Brevet FR2515515A1 — publié le 19830506

La présente invention se rapporte à un procédé pour préparer des comprimés contenant du tartrate de 1-(4-hydroxyphényl)-2- (4-benzyl-pipéridino)-1-propanol (tartrate d' "ifenprodil11) en tant que substance active, sans utilisation d'agent désagrégeant. On sait que le tartrate d'ifenprodil, ctest-à-dire le tartrate de i-( hydroxyphényl )-2- La présente invention concerne précisément un procédé pour préparer des comprimés contenant du tartrate d'ifenprodil en tant que composant actif pharmacologique, sans utilisation des agents désagrégeants nécessaire normalement à la préparation de comprimés. Les comprimés selon l'invention possèdent toutes les propriétés nécessaires pour des comprimés pharmaceutiques. Dlautres buts et avantages de l'invention apparaitront plus clairement à la lecture de la description ci-après. A la suite de recherches approfondies sur les caractéristiques physico-chimiques du tartrate d'ifenprodil, la demanderesse, recherchant un procédé de préparation de comprimés d'excellente qualité en tant que comprimés pharmaceutiques a trouvé avec surprise que le tartrate dtifenprodil avait lui-même un effet désagrégeant et elle a pu ainsi préparer, sans utiliser aucun agent désagrégeant, une composition nouvelle pour la préparation de comprimés contenant ce composé, et elle a obtenu à partir de cette composition des comprimés possédant d'excellentes qualités. L'invention est basée sur cette découverte. L'invention concerne en conséquence un procédé de préparation de comprimés contenant du tartrate d'ifenprodil, procédé qui se caractérise en ce que l'on mélange des granulés formés à partir de lactose et d'hydroxypropylcellulose avec du tartrate dtifenprodil à l'état pulvérulent et un diluant à l'état pulvérulent sans aucune adjonction d'agent désagrégeant, le mélange obtenu constituant la composition à mettre en comprimés à partir de laquelle on forme de la manière habituelle des-comprimés d'excellente qualité. Une des caractéristiques du procédé selon l'invention réside dans la suppression des agents désagrégeants dans la composition des comprimés alors que ce type de composants est en général indispensable à la préparation de comprimés. On a constaté contre toute attente que le tartrate d'ifenprodil avait lui-même un effet désagrégeant sur les comprimés. Ce fait a été confirmé par des expériences faites sur la désagrégation des comprimés. La suppression d'un agent désagrégeant parmi les composants des comprimés selon l'invention conduit non seulement à un avantage économique mais à d'autres avantages, et par exemple à la conservation des earactéristiquea recherchées pour les comprimés, à savoir la dureté, l'absence de friabilité, l'aptitude au moulage et des économies dans la quantité de liant.L'utilisation d'un liant en proportions plus faibles empêche toute dégradation des caractéristiques du comprimé et supprime les incidents éventuels de l'opération de mise en comprimés. Il s'agit donc là également d'un grand avantage du procédé selon l'invention. Une autre caractéristique du procédé selon l'invention réside en ce que la composition qui est mise en comprimés est préparée simplement par mélange du tartrate d'ifenprodil, le composant actif pharmacologique, à l'état pulvérulent, avec un diluant également à l'état pulvérulent, sans granulation préalable. Du fait que le tartrate d'ifenprodil lui-même ne s'écoule pratiquement pas, il est tout à fait surprenant qu'on puisse l'utiliser directement à l'état pulvérulent pour la préparation d'une composition destinée à la formation de comprimés et à partir de laquelle on obtient des comprimés possédant d'excellentes qualités. Lorsque le composant actif de compositions pharmaceutiques en comprimés s'écoule mal, on adopte en général une technique de granulation au mouillé dans laquelle le composant actif est d'abord mis sous la forme de granulés avec un diluant.Dans le cas du tartrate d'ifenprodil, les comprimés préparés à partir de ce composé avec un diluant tel que le lactose ou l'amidon selon une technique de granulation au mouillé ont des propriétés inférieures de dureté, une