Brevet FR2511598A1 — publié le 19830225

-1- La présente invention concerne des produits pharmaceuti- ques à base de substances actives assistant la circulation sanguin qui sont combinées avec une substance active naturelle déterminée d'assistance respiratoire. Comme substance active naturelle d'assistance respira- toire, on utilise avantageusement un concentrat de dialyse à parti de sang de veau déprotéiné, qui contient tous les composants du sa ayant un poids moléculaire inférieur à 10 000. Comme substances actives d'assistance de la circulation, on peut citer par exemple le dobesilate de calcium, la pentoxy- phylline, la pentiphylline, la vincamine, le dipyridamol, la pyra- zolopyrimidine et le pyridonyl-l-(n-hexanon-5). Il est connu que des substances actives d'assistance circulatoire du type défini ci-dessus ont un effet d'assistance de la circulation sanguine aussi bien au niveau central qu'au niveau périphérique, et elles agissent également au niveau de la rétine. Leur effet sur la rétine peut par exemple être établi à l'aide d'u électrorétinogramme (ERG) dans le cas d'une intoxication par l'al- cool allylique ou par l'alcool méthylique. On sait en outre que ces substances actives d'assistanc E circulatoire produisent à dose assez forte, c'est-à-dire par exemr déjà pour à peu près le double de la dose thérapeutique, un effet perturbant la fonction de la rétine (cf K K GAURI dans "Arzneimi telbedingte Oculotoxizitât", édité par le "Bundesgesundheitsamt", Berlin, 1980) L'intervalle entre la dose thérapeutique et la dose toxique est par conséquent très faible pour ces substances actives et, lors d'une utilisation d'assez longue durée, ces substances peuvent provoquer des effets secondaires indésirables. L'invention a pour but de créer des médicaments pour traiter des êtres humains avec effet d'assistance de la circulatic sanguine, ces médicaments ayant un assez grand indice thérapeutiql c'est-à-dire un assez grand intervalle entre la dose toxique et 1 l dose thérapeutique. D'une faqon surprenante, on a maintenant trouvé que, pa: la combinaison d'une substance active naturelle d'assistance res- piratoire du type défini ci-dessus avec une substance active d'as sistance de circulation sanguine, l'indice thérapeutique de la substance active d'assistance circulatoire peut être augmenté con dérablement. Comme substance active d'assistance de la circulation sanguine, on utilise: i/ le sel de calcium de l'acide 2,5-dihydroxybenzène- sulfonique, également appelé dobésilate de calcium; ii/ une 3,7-dihydro-3, 7-di-Cl 4-alkyl-l-( 5-substitué en )-l H-purine-2,6-dione de formule I: 0 Alk 1 o' R-(CH 2)2-4, N (I) Alk o Alk désigne des restes alkyl inférieur linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R désigne un reste -C-CH 3 ou -C 2 H 5-, o iii/ une pyrazolo Z 3,4-d 7 pyrimidine de formule générale II: Rs N t ( n), R o: R 1 et R 2 qui sont identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou bien les restes alkyl C 1-C alkenyl C 2-8, alkyl- carbonylalkyl C 4-C 8, R et R ne pouvant cependant pas représenter simultanément un atome H, et A désigne un groupe: -fi ou R -3- R 3 désigne un atome H ou un reste alkyl C 1-C 4, et R 4 désigne un atome H ou un reste alkyl C 1-C 6 ou alkenyl C 2-C 6 De préférence, R et R représentent un radical méthyl ou éthyl et R 2 un radical -(CH 2)4-CO-CH 3; iv/ une pyridone de la formule III a (III) O (CH 2)2-4-R o R désigne un reste -ç-CH 3-, C 2 H 5 ou C 2 H 4 OH; O v/ ou de la nicergoline, de la vincamine ou du dipyridam Comme composés de la formule I, on peut utiliser avanta- geusement la pentoxyphylline et la pentiphylline déjà citées. Les substances actives des points i/, ii/ et v/ sont connues, par exemple d'après "The Merck Index", 9 ème édition, No 3406, 6927, 6931, 9638, 6310 et 3366. Les pyrazolopyrimidines de la formule générale II sont fabriquées en faisant réagir un 4-hydrazino-uracil de la formule générale I Ia: R 1 (lia) 0 N ?NH 2 12 13- R R o R 1 R 2 et R 3 ont les significations données ci-dessus, avec de l'oxychlorure phosphorique et du diméthylformamide d'une manière connue, par exemple suivant le procédé décrit dans la demande de brevet allemand DE-AS 1 186 466 De préférence, on introduit alors le 4-hydrazino-uracil dans un mélange refroidi d'oxychlorure phos- phorique et de diméthylformamide Après incorporation complète du hydrazino-uracil, on laisse le mélange réactionnel s'échauffer jusqu'à la température ambiante Lors de l'introduction de glace, produit désiré précipite. Lorsque R 1 et R représentent un reste alkylcarbonylalkyl, on peut avantageusement opérer en effectuant l'alkylation d'une 4,5,6,7tétrahydro-4,6-dioxo-pyrazolo 1 j,4-d 7 pyrimidine avec un w, w'dibromalkane, en traitant le dérivé w-bromalkyl obtenu avec de l'acétylacétate d'éthyle et en soumettant le produit obtenu à une coupure cétonique Par exemple on obtient, en faisant réagir de la 7-éthyl-4,5,6,7tétrahydro-1-méthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo L 3,4-d 7 pyrimidine avec du 1,3-dibromopropane, la 5-( 3-bromopropyl)-7- éthyl-4,5,6,7-tétrahydro-1-méthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4-d 7 pyrimidine, à partir de laquelle on obtient, par réaction avec de l'acétylacétate d'éthyle puis par coupure cétonique, la 7-éthyl- 4,5,6,7-tétrahydro-1-méthyl-4,6-dioxo-5-( 5-oxo-n-hexyl)-l H-pyrazolo Z 3, 4-d 7 pyrimidine Le radical alkylcarbonylalkyl peut d'autre part être également incorporé en faisant réagir une 4,5,6,7-tétrahydro- 4,6-dioxo-pyrazolo-3,4-d/ pyrimidine, de préférence sous forme d'un sel de sodium, avec un halogénure d'alkylcarbonylalkyl, de préfé- rence un chlorure Par exemple le radical 5-oxo-n-hexyl peut être introduit par du 1-chlorohexanone-5. Les pyridones de la formule III sont connues d'après les demandes de brevet allemand n 22 28 289 et 22 25 229. Comme exemples de pyrazolopyrimidines avantageuses de la formule II, on peut citer: - 7-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-l,5-diméthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo 3,4-d/pyrimidine (point de fusion 111 C); 5-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-1,7diméthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo 3,4-d/-pyrimidine; 7-i-butyl-4,5,6,7tétrahydro-1,5-diméthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine; 2éthyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo Z 3,4d 7-pyrimidine (point de fusion 110 C); 2-n-butyl-7-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-5-méthyl-4,6-dioxo-2 H-pyra- zolo 3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 670 C); 4,5,6,7-tétrahydro-5méthyl-4,6-dioxo-7-( 5-oxo-n-hexyl)-2 H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine; 4,5,6,7-tétrahydro-1-méthyl-4,6-dioxo-5-( 5-oxo-n-hexyl)-3-n-propyl- 1 H-pyrazolo /3,4-d 7-pyrimidine; -n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-2,7diméthyl-4,6-dioxo-2 H-pyrazolo 3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 73-75 C); 2-n-butyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-4,6-dioxo-2 H-pyra- zolo /3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 88-90 C); 2, 5-di-n-hexyl-4,5, 6, 7-tétrahydro-7-méthyl-4, 6-dioxo-2 H-pyrazolo Z 3,4-d 7/-pyrimiidine 7-allyl-2-n-hexyl-4, 5,6, 7-tétrahydro-1, 5-diméthyl-4, 6-dioxo-2 H- pyrazolo Zj,4-d 7-pyrimidine 4,5,6,7-tétrahydro-3,5-diméthyl-7 ( 2-méthylbutyl) -4,6-dioxo-l H- pyrazolo Z 7,4-d 7-pyrimnidine 4, 5,6,7-tétrahydro-1,5-diméthyl-7- pyrazolo Z 7,4-d 7-pyrimidine 7-n-hexyl-4,5,6, 7-tétrahydro-5-méthyl-4, 6-dioxo-2-n-propyl-2 H- pyrazolo Z 7,4-d 7-pyrimidine 4,5,6,7-tétrahydro-1,5-diméthyl-4,6-dioxo-7 ( 5-oxo-n-hexyl) -1 H- pyrazolo ZU,4-d 7-pyrimnidine 2-éthyl-7-n-hexyl-4, 5,6, 