 4,2 g de mésylate brut intermédiaire. On a ajouté à la moitié du mésylate brut ainsi formé, 15 ml de diméthylamine aqueuse à 25 % et on a chauffé et agité le mélange dans une bombe en acier inoxydable fermée, à 110 , pendant 24 heures Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et traité avec 1,5 ml de solution à 25 % d'hydroxyde de sodium La matière basique a été extraite deux fois avec 50 ml de chlorure de méthylène Les phases organiques rassemblées ont été déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide Le mésylate restant a été traité de la même manière en donnant un rendement total de 3,3 g de produit brut Les matières rassemblées ont été chromatographiées sur du gel de silice, l'élution étant effectuée avec un mélange de 1,5 % de méthanol (contenant 10 % de NH 3) et de 98,5 % d'acétate d'éthyle en donnant 1,35 g ( 41 %) de la dia- mine indiquée en sous-titre Le spectre RMN a été en confor- mité avec cette diamine benzylée intermédiaire. B (+)-( 5,6 a,7 I)-N 6,N 7,N 7-triméthyl-1-oxaspiro /4.5/-décane-6,7diamine Un mélange de 1,35 g ( 4,5 mmoles) de la diamine venant de la partie A ci-dessus, 1,35 g de palladium à % fixé sur du carbone et 100 ml d'éthanol absolu a été hydrogéné sous pression d'environ 28 M Pa pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été filtré au moyen d'un auxi- (Clie R)) liaire de filtration (Célite(R et le gâteau du filtre a été lavé correctement avec du méthanol Le filtrat et les liqueurs de lavage rassemblés ont été concentrés sous vide en laissant I g ( 100 %) de la diamine débenzylée qui a été utilisée sans autre purification. C (+)-( 5,6 a,7 f)-3,4-dichloro-N-/7-(diméthyl- amino)-l-oxaspiro/4 S/déc-6-y 17-N-méthylbenzène-acétamide et son monochlorhydrate hydraté. On a chargé 0,53 g ( 2,6 mmoles) d'acide 3,4- dichlorophénylacétique et 5 ml de THF (déshydraté sur des tamis moléculaires 3 A) dans un ballon de 50 ml séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique et d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression On a ajouté au mélange, sous agitation, en deux lots, 0,42 g ( 2,6 mmoles) de 1,1 '-carbonyldiimidazole à l'état solide L'appareil a été purgé à l'azote et son contenu a été agité à la tempé- rature ambiante pendant 45 minutes, et on a alors ajouté goutte à goutte/en une période de 15 minutes, la diamine venant de la partie B cidessus dans 5 ml de THF Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 4 heures Le THF a été chassé sous vide et le résidu a été partagé entre 30 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. La phase organique a été déshydratée (Mg SO 4) avec un mélange de 2 % de méthanol (contenant 10 % de NH 3) et de 98 % d'acétate d'éthyle en donnant 0,6 g ( 63 %) de la base libre indiquée dans le titre, sous la forme d'une huile incolore Le produit a été dissous dans l'éther et la solution a été traitée avec une solution de H Cl dans l'éther Le précipité a été recueilli et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther en donnant le chlorhydrate indiqué dans le titre, fondant à 190- 194 C Résonance magnétique des protons ( 80 M Hz, CDC 13, base libre) 6 = 1,2- 1,90 (m, 10 H), 2,18 (s, 6 H), 2,98 (s, 3 H), 3,55-3,75 (m, 4 H) 4,5 (d, 2 H), 7,0-7,4 (m, 3 H). Analyse: C % H % N % Cl % Calculé pour C 20 H 28 C 12 N 202 ' H Cl'05 H 20 54,00 6,46 6,29 23,91 Trouvé: 54,16 6,69 6,39 24,00 Spectre infrarouge: C=O 1645 cm l Spectre de masse: m/e 398,400 (M+, 24,16 %); 181 ( 81 %); 168 ( 42 %); 84 ( 100 %). L'amino-amide indiqué dans le titre ainsi produit est le C 5-épimère du composé obtenu par le mode opératoire des parties A-C de l'exemple 16. EXEMPLE 18 (+) ( 5 a,7 a,88) -4-bromo-3-méthoxy-N-méthyl-N-/7- ( 1-pyrrolidinyl) -1oxaspiro/4 57 déc-8-yl/benzamide La diamine débenzylée de l'exemple 1, étape H, est acylée avec l'acide 3-bromo-4-méthoxy-benzoïque par le mode opératoire général d'acylation de l'exemple 6, en don- nant, en un rendement de 60 %, l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 156-158 C, ayant l'analyse élémentaire suivante. C % H % N % Br % Calculé pour C 22 H 31 N 203 Br 58,67 6,71 6,22 17,44 Trouvé: 58,49 6,71 6,22 17,38 EXEMPLE 19 (+) ( 5, 7 c,8 e) -3-bromo-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidi- nyl) -1-oxaspiro 4 57 déc-8-y_ 17 benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 3bromophénylacétique, on produit l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 93,5-97 C, présentant l'analyse élémentaire suivante: C % H % N % Br % Calculé pour C 22 H 31 Br N 202: 60,69 7,18 6,43 18,35 Trouvé: 60,48 7,33 6,30 18,10 EXEMPLE 20 (+) ( 5 c, 7, 8 j 3) -N-méthyl-N-/7-( 1 -pyrrolidinyl) -1- oxaspiro/4 5/déc-8-y,17-3-(trifluorométhyl) benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 3-(trifluorométhyl)phényl- acétique, on produit l'amino-amide indiqué dans le titre, que l'on isole sous la forme du monobromhydrate hémihydraté fondant à 198-201 'C, ayant l'analyse élémentaire suivante. C %O H % N % Br Calculé pour C 23 Hi 31 N 2 02 F 3 H Br 0,5 H 20: 53,70 6, 47 5,45 15,53 Trouvé 53,70 6,33 5,28 15,77 251-8095 EXEMPLE 21 (+) -( 5 a, 7,, 87) -N-méthyl-2-nitro-N-/7-( 1-pyrrolidi- nyl)-l-oxaspiro/4 5/déc-8-yl/benz-ne-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 2nitrophénylacétique, on produit en un rendement de 63 % l'amino-amide indiqué dans le titre, qui fond à 124-127 C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle), présentant l'analyse élémentaire suivante. C% H% N% Calculé pour C 22 H 31 N 304 65,81 7,78 10,47 Trouvé: 65,52 7,82 10,40EXEMPLE 22 (+) ( 5 a,7 a,88)-N-méthyl-3-nitro-N-/7-( 1-pyrrolidi- nyl)-1 l-oxaspiro/4 5 _/déc-8-yl/benzène-acétamide En suivant le mode opératoire général de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 3nitrophénylacétique, on produit l'amino-amide indiqué dans le-titre, que l'on isole sous la forme du monochlorhydrate hémihydraté fondant à 186-189 C, présentant l'analyse élémentaire suivante. C % H % N % Cl % Calculé pour C 22 H 31 N 304 HC 1 0,5 H 20: 29,12 7,44 9, 40 8,16 Trouvé: 59,17 7,39 9,23 8,07 EXEMPLE 23 (+)-( 5 a,7 a, 8 () -N-méthyl-4-nitro-N-/7-( 1-pyrroli- dinyl)-l-oxaspiro/4 5/déc-8-yi/benzène-acétamide et son monochlorhydrate En suivant le mode opératoire générai de l'exemple 6, mais en utilisant l'acide 4-nitrophénylacétique, on produit l'amino-amide indiqué dans le titre, fondant à 168-171 C (après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et de méthanol), présentant l'analyse élémen- taire suivante. C % H % N % Cl % Calculé pour C 22 H 31 N 304 HC 1 60,32 7,36 9,60 8,10 Trouvé: 59,86 7,27 9,61 8,06 EXEMPLE 24 1-méthanesulfonyl-1-azaspiro/4 5/déc-7-ène On a condensé 600 ml d'ammoniac anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols de deux litres, séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique recouvert de "Pyrex" et d'un condenseur de Dewar chargé d'un mélange de neige carbonique et d'acétone, d'une arrivée d'azote, et refroidi à -78 dans un-bain de neige carbonique et d'acétone Une solution de 100 ml d'éther éthylique anhydre, 56,26 g ( 1,22 mole) d'éthanol absolu et g ( 0,37 mole) de 3-phényl-1-propylamine (Aldrich Chemical Co.) (refroidie à -78 ) a été ajoutée et le bain de neige carbonique et d'acétone a été retiré On a ajouté à cette solution, en petits morceaux, en une période de deux heures, 25,5 g ( 1,11 mole) de sodium métallique (débarrassé de l'huile m érale par lavage au pentane) à une vitesse permettant de maintenir un reflux modéré de l'ammoniac. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange réactionnel de couleur bleu intense a été agité pendant 18 heures sans remplacement de la neige carbonique dans le condenseur. Le ballon de réaction, contenant une substance solide blanche, a été refroidi avec un bain de glace et d'eau et 500 ml d'eau refroidie à la glace ont été ajoutés, suivis de 600 ml d'éther Après dissolution totale des matières solides, le mélange a été transféré dans une ampoule à brome et 150 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium ont été ajoutés Les phases ont été mélangées et séparées La phase aqueuse a été extraite avec 400 ml d'éther Les phases d'éther rassemblées ont été lavées avec une solution saturée de sel, déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide en laissant 51 g du diène intermédiaire brut. Le produit brut ainsi formé a été introduit dans un ballon à fond rond de 1 litre séché au four, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique, d'un entonnoir d'addition égalisateur de pression et d'une arrivée d'azote, ainsi que 41,2 g ( 0,41 mole) de triéthylamine et 250 ml de chlorure de méthylène Le ballon a été refroidi dans un bain de glace et d'eau et 46,6 g ( 0,41 mole) de chlorure de méthanesulfonyle dans 150 ml de chlorure de méthylène ont été ajoutés goutte à goutte en une période d'une heure à la solution sous agitation Le mélange réactionnel a été agité à froid pendant encore 45 minutes Le mélange a été lavé dans 300 ml d'eau et déshydraté (Mg SO 4). Le mélange ainsi formé a été dilué à 700 ml avec du chlorure de méthylène et 6 ml d'acide trifluorométhane- sulfonique ont été ajoutés goutte à goutte à l'aide d'une seringue en une période de 10 minutes, puis le mélange a été agité pendant une heure à la température ambiante. Il a été lavé deux fois avec une solution à demi saturée de bicarbonate de sodium, déshydraté (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide, en laissant 73 g de produit brut. La chromatographie sur gel de silice de 8 g de produit brut, en utilisant comme éluant un mélange à 40 % d'acétate d'éthyle et 60 % d'hexane, a donné 6 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'ume substance solide cristalline blanche La matière brute restante a été distillée au moyen d'une courte colonne sous pression réduite, en donnant 27,4 g (Eb 126-130 sous pression de 0,01 mm)d'une huile incolore qui a cristallisé au repos à la température ambiante Les matières rassemblées ont été recristallisées dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle, en donnant 33,4 g ( 42 %) de l'oléfine azacyclique indiquée dans le titre, fondant à 57-59,5 Le spectre RMN a été en conformité avec le produit indiqué en sous-titre. Analyse: C % H % N % S % Calculé pour C 10 H 17 NO 2 S: 55,78 7,96 6,51 14,89 Trouvé: 55,46 7,94 6,46 14,69 L'analyse du spectre de masse a également été en conformité avec le produit indiqué en sous-titre. EXEMPLE 25 1-thiaspiro/4 57 déc-7-ène On a condensé 500 ml d'ammoniac anhydre dans un ballon à fond rond à trois cols de deux litres séché à l'étuve, équipé d'un barreau d'agitateur magnétique recouvert de "Pyrex" et d'un condenseur "Dewar" chargé d'un mélange de neige carbonique et d'acétone, avec une arrivée d'azote, et refroidi à -78 dans un bain de neige carbonique et d'acétone Une solution de 100 ml d'éther éthylique anhydre, 27,5 g ( 86,0 mmoles) d'éthanol absolu et 40 g ( 26,0 mmoles) de 3phénylpropylmercaptan (Aldrich Chemical Co) (refroidie à -78 ) a été ajoutée et le bain de refroidissement a été retiré On a ajouté à la solution sous agitation, par petits morceaux, en une période de 3 heures, 23 g ( 1,05 mole) de sodium métallique(débarrassé de l'huile minérale par un lavage au pentane) à une vitesse permettant de maintenir un reflux modéré de l'ammoniac. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange réactionnel de couleur bleu intense a été agité pendant 18 heures sans remplacement de la neige carbonique dans le condenseur. Le ballon de réaction contenant une substance solide blanche a été refroidi avec un bain de glace et d'eau et 500 ml d'eau refroidie à la glace ont été ajoutés, suivis de 500 ml de Et 20 Lorsque toute la matière solide a été dissoute, le mélange a été transféré dans une ampoule à brome, 200 ml de NH 4 C 1 saturé ont été ajoutés et les phases ont été mélangées La phase aqueuse a été extraite avec 400 ml d'éther, les phases d'éther rassemblées ont été lavées avec une solution saturée de sel, déshydratées (Mg SO 4) et le solvant a été chassé sous vide en laissant g d'un liquide limpide L'analyse par chromatographie en phase gazeuse a montré que cette matière était un mélange à 4:1 du produit intermédiaire diénique et de la matière de départ Le mélange a été utilisé sans purification. La matière brute ainsi formée a été traitée avec 2,5 g d'acide ptoluènesulfonique et la pression a été abaissée à 2,67 k Pa, et le ballon de réaction a été chauffé dans un bain d'huile à 150 Après une courte période, une- distillation a débuté dans une colonne de Vigreux équipée d'une chemise à vide et elle s'est poursuivie à mesure que la cyclisation a progressé en donnant 28 g de matière, Eb = 105-1090 ( 2,67 k Pa) qui, d'après l'analyse par chro- matographie en phase gazeuse, consistait en un mélange à 11:2:1 de l'oléfine cyclisée indiquée dans le titre Cette fraction a été redistillée au moyen d'une colonne de Vigreux à chemise à vide, sous pression réduite, pour recueillir g ( 38 %) de 1-thiaspiro/4 5/déc-7-êne, sous la forme d'un liquide incolore bouillant à 118-125 ( 4,27 k Pa) Le spectre RMN était compatible. D'autres exemples représentatifs de composés dans le cadre de l'invention/qui peuvent être préparés par des modes opératoires décrits dans le présent mémoires sont les isomères cis et trans des composés suivants: a N-méthyl-N-/ 7-( 1-pyrrolidinyl)-1-azaspiro/4 5-/ déc-8-y 174-trifluorométhylbenzène-acétamide b N-méthyl-N-/8 ( 1-pyrrolidinyl)-1thiaspiro / 57 déc-7-y 117-3-trifluorométhylbenzène-acétamide c 4-chloro-N-méthyl-N 7-( 1-pyrrolidinyl) -1- /N-éthylazaspiro/4 5 _/déc-8-yl/benzamide d 4-fluoro-N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)-1- benzoylazaspiro/4 57 déc-8-yl 7 benzamide e 4-bromo-N-méthyl-N-/7 ( 1-pipéridinylj -1-( 3,4- dichlorobenzoyl) -1-azaspiro/4 557 undéc-8-yl/benzèneacétamide f N-/8-( 1azétidinyl)-1-acétyl-1-azaspiro/4 57 déc 7-yl/-N-méthyl-4-nitrobenz amide g N-/8-amino-1 ( 1-propionyl) -1-azaspiro/4 5/déc- 7-yl/-N-méthyl-2-chlorobenzèneacétamide h 3-amino-N-méthyl-N-/8 ( 1-pyrrolidinyl)-1- butanoyl-1-azaspiro-/4 57 déc-7-yl/benzèneacétamide i 1,1-dioxyde de N-/8(éthylamino)-1-thiaspiro /4 5/déc-7-yl/7-4-méthoxy-N-méthylbenzamide 18095 7 9 1-oxyde de 3-hydroxy-N-/7-(isopropylamino)-l- thiaspiro/4- 5-/déc-8-Vi/N-méthylbenzène-acétamide k N-/7 (diéthylamino)-l-thiaspiro/T 1- 2-diméthylbenzène-acétamide 1 N-/-8-(l-azétidinyl)-l-oxaspiro/4- 7/déc7-y 17-N- méthyl-/ 1,11-biph(-nyl/-3-acétamîde m N-F 8-(diméthylamino)-l-azaspiro/4- 57 déc-7-Y 1-/- 3-méthanesulfonyl-N-méthylbenzamîde n 3-éthoxycarbonyl-N-méthyl-N-/7-(l-pipéridinyl)- 1-propyl-1-azaspiro F 4 7/déc-8-y 17 benzamide o 3,4-dichloro-N-éthyl-N-/8 (l-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro/4- 57-déc-7-y /-benzèneéthane-thioamide p 4-bromo-N-mêthyl -N/ -(I-pyrrolidinyl)-1-/N ( 4-méthylbenzoyl)-l-azaspiro/Z 47 non -7-y 2 /-benzène-carbo- thioamide q 3,4 lichloro-N-méthy 17 N-F 7-(l-pyrrolidinyl)-l-17- ( 4-méthoxybenzoyl)azaspiro/4- i/-déc-8-y l/-benzène-éthane- thioamide r 4-bromo-N-méthyl-N-/7 (l-pyrrolidinyl)-l-N- * ( 4-hydroxybenzoyl)-azaspiro C 4- /déc-8-yj/benzène-carbothio- amide s 1,1-dioxyde de 3,4-dichloro-N-métliyl-N /:8 ( 1-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro-/4,/-déc-7-y -/-benzène-ethane- thioamide t 4-é-eoxycarbonyl-N-méthyl-N-/-8-(l-pyrrolidinyl)- 1-N-méthyl-azaspiro F 4 /7 déc-7-y 2 /-benzènecarbothioamide u 4-inéthanesulfonyl-N-méthyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro-Z 74 57 déc-8-yl/benzène-éthane-thioamide v 4-azida-N-(l-n-propyl)-N-/7-(l-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 57-déc-8-yl/-benzèneéthanethioamide w 4-phényl-N-méthyl-N-ú 8 (l-pyrrolidinyl)-l- thiaspiro C 4 57-,déc 7-y/-benzène-éthane-thioamide x 4-cyano-N-méthylN-F 7-(l-pyrrolidînyl)-l-oxaspiro Z 4.5/déc-8-y 17 benzène-carbothioamide y 4-anino-N-méthyl-N-/7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro F 4.5-/déc-8yl/benzènecarbothioamide 2518095- z 4-acétoxy-N-éthyl-N-/8-( 1-pyrrolidinyl)-1- oxaspiro/4 5/déc-7-yl/benzènecarbothioamide aa 4-acétamido-N-éthyl-N-/7-(N,N-diméthylamino)- 1-oxaspiro-/4 7/déc-8-yl/benzamide bb 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/8-( 1pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/5 5/-undéc-9-y_/benzèneacétamide cc 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/8-( 1-pyrrolidinyl)- 1-aza/5 57-undéc-9-yl/benzène-acétamide dd 3,4-dichloro-N-méthyl-N-/8-( 1-pyrrolidinyl)-1- thia/5 5/-undéc-9-yl/benzène-acétamide et ses 1-oxydes et 1,1-dioxydes ee 3,4-dichloro-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro /4.5/déc-8-yl/-benzèneacétamide ff 4-bromo-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro/4 57 déc-8-y 1/benzène-acétamide 9 gg 3-chloro-N-/7 ( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 / déc8-y 17-benzèneacétamide EXEMPLE 26 Méthanesulfonate de ( 5 a, 7 a, 8 B)-(+)-3,4-dichloro- N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc-8-y 17 benzèneacétamide Pour des raisons concernant diverses propriétés chimiques et physiques, telles qu'elles peuvent affecter la préparation d'une formulation pharmaceutique, par exemple la facilité avec laquelle on est à même d'obtenir le profil du médicament (c'est-à-dire de bonnes analyses élémentaires), une faible teneur en solvant, etc, le point de fusion, les propriétés de solubilité dans l'eau, les propriétés hygro- scopiques, la stabilité aux agents chimiques, etc), la forme méthanesulfonate du composé de l'exemple 1 décrit en détail ci-dessus a été choisie pour des essais plus approfondis. La description ci-après illustre deux procédés de préparation du méthanesulfonate mentionné ci-dessus. Procédé A: On a ajouté goutte à goutte 11,7 ml ( 11,7 mmoles) d'une solution 1,0 M d'acide méthanesulfonique dans le méthanol à une solution de 5,0 g ( 11,7 mmoles) de ( 5 ç,7 ",8)-(+)-3,4-dichloro N-méthyl-N-/7-( 1-pyrrolidinyl)- 1-oxaspiro/4 57 déc-8-yl/benzèneacétamide dans 100 ml de méthanol anhydre refroidi dans un bain de glace et d'eau. Lorsque l'addition a été terminée, le solvant a été chassé sous vide en laissant une mousse blanche Le produit brut a été recristallisé dans un mélange de méthanol et d'éther diéthylique en donnant 5,1 g (rendement 83 %) de cristaux blancs du sel indiqué dans le titre, fondant à 210-214 Co Analyse: C % H % N % Ci % S % Calculé pour C 23 H 34 C 12 N 205 S: 52,97 6,57 5,37 13,60 6,15 Trouvé: 52,62 6,62 5,41 13,64 6,08 Procédé B: On a dissous un lot de 1130 g ( 2,66 moles) de ( 5 a,7 a,8 B)-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N-/7-( 1- pyrrolidinyl)-1 l-oxaspiro/4 7 déc-8-yl/benzène-acétamide dans 5 litres de chlorure de méthylène et on a introduit la solution à travers un filtre dans un récipient réaction- nel propre et sec, de 12 litres, équipé d'un agitateur magnétique, d'une arrivée d'azote, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome de 1 litre (remarque 1). La solution a été refroidie à environ 15 'C dans un bain de glace et d'eau et une solution de 256 g ( 173 ml, 2,66 M) d'acide méthanesulfonique dans 500 ml de chlorure de méthylène a été ajoutée en une heure environ et agitée pendant environ 30 minutes (remarque 2). L'ampoule à brome a été remplacée par un appareil de distillation sous vide et la majeure partie du chlorure de méthylène a été chassée sous pression réduite, à environ C (remarque 3). Ensuite, 600 ml de méthanol ont été ajoutés au résidu et, en agitant, on a attendu suffisamment pour que la dissolution devienne totale. La solution résultante a été refroidie à 200 C et diluée par lente addition de 6 litres d'éther de diéthyle en 2 heures. 2518095 gs Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant environ 16 heures sous atmosphère-d'azote (remarque 4). Le mélange résultant a été filtré et les matières solides ont été lavées avec 2 litres d'éther de diéthyle. Les cristaux filtrés du méthanesulfonate indiqué dans le titre ont été séchés à l'air pendant 3 heures, puis séchés sous vide à 50 C pendant 20 heures (Remarque 5). Remarques: ( 1) Le ( 5 a,7 a,83)-(+)-3,4-dichloro-N-méthyl-N- /7-( 1-pyrrolidinyl)-1-oxaspiro/4 57 déc-8-y 17 benzèneacéta- mide, sous la forme de la base libre, tait contaminé avec une matière solide inorganique En réalité, on a utilisé 1230 g de matière dont 1130 g représentaient la base libre désirée La matière solide inorganique a été éliminée par filtration et n'a manifestement présenté aucune difficulté pour la formation subséquente du méthane- sulfonate. ( 2) Le p H est utile pour déterminer si une quantité suffisante d'acide méthanesulfonique a été ajoutée Lorsque l'addition est terminée, on doit observer un p H de 5 à 7 sur papier p H au tournesol humide Si un grand excès d'acide méthanesulfonique a été ajouté, il peut y avoir un problème de décomposition au cours de l'étape de concentra- tion. ( 3) Un volume final d'environ 2 litres de matière résiduelle, avec une certaine cristallisation, a été obtenu. ( 4) Le méthanesulfonate de l'amino-amide indiqué dans le titre cristallise lentement et les meilleurs résultats sont obtenus lorsqu'on agite pendant environ 16 heures. (.5) S'il y a du chlorure de méthylène dans les matières solides finales (comme déterminé par analyse par résonance magnétique nucléaire), une recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther de diéthyle peut être nécessaire, (a) Dissoudre la matière cristalline dans 2 à 3 ml/g de méthanol, (b) diluer la solution résultante avec 25 ml/g d'éther de diéthyle, (c) agiter le mélange pendant plusieurs heures, filtrer et déshydrater comme décrit ci-dessus. Des composés de formule (I) dans laquelle le noyau cycloalkyle (le noyau qui contient les portions -(CH 2)p et -(CH 2)n-) renferme 5 ou 7 atomes cycliques de carbone entrent également dans le cadre de l'invention Ces composés cycloalkyliques à noyau de 5 ou 7 atomes de carbone sont ceux dans lesquels la somme p + N + 3 est égale à 5 ou 7. Dans les schémas de procédés X à XII donnés ci-après, r est égal à 1 ou 2, et la somme p+n+ 3 d'atomes de carbone est égale à 5 ou 7, lorsque j+k est égal à 2 ou 4. Les commentaires suivants sont donnés à propos des schemas de formules chimiques X à XII. SCHEMA X Le procédé du schéma X peut être utilisé pour préparer les 1-oxaspirooléfines intermédiaires, ces composés oléfiniques cycliques étant utilisés pour préparer les composés de l'invention, dans lesquels Z (dans la formule générale I du composé proprement dit) est l'oxygène et la somme p+n+ 3 est égale à 5 ou 7, si bien que le noyau cycloaliphatique contenant E et N est un noyau de 5 ou 7 atomes de carbone Dans le schéma X, la somme j+k est égale à 2 ou 4 et les étapes du procédé chimique sont décrites ci-après. la Le bromalcanol protégé (représenté sous la forme d'un acétal) est traité par métallation (i) avec du fil de lithium entre - 20 et 230 C dans de l'éther de diéthyle (Et 20) ou dans THF, ou bien (ii) avec du tertio-butyl lithium à -78 C dans Et 2 O ou THF. lb La cycloalcénone en C 5 ou C 7 choisie dans Et O ou THF à une température allant de -78 C à la tempé- rature de reflux est ajoutée au réactif au lithium résul- tant de l'étape l(a) pour former le composé cyclique illustré au début de l'étape 2. 2 Le groupe-acétal protecteur est éliminé par hydrolyse acide dans des conditions douces avec: a) une résine échangeuse d'ions (par exemple Dowex-50-WX 8) dans du méthanol, à environ 23 C (température ambiante), ou b) un mélange éthanol/eau /acic e chlorhydrique ( 57,6/38,6/3,8 volume/volume/volume) à environ 23 C pour former le composé dihydroxylique (-OH) représenté au début de l'étape 3. 