Brevet FR2523442A1 — publié le 19830923

La présente invention concerne un système mettant en oeuvre l'osmose et plus précisément un dispositif osmo- tique Elle concerne un tel dispositif qui distribue simul- tanément deux substances pharmaceutiques qui sont contenues séparément et distribuées séparément par des orifices sé- parés, donnant les avantages thérapeutiques des deux subs- tances, réduisant les effets secondaires dus à l'incompati- bilité des substances différentes, ou distribuant deux sub- stances dont la distribution est habituellement considérée comme difficile. Il est souvent souhaitable que des formes pharma- ceutiques permettant l'administration d'au moins deux sub- stances pharmaceutiques différentes soient prescrites afin qu'elles donnent les avantages pharmacologiques des deux sub- stances L'administration simultanée de certaines substances est prescrite souvent avec des rapports fixes pour plusieurs raisons Par exemple, dans le cas de substances ayant un même effet thérapeutique mais une action mécanique diffé- tente sur le corps, ces combinaisons peuvent avoir l'effet thérapeutique cumulé des deux substances mais des effets secondaires réduits, ou les substances peuvent avoir un effet de synergie en donnant un effet cumulé accru En outre, des combinaisons de substances pharmaceutiques sont prescrites pour des traitements dans lesquels chaque substance s'adresse à des symptômes différents de la situation médicale parti- culière Bien qu'un grand nombre de combinaisons thérapeuti- ques puissent être réalisées, elles ne peuvent pas être mises dans une même forme à administrer car chacune des substances doit être administrée avec un programme différent Cette différence de programme est nécessaire parce que chaque sub- stance a sa demi-vie biologique et son indice thérapeutique qui lui sont propres si bien que chaque substance doit être administrée sous une forme séparée et suivant un programme prescrit spécifique de cette substance Ainsi, une substance pharmaceutique qui doit être administrée quatre fois par jour ne peut pas être combinée à une substance qui doit être administrée une seule fois par jour Ces substances présen- tent une incompatibilité cinétique lorsqu'elles sont sous une même ferme pharmaceutique Une autre raison pour laquel- le certaines substances ne peuvent pas être combinées est qu'elles sont incompatibles chimiquement ou instables en présence de l'autre Cette incompatibilité cinétique ou chi- mique peut être éliminée par utilisation de la nouvelle for- me d'administration selon l'invention Par exemple, l'utili- sation de la forme thérapeutique selon l'invention permet la transformation d'un traitement comprenant l'administration d'une substance quatre fois par jour en un traitement compre- nant l'administration une seule fois par jour si bien que la substance qui était administrée quatre fois par jour peut alors être combinée à une substance administrée une seule fois par jour En d'autres termes, les deux substances peuvent être administrées simultanément au corps, avec des débits de dis- tribution qui sont adaptés pour qu'ils donnent chacun les concentrations thérapeutiques voulues dans le plasma Ainsi, les hommes du métier peuvent noter que, lorsqu'un dispositif de distribution peut contenir deux ou plusieurs substances différentes et les distribuer avec des débits réglés et con- tinus en quantités thérapeutiquement efficaces, donnant les avantages de chacune des substances pharmaceutiques, ce dis- positif est très utile et constitue une contribution précieuse à la technique de la distribution des-substances pharmaceu- tiques. L'invention concerne donc un dispositif osmotique qui peut distribuer au moins deux substances pharmaceutiques différentes avec des débits réglés donnant les avantages pharmacologiques et physiologiques des deux substances, ce dispositif représentant ainsi un progrès et un perfection- nement dans la technique de la distribution des substances pharmaceutiques. L'invention concerne aussi un dispositif osmotique destiné à contenir séparément et distribuer séparément au moins deux substances pharmaceutiques, ce dispositif ne po- sant pas les problèmes des dispositifs connus. Elle concerne aussi un dispositif osmotique qui peut distribuer séparément, à des débits réglés indépendam- ment et d'une manière continue et indépendante, d'une ou plu- sieurs substances pharmaceutiques à des récepteurs biologiques, pendant une longue période. Elle concerne aussi un dispositif osmotique ayant deux compartiments qui contiennent chacun une substance phar- maceutique qui peut avoir une solubilité nulle ou très grande dans un fluide aqueux, et une cloison gonflable placée entre les compartiments, cette cloison réduisant le volume occupé par la substance pharmaceutique dans chaque compartiment si bien que chaque substance est distribuée par le dispositif avec un débit réglé au cours du temps. Elle concerne aussi un dispositif osmotique permet- tant l'administration indépendante de deux substances phar- maceutiques différentes contenues dans deux compartiments sé- parés par une couche d'un organe moteur dilatable formé d'un hydrogel, le dispositif assurant un traitement pharmaceuti- que complet d'un animal à sang chaud à l'aide des deux sub- stances pharmaceutiques et pendant une période particulière, son utilisation nécessitant une intervention uniquement pour le déclenchement et éventuellement l'interruption du trai- tement. Elle concerne aussi un dispositif osmotique destiné à distribuer séparément deux substances pharmaceutiques différentes,en quantités connues par unité de temps, et per- mettant la conservation continue de la plus grande quantité pratiquement des substances pharmaceutiques présentes dans le dispositif sous forme d'une solution saturée, pendant la période de distribution par le dispositif. Elle concerne aussi un dispositif osmotique destiné à distribuer séparément deux substances pharmaceutiques dif- férentes par utilisation d'un organe moteur dilatable dont le volume augmente de façon continue et qui réduit ainsi de façon corespondante le volume occupé par les substances phar- maceutiques afin qu'un excès de substance pharmaceutique soit conservé dans le dispositif pendant une longue période. D'autres caractéristiques et avantages de l'inven- tion ressortiront mieux de la description qui va suivre, faite en référence aux dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une perspective d'un dispositif osmotique destiné à l'administration orale de deux substan- ces pharmaceutiques utiles; la figure 2 est une perspective avec des parties arrachées du dispositif osmotique de la figure 1, représen- tant la structure du dispositif qui comporte une paroi semi- perméable; la figure 3 est une perspective avec des parties arrachées du dispositif osmotique de la figure 1, représen- tant un dispositif ayant une paroi stratifiée; la figure 4 est une perspective avec des parties arrachées du dispositif osmotique de la figure 1 représentant la structure et le fonctionnement du dispositif qui comporte une couche supplémentaire; la figure 5 représente le gain cumulé en poids, porté en ordonnées, en fonction du temps, porté en abscisses, d'un disque polymère entouré d'une membrane semi-perméable lorsque le disque est immergé dans l'eau, les cercles dési- gnant des points expérimentaux; la figure 6 est un graphique représentant le pré- lèvement, en pourcentage en poids, par des polymères A, B, C et D dans une solution saturée de chlorure de sodium dans l'eau, en fonction des pressions d'imprégnation osmotique, portées en abscisses; la figure 7 est un graphique représentant, en or- données, la quantité cumulée libérée, en pourcentage, en fonc- tion du temps, porté en abscisses, par un premier comparti- ment du dispositif; et la figure 8 est un graphique représentant la quan- tité cumulée de substance pharmaceutique distribuée par l'autre compartiment, en pourcentage, par rapport au temps porté en abscisses. Sur les dessins, les références identiques dési- gnent des éléments analogues. Les dessins représentent un exemple de divers dis- positifs de distribution osmotique selon l'invention, l'exem- ple considéré n'étant pas limitatif; un dispositif osmotique représenté sur les figures 1 à 4 porte la référence générale Sur la figure 1, ce dispositif 10 a un corps 11 ayant une paroi 12 qui a un premier orifice 13 qui la traverse et un second orifice 14 qui la traverse et qui assure la com- munication entre l'extérieur du dispositif 10 et la cavité interne de celui-ci. Comme l'indique la perspective avec des parties arrachées de la figure 2, la paroi 12 du dispositif 10 est en une matière semi-perméable, perméable au passage d'un fluide externe mais essentiellement imperméable au passage de la substance pharmaceutique et d'un agent osmotique La paroi 12 est pratiquement inerte, elle conserve son intégrité physique et chimique pendant la distribution des substances pharmaceutiques utiles, et elle n'est pas toxique vis-à-vis des animaux notamment des êtres humains La paroi 12 du dis- positif osmotique 10 comme indiqué sur la perspective avec des parties arrachées de la figure 3, comporte un stratifié formé d'une couche semiperméable 12 a associée à une couche microporeuse 12 b Cette dernière a des