Brevet FR2517303A1 — publié le 19830603

La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés d'imidazole et en particulier à des N-(alcoyl-w-substitué -pénylalcoyl)imidazoles, des N-alcoyl-w-substitué phényl)- imidazoles et des N-(phénylalcoyl)-imidazoles substitués sur le phényle, présentant une action inhibitrice extrêmement forte vis-à-vis de la synthétase de thromboxane et inhibant la biosynthèse de thromboxane A 2. On a indiqué jusqu'à maintenant que parmi les composés ayant un cycle d'imidazole, l'imidazole, les l-alcoyl imidazoles, le 1-benzylimidazole, le 1-( 2-isopropylphényl) imidazole et les composés analogues présentent une action inhibitrice vis-à-vis de la synthétase de thromboxane. (Prostaglandines, Volume 13, N 4, 611, ( 1977) BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, Vol 80, n 1, 236-, ( 1978) Cependant, étant donné que l'imidazole et les 1-alcoylimidazoles à groupe alcoyle inférieur parmi les composés ci-dessus ne présentent qu'un très faible effet inhibiteur, ces composés sont difficilement utilisables comme médicaments pratiquement efficaces Par ailleurs, le 1- benzylimidazole, le 1-( 2-isopropylphényl)-imidazole, les 1- alcoylimidazole à groupe alcoyle supérieur tels que le 1-nonylimidazole et le 1-décylimidazole et les composés analogues présentent un effet inhibiteur élevé en comparaison de l'imidazole et des 1-alcoyl imidazoles à alcoyle inférieur, mais l'activité inhibitrice de ces composés est cependant loin d'être satisfaisante pour des agents thérapeutiquement actifs. En outre, l'action de ces composés n'est pas une action inhibitrice spécifique vis-à-vis de la synthétase de throm- boxane, étant donné qu'ils présentent des actions inhibitrices à la fois vis-à-vis de la synthètase de thromboxane et de la cyclooxygénase En outre, en ce qui concerne le 1-( 2- isopropylphényl)imidazole, il est difficile de préparer ce composé de sorte que le problème de son application industrielle reste toujours non résolu. Entre-temps, on a décrit de nombreux composés qui ont un cycle d'imidazole et qui peuvent être considérés superficiellement comme étant similaires aux composés de l'invention du point de vue structure chimique, par exemple dans Monatsch Chem Vol 108, N 5, 1059, ( 1977), J Med. Chem Vol 18, N 8, 833 ( 1976), J Amer Chem Soc Vol 79, 4922-, ( 1957), le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 541 109, le brevet français n 7799 M, le brevet français n 1 486 817, Chemical Abstracts, Vol 71 90645 g ( 1969), 83, 164,069 u, ( 1975), 88, 36814 z, ( 1978), J Org Chem Vol 22, 1323-, ( 1975), le brevet britannique n 1 148 103, etc Bien que certains de ces composés, en particulier le 1-( 6-méthoxycarbonylhexyl) imidazole, présentent un effet inhibiteur vis-à-vis de la synthétase de thromboxane, l'activité inhibitrice n'est pas entièrement satisfaisante pour un médicament pratiquement utilisable et les autres composés ne présentent pas d'effet inhibiteur sur la synthétase de thromboxane. De ce fait, il existait depuis longtemps dans le domaine médical une demande pour certains composés présentant un effet inhibiteur beaucoup plus fort et beaucoup plus spécifique sur la synthétase de thromboxane. A la suite de recherches et d'expérimentations poussées effectuées pour des dérivés d'imidazole, on a trouvé que cette exigence pouvait être satisfaite par utilisation de N-(alcoyl-w-substitué-phénylalcoyl) imidazole, de N-(alcoyl- w-substitué phényl)-imidazole et de N-(phénylalcoyl) imidazole substitué sur le phényle. Les dérivés d'imidazole de l'invention présentent un effet inhibiteur fort et spécifique sur la synthétase de thromboxane et sont utiles comme agents thérapeutiquement actifs pour le traitement de l'inflammation, de l'hypertension, de thrombus, d'apoplexie cérébrale et d'asthme. En conséquence, la présente invention a pour but de fournir des composés qui présentent un effet inhibiteur fort et spécifique sur la synthétase de thromboxane et qui sont thérapeutiquement utilisables. L'invention vise en outre à fournir de nouveaux dérivés d'imidazole présentant un effet pharmacologique. L'invention a encore pour but de fournir des N-(alcoyl- w-substitué phénylalcoyl)-imidazoles, des N-(alcoyl-w-substitué- phényl)-imidazoles et des Ni-(phénylalcoyl)-imidazoles substitués sur le phényle ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise également à fournir des compositions comprenant des N({alcoyl-w-substitué phènylalcoyl)-imidazoles, des N-(alcoyl-w-substitué phényl)-imidazoles et des N-(phényl- alcoyl) imidazoles substitués sur le-phényle ou leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention vise enfin à fournir des procédés de traitement des maladies, tels que l'inflammation, l'hyper- tension, les thromboses, l'apoplexie cérébrale et l'asthme par utilisation de N-(alcoyl-w-substitué phénylalcoyl)- imidazoles, N-(alcoyl-w-substitué phényl)-imidazoles et de Nphénylalcoylimidazoles substitués sur le noyau ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. D'autres objets et avantages de l'invention devien- dront évidents à la lecture de la description ci-dessous. La présente invention a pour objet des dérivés d'imidazole de formule générale (I): I (A)^ () J n (B)m-Y ( 1) o Y est un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cyano, un groupe hydroxyméthyle, un groupe aminométhyle R de formule -CH 2 N (o R et R 2 qui peuvent être identiques R 2 ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle), un groupe formyle ou un groupe carbamoyle R /3 de formule -CON/ (R 3 e de formule -CON 4 (o R 3 et R 4 qui peuvent être identiques R 4 ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle) et A et B qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un groupe alcoylène ou alcénylène q 17303 à chaîne droite ou ramifiée et N et m qui peuvent être identiques ou différents sont égaux à O ou 1, à condition que lorsque A est un groupe méthylène et N est égal à 0, m soit égal à 1; et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Le terme "alcoyle" tel qu'il est utilisé dans la présente description désigne un groupe alcoyle à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "alcoxy" tel qu'il est utilisé dans la présente description désigne un groupe alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone. Le terme "alcoylène" ou "alcénylène" tel qu'il est utilisé dans la présente description désigne un groupe alcoylène ou alcénylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone, à moins d'indications contraires. L'expression "groupe acide résiduel" telle qu'utilisée dans la présente description désigne un atome d'halogène ou un reste d'acide formé à partir d'un acide organique ou inorganique sulfonique. Les dérivés d'imidazole de formule générale (I) conformes à l'invention présentent une action inhibitrice vis-à-vis de la synthétase de thromboxane provenant de microsomes de plaquettes de lapin C'est-à-dire que les dérivés d'imidazole suivant l'invention inhibent la trans- formation de prostaglandine H 2 en thromboxane B 2 en passant par le thromboxane A 2 qui est un intermédiaire instable et qui est connu comme produisant une agrégation irréver- sible des plaquettes et comme contractant les muscles lisses et particulièrement les muscles des vaisseaux sanguins. (Nature, Vol 261, n 6, 17-,( 1976) Ces faits démontrent que les dérivés d'imidazole de l'invention inhibent la bio- synthèse de thromboxane A 2 et qu'ils sont ainsi utilisés pour le traitement d'affections provoquées par le thromboxane A 2, telles que l'inflammation, l'hypertension, les thromboses, l'apoplexie cérébrale et l'asthme. L'action inhibitrice des dérivés d'imidazole suivant l'invention peut être confirmée par la détermination ou le dosage du thromboxane B 2 produit par la synthétase de thromboxane à partir de prostaglandine H 2 en passant par le thromboxane A 2 En outre, l'action inhibitrice des dérivés d'imidazole suivant l'invention peut être confirmée par détermination de l'effet inhibiteur sur l'agrégation des plaquettes provoquée par l'acide arachidonique (l'acide arachidonique est transformé en prostaglandine H 2 par la cyclooxygènase et la prostaglandine H 2 est transformée en thromboxane B 2 par l'intermédiaire de thromboxane A 2 qui est connu comme produisant l'agrégation des plaquettes comme décrit ci- dessus) En outre, l'action inhibitrice des dérivés d'imidazole suivant l'invention peut être confirmée par détermination de l'effet inhibiteur sur les morts soudaines provoquées par l'acide arachidonique. Les dérivés d'imidazole suivant l'invention sont caractérisés par la présence de la chaine latérale comportant un cycle benzénique qui est fixée en position 1 du cycle de l'imidazole et qui comporte un groupe fonctionnel en position W de la chaîne latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0, ce groupe fonctionnel étant choisi dans le groupe consistant en un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cyano, un groupe hydroxyméthyle, un groupe aminométhyle, un groupe formyle et un groupe carbamoyle. Dans la formule générale (I) ci-dessus, m est limité à 1 lorsque A est un groupe méthylène ou N est égal à zéro. Dans les dérivés d'imidazole de l'invention, la chaine latérale et le type du groupe fonctionnel en position w de la chaîne latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0) jouent un rôle important pour l'ob- tention de l'effet inhibiteur C'est-à-dire qu'en général la puissance de l'action inhibitrice vis-à-vis de la syn- thétase de thromboxane devient supérieure lorsque le nombre total d'atomes de carbone linéaires de A et B augmente Pour l'obtention d'une action inhibitrice notable, vis-à-vis de la synthétase de thromboxane, deux ou plusieurs atomes sont requis dans A et B ensemble. Par ailleurs, on peut utiliser suivant l'invention comme groupes fonctionnels en position W de la chaîne latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0) un groupe carboxy, un groupe alcoxycarbonyle, un groupe cyano, un groupe hydroxyméthyle, un groupe aminométhyle, un groupe formyle et un groupe carbamoyle Parmi les groupes fonctionnels en position W de la chaîne latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0, on préfère les groupes carboxy, acoxycarbonyle, carbamoyle et formyle Suivant l'invention, les groupes carboxy et alcoxycarbonyle sont les groupes fonctionnels les plus avantageux en position W de la chaine latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0) et un groupe carboxy est le groupe fonctionnel le plus avantageux en position W de la chaine latérale ou sur le cycle benzénique (dans le cas o m est égal à 0). La position de la substitution sur le cycle benzénique peut être en ortho, méta ou para, mais les composés substitués en méta et en para ont tendance à présenter un effet inhibiteur plus fort sur la synthétase de thromboxane en comparaison des composés substitués en ortho Suivant l'invention, les composés comportant un groupe alcoyle, en particulier un groupe méthyle, en position a du groupe fonctionnel de la chaine latérale ont tendance à présenter un effet inhibiteur accru. Dans la formule générale (I), ci-dessus, A et B sont des groupes alcoylène ou alcénylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone et on ne constate pas de différence notable en ce qui concerne l'effet inhibiteur entre les composés à groupe alcoylène et les composés à groupe alcénylène. Comme exemples préférés des dérivés d'imidazole suivant l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le nombre d'atomes de carbone dans la chaîne droite constituée par A et B est 2,3 ou 4 et le groupe fonctionnel en position W de la chaîne latérale est un groupe carboxy ou un groupe alcoxycarbonyle C'est-à-dire l'acide p-(imidazol- ylméthyl)cinnamique, l'acide 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propionique, l'acide 4-(m-( 1-imidazolylméthyl)phényl)-butyrique, l'acide 4-(m-( 1-imidazolyl)phényl)-butyrique, l'acide p-( 3- ( 1-imidazolyl)-l-propényl)-benzoique, l'acide p-(y-( 1-imidazolyl) propyl)-benzoique, l'acide p-( 1-imidazolyl-méthyl)-a-méthyl- cinnamique, l'acide 5-(m-( 1-imidazolyl)phényl) pentanoique, l'acide 4-(p-( 1-imidazolyl)phényl)-butyrique, le m-( 1-imidazolyl- méthyl)-cinnamate d'éthyle, le 4-(m-( 1-imidazolylméthyl)phényl) butyrate d'éthyle, le p-( 1-imidazolyl)cinnamate d'éthyle, le 4-(p-1-imidazolyl)phényl)butyrate d'éthyle, le 4-(p-( 1-imidazolyl- méthyl)phényl)butyrate d'éthyle et le o-( 1-imidazolylméthyl) cinnamate d'éthyle, le 4-(m-( 1-imidazolyl)phnéyl)butyrate d'éthyle sont préférés. Comme exemples encore plus avantageux des dérivés d'imidazole suivant l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le nombre total d'atomes de carbone dans la chaîne droite de A et B est égal A 3 ou 4 et o le groupe fonctionnel en position W de la chaîne latérale est un groupe carboxy ou alcoxycarbonyle Les exemples de composés plus avantageux sont donc l'acide p-( 1-imidazolyl- méthyl)-a-méthylcinnamique, l'acide p-( 1-imidazolylméthyl) cinnamique, l'acide p-(y-( 1-imidazplyl)propyl)benzoique, l'acide 5-(m-( 1-imidazolyl)phényl)pentanoique et le 5-(m- ( 1-imidazolyl)phényl)pentanoate d'éthyle. Comme exemples des dérivés d'imidazole les plus avantageux suivant l'invention, on peut mentionner les composés dans lesquels le nombre total d'atomes de carbone linéaires dans A et B est égal à 3 ou 4 et o le groupe fonctionnel en position W de la chaine latéerale est un groupe carboxy Les exemples des composés les plus avantageux sont donc l'acide p( 1-imidazolylméthyl)-a-méthylcinnamique, l'acide p-( 1-imidazolylméthyl)cinnamique, l'acide p-(y-( 1- imidazolyl)propyl)benzoicue, l'acide 5-(m-( 1-imidazolyl) phényl) pentanolque. Les dérivés d'imidazole de formule générale (I) suivant l'invention peuvent être préparés au moyen des procédéssuivants. Parmi les dérivés d'imidazole de formule générale (I) on peut par exemple préparer les composés de formule générale (Ia): t différents représentent chacun un groupe alcoylène ou alcé- nylène à chaîne droite ou ramifiée et N et m qui peuvent être identiques ou différents sont chacun égaux à O ou 1, à condition que lorsque A est un groupe méthylène ou N est égal à 0, m soit égal à 1, en faisant réagir un imidazole de formule (II) o ( 11) avec un composé de formule générale (III) X-(A)n X-(A)n > (B) _W (III) o X est un groupe acide résiduel et W est un groupe alcoxy- carbonyle ou un groupe cyano et A, B, m et N on les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, et ensuite, si on le désire, on hydrolyse le produit résultant de manière à former un composé o Y 1 est un groupe carboxy. Parmi les dérivés d'imidazole de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule cénérale (Tb) - N N-(A)n I (B)n-CHOH (Ib) o A, B: m et N ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, en hydrogénant-un composé de formule générale (Ia) o Y 1 est un groupe alcoxycarbonyle, en utilisant de l'hydrure de lithium aluminium, etc. En-outre, parmi les dérivés imidazole de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule générale (Ic) N N-(A) N (B) C 2 1 (le) R 2 o A, B, m et N ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus et R 1 et R 2, qui peuvent être identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, par halogénation d'un composé de formule générale (Ib) ci-dessus en utilisant un agent d'halogénation tel que le chlorure de thionyle, etc, et en faisant réagir ensuite le composé résultant avec un composé de formule générale (IV) v R 1 R 2 ' (IV) \ 2 o R 1 et R 2 ont les mêmes significations que celles indiquées cidessous. En outre, parmi les dérivés d'imidazole de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule générale (Id): N -(A) / '(A)n > (B)m-CHO (Id) o A, B, m et N ont les mêmes singifications que celles indiquées ci-dessus, en hydrogénant un composé de formule générale (Ia) indiquée ci-dessus ou Y 1 est un groupe alcoxycarbonyle, en utilisant de l'hydrure d'isobutylalurminium, etc. En outre, parmi les dérivés d'imidazole de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule générale (Ie): N N-(A) -A (Ie) N/-(An (B) -CO? R 3 (' e R 4 l O 2517303 o R 3 et R 4 qui peuvent être identiques ou différents repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle et A, B, m et N ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, en faisant réagir un composé ou un dérivé fonc- tionnel réactif de formule générale (Ia) ou Y 1 est un groupe carboxy, avec un composé de formule générale (IV') R 3 HNXR (IV,) o R 3 et R 4 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, en la présence ou l'absence d'un agent de conden- sation tel que l'oxychlorure de phosphore ou un agent analogue. Les procédés mentionnés ci-dessus sont bien connus dans la technique et peuvent être aisément mis en oeuvre suivant les modes opératoires décrits dans la littérature. C'est-à-dire que la N-alcoylation décrite ci-dessus dans la réaction de l'imidazole de formule (II) avec un composé de formule générale (III) peut être aisément effectuée en dissolvant l'imidazole dans un solvant organique inerte, par exemple du benzène, du tétrahydrofurane, du dioxane, du toluène, du xylène, du nitrobenzène, de l'acétonitrile, du N,Ndiméthylformamide, de l'éthanol, du butanol, etc et en ajoutant une substance basique telle que du carbonate de sodium, du carbonate de potassium, de l'hydrure de sodium, de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, un alcoxyde de sodium tel que du méthanolate de sodium, de l'éthanolate de sodium ou des substances analogues de la diisopropyléthylamine, de la pyridine, de la triéthylamine, etc en quantité équimolaire par rapport à l'imidazole et en chauffant le mélange à une température comprise entre environ la température ambiante et environ 2000 C pendant une durée comprise entre environ 10 mn et environ 20 heures, puis en ajoutant ensuite le composé de formule générale (III) dans une proportion d'environ l à environ 0,9 mole par mole d'imidazole au mélange réactionnel et en chauffant ensuite le mélange résultant entre environ 20 et environ 2000 C il pendant une durée comprise entre environ 10 minutes et environ 20 heures On concentre alors le mélange réactionnel sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu, on distille ou on chromatographie sur une colonne de manière à obtenir le produit désiré Et si on le désire, on hydrolyse le produit résultant de la manière habituelle dans une solution aqueuse d'un acide ou d'un alcali de manière à obtenir le composé acide -Dans ce procédé, la réaction ci- dessus peut être effectuée de préférence en utilisant une quantité adéquate d'un catalyseur tel que du bromure cuivreux, du chlorure cuivreux, etc et au lieu d'utiliser la substance basique, la réaction peut être effectuée en utilisant de l'imidazole en excès, par exemple plus de-deux fois la quantité stoechiométrique du composé de formule générale (III) ci-dessus. En outre, la réaction d'alcoylation à l'azote ci-dessus peut être effectuée en l'absence d'un solvant et peut être réalisée en présence d'un éther couronne ou d'un catalyseur pour le transfert dans une autre phase, tel que le bromure de tétrabutyl ammonium ou un composé analogue. Dans le