Brevet FR2516081A1 — publié le 19830513

Synthèse de benzylpyrimidines et produits intermédiaires pour cette synthèse La présente invention concerne un procédé de préparation d'un ensemble de 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines portant des substituants. La demande de brevet allemand N 2 443 682 dé- crit, entre autres, des composés de formule (I): R H N Z Q CH 2 H 2 (I) N R 2 ainsi que leurs sels, formule dans laquelle les substituants R 1 et R 2, qui peuvent' tre identiques ou différents l'un de l'autre, sont chacun un alkyle ou un alcoxy en C 1 à C 3 pu bien un alcényle ou un alcényloxy en C 2 ou C 3, et Z représente un groupe amino ou alkylamino Ces composés sont signalés comme ayant une action antibactérienne, et la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5-diméthoxybenzyl)pyrimidine a été par la suite indiquée pour avoir une bonne activité diurétique. La demande de brevet allemand NO 2 634 358 dé- crit, entre autres, des composés de formule (II): R 3 H N >a Or, la présente Demanderesse a trouvé une nou- velle méthode de synthèse de ces composés de formules (I) et (II). La présente invention apporte ainsi un procédé de préparation des composés de formule (III): R 9 H N N R 4 Rla C R RN' X CH 2 2 (III) N H R 6 ainsi que de leurs sels, ( formule dans laquelle R 4 et R 4 a qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en Ci 4 et R 5 k et R 6 représentent chacun un halogène ou bien un alkyle ou un alcoxy en C 14), procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (IV): R 4 HN X (IV) les divers symboles ayant les significations précédentes, avec ou bien ( 1) la 2,4-diamino-5-hydro-xyméthylpyrimidine ou un éther en C 14 de celleci, ou bien ( 2) le formaldéhyde et une amine secondaire R R 8 NH pour former un composé de formule (V): R 5 CH NR 7 R O 2 R IOJ H(V) R HA R 16 que l'on fait ensuite réagir avec un composé de formule (VI): T 2 (VI) HN l N R 9 pour obtenir un composé de formule(VII): R 5 HN R 4 HN X CH 2 C) NH 2 (VII) R 6 R puis on élimine par réduction le groupe R 9 si R 9 n'est pas l'hydrogène (les symboles R 4, R 5 et R 6 ayant les significa- tions précédentes, R 7 et R 8 étant des alkyles en C 14 ou bien l'amine R R NH étant la morpholine ou la pipéridine, et R 9 représentant l'hydrogène, un hydroxyle, un alkylthio en C 1 i 4 ou un groupe mercapto), ou encore avec ( 3) le 5-diméthylaminométhyl-uracile, réaction qui est alors suivie successivement d'une alkylation éventuelle du groupe amino, d'une halogénation et d'une amination du dérivé d'uracile de formule (VIII) ainsi formé: R 5 R -5 H R HN J CH 2 N (VIII) R / H puis, dans l'une quelconque des variantes ( 1), ( 2) et ( 3), on alkyle facultativement un composé de formule (III) dans lequel R 4 a est l'hydrogène pour obtenir un composé de formule (III) dans lequel R 4 a est un aikyle en C 1 _ 4 Ce procédé convient particulièrement bien pour obtenir des composés dans lesquels R est l'hydrogène, et R 5 et R 6 seront avantageusement identiques et chacun un atome de chlore, le groupe méthoxy ou un alkyle en C 1 i 4. La variante ( 1) du présent procédé est exécutée de manière appropriée dans un solvant qui dissout les deux réactifs, des solvants polaires non phénoliques convenant particulièrement bien, à des températures pas trop élevées, par exemple comprises entre 25 et 175 C, de préférence en- tre 50 et 150 C, et cette réaction se fait de préférence en présence d'un acide tel que par exemple l'acide chlor- hydrique, acétique, méthane-sulfonique ou p-toluène-sulfoni- que, un solvant préféré étant l'acide acétique. La préparation des composés de formule (V) dans la variante ( 2) se fait dans les conditions décrites pour la préparation de bases de Mannich par Miocque et Vierfond (Bull Soc Chem France 1970, 1896) La réaction est convenablement effectuée en présence de 0,5 mole d'un acide comme l'acide acétique, pour 1 mole de chacun des autres ingrédients On fait ensuite réagir le composé de formule (VI) avec un léger excès du composé de formule (V) formé en présence d'un acide comme l'acide p-toluène- sulfonique, réaction qui se fait normalement à une tempéra- ture élevée, avantageusement entre 100 et 200 C, dans un solvant à point d'ébullition suffisamment élevé, par exem- ple un glycol tel oue -l'éthylène-glycol La déthiation est avantageusement effectuée par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur d'un métal de transition, le nickel Raney étant particulièrement approprié, et cette réaction se fait normalement dans un solvant polaire, par exemple un alcanol en C 1 i 4 tel que le méthanol ou l'éthanol. Dans la variante ( 3), la réaction du composé de formule (IV) avec le 5diméthylaminométhyl-uracile se fait normalement dans un solvant polaire inerte à haut point d'ébullition, par exemple dans un alcanol en C 2 _ 6 à haut p oint d'ébullition, comme l'éthylène-glycol, à des températures de 1000 C à 200 OC, par exemple de 130 à 160 C Cette réaction est normalement exécutée en milieu acide, par exemple en présence d'acide chlorhydrique L'halogénation du composé de formule ( VIII) ainsi obtenu, puis son amination, peu- vent avantageusement se faire par des méthodes bien con- nues, par exemple dans les conditions réactionnelles dé- crites dans le brevet anglais NO 875 562 ou 1 132 082 ou dans le DE-A-2 258 238. L'alkylation du groupe amino, dans la variante ( 3) du présent procédé, est effectuée dans des conditions, bien connues des spécialistes, qui n'affectent pas la par- tie uracile de la molécule, par exemple par réaction de l'amine avec l'acide formique et l'aldéhyde approprié Cette réaction sera de préférence une méthylation, auquel cas l'aldéhyde sera le formaldéhyde L'alkylation facultative du groupe amino NR 4 H est réalisée dans des conditions qui n'affectent pas les groupes amino liés au cycle de pyrimidi- ne, et ici encore, on connait des conditions appropriées, par exemple la réaction avec l'acide formique et l'aldéhyde voulu. Les composés de formules (VII)et( VIII) constituent des produits intermédiaires nouveaux, qui, à ce titre, re- présentent une partie importante de la présente invention, et les composés de formule (IX) R 5 es ô-N R HN CH, c\ Cl (Ix) R R 4, R 5 et R 6 ayant les significations précédemment données, sont aussi de nouveaux intermédiairesfaisant partie de cette invention. Exemple i Préparation de la 2,6-diisopropyl-4-pipéridino- méthylaniline. En suivant les conditions réactionnelles décrites par Miocque et Virefond (Bull Soc Chim France 1970, 1896), on porte à l'ébullition, jusqu'à ce que la température de la solution atteigne 92 C, un mélange de 2,6-diisopropyl- aniline ( 17,73 g, 0,10 mole), de formaldéhyde aqueux à 37 % ( 8,1 ml, 0, 10 mole), de pipéridine ( 8,52 g, 0,10 mole), d'acide acétique ( 3 g, 0, 05 mole) et d'éthanol ( 25 ml), puis on chauffe la solution au reflux pendant 24 heures et en distillant ensuite le produit formé sous vide (de 122 à 1400 C sous 0,7-0,8 mm), on obtient 17,57 g du composé indi- qué dans le titre de cet exemple; soit un rendement de 64 %. RMN 1 H (CDC 13):61,25 (d, 12, CH 3), 1,50 (m, 6, (CH 2)3), 2,35 (m, 4, N(CH 2)2), 2,95 (m, 2, CH), 3,35 (s, 2, Ar-CH 2), 3,70 (large s, 2, NH 2), 7,0 (s, 2, Ar-H). Exemple 2 Préparation de la 2,6-diéthyl-4-pipéridinométhyl- aniline. Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, on fait réagir une solution de 2,6-diéthylaniline ( 28,85 g, 0,20 mole), de formaldéhyde aqueux à 37 o ( 16,2 ml, 0,20 mole), de pipéridine ( 17,03 g, 0,20 mole), d'acide acétique ( 6 g, 0,10 mole) et d'éthanol ( 25 ml). On isole ensuite par distillation sous vide ( 115-120 C sous 0,5 mm) 28, 49 g du composé cherché, soit un rendement de 57,8 %. RMN 1 H (CDC 13): 1,25 (t, 6, CH 3), 1,50 (m, 6, (CH 2)3), 2,35 (m, 4, N (CH 2)2), 2,55 (q, 4, CH 2 Me), 3,45 (s, 2, Ar CH 2), 3,55 (large s, 2, NH 2), 6,90 (s, 2, Ar H). Exemple 3 Préparation de la 2,6-diisopropyl-4-(N,N-diméthyl- aminométhyl)aniline. Dans les mêmes conditions qu'à l'exemple 1, on fait réagir une solution de 2,6-diisopropylaniline ( 35,45 g, 0,20 mole), de formaldéhyde aqueux à 37 'O ( 16,2 ml, 0,20 mo- le), de N,N-diméthylamine ( 9,02 g, 0,20 mole), d'acide acétique ( 6,00 g, 0,10 mole) et d'éthanol ( 25 mi). On isole ensuite par distillation sous vide ( 112-1201 C, 0,2 mm) le composé cherché dont on obtient 12,05 g, soit un rendement de 26 %. RMN 1 H ( DC 13): 61,25 (d, 12, CH 3), 2,20 (s, 6, N Me 2), 2,95 (m, 2, CH), 3,35 (s, 2, Ar CH 2), 3,70 (large, s, 2, NH 2), 7,0 (s, 2, Ar H). Exemple 4 Préparation de la 2,6-diisopropyl-4-morpholino- méthylaniline. On fait réagir dans les conditions de l'exemple 1 une solution de 2,6-diisopropylaniline ( 35,45 g, 0,20 mole) de formaldéhyde aqueux à 37 ( 16,2 ml, 0,20 mole), de mor- pholine ( 17,42 g, 0,20 mole), d'acide acétique ( 6 g, 0,10 mole) et d'éthanol ( 25 ml), puis après concentration sur un E-évaporateur rotatif, on dissout la matière restante dans de l'éther diéthylique et on lave la solution avec du bicar- bonate de sodium aqueux puis à l'eau Après avoir séché la solution éthérée, on lui ajoute une solution éthanolique de 0,20 mole de chlorure d'hydrogène, puis on filtre et on sèche le produit filtré, ce qui donne le chlorhydrate du composé cherché dont on obtient 45,58 g, soit un rende- ment de 76 % On dissout 20 g de ce sel ( 0,6 mole) dans de l'acétone et on ajoute du bicarbonate de potassium soli- de Après filtration, l'évaporation du solvant laisse 16,27 g du composé cherché, soit un rendement de 92,2 . Valeurs calculées pour la formule C 17 H 28 N 20: C, 73,87; H, 10, 21; N, 1 0,13 Trouvé C, 74,04; H, 10,31; N, 10,17. Exemple 5 Préparation de la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5- diisopropylbenzyl)-6-méthylthiopyrimidine A 1,56 g ( 10 mmoles) de 2,4-diamino-6-méthyl- thiopyrimidine; dans 50 ml d'éthylène-glycol, à la tem- pérature de 114 "C, on ajoute une solution de 3,32 g ( 12 mmole, d'un composé V (R 4 = H, R 5 = R 6 = CH Me 2, NR 7 R 8 = morpholino) dans 25 ml d'éthylène-glycol, ainsi que 0,19 g ( 1 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydraté, et l'on maintient la température entre 125 et 140 C pendant 3 heures 1/4 On élimine ensuite le solvant par distillation sous vide et on ajoutej lamatière restante 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N, puis on dissout dans du méthanol le chlorhydrate brut du composé cherché ( 3,44 g, rendement 90 %o), on traite avec du charbon actif, on filtre et on évapore jusqu'à début de cristallisation En diluant la bouillie -avec de l'isopropanol puis en filtrant et en séchant, on obtient 2,58 g du chlorhydrate purifié, soit