Brevet FR2515511A1 — publié le 19830506

La présente invention concerne un procédé pour l'ouverture aseptique et anti-particulaire d'enceintes en verre scellé, en vue notamment de permettre un essai de stérilité du contenu de ces enceintes L'invention concerne également le dispositif et les appareils mettant en oeuvre ce procédé. Comme le recommandent les diverses pharmacopées, tout produit et spécialement tout produit destiné à être injecté dans le corps humain par voie intraveineuse, intramusculaire ou parentérale, doit faire l'objet d'un essai de stérilité pour s'assurer de l'absence de micro- organismes tels que bactéries, champignons ou moisissures voie même de substances solides étrangères. Il est évident que lors du contrôle de nombreux échantillons de produits, tels que par exemple de solutions, de solutés voire même de produits solides ou en poudres contenus dans des ampoules, il est important de travailler dans des conditions fiables d'asepsie si l'on veut éviter au maximum les risques de faux positifs, ceci principale- ment lors de l'ouverture de telles enceintes ou ampoules et lors du transfert du produit vers le système de filtra- tion auquel on a recours pour effectuer ce contrôle. On connait actuellement des systèmes d'ouverture de ces ampoules qui font appel à des moyens mécaniques impliquant soit un limage du col de l'ampoule suivi d'une action de percussion, soit un sciage du col éventuellement suivi d'une action de chauffage et/ou de percussion Cette façon de procéder non seulement présente le risque que l'ampoule se brise en dehors de la zone voulue et que le produit qu'elle contient se répande inopinément, devenant par conséquent inutilisable pour l'essai de stérilité, mais également le risque d'introduction dans le milieu à soumettre à cet essai de particules de verre contaminé. Ce risque est d'autant plus marqué que ces moyens méca- niques d'ouverture provoquent la formation de poussières ou de fins éclats de verre pouvant facilement atteindre et souiller le produit à analyser. Par ailleurs, on sait provoquer l'ouverture d'une ampoule par échauffement du verre aux endroits de plus faible résistance du col, sans en atteindre la fusion, cette ouverture se faisant par explosion provoquée par la détente de l'air occlus dans la zone de l'échauffement du verre Cette façon de procéder présente un inconvénient en ce sens que l'ouverture se produit dans cette zone de plus faible résistance, c'est-à-dire latéralement et aléatoire- ment et qu'il devient alors malaisé d'y introduire automa- tiquement l'aiguille de type hypodermique dont on se sert pour effectuer le prélèvement du contenu de l'ampoule. Vouloir par contre aller jusqu'à la fusion du verre pour réaliser une ouverture suivant l'axe longitudi- nal de l'ampoule pour rendre possible l'introduction de ladite aiguille hypodermique suivant cet axe présente à son tour l'inconvénient, d'une part,-du risque d'un ra- mollissement du verre à un point tel que l'orifice d'abord réalisé se referme de lui-même par coulage, déformation du verre fondu des lèvres dudit orifice et d'autre part, du risque d'échauffement inconsidéré du contenu de l'am- poule résultant du chauffage prolongé nécessaire pour la réalisation d'un orifice correct, ce chauffage affectant de proche en proche les parois de l'ampoule et directement ou indirectement son contenu. Quant à la possibilité de percer une ampoule de verre à l'aide d'un outil pointu porté à très haute tempé- rature, on conçoit aisément les inconvénients tels que l'éclatement du verre par choc thermique et les risques qui en découlent, soit au niveau de la fiabilité, soit au niveau de la mise en oeuvre de ce procédé. Or, la présente invention fournit un procédé qui pallie ces différents inconvénients en ce sens qu'il permet une ouverture aseptique des ampoules de verre de façon contrôlée et reproductible, tout en évitant toute contamination ou échauffement du milieu contenu dans ces ampoules, qu'il peut être appliqué à tout type d'ampoules, qu'il peut être aisément mis en oeuvre et utilisé dans un -appareil