grande friabilité, et par conséquent une très basse qualité. Par contre, on obtient toujours des comprimés de qualité et de stabilité presque uniformes à partir du tartrate d'ifenprodil par le procédé selon l'invention. Conformément à l'invention, on n'utilise pas d'agent désagrégeant dans la composition destinée à être mise à l'état de comprimés, de sorte que la proportion de liant peut être plus faible, ce qui permet d'obtenir des comprimés de plus petite dimension, convenant pour une administration clinique. Conformément à l'invention, on parvient également à un avantage technique important en matière d'efficaelté opératoire en raison de l'inutilité de toute opération compliquée telle qu'une granulation au mouillé dans le procédé de préparation des comprimés ; on peut au contraire obtenir des comprimés possédant d'excellentes qualités et stabilité en utilisant le tartrate d'ifenprodil et un diluant, tous deux à l'état pulvérulent, directement en tant que composition à mettre en comprimés. Les granulés préparés à partir du lactose et de l'hydroxy- propylcellulose qu'on utilise dans le procédé selon l'invention sont en général constitués de 75 à 98 % en poids de lactose et de 2 à 25 % en poids d'hydroxypropylcellulose. Ces granules sont présents dans la composition totale à mettre en comprimés en proportions de 60 à 90 % en poids, de préférence de 70 à 80 % en poids. Les granules peuvent être préparés par une technique classique de granulation. Plus précisément, on peut faire appel à une technique de granulation par extrusion dans laquelle on malaxe le lactose et l'hydroxypropyl cellulose avec de l'eau, un solvant organique tel que ltéthanol ou le méthanol, ou un mélange de ces solvants, et on extrude le mélange au travers d'un tamis en acier ou d'un poinçon métallique cylindrique; on peut également faire appel à une technique de granulation en lit fluidisé dans laquelle on pulvérise sur du lactose en poudre fluidisé dans un granulateur une solution d'hydroxypropylcellulose dans l'eau, un solvant organique tel que l'éthanol ou le méthanol, ou un mélange de ces liquides. Les granulés obtenus peuvent être utilisés tels quels ou après passage au travers d'un tamis qui permet d'isoler les granulés de dimension uniforme. Parmi les diluants utilisables on citera en autres le lactose, la cellulose cristalline et les amidons tels que l'amidon de maïs et la fécule de pomme-de-terre. Le diluant est utilisé de préférence en proportions de 5 à 20 % en poids. Pour mettre la composition en comprimés, on peut utiliser un agent lubrifiant si c'est nécessaire. Parmi ces agents lubrifiants facultatifs on citera les produits classiques tels que le stéarate de magnésium et le talc. Le lubrifiant est utilisé de préférence en proportions de 0,5 à 2 % en poids. Dans le procédé selon l'invention, la mise en comprimés de la composition est de préférence réalisée à haute vitesse sur une machine à comprimés du type classique telle qu'une machine rotative ou une machine excentrique à fabrication de comprimés. On préfère une fabrication de comprimés à haute vitesse avec machine rotative car elle donne des comprimés à contenu homogène.Ainsi donc, on peut préparer facilement des comprimés contenant du tartrate d'ifenprodil en mélangeant des composants pulvérulents, à savoir le tartrate d'ifenprodil et un diluant, avec des composants granulaires constitués de lactose et d'hydroxypropylcellulose, en ajoutant au mélange un lubrifiant classique et en envoyant le mélange à l'une quelconque des machines à comprimés mentionnées ci-dessus. En outre, on peut appliquer sur les comprimés une pellicule ou un revêtement de sucre selon les techniques usuelles. Dans le cas où l'on applique une pellicule sur les comprimés, on peut utiliser comme produits de revêtement à cet effet de l'hydroxypropylméthylcellulose, de l'éthyl- cellulose, du bioxyde de titane, du Macrogol 400, du métasilicate de magnésium et d'aluminium et des résines de silicone.On peut conférer aux comprimés revêtus un aspect brillant : on utilise en tant qu'agent de polissage à cet effet de la cire de carnauba ou un produit analogue. Dans le cas où