Brevet FR2521142A1 — publié le 19830812

La présente invention concerne des dérivés moins toxiques de la déméthyl- 3-O istamycine B qui sont de nouveaux composés intéressants pour le traitement thérapeutique des infections bactériennes Plus particulièrement cette invention concerne de nouveaux dérivés N- méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B, un procédé de préparation de ces dérivés ainsi que des compositions thérapeutiques à base d'au moins un de ces dérivés. Les istamycines A et B sont des antibiotiques aminoglycosidiques qui ont été découverts par les auteurs de la présente invention et sont produits dans des milieux de culture de Streptomyces tenjimariensis (voir à cet égard, la demande de brevet japonais prépubliée N 145 697/80, la publication de demande de brevet anglais N 2 048 855 A ainsi que le brevet américain N 4 296 106). La déméthyl-3-O istamycine B est un antibiotique aminoglycosidique hemi- synthétique qui a été synthétisé ' par la demanderesse à partir de l'istamycine B et présente une activité antibactérienne élevée sur une large gamme de bactéries gram-négatives et gram-positives et, en particulier, le Pseudomonas aeruqinosa (voir à ce propos les demandes de brevets N 125 334/80 au Japon et N SN 241,649 aux Etats-Unis, ainsi que la publication de la demande de brevet européen N 048 549 A). La déméthyl-3-O istamycine B répond à la formule: CH NH\ H N \ H 2 N ' OH OR O (i) CH 3 OH COCH 2 NH 2 Il est connu qu'un certain nombre de substances antibiotiques aminoglycosidiques peuvent être converties en leurs dérivés Nméthanesulfonique par N-sulfométhylation d'un, de plusieurs ou de la totalité des groupements aminés présents dans la molécule d'antibiotique et, qu'en général, les dérivés N-méthanesulfonique ainsi obtenus présentent une toxicité inférieure à celle de l'antibiotique dont ils dérivent A titre d'exemple, on peut citer les dérivés N-méthanesulfonique de la kanamycine A (Journal of Antibiotics, A 14, page 170, 1961) En outre, les auteurs de la présente invention ont aussi montré que les dérivés N-méthanesulfonique de la didéoxy-3 ', 4 ' kanamycine B peuvent être synthétisés en traitant la dideoxy-3 ', 4 ' kanamycine B par un aldéhyde en présence, soit d'acide sulfureux, soit d'un sulfite acide alcalin, et que ces dérivés N-méthanesulfonique présentent également une toxicité inférieure à celle de la didéoxy-3 ', 4 ' kanamycine B de départ; par suite, ils sont particulièrement intéressants pour le traitement -3thérapeutique des infections bactériennes (voir à cet égard la publication de la demande de brevet japonais N 39 653/77, ainsi que les brevets anglais N 1 507 118 et américain N 4,091,202). Il a également été montré par les auteurs de la présente invention que les dérivés N-méthanesulfonique des istamycines A et B pouvaient être obtenus et présentaient une toxicité inférieure à celle de l'antibiotique de départ, ce qui leur conférait une activité antibactérienne intéressante (voir la demande de brevet japonais prépubliée N 39 653/77, la publication de la demande de brevet anglais N 2 083 464 A, ainsi que la demande de brevet américain N SN 289,963). En conséquence, si l'on peut obtenir un nouvel antibiotique dérivé de la déméthyl-3-O istamycine B qui présente une toxicité inférieure à celle de la déméthyl-3-O istamycine B elle-même, cela augmentera encore le champ d'application possible de la déméthyl-3-O istamycine B. La présente invention se propose donc de fournir un nouvel antibiotique dérivé de la déméthyl-3-O istamycine B qui retienne toute l'activité antibactérienne utile du produit de départ, mais présente, toutefois, une toxicité plus faible que celle de la déméthyl-3-O istamycine B. L'invention se propose, également de fournir un procédé pour la préparation d'un tel nouvel antibiotique dérivé de la déméthyl-3-O istamycine B; l'invention, enfin, propose de nouvelles compositions thérapeutiques à action