Brevet FR2520231A1 — publié le 19830729

La présente invention concerne la médecine et a notamment pour objet un nouveau médicament pour le traitement des affections cardiaques. Le médicament proposé trouve des applications en thérapeutique humaine pour le traitement de l'infarctus du myocarde, des myocardites, myocardiopathies, myocardiodystrophies. On connatt différents médicaments pour le traitement des affections myocardiques, tels que l'inosine (Inosie-F), qui est un nucléoside comme par exemple lthypoxanthine riboside, l'acide orotique (acide 2,6-dihydrooxypyrimidine 4-carboxylique), un sel de potassium de ce dernier et d'autres sels, la vitamine B12 avec l'acide folique, les hormones anaboliques, par exemple le rétabolyl(nandrolone décanoate C28H4403), etc.. Tous les médicaments cités, en agissant sur le métabolisme du myocarde, n'exercent pas une action directe sur la zone de la nécrose du myocarde. De plus, les médicaments connus indiqués n'ont pas une influence marquée sur la vitesse de formation de la cicatrice post-infarctus et ne préviennent pas le développement de l'anévrisme post-infarctus du coeur. On s'est donc proposé de créer un nouveau médicament exerçant une action stimulatrice sur la formation de la cicatrice post-infarctus et une action correctrice sur l'état de la zone périphérique de l'infarctus, éliminant le développement de l'insuffisance circulatoire et de l'anévrisme post-infarctus du coeur, ledit médicament présentant une faible toxicité, une large gamme d'action thérapeutique, une courte durée du traitement. Le médicament proposé est original et n'est pas encore décrit dans la littérature. Suivant l'invention, le nouveau médicament proposé pour le traitement des affections myocardiques est constitué par un principe action, à savoir l'acide 4', 5, 9-triméthyl-2-(4'-azaamyl) décadiénique-4,8, de formule suivante et un diluant pharmaceutique. Le médicament proposé peut être utilisé sous diverses formes pharmaceutiques. Il est avantageux d'utiliser le médicament en question sous forme de solutions injectables, de comprimés et de suppositoires. Le médicament sous forme de solutions injectables contient de préférence ledit principe actif à raison de 1,5 à 5 % en poids; en qualité de solvant il contient de liteau bidistillée, une solution laqueuse de chlorure de sodium, une solution de Ringer, une solution de glucose. Le médicament sous forme de comprimés et de suppositoires renferme de préférence le principe actif à raison de 0,025 à 0,05 g par comprimé ou suppositoire. On peut utiliser pour les suppositoires n'importe quel support pharmaceutiquement approprié. En qualité d'excipient pharmaceutique pour comprimés on utilise de préférence l'amidon, le lactose, le glucose. Le médicament proposé exerce une influence stimulatrice sur la vitesse de formation d'une cicatrice post-infarctus n'empêchant pas l'activité normale du coeur, avec accélération de la dynamique positive de lsélectrocardiogramme, réduction du nombre de cas de formation d'anévrismespost-infarctus du coeur, d'insuffisance circulatoire, surtour en cas d'infarctus transmural et d'infarctus du myocarde disséminé.De plus, on constate une action chronotrope marquée et en effet inotrope positif. Sous l'action du médicament ont lieu une intensification de la lysis du tissu nécrotique, un remplacement des zones de nécrose par un tissu conjonctif et sa collagénation. La résorption des masses nécrotiques se trouve considérablement accélérée en s'accompagnant d'un remplissage rapide de la région de l'infarctus par Cotes éléments cellulaires de tissu conjonctif et avec formation accélérée d'une cicatrice compacteélastique à cet endroit.Les effets physiologiques du médicament proposé sont dus à la formation accélérée de la cicatrice post-infarctus, ce qui améliore les conditions de fonctionnement de l'ensemble du myocarde, ainsi qu'une augmentation de l'activité des processus d'oxydation dans la zone périnécrotique et (au début de l'affection) dans les secteurs se trouvant hors de l'infarctus du myocarde, ceci ne s'accompagnant pas d'une consommation accrue d'oxygène par le coeur. Le médicament améliore la fonction contractile du myocarde ainsi que les indices de l'hémodynamique centrale en cas de myocardite diphtérique. On note également une intensification de la synthèse de la protéine dans le myocarde sous l'action du médicament. Le médicament proposé présente une action cholinomimétique et adrénolytique marquée et exerce une influence sur l'activité des structures du coeur. Le médicament présente une basse toxicité, s'administre à une faible dose unique ou multiple, a une large gamme d'action thérapeutique, un traitement de courte durée. Le médicament est utilisé pour le traitement des affections cardiaques, en particulier de l'infarctus du myocarde.L'emploi du médicament est particulièrement indiqué pour les formes les plus graves de l'infarctus du myocarde,notamment l'infarctus disséminé et l'infarctus transmural du myocarde, ainsi que pour l'infarctus du myocarde sur un fond de haute pression artérielle, pouvant entratner la formation d'anévrismespost-infarctus du coeur. En outre, le médicament en question est utilisé pour le traitement des myocardites, compliquant le cours des affections infectieuses des myocardiopathies, myocardiodystrophies, ainsi qu'après une intervention chirurgicale sur le coeur s'accompagnant d'une dissection du myocarde, et pour prévenir les complications ultérieures : insuffisance cardiaque après l'infarctus du myocarde et les myocardites, formation d'anévrismes post-infarctus du coeur. Le médicament proposé pour le traitement des affections cardiaques a été assayé sur les animaux et en thérapeutique humaine. Les expériences sur les animaux ont été réalisées sur 419 lapins de la lignée chincilla à infarctus du myocarde expérimental provoqué par ligature du rameau antérieur descendant de l'artère coronaire. L'influence du médicament en question sur le déroulement de l'infarctus du myocarde expérimental a été étudiéeen comparaison avec l'action de l'inosine, l'oro- tate de potassium, la vitamine B12 avec l'acide folique, et le rétabolyl. On a utilisé des méthodes d'essai histologiques, histochimiques et électronomicroscopiques, on a soumis à des études la zone de la nécrose, la zone périnécrotique et les secteurs du myocarde éloignés de 1 'endroit de l'infarctus aux1er, 3ème et 7ème jourSaprès l'opération. De plus, pour déterminer la capacité contractile du myocarde, on a mesuré la pression intracavitaire. L'observation dynamique électrocardiographique des animaux a été faite 7 fois le premier jour (avant l'opération, au bout de 15 et 30 minutes et 1,2,3 et 4 heures après l'introduction) > et les jourssuivants, 2 fois par jour (avant et 1 heure après l'introduction ). L'investigation des coupes transversales totales du coeur des lapins a permis de déterminer avec précision lesdites zones. Le médicament proposé a été injecté au premier groupe de lapins à la dose de 1 mg/kg, par voie intramusculaire, tous les deux jours. L'inosine a été introduite à la dose de 30 mg/kg par voie intraveineuse au deuxième groupe de lapins quotidiennement, une fois par jour : la première fois 16 heures après l'opération, la dernière fois deux heures avant de sacrifier les lapins (c'est-à-dire jusqu'au 7ème jour); le troisième groupe de lapins a reçu ltorotate de potassium à la dose de 30 mg/kg suivant le mtme ordre de succession que le médicament précédent, c'est-à-dire jusqu'au 7ème jour. Le quatrième groupe de lapins a reçu la vitamine B12 associée à l'acide folique à la dose de 3 g/kg suivant le même ordre de succession. Le cinquième groupe de lapins a reçu une hormone anabolique à action prolongée, le rétabolyl, à la dose de 5 mg par kg de poids, 1 ou 2 fois par voie intramusculaire jusqu'au 7ème jour. A la suite des essais réalisés, on a constaté que le médicament proposé exerce une action plus