procédé de l'invention, l'imidazole utilisé comme matière de départ est bien connu et peut être aisément préparé suivant des procédés décrits dans la littérature. Les composés de formule générale (I) sont des composés connus et peuvent être aisément préparés suivant des procédés décrits dans la littérature. L'hydrogénation décrite ci-dessus du composé de formule générale (Ia) o Y 1 est un groupe alcoxycarbonyle pour produire le composé de formule générale ( 1 b) peut aussi être effectuée suivant des procédés bien connus On peut par exemple dissoudre un composé de formule générale (Ia) ou Y est un groupe alcoxycarbonyle, dans un solvant organique inerte, par exemple de l'éther diéthylique, du tétrahydrofurane, du benzène, du xylène, etc et ajouter une quantité adéquate d'hydrure de lithium aluminium à la solution, agiter le mélange à température ambiante ou'chauffer à une température comprise entre environ 30 et environ 100 'C, de préférence 12 2517303 entre environ 50 et environ 1000 C pendant une durée comprise entre environ 1 et environ 10 heures, de préférence entre environ 2 et 8 heures et ensuite on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on peut obtenir le produit recherché par recristallisation, distillation ou chromatographie sur une colonne. Le procédé mentionné ci-dessus pour la production du composé de formule générale (Ic) peut être effectué selon des modes opératoires connus en soi C'est-à-dire qu'on traite un composé de formule générale (Ib) avec un agent v d'halogénation tel que le chlorure de thionyle dans un solvant organique inerte tel que du benzène, du chloroforme, etc ou en l'absence de tout solvant à une température comprise entre environ 30 et environ 100 'C, de préférence entre environ 50 et environ 800 C pendant une période de temps adéquate et on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite pour obtenir le composé halogéné. On ajoute un composé de formule générale (IV) ci-dessus dans une proportion d'environ 1 à 0,9 mole par mole du composé de formule générale (Ib) et une quantité adéquate d'une substance basique telle que la pyridine, la triéthylamine, etc à un solvant organique inerte tel que du benzène, du choroforme, du dichlorométhane, etc et on agite le mélange sur un bain de glace-eau et ensuite on ajoute le composé halogéné ci- dessus au mélange On chauffe le mélange entre environ 40 et environ 800 C pendant une durée comprise entre environ 1 heure et 10 heures On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu, on distille ou on chromatographie sur une colonne de manière à obtenir le composé de formule générale (Ic). D'une manière similaire, on peut effectuer l'hydrô- génation décrite ci-dessus, du composé de formule générale (Ia) o Y 1 est un groupe alcoxycarbonyle de manière à produire le composé de formule générale (Id) au moyen du procédé décrit dans J Org Chem Vol 31, 1447-, ( 1966) On dissout le composé 13 2517303 de formule générale (la) ou Y 1 est un groupe alcoxycarbonyle dans un solvant organique inerte, par exemple du chloroforme, du dichlorométhane, de l'hexane, du toluène, etc et on refroidit la solution entre environ O et environ -70 'C, de préférence entre environ -50 et environ -70 'C, en agitant, puis on ajoute une quantité adéquate d'hydrure de diisobutyl aluminium (une solution dans l'hexane ou le toluène) à la solution et on agite la solution pendant une durée comprise entre environ 10 mn et environ 6 heures, de préférence entre environ 30 mn et environ 2 heures à une température comprise entre environ O et environ -70 'C, de préférence entre environ -50 et environ -700 C On traite le mélange réactionnel d'une manière habituelle et on peut obtenir le produit recherché par recristallisation, distillation ou chromato- graphie sur une colonne. En outre, la formation d'amide décrite ci-dessus à partir d'un composé de formule générale (la) ou Y 1 est un groupe carboxy de manière à produire les composés de formule générale (le) peut aussi être effectuée au moyen de procédés habituels On agite à température ambiante ou à une température comprise entre environ 30 et environ 1500 C pendant une durée comprise entre environ 3 heures et 8 heures le composé de formule générale (la) ou Y 1 est un groupe carboxy et le composé de formule générale (IV') en quantité équimolaire par rapport au composé de formule générale (la), dans un solvant organique inerte, par exemple du benzène, du toluène, du xylène, du dioxane, etc ou en l'absence de tout solvant, et en la présence ou l'absence d'une quantité adéquate d'un agent de condensation tel que de l'oxychlorure de phosphore ou un agent analogue et ensuite on traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on peut obtenir le produit recherché par recristallisation, distil- lation ou chromatographie sur une colonne Cette transformation en amide peut aussi être effectuée en utilisant un dérivé fonctionnel réactif d'un composé de formule générale (la) o Y 1 est un groupe carboxy, comme matière de départ Dans 14 2517303 le cas par exemple de l'utilisation d'halogénure d'acide comme dérivé fonctionnel réactif du composé de formule générale (Ia) o Y, est un groupe carboxy, on dissout le composé de formule générale (Ia) ou Y 1 est un groupe carboxy dans un solvant organique inerte, par exemple du benzène, du toluène, du xylène, du chloroforme, du dichlorcméthane, etc et on ajoute une quantité adéquate de chlorure de thionyle à la solution, ensuite on chauffe le mélange pendant une durée comprise entre environ i heure et environ 3 heures entre environ 50 et environ 800 C On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite de manière à obtenir le chlorure d'acide du composé de formule générale (Ia). On dissout un composé aminé de formule générale (IV') ci-dessus dans une proportion d'environ 1 à 0,9 mole par mole du composé de formule générale (Ia) dans un solvant organique inerte tel que du benzène, du toluène, du xylène, du chloroforme, du dichlorométhane, etc et on agite la solution sur un bain de glace, puis on ajoute le chlorure d'acide ci-dessus à la solution On chauffe le mélange réactionnel entre environ 50 et environ 1000 C, de préférence entre environ 60 et environ 80 'C pendant une durée comprise entre environ 1 heure et environ 5 heures, de préférence entre environ 2 heures et environ 3 heures et ensuite on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on fait recristalliser le résidu, on distille ou on chroma- tographie sur une colonne de manière à obtenir le produit désiré. Dans ce procédé, on peut utiliser un halogénure d'acide, un anhydride d'acide mixte, un anhydride d'acide, un ester et un produit réactionnel du composé acide précité et de carbodiimide comme dérivé fonctionnel réactif du composé acide précité. En variante, parmi les composés de formule générale (I) on peut préparer les composés de formule générale (Ia') N IN-( ) (Ia)) o B 1 est un groupe alcoylène ou alcénylne à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomesde carbone et N 1 est égal à O ou 1 et A et Y 1 ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, en traitant suivant une réaction de Wittig le composé de formule générale (V): ^ ^ ni X (B 2)m 1CEO (V) o B 2 est un groupe alcoylène ou alcénylène à chaîne droite ou ramifiée, ayant de 1 à 7 atomes de carbone et m 1 est égal à O ou 1 et A et N 1 ont la même signification que celle indiquée ci-dessus, avec un composé de formule générale (VI): (Ph) 3-P-(B 3)-Y 1 (VI) X 1 o B 3 est un groupe alcoylène ou alcénylène à chaîne-droite ou ramifiée, ayant de 1 à 7 atomes de carbone, à condition que le nombre total d'atomes de carbone dans B 2 et B 3 est non supérieur à 8, X 1 est un atome d'halogène, Ph est un groupe phényle, Y 1 a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus; ou un composé de formule générale (VI'): (R 50)2-P-(B 3)-Y (VI') - O o R 5 est un groupe alcoyle, B 3 et Y 1 ont les mêmes signifi- cations que celles indiquées ci-dessus et ensuite, si on le désire, on hydrolyse le produit résultant de manière à former un composé ou Y 1 est un groupe carboxy. Dans ce procédé, les composés de formule générale (V) peuvent être préparés en faisant réagir de manière similaire un composé de formule générale (III) avec de l'imidazole. La réaction de Wittig ci-dessus peut être effectuée par exemple au moyen d'un procédé dans lequel un composé de formule générale (V) est traité dans un solvant organique inerte tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofurane, le dioxane, le benzène, l'hexane, le sulfoxyde de diméthyle, 25173 03 etc, avec un composé de formule générale (VI) ou (VI') entre environ 0 et environ 100 C, de préférence entre la température ambiante et 80 C On traite le mélange réactionnel de la manière habituelle et on peut obtenir le produit recherché par recristallisation ou par distillation ou chromatographie sur une colonne. Parmi les composés de formule générale (I), on peut également préparer les composés de formule générale (If): _ N(A)n (Bil)m-CH 2 N (If) o B 4 est un groupe alcoylène ou alcénylène, à chaine droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone, A, N et m ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus en halogénant le composé de formule générale (Ib) avec un agent d'halogénation tel que le chlorur& de thionyle dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, le benzène, etc; ou en l'absence de tout solvant pendant une durée comprise entre environ une et environ 3 heures à une température comprise entre environ 40 et environ 80 C et ensuite on fait réagir le produit résultant avec un agent