Brevet FR2518882A1 — publié le 19830701

La présente invention a trait au domaine des compositions pharmaceutiques destinées aux traitements oculaires et concerne tout spécialement une composition thérapeutique apte à traiter les troubles del'accommodation de l'oeil humain tels que strabismes, presbyties, hétérophories etc. On a déjà préconisé pour des traitements de ce type des asso- ciations médicamenteuses à éléments biochimiques dont, en particulier, une combinaison bien spécifique pour le traitement local de la cataracte renfermant les ingrédients: nicotinamide, inosine mono- ; phosphate, succinate de sodium, L-aspartate de magnésium et, éven- tuellement, glycérophosphate de sodium. Il a maintenant été trouvé de façon surprenante qu'un seul de ces produits, l'inosine monophosphate avait une action bénéfique dans le traitement de nombreux troubles de la vision et qu'un collyre à base de ce produit actif corrigeait de façon notable la rapport AC/A d'un oeil malade pendant plusieurs mois après le traite- ment (A = Accommodatîon,C= Convergence). L'inosine monophosphate est un nucleotide bien connu en soi, utilisé par exemple comme agent potentialisateur de certains arômes alimentaires, notamment en association avec le monophosphate de geranosine Par ailleurs, plusieurs auteurs ont signalé que l'inosine elle-même, utilisée par voie intramusculaire ou intraveineuse, était douée d'activité analytique cardiaque et pouvait être employée dans le traitement de l'insuffisance cardiaque chez l'homme Toutefois, à la connaissance de la Demanderesse, on n'a pas décrit à ce jout d'application thérapeutique spécifique de l'inosine monophosphate. Conformément à l'invention, la composition de type collyre pour le traitement des troubles d'accommodationde l'oeil renferme une solution saline tamponnée, présentant l'isotonie désirée et contenant comme agent actif une quantité efficace de monophosphate d'inosine ou d'un sel sodique pharmaceutiquement acceptable de ce composé. Un tel collyre ne présente pas les inconvénients connus de courte durée d'action, intolérance locale, toxicité systémique, inhérents à l'emploi des collyres à base de substances myotiques comme par exemple l'iodure de phospholine, le difluorophate ou encore l'Vsérine. Bien que la gamme physiologique normale de p H de l'oeil humain soit de 7, 3 à 7,4, les solutions de traitement des yeux ou collyres peuvent présenter, selon la stabilité des divers constituants, un p H de 3 à 9, de préférence de 5,5 à 8,0 Pour que le collyre de l'invention reste bien stable, il est préférable de maintenir le p H entre 6,2 et 7,5. On peut ajouter-au collyre n'importe quel système tampon pharmaceutiquement acceptable, pour maintenir le p H désiré Parmi les tampons utilisables on peut citer: le borate de sodium, l'acide borique, le monohydrogénophosphate disodique, le dihydrogénophosphate sodique, un tampon citrate composé de citrate de sodium et d'acide citrique ou un tampon acétate composé d'acide ac 5 tique et d'acétate de sodium, ainsi que les associations de tampons phosphate et citrate. La salinité de la solution préparée est de préférencé isoto- nique, ce qui équivaut à 0,9 % de chlorure de sodium, mais elle peut varier de 0,8 à 1,0 %, concentration qui esr raisonnablement isotonique dans une composition On peut utiliser tout sel pharmacologiquement acceptable pour maintenir l'isotonie désirée de la solution obtenue. Etant donné que les nécessités isotoniques peuvent varier d'un - patient à l'autre, on peut réaliser l'isotonie dgsiree pour tout patient en augmentant ou en diminuant la quantité de sel contenue dans la solution On peut aussi, au lieu d'un sel, ajouter des corps hydrosolubles non ