Brevet FR2512674A1 — publié le 19830318

La présente invention a pour objet des nou- veaux dérivés tricycliques de la quinazolinone, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique comme médicaments. L'invention concerne plus particulièrement les dérivés tricycliques de la quinazolinone répondant à la formule I R 6d 1 6 t 4 2 I dans laquelle a) R 1 représente un groupe répondant à l'une des formules Xa à Xd suivantes: R R ' (CH)m R ( Xa) 9 -O (CH 2)p/R ( Xc) R 8 (Xb) -(CH 2)q- (Xd) dans lesquelles m signifie 0, 1, 2, 3 ou 4, p signifie 1 ou 2, q signifie 0, 1 ou 2, R 7 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en CIC 3, R 9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, trifluorométhyle ou nitro, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, trifluorométhyle ou nitro, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et n signifie O ou l, l'un au moins des symboles R 2, R 3 et R 4 devant signifier l'hydrogène, ou b) R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8 non substi- tué ou substitué par l, 2 ou 3 atomes de fluor situés sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a, R 5 est situé sur le sommet b et représente le fluor, le chlore ou un groupe trifluorométhyle, n signifie O ou l, et R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, R 1 devant avoir une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et n signifie 1, ou c) R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8, norbornyle ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en Cl-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 est situé sur le sommet b et représente un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4 ou tri- fluorométhyle, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 3, et O 10 N signifie O ou l, sous forme de base libre ou sous forme d'un seld'addi- tion d'acide. Sauf indication contraire, les halogènes ont un poids atomique de 18 à 80 Les groupes alkyle peuvent être à chaîne linéraire ou ramifiée Lorsque m signifie 2, les deux substituants R 7 peuvent signifier, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. Les composés de formule I possèdent des propriétés pharmacologiques, en particulier une activité sur le système nerveux central comme il res- sort: de leur capacité de réduire chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg, les situations conflictuelles dans l'essai de conflit de Geller selon la méthode décrite par I Geller dans Psychopharmacolo- gia, Vol 1, pages 421-492 ( 1960) (Essai A). de la mesure de l'affinité auxsitesde liaison du flunitrazépam effectuée de manière analogue à la méthode décrite par Chang et Snyder dans Eur J Pharmacol 48, 213 ( 1978) légèrement modifiée comme suit (Essai B): 12674 On homogénéise du cortex de cerveau frais de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris, HC 1 (p H 7,4) en utilisant un appareil Brinkman Polytron PT 20 et on centrifuge à 50 000 g pendant 10 minutes On congèle le culot de centifugation-à -20 et on le remet en suspension dans 40 fois son volume de tampon Tris (p H 7,4) avant de l'utiliser pour la mesure de l'affinité aux sites de liaison Les mélanges d'essais sont constitués par 1,8 ml d'homogénat (correspondant à 4,5 mg de tissu original), de 0,1 ml de l 3 Hl-fluni- trazépam (concentration finalel,5 n M), et de 0,1 ml de tampon pour la détermination de l'affinité totale aux sites de liaison, ou 0,1 ml de flunitrazépam non marqué (concentration finale 1 p M) pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison, res- pectivement Pour déterminerl'activité des différentes substances à inhiber l'affinité spécifique aux sites de liaison, on ajoute les substances(à la place du tampon)à 5 à 9 concentrations différentes entre 1 n M et 10 u M, chacune en duplicate Après incubation pendant minutes à O , les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur des filtres Whatman GF/B et lavés à 2 reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace. La radioactivité des filtres est déterminée dans des compteurs à scintillation du type LKB Rach-Béta après addition de Rialuma Les valeurs CI 50, ou concentra- tion de substance soumise à l'essai qui inhibe de % l'affinité spécifique aux sitesde liaison du 3 H-flu- nitrazépam, sont déterminées par analyse de régression linéaire (HILL-Plot). L'essai peut également être effectué de ma- nière analogue à la méthode décrite par R C Speth et coll dans Life Science, 22, 859 ( 1978) légèrement modifiéecomme suit: (Essai C-a) On dégèle une partie aliquote de tissus caudés congelés de veauet on dilue avec du tampon Tris 0,5 M contenant des ions métalliques ( 120 m N Na Cl, 5 m M KC 1, 2 m M Ca C 12 et lm M Mg C 12) à une concentration finale de 8 mg/ml, c'est-à-dire diluée 25 fois Cette suspen- sion est homogénéisée pendant 10 secondes à l'aide d'un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est réglé en position 8 On dilue l OÀ de solution de 3 H-fluni- trazépam dans du tampon Tris 0,05 l (p H 7,1 à 37 ) pour obtenir une concentration de l On M ( 3,13 x 10 6 mg/ml). 0,1 ml d'une solution 10 n M de H-flunitrazé- pam est ajoutée dans des tubes à essai en borosilicate de 12 x 75 mm avec 0,1 ml de solution d'éthanol à 10 % fraîchement préparée Ces tubes servent de tubes témoins pour mesurer l'affinité totale auxsitesde liaison. L'affinité non spécifique aux sitesde liaison est déter- minée par addition de 2 x 10-5 i de diazépam dans l'étha- nol à 10 %, aux autres tubes à la place des 0,1 ml d'éthanol à 10 % L'affinité spécifique auxsitesde liaison est déterminée en soustrayant l'affinité non- spécifique aux sites de liaison de l'affinité totale aux sites de liaison Pour tous les composés soumis à l'essai, les résultats sont exprimés en terme d'affinité spécifique auxsitesde liaison; les composés sont -6 essayes à une concentration finale de 1 x 10 M On introduit 3 mg de chacun des composés dans des tubes à essai en borosilicate de 18 x 150 mm On ajoute ensuite 10 ml d'éthanol absolu et on soumet les tubes pendant 15 minutes à un traitement aux ultra-sons dans un appareil Branson Ultrasonic Cleaner puis à des vibrations dans un appareil approprié afin de dissoudre les composés Si le composé n'est- pas dissous, on ajoute 3 gouttes