Brevet FR2521137A1 — publié le 19830812

Les halogénures de 2-/ 2-/2-/ (4-méthoxybenzoyl)- amino7phényl7éthyl7-1 -méthyl-1 -alkylpipéridinium et les halogénures de 2- [2-[2-[(4-méthoxybenzoyl)amino]phényl]- 2-r2-/2-/T4-méthoxybenzoyl)amino7phényLl éthyl7-1 -méthyl- 1 -benzylpipéridinium sont des composés carbonés hétérocycliques de la série de pipéridinium quaternaire ayant un noyau additionnel et un atome d'azote attachés indirectement au noyau de pipéridine par une liaison non ionique (classe 546, sous-classe 229). Le composé de pipéridine correspondant, à savoir l'encalnide, est un composé antiarythmique qui a également reçu dans la littérature la dénomination MJ 9067 (USAN And The USP Dictionary of Drug Names 1980, page 122, United States Pharmacopeial Convention, Inc., 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, ND 20852, Library of Congress Catalog Card N 72-88571). L'encainide répond à la formule développée I Les publications suivantes décrivent la synthèse chimique de l'encainide et ses propriétés antiarythmiques chez les animaux. S. J. Dykstra, et collaborateurs, J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973). Brevet des Etats-Unis d'Amérique N 3 931 195. J. E. Byrne et collaborateurs, J. Pharmacoogy and flxperimental Therapeutics, 200, 147-154 (1977). Le N-oxyde de l'encalnide, en tant qu'agent antiarythmique, a fait l'objet de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N 160 900 déposée le 19 juin 1980. La présente invention concerne des halogénures de pipéridinium quaternaire qui répondent à la formule développée II dans laquelle R est un groupealkyle inférieur de 1 à 4 atomes dé carbone ou un groupe benzyle et X est un ion halogénure tel que chlore, brome et iode. Ces substances sont des agents antiarythmiques perfectionnés. Dans le test de l'arythmie induite par le chloroforme chez la souris, les composés de l'invention ont une activité plusieurs fois supérieure à celle de la quinidine et ne sont qu'un peu moins actifs que l'en cainide. Dans les tests de toxicité chez la souris, ces composés quaternaires ont une toxicité plusieurs fois inférieure à celle de l'encainide. Ce sont donc des agents antiarythmiques de puissance appréciable qui offrent l'avantage d'une toxicité réduite par rapport à l'encaTnide. On peut les administrer de la même façon que l'encainide. Des doses plus fortes, en relation avec leurs toxicités relatives, peuvent éventuellement être utilisées pour le traitement d'arythmies cardiaques. Les composés que concerne la présente invention, leurs procédés de préparation et leurs actions biologiques ressortent plus clairement des exemples suivants qui ne sont donnés qu'à titre non limitatif. Le procédé utilisé pour la préparation des composés de formule II de la présente invention implique le chauffage de quantités approximativement stoechiométriques d'encalnide (I) et de composé R-X (où R est un groupe alkyle inférieur ayant 1 à 4 atomes de carbone ou le groupe benzyle ; et X est un halogénure, tel que chlore, brome, iode) dans un solvant organique convenable au reflux pendant une période allant de 6 à 24 heures. L'acétone constitue un solvant apprécié pour la mise en oeuvre du procédé, bien que d'autres solvants utilisés pour former des sels d'ammonium quaternaire tels que l'acétonitrile, le benzène, le chloroforme, le méthanol, le dichlordthane, et d'autres puissent généralement être utilisés. Le solvant est évaporé et le résidu réactionnel est réparti entre de l'eau et du benzène.La phase aqueuse est séparée, lavée deux fois au benzène et évaporée sous vide en donnant un produit solide de formule II. Une comparaison de certaines propriétés biologiques de l'encainide (I) et de deux exemples représentatifs de formule II (IIa : R-CH3, XI ; IIb : R=CH2Ph, X=Br) est donnée sur le tableau suivant Propriété I IIa IIb Toxicité Ale50(1) 50-100 mg/kg > 2000 mg/kg > 1000 mgJkg ATD50(1) 5-10 mg/kg 250 mg/kg 125-250 mg/kg Activité antIarylnmque ED50 chez la souris (2) 7-15 mg/kg 30,5 mg/kg 29 mg/kg (1) Diverses doses orales allant de 5 à 2000 