Brevet FR2518542A1 — publié le 19830624

Dipeptides comportant un résidu méthionine et ayant un effet de protection pour le foie. La présente invention se rapporte à une série de di- peptides comportant une liaison amide entre le radical carbo- xylique d'un acide mercapto-alcanolque à chaîne rectiligne ou ramifiée comportant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un dérivé alcoylique, aralcoylique, arylique, phénylacylique ou aroyli- que renfermant du soufre, et le groupe amine de la méthionine D, L ou DL, ou bien d'un ester ou d'un amide de celles-ci, ainsi que les sels de ces dipeptides avec des cations métal- liques comme, par exemple, de métaux alcalins ou alcalino- terreux, ou avec des bases organiques pharmacologiquement acceptables comme la choline, l'arginine et la lysine. La formule générale des composés en question est: H 3 C-S-CH 2 CH-COR 3 2 1 NH I CO L 3 R-S-R dans laquelle R est un alcoyle linéaire ou ramifié comportant 1 à 6 atomes de carbone, R 1 est un groupe CR 2 ou un groupe 2 2 2 -N(R)2 ou bien un groupe -O-(CH 2)n-N(R)2 oh R est l'hy- drogène ou un groupe alcoylique à chaîne linéaire ou ramifiée comportant de 1 â 4 atomes de carbone et N est une variable de 1 à 3. R 3 a la même signification que R ou peut représenter un groupe tel que -CH 2 C 6 H 5, -COR, -O-CH 2-CO- 2 6 5 ' -CO-C 2 -CO-,U, -CO-U S Pour la préparation de ces composés, on a utilisé quelques unes des méthodes qui sont généralement adoptées pour la formation d'une liaison peptidique. En règle générale, on condense un composé répondant à la formule R -S-RCO Cl ou R -S-R-COOH avec la méthionine D, L ou DL, ou avec un dérivé de la méthionine répondant à la formule H 3 C-S-CH 2 -CH-CH-COR 1 NH 2 Dans les cas dans lesquels on utilise le chlorure d'acide, il est possible d'effectuer la condensation direc- tement, en présence d'un accepteur protonique, tandis qu'en partant de l'acide carboxylique lui-même, il faut ajouter un agent de condensation comme le dicyclohexyl-carbod iimide, ou bien préparer au préalable un anhydride mixte avec du chloro- carbonate d'éthyle, et faire réagir subséquemment ce dernier anhydride sur le dérivé de méthionine. Pour obtenir ces composés dans lesquels R est H, on saponifie les homologues correspondants dans lesquels R est COC 6 H 5 en présence d'un catalyseur approprié, tel au'ûn al- coolate de métal alcalin Si la molécule renferme deux atomes de carbone asymétriques, les dérivés précités peuvent être - présents sous forme de mélanges des deux racémiques érythrosi- que et thréosique, et on peut les séparer par des procédés classiques On peut alors séparer les formes érythrosique et thréosique en leurs composants dextrogyres et lévogyres cor- respondants par salification avec un acide optiçuement actif. La substance préparée selon la présente invention présente des propriétés remarquables pour protéger le fonc- tionnement du foie dhez des animaux intoxiqués par différents agents toxiques: plus particulièrement chez des souris et des rats qui ont été intoxiqués par du paracétamol ou du tétra- chlorure de carbone, on a observé que l'augmentation des transaminases du foie (SGOT et SGPT) est beaucoup plus faible que celle qu'on observe chez des animaux non-traités. Les mêmes composés ont, chez des rats intoxiqués par de l'éthionine, réduit très nettement l'augmentation des tri- glycérides du foie que l'on observe en général dans de telles conditions. Enfin, les composés en question ont présenté, à la fois chez les souris et les rats, des propriétés