de cyanuration tel que le cyanure de sodium, le cyanure de potassium, etc, dans un solvant organique inerte tel que de l'acétone, du sulfoxyde de diméthyle, etc, pendant une durée comprise entre environ 1 heure et environ 10 heures, de préférence entre environ 3 heures et environ 5 heures à une température comprise entre environ 30 et environ 150 C, de préférence entre environ 40 et environ 100 C. Parmi les composés de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule générale (Ig): D 35 û -(A')n (B')-)m COO (Ig) o A', B', qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent chacun un groupe alcoylène à chaîne droite ou ramifiée, N et m ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, au moyen du mode opératoire suivant. On peut aisément préparer les composés de formule générale (Ig) en faisant réagir l'imidazole de formule (II) ci-dessus avec un composé de formule générale (VII): X 2-(A')n (B')m-CII=CH 2 '(VII) o X 2 est un atome d'halogène, A', B', N et m ont les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, suivant une réaction similaire à celle du composé de formule générale (III) avec l'imidazole de formule (II); et ensuite on oxyde le produit résultant en utilisant un agent d'oxydation tel que du permanganate de potassium ou un agent analogue dans un solvant organique inerte tel que du benzène ou un solvant analogue ou dans de l'eau, en la présence ou en l'absence d'un éther couronne, pendant une durée comprise entre environ 1 heure et environ 10 heures, de préférence entre environ 3 heures et environ 5 heures à une température comprise entre la température ambiante et environ 50 C, de préférence à la température ambiante. En outre, parmi les composés de formule générale (I), on peut préparer les composés de formule générale (Ih) (A 1) (Th) o A 1 est un groupe alcoylène ou alcénylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone, en faisant réagir un composé de formule qénérale (VIII): X (,A 1) > X(VIII) o X 3 et X 4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, Ai a les mêmes significations que celles indiquées ci-dessus, avec l'imidazole précité, suivant une réaction similaire à celle d'un composé de formule générale (III) et en faisant réagir ensuite le produit résultant avec un agent de cyanuration tel que du cyanure cuivreux ou un agent analogue, dans un solvant organique inerte tel que du N-diméthylformamide ou un solvant analogue, pendant diverses durées et entre environ 80 et environ 150 'C. Suivant l'invention, un composé de formule générale (I o A et/ou B sont des groupes alcoylène), peut aussi être transformé en un composé ayant un groupe alcoylène par hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur tel que du palladium sur charbon, du bioxyde de platine, etc sous une atmosphère d'hydrogène gazeux, sauf en ce qui concerne le composé de formule générale (Id). En ce qui concerne les dérivés d'imidazole de l'invention, l'un des composés faisant l'objet de l'invention peut être transformé en un autre composé objet de l'invention, au moyen des procédés habituels On peut par exemple préparer le composé de formule générale (Ic), par hydrogénation du composé de formule générale (Ia) o Y 1 est un groupe cyano. Le composé de formule générale (Ie) peut aussi être préparé en hydrolysant le composé de formule générale (Ia) o Y est un groupe cyano, conformément aux procédés habituels, et si on le désire, en effectuant une dialcoylation ou une monoalcoylation sur l'azote du composé obtenu, au moyen d'un agent d'alcoylation En outre, le composé de formule générale (Ie) peut aussi être transformé par hydrolyse en composé de formule générale (Ia), o Y 1 est un-groupe carboxy. Les composés de formule générale ( 1) suivant l'invention ayant un groupe carboxy libre ou un groupe amino libre peuvent être transformés conformément à des procédés habituels en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. On dissout par exemple le composé de formule générale (I) sous forme libre dans un solvant, par exemple un alcool, de l'eau ou un solvant analogue, on 'ajoute une quantité adéquate d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium à la solution on agite le mélange à température ambiante pendant une période de temps adéquate, on élimine alors le solvant par distillation et on fait recristalliser le résidu afin d'obtenir le sel du composé de formule générale (I) Comme exemples de tels sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner le sel de l'acide chlorhy- drique, le sel de l'acide sulfurique, le sel de l'acide nitrique, le sel de l'acide phosphorique, le sel de l'acide sulfonique, le sel de l'acide benzoique, le sel de l'acide succinique, le sel de l'acide tartrique, le sel de l'acide citrique, etc Par ailleurs, comme exemples de tels sels obtenus par addition d'une base et qui sont pharmaceutiquement acceptables, on peut mentionner en plus du sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc. En ce qui concerne les sels des composés de formule générale (I), on peut transformer la forme saline des composés, suivant des procédés habituels, en forme libre de ces composés. On dissout par exemple la forme saline du composé de formule générale (I) dans de l'eau, puis on ajoute une quantité adéquate d'acide chlorhydrique ou d'hydroxyde de sodium à la solution, on agite le mélange à température ambiante pendant une période de temps appropriée, on élimine l'eau et on distille le résidu sous pression réduite ou on le fait recristalliser dans un solvant de manière à obtenir le composé désiré. Les sels d'addition d'acide des composés de l'in- vention ou les sels obtenus par addition d'une base ont un effet inhibiteur sur la synthétase de thromboxane aussi élevé que celui des composés correspondants ayant un groupe amino libre ou un groupe acide libre. Les dérivés d'imidazole suivant l'invention présentent un effet inhibiteur élevé sur la synthétase de thromboxane. Le chlorhydrate de l'acide p-(l-imidazolylméthyl)-a-méthyl- cinnamique par exemple produit une inhibition de 50 % de la synthétase de thromboxane provenant de microsomes de plaquettes de lapin à une concentration molaire de 4 X 109 et est utile comme agent thérapeutiquement actif pour le traitement de l'inflammation, de l'hypertension, des thromboses, de l'apoplexie cérébrale et de l'asthme. Les dérivés d'imidazole de formule générale (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables conformes à l'invention peuvent être administrés à des mammifères y compris l'homme, par voie orale, intraveineuse, intramusculaire ou intrarectale et pour l'administration, ils peuvent être mis sous forme de compositions pharmaceutiques ensemble avec des excipients pharmaceutiquement acceptables classiques. Les composés peuvent être administrés sous diverses formes suivant la thérapie visée Comme présentations typiques pouvant être utilisées, on peut mentionner les comprimés, les pilules, les poudres, les préparations liquides, les suspensions, les émulsions, les granules, les capsules, les suppositoires et les préparations injectables. Pour la transformation de la composition pharma- ceutique en comprimés, on peut utiliser une grande variété d'excipients classiques connus dans la technique Comme exemples d'excipients appropriés, on peut mentionner le glucose, le lactose, l'amidon, le beurre de cacao, les huiles végétales durcies, le kaolin et le talc, les liants tels que la poudre de gomme arabique, la poudre de gomme adragante et l'éthanol et les agents de désintégration tels que la liminaire et l'agar Les comprimés peuvent, si on le désire, être munis d'un revêtement et on peut par exemple préparer des compriéms à revêtement de sucre, des comprimés revêtus de gélatine, des comprimés à revêtement entérique, des comprimés revêtus d'une pellicule ou des comprimés revêtus de deux ou plusieurs couches. Lorsque la composition pharmaceutique est sous forme d'une préparation injectable, la solution ou la suspension en question sont de préférence stérilisées et sont isotoniques par rapport au sang Lorsqu'on transforme la composition pharmaceutique en une solution ou une suspension, on peut utiliser tous les diluants habituellement utilisés dans la technique Comme exemples de diluants aptiro- priés, on peut mentionner l'eau, l'alcool éthylique, le propylène glycol, le tosylate d'alcool isostéarylique, le polyoxyéthylène sorbitol et les esters de sorbitan On peut incorporer du chlorure de sodium, du glucose ou du glycérol à un agent thérapeutique, en une quantité suffisante pour préparer une solution isotonique L'agent thérapeutique peut en outre contenir des acides solubilisants ordinaires, des tampons, des antalgiques et des agents de conservation et facultativement des colorants, des parfums, des aromes, des édulcorants et d'autres substances. La posologie pour les composés de l'invention est comprise entre environ 1 mg et 1000 mg par kg de poids du corps pour l'administration orale ou entre environ 0,1 mg et 100 mg par kg de poids du corps pour l'administration parentérale, par jour, cette dose étant administrée en plusieurs fois suivant la maladie traitée. L'invention sera maintenant expliquée plus en détail au moyen des exemples non limitatifs suivants dans lesquels les points de fusion ou d'ébullition des produits obtenus sont non corrigés A moins d'indications contraires, toutes les parties, tous les pourcentages, les rapports et les indications analogues sont en poids. EXEMPLE 1 Procédé A: p-( 1-imidazolylméthyl)cinnamate d'éthyle A une suspension de 0,96 g d'hydrure de sodium à % dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 1,36 g d'imidazole à température ambiante et on agite ensuite le mélange pendant 20 minutes. On ajoute une solution de 5,38 g de p-bronométhyl- cinnamate d'éthyle dans 20 ml de diméthylformamide sec au mélange à température ambiante, en 20 minutes, et ensuite on agite le mélange réactionnel à la même température pendant une heure. Après concentration sous vide, à 40-50 C, on ajoute ml de dichlorométhane à l'huile résiduelle et on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le sovant et on chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du chloroforme et on fait recristalliser les cristaux résultants dans de l'éther avec obtention de 4,0 g de p-( 1imidazolylméthyl) cinnamate d'éthyle sous forme de prismes incolores; P F 89-1 Spectre d'absorption IR (K Br) v CO: 1700 cm-1 -1 v C=C:1640 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 61,20 (t, 3 H), 4,22 (q, 2 H), 5,09 (s, 2 H), 6,36 (d, 1 H),6,84 (large s, 1 H), 7,04 (large s, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 7,40 (d, 2 H) * 7,48 (large s, 1 H) et 7,57 (d, 1 H). Analyse élémentaire pour C 15 H 16 N 202 C (%) H (%) N(%) Calculé 70,29 6,29 10,93 Trouvé 70,02 6,38 10,92 On prépare les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus, on indique les résultats obtenus dans le tableau 1 ci-dessous. I^T ix-I *,; _ t _+ 2. dû 1 X 1 _ B-CO Oci u. -, ii O -0 OE C. P TABLEAU I IR(ar") x A B R Position P F VIC) Rendement M FM (CDC 13) 77.5-78 (aiguilles incolores) v CO: 1700 v C=C: 1635 (K Br) 1,32 (t 3 ffle 4,26 (q 2 H) 5 r 23 (s 2 H) 6 t 3 l(d IH) 6,84 (m 111). 7,03 (m 1 H) et 7,87 (d 2 H). Br CH 2 CR=OE Et O huile Cl CH 2 CH=C Me Et p 1,33 (t 3 H) 2,07 (d 3 H) 4,28 (q. 2 H) 5,13 (s,2 H) 6,87 (br-s, 1 H), 7,06 (larcje-s IH) 7,12 (d 2 H). 7,33 (d 2 H) 7,51 (large-s IH) et 7,61 (large-s 1 H). v W, 1700 v C=C: 1630 (pur) huile Br CH 2 CH=C Et p huile TS CH 2 CH=C Me Et p huile v CO: 1730 (pur) 3 r O 4 (t 2 H) 3 f 6 O(s 2 H) 3 f 68 (s. 3 H) 4,16 (t 2 H) et 6 p 7-7,4 (m.7 H). 1,41 (t 3 H) 4,41 (q 2 H) 4 r 77 (d. 2 H) 6,2-6,7 (m 2 H) 6,96 (t IH). 7,11 (large s 1 H) 7,41 (d 2 R). 7,56 (large-s IH) et 8,01 (d 2 H). Br C" 2 C" 2 CH 2 Br CH 2 CH=CH - Me p huile 58 v M: 1710 Et p tu Ln -1 %I LM - C> 1 LY Procédé B: m-(l-imidazolylméthyl)cinnamate d'éthyle On chauffe une solution de 2,72 g ( 2 équivalents) d'imidazole et 5,4 g ( 1 équivalent) de m-bromométhylcinnamate d'éthyle dans 15 ml de N,N-diméthylformamide à 150 C pendant 6 heures. Après concentration sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans du dichlorométhane et on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite On chromatographie l'huile brune résiduelle sur un gel de silice en utilisant du dichlorométhane et on obtient 2,5 g de m-(l-imidazolylméthyl) cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile brune. Spectre d'absorption IR (pur) v CO: 1710 cm 1 VC=C: 1640 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 61,31 (t, 3 H), 4,24 (q, 2 H), 5,11 (s, 2 H), 6,46 (d, 1 H) 6,86 (large s, 1 H), 7,0-7,5 (m, 6 H) et 7,57 (d, 2 H). Analyse élémentaire pour C 15 H 1602 N 2 C (%) H (%) N(%) Calculé 70,29 6,29 10,93 Trouvé 70,09 6,32 10,67 Procédé C: p-(-( 11imidazolyl)éthyl)benzoate d'àthyle On chauffe au reflux pendant 2,5 heures une solution de 4,0 g d'imidazole, 11,5 g de bromure de p-éthoxycarbonyl- phénétyle et 7,5 g de di-isopropyléthylamine dans 200 ml de xylène sec. Apres refroiissement, on lave le mélange réactionnel à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant un mélange de benzène/éthanol ( 20:1) et on obtient 3,5 g de p-(-( 1imidazolyl)éthyl)benzoate d'éthyle sous forme d'une huile brun pâle. Spectre d'absorption IR (pur) VCO: 1705 cm 1 Spectre RMN (CD C 13) 61,36 (t, 3 H), 3,09 (t, 2 H), 4,19 (t, 2 H), 4,36 (q, 2 H), 6,81 (t, 1 H), 7, 00 (large s, 1 H), 7,11 (d, 2 H), 7,28 (large s, 1 H), et 7,95 (d, 2 H). Analyse élémentaire pour C 14 H 1602 N 2 C (%) H(%) N (%) Calculé 68,83 6,60 11,47 Trouvé 68,67 6,48 11,41 Procédé D: p-( 1imidazolylméthyl)cinnamate d'éthyle On agite énergiquement à température ambiante pendant 6 heures une solution de 0,68 g d'imidazole, 0,27 g de pbromo-méthylcinnamate d'éthyle et 0,1 g de bromure de tétra-nbutylammonium (catalyseur de transfert dans une autre phase) dans 30 ml de benzène et 30 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50 % On sépare alors la phase organique et on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur un gel de silice en utilisant du chloroforme et on fait recristalliser le solide résultant dans de l'éther avec obtention de 1,5 g de p-(l-imidazolylméthyl)cinnamate d'éthyle qui est identique au produit obtenu par le procédé A. Procédé E: p-( 1-imidazolylméthyl)-améthylcinnamate d'éthyle On agite à température ambiante pendant 15 heures un mélange de 2,04 g d'imidazole, 7,2 g de p-chlorométhyl-c- méthylcinnamate d'éthyle, 4,5 g de carbonate de potassium anhydre et 0,1 g de 18-couronne-6 dans 50 ml d'acétonitrile. Après filtration, on évapore le filtrat sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans du dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On chomatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane-éthanol ( 20:1) et on obtient 4,3 g de p-(l-imidazolylméthyl)-a-méthyl- cinnamate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. Spectre d'absorption IR (pur) v CO: 1700 cm-1 Spectre RMN (CD C 13) 61,33 (t, 3 H), 2,07 (d, 3 H), 4,28 (q, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 6,87 (large s, 1 H) , 7,06 (large s, 1 H), 7,12 (d, 2 H), 7,33 (d, 2 H), 7,51 (large s, 1 H), et 7,61 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 16 H 1802 N 2 C -(%) H (%) N (%) Calculé 71,09 6,71 10,36 Trouvé 70,95 6,58 10,14 Procédé F: p-( 1imidazolylméthyl)cinnamate d'éthyle On chauffe à 100 C pendant 7 heures une suspension de 1,75 g de sel d'argent d'imidazole, qu'on prépare à partir d'imidazole et de nitrate d'argent dans une solution d'hydroxyde de sodium, et de 2,7 g de p-bromométhylcinnamate d'éthyle dans 50 ml de diméthylformamide. Après élimination du solvant, on ajoute 30 ml de-dichlorométhane et 30 ml d'eau au résidu et on sépare la phase organique. On sèche la solution de dichlorométhane sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant duchloroforme et on obtient 1,2 g de p-( 1-imidazolylméthyl-cinnamate d'éthyle qui est identique au produit obtenu par le procédé A. Procédé G: p-( 1-imidazolyl)cinnamate d'éthyle On chauffe à 170-180 C pendant 30 heures un mélange de 3,4 g d'imidazole, de 12,0 g de p-bromocinnamate d'éthyle, de 6,5 g de carbonate de potassium anhydre et de 0,3 g de bromure cuivreux dans 20 ml de nitrobenzène. Apres refroidissement, on dilue le mélange réactionnel avec 200 ml de dichlorométhane et on filtre On concentre le filtrat sous pression réduite et on chromatographie l'huile brun foncé résiduelle (contenant du nitrobenzène) sur un gel de silice en utilisant du benzène (pour éliminer le nitrobenzène), puis on utilise du chloroforme et on fait recristalliser le solide résultant dans l'éther et on obtient 27 2517303 ,0 g de p-( 1-imidazolyl)cinnamate d'éthyle sous forme de paillettes brun pale; P F 96-97,5 C Spectre d'absorption IR (K Br) -1 v CO: 1700 cm- VC=C: 1640 cm Spectre RMN (CD C 13) 61,33 (t,3 H), 4,30 (q, 2 H), 6,44 (d, 1 H), 7,21 (large s, 1 H), 7,31 (large s, 1 H), 7,41 (d, 2 H), 7,63 (d, 2 H), 7,69 (d, 1 H), et 7,90 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 14 H 1402 N 2 C (%) H (%) N (%) Calculé 69,40 5,83 11,56 Trouvé 69,48 5,96 11,52 On prépare les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 2 ci-dessous: Vzzi (CH=CH)r CO 2 '5 TABLEAU 2 TR (cm 7 l) VCD: 1700 n Position P.F (OC) Pzndement (%) PM (CDOE 3) huile m 1,32 (t 3 H), 4,25 (q 2 H) 6 r O 4 (d IH). 6,85- 6,95 (m 2 H) 7,15-n 7 e 55 (m 7 H). et 7,86 (larges IH). (pur) VOO: 1695 VC=C-, 1620 (K Br) ri Co 126-n 127 (aiguilles incolores) p 1,30 (t 3 H), 4,23 (q 2 H) 6 roi(d l H). 6,8-6 t 95 (m 2 H) 7,1-7,6 (m 7 H) et 7,84 (large-s l H). t'la (A j LY C> LY 29 2517303 Procédé H: 5-(p-( 1-imidazolyl)phényl)-2,4-pentadiénoate d'éthyle On chauffe à 160 C pendant 18 heures en agitant un mélange de 3,4 g d'imidazole, 9,3 g de p-bromobenzaldéhyde, 6,9 g de carbonate de potassium anhydre et 0,3 g de bromure cuivreux dans 20 ml de nitrobenzène. Après refroidissement, on obtient au moyen du même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2, 3,5 g de p-( 1-imidazolyl)benzaldéhyde sous forme de cristaux jaune pale. A une suspension agitée de 0,7 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 40 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute 3,63 g de 3-éthoxycarbonyl-2propénylphosphonate de diéthyle dans 20 ml de tétrahydrofurane sec à température ambiante en une période de 20 minutes sous une atmosphère d'azote On ajoute une solution de 2,5 g de p-( 1-imidazolyl)benzaldéhyde dans 50 ml de tétrahydrofurane sec au mélange à température ambiante en une période de 20 minutes et on agite le mélange pendant 2 heures. On traite alors le mélange avec une solution saturée de chlorure d'ammonium et on filtre On concentre le filtrat sous pression réduite et on dissout le résidu dans 80 ml de dichlorométhane On lave la solution au moyen d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation sous pression réduite, on chroma- tographie le résidu sur un gel de silice en utilisant un mélange de benzène-chloroforme ( 1:2) et on fait recristalliser le solide résultant dans un mélange de dichlorométhane-éther avec obtention de 0,75 g de 5-(p-1-imidazolyl)pkényl)-2,4-penta- diénoate d'éthyle sous forme