Brevet FR2519550A1 — publié le 19830718

suPPositoires a base d'indométhacine et leur préparation La présente invention concerne un nouveau suppositoire a base d'indométhacine. L'indométhacine, ou acide 1 - (p-chlorobenzoyl) -5- methoxy -2- methylindole -3- acétique est une substance bien connue en thérapeutique, particulièrement pour ses propriétés antiinflammatoires et analgésiques. Elle présente néanmoins l'inconvénient, lorsqu'elle est administrée par la voie bucale, d'entraIner fréquemment des effets secondaires importants tels que irritations des muqueuses digestives pouvant aboutir a des gastrites simples ou hémorragiques et mêsne a des ulcères gastro-intestinaux. Ces inconvénients expliquent l'administration fréquente de l'indométhacine par la voie rectale sous forme de suppositoires. Mais l'effet d'irritation subsiste, bien qu'il soit localisé. Les suppositoires traditionnels a base d'indométhacine comportent dans la plupart des cas un support constitué d'une substance, ou d'un mélange de substances, hydrophiles telles que les polyéthylèneglycols de poids moléculaires divers. Ces supports présentent l'inconvénient d'être mal tolérés localement et d'enraciner des sensations douloureuses et des épisodes diarrhéSques notamment. Ils sont néanmoins toujours utilisés actuellement parce qu'ils permettent une biodispopibilité satisfaisante du médicament. D'autres types de masses conventionnelles pour suppositoires, telles que du beurre de cacao ou des triglycérides d'huiles végétales naturelles hydrogénées, sont bien connues pour leur bonne tolérance locale. Cependant de telles masses présentent notamment des propriétés d'hydrophille insuffisantes, ce qui a pour conséquence une vitesse de libération trop lente des principes actifs. Pour remédier a cet inconvénient, on a également proposé d'ajouter, aux masses pour suppositoires lipophiles des agents tensio-actifs dans le but de conférer aux-dites masses un certain caractère d'hydrophilie. Ces masses hétérogènes ont cependant fait preuve de qualités insuffisantes sur les plans de leurs propriétés physiques modifications dans les vitesses de cristallisation, d'ou diminution des cadences de fabrication ; moindre résistance mécanique des suppositoires et vitesse de libération du principe actif encore insuffisante. La présente invention a pour but de remédier a ces multiples inconvénients et de mettre au point un suppositoire d'indométhacine permettant de réunir les avantages des masses hydrophiles au point de vue bonne biodisponibilité et des masses lipophiles au point de vue facilité de fabrication et d'apporter un progrès décisif a l'égard de la tolérance. A cet effet, suivant l'invention, le support utilisé est constitué d'une masse pour suppositoires connue en elle mine, formée par estérification directe en une seule étape du glycérol et du polyoxyéthylèneglycol par des acides gras naturels. Ces masses sont caractérisées en ce qu'elles s'avèrent douées d'absence de toxicité, de propriétés physiques et mécaniques convenables et d'un certain degré d'hydrophilie. D'autre part, il s'est avéré qu'un tel suppositoire selon l'invention possède une tolérance rectale excellente, améliorée de manière tout å fait surprenante par rapport a celle des suppositoires d'indométhacine antérieurs. Il semblerait que l'effet agressif de l'indométhacine soit inhibé dans la masse choisie selon l'invention. Avantageusement, le suppositoire est constitué d'une quantité d'indométhacine comprise par exemple entre 10 et 200 mg et d'une quantité de masse suffisante pour obtenir un suppositoire pesant, par exemple, entre lg et 3g. Dans une forme de réalisation de l'invention, la masse est obtenue en effectuant une estérification directe simultanée en l'absence de catalyseur de substantiellement 5 parties en mole de glycérol et 1 partie en mole de polyoxyéthylèneglycol par substantiellement 13,5 partiesen mole d'un mélange d'acide laurique, myristique, palmitique et stéarique. La réaction d'estérification peut étre conduite sous gaz inerte a pression atmosphérique en l'absence de catalyseur a une température comprise entre environ 2100C et 2350C pendant environ 16 a 20 heures. Le polyoxyéthylèneglycol utilisé a de préférence un poids moléculaire moyen compris entre environ 200 et environ 2000. Comme masses pour suppositoires présentant les qualités requises, on citera, par exemple les masses SUPPOCIRE QR de type "P" des