Brevet FR2515649A1 — publié le 19830506

Nouveaux dérivés appartenant à la famille des 3-amino- l-hétéroaryloxy-2-propanols, utilisation en thérapeutique et procédé de préparation. La présente invention concerne, en tant que produits industriels, de nouveaux dérivés appartenant à la famille des 3-amino-l-hétéroaryloxy-2propanols, à savoir des dérivés du type 2,4-diacétyl-5-( 3-alkyl- amino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofuranne Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. On sait que l'on a déjà préconisé, en tant qu'agents S-bloquants, des substances appartenant à l'ensemble des 3-amino-l-aryloxy-2-propanols et 3-amino- l-hétéroaryloxy-2-propanols On sait, en particulier, que le propanolol (ou 3-isopropylamino-l-o 2-propanol), qui est notamment connu des brevets français No 1503 510 et No 4 057 M, est un excellent -bloquant de référence agissant simultanément sur les récepteurs /l (récepteurs cardiaques)'et les récepteurs 2 (récepteurs bronchiques) On vient de trouver de façon surprenante que les nouveaux dérivés selon l'invention présentent l'avantage d'être des agentsf -bloquants cardiosélectifs en ce sens qu'ils agissent sur les récepteurs 1 et sont dénués d'effet sur les récepteurs 82 o Les nouveaux dérivés selon l'invention qui appartiennent à la famille des 3-amino-1-hétéroaryloxy- 2-propanols, sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les(+)-,(+) et (-) 2,4-diacétyl-5-( 3-alkyl- amino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofurannes répondant à la formule générale COCH * 3 R-NH-CH 2-CHOH-CH 2-0 J X \ COCH (I) t So COCH- (o R représente un groupe isopropyle ou tertiobutyle), et (ii)leurs sels d'addition d'acide. L'invention englobe donc les racémiques (+) de formule I ainsi que les isomères optiques (+) et (-). Parmi les acides minéraux et organiques qui conviennent pour malifier les bases libres de formule I, on peut notamment citer les acides chlorhydrique, maléique, fumarique, aspartique et paratoluènesulfonique. Les composés de formule I peuvent être préparés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques Le procédé que l'on préconise selon l'invention est schématisé par le dia- gramme I ci-après. Ce procédé comprend successivement: a) la réaction du 2,4-diacétyl-5hydroxybenzofuranne II Cpréparé comme indiqué par Jean-Marc CLAVEL et al, Bull Soc Chim, 1976, pages 131-1347 avec un époxyde halogéné de formule III (o Hal est C 1 ou Br, l'halo-gène préféré étant le brome), pour obtenir le 2,4-diacétyl-5- ( 2,3-époxy-propyloxy)-benzofuranne IV; et b) la réaction du composé IV ainsi obtenu avec une amine NH 2 R (o R est isopropyle ou tertiobutyle) pour obtenir un composé de formule I DIAGRAMME I COCH HOX 1 I (HO COCH 3 H 2 C -CH CH 2-Hal (III) COCH 3 HO C CH-CH -O 22 (iv) H 0-/H-H (IV) COCH 3 NH 2 R COCH 3 R-NH-CHOH-CH 2-0 V -O OCH 3 Le meilleur mode de mise en oeuvre de ce procédé consiste à faire réagir au stade a) 1,2 à 1,8 moles de III, avec 1 mole de II dans une cétone en C 3-C 6 (notamment l'acétone, la 2- butanone, la 2-pentanone, la 3-pentanone), en présence d'un composé choisi parmi Li, Na, K, Na 2 C 03 et K 2 C O 03, au reflux pendant au moins 4 heures; et, au stade b) 1,5 à 2,2 moles de NH 2 R avec 1 mole de IV, dans un alcool inférieur en Cl-C 3, au reflux pendant au moins 2 heures. Les énantiomères de formule I peuvent être résolus à partir du racémique selon une méthode connuten soi. Les produits selon l'invention sont des agents A-bloquants cardiosélectifs en ce sens qu'ils agissent sur les récepteurs)1 sans avoir d'effet sur les récepteurs En raison de leurs propriétés anti- arythmisantes, anti-hypertensives et anti-angor, ils sont indiqués dans le traitement des maladies cardio- vasculaires telles que notamment l'hypertension artérielle La diminution ou la prévention des troubles du rythme, la prophylaxie de l'angine de poitrine et les mani- festations cardiovasculaires de hyperthyroïdies. Selon l'invention on préconise une composition thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule I ou l'un de ses-sels d'addition d'acide. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de préparation nullement limitatifs mais donnés à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du chlorhydrate de (+_)-2,4-diacétyl-5 (-3- tertiobutylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofuranne (Exemple 1; No de code R 7262) a) 2,4-Diacétyl-5-( 2,3 époxy-propyloxy) -benzofuranne. Dans un ballon, on maintient au reflux pendant 8 heures et sous agitation une suspension de l Og ( 0,046 mole) de 2,4-diacétyl-5hydroxybenzofuranne, de 9,5 g (O,069 mole) de K 2 CO 3 sec et de 9,45 g ( 0,069 mole) d'épibromhydrine dans 100 ml de 2-butanone préalablement séchée On éli- mine par filtration les sels minéraux (K Br formé et K 2 CO 3 restant) après les avoir rincésà l'acétone Le filtrat résultant est évaporé à sec, et le résidu d'évaporation est repris avec le chloroforme La phase chloroformique ainsi obtenue est lavée à l'eau et séchée sur Mg SO On élimine le chloroforme par évaporation à sec Par recristallisation du résidu d'évaporation dans le mélange benzène-cyclohexane (l:l)v/v on obtient 11,8 g (rendement: 93 %) de produit attendu F = 1140 C. b) (m) -2, 4-Diacétyl-5 ( 3-tertiobutylamino-2-hydroxy-propy- oxy) -benzofuranne. Dans un ballon on mélange 10,5 g ( 0,0383 mole) de 2, 4-diacétyl-5-( 2,3époxy-propyloxy)-benzofuranne, ,6 g ( 0,0767 mole) de tertiobutylamine et 100 ml d'éthanol. On porte au reflux pendant 4 heures On évapore ensuite l'éthanol Par recristallisation dans le mélange toluène- cylohexane (l:l)v/v à -30 C on obtient 9 g (rendement %) de produit attendu F = 1220 C. c) Chlorhydrate de (+) -2,4-diacétyl-5-( 3-tertiobutyl- amino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofuranne. Dans un réacteur refroidi extérieurement avec un bain de glace, on charge 8,9 g de (+) -2,4-diacétyl- -( 3-tertiobutylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofuranne en solution dans CHC 13, puis fait barboter un courant de HC 1 gazeux jusqu'à saturation Après évaporation de CHC 13 sous pression réduite on obtient un précipité que l'on reprend dans CHC 13, triture, essore et sèche. On obtient 9,2 g de produit attendu F = 214-216 C. PREPARATION II Obtention du chlorhydrate de (+)-2,4-diacétyl-5-( 3-iso- propylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzofuranne. (Exemple 2) En procédant comme indiqué dans la préparation I, mais en remplaçant au stade b) la tertiobutylamine par l'isopropylamine, on obtient le chlorhydrate de (+) -2,4- diacétyl-5-( 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzo- furanne. On a résumé ci-après une partie des résultats des essais qui ont été entrepris chez l'animal, en particulier avec le produit préféré selon l'invention, à savoir le R 7262 (exemple 1). TOXICITE Par voie orale la DL-50 du produit de l'exemplel est supérieure à 500 mg/kg chez la souris. En ce qui concerne la DL-O (dose maximale non mortelle) chez le cobaye par voie intraveineuse, on constate du Tableau I ci-après que le produit de l'exemple 1 est moins toxique que le propanolol. TABLEAU I ETUDE DES PROPRIETES,-BLOQUANTES IN VIVO a) Etude au niveau cardiaque Des cobayes mâles, tricolores d'un poids moyen de 400 à 500 g sont anesthésiés à l'éthyl-uréthane ( 1,5 g/kg, voie ip) Le rythme cardiaque est enregistré à partir du signal pulsatile de la pression artérielle recueillie à la carotide gauche. Après une période de stabilisation de 30 minutes, l'effet tachycardisant est déterminé par une injection i.v d'isoprénaline à 0,25/g/kg, avant puis 15, 30, 45 et 60 minutes après l'injection dur-bloquant à étudier ou de son solvant Cet effet est exprimé par le rythme cardiaque atteint par rapport au rythme initial Les résultats ont été consignés