antibiotique à base de ces nouveaux dérivés de la déméthyl-3-O istamycine B. 4- La demanderesse a montré que ces nouveaux composés, dérivés Nméthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B, pouvaient être synthétisés en faisant réagir la déméthyl-3-O istamycine B répondant à la formule (I) -5 ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition sur un aldéhyde de formule: RCHO (IV) dans laquelle R a la même signification qu'indiqué plus bas, en présence d'acide sulfureux ou d'un sulfite acide alcalin, ou alcalino-terreux, ou ammoniacal de formule: MHSO 3 (V) dans laquelle M est un atome d'hydrogène ou d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou un cation ammonium. La demanderesse a pu également prouver que ces dérivés Nméthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B présentent une toxicité remarquablement plus faible que celle de la déméthyl-3-O istamycine B de départ Ce dernier composé comporte dans sa formule (I) trois groupements amino et un groupement méthylamino par molécule, et on a trouvé que les dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B qui ont été préparés, portent une substitution méthanesulfonique sur un, deux, trois, ou quatre des groupements amino et méthylamino indiqués plus haut, ce qui revient à dire que chacune des positions substituées comporte un groupement méthanesulfonate de formule: -CHRSO 3 M (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un - radical alcoyl inférieur comportant, de préférence, un à quatre atomes de carbone, un radical alcoyl inférieur substitué, un radical phényl ou un radical phényl substitué et M représente un atome d'hydrogène ou d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, ou un cation ammonium. Le nombre total des groupements amino et méthylamino N-méthanesulfonés, présents dans le dérivé N-méthanesulfonique résultant de la déméthyl-3-O istamycine B, s'élève par suite, à un, deux, trois ou 'quatre, en fonction des proportions moléculaires d'aldéhyde et d'acide sulfureux ou de sulfite utilisées pai molécule de déméthyl-3-O istamycine B. L'invention concerne donc, en premier lieu, des nouveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-0 O istamycine B de formule: R' H 3 CN O \ X / XN OH O \ (III) OH H 3 Ct COCH 2 NHR' dans laquelle, un, deux, trois ou quatre des groupements R' représente(nt) , chacun, un groupement -CHRSO 3 M tandis que l'éventuel (les éventuels) autre(s) groupement(s) R' représentent), chacun, un atome d'hydrogène, R étant un -6 - atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur-jusqu'en C 4, éventuellement substitué, un radical phényl éventuellement substitué et M étant un atome d'hydrogène, un cation ammonium ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux. Quand, dans le groupement CHRSO 3 M indiqué plus haut, R est un radical alcoyl, il s'agit, de préférence, d'un alcoyl inférieur jusqu'en C 4 tel que, méthyl, éthyl, n-propyl et n-butyl R peut également représenter un radical alcoyl inférieur substitué, par exemple, par un ou plusieurs groupements méthoxy ou atomes de chlore Des exemples de ces groupements alcoyl substitués peuvent être, méthoxyphényl, monochlorométhyl et di-chlorométhyl Lorsque, R représente un radical phényl substitué, il peut s'agir par exemple, du p-méthoxyphényl ou du o-hydroxyphényl. Selon un mode plus particulier de réalisation de l'invention, ces composés sont les dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B choisis parmi: 1) le déméthyl-3-0 O istamycine B mono-N- méthanesulfonate de sodium, c'est-à-dire, le composé de formule (III) dans laquelle un des radicaux R' est un groupement -CHRSO 3, les trois autres radicaux R' représentant, chacun, un , atome d'hydrogène, tandis que R est un atome d'hydrogène et M un atome de sodium; 2) le déméthyl-3- 0 O istamycine B di-N-méthanesulfonate de sodium, c'est-à-dire, le composé de formule (III) dans laquelle deux des radicaux