Brevet FR2514009A1 — publié le 19830408

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 2,5-anhydro-D- mannitol, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les mono-esters en position 1 ou 6 et les di-esters en posi- tion 1 et 6 du 2,5-anhydro-D-mannitol. Plus particulièrement, l'invention concerne les composés répondant à la formule I H 1 O (I) H"w _v "'CH 2 OR 2 dans laquelle R 1 et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 6 ou un groupe de formule X 3 (X) 0 JR 4 o R 3 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C-C 4 ou alcoxy en C 1-C 4, et R 4 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3 ou alcoxyen C 1-C 3, R 1 et R 2 ne pouvant représenter simultanément l'hydro- gène. Sauf indication contraire, les halogènes ont un poids atomique de 18 à 80. Les composés de l'invention peuvent être préparés par estérification du 2,5-anhydro-D-mannitol, selon les méthodes conventionnelles. Plus particulièrement, les composés de formule I peuvent être préparés par acylation du 2,5- anhydro-D-manii tol. Comme exemples d'agents d'acylation appropriés, on peut citer ceux utilisés habituellement pour l'acy- lation des alcools,comme par exemple les anhydrides et plus particulièrement les halogénures, tels que les chlorures et bromures, du groupe acyle à introduire, plus spécialement ceux dérivés du groupealkyl- carbonyle ou du groupe de formule X indiqués précédemment. Il convient de noter que l'acylation peut avoir lieu en une ou deux étapes de manière à obtenir le mono-ester désiré ou le di-ester symétrique ou mixte désiré, en utilisant les produits de départ dans le rapport molaire approprié. L'acylation est effectuée selon les méthodes conventionnelles, par exemple en présence d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine comme agents accepteurs d'acides,et dans un solvant inerte, comme par exemple un éther cyclique tel que le tétra- hydrofuranne ou un excès de l'agent d'acylation On opère à des températures comprises par exemple entre -30 et l O O , par exemple entre O et 1000 pour l'alcanoy- lation et à des températures comprises entre -25 et 800, spécialement comprises entre -10 et 650,pour l'aroylation. Les composés ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les agents d'acylation utilisés sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux méthodes connues. Le 2,5-anhydro-D-mannitol est connu et est décrit dans J Chem Soc 45314535 ( 1956);il peut être préparé comme décrit dans la littérature. Les composés de formule I se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments En particulier, les composés de formule I exercent une action hypoglycémiante comme il ressort de la baisse du taux de glucose sanguin, par exemple dans l'essai suivant. Dans cet essai, on utilise des souris mâles Royal Hart agées de 6 à 8 semaines et pesant de 28 à grammes Les animaux sont répartis par groupesde 5 à 7 On laisse jener les animaux pendant 16 heures et on leur administre par voie orale une dose de 50 à 400 mg de substance à essayer par kg de poids corporeli Deux heures après l'administration de la substance à essayer, on anesthésie les animaux par injection intfa- péritonéale d'hexobarbital sodique ( 85 mg/kg) et 5 minutes plus tard, on prélève du sang par ponction cardiaque Les échantillons de sang sont placés dans un récipient de l'autoanalyseur contenant 0,025 ml d'héparine ( 1000 unités/ml) et les échantillons sont bouchés, agités et conservés dans la glace Le taux de glucose sanguin est déterminé au moyen de l'autoanalyseur selon la méthode N-2 b au ferricyanure de potassium Les taux de glucose obtenus sont ensuite comparés avec ceux obtenus avec les animaux des groupes témoins auxquels on a administré par voie orale unique- ment 0,5 % de carboxyméthylcellulose Dans cet essai, 2-514009 les composés de formule I exercent une baisse signifi- cative du taux de glucose sanguin. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents hypoglycémiants pour abaisser le taux de glucose sanguin, par exemple dans le traite- ment du diabète. La dose quotidienne appropriée pour abaisser le taux de glucose sanguin, par exemple dans le traitement du diabète, est comprise entre environ 400 et 4000 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune de 75 à 2000 mg de substance active, ou sous forme retard. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques appropriéescontenant, outre la substance active, les diluants et/ou supports conventionnels acceptables du point de vue pharmaceutique et éventuellement, d'autres excipients De telles compositions font également partie;de l'invention Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme de comprimés, de poudresdispersables,de granulés, de capsules, de sirops ou d'élixirs destinés à l'administration par voie orale, ou sous forme de solutions, par exemple de solution aqueuse stérile injectable,destinées à l'adminis- tration par voie parentérale. Les compositions pharmaceutiques préférées du point de vue de la facilité de préparation et d'administration, sont les compositions solides, en particulier les comprimés et les capsules contenant soit un solide,soit un liquide. L'invention concerne donc les composés de s formule I pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents hypoglycémiants pour abaisser le taux de glucose sanguin, par exemple dans le trai- tement du diabète. L'invention concerne également un médicament contenant,comme substance active, un composé de formule I. Un groupe intéressant Ia de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R 1 et R 2 repré- sentent chacun un groupe de formule X o R 3 et R 4 sont te Ts que définis précédemment, halogène signifiant le chlore ou le fluor Les composés parti- culièrement préférés sont ceux dans lesquels R 3 représente hydrogène, le chlore, le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou trifluoro- méthyle et R 4 représente l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Comme composé particulièrement intéressant dans ce groupe,on peut citer le 2,5-anhydro-l,6-di-0-benzoyl-D-mannitol. Un autre groupe intéressant Ib de composés de formule I comprend ceux dans lesquels R 1 et R 2 repré- sentent chacun un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 6, en particulier un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 4, et spécialement acétyle-et propionyle. Comme composés particulièrement intéres sants appartenant à ce groupe, on peut citer le 1,6-di-0-acétyl-2,5-anhydro-D-mannitol. Un autre groupe intéressant Ic de composés de formule I, sont ceux dans lesquels l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1 C 6 et l'autre représente un groupe de formule X o R 3 et R 4 ont les signifi- cations données précédemment Des composés particu- lièrement intéressants sont ceux dans lesquels l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe alkyl- carbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 4 et l'autre représente un groupe de formule X o R 3 et R 4 ont les significations données précédemment, halogène signifiant le chlore ou le fluor Dans cette classe, les composés préférés sont ceux dans lesquels l'un des symboles R et R 2 représente un groupe acétyle ou propionyle et l'autre représente un groupe de formule X o R 3 signifie l'hydrogène, le fluor, le chlore ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle et R 4 représente l'hydrogène, le fluor ou le chlore ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy Comme composé particulièrement intéressant appartenant à ce groupe, on peut citer le l-0-acétyl-2,5-anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitol. Un autre groupe intéressant Id de composés de formule I comprend ceux dans lesquels l'un des symboles R 1 et R 2 représentent l'hydrogène et l'autre représente un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 6 ou un groupe de formule X dans lesquels les signifi- cations préférés sont celles données pour Ia) et Ib). Comme composés particulièrement intéressants appartenant à ce groupe, on peut citer le 2,5-anhydro-6-0-benzoyl- D-mannitol et le 6-0-acétyl-2,5-anhydro-D-mannitol. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 2,5-anhydro-l,6-di-0-benzoyl-mannitol (composé n 1) a) A une solution de 0,16 g ( 1 mmol) de 2,5- anhydro-D-mannitol dans 3 ml de pyridine, on ajoute 0,45 g ( 0,36 ml; 3, 15 mmol) de chlorure de benzo Yle, et on agite le mélange réactionnel à 50 pendant 4 heures On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel et on l'évapore sous vide poussé On sèche le résidu d'évaporation sous vide poussé et on le répartit entre du chloroforme et de l'eau On extrait la phase aqueuse à deux reprises avec du chloro- forme, on combine les phases chloroformiques, on sèche la solution chloroformique globale sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore sous pression réduite, ce qui donne une huile On filtre cette huile sur 5 ml de gel de silice en utilisant du chloroforme et du chloroforme à 5 % de méthanol pour éluer le di-ester. Les fractions contenant le produit, comme indiqué par chromatographie en couche mince, sont combinées et évaporées sous pression réduite On sèche le résidu d'évaporation sous vide poussé, on fait cristalliser le produit par grattage et on triture le produit avec du pentane On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'un produit cristallisé blanc fondant à -102 ?. En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou selon les méthodes d'acyla- tion conventionnellestelles que décrites précédemment, on peut préparer les composés de formule I suivants: (Tableau voir page suivante) R 1 mtoi uoyl acétyl H acêtyl H o -chiloro- benzoyl p-méthoxy- benzoyl R 2 m-toi uoyl acétyl benzoyl benzoyl acétyi o-chl oro- benzoyl p-mêthoxy- benzoyl Caractéri sti qu% physi co- chimiques F = 87-89 o huile E = 135-145 o à 0,04 Tcorr lalD= + 46,1910 (Me O H) hui 11 e' huile lalD= + 67,50 (Me OH) F = 109-1 ll' Spectres Composé N O 3 Spectre RMN (CDC 1 13) Spectre IR bandes à Composê N O 5 Spectre RMN (CDC 1) 6 protons -singulet 3440 et 1730 cm-1 3 protons - sinigulet _ _ _ 1 Spectre Ii REVENDICATIONS 1. Les mono-esters en position 1 ou 6 et les di-esters en position 1 et 6 du 2,5-anhydro-D- mannitol. 2 Les dérivés du 2,5-anhydro-D-mannitol répondant à la formule I Do O W CHR 2-OR 2 H R dans laquelle R et R 2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 6 ou un groupe de formule X o R 1 et R 2 ne pouvant représenter simultanément l'hydro- gène. 3. Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 2, caractérisés en ce que R 1 et R 2 repré- sentent chacun un groupe de formule X tel que spécifié à la revendication 2, dans laquelle R 3 et R 4 ont les significations données à la revendica- tion 2, halogène signifiant le chlore ou le fluor. 4. Les dérivés du mannitol selon la revendication 3, caractérisés en ce que R 3 représente l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle et R 4 représente l'hydrogène, le chlore, le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. 5. Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 2, caractérisés en ce que R 1 et R 2 repré- sentent chacun un groupe alkylcarbonyle dont le reste O 10 alkyle est en C 1-C 6. 6. Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 5, caractérisés en ce que R 1 et R 2 représen- tent chacun un groupe acétyle ou propionyle. 7 Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 2, caractérisés en ce que l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 6 et l'autre représente un groupe de formule X tel que spécifié à la revendica- tion 2. 8. Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 7, caractérisés en ce que l'un des symboles R 1 et R 2 représente un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle est en C 1-C 4 et l'autre représente un groupe de formule X tel que spécifié à la reven- dication 2, o R 3 et R 4 ont les significations données à la revendication 2, halogène signifiant le chlore ou le fluor. 9. Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 8, caractérisés en ce que l'un des symboles R 1 et R 2 signifie un groupe acétyle ou propionyle, et l'autre représente un groupe de formule X o R 3 représente l'hydrogène, le 2514009- 1 l chlore, le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle et R 4 représente l'hydro- gène, le chlore ou le fluor ou un groupe méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. 10 Les dérivés du mannitol selon la reven- dication 2, caractérisés en ce que l'un des symboles R 1 et R 2 représente l'hydrogène et l'autre représente un groupe alkylcarbonyle ou un groupe de formule X, tel que spécifiésà l'une quelconque des revendications 2, 3, 4 et 6. 1 1 Un dérivé du 2,5-anhvdro-D-rannitol,caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le 2,5-anhydro- 11,6-di-0- benzoyl-D-mannitol, le 2,5-anhydro-l,6-di-0-(m-toluoyl)- D-mannitol, le 1,6-di-O-acétyl-2,5-anhydro-D-mannitol, le 2,5-anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitol, le 1-0-acétyl- 2,5-anhydro-6-0-benzoyl-D-mannitol, le 6-0-acetyl- 2,5-anhydro-D-mannitol, le 2,5-anhydro- 11,6-di-0-(o- chlorobenzoyl)-D-mannitol et le 2,5-anhydro-l,6-di- 0-(p-méthoxybenzoyl)-D-mannitol. 12 Les dérivés du 2,5-anhydro-D-mannitol selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour l'utilisa- tion comme médicaments. 13. Les déri'vés du 2,5-anhydro-D-mannitol selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, pour l'utilisa- tion comme agents hypoglycémiants. 14. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé du 2,5- anhydro-D-mannitol tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à Il. 15 Une composition pharmaceutique, caractérisé en ce qu'elle contient un dérivé du 2,5-anhydro-D-mannitol spécifia à l'une quelconque des revendications 1 à 11, en association avec un diluant ou support acceptables du point de vue pharmaceutique. 16. Un procédé de préparation des mono- esters en position 1 ou 6 et des di-esters en position 1 et 6 du 2,5anhydro-D-mannitol, caractérisé en ce qu'on estérifie la 2,5-anhydro-Dmannitol. 17. Un procédé de préparation des dérivés du 2,5-anhydro-Dmannitol sp Décifiés à l'une quelconque des revendications 2 à 11, caractérisé en ce qu'on acyle le 2,5-anhydro-D-mannitol.