Brevet FR2512344A1 — publié le 19830311

La présente invention concerne un procédé de fabrication d'une suspension stable d'hydroxyde d'alumine et/ou d'hydroxyde de magnésie destinée à etre utilisée comme agent actif dans des Antacida. Les Antacida sont des médicaments pour le traitement de l'hyperacidité gastrique, qui ont pour effet de neutraliser les acides gastriques. La majorité des médicaments connus de cette sorte consistent en des combinaisons de suspensions de gels d'hydroxyde d'alumine et d'hydroxyde de magnésie, parfois accompagnés d'autres sels alcalins, par exemple des carbonates Il est également connu de remplacer partiellement ces hydroxydes par des gels d'autres sels alcalins d'alumine ou de magnésie. Jusqu'aux environs de 1970, de tels gels ou combi- naisons de gels offraient une capacité alcalinisante relativement faible, ce qui avait pour résultat que les malades, souffrant de gastrites aigües ou d'ulcères gastro-duodenales en phase aigüe, devaient en consommer journellement des quantités très élevées, allant jusqu'à 200 ml ou même plus par jour. Durant les années qui ont suivi, l'on a cherché à rendre ces traitements moins fatiguants, et désagréables en concentrant ces remèdes alcalinisants, soit par concentration des gels par élimination partielle de leur contenu en eau, soit en remplaçant une partie des gels par des formes sèches de ces sels, dont la capacité alcalinisante par gramme est trés supérieure. L'on est arrivé ainsi à des capacités alcalinisantes mesurées "in vitro", de plus de 40 milliequivalents d'acide chlorydrique par 5 millilitres de préparation, comparé à des capacités alcalinisantes de 10 à 15 milliéquivalents pour les préparations plus anciennes, soit donc, à réduire environ trois fois le volume des Antacida pour la même action alcalinisante. Tant les études comparant les mesures "in-vitroX avec celles "in vivo", que les études comparant l'effet thérapeutique d'Antacida à différentes concentrations confirment que l'effet thérapeutique, donc "in vivo", par millilitre de ces Antacida concentrés est également environ le triple de celle des préparations plus anciennes moins concentrées. Néanmoins, ces Antacida plus concentrés présentent certains inconvénients : d'une part le prix de revient des gels par milliéquivalent de capacité antiacide est sensiblement supérieur à celui des formes sèches de ces mêmes sels alcalins, que ceux-ci soient sous forme de poudres ou de gels desséchés et moulus, et le prix de revient par milliéquivalents de capacité antiacide des gels concentrés est encore plus élevé que celui des gels non concentrés ; d'autre part, les préparations contenant les formes sèches de ces sels alcalins ont le désavantage de laisser dans la bouche une sensation terreuse fortement désagréable due, au moins en partie, à la taille moyenne des particules et à la diversité des tailles des particules. Des essais ont également été réalisés en incorporant des formes sèches composées de particules de taille moyenne déjà réduite à 5 à 10 en moyenne, comparé à une taille moyenne habituelle de 30 à 50 pour utilisa- tion pharmaceutique. Cette réduction de taille moyenne des particules est obtenue, soit par tamisage, soit par micronisation, ce qui dans les deux cas en augmente le prix de revient et dans le dernier cas peut également abattre la capacité antiacide des sels par suite de leur échauffement durant la micronisation. En outre, les Antacida contenant de tels sels de taille moyenne ainsi réduite présentent le meme désavantage de laisser dans la bouche une sensation terreuse, quoique à un moindre degré. Les formes sèches des sels alcalins sont également mises en vente en sachets de poudre, l'effet étant sensiblement le meme que celui des suspensions, et surtout sous forme de comprimés qui constituent une présentation pharmaceutique commode. Ces comprimés sont toutefois moins efficaces en raison de particules trop grandes après désintégration dans l'estomac, ce qui a pour conséquence une dispersion gastrique et un total de surface active des sels très insuffisantes. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir une suspension neutralisante de l'acidité gastique, à haute concentration, à consistance crémeuse, en application orale, constituée de particules suffisamment petites et homogènes pour une dispersion et une surface totale active adéquates au niveau gastrique et dont la capacité alcalinisante peut, si on le désire, être constante et titrable. Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce qu'on mélange de l'hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie, en poudre, avec de l'eau et qu'on disperse et fragmente mécaniquement ce mélange jusqu'à l'obtention d'une taille moyenne de particule de l'ordre de 5 à ro L . Le mélange aqueux d'hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie est avantageusement dispersé à haute pression, au moyen d'un homogénéisateur à haute pression soumettant le mélange à l'action d'environ 20.000 vibrations par seconde. Le nombre de passages dans un tel homogénéisateur et la grandeur de la pression dépendent avant tout de la taille de particules du matériau de départ. Ainsi, par exemple, pour une taille de particules du matériau de départ d'environ 30 , deux passages suffisent, tandis que pour une taille de particule d'environ 50) > , trois passages sont nécessaires. La pression peut être augmentée au fur et à mesure des passages pour utiliser de façon optimales l'effet de fragmentation, dispersion et homogénéisation de l'appareil. I1 s'est avéré que pour du matériau de départ de 30 à 50/Ula pression à appliquer dans la seconde chambre de compression de l'homogénéisateur peut aller jusqu'à 500 kgs/cm2 à partir du second passage, mais qu'elle doit être inférieure à ce maximum au cours du premier passage. La pression dans la première chambre de compression sera inférieure à celle appliquée dans la seconde.L'on atteind ainsi une taille moyenne de particules comprise entre 5 et 10,lu, pour la suspension homogénéisée. D'autre part, les poudres alcalinisantes étant abrasives, il est désirable d'équiper l'appareil à homogénéiser de bagues d'impact en céramique et de valves de pression en tungsten/carbure, de manière à éviter l'usure prématurée de ces pièces. Pour que les passages dans l'homogénéisateur s' ef- fectuent sans problèmes dus au dépôt et à l'accumulation des particules à la sortie ou à l'entrée des chambres de compression il faut-incorporer des produits modulateurs de la viscosité avant le premier passage par l'appareil. Les autres additifs communément utilisés pour les Antacida, tels que des agents conservateurs et des produits flocculants, ainsi éventuellement que d'autres substances actives ayant des effets thérapeutiques compldmen- taires, peuvent -être incorporés au même moment ou entre les passages ou éventuellement même à la fin de la fabrication. La durée des passages variera en fonction de la masse totale à traiter. Il est en outre possible de remplacer l'hydroxyde d'alumine et /ou de magnésie, utilisé comme produit de départ, partiellement par les gels usuels et au moins en partie par des poudres ou des gels desséchés et moulus d'autres sels alcalinisants. D'autre part, il est à noter que selon les méthodes actuelles de fabrication, la capacité alcalinisante de ces sels, quel que soit leur état physique, sec ou en gels, varie substantiellement d'un lot à l'autre, ce qui a pour conséquence des variations semblables de la capacité alcalinisante des préparations qui les incorporent.Or, grâce à la forte capacité moyenne alcalinisante par gramme des formes sèches de ces sels, le procédé selon l'invention permet également d'établir la formule non pas en quantités absolues des sels alcalinisants, mais en milliéquivalents d'acide chlorydrique, soit donc en quantités variables de ces matériaux, déterminées en fonction des variations de leur capacité alcalinisante d'un lot à l'autre, de manière à obtenir que chaque lot de l'Antacidum ainsi fabriqué ait une capacité alcalinisante égale et titrable "in vitro" avec des variations inférieures à + 5%. On constate en outre que l'action des vibrations dans l'homogénéisateur, de l'ordre de 20.000 vibrations par seconde, a un effet favorable sur la texture des Antacida ainsi traités, qui dans la bouche laissent alors une sensation parfaitement crémeuse, contrairement à l'impression terreuse laissée par les préparations non homogénéisées, mais incorporant dès le départ des sels alcalinisants en forme sèche composés de particules préalablement réduites à 5 à 10 en moyenne.Ce résultat avantageux paraît donc du non seulement à la diminution de la taille moyenne des particules, obtenu grâce aux passages par un homogénéisateur, mais