micropores 12 c qui ont été formés préalablement ou qui sont formés dans le milieu d'utilisation La couche microporeuse 12 b est formée de matières qui sont inertes et non toxiques Sur la figure 3, le dispositif 10 a une couche microporeuse 12 b tournée vers l'intérieur du dispositif 10, la couche semi-perméable 12 a étant tournée vers l'extérieur Dans un autre mode de réalisation, le dispositif 10 peut être réalisé de manière que la couche microporeuse 12 b soit placée à l'extérieur du côté du milieu, et la couche semi-perméable 12 a vers l'in- térieur La couche semi-perméable et la couche microporeuse peuvent contenir des adjuvants supplémentaires facilitant la formation de la paroi, par exemple des adjuvants accentuant ou réduisant le flux, des plastifiants et analogues. La figure 3 représente le dispositif 10 en pers- pective avec des parties arrachées, et elle montre la struc- ture interne Bien qu'on décrive en détail cette structure interne, il faut noter que la description détaillée s'appli- que aussi à la figure 2 Sur la figure 3, la paroi 12 en- toure et forme une cavité interne divisée en un premier et un second compartiment 15 et 16 Ces derniers sont séparés par une cloison 17 formée d'une matière dilatable et gon- flable à base d'un hydrogel Le premier orifice 13 commu- nique avec le premier compartiment 15 et le second 14 avec le second compartiment 16 Le compartiment 15, dans un mode de réalisation, contient une substance pharmaceutique utile 18 représentée par des points, cette substance étant soluble à très soluble dans un fluide externe, et ayant un gradient de pression osmptique de part et d'autre de la paroi 12 par rapport au fluide 19 repéré par les tirets, qui a pénétré dans le premier compartiment 15 Dans un autre mode de ré- alisation, ce dernier contient une substance pharmaceutique 18 qui a une solubilité limitée ou qui est pratiquement in- soluble dans le fluide 19 qui a pénétré dans le compartiment , et elle présente un gradient de pression osmotique limité ou même nul de part et d'autre de la paroi 12, par rapport au fluide externe Dans ce dernier mode de réalisation, la substance pharmaceutique 18 est éventuellement mélangée à un agent osmotique 20 repéré par les traits sinueux et qui est soluble dans le fluide externe tout en présentant un gra- dient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi 12, par rapport au fluide Le second compartiment 16 contient une substance pharmaceutique 21 différente de celle du pre- mier compartiment La substance 21 est soluble à très soluble dans-le fluide extérieur et présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi 12 par rapport au fluide qui a pénétré dans le second compartiment 16 Dans un autre mode de réalisation, la substance 21 a une solubi- lité limitée ou est même pratiquement insoluble dans le fluide qui a pénétré dans le compartiment 16, et elle pré- sente un gradient de pression osmotique limité ou même nul de part et d'autre de la paroi 12 par rapport au fluide ex- terne Dans ce mode de réalisation, la substance 21 est éventuellement mélangée à un agent osmotique 20 qui est so- lubie dans le fluide extérieur et qui présente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi 12 afin qu'il facilite la distribution de la substance 21 par le dispositif L'agent osmotique peut être le même que celui du premier compartiment ou peut être différent. La cloison 17 du dispositif 10 est forméed'une ma- tière à base d'un hydrogel La cloison 17 d'hydrogel a des propriétés osmotiques L'hydrogel 17 absorbe le fluide qui s'est infiltré dans le dispositif 10 et gonfle ou se dilate jusqu'à un état d'équilibre A l'équilibre, la pression osmo- tique de l'hydrogel est sensiblement égale à la pression de gonflement de l'hydrogel, et la pression osmotique du ré- seau de l'hydrogel constitue la force motrice du gonflement qui provoque l'expansion de la cloison 17 qui se déplace dans les compartiments 15 et 16 et chasse la composition de substance pharmaceutique par l'orifice 13 et l'orifice 14 afin qu'elle soit distribuée Ainsi, le dispositif 10 dégage des substances pharmaceutiques par les orifices 13 et 14 sous la commande du dispositif qui a pénétré dans le dis- positif 10, en tendant à rétablir leéquilibre osmotique avec un débit prédéterminé par la perméabilité de la paroi 12 et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de celle-ci Le fluide qui a pénétré forme de façon continue une solution contenant une substance pharmaceutique dans chacun des compartiments ou une solution d'un agent osmoti- que contenant une substance pharmaceutique en suspension dans les compartiments, les solutions des deux compartiments étant dégagées lors du fonctionnement combiné du dispositif Ce fonctionnement comprend la distribution par osmose de la solution par les orifices 13 et 14 du fait de la forma- tion continue d'une solution dans les compartiments et sous l'action du gonflement de l'hydrogel dont le volume augmente et qui exerce une pression contre les solutions dans les com- partiments si bien que les substances pharmaceutiques sont chassées vers l'extérieur du dispositif 10. L'hydrogel de la cloison 17 assure pratiquement la distribution des substances pharmaceutiques des deux compar- timents avec un débit constant pendant une longue période, par deux mécanismes D'abord, l'hydrogel assure une con- centration continue de la substance pharmaceutique dans Chacun des compartiments par aspiration d'une partie du fluide de chaque compartiment, si bien que la concentration des substances pharmaceutiques ne peut pas tomber au-dessous de la valeur de saturation Ensuite, l'hydrogel, du fait de la pénétration du fluide extérieur à travers la paroi, a un volume qui croit constamment si bien qu'il exerce une force sur les substances 18 et 21 et diminue les volumes des compartiments 15 et 16 si bien que les substances 18 et 21 se concentrent dans ces compartiments Le gonflement et la dilatation de l'hydrogel, avec l'augmentation corres- pondante de volume, et la réduction simultanée correspon- dante du volume des compartiments, assurent la distribution des substances 18 et 21 avec un débit réglé au cours du temps. Le dispositif de distribution osmotique représenté sur les figures 1 à 3 peut être réalisé sous de nombreuses formes notamment, dans le cas de modes de réalisation avan- tageux, sous forme de dispositifs d'administration orale, c'est-à-dire destinés à dégager localement ou de façon sys- témique des médicaments actifs pendant une longue période dans l'apareil gastro-intestinal Un dispositif oral peut avoir des formes et dimensions diverses classiques, par exemple une forme circulaire ayant un diamètre compris entre 3 et 6,5 mm,ou il peut avoir la forme d'une capsule dont la dimension est comprise entre 000 et O et entre 1 et 8 Lors de la fabrication d'un tel dispositif,' celui-ci peut être adapté à l'administration de substances à de nombreux ani- maux, notamment des mammifères à sang chaud, les oiseaux, les reptiles et les poissons. Bien que les figures 1 à 3 représentent des exemples de dispositifs de distribution qui peuvent être réalisés selon l'invention, il faut noter que ces exemples ne sont nullement limitatifs car le dispositif peut avoir des confi- gurations, dimensions et dessins très divers convenant à la distribution d'une substance pharmaceutique à différents mi- lieux biologiques Par exemple, le dispositif peut être de type analrectal, analogue à une glande artificielle, introduit dans le système sanguin, de type buccal, cervi- cal, dermique, placé dans l'oreille, implanté, intra-utérin. nasal, sous-cutané, vaginal et analogue. On constate selon l'invention qu'un dispositif de distribution osmotique peut distribuer au moins deux substances pharmaceutiques différentes indépendamment et simutlanément dans un milieu biologique Les dispositifs de distribution comportent les deux compartiments représen- tés sur les figures 1 à 3 et les substances pharmaceutiques sont distribuées indépendamment par chaque compartiment Le système qu'on considère suppose une même composition et une même épaisseur de membrane dans les deux compartiments. L'équation de distribution, par chaque compartiment osmotique, est donnée par l'équation M 1). dm K A Ai SD dt h ( 1) dans laquelle K désigne la constante de perméabilité à l'eau de la paroi, A est la surface exposée d'un Compartiment, Ai est la différence entre la pression osmotique dans un com- partiment et la pression osmotique externe, SD est la solubi- lité de la substance pharmaceutique dans le fluide qui pénètre dans le compartiment et h est l'épaisseur de la paroi du dis- positif Le rapport des débits de libération du premier com- partiment 1 au second 2 est donné par l'équation ( 2). K 1 A 1 Aîi S Dl 3 t1 h 1 A 1 Ar 1 S Dl ( 2) dm h i A Air S =__ _ i D 2 dm -K 2 A 2 Aî 2 SD 2 A 2 Ai 2 5 D 2 dt 2 h 2 dans laquelle, K, A, i et SD ont la même signification que précédemment, et les parois des deux compartiments sont ana- logues, dans le cas de parois homogènes, c'est-à-dire que la perméabilité est telle que K 1 = K 2 et l'épaisseur est telle que h 1 = h 2, h 1 étant l'épaisseur de paroi du compartiment 1 et h 2 celle du compartiment 2 L'équation ( 2) montre que le rapport de distribution d'une substance par un premier compartiment à celle de l'autre substance par l'autre com- partiment ne dépend que des propriétés des substances phar- maceutiques, des agents osmotiques associés et des sur- faces des compartiments Le débit relatif de libération par chaque compartiment est modifié par variation de la compo- sition dans chaque compartiment et non de la composition de la paroi Dans une variante, les deux compartiments peu- vent être réalisés afin que les compositions et/ou épaisseurs de paroi séparées soient différentes si bien que les deux débits peuvent être déterminés indépendamment, par mise en oeuvre aussides propriétés des membranes Une telle structure peut être obtenue par revêtement de l'ensemble du système par une même membrane puis par disposition d'une couche séparée d'épaisseur h 3 sur le compartiment ( 1) ou ( 2) comme indiqué sur la figure 4, h étant l'épaisseur de la paroi entourant le premier compartiment, h 2 celle de la paroi du second com- partiment et h 3 celle de la couche ajoutée au second compar- timent La couche h 2 peut être formée d'une matière semi-per- méable différente, d'une matière imperméable aux fluides, d'une matière qui subit une érosion biologique au cours du temps, et analogue. Les matières formant la paroi semi-perméable du dis- positif de distribution n'ont pas d'effets nuisibles sur la substance pharmaceutique et l'agent osmotique, sur un corps animal ou un autre hôte, sont perméables à un fluide externe tel que l'eau ou une humeur, tout en restant pratiquement imperméables à la substance pharmaceutique, aux agents osmoti- ques et analogues Les matières sélectivement perméables for- mant la paroi 12 sont insolubles dans les humeurs, ne s'éro- dent pas ou peuvent subir une érosion biologique à une période prédéterminée, cette érosion correspondant à la fin de la pé- riode de libération de la substance Des exemples de matières permettant la formation de la paroi 12 sont notamment des ma- tières semi-perméables connues dans la technique sous forme de polymères d'osmose et d'osmose inverse Les polymères semi-perméables sont notamment l'acylate de cellulose, le diacylate de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acé- tate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'acétate de bêta-glucanne, le diméthylacétate d'acétaldéhyde, l'éthylcarbamate d'acétate de cellulose, le polyamide, le polyuréthanne, le polystyrène sulfoné, le phta- late d'acétate de cellulose, le méthylcarbamate d'acétate de cellulose, le succinate d'acétate de cellulose, le diméthyl- aminoacétate d'acétate de cellulose, le chloroacétate d'a- cétate de cellulose, le dipalmitate de cellulose, le dioc- tanoate de cellulose, le dicaprylate de cellulose, le di- pentanlate de cellulose, le valérate d'acétate de cellulose, le p-toluènesulfonate d'acétate de cellulose, l'acétobuty- rate de cellulose, et les polymères sélectivement perméables formés par coprécipitation d'un polycation et d'un polyanion comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n" 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006, et 3 546 142. Des matières semi-perméables utiles pour la formation de la paroi 12 ont de façon générale une perméabilité au flui- -7 -3 3 2- de comprise entre 4 10 et 4 10 cm 3 mm/cm 2 h bar, par bar de pression hydrostatique ou osmotique de part et d'autre de la paroi 12 à la température d'utilisation D'autres ma- tières qui conviennent sont connues d'après les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 845 770, 3 916 899, 4 036 228 et 4 111 202. Les matières microporeuses formant la couche micro- poreuse 12 b conservent leur intégrité physique et chimique pendant la période de libération de la substance pharmaceuti- que par le dispositif 10 Les matières microporeuses formant la couche 12 b peuvent être considérées de façon générale comme ayant un aspect spongieux et formant une structure de support pour des cavités ou pores microscopiques interconnectés Les matières peuvent être isotropes, la structure étant homogène dans une coupe, mais elles peuvent aussi être anisotropes, la structure n'étant pas homogène dans une coupe, ou les ma- tières peuvent avoir des parties en coupe des deux types. Les matières sont à cellules ouvertes, car les micropores sont continus ou raccordés, les pores ayant un orifice sur les deux faces de la couche microporeuse Les micro- pores sont interconnectés par des trajets sinueux de forme régulière ou irrégulière, par exemple rectiligne, courbe, courbe et rectiligne, sous forme de pores continus d'orien- tation aléatoire, sous forme de pores connectés mais ob- strués, et d'autres trajets poreux interconnectés peuvent aussi être discernés par examen des micropores. La couche microporeuse est en général caractérisée par une faible densité apparente par rapport à celle de la couche microporeuse non poreuse correspondante La structure morphologique de la paroi microporeuse totale comporte une plus grande surface qu'une paroi non poreuse La paroi micro- poreuse peut aussi être caractérisée par la dimension des pores, leur nombre, la sinuosité des trajets microporeux, et la porosité qui est reliée à la dimension et au nombre de pores Une matière ayant 5 à 95 % de pores de façon générale dont la dimension est comprise entre 10 A et 100 mi- crons, peut être utilisée pour la formation de la couche microporeuse. Des matières utiles pour la formation de la couche microporeuse sont notamment les polycarbonates qui sont des polyesters linéaires de l'acide carbonique dans lesquels des groupes carbonate reviennent dans la chatne polymère, des matières microporeuses préparées par phosgénation d'un composé aromatique dihydroxylé tel que le bisphénol, un chlo- rure de polyvinyle microporeux, des polyamides microporeux tels que le polyhexaméthylèneadipamide, des copolymères acry- * liques modifiés microporeux, notamment formés à partir de chlorure de polyvinyle et d'acrylonitrile, des copolymères microporeux de styrène et d'un acrylate ainsi que les copo- lymères analogues, les polysulfones poreuses caractérisées par un groupe diphénylènesulfone dans une chaîne linéaire, les polyvinylidènes chlorés, les polychloréthers, les poly- mères d'acétal, les polyesters préparés par estérification d'un acide ou anhydride dicarboxylique avec un alkylènepolyol, les sulfures de polyalkylène, les résines phénoliques, les polyesters, les polysaccharides microporeux ayant des motifs anhydroglucose substitués présentant une perméabilité ré- duite au passage de l'eau et des humeurs, des polymères poreux asymétriques, des polymères réticulés d'oléfine, des homopolymères microporeux hydrophobes ou hydrophiles, des copolymères ou interpolymères ayant une densité apparente réduite, et des matières décrites dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique ne 3 595 752, 3 643 178, 3 654 066, 3 709 774, 3 718 532, 3 803 601, 3 852 224, 3 852 388 et 3 853 601, dans le brevet britannique né 1 126 849 et dans l'article Chem Abst Vol 71, 427 F, 22573 F, 1969. D'autres matières microporeuses destinées à la for- mation de la couche microporeuse 12 b sont notamment le poly- uréthanne, le polyuréthanne réticulé à chaine prolongée, les polyimides, les polybenzimidazoles, le collodion, les proté- ines régénérées, la polyvinylpyrrolidone réticulée semi-solide, les matières microporeuses préparées par diffusion de cations polyvalents dans des sols polyélectrolytes, des dérivés mi- croporeux du polystyrène tels que le polystyrènesulfonate de sodium, le chlorure de polyvinylbenzyltriméthylammonium, les acylates cellulosiques microporeux et les polymères micro- poreux analogues qui sont décrits dans les brevets des Etats- Unis d'Amérique n' 3 524 753, 3 565 259, 3 276 589, 3 541 055, 3 541 006, 3 546 142, 3 615 024, 3 646 178 et 3 852 224. Des adjuvants porogènes utiles pour la formation de la couche microporeuse dans le milieu d'utilisation sont notamment des matières solides et des matières liquides po- rogènes Le terme "porogène" utilisé dans le présent mémoire désigne aussi des matières permettant la formation de micro- trajets, et l'enlèvement du pore et/ou de la matière poro- gène donne deux modes de réalisation L'expression "matières liquides porogènes" désigne de façon générale les matières semi-solides et les fluides visqueux Les adjuvants porogènes peuvent être minéraux ou organiques et le polymère formant la couche contient habituellement 5 à 70 % en poids de l'ad- juvant porogène et de préférence 20 à 50 % en poids environ. Le terme "porogène" appliqué à la fois aux matières solides et liquides recouvre des substances qui peuvent être dissou- tes, extraites ou lessivées d'une paroi précurseur micro- poreuse par un fluide présent dans le milieu d'utilisa- tion avec formation de la couche microporeuse à cellules ouvertes qui convient Les matières solides porogènes ont une dimension comprise entre environ 0,1 et 200 microns et elles comprennent des sels alcalins tels que le carbo- nate de lithium, le chlorure de sodium, le bromure de sodium, le chlorure de potassium, le sulfate de potassium, le phos- phate de potassium, l'acétate de sodium, le citrate de so- dium et analogue Les composés organiques tels que les poly- saccharides comprenant notamment les sucres, le saccharose, le glucose, le fructose, le mannitol, le mallose, le