facilement automatisable. Le procédé de l'invention fait appel à la fusion du verre et il est essentiellement caractérisé par le fait que l'on soumet l'une des extrémités de l'ampoule en verre à un flux thermique puissant sur une zone extrêmement localisée pendant une durée suffisante pour y obtenir la fusion du verre tout en maintenant la-fraction plane ou tronconique voisine à une température inférieure à la température de fusion pour lui conserver sa rigidité, cette durée étant d'autant plus courte qu'un volume plus faible de gaz contenu dans l'ampoule est amené rapidement à une élévation de température et pression conduisant à l'ouver- ture de l'ampoule dans la zone fondue considérée. De façon avantageuse, l'étendue de ladite zone localisée se situe au voisinage de l'axe longitudinal de l'ampoule à ouvrir. L'invention fournit également un dispositif pour la mise en oeuvre de ce procédé, ce dispositif étant lui- même caractérisé par le fait qu'il comporte au moins une source de chaleur génératrice d'un flux thermique intense sous la forme d'un dard de très haute température voisine de la température de fusion du verre, ce dard étant dirigé de manière à se trouver dans un plan sensiblement tangent à la surface du verre et au voisinage de l'axe longitudinal de l'ampoule. Suivant un mode de réalisation avantageux, ce -dispositif peut comporter deux sources génératrices de dards se faisant face et disposées de manière à se rencon- trer pour former un halo en forme de disque sensiblement vertical tangent à la surface du verre à traiter. Suivant une variante, le dispositif comporte plus de deux sources disposées pour former un halo dont l'axe longitudinal est sensiblement confondu avec celui de l'ampoule. Suivant d'autres caractéristiques La ou les sources génératrices de dard sont montées sur une fourche susceptible d'être animée d'un mouvement ascendant-descendant de manière à amener le ou les dards et/ou le halo dans la position relative voulue par rapport à la surface du verre à traiter. Le procédé et le dispositif selon la présente invention peuvent aisément être utilisés dans un appareil pour essai de stérilité de produits contenus dans des ampoules scellées, appareil comprenant alors: un poste d'ouverture des ampoules par fusion du verre comportant le dispositif tel que défini ci-dessus; un moyen de présentation audit poste d'ouver- ture des ampoules constituant les échantillons de produit à tester; un poste de prélèvement, relié à un appareil d'essai de stérilité. Un tel appareil peut être rendu à fonctionnement automatique c'est-à-dire que les ampoules à ouvrir seront successivement ouvertes, leur contenu prélevé puis admis dans le système d'analyse proprement dit. Pour ce faire, le moyen de présentation des ampoules au poste d'ouverture peut être constitué par un plateau porte-échantillon animé d'un mouvement d'avancement pas à pas ne s'effectuant qu'après l'ouverture d'une ampoule et le poste de prélèvement peut être constitué par un dispositif porte-aiguille animé d'un mouvement ascendant- descendant agissant en synchronisme avec, d'une part le mouvement ascendant-descendant du dispositif du poste d'ouverture et, d'autre part le mouvement pas à pas du plateau porte-échantillon, ce poste de prélèvement étant lui-même relié à l'appareil d'essai de stérilité dont le dispositif d'aspiration est lui-même actionné en synchro- nisme avec les mouvements ascendant-descendant du dispo- sitif porte-aiguille. L'appareil mettant en oeuvre le procédé et le dispositif d'ouverture selon l'invention comprend alors un boîtier de commande et les organes qui y sont associés, boîtier et organes étant de type connu pour la synchroni- sation des mouvements de chacun des moyens constitutifs de cet appareil. Suivant une caractéristique, l'appareil peut comporter, pour ce qui est du poste de prélèvement d'échantillon associé au dispositif porte- aiguille, un dispositif de vérification de la stérilité tel que celui décrit dans le brevet français N O 7533838 (publié sous le N O 2 290 496). D'autres caractéristiques et les avantages