3 Le composé dihydroxylique de l'étape 2 est soumis à une spirocyclisation: (i) pour toutes les valeurs de j et k, par traitement avec le chlorure de méthanesulfonyle et avec deux équivalents de triéthylamine dans le chlorure de méthylène à environ 0-41 C ou (ii) lorsque l'un des indices j et k est égal à 0, en utilisant des acides tels que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique ou l'acide trifluorométhanesulfonique avec ou sans solvants tels que le méthanol, l'éthanol, le THF ou DMF. SCHEMA XI Le processus chimique du schéma XI est utilisé pour préparer la 1oxaspiro-oléfine intermédiaire utilisée pour l'obtention de composés de l'invention dans lesquels Z (dans la formule générale I du composé proprement dit) est NR 3 et la somme p+n+ 3 est égale à 5 ou 7, si bien que le noyau cycloaliphatique contenant p et N est un noyau carbocyclique pentagonal ou heptagonal Dans le schéma XI, la somme j+k est égale à 2 ou 4, et les étapes du processus chimique sont décrites ci-dessous. la La bromamine à groupe sulfonyle protecteur est traitée par métallation (i) avec du fil de lithium entre -20 et 23 C dans Et 20 ou THF ou (ii) avec du tertio-kutyl- lithium à -78 C dans Et 20 O ou THF. lb On ajoute au réactif au lithium résultant de l'étape la, la cycloalcénone en C 5 ou C 7 appropriée dans Et 20 ou THF à une température allant de -78 C à la tempé- rature de reflux pour former le composé cyclique repré- senté au début de l'étape 2. 2 Le composé hydroxyoléfinique résultant de l'étape 1 est soumis (i) à une azaspiro-cyclisation catalysée par un acide lorsque l'un des indices j et k est égal à 0, en utilisant des acides tels que l'acide p-toluènesulfo- nique, l'acide bromhydrique ou l'acide trifluorométhane- sulfonique ou un acide similaire, avec ou sans solvant, tel que le méthanol, l'éthanol, le THF ou le benzène, ou (ii) pour toutes valeurs de j et k, à un traitement au chlorure de méthanesulfonyle et avec deux équivalents de triéthylamine dans le chlorure de méthylène, à environ 041 C pour former l'oléfine azaspiro-bicyclique à groupe sulfonyle protecteur représentée au début de l'étape 3. 3 L'oléfine azaspiro-bicyclique protégée sur l'atome d'azote est soumise à un clivage par voie de réduction du groupe méthanesulfonyle protecteur au stade désiré de la synthèse comme décrit dans les étapes 3 et 4 du schéma V ci-dessus. SCHEMA XII On peut utiliser le procédé du schéma XII pour préparer les 1-thiaspirooléfines intermédiaires utilisées pour l'obtention des composés de l'invention de formule I dans laquelle Z représente S, SO ou SO 2 et la somme p+n+ 3 est égale à 5 ou 7, si bien que le noyau cycloaliphatique résultant contenant p et N est un noyau carbocyclique pentagonal ou heptagonal Dans le schéma XII, la somme j+k est égale à 2 ou 4 et les étapes illustrées sont décrites ci-après: la Le bromothiol protégé est soumis à une métal- lation (i) avec du fil de lithium à une température de -20 à 23 C dans Et 2 O ou THF ou (ii) avec du tertio-butyl- lithium à -78 C dans Et 2 O ou THF. lb On ajoute au réactif au lithium résultant, préparé dans l'étape la, la cycloalcénone en C 5 ou C 7 appropriée dans Et 20 ou THF à une température allant de -78 C à la température de reflux pour former le composé cyclique illustré au début de l'étape 2. 2 Le groupe mono-thio-acétal protecteur est clivé (a) par agitation du composé cycliqueprotégé par le soufre en solution méthanolique en présence d'une résine acide telle que la résine "Dowex-50 X 8 " ou d'un autre catalyseur acide tel que l'acide chlorhydrique,p-toluènesulfonique ou bromhydrique dans l'acide acétique, le méthanol ou l'éthanol ou (b) par traitement du composé cyclique protégé par le soufre avec le complexe d'éther du trifluo- rure de bore dans l'acide acétique pour former le composé hydroxythiolcyclo-oléfinique représenté au début de l'étape 3. 3 Le composé hydroxy-thiol-cyclo-oléfinique est soumis (i) à une spirothio-cyclisation catalysée par un acide, lorsque l'un des indices j et k est égal à 0, en utilisant des acides tels que l'acide ptoluènesulfonique, chlorhydrique ou trifluorométhanesulfonique avec ou sans solvants tels que le méthanol, l'éthanol, THF ou DMF ou (ii) pour toutes valeurs de j et k, à un traitement au chlorure de méthanesulfonyle et avec deux équivalents de triéthylamine dans le chlorure de méthylène, à une température d'environ 0 à 41 C. Les oléfines cyclisées produites par les procédés des schémas X à XII sont encore amenées à réagir par époxydation, ouverture de l'époxyde, formation du mésylate, formation d'une diamine, protection de la fonction amine, amino-acylation et oxydation éventuelle au soufre, comme indiqué dans les étapes 9 à 12 du schéma I et dans les étapes 7 et 8 du schéma IV ci-dessus. Les cyclo-alcénones utilisées dans les divers schémas de procédés exposés ci-dessus sont des composés disponibles dans le commerce ou tout-au-moins connu, Ainsi, la 3-cyclopenténone, composé dans lequel j est égal à 1 et k est égal à 1, est décrite dans J Org Chem, 32, 3148 ( 1967). La 2-cyclopenténone, composé dans lequel j est égal à 0 et k est égal à 2, est disponible dans le commerce. La 3-cyclohepténone, dans laquelle j est égal à 1 et k est égal à 3, est décrite dans Tetrahedron, supplément 8, partie 1, page 105 ( 1966). La 4-cyclohepténone, dans laquelle j est égal à 2 et k est égal à 2,est décrite dans J Am Chem Soc, 94 ( 1972), page 6026. Ainsi, la présente invention couvre des composés de formule I, ayant des définitions étendues des variables indiquées ci-dessus, pour les composés de formule I dans lesquels les liaisons sinueuses entre les atomes d'azote et les atomes de carbone du noyau cycloaliphatique indi- quent une relation cis ou trans entre les deux groupes azotés dans les positions 1 et 2 du noyau cycloaliphatique. p est un nombre entier égal à 0, 1, 2, 3 ou 4 et n est un nombre entier égal à 0, 1, 2, 3 ou 4, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant contenant p et n comprend 5, 6 ou 7 atomes de carbone; m est égal à 3 ou 4; A est une simple liaison chimique (-), un groupe -(CH 2)q dans lequel q est un nombre entier de 1 à 4 ou le groupe -CH(CH 3); X et Y sont choisis indépendamment