galac- tose, le sorbitol et analogue conviennent aussi Il peut s'agir de polymères solubles dans le milieu d'utilisation tels que les polymères "Carbowax", "Carbopol" et analogue. Les adjuvants porogènes peuvent aussi être des diols, des polyols, des alcools polyfonctionnels, des polyalkylèneglycols, des polyglycols, des poly(O-w)alkylènediols et analogues. Les adjuvants porogènes ne sont pas toxiques et, lorsqu'ils sont retirés de la couche 12 b, ils forment des canaux et des pores dans la couche, ces canaux se remplissant du fluide présent dans le milieu. La cloison séparant les deux compartiments est for- mée d'un hydrogel, c'est-à-dire d'un polymère hydrophile gonflable Les hydrogels peuvent gonfler en présence d'eau et conservent une fraction importante d'eau dans leur struc- ture Dans un mode de réalisation, les polymères d'hydro- gel sont faiblement réticulés, par exemple les liaisons de réticulation étant formées par des liaisons covalentes ou ioniques, ces hydrogels réagissant avec l'eau et les hu- meurs aqueuses qui ont pénétré en gonflant ou en se dila- tant jusqu'à un état d'équilibre Les hydrogels peuvent être d'origine végétale ou animale, des hydrogels préparés par modification de structures naturelles, ou des hydrogels po- lymères de synthèse Les polymères gonflent ou se dilatent d'une matière très élevée, habituellement avec une augmentation de volume de 2 à 50 fois Des matières polymères hydrophi- les utiles dans le cadre de l'invention sont notamment le polyméthacrylate d'hydroxyalkyle, la poly-N-vinyl-2-pyrro- lidone, les hydrogels anioniques et cationiques, les com- plexes de polyélectrolytes sous forme d'hydrogels, l'alcool polyvinylique ayant un faible résidu acétate et peu réticulé par un organe choisi dans le groupe qui comprend essentielle- ment le glyoxal, le formaldéhyde et le glutaraldéhyde, un mélange de carboxyméthylcellulose et d'agarose réticulé, la méthylcellulose réticulée par un dialdéhyde, un copolymère insoluble dans l'eau mais gonflable sous l'action de l'eau, formé par réalisation d'une dispersion d'un copolymère fi- nement divisé d'anhydride maléique et de styrène, d'éthylène, de propylène, de butylène ou d'isobutylène réticulé avec 0,001 à 0,5 mole environ d'un agent polyinsaturé de réti- culation par mole d'anhydride maléique dans le copolymère, des polymères gonflables par l'eau formés de N-vinyllactame, et analogue La cloison a de façon générale une épaisseur comprise entre environ 0,05 et 0,75 mm et elle assure la conservation de l'intégrité des deux compartiments. D'autres agents formateurs d'hydrogels qui peuvent être utilisés pour la formation de la cloison dilatable sont les polysaccharides, les polysaccharides ayant des groupes basiques, carboxyle ou acides d'un autre type tels que la gomme naturelle, l'extrait d'algues, des exsudats végétaux, des gommes végétales, des extraits végétaux et animaux ou une goome biosynthétique Des exemples d'agents formateurs d'un gel sont l'agarose, l'agar-agar, i'algine, l'alginate de sodium, l'alginate de potassium, la carraghénine, la ca- pa-carraghénine, la lambda-carraghénine, la fucoïdane, la furcellaranne, la laminaranne, l'hypnée, l'eucheuma, la gomme arabique, la gomme de ghatti, la gomme karaya, la gomme adra- guante, la gomme guar, la gomme de caroubié, la gelée de coing, les graines de lin, la gomme d'okra, l'arabinogalatine, la pectine, le xanthane, le scléroglucanne, le dextrane, l'amy- lose, l'amylopectine, la dextrine et analogue. D'autres polymères formateurs d'hydrogels avantageux pour la formation de la cloison sont notamment l'oxyde de polyéthylène ayant un poids moléculaire de 100 000 à 000 000, disponible dans le commerce sous la marque de fabrique "Polyox", les hydrogels hydrophiles contenant un carboxypolyméthylène, un polymère de carboxyvinyledisponible sous la marque de fabrique "Carbopol", les polyacrylamides "Cyanamer", les polymères d'indène et d'anhydride maléique réticulés et gonflables par l'eau, l'acide polyacrylique "Good-Rite", les copolymères greffés d'amidon, le polymère d'acrylate "Aquakeeps", le polyglucane réticulé par un di- ester, et analogue Les hydrogels sont déjà connus comme décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 3 865 108, 4 002 173, 4 169 066, 4 207 893, 4 211 681, 4 271 143 et 4 277 366 et dans l'ouvrage Handbook of Common Polymers, de Scott et Roff, the Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. Les polymères utilisés pour la formation de la couche h 3 comprennent en outre le polyéthylène, le poly- propylène, le polyacrylonitrile, les protéines régénérées, l'acide polyglycolique qui peut être érodé, les polyortho- esters et analogue. L'expression "orifice" utilisée dans le présent mémoire désigne tout moyen convenant à la libération de la substance pharmaceutique par chaque compartiment L'orifice traverse la paroi semi-perméable ou la paroi stratifiée microporeuse et semi-perméable afin qu'il assure la commu- nication de chaque compartiment avec l'extérieur du dispositif. Cette expression désigne des passages ou trous formes mé- caniquement à travers la paroi ou par érosion d'un élément qui peut être érodé tel qu'un bouchon de gélatine, dans le milieu Selon l'invention, les orifices ont en général une section comprise entre 0,05 et 0,38 mm Les brevets des Etats- Unis d'Amérique n 3 845 770 et 3 916 899 décrivent en détail des orifices osmotiques ainsi que les dimensions maximales et minimales d'un orifice. Les agents osmotiques ou composés à efficacité osmotique qui peuvent être utilisés dans le premier ou dans le second compartiment sont notamment des composés ou solutés organiques et minéraux qui présentent un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi semi-perméable ou de la paroi stratifiée, en présence d'un fluide externe Les agents osmotiques ou les composés ayant une efficacité os- motique sont notamment le sulfate de magnésium, le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le phosphate acide de potassium, le mannitol, l'urée, le saccharose et analogue Les brevets des Etats-Unis d'Amérique nô 3 854 770, 4 077 407 et 4 235 236 décrivent des agents osmotiques. L'expression "substance pharmaceutique" utilisée dans le présent mémoire désigne des substances ayant une activité physiologique ou pharmacologique et qui donnent un ou plusieurs effets localisés ou systémiques dans des animaux, des oiseaux, des poissons et des reptiles La substance phar- maceutique active qui peut être distribuée peut être un com- posé minéral ou organique quelconque, une matière qui agit sur le système nerveux central telle que les hypnotiques, les sédatifs, les remontants psychiques, les tranquillisants, les anticonvulsifs, les relaxateurs musculaires, les agents anti- Parkinson, les analgésiques, les anti-inflammatoires, les anesthésiques locaux, les agents de contraction musculaire, les antimicrobiens, les antimalariens, les agents hormonaux, les contraceptifs, les sympatomimétiques, les diurétiques, les antiparasites, les néoplastiques, les hypoglycémiques, les agents nitritionnels, les agents ophtalmiques, les élec- trolytes et analogue Les substances pharmaceutiques contenues et distribuées par les deux compartiments, dans un mode de réalisation avantageux, sont des substances différentes et sont par exemple représentées par les couples suivants: anti- inflammatoire et antipyrétique, anti-inflammatoire et analgé- sique, bronchodilatateur et vasodilatateur, bêta-bloquant et diurétique, bêta-bloquant et vasodilatateur, bêta-agoniste et relaxateur musculaire, bêta-adrénergique agoniste antagoniste de récepteur d'histamine, et décongestionnant, stimulateur bêta-adrénergique et relaxateur musculaire, -2523442 anti-hypertenseur et diurétique, analgésique et analgésique, antispasmodique et anticholinergique, tranquillisant et anti- dcholinergique, anticolénergique et antagoniste récepteur d'his- tamine, et analogue L'expression "composition à base de subs- tance pharmaceutique" désigne une substance pharmaceutique ou une telle substance mélangée à un agent osmotique, présente dans le dispositif ou libérée par celui-ci dans le milieu d'utilisation. Des exemples de substances pharmaceutiques qui sont 0 ltrès solubles dans l'eau et qui peuvent être distribuées par le dispositif selon l'invention sont l'édisylate de prochlor- pérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlo- rure de potassium, le chlorhydrate de mécanylamine, le chlor- hydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlor- hydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoproternol, le chlor- hydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phénmétrazine, le chlorure de béthanéchol, le chlorure de méthacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de méthascopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlor- hydrate de méthylphénidate, le chlorhydrate d'oxprénolol,de tartrate de métoprolol, le chlorhydrate de cimétidine et ana- logue. Des exemples de substances pharmaceutiques qui sont peu solubles dans l'eau et qui peuvent être distribuées par le dispositif selon l'invention sont le diphényldol, le chlor- hydrate de méclizine, le maléate de prochlopérazine, la phéno- xybenzamine, le maléate de triéthylpérazine, l'anisindone, l'érythrityltétranitrate de diphénadione, la