Brevet FR2516795A1 — publié le 19830527

La présente invention concerne un médicament pour le traitement des maladies respiratoires comprenant un médicament contre les maladies respiratoires et une hydroxycyclohexylamine ou un de ses sels. Les teneurs en antibiotique du foyer d'une maladie des voies respiratoires ou des poumons sont considérées comme une indication du degré d'utilité des antibiotiques (médicaments anti- biotiques) utilisés dans le traitement des maladies respiratoires, telles que les maladies infectieuses aiguës des voies aériennes supérieures, la bronchite aigu U, la bronchite chronique, la broncho- pneumonie, la dilatation des bronches, la panbronchiolite diffuse, la pneumonie, les maladies suppuratives du poumon, la tuberculose pulmonaire, etc et il est habituel en clinique d'évaluer les teneurs en antibiotique du foyer par les teneurs en antibiotique des cra- chats d'un patient On sait généralement que les teneurs en anti- biotique au foyer d'une maladie des voies respiratoires ou des pou- mons peuvent être accrues lorsque l'antibiotique est administré en combinaison avec le chlorhydrate de bromhexine qui est un agent mucolytique connu des voies respiratoires répondant à la formule suivante: Br Ci -N, *HC 1 CH- NH 2 Br Par exemple, on a signalé que l'administration de l'ampicilline, de la céfalotine, de la céfaloridine ou de l'oxy- tétracycline, après deux administrations orales de 8 mg chacune de chlorhydrate de bromhexine à des patients atteints de bronchite chronique, de dilatation des bronches ou de bronchopneumonie, porte au double les teneurs en antibiotique des crachats des patients ou les porte à plus du double dans certains cas, par rapport à une administration unique des médicaments antibiotiques (comme indiqué dans Internal Medicine, Vol XXIX, n 2, pages 205 v 214, 1972; the Pharmacotherapy, Vol VIII, n 2, pages 33 'v 38, 1975). On a également signalé que l'administration orale simultanée de chlorhydrate de bromhexine à des rats accroît les teneurs en anti- biotique des alvéoles du poumon de 23 % par rapport à des rats trai- tés uniquement avec le médicament antibiotique (voir Rossi et Coll, Rass Med Sper, Vol XXI, pages 3 NS, 1974) Des compositions médi- camenteuses comprenant du chlorhydrate de bromhexine et de l'ampi- cilline, de l'amoxycilline, de l'oxytétracycline ou de l'érythro- mycine ont déjà été utilisées en clinique en Allemagne de l'Ouest, en Espagne, etc. On sait également que les hydroxycyclohexylamines répon- dans à la formule (I) ci-après, qui contiennent un métabolite de la bromhexine tel que le trans-l(amino-2 dibromo-3,5 benzyl)aminol-4 cyclohexanol (ambroxol) et la dibromo-6,8 trans-(hydroxy-4 cyclo- hexyl)-3 tétrahydro-l,2,3,4 quinazoline, sont supérieures au chlor- hydrate de bromhexine en ce qui concerne l'activité favorisant la sécrétion des voies aériennes et la sécrétion de la substance acti- vant la surface des poumons et également en ce qui concerne l'effi- cacité d'amélioration de l'action et de la fonction expectorantes des poumons. Br C 2 (I) -R -R 2 Br o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R 2 1 représente un atome d'hydrogène Dans certains cas, R 1 et R 2 sont combinés pour former un cycle quinazoline Des études ont donc été effectuées dans l'espoir que l'administration combinée du composé exprimé par la formule (I) et d'un médicament antibiotique utile cmntre les maladies des voies respiratoires accroîtrait fortement les teneurs en antibiotiques du foyer des voies aériennes et du poumon par rapport à l'emploi du chlorhydrate de bromhexine Cepen- dans, on a signalé que, dans des expériences effectuées sur des rats, l'emploi des médicaments antibiotiques que sont l'ampicilline, l'érythromycine et l'amoxycilline en combinaison avec le chlor- hydrate d'ambroxol accroissait la concentration en antibiotique des alvéoles pulmonaires des rats respectivement de 23 %, 27 % et 27 % seulement par rapport au cas o chaque médicament antibiotique était utilisé seul, ce qui ne constitue pas une différence impor- tante par rapport à l'emploi du chlorhydrate de bromhexine (voir Wiemeyer, Drug Res 31 ( 1), 6, pages 974 '976, 1981). A la suite d'études poussées portant sur l'efficacité des emplois combinés de divers expectorants ou agents mucolytiques des voies respiratoires et médicaments contre les maladies respira- toires bien connus, la demanderesse a découvert que les hydroxycyclo- hexylamines représentées par la formule (I) ont pour effet de produire une bien meilleure sécrétion du médicament dans les voies aériennes et les alvéoles pulmonaires que les chlorhydrate de bromhexine, la carbocystéine, la serratiopeptidase, etc, par exemple, et que cet effet se manifeste de façon particulièrement importante lorsqu'on administre simultanément ces deux agents On a donc confirmé qu'une composition médicamenteuse constituée d'hydro:ycyclohexylamine et d'un médicament contre les maladies respiratoires constitue une excellente composition pharmaceutique utile dans le traitement des maladies respiratoires, ce qui constitue l'invention. L'invention concerne des compositions pharmaceutiques utiles dans le traitement des maladies respiratoires qui contiennent un médicament contre les maladies respiratoires et une hydroxycyclo- hexylamine répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels d'addition d'acides. CH -N /2 R 1 ( 1) H -R o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R 2 représente un atome d'hydrogène; dans certains cas R 1 et R 2 sont combinés pour former un cycle quinazoline. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre et en se référant aux dessins annexés, sur lesquels: les figures 1 à 3 sont des diagrammes qui montrent comment les concentrations de la rifampicine (RFP) dans le sérum sanguin des patients varient au cours du temps; et les figures 4 à 6 sont des diagrammes montrant comment les pourcentages de rifampicine éliminée dans l'urine (pourcentage par rapport à la quantité administrée) des patients varient au cours du temps. Les modes de réalisation préférés de l'invention vont maintenant être décrits. Comme exemples concrets d'hydroxycyclohexylamines exprimées par la formule (I) que l'on peut utiliser dans l'invention, on peut citer le trans-l(amino-2 dibromo-3,5 benzyl)-aminol-4 cyclo- hexanol (ambroxol), la N-(trans-p-hydroxycyclohexyl) N-méthyl (amino-2 dibromo-3,5 benzyl)amine, la N-(trans-m-hydroxycyclohexyl) (amino-2 dibromo-3,5 benzyl)amine, la N-(trans-m-hydroxycyclohexyl) N-méthyl (amino-2 dibromo-3,5 benzyl)amine, la N-(trans-o-hydroxycyclohexyl) (amino-2 dibromo-3,5 benzyl)amine, la N-(trans-o-hydroxycyclohexyl) N-méthyl (amino-2 dibromo-3,5 benzyl)amine et les formes-cis corres- pondantes, et la dibromo-6,8 trans-(hydroxy-4 cyclohexyl)-3 tétra- hydro-1,2,3,4 quinazoline, la dibromo-6,8 trans-(hydroxy 3 cyclo hexyl)-3 tétrahydro-1,2,3,4 quinazoline, la dibromo-6,8 trans- (hydroxy-2 cyclohexyl)-3 tétrahydro-l,2,3,4 quinazoline et les formes cis correspondantes On préfère particulièrement i'ambroxol. On peut transformer ces hydroxycyclohexylamines en sels d'addition d'acides dont l'emploi dans un traitement médical est possible, selon un procédé connu, par exemple par réaction avec un poids égal d'acide minéral ou d'acide organique, en solution alcoolique Comme acides appropriés, on peut citer l'acide chlor- hydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phos- phorique, l'acide lactique, l'acide citrique, l'acide tartrique et l'acide maléique. On peut utiliser dans l'invention l'un quelconque des médicaments constituant un remède des maladies de la trachée et des poumons, y compris les médicaments anti Diotiques, les médicaments anti- inflammatoires, les médicaments antiallergiques, les médicaments chimiothérapiques et les médicaments antitumoraux par exemple Des médicaments souhaitables sont les antibiotiques utiles pour le 16795 traitement des maladies respiratoires infectieuses, la rifampicine convenant le mieux à cet effet Lorsqu'on utilise ensemble sous forme d'un mélange l'ambroxol et la rifampicine, ce mélange constitue un remède particulièrement excellent pour guérir les maladies infec- tieuses respiratoires. Dans l'invention, la posologie d'un médicament contre les maladies respiratoires varie selon le médicament Dans le cas de la rifampicine, une dose journalière de 50 à 500 mg est préfé- rable pour l'adulte et une dose de 10 à 200 mg par jour d'un composé exprimé par la formule (I) constitue un autre exemple préférable. Dans l'invention, on utilise les deux composants en un mélange qui peut être sous forme de comprimés, de granules, de poudre, de capsules contenant des granules ou une poudre, de sirops, d'injec- tions, etc, parmi lesquels les capsules sont particulièrement souhaitables et que l'on peut préparer selon l'art pharmaceutique bien connu. L'invention est illustrée par les exemples non limita- tifs suivants. EXEMPLE 1 On mesure la concentration en antibiotique du sérum sanguin, de l'urine et des crachats de trois phtisiques adultes après administration orale de 450 mg de rifampicine (RFP) isolément ou en combinaison avec 15 mg de chlorhydrate d'ambroxol Pour mesu- rer les concentrations, on effectue une culture en utilisant comme bactérie d'épreuve Bacillus subtilis ATCC 6633 dans un milieu cons- titué de Triptosoy Agar (BBL) conformément à la norme Japan Antibiotics Standard I-1 en utilisant la technique des cylindres sur botte. La relation entre la concentration de la rifampicine dans le sérum sanguin et le temps écoulé après l'administration du médicament est illustrée par les figures 1 à 3. La relation entre la concentration de la rifampicine dans les crachats et le temps écoulé après l'administration du médicament figure dans les tableaux 1 à 3 ci-après La concentration de la rifampicine dans les crachats est mesurée après addition de 1/5 d'acétylcystéine par rapport aux crachats, mélange et agitation à la température ordinaire pendant 15 min avec un vibreur. 16795 Les tableaux 1 à 3 montrent nettement que l'emploi de rifampicine en combinaison avec le chlorhydrate d'ambroxol accrott la quantité des crachats expectorés et également la concentration de la rifampicine dans les crachats de 4 à 6 fois par rapport à l'emploi isolé de la rifampicine Ce fait montre que les composi- tions pharmaceutiques de l'invention sont efficaces dans le trai- tement des maladies respiratoires. Les figures 4 à 6 montrent les teneurs en rifampicine dans l'urine Lorsqu'on utilise la rifampicine en combinaison avec le chlorhydrate d'ambroxol, les teneurs en rifampicine dans l'urine s'accroissent de 20 à 30 % et ce fait montre que l'emploi combiné accroît l'absorption de la rifampicine à travers les parois intes- tinales La figure 1 et la figure 4 sont des diagrammes obtenus à partir de résultats expérimentaux d'une patiente de 43 ans dont les initiales sont "T M ", la figure 2 et la figure 5 correspondent à un patient de 37 ans dont les initiales sont "S M " et la figure 3 et la figure 6 correspondent à un patient de 46 ans dont les ini- tiales sont "K O ". EXEMPLE 2 On mélange complètement 225 parties de rifampicine et parties de chlorhydrate d'ambroxol pour obtenir une poudre mélangée uniforme On prépare des capsules dures ayant la composition sui- vante à partir du mélange en poudre ainsi obtenu: Quantité par capsule: rifampicine 225 mg chlorhydrate d'ambroxol 60 mg Bien entendu, diverses modifications peuvent être appor- tées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. TABLEAU 1 (femme de 43 ans, T M) RFP seulement Temps écoulé 20 50 1 h 2 h 3 h 3 h 4 h 5 h 6 h 7 h 8 h 9 h 11 hh 12 h 8 h 23 h après l'admi min min 35 2 h 20 ' 20 50 15 35 15 35 40 20 45 20 50 15 10 30 Tbtal nistration min min min min min min min min min min min min min min min min Volume des crachats (ml)1 O 1,02 > O 1,51,5 1,0 1,0 1,5 1,0 O 2,0 2,0 1,0 2,0 3, 0 1,0 1,0 0,5 1,5 26 5 Concentration en RFP O O O 0,12 O 0,34 0,15 O; 24 0515 0; 11o O > 21 0,11 O o 24 0,13 0,13 0,15 0,18 O (#g/ml) - Quantité totale (pg) o O O 'O O > 18O 0,34 0,15 0,36 0,15 0,11 O 0,42 0, 11 0,48 0,39 0,13 0,15 0,09 O 3,06 RFP + chlorhydrate d'ambroxol ,50 1 h, 3 h3 h 3 ' Temps écoulé 25 50 1 h 3 h 3 h 3 h 4 h 5 h 6 h 6 h 9 h9 h 11 hh12 h 14 h 23 h après l'admi min min 15 2 h 10 40 50 10 ' 15 20 45 8 h 10 50 30 40 5 20 Total nistration min min min min min min min min min min min min min Volume des crachats (ml) 5,0 3,0 1,0 1,5 2,0 2,0 2,0 2,5 1,5 2,5 2,0 1,5 2,9 2; 5 2,0 2} 5 2,0 1,5 39 O Concentration en RFP O O o 013 0,09 0,18 1,03 0,54 021 0,64 0,13 0,21 0,75 0,24 0,64 0546 0,34 0,29 O : , I I I \ Quantité totale( O g) 0,13 0,14 0,36 2,06 1,08 0,53 0, 96 0,33 0,42 1,13 0548 1 j 6 0,92 0,85 0,58 O 11,57 {totale (Pg) -.1 ro Ln o \O VI TABLAU 2 (homme de 37 ans, S M) RFP seulement Temps écoulé 1 h 3 h 6 h 7 h 7 h 8 h 9 h 10 h 12 h 13 h 23 h Teotal aerès l'admi 20 min 5 min 40 min 25 min 50 min 5 min 40 min 5 min 15 min 25 min Volume des crachats (ml) 2,5 1,0 1)0 1,0 1,0 0,5 1,0 2,0 1,15 2,0 2,0 15,5 Concentration en RFP O 0,4 0,54 0,18 O h 2 1,03 0,15 0,24 0,13 0,111 0,09 ( g/ml)_ ___ __ Q antité totale (j'g) O 0,34 0,54 0,18 0,21 0,52 0,15 0, 48 0,20 0:,22 0,118 3,02 RFP'+ chlorhydrate d'anmbroxol Temps écoulé min 2 h 3 h 4 h 7 h 9 h 9 h 10 h I 11 h 16 h 23 h Toa laprès l'admi 50 mn 35 min 50 mir 30 min 20 min 10 min 50 min 25 min 35 min 15 min 35 min Toa inis trati on____ Volume des crachats (ml) 0,5 1,0 1,5 1,0 1,0 1,5 3,0 1, 0 2,0 2,0 1,0 15,5 Concentration 121 05 en RFP ( ml,/mlO 0,75 2,6 '9 3,71 3,16 1,95 0,29 2 29 0 24 121 05 Quanti té t- totale (jg 0,)75 4 > 04 3,71 3,16 2,93 0,87 2,29 0 48 2 42 10,15 20 8 co vi -'J %O TABLEAU 2 TABLEAU 3 (homme de 46 ans, K O) RFP seulement Temps écoulé après 2 h 5 h 7 h 7 h 8 h 9 h 23 hh Tt l'administration 30 min 20 min 35 min 5 $ min 40 min 10 min 35 min 25 min oa _ 4 m_ O _i 5 m__ 5 m Volume des crachats (ml) 2; 5 3 > 0 3,0 1,5 1,5 3,0 2,0 1,5 18,0 Concentration en RFP ( g/>) RFP (pg/lml 0,21 0,15 0,13 0,18 0,15 0,09 0; 21 0,07 Quantité totale Q (jitttlg) 0,53 0 > 45 0,39 0,27 0,23 0,27 0,45 0,14 2,7 RFP + chlorhydrate d'ambroxol Temps écoulé après 3 h 3 h 4 h 6 h 8 h 9 h 11 h 14 h 14 h 23 h Total l'administration 10 mir 50 min 25 min 35 min 40 min 50 min 10 min 20 min 55 min 15 min Volume des crachat (ml) (nil) 2,0 2,0 4,0 3:0 3,0 10,0 9,0 3,0 5,0 1,5 42,5 Concentration en Cn RFP (tg/aol)e O 15 O 09 0,16 0,54 0 21 0; 34, O; 29 0 15 O 34 0111 RFP u 1 g/ml) Quantité totale (Qig) 0,30 O o 18 0,64 0,16 0,63 3,4 2,6 i 0,45 1,7 O o 17 10,24 (g)> > 1 5 3 1 1 1 r'% -Ni No R E V E N D I C A T I O NS 1 Nouveaux médicaments utiles notamment pour le traitement des maladies respiratoires, caractérisés en ce-qu'ils contiennent un médicament contre les maladies des voies respiratoires et des hydroxycyclohexylamines répondant à la formule (I) suivante ou leurs sels d'addition d'acides: OH Br CH-(I Nil-R Br o R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R 2 représente un atome d'hydrogène, ou dans certains cas R 1 et R 2 sont 7 "'-/ 2 z combinés pour former un cycle quinazoline. 2 Médicaments selon la revendication 1, caracté- risés en ce que ledit médicament contre les maladies respiratoires est la rifampicine. 3 Médicaments selon la revendication 1, caracté- risés en ce que l'hydroxycyclohexylamine de formule (I) est le trans- l(amino-2 dibromo-3,5 benzyl)-aminol-4 cyclohexanol - 4 Médicaments selon la revendication-1, caracté- risés en ce qu'ils sont conditionnés sous forme de capsules.