Brevet FR2515179A1 — publié le 19830429

La présente invention concerne des dérivés de pyrroli- dine En particulier, elle concerne des dérivés de pyrroli- dine de formule générale OR' N; I CH R 2 CO-NH-R 3 o R représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur, R 2 un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R 3 un hydrogène, un 4 5 alcoyle inférieur ou un radical de formule -(CH 2)n-NR R n représente un nombre entier allant de 2 à 4 et R et R 5 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou représentent ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieur, et les sels d'addition acides de composés de formule générale I qui présentent un caractère basique. Ces composés sont nouveaux et se caractérisent par des propriétés pharmacodynamiques intéressantes. L'invention a pour objet les composés de formule géné- rale I et les sels d'addition acides de composés de formule générale I qui présentent un caractère basique, en tant que tels et sous forme de substances actives pharmaceutiques, la préparation de ces composés, les produits intermédiaires pour la préparation de ces composés, ainsi que les médica- ments qui les contiennent et la préparation de tels médica- ments, ainsi que l'application des composés de formule géné- rale I et des sels d'addition acides de composés de formule 2515 179 générale I qui présentent un caractère basique au traitement ou à la prévention des maladies ou à l'amélioration de la santé, en particulier au traitement ou à la prévention de l'insuffisance cérébrale ou a l'amélioration de la capacité intellectuelle. L'expression "alcoyle inférieur" utilisée dans la pré- sente description désigne des radicaux hydrocarbonés saturés à chaine droite ou ramifiée qui contiennent au plus 7, de préférence au plus 4, atomes de carbone, comme le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle, le n-butyle, l'isobuty- le, le s-butyle, le t-butyle, etc L'expression "alcanoyle inférieur" désigne des radicaux acides gras saturés à chaîne droite Qu ramifiée qui contiennent au plus 8, de préférence au plus 4, atomes de carbone, comme le formyle, l'acétyle, le propionyle, le butyryle, l'isobutyryle, etc. Les composés de formule générale I contiennent au moins un atome de carbone substitué de façon asymétrique; la pré- sente invention comprend aussi bien les formes énantiomères optiquement uniformes de ces composés que leurs mélanges (en particulier les racémates). Dans un aspect préféré, l'invention comprend les compo- sés de formule générale I ou R et R représentent un hydro- gène et R 3 un hydrogène, un 2-(diisopropylamino)éthyle ou un 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyle. Les composés de formule générale I tout particulièrement appréciés sont: Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide et Le (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. D'autres composés préférés de formule générale I sont: Le (R)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, Le (S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, 2515 179 3 Le (R)-2-( 3-hydroxy-2-oxo pyrrolidinyl)actamide, Le (S)-2-( 3-hydroxy2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide et Le (S)-2-( 3-hydroxy 2-oxo-1pyrrolidinyl)acétamide et Le (R/S)-N-l 2-(diisopropylamino)éthyll-2-( 3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. Selon l'invention, on peut préparer les composés de formule générale I et, dans la mesure o ils présentent un caractère basique, leurs sels d'additino acides pharmaceu- tiquement acceptables a) en faisant réagir un composé de formule générale H 2 N-R 3 II o R 3 a la signification donnée ci-dessus, avec un acide carboxylique de formule générale O Rl CH R 2\COOH o R a la signification donnée ci-dessus, et R re- présente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur ou encore- si R 3 dans la formule II représente un hydrogène un autre groupe séparable avec de l'ammoniac, ou avec un dérivé fonctionnel réactif de ce corps, ou b) en acylant un composé de formule générale OH N 2 CO-N-Slb CH 2 CO-NH-R 3 ou 2 et R 3 ont la significatino donnée ci-dessus, avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, ou c) en'séparant d'un composé de formule générale oz IV CI-I CH R 2 CO-NH-R 3 o R 2 et R 3 ont la signification donnée ci-dessus et o Z représente un groupe protecteur, le groupe protecteur désigné par Z, et d) si on le désire, en dédoublant un mélange de diastéréo- isomères obtenu en les racémates correspondants, et/ou e) si on le désire, en dédoublant un racémate o btenu d'un composé de formule générale I o R représente un hydrogène et/ou R 3 un radical basique, pour donner les antipodes opti- ques, et/ou f) si on le désire, en transformant un composé de formule générale I en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable. Selon la variante a) du procédé on peut préparer des composés de formule I en faisant réagir une amine de formule II avec un acide carboxylique de formule III ou un de ses dérivés fonctionnels réactifs Si l'on utilise l'acide car- boxylique de formule III libre, on travaille en pratique dans un solvant organique inerte et en présence d'un agent de condensation Les solvants organiques inertes appropriés sont par exemple les éthers, comme le tétrahydrofuranne, le diéthyléther, le t-butyl-méthyléther, le dioxanne, le dimé- thyléther d'éthylèneglycol, etc, les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-di- chloroéthane, etc, l'acétonitrile, le diméthylformamide, etc Les agents de condensation appropriés sont par exemple le dicyclohexylcarbodiimide, éventuellement avec le N-hydroxy- succinimide, les sels de 1-(alcoyle inférieur)-2-halogène- pyridinium, etc On travaille alors dans un intervalle de température allant d'environ 00 C jusqu'à la température d'ébullition du mélange réactionnel, mais en pratique à la température ambiante. Si l'on utilise pour la réaction ci-dessus un dérivé fonctionnel réactif d'un acide carboxylique de formule III, il faut mentionner en premier lieu les esters d'acide carboxylique correspondants, en particulier les alcoyle infé- rieur-esters, comme le méthyl et l'éthylester, les halo- génures d'acide carboxylique correspondants, en particulier les chlorures d'acide carboxylique, les anhydrides d'acide carboxylique correspondants et les anhydrides mixtes (p ex. avec l'acide mésitylènesulfonique, l'ester éthylique de l'acide formique, etc), les imidazolides d'acide carboxylique correspondants, etc Les dérivés fonctionnels réactifs des acides carboxyliques de formule III ne doivent pas dans tous les cas être isolés, mais peuvent être préparés in situ et être traités immédiatement plus avant En pratique on travaille dans un solvant organique inerte, parmi lesquels il faut mentionner en particulier ceux qui sont déjà cités ci-dessus. Selon la réactivité du dérivé d'acide carboxylique utilisé on travaille dans un intervalle de température allant d'environ OOC à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Si l'on utilise l'acide carboxylique de formule III libre en présence d'un agent de condensation réactif ou en particu- lier d'un dérivé fonctionnel réactif d'un tel corps, comme p ex d'un halogénure ou anhydride d'acide carboxylique correspondant, n'interviennent comme produit de départ que les composés o Rul ne représente pas un hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré on utilise un alcoyle inférieur-ester d'un acide carboxylique de formule III et un excès d'amine de formule II comme solvant Si l'on