hypnotiques et sédatives très marquées. EXEMPLE 1 DL-N-l( 3-benzoylmercapto)-propionyll-méthionine A un mélange de 32,58 g ( 0,22 mole) de DL-méthionine, ml d'eau, 214 ml ( 0,22 mole) de Na OH 1, 02 fois normal et 250 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte-à-goutte entre O C et 3 C, tout en agitant vigoureusement, 25 g ( 0,1093 mole) du chlorure de l'acide 3-benzoyl-mercapto-propionique dans 100 ml d'éther et, en même temps, pour que le p H du milieu réaction- nel soit toujours alcalin, 9,2 g ( 0,11 mole) de Na HCO 3 dans 100 ml d'eau Une fois que l'addition goutte-à-goutte est achevée, on continue à agiter 16 heures à la température am- biante Lors de la séparation de la phase organique,on extrait de nouveau la fraction aqueuse à l'éther éthylique, et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré (refroidi), et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On sèche la solution organique et on l'évapore à sec sous pression réduite, et l'on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle Rendement: 16 g ( 42,8 % de la théorie) PF: 84-85 C. EXEMPLE 2 Amide de la DL-N-l( 3-benzoylmercapto)-propionyll-méthionine A une solution de 7,35 g ( 0,035 mole) d'acide 3-ben- zoylmercaptopropionique, 75 ml de diméthylformamide anhydre et 3,54 g ( 0,035 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte-à- goutte à -10 C, tout en agitant, 3,78 g ( 0,035 mole) de chloro- carbonate d'éthyle Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée on continue à agiter encore 30 minutes à -10 QC, puis l'on ajoute à la solution goutte-à-goutte 5,18 g ( 0,035 mole) de DL-méthioninamide dans 20 ml de diméthylformamide (DMF) anhy- dre, puis l'on continue à agiter 16 heures à la température ambiante On verse ensuite la solution dans 200 ml d'eau et on effectue une extraction à l'acétate d'éthyle, puis on la lave avec HC 1 dilué, de l'eau, Na OH diluée, et de nouveau de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium, et on la concentre sous pression réduite On recristallise le résidu dans l'isopropa- nol, et il présente un PF de 139-140,5 C, le rendement étant de 3,2 à 3,6 g ( 26,8 % à 30,2 % de la théorie). EXEMPLE 3 Ester éthylique de la DL-N-l( 3-benzoylmercaoto)- ropionyll- méthionine A 16,8 g ( 0,08 mole) d'acide 3-benzoylmercaptopro- pionique et 14,18 g ( 0,08 mole) d'ester éthylique de DL- méthionine dans 250 ml de chloroforme, on ajoute à O C, tout en agitant, 16,50 g ( 0,08 mole) de dicyclohexyl-carbodiimide et l'on continue à agiter 24 heures à la température ambiante. On recueille le précipité sur un filtre au fur et à mesure de sa formation, on le lave avec du chloroforme et on lave les filtrats combinés avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, de la soude diluée, de l'eau, on effectue un séchage sur du sulfate de sodium et une évaporation à sec sous pression réduite On recristallise le résidu ainsi obtenu dans de l'isopropanol Rendement 24 g ( 81,1 % de la théorie), PF 58-610 C. EXEMPLE 4 Amide de la DL-N-( 3-mercaptopropionyl)-méthionine On ajoute goutte-àgoutte à 3,4 g ( 0,01 mole) d'amide de la DL-lN-( 3-benzoylmercapto)propionyljméthionine, dissous dans 80 ml de méthanol, à 20 C dans un courant d'hydrogène, 36 ml de méthylate de sodium 0,5 fois normal Lorsque l'addi- tion goutte-à-goutte est achevée, on continue à agiter 2 heures de plus, toujours dans un courant d'hydrogène Ensuite, on éva- pore la solution à sec sous pression réduite et l'on reprend le résidu à l'eau, et on l'extrait à l'éther éthylique