Brevet FR2518403A1 — publié le 19830624

L'invention a pour objet un procédé de préparation d formes pharmaceutiques dont la resorption du principe actif pa voie digestive est améliorée. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé d préparation de formes pharmaceutiques sèches destinées à l'adm tration par la voie digestive dont la resorption est plus rapi ou plus importante. Elle a spécifiquement pour objet un procédé de réali tion de formes pharmaceutiques sèches, caractérisé en ce que 1 ou les principes actifs sont additionnés d'un agent emulsionna choisi dans le groupe constitué par un ester d'acide gras de glucide et un copolymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propyl et de propylène glycol. Les formes pharmaceutiques, selon l'invention, conti nent en outre un ou des diluants inertes non-toxiques pharmacie quement acceptables, des agents liants, des agents édulcorant ou des agents d'aromatisation. D'une manière préférée, l'ester d'acide gras d'un gl est un ester palmitique ou stéarique d'un polyholoside et notamment un ester stéarique de saccharose; un ester palmitiqt de saccharose ou un ester mixte palmito-stéarique. Parmi les esters d'acides gras de saccharose commerc lisés, on pourra citer notamment ceux vendus sous la marque SUCRO-ESTER WE 7, SUCRO-ESTER WE 11 et SUCRO-ESTER WE 15 et cc vendu sous la marque WASAG ESTER. Parmi les copolymères d'oxyde d'éthylène d'oxyde de propylène et du propylène glycol on préfére celui vendusous denomination POLOXAMERE 188. On sait que, depuis quelques années, à côté de l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et toxicologiques aes médicaments, on se soucie de plus en plus de l'aspect quantitatif de la resorption du principe actif. Cellerci devient de plus en plus l'objet d'études systèmatiques parce que l'intensité, et parfois la nature de la réponse, sont fonction de la concentration atteinte au niveau-du site d'action. L'importance des études pharmacocinétiques et de biodisponibilité ont mis en évidence l'intérêt des modifications apportées lors de la préparation des formes galéniques, notamment celles adaptées pour l'administration par voie buccale. Les médicaments peu solubles dans l'eau ou difficilement salifiables lors du passage dans l'estomac ne sont que partiellement résorbés. Les références antérieures ont montré que la resorption digestive pouvait être modifiée dans Un sens favorable par l'étude de la dimension des particules, par l'adjonction d'agents tensio-actifs non ioniques ou bien par adjonction d'un agent solubilisant. La micronisation qui augmente la surface spécifique externe d'un produit pulvérent constitue déjà une approche duproblème, mais ne convient que pour quelques formes pharmaceutiques comme les suspensions ou les gélules. Elle ne peut être une solution générale à ce problème. L'adjonction d'agents tensio-actifs peut augmenter la solubilité du principe actif et par là même améliorer la cinétique de resorption, mais ne permet pas nécessairement. d'obtenir des taux sanguins plus importants. I1 est en outre souvent nécessaire d'ajouter des quantités très importantes (25 à 50 %) d'agent tensio-actifs pour obtenir un résultat certain. Cette amélioration du passage par voie digestive parait résulter d'une diminution de la tension superficielle entrainant un accroissement de la perméabilité de la muqueuse digestive. L'effet bénéfique obtenu par adjonction d'un agent emulsionnant et notamment d'un ester d'acide gras d'un glucide selon l'invention, découle d'un principe différent. Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et rend la barrière intestinale plus atsèment franchissable. Cette adjonction permet, ainsi, d'augmenter la resorption intestinale de beaucoup de médicaments peu résorbés et ainsi d'atteindre des taux sanguins plus élevés avec des concentrations de principes actifs moindres. On peut ainsi diminuer les quantités de principes actifs nécessaires, pour atteindre la concentration efficace et réduire le risque d'intolérance hépatique pour des médicaments utilisés à des doses élevées. Ces considérations sont importantes pour les -antq- biotiques notamment, dont le degré d'activité est fonction des concentrations sanguines obtenues. Parmi les principes actifs qu'il est possible d'incorporer dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on peut citer les antibiotiques du type macrolide, comme la Midecamscine, l-'Erythromycine et