d'aiguilles incolores; P F 126- 127 C Spectre d'absorption IR (K Br) -1 v CO: 1695 cm v C=C: 1620 cm-1 Spectre RMN (CDC 13) 61,30 (t, 3 H), 4,23 (q, 2 H), 6,01 (d, 1 H), 6,8-6,95 (m,2 H), 7,1-7,6 (m, 7 H) et 7,84 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 16 H 1602 N 2 C (%) H(%) N(%) Calculé 71,61 6,01 10,44 Trouvé 71,88 5,94 10,15 Procédé I: 3-(p-( 1imidazolylméthyl)phényl)propionate d'éthyle On soumet à l'hydrogénation une solution de 10 g de p-( 1 l-imidazolylméthylcinnamate d'éthyle, qu'on a préparée au moyen du procédé A dans l'exemple 1, dans 120 ml d'éthanol sur 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % à température ambiante sous la pression atmosphérique. Après filtration et évaporation sous pression réduite, on fait recristalliser le solide résiduel dans de l'éther de pétrole et on obtient 8,5 g de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl) phényl) propionate d'éthyle sous forme de prismes incolores: P F 34-35 C Spectre d'absorption IR (K Br) -VCC 1730 cm Spectre RMN (CDC 13) 61,18 (t, 3 H), 2,45-2,75 (m, 2 H), 2,80-3,10 (m, 2 H), 4,10 (q, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,82 (t, 1 H), 7,00 (large s, 1 H), 7,01 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H) et 7,46 (large s, 1 H) - Analyse élémentaire pour C 15 HO 1802 N 2 C (%) H (%) N (%) Calculé 69,74 7,02 10,85 Trouvé 69,89 7,23 10,65 On prépare les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 3 ci-dessous: N c> l (c 2 CH 2) -c 0002 5 TABLEAU 3 Rendemnt (%) IR (ar-1 pur) A N Position P F (OC) MIN (CDC 13) CH 2 1 huile huile v W: 1730 VCO, 1725 1,19 (t 3 H) 2,45-2,70 (m 2 H). 2,75-3,05 (m 2 H) 4,09 (q 2 H) et ,04 (s 2 H) 6,75-7,35 (m 6 H) et 7,.47 (large-s IHJ. lf 22 (t,3 H) lr 55-1,80 (m 4 H). 2,2-2,45 (m 2 H) 2,6-2,8 (m 2 H). 4,12 (q 2 H) 7,05-7,35 (m 6 H). et 7,81 (large-s lli). m m w W r-J LM -à Ij UY - C> 1 (A EXEMPLE 2 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl)propanol A une suspension de 0,62 g d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml de tétrahydrofurane sec, on ajoute 4,0 g de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl)propionate d'éthyle qu'on prépare par le procédé I de l'exemple 1, dans 30 ml de tétrahydrofurane sec en l'espace d'une période de 10 minutes à température ambiante et ensuite on chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant 2 heures. Après refroidissement, on traite le mélange avec de l'hydroxyde de sodium à 10 % et on filtre On sèche le filtrat sur du sulfate de magnésiumanhydre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du chloroforme et on obtient 3,0 g de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propanol sous forme de cristaux incolores; P F 44-45 C. Spectre d'absorption IR (K Br) v OH: 3230 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 51,652,00 (m, 2 H), 2,70 (t, 2 H), 3,62 (t, 2 H), 3,82 (large s, 1 H), 5,01 (s, 2 H), 6,72 (t, 1 H), 6,9-7,2 (m, 5 H) et 7,44 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 160 N 2 C (%) H (%) N (%) Calculé 72,19 7,46 12,95 Trouvé 72,38 7,21 12,69 EXEMPLE 3 3-(m-( 1-imidazolylméthyl)phényl)propanol On prépare au moyen du même mode opératoire que celui décrit dans l'exemple 2, avec un rendement de 97 % et sous forme d'une huile incolore du 3-(m-( 1-imidazolylméthyl) phényl)propanol à partir de 3-(m-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propionate d'éthyle qu'on prépare au moyen du procédé H de l'exemple 1, avec un rendement de 97 % sous forme d'une huile incolore. Spectre d'absorption IR (pur) -1 v OH: 3250 cm Spectre RMN (CDC 13) 61,652,10 (m, 2 H), 2,70 (t, 2 H), 3,64 (t, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,80-7,35 (m, 6 H) et 7,46 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 6 ON 13 16 2 C (%) H (%) N (%) Calculé 72,19 7,46 12,95 Trouvé 72,42 7,58 12,70 EXEMPLE 4 Procédé A: e-p-( 1-imidazolylméthyl)phényl)acrylonitrile A une suspension de 0,48 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 30 ml de diméthylformamide sec, on ajoute 0,68 g d'imidazole à température ambiante et on agite le mélange pendant 15 mn. On ajoute une solution de 2,22 g de e-(p-bromométhyl- phényl)acrylonitrile dans 20 ml de diméthylformamide sec au mélange en l'espace d'une période de 20 minutes à température ambiante et ensuite on agite le mélange réactionnel à la même température pendant 15 heures. Après concentration sous vide, on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane et on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite On chromatographie le résidu sur un gel de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane/ éthanol ( 20:1) et on fait recristalliser le solide résultant dans un mélange d'éthanol/éther/éther de pétrole et on obtient 1,1 g de -(p-(limidazolylméthyl)phényl)acrylonitrile sous forme d'aiguilles jaune pale; P F 118-119,5 C. Spectre d'absorption IR (K Br) -1 v CN: 2210 cm 1 v C=C: 1615 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) ,14 (s, 2 H), 5,85 (d, 1 H), 6,88 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 7,34 (d, 1 H), 7,40 (d, 2 H), et 7,53 (large s, 1 H). 34 2517303 Analyse élémentaire pour C 13 Hll N 3 C (%) H (%) N (%) Calculé 74,62 5,30 20,08 Trouvé 74,73 5,36 20,08 Procédé B: p-y-( 1imidazolyl)prpc yl)benzonitrile A une suspension de 0,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 30 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute lentement 1,54 g d'imidazole à température ambiante et on chauffe alors le mélange à 80 C. On ajoute une solution de 4,8 g de chlorure de 3- (p-bromophényl)propyle dans 30 ml de N,N-diméthylformamide sec au mélange à 80 C en l'espace de 30 minutes et ensuite on chauffe le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température. Après concentration sous vide, on dissout l'huile résiduelle dans 80 ml de dichlorométhane, on lave à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant un mélange de chloroforme/méthanol ( 20:1) et on obtient 4,0 g de bromure de p-(y-( 1-imidazolyl) pr Opyl)phényle sous forme d'une huile incolore. Spectre RMN (CDC 13) 61,9-2,3 (m, 2 H), 2,57 (t, 2 H), 3,91 (t, 2 H), 6, 85 (large s, 1 H), 6,96 (d, 2 H), 7,00 (t, 1 H), 7,35 (d, 2 H) et 7,39 (large s, 1 H). On chauffe alors au reflux pendant 6 heures une solution de 4,0 g de bromure de p-(y-( 1-imidazolyl)propyl) phényle et de 2,2 g de cyanure cuivreux dans 15 ml de N,N-diméthylformamide sec. On verse le mélange réactionnel chaud dans une solution chaude de 3 g de cyanure de sodium dans 15 ml d'eau. Après avoir secoué énergiquement le mélange, on l'extrait au benzène. On lave l'extrait benzénique avec 20 ml d'une solution aqueuse à 10 % de cyanure de sodium et avec de l'eau et on sèche ensuite sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant, on chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du chloroforme et on obtient 2,0 g de p-(y(i-imidazolyl)propyl) benzonitrile sous forme d'une huile brun pale. Spectre d'absorption IR (substance pure) v CN: 2230 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 62,0 -2,4 (m, 2 H), 2,69 (t, 2 H), 3,97 (t, 2 H), 6,87 (t, 1 H), 7,03 (large s, 1 H), 7,21 (d, 2 H) 7,41 (large s, 1 H) et 7,53 (d, 2 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 13 N 3 C (%) H (%) N (%) Calculé 73,90 6,20 19,89 Trouvé 73,67 6,31 19,61 Procédé C: 3-(p-( 1imidazolyl)phényl)propionitrile On chauffe à 160 C pendant 25 heures et en agitant un mélange de 2,8 g d'imidazole, 7,6 g de 3-(p-bromophényl) propionitrile, 4,7 g de carbonate de potassium anhydre et 0,4 g de bromure cuivreux dans 15 ml de nitrobenzène - Après refroidissement, on dilue le mélange avec ml de dichlorométhane et on filtre On évapore le filtrat sous pression réduite et on chromatographie l'huile résiduelle (contenant du nitrobenzène) sur un gel de silice en utilisant du benzène (pour éliminer le nitrobenzène), puis on utilise du dichlorotiéthane et on obtient 5,7 g de 3-(p-( 1-imidazolyl) phényl)propionitrile sous forme d'une huile brun pale. Spectre d'absorption IR (pur) v CN: 2240 cm 1 Spectre RMN (CD C 13) 61,852,20 (m, 2 H), 22,-40 (t, 2 H), 2,87 (t, 2 H), 7,20 (large s, 1 H), 7,26 (m, 1 H), 7,30 (s, 4 H) et 7,84 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 13 N 3 C (%) H (%) N (%) Calculé 73,90 6,20 19,89 Trouvé 73,62 6,31 19,59 Procédé D: 4-(p-( 1imidazolylméthyl)phényl)butyronitrile A une solution de 2,4 g de 3-(p-( 1imidazolylméthyl) phényl)propanol préparée suivant l'exemple 2, dans 30 ml de benzène sec, on ajoute 5 ml de chlorure de thionyle à tempé- rature ambiante et ensuite on chauffe au reflux la solution pendant 1 heure et demie. Apres évaporation sous pression réduite, on neutralise l'huile résiduelle au moyen d'une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane. On sèche la solution sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite avec obtention de 2,0 g de chlorure de 3-(p-( 1imidazolylméthyl)phényl)propyle sous forme d'une huile brune. On ajoute alors une solution de 2,0 g du chlorure dans 7 ml de sulfoxyde de diméthyle à une solution agitée de 0,52 g de cyanure de sodium dans 10 ml de sulfoxyde de diméthyle à 40 C en une période de 10 minutes et on chauffe le mélange réactionnel à 100 C pendant 5 heures On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on extrait le mélange aqueux au dichlorométhane et on sache sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore l'extrait et on chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du chloroforme -avec obtention de 1,5 g de 4-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) butyronitrile sous forme