l'on applique un revêtement de sucre sur les comprimés, on peut utiliser du sucre blanc. On peut en outre utiliser de la gomme de caroube, de la gélatine, de la polyvinylpyrrolidone, etc. en tant que liant ; du talc, de l'amidon, du sulfate de calcium, du sucre blanc, etc. en tant que poudre de revêtement ; des suspensions contenant du carbonate de calcium précipité, de l'amidon, du talc, du sucre blanc et des produits analogues en tant que suspension de revêtement ; divers colorants alimentaires et les laques correspondantes en tant que colorant ; et de la cire d'abeilles, de la paraffine, de la cire de carnauba, etc. en tant qu'agent de polissage.Pour appliquer les revêtements sur les comprimés, on peut faire appel à des techniques de revêtement en cuvette et à des techniques de revêtement en lit fluidisé. Du fait que la caractéristique de l'invention réside dans la suppression de tout agent désagrégeant parmi les constituants des comprimés, on évite les influences indésirables dues à ce type de constituants sur les propriétés des comprimés, et spécialement les effects nocifs sur la dureté, la friabilité et l'aptitude au moulage. Du fait que l'agent désagrégeant agit habituellement en s'opposant à l'effet du liant, l'utilisation d'un agent désagrégeant dans la composition qui doit être mise à l'état de comprimés nécessite une plus forte proportion de liant. Or dans le procédé selon l'invention, on évite efficacement les dégradations des propriétés des comprimés et les incidents éventuels dans les opérations de mise en comprimés qui sont dus habituellement à l'utilisation d'une forte proportion de liant. Ainsi donc, les avantages techniques apportés par le procédé selon l'invention sont très importants. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée ; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages sont en poids, sauf mention contraire. EXEMPLE 1 Dans un granulateur à lit fluidisé (de la firme Ohkawara Manufacturing Co., Ltd., Japon, modèle WSG-5) on charge 4 476 g de lactose. Au cours de la fluidisation du lactose, on pulvérise dans le granulateur une solution aqueuse à 10 % d'hydroxypropylcellulose contenant 236 g de ce composé. On fait passer les granules obtenus au travers d'un tamis à ouverture de mailles de 0,70 mm pour uniformiser leurs dimensions. A 4 396 g des granules obtenus on ajoute 280 g de tartrate d'infenprodil, 924 g de cellulose cristalline (produit du commerce Avicel) et 56 g de stéarate de magnésium. On mélange jusqutà homogénéité.On obtient ainsi une composition à mettre en comprimés. On la met en comprimés sur une machine à comprimés rotative à haute vitesse de la firme Kikisui Manufacturing Co., Ltd., Japon, modèle RT-S22-H-1, sous forme de comprimés pesant chacun 202 mg. EXEMPLE 2 Dans un granulateur à lit fluidisé de la firme Ohkawara Manufacturing Co. Ltd., modèle WSG-5, on charge 4 131 g de lactose. Durant la fluidisation du lactose, on pulvérise dans le granulateur une solution hydroéthanolique EXEMPLES 3 à 8 On prépare des compositions à mettre en comprimés aux formules ci-après et on prépare à partir de ces compositions des comprimés comme. décrit dans l'exemple 1. EXEMPLE 3 Composition pour un comprimé tartrate d'ifenprodil 10 mg lactose 172 mg hydroxypropylcellulose 7 mg cellulose cristalline (Avicel) 11 mg stéarate de magnésium 2 mg 202 mg EXEMPLE 4 Composition pour un comprimé tartrate d'ifenprodil 10 mg lactose 144 mg hydroxypropylcellulose 8 mg cellulose cristalline (Avicel) 12 mg amidon de mais 25 mg stéarate de magnésium 3 mg 202 mg EXEMPLE 5 Composition pour un comprimé tartrate d'ifenprodil 15 mg lactose 150 mg hydroxypropylcellulose 7 mg cellulose cristalline (Avicel) 28 mg stéarate de magnésium 2 mg 202 mg EXEMPLE 6 Composition pour un comprimé tartrate d'ifenprodil 20 mg lactose 139 mg hydroxypropylcellulose 7mg cellulose cristalline (Avicel) 30 mg stéarate de magnésium 4 mg 200 mg Exemple 7 Composition pour un comprimé tartrate d'ifenprodil 20 mg lactose 133 mg hydroxypropylcellulose 5 mg amidon de mais 40 mg stéarate de magnésium 4 mg 202 mg EXEMPLE 8 Composition pour un comprimé tartrate dtifenprodil 30 mg lactose 