ses esters, la Josamycine, la Sigmamycine, la Virginiamycine, les antibiotiqu de la famille des tétracyclines, les penicillines semi synthétiques comme l'Ampicilline et l'Amoxycilline, des agents antiinflammatoires comme l'Indomethacine, des antalgiques comme la Glafénine, la Floctafénine ou le Paracetamol ; des agents card: vasculaires, comme la Nifedipine, la Niludipine ou la Nicardipine, des alcaloides, comme la Codéine ou la Theophylline les uricosuriques comme l'allopurinol ; un antagoniste de l'aldosterone comme la Spironolactone ou l'acide canrenoique un coronaro dilatateur comme le dipyridamole. Selon l'invention, la proportion d'agent emulsion nant comme.un ester d'acide gras de polysaccharide peut varier dans des proportions importantes se situant notamment entre 1,5 et .15 %. De préférence, la concentration variera entre 2 et 10 %. Le pourcentage de co-polymère d'oxyde d'ethylène sera avantageusement compris entre 1,5 et 10 % de la quantité de principe actif-. Les formes pharmaceutiques selon l'invention les plus appropriées sont les sachets, les gelules, les comprimés effervescents, les poudres ou les cachets. La teneur en principe actif est en principe du-même ordre de grandeur que celles des compositions habituelles, mais elle peut sans dommage être sensiblement réduite d'une quantité allant jusqu'à 50 % en raison d'une biodisponibilité accrue. Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils ne'la limitent en aucune façon. Caractéristiques des agents emulsionnants SUCROESTER W.E. 7 Di-stearate de Saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau Dispersable à 70"C Ethanol Soluble à 60"C Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 Pourcentage en acides gras par rapport au poids d'esters 60 % SUCRQESTER W.E. 15 Mono-palmitate de saccharose Poudre blanche insipide et inodore Solubilités Eau Soluble à 70"C Ethanol Soluble à 60"C Huiles minérales . Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 264 Pourcentage en acides gras par rapport au poids d'esters 40 % SUCROESTER W.E. 11 Mono et di-stéarate de saccharose. Poudre blanche insipide et inodore. Solubilités Eau Soluble avec trouble à 70"C Ethanol Soluble à 60"C Huiles minérales Insoluble Poids moléculaire moyen des acides gras 276 Pourcentage en acides gras par rapport au poids d'esters 50 % POLOXAMERE 188 ou POLOXALKOL Polymère de l'oxyde d'éthylène, de l'oxyde de propylène et dx propylèneglycol. HO -(CH2-CH2-O)a~(CH(CH3)-CH2O)b -(CH2-CH2-O) c -CH2-CH2OH Caractères Paillettes ou poudre blanche, inodore, sans saveur, très soluble dans l'eau et le chloroforme, facilement soluble danse le méthanol, l'éthanol, l'acétone, très peu soluble dans l'éther éthylique. EXEMPLE I Sachets renfermant Og805 de Triacetyl Oleandomycine Triacetyloleandomycine 805 g Stearate de saccharose vendu sous la marque Sucro-Ester W.E.ll 40 g Amidon de blé 75 g Carboxyméthylcellulose 15 g Sucre semoule 4000 g pour mille sachets. EXEMPLE II Gélules renfermant 0g040 de Nifedipine Nifedipine 40 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 11 4 g produit de condensation de l'oxyde d'éthylène et du propylène glycol commercialisé sous la marque Pluronic F 68 23g50 Lactose 100 g Methylcellulose 2g50 pour mille gélules. EXEMPLE III Comprimés effervescents renfermant 1 g.d'amoxicilline Amoxicilline 500 g Stéarate de saccharose vendu sous la marque SUCRO-ESTER W.E. 15 25 g Polyethyleneglycol 400 65 g Acide tartrique 7g5 Bicarbonate de Calcium 8g4 Lactose 425 g pour 500 comprimés d'un poids moyen de 2 g. Etude de la biodisponibilité des sachets selon l'exemple I. Les sachets de l'exemple I ont été administrés à-3 sujets à jeun, dilués dans un verre d'eâu. L'administration a été effectuée en cross-over après randomisation. Simultanément, trois autres sujets ont reçus des comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine représentant 1 g de principe actif. Des échantillons de sang ont été prélevés avant l'ingestion (T ) puis régulièrement pendant les 8 heures qui ont suivi. o La Triacetyloleandomycine plasmatique est dosée par voie microbiologique. Les résultats suivants ont été obtenus : été obtenus Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Sujet 1 Sujet 2 Sujet 3 Temps 0 O 0 0 0 0 0 30 min 0,7 1 1 4 4,8 3,6 45 min 1 2 3,2 5 7 5 1 h 1,2 4 3,4 6 9 6 1,5 h 1,6 5,6 3,6 7 9 6,4 2 h 1,6 7 3,4 6,4 8 6,2 3 h 1 6 2,4 5 6 6 4 h 0,8 5,2 2 4,4 5,2 3,8 6 h 0,6 3,2 1,3 3,4 3 2,4 7 h 0,5 2,4 0,9 2 