de l'invention ressortiront plus clairement de la description qui va suivre faite en regard des dessins annexés sur lesquels: les figures la et lb, sont des schémas illus- trant le procédé selon l'invention; les figures lc et ld sont des vues partielles correspondantes suivant les flèches f-f; les figures 2 a et 2 b illustrent des ampoules ouvertes Selon l'invention; la figure 3 est une vue en élévation avec coupe partielle d'un dispositif mettant en oeuvre le procédé de l'invention; la figure 4 est une vue en perspective d'un exemple d'un ensemble d'un appareil automatique mettant en oeuvre le procédé et le dispositif d'ouverture selon l'invention appliqués à l'essai de stérilité d'ampoules de solutés; et les figures Sa et Sb illustrent les avantages que l'on peut obtenir en mettant en oeuvre le procédé de l'invention dans le cas d'ampoules de différentes capacités. En se référant à ces figures, le procédé de l'in- vention consiste à amener à l'état fondu une zone extréme- ment limitée d'une ampoule de verre, à l'exclusion des zones environnantes qui elles ne sont portées qu'à une température inférieure à la température de fusion du verre. Dans le cas pris comme exemple et illustré par les figures la et lb, c'est l'extrémité supérieure ou pôle de la calotte 1 terminant le col 2 de l'ampoule 3 ou sa base inférieure 4 qui est portée à la température de fusion du verre. Sur cette zone ainsi rendue nettement plus fra- gile, s'exerce alors la pression du volume d'air qui a été de ce fait chauffé et qui se traduit par la percée du verre à cet endroit par l'évacuation brutale de cet air sans déformation des zones environnantes En effet, en l'absence de choc thermique sur ces zones environnantes qui sont elles-mêmes portées à température élevée sans atteindre toutefois la température de fusion, ces zones, d'une part n'ont pas tendance à se briser de façon incon- trôlée et, d'autre part, n'ont pas tendance à "fluer" pour obturer l'orifice ainsi réalisé du fait qu'elles ne sont pas amenées à l'état fondu permettant un tel "fluage". D'o l'intérêt, pour une bonne réalisation du procédé d'effectuer la fusion du verre sur une surface restreinte pendant une durée la plus courte possible pour éviter que de proche en proche le verre ne soit amené à l'état fondu sur une trop grande surface se traduisant par une déformation du verre et, partant la déformation des lèvres de l'orifice réalisé, pouvant aller jusqu'à son obturation On comprendra alors la nécessité qu'il y a de soumettre la zone dont on veut provoquer la fusion rapidement à une température élevée, au moins égale à la température de fusion du verre de manière à amener rapi- dement un petit volume d'air occlus à une température telle que la pression en résultant s'exerce aussi rapide- ment que possible sur la zone de verre rendue fragile par suite de la fusion Les figures 2 a-2 b montrent le ré- sultat obtenu grâce à ce procédé On voit en effet sur ces figures les orifices réalisés 5 à l'extrémité des ampoules 3 Le bourrelet 6 en constitue les lèvres Il résulte de l'échappement brutal des gaz chauds occlus, qui n'a eu pour effet que de "rabattre" et "écarter" le verre fondu sur et vers la zone environnante 7 demeurée intacte et n'ayant subi aucun "choc" thermique. Pour obtenir ce résultat, le dispositif selon l'invention et qui met en oeuvre ce procédé comprend au moins une source génératrice d'une flamme affectant la forme d'un dard très étroit et dirigé de façon à "raser" la zone dans laquelle l'orifice doit être réalisé. 