dizoxine, l'iso- furophate, la réserpine, l'acétazolamide, le méthazolamide, le bendrofluméthazide, le chlorpropamide, le tolazamide, l'acétate de chlormadinone, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aspirine en présence d'alumine, le méthotréxate, le sulfi- zoxazole d'acétyle, l'érythromycine, les progestines, des adjuvants progestationnaires oestrogènes, les corticostéroï- des, l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocorticostérone, l'acé- tate de-cortisone, la triamicinolone, la méthyltestérone, le -oestradiol, l'éthinyloestradiol, le 3-méthyléther d'éthinyl- oestradiol, la prednisolone, l'acétate de 170-hydroxyproges- térone, la 19-nor-progestérone, le norgestrel, la noréthin- done, la noréthidérone, la progestérone, la norgestérone, le noréthynodrel et analogue La quantité de substance phar- maceutique dans chaque compartiment est en général comprise entre 0,05 ng et 800 mg, les compartiments individuels con- tenant 1, 5, 100, 250, 500 mg et analogue Les substances pharmaceutiques utiles sont connues dans la technique comme décrit par exemple dans les ouvrages Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14 ème édition, 1970, Mack Publishing Co, Easton PA; American Drug Index, 1976, J B Lippincott Co, Phila- delphie, PA; the Drug, the Nurse, the Patient, Including Current Drug Handbook, 1974-1976, de Falconer et al, Saunder Company, Philadelphie, PA; et Medicinal Chemistry, 3 ème édi- tion, vol 1 et 2, de Burger, Wiley-Interscience, New-York. La substance pharmaceutique peut être sous diverses formes, par exemple sous forme de molécules non chargées, de complexes moléculaires, de sels acceptables pharmacologique- ment tels que les chlorhydrates, bromhydrates, le sulfate, le laurylate, le palmitate, le phosphate, le nitrite, le borate, l'acétate, le maléate, le tartrate, l'oléate et le salicylate Dans le cas des substances pharmaceutiques acti- ves, des sels de métaux, d'amines ou de cations organiques, par exemple d'ammonium quaternaire peuvent être dérivés Des dérivés de substances pharmaceutiques tels que les esters, les éthers et les amides peuvent être dérivés En outre, une substance pharmaceutique insoluble dans l'eau peut être uti- lisée sous forme d'un dérivé hydrosoluble constituant un soluté et, lorsque celui-ci est libéré par le dispositif, il est transformé par des enzymes, hydrolysé par le p H du corps ou par un autre processus métabolique et prend la forme biologiquement active d'origine La substance phar- maceutique peut être présente dans le compartiment avec un liant, un agent dispersant, un agent mouillant, un agent de mise en suspension, un lubrifiant ou un colorant Des exemples de tels adjuvants sont les agents de mise en sus- pension tels que le silicate de magnésium colloidal, la si- lice colloïdale et le silicate de calcium, les liants tels que la polyvinylpyrrolidone et le stéarate de magnésium, et les agents mouillants tels que les amines grasses, les sels gras d'ammonium quaternaire et analogue La substance phar- maceutique peut aussi être présente dans les compartiments sous forme mélangée à un colorant afin que l'identification de la substance pharmaceutique de chaque compartiment soit facilitée. La solubilité d'une substance pharmaceutique dans le fluide qui pénètre dans les compartiments peut être dé- terminée par des techniques connues Un procédé comprend la préparation d'une solution saturée contenant le fluide et la substance pharmaceutique, comme l'indique l'analyse de la quantité de substance présente dans une quantité déterminée du fluide Un appareil simple à cet effet comprend un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain- marie à température et pression constantes, dans lequel le fluide et la substance pharmaceutique sont placés et agités par une spirale rotative de verre Après une période donnée d'agitation, une masse du fluide est analysée et l'agita- tion est poursuivie pendant une période supplémentaire Si l'analyse n'indique aucune augmentation de la substance dissoute après des périodes successives d'agitation, en présence d'un excès de substance solide dans le fluide, la solution est saturée et les résultats sont considérés comme représentant la solubilité de la substance pharmaceutique dans le fluide Si la substance est soluble, un composé à efficacité osmotique ajouté peut parfois ne pas être né- cessaire, mais lorsque la substance a une solubilité limitée dans le fluide, un composé à efficacité osmotique peut être incorporé au dispositif De nombreux autres procédés sont connus pour la détermination de la solubilité d'une sub- stance pharmaceutique dans un fluide Des exemples de pro- cédé de mesure de la solubilité sont la conductivité élec- trique et chimique Des détails de divers procédés de dé- termination des solubilités figurent dans les brochures et ouvrages United States Public Health Service Bulletin, n 67, the Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, vol 12, pages 542 à 556, 1971, McGraq-Hill, Inc et Encyclopedia Dictionary of Physics, vol 6, pages 547 à 557, 1962, Pergamon Press Inc Dans le cadre de l'invention, l'expression "substance pharmaceutique ayant différents degrés de- solubilité" désigne des substances qui ont une solubilité comprise entre l'insolubilité et une très grande solubilité dans les fluides aqueux et les humeurs En outre, une substance pharmaceutique insoluble désigne une sub- stance dont la solubilité est inférieure à 25 mg dans 1 cm 3 de fluide, une substance peu soluble est celle dont la solu- bilité est comprise entre environ 25 et 150 mg/cm 3 de flui- de et une substance soluble se dissout à raison de 150 à 600 mg environ par cm 3 alors qu'une substance très soluble se dissout à raison de plus de 600 mg/cm de fluide Bien qu'on ait décrit des modes de réalisation avantageux, con- cernant des substances peu solubles ou très solubles, il faut noter que le dispositif peut être utilisé pour la dis- tribution d'autres substances pharmaceutiques. Les déterminations de la pression d'imprégnation de l'hydrogel polymère peuvent être utilisées pour la sé- lection d'un hydrogel utile selon l'invention Une déter- mination peut être effectuée par le procédé suivant Une quantité connue de polymère est placée dans un moule cir- culaire de 12,7 mm ayant des poinçons d'acier inoxydable de 12,7 mm de diamètre, les poinçons sortant aux deux ex- trémités Les poinçons et les moules sont placés dans une presse "Carver" ayant des plateaux à température comprise entre 93 et 1500 C Une pression de 750 à 1050 bars est appliquée aux poinçons Après 10 à 20 min de chauffage et de compression, le chauffage électrique des plateaux est supprimé et de l'eau du robinet circule dans les plateaux. Les disques résultants de 12,7 mm sont alors placés dans un appareil de revêtement par suspension dans l'air contenant 1,8 kg de noyaux de saccharide et revêtus d'acétate de cel- lulose ayant une teneur en acétyle de 39,10 %, dissous dans un mélange 94/6 en poids de CH 2 Ci 2 et CH 3 t H, la solution obtenue étant à 3 % en poids par poids Les dispositifs re- vêtus sont alors séchés pendant une nuit à 50 'C Les disques revêtus sont immergés dans l'eau à 37 C et retirés périodiquement pour la détermination gravimétrique de l'eau qui a pénétré La pression initiale d'imprégnation est cal- culée à l'aide de la constante de transmission d'eau de l'acétate de cellulose, après normalisation des valeurs d'imprégnation d'après l'étendue de la surface et l'épais- seur de la membrane Le polymère utilisé dans cette déter- mination est le dérivé sodique du polymère "Carbopol" 934, préparé suivant le procédé indiqué dans la brochure B F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Carbopol" Water-Soluble Resins", page 5, B F Goodrich, Akron, Ohio. Les valeurs des gains cumulés en poids y en fonc- tion du temps t du disque polymère hydrosoluble revêtu de l'acétate de cellulose sont utilisées pour la détermina- tion de l'équation de la courbe y = c + bt + at 2 passant par les points expérimentaux donnant le meilleur accord suivant la loi des moindres carrés. Le gain en poids du polymère sodique "Carbopol" 934 est donné par l'équation 0,359 + 0,665 t 0,00106 t 2 t dé- signant le temps écoulé en minutes La vitesse d'imprégna- tion d'eau à un moment donné est égale à la pente de la courbe qui est elle-même donnée par les équations: dy d( 0,359 + 0,665 t 0,00106 t 2 dt dt ldy 0,665 0,00212 t dt On évalue la dérivée au temps t = O afin de dé- terminer la vitesse initiale d'absorption d'eau, c'est-à- dire dy/dt = 0,665 pl/min, égale au coefficient b La norma- lisation de la vitesse d'imprégnation en fonction de la sur- face des membranes de 2,86 cm 2 et son épaisseur de 0,008 cm permet la détermination de la pression d'imprégnation x d'après l'équation: Kx 0065 Pl/min x ( 60 min) x 1 ml) ( 0,008 cm = 0,065 pl/min x ( h 0-) # 1 2,86 cm 2 une fois connue la constante k de perméabilité à l'eau de l'acétate de cellulose utilisé dans l'expérience La valeur K pour l'acétate de cellulose utilisé dans cette expé- rience est calculée d'après les valeurs d'imprégnation de Na Cl et est déterminée comme égale à 1,9 10 7 cm 2/h bar. Si l'on porte alors les valeurs obtenues pour l'ex- pression calculée de K, on a ( 1,9 10 7)(x) = 1,13 10-4 cm 2/h, et x = 600 bars à t = 0. Un procédé d'évaluation de l'efficacité d'un polymère, pour la plus grande durée pendant laquelle la force d'entraine- ment appliquée est d'ordre 0, on chosit le pourcentage de prélèvement d'eau avant que les valeurs du flux d'eau tom- bent à 90 % de leur valeur initiale La valeur de la pente initiale pour l'équation d'une droite partant de l'axe des gains pondéraux en pourcentage est égale à la valeur initiale de dy/dt évaluée au temps t = 0, l'intersection de y et t donnant le temps de gonflement linéaire avec (dy/dt)0 = 0,665 et le point de recoupement Y = 0,359, si bien qu'on obtient y = 0,665 t + 0,359 Lors de la déter- mination du moment o un prélèvement cumulé d'eau est de % du débit initial, on utilise l'équation suivante à partir de laquelle on tire t at + bt + c Aw 0,9 = bt + c = 0,9 -0,00106 t + 0,665 t + 0,359 0,665 t + 0, 359 = 0,9 la valeur de t étant donnée par: -0,00106 t 2 + 0,0665 t + 0, 0359 = O t -0,6665 C( 0,0665)2 4 (-0,00106)( 0,0359)l 2 (-0,00106) On trouve t = 62 min et un gain en poids égal à -0,00106 ( 62)2 + ( 0,665) ( 62) + 0,359 = 38 i 1, pour un poids initial d'échantillon de 100 mg si bien que (Aw/w) 0,9 x 100 = 38 % Un exemple de tels résultats de pénétration est indiqué sur la figure 5. La sélection d'un hydrogel pour la formation d'une cloison peut en outre être effectuée par déter- mination de l'interaction à l'interface de l'hydrogel et de la substance pharmaceutique aqueuse Ce phénomène peut être déterminé par disposition d'un film formé d'un hydro- gel au contact d'une solution aqueuse contenant la substance pharmaceutique et parfois un agent osmotique, et par ob- servation de la modification de l'hydrogel dans le milieu contenant l'hydrogel et la solution aqueuse de la substance pharmaceutique La modification de la surface de l'hydrogel polymère pendant le fonctionnement in situ provoque la for- mation in situ d'un précipité à la face externe de l'hydro- gel indiquant que celui-ci et la solution contenant la substance pharmaceutique peuvent être utilisés comme cloi- son dans le dispositif Un procédé représentatif qui peut être utilisé comprend la mesure du gain pondérai en pour- centage pour divers polymères immergés dans une solution saturée d'une substance pharmaceutique ou d'un agent osmo- tique Le procédé indique globalement l'activité d'absorp- tion à l'interface Ainsi, si l'absorption par le polymère est fàibe, le gain en poids est faible de manière corres- pondante et le polymère peut être utilisé comme cloison De même, si le gain en poids est élevé, indiquant un grand volume absorbé, le polymère n'est pas très avantageux comme cloison dans le cas d'une substance pharmaceutique très hydrosoluble La figure 6 représente le gain pondéral en pourcentage pour quatre polymères immergés dans une solu- tion saturée de Na Cl en fonction de la pression d'impré- gnation du polymère Sur la figure 6, les polymères sont les suivants: A désigne le polymère "Klucel" H, B le polymère * "Polyox" COAG, C le polymère "Carbopol" 934 et B le poly- mère sodique "Carbopol" 934 Les échantillons sont retirés périodiquement de la solution, la solution est retirée de la surface par absorption et le polymère est pesé Le gain en poids à l'équilibre est déterminé lorsqu'on ne mesure au cours du temps aucune augmentation supplémentaire de poids D'autres procédés qui peuvent être utilisés pour l'étude de l'interface de la solution et de l'hydrogel sont l'analyse Théologique, l'analyse viscosimétrique, l'ellipsométrie, la mesure des angles de contact, les dé- terminations électrocinétiques, la spectroscopie infrarou- ge, la microscopie optique, la morphologie de l'interface et l'examen microscopique du dispositif en cours de fonc- tionnement. Le dispositif osmotique selon l'invention est fa- briqué par des techniques classiques Par exemple, selon un procédé, une substance pharmaceutique et éventuellement un agent osmotique et d'autres ingrédients qui peuvent être placés dans un compartiment sont mélangés à l'état solide, semi-solide, humide ou compriméspar mise en oeuvre des pro- cédés classiques tels que le broyage au broyeur à boulets, le calandrage, l'agitation ou le malaxage, puis comprimés sous une forme prédéterminée Une cloison est formée par moulage, pulvérisation ou trempage d'une surface de la forme comprimé dans la matière destinée à former la cloison Le se- cond compartiment est formé par compression d'une substance pharmaceutique, éventuellement avec un agent osmotique, dans une forme prédéterminée qui correspond à la configuration précitée, et étant ensuite fixé intimement à la cloison, ou une substance pharmaceutique et un agent osmotique peuvent être comprimés directement sur la cloison Enfin, les deux compartiments sont entourés d'une paroi semi-perméable ou ils sont entourés par une paroi stratifiée Dans une variante, le dispositif 10 peut être fabriqué d'abord par réalisation d'un premiercompartiment par compression dans une machine classique à pastiller d'une substance pharmaceutique qui forme un compartiment de forme prédéterminée, et, lorsque le premier compartiment ainsi comprimé se trouve dans la machine à pastiller, une couche d'un hydrogel destinée à former une cloison lui est ajoutée, et l'autre compartiment est formé par compression de la substance pharmaceutique sur le premier compartiment Enfin, les deux compartiments adjacents sont entourés d'une paroi formée d'une matière semi- perméable, et un passage est percé dans la paroi vers l'in- térieur de chaque compartiment afin que le dispostiif 10 ait deux compartiments distincts et deux orifices distincts pour la distribution des deux substances pharmaceutiques du dispositif 10 Le compartiment peutaussi être raccordé par d'autres procédés comprenant le thermosoudage, la com- pression, la coulée successive des compartiments dans un moule à deux cavités, le revêtement et analogue. Les parois, couches et cloisons formant le dispo- sitif peuvent être raccordées par diverses techniques tel- les que le soudage électronique à haute fréquence qui forme des bords nets et des parois, couches et cloisons bien for- mées Une technique avantageuse qui peut être utilisée pour la formation de la paroi est la technique de suspension dans l'air Celle-ci comprend la mise en suspension et le tonne- lage du dispositif formant les deux compartiments avec la substance pharmaceutique ou l'agent osmotique dans un cou- rant d'air, en présence d'une composition destinée à for- mer une paroi ou une couche jusqu'à ce que la paroi ou cou- che soit appliquée sur la substance pharmaceutique Le pro- cédé de suspension dans l'air convient bien à la formation indépendante des parois et des couches Un tel procédé est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 2 799 241 et dans les articles J Am Pharm Assoc, vol 48, pages 451 à 459, 1959 et ibid, vol 49, pages 82 à 84, 1960. D'autres techniques de formation de parois et de stratifiés telles que le revêtement en cuve, peuvent être utilisées, les matières étant déposées par pulvérisation successive de la solution de polymère sur la substance pharmaceutique, en même temps que celle-ci subit un tonnelage dans une cuve rotative D'autres procédés connus de fabrication sont dé- crits dans les ouvrages Modern Plastics Encyclopedia, vol 64, pages 62 à 70, 1969; et Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14 ème édition, pages 1926 à 1678, 1970, Mack Publishing Co, Easton, PA. La couche microporeuse, dans des modes de réalisation éventuels de fabrication, peut être réalisée avec des poly- mères formateurs d'une paroi microporeuse qui sont disponibles dans le commerce ou ces couches peuvent être fabriquées par des procédés connus Les matières microporeuses peu- vent être préparées puis mises sous forme d'un dispositif par attaque nucléaire suivie, par refroidissement d'une solution d'un polymère fluide en dessous de sa température de congélation de manière qu'un solvant s'évapore de la solution sous forme de cristaux dispersés dans le polymère, celui-ci étant ensuite polymérisé et les cristaux du sol- vant étant retirés, par étirage à froid ou à chaud d'un po- lymère à température faible ou élevée jusqu'à formation de pores, par dissolution d'un constituant porogène soluble dans le polymère à l'aide d'un solvant approprié, et par dis- tribution ou lessivage d'un adjuvant porogène de la paroi d'un dispositif utilisé dans le milieu de fonctionnement. Des procédés de préparation de matières microporeuses sont décrits dans les ouvrages Synthetic Polymer Membranes, de R.E Kesting, chapitres 4 et 5, 1971, McGraw-Hill, Inc; Chemical Reviews, Ultrafiltration, vol 18, pages 373 à 455, 1934; Polymer Eng and Sci, vol 11, N 04, pages 284 à 288, 1971; J Appl Poly Sci, vol 15, pages 811 à 829, 1971 et dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique N O 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 et 3 849 528. La paroi semi-perméable a de façon générale une épaisseur comprise entre 0,05 et 0,5 mm, une épaisseur avan- tageuse étant comprise entre 0,1 et 0,3 mm La cloison séparant les compartiments a en général une épaisseur com- prise entre 0,025 et 0,18 mm, une épaisseur avantageuse étant comprise entre 0,05 et 0,125 mm Dans les parois stratifiées, la couche a une épaisseur comprise entre 0,05 et 0,25 mm, une