entre l'hydro- gène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C 1 à C 3, phényle, méthanesulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C 1 à C 3)-carbonyle/ alcanoyloxy en C 1 à C 3, carboxyacylamino en C 1 à C 3, (-NHC(O)R 4, o R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 ou C 2); R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 3; R 1 et R 2, considérés séparément, représentent chacun 1 ' hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3 ou le groupe allyle, R 1 et R 2, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau choisi dans le groupe comprenant les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pyrrolyle, 3-pyrroline-1- yle 3-azabicyclo/3 l 0/hexane-3-yle et 3-azabicyclo/3 2 O 7 heptane-3-yle E est l'oxygène ou le soufre Z est choisi entre l'oxygène (-O-), un groupe -NR 3-, le soufre bivalent (-S-), un groupe sulfinyle (-S(O)-), et sulfonyle( S(O) 2-); R 3 est l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3, benzoyle, un groupe benzoyle à substituant X et Y sur le noyau, un groupe alcanoyle en C 2 à C 4 (-C(O)-alkyle en C 1 à C 3); à condition que lorsque _ est égal à 2, N est égal à 1, m est égal à 3, A représente (CH 2)q o q est égal à 1, R 1 est le groupe méthyle, R 1 et R 2 complètent conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau pyrrolidinyle, E est l'oxygène, Z est l'oxygène et la stéréochimie relative est ( 5 a,7 a,8 B), X et Y, pris conjointement sur le noyau phényle, ne puissent alors pas représenter le chlore en positions 2 et 4 sur le noyau phényle. Des sels pharmacqlogiquement acceptables de ces composés de formule I entrent également dans le cadre de l'invention. Cette définition étendue du groupe de composés couvre donc tous les composés cycloaliphatiques en C 5 à C 7 (p+n+ 3 = 5 ou 7) et une liste étendue de groupes amino NR R 2. Tous les composés de formule I sont caractérisés par le fait qu'ils contiennent la structure mono-oxy, thia ou aza-cyclique nouvelle liée au noyau cycloaliphatique en C 5 à C 7 et un atome asymétrique de 1 57 1 S carbone du noyau cycloaliphatique, particularités que l'on ne rencontre pas, pour autant que l'on sache, dans des composés de l'art antérieur. Les composés de formule I ou leurs sels d'addition d'acides à l'état cristallin peuvent parfois être isolés de leurs mélanges réactionnels sous la forme de produits de solvatation comme indiqué ci-dessus De même, comme dans le cas des composés cyclohexyliques décrits ci-dessus, les composés à noyau cyclopentyle et cycloheptyle contiennent au moins 3 atomes asymétriques de carbone, ayant chacun les configurations R et S et méritent les mêmes considérations d'orientation cis et trans possible que cela a été indiqué ci-dessus à propos des composés cyclohexyliques. Apres la préparation des composés intermédiaires oléfiniques à noyau cycloaliphatique en C 5 ou C désirés, et de la diamine respective obtenue à partir de ces composés, les composés nouveaux de formule Ia sont préparés par des opérations d'acylation décrites ci-dessus Le cas échéant, les isomères optiques d et 1 respectifs peuvent être préparés ou séparés par des procédés décrits ci-dessus. En utilisant les modes opératoires décrits dans ce qui prîcède, on prépare les composés suivants hh (+)-( 5 ,7 a,8 )-3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidiiiyi)-l-azaspirof 4 51 dàc-8-ylj benzène-acétamide, P F 94-96 'C' ii (+) ( 5 ,7 et, 88) -3, 4-dich-,Loro-N-inéthy-',-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-i' -azaspirol 4 5 ldéc-8-yll- benzène-acétamide, 5-épimère du composé précédent, sous la forme du fumarate, fondant à 125-Ali-C, ii (+)-( 5 a,7 a,85)-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-l 4 5 lddc-8-yll- benzène-propanamide, P F 116-118 'C, kk (+)-( 5 ,7 o L,8 )-3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-azaspirol 4 5 ldec-7-yll- benzène-acétamide, P F 97-990 C, il (+)-( 5 ,7 ot,8 )-3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-azaspirol 4 5 ldéc-7-ylj benzène-ac 6 tamide, 5épimère du composé précédent P F. 83-85-C, MM (+)-( 5 ,7 a,85)-4-bromo-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-azaspirol 4 5 ldéc-8-yllbenzamide, P F. 124-125,5-C, nn (+)-( 5 a,7 a,8 e)-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspiro-l 4 5 l-déc-8-ylj benzene-butanamide, P F 74,5-770 C, 00 1,1 dioxyde 3,4-dichloro-N-méthyl-N-l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 l- déc-8-yllbenzène-acétam-Jde, P F 130-1321 C, pp 1,1 dioxyde 2 (+)-( 5 ,7 o L,8 )- -3,4-dichloro-N-méthyl-N-l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 l- de-,c-7-yllbenzène-acé-tamide, P F 147-148-C, qq (+)-( 5 ,7 (x,8 )-4-bromo-N-méthyl-N- l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-azaspirol 4 5 ldéc-7-yllbenzamide, P F. 118-121-C, 18095 rr (+)-( 5 ,7 a,8 )-3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 ldéc-8-yll benzène-acétamide, P F 118,5-1200 C, SS (+)-( 5 ,7 o L,8 )-4-bromo-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 ldéc-8-yllbenzamide, P F. 136-137-C, tt (+)-5 ,7 a,8 )-3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 l- déc-7-y 1 jbenzène-acétamide, P F 104-1060 C, UU (+)-( 5 ,7 a,8 )-4-bromo-N-méthyl-N- l 8-(l-pyrrolidinyl)-l-thiaspirol 4 5 ldéc-7-yllbenzamide, P.F 136-140-C, VV 3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 7-(l-pyrrolyl)-l-oxaspirol 4 5 ldéc-8-yll benzëne-acétamide, WW 4-bromo-N-méthyl-N-17-(l-pipéridinyl)-l-oxaspiro- 14.51-déc-8-yllbenzamide, XX 3-chloro-4-méthoxy-N-mé'thyl-N- l 7-( 3-pyrroline-1-yl)-l-oxaspirol 4 5 lde"c-8-yll- benzène-acétamide, yy 4-trifluorométhyl-N-méthyl-N-l 7 (-3-azabicyclo- l 3.1 O lhexane-3-yl)-l-oxaspirol 4 5 ldéc-8-yll- benzène-propanalnide, ZZ 3,4-dichloro-N-méthyl- l 7-( 3-azabicyclo-l 3 2 O l-heptane-3-yll-1-oxaspirol 4 51- déc-8-yllbenzène-acétamide aaa 3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 7 (l-pyrrolidinyl)-l-oxaspirol 4 6 l-uridéc-6-yll- benzène-acétamide, bbb 