On filtre la phase aqueuse sur du charbon de bois, on la sature d'hydrogène sulfuré, on l'acidifie par HC 1 concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle Après séchage, on évapore la solution organique à sec sous pression réduite, et l'on recris- tallise le résidu dans du benzène Rendement: 1,4 g ( 59,3 % de la théorie), PF: 108-110 C. EXEMPLE 5 Ester éthyliaue de la DL-N-l( 3-benzylmercapto)-oropionyll- méthionine On ajoute à une solution de 39,25 g ( 0,2 mole) d'acide 3benzyl-mercaptopropionique, 350 ml de diméthylformamide et 27,9 ml ( 0,2 mole) de triéthylamine, à -10 C, tout en agitant ml ( 0,2 mole) de chlorocarbonate d'éthyle Une fois l'addi- tion goutte-à-goutte achevée, on continue à agiter 30 minutes à -10 C, puis l'on ajoute à la solution goutte-à-goutte 35,44 g ( 0,2 mole) d'ester éthylique de DL-méthionine dans 10 O ml de diméthyl-formamide et, une fois ce stade achevé, on continue à agiter 16 heures à la température ambiante On recueille le précipité sur un filtre au fur et à mesure de sa formation, on le lave au diméthylformamide et l'on évapore les filtrats com- binés à sec sous pression réduite On lave le résidu, dissous dans de l'acétate d'éthyle, avec de l'H Cl dilué, de l'eau, NAOH dilué, de l'eau, on le sèche sur Na 2 SO 04 et on l'évapore sous pression réduite On distille l'huile ainsi obtenue, et elle présente un PF de 215-218 C, à 66,6 Pa; rendement: 29 g ( 40,8 % de la théorie). EX EM P L E 6 DL-N l( 3-benzylmercapto)-propionyll méthionine A une solution de 12 g ( 0,034 mole) d'ester éthylique de DL-N-t( 3-benzylmercapto)-propionyllméthionine dans 35 ml d'éthanol, que l'on fait refluer, on ajoute au cours de 3 heures 32,77 ml ( 0,034 mole) de Na OH 1,03 fois normal Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on continue à agiter et à chauffer pendant une heure de plus, puis l'on évapore la solution à sec sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau, on l'extrait à l'acétate d'éthyl, on filtre les phases aqueuses combinées sur du charbon de bois, et on les acidifie par HC 1 concentré On recueille le précipité au fur et à mesure de sa formation sur un filtre, on le lave à l'eau, on le sèche à l'étuve à 50 C et on le redristallise dans de l'isopropanol. Rendement 8,6 g ( 78 %O de la théorie), PF 95-96 C. E X E M P L E 7 Amide de la DL-N l( 3-benzyl-mercapto)-propiony 11 -méthionine A une solution de 13 g ( 0,066 mole) d'acide 3-benzyl- mercapto-propionique, 120 ml de DMF anhydre et 9,20 ml ( 0,066 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte-à-goutte à -10 C, tout en agitant, 6,3 ml ( 0,066 mole) de chlorocarbonate d'éthyle Une fois cette addition goutte-à-goutte achevée, on continue à agiter encore 30 minutes à -10 C, et l'on - ajoute alors à la solution goutte-à-goutte 9,81 g ( 0,066 mole) d'amide de la DL-méthionine dans 35 ml de DMF anhy- dre Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on continue à agiter 16 heures à la température ambiante, on filtre la solution et l'on élimine le solvant par distillation sous pression réduite On reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, on le lave avec HC 1 dilué, de l'eau, Na OH dilué, de l'eau et l'on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium, puis on l'évapore sous pression réduite, il reste alors un précipité que l'on recristallise dans de l'isopropa- nol Rendement 7 g ( 21,5 % de la théorie), PF 110 111,5 C. EXEMPLE 8 DL-N-( 2-mercaptoprapionyl)-méthionine a) Sel dicyclohexylaminique de DL-N-l( 2-benzoylmercapto)- propionyll-méthiqnine - A un mélange de 15,63 g ( 0,1049 mole) de DL-méthionine, ml d'eau, 101,8 ml ( 0,1049 mole) de Na OH 1,02 fois normale et 150 ml d'éther éthylique, on ajoute goutte-à-goutte entre 0 et 3 C, tout en agitant vigoureusement, 12 g '0,0524 mole) du chlorure de l'acide 2-benzoylmercaptopropionique dans 30 ml d'éther éthylique et, en même temps, pour avoir un p H cons- tamment alcalin dans le milieu réactionnel, une solution de 4,4 g ( 0,0524 mole) de bicarbonate de sodium dans 100 ml d'eau. Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on con- tinue à agiter 16 heures à la température ambiante et, lors de la séparation de la phase organique, on réextrait la phase aqueuse à l'éther éthylique, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré refroidi, on effectue l'extraction avec de l'acétate d'éthyle et l'on sèche la phase organique et on l'évapore à sec sous pression réduite On ajoute de la dicyclohexylamine au résidu huileux que l'on a dissous préa- lablement dans de l'éther éthylique, jusqu'à ce qu'on obtienne une précipitation complète du sel Rendement 13,2 g ( 24 % de la théorie), PF 164-167 C. b) DL-N-( 2-mercaptopropionyl)-méthionine A 23 g ( 0,044 mole) de sel dicyclohexylaminique de DL-N ( 2-benzoylmercapto)-propionyl méthionine, dissous dans 450 ml de méthanol, on ajoute goutte-à-goutte à la tempéra- ture ambiante, dans un courant d'hydrogène, 193,6 ml ( 0,096 mole) de méthylate de sodium (solution 0,5 fois normale) Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on continue à agiter 2 heures dans un courant d'hydrogène et l'on évapore la solu- tion à sec sous pression réduite On reprend alors le résidu à l'eau, on l'extrait à l'éther, et l'on filtre la phase aqueuse sur du charbon de bois, on la sature d'hydrogène sul- furé, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle Lors du séchage, la so- lution organique, évaporée à sec sous Dression réduite, donne un résidu solide que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle Rendement 8,6 g ( 82,3 % de la théorie), PF 108-111 C. EXEMPLE 9 Amide de la DL-N-( 2-mercaptopropionyl)-méthionine a) Amide de la DL-N-l( 2-benzoylmercapto)-propionyll-méthionine A une solution de 33,6 g ( 0,16 mole) d'acide 2-benzoyl. mercaptopropionique, on ajoute 320 mi de DMF et 22,3 ml ( 0,16 mole) de triéthylamine à -10 C, tout en agitant, 16 ml ( 0,016 mole) de chlorocarbonate d'éthyle Une fois l'addition goutte- à-goutte achevée, on continue à agiter encore 30 minutesà -10 puis l'on additionne la solution de 23,68 g ( 0,16 mole) d'amid, de la DLméthionine dissous dans 80 ml de DMF et l'on continue à agiter 16 heures à la température ambiante On recueille le précipité sur un filtre, on le lave au DMF et l'on,évapore les filtrats combinés à sec sous pression réduite, et l'on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle En lavant la solution organique avec de l'acide chlorhydrique dilué, de l'eau, Na OH diluée, en la séchant sur Na 2 SO 4 et en l'évaporant à sec sous pression réduite, on obtient un solide que l'on recristallise dans de l'acétate d'éthyle Rendement: 18,3 g ( 33,6 % de la théorie); PF 156-158 C. 8- b) Amide de la DL-N-( 2-mercaptopropionyl)-méthionine A 17 g ( 0,05 mole) d'amide de la DL-N ( 2-benzoyl'- mercapto)-proprionyl -méthionine et 400 ml de méthanol, on ajoutte goutte-à-goutte à la température ambiante dans un-cou- rant d'hydrogène 120 ml de méthylate de sodium 0,5 fois nor- mal Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on continue- à agiter 2 