Brevet FR2514355A1 — publié le 19830415

-1- La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre FABRE, a pour objet de nouveaux dérivés de l'acide biphényl acétique, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. Ces nouveaux principes actifs possèdent des propriétés antiinflammatoires et antalgiques et sont utiles notamment comme médicaments pour le traitement des rhumatismes et des algies diverses. L'invention vise également les compositions phar- maceutiques contenant ces nouveaux colmposés et leurs sels thérapeutiquement acceptables. Les composés objet de l'invention répondent a la formule générale (I): H X Do -C O 0 O-CH -C 2 1 R 1 {I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R 1 représente les groupes suivants: H X-N -N N-Y, \-Y -2- dans lesquels: X 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical CF 3, Y représente un groupe alcoyle ou un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical CF 3. Dans la présente description le terme "alcoyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les sels thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I sont principalement des sels d'addi- tion ou des acides minéraux ou organiques tels que les acides chlorhydrique, phosphorique, sulfurique, maléique, succinique, fumarique, citrique, etc. Les nouveaux dérivés d'acide biphényl acétiques- de formule générale I selon la présente invention peuvent par exemple tre obtenus par traitement d'un acide de formule générale II R O (I IH OH X par un dérivé chloroacétyle dée formule générale III l Cl CH 2 C (III) R 1 en présence d'un carbonate alcalin et d'un catalyseur tel que l'iodure de potassium. On indiquera ci-après à simple titre d'illustration quelques exemples non limitatifs de préparation de dérivés de formule générale I selon la présente invention. Exemple 1 Préparation du N-phényl, para-biphé-nyl' acétoxy acétamide 11 grammes ( 80 mmoles) de'carbonate de potassium sont broyés en présence de 300 mg d'iodure de potassium; ce mélange est ajouté à 16,34 g ( 77 mmoles) d'acide p- biphényl acétique en suspension dans une solution de 11,9 g ( 70 mmoles) de chloracétanilide dans 200 ml de méthyléthylcétone. Le mélange réactionnel est porté 5 heures au reflux. Après retour à température ambiante, le mélange est versé dans de l'eau froide La phase organique est lavée par une solution aqueuse de carbonate de sodium, puis à l'eau jusqu'à neutralité On sèche sur sulfate de sodium en présence de noir animal, puis on élimine l'insoluble par filtration Le solvant est évaporé sous pression réduite. Les cristaux obtenus sont recristallisés dans un mélange méthylthylcétone hexane ( 30/70) On récupère après filtration et séchage 73 % de produit de formule: CH 2 -C O-CH 2 _\ H Formule brute: C 22 H 19 N 03 Masse moléculaire: 345,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 133 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck -4- solvant: acétate d'éthyle éther de pétrole 30/70 révélation: UV et iode Rf: 0,35 Spectre infra-rouge (pastille K Br) : g 1 v C = O (ester) 1750 cm-1; v C = O (amide) 1660 cm-1 Spectre R M N (DMSO d 6): ppm: 3,85 (s, 2 H, _HH 2-C 00); 4,75 (s, 2 H, CO 2-CH 2 N); 7-7,8 (m, 14 H aromatiques); 10,05 (s,l H,N-H). Exemple 2 Préparation du N(méta-trifluorométhyl phényl) para-biphényl acétoxy acétamide D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la méta trifluorométhyl chloracétanilide, on obtient avec un rendement de 55 % le produit de formule: / O 2 C- cn 2 I \/ CF 3 Formule brute: C 23 H 18 F 3 N 03 Masse moléculaire: 413,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 90 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle éther de pétrole 30/70 révélation: UV et iode Rf: 0,35 -5- Spectre infra-rouge (K Br): v C = O (ester) 1740 cm 1; v C = O (amide) 1670 cm 1 Spectre R M N (DMSO d 6) 8 6 ppm: 3,9 (s,2 H,CH 2-C 02); 4,75 (s,2 H,COîCH 2-C-N); 7,27,8 (m,13 H aromatiques); 10,4 (s,1 H,NH). Exemple 3 Préparation du chlorhydrate de méthyl-4 para-biphenyl acétoxy acetyl-1 pipérazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la mâthyl-4 chloracétyl-1 pipérazine, on obtient avec un rendement de 60 % le produit de formule: CH 2 C CH 2 CH NI \CH Formule brute: C 21 H 25 C 1 N 203 Masse moléculaire: 388,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 174-1760 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 90/10 révélation: UV et iode Rf: 0,5 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1745 cm 1; V C = O (amide) 1670 cm 1. -6- Exemple 4 Préparation du phényl-4 p*ra-biph Mnyl actoxy ac't l-1 ip; 6 ridine D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la phényl-4 chloracétyl-1 pipéridine, on obtient avec-un rendement de 65 % le produit de formule: O CH 2 ' 0-CH -t ""O CH 2-C Formule brute: C 27 H 27 N 03 Masse moléculaire: 413,5 Cristaux: blancs Point de fusion: 93 C Chromatographie 'sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck g solvant:-acétate d'éthyle-éther de pétrole 50/50 révélation: UV et iode Rf: 0,45 Spectre IR (K Br): M C = O (ester) 1750 cm-1 et v C = O (amide) 1660 cm 1. Exemple' 5 Préparation du chlorhydrate de (méta-trifluorométhyl phényl'-4) parabiphénylac toxy actyl-1 ' pipéreazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la (méta trifluorométhyl phényl)-4 chloracétyl-1 pipérazine et l'acide chlorhydrique comme 14355 -7- agent salifiant, on obtient avec un rendement de 70 % le produit de formule: /\ / \ CH 2 0. 52 O-CH 2-CN -N - H Formule brute: C 27 H 26 C 1 F 3 N 203 e Masse moléculaire: 518,9 Cristaux: blancs Point de fusion: décomposition lente entre 100 et 1100 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole révélation: UV et iode Rf: 0, 40 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1750 cm-1 et v C = O (amide) 1670 cm 1. Exemple 6 Préparation du phényl-4 l(phényl-4 phényl) acéto Xy acéty 17- 1 pipérazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant la phényl-4 chloracétyl-1 pipérazine, on obtient avec un rendement de 71 % le produit de formule: -8- CH C" O / \ / \-C CH 2-C_ 2 X N Formule brute: C 26 H 26 N 203 Masse moléculaire: 414,5 Cristaux: blancs Point de fusion: 92 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: acétate d'éthyle-éther de pétrole 30/70 révélation: UV et iode Rf: 0,65 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1740 cm-1 et v C = O (amide) 1650 cm 1 Spectre R M N (DMSO d 6): 6 ppm: 2,9-3, 2 (m,4 H,Ph-N-CH 2); 3,2-3,7 (m,4 H, -N-CH 2); 3,8 (s,2 H,Ph-CH 2-CO); 4, 7 (s,2 H,0-CH 2-C=O); 6,8-7,7 (m,14 H aromatiques). Exemple 7 Préparation du chlorhydrate de méthyl-4 l(orthochlorophényl- 4 phényl) acétoxy acétyl 7-1 pipérazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide orthochloro biphényl acétique et la chloracétyl pipérazine, puis en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 83 % le produit de formule: O K 3 CH 2 4 C "-0-CH 2 C N - CH 3 H Formule brute: C 21 H 24 C 12 N 203 Masse moléculaire: 423,3 Cristaux: blancs Point de fusion: décomposition lente de 190 à 200 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 90/10 révélation: UV et iode Rf: 0,55 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1750 cm-1 et v C = O (amide) 1670 cm-1. Exemple 8 Chlorhydrate de phényl-4 (orthochlorophényl)-4 phèy- acêtoxy acéty 17-1 pipérazine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide orthochlorobiphényl acétique, et la phényl-4 chloroacétyl pipérazine puis en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 67 % le produit de formule: -10- CH 2 C 2 N 1 NC H Formule brute: C 26 H 26 C 12 N 203 Masse moléculaire: 485,4 Cristaux: blancs Point de fusion: de 136 à 1400 