R' sont, chacun, un groupement -CHRSO 3, les deux autres radicaux R' étant, chacun, un atome d'hydrogène, tandis que R est un atome d'hydrogene et M un atome de sodium; 7 - 3) le déméthyl-3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium, c'est-à-dire, le composé de formule (III) dans laquelle trois des radicaux R' sont, chacun, un groupement -CHRSO 3, le radical R' restant étant un atome d'hydrogène, tandis que R est un atome d'hydrogène et M un atome de sodium et 4) le déméthyl-3-0 O istamycine B tetra-N- méthanesulfonate de sodium, c'est-à-dire, le-composé de formule (III) dans laquelle les quatre radicaux R' sont, chacun, un groupement -CHRSO 3, tandis que R est un atome d'hydrogène et M un atome de sodium. Ces exemples particuliers de dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3O istamycine B, obtenus selon l'invention, sont énumérés ci-après avec leurs caractéristiques physico-chimiques principales. 1) Déméthyl-3-O istamycine B mono-N-méthanesulfonate de sodium répondant à la formule C 16 H 32 N 505 (CH 2 SO 3 Na) Ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore n'ayant pas de point de fusion défini, mais se décomposant graduellement à 210 d C, pouvoir rotatoire (a)D 3 + 720 (c 1, eau). Analyse élémentaire du soufre: valeur trouvée: 7,41 % valeur calculée: 6, 52 % 2) Déméthyl-3-O istamycine B di-N-méthanesulfonate de sodium répondant à la formule C 16 H 31 N 505 (CH 2 SO 3 Na)2. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore n'ayant pas de point de fusion défini, mais se décomposant graduellement à 220 C, pouvoir rotatoire (a)2 + 630 (c 1, eau). D Analyse elémentaire du soufre: valeur trouvée: 11,17 % valeur calculée: 10,55 % 3) Déméthyl-3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium répondant à la formule C 16 H 30 N 505 (CH 2 SO 3 Na)3. Ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore n'ayant pas de point de fusion défini, mais se décomposant graduellement à 230 C, pouvoir rotatoire (a)>D + 57 (c 1, eau). Analyse élémentaire du soufre: valeur trouvée: 13,14 % valeur calculée: 12,73 % 4) Déméthyl-3-O istamycine B tetra-N-méthanesulfo- nate de sodium répondant à la formule C 16 H 29 N 505 (CH 2 SO 2 Na)4 Ce composé se présente sous la forme d'une poudre incolore n'ayant pas de point de fusion défini, mais se décomposant graduellement à 230 C, pouvoir rotatoire (a)23 + 50 (c 1, eau). D Analyse élémentaire du soufre: valeur trouvée: 14,60 % valeur calculée: 15,65 % Tous ces nouveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B sont, très solubles dans l'eau, mais peu ou pas solubles dans les alcanols inférieurs tels que le méthanol, l'éthanol, le n- butanol, et dans le tetrahydrofurane, le N, N Ldiméthylformamide et le dioxane. Les nouveaux composés selon l'invention présentent une activité antibactérienne élevée sur une grande variété de bactéries gram-négatives et gram-positives et, notamment, le Pseudomonas aeruginosa, ainsi que cela apparaitra clairement à partir des données de spectre antibactérien, figurant dans le tableau ci-après, dans 9 - lequel sont indiquées les concentrations minimales inhibitrices en microgrammes par millilitre (mcg/ml) pour les composés suivants: déméthyl-3-O istamycine B mono-Nméthanesulfonate de sodium, ci-après désigné par: composé ( 1), déméthyl3-O istamycine B di-N-méthanesulfonate de sodium, ci-après désigné par: composé ( 2), déméthyl-3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium, ci-après désigné par: composé ( 3), déméthyl-3-O istamycine B tetra-Nméthanesulfonate de sodium, ci-après désigné par: composé ( 4) et a titre de référence, la déméthyl-3-O istamycine B La méthode employée est celle de la dilution standard en série sur milieu d'incubation agar MuellerHinton, l'incubation s'effectuant à 370 C pendant 17 heures. Cj 'Ir w- cm Ln Ci GZ 19 9 E, 9 0 ç, E 1 ozlo 9 L'O 9 G, T SL, O 91 1 T 9 G, 1 SL'O 9 G, 1 ú 1 1 c SL, O 6 ú 'O 6 E ' O GZ GZ GZ 9 1 1 G z 1 9 GZ úl, E sz, 9 GZ 09,zl 9 z 1 9 GZ ú 1 1 ú ú 1 1 ú 9 SI 1 O Gzl s E 1 9 09 'ZT 9 L'O E 1 1 E 09,ZT 99 Il ú T 1 ú sz,9 G E 1 9 E 1 1 E OGIZT 99 1 1 9 9 1 1 SL'O sz,9 9 z 1 9 OGIZT ú 1 1 c E 1 1 E OS' 7-1 9 9 1 1 E T 1 ú 9 z 1 9 ú 1 1 E E 1 1 ú OGIZI 9 S 1 1 9 1 1 9 S 1 1 Os Izi úZ,9 M'zi SL'O ú 1 1 E 9 z 1 9 9 ú Il ú 1 1 ú G z 1 9 ú 1 1 ú 9 G 1 1 9 z 1 9 99 1 1 9 9 1 1 SLIO 91 úND là Il úI-11 il Il 6 H il là C-j esou Tbnaae s-euowopnasd 91 (Id e TD Ua PTAO Jd Suaosa Daiew -e-1 qeaias s z zur il qúlu 009 D ET-M Il LL 9 M/99 Ur I. 