désire un amide de formule I non substitué sur l'azote, il s'agit pour le composé de formule II de l'ammoniac, que l'on utilise de préférence en solution aqueuse ou alcoolique (en particulier méthanolique) Il faut veiller à ce propos lorsqu'on utilise un excès d'ammoniac à séparer le groupe alcanoyle inférieur éventuellement présent dans le produit de départ de formule III, et l'on obtient un composé de formule I ou R 1 représente un hydrogène Il en est de même lorsque R 1 dans le produit de départ de formule III représente un autre groupe séparable au moyen d'ammoniac Pour les groupes séparables au moyen d'ammoniac il s'agit en premier lieu de groupes acyles, p ex. de groupes alcanoyle (comme les groupes alcanoyle inférieurs déjà cités), de groupes alcanoyle substitués par des halogènes, des groupes alcoxy ou des groupes aryloxy, etc (comme chlor- acétyle, trifluoracétyle, méthoxyacétyle, phénoxyacétyle, etc), de groupes alcoxycarbonyle ou aralcoyloxycarbonyle éventuel- lement substitués par des halogènes, etc (comme benzyloxy- carbonyle, trichloréthoxycarbonyle, tribrométhoxycarbonyle, etc), de groupes aroylcarbonyle (comme benzoylformyle, etc), de radicaux acyle d'acide optiquement actifs, comme le ( 3-oxo- 4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-1-yl)carbonyle, etc. Selon la variante b) du procédé on peut préparer des composés de formule I o R 1 représente un alcanoyle inférieur en traitant un composé de formule Ib avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur Les agents donneurs de radicaux alcanoyle inférieur appropriés sont p ex les halogénures d'acides alcanecarboxyliques inférieurs, en particulier le chlorure, les anhydrides et anhydrides mixtes correspondants (p ex avec les acides déjà mentionnés ci-dessus), les imidazolides d'acide alcane inférieurcarboxylique correspondants, etc On travaille en pratique dans un solvant organique inerte, et l'on peut citer en particulier les éthers, comme le tétrahydrofuranne, le diéthyléther, le t-butylméthyléther, le dioxanne, le diméthyléther d'éthylène- glycol, etc; les hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le 1,2-dichloroéthane, etc, les hydrocarbures aromatiques, comme le toluène,etc, l'acéto- nitrile, le diméthylformamide, etc La température de la réaction se situe en pratique dans un intervalle allant d'en- viron O OC à la température d'ébullition du mélange réac- tionnel. Selon la variante c) du procédé on peut préparer les com- posés de formule I o R 1 représente un hydrogène en séparant d'un composé de formule IV le groupe protecteur désigné par Z. Comme groupes protecteurs dans les composés de formule IV on ne peut naturellement utiliser que ceux que l'on peut séparer par des procédés dans lesquelles ces groupes protecteurs sont retirés de façon sélective sans que d'autres éléments struc- turaux présents dans la molécule soient amenés à intervenir. Comme groupes protecteurs de ce genre on peut utiliser par exemple les groupes organo-métalliques facilement séparables, en particulier les groupes trialcoylsilyle, comme le groupe triméthylsilyle, le groupe tbutyl-diméthylsilyle, etc, les groupes protecteurs acétal et cétal facilement séparables, comme le groupe tétrahydropyran-2-yle, le groupe 4-méthoxy- tétrahydropyran-4-yle, etc, le groupe benzyle, etc Le retrait du groupe protecteur des composés de formule IV s'effectue selon des procédés classiques, parmi lesquels il faut naturel- lement considérer pour le choix du procédé à employer la nature du groupe protecteur à retirer et veiller à ce que seul le groupe protecteur soit retiré de façon sélective, les autres éléments structuraux présents dans la molécule ne devant cependant pas être attaqués Le groupe triméthylsilyle peut par exemple être séparés par traitement avec de l'acide - chlorhydrique dilué dans le tétrahydrofuranne ou en chauffant à la température d'ébullition dans de l'éthanol ou du méthanol aqueux Les groupes protecteurs acétal et cétal cités ci-dessus peuvent être séparés dans des conditions aqueuses légèrement acides (p ex au moyen d'acide chlorhydrique 0,1 N) 25151 ? 9 ou par transcétalisation avec un alcanol inférieur, comme le méthanol ou l'éthanol, en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide chlorhydrique, le p-toluènesulfonate de pyri- dinium, l'acide p-toluènesulfonique, etc Le groupe benzyle peut par exemple être séparé par hydrogénolyse, p ex avec un catalyseur éventuellement lié sur un support, comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, etc. La séparation d'un mélange de diastéréoisomères obtenu pour donner les racémates correspondants s'effectue selon des procédés connus et habituels à tous les spécialistes. La séparation désirée peut s'effectuer par exemple au moyen de procédés chromatographiques. On peut séparer les racémates de composés de formule I o R 1 représente un hydrogène et/ou R 3 représente un radical basique en estérifiant ces composés avec un acide carboxyli- que optiquement actif, comme l'acide tartrique, l'acide (+)-di-O,O'-p-toluoyl-D-tartrique, l'acide (-)-( 3-oxo-4,7,7- triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 1 lhept-1-yl)carboxylique, etc, ou en formant avec un tel acide un sel, puis en dédoublant les composés ou sels diastéréoisomères ainsi obtenus, par exemple par cristallisation fractionnée ou au moyen de pro- cédés chromatographiques et en libérant les composés de formule I optiquement uniformes par coupure ester ou par traitement avec une base. La préparation de sels d'addition acides pharmaceuti- quement acceptables de composés de formule I s'effectue selon des procédés généralement courants et connus de tous les spécialistes On peut mentionner aussi bien les sels avec des acides inorganiques qu'avec des acides organiques, p ex les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, méthane- sulfonates, p-toluènesulfonates, oxalates, tartrates, citra- tes, maléinates, ascorbates, acétates, etc. Comme il a été dit ci-dessus, les produits intermédiai- res pour la préparation des composés d'e formule I font également l'objet de l'invention, à savoir ceux des formules III et IV ci-dessus, dans la mesure o le groupe protecteur n'est pas un groupe alcanoyle inférieur. On peut préparer les alcoyle inférieur-esters de composés de formule III par exemple en traitant un dérivé de pyrroli- dinone de formule générale 0 Z ça V o Z a la signification donnée cidessus, avec une base appropriée à l'enlèvement de l'atome d'hydro- gène sur l'atome d'azote en position 1 (p ex avec de l'hy- drure de sodium) puis en faisant réagir l'anion obtenu avec un composé de formule générale X LH VI R 21 COQ R o R 2 a la signification donnée ci-dessus, X est un atome d'halogène et R est un alcoyle inférieur. On obtient ainsi un composé de formule générale OZ CH -R COOR ou R, R et Z ont la signification donnée ci-dessus. Les composés de formule VII, o Z représente un alcanoyle inférieur, sont des alcoyle inférieur-esters de composés de formule III, ou Ril représente un alcanoyle inférieur On peut obtenir les alcoylesters inférieurs de composés de formule III o R représente un hydrogène en séparant d'un composé de formule VII le groupe protecteur désigné par Z. On peut obtenir des acides carboxyliques de formule III o Ril représente un hydrogène, c'est-à-dire des composés de formule générale OH N Illa CH R YCOOH o R 2 a la signification donnée ci-dessus, en hydroly- sant dans un composé de formule VII le groupe ester, et préalablement, ensuite ou dans la même étape