Brevet FR2516080A1 — publié le 19830513

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés d'imines cycliques et à un procédé pour les prépa- rer Elle est aussi relative à des compositions pharmaceu- tiques contenant ces composés. Les maladies cardiovasculaires tiennent de nos jours la place principale dans des statistiques concernant les causes de mort C'est pourquoi d'importants efforts sont menés dans le monde entier pour préparer de nouvelles substances efficaces vis-à-vis de ces maladies. La quinidine et ses dérivés sont encore utilisés pour combattre des désordres du rythme cardiaque lBr Heart J 38, 381 ( 1976 I Ils sont principalement efficaces dans le traitement de l'arythmie, des palpitations auriculaires, de la fibrillation et de la tachycardie paroxysmique Cepen- dant, ces dérivés manifestent des effets secondaires toxi- ques, à savoir, de l'hyperesthésie subjective, des troubles de la vue, des maux de tête, des nausées, de graves symp- tomes asthmatiques peuvent souvent apparaître. La présente invention a pour but de fournir de nouvelles substances puissantes, dépourvues des effets secondaires indiqués plus haut. La p r é S e N t e invention a pour objet des composés représentés par la formule générale ( 1) ci- après R-(CH)-A H-N (CH X dans laquelle - -2516080 A représente un groupe carbonyle ou hydroxymnéthylène, B est un atome d'oxygène ou un groupe imino-, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X 1 et X 2 peuvent être identiques ou différents et représen- tent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radi- cal alkyle ou alcoxyinférieur, amino ou nitro-, n est 6 ou 7, et m est O ou 1, ainsi que leurs sels d'addition d'acides acceptables dupoint de vue pharmaceutique. Le terme d'"alkyle inférieur" utilisé ici, englobe des groupes hydrocarbyles aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 4 atomes de carbone, comme les grou- pes méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, etc Le terme d"'alcoxyinférieur" se réfère à des groupes alkylether à chaîne droite ou ramifiée, contenant 1 à 4 atomes de car- bone, comme des radicaux méthoxy-, éthoxy-, n-propoxy-, isopropoxy-, nbutoxy-,etc Le terme d'"atome d'halogène" peut représenter tous les quatre atomes d'halogène, tels que les atomes de fluor, chlore, brome ou iode. Dans un sous-groupe préféré des nouveaux composés représentés par la formule générale (I), X 1 et X 2 sont un radical alkyle inférieur, de préférence le groupe méthyle, en particulier dans les positions 6 et 7. On préfère aussi les composés de formule générale (I) dans lesquels A représente un groupe hydroxyméthylène. Dans un sous-groupe avantageux des composés repré- sentés par la formule générale (I), m est égal à 1, et R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en particu- lier méthyle. Les représentants suivants des composants de for- mule générale (I) présentent les activités pharmaceutiques les plus intéressantes: 1-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-hexaméthylèneimino-propanol-2, 1-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-heptaméthylèneimino-propanol-2, 1hexaméthylèneimino-3-( 2,6-diméthylanilino)-propanol-2, et les sels d'addition d'acides et sels quaternaires de ces dérivés, acceptables du point de vue pharmaceutique. Ces dérivés peuvent se présenter sous leurs formes isomères optiquement actives. Les sels d'additiond'acides des composés représen- tés par la formule générale (I) peuvent être formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceu- tique (par exemple les acideschlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou nitrique) ou à partir d'acides sulfoniques acceptables du point de vue pharmaceutique (par exemple, les acides benzènefulfonique, ptoluènesulfonique, etc) ou d'acides carboxyliques acceptables du point de vue phar- maceutique (par exemple, des acides lactique, fumarique, maléique, malique, mandélique, nicotinique) Parmi les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceuti- que, les chlorhydrates sont particulièrement intéressants. Les sels quaternaires des composés de formule générale (I) peuvent être formés avec des agents quaterna- risants acceptables du point de vue pharmaceutique, comme l'iodure de méthyle, d'éthyle, etc. La p r é S e N t e invention a également pour objet un procédé de préparation de dérivés d'imines cycli- ques représentés par la formule générale (I) ainsi que de leurs sels d'addition d'acides et de leurs sels quaternaires accepta- bles du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce que: a) pour préparer un composé représenté par la formule géné- rale (I), dans laquelle A est un groupe carbonyle, B un groupe imino et m est égal à zéro, on fait réagir un com- posé représenté par la formule générale (II) ci-après: X t NH-C H-Z x il 2 O R dans laquelle: R, X 1, X 2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III) ci-après: HN (CH II) dans laquelle: n est tel que défini plus haut; ou bien b) pour préparer un composé représenté par la formule géné- rale (I) dans laquelle A est un groupe hydroxyméthylène, B est un atome d'oxygène et m est égal à 1, b 1) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après: XI/j O -CH-CH-CH (IV) dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III) o N est tel que défini plus haut; ou bien, b 2) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (V) ci-après o-CH-CH-CH Z XZ (y) OH dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III), o N est tel que défini plus haut; ou bien, b 3) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après: OH (VI) Xz xi dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, avec un composé représenté par la formule générale (VII) ci-après: (CH) N-CH 2-Cl H-CH 2 -Z (VII)- OH dans laquelle: n est tel que défini plus haut et Z est un groupe mobi- le; ou c) pour préparer un composé de formule générale (I), dans laquelle A est un groupe hydroxyméthylène, B est un groupe imino et m est égal à 1, c 1) on fait réagir un composé représenté par la formule générale (VIII) ci-après: 16080 NH-CH-CH C H-Z VIII) 2 OH dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique de formule générale (III), o n est tel que défini plus haut; ou c 2) on fait réagir une amine représentée par la formule générale (IX) ci-après: x 12 (X XI dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale (VII) 6 o N est tel que défini plus haut, et éventuellement, on convertit le groupe X 1 ou X 2 du com- posé de formule générale (I) ainsi obtenu en un autre groupe X 1 ou X 2, et éventuellement, on convertit un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addi- tion dtacideou sel quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique. Conformément à la méthode a) du procédé conforme à la présente invention, on produit des composés de for- mule générale (I) dans laquelle A représente un groupe car- bonyle, B un groupe imino et m est égal à zéro, en faisant réagir un composé de formule générale (II) avec un composé de formule générale (III) Dans la substance de départ de formule générale (II), Z représente un groupe mobile, de préférence un atome d'halogène (par exemple, de chlore ou de brome et en particulier de chlore) ou un groupe sul- fonyloxy (par exemple, un groupe alkylsulfonyloxy-, de préférence mésyloxy-; ou un groupe arylsulfonyloxy-,de pré- férence un groupe benzoylsulfonyloxy-,p-tosyloxy-ou p-bromo- phénylsulfonyloxy-) La réaction est de préférence réali- sée dans un solvant protique ou apolaire-protique Les alcools aliphatiques (comme du méthanol, de l'éthanol, de l'isopropanol, etc), du diméthylformamide, du diméthyl- acétamide, etc, sont utilisés de préférence à ce propos La réaction peut être effectuée dans une large gamme de tempé- ratures, par exemple de O à 160 C, de préférence au point d'ébullition du solvant. Conformément à la méthode b) du procédé de la pré- sente invention, on prépare des composés de formule géné- rale (I), o A est un groupe hydroxyméthylène, B représente un atome d'oxygène et m est égal à 1 Ce procédé peut être effectué de trois façons différentes: Conformément à la variante bl) du procédé de l'in- vention, on fait réagir des composés de formule générale (IV) avec des imines cycliques de formule générale (III). La réaction est réalisée de préférence dans un solvant Des alcoolsaliphatiques (comme du méthanol, de l'éthanol, de l'isopropanol), des hydrocarbures aromatiques (comme du benzène, du toluène, du xylène), du diméthylformamide, du diméthylacétamide sont utilisés de préférence comme sol- vant, mais un excès d'imine cyclique de formule générale (III) peut aussi servir de solvant La réaction est de pré- férence effectuée à des températures plus élevées, en par- ticulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque la réaction est réalisée dans un excès d'imine cyclique, celle-ci est menée à 140-150 C. Conformément à la variante b 2) du procédé, on fait réagir des composés de formules générales (V) et (III). Dans la formule générale (V), Z représente un groupe mobile. A titré de groupes mobiles préférés, on utilise ceux qui sont énumérés à propos