établissements GATTEFOSSE à Lyon (France) qui sont des mélanges homogènes d'esters, d'acides gras naturels en C 12 et C 18 saturés et estérifiés avec le glycérol et des polyôxyéthylèneglycols, l'ensemble étant obtenu par synthèse directe après élimination des acides gras a chaste courte. On donne ci-après des exemples non limitatifs de prépara tion de suppositoires suivant l'invention. Exemple 1 : suppositoire de 2g environ Suppocire # AP 1.810 mg Indométhacine 100 mg On fond la suppocire AP à une température d'environ 350C et on y ajoute l'indométhacine préalablement tamisée sur tamis 0,2. On coule ensuite le mélange rendu homogène dans des alvéoles pour suppositoires et on laisse refroidir. Exemple 2 : suppositoire de 1g environ Suppocire AP 930 mg Indométhacine 50 mg Exemple 3 : suppositoire de 3g environ Suppocire AP 2.820 mg Indométhacine 100 mg Les suppositoires des exemples 2 et 3 sont préparés d'une façon similaire à celle de l'exemple 1. Les suppositoires des exemples cités possèdent un point de fusion voisin de 350C. On peut utiliser des masses SUPPOCIREGRBP ou CP afin d'obtenir des points de-fusion plus élevés. Les suppositoires préparés suivant l'exemple 1 ont permis de mettre en évidence l'exellente biodisponibilité de l'indométhacine. A cet effet, on a effectué une étude croisée sur volontaires sains, consistant en l'administration à 10 volontaires de deux types de suppositoires d'indométhacine : d'une part des suppositoires d'indocidQRde Merck Sharp et Dohme et d'autre part des suppositoires de l'exemple 1, l'ordre des adminis trations étant tiré au sort et les administrations étant espacées d'une semaine. Des prises de sang ont été effectuées régulièrement pendant les 6 heures qui ont suivi l'administration des suppositoires et on a dosé l'indométhacine dans les échantillons sanguins ainsi recueillis. Les résultats de ces dosages ont permis d'établir les courbes de relations taux sanguins en fonction du temps et de mesurer les biodisponibilités relatives au moyen des surfaces sous ces courbes (SSC) ainsi que certains paramètres pharmacocinétiques résumés dans le tableau ci-dessous Suppositoire Suppositoire de l'exemple 1 INDOCID Cmax 2 + SD 2,42 t 0,46 2,48 + 0,37 (g/ml) T max** (mi- 60 80 nute) SSC0,6h 14.439 (95%) 15.207 (100%) * Concentration sanguine maximale ** Temps de concentration maximale SD Déviation standard Les résultats obtenus montrent que les légères différences constatées entre les 2 suppositoires, tant du point de vue vitesse de résorption que biodisponibilités relatives sont non significatives. On peut donc conclure a l'équivalence de ces deux formes de suppositoires quant à la biodisponibilité de l'indométhacine. Par ailleurs, on a étudié la tolérance locale des suppositoires de l'exemple 1 au cours d'une étude croisée en administration répétée a des patients souffrant d'affections de type inflammatoire. Les résultats obtenus permettent de conclure à une tolérance rectale nettement meilleure chez 60% des patients et meilleure chez 30 autres pour cent,des suppositoires de l'exemple 1 par comparaison aux suppositoires indocid. Dans aucun des cas étudiés, la tolérance des suppositoires de l'exemple 1 n'a été jugée inférieure. Cette meilleure tolérance inattendue des suppositoires selon l'invention confère un avantage décisif par rapport aux suppositoires d'indométhacine connus de 1'homme de 1 'art et permettent des traitements de longue durée, comme par exemple des affections rhumatismales difficilement traItables par voix rectale a long terme du fait de la mauvaise tolérance constatée des suppositoires clas siques. Revendications 1. Suppositoire à tolérance améliorée à base d'indométhacine, caractérisé en ce qu'il contient sensiblement de 1 à 15 parties en poids, et sensiblement de 25 à 200 mg d'indométhacine en combinaison avec 85 à 99 parties en poids d'un excipient hydrophile du type esters d'acides gras naturels, obtenus par extérification directe du glycérol et du polyo xyéthylèneglycol. 2. Suppositoire selon la revendication 1, caractérisé en ce que le suppositoire contient de 1 à 10 parties en poids d'indométhacine pour 90 a 99 parties en poids d'un mélange homogène d'esters hydrophiles d'acides gras naturels comportant de 12 a 18 atomes de carbone. 3. Suppositoire selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il contient de 25 à 100 mg d'indométhacine, et de 90 à 99 % desdits excipients hydrophiles.