d'acide chlorhydrique 2 N Si le ou les composés ne se dissolvent encore pas et qu'il se forme une suspension homogène trouble, on dilue à nouveau On obtient de cette manière une concentration de 1 x 10 3 M Le composé est dilué à nouveau par dilution en série comme suit: On ajoute 0,1 ml de la solution 10 3 M à 0,9 ml d'éthanol à 100 l et on soumet à des vibrations dans un appareil approprié On ajoute 0,1 mlde cette solution à 0,9 ml d'eau pour donner une'solution sensiblement 1 x 10 5 M Pour l'essai, on ajoute 0,1 ml de cette solution dans des tubes à essai de 12 x 75 mm. Tous les essais sont effectués en dupli- cate Dans tous les tubes, on ajoute 0,8 ml de tissu caudé, on soumet à des vibrations dans un appareil approprié,on laisse incuber pendant 120 mi- nutes à 20 et on filtre-rapidement sous vide sur des filtres en fibre de verre Whatman GF/G Chaque tube est rincé une fois avec 3 ml de tampon Tris 5 Om M (ph 7,1 à 370) refroidi par de la glace et le filtre est lavé ensuite une fois avec 6 ml du même tampon Tris Après avoir agité les filtres rapidement pendant 45 minutes dans les flacons de scintillation avec ml de cocktail scintillant, on détermine la quantité de Hflunitrazépam retenu sur le filtre en mesurant la radioactivité à l'aide d'un appareil Beckman LS 8000. Les résultats obtenus avec les composés soumis à l'essai sont calculés automatiquement par ordinateur dans l'appareil Beckman LS 8000 et sont exprimés en % de la quantité liée spécifiquement, par rapport auxessais témoins. Les sites de liaison de la benzodiazépine sont obtenus à partir de veaux Holstein mâles Immé- diatement après exsanguination, on extrait rapidement les cerveaux et on les place dans de la glace La dissection du noyau caudé est achevée dans les deux heures après le sacrifice et les tissus sont pesés et homogénéisés ( 1:10, poids/volume) pendant 10 secondes dans du tampon Tris 0,05 M (p H 7,1 à 370) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est réglé à 8 L'homogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 20 000 tours/minute dans une centrifugeuse Sorvall RC 2 B en utilisant un rotor de centrifugation SS 34 On décante la partie surnageante et on lave le culot de centrifugation à 2 reprises pour éliminer la dopamine endogène par remise en suspension à l'aide de l'appareil Brinkmann Polytron et recentrifugation Le culot final de centrifugation est remis en suspension dans du tampon Tris 0,05 M (p H 7, 1 à 37 ) contenant i 2 Om M Na Cl, m M KCI, 2 m M Ca C 12 et 1 m M Mg C 12 à une concentration finale de 200 mg de produit de départ humide par ml de tampon L'homogénat est stocké dans des parties aliquotes de 4 ml dans des bouteilles de verre et dans l'azote liquide. Dans cet essai, les composés de formule I exercent une affinité relativement élevée pour les sites de liaison de la benzodiazépine. Les composés de formule I peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mi- neurs, en particulier pour diminuer l'anxiété et/ou la tension nerveuse. Les composés de formule I cependant inter- agissent avec les sites de liaison de la benzodiazé- pine du cerveau de rat, d'une manière qui diffère de celle de la benzodiazépine dans deux systèmes d'essais différents. 1 Dans la mesure de l'affinité aux sites de liaison du flunitrazépam selon la méthode de base décrite par Speth comme ci-dessus lessai C)bjl, les composés de formule I exercent, contrairement aux benzodiazépines classiques, une affinité supérieure pour -les sites de liaison de la benzo- diazépine dans le cervelet comparé à ceux de l'hippo- campe, suggérant une interaction plus puissante avec les sites de liaison de la benzodiazépine de type I qu'avec les sites de liaison de la benzodiazépine de type II. 2 Les composés de formule I exercent une interac- tion différentielle avec les sites de liaison de la benzodiazépine après marquage par sensibili- sation photonique avec le flunitrazépam, lors- qu'ils sont étudiés selon la méthode de base dé- crite par Karobath et Supavilai dans Neuroscience Letters, 31 ( 1982) 6569 (essai D) Dans cet essai, les benzodiazépines classiques possèdent, après marquage par sensibilisation photonique avec le flunitrazépam,des CI 50 20 fois supérieures et plus en comparaison aux membranes non traitées, tandis que les antagonistes à la benzodiazépine ont des valeurs CI non modifiées Les composés de formule I possèdent une CI 50 seulement 4 fois supérieure après marquage par sensibilisation photonique des sites de liaison de la benzodia- zépine, en comparaison aux valeurs obtenues avec des membranes témoins. En outre, les composés de formule I exer- cent une affinité supérieure pour les sites de liaison de la benzodiazépine de l'écorce cérébrale 12674 du rat en présence d'acide 4-aminobutyrique, par comparaison à leur affinité respective en l'ab- sence d'acide 4-aminobutyrique. Le mode d'interaction des composés de formule I avec les sites de liaison de la benzodia- zépine diffère donc de celui des benzodiazépines classiques et de celui des antagonistes à la benzodiazépine Les composés de formule I possèdent un spectre d'action tranquillisant intéressant et recherché, en particulier une action anti-anxiété. De plus, les composés de formule I sont générale- ment dépourvus d'effets dépresseurs sur le système- nerveux central et peuvent stimuler le comportement dans les essais d'observation. Les composés de formule I se sont révélés être également actifs dans l'essai de réduction de la narcose induite par l'hexobarbital (essai E) Cependant, aux doses actives comme tranquil- lisants mineurs, par exemple dans la mesure de l'affinité auxsites de liaison du flunitrazépam et dans la phase conflic- tuelle de l'essai de conflit de Geller, les composés de formule I se sont généralement révélés être seule- ment faiblement actifs ou inactifs dans un nombre d'autres essais normalisés de déter- mination de l'action dépressive sur le système ner- veux central, tels que les études du sommeil chez le singe, l'essai de réflex médulaire chez le chat, l'essai des convulsions produites par les substances chimiques (chez la souris avec la N-sulfamoylazépine), l'essai de la barre tournante et, d'intérêt supplé- mentaire, dans l'intervalle variable de l'essai conflictuel de Geller Les composés de formule I se révèlent par conséquent comme possédant un mode d'action très spécifique et souhaité en exerçant un effet tranquillisant, et en particulier sont indi- qués pour produire un effet tranquillisant avec une action sédative relativement réduite,laquelle est associée par exemple avec de la somnolence chez la plupart sinon chez tous les tranquillisants connus. Pour l'utilisation comme tranquillisant mi- neur, la dose quotidienne appropriée en composé de formule I sera comprise entre environ 10 et 500 mg,le cas échéant adminis- trée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de dosesunitairescontenant de 2,5 à 250 mg de substance active, ou sous une forme retard. Les composés de formule I peuvent être utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, comme par exemple le chlorhydrate. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. Les composés de-formule I peuvent être administrés de manière analogue aux composés connus pour l'utilisation dans de telles indications, comme par exemple le diazépam. La dose quotidienne appropriée à adminis- trer dépend d'un certain nombre de facteurs, tels que la puissance d'activité relative du composé. C'est ainsi par exemple qu'il a été déterminé selon la méthode de l'essai B tel que décrit précédemment, que la 7-chloro-l-(p-chlorobenzyl)-2,3dihydroimidazo l 2,1-blquinazoline-5-(l H)-one a une CI 50 de 4 n M, com- parée à une CI 50 de 12 n M pour le diazépam Les com- posés de formule I peuvent donc être administrés à des doses proportionnellement inférieures à celles utilisées habituellement pour le diazépam. Les composés de formule I peuvent être , 2674. administrés en association avec des diluants et supports acceptables du point de vue pharmaceutique, et, éventuellement d'autres excipients, par exemple sous forme de comprimés, de capsules ou de prépara- tions injectables. L'invention concerne donc les composés de formule I, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acidesacceptables du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments. L'invention concerne également une composi- tion pharmaceutique contenant un composé de formule I, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou support acceptables du point de vue pharmaceutique. La l-benzyl-l,2,3,4-têtrahydropyrimido- l 2,1-blquinazoline-6-one est décrite dans J Med. Chem 18 no 5, page 447 ( 1978) et un nombre de com- posés de formule I dans laquelle R 1 signifie un groupe de formule Xa et les autres substituants si- gnifient l'hydrogène, sont décrits dans J Chem Soc. ( 1960) page 3551 Aucune activité chimiothérapeutique utile a été observée avec ces composés Les autres composés de formule I sont nouveaux et font égale- ment partie de la présente invention. L'invention concerne donc les composés de formule Ip R R 1 h N Dû ff R 2 ( 1 p) b N (CH t R( 6 Q R 4 dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N ont les significations données pour la formule I, avec les conditions que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, N signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque N signifie O et les autres substituants signifient l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Sauf indication contraire, les halogènes ontun poids atomique de 18 à 80 Les groupes alky- le peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée Lors- que m signifie 2, les deux substituants R 7 peuvent signifier, indépendamment l'un de l'autre, l'hydro- gène ou un groupe méthyle ou éthyle. L'invention comprend également un procédé de préparation des composés de formule Ip, procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de formule II 63,R 2 R N (CH)n CH CH Cl R 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N ont les signi- fications données précédemment, avec un composé de formule III R 1-NH 2 (III) dans laquelle R 1 a la signification donnée précédem- ment, ou b) on fait réagir un composé de formule IV R 6 6 (IV) R DCCOOH dans laquelle R 5 et R 6 ont les significations données précédemment, avec un composé de formule V Rl R Io Sy N R o(CH Rv R 4 dans laquelle Rl, R 2, R 3 ', R 4 et N ont les significa- tions données précédemment et R 10 o signifie un groupe alkyle en Cl-C 4 ou benzyle, ou c) on fait réagir un composé de formule VI RM R 6 (VI) R 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N ont les signi- fications données précédemment et M signifie un métal alcalin, avec un composé de formule VII X-R 1 (VII) dans laquelle R 1 a la signification donnée précédem- ment et X signifie un halogène d'un poids atomique de 35 à 130, ou d) on cyclise un composé de formule VIII H,(VIII) lc H -CH (CH)n OH O R 2 R 4 dans laquelle Rl, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N ont les significations données précédemment. Le procéde a) peut être effectué selon les méthodes connues, par exemple à des températures comprises entre 20 et 160 , de préférence à des températures comprises entre 40 et 90 , et en présence d'un solvant organique inerte, tel que le diméthyl- acétamide ou un alcanol inférieur tel que l'éthanol. Le procédé b) peut être également effectué selon les méthodes connues, à des températures élevées, par exemple à des températures comprises entre 100 et 190 , de préférence à des températures comprises entre 140 et 180 , et dans un solvant organique inerte comme par exemple un solvant à poids d'ébullition élevé te l que le diméthylformami- de ou plus préférablement le diméthylacétamide. Les procédés c) et d) sont des procédés de type connu, le procédé c) pouvant être effectué par. exemple comme décrit dans le brevet américain n 3 598 823 et le procédé d) comme décrit dans les - brevets américains no 3 887 559 et 3 905 976. Les produits de départ de formules Il, III, IV, V, VI, VII et VIII sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue à des procédés connus. Les composés peuvent être isolés et purifiés de manière connue et être récupérés sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide A partir des bases libres, on peut préparer les sels selon les méthodes connues et vice versa. Les composés connus de formules I et Ic peuvent être préparés de la même manière. Les composés dans lesquels l'un quelcon- que des