dans le Tableau II ci-après. b) Etude au niveau bronchigue-: L'étude sur les récepteurs bronchiques P 2 a été réalisée sur les animaux utilisés pour l'étude au niveau cardiaque, dans le même temps que celle-ci. L'effet -bloquant des substances à étudier a été recherché selon la méthode décrite par LINEE et al, ( 1974) à partir de la technique de KONZETT et ROESSLER ( 1940). L'effet relaxant de l'isoprénaline a été mesuré par le pourcentage de réduction de l'amplitude du bronchospasme provoqué par l'injection i v de sérotonine, secondes après l'isoprénaline Cette action a été recherchée avant puis 15, 30, 45 et 60 minutes après Produit No de code DL-O iv cobaye mg/kg Ex 1 R 7262 48,3 Propanolol 26,1 l'injection du flbloquant à étudier ou de son solvant. Les résultats ont été consignés dans le Tableau III ci- après. Les résultats des Tableaux II et III montrent que le R 7262 est un agent -bloquant cardiosélectif. TABLEAU II Effet bloquant sur les récepteurs cardiaques f 1 Produit nombre dose Rythme Rythme cardiaque provoqué par injection d'isoprénaline d' animaux mg/kg cardiaque A Apras admiinistration traités initial adminis-(temps en minutes) adminis-deabqun trationde -bloquant de #a-blo- quant 15 min 30 min 45 min 60 min (témoins) 10 227 + 17 268 + 21 257 + 17 251 + 18 245 + 18 240 + 17 Propanolol 6 0,062 262 + 44 289 + 39 255 + 49 269 + 48 272 + 48 274 + 51 , _,. Propanolol 6 0,25 202 + 28 257 + 36 209 + 35 228 + 45 231 + 49 232 + 48 Exemple 1 + 2826 + 2-8 s -2 Exemple 1 7 0, 062 245 + 33 293 + 28 266 + 22 275 + 24 283 + 22 285 + 20 (R 7262) Exemple 1 (R 7262) 7 0125 223 _+ 45257 + 36 217 + 48 228 + 51 237 + 51 241 + 51 M Ln V 1 os 0 % TABLEAU III Effet bloquant sur les récepteurs bronchiques A 2 Produit Nombre Dose INHIBITION DU BRONCHOSPASME en p cent d'animaux mg/kg Avant traités produit Après produit #-bloquant A,-bloquant 15 min 30 min 45 min 60 min (témoins) 10 74 + 11 62 + 13 57 + 12 69 + 11 68 + 13 Propanolol 6 0,0625 79 + 9 8 + 5 12 + 8 16 + 8 22 + 8 Propanolol 6 0,25 88 + 5 2 + 1 3 + 1 7 + 3 Ex 1 7 0,0625 76 + 9 58 + 13 54 + 10 43 + 11 54 + 13 (R 7262) L,_ J Ex 1 (R 7262) 7 025 72 + l 58 + 10 45 +i 45 + 13 51 + 1 Mi en d% %o REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé appartenant à la famille des 3-amino-1- hétéroaryloxy-2-propanols, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les (+)-, (+) et (-) 2,4-diacétyl-5- ( 3-alkylamino-2-hydroxy-propyloxy)-benzo- furannes répondant à la formule générale * COCH R-NH-CH 2-CHOH-CH 2-0 O OCH 3 (o R représente un groupe isopropyle ou tertiobutyle), et (ii)leurs sels d'addition d'acide. 2 (+)-2,4-Diacétyl-5-( 3-tertiobutylamino-2-hydroxy-propyl- oxy)-benzofuranne et ses sels d'addition d'acide. 3 (+)-2,4-Diacétyl-5 ( 3-isopropylamino-2-hydroxy-propyloxy) -benzofuranne et ses sels d'addition d'acide. 4 Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologique- ment acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. Procédé de préparation d'un composé de formule I slon la revendication 1 à partir du 2,4-diacétyl-5-hydroxy- benzofuranne, caractérisé en ce que a) on fait réagir le 2,4-diacétyl-5hydroxy-benzofuranne de formule COCH 3 HO OCH 3 avec un époxyde halogéné de formule H 2 C /CH CH 2 Hal (III) ll (o Hal repr 6 sente Ci ou Br) pour obtenir le 2,4- diacétyl-5-( 2,3-époxy-propyloxy)-benzofuranne de formule H 2 C CH-CH 2 3 (IV) COCH 3 puis, b) on fait réagir le dérivé IV ainsi obtenu avec une amine NH 2 R (o R est défini comme ci-dessus). 6 Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que a) on fait réagir 1,2 à 1,8 moles de III avec 1 mole de II dans une cétone en C 3-C 6 en présence d'un composé choisi parmi Li, Na, K, Na 2 CO 3 et K 2 C 03, au reflux pendant au moins 4 heures; et b) on fait réagir 1,5 à 2,2 moles de NH 2 R (o R est défini comme ci-dessus) avec 1 mole de IV dans un alcool en C 1-C 3, au reflux pendant au moins 2 heures.