épaisseur avantageuse étant comprise entre 0,05 et 0,125 mm Evidemment, les parois, couches ou cloi- sons plus minces et plus épaisses, destinées à être utili- sées avc de nombreuses substances pharmaceutiques et de nombreux agents osmotiques, entrent dans le cadre de l'in- vention. Des exemples de solvants qui conviennent à la fa- brication de la paroi et de la couche sont notamment les solvants minéraux et organiques inertes qui ne perturbent pas les matières de la paroi et de la couche ni le dispo- sitif final Les solvants comprennent de façon générale des éléments choisis dans le groupe qui comprend les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les solvants halogénés, les composés cycloaliphatiques, les composés aromatiques, les solvants hétérocycliques et leurs mélanges Des exemples particuliers de solvants sont l'acétone, le diacétonealcool, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le butanol, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthylisobutylcétone, la méthyl- propylcétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthy- lique de l'éthylèneglycol, le monoéthylacétate d'éthylène- glycol, ie bichlorure de méthylène, le bichlorure d'éthy- lène, le bichlorure de propylène, le tétrachlorure de car- bone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther éthylique, l'éther isopropylique, le cyclohexane, le cyclooctane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4- dioxane, le tétrahydrofuranne, le "Diglyme", l'eau et leurs mélanges, par exemple d'acétone et d'eau, d'acétone et de méthanol, d'acétone et d'alcool éthylique, de bichlorure de méthylène et de méthanol, de bichlorure d'éthylène et de méthanol et leurs mélanges. Les exemples qui suivent sont purement illustratifs et non limitatifs, car les hommes du métier peuvent facile- ment déterminer des exemples équivalents. EXEMPLE 1 On prépare de la manière suivante un dispositif de distribution osmotique destiné à distribuer de manière ré- glée et continue deux substances pharmaceutiques utiles qui sont le chlorhydrate d'hydralazine et le fumarate de méto- prolol dans un milieu biologique On prépare d'abord une composition destinée à former une réserve placée dans un premier compartiment à partir de 50 mg de chlorhydrate d'hydralazine, 208,5 mg de mannitol, 8 mg d'hydroxypropyl- méthylcellulose et 8 mg d'acide stéarique, par mélange du chlorhydrate d'hydralazine et du mannitol puis par passage du mélange dans un tamis à mailles de 0,36 mm, l'hydroxy- propylméthylcellulose étant ensuite dissoute dans une solu- tion 70/30 (en poids) d'éthanol et d'eau; le mélange d'hy- dralazine et de mannitol est ajouté à l'hydroxypropylméthyl- cellulose humide et tous les ingrédients sont ensuite mélan- gés pendant 10 min Ensuite, le mélange est tamisé à l'aide d'un tamis à mailles de 1,44 mm puis étalé sur un plateau et séché dans une étuve à circulation forcée d'air à 500 C pendant 18 à 24 h Le mélange séché est tamisé par un tamis à orifces de 0,72 mm puis placé dans un mélangeur et l'aci- de stéarique est ajouté au mélange, l'opération de mélange se poursuivant pendant 10 min. On prépare une seconde composition destinée à for- mer une réserve contenant 190 mg de fumarate de métoprolol, 8,4 mg de bicarbonate de sodium, 10,6 mg de polyvinylpyrro- lidone et 3,2 mg de stéarate de magnésium, par mélange ini- tial du fumarate de métoprolol et du bicarbonate de sodium puis par tamisage du mélange obtenu par un tamis à orifices de 0,36 mm; la polyvinylpyrrolidone est alors mélangée à une solution de 15 cm 3 d'éthanol et 5 cm 3 d'eau et la solu- tion fraichement préparée est lentement ajoutée, tout en mélangeant, au mélange de fumarate de métoprolol et de bi- carbonate de sodium Les ingrédients subissent un mélange de 20 min puis sont tamisés avec un tamis à orifices de 1,44 mm et séchés dans une étuve à circulation d'air pen- dant 24 h Le mélange séché est ensuite tamisé par un tamis à orifices de 0,72 mm, placé dans un mélangeur avant addi- tion de stéarate de magnésium puis subit un mélange des in- grédients formant la composition de réserve. Ensuite, on place 275 mg de la réserve formant la composition d'hydralazine dans un moule de pastilles ovales biconvexes de 11,1 mm, et on fait tourner la tourelle de la machine de compression de pastilles jusqu'à ce que la charge atteigne le point de compression, la composition étant com- primée à la forme du moule La tourelle est alors retournée en position de chargement et 100 mg d'oxyde de polyéthylène sont étalés sur la composition comprimée afin qu'ils for- ment une cloison La tourelle est ramenée au point de com- pression afin que la formation de la cloison d'hydrogel soit facilitée La tourelle est alors ramenée en position de chargement et de 200 mg de la composition à base de fumarate de métoprolol sont ajoutés dans le moule au con- tact de la cloison avant compression de la composition contre la cloison Les deux compartiments en une seule pièce sont alors revêtus dans une machine de suspension dans l'air,d'une paroi d'acétate de cellulose semi-perméa- ble, dont la composition contient 40 % d'acétate de cellu- lose ayant une teneur en acétyle de 32 %, 42 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 39,8 % et 18 % d'hydroxypropylméthylcellulose, la composition étant dis- soute dans un solvant de chlorure de méthylène et de métha- nol à raison de 80/20 en poids Les deux compartiments sont revêtus d'acétate de cellulose destiné à former une paroi semi-perméable ayant une épaisseur de 0,18 mm Les comparti- ments revêtus sont alors séchés dans une étuve à circula- tion d'air à 50 'C pendant une semaine Ensuite, un orifice est percé avec un laser de manière qu'il traverse la paroi et débouche dans un compartiment et un orifice est ensuite percé au laser dans la paroi afin qu'il communique avec l'autre compartiment Les orifices ont un diamètre de 0,23 mm et sont destinés à distribuer les deux substances pharmaceutiques Les systèmes osmotiques ont un débit moyen de libération de 2 mg/h de chlorhdyrate d'hydralazine et 13 mg/h de fumarate de métoprolol La figure 7 indique la quantité cumulée libérée dans une période de 24 h pour le chlorhydrate d'hydralazine et la figure 8 représente la quantité cumulée de fumarate de métoprolol libérée par le dispositif pendant 24 h Les bâtonnets portés sur les gra- phiques indiquent les valeurs minimales et maximales ou la plage totale dans laquelle se trouvent les résultats expé- rimentaux. EXEMPLE 2 On répète le mode opératoire de liexemple 1 et on forme un dispositif qui contient, dans le premier comparti- ment, une composition contenant 50 mg de chlorhydrate d'hydralazine, 208,5 mg de mannitol, 8,0 mg d'hydroxy- propylméthylcellulose et 8,2 mg d'acide stéarique, et la composition du second compartiment contient 190 mg de fu- marate de métoprolol, 10,2 mg de polyvinylpyrrolidone et 3,0 mg de stéarate de magnésium. EXEMPLE 3 On suite dans cet exemple-le mode opératoire de l'exemple 1 Le dispositif oral osmotique formé dans cet exemple contient, dans le premier compartiment, une com- position qui comporte 50 mg de chlorhydrate d'hydralazine, 208,5 mg de mannitol, 8,0 mg d'hydroxypropylméthylcellu- lose et 8,2 mg d'acide stéarique et, dans le second com- partiment, une composition comprenant essentiellement 290 mg de sébacinate d'oxprénolol, 96,1 mg de bicarbonate de so- dium, 16,3 mg de polyvinylpyrrolidone et 4,0 mg de stéarate de magnésium La composition formant la réserve de sébaci- nate d'oxprénolol est préparée par mélange initial du sébacinate d'oxprénolol et du bicarbonate de sodium et par passage du mélange dans un tamis à orifices de 0,72 mm, puis par mélange de la polyvinylpyrrolidone avec une solu- tion méthanol-eau, la polyvinylpyrrolidone humide étant alors ajoutée au mélange de sébacinate d'oxprénolol et de bi- carbonate de sodium Les granulés humides ainsi préparés sont alors tamiséspar un tamis à orifices de 1,44 mm et séchés une nuit dans une étuve à circulation d'air à 50 C. Les granulés séchés sont alors tamisés dans un tamis à ori- fices de 0,72 mm et le stéarate de magnésium est ajouté. Les opérations de revêtement et de pastillage sont telles que décrites dans l'exemple 1 Le dispositif obtenu dé- gage le chlorhydrate d'hydralazine à raison de 3 mg/h et le sébacinate d'oxprénolol à raison de 8 mg/h. EXEMPLE 4 On suit le mode opératoire de l'exemple 1 afin de former un dispositif osmotique qui a un premier compartiment contenant la composition à base de chlorhydrate d'hydralazine, un second compartiment contenant une composition à base de fumarate de métoprolol, et une cloison formée essen- tiellement d'un hydrogel de polyacrylamide, vendu sous la marque de fabrique "Cyanamer" A 370 qui est un polymère d'hydrogel ayant un poids moléculaire d'environ 200 000. EXEMPLE 5 On suit les opérations des exemples 1 et 2 pour la préparation des dispositifs de distribution contenant séparément, dans des compartiments, du salbutamol et de la théophylline, du chlorhydrate de chlordiazepoxyde et du bromure de clidinium, de l'acétaminophène et de l'oxycodone, du pindolol et du thiazide, de la cimétidine et du salbuta- mol, du buranimamide et de la pirenzépine, de la cimétidine et de la propanthéline, de la cimétidine et de l'isopropa- mide, et analogue. EXEMPLE 