symboles R 2, R 3, R 4 ou R 7 a une signification autre que l'hydrogène, peuvent exister sous forme de diastéréoisomêres ou de racémiques, à partir des- quels on peut séparer les isomères individuels selon les méthodes connues Sauf indication contrai- re, on se référera par la suite auxdiastéréoisomères ou auxracémiques. Comme exemples de groupes de substituants particuliers, on peut citer les groupes suivants type a RI = (i) un reste de formule Xa (ii) un reste de formule Xb (iii) un reste de formule Xc (iv) un reste de formule Xd dans lesquelles R 7 = H ou CH 3, de préférence H R 8 et R 9 = H, halogène, de préférence le chlore, ou alkyle, de préférence méthyle ou éthyle, spécialement méthyle m = 3, 2 ou 1, de préférence 2 ou 1,. spécialement 1; R et R = H (i) H, halogène, CF 3, chacun de préférence sur le sommet b, ii) halogène ii) le chlore sur le sommet b, (i) o ii) 1; (i) alkyle en C 1-C 6, en parti- culier alkyle en C 1-C 4, éventuellement substitué par le fluor, de préférence non substitué, ii) alkyle en C 3-C 6 ramifié, (i) Cl ou CF 3, ii) CI; ( (n 1 n 1: ( type c (i) alcényle en C 3-C 6, en parti- culier allyle, (ii) alcynyle en C 3-C 6, en parti- culier propargyle, (iii) cycloalkyle en C 3-C 8, (iv) cycloalkyle en C 5C 7, (v) cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en R 2, R 3, b R 5 type b R 1 R 5 = R 5: ( R 1 = Cl-C 3, (vi) cycloalkylméthyle dont le reste cycloalkyle est en C 5-C 7, R 2, R 3, R 4, R 6 = H R 5 = comme pour le type a). Comme exemples de groupes de composés intéressants, on peut citer: A les composés de formule I dans laquelle l O R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8, R 5 représente un halogène sur le sommet b, n = O ou 1 et les autres substituants représentent l'hydrogène, avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et N signifie 1; B les composés de formules I et/ou Ip, dans lesquelles R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8, R 5 représente CF 3 sur le sommet b, n = O ou 1 et les autres substituants représen- tent l'hydrogène; C les composés de formules I et/ou Ip, dans lesquelles R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcy- nyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8, norbornyle ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en CI-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment - les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, n signifie O ou 1, R 5 représente un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, chacun sur le sommet b et, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; D les composés de formule I, dans laquelle R 1 représente un groupe Xa, Xb, Xc ou Xd telsque définisprécédemment, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène, un grou- pe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et n = O ou 1, m = 0, 1 ou 2, - p = 1 ou 2, q= 1 ou 2, l'un au moins des substituants R 2, R 3 et R 4 signifiant l'hydrogène; E les composés de formule I, dans laquelle tous les substituants sont tels que définis sous D, avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène; F les composés de formule Ip, dans laquelle tous les substituants sont tels que définis sous D, avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydro- gène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; G les composés de formule I, dans laquelle a) R 1 représente un groupe de formule 1 o -(CH)m >m R 9 dans laquelle m signifie O, 1, 2, 3 ou 4, spécialement O, 1 ou 2, R 7 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et R 9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3, de préférence sur le sommet b, ou un groupe alkyle en C_-C 4, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, N signifie O ou l, b) R 1 représente un groupe alkyle en Cl-C 8, R 5 est sur le sommet b et représente le fluor, le chlore ou CF 3, n signifie O ou l, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, avec la condition que R 1 ait une signifi- cation autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et N signifie l, c) R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8 ou cycloalkylalkyle dont le reste alkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en C 1-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 est sur le sommet b et représente un halo- gène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou CF 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et n signifie O ou 1; H les composés de formule Ip, dans laquelle tous les substituants sont tels que définis sous G, avec les conditions que * 1-5 R 1 ait une signification autre qu'un groupe mé- thyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, n signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; I les composés de formule I, dans laquelle a) R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que définis sous G a), b) R 1 signifie un groupe alkyle en C 1C 6 et les autres substituants sont tels que définis sous G b), avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, n signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, c) R 1 signifie un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 8, R 5 signifie un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que definis sous G c); J les composés de formule Ip, dans laquelle tous les substituants sont tels que definis sous G, avec les conditions que R 1 ait une signification autre qu'un groupe mé- thyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, n signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, R 1 ait une signification autre qu'ungroupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène,et R 1 ait une signification autre qu 'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; K les composés de formules I et Ip, dans les- quelles les substituants sont tels que definis sous a)pourla formule I, en tenant compte des conditions indiquees pour chacune des formules; L les composés de formules I et Ip, dans les- 251 ? 674 quelles les substituants sont tels que définis sous b)pourla formule I,en tenant compte des con- ditions indiquées pour chacune des formules; M les composés de formules I et Ip, dans les- quelles les substituants sont tels que définis sous c)pourla formule I; N l'un quelconque des groupes de composés de formules I et Ip dans lesquelles au moins l'un des substituants R 5 et R 6 a une signification autre que l'hydrogène. Les composés des groupes A à N peuvent être sous forme de base libre ou sous forme de sel d'addi- tion d'acide Comme composé particulièrement pré- féré, on peut citer la 7-chloro-l-(p-chlorobenzyl)- 2,3-dihydroimidazol 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one, sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide. Les exemples suivants illustrent la pré- sente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 l-(o-chlorobenzyl)-7-chloro-2,3-dihydro-imidazol 2,1-bl quinazoline-5 ( 1 H)-one ( composé la) On agite une solution de 1,0 g de 3-( 2- chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4- one et 1,5 g de 2-chlorobenzylamine dans 50 ml d'éthanol et 1,0 ml de diméthylacétamide et on chauffe au reflux pendant 12 heures On élimine le solvant par évaporation sous pression réduite, on dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave à l'eau, on traite par du charbon actif, on filtre et on con- centre sous pression réduite On recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de pentane le solide obtenu et on filtre, ce qui donne la l-(o- chlorobenzyl)-7-chloro-2,3-dihydro-imidazol 2,1-bl quinazoline-5 (l H)-one, fondant à 173-174 . Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à l'exemple 1. Tableau A: (n = 0, R 1 = Xa (m = 1), R 3 = R 6 = H, et R 5 est sur le sommet b). Composé R 5 R 7 R 8 R 9 R 2 Pousont de 78 9 2 usion lb chloro H H H H 162164 lc chloro H H H -CH 3 143-145 ld chloro -CH 3 H H H 143-145 isomère(-) le chl oroH p-chloro H 151-153 o if chloro -CH 3 H H H 144-145 isomère(+) lg -CF 3 H o-chloro H H l 14-115 lh -CF 3 H H H H 145-147 li chloro H m-méthyle H H 144-1456 lj chloro H m-chloro H H 170-172 1 k chloro H m-chloro p-r:éthyle H 138-141 il chloro H o-chloro p- chloro H 188-190 lm chloro H m-chloro p-chloro H 206-208 o In chloro - CH 3 p-chloro H H 128-130 o lo H H p-chloro H H 119-121 Le composé Ic peut également être obtenu en préparant le composé correspondant de formule VI selon le procédé de l'exemple 1 et en faisant réagir d'abord avec Na H puis avec le bromure de phé- nylméthyle dans le diméthylacétamide, pendant 15 heures à la température ambiante; le produit est ensuite recristallisé dans l'éthanol. Exemple 2 Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. Tableau B: (n = 0, R 1 = Xa (m = 0), R 3 = R 6 = H, R 5 est sur le sommet b). Composé R 5 IR R R 2 Point de _______ R 2 fusion 2 a chloro, p-fluoro H H 226-227 2 b chloro p-chloro H H 222-223 2 c chloro m-CF 3 H H 175-177 2 d chloro o-chloro p-méthy H 145-147 Exemple 3 Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. Tableau C: (n = 1, R 1 = Xa (m = 1), R 3 = R 4 = R 6 = H, R 5 est sur le sommet b). Composé R 5 R 7 R 8 R 9 ' R 2 fusiont de fus ion 3 a chloro H H H H 147151 3 b chloro H p-chloro Hi H 202-205 3 c chioro H p-fluoro H H 166168 3 d chloro H o-chloro p-Cl H 3 e chloro H m-chloro p-Cl H 3 f chloro H o-chloro H H 193-195 Exemple 4 Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. Tableau D: (n = 1, R 1 = Xa-(m = 0), R 2 = R 3 = R 4 = R 6 = H, R 5 est sur le sommet b). 2 512674 Composé R 5 1 R 8 f R 9 jlPoint de fusion j 4 a chloro n-CF 3 H 185-187 o 4 b chioro p-fluoro H 199-2 000 o 4 c chloro, p-rr éthyle H 172-173 o 4 d chloro p-chlora H Exemple 5 Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1. TABLEAU E 1 5 Composé Ri n IRI R 3 RI 5p 6 Pfosinito de a 4-pyri dyl O H H chlioro H 1357- 1338 méthyl e (sommet b) b phénylcyclo O H H chlora H 136,5-138 o propyle sommet b) c phény 1 miithoyy O H H chloro H 78-8 Oo sommet b) 5 d o-chloro-5- O H H chloro H 116-118 o phênÉthyle sommet b) e 3-pyridyl O H H chloro H 153-15-5 Méthyle sommet b) f 2-pyridyl O H H chloro H 170-173 a fflthyle (sommet b) 5 g ov-phényl O H H chloro H 111-113 o propyle (sommet b) h S-ph 6 nylbutyl O H H chloro H 104-106 o (sommet b) i e-phi- nyl i H H H chloro H 80-82 o propyle (sommet b) 5 j 4-pyridyle O H H chloro H 151 - 154 o I (sommet b) k benzyl e 1 H H H nitra H 258-261 o ( sommet c) Exemple 6 1-allyl-7-chloro-2,3-dihydro-imidazol 2,1-blquina- zoline-5 (l H)-one (composé 6 a) a) La 3-( 2-chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydro- quinazoline-4-one est obtenue en chauffant au reflux une solution de 17,3 g de 4-( 2-chloro- éthoxy)-2,6-dichloroquinazoline dans 50 g de trichlorobenzène pendant 3 heures et en continuant de chauffer au reflux pendant plus de 2 heures après avoir ramené dans l'e mélange réactionnel le dépôt situé sur les parois par rinçage avec du chlorure de méthylène Le mélange résultant est dilué avec du chlorure de méthylène et filtré sur charbon On concentre ensuite le filtrat et on chromatographie sur gel de silice en ajoutant d'abord une faible quantité d'un mélange 50:50 de chlorure de méthylène et de pentane et en éluant la tache au trichlorobenzène avec du pen- tane pur et le produit avec du chlorure de mé- thylène Après évaporation de la solution de chlorure de méthylène, on obtient un produit solide-fondant à 161-163 . b) On ajoute une solution de 1,0 g de 3-( 2-chloro- éthyl)-2,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4-one dans 50 ml d'éthanol à une solution de 0,62 g d'allylamine dans 10 ml de diméthylacétamide et on chauffe le mélange au reflux, du diméthylacé- tamide étant ajouté en quantité suffisante pour dissoudre tout produit de départ solide encore présent. Après avoir chauffé au reflux pendant environ 5 heures, on laisse refroidir le mélange réaction- nel, on l'évapore jusqu'à obtention d'une bouillie dans le diméthylacétamide et on ajoute du pentane. Il se forme un solide blanc que l'on dissout par addition d'eau On sèche la phase organique et on la concentre sous pression réduite Après lavage du résidu solide avec du pentane, on obtient la l-allyl-7-chloro -2,3-dihydro-imidazol 2,1-blqui- nazoline-5 ( 1 H)-one fondant à 91-93 . Les composés de formule I suivants peuvent être préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 ou 6. TABLEAU F 6 b cyclopentyle O H H chloro H 142-145 c sommet b) 6 c cyclohexyle O H H chloro H 181-183 c sommet b) 6 d cyclohexyl O H H chloro H 125-127: méthyle sommet b) 6 e