en séparant le groupe protecteur désigné par Z On peut obtenir les acides carboxyliques de formule III o R i représente un alcanoyle inférieur en faisant réagir un composé de formule II Ia avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, par exemple par traitement avec un anhydride ou un chlorure d'acide alcane inférieurcarboxylique On peut introduire de manière analogue d'autres radicaux, comme le ( 3-oxo-4,7,7- triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 ljhept-1-yl)carbonyle, par exem- ple donc au moyen de chlorure de ( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2- oxabicyclol 2 2 1 J-hept-1-yl)carbonyle. On peut obtenir les composés de formule IV utilisés comme produits de départ en faisant réagir un composé de formule VII avec une amine de formule II, et ceci par ana- logie avec la variante a) du procédé Il faut observer à ce propos que n'entrent en ligne de compte que les groupes pro- tecteurs qui ne sont pas attaqués dans ces conditions réac- 2515 179 1 1 tionnelles Les groupes protecteurs particulièrement appro- priés sont par exemple les groupes protecteurs silyle déjà mentionnés plus haut et le groupe benzyle. Les composés de formule V peuvent être de leur côté préparés par exemple à partir de 3-hydroxy-2-pyrrolidinone, et ceci par introduction du groupe protecteur désiré; les procédés d'introduction du groupe protecteur varient selon leur nature, mais sont connus de tous les spécialistes. Certains composés de formule générale V peuvent être préparés à partir de l'acide 4-amino-2-hydroxybutyrique, et ceci par des procédés qui provoquent en une étape une cyclisation et l'introduction du groupe protecteur désiré. On peut ainsi par exemple aboutir à la 3-(triméthylsilyl- oxy)-2-pyrrolidinone en faisant réagir l'acide 4-amino-2- hydroxy-butyrique en présence de faibles quantités de triméthylchlorosilane avec de l'hexaméthyldisilazane ou avec de la bis(triméthyl-silyl)urée ou du bis-(triméthylsilyl) acétamide. Les composés de formules III et IV présentr t en position 3 de l'hétérocycle à 5 chaînons un atome de carbone substitué de façon asymétrique Les rapports stéréochimiques correspon- dants déterminent les rapports stéréochimiques dans les compo- sés de formule I préparés à partir des composés de formules III et IV Les rapports stéréochimiques en position 3 de l'hétérocycle à 5 chaînons des composés de formules III et IV sont déterminés de leur côté par les produits intermédiaires et/ou procédés utilisés dans la préparation de ces composés. Comme il a été dit plus haut, les dérivés de pyrrolidine de formule I sont des composés nouveaux ayant des propriétés pharmacodynamiques extrêmement intéressantes Ils ne présentent qu'une faible toxicité et il s'est révélé qu'ils peuvent s'opposer à l'insffisance cérébrale provoquée de façon expé- rimentale dans l'expérience animale décrite ci-dessous. L'appareil expérimental est une"boite de Skinner" avec un sol grillagé électrifiable ( 30 x 40 cm) et une plate- forme de plastique gris ( 15 x 15 x 0,8 cm) dans le coin antérieur droit On amène un par un sur la plate-forme des rats mâles sans expérience ( 100-120 g) Dès qu'ils montent sur le sol grillagé, ils reçoivent un choc électrique dans les pattes ( 0,8 m A) La réaction normale des rats sans expérience est alors de revenir en sautant sur la plate-forme. Cependant, étant donné que les rats essaient toujours de descendre, il faut répéter trois à cinq fois le procédé du choc au pied pour chaque animal Après ces trois à cinq ré- pétitions par animal, les rats ont appris ce qu'on appelle une "passive avoidance response", c'est-à-dire qu'ils n'es- saient plus de redescendre sur le sol grillagé car ils savent qu'ils seront punis. Immédiatement ensuite on forme trois groupes de 30 ani- maux chacun Le premier groupe reçoit une injection (i p) de 0,3 mg/kg de scopolamine ainsi que de l'eau distillée ( 2 mg/kg p.o) Le second groupe reçoit une injection (i p) de 0,3 mg/kg de scopolamine et une dose orale de la substance expérimentale Le troisième groupe reçoit exclusivement de l'eau distillée (p o). Deux heures plus tard on dispose chaque rat une fois sur la plate-forme dans la "boite de Skinner" Le critère d'éva- luation de cette expérience pour déterminer l'action d'une préparation sur la mémoire à court terme est de savoir si l'animal reste ou non pendant 60 secondes sur la plate-forme (le résultat ne peut donc être pour chaque animal que "oui" ou "non") On détermine la signification statistique des différences entre les résultats obtenus dans le premier et le deuxième groupe au moyen du test du Chi à 75 % des animaux traités simplement avec de l'eau distillée (p o) se souviennent encore 2 à 4 h après avoir appris la "passive avoidance response" qu'ils doivent rester sur la plate-forme Chez 85-92 % des animaux traités à la scopolamine ( 0, 3 mg/kg i p) et avec de l'eau distillée (p.o) on établit pendant 3 à 4 h un effet rétroactif sur la mémoire à court terme, c'est-à-dire qu'ils ont oublié qu'ils doivent rester sur la plate-forme Une substance qui peut combattre l'insuffisance cérébrale peut supprimer le blocage de la mémoire à court terme provoqué par l'injec- tion (i p) de 0,3 mg/kg de scopolamine Une dose d'une préparation est alors décrite comme "active" contre la scopo- lamine lorsque le nombre de résultats positifs ("oui") est significativement différent de celui des animaux témoins traités avec la scopolamine ( 0,3 mg/kg i p) et avec l'eau distillée seule (p o). Le Tableau suivant indique les doses auxquelles certains composés de formule I présentent une activité significative dans l'expérience décrite ci-dessus Le tableau contient en outre des indications sur la toxicité aiguë (DL, en mg/kg en cas d'administration orale unique chez la souris). 1 4 Tableau A: (R/S)-cis-N-E 2-( 2, 6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyll-. 2 ( 3-hydroxy-2-oxo 1-pyrrolidinyl)-acétamide B: (S)-2- E: (B/S)-N-l 2-(diisopropylamino)éthyll 2- 2-oxo-1 -pyrrolidinyl)acétamide. composé Doses significativement DL 5 en mg/kg efficaces en mrg/kg p o 50 O 0,01 0,03 A 0,1 > 5000 0, 3 1,0 B 30 > 5000 C 30 > 5000 D 30 > 5000 E 3 > 5000 compose Composé Composé Composé compose Les composés de formule I et les sels d'addition acides des composés de formule I qui présentent un caractère basique peuvent être utilisés comme médicaments, p ex sous forme de préparations pharmaceutiques Les préparations pharma- ceutiques peuvent être administrées par voie orale, p ex. sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dure et molle, de solutions, d'émul- sions ou de suspensions Mais l'administration peut également s'effectuer par voie rectale, p ex sous forme de suppositoi- res, ou parentérale, p ex sous forme desolutions injec- tables. Comme il a été dit plus haut, les médicaments qui contien- nent un composé de formule I ou un sel d'addition acide phar- maceutiquement acceptable d'un composé de formule I présentant un caractère basique font également l'objet de l'invention, ainsi qu'un procédé de préparation des médicaments de ce genre, caractérisé en ce qu'on met sous une forme d'adminis- tration galénique un ou plusieurs composés de formule I ou sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables de composés de formule I qui présentent un caractère basique, et si on le désire un ou plusieurs autres corps thérapeutique- ment utiles. Pour préparer des comprimés, des comprimés enrobés, des dragées et des capsules de gélatine dure, on peut traiter le composé de formule I avec des excipients inorganiques ou organiques pharmaceutiquement inertes Comme excipients de ce genre on peut utiliser p ex pour les comprimés, les dragées, les capsules de gélatine dure, le lactose, l'amidon de mais ou ses dérivés, le talc, l'acide stéarique ou ses sels, etc. Pour les capsules de gélatine molle on peut utiliser comme excipients p ex les huiles végétales, les cires, les graisses, les polyols semi-solides et liquides, etc. 15179 Pour préparer des solutions et des sirops on peut utiliser comme excipients p ex l'eau, les polyols, le saccha- rose, le sucre inverti, le glucose, etc. Pour les solutions injectables on peut utiliser comme excipients p ex l'eau, les alcools, les polyols, la glycérine, les huiles végétales, etc. Pour les suppositoires on peut utiliser comme exci- pients p ex les huiles naturelles ou durcies, les cires, les graisses, les polyols semi-liquides ou liquides, etc. Les préparations pharmaceutiques peuvent en outre conte- nir encore des agents de conservation, des tiers solvants, des agents de stabilisation, des agents mouillants, des émul- sifiants, des adoucissants, des colorants, des aromates, des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, des - agents d'enduction ou des anti-oxydants Elles peuvent égale- ment contenir encore d'autres produits thérapeutiquement utiles. Selon l'invention on peut utiliser les composés de formule I et les sels d'addition acides pharmaceutiquement accepta- bles des composés de formule I qui présentent un caractère basique dans le traitement ou la prévention de l'insuffisance cérébrale ou dans l'amélioration de la capacité intellectuelle, * p ex dans les attaques cérébrales, en gériatrie, en cas d'al- coolisme, etc La posologie peut varier dans un large inter- valle et doit naturellement être adaptée dans chaque cas aux circonstances individuelles En général en cas d'administra- tion orale une dose quotidienne d'environ 10 à 2500 mg doit convenir, mais on peut également dépasser la limite supérieure donnée plus haut si cela se révèle approprié. Dans les exemples suivants, qui précisent l'invention mais ne doivent en aucune manière en limiter la portée, toutes les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 a) A 51,9 g de (R/S)-3-triméthylsilyloxy-2-pyrrolidone et 136 ml d'ester éthylique de l'acide bromacétique dans 520 ml d'acétonitrile anhydre on ajoute en plusieurs fois, tout en agitant entre 45 et 50 pendant 30 minutes, 38,3 g d'une dispersion à environ 55 % d'hydrure de sodium dans l'huile minérale On amène alors le mélange à la température de reflux tout en agitant pendant 30 minutes, on agite encore au reflux pendant 1 h puis on filtre On concentre le filtrat et on dissout le résidu, contenant l'ester éthylique de l'a- cide (R/S)-( 3-triméthylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique, dans 500 ml de tétrahydrofuranne A cette solution on ajoute 71 ml d'acide chlorhydrique 1 N et au bout de 15 minutes 7,2 g de carbonate acide de sodium, puis on agite pendant 7 minutes à la température ambiante puis on concentre On extrait 3 fois le résidu avec de l'acétonitrile et on concen- tre les extraits d'acétonitrile réunis On chromatographie le résidu sur gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) On cristallise l'ester éthylique de l'acide (R/S)-( 3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique élué avec du chlorure de méthylène et de l'acétate d'éthyle à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle/n-hexane ( 1:2) et il présente alors un Pf de 80,5-810. b) On mélange 2,50 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique avec 11,5 ml d'une solution à environ 25 % d'hydroxyde d'ammonium, puis on agite pendant 1 h à la température ambiante Onmélange le mélange réactionnel avec de l'acétonitrile et on concentre. On mélange le résidu 5 fois avec de l'acétonitrile et on concentre à nouveau à chaque fois On obtient le (R/S)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, qui après recris- tallisation à partir du méthanol/diéthyléther ( 1:2) fond à 163-164 . Exemple 2 On chauffe à 100 pendant 3 h sous azote 4,5 g d'ester éthylique de l'acide (B/S)-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique avec 7,1 g de cis-2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- éthylamine On a 2 oute alors du diéthyléther, on délaie, on filtre et on chromatographie le résidu de filtration ( 6,5 g) sur 30 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm). Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec du chlorure de méthylène et du méthanol présente après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un Pf de 131-132 . Exemple 3 On chauffe à 100 pendant 3 h i sous azote 4,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique avec 6,1 g de 2-(diisopropylamino)-éthylamine. On chromatographie le produit réactionnel brut sur oxyde d'alu- minium (neutre, degré d'activité III) Avec de l'acétate d'éthyle/alcool éthylique (mélange 1:1) et avec de l'alcool éthylique on élue le (R/S)-N-l 2-(diisopropylamino)éthyll- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide; Celui-ci présente après dilution dans le diéthyléther un Pf de 91-93 ; Peb 230- 250 /0,01 mm Hg (tube à boules). Exemple 4 a) A une suspension de 34,0 g d'acide (R)-4-amino-2-hydroxy- butyrique dans 340 ml de o-xylène anhydre on ajoute 89 ml d'hexaméthyldisilazane et 0,6 ml de triméthylchlorosilane. On chauffe le mélange à ébullition pendant-4 h tout en agitant puis on concentre On extrait 4 fois le résidu avec du tolu- ène On concentre sous vide les extraits de toluène réunis, puis on distille le résidu en 3 fractions On obtient la (R)-3-(triméthylsilyloxy)2-pyrrolidinone de Peb 90-100 / 0,01 mm Hg (tube à boules). 19 25 5 179 b) On répète le mode opératoire de l'exemple 1, paragraphe a) avec cette différence qu'on utilise comme produit de départ la (R)-3(triméthylsilyloxy)-2-pyrrolidinone On obtient après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle/n- hexane l'ester éthylique de l'acide (R)-(+)-( 3-hydroxy-2- oxo-1pyrrolidinyl)acétique de P 84-85 ; l 2 lD: + 68 , f D lll 520 + 820 l 1 365:2 + 255 (diméthylformamide, c = 1,0). l 5 l 6 36 + 2 ' 2 c) A partir de l'ester éthylique de l'acide (R)-(+)-( 3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 1 au paragraphe b) le (R)-(+)-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de Pf 197-1980; ll 20 + 81, 20 + 97 lal 365:20+ 3080 (diméthyl- lc Dl lcl 546 365 formamide, c = 1,0 . Exemple 5 A partir de l'ester éthylique de l'acide (R)-(+)-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique on obtient-selon le procédé décrit dans l'exemple 2 le (R)-(+)-cis-N-l 2-( 2,6- diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-o Xo-1-pyrroli- dinyl)acétamide de Pf 101-102 ; l 2 o: + 43 l lal 2546 + 52, f + 54 lCl 365: + 162 (acétonitrile, c = 1,00). Exemple 6 a) De manière analogue au procédé selon le paragraphe a) de l'exemple 4 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'aci- de (S)-(-)-4-amino-2-hydroxy-butyrique l'ester éthylique de l'acide (S)-()-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique de Pr 85-85,5 ;l 2 lD -69 , lal 546 -84 1 lal 365: 259 (hloroforme, = 1,0) 36 (chloroforme, c 1,0). b) Selon le procédé décrit au paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)- ( 3-hydroxy-1-pyrrolidinyl)acétique le (S)-(-)-2-( 3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de Pf 197-198 o; lD 20: -82, l 420: 990, lal 365: -313 (diméthylformamide, c 1,00). 