mg/kg sont administrées chacune à deux souris t la dose ALD50 est la dose léthale approximative pour la moitié des animaux ; la dose ATD50 est la dose minimale approxi mative pour laquelle des signes de déficit physiolo gique ou neurologique apparaissent. (2) Arythmie ventriculaire produite chez la souris par inhalation de chloroforme, 10 animaux par dose (J. W. Lawson, J. Pharmacol. Exp. Therap., 160, 22 (1968)). En ce qui concerne les données spectrales reproduites ci-dessous dans les exemples Les valeurs de résonance magnétique nucléaire (RMN) se réfèrent aux dérives chimiques (#) exprimées en parties par million (ppm) par rapport au tétraméthylsilane utilisé comme étalon de référence. L'aire relative rapportée pour les diverses dérives correspond au nombre d'atomes d'hydrogène dans le substituant individuel et la nature de la dérive en ce qui. concerne la multiplicité porte les dénominations de large singulet (ls), singl1.et (s) ou multiplet (m). La disposition adoptée est la suivante RMN (solvant) : S (aire relative, multiplicité). Le spectre infrarouge (IR) a été mesuré sur une dispersion de la matière solide dans du bromure de potassium cristallin.Les nombres d'ondes de maximums d'absorption significatifs sont mentionnés. EXEMPLE 1 Iodure de 2-r2-'~r2-~n4-methoxybenzoyl] amino] phényl] éthy- 1, 1-diméthylpipéridinium (IIa) Une solution de 7,04 g(O,020 mole) d'encalnide (I)-et de 5,68 g (0,040 mole) d'iodure de méthyle dans 100 ml d'acétone est chauffée à la température de reflux pendant 24 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est réparti entre de l'eau et du benzène. La phase aqueuse est séparée, lavée deux fois au benzène et évaporée sous vide en donnant une substance solide fondant à 75-800C. Analyse : C(%) H(%) N(%) Calculé pour C23H31N202I : 55,88 6,32 5,67 Trouvé : 55,74 6,48 5,58. RMN : DMSO-d6 : 1,65 (8,m) ; 2,87 (3,s) 2,90 (5,m) ; 3,01 (3,s) ; 3,84 (3,s) ; 7,22 (6,m) 7,98 (2,m) t 9,75 (1,1s). IR : 768, 1175, 1255, 1310, 1490, 1500, 1608, 1650, 2940, 3240 cm-. EXEMPLE 2 Bromure de 2-[2-[2-[ (4-méthoxybenzoyl) amino] phényl]- éthyl7-1-méthyl-1- (phénylméthyl) pipéridinium hydraté (IIb) Une solution de 3,52 g (0,010 mole) d'encainide (I) et de 1,71 g (0,010 mole) de bromure de benzyle est chauffée à la température de reflux pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est ensuite traité comme décrit dans l'exemple 1. On obtient 2,80 g de composé fondant à 135-1400C. Analyse : C(%) H(%) N(%) H2O(%) Calculé pour C29H35N2O2Br.0,25 H2O 65,97 6,78 5,31 0,85 Trouvé : 65,68 6,79 5,23 1,16. RMN : DMSo-d6 : 1,70 (8,m) ; 2,86 (3,s) 3,00 f5,m) ; 3;79, 3,82 [3,2s (2:1)* ; 4,50 (2,m) 7,00 (2,m) ; 7,40 (9,m) ; 9,01 (2,m)* ; 9,89 (1,ls). IR : 770, 1170, 1255, 1312, 1500, 1610, 1655, 2950, 3220 cm 1. *Ces configurations indiquent l'existence d'un mélange d'isomères à 2:1 dans la solution de stéro-isomères dans le DMSO-d6 en raison de la dissymetrie imposée à cette molécule par la configuration de l'azote quaternaire. REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé en ce qu'il répond à dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur ou benzyle et X est un ion halogénure. 2. Le composé (lia) suivant la revendication 1 dans lequel R est un groupe -CH3 et X représente I, c'est d-dire l'iodure de 2-/12-/2-/-(4-méthoxybenzoyl)amino7- phényl7éthyl7-1 , 1 -diméthylpipéridinium. 3. Le composé (IIb) suivant la revendication 1 dans lequel R est le groupe -CH2C6H5 et X est Br, c'est-d- dire le bromure de 2- r 2- r2- r (4-méthoxybenzoyl)amino7- phdnyl7éthyl7-1-méthyl-1-(phdnylméthyl)pipdridinium. 4. Procédé de production du composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à chauffer le composé de formule en prdsence d'un composé de formule R-X dans laquelle R est un radical alkyle en C1 à C4 ou benzyle et X est un ion halogénure tel que chlore, brome, iode, dans un solvant organique au reflux, et à recueillir le produit final. 5. Médicament , caractérisé en ce qu'il est constitué par ou en ce qu'il contient un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3.