3,4-dichloro-N-mëthy 17 N- l 8-(l-pyrrolidinyl)--oxaspirol 4 6 l-undéc-7-yll- benzène-acétamide, CCC 3,4-dichloro-N-méthyl-N- l 9-(l-pyrrolidinyl)-l-oxaspirol 4 6 l-undëc-8-yll- benzène-acétamide, 18095 ddd 3, 4-dichloro-N-rnéthyl-N- l 7 (l-pyrrolidinyl) -l-oxaspirol 4 61 andéc-8 yll - benzène-acétamide, eee 3, 4-dichloroN-méthyl-N- l 6 fff 3, 4-dichloroN-méthyl-N- l 6 benzèrne-acétamide, ggg 3,4-dichloro-N-mxéthylN- l 7 (l-pyrrolidinyl)-l-oxaspirol 4 4 l-non -8-yl)- benzène-acétamnide, hhh 3, 4-dichloro-N-méthyl-N- l 7- benzène-acétamide, l 7 (l-pyrrolidinyl) -l-thiaspirol 4 5 I Idéc-8-yll- benzène-acétamide, P F 129-1321 C, etc. Le groupe étendu des composés de formule I-est utile pour les mêmes usages que ceux qui ont été mentionnés ci-dessus à propos des composés précédents de formule I Le composé de l'exemple 1, sous la forme de son méthane-sulfonate, a été choisi pour des essais analgésiques avancés. 2 5 is O 95 (A) FOP 14 ULES CHIMIQUES GENERALES x z y / RI N \ R 2 ( 1) R E - 1 1 ,, Ji C -A y RI >n"- R 2 i i i (la) /", Z, Ri -I m I\ (I 1) (A) FORIMULES CHI 11-li QUES GENERALES, suite R p n / HQ 1 % H-Q Ila III IV V E Il N-C-(r-H, v E 'y Il m c -(CH 2 E y il H E-C -(CH 2 y e 1 9 g, L e, v qz L z H 3 H 3. / i (z H 3) 6-0 z 1 HD-0 Il z RD bal - t z, >CY/ 1, ( HD) z, Im -O 2RD - t z de = 0 ( Ki) 1 :,) -O z RD 1 z Il ( HD) z 1 >CKO Hi-O O z a Z,D) zgm a HO KD ( N 1 >c HO O z H:) 1 (z HD)z H 3 O >CY Ho O (O = Z) I VW 21 HDS 5608 LSZ O=CX 1 O -N * lia, Ilb j SCHEMA I, suite 0-C)i 2 (H 2)r CKCH VI OCH 2 \ (Cil 2)r CH le N RI -1-P 1 -Rj 2 R Z - NI R',,N Ril 1 Ki 2 0 CH Z-, (CH 2)r - 4 e C Hz SCHEINIA II (Z = lî-R 3) p = O HO -cu Hz) r c=o N- PO-(D Cl C 2) r PO SCHEMA III Préparation du 1-aza 5 5 undécan-9 ol H j Chlorure de benzoyle, pyridine Sporotrichium sulfurescens V Beyma (ATCC 7159) i =O C: D N 2518 09 5 SCHEMA IV (Z = S, SO OU SO 2) Br CH (CH 1 2 2)r C'Z" Br CH (CH 2 a 2 2) r C'2 '-' > 2 b 0 =c 0 OH V \/ 1 OAI-A CH 2 (CH 2)r CH 25-p (CH 2) r H / CH 2)r S j Ho)cl\ 1 H ( CH 2)r OC (C Hz)r (CH 2)r ul \à 0 O 8 j 1 > 3 > 2 5 18095 SCHEMA V (.CH 2) m NH 2 ç cti:z)m NH 2 (CLI 2)m 1 la HN S -CH:3 ô le -S C-H 3 ( H:Z) la m O SCEYLEMA VI t CH 2) m S'Il (CH 2) 1 m _bm 4 ZRD z HO ZHD 1 (ZRD 1 ZH 3 goj E E z Z, DNE HD E H D M j i z Ho o= IIA VPISHDS zol 5608 LSZ 2 5 18 095 SCHE 14 A VIII 1 b Br CH (CH) CH NHSO CH la _> 2 2 r 2 2 li H H 2 ( CH 2)r CH 2 IIHSO 2 CH 3 so Cd 1 2 3 N CHZ 1 * 1 Cm 2-t CH 2)r H N -CH;, CMZ-t Ln 2 lr a(,RD) 1 I-11 4 ll zy RD/ E Ho> E z R Di(z H D), E 5608 LSZ 18095 SCIIEMAX Composés intermédiaires pour l'obtention de composés dans lesquels Z est l'oxygène et la somme p+n+ 3 est égale à 5 ou 7; (j+k 2 ou 4) Br CH 2 (CH 2)r CH 20 CH(C 3)C 2 Cf CH = CH (CH 2). CH =CH C (CH 2) (CH 2)K k CH 2 (CH 2)r OCH(C 3 OCHCH CH=CH ( (CH 2) (CH 2) CH 2 k CH 2- SCHEMA XI Composés intermédiaires pour l'obtention de composés dans lesquels Z représente NR 3 et la somme p+n+ 3 est égaie à 5 ou 7; (j+k= 2 ou 4) l a l1 b > Br CH 2 ( CH 2) r CH 2 NH 502 CH 3 CH=CH (CH 2) j (CH 2)k-'z t( CH 2) r CH 2 NH 502 C Ha 12 j 502 CH 3 -N-CH 2 CH 2 -(CH 2)r 18095 SCHEM 1 A XII Composés intermédiaires pour l'obtention de composés dans lesquels Z représente S, SO ou 502 et la somme p+n+ 3 est égale à 5 ou 7; (j+k = 2 ou 4) la Br CH 42 (CH)r CH 2 SCH(CH 3)OCH 2 H 3 lb, CH =CH (CH 2)j -CH (CH 2)j ÉC 42 ( CH 2)r CH 2 SCH(CH 3)OCHZC Ha 2 (CH 2)r CH 25 H CH 2 (CH 2)r REVENDICATIONS 1 Un composé ou un sel pharmacologiquement acceptable d'un composé de formule R E C (CH) X I-C A (CH 2)n R 2 dans laquelle p est un nombre entier égal à O, 1, 2, 3 ou 4 et N est un nombre entier égal à O, 1, 2, 3 ou 4, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant qui les renferme comprend 5, 6 ou 7 atomes de carbone; m est égal à 3 ou 4; A est une liaison chimique -simple (-), un groupe-(CH 2)q dans lequel q est un nombre entier de 1 à 4 ou un groupe CH(CH 3); X et Y sont choisis indépendemment dans le groupe comprenant l'hydrogène, un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, un radical trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C 1 à C 3, phényle, méthane- sulfonyle, cyano, amino (alkoxy en C 1 à C 3) carbonyle, alcanoyloxy en C 1 à C 31 carboxyacylamino en C 1 à C 3 (-NHC(=O)R 4 o R 4 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C ou C 2); R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 3; R 1 et R 2, pris séparément, représentent chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 3 ou allyle; R 1 et R 2, pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau choisi dans le groupe des noyaux azêtidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pyrrolyle, 3-pyrrolinyle, 3-azabicyclo 3 1 0 hexane-3-yle et 3-azabicyclo l 3 1 O l heptane-3-yle; E est l'oxygène ou le soufre; Z est choisi entre l'oxygène, le soufre bivalent et le groupe sulfinyle; à condition que lorsque p est égal à 2, N est égal à 1, m est égal à 3, A est un groupe -(CH 2)q dans lequel q est égal à 1, R est un groupe méthyle, R 1 et R 2 complètent conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un noyau pyrrolidinyle, E est l'oxygène, Z est l'oxygène, et la stéréochimie relative est ( 5 o, 7 ot, 8 e), X et Y pris ensemble sur le noyau phényle ne puissent alors pas représenter le chlore en positions 2 et 4 du noyau phényle. 