marquée sur les processus réparateurs dans la zone de la nécrose. L'introduction du médicament accélère la résorption des masses nécrotiques et leur remplacement par des éléments de tissu conjonctif. Elle accélère également les processus de maturation des fibres conjonctives tissulaires, leur collagénation. L'accélération de la résorption des masses nécrotiques est due à l'intensification de l'infiltration dans la zone de la nécrose d'éléments cellulaires dont la majeure partie constitue des macrophages, et plus encore, à une activation plus marquée des enzymes d'estérase, d'aminopeptidase, des phosphatases acide et alcaline, assurant la lysis des masses nécrotiques dans les sections périnécrotiques et dans les éléments cellulaires conservés de la zone de la nécrose. Un rôle important dans le ravitaillement énergétique et plastique des processus de réparation, stimulés par le médicament proposées joué par l'augmentation, dans ces conditions, de l'activité des réactions de shunt pentose-phosphatase, dont on peut juger d'après l'accroissement de l'activité de la glucose-6-phosphatedéhydrogénase dans les secteurs périnécrotiques du myocarde et dans les éléments cellulaires de la zone de la nécrose. Les modifications du lit microcirculatoire dans les secteurs périnécrotiques du myocarde, révélées au cours de la microscopie électronique, présentent un certain intérêt. La manifestation plus marquée (en comparaison de celle de contrôle) du phénomène de micropinocytose dans le cytoplasme de l'endothélium des capillaires et l'augmentation de la quantité de microvillosités, témoignant de l'accroissement de la perméabilité des parois vasculaires, servent à assurer les processus de résorption des masses nécrotiques. L'inosine influe sur la formation de la cicatrice post-infarctus , mais cette influence est moins marquée que celle du médicament proposé, et ce, à cause de certains autres mécanismes. SiJaprès l'administration du médicament suivant l'invention, la résorption des masses nécrotiques s'effectue grâce à une forte infiltration, dans la zone de la nécrose, d'éléments cellulaires et grâce à l'augmentation de l'activité des enzymes assurant la lysis dans la zone de la nécrose et les secteurs périnécrotiques du myocarde, après l'administration de l'inosine le r81e principal dans ces processus est joué par l'accroissement de l'infiltration cellulaire dans la zone de l'infarctus et l'augmentation de l'activité des enzymes "lysants" est limitée seulement par la zone de la nécrose. L'orotate de potassium et la vitamine B12 associée à l'acide folique exerce une influence moins marquée sur la formation de la cicatrice post-infarctus, en augmentant fréquemment l'activité des enzymes "lysants" dans la zone de la nécrose et de certaines réactions de shunt pentosephosphatase dans les secteurs périnécrotiques du myocarde. L'effet du rétabolyl sur les processus de réparation dans la zone de la nécrose est encore moins marqué. L'étude de l'effet du médicament suivant l'invention sur les processus métaboliques dans les secteurs extérieurs à l'infarctus du myocarde a montré l'augmentation de l'activité delalactatedéhydrogénase, ce qui contribue à la diminution des phénomènes de l'acidose avec une amélioration possible des conditions de fonctionnement des mécanismes contractiles. L'inosine présente une action analogue de ce point de vue, l'action de lsorotate de potassium, de la vitamine B12 associée à l'acide folique et du rétabolyl est moins marquée. L'analyse des données électrocardiographiques a révélé une nette action du médicament suivant l'invention sur la dynamique du secteur terminal du complexe ventriculaire. Dans le groupe témoin et dans celui ayant reçu le médicament suivant l'invention, après la reproduction de l'infarctus du myocarde expérimental, dans la dérivation Vs a été enregistré soit un complexe QS avec un segment ST soulevé sous la forme d'une couche monophase en cas d'affection transmurale, soit un