également à la diminution de la diversité des tailles des particules, de telle sorte que la majeur partie des sels antiacides en suspension, à savoir plus de 80%, se présentent en particules de sensiblement la même taille de 5 à 15 et enfin au fait que l'on observe au microscope que dans les suspens ions ainsi traitées les particules plus importantes montrent des formes plus arrondies, présentant moins d'angles aigus, que pour les suspensions non traitées. Du point de vue économique on peut également considurer comme un avantage non négligeable le fait que l'hydroxyde d'alumine et /ou de magnésie en poudre, tels qu'ils sont utilisés dans le procédé selon l'invention, sont sensiblement meilleur marché que les poudres sèches micronisées ou tamises ou que les gels, lesquels présentent en outre l'inconvénient d'être hautement contaminables par des bactéries. 100 ml de suspension fabriqués par le procédé selon l'invention et utilisables directement comme Antacida, présentent par exemple la composition suivante 1) Hydroxyde d'alumine desséché et réduit en poudre : 12 g Gel d'hydroxyde de magnésie desséché et réduit en poudre : 13.3 g Diméthylpolysiloxane : 1.5 g Biphosphate de potassium : 0,15 g Alcohol (96%) : 5 ml Gomme adragante : 0.3 g Tween 80 : 0.2 g Nipagin : 0.12 g Nipasol : 0.02 g Acide benzoique : 0.3 g Edulcorant : 0.008 g Genulacta : 0.3 g 2) Gel d'hydroxyde de magnésie desséché et réduit en poudre : 5.5 g Gel d'hydroxyde de magnésie à 26% équivalent à 7.8 g de poudre desséchée : 30 g Hydroxyde d'alumine desséché et réduit en poudre : 8 g Gel d'hydroxyde d'alumine à 10% de A1203 eq. à 4 g de poudre desséchée : 26.1 g Chlorydrate de dicyclomine : 0.125 g Alcohol (96%) : 5 ml Gomme adragante : 0.3 g Tween 80 : 0.2 ml Nipagin : 0.12 g Nipasol : 0.02 g Acide benzoique : 0.3 g Edulcorant : 0.008 g Comme homogénéisateur on peut utiliser par exemple les appareils commercialisés par la Firme américaine GAULIN Corporation. La capacité neutralisante des produits obtenus par le procédé selon l'invention peut être au moins 4 fois supérieure à celle des produits comparables fabriqués sur la base de gels non concentrés et supérieure même à celle obtenue avec des gels concentrés. Cette caractéristique technique n'a -pas seulement de conséquence sur le plan économique mais s'avère également particulibre- ment avantageuse sur le plan médical, du fait quer d'une part, une quantité moindre de médicament est nécessaire pour obtenir le même effet thérapeutique et, de l'autre, qu'il est ainsi possible de fabriquer un Antacidum convenablement concentré ayant une action thérapeutique antiacide connue du médecin traitant et constante d'un lot à l'autre. REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication d'une suspension stable d'hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie comme agent actif d d'Antacida, caractérisé en ce qu'on mélange de l'hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie en poudre, avec de l'eau et qu'on disperse et fragmente mécaniquement ce mélange jusqu'à l'obtention d'une taille moyenne de particule de l'ordre de 5 à 10 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le mélange aqueux d'hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie est fragmenté et dispersé sous haute pression. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fragmente et disperse ledit mélange aqueux dans un homogénéisateur à haute pression produisant environ 20.000 vibrations par seconde. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fragmente et disperse ledit melange en plusieurs passages dans l'homogénéisateur, en augmentant la pression à chaque passage. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on fragmente et disperse ledit mélange sous des 2 pressions comprises entre 50 et 500 kg/cm2 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'on ajoute au dit mélange, avant la fragmentation et dispersion mécanique, des additifs modulateurs de la viscosité. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on ajoute au dit mélange, avant, pendant ou après la fragmentation et dispersion mécanique, les autres additifs usuels pour un Antacidum. 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise au moins en partie, comme hydroxyde d'alumine et/ou de magnésie en poudre, des poudres ou des gels desséchés et réduits en poudre de ces hydroxydes.