546 365 Exemple 7 A partir de l'ester éthylique de l'acide (S)-(-)-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique on obtient par analo- gie avec le procédé décrit dans l'exemple 2 le (S)-(-)-cis- N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acétamide de Pf 101-103 ; llD 2 440 D ll 5:3 ll 20 4365:l -2 165 (acétonitrile, c = 1,0). 545 365 Exemple 8 On mélange 1,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique avec 10 ml d'une solution à 40 % de méthylamine dans l'eau Après avoir agité pendant 1 h à la température ambiante on concentre le mélange réactionnel On agite 5 fois le résidu avec de l'acétonitrile pour retirer l'eau, et on concentre à nouveau à chaque fois. On mélange le résidu avec du diéthyléther Par filtration on isole le Nméthyl-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de Pf 129-130,5 . Exemple 9 On laisse reposer pendant 20 h à la température ambiante un mélange de 3,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique et de 11,2 g de 1,2éthylènediamine On fait évaporer sous vide l'excès de 1,2-éthylènediamine On dissout le résidu dans 40 ml d'acéto- nitrile chaud, puis on agite pendant 2 h à la température ambiante puis pendant 1 h dans un bain glacé Par filtration on isole le N-l 2-(amino)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrroli- dinyl)acétamide de Pr 110-112 . Exemple 10 On chauffe pendant 3 h i sous azote à 95-100 3,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro- lidinyl)acétique et 5,9 g de cis-4-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- butylamine On chromatographie le mélange réactionnel sur g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-l 4-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)butyll-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec de l'alcool éthylique présente après cristallisation à partir du diéthyl- éther un Pf de 90-92 . Exemple 11 On chauffe à 100 pendant 4 h sous azote 3,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique et 2,87 g de N-( 2-aminoéthyl)pipéridine On enlève par distillation sous un vide poussé l'excès de N-( 2-aminoéthyl)- pipéridine Le (R/S)-N-l 2-( 1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide restant comme résidu présente après cristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un P de 110-111 . f Exemple 12 On chauffe pendant 3 h sous azote à 95-100 4,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)acétique et 6,1 g de N-( 3-aminopropyl)morpholine. On chromatographie le mélange réactionnel sur 50 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) Le (R/S)-N-l 3-( 1-morpholi- nyl)propyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec de l'alcool éthylique présente après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un Pf de 94-96 . Exemple 13 On chauffe pendant 3 h i sous azote à 95-100 3,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyr- rolidinyl)acétique et 3,7 g de 2-(diéthylamino)éthylamine. On chromatographie le mélange réactionnel sur 45 g d'oxyde d'aluminium (neutre, degré d'activité III) On chromatogra- phie encore une fois le (R/S)-N-l 2-diéthylamino)éthyll-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide brut élué avec du chlo- rure de méthylène et de l'acétate d'éthyle à travers 25 g d'oxy- de d'aluminium (neutre, degré d'activité III) On distille v le produit élué avec de l'acétate d'éthyle et de l'alcool éthylique dans un tube à boules à environ 250 /0,03 mm Hg. Exemple 14 a) On dissout 15,0 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique dans 150 ml d'alcool absolu et on mélange avec 1,95 g de sodium, dissous dans 39 ml d'alcool absolu On ajoute 1,5 ml d'eau désionisée, puis on agite pendant la nuit à la température ambiante On ajoute à la suspension apparue 250 ml de diéthyléther, puis on ffiltre. On obtient le sel de sodium de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)acétique On agite le sel dans 200 ml d'acétonitrile et 12 ml d'acide chlorhydrique à 25 % pendant la nuit à la température ambiante On concentre ensuite On mélange deux fois le résidu de concentration avec l'acétonitrile et on reconcentre à chaque fois On fait bouillir au reflux le résidu dans 320 ml d'acétonitrile, puis on filtre à chaud et on agite le filtrat dans un bain glacé pendant 3 h Par filtration on isole l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro- lidinyl)acétique de Pf 153-154 . b)Dans 1,0 g d'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique et 1,03 g de cis-2-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyll- éthylamine à 94,4 %, dissoute dans 20 ml de diméthylformamide, on verse goutte à goutte à O 1,30 g de dicyclohexylcarbodiimide, 15179 dissbus dans 6 ml de diméthylformamide On agite pendant 4 jours à la température ambiante, on mélange le mélange réac- tionnel avec 0,23 g d'eau désionisée et on concentre sous un vide obtenu avec une pompe à eau î mélange le résidu 5 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois On chromatographie les fractions solubles dans le chloroforme du- résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) On chromatographie encore une fois l'éluat d'alcool sur 15 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Les fractions éluées avec l'acétonitrile et l'alcool éthylique contiennent selon le chromatogramme en phase gazeux et le spectre de masse le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridi- nyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. Exemple 15 a) On fait bouillir au reflux pendant 4 h tout en agitant 4,0 g d'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique, 80 ml de tétrahydrofuranne absolu et 5 ml de chlorure d'acétyle On concentre ensuite le mélange On filtre le résidu à travers du gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) On agite dans le diéthyléther le résidu de concentration des fractions éluées avec de l'acétate d'éthyle Par filtra- tion on isole l'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl Y acétique de Pf 95-96 . b) On met en suspension 1,81 g d'iodure de 2-chloro-1-méthyl- pyridinium dans 10 ml de chlorure de méthylène, et on y ajoute à la température ambiante 1,20 g d'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique Pendant 15 minutes on verse goutte à goutte à O une solution de 0,98 g de cis-2-( 2,6- diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7 % et de 3,02 ml de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène, puis on agite pendatn 18 h à la température ambiante On concentre ensuite et on chromatographie le résidu sur oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) On chromatographie la matière éluée avec du chloroforme sur gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl- éthyll-2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec de l'alcool présente après cristallisation à partir du diéthyléther un Pf de 120-122 . Exemple 16 On dispose 1,0 g d'acide (R/S -2-( 3-acétoxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)acétique dans 15 ml de tétrahydrofuranne absolu, puis on ajoute en une fois 0,89 g de N,N'-carbonyl-diimidazole. On agite à la température ambiante jusqu'à ce que le dégagement de gaz soit terminé On ajoute alors 0,86 g de cis-2-( 2,6- diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7 %, puis on laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on concentre On chromatographie le résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-acétoxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec du chlorure