un rendement de 68 %. On obtient le composé indiqué dans le titre de cet exemple en ajoutant 6 ml d'hydroxyde d'ammonium con- centré à une solution aqueuse de 1,67 g ( 4,37 mmoles) du chlorhydrate Après filtration et séchage on obtient 1,38 g de ce composé(rendement 91,4 %). RMN 1 H (CDC 13): 61,30 (d, 12, CH 3), 2,60 (s, 3, SCH 3), 3,0 (m, 2, CH), 3,6 (large s, 2, Ar NH 2), 3,35 (s, 2, Ar CH 2), 4,7 (large s, 4, NH 2), 7,0 (s, 2, Ar H). On peut obtenir d'une manière semblable 1,41 g (rendement 41 %) du composé indiqué au titre de cet exemple en faisant réagir un composé VI (R 9 SCH 3, 1,56 g, 10 mmoles) avec un composé V (R 4 = H, R 5 =R 6 =CH Me 2, NR 7 R 8 B pipéridino, 3,29 g, 12 mmoles). Dans des conditions encore semblables, on obtient le composé indiqué au titre de cet exemple ( 0,97 g, 28,4 %) en faisant réagir un composé VI (Rg=SCH 3 1,56 g, 10 mmoles) avec un composé V (R 4 =H, R 5 =R 6 =CH Me 2, R 7 =R 8 =CH 3, 2,81 g, 12 mmoles). Exemple 6 Préparation de la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5- diisopropylbenzyl)pyrimidine. On chauffe au reflux pendant 6 heures, avec 3 g de nickel Raney T-l, une solution d'un composé VI (R 4 =H, R =R 6 =CH Me 2, R=SCH 3, 0,50 g, 1,45 mmoles) dans 10 mi de 6 CN 2, R 9 =SCH méthyl-cellosolve avec 0,5 ml d'eau, puis on filtre la solu- tion et on l'é-vapore, et en triturant la matière restante avec de l'hexane chaud, on obtient 0,36 g du composé cher- ché, soit un rendement de 84 %, point de fusion 177-180 C. Exemple 7 Préparation de la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5- diisopropylbenzyl)-6-hydroxypyrimidine. On chauffe pendant 4 heures 1/2 à 133-138 C une solution d'un composé VI H 20 (Rg=OH, 1,44 g, 10 mmoles), d'un composé V (R 4 =H, R 5 =R 6 =CH Me 2, NR 7 R 8 = morpholino, 3,32 g, 12 mmoles) et de 0,19 g ( 1 mmole) d'acide p-toluène- sulfonique monohydraté dans 75 ml d'éthylène-glycol, puis on élimine le solvant par distillation sous vide et on ajoute à la matière restante 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N On isole le chlorhydrate formé, on le dissout dans de l'eau et en neutralisant la solution avec de l'hydroxyde d'am- monium concentré, on obtient 2,36 g du composé cherché, soit un rendement de 74,9 %, composé que l'on purifie par recris- tallisation dans l'éthanol, ce qui donne 1,44 g du composé purifié, rendement 45,7 %. RMN 1 H (DMSO-d 6): 1,05 (d, 6, CH 3), 2,90 (m, 2, CH), 3,30 (s, 2, Ar CH 2), 4,15 (large s, 2, Ar NH 2), ,45 (large s, 2, NH 2), 4,15 (large s, 2, NH 2), 6,80 (s, 2, Ar H), 9,90 (s, 1, OH). On peut transformer le composé indiqué au titre de cet exemple en un composé VII (Rg 9 =H) par réaction avec le chlorure de méthane-sulfonyle, ce qui donne le composé I dans lequel R=OSO 2 Me, composé que l'on soumet à une hydrogénation catalytique en présence de palladium pour obte- nir le composé VII dans lequel R 9 est l'hydrogène, par exem- ple de la manière décrite dans le brevet anglais N 1 542 804 Exemple-8 Préparation de la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5- diisopropylbenzyl)pyrimidine. On chauffe à 150-160 C pendant 5 heures 1/2 une solution d'un composé VI (R 9 =H, 1,10 g, 10 mmoles), d'un composé V (R 4 =H, R 5 =R 6-CH Me 2, NR 7 R 8 = morpholino, 3,32 g, 12 mmoles) et d'acide p-toluène-sulfonique monohydraté ( 0,19 g, 1 mmole) dans 50 ml d'éthylène-glycol, puis on éli- mine le solvant par distillation sous vide et on ajoute à la matière restante 20 ml d'acide chlorhydrique 3 N, on lave la solution ainsi formée avec du chlorure