7-tétrahydro-5méthyl-4, 6-dioxo-2 H-pyrazol Z 3,4-d/-pyrimidine (point de fusion 96-970 C) -n-hexyl-4, 5,6, 7-tétràhydro-7-méthyl-4, 6-dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4_d/-pyrimidine (point de fusion 1380 C); 3-éthyl-5-n-hexyl-4,5,6,7tétrahydro-1,7-diméthyl-4,6-dioxo-l H pyrazolo Zj,4-d '-pyrimidine -nhexyl-4,5,6, 7-tétrahydro-3 ( 3,4, 5-trimétho'xyphényl> -1, 7 dimé- thyl4, 6-dioxo-l H-pyrazolo Z 5, 4-d 7-pyrimidine 7-i-butyl-4, 5,6, 7tétrahydro-5-méthyl-4, 6-dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine (point de fusion 204 'C); 4,5,6,7-tétrahydro-3 ( 2-hydroxyéthyl) -4,6-dioxo-5 ( 3-oxobutyl) -2 H- pyrazolo ZU, 4-d 7-pyrimidine. L'autre composant de la préparation selon l'invention, 2 savoir le concentrat de dialyse de sang de veau déprotéiné, est connu d'après les brevets allemands no 1 017 744 et 1 076 888 et J demandes de brevet allemand no 1 949 195, 1 617 355 et 2 325 196. Les médicaments selon l'invention contiennent une ou pli sieurs substances actives d'assistance circulatoire citées ci-des E en combinaison avec la substance active naturelle d'assistance respiratoire citée ci-dessus, à savoir un concentrat de dialyse d E -6- sang déprotéiné, notamment de sang de veau, dans un excipient solide ou liquide classique. Les médicaments selon l'invention peuvent être administrés par voie parentérale, de préférence sous forme de solutions aqueu- ses, avec ou sans solvants, ou bien par voie orale sous forme de produits solides ou liquides, par exemple sous forme de tablettes, de dragées ou de solutions aqueuses Le cas échéant, ils peuvent se présenter sous forme de préparations utilisables localement, par exemple sous forme de pommades, de gels, de poudres ou de lotions. Ils peuvent également être fabriqués sous forme de préparations pour inhalation, par exemple sous forme de pulvérisation. En ce qui concerne le composant formé par la substance active naturelle, à savoir le concentrat de dialyse de sang dépro- téiné, on en utilise par exemple l à 40 mg/kg, de préférence de 2 à 20 mg/kg Dans un essai sur animal (souris), on a trouvé de façon surprenante que les préparations de combinaisons conformes à l'in- vention produisaient un effet rétinotrope accentué On a alors utilisé le processus expérimental suivant: les souris ont été placées dans l'obscurité pendant 12 heures, puis on leur a injecté la combinaison de substances actives selon l'invention 30 minutes plus tard, on leur a injecté une dose nocive de 100 mg par kg d'al- cool allylique Puis 27 minutes plus tard, on a soumis les animaux à un traitement narcotique de 2 500 mg par kg d'uréthane, on les a reliés à l'appareil ERG télectro-rétinographe) et 3 minutes plus tard on a effectué l'électrorétinogramme. Les résultats condensés dans le tableau suivant se rap- portent aux amplitudes maximales d'ondes b de l'électrorétinogramme. -7- Résultats: Traitement ____________________________________________ Remarques Agent de traitement Action préventive, en % de perturbation Substance Alcool allylique perturbatrice 1/ Comparaison Dobésilate de calcium ( 0,25 %) 25 mg/kg O 2/ Comparaison Extrait sang = 4 mg/kg O 3/ Comparaison 1-méthyl-5-âthyl-7-( 5-n-oxohexyl)- pyrazolopyrimidine 1 mg/kg 15 4/ Comparaison Pyridonyl-l-(n-hexanon-5), mg/kg 10 / Agent selon Dobésilate de calcium ( 25 mg/kg) l'invention + extrait sang 4 mg/kg 56 6/ Comparaison Pentoxyphylline ( 0,25 %) mg/kg O 7/ Agent selon Pentoxyphylline ( 0,25 %) l'invention 25 mg/kg + extrait sang 4 mg/kg 55 8/ Invention 1-méthyl-5-âthyl-7-( 5-n-oxohexyl)- pyrazolopyrimidine, 1 mg/kg + extrait sang 4 mg/kg 50 9/ Invention Pyridonyl-l-(n-hexanone-5), mg/kg + extrait sang 4 mg/kg 40 / Invention Dobésilate de calcium 12,5 mg/kg Pentoxyphylline 12,5 mg/kg Extrait sang 4 mg/kg 65 -8 2511598 La l-méthyl-5-âthyl-7-( 5-n-oxohexyl)-pyrazolopyrimidine a