176 mg hydroxypropylcellulose 9 mg fécule de pomme-de-terre 30 mg stéarate de magnésium 5 mg 250 mg EXEMPLE 9 On prépare à la formule ci-après une composition à mettre en comprimés à partir de laquelle on prépare des comprimés comme décrit dans l'exemple 2. Composition pour un comprimé tartrate d 'ifenprodil 10 mg lactose 132 mg hydroxypropylcellulose 15 mg amidon de mais 40 mg talc 5 mg 202 mg EXEMPLE 10 A laide d'une machine àrevêtir (de la firme Freund Industries Co., Ltd., Japon modèle FM-2) on applique un revêtement sur 25 000 comprimés préparés comme décrit dans l'exemple 1, au poids final de 210,96 mg par comprimé ; pour le revêtement, on utilise une suspension dans le chlorure de méthylène/éthanol, 920:1080 ml, de 142,5 g d'hydroxyméthylcellulose, 42,5 g d'éthyl cellulose, 5 g de bioxyde de titane, 20 g de Macrogol 400, 7,5 g de métasilicate de magnésium et d'aluminium et 6,5 g d'une résine de silicone. Le polissage des comprimés par la cire de carnauba donne des comprimés revêtus pesant 211,04 mg chacun. EXEMPLE 11 On prépare une composition à mettre en comprimés comme décrit dans l'exemple 1 et on la met à l'état de comprimés sur une machine rotative à haute vitesse de la firme Kikusui Manufacturing Co., Ltd., Japon, modèle RT-S22-H-1. A l'aide d'une machine à revetir de la firme Freund Industries Co., Ltd., Japon, modèle FM-2, on applique un revêtement de sucre sur 12 000 comprimés à l'aide d'une suspension à la composition suivante Composition pour un comprimé sucre blanc purifié 117,4 mg gélatine 3,5 mg talc 62, 0 mg bioxyde de titane 13,6 mg poudre de caroube 3,5 mg cire de carnauba qs gomme laque purifiée qs 200 mg On a procédé à des essais en vue de mettre en évidence les caractéristiques des comprimés obtenus dans les exemples ci-dessus les résultats de ces essais sont rapportés dans le tableau ci-après'. Dans ce tableau, la dureté a été mesurée selon une technique classique à l'aide de l'appareil à épreuve de dureté Monsanto et'l'aptitude à la désagrégation a été mesurée par le mode opératoire décrit dans la pharmacopée japonaise, 9ème édition, pages 691 à 695. TABLEAU Exemple diamètre épaisseur dureté poids friabilité durée de désagrégation, minutes N (mm) (kg) (mg) (%) dans l'eau dans la premiè re solution 1 8,0 3,6 11,2 202,7 0 8,5-10,0 --2 8,0 3,5 11,1 195,1 0 8,5-10,1 --3 8,0 3,6 11,6 202,1 0 8,0-10,3 --4 8,0 3,6 11,3 202,0 0 8,0-9,2 --5 8,0 3,6 11,5 202,4 0 8,5-9,5 --6 8,0 3,6 11,5 202,3 0 8,5-9,6 --7 8,0 3,6 10,9 202,1 0 7,5-8,4 --8 8,0 4,0 10,8 250,1 0 8,2-9,3 --9 8,0 3,6 11,3 202,0 0 8,5-9,0 --10 8,1 3,7 12,9 211,2 0 --- 5,0-8,0 11 10,5 5,0 14,8 402,5 0 --- 9,0-14,0 R E V E N D I C A T I O N S 1. Procédé de préparation de comprimés pharmaceutiques éventuellement revetus contenant du tartrate de 1-(4-hydroxyphényl)- 2(-4-benzyl-pipéridino)-1-propanol (tartrate d'ifenprodil") en tant que substance active, ce procédé se caractérisant en ce que l'on mélange des granulés préparés à partir de lactose et d'hydroxypropylcellulose avec du tartrate d'ifenprodil à l'état pulvérulent et un diluant à l'état pulvérulent sans adjonction d'aucun agent désagrégeant, formant ainsi une composition à mettre en comprimés qu'on met en comprimés sur lesquels, lorsquton le désire, on applique une pellicule de revêtement ou un revetement de sucre. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce que les granulés sont constitués de 75 à 98 % en poids de lactose et de 2 à 25 % en poids d'hydroxypropylcellulose. 3. Procédé selon la revendication t, caractérisé en ce que les granulés sont présents en proportions de 60 à 90 % en poids dans la composition totale à mettre en comprimés. 4. Procédé selon la revendication î, caractérisé en ce que le diluant est de la cellulose cristalline qu'on utilise en proportions de 5 à 20 % du poids de la composition à mettre en comprimés. 5. Procédé selon la revendication t, caractérisé en ce que la mise en comprimés est effectuée en presence d'un lubrifiant. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le lubrifiant est le stéarate de magnésium utilisé en proportions de 0,5 à 2 % du poids de la composition mise en comprimés.