de méthylène et son évaporation laisse une matière huileuse qui cristal- lise au repos En triturant les cristaux avec de llisopropa- nol puis en filtrant et en séchant le produit filtré, on obtient le chlorhydrate du composé cherché ( 1,51 g, rende- ment 45 %), dont une recristallisation dans de l'éthanol donne 1,04 g, soit un rendement de 68,9 % En ajoutant de l'hydroxyde de sodium 3 N à une solution aqueuse de 0,74 g ( 2,20 mmoles) de ce chlorhydrate, on obtient 0,50 g (rendement 76 %) du composé cherché à l'état de base. RMN 1 H (DMSO-d 6): 61,15 (d, 12, CH 3), 2,95 (m, 2, CH), 3,50 (s, 2, Ar CH 2), 4,50 (large s, 2, Ar NH 2), 6,15 (large s, 2, NH 2), 6,55 (large s, 2, NH 2), 6,80 (s, 2, Ar H), 7,40 (s, 1, pyrimidine 5-H), P F 179-182 C. Exemple 9 Préparation du chlorhydrate du 5-diméthylamino- méthyl-uracile. On chauffe à reflux pendant deux jours 56,05 g ( 0,50 mole) d'uracile avec 81,55 g( 1 mole) de chlorhydrate de diméthylamine et 61 ml ( 1 mole) de formaldéhyde aqueux à 37 % dans 100 ml d'eau puis on évapore le solvant et on triture le produit restant avec du méthanol Après filtra- tion et séchage, on obtient 80,6 g du composé cherché, soit un rendement de 78,3 %. RMN 1 H (DMSO-d 6 + D 20): 6 2,90 (s, 6, N Me 2), 4,10 (s, 2, NCH 2), 7,95 (s, 1, uracile 6-H). Exemple 10 Préparation du 5-( 4-amino-3,5-diisopropylbenzyl)- uracile. On chauffe à 134-137 C pendant 4 heures 1/2 un mélange de 10,28 g ( 50 mmoles) de chlorhydrate de 5-di- méthylaminométhyl-uracile et de 10,64 g ( 60 mmoles) de 2,6diisopropylaniline dans 75 ml d'éthylène-glycol Après refroidissement, on sépare par filtration le composé formé, Il on le lave à l'éthanol et on le sèche, ce qui donne 5,55 g de ce composé, soit un rendement de 37 % On obtient en- core une quantité supplémentaire de 3,24 g ( 21,5 %) de ce composé en abandonnant la liqueur-mère au repos On réunit les deux quantités, dont une recristallisation dans du mé- thanol donne le composé cherché purifié dont on obtient ,84 g, soit un rendement de 38,8 %. Calculé pour C 17 H 23 N 302: C, 67,75; H, 7,69 N, 13,94 Trouvé: C, 67,59; H, 7,75; N, 13,88. Ce composé peut être transformé en un compose VII (R 4 =H, R 5 =R 6 =CH Me 2, R 9 =H) par halogénation suivie d'une amination, de la manière décrite par exemple dans le brevet anglais NI 875 562 ou 1 132 082 ou dans le DE-A-2 258 238. Exemple ll Préparation de la 2,4-diamino-5-( 4-amino-3,5- diméthoxybenzyl)pyrimidine. On chauffe à reflux pendant 4 heures 1/2 un mé- lange de 2,4-diamino-5-hydroxyméthylpyrimidine ( 4,30 g, mmoles), préparée à partir de la 2,4-diamino-5-cyano- pyrimidine de la manière décrite dans le brevet anglais NO 1 413 472, de 2,6-diméthoxyaniline ( 5,05 g, 33 mmoles), de 60 ml d'acide acétique et de 4,2 ml d'acide chlorhydrique concentré, puis on refroidit et on obtient par filtration le chlorhydrate du composé indiqué ( 7,13 g, rendement 76,2 %) On dissout ce sel dans de l'eau et on alcalinise la solution avec de l'hydroxyde d'ammonium concentré, on sépare par fil- tration le précipité formé, on le lave à l'eau et on le sè- che, ce qui donne le composé indiqué dont on obtient 5,18 g, soit un rendement de 62,7 % Calculé pour C N 13 H 7 N O 2 C, 56,72; H, 6,22; N, 25,44; trouvé: C, 56,63 H, 6,29; N, 25,39. D'autres composés de formule III qui ont été préparés suivant la variante ( 1) du présent procédé sont groupés à titre d'exemples dans le tableau 1 ci-après. TABLEAU I R 4 5 H CH Me 2 H ET H Me H Me H Me H Et H Me H Ci H Br H Ci Et Me R 6 Rendement, o, do CH Me 2 Et Me Et CH