de méthylène présente après mélange avec du diéthyléther un P de 121-122 . f Exemple 17 a) On fait bouillir au reflux pendant 2 h r tout en agitant 1,70 g d'ester éthylique de l'acide (RIS)-2-( 3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)acétique dans 30 ml de chlorure de méthylène et 0,53 ml de chlorure d'acétyle On concentre alors le mélange On distille le résidu dans un tube à boules On obtient l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)acétique de Peb 2250/0,01 mm Hg. b) On mélange 0,40 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2- ( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique avec 45 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'alcool méthylique On laisse reposer pendant 1 h à la température ambiante puis on concentre le mélange réactionnel On mélange le résidu 4 fois avec de l'acétonitrile et on reconcentre à chaque fois On obtient le (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétamide, qui après recristallisation à partir du méthanol/ diéthyléther ( 1:3) fond à 163-164 . Exemple 18 On fait bouillir au reflux pendant 2 h 1,0 g d'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique dans 20 ml de toluène et 0,54 ml de chlorure de thionyle Après concen- tration du mélange réactionnel on agite 2 fois le résidu avec du toluène et on fait à chaque fois évaporer le toluène sous vide On laisse reposer pendant la nuit 0,5 g du résidu, contenant le chlorure de l'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acétique brut, dans une solution saturée d'am- moniac dans le méthanol Après avoir évaporer le solvant on chromatographie le résidu sur 5 g de gel de silice (granulo- métrie 0,2-0,5 mm) Dans l'éluat (chlorure de méthylène/ méthanol, mélange 1:1) on peut détecter la presence du (R/S)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. Exemple 19 A 1,5 g d'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétique, 40 ml de chloroforme et 0,86 g de N-hydroxy- succinimide on ajoute à la température ambiante 1,64 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissous dans 20 ml de chloroforme. Au bout de 4 h on sépare par filtration le corps solide, puis on concentre le filtrat et on filtre à nouveau On réduit le filtrat par évaporation On mélange le résidu à la tempéra- ture ambiante avec 40 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol On agite pendant 5 minutes à la température ambiante, on ajoute alros 10 ml d'eau désionisée et on conti- nue d'agiter pendant 30 minutes à la température ambiante. On sépare par filtration le corps solide précipité. On concentre le filtrat, on agite le résidu dans 30 ml d'acétonitrile, et on recristallise encore 2 fois à partir de l'acétonitrile le produit séparé par cristallisation. On obtient le (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétamide de Pf 162-164 . Exemple 20 - On dissout 1,50 g d'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)acétique dans 50 ml de chloroforme et 10 ml de diméthylformamide On y ajoute 1,08 g de N-hydroxysuccini- mide On ajoute ensuite 2,08 g de dicyclohexylcarbodiimide, dissous dans 25 ml de chloroforme On agite le mélange pen- dant 4 h à la température ambiante puis on sépare par filtration le corps solide précipité On concentre le filtrat à un volume d'environ 20 ml puis on filtre encore une fois On concentre le filtrat, et on mélange le résidu avec 1,70 g de cis-2- ( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylamine à 94,7 % On laisse reposer le mélange pendant la nuit à la température ambiante et on retire sous vide l'excès de cis-2-( 2,6-diméthyl-1-pipé- ridinyl)éthylamine On chromatographie le résidu sur 60 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité I, basique) On concen- tre les fractions éluées avec le chloroforme et l'alcool. On délaie le résidu à la température ambiante dans 35 ml de diéthyléther/acétate d'éthyle (mélange 2:1) On obtient le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide (Pf 116-120 C), qui après une nouvelle chromatographie sur oxyde d'aluminium (degré d'ac- tivité III, neutre) et une recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle fond à 126-128 . Exemple 21 On dispose 1,2 ml d'ester éthylique de l'acide chloro- * formique dans 12 ml de chloroforme, puis on ajoute goutte à goutte à -30 pendant 30 minutes 2,0 g d'acide (R/S)-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)-acétique et 1,74 ml de triéthylamine, dissoute dans 50 ml de chloroforme Après avoir agité pendant 120 minutes entre -20 et -10 on verse goutte à goutte 2,07 g de cis-2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- éthylamine à 94,7 % dissoute dans 10 ml de chloroforme. On laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. Ensuite on concentre, et on chromatographie le résidu ( 6 g) sur 120 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3- hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec de l'acéto- nitrile et de l'alcool éthylique présente après une autre chro- matographie sur oxyde d'aluminium et une recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un Pf de 128-130 . Exemple 22 De manière analogue au procédé de l'exemple 21 on ob- tient à partir de 2 g d'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)acétique en utilisant de l'ammoniac méthanolique à la place de la cis-2-( 2,6-diméthyl-1-pipéri- dinyl)-éthylamine le (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- acétamide La purification ne s'effectue pas par chromatogra- phie, mais délayage dans le chloroforme On obtient un produit de Pf 161-163 . Exemple 23 De manière analogue au procédé de l'exemple 21 on obtient à partir de 0,8 g d'acide (R/S)-2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrroli- dinyl)acétique un mélange réactionnel brut On chromatographie ce mélange sur 40 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll- 2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec du chloroforme présente après dilution dans le diéthyléther un Pf de 121-122 . Exemple 24 De manière analogue au porcédé de l'exemple 21 on ob- tient à partir de la N-( 2-aminoéthyl)pyrrolidine et de l'aci- de (R/S)-2-( 3-hydrcxy-2-cxo-1-pyrrolidinyl)acétique le (R/S)- N-l 2-( 1-pyrrolidinyl)-éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidi- nyl) acétamide La microanalyse présente les valeurs suivantes: Formule brute C 12 H 2103 H 3, PM 255,32 Calc: C 56,45 % H 8,29 % N 16,46 % Trouv:C 56,11 % H 8,29 % N 16,32 % Exemple 25 1 O a) A partir de la (R/S)-3-triméthylsilyloxy-2-pyrrolidinone et de l'ester éthylique de l'acide 2-bromopropionique on obttint obtient selon le procédé décrit au paragraphe a) de l'exemple 1 l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)propionique de Peb 200 /0,05 mm Hg (tube à boules). b) Selon le procédé décrit au paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1pyrrolidinyl)propionique apres filtration chromatographieque sur gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm), élution avec de l'acétonitrile/alcool éthylique (mélange 1:1) et cristallisation à partir de l'acétonitrile l'amide de l'acide (RIS)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- propionique de Pf 139-141 . Exemple 26 On laisse reposer pendant 24 h à la température ambiante 1,5 g d'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)propionique avec 2,45 g de cis-2-( 2,6-diméthyl- 1-pipéridinyl)éthylamine On enlève ensuite par distillation sous un vide poussé l'excès de cis-2-( 2,6-diméthyl-1- pipéridinyl)éthylamine et on