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Pour ces nouveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B, la toxicité aiguë a été déterminée par la méthode qui suit - Chacun des composés à tester a-été dissout dans 0,25 ml d'une solution saline physiologique et la solution ainsi préparée du composé à tester a été administrée, par voie intraveineuse, à une série de groupes de souris comportant, chacun, six souris (souche ICR, femelles adultes pesant 20 g + 0,5 g) Chacune des souris des groupes a reçu une dose préétablie de 1000 mg/kg; en même temps, à titre de comparaison, on a redéterminé, de la même façon, la toxicité aiguë de la déméthyl-3-O istamycine B. On a pu observer que tous les groupes des souris traitées par les dérivés Nméthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B, qui ont reçu 1000 mg/kg, n'ont présenté aucun décès à plus de 14 jours, tandis que, pour le produit de référence, la déméthyl-3-O istamycine B, même administrée à 320 mg/kg, toutes les souris étaient mortes dans les 24 heures La DL 50 des nouveaux composés selon l'invention est donc supérieure à 1000 mg/kg, alors que celle du produit de référence est de 160 320 mg/kg. Si l'on rapproche ces résultats de toxicologie des résultats de bactériologie figurant dans le tableau précédent, il apparait clairement que les composés selon l'invention présentent effectivement une toxicité réduite 12 - ainsi qu' une activité antibactérienne utile élevée contre une grande variété de bactéries. Ces nouveaux composés se sont révélés efficaces dans le traitement des infections bactériennes, par administration intramusculaire, à des doses comprises entre 100 et 1000 mg par jour, réparties en trois ou quatre injections selon la dose quotidienne utilisée Ces composés peuvent également être administrés par voie orale, intrapéritonéale ou intraveineuse, sous toutes formes pharmaceutiques appropriées et, en général, d'une façon semblable à ce qui est employé pour les kanamycines A titre d'exemples des préparations pharmaceutiques pour l'administration orale, on peut citer, notamment, les poudres, les gélules, les comprimés et les sirops. Les nouveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B répondant à la formule (III), indiquée plus haut, peuvent être préparés en faisant réagir la déméthyl-3-O istamycine B, soit sous forme de base libre, soit sous forme d'un des ses sels d'addition, avec un aldéhyde de formule RCHO (IV) dans laquelle, R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl et plus particulièrement un radical alcoyl comportant un à quatre atomes de carbone, un radical alcoyl substitué, un radical phényl ou un radical phànyl substitué, en présence d'acide sulfureux ou de sulfite répondant à la formule NHSO 3 (V) dans laquelle M représente, un atome d'hydrogène, un 13 - cation ammonium, un atome de métal alcalin ou alcalino terreux. Les dérfvés Nméthanesulfonique ainsi obtenus, contiennent un nombre de groupements Nméthanesulfonés de un, deux, trois ou quatre en fonction des proportions musculaires d'aldéhyde et d'acide sulfureux (ou de sulfite), employées pour une molécule de déméthyl-3-O istamycine B. D'un point de vue pratique, la réaction peut être conduite de diverses façons; on peut, par exemple, faire réagir simultanément l'aldéhyde, l'acide sulfureux (ou le sulfite) sur la déméthyl-3-O istamycine B ou bien, l'aldéhyde sur la déméthyl-3-0 istamycine B, le produit obtenu étant ensuite traité par l'acide sulfureux (ou le sulfite), ou bien encore l'acide sulfureux (ou le sulfite) sur la déméthyl-3-O istamycine B, le produit obtenu étant ensuite traité par l'aldéhyde. L'invention concerne donc un procédé de préparation d'un dérivé Nméthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B de formule (III) indiquée plus haut, dans laquelle up, deux, trois ou quatre des groupements R', représente(nt), chacun, un groupement -CHRSO 3 M et l'éventuel (les éventuels) autre(s) groupement(s) R'représente(nt), chacun, un atome d'hydrogène, tandis que R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur jusqu'en C 4, éventuellement substitué, un radical phényl éventuellement substitué et M étant un atome d'hydrogène, un cation ammonium ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux, qui consiste à faire réagir la déméthyl-3-O istamycine B ou un sel d'addition de celle-ci, sur un aldéhyde de formule: RCHO (IV) 14 - dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl, un radical alcoyl substitué, un radical phényl, ou un radical phényl substitué, en présence d'un acide sulfureux ou d'un sulfite de formule: MHSO 3 (V) dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation ammonium, un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux. Lorsque l'on utilise l'acide sulfureux (c'est-à-dire, lorsque dans la formule (V) ci-dessus M est un atome d'hydrogène), comme l'un des produits de départ, dans le procédé selon l'invention, il peut de façon pratique être utilisé sous forme d'anhydride sulfureux gazeux Il est tout-à-fait possible, bien entendu, d'employer une solution aqueuse d'acide sulfureux; au lieu de l'acide sulfureux on peut, également, utiliser un sulfite acide alcalin, alcalino terreux ou d'ammonium Par exemple, on peut utiliser le sulfite acide de sodium, de potassium, de lithium, ou d'ammonium A titre d'exemples des aldéhydes de formule (IV) à utiliser comme second produit de départ, on peut citer, la paraformaldéhyde, l'acétaldéhyde, le méthoxyacétaldéhyde, le monochloroacétaldéhyde, le dichloroacétaldéhyde, le glyoxal, le propionaldéhyde, le n-butylaldéhyde, le p-méthoxybenzaldéhyde, le benzaldéhyde et le salicylaldéhyde. Lors de la préparation de nouveaux composés selon la formule (III) cidessus, on peut, indifféremment, faire réagir l'aldéhyde de formule (IV) ou l'acide sulfureux (ou sulfite) de formule (V), en premier lieu sur la déméthyl-3-O istamycine B On peut, en particulier, effectuer une réaction de telle sorte que l'on fasse - réagir l'aldéhyde sur la déméthyl-3-O istamycine B, ce qui conduit à la base de Schiff correspondante que l'on isole et que l'on fait alors réagir avec l'acide sulfureux (ou le sulfite) , pour conduire au dérivé N-méthanesulfonique désiré, de la déméthyl-3-O istamycine B On pourrait, au contraire, conduire le processus de préparation en faisant réagir, en premier lieu, l'acide sulfureux (ou le sulfite) sur la déméthyl-3-O istamycine B que l'on convertirait ainsi, en son sel d'addition acide avec l'acide sulfureux, composé que l'on ferait alors réagir avec l'aldéhyde, pour conduire au dérivé désiré de la déméthyl-3-O istamycine B Dernière possibilité, on pourrait également mettre en présence l'aldéhyde (IV) et l'acide sulfureux (ou sulfite) (V), pour conduire à un complexe d'addition tel que le sulfite acide de sodium / glyoxal ou l'hydroxyméthanesulfonate de sodium, qu'à son tour on ferait réagir sur la déméthyl-3-O istamycine B, pour conduire au dérivé désiré de la déméthyl-3-O istamycine B. Ainsi que cela apparait clairement dans ce qui précède, les proportions moléculaires de l'aldéhyde et de l'acide sulfureux (ou sulfite) de départ, que l'on fait réagir avec la déméthyl-3O istamycine B, peuvent varier de une à quatre proportions moléculaires des deux premiers produits, pour une molécule de déméthyl-3-O istamycine B Les