Me 2 CH Me Et C Me 3 C 1 Br Me Me ,1 61,4 ,7 63,3 54,5 66,2 43,0 28,6 39,4 ,1 42,9 Calculé Trouvé C H N C H N 68,19 66,39 64,17 ,34 66,39 68,20 ,67 46,50 34,42 54,65 66,39 8,42 7,80 7, 05 7,44 7,80 8,42 8,27 3,90 3,20 ,35 7,80 23,39 68,08 8,49 ,81 66,14 8,03 28,78 63,94 6,97 27,21 65,03 7,49 ,81 66,07 7,77 23,39 68,11 8,54 23,64 65,72 8,34 24,65 46,15 3,99 18,24 34,15 3,27 26,55 54,45 5,32 ,81 66,15 7,86 a V aleur calculée Le spectre RMN pour la formule C 16 H 23 N 5 0,25 H 20 0,2 O Me OH. confirme la présence et la quantité de Me OH Analyse de Karl Fischer: 1,49 % de H 20. b Valeur calculée pour la formule C 11 Hll Br 2 N 5 0,6 H 20. Analyse de Karl Fischer: 2,9 % de H 20. -( 4-Amino-3,5-diméthoxybenzyl)-2,4-(l H,3 H)-pyrimidine-dione On chauffe à 145 C pendant 5 heures sous azote un mélange de 10,04 g ( 49 mmoles) du chlorhydrate de 5-/rdi- méthylamino)méthy 17 uracile (B Roth, J Z Strelitz et B S. Hauckman, J Med Chem 23, 379 ( 1980)) et de 7,48 g ( 49 mmoles) de 2,6-diméthoxyaniline (P F 73-74,5 C; préparée à par- tir de l'acide 2,6-diméthoxybenzoique par le procédé décrit dans l'ouvrage Org Reactions 3, 330 1946)) dans 50 ml d'éthylène-glycol, puis on refroidit le mélange et on recueil- le la matière solide qui a précipité, matière que l'on met en suspension dans 300 ml d'éthanol bouillant, et on recueil- le ainsi 3,91 g (rendement 29 %) du composé cherché indiqué au titre de cet exemple; P F 243-245 C avec décomposition. Analyse: Calculé pour C 13 H 15 N 304 1/4 H 20: C, 55,41; H, 5,54; N, 14,91 Trouvé: C, 55,46; H, 5,54; N, 14,94. En concentrant l'extrait éthanolique on obtient une nouvelle quantité de 2 g ( 15 %) de ce composé. 23,17 ,71 28,79 27,11 ,57 23,37 23,60 a 24,31 18,12 b 26,33 ,72 -( 3,5Diméthoxy-4-diméthylaminobenzyl)-2,4-(l H,3 H)- pyrimidine-dione A une solution de 5,4 g ( 19,5 mmoles) de -( 4-amino-3,5-diméthoxybenzyl)-2,4(l H,3 H)-pyrimidine- " dione dans 70 ml d'acide formique à 88 %, on ajoute 1,75 g de formaldéhyde à 37 %O Après un chauffage à reflux de 18 heures, on refroidit le mélange réactionnel et on lui ajoute 2 ml d'H Cl concentré, on évapore la solution et on dissout la matière restante dans 200 ml d'eau En neutrali- sant cette solution avec de l'hydroxyde de sodium 5 N, on obtient 5,25 g (rendement 89 %) du composé cherché qui fond à 228-2301 C avec décomposition Analyse calculé pour C 15 H 19 N 304 0,1 H 20: C, 58,66; H, 6,30; N, 13,68. Trouvé: C, 58,55; H, 6,30; N, 13,69. 2,4-Dichloro-5-( 3,5-diméthoxy-4-diméthylaminobenzyl)pyrimidin On chauffe au reflux pendant 90 minutes 5,02 g ( 16,4 mmoles) de 5-( 3,5-diméthoxy-4-diméthylamino-benzyl)- 2,4-( 1 H, 3 H)-pyrimidine-dione dans 100 ml de chlorure de phosphoryle, puis on élimine sous vide l'excès de POCJ 3, on dissout la matière restante dans du dichlorométhane et on lave la solution successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux jusqu'à neutralité puis à l'eau, et on la sèche sur Mg 504 On fait ensuite passer cette solution sur une colonne de gel de silice et on élue avec un mélange 19:1 de dichlorométhane et de méthanol on réunit les fractions contenant le produit cherché et en concentrant on obtient 3,75 g d'une matière huileuse, soit un rendement de 67 %, dont la structure est confirmée par spectroscopie RMN. 2,4-Diamino-5-( 3,5-diméthoxy-4-diméthylaminobenzyl)pyrimidine On chauffe en autoclave à 150 C, pendant 8 heures, une solution de 3,47 g ( 10,1 mmoles) de 2,4-dichloro-5- ( 3,5-diméthoxy-4-diméthylaminobenzyl)pyrimidine dans 200 ml d'éthanol saturé d'ammoniac, puis