2-515511 Sur les figures la-1 b, on a représenté un ensemble en forme d'étrier 9 portant sur ses deux branches opposées deux ajutages ou injecteurs 10 reliés chacun à une source non représentée d'un gaz ou d'un mélange de gaz combustible, le diamètre de ces ajutages étant réglé de manière à réaliser les deux dards 8 dont les extrémités se rejoignent pour former un halo 11 en forme de disque sensiblement vertical et tangent à la surface du verre à percer. Comme on peut le constater à l'examen de ces figures, le halo o règne la température la plus élevée susceptible de conduire à la fusion du verre n'affecte pas le pôle de la calotte du col de l'ampoule ou sa base sur une zone restreinte, les zones environnantes n'étant sou- mises qu'à une température plus basse et par conséquent échappant au phénomène de fusion. Suivant l'inclinaison que l'on donne au halo en faisant varier l'inclinaison des dards ou le débit de gaz dans l'un ou l'autre des injecteurs, l'orifice peut être réalisé en un point favorable au voisinage ou le plus près possible de l'axe longitudinal X-X' de l'ampoule pour faciliter au mieux les opérations de prélèvement de son contenu. Dans le cas o l'orifice doit être réalisé sur le fond ( 4) d'une ampoule, le résultat obtenu selon l'in- vention est illustré sur la figure 2 b. L'analyse de ce résultat conduit immédiatement aux remarques suivantes: a) Le procédé permet de pratiquer de façon con- trôlée, de façon reproductible et de façon aseptique,. étant donné l'absence de toute cause de pollution ou d'apport de corps étrangers, des ouvertures dans des am- poules de verre au voisinage immédiat de leur axe longitu- dinal. b) L'air occlus dans ces ampoules n'est chauffé que sur un volume relativement petit, ce qui met à l'abri le contenu de ces ampoules contre tout échauffement -8 inconsidéré et par conséquent contre toute altération pouvant être provoquée par des variations thermiques. c) Etant donné la localisation de l'ouverture pratiquée, une aiguille de prélèvement du contenu d'une ampoule peut y être introduite aisément et verticalement. d) La possibilité de pratiquer un orifice axial aussi bien dans le col que dans le fond d'une ampoule permet d'effectuer des prélèvements sur des ampoules aussi bien en position "debout" (voir figure 5 a cas d'une ampoule de plus de 1 ml sur laquelle il est possible de prélever le volume de soluté voulu) qu'en position ren- versée (voir figure 5 b cas d'une ampoule de moins de 1 ml de laquelle la totalité du soluté doit être prélevée) Etant donné les avantages et l'intérêt du pro- cédé et du dispositif selon l'invention, ceux-ci peuvent être mis à profit dans la réalisation d'un appareil pou- vant être utilisé dans un ensemble automatique destiné au prélèvement aseptique de contenus d'ampoule en vue de l'essai de stérilité. Un tel appareil est représenté sur la figure 3. Il est essentiellement constitué par une pièce cylindrique 12 comportant une fenêtre 13 dans laquelle est susceptible de coulisser comme on le verra ci-après l'étrier 9 porteur des injecteurs 10 dont il a été question ci-dessus Par ailleurs, le long d'une génératrice de cette pièce cylin- drique, il est réalisé une fente longitudinale 14 portant une échelle de graduations devant lesquelles peut se déplacer un curseur 15 de la façon qui sera décrite ci- après et dont le rôle ressortira également de cette - description. L'étrier 9 est porté par une plaque 16 rendue solidaire d'une crémaillère 17 en prise avec un engrenage 18 susceptible d'être entraîné en rotation par tout moyen approprié; par exemple, un moteur électrique 19. L'index ou curseur 15 est monté par l'intermé- diaire d'un écrou 21 sur un arbre 20 dont la rotation peut être commandée par un bouton manivelle 22 pour amener ledit curseur à la position voulue en regard de la ara- duation choisie de l'échelle graduée de la fente 14. Cette position règle l'amplitude du mouvement ascendant- descendant de l'étrier 9 par exemple par une liaison électrique s'établissant par des contacts 23 a, 23 b, 23 c prévus sur la partie inférieure de la pièce porte- crémaillère et sur la pièce porte-index de manière à commander électriquement le moteur 19 et, partant, la rotation de l'engrenage 18 en prise avec la crémaillère 17. Un tel appareil peut être utilisé comme indiqué ci-dessus dans un ensemble entièrement automatique illus- tré à la figure 4, permettant d'effectuer un essai de stérilité. Cet ensemble comporte essentiellement le poste d'ouverture des ampoules 12 tel qu'il vient d'être décrit, coopérant avec un dispositif de présentation des ampoules à ouvrir Ce dernier peut être constitué par