chromatographie le résidu ( 3,5 g) sur 30 g de gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) L'amide de l'acide (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)propionique élué avec de l'alcool méthylique présente après recristallisation à partir de l'acétate d'éthyle un Pr de 129-130 . Exemple 27 a) A partir de la (R/S)-3-triméthylsilyloxy-2-pyrrolidinone et de l'ester éthylique de l'acide 2-bromobutyrique on ob- tient selon le procédé décrit au paragraphe a) de l'exemple 1 l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1- pyrrolidinyl)butyrique de Peb 2050/0,02 mm Hg (tube à boules). b) A partir de 2,05 g d'ester éthylique de l'acide (R/IS)-2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butyrique on obtient selon le procédé décrit dans l'exemple 2 après purification chroma- tographique l'amide de l'acide (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl- 1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- butyrique non cristallisé. Exemple 28 De manière analogue au procédé selon le paragraphe b) de l'exemple 1 on obtient à partir de l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)- butyrique avec une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25 % et recristallisation à partir de l'acétonitrile l'amide de l'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)butyrique de Pf 121-122 . Exemple 29 a) On dissout 2,0 g d'acide (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro- lidinyl)acétique dans 40 ml de pyridine, puis on ajoute entre 0 et + 5 C en plusieurs fois 3,54 g de chlorure de (-)-( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 1 lhept-1-yl)- carbonyle (lc 546: 23 , CC 14, c = 2,0) Après avoir agité pendant la nuit à la température ambiante on concentre. On mélange le résidu 4 fois avec du toluène et on reconcen- tre à chaque fois On chromatographie le résidu sur 80 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) On concen- tre les fractions éluées avec du chloroforme, et on cristallise le résidu dans le diéthyléther On obtient le mélange de diastéréomères de l'ester éthylique de l'acide 2-/3-l( 3-oxo- 4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-1-yl)carbonyloxyl- 2-oxo-1-pyrrolidinyl/acétique de Pf 89-91 . b) Par chromatographie en phase liquide à haute pression du mélange de diastéréoisomères de l'ester éthylique de l'acide 2-/3-l( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 1 lhept- 1-yl)carbonyloxyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl/acétique sur colonnes prélablement chargées de Hibar-Lichrosorb RT DIOL du commerce (Merck) ( 250 x 4 mm, granulométrie 101 m)on obtient en éluant avec du tétrahydrofuranne à 12 % et de l'isopropylamine à 0,2 % dans le n-hexane la séparation des deux composants. Le point de fusion de l'ester éthylique de l'acide (R)- 2-/3-l( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 1 lhept-1-yl)- carbonyloxyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl/acétique s'élève à 107-108 , après cristallisation à partir du benzène/n-hexane ( 1:2). c) On agite pendant 2 h à la température ambiante 0,60 g d'ester éthylique de l'acide (R)-2-/3-l( 3-oxo-4,7,7-triméthyl- 2-oxabicyclo-l 2 2 1 lhept-1-yl)carbonyloxyl-2-oxo-1-pyrroli- dinyl/acétique dans 25 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans le méthanol pendant 2 h à la température ambiante On concentre le mélange réactionnel On mélange le résidu 4 fois avec de l'acétonitrile et on reconcentre à chaque fois En déla- yant 2 fois le résidu dans l'acétate d'éthyle on obtient le (R)-(t+)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide de Pf -196 lal + 78 , la + 94, lal 365: + 302 (diméthylformamide, c = 1,0). Exemple 30 On chauffe au reflux pendant 20 minutes 1,5 g de (R/S)-2-( 3-hydroxy-2oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide avec 13,5 ml de chlorure d'acétyle et 25 ml de chloroforme On concentre le mélange réactionnel On mélange le résidu 4 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois On obtient le (R/S)2-( 3-acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, qui après cristallisation à partir du diéthyléther fond à 116-117 . Exemple 31 On chauffe au reflux pendant 3 h 2,0 g de (R/S)-cis-N- l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acétamide dans 60 ml de chloroforme et 1,5 ml de chlorure d'acétyle Après avoir fait évaporer les frac- tions volatiles on mélange le résidu 3 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois sous vide On chromatogra- phie le résidu sur oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre) Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- éthyll-2-( 3-acétoxy-2-oxc-1-pyrrolidinyl)acétamide extrait avec du chloroforme présente après recristallisation à partir du diéthyléther un Pf de 121-122 . Exemple 32 On fait bouillir au reflux pendant 4 h 0,594 g de (R/S)- cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyll-2-( 3-hydroxy- 2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide avec 0,222 g de N-acétylimida- zole dans 10 ml de toluène On chromatographie le mélange sur 21 g d'oxyde d'aluminium (degré d'activité III, neutre). 5 179 Le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3- acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide élué avec du chlorure de méthylène présente après cristallisation à partir du diéthyléther un Pf de 120-121 . Exemple 33 De manière analogue au procédé selon le paragraphe a) de l'exemple 1 on obtient l'ester éthylique de l'acide (R/S)-2- ( 3-triméthylsilyloxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétique Après traitement avec une solution à 25 % d'hydroxyde d'ammonium et hydrolyse acide du (R/S)-2-( 3-triméthylsilyloxy-2-oxb-1- pyrrolidinyl)acétamide on obtietn-le (R/S)-2-( 3-hydroxy-2- oxo-1-pyrrolidinyl)-acétamide brut Après chromatographie sur gel de silice (granulométrie 0,2-0,5 mm) et élution avec l'acétonitrile/méthanol ( 1:1) on peut détecter le (R/S -2- ( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide avec une pureté d'environ 80-90 %. Exemple 34 On délaye pendant 2 h à la température ambiante 0,3 g de (R/S=-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)-éthyll-2-( 3- acétoxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide dans 30 ml d'une solution saturée d'ammoniac dans l'alcool méthylique Après avoir fait évaporer le méthanol on mélange le résidu trois fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois Après dilution dans le diéthyléther on obtient le'(R/S)-cis-N-l 2- ( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrro- lidinyl)-acétamide de Pf 129-130 . 15179 Exemple 35 a) A 1,0 g de (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide, dissous dans 10 ml de pyridine, on ajoute en plusieurs fois entre O et + 5 0,86 g de chlorure de (-)-( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2- oxabicyclol 2 2 1 lhept-1-yl) carbonyle (lal 20: -23, CC 546:-23 ' CC 416 ' c = 2,0) Après avoir agité pendant 4 h à la température ambiante on fait évaporer la pyridine On mélange le résidu 3 fois avec du toluène et on reconcentre à chaque fois On chromatographie le résidu sur 30 g d'oxyde d'aluminium (de- gré d'activité III, neutre) L'éluat de chloroforme contient le mélange de diastéréoisomères du cis-N-l 2-( 2-,6-diméthyl-1- pipéridinyl)éthyll-2-/-3-l( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-ocabicyclo- l 2.2 1 lhept-1-yl)-carbonyloxyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl/acétamide. On traite ce produit sans plus de purification. b) Par chromatographie en phase liquide à haute pression du mélange de diastéréoisomères de cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1 pipéridinyl)éthyll-2-/3-l( 3-oxo-4,7,7-triméthyl-2-oxabicyclo- l 2 2 1 lhept-1-yl)carbonyloxyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl/-acétamide sur colonnes préalablement chargées d'Hibar Lichrosorb RT DIOL du commerce (Merck) ( 250 x 4 mm, granulométrie 1011 m) on réalise en éluant avec du tétrahydrofuranne à 24 % et de l'isopropylamine à 0,4 % dans le n-hexane la séparation des deux composants. 