du composé de formule générale (II). La réaction est menée de préférence dans un solvant (par exemple, dans un alcool aliphatique ou un hydrocarbure aromatique) à des températures élevées ( 60 à 1600 C), en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Un excès d'imine cyclique peut aussi servir de solvant. Dans la variante b 3) du procédé conforme à la pré- sente invention, on fait réagir un composé de formule géné- rale (VI) avec un composé de formule générale (VII) Dans la formule générale (VII) de la substance de départ, Z re- présente un groupe mobile A titre de groupes mobiles pré- férés, on utilise ceux qui sont énumérés à propos du compo- sé de formule générale (Il) La réaction est effectuée de préférence dans un solvant (comme des alcools aliphatiques, des hydrocarbures aromatiques, etc) à des températures élevées. Conformément à la variante c) du procédé de la présente invention, on prépare des composés représentés par la formule générale ( 1), dans laquelle A est un groupe hydroxyméthylène, B est un groupe imino et m est égal à 1. Cette réaction peut être effectuée de deux façons, à savoir, par réaction des composés de formules générales (VIII) et (III) ou par réaction des composés de formules générales (IX) et (VII) Dans les formules générales (VII) et (VIII), Z est un groupe mobile A titre de groupes mobiles préférés, on peut utiliser ceux qui sont énumérés à propos du composé de formule générale (II) Les réactions sont réalisées de préférence dans un solvant A ce propos, on peut employer des alcools aliphatiques, des hydrocarbures aromatiques, du diméthylformamide, du diméthylsulfoxyde ou du diméthyl- acétamide Un excès de l'imine cyclique de formule générale (III) ou de l'amine de formule générale (IX) peut servir de solvant La réaction est de préférence réalisée à des températures supérieures (par exemple entre 100 et 160 C, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Eventuellement, le groupe X 1 ou X du composé de formule générale (I) ainsi obtenu, peut être converti en un autre groupe X 1 ou X 2 Ces réactions peuvent être réali- sées selon des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple, un groupe nitro peut être converti en un groupe amino par hydrogénation catalytique (palladium, platine, nickel Raney, etc). Les composés de formule générale ( 1) peuvent être convertis en leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, selon des méthodes connues en elles-mêmes La formation du sel peut être réalisée, par exemple, par réaction d'une base de formule générale ( 1) avec un équivalent molaire d'un acide, dans un solvant Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharma- ceutique des composés de formule générale ( 1), peuvent être produits également par libération de la base de formule générale (I) à partir d'un sel d'adidtion acide inacceptable du point de vue pharmaceutique traité par une base forte (par exemple, un hydroxyde d'alcalin), suivie de la réaction de cette base avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Les sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule générale ( 1), peuvent être préparés selon des méthodes connues, à savoir par réaction d'un composé de formule générale (I) avec un agent de quaternarisation convenable (par exemple, de l'iodure de méthyle ou d'éthyle, etc) dans un solvant. Les composés de formule générale (II) servant de substances de départ sont des dérivés connus en partie (Brevet hollandais no 96 283; Brevet français N 02 043 463); l'autre partie de ceux-ci peut être produite par la métho- de générale décrite dans le J Med Chem 22, 1171 ( 1979). Les imines cycliques représentées par la formule générale (III) sont des produits disponibles industrielle- ment. Certains produits de formule générale (IV) sont connus lZsur Obscsej Himii 27, 1223-6 ( 1975)l; les autres dérivés peuvent être préparés par la méthode qui est décrite dans le Brevet japonais n 52 105 137. Les composés de formule générale (V) sont connus et peuvent être préparés par la méthode qui est décrite dans J Chem Soc 1954, 1571-7 Les composés des formules géné- rales (VI> et (IX) sont disponibles industriellement. Les composés de formule générale (VII) peuvent être préparés par réaction des imines cycliques de for- mule générale (III) avec l'épichlorohydrine. Les composés de formule générale (VIII) sont partiellement connus et la méthode pour les préparer est publiée dans J Med Chem 10, ( 2) 285 ( 1967). Les composés conformes à la présente invention manifestent des propriétés antiarythmiques extrêmement