on élimine le solvant sous vide, on triture la matière restante avec de l'eau et on la recueille On dissout cette matière dans un mélange 4:1 de di chlorcrnéthane et de médthanol, on fait absorber sur une colonne de gel de silice, et en éluant avec le même solvant, on obtient 2,27 g (rendement 74 %) du composé cherché indiqué au titre de cet exemple On transforme une partie de ce composé en son di- chlorhydrate par recristallisation dans de l'éthanol à 95 A avec HC 1 concentré; P F 228-230 C avec décomposition. Analyse: calculé pour C 15 H 21 N 52 HC 1 H 20: C, 45,69; H, 6,39; N, 17,76; Cl, 17,98 Trouvé: C, 45, 70; H, 6,40; N, 17,77; C 1, 17,86. REVENDICATIONS 1 Procédé de préparation des composés de formule (III): R 5 2 N R N R 4 R 4 a N CH 2 2 (I) R ainsi que de leurs sels (formule dans laquelle R 4 et R 4 a qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent chacun l'hydrogène ou un alkyle en Ci 4 et R 5 et R représentent chacun un halogène ou bien un alkyle ou un alcoxy en C 1 _ 4) , procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (IV): R 4 HN (IV) R les divers symboles ayant les significations précédentes, avec ou bien: (a) la 2,4-diamino-5-hydroxyméthylpyrimidine ou un éther en C 114 de celle-ci, ou bien (b) le formaldéhyde et une amine secondaire R 7 R 8 NH pour for- mer un composé de formule (): O X C 2 (V) R 4 H RSC HR 7 R que l'on fait réagir ensuite avec un composé de formule (VI) H 2 N IR 9) pour obtenir un composé de formule (VII): R 5 H N R 4 HN CH 2 6 /NH, (VII) C 2 R 6/____ N puis on élimine par réduction le groupe R 9 si R 9 n'est pas l'hydrogène (les sym 9 oles 94, R 4 et R 6 ayant les significa- tions précédentes, R et R étant des alkyles en C 1 i 4 ou bien l'amine R R-NH étant la morpholine ou la pipéridine, et R représentant l'hydrogène, un hydroxyle, un alkylthio en C 1-4 ou un groupe mercapto), ou encore avec (c) le 5-diméthylaminométhyl-uracile, réaction qui est alors suivie successivement d'une alkylation éventuelle du groupe amino, puis d'une halogénation et d'une amination du composé ainsi formé. 2 Procédé selon la revendication 1, appliqué à la préparation d'un composé de formule (III): R 5 H 2 N R 4 IL CH-N 2 X 2 (Ill) R 6 dans lequel R 4 est l'hydrogène ou un alkyle en C 14 et R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des alkyles et acoouxy de f 1 o 4, pul(IV) q fait 8 r i un composé de formule (IV): R 41 r (IV) avec la 2,4-diamino-5-hydroxyméthylpyrimidine. 3 Procédé selon la revendication i appliqué à la préparation d'un composé de formule (III): RD H 2 N R 4 \ Rii N C)CH 2 (NH R 6 H N (III 3 dans lequel R 4 est l'hydrogène ou un alkyle en C 4 et R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des alkyles et alcoxy en C 1 _ 4, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (IV): R 4 p (IV) avec le formaldéhyde et une amine secondaire R 7 RNH, R 7 et R 8 étant des alkyles en Ci_ 4 ou bien l'amine R 7 R 8 NH étant la morpholine ou la pipéridine, pour former un composé de formule (V): CH NR 7 R 8 R 4 HN (V) que l'on fait ensuite réagir avec un composé de formule (VI): Ni H 2 N H 1 R 9 I 2 N R (VI) R 9 étant l'hydrogène, un hydroxyle, un alkylthio en Ci ou un groupe mercapto, pour obtenir un composé de formule (VII): R 4 ' - 1 AN EN o RH R 6 > NH 2 (VII) 9 9 dont on élimine le groupe R par réduction si R n'est pas l'hydrogène. 