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merclg solvant: chloroforme-méthanol 95/5 révélation: UV et iode Rf: 0,55 Spectre IR-(K Br): v C = O (ester) 1750 cm 1 et V C = O (amide) 1670 cm-1 1670 cm Exemple 9 Préparation du chlorhydrate de méta-tri-fluorométhyl phényl-4 (orthochlorophinyl)-4 phényi acé-toxy ac'ty 17-1 pip 6 razzine D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple mais en utilisant l'acide orthochloro biphényl acétique et la phényl-4 chloracétyl pipérazine, puis en salifiant avec l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 62 % le produit de formule: 1,I -11- C 2 _ O - -2 \ O O-CH 2-C Ci H C 1 e CF 3 Formule brute: C 27 H 25 C 12 N 203 F 3 Masse moléculaire: 553,4 Cristaux: blancs Point de fusion: 134 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merc J - solvant: chloroforme-méthanol 95/5 révélation: UV et iode Rf: 0,61 Spectre IR (K Br): V C = O (ester) 1755 cm 1 et v C = 0 (amide) 1670 cm 1. Exemple 10 Préparation du chlorhydrate de (méta-chlorophényl)-4 ú(ortho chlorophényl4 phényl) acétoxy acétyl-7-1 pipérazine D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide orthochloro biphényl acétique et la chloracétyl-1 méta chlorophényl-4 pipérazine, puis en salifiant avec l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 73 % le produit de formule: -12- -e CH 2 C O -O-CH -C I \ C 1 Q 9 C 1 - Formule brute: C 26 H 25 C 13 N 203 Masse moléculaire: 519,8 Cristaux: blancs Point de fusion: 128 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 95/5 révélation: UV et iode Rf: 0,60 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1750 cm 1 et v C= O (amide) 1660 cm 1. Exemple 11 Préparation du para-biphényl-2 propionate de l(phényl-4 pipérazinyl-1)-2 oxo-27 éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide para-biphénylyl-2 propionique et la N' phényl Nchloracétyl pipérazine, on obtient avec un rendement de 50 % le produit de formule: -13- C KIIIII-K Ii Z" " O C O %N Formule brute: C 27 H 28 N 203 Masse moléculaire: 428,5 Cristaux: blancs Point de fusion: 92 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: toluène-acétate d'éthyle 70/30 révélation: UV et iode -Rf: 0,38 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1740 cm et v C = O (amide) 1660 cm-1. Exemple 12 Préparation du chlorhydrate (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (méthyl-4 pipérazino) 2 oxo-2 éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple -1, mais en utilisant l'acide (orthochlorophényl-4 phényl)-2 propionique et la m 6thyl-4 chloroacótyl-1 pipêrazine, puis en salifiant par l'acide chlorhydrique, on obtient avec un rendement de 62 % le produit de formule: -14- 'C 1 O CH 3 ' H cii C 1,9 Formule brute: C 22 H 26 C 12 N 203 Masse moléculaire: 437,3 Cristaux:blancs Point de fusion: 210 C (instantané) Chromatographie sur plaque': support: gel de silice 60 F 254 Mercl% solvant: chloroformeméthanol 90/10 révélation: UV et iode -Rf: 0,51: Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1745 cm-1 et v C = O (amide} 1675 cm 1 Spectre R M N (DMSO d 6) : ppm: 1,45 (d,3 H,CH 3-C; 2,7 (s,3 H,CH 3-N); 2,8-4,2 (m,l OH,'(CH 2)4, échangeable, CH-CH 3); 4,85 (s,2 H,O-CH 2-CO); 7,35 (s,8 H aromatiques). Exemple 13 Préparation du (chloro-2 ' biphgnylyl-4)-2 propionate de (phényl-4 pipérazino)-2,' o Xo-2 éthyle D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide (ortho chlorophényl-4 phényl)- 2 propionique et la phényl-1 chloracétyl pipérazine, on obtient avec un rendement de 82 % le produit de formule: -15- H 3,, /H\/ H CH - 0-CH 2-C Cl N Formule brute: C 27 H 27 C 1 N 203 Masse moléculaire: 462,9 Cristaux: beige-clair Point de fusion: 114 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 99/1 révélation: UV et iode -Rf: 0,51 Spectre IR (K Br): v C = O (ester) 1745 cm-1 et v C = O (amide) 1650 cm-1 Spectre R M N (DMSO d 6): e ppm: 2,95 (d,3 H,CH 3-C); 2,8-3,6 (m,8 H,CH 2 pipérazine); 3,6-4,2 (q,IH,CH 3-CH); 4,8 (s,2 H, 0-CH 2-C=O); 6,6-7,5 (m,13 H aromatiques). Exemple 14 Préparation du (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (phényl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyle D'une manière similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide (orthochlorophényl-4 phényl)-2 propionique et la phényl-4 chloracétyl-1 pipéridine, on obtient avec un rendement de 75 % le produit de formule: -16- CH\ 3 C// CH c ' 2- C 1 l Formule brute: C 28 H 28 C 1 NO 3 Masse moléculaire: 461,9 Cristaux: blancs Point de fusion: 74 C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck solvant: chloroforme-méthanol 99/1 révélation: UV et iode Rf: 0,35 Spectre IR (K Br): v C = 0 (ester) 1740 cm-1 et V C = O (amide) 1650 cm-1. Exemple 15 Préparation du (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (amino-2 pyridine)-2 oxo-2 éthvle, oxalate D'une façon similaire à celle décrite dans l'exemple 1, mais en utilisant l'acide (ortho chloro phényl-4 phényl)- 2 propionique et la chloracétyl amino-2 pyridine,on obtient le produit de formule: -17- /\/\ 3 -, \ O 'O-CH 2-C 4 \N c H H 2 C-C 02 Hi Formule brute: C 24 H 21 Cl N 207 Masse moléculaire: 484,89 Cristaux: beige-clair Point de fusion: instantané 160 'C Chromatographie sur plaque: support: gel de silice 60 F 254 Merck D solvant: chloroforme-acétone 90/10 révélation: UV et iode Rf: 0,81 Spectre IR (K Br): v C = O O (ester) 1735 cm 1 et v C = O (amide) 1630 cm 1. EXPERIMENTATIONS Les dérivés précédemment décrits ont fait l'objet d'essais pharmacologiques et toxicologiques qui ont permis de mettre en évidence d'intéressantes propriétés antalgiques et anti-inflammatoires. A) Toxicologie L'étude de la toxicité a été effectuée chez la souris conventionnelle pesant environ 20 grammes. Les composés de formule générale I selon l'invention ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables ont -18- été administrés par voie orale, la DL 50 a été calculée suivant la méthode de L C MILLER et M L TAINTER - Proc Soc Exper Biol Med, 1944, 57,261 L'ensemble' des composés dosés a montré une très faible toxicité et on notera en particulier que les composés des exemples 12 et 14 ont une DL 50 supérieure à 500 mg/kg. B) Pharmacologie L'activité antalgique a été étudiée selon SIEGMUND- J.Pharm Exptl Ther, 1957, 119, 453. Les composés selon la présente invention sont administrés par voie orale 30 minutes avant l'injection de la phényl benzoquinone. L'ensemble des composés dosés présente une excellente activité antalgique On mentionnera en particulier que les composés des exemples 12 et 14 ont une DE 50 respectivement égale à 7 mg/kg et 5 mg/kg. Les propriétés anti-inflammatoires ont été révélées par le test de l'oedème provoqué par injection de carragénine dans la patte du rat selon la technique de C WINTER, E RIBLEY et G NUSS Proc Soc Exper Biol. Med, 1962, 111, 544-547. Les produits ont été administrés par voie orale en suspension dans le mélange tween-eau 2 heures avant l'expérimentation Tous les composés doses présentent une bonne activité anti-inflammatoire On notera en particulier que le composé de l'exemple 14 présente une DE 50 égale à 3 mg/kg. A titre de comparaison, on indiquera dans le tableau ci-après les DL 50 et DE 50 obtenues avec quelques uns des anti-inflammatoires les plus connus. -19- C) Applications thérapeutiques Compte tenu de leur arfaite tolérance et de leurs propriétés pharmacologiques, les composés objet de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique humaine ou animale dans le traitement d'algiesrebelles à caractères inflammatoires -justiciables de traitement prolongé. Produits DL 50 mg/kg p o DE 50 (carragénine) mg/kg p o. Naproxen 400 5 Ibuprofen 900 14 Aspirine 1500 135 Phénylbutazone 400 30 Indométacine 20 4 -20- Les résultats cliniques se sont avérés satisfaisants dans le cas de rhumatismes inflammatoires ou dégénératifs. Les préparations pharmaceutiques contenant ces ' principes actifs peuvent être administrées par voie orale, parentérale ou rectale La dose par unité de prise est généralement comprise entre 25 et 150 mg Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres principes actifs pharmaceutiquement et thérapeutiquement acceptables. Quelques exemples de préparations pharmaceutiques contenant des principes actifs objet d'expérimentation sont donnés ci-après à titre indicatifet non limitatif. a) Comprimés Chlorhydrate de (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (méthyl-4 pipérazino)-2 oxo-2 éthyle 50 mg Excipient: lactose b) Gélules (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (phényl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyle 25 mg c) Suppositoires adultes (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (phényl-4 pipéridino)-2 oxo-2 éthyle 50 mg Méprobamate 100 mg Glycérides semi-synthétiques q s p 1 suppositoire de 1 g d) Soluté injectable Chlorhydrate de (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de (méthyl-4 pipérazino)-2 oxo-2 éthyle 10 mg Eau pour préparation injectable 2 ml. -21- REVENDICATIONS 1/ Dérivés de biphényl alcoyl carboxylates, répondant à la formule générale (I): C X H x c O-CH 2-C IR. dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, R 1 représente les groupes suivants: -IN H X -N N-Y, - \N / dans lesquels: X 1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical CF 3, Y représente un groupe alcoyle ou un groupe aryle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical CF 3, ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. ( 1) l 143-55 -22- 2/ Dérives de formule générale I selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: le N-phényl, parabiph 6 nyl acétoxy acêtamide le N(méta trifluorométhyl, phényl> parabiphényl acétoxy acétamide le chlorhydrate de méthyl-4 para-biphényl acétoxy acétyl-1 pipérazine; le phênyl-4 para-biphényl'acétoxy acétyl-1 pipéridine; le chlorhydrate de (méta-trifluorométhyl phényl-4 > para-biph 6 nyl ac 6 toxy acétyl-1 pipérazine la phényl-4 l(phé-nyl-4 phényl> acétoxy acétylj-l pipérazine; le chlorhydrate de méthyl-4 l(orthochlorophényl-4 phényl) acétoxy acétyl,7-1 pipérazine le chlorhydrate de phényl-4 C(orthochlorophényl)-4 phénylacétoxy-acétyll 7-1 pipérazine le chlorhydrate de méta-tri-fluorométhyl phényl-4 ((orthochlorophényl)-4 phényl acétoxy acétyl 7-1 pipérazine; le chlorhydrate de (méta chlorophényl)-4 f(orthochloro- phényl-4 phényl) acétoxy acétyl,7-1 pipérazine le para-biphényl-2 propionate de (-(ph 6 nyl-4 pipêrazinyl- 1)-2 ôxo-27 éthyle le chlorhydrate (chloro-2 ' biphénylyl-4)-2 propionate de pyridine) -2 oxo-2 éthyle, oxalate. 3/ Procédê de préparation des dérivés de formule générale I selon l'une des revendications 1 et 2, carac- térisé en ce que l'on traite un acide de formule (II): -23- CH OH X par un dérivé chloroacétylé de formule générale III Cl CH 2 ( (III) en présence de carbonate alcalin et d'un catalyseur, les symboles X, R et R 1 ayant la même signification que -dans la revendication 1. 4/ Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le carbonate alcalin est le carbone de potassium. / Procédé selon l'une des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que le catalyseur est l'iodure de potassium. 6/ A titre de médicaments nouveaux utiles notamment dans le traitement des algies rebelles et des syndromes inflam- matoires douloureux, les produits selon l'une des revendications 1 et 2. 7/ Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que principe actif un dérivé de formule générale I selon l'une des revendica- tions 1 et 2.