2,2 1,8 8 h 0,35 1,5 0,64 1,2- 1,5 1 Aire sous la courbe (O cO mg/l /h) - Résultats bruts Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 8,36 38,86 2 38,87 44,69 3 17,96 34,73 Moyenne 21,73 39,43 Ecart type 15,60 5,Q0 Ecart à la 9,00 2,89 moyenne - Résultats corrigés ramenés à 1 g d'Oleandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 8,36 48,27 2 38,87 55,52 3 17,96 43,14 Moyenne 21,73 48,98 + 125 % Ecart type 15,60 6,22 Tmax (expérimentaux) Cen heures) Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 1,75 1,5 2 2 1,25 3 1,5 1,5 Moyenne 1,75 1,42 Ecart type 0,25 0,14 Ecart à la 0,14 0,08 moyenne Cmax (expérimentaux) en mg/l Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 1,6 7 2 7 9 3 3,6 6,4 Moyenne 4,07 7,47 Écart type 2,73 1,36 Ecart à la 1,58 0,79 moyenne Cmax corrigées ramenées à 1 g d'Oléandomycine base Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 1,6 8,70 2 7,0 11,18 3 3,6 7,96 Moyenne 4,07 9,28 ;;128 % Ecart type 2,73 1,69 Ecart à la 1,58 0,99 moyenne Demi-vies d'élimination (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de ltexemple I Sujet 1 3,11 2,83 2 2,79 2,60 3 2,67 2,49 Moyenne 2,86 2,64 Ecart type 0,23 0,17 Ecart à la 0,13 0,10 moyenne Demi-vies d'absorption (en heures) Comprimés commerciaux Sachets de l'exemple I Sujet 1 0,50 0,48 2 0,73 0,33 3 0,35 0,47 Moyenne 0,53 0,43 Ecart type 0,19 0,08 Ecart à la 0,11 0,05 moyenne Cette expérimentation montre que les sachets de Triacetyloleandomycine selon l'exemple I sont plus absorbés que les comprimés commerciaux.En outre, cette forme est absorbée de façon plus constante. I1 existe, en outre, une grande variabilité inter sujets dans l'absorption des comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine, ce qui ne parait pas être le cas avec les sachets de l'exemple I. Les taux plasmatiques et les demi-vies d'absorption sont un peu plus élevés. Les demi-vies d'élimination sont pratiqueme identiques. Par contre les C max sont augmentées d'un facteur de 128 %, soit plus que doublées. I1 en est de même pour les aires sous les courbes extrapolées. La différence entre les deux formes représente 125 %. En d'autres termes, 440-à 450 mg de Triacetyloleandomycine présentés sous forme de sachets selon l'exemple I, sont biô équivalents à 1 g (exprimés en Oleandomycine basej de comprimés commerciaux de Triacetyloleandomycine. La tolérance de cette nouvelle forme pharmaceutique selon l'invention a été excellente et l'administration ne pose aucun problème. REVENDICATIONS 1 - Un procédé d'obtention de formes pharmaceutiques sèches possédant une résorption par voie digestive améliorée caractérisé en ce que l'on incorpore au ou à des principes actifs un agent emulsionnant choisi dans le groupe gras constitué par un ester d'acide/de glucide et un co-polymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et du propylène glycol puis additionne ce mélange des agents inertes approprié pour l'administration par voie buccale. 2 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'ester d'acide gras de glucide est un ester d'acide gras de saccharose. 3 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel l'ester d'acide gras de saccharose est un.stearate, un palmitate ou un ester mixte palmito-stéarique de saccharose. 4 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel le co-polymère d'oxyde d'éthylène d'oxyde de propylène et du propylène glycol est celui vendu sous la dénomination POLOXAMERE 188. 5 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la proportion d'ester d'acide gras de glucide par rapport à la quantité de principe actif est comprise entre 1,5 et 15 %. 6 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la quantité de stéarate de saccharose varie de 2 à 10% de la quantité de principe actif contenu dans la forme pharmaceutique. 7 - Un procédé selon la revendication 1 dans lequel la quantité de co-polymère d'oxyde d'éthylène, d'oxyde de propylène et du propylène glycol est comprise entre 1,5 et 10 % de la quantité de principe actif contenue dans la forme pharmaceutique. 8 - Les compositions pharmaceutiques possédant une résorption par voie digestive améliorée renfermant un ou des principes actifs et un agent emulsionnant chaque fois qu'elles sont obtenues selon le procédé de la revendication 1. 9 - Les compositions pharmaceutiques selon la revendication 8 notamment sous forme de sachets, de comprimés effervescents, de gélules, de poudres ou de cachets.