pic (dent) T élevé et arqué pour un pic R contracté. Par la suite,dans le groupe d'animaux ayant reçu le médicament suivant l'invention, on a noté une accélération considérable de la normalisation de la partie terminale du complexe ventriculaire. Ainsi, si la formation de la phase négative du pic T dans le contrôle a été constatée aux4ème - 5ème jours de l'infarctus du myocarde expérimental, dans le groupe principal elle a été constatée 3 ou 4 heures après l'opération. L'abaissement de l'intervalle ST jusqu'à l'isoligne dans le contrôle a eu lieu aux 2ème - 4ème jours, et dans l'essai, aux 12ème - 24ème heures. Aucun des médicaments étudiés parallèlement n'a exercé une influence analogue sur la dynamique de la partie terminale du complexe ventriculaire. Il convient de signaler que, quelquefois, en cas d'affection transmurale du myocarde, on a observé, sous l'influence du médicament suivant l'invention, l'apparition d'un pic R absent auparavant, ce qui n'a pas eu lieu dans le contrôle. Le degré d'accroissement du voltage du complexe QRS dans le groupe d'animaux ayant reçu le médicament proposé a également été plus marqué que dans le contrôle, quoique moins fortement que sous l'influence de l'inosine. Lors de l'étude de l'influence des doses toxiques (8 mg/kg) du médicament suivant l'invention, sur la dynamique de l'ECG,a été noté, 10 minutes après son administration intraveineuse, un abaissement en forme de cuve de l'intervalle ST persistant pendant 32-48 heures, et le ralentissement de la conductibilité atrio-ventriculaire, et chez 8 lapins sur 20, une ou deux heures après l'administration. On n'a pas décelé une telle régularité lors de l'administration des doses thérapeutiques. L'étude de l'hémodynamique intracardiaque a montré uneaigmentation de la vitesse de l'accroissementetdelauffEsse & a chute de la pression dans le ventricule gauche du coeur sous l'influence du médicament suivant l'invention. L'in fluence de ce médicament sur les indices de l'hémodyna- mique intracardiaque était moins marquée que celle de l'inosine ou de ltorotate de potassium, grâce à l'action plus marquée de ces derniers sur la formation de l'hyperfonction compensatrice et de l'hypertrophie des secteurs extérieurs à l'infarctus du myocarde. L'action du médicament suivant l'invention a été étudiée chez les lapins atteints de myocardite diphtérique expérimentale. Le médicament proposé accélère le processus de rétablissement des troubles fonctionnels du coeur et de la cicatrisation des foyers de l'affection. Il provoque chez les lapins atteints de myocardite une normalisation de l'ECG, une augmentation de la force des contractions cardiaques, un accroissement de l'aptitude du coeur à supporter des charges maximales. Le médicament suivant l'invention est faiblement toxique. La dose tolérable du médicament chez les souris blanches par voie endopéritonéale constitue 0,01 g/kg, par voie subcutanée, 0,05 g/kg, par voie intramusculaire, 0,05 g/kg. La dose léthale moyenne (DL50) chez les souris blanches par voie endopéritonéale est de 0,06 g/kg, par voie subcutanée, 0,4 g/kg, par voie intramusculaire, 0,16 g/kg. La dose toxique par voie intraveineuse provo quant des modifications notables de l'ECG chez les lapins est de 2 mg/kg. L'examen histologique des poumons, du foie et des reins des cobayes ayant reçu le médicament suivant l'invention à la dose de 200 mg (0,9 g par kg de poids) une fois par jour et pendant 5 jours,n'a pas montré de modifications pathologiques.L'examen du coeur et du foie des animaux expérimentaux ayant reçu le médicament proposé, n'a montré aucun indice de croissance maligne. L'incubation d'oeufs de loche par la technique courante, à des concentrations du médicament proposé de 1:2500 à 1:250000 (de 400 g/ml à 4yug/ml) n'a montré aucun trouble de la croissance des oeufs et de leurs délais d'éclosion. L'action toxique du médicament conforme à l'invention, se manifestant à des concentrations de 1:10000 (100 fig/ml) et davantage, se traduit par la destruction d'une partie des germes. Le médicament suivant l'invention a été étudié en clinique sur 536 malades atteints d'infarctus du myocarde, y compris un groupe de contrôle comportant 162 sujets (c'est-à-dire des malades traités avec des médicaments couramment employés à l'heure actuelle). Le médicament suivant l'invention a été administré aux malades par voie intramusculaire à une dose de 25-50 mg, une fois tous les trois jours. Chaque étape du traitement comprenait 3 à 5 injections, la dose de médicament utilisée à chaque étape était de 75 à 125 ego Avant l'étude de l'action du médicament sur les malades, on a étudié son action sur deux sujets sains. Le contrôle de l'action du médicament sur les malades a été effectué à l'aide d'un système de monitorage (de surveillance) de l'ECG dans les premiers 3 ou 4 jours de la maladie (les premiers 3 jours, quotidiennement). L'observation électrocardiographique dynamique a été réalisée le premier jour de l'administration du médicament (avant introduction et 1 et 2 heures après son administration), puis 1 fois tous les 3 et ensuite 5 jours. L'hémodynamique centrale a été déterminée à l'aide d'une technique radiocardiographique aux 1er, 10ème, 20ème et 40ème jours de la maladie. Le pouvoir contractile du myocarde a été évalué par électrokymographie et par radiokymographie au 10ème et au 40ème jour de la maladie. Le contrôle biochimique de l'action du médicament a été réalisé par détermination dans le sérum sanguin, en dynamique, des produits de décomposition de l'ADN, de laproline, de l'hydroxyproline, des transaminases. On a analysé la dynamique de normalisation de la leucocytose, la VSG, la disparition de l'anéosinophilie. On a réalisé une évaluation clinique méticuleuse de l'action du médicament. Tout d'abord, on a établi la durée de l'action du médicament. Son action se manifeste 16-22 heures après l'administration intramusculaire et persiste pendant 4 & 2 heures. Pour cette raison, il est rationnel d'administrer le médicament une fois tous les 3 jours. L'examen de la dynamique de l'ECG témoigne d'une accélération de l'égalisation de l'intervalle ST réduit et la formation d'un pic T coronaire négatif profond (aux 7 10èm jours dans le groupe principal de malades par comparaison aux 14-18èmes jours dans le contrôle). De plus, on a noté un certain accroissement du voltage du pic (dent) R réduit au stade aigu. Dans certains cas, on a observé une influence chronotrope du médicament : la fréquence des contractions cardiaques au cours du traitement a diminué de 12 à 18 contractions par minute, en augmentant jusqu'à un certain degré après la fin de l'administration du médicament. Une normalisation accrue de la teneur en produits de décomposition de l'ADN, de la proline et de l'hydroxyproline du sérum sanguin a témoigné d'une accélération de la maturation des éléments conjonctifs tissulaires dans la région de la cicatrice post-infarctus en complétant les données de l'observation électrocardiographique dynamique. Une accélération des écarts positifs dans le sens d'une normalisation des index cardiaque et systolique chez les malades ayant reçu le médicament à étudier a été observée au cours de l'examen des données de la radiocardiographie. L'index cardiaque dans le groupe de contrôle cons tituait au 20ème jour de la maladie 2,32 + 0,08 2 /min/m2, et dans le groupe principal, 2,38+ 0,04 2 /min/m2; l'index systolique constituait respectivement 24,8 + 0,21 ml/m et 27,8 + 0,51 ml/m. L'index cardiaque chez les malades du groupe de contre était égal au 40ème jour de la maladie à 2,55 + 0,01 2 /min/m2, chez ceux du groupe principal, 2,62 + 0,04 4/min/m2, tandis que l'index systolique était respectivement de 29,8 + 0,24 ml/m et 33,1 + 0,31 ml/m. L'étude des données cliniques a permis d'établir que la manifestation des signes dtinsuffisance circulatoire était plus rare après l'administration du médicament suivant l'invention. Cette action 8'est plus nettement mani- festée, par comparaison avec le groupe de contrôle de malades, dans une période plus tardive de l'affection,dans le régime considérablement élargi du malade (l'insuffisance de la circulation a été constatée aux 20-40èmes jours de la maladie chez 10,4 % des malades du groupe principal et chez 21,0 ,' de ceux du groupe de contr81e). L'analyse des données de l'électrokymographie et de la radiokymographie a montré un nombre réduit de cas de développement de l'anévrisme dans le groupe de malades étudié comparativement au contrle. Au cours de l'étude de l'hémodynamique centrale par une technique radiocardiographique avec introduction de 131 marqué de l'albumine humaine, on anoté chez les malades ayant reçu le médicament proposé et l'inosine une réparation plus marquée et plus précoce d'indices hémodynamiques tels que les index cardiaque et systolique, le travail de battement du coeur et autres, comparativement au contrle, L'analyse comparative de l'influence du médicament proposé et de l'inosine sur l'état de la circulation chez les malais atteints d'infarctus du myocarde a montré que le médicament suivant l'invention, dont l'action s'exerce essentiellement sur les processus de formation de la cicatrice post-infarctus et sur l'état de la zone périphérique de l'infarctus, s'est avéré le plus efficace à l'égard de l'insuffisance de la circulation chez les malades atteints d'infarctus du myocarde généralisé ou transmural, c'est-à-dire les malades dans le développement de l'insuffisance circulatoire desquels l'exclusion d'une zone de nécrose étendue joue un r81e déterminé.L'inosine, dont l'action s'exerce dans une mesure considérable sur les secteurs extérieurs à l'infarctus du myocarde, exerce une influence plus marquée sur l'état de la circulation chez les malades atteints d'infarctus du myocarde réitératif accompagné d'hypertension, chez les sujets agies, chez lesquels un rôle essentiel dans le développement de l'insuffisance de la circulation (en cas d'infarctus du myocarde) est joué non seulement par la formation de la zone de nécrose, mais aussi les troubles de métabolisme et des propriétés fonctionnelles de l'en- semble du muscle cardiaque qui ont lieu déjà dans la période précédant l'infarctus, par suite de cardiosclérose post-infarctus, de cardiosclérose diffuse chez les sujets âgés, des écarts métaboliques à cause de l'hyperfonction prolongée du myocarde chez les malades hypertoniques. L'analyse des écarts électrocardiographiques chez les malades ayant reçu le médicament proposé a montré que, parallèlement à une normalisation accélérée du voltage du pic R et du pic (dent) P, avait lieu un abaissement accéléré de l'intervalle ST, jusqu'à l'isoligne, au lieu de 14,2 jours en moyenne dans le contrôle jusqu'à 7,2 jours et la formation du pic coronaire négatif T au lieu de 11,2 jours en moyenne dans le contrôle jusqu'à 6,8 jours de la maladie dans le groupe principal. Ces données sont en accord avec l'accélération de la normalisation de la teneur du sang en produits acidosolubles de décomposition de l'ADN en moyenne au 7ème jour de l'affection sur fond de traitement avec le médicament proposé et au 10ème jour de l'affection sur fond diinosine au lieu du 15ème dans le contrôle, et avec accélération de la réduction de la teneur en hydroxyproline du sang, exprimant, comme on le sait, le métabolisme du collagène (vers le 20ème au lieu du 40ème jour dans le contrôle). Compte tenu de l'impossibilité d'une identification complète des malades du groupe de contrôle et de ceux du groupe principal, on a utilisé, pour assurer l'objectivité des données, une méthode de prévision mathématique.Elle a permis, d'après les particularités del'image clinique de l'affection en période aiguë(49 signes en tout),de de prédire l'issue et les complications attendues de l'affection et de les confronter à celles qui ont eu lieu en réalité. Les données de la prévision mathématique ont confirmé l'efficacité du médicament proposé à l'égard de la prévention du développement de l'insuffisance circulatoire et de l'anévrisme postinfarctus. L'anévrisme post-infarctus et l'insuffisance circulatoire ont été décelés dans un moins grand nombre de casquepHPlDans tous les cas d'administration du médicament proposé, on a noté sa bonne tolérance.L'administration du médicament en doses thérapeutiques n'a pas ralenti la conductibilité intraventriculaire, n'a pas provoqué l'apparition de signes de blocage, le médicament n'influant pas sur la valeur de la pression artérielle On a observé dans certains cas de basse pression artérielle une augmentation de cette dernière jusqu'aux indices normaux. Ainsi, sur la base des essais réalisés, on peut tirer la conclusion suivante. Le médicament suivant l'invention est un moyen fortement efficace agissant sélectivement sur le coeur. il augmente la force des contractions cardiaques, rend le rythme du coeur sain plus lent et exerce une influence sur la dynamique des indices électrocardiographiques reflétant la formation de la cicatrice post-infarctus, accélère la cicatrisation du muscle cardiaque. La lysis du tissu nécrotique, le remplacement des zones de nécrose par le tissu conjonctif et sa collagénation s'intensifient sous son action. La résorption des masses nécrotiques s'accélère considérablement en s'accompagnant d'un remplissage rapide simultané de la zone d'infarctus par les éléments cellulaires du tissu conjonctif et de la formation accélérée d'une cicatrice compacte élastique à cet endroit.Le médicament accélère la dynamique positive des déviations électrocardiographiques pathologiques des indices de l'état fonctionnel du myocarde et de l'hémodynamique centrale en cas d'infarctus du myocarde. Le médicament améliore la fonction contractile du muscle cardiaque chez les malades atteints d'infarctus du myocarde et constitue un moyen prévenant la formation d'anévrismes post-infarctus du coeur. Le médicament améliore la fonction contractile du myocarde et les indices de l'hémodynamique centrale dans le cas de la myocardite diphtérique. Les effets physiologiques du médicament suivant l'invention sont dus à la formation accélérée de la cicatrice post-infarctus, ce qui améliore les conditions de fonctionnement de l'ensemble du muscle cardiaque, ainsi qu'à l'augmentation de l'activité des processus d'oxydation dans la zone périnécrotique et (au début de l'affection) dans les secteurs du myocarde extérieurs à l'infarctus, cela ne s'accompagnant pas d'une consommation accrue d'oxygène par le coeur. Le médicament n'exerce pas une influence négative sur le niveau de la pression artérielle, possède une faible toxicité et une action prolongée (48~72 heures). Le médicament peut entre utilisé sous différentes formes pharmaceutiques (solutiors injectables, comprimés, suppositoires, etc..). il est avantageux, conformément à l'invention, d'utiliser le médicament sous forme de solutions injectables, de comprimés et de suppositoires. En cas d'utilisation du médicament sous forme de solutions injectables, on l'administre par voie intramusculaire, à la dose de 0,05 g (1 ml de solution à 5 %), une fois par jour, tous les deux jours, à raison de 3 à 5 injections, dès le troisième jour de l'affection, ctest-à-dire aux 3ème, 5ème, 7ème, 9ème et 11ème jours de la maladie. La dose quotidienne moyenne en cas d'administration tous les deux jours constitue 0,028 g (0,56 ml d'une solution à 5 96, 28 mg), la dose totale d'une série d'injections étant de 0,15-0,25 g (3 à 5 ampoules de 3 à 5,0 ml, 150250 mg).La dose unique maximale est de 0,10 g; la dose quotidienne moyenne maximale est de 0,056 g; la dose totale maximale d'une série d'injections est de 0,3 à 0,5 g. La durée du traitement par le médicament proposé est de 5 à 9 jours. En cas de traitement avec des comprimés, le médicament est prescrit à la dose de 0,025 g et 0,05 g à raison d'un comprimé une fois par jour, tous les deux jours. Le