4 Procédé selon la revendication 1, appliqué à la préparation d'un composé de formule (III): R 4 Ln (III) 2 N k H 2 N R.5 dans lequel R 4 est l'hydrogène ou un aikyle en C 14 et R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des aikyles et alcoxy en C 1 _ 4, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (IV): R:S ( (IV) n 6/ R avec le 5-diméthylaminométhyl-uracile, puis on procède successivement à une halogénation et à une amination du composé ainsi formé. Procédé selon la revendication 2, dans lequel la réaction est effectuée en présence d'un acide. 6 Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'acide est choisi parmi les acides chlorhydrique, acétique, méthane-sulfonique et p-toluène-sulfonique. 7 Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'acide est l'acide chlorhydrique. 8 Procédé selon la revendication 5, dans lequel l'acide est choisi parmi l'acide méthane-sulfonique et l'acide p-toluène-sulfonique. 9 Procédé selon la revendication 1, appliqué à la préparation d'un composé de formule (III) R 5 R 4 N R HN XACH 2 (IN NH 2 R 6 N dans lequel R 4 est l'hydrogène ou un alkyle en C 1 i 4 et R 5 et R 6 sont choisis dhacun parmi les halogènes et des alkyles et alcoxy en C 1-4, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule (IV): R 4 OHN (Tv) R 7 avec le formaldéhyde et une amine secondaire R 7 R 8 NH, R 7 et R 8 étant des aikyles en C_ 4 ou bien l'amine R 7 R 8 NH étant la morpholine ou la pipéridine, pour former un composé de formule (V): CH NR 7 R 8 (v) R 4 HN que l'on fait ensuite réagir avec un composé de formule (VI): 1 2 H 2 N N R 9 (VI) R 9 étant l'hydrogène, un hydroxyle ou un alkylthio en C 114, pour obtenir un composé de formule (XVII): R 5 R 4 H R 6 H N ON R 9 ' (VII) dont on élimine ensuite le groupe R 9 par réduction si R 9 n'est pas l'hydrogène. A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule ( I): R 5 H N N R 4 I C CH 2 N >NH 2 (VII) N R 6 R dans laquelle R 4 représente l'hydrogène ou un alkyle en C R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des alkyles et alcoxy en C 4, et R 9 représente un hydroxyle, un alkylthio en Cli 4 ou un groupe mercapto, ainsi que les sels d'addition d'acides de ces composés. 11 Les composés de formule (VIII): R 5 H 4 N R Q CH 2 t (VIII) dans laquelle R 4 représente l'hydrogène ou un alkyle en C_ 4 et R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des alkyles et alcoxy en Ci_ 4, ainsi que leurs sels d'ad- dition d'acides. 12 Les composés de formule (IX): R 5 Cl 4 / \ X NC R "i N' CH 2 1 (lx) R dans laquelle R 4 est l'hydrogène ou un alkyle en Ci 4 et R 5 et R 6 sont choisis chacun parmi les halogènes et des alkyles et alcoxy en C 1 4, ainsi que leurs se 7 ls d'addition d'acides - 13 Procédé selon la revendication 3, dans lequel la réaction du composé (M') avec le composé ( VI) est effectuée en présence d'un acide. 14 Procédé selon la revendication 13, dans lequel l'acide est l'acide p-toluène-sulfonique. Procédé selon la revendication 4, dans lequel la réaction est effectuée en présence d'un acide. 16 Procédé selon la revendication 15, dans lequel l'acide est l'acide chlorhydrique. 17 Procédé de préparation d'un composé de for- mule (III) définie à la revendication 1, selon lequel on fait réagir un composé de formule (V) avec un composé de formule ( VI) puis on élimine par réduction le groupe' R 9 si R 9 n'est pas l'hydrogène, les formules ('v) et (VI) et R 9 répondant aux définitions données à la revendication 1. 18 Procédé de préparation d'un composé de formule (III) définie à la revendication 1, selon lequel on amine un composé de formule R 5 CL R 4 R 4 N CH 2 t c dans laquelle les divers symboles ont les significations données à la revendication 1.