la formule suivante: o NH'K H 5 2 X N o Js N/il-|N CH (CH 2)4 1 C-O" I CH 3 et le pyridonyl-l-(n-hexanone-5) a la formule suivante: IN cs O (CH 2)4 C= - C:O CH 3 Le tableau ci-dessus montre que les différentes substances actives n'exercent aucune action préventive dans le cas d'un dosage inférieur au seuil. La combinaison des deux types de substances actives donne lieu de façon surprenante, pour un dosage et une concentration identiques, à un effet préventif. Comme'le montrent les trois dernières lignes du tableau, on peut obtenir un effet préventif comparable avec du dobésilate de calcium ou de la pentoxyphylline seulement pour une dose à peu près quadruple et avec uniquement de l'extrait de sang seulement pour une dose à peu près dix fois supérieure. Les résultats condensés dans le tableau ci-dessus ont été obtenus dans le cadre d'une étude avec aveuglement des deux yeux. Les animaux ont reçu 0,1 ml des solutions par 10 g de poids du corps de souris En dehors de l'effet synergétique de la combinaison, on a constaté une forte réduction de la toxicité des substances actives d'assistance circulatoire; par exemple la dose DL 50 (souris) est de 4 O 239 mg/kg pour la pentoxyphylline et la dose de 300 mg/kg tue 100 % des animaux. En combinaison avec l'extrait sanguin utilisé conformém à l'invention (environ 400 mg/kg de souris), la mortalité a été complètement supprimée. En considération du fait que des agents d'assistance circulatoire sont généralement utilisés depuis assez longtemps (p progrès important de la thérapeutique humaine. EXEMPLE 1 On a fait dissoudre les mêmes quantités de dobésilate dg calcium et de pentoxyphylline dans un extrait sanguin aqueux à environ 0,04 à 0,4 % du type précité La dose individuelle contient environ 60 à 100 mg de dobésilate, 25 à 100 mg de pentoxyphylline de 1 à 10 mg d'extrait sanguin. Une préparation de composition analogue peut être réali L par mélanges des pourcentages correspondants des substances solid( dans un excipient pharmaceutiquement compatible solide classique. Des préparations analogues peuvent être réalisées à partir de l'extrait sanguin précité et des autres substances actives d'assis tance circulatoire intervenant dans la présente invention, comme vincamine, la nicergoline, une des pyrazolopyrimidine citées ci- dessus ou de la pyridone Pour la fabrication des préparations se: l'invention, on utilise alors environ 1/4 à 1/10 de la dose théra- peutique classique des substances actives correspondantes en com- binaison avec la substance active naturelle d'assistance respira- toire précitée. EXEMPLE 2 Solution pour injection: Pentoxyphylline 40 mg Extrait sanguin 20 mg Solution Na Cl isotonique 5 mg EXEMPLE 3 Solution pour infusion: Vincamine 800 mg Extrait sanguin 3000 mg Solution de glucose aqueuse à 10 % 1 litre -10 2511598 EXEMPLE 4 1000 tablettes: Pentyphylline 100 g Extrait sanguin 20 g Masse d'excipient pour tablettes 80 g Exemples de préparation de quelques pyrazolopyrimidines de formule II 1 / 5-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-7méthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4-d/ pyrimidine On incorpore à un mélange de 3 g d'oxychlorure de phos- phore et de 10 ml de diméthylformamide 3 g de 1-hexyl-3-méthyl-4- hydrazinouracil en assurant un refroidissement extérieur avec de la glace Après déroulement de la réaction exothermique, on laisse le mélange de réaction revenir à température ambiante et rester à cette température pendant encore une demie à une heure Ensuite on ajoute suffisamment de glace pour décomposer l'oxychlorure de phosphore en excès, le produit désiré précipitant sous une forme cristalline On obtient d'une manière analogue les composés substitués en position-1 en partant d'hydrazino-uracils qui comportent le reste R 3 corres- pondant sur l'atome a-N du groupe hydrazino. 