exemple par un plateau porte-ampoules 24 susceptible d'être animé d'un mouvement de rotation pas à pas comme on le verra ci-après La hauteur des ampoules à ouvrir dicte la hauteur à laquelle doit se situer l'étrier porte-générateur du flux thermique de manière à mettre en oeuvre le procédé de l'invention tel que précédemment défini. En association avec ledit poste d'ouverture, l'ensemble comporte un poste de prélèvement du contenu de chaque ampoule, ce poste étant constitué d'une part par un élément cylindrique 25 de construction et de fonctionne- ment identiques à ceux de l'élément 12, à l'exception du fait que l'étrier porte-générateurs de flux thermique est remplacé par un porte- aiguille hypodermique 26-26 a susceptible d'être animé d'un mouvement ascendant-descendant dont l'amplitude est réglée comme précédemment par un curseur amené devant une échelle graduée 27 parle bouton- manivelle 28 suivant la profondeur à laquelle l'aiguille doit pénétrer à l'intérieur d'une ampoule ouverte L'ai- guille hypodermique 26 a est directement branchée sur l'appareil de vérification de stérilité Celui-ci peut être de tout type connu Il sera avantageusement du type de celui décrit dans le brevet français N O 7533838 c'est-à-dire comportant ses deux bottes spéciales 29 qui ne seront pas décrites ici et dont l'une a été représentée en liaison directe avec l'aiguille hypodermique d'une part et la pompe d'aspiration 30 d'autre part On a éga- lement représenté en 31 le réservoir du liquide approprié servant à l'essai de stérilité qu'il n'est pas nécessaire de décrire à nouveau ici. Sur la figure 4, on a également fait figurer deux débitmètres 32 réglant le débit du gaz ou du mélange de gaz combustible admis dans le poste d'ouverture des ampoules. L'automaticité de l'ensemble dont les détails de réalisation sont à la portée de l'homme de l'art et ne seront pas décrits ici est obtenue de la façon suivante Le plateau 24 est mis en rotation pas à pas grâce à un disque 33 monté sur le même arbre, commandé par un moteur (non représenté) et comportant à sa péri- phérie un crantage du type "roue à rochet" en prise avec un cliquetcontacteur 34 commandant la descente ou la montée de l'étrier 9, la montée ou la descente du porte- aiguille 26 et la mise en route de la pompe d'aspiration 30. Un boîtier 35 est prévu pour la commande et la surveillance générale de la bonne marche de l'ensemble. Ainsi, un cycle d'essai de stérilité d'un échan- tillon de produit contenu dans une ampoule comporte les stades suivants: a) Présentation d'une ampoule au poste d'ouver- ture; arrêt du plateau 24 lorsqu'une ampoule scellée arrive au droit de l'étrier 9; b) Descente de l'étrier à la hauteur voulue au- dessus de l'ampoule et action du flux thermique suivant le procédé de l'invention: ouverture de l'ampoule; c) Avance du disque jusqu'à ce que l'ampoule ainsi ouverte se trouve au droit de l'aiguille hypodermique du poste de prélèvement 25; pendant le même temps, l'étrier 9 est remonte 4 pour être prêt à l'opération suivante d) Arrêt du disque 24, descente de l'aiguille hypodermique à l'intérieur de l'ampoule ouverte, action d'aspiration de la pompe 30 et admission du produit en 29; pendant le même temps, ouverture de l'ampoule suivante et le cycle se poursuit. Les dispositifs et circuits électriques de com- mande de ce cycle sont de type classique et peuvent être réalisés de toute façon appropriée connue en soi. Pour éviter un échauffement exagéré de l'étrier du poste d'ouverture, l'étrier 9 peut comporter un circuit de refroidissement constitué par une circulation de fluide à l'intérieur de ses brancnes, circuit désigné par tla référence 36 On n'a demâne pas représenté le circuit d'admission du gaz ou du mélange de gaz combustible dans un souci de clarté et de simplification. Bien entendu l'invention peut être appliquée à l'essai de stérilité de produits secs (poudres solubles ou lyophilisées) Dans ce cas, un poste de solubilisation du produit est prévu entre le poste d'ouverture et le poste de prélèvement. Il va de soi que la présente invention n'a été