6 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 Dans cet exemple, avec toutes les conditions décrites, mais la substance pharmaceutique du premier compartiment est choisie dans le groupe qui comprend un hypnotique, un sédatif, un excitant psychique, un tranquillisant, un anticonvulsif, un relaxateur musculaire, un agent anti-Parkinson, un anal- gésique, un anti-inflammatoire, un anesthésique, un agent de contraction musculaire, un agent antimicrobien, un agent antimalarien, une hormone, un agent sympathomimétique ou un agent diurétique, et la substance du second compartiment est différente de celle du premier compartiment mais est choisie dans le même groupe. EXEMPLE 7 On répète le mode opératoire de l'exemple 1 avec toutes les conditions indiquées, mais le dispositif est destiné à former un élément osmotique occulaire et la substance ophtalmique placée dans le premier compartiment est le chlor- hydrate de pilocarpine alors que celle qui se trouve dans le second compartiment est le chlorhydrate d'épinéphrine. Les dispositifs osmotiques selon l'invention per- mettent la libération avec des débits précis dans le milieu d'utilisation, tout en conservant simultanément l'intégrité et les caractéristiques du dispositif. Il est bien entendu que l'invention n'a été dé- crite et représentée qu'à titre d'exemple préférentiel et qu'on pourra, apporter toute équivalence technique dans ses éléments constitutifs sans pour autant sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 Dispositif thérapeutique osmotique destiné à distribuer d'une manière réglée des substances pharmaceuti- ques utiles dans un milieu biologique, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement a) une paroi ( 12) formée d'une matière semi- perméable qui permet le passage d'un fluide externe présent dans le milieu et qui est pratiquement imperméable au pas- sage d'une substance pharmaceutique, la paroi semi-perméable entourant et formant: b) un premier compartiment ( 15) contenant une composition à base d'une substance pharmaceutique et qui présente un gradient de pression osmotique de part et d'au- tre de la paroi semi-perméable, par rapport à un fluide externe, c) un second compartiment ( 16) contenant une composition 4 base d'une substance pharmaceutique qui pré- sente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi semi-perméable par rapport à un fluide externe, et d) une cloison ( 17) placée entre le premier et le second compartiment et formée d'un hydrogel qui se dilate en présence d'un fluide, e) un premier orifice ( 13) formé dans la paroi et assurant la communication entre le premier compartiment ( 15) et l'extérieur du dispositif afin que la composition à base d'une substance pharmaceutique soit distribuée par le premier compartiment dans le milieu, pendant une longue période, et f) un second orifice ( 14) formé dans la paroi et assurant la communication entre le second compartiment ( 16) et l'extérieur du dispositif afin que la composition à base de substance pharmaceutique soit distribuée par le second compartiment dans le milieu, pendant une longue période. 2 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que, lors du fonctionnement dans le-milieu, le fluide du milieu pénètre à travers la paroi ( 12) ( 1) dans le pre- mier compartiment ( 15) en tendant vers des conditions d'équi- libre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabi- lité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solution conte- nant une substance pharmaceutique est formée et est distri- buée par le premier orifice du dispositif avec un débit réglé pendant une longue période et ( 2) dans le second com- partiment ( 16), en tendant vers les conditions d'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solution contenant la substance pharmaceutique se forme et est distribuée par le second orifice du dispositif avec un débit réglé, pen- dant une longue période. 3 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la paroi ( 12) est formée d'une matière choisie dans le groupe qui comprend l'acylate de cellulose, le diacy- late de cellulose, le triacylate de cellulose, l'acétate de cellulose, le diacétate de cellulose, le triacétate de cellulose, l'éthylcellulose et l'acétobutyrate de cellu- lose. 4 Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogel est réticulé. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'hydrogel peut se dilater d'un état de repos à un état dilaté en présence d'un fluide externe qui pénètre dans le dispositif osmotique si bien que, grâce à la combi- naison de la pénétration du fluide externe à travers la paroi ( 12 jdans le premier compartiment ( 15) et dans le second compartiment ( 16) et de l'expansion de l'hydrogel, une solu- tion contenant une substance pharmaceutique est distribuée par le premier orifice ( 13) et par le second orifice ( 14) du premier compartiment ( 15) et du second compartiment ( 16) vers l'extérieur du dispositif, au cours du temps. 6 Dispositif thérapeutique osmotique destiné à distribuer d'une manière réglée des substances pharmaceu- tiques utiles dans un milieu biologique, caractérisé en ce qu'il comprend essentiellement: a) une paroi stratifiée ( 12 a, 12 b) formée d'une couche semi-perméable, associée à une couche microporeuse, la paroi stratifiée entourant et formant: b) un premier compartiment ( 15) contenant une cai- position à base d'une substance pharmaceutique et présentant un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi stratifiée, par rapport à un fluide externe, c) un second compartiment ( 16) contenant une composition à base d'une substance pharmaceutique qui pré- sente un gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi stratifiée, par rapport à un fluide externe, d) une cloison ( 17) placée entre le premier et le second compartiment et formée d'un hydrogel qui se dilate en présence d'un fluide, e) un premier orifice ( 13) formé dans la paroi stratifiée et assurant la communication entre le premier compartiment et l'extérieur du dispositif afin que la com- position à base d'une substance pharmaceutique soit distri- buée par le premier compartiment dans le milieu, pendant une longue période, et f) un second orifice ( 14) formé dans la paroi stratifiée et assurant la communication entre le second compartiment et l'extérieur du dispositif afin qu'une com- position à base d'une substance pharmaceutique soit distri- buée par le second compartiment dans le milieu, pendant une longue période. 7 Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que, lors du fonctionnement, dans le milieu, le fluide du milieu pénètre à travers la paroi stratifiée ( 12) ( 1) dans le premier compartiment ( 15) en tendant à établir des conditions d'équilibre osmotique, avec un débit détenniné par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmo- tique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solu- tion contenant une substance pharmaceutique est formée et distribuée par le premier orifice du dispositif avec un débit réglé pendant une longue période, et ( 2) dans le second compartiment ( 16), en tendant vers des conditions d'équilibre osmotique, avec un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique de part et d'autre de la paroi, si bien qu'une solution contenant une substance pharmaceutique est formée et distribuée par le second orifice du dispositif, avec un débit réglé, pendant une longue période. 8 Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que l'hydrogel se dilate d'un état de repos à un état dilaté en présence du fluide externe qui pénètre dans le dispositif, si bien que, par combinaison de la pénétration du fluide externe à travers la paroi ( 12) dans le premier compartiment ( 15) avec une formation d'une solution con- tenant une substance pharmaceutique, et dans le second com- partiment ( 16) avec formation d'une solution contenant une substance pharmaceutique, une substance pharmaceutique est distribuée par le premier orifice ( 13) et par le second ( 14) du premier ( 15) et du second compartiment ( 16) vers l'extérieur du dispositif pendant une longue période. 9 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé en ce que la composition de substance pharmaceutique du premier compartiment contient une quan- tité dosée de substance pharmaceutique à administrer et un agent osmitique. Dispositif selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé en ce que la composition de substance pharmaceutique du second compartiment ( 16) contient une quantité dosée d'une substance pharmaceutique à administrer et un agent osmotique. 11 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé en ce que le premier et le second com- partiment ( 15, 16) contiennent des substances pharmaceu- tiques différentes. 12 Dispositif selon l'une des revendications 1 et 6, caractérisé en ce qu'il est destiné à une adminis- tration orale afin qu'il distribue des substances pharma- ceutiques dans l'appareil gastro-intestinal. 13 Dispositif selon la revendication 6, caractérisé en ce que la couche semi-perméable est tournée vers les compartiments et la couche microporeuse vers le milieu. 14 Dispositif selon la revendication 6, caracté- risé en ce que la couche microporeuse ( 12 b) est tournée vers les compartiments et la couche semi-perméable ( 12 a) vers le milieu.