2 / 2-éthyl-5-n-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-7-méthyl-4,6-dioxo-2 H- pyrazolo L 3,4-d 7-pyrimidine On met en suspension 2,5 g du produit de l'exemple 1 dans environ 20 ml d'acétone et on fait réagir avec un excès de bromure d'éthyle Pour fixer l'hydracide libéré, on ajoute du carbonate de potassium, on chauffe l'ensemble au reflux pendant quelques heures jusqu'à terminaison de la conversion Ensuite on élimine par dis- tillation l'excès d'agent d'alkylation et le solvant et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau Le produit obtenu a un point de fusion compris entre 107 et 108 C. On peut préparer d'une manière analogue les autres com- posés substitués en position 2. 3 / 7-hexyl-4,5,6,7-tétrahydro-l,5-diméthyl-4,6-dioxo-l H-pyrazolo- 1 j,4-d 7-pyrimidine On incorpore lentement 9 g de 3-hexyl-l-méthyl-4-a-N- méthylhydrazino-uracil à un mélange de 9 g d'oxychlorure de phos- phore et 32 ml de diméthylformamide, la température de réaction étant maintenue à environ 50 C par refroidissement extérieur Au bout de 20 minutes, le mélange est solidifié sous forme d'une 1- 2511598 bouillie cristalline On ajoute de l'eau glacée, on filtre les cristaux séparés et on lave ensuite avec un peu d'eau Après une seule recristallisation, on obtient 9,5 g d'une substance chroma- tographiquement pure d'un point de fusion de 106-107 C. 4 / 4,5,6,7-tétrahydro-l,5-diméthyl-4,6-dioxo-7-( 5-oxo-n-hexyl)- 1 Hpyrazolo L 3,4-d 7-pyrimidine On dissout 2,7 g de 4,5,6,7-tétrahydro-l,5-diméthyl-4,6- dioxo-l H-pyrazolo Z 3,4-d 7-pyrimidine, en même temps que 0,6 g d'hydroxyde de sodium,-dans un mélange de 20 ml d'éthanol et 10 ml d'eau On ajoute à cette solution 4 ml de 1-chlorohexane-5-, dissoi dans de l'éthanol On chauffe au reflux le mélange de réaction pendant 3 heures. -12 2511598 REVENDICATIONS 1 Produit pharmaceutique à base de substances actives d'assistance de la circulation sanguine, d'un additif d'augmentation d'effet et d'excipients médicamenteux classiques et/ou de substances auxiliaires, caractérisé en ce qu'il contient au moins une substance active d'assistance de la circulation sanguine prise dans le groupe que constituent: i/ le sel de calcium de l'acide 2,5-dihydroxybenzène- sulfonique, également appelé dobésilate de calcium; ii/ une 3,7-dihydro-3, 7-di-C 1 4-alkyl-1-( 5-substitué en )-l H-purine-2,6-dione de formule I: 0 Alk R (CH 2) 2 _ N> (I)- N 0 Alk o Alk désigne des restes alkyl inférieurs linéaires ou ramifiés, identiques ou différents, contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et R désigne un radical -qi-CH 3 ou -C 2 H 5-, O iii/ une pyrazolo Zj,4-d 7 pyrimidine de la formule géné- rale II: > NIA (II) RV \ 12 o: R et R, qui sont identiques ou différents, désignent un atome d'hydrogène ou bien des restes alkyl C 1-C 8, alkenyl C 2-C 8, alkyl- 1 2 carbonylalkyl C 4-C 8, R et R ne pouvant cependant pas représenter 4 8 J simultanément un atome H, et A désigne un groupe: R 3 ou 13 -1 1- -là 2511598 R 3 désigne un atome H ou un reste alkyl C 1-C 4, et R 4 désigne un atome H ou un reste alkyl C 1-C 6 ou alkenyl C 2-C 6. iv/ une pyridone de la formule III tsio ( M (CH 2)2 _ 4-R o R désigne un reste -C-CH 3-, C 2 H 5 ou C 2 H 4 OH; O v/ ou de la nicergoline, de la vincamine ou du dipyridam et en ce qu'il contient comme additif d'augmentation d'effet un concentrat de dialyse de sang de veau déprotéiné, contenant tous les constituants du sang ayant un poids moléculaire inférieur à 10.000. 2 Produit pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il se compose d'une combinaison de pentoxy- phylline et d'un concentrat de dialyse de sang de veau déprotéiné, contenant tous les constituants du sang ayant un poids moléculaire inférieur à 10 000, dans un excipient médicamenteux solide ou liquide classique. 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