heures dans un courant d'hydrogène et l'on évapore la solution à sec sous pression réduite On reprend le résidu à l'eau, on l'extrait avec de l'éther et l'on filtre la phase aqueuse sur du charbon de bois, on la sature d'hydrogène sul- furé, on l'acidifie avec H Cl refroidi, et enfin on l'extrait à l'acétate d'éthyle Lors du séchage, on évapore l'extrait organique à sec sous pression réduite, et l'on recristallise le résidu dans de l'acétate d'éthyle Le rendement est de 7 g ( 59,3 de la théorie), PF 130-131 C. E X E M P L E 10 Ester éthylique de la DL-N ( 2-benzoylmercapto)-propionyl - méthionine A une solution de 25,2 g ( 0,12 mole) d'acide 2-benzoyl- mercaptopropionique, 21,27 g ( 0,12 mole) de l'ester éthylique de la DL-méthionine et 360 ml de chloroforme, on ajoute à O C. 24,75 g ( 40,12 moles) de dicyclohexylcarbodiimide et, une fois ce stade achevé, on continue à agiter 16 heures à la tem- pérature ambiante On recueille le précipité au fur et à mesure de sa formation sur un filtre, on -le lave avec du chloroforme et l'on lave les solvants combinés avec de l'eau, H Cl dilué, de l'eau, Na OH diluée et de l'eau Lors du séchage, on évapore la phase organique à sec sous pression réduite On obtient un résidu huileux qui à un PF de 220 C à 66,66 Pa Rende- ment 30 g ( 68 % de la théorie). E X E M PLE 11 DE-N ( 2-benzylmercapto)-propionyl -méthionine -a)Ester éthylique de la DL-N ( 2-benzylmercapto)- propionyl -méthionine A une solution de 77 g ( 0,392 mole) d'acide 2-benzyl- mercaptopropionique, 700 ml de DM Fanhydre et 54,7 ml ( 0,392 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte-à-goutte à -10 C tout en agitant 39,2 ml de chlorocarbonate d'éthyle Une fois l'addi- tion goutte-à-goutte achévée, on continue à agiter 30 minutes encore à 10 C, puis l'on traite la solution goutte-b-goutte avec 69,5 g ( 0,392 mole) de l'ester éthylique de la DL- méthionine dans 200 ml de DMF anhydre et, une fois ce stade achevé, on continue à agiter 16 minutes encore à la tempéra- ture ambiante, on filtre la solution et on l'évapore sous pression réduite -On dissout alors le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec de l'eau, H Cl dilué, de l'eau, Na OH dilué et de l'eau et, lors du séchage, on l'éva- pore b sec sous pression réduite, ce qui donne un résidu hui- leux que l'on distille PF 220-223 o C à 53,33 Pa Rendement g ( 28,7 % de la théorie). b) DL-N ( 2-benzylmercapto)-propionyl -méthionine A une solution de 9,7 g ( 0,0273 mole) d'ester éthyli- que de DL-N ( 2-benzylmercapto)-propionyl -méthionine dans ml de méthanol, traitée au reflux, on ajoute, au cours de 3 heures, 27,3 ml ( 0,0275 mole) de Na OH normale Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on agite et l'on chauffe encore une heure, on évapore la solution à sec sous pression réduite, on reprend le résidu à l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle On extrait les eaux, filtrées sur du char- bon de bois et acidifiées par de l'H Cl 1:1 avec de l'acétate 2 d'éthyle qu'on élimine, lors du'séchage sur du sulfate de sodium, sous pression réduite, pour obtenir un résidu que l'on recristallise dans de l'isopropanol Rendement: 5,2 g ( 58,2 % de la théorie), PF 94-96 C. E X E M P L E 12 Amide de la DL-N ( 2-benzylmercapto)-propionyl -méthionine A une solution de 19,6 g ( 0,1 mole) d'acide 2-benzyl- mercaptopropionique, 180 ml de DMF anhydre et 13,9 ml ( 0,1 mole) de triéthylamine, on ajoute goutte-à-goutte à -10 C, tout en agitant, 9,51 ml ( 0,1 mole) de chlorocarbonate d'é- thyle Une fois