décrite qu'à titre purement explicatif et nullement limitatif et que toutes modifications utiles pourront y être apportées sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1 Procédé pour l'ouverture aseptique et anti- particulaire d'une ampoule en verre scellé par fusion du verre tout en protégeant son contenu contre toute altération, procédé essentiellement caractérisé par le fait que l'on soumet l'une des extrémités de l'ampoule en verre à un flux thermique puissant sur une zone extrême- ment localisée pendant une durée suffisante pour y obtenir la fusion du verre tout en maintenant la fraction plane ou tronconique voisine à une température inférieure à la température de fusion pour lui conserver sa rigidité, cette duréé étant d'autant plus courte qu'un volume plus faible de gaz contenu dans l'ampoule est amené rapide- ment à une élévation de température et pression conduisant à l'ouverture de l'ampoule dans la zone fondue considérée. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'étendue de ladite zone localisée se situe au voisinage de l'axe longitudinal de l'ampoule-à ouvrir. 3 Dispositif pour la mise en oeuvre du procédé selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait qu'il comporte au moins une source de chaleur ( 10) génératrice d'un flux thermique intense sous la forme d'un dard ( 8) de très haute température voisine de la température de fusion du verre, ce dard étant dirigé de manière à se trouver dans un plan sensiblement tangent à la surface du verre et au voisinage de l'axe longitudinal de l'ampoule. 4 Dispositif selon la revendication 3, caracté- risé par le fait qu'il peut comporter deux sources géné- ratrices de dards se faisant face et disposées de manière à se rencontrer pour former un halo ( 11) en forme de disque sensiblement vertical tangent à la surface de verre à traiter. 5 Dispositif selon la revendication 3, caracté- risé par le fait qu'il peut comporter plus de deux sources disposées pour former un halo dont l'axe longitudinal est sensiblement confondu avec celui de l'ampoule. 6 Dispositif selon l'une des revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que la ou les sources génératrices de dard sont montées sur une fourche suscepti- ble d'être animée d'un mouvement ascendant-descendant de manière à amener le ou les dards et/ou le halo dans la position relative voulue par rapport à la surface du verre à traiter. 7 Application du dispositif selon l'une auel- conque des revendications 3 à 6 dans un appareil pour essai de stérilité de produits contenus dans des ampoules scellées, appareil caractérisé par le fait qu'il comprend: ledit dispositif d'ouverture ( 12) des ampoules par fusion du verre; un moyen de présentation audit dispositif d'ampoules constituant les échantillons de produits à tester et un poste de prélèvement du contenu de l'ampoule présentée et ouverte relié à un appareil d'essai de stérilité de ce contenu. 8 Application selon la revendication 7 dans un appareil rendu à fonctionnement automatique dans lequel le moyen de présentation des ampoules au poste d'ouver- ture peut être constitué par un plateau porte-échantillon ( 24) animé d'un mouvement d'avancement pas à pas ne s'effectuant qu'après l'ouverture d'une ampoule et le poste de prélèvement peut étre constitué par un dispositif porte-aiguille ( 25) animé d'un mouvement ascendant- descendant agissant en synchronisme avec d'une part le mouvement ascendant-descendant du dispositif du poste d'ouverture et, d'autre part, le mouvement pas à pas du plateau porte-échantillon, ce poste de prélèvement étant lui-même relié à l'appareil d'essai de stérilité ( 29) dont le dispositif d'aspiration ( 30) est lui-même actionné en synchronisme avec les mouvements ascendant-descendant du dispositif porte-aiguille. 9 Application selon la revendication 8, dans laquelle ledit appareil à fonctionnement automatique comprend alors un boîtier de commande et les organes qui y sont associés, boîtier et organes étant de type connu pour la synchronisation des mouvements de chacun des moyens constitutifs de cet appareil.