2 Un composé ou un sel pharmacologiquement acceptable d'un composé suivant la revendication 1, de formule R E X ( Z 2 CH 2)p m-A R 2 dans laquelle p est un nombre entier égal à 0, 1, ou 2 et n est un nombre entier égal à 1, 2 ou 3, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant qui les contient comprend six ( 6) atomes de carbone m est égal à 3 ou 4; A est une liaison chimique simple (-), un groupe -(CH 2)q dans lequel q est un nombre entier de O à 4 ou un groupe CH(CH 3); X et Y sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, un groupe trifluorométhyle,nitro, méthoxy, hydroxy, azido,al- kyle en C 1 à C 3, phényle,méthane-sultonyle,cyano, amino, (alkoxy en C 1 à C 3)-carbonyle,alcanoyloxy en C 1 à C 3, carboxyacylamino en Ci à C 3 (NHC(=O)R 4 o R 4 est l'hydrogèneou un groupe alkyleen C 1 ou C 2); R est l'hydrogène ou un groupe alkyleen C 1 à C 3 R 1 et R 2, pris séparément, sont chacun l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 3 ou un groupe allyle; R 1 et R 2, conjointement avec l'atome d'azote. auquel ils sont liés, complètent un noyau choisi entre les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle; E est l'oxygène ou le soufre; Z est choisi entre l'oxygène, le soufre bivalent et le groupe sulfinyle; à condition que lorsque p est égal à 2, N est égal à 1, m est égal à 3, A est un groupe -(CH 2)q dans lequel _ est égal à 1, R est le groupe méthyle,R 1 et R sont pris 1 2 conjointement' avec l'atome-d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau pyrrolidinyle,E est l'oxygène, Z est l'oxygène et la stéréochimie relative est ( 5 o, 7 o, 8 r), X et Y pris ensemble sur le noyau phényle ne puissent alors pas représenter le chlore dans les positions 2 et 4 du noyau phényle. 3 Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que p est égal à 1 ou 2, N est égal à 1 ou 2: m est égal à 3 ou 4; A est un groupe -(CH 2)- q dans lequel q est un nonmbre entier ayant la valeur O ou 1; X et Y sont, indépendamment, l'hydrogène ou un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35; R est un groupe alkyle en C 1 à C 3; R 1 e 2 ' pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau choisi entre les les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle et pipéridinyle; E est l'oxygène Z est l'oxygène; ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé. 4 Le 3,4-dichloro-N-méthyl-N-l 7 Ci-pyrrolidinyl) - 1-oxaspirol 4 5 l déc-8-ylj-benzène-acétamaide, ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé, de préférence le méthane sulfonate suivant la revendication 3. Le 4-bromo-N-miéthyl-N-l 7 (l-pyrrolidinyl) -1- oxaspirol 4 5 l déc-8-yll -benzamide, le 3,4-dichloro N-méthyl-N-l 8 (l-pyrrolidinyl) -l- oxaspiro l 4 5 l déc-7-yll benzène-acé tamide, le pyrrolidinyl) -l-oxaspirol 4 5 l -déc'-8-yll benzène-acétamide, le (-)-3,4-dichloro-N-mé 5thyl-N-l 7-( 1- pyrrolidi nyl) -l-oxaspirol 4 5 l -dé-c-8-yll benzène-acétamide, le 3,4dichloro-N-méthyl-N-l 7-(l-pyrrolidinyl) 1-oxaspirol 4 5 l déc-6-yll benzène-acétamide, le 4-chloro-N-méthyl-N-l 7-(l-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro l 1 5 l déc-8-yll -benzène-acétamide, le 4-bromo-N-méthyl-N-l 7-(l-pyrrolidinyl)-l- oxaspirc, l 5 l déc-8-yll benzène-acétamide, le 4-méthoxy-N-méthyl-N-l 7 (l-pyrrolidinyl) -l- oxaspiro l 4 5 l déc-8 yll benzène-acétamide, le 4-N-diméthyl-N-l 7-(l-pyrrolidinyl)-l- oxaspiro l 4 5 l déc-8-yll benzène-acétamide, le (+) -( 5 a, 70 L, 8)-N-méthyl-Nl 7-( 1- pyrrolidinyl) -l-oxaspirol 4 5 l déc-8-yll benzène-propanamide, le (+) -( 55 à, 7 et, 8) -N-m 6thyl-N-l 7 ( 1- pyrrolidinyl) -l-oxaspirc( 4 5 l déc-8-yll benzène-butanamide, le (+)-( 5, 7, E)-3,4-dichloro-N-mnéthyl-N- l 7-{ 1-pyrrolidinyl)-l-thiaspiro l 4 5 l déc-8-yll benzène-acétamide, le (±5,7 a, 8 e) -4-broino-N-méthyl-l-l 7 ( 1- pyrrolidinyl) -l-thiaspirol 4 5 l ldéc-8-yll benzamide, le (+)-( 5,7 à e 8)-3,4-dichloro-N-mêthyl-N-l 8- ( 1-pyrrolidinyl) -1-tliiaspiro 4, 5 l déc-7-ylli benzène acétamide, et le (+)-( 5,7 ( 8 e 3)-4-bromo-N-méthyl-N-l 8-( 1- pyrrolidinyl) -l-thiaspirol 4 5 l déc-7-yll benzamide, ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé suivant la revendication 1. 6 Procédé de préparation d'un composé de formule R E (c H 2)n R 2 caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer en contact et réagir un composé répondant à l'une des formules: R (c H 2)p N-H (CH 2)R CH:2) R R 2 et z(C 42) N-H (CH 2) *(C 2) H-Q avec un composé choisi dans le groupe des composés N,__ -X a E x Il M-C (CH Jq q y et H E-C-(CIH 2 q formules dans lesquelles les liaisons sinueuses indiquent une relation cis ou trans des deux groupes contenant de l'azote dans les positions 1 et 2 du noyau cycloaliphatique, p est un nombre entier égal àO,1, 2, 3 ou 4 et N est un nombre entier égal à 1, 2, 3 ou 4, en sorte que le noyau cycloaliphatique résultant qui les contient comprend 5, 6 ou 7 atomes de carbone; m est égal à 3 ou 4; A est une liaison chimique simple (-), un groupe -(CH 2)q dans lequel _ est un nombre entier de O à 4 ou un groupe CH(CH 3); X et Y sont choisis indépendamment dans le groupe comprenant l'hydrogène, un halogène ayant un numéro atomique de 9 à 35, un radical trifluorométhyle, nitro, méthoxy, hydroxy, azido, alkyle en C 1 à C 3, phényle, méthane- sulfonyle, cyano, amino, (alkoxy en C 1 à C 3)-carbonyle, alcanoyloxy en C 1 à C 3, carboxyacylamino en C 1 à C 3 (-NHC(= 0)R 4 o R 4 est l'hydrogène ou un radical alkyle en C ou C 2); R est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 3; R 1 et R 2, pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau choisi entre les noyaux azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pyrrolyle, 3-pyrrolinyle, 3azabicyclol 3 1 0 lhexane-3-yle et 3-azabicyclol 3 1 0 lheptane-3-yle; E est l'oxygène ou le soufre; Z est choisi entre l'oxygène, le soufre bivalent et le groupe sulfinyle; - à condition que lorsque p est égal à 2, N est égal à 1, m est égal à 3, A est un groupe -(CH 2)q dans lequel g est égal à 1, R est le groupe méthyle, R 1 et R 2, pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, complètent un noyau pyrrolidinyle, E est l'oxygène, Z est l'oxygène et la stéréochimie relative est ( 5 ", 7 o, 8 A), X et Y pris conjointement sur le noyau phényle ne puissent pas représenter du chlore dans les positions 2 et 4 du noyau phényle; Q est un groupe protegeant l'azote d'amine et M est le chlore ou le brome, pendant une durée suffisante pour former le composé de formule I. 7 Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par ou en ce qu'elle contient un composé de formule I suivant la revendication 1.