l'addition goutte-à-goutte achevée, on con- tinue à agiter 30 minutes encore à '-10 C, puis l'on traite la solution par une solution de 14,8 g ( 0,1 mole) de DL- méthioninamide dans 45 ml de DMF anhydre, en continuant à agiter 16 heures encore à la température ambiante On fil- tre alors la solution et l'on élimine le solvant par évamo- ration sous pression réduite On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on lave la solution avec HC 1 dilué, de l'eau, Na OH diluée, de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium On recristallise le solide obtenu par évaporation sous pression réduite dans de l'isopropanol Rendement 6,5 g ( 19,9 % de la théorie). EXEMPLE 13 Ester éthylique de la DL-N-l( 3-méthylmercapto)-propionyll- méthionine A 3,6 g ( 0,03 mole) d'acide 3-méthyl-mercapto-propio- nique et 5,31 g ( 0,03 mole) d'ester éthylique de DL-méthionine dissous dans 100 ml de chloroforme, on ajoute en agitant à O C 6,18 g ( 0,03 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et l'on conti- nue à agiter 16 heures encore à la température ambiante On recueille alors le précipité au fur et à mesure de sa forma- tion sur un filtre, on le lave au chloroforme et on lave le filtrat avec de l'eau, HC 1 dilué, de l'eau, Na OH dilué, et de l'eau, et on le sècne (Na 2504) En éliminant le chloroforme par évaporation sous pression réduite, on obtient-un résidu que l'on recristallise dans de l'isopropanol Rendement 4,6 g ( 54,8 % de la théorie); PF 50-51 C. EXEMPLE 14 Ester éthylique de la DL-N-l( 2-acétylmercapto)-acétyll- méthionine A 2 g ( 0,0149 mole) d'acide 2-acétylmercapto-acétique et 2,64 g ( 0,0149 mole) d'ester éthylique de DL-méthionine dissous dans 80 ml de chloroforme, on ajoute à O C 3,07 g ( 0,0149 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et l'on continue à agiter 48 heures à la température ambiante On recueille le précipité sur un filtre au fur et à mesure de sa formation, on le lave avec du chloroforme et on lave les filtrats 1-1 organiques combinés avec de l'eau, H Cl dilué, de l'eau, Na OH diluée et de l'eau, et on le sèche et on l'évapore à sec On distille le résidu huileux PE 190- C à 133,32 Pa. Rendement: 29 ( 45,7 % de la théorie) - EX E M P L E 15 Ester éthylique de la DL-N ( 2-méthylmercapto)Lacétyl - méthionine A 5,5 g ( 0,0519 mole) d'acide 2-méthylmercapto- acétique et 9,18 g ( 0,0519 mole) d'ester éthylique de DL- méthionine, dissous dans 150 ml de chloroforme, on ajoute à 0 C 10,69 g ( 0,0519 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et l'on continue à agiter 48 heures à la température ambiante On recueille le précipité sur un filtre, on le lave avec du chloroforme, on combine les filtrats organiques et on les lave avec de l'eau, HC 1 dilué, de l'eau, Na OH dilué, de l'eau et, lors du séchage, on les évapores sous pression ré- duite pour obtenir un résidu huileux que l'on distilleà C, sous 133,32 Pa Rendement 10 og ( 72,6 % de la théorie). E X E M P L E 16 Ester éthylique de la DL-N ( 2-benzylmercapto)-acétyl - méthionine A 2,3 g ( 0,0117 mole) d'acide 2-benzylmarcapto-acéti- que et 2,07 g ( 0,0117 mole) d'ester éthylique de DL-méthionin E dissous dans 50 ml de chloroforme, on ajoute à O C 2,4 g ( 0,0117 mole) de dicyclohexylcarbodiimidèe et l'on continue à agiter 48 heures encore à la température ambiante On recueill E le précipité sur un filtre, on le lave avec du chloroforme, on combine les filtrats organiques et on les lave avec de l'eau, H Cl dilué, de l'eau, Na OH diluée:et de l'eau, et on les sèche Par