3 4 c) A partir du (R)-cis-N-l 2- éthylj-2-/3-l( 3-oxo-24,7,7-triméthyl-2-oxabicyclol 2 2 llhept- 1-yl)carbony'loxy J-2-oxo-1 -pyrrolidinyl/acétamide on peut obtenir par traiterment avec de 1 ' ammoniaque le (R)-cis-N- l 2-'( 2, 6-dinméthvl-l-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo- 1-pyrrolidinyl)acétamide Pf 101-1020 (à partir de l'acé- -tate d'léthyle) laol 20 + 40 lx 20 + 5201 r 20 + 1620 (acétonitrile, c= 1,00). d) A partir du (S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)- éty 12/-3 oo 477 tiéh 12 oaiyll let 1 -yl)carbonyloxyj-2-oxo-1 pyrrolidinyl /acétamide on peut obtenir par traitement avec de l'ammoniaque le l 2-( 2,6-diméthyl-1-pipéridinyl)éthylli-2-( 3-hydroxy-2-oxo- 1-.pyrrolidinyl)acétamide Pf 101-1030 (acétonitrile, c= 1,0). Exemple 36 On dissout 2,97 g de (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl 1-pipéri- dinyl)-éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide dans 10 ml d'alcool éthylique On y ajoute 1,26 ml d'une so- lution 7,93 N d'acide chlorhydrique dans l'alcool éthylique. Ensuite on concentre et on sèche le résidu sous un vide pous- se On obtient le chlorhydrate de 1-pipéridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétami- de dont le point de décomposition est 970 La micro- analyse donne les valeurs suivantes: Formule brute: C 1 H 27 H 3 O H Cl, PM 333,86 Calculé: C 53,96 H 8,J 45 % N 12,59 % Trouvé: C 53,98 H 8,57 % N 12, 40 %. 45 179 Exemple A On peut utiliser le (R/S)-cis-N-l 2-( 2,6-diméthyl-1-pi- péridinyl)éthyll-2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide comme substance active pour préparer des comprimés ayant la composition suivante: Substance active Lactose Amidon de mais Stéarate de magnésium 1 mg mg 68,5 mg 0,5 mg mg On mélange la substance active finement broyée, le lactose pulvérisé et une partie de l'amidon de ma Is On tamise le mélange, puis on le traite avec l'empois d'amidon de ma Is Ensuite on granule, on sèche et on tamise On mélange le granulé tamisé avec du stéarate de magnésium, et on comprime le mélange en comprimés à 170 mg et de taille appropriée. ú 51 5179 REVENDICATIONS 1 Dérivés de pyrrolidine de formule générale I OR 1 /X N i I I CH R CO-NH-R 3 o R 1 représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur, R 2 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, et R 3 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical de formule -(CH 2)n-NR R, N est un nombre entier allant de 2 à 4, et R 4 et R 5 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou ensemble avec l'atome d'azote un radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine, ou morpholine éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs, et les sels d'addition d'acides des composés de formule I qui présentent un caractère basique. 2 Composés selon la revendication 1, o R 1 représente R 2 3 nhdognu un hydrogène, R 2 un hydrogène et R 3 un hydrogène, un 2-(diisopropylamino)éthyle ou un 2-( 2,6-diméthyl-1- pipéridinyl)éthyle. 3 (R/S)-cis-N-2-( 2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthy 17- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide. 4 (R/S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide. 5 (R)-cis-N-/-( 2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthyl 7- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-1-pyrrolidinyl)acétamide. 5179 6 (S)-cis-N-j 2-( 2,6-diméthyl-l-pipéridinyl)éthyl 7- 2-( 3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide. 7 (R)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide. 8 (S)-2-( 3-hydroxy-2-oxo-l-pyrrolidinyl)acétamide. 9 (R/S)-N-Z 2-(diisopropylamino)éthyl 7-2-( 3-hydroxy- 2-oxo-lpyrrolidinyl)acétamide. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule I, les acides carboxyliques de formule générale III OR 11 N III I /C 2 \ R 2 COOH o R représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur et R 1 l représente un hydrogène, un alcanoyle inférieur ou un autre groupe facilement séparable au moyen d'ammoniac. 11 A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule I, les composés de formule générale IV Oz o lv k N/+O IV CH R/ CO-NHR 3 5179 o R 2 représente un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R 3 représente un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un radical de formule (CH) -NR R 5, n est un nombre entier allant de 2 à 4, R 4 et R 5 représentent chacun un hydrogène ou un alcoyle inférieur ou ensemble avec l'azote un radical pyrrolidine, pipéridine, pipérazine ou morpholine éventuellement substitué par un ou deux groupes alcoyle inférieurs,et Z représente un groupe protecteur, mais o ce groupe protecteur n'est pas un groupe alcanoyle inférieur. 12 Composés selon l'une des revendications 1 à 9, comme substances actives pharmaceutiques. 13 Composés selon l'une des revendications 1 à 9, comme substances actives agissant contre l'insuffisance cérébrale ou améliorant la capacité intellectuelle. 14 Procédé de préparation de composés selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule générale II H 2 N-R 3 II o R 3 a la signification donnée dans la revendication 1, avec un acide carboxylique de formule générale III OR SN/ CL R 4 '2 'çoo Z 5 5179 o R 2 a la signification donnée dans la revendication 1 et o Ril représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur ou encore -si R 3 dans la formule II représente un hydrogène un autre groupe séparable au moyen d'ammoniac, ou avec un de ses dérivés fonctionnels réactifs, ou b) on acyle un composé de formule générale OH N lb CH R 2 CO-NH-R 3 o R 2 et R 3 ont la signification donnée dans la revendication 1, avec un agent donneur de radical alcanoyle inférieur, ou c) on sépare d'un composé de formule générale IV Oz N O IV CH R C O-N H-R 3 o R 2 et R 3 ont la signification donnée dans la reven- dication 1 et o Z représente un groupe protecteur, le groupe protecteur désigné par Z, et d) si on le désire on dédouble un mélange de diastéréoisomères obtenu pour donner les racémates correspondants, et/ou e) si on le désire on dédouble un racémate obtenu d'un composé de formule générale I, o Ri représente un hydrogène et/ou R 3 un radical basique, pour donner les antipodes optiques, et/ou f) si on le désire on transforme un composé de formule générale I qui présente un caractère basique en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que Ril représente un hydrogène ou un alcanoyle inférieur. 16 Médicament contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 9. 17 Agent luttant contre l'insuffisance cérébrale ou améliorant la capacité intellectuelle, contenant un composé selon l'une des revendications 1 à 9. 18 Application de composés selon l'une des reven- dications 1 à 9 au traitement ou à la prévention de maladies ou à l'amélioration de la santé. 19 Application de composés selon l'une des reven- dications 1 à 9 au traitement ou à la prévention de l'insuffisance cérébrale ou à l'amélioration de la capacité intellectuelle.