d'une huile brun pâle. Spectre d'absorption IR (pur) v CN: 2245 cm-1 Spectre RMN (CD C 13) 61,802,10 (m, 2 H), 2,30 (t, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 5,05 (s, 2 H), 6,84 (t, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 7,10 (large s, 1 H) et 7,48 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 14 H 15 N 3 C (%) H (%) N (%) Calculé 74,64 6,71 18,65 Trouvé 74,92 6,83 18,36 EXEMPLE 5 4-(m-( 1-imidazolylméthyl)phényl)nutyronitrile On prépare au moyen du même mode opératoire que celui décrit dans le procédé D de l'exemple 4 et avec un rendement de 42 % sous forme d'une huile brun pâle, du 4-(m-( 1imidazolylméthyl)phényl)butyronitrile à partir de 3-(m(l-imidazolylméthyl) phényl)propanol préparé suivant l'exemple 3. Spectre d'absorption IR (pur) v CN: 2240 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 61,752,15 (m, 2 H), 2,20-2,45 (m, 2 H), 2,76 (t, 2 H), 5,07 (s, 2 H), 5,80-7,35 (m, 6 H) et 7,48 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 14 H 15 N 3 C (%) H (%) N (%) Calculé 74,64 6,71 18,65 Trouvé 74,87 6,92 18,37 EXEMPLE 6 Procédé A: Chlorhydrate de l'acide p-( 1-imidazolylméthyl) cinnamique On agite pendant 2 heures à température ambiante une solution de 2,0 g de p(l-imidaolylméthyl)cinnamate d'éthyle, préparée au moyen du procédé A de l'exemple 1, et de 1,0 g d'hydroxyde de sodium dans 30 ml de méthanol-eau ( 1:2). Apres concentration sous pression réduite, on ajoute un excès d'acide chlorhydrique dilué au résidu et on concentre la solution acide sous pression réduite de manière à éliminer complètement l'acide chlorhydrique. On dissout le solide résiduel dans de l'éthanol et on filtre les sels insolubles. On évapore le filtrat et on fait recristalliser les cristaux résiduels dans un mélange d'éthanol-éther avec obtention de 1,4 g de chlorhydrate de l'acide p-( 1-imidazolyl- méthyl)cinnamique sous forme de cristaux incolores; P F 214- *217 C. Spectre d'absorption IR: (K Br) v CO: 1690 cm 1 38 2517303 Spectre RMN (DMSO-D 6) ,50 (s, 1 H), 6,51 (d, 1 H), 7,25-7,85 (m, 7 H), et 9,43 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 1202 N 2 H Cl C (%) H (%) N (%) Calculé 59,98 4,95 10,58 Trouvé 58,81 4,90 10,60 On prépare les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus On indique les résultats obtenus dans le tableau 4 ci-dessous: Es N-A ____ I { I'?\ Lnre r r I* rr { i f-NronT* T n-suun nx'j D-;"''jvv 2 lz 5 Tableai 1 4 IR(cn-':I Mr) A B Position P r rc) Pendement (%) PM (U-M-D 6) 6 ,74 (s 2 H), 6,47 (d 1 H), 7,10-7,80 (M,6 H), 7,87 (d l H), et 9,23 (large-s 1 H). ,51 (s 2 H), 6,56 (d 1 H), 7,35-8,0 (m 7 H), 9,46 (large-s l H), et 10,8-12,7 (large,2 H). 2,4-2,65 (m 2 H), 2,65-2,95-2,95 (m 2 H), 5,42 (s 2 H), 7,21 (d 2 FI), 7, 32 (d 2 H), 7,63 (t 1 H), 7,78 (t.IH), 9,40 (large-s IH), et 11,5-13,3 (large,2 H). 2,45-2,75 (m 2 H), 2,75,3,05 (m 2 H), 5,45 (s 2 H), 7,20-7,45 (m AH), 7, 68 (t 1 H), 7,82 (t 1 H), et 9,35 (large-s l H). 6,68 (d 1 H), 7,69 (d 1 H), 7,84 (m l Il),7,92 (s.4 H), 8,32 (m 1 H), et 9,69 (large-s IH). 1,4-1,8 (-m 4 H), 2,28 (t 2 H), 2,6-2,85 (m 2 H) 7,3-7,95 (m 5 H), 8,30 (t 1 H), et 9,78 (large-s. 111). ,j 5-6,2 (m l FI), 7,1,7,4 (m 3 H), 7,7-8,0 (ri 5 H), 8,32 (larges l H)e et 9,80 (large-s l H). ,09 (d 2 H), 6,60-6,80 (m 2 H), 7,55 (d 2 H), 7,70 (large-s l H), 7,82 (m 1 H), 7,88 (d 2 H), et 0,30 (large-s l H). 3,30 (t 2 H), 4,58 (t 2 H), 7,37 (d 2 H), 7,67 (m. 1 H), 7,83 (m 1 H), 7,87 (d 2 H), et 9,17 (m 1 H). 3,16 (t 2 H), 3,55 (s 2 H), 4,49 (t 2 H), 7,13 (s.4 H), 7,62 (t IH), 7,79 (t 1 H), et 9 t 17 (large-s l H). 2,00 (d 3 H), 5,55 (s 1 H), 7,44 (s 41 d), 7,53 (d. IR), 7,67 (t 1 H), 7 t 85 (t l H), et 9,49 (large-s l H) 6,0-6,2 (m l H), 7,05-8,2 (m 8 H), 8,40 (large-s l H), et 9,89 (large-s l H), 0 201-203 5 60 prismes incolores M 119-120 50 maillettes incolores p 165-167 81 aiguilles incolores CH 2 CH=OE CH 2 OEI=CH CH 2 CH 2 C,'2 CH 2 CH 2 CH 2 VOO: VC=C: voe: VC=C - VOD: M 115-116 50 aiguilles incolores VOO: 1710 CH=CH p 300 58 aiguilles incolores vco vc=c vco: (CH 2) 4 (CH=C' ) 2 CH 2 O El=oe - C" 2 C" 2 1, - %M 2 C% c He CH=C me (CH=CH) 2 M 155-156 50 paillettesbrun pale p 260 (dec) 50 cristaux jaune pâle p 284-287 50 cristaux incolores vc D 1670 v O=C 1620 VOD: 1690 w 1.0 p 214-215,5 prismes jaune pale p 150-152 prismes incolores p 209213 VOD 1665 VOO: 1715 v CO: 1675 VOD: 1690 vc=c: 1615 M 205-208 (dec) 50 paillettes jaune pâle N Ln -J (A C> w Procédé B: Chlorhydrate de l'acide p-(y-(l-imidazolyl)propyl) benzoique On chauffe au reflux pendant 3 heures une solution de 1,0 g de p-(y-( 1imidazolyl)propyl)benzonitrile, préparée au moyen du procédé B de l'exemple 3, dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après élimination de l'acide chlorhydrique sous pression réduite, on dissout le solide résiduel dans de l'éthanol et on filtre les sels insolubles. On évapore le filtrat sous pression réduite et on fait recristalliser les cristaux résiduels dans de l'éthanol avec obtention de 0,7 g de chlorhydrate de l'acide p-(y-( 1- imidazolyl)propyl)benzoique sous forme de paillettes incolores; P F 200-203 C. Spectre d'absorption IR (K Br) v CO: 1700 cm-1 Spectre RMI (DMSO-D 6) 62, 0-2,4 (m, 2 H), 2,45-2,85 (m, 2 H), 4,29 (t, 2 H), 7,31 (d, 2 H), 7,66 (t, 1 H), 7,83 (d, 2 H), 7,84 (t, 1 H) et 9,28 (large s, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 1402 N 2 HC 1 C (%) H (%) N (%) Calculé 58,54 5,67 10,50 Trouvé 58,63 5,73 10,55 On prépare les composés suivants de la même manière que celle décrite ci-dessus On indique les résultats obtenus dans le tableau 5. |B-CII I'T 'a B-C 00 H HOC 1 A B Position P F. TABLEAU 5 Rendement IR(cm:K Br) RMN (DMSO-D 6) 6 p 186-188,5 m 106-107 p 153-154 v CO: 1750 1,65-1,95 (m,2 H),2,21 (large s, 1 H). VCO: 1720 1,65-2,00 (m,2 H), 2,26 (t,2 H), 2,63 (t,2 H), 5,48 (s,2 H), 7,2- 7,4 (m,4 H), 7,69 (t,1 H), 7,83 (t,1 H) et 9,42 (m,1 H). v CO: 1715 1,75-2,10 (m,2 H), 2,28 (t,2 H), 2,72 (t,2 H), 7,43 (d,2 H), 7, 75 (d,2 H), 7,88 (m,1 H), 8,27 (m, 1 H), et 9,78 (large s, 1 H) CH 2 CH 2 (CH 2) 3 (CH 2) 3 (C%) 3 Ib. w- -'j c> 4 42 2517303 Procédé C: Chlorhydrate de l'acide 3-(p-( 1-imidazolylméthyl) phényl) proprionique A une suspension de 0,96 g d'hydrure de sodium à 50 % dans 50 ml de N,N-diméthylformamide sec, on ajoute 1,4 g d'imidazole à température ambiante et on agite ensuite le mélange pendant 20 minutes. On ajoute une solution de 4,5 g de 4-(p-bromométhyl- phényl)-l-butène dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sec au mélange à 70 C en une période de 30 minutes et ensuite on agite le mélange réactionnel à la même température pendant 1 heure. Après concentration sous vide, on ajoute 100 ml de dichlorométhane à l'huile résiduelle et on lave à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore le solvant sous pression réduite avec obtention de 2,3 g de 4(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl)butène sous forme d'une huile jaune pâle brute. Spectre d'absorption IR (pur) v C=C: 1630 cm-1 Spectre RMN (DMSO-D 6) 52, 2-2,45 (m, 2 H), 2,5-2,8 (m, 2 H), 4,95-5,2 (m, 2 H), 5,15 (s, 2 H), 5,556,05 (m, 1 H), 6,88 (large s, 1 H), 7,1-7,3 (m, 5 H), et 7,72 (large s, 1 H). A une solution de 4,3 g de permanganate de potassium et de 0,4 g de dicyclohexyl-18-couronne-6 dans ml de benzène, on ajoute 2,3 g de 4-(p-( 1-imidazolyl- méthyl)phényl)-l-butènè et on agite le mélange à température ambiante pendant 5 heures. On sépare les précipités résultants de la solution par filtration et on met en suspension dans une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium. On sépare par filtration le solide insoluble et on lave le filtrat à l'éther. On acidifie la couche aqueuse à l'acide chlorhydrique concentré et on évapore ensuite sous pression réduite pour éliminer complètement l'acide chlorhydrique. On dissout le résidu solide dans de l'éthanol et on élimine par filtration les sels insolubles. On évapore le filtrat et on fait recristalliser les cristaux résiduels dans un mélange d'éthanol-éther avec obtention de 1,4 g de chlorhydrate de l'acide 3-(p-l-imi- dazolylméthyl)phényl)propionique qui est identique au produit obtenu par le procédé A de l'exemple 6 (tableau 4). EXEMPLE 7 4-(p-(l-imidazo Lylméthyl) phényl) butyrate d'-éthyle On sature une solution de 0,8 g de chlorhydrate de l'acide 4-(p-( 1-imidazolylméthyl) phényl) butyrique dans 40 ml d'éthanol absolu de gaz chlorhydrique sec sur un bain de glace et on agite la solution pendant 1 heure à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium au résidu et on extrait le mélange aqueux au dichlorométhane. On lave l'extrait à l'eau, on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite. On chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du dichlorométhane et on ob- tient 0,6 g de 4-(p-( 1-imidazolylméthyl) phényl) butyrate d'éthyle sous forme d'une huile incolore. Spectre d'absorption IR (pur) VCO: 1725 cma 1 Spectre RMN (CD C 13) 51,23 (t, 3 H), 1,80-2,10 (m, 2 H), 2,20-2,40 (m, 2 H), 2,64 (t, 3 H), 4,10 (q, 2 H), 5,04 (s, 2 H), 6,83 (large, 1 H); 7,00 (d, 2 H), 7,02 (large, 1 H), 7,10 (d, 2 H), et 7,47 (large, 1 H). Analyse élémentaire pour C 6 H 2002 N 2 16 20 2 2 C(%) H(%) N(%) calculé 70,56 7,40 10,29 trouvé 70,26 7,64 10,04 On prépare les composés suivants de la même manière Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 6 ci-dessous. N X 35 / B-COOHH __J -1 _ B-C 00 C 2115 M r N. v" TABLEAU 6 _ B Position P.F (OC) Rendement M% IR 4,12 (q,2 H), 5,50 7,3 (m,6 H), et 7,49 (large,l H). 2,25-2,5 (m,2 H), 2,71 (t,2 H>, 4,14 (q,2 H), 7,15 , 7,45 (large,l H), et 7,95 A CH 2 (CH 2) 3 m p huile huile (CH 2) 3 (CH 2) 3 P huile EXEMPLE 8 Dichlorhydrate de 3-(p-(l-imidazolylméthyl) phényl) propylamine Procédé A: On soumet à l'hydrogénation une solution de mg de 3-(p-( 1imidazolylméthyl)phényl) acrylonitrile préparé par le procédé A de l'exemple 4, dans 1 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'éthanol, sur 20 mg de bioxyde de platine à température ambiante sous une pression de 4 atmosphères. Après filtration et concentration sous pression réduite, on fait recristalliser les cristaux résiduels dans un mélange d'éthanol-éther et on obtient 120 mg de dichlorhydrate de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propy- lamine sous forme de prismes incolores; P F 233-2350 C. Spectre RMN (DMSOD 6) 61,75-2,1 (m, 2 H), 2; 5-3,0 (m, 4 H), 5,47 (s, 2 H), 7,23 (d, 2 H), 7,39 (d, 2 H), 7,68 (t, 1 H), 7,84 (t, 1 H), 8,2-8,6 (large, 2 H), et 9,48 (large, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 17 N 32 H Cl. C(%) H(%) N(%) calculé 54,17 6,64 14,58 trouvé 54,07 6,80 14,53 Procédé B: A une solution de 2,4 g de 3-(p-( 1-imidazolyl- méthyl)phényl) propanol préparée suivant l'exemple 2, dans ml de benzène sec, on ajoute 5 ml de chlorure de thio- nyle à température ambiante et on chauffe alors la solu- tion au reflux pendant 1,5 heure. Après évaporation sous pression réduite, on neu- tralise l'huile résiduelle avec une solution saturée de carbonate de sodium et on extrait au dichlorométhane On sèche l'extrait sur du sulfate de magnésium anhydre et on évapore sous pression réduite avec l'obtention de 2,0 g de chlorure de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propyle sous forme d'une huile brune. Ensuite, on agite une solution de 2,0 g du chlo- rure dans 20 ml d'éthanol saturé à l'ammoniac dans un tube scellé pendant 24 heures à température ambiante. 47 2517303 Après évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et on concentre la solution sous vide - On fait recristalliser le solide résiduel dans un mélange d'éthanol-éther avec obtention de 1,0 g de dichlo- rhydrate de 3-(p-( 1-imidazolylméthyl) phényl) propylamine qui est identique au produit du procédé A. EXEMPLE 9 N,N-diéthyl-p-( 1-imidazoiylméthyl)cinnamamide On chauffe au reflux pendant 30 minutes une solu- tion de 2,64 g de chlorhydrate de l'acide p-(l-imidazolyl- méthyl)cinnamique, préparé par le procédé A de l'exemple 6, dans 15 ml de chlorure de thionyle. Après concentration sous pression réduite, on dissout le résidu dans 10 ml de N,N-diméthylformamide sec. On ajoute alors à une solution agitée de 3 ml de diéthylamine et de 0,1 g de 4-diméthylaminopyridine (ca- talyseur) dans 50 ml de dichlorométhane sec, la solution de N,Ndiméthylformamide en l'espace de 10 mn à 0-50 C et on poursuit l'agitation du mélange réactionnel pendant heures à température ambiante. Après concentration sous vide, on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane, on lave avec de l'hydroxyde de sodium aqueux à 1 à 2 % et à l'eau et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. On évapore la solution dans le dichlorométhane sous pression réduite et on fait recristalliser le solide résiduel dans un mélange d'éthanol/éther/éther de pétrole avec obtention de 1,3 g de N,N-diéthyl-p-(l-imidazolylmé- thyl) cinnamamide sous forme de prismes jaune pâle; P F. -121 C. Spectre d'absorption IR (K Br) v CO: 1640 cm-1, v C=C: 1600 cm-1. 48 2517303 Spectre RMN (CDC 13) 61,05-1,4 (m, 6 H), 3,50 (q, 4 H), 5,13 (s, 2 H), 6, 80 (d, 1 H), 6,88 (s,l H), 7,08 (s, 1 H), 7,13 (d, 2 H), 7,49 (d, 2 H), 7, 53 (s, 1 H) et 7,65 (d, 1 H). Analyse élémentaire pour C 17 H 21 ON 3 C(%) H(%) N(%) calculé 72,05 7,47 14,83 Trouvé 71,87 7,60 14,58 EXEMPLE 10 3-(p-( 1-imidazolylméthyl)phényl) propanal A une solution agitée de 3,Og de 3 -(p-( 1-imida- zolylméthyl)phényl) propionate d'éthyle préparé au moyen du procédé I de l'exemple 1, dans 50 ml de toluène sec, on ajoute une solution de 26 ml à 20 % d'hydrure de diiso- butyl aluminium (poids/volume) dans de l'hexane à -700 C en l'espace de 40 minutes sous une atmosphère d'azote et on agite la solution à la même température pendant une heure 24 minutes. On ajoute ensuite 2,5 ml de méthanol à la solu- tion à -70 C et on chauffe graduellement la solution à 0 C en deux heures et on ajoute 4 ml d'eau au mélange. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, on filtre le mélange et on lave le précipité avec 200 ml de mélange d'éther-benzène ( 1: 1). On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Après élimination du solvant, on chromatographie l'huile résiduelle sur un gel de silice en utilisant du chloroforme et on obtient 1,7 g de 3-(p- ( 1-imidazolylméthyl) phényl) propanal sous forme d'une huile jaune pale. Spectre d'absorption IR (pur) v CO: 1720 cm 1 Spectre RMN (CDC 13) 62,6-3, 1 (m, 4 H), 5,06 (s, 2 H), 6,88 (t, 1 H), 7,03 (large, 1 H), 7,0-7,25 (m, 4 H), 7,50 (large, 1 H), et 9,76 (t, 1 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 140 N 2 C(%) H(%) N(%) calculé 72,87 6,59 13,08 Trouvé 72,98 6,81 12,86 EXEMPLE 11 Acide p-(l-imidazolylméthyl>cinnamique On ajoute une solution de 20,0 ml d'hydroxyde de sodium 0,1 N t 2,0 mmoles) à une solution de 529 mg ( 2,0 mmoles) de chlorhydrate de l'acide 1-imidazolylméthyl cinnamique, préparé par le procédé A de l'exemple 6, dans ml de méthanol et on agite le mélange réactionnel pen- dant 1 heure à température ambiante. On concentre alors la solution sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éthanol et on sépare par filtration les sels insolubles On évapore le filtrat et on fait recristalliser les cristaux résiduels dans un mélange d'éthanol-éther avec obtention de 362 mg d'acide p-(l-imidazolylméthyl)-cinnamique sous forme de prismes incolores; P F 223-224 C Spectre d'absorption IR (K Br) v CO: 1680 cm-1 Spectre RMN (DMSO-D 6) 6 5,17 (s, 2 H) et 6,3-7,8 (m, 9 H). Analyse élémentaire pour C 13 H 1202 N 2 C(%) H(%) N(%) calculé 68,41 5,30 12,27 Trouvé 68,36 5,35 12,15 EXEMPLE 1 DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On mélange 10 g d'acide p-(l-imidazolylméthyl) cinnamique avec 30 g de lactose, 15 g d'amidon indien, 30 g d'hydroxyméthyl-cellulose, 2 g de carboxyméthylcellulose de calcium et lg de stéarate de calcium On pétrifie alors le mélange et on le transforme en 1000 comprimés. EXEMPLE 2 DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On place les comprimés obtenus suivant l'exemple 1 de composition cidessus dans un dispositif rotatif pour revêtement et on ajoute une solution éthanolique à 10 % de lg de polyvinylacétal diéthylaminoacétate et 0,3 g de macrogol 6000 aux comprimés et on agite et on sèche le mélange. EXEMPLE 3 DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE On dissout 5 g d'acide p-(l-imidazolylméthyl) cinnamique et 10 g de chlorobutanol dans de l'eau distillée pour injection, pour obtenir une quantité totale de 1000 ml. On verse 1 ml de la solution dans une ampoule de manière à préparer 1000 ampoules On purge l'air au moyen d'azote et on chauffe les ampoules à 121 C pendant 15 minutes pour stériliser la solution afin d'obtenir une préparation injectable. Il est bien entendu qu'on peut effectuer de nombreuses modifications en ce qui concerne les modes de réalisation décrits, sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1 Composé de formule générale: N N -A - dans laquelle Y est un groupe carboxyle ou un groupe alkoxycarbonyle, A est un groupe alkylène ou alkénylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone à condition que le nombre des atomes de carbone linéaire dans A soit 2, 3 ou 4; et ses sels pharmaceu- tiquement acceptables. 2 Composé selon la revendication 1 de formule générale: N= N-A 1 t dans laquelle A 1 est un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone à condi- tion que le nombre des atomes de carbone linéaire dans A soit 2, 3 ou 4, Y a la même signification que ci- dessus. 3 Composé selon la revendication 1 de formule générale: N N-A dans laquelle A 2 est un groupe alkylène a chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 8 atomes de carbone à condition que le nombre des atomes de carbone linéaire dans A soit 2, 3 ou 4, Y a la même signification que ci-dessus. 4 Composé selon la revendication 2 de formule générale: N COOR N N-Aj t dans laquelle R est un groupe alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone, A a la signification indiquée ci- dessus. Composé selon la revendication 2 de formule générale: COOH N N-A D 6 Composé selon la revendication 4 de formule générale: a Is: COOR - N N-A 2 dans laquelle R est A ont la même signification que ci-dessus. 7 Composé selon la revendication 3 de formule générale: COOH N N-A 2 dans laquelle A 2 a la même signification que ci-dessus. 8 Composé selon la revendication 4 de formule générale: N N-C CH 2 CH 2COOC 2 H 5 9 Composé selon la revendication 5 de formule générale: N N-CH 2 CN 2 H COOH Composé selon la revendication 4 de formule générale: N N-CH 2 CH 2 CH 2 COOC 2 H 5 2 2 11 Composé selon la revendication 5 de formule générale: i:==/N-CH 2 CH 2 CH 2 OjCOOH 12 Composé selon la revendication 6 de formule générale: N N-CH CH=CH -" COOC H. 13 Composé selon la revendication 7 de formule générale: 1 N -CH 2 CH=CHPô COOH 14 Composition pharmaceutique administrable par voie orale contenant comme élément actif le composé de la revendication 1 en quantité de l'ordre d'environ 1 à environ 1000 mg par jour et par patient. Composition pharmaceutique administrable par voie parentérale contenant comme élément actif le composé de la revendication 1 en quantité de l'ordre d'environ 0,1 à environ 1000 mg par jour et par patient.