évaporation sous pression réduite, on obtient un résidu que l'on recristallise dans de l'isopropanol Rende- ment 3,2 g ( 77,1 %o de la théorie) PF: 64-65 C 2518542. E X E M P L E 17 Ester éthylique de la DL-N ( 3 acétylmercapto)-propionyl méthionine A 15 g ( 0,101 mole) d'acide 2-acétyl-marcaptopropio- nique, 17,39 g ( 0,101 mole) d'ester éthylique de DL-méthionine, dissous dans 200 ml de chloroforme, on ajoute à O C 20,88 g- ( 0,101 mole) de dicyclohexylcarbodiimide et l'on continue à agiter encore 16 heures à la température ambiante On recueille le précipité à mesure de sa formation sur un filtre et on le lave avec du chloroforme, et on lave les filtrats combinés avec de l'eau, HC 1 dilué, de l'eau, Na OH diluée et de l'eau et, lors du séchage, on l'évapore sous pression réduite On distille le résidu, PE 205 C/133,32 Hg Rendement 20 g ( 64,5 % de la théorie). E X E M P L E 18 DL-N ( 2-thénoylmercpato)-propionyl -méthionine a) Acide 3-( 2thénoylmercapto)-propionique A un mélange de 26,5 g ( 0,25 mole) d'acide 3-mercapto- propionique, 150 ml d'éther éthylique et 250 ml-de Na OH nor- male, on ajoute goutte-à-goutte, en maintenant la température entre O et 5 C, tout en agitant vigoureusement, 40,3 g de chlorure de 2-thénoyle ( 0,275 mole) dans 80 ml d'éther éthy- lique, tout en ajoutant en même'temps, de façon à maintenir le p H du milieu réactionnel constamment alcalin, 31,5 g ( 0,36 mole) de Na HCO 3 dans 800 ml d Leau Une fois l'addition goutte- à-goutte achevée, on continue à agiter pendant encore 16 heures à la température-ambiante. Lors de la séparation de la phase organique, on effectue une nouvelle extraction des eaux avec de l'éther éthylique puis on les acidifie avec de l'acide chlorydrique 4 fois normal On recristallise le précipité au fur et à mesure de sa formation dans de l'éthanol à 70 %; Rendement 36 g ( 66 % de la théorie); PF 116-118 C. b) Chlorure de l'acide 3-( 2-thénoylmercapto)-propionique A une bouillie de 10 g ( 0,046 mole) d'acide 3-( 2-thé- noylmercapto)-propionique dans 20 ml de chlorure de méthylène et 0,5 ml de diméthylformamide, on ajoute lentement, tout en maintenant la température entre 5 C et 10 C, 5,77 g ( 0,048. mole) de chlorure de thionyle eti l'on fait refluer la bouillie. Il en résulte une solution homogène et on l'évapore à sec sous pression réduite On reprend le résidu plusieurs fois avec du chlorure de méthylène et l'on élimine ce dernier sol- * vant par évaporation sous pression réduite On utilise le chlorure d'acide ainsi obtenu tel quel pour le stade de trai- tement suivant. c) DL-N-l( 2-thénoylmercapto)-propionyll-méthionine A 13,8 g ( 0,0925 mole) de DL-méthionine, 170 ml d'éther éthylique et 92,5 ml de Na OH normale, on ajoute goutte-à-goutte, tout en maintenant la température entre O C et + 5 C et en agi- tant vigoureusement, le chlorure d'acide 3-( 2-thénoylmercapto)- propionique obtenu par le stade b) précédent, dissous dans ml d'éther éthylique et, en même temps, de façon à maintenir le milieu réactionnel constamment alcalin, 3,9 g ( 0,0462 mole) de Na HCO 3 dans 80 ml d'eau Une fois l'addition goutte-à- goutte achevée, on continue à mélanger encore 12 heures. Lors de la séparation de la phase organique, on effec- tue une nouvelle extraction des eaux avec de l'éther éthylique, on les acidifie avec de l'acide chlorhydrique 5 fois normal et l'on effectue une extraction avec de l'acétate d'éthyle On évapore la solution organique à sec sous pression réduite, lors du séchage sur du sulfate de