intéressantes, qui sont testées sur des chats pesant 2,2 à 3,5 kg en moyenne Ces animaux sont anesthésiés avec du chloralose-uréthane l 50/30 mg/kg, i v l L'intensité mini- male du courant nécessaire pour susciter des palpitations avec fibrillations ventriculaire et auriculaire, respective- ment, est suivie selon la méthode de Szekeres et coll. lszekeres, Méhes et Papp: Brit J Pharmacol 17, 167 ( 1961); Szekeres et Papp: Experimental Cardiac Arrhyth- mias and Antiarrhythmic Drugs, Akadémiai Kiad M, Budapest, 1971; Szekeres et Papp: Experimental Cardiac Arrhythmias, Hdb Exp Pharmacol XVI/3, ( 1975)l. Les indices thérapeutiques par rapport à l'activi- té antiarythmique sont calculés à partir du rapport DL 5,e E 50, dans lequel DL 50 représente la dose qui provoque la mort de 50 % des animaux (rats) et DE 50 est la dose qui pro- voque une élévation de 50 % du seuil électrique de fibrilla- tion chez les rats Les valeurs du DL 50 sont déterminées sur des rats mâles, de souche Wistar, pesant 180 à 220 g selon la méthode de Litchfield et Wilcoxon lJ Pharmacol Exp. Ther 95, 49 ( 1949)3. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I: w t O o a O 1- TABLEAU I o u. OREILLETTE VENTRICULE Composé Composé Activité Indice Thérapeutique Activité Indice Thérapeutique n"de Actvité + DL DE DL DE Activi+ DL DE DL DE l'exemple Rel ati ve O 5 l'exemple Relative 50 50 50 50 Relative 50 50 50 50 (i.v) (i v (p os) (i v) (i V) (i V) (p os) (i v) 7,14 13,3 189 8,04 7,7 110 6 12,50 23,9 1964 2,80 2,8 229 7 8,54 20,7 439 7,85 9,9 209 Quinidine 1,00 13,4 280 1,00 6,9 145 =============================================== ======= ====_____=__=_= _ _ w O + Activité relative calculée & partir de l'activité antiarythmique (DE 50 mg/kg, i v), déterminée chez des chats, par la méthode du seuil de fibrillation. Les valeurs du DL 50 i v (intraveineuse) et per os (voie orale) sont déterminées chez des rats. ro En o- o D Ainsi que le montrent les données ci-dessus, l'ac- tivité antiarythmique présentée par les nouveaux composés conformes àla présente invention, dépasse celle que fournit la quinidine, à la fois sur le ventricule et sur l'oreil- lette Le composé de l'exemple 6 possède l'indice thérapeu- tique le plus favorable en ce qui concerne l'activité supraventriculaire; il est d'environ 1,8 fois (toxicité i v) et 7 fois (toxicité p os), respectivement, supé- rieur à celui de la quinidine Pour l'oreillette, les indices thérapeutiques de tous les trois composés sont inférieurs a celui qui concerne le ventricule Cependant, il doit être noté que le quotient de DL 50 (p os)/DE 50 (i v) du composé de l'exemple 6 est d'environ 1,6 fois et que le quotient du DL 50 (i v)/DE 50 (i v) du composé de l'exemple 7 est d'environ 1,4 fois supérieur à celui de la quinidine. Les composés des exemples 5, 6 et 7, testés selon des méthodes cardioélectrophysiologiques sur une prépara- tion de coeur de lapin isolé, fournissent une diminution de la fréquence spontanée du ventricule droit, une augmen- tation du seuil du stimulus électrique, une prolongation de la période réfractaire effective ainsi que du temps de conduction du stimulus Les données résultantes sont ras- semblées dans le tableau Il ci-après, en pourcentages par rapport aux valeurs initiales. O UL O N L n TABLEAU II Fréquence Temps de Période réfractaire euil Composé Concentration spontanée condu sti onmulus effective Seuil lectrique n' de Concentration du stimulus n O de 1 ' exemple mg/l (oreillette (oreillette (oreillette (papil (oreillette (papil- droite) gauche) gauche) laire) gauche) laire) 0,2 -4 + 2 + 38 + l O + 10 + 3 + 9 + 5 + 24 + 9 + 46 + 18 6 0,2 -7 + 1 + 15 + 3 + 3 + 2 + 4 + 2 + 19 + 8 + 9 + 4 7 0,5 -9 + 1 + 28 + 8 + 11 + 2 + 10 + 2 + 25 + 5 + 29 + 4 Quinidine 5 -12 + 1 + 90 + 8 + 32 + 7 + 55 + 9 + 120 + 12 + 56 + 6 rs) CD Co àD O, Chez des chiens anesthésiés avec du nembutal ( 35 mg/kg, i v), une dose intraveineuse de 0,5 à 2 mg/kg des composés diminue légèrement la pression artérielle san- guine Les composés des exemples 5 et 6 diminuent la résis- tance coronaire, améliorent l'oxygénation du muscle cardia- que, augmentent le débit sanguin de l'artère fémorale et le composé de l'exemple 5 augmente aussi le débit sanguin de l'artère carotide. De plus, le composé de l'exemple 6 présente le puissant effet anesthésique local qui -testé sur le poten- tiel d'action du nerf ischiatique (nervus ischiadicus)de la grenouille est 2,7 fois plus fort que celui de la lidocaïne. La présente invention a en outre pour objet des compositions pharmaceutiques qui contiennent, à