traitement dure 5 à 9 jours. Les suppositoires sont prescrits à des doses de 0,05 g et 0,025 g, à raison d'un ou deux suppositoires par jours, tous les deux jours. La durée du traitement est de 5 à 9 jours. Le traitement au médicament suivant l'invention est effectué obligatoirement sous contrôle électrocardiographique quotidien. En même temps, une attention particulière doit être accordée à la conductibilité de l'oreil- lette et du ventricule et à la conductibilité intraventriculaire, dont les changements négatifs indiquent un surdosage du médicament. Le traitement au médicament proposé est en général bien toléré par les malades. L'administration de la dose maximale du médicament peut provoquer chez certains malades des troubles de la conductibilité atrio-ventriculaire ou intraventriculaire. Le traitement au médicament est interrompu en cas d'apparition de signes de blocage (les phénomènes de blocage après cessation de l'introduction du médicament se déroulent d'une manière indépendante, sans traitement spécial). La baisse de l'intervalle ST sur l'électrocardiogramme au-dessous de l'isoligne ne constitue pas une complication et ne peut pas servir de base pour l'interruption du traitement avec le médicament proposé ou pour sa suppression. L'emploi du médicament est contre-indiqué en cas de blocage de l'oreillette-ventriculaire ou intraventriculaire et de tendance à la bradycardie. On prépare le médicament par des procédés généralement connus. Le principe actif, à savoir l'acide 4',5,9 triméthyl-2- (4 '-azaamyl ) -décadiénique-4, 8 est obtenu par un procédé connu, qui consiste en ce qui suit. On effectue une alcoylation double de l'éther malonique, en présence dlune base forte, par un halogénure de géranyle et par le chlorure de diméthylaminopropyle, ou inversement, avec isolement des éthers mono substitués et disubstitués maloniques intermédiaires, saponification ultérieure de 1 'éther diméthyl-aminopropyl-géranyl-malonique, isolement de l'acide malonique disubstitué, sa décarboxylation thermique et sa purification par distillation sous vide, et obtention du produit fini. L'acide 4' , 5, 9-triméthyl-2- (4 '-azaamyl)-décadiénique- 4,8 est un liquide limpide, très visqueux de couleur allant du jaune-clair à teinte verdatre au jaune-rouge à teinte brunatre,à odeur particulière d'amine et à saveur amère. il est bien soluble dans l'eau, les solutions aqueuses d'acides forts d'alcalis, les solutions diluées de sels, dans la plupart des solvants organiques(alcool, éther, acétone, benzine, benzène), ainsi que dans les graisses et huiles végétales. Les solutions aqueuses du composé indiqué sont limpides, stables, peuvent entre stérilisées par les méthodes courantes . Le médicament proposé appartient à la liste A, est stable au stockage, et il est recommandé de le conserver à une température ne dépassant pas 250C. Sa durée de conser ration prévue est de deux ans. REVENDICATIONS îc Médicament pour le traitement des affections cardiaques, du type contenant un principe actif et un diluant pharmaceutique, caractérisé en ce qu'à titre de principe actif il contient l'acide 4',5,9-triméthyl-2 (4'-azaamyl)-décadiénique-4-8, de formule suivante 2.- Médicament suivant la revendication 1, utilisé sous forme d'une solution injectable, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 1,5 à 5 % en poids. 3.- Médicament suivant l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'à titre de solvant pharmaceutique il renferme de l'eau bidistillée, une solution aqueuse de chlorure de sodium, une solution de Ringer, une solution de glucose. 4.- Médicament suivant la revendication 1, utilisé sous forme de comprimés ou de suppositoires, caractérisé en ce qu'il contient ledit principe actif à raison de 0,025-0,05 g par comprimé ou par suppositoire. 5.- Médicament suivant l'une des revendications 1 et 4, caractérisé en ce qu'à titre d'excipient pharmaceutique pour'comprimés il contient de l'amidon, du lactose, du glucose.