sodium. REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés chimiques présentant des pro- priétés de protection du foie, de-désintoxication, hypnoti- ques et sédatives, répondant à la formule générale: H C-S-CH -CH -CH-COR 3 2 2 1 NH CO O R-S-R dans laquelle R est un radical alcoylique linéaire ou rami- fié, comportant 1 à 6 atomes de carbone, R est un groupe -OR', un groupe N(R 2)2 ou un groupe -O-(CH 2)n N(R)2 dans 2 dan lequel R est un atome d'hydrogène ou un alcoyle à chaîne linéaire ou ramifié comportant 1 à 4 atomes de carbone, et n peut varier de 1 à 3, et R -est identique à R ou peut représenter un groupe tel que -CH 2 C 6 H 5, -COR, -CO-CH 2, -CO- S 2 Sels des composés selon la revendication -1 avec des cations métalliques choisis parmi les métaux alcalins et alcalino-terreux, ou avec des bases organiques pharmacologi- quement acceptables comme la choline, l'arginine et la lysine. 3 DL-N-t( 3-benzoylmercapto)-propionyll-méthionine. 4 Amide de la DL-N-tl( 3-benzoylmercapto)-propionyll- méthionine. Ester éthylique de la DL-N-l( 3-benzoylmercapto)- propionyllméthionine. 6 DL-N-( 3-mercaptopropionyl)-méthionine. 7 Amide de la DL-N-( 8 Ester éthylique de-la DL-N-( 3-mercaptopropionyl)- méthionine. 9 Ester éthylique de la DL-N-l( 3-méthylmercapto)- propionyll-méthionine. Ester éthylique de la DL-N-l( 2-méthylmercapto- acétyll-méthionine. 11 Sel arginique de la DL-N-l( 3-benzoylmercapto)- propionyll-méthionine. 12 Sel cholique de la DL-N-l( 3-benzoylmercapto)- propionyll-méthionine. 13 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce aue l'on condense un chlo- rure d'acide répondant à la formule générale: R -S-R-COC 1 dans laquelle R et R ont la même signification que dans la revendication 1, avec un dérivé de la méthionine répondant à la formule générale: H C-S-CH -CH -CH-COR 1 3 2 2 NH 2 dans laquelle R 1 répond-à la définition de la revendication 1, en présence d'un accepteur de proton. 14 Procédé de préparation des composés selon la re- vendication 1, caractérisé en ce qu'on condense un acide alcanoique répondant à la formule générale: R 3-S-R-COOH dans laquelle R et R répondent à la définition de la reven- dication 1, en présence de dicyclohexylcarbodiimide, avec un dérivé de la méthionine répondant à la formule générale: H 3 C-S-CH -CH -CH-COR 3 2 2 NH 2 dans laquelle R répond à la définition de la revendication 1. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un acide -18542 alcanoïque répondant à la formule générale: R 3-S-R-COOH dans laquelle R et R répondent à la définition de la reven- dication 1, sur du chlorocarbonate d'éthyle, en présence d'un accepteur de proton, et l'on condense l'anhydride mixte ainsi. formé sans l'isoler préalablement avec un dérivé de la méthio- nine répondant à la formule générale: H C-S-CH -CH -CH-COR 1 3 2 2 NH 2 dans laquelle R répond à la définition de la revendication 1. 16 Procédé de préparation des-sels selon la revendi- cation 2, caractérisé en ce qu'on délaye ou l'on dissout un i composé selon la revendication 1, R étant un groupe OH, dans un solvant aqueux, et on le traite par la proportion théorique d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou par- une base organique pharmacologiquement acceptable comme la choline, l'arginine et la lysine. 17 Préparation pharmaceutique à administrer par voie orale et parentérale, présentant des propriétés de protection du foie, de désintoxication, hypnotiques et sédatives, renfermant l'un quelconque des composés selon la revendica- tion 1, en dosages unitaires variant de 0,05 à 5 g.