cycloheptyle O H H chloro H 157-159: sommet b) 6 f cyclohexyl O CH 3 H chloro H 152-153 c methyle (sommet -b) 6 g norbornyle O O H H chloro H 155-157: (sommet b) 6 h cyclooctyle O H H chloro H 107110 C (sommet b) 6 i allyle 1 H H H chloro H O 100- 12 (sommet b) 6 j cyclohexyl 1 H H H chloro H 120-121 c méthyle (sommet b) 6 k allyle O H H CF 3 H 122-124 (sommet b) 61 propargyle 1 H H H chloro H 165-167 (sommet b) 6 m cyclopentyle 1 H H H chloro H 62-65 (sommet b) C 5 mposéI R ____ __ R 5 i Point de Compos 1 1 N 1 R 2R 3 R 41 R 5 |R 6 |fusion Exemple 7 7-chloro-l-éthyl-2,3-dihydro-irrmidazol 2,1-blquinazoline- ( 1 H)-one (composé 7 a) On chauffe pendant 12 heures au reflux une solution de 2,2 g de 1-éthyl-2-méthylthioimidazoline et de 2,5 9 d'acide 2-amino-5-chlorobenzolque dans ml de diméthylacétamide et on concentre ensuite le mélange réactionnel sous pression réduite On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène, on lave d'abord avec de l'hydroxyde de sodium 2 N puis avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on chromatographie sur gel de silice On obtient ainsi la 7chloro-l-éthyl-2,3-dihydro-imidazo l 2,l-blquinazoline-5 (l H)-one fondant à 86-89 . Les composés suivants peuvent être pré-parés par exemple de manière analogue à celle décrite à l'exemple 7. 8-chloro-1 l-éthyl- 11,2,3,4-tétrahydro-pyrimi- dol 2,1-blquinazoline-6-one, F = 96-97 (composé 7 b); 1-éthyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro- imidazol 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one (composé 7 c). Exemple 8 1-butyl-7-chloro-2,3-dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline- ( 1 H)-one (composé 8 a) Dans un ballon équipé d'un système pour faire le vide, on introduit 1,5 g de 4-( 2-chloroéthoxy)-2,6- dichloroquinazoline, on abaisse la pression à 15 mm Hg et on chauffe ensuite à une température de 240 10 pendant 3 heures Après avoir laissé le ballon re Venir à la température ambiante, on recristallise le résidu solide résultant, ce qui donne la 3-( 2-chloroéthyl)-2,6- dichloro-3,4-dihydroquinazoline-4-one On dissout ce produit dans l'éthanol et on traite par addition de 3 équivalents molaires de n- butylamine Après avoir a 2512 & 74 chauffé le mélange réactionnel pendant 3 heures au reflux, on élimine l'éthanol sous pression réduite et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau, ce qui donne la l-butyl-7- chloro-2,3-dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline-5 (l H)- one fondant à 92-93 . La 3-( 2-chloroéthyl)-2,6-dichloro-3,4- dihydroquinazoline-4-one est également obtenue comme décrit à l'exemple 6 a. Les composés de formule I parés par exemple de manière analogue Tableau G: (R 2 = R 3 suivants peuvent être pré- à l'exemple 7 ou 8. = R 4 = R 6 = H). Exemple 9 1-n-butyl-7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-imidazo l 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one (composé 9 a) On traite un mélange de 2,0 g de 7-trifluo- rométhyl-2,3-dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)- one dans 25 ml de diméthylacétamide par 450 mg d'hydrure de sodium et on chauffe pendant 3 à 5 heures t-ComposéR 1 N R 5 Pointde fusion -C mpose i 1, N 5 % 8 b n-propyle O chloro 112-114 8 c isopropyle O chloro 141-142 8 d n-pentyle O chloro 98-100 8 e n-octyle O chloro 77-78 8 f nbutyle 1 chloro 120-165 8 g isopentyle O chloro 92-94 8 h methyle O chloro 153-155 8 i isobutyle O chloro 112-115 8 j ethyle O fluoro 124127 8 k sec -butyle O chloro 93-95 81 tert -butyle O chloro 154-156 8 m _-fluor O chloro 120-122 ethyle à 500 On traite la solution résultante par une solution de 1,6 g de bromobutane dans 10 ml de di- méthylacétamide et on agite pendant 15 heures à la température ambiante On évapore le mélange réac- tionnel à un faible volume, on dissout dans du chlorure de méthylène et de l'eau, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore, ce qui donne une huile On traite cette huile par du charbon, on filtre sur célite, on dis- sout dans du pentane chaud et on fait cristalliser par refroidissement On obtient ainsi la l-n-butyl- 7-trifluorométhyl-2,3-dihydro-imidazol 2,1-blquinazo- line-5 ( 1 H)-one fondant à 67-68 La 7-trifluorométhyl-2,3-dihydroimidazo l 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one utilisée dans cet exemple,est obtenue de manière analogue au procédé a) en faisant réagir pendant 20 heures sous atmosphère d'azote 13 g d'ammoniac avec 30 g du composé de formule II correspondant Après évaporation, on traite l'huile épaisse ainsi obtenue par un mélange de chlorure de méthylène et d'eau, on sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore On dissout le résidu d'évaporation dans l'éthanol, on traite par du charbon actif, on filtre, on concentre à un volume de 100 ml et on laisse refroi- dir pour faire cristalliser le produit ( 2 heures avec agitation) On obtient ainsi la 7-trifluorométhyl-2,3- dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline-5 (lH)-one fondant à 2740. -REVENDICATIONS 1. Les dérivés tricycliques de la quinazo- linone de formule I (I) dans laquelle a) R 1 représente un groupe répondant à l'une des formules Xa à Xd suivantes: R -(c) (xa) -O (CH 2) ( Xc) "R 8 KIR (Xb) -(CH 2)q - (Xd) dans lesquelles m signifie O, 1, 2, 3 ou 4, p signifie 1 ou 2, q signifie O, 1 ou 2, R 7 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, R 9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1C 4, trifluorométhyle oi nitro, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, u R, e R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 4, trifluorométhyle ou nitro, R reorésente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en Cl-C 3, et N signifie O ou l, l'un au moins des symboles R 2, R 3 et R 4 devant signifier l'hydrogène, ou b) R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8 non substi- tué ou substitué par l, 2 ou 3 atomes de fluor situés sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone a, R 5 est situé sur le sommet b et représente le fluor, le chlore ou un groupe trifluorométhyle, n signifie O ou l, et R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, Ri devant avoir une signification autre qu'ungrou- pe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifiele chlore et n signifie l, ou c) R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8, norbornyle ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en C-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 est situé sur le sommet b et représente un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 ou tri- fluorométhyle, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et n signifie O ou l, sous forme de base libre ou sous forme d'un seld'addi- tion d'acide, pour l'utilisation comme médicaments. 