dérivés N-méthanesulfonique que l'on obtiendra ainsi, par le procédé selon l'invention, contiendront donc des quantités différentes de groupements N-méthanesulfonés, directement liées aux proportions initiales identiques de l'aldéhyde et de l'acide sulfureux (ou sulfite) de départ et, en général, ils contiendront, un, deux, trois ou quatre groupements N-méthanesulfonés par molécule de déméthyl-3-O istamycine B. 16 - En général, le procédé peut être conduit dans l'eau, comme milieu réactionnel, mais on peut également ajouter des petites quantités d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, lorsque l'aldéhyde employé (IV) est peu soluble dans l'eau La réaction est conduite à une température comprise entre O et 70 'C pour une durée allant de 0,5 à 24 heures. Pour séparer le produit de la réaction du milieu réactionnel, on peut le précipiter sous la forme d'un précipité incolore en ajoutant, au milieu réactionnel, un volume approprié d'un solvant organique dans lequel le produit préparé est peu soluble; de tels solvants peuvent être, un alcool inférieur (tel que, le méthanol et l'éthanol) ou le dioxane, le tetrahydrofurane et le N, N'-diméthylformamide Le précipité incolore ainsi obtenu est filtré, lavé à l'éthanol ou au méthanol et séché, ce qui conduit au dérivé N-méthanesulfonique désiré de la déméthyl-3-0 istamycine B, avec un rendement d'au moins %. L'identité et la structure des nouveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B préparés par le -procédé selon l'invention, ont été confirmés, tant par la spectrophotométrie d'absorption infrarouge que par des tests chimiques mettant en évidence la libération du formaldéhyde lors de leur hydrolyse par l'acide chlorhydrique dilué. Comme indiqué plus haut, les nouveaux composés selon l'invention sont particulièrement efficaces dans le traitement des infections bactériennes Selon le dernier aspect de l' invention, celle-ci concerne également des composés pharmaceutiques à action antibactérienne comportant une quantité suffisante, d'au moins un dérivé N-méthanesulfonique de la déméthyl-3-O istamycine B 17 - répondant à la formule (III), combiné avec tout excipient pharmaceutique usuel approprié à la forme d'administration recherchée. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grâce à la description qui suit, d'exemples de préparation des dérivés selon l'invention. Exemple 1 Déméthyl-3-O istamycine B mono-N-méthanesulfonate de sodium. On dissout dans 0,11 ml d'eau 37,5 mg ( 0,1 millimol) de déméthyl-3-O istamycine B (base libre) et à cette solution aqueuse on ajoute du sulfite acide de sodium ( 10,4 mg soit 0,1 millimol) et du paraformaldéhyde ( 3 mg soit 0, 1 millimol), le mélange ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant, environ, 12 heures; après quoi, on ajoute 2,5 ml d'éthanol pour provoquer la précipitation d'un composé incolore Ce précipité est recueilli par filtration, séché sous pression réduite jusqu'à poids constant, ce qui donne 28 mg d'une poudre incolore qui est le déméthyl-3O istamycine B mono-N-méthanesulfonate de sodium; ce sel se décompose graduellement à 210 C Pouvoir rotatoire (a)23 + 720 D (c,l eau). Exemple 2 Déméthyl-3-O istamycine B di-N-méthanesulfonate de sodium. On dissout dans 0,11 ml d'eau 37,5 mg ( 0,1 millimol) de déméthyl-3-O istamycine B (base libre) et à cette solution aqueuse on ajoute du sulfite acide de sodium ( 20,9 mg soit 0,2 millimol) et du paraformaldéhyde ( 6 mg soit 0, 2 millimol), le mélange ainsi obtenu est agité à 18 - température ambiante pendant, environ, 12 heures; après quoi, on ajoute 2,5 ml d'éthanol pour provoquer la précipitation d'un composé incolore Ce précipité est recueilli par filtration, séché sous pression réduite jusqu'à poids constant, ce qui donne 55,7 mg d'une poudre incolore qui est le déméthyl-3-O istamycine B di-N-méthanesulfonate de sodium; ce sel se décompose graduellement à 220 C Pouvoir rotatoire (a) D + 63 (c,l eau). Exemple 3 Déméthyl-3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium. On dissout dans 0,11 ml d'eau 37,5 mg ( 0,1 millimol) de déméthyl-3-O istamycine B (base libre) et à cette solution aqueuse on ajoute du sulfite acide de sodium ( 31,2 mg soit 0,3 millimol) et du paraformaldéhyde ( 9 mg soit 0, 3 millimol), le mélange ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant, environ, 12 heures; après quoi, on ajoute 2,5 ml d'éthanol pour provoquer la précipitation d'un composé incolore Ce précipité est recueilli par filtration, séché sous pression réduite jusqu'à poids constant, ce qui donne 71,2 mg d'une poudre incolore qui est le déméthyl3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium; ce sel se décompose graduellement à 230 C Pouvoir rotatoire (a)2 D 3 + 570 (c,l eau). Exemple 4 Déméthyl-3-O istamycine B tetra-N-méthanesulfonate de sodium. On dissout dans 0,11 ml d'eau 37,5 mg ( 0,1 millimol) de déméthyl-3-O istamycine B (base libre) et à cette solution aqueuse on ajoute du sulfite acide de sodium 19 - ( 41,7 mg soit 0,4 millimol) et du paraformaldéhyde ( 12,1 mg soit 0,4 millimol), le mélange ainsi obtenu est agité à température ambiante pendant, environ, 12 heures; après quoi, on ajoute 5 ml d'éthanol pour provoquer la précipitation d'un composé incolore Ce précipité est recueilli par filtration, séché sous pression réduite jusqu'à poids constant, ce qui donne 87 mg d'une poudre incolore qui est le déméthyl-3-O istamycine B tetra-N-méthanesulfonate de sodium; ce sel se décompose graduellement à 230 C Pouvoir rotatoire (a)23 + 500 '(cl eau). (c, 11 eau) - REVENDICATIONS 1 ) N Quveaux dérivés N-méthanesulfonique de la déméthyl- 3-0 istamycine B répondant à la formule: OH (III) OH H 3 CN OCH 2 NHR' dans laquelle un, deux, trois, ou quatre des groupements R' représente(nt) , chacun, un groupement -CHRSO 3 M tandis que l'éventuel (les éventuels) autre(s) groupement(s) R' représente(nt), chacun, un atome d'hydrogène, R étant un atome d'hydrogène, un radical alcoyl inférieur jusqu'en C 4, éventuellement substitué, un radical phényl éventuellement substitué et M étant un atome d'hydrogène, un cation ammonium ou un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux. 2 ) Deméthyl-3-O istamycine B mono-Nméthanesulfonate de sodium. 3 ) Déméthyl-3-0 istamycine B di-Nméthanesulfonate de sodium. 21 - 4 ) Déméthyl-3-O istamycine B tri-N-méthanesulfonate de sodium. ) Déméthyl-3-O istamycine B tetra-N-méthanesulfonate de sodium. 6 ) Procédé de préparation d'un dérivé N-méthanesulfonique'de la déméthyl-3-O istamycine B selon la revendication 1 ) caractérisé en ce que l'on fait réagir, dans un solvant polaire, la déméthyl-3-O istamycine B ou l'un de ses sels d'addition, avec un aldéhyde de formule RCHO dans laquelle R est un atome d'hydrogène, un radical alcoyl, un radical alcoyl substitué, 'n radical phényl, ou un radical phényl substitué, en présence d'acide sulfureux ou d'un sulfite, de formule MHSO dans laquelle M représente un atome d'hydrogène, un cation ammonium, un atome de métal alcalin ou alcalino-terreux à une température comprise entre O et 70 C, pendant 0,5 à 24 heures. 7 ) Procédé de préparation selon la revendication 6 ), caractérisé en ce que le milieu réactionnel est de l'eau. 8 ) Procédé de préparation selon la revendication 6 ), caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec une molécule de déméthyl-3-O istamycine B, une, deux, trois, ou quatre molécules de Na HSO 3 en présence de une, deux, trois, ou quatre molécules de paraformaldéhyde, à température ambiante, dans l'eau, pendant environ 12 heures, les proportions moléculaires de Na HSO 3 étant, dans chaque cas, égales à celles du paraformaldéhyde. 9 ) Composition thérapeutique à action antibactérienne comprenant à titre de principe actif, une quantité suffisante de l'un des composés selon la revendication 1 ) en combinaison avec tout excipient approprié.