titre de-substance active, au moins l'un des composés de formule générale (I) ou de leurs sels d'addition d'acides ou sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceu- tique, avec un support approprié inerte, non-toxique, solide ou liquide Les compositions conformes à la présente inven- tion peuvent être mises sous forme solide (par exemple, com- primés, capsules, pillules enduites) ou liquide (par exem- ple, solutions, suspensions, émulsions). Les supports peuvent être choisis parmi ceux qui sont utilisés généralement en pharmacie (par exemple, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du carbonate de calcium, de la polyvinylpyrrolidone, de la gélatine, du talc, etc). Les compositions peuvent aussi renfermer des additifs con- venables (par exemple, des émulsifiants, des agents de désagrégation, de suspension, etc des tampons) et éven- tuellement d'autres substances actives Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie orale, rectale ou parentérale. La préparation des compositions pharmaceutiques conformes à la présente invention est réalisée selon des méthodes utilisées généralement en pharmacie. La dose quotidienne dépend des circonstances du cas donné et de l'ordonnance du médecin. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre, sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. Exemple 1 Préparation de l'heptaméthylèneimino-acétoxylidine On dissout 49,4 g ( 0,25 mole) de chloroacétoxy- lidine dans 170 ml d'éthanol et on chauffe la solution à ébullition; on y introduit goutte-à-goutte, en deux heures * et sous agitation, 71,7 g ( 0,63 mole) d'heptaméthylène- imine Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pen- dant 3 heures sous agitation, puis refroidi à une tempéra- ture de 5 à 10 C et alcalinisé avec de l'hydroxyde de sodium (p H = 9) Le précipité blanc qui se sépare est fil- tré et lavé à l'eau. Rendement: 61,5 g ( 89,8 %). Apres recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à 86-87 C. La base ainsi obtenue est dissoute dans l'éther et convertie en son chlorhydrate avec de l'éthanol Le sel pul- vérulent blanc comme de la neige obtenu, fond à 167-169 C. Analyse: C 17 H 26 H 20, HCL Valeurs calculées: C%= 65,68 H%= 8,76 N%= 9,81 C 1 %= 11,40 Valeurs trouvées: C%= 65,71 H%= 8,74 N%= 8,97 C 1 %= 11,42 H- RMN(CDC 13): 1,5-1,8 (m 10, -CH 2-(CH 2)5-CH 2), 2,15 (s 6, CH 3), 3,35 (s 4, -CH 2-N-CH 2), 4,38 (s 2, C-CH-N), 6,9 (s 3, Ar H), 9,85 et 10,4 (s NH) Exemple 2 Préparation de l'hexaméthylèneimino-acétoxylidine On procède de la façon qui est décrite dans l'exem- ple 1, si ce n'est que l'heptaméthylèneimine est remplacée par l'hexaméthylèneimine On recueille ainsi 60,0 g ( 92,3 %) d'hexaméthylèneimino-acétoxylidine Après recristallisation dans l'éther de pétrole, le produit fond à 90-91 C. Le chlorydrate préparé à partir de la base ainsi obtenue, fond à 179-180 C. Anls CHN Analyse: C 16 H 24 N 2 O, HC 1 (poids moléculaire: 296,84) Valeurs calculées: C%= 64,74 H%= 8,49 N%= 9,44 C 1 %= 11,94 Valeurs trouvées: C%= 64,80 H%= 8,20 N%= 9,46 C 1 %= 12,01 1 H-RMN(CDC 13): 1,63 (s s, 8, -CH 2-(CH 2)4-CH 2), 2,17 (s 6, CH 3), 3,35 (s,s 4 -CH 2 CH 2), 4,33 (s 2, -C-CH 2-N), 6,93 (s 3, Ar H), ,3 (s 1, NH) Exemple 3 Préparation de la heptaméthylèneimino-propionoxylidine 21,17 g ( 0,1 mole) de chloropropionoxylidine sont dissous dans 150 ml de méthylcellosolve On introduit goutte-à-goutte 28,3 g ( 0,25 mole) d'heptaméthylèneimine dans la solution, à reflux Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 6 heures supplémentaires et laissé reposer pendant 6 heures Les cristaux acirculaires blancs séparés sont filtrés. Rendement: 24,3 g ( 84,3 %); P F = 132 à 133 C. Le chlorydrate fond à 227-2300 C. Analyse: C 18 H 28 N 20, H Cl (poids moliculaire: 324,9) Valeurs calculées: C%= 66,54 H%= 9,00 N%= 8,62 C 1 %= 10,9 Valeurs trouvées: C%= 66,74 H%= 9,05 N%= 8,51 C 1 % = 10,85 H-RMN (CDC 13): 1,82 (d 3, CH 3-CH 2), 1,6-2,0 (m 10, -CH 2-(CH 2)5-CH 2), 2 18 (s 6, CH 3-O) 3,6 (s S 4, -CH 2-1-CH 2-), 5,15 (m 1, -i H-CH 3), 6,9 (s 3, Ar H), 9,9, 10,4 (s a, -NH, -f+H) Exemple 4 Préparation de la hexaméthylèneimino-propionoxylidine On procède selon la méthode de l'exemple 3, si ce n'est que l'on remplace l'heptaméthylèneimine par l'hexamé- thylèneimine. Rendement: 93 %. Apres recristallisation dans un mélange d'eau et d'éthanol, la base fond à 101-102 C Le chlorhydrate fond à 208-210 C. Anls CHHO Analyse: C 17 H 26 H 20, HC 1 (poids moléculaire: 310,9) Valeurs calculées: C%= 65,68 H%= 8,76 N%= 9,10 C 1 %= 11,41 Valeurs trouvées: C%= 65,93 H%= 8,82 N%= 8,97 C 1 %= 11,30 1 H-RMN (CDC 13): 1,88 (d 3, CH 3-CH-), 1,66-2,0 (m 8, -CH 2-(CH 2)4-CH 2-), 2,23 (s 6, CH 3), 3, 65 6,97 (s 3, Ar H), 10,3 10,8 (s s, NH, -NH). Exemple 5 Préparation du 1-( 2,6 diméthylphénoxy)-3-hexaméthylêne- imino-propanol-2 Un mélange de 21,2 g ( 0,12 mole) de 2,6 diméthyl- époxypropane et de 14,88 g ( 0,15 mole) de hexaméthylèneimine est maintenu à 140-145 C pendant 3,5 heures Puis l'excès d'hexaméthylèneimine est chassé par distillation de la solution brune obtenue L'huile brune résultante est versée sur 500 ml d'eau glacée, dans laquelle le produit recherché se solidifie. Rendement: 29,4 g ( 88,5 %). Apres recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'eau, le produit fond à 40-42 C. Le chlorhydrate de la base ainsi préparée fond à 132-134 C. Analyse: C 17 H 27 NO 2, H Cl, (poids moléculaire: 313,88) Valeurs calculées: C%= 65,05 H%= 8,99 N%= 4,46 C 1 %= 11,30 Valeurs trouvées: C%= 65,33 H%= 9,12 N%= 4,42 C 1 %= 11,19 N-RMN (CDC 13): 1,7-2,0 (m 8, -CH 2CH 2)4-CH 2), 2,2 (s 6, 3 2 2)4-CH 2), 2,2 (s 6, CH 3), 3,3-3,6 (m 6, -CH 2-I-CH 2-), 3,8 (d 2, -CH 2-O), 4,5 (m 1, -&H-), 5,5 (s S 1, OH), 6,9 (s 3, Ar H). Exemple 6 Préparation du 1-( 2,6 diméthylphénoxy)-3-heptaméthylène- imino-propanol-2 On procède selon la méthode de l'exemple 5, si ce n'est que l'on remplace l'hexaméthylèneimine par l'hepta- méthylèneimine. Rendement: 91 % Le chlorhydrate fond à 138-140 C. Analyse: C 18 H 28 N 02, HC 1 (poids moléculaire: 327,9) Valeurs calculées: C%= 65,93 H%= 9,22 N%= 4,27 C 1 %= 10,81 Valeurs trouvées: C%= 65,87 H%= 9,55 N%= 4,25 C 1 %= 10,80 1 H-RMN (CDC 13): 1,5-2,2 (m 10, -CH 2-(CH 2)5-CH 2), 2,15 (s 6, CH 3), 3,0-3,6 (m 6, -CH 2), 3,55 (d 2, -CH 2O), 4,5 (m 1, -H-), 5,5 (s S 1, OH) 6,65 (s 3, Ar H). Exemple 7 Préparation du 1-hexaméthylèneimino-3-( 2,6-diméthylanilino)- propanol-2 Le mélange de 21,37 g ( 0,1 mole) de 1-xylidino-3- chloropropanol et de 19,83 g ( 0,2 mole) de hexaméthylène- imine est maintenu à 140 C pendant une heure La solution ainsi obtenueest diluée avec 40 ml d'acétate d'éthyle et le chlorhydrate d'hexaméthylèneimine séparé est filtré On sépare aussi le chlorhydrate du filtrat avec 50 ml d'acé- tate d'éthyle contenant 15 % d'acide chlorydrique. Rendement: 24,6 g ( 89,2 %). Après recristallisation dans l'éthanol, le produit fond à'221-223 C. Analyse: C 17 H 28 N 20, 2 HC 1 (poids moléculaire: 349,36) Valeurs calculées: C%= 58,45 H%= 8,66 N%= 8,02 Cl%= 20,30 Valeurs trouvées: C%= 58,24 H%= 8,69 N%= 7,93 C 1 %= 20,26 1 H-RMN (CDC 13) 1,5-1,85 (m 4, -CH 2-(CH 2) 4-CH 2), 2,5 (s 6, CH 3), 2,8-3,7 (m 8, -CH 2-), 4,65 (s 1, OH), 4,45-4,85 (mi, -1 H-), 6,9 (s 3 Ar H). Exemple 8 Préparation du 1-(p-nitrophénoxy)-3-hexaméthylèneimino- propanol-2 Un mélange de 29,25 g ( 0,15 mole) de 1-(p-nitro- phénoxy)-2,3 époxypropane et de 19,8 g ( 0,2 mole) de hexa- méthylèneimine est maintenu à 140-145 C pendant 3,5 heures. Puis, on chasse l'excès d'hexaméthylène en distillant le mélange sous vide Le résidu se solidifie sous forme de cristaux jaunes. Rendement: 41,0 g ( 93 %). Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, le produit fond à 63 650 C. Analyse: C 15 H 22 N 204 (poids moléculaire: 294,36) Valeurs calculées: C%= 61,21 H%= 7,52 N%= 9,52 Valeurs trouvées: C%= 61,37 H%= 7, 69 N%= 9,45 1 H-RMN (CDC 13) 1,6 (s 8, -(CH 2)4-), 2,65 (m 6, -CH 2-N), 4, 0 (d 3, -CH 2-O, -CH-OH), 3,55 (d 1, OH), 6,85 (d 2, Ar H), 8,0 (d 2, Ar H). Exemple 9 Préparation du 1 (p-aminophénoxy)-3-hexaméthylèneimino- propanol-2 On obtient le composé désiré en soumettant à une réduction catalytique, le produit préparé selon la procé- dure de l'exemple 8. Rendement: 91 % d'huile. 1 H-RMN (CDC 13): 1,55 (s 8, -CH 2), 2,6 (m 6, CH 2-N), 3,8 (s 3, -CH 2-O CH-O), 3,5 (s 3, NH, OH), 6,3, 6,43, 6,48, 6,65 (AB qa, 4 Ar H). Le chlorhydrate fond à 224-226 C. Exemple 10 Préparation du 1-( 2,3-dichlorophénoxy)-3-hexaméthylène- imino-propanol-2 Un mélange de 21,9 g ( 0,1 mole) de 1-( 2,3-dichloro- phénoxy)-2,3-époxypropane et de 19,8 g ( 0,2 mole) de hexa- méthylèneimine est maintenu à 140-145 C pendant 5 heures. L'imine en excès est éliminée; l'huile résiduelle pèse 31,0 g ( 97,5 %). Le produit est dissous dans 50 ml d'acétone et ad- ditionné de 10 ml d'iodure de méthyle Le poids des cristau: de méthoiodure séparés est de 25,3 g ( 55 %) Après recrista: lisation dans l'éthanol, le produit fond à 170-172 C. Analyse: C 16 H 24 C 12 INO 2 (poids moléculaire: 460,2) Valeurs calculées: C%= 41,76 H%= 5,26 C 1 %= 15,41 I%= 27,58 N%= 3,0 Valeurs trouvées: C%= 41,82 H%= 5,33 C 1 %= 15,32 I%= 27,42 N%= 3,0 1 H-RMN (DMSO-d 6): 1,5-2,0 (m 8, -CH 2-(CH 2)4-CH 2), 3,1 (s CH 3), 3,253,55 (m 6, -CH 2 CH 2), 4,0 (d 2, -CH 2), 4,35 (m 1, CH), 5,65 (d 1, OH), 7,0 (s 3, Ar H). Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite; elle en embrasse au con- traire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS: 1 Nouveaux dérivés d'imines cycliques, caractéri- sés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (I) ci-après: X I^B -(CH 2)m-A-CH-N (CH)n ( dan laquelle: A représente un groupe carbonyle ou hydroxyméthylène, B est un atome d'oxygène ou un groupe imino-, R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X 1 et X 2 peuvent être identiques ou différents et représen- tent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle ou alcoxyinférieur, amino ou nitro-, n est égal à 6 ou 7, et m est égal à O ou 1, et leurs isomères optiquement actifs,leurs sels c'acdition d'aciaes et leurs sels quaternaires,acceptables au point de vue pharmaceutiqoe. 2 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X 1 et X 2 représentent un groupe alkyle inférieur. 3 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X 1 et X 2 représentent un groupe méthyle en posi- tions 2 et 6. 4 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical hydroxyméthylène. 5 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que m est égal à 1. 6 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 1-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-hexaméthylène- iitino-propanol-2 et de ses sels d'addition d'acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceuti- que, ainsi que de ses isomères optiquement actifs. 7 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du l-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-heptaméthylène- imino-propanol-2 et de ses sels d'addition acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceuti- que, ainsi que de ses isomères optiquement actifs. 8 Composés selon la Revendication 1,caractérisés en ce qu'il s'agit du hexamé-thylèneimino-3-( 2,6-diréthylanilino)-propanol-2 et de ses sels d'addition d'acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceutique, ainsi que de ses isomères optiquement actifs. 9 Chlorhydrate d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle: A est un groupe carbonyle, B est un groupe imino-, et m est égal à 0, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (II) ci-après: x Ni- C-CH-Z (II) X O R dans laquelle: R, X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut,et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III) ci-après: HN (CH) (I n dans laquelle: n est tel que défini plus haut. 11 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle: A est un groupe hydroxyméthylène, B est un atome d'oxygène, et m est égal à 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé représen- té par la formule générale (IV) ci-après: X 2 ( o: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III), o N est tel que défini plus haut. 12 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle: A est un groupe hydroxyméthylène, B est un atome d'oxygène, et m est égal à 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (V) ci-après: (V) X' OH dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique représentée par la formule générale (III) o N est tel que défini plus haut. 13 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale (I), dans laquelle: A est un groupe hydroxyméthylène, B est un atome d'oxygène, et m est égal à 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après: x 4 X 4/OH (VI) o: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, avec un composé représenté par la formule générale (VII) ci-après: (C -I>N-CH CH CH Z (V Il) OH JD o: n est tel que défini plus haut, et Z représente un groupe mobile. 14 Procédé de préparation d'un composé représenté par la formule générale (I), dans laquelle: A est un groupe hydroxyméthylène, B est un groupe imino-, et m est égal à 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé représenté par la formule générale (VIII) ci-après: I NH-CHCI HZ ; N 2-C HzCH 2 (VIII) dans laquelle: X 1 et X 2 sont tels que définis plus haut, et Z est un groupe mobile, avec une imine cyclique de formule générale (III), o n est tel que défini plus haut. Procédé de préparation du composé de for- mule générale (I) o: A est un groupe hydroxyméthylène, B est un groupe imino-, et m est égal à 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une amine représentée par la formule générale (IX) ci-après: \ -N H; (IX) xi o X et X 2 sont tels que définis plus haut, avec un composé de formule générale (VII) o N est tel que défini plus haut, et éventuellement on convertit le groupe X 1 ou X du composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un autre groupe X 1 ou X 2 et éventuellement, on convertit un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition d'acide ou en un sel quaternaire acceptable du point de vue pharmaceutique. 16 Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce qu'à titre de substance de départ, on utilise un com- posé de formule générale (II) dans laquelle Z est un atome d'halogène, en particulier de chlore. 17 Procédé selon la revendication 10 ou 16, carac- térisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant pro- tique ou apolaire-protique, de préférence dans un alcool- aliphatique, du diméthylformamide ou du diméthylacétamide. 18 Procédé selon la revendication 17, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction au point d'ébullition du mélange réactionnel. 19 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un solvant organique, de préférence dans un alcool aliphatique, un hydrocarbure aromatique, du diméthylformamide ou du diméthylacétamide. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à des températures supé- rieures, de préférence entre 140 et 1500 C. 21 Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction en l'absence de solvant, dans un excès de l'imine cyclique de formule générale (III). 22 Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de substance de départ, un com- posé de la formule générale (V), o Z est un atome d'halo- gène, de préférence de chlore. 23 Procédé selon les revendications 11 et 22, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction dans un solvant inerte, à une température de 60 à 160 C. 24 Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise à titre de substance de départ, un com- posé de formule générale (VII), dans laquelle Z est un atome d'halogène, de préférence de chlore. Procédé selon les revendications 14 ou 15, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction dans un sol- vant, de préférence dans un alcool aliphatique, un hydro- carbure aromatique, du diméthylsulfoxyde ou du diméthylacé- tamide, à une température comprise entre 100 et 160 C. 26 Procédé selon les revendications 14 ou 15, caractérisé en ce qu'on utilise, à titre de substance de départ, un composé de formule générale (VII), o Z est un atome d'halogène et de préférence de chlore. 27 Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce qu'on convertit le groupe nitro d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un groupe amino par réduction catalytique. 28 Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, pour la préparation du l-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-hexaméthylène- imino-propanol-2 et de sels d'addition acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise les substances de départ convenables. 29 Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, pour la préparation du 1-( 2,6-diméthylphénoxy)-3-hepta- méthylèneimino-propanol-2 etde ses sels d'addition acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise les substances de départ convenables. Procédé selon les revendications 10 à 15 pour la préparation du 1-hexaméthylèneimino-3-( 2,6-diméthyl- anilino) propanol-2 et de ses sels d'addition acides et sels quaternaires acceptables du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'on utilise les substances de départ convenables. 31 Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'agent actif, un ou plu- sieurs composés de formule générale (I), o X 1, X 2, R, A, B, N et m sont tels que définis dans la revendication 1, ou bien l'un de leurs sels d'addition acides ou sels quater- naires, avec un support inerte, non-toxique, solide ou li- quide. 32 Compositions pharmaceutiques selon la revendi- cation 31 caractérisée en ce qu'ellesrenferment à titre d'agent actif du 1-( 2,6 diméthylphénoxy)-3-hexaméthylène- imino-propanol-2, du 1-( 2,6 diméthylphénoxy)-3-heptaméthylène- imino-propanol-2 ou du 1-hexaméthylèneimino-3-( 2,6-dimé- thylanilino)-propanol-2, ou bien leurs sels d'addition acides ou sels quaternaires, acceptables du point de vue pharmaceutique. 33 Procédé de préparation des compositions phar- maceutiques selon la revendication 31 ou 32, caractérisé en ce qu'on mélange un ou plusieurs composés de formule générale (I), o X 1, X 2, A, B, N et m sont tels que définis dans la revendication 1, avec un support inerte, non-toxique, solide ou liquide.