2. Les dérivés tricycliques de la quinazo- linone de formule I selon la revendication 1, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme tranquillisants. 3. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé tricycli- que de la quinazolinone de formule I, tel que défi- ni à la revendication l, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Une composition pharmaceutique, carac- térisée en ce qu'elle contient un dérivé tricyclique de la quinazolinone de formule I, tel que défini à la revendication l, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des diluants ou supports acceptables du point de vue pharmaceu- tique. 5 Les dérivés tricycliques de la quinazo- linone de formule Ip R R 5e N (Ip) b N (CH FI 2512 & 74 dans laquelle Rl, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont tels que définis à la revendication l, avec les conditions que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, N signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants O 10 signifient l'hydrogène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque N signifie O et les autres substituants signifient l'hydrogène, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide, 6. Procédé de préparation des dérivés tri- cycliques de la quinazolinone de formule Ip tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce ou'on fait réagir un composé de formule II ci R R (l R 6 Ci,R 3,R 22 (CH) CH CH Cl R 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont tels que défi- nis à la revendication 5, avec un composé de formule III - Ri-NH 2 (III) dans laquelle R 1 est tel: que à fi _j à l a -revendication 5. 7. Procédé de préparation des dérivés tri- cycliques de la quinazolinone de formule Ip tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV R 6 l O>NH 2 (IV) RI 5 COOH dans laquelle R 5 et R 6 sont tels que définis à la reven- dication 5, avec un composé de formule V R 1 Ro S y R 2 (V) N(CH R 3 R 4 dans laquelle Rl, R 2, R 3, R 4 et N sont tels que définis à la revendication 5, et R 10 signifie un groupe alkyle en C 1-C 4 ou benzyle. 8. Procédé de préparation des dérivés tri- cycliques de la quinazolinone de formule Ip telsque définis à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule VI M R v N R 2 (VI) R R 4 dans laquelle R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sont tels que dé finis à la:revendicatiojn-5, et M signifie un métal alcalin, avec un composé de formule VII X-R 1 (VII) dans laquelle R 1 est tel que défini à la revendication et X signifie un halogène d'un poids atomique de 35 à 130. 9 Procédé de préparation des dérivés tri- cycliques de la quinazolinone de formule Ip tels que définis à la revendication 5, caractérisé en ce qu'on dy 6 l ise un composé de formule VIII R 6 H R 1 e t III")n OH (VIII) H CH (CH)0 nOH R 5 o R R 4 dans laquelle Ri, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6 et N sofittels que définis à la revendication 5. O 10 Un dérivé tricyclique de la quinazoli- none selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, un médicament selon la revendication 3 ou une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce que les dérivéstricycliquesde la quinazolinone correspondent aux groupes A à Kl suivants: A les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8, R 5 représente un halogène sur le sommet b, n = O ou 1 et les autres substituants représentent l'hydrogène, avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et N signifie 1; B les composés de formule I dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C 1-C 8, R 5 représente CF 3 sur le sommet b, n = O ou 1 et les autres substituants représen- tent l'hydrogène; C les composés de formule I dans - laquelle R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcy- nyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8, norbornyle ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en Cl-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, n signifie 0 ou 1, R 5 représente un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, chacun sur le sommet b et, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; D les composés de formule I, dans laquelle R 1 représente un groupe Xa, Xb, Xc ou Xd telsque définis à la revendication 1, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène, un grou- pe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et N = O ou 1, m = 0, 1 ou 2, p = 1 ou 2, q = 1 ou 2, l'un au moins des substituants R 2, R 3 et R 4 signifiant l'hydrogène; E les composés de formule I, dans laquelle tous les substituants sont tels que définis sous D, avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène; F les composés de formule I, dans laquelle a) R 1 représente un groupe de formule R 9 dans laquelle m signifie O, l, 2, 3 ou 4, spécialement O, 1 ou 2, R 7 représente l 'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et R 9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3, de préférence-sur le sommet b, ou un groupe alkyle en C-C 4, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, n signifie O ou l, b) R 1 représente un groupe alkyle en C-C 8, R 5 est sur le sommet b et représente le fluor, le chlore ou CF 3, n signifie O ou l, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, avec la condition que R 1 ait une signifi- cation autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et N signifie 1, c) R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6. alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8 ou cycloalkylalkyle dont le reste alkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en C 1-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 est sur le sommet b et représente un halo- gène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou CF 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et n signifie O ou 1; G les composés de formule I, dans laquelle a) R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que définis sous F a), b) R 1 signifie un groupe alkyle en Cl-C 6 et les autres substituants sont tels que définis sous F b), avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, n signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient 1 'hydrogène, c) R 1 signifie un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 8, R 5 signifie un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que définis sous F c); H les composés de formule I dans laquelle les substituants sont tels que définis sous a) pourla formule I, en tenant compte des conditions indiquées pour la formule I; I les composés de formule I dans la- quelle les substituants sont tels que définis sous b)pourla formule I,en tenant compte des con- ditions indiquées pour la formule I; J les composés de formule I dans la- quelle les substituants sont tels que définis sous c)pourla formule I; K l'un quelconque des groupes de composés de formule I dans laquelle au moins l'un des substituants R 5 et R 6 a une signification autre que l'hydrogène. 11. Un dérivé tricyclique de la quinazoli- none selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il correspond à l'un des groupes A à I suivants: AA les composés de formule Ip dans laquelle R 1 représente un groupe alkyle en C-C 8, R 5 représente CF 3 sur le sommet b, n = O ou 1 et les autres substituants représen- tent l'hydrogène; B les composés de formule Ip dans laquelle R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcy- nyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8, norbornyle ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en C-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, n signifie O ou 1, R 5 représente un halogène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, chacun sur le sommet b et, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3; C les composés de formule Ip,dans laquelle R 1 représente un groupe Xa, Xb, Xc ou Xd telsque définis-à la revendication 1, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène, un grou- pe alkyle en C 1-C 4 ou trifluorométhyle, et n = O ou 1, m = O, 1 ou 2, p = 1 ou 2, q = 1 ou 2, l'un au moins des substituants R 2, R 3 et R 4 signifiant l'hydrogène; avec la condition que R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydro- gène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; D les composés de formule Ip, dans laquelle a) R 1 représente un groupe de formule R,7 8 R dans laquelle m signifie O, l, 2, 3 ou 4, spécialement O, 1 ou 2, R 7 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en-C-C 3, et R 9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3, de préférence sur le sommet b ou un groupe alkyle en C-C 4, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, n signifie O ou 1, b) R 1 représente un groupe alkyle en C-C 8, R 5 est sur le sommet b et représente le fluor, le chlore ou CF 3, n signifie O ou 1, R 2, R 3, R 4 et R 6 représentent l'hydrogène, avec la condition que R 1 ait une signifi- cation autre qu'un groupe méthyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore et N signifie 1, c) R 1 représente un groupe alcényle en C 3-C 6, alcynyle en C 3-C 6, cycloalkyle en C 3-C 8 ou cycloalkylalkyle dont le reste alkyle est en C 3-C 7 et le reste alkyle en C 1-C 3, R 2, R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R 5 est sur le sommet b et représente un halo- gène, un groupe alkyle en C 1-C 4 ou CF 3, R 6 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle en C 1-C 3, et n signifie O ou 1; avec les conditions que R 1 ait une signification autre qu'un groupe mé- thyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, n signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, R 1 ait une signification autre qu'un groupe benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène, et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou p-chlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; E les composés de formule Ip dans laquelle a) R 5 représente l'hydrogène, un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que définis sous Da), b) R 1 signifie un groupe alkyle en C 1-C 6 et les autres substituants sont tels que définis sous D b), avec la condition que R 1 ait une significa- tion autre qu'un groupe methyle ou éthyle lorsque R 5 signifie le chlore, N signifie 1 et R 2, R 3, R 4 et R 6 signifient l'hydrogène, c) R 1 signifie un groupe cycloalkyle en C 3-C 7 ou cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle est en C 3-C 8, R 5 signifie un halogène ou CF 3 et les autres substituants sont tels que définis sous D c), avec les conditions que R 1 ait une signification autre qu'un groupe R 1 1 ( benzyle lorsque N signifie O ou 1 et les autres substituants signifient l'hydrogène,et R 1 ait une signification autre qu'un groupe phényle, p-tolyle ou pchlorophényle lorsque n signifie O et les autres substituants signi- fient l'hydrogène; F l es composés de formule Ip dans laquelle les substituants sont tels que définis sous a) pour la formule I à la revendication l, en tenant compte des conditions indiquées à la revendication 5 pour la formule Ip; G les composés de formule Ip dans laquelle les substi- tuants sont tels que définis sous b) pour la formule i à la revendication l,en tenant compte des conditions indiquées à la revendication 5 pour laformule Ip; H les composés de formule Ip dans laquelle les substi- tuants sont tels que définis sous c) pour la for- mule I à la revendication 1; I l'un quelconque des groupes de composés de formule Ip dans laquelle au moins l'un des substituants R 5 et R 6 a une signification autre que l'hydrogène. 12. Un dérivé tricyclique de la quinazoli- none selon la revendication 1 ou 2, un médicament selon la revendication 3 ou une composition pharma- ceutique selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'il s'agit de la 7-chloro-l-(p-chloro-benzyl)-2,3- dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 13. La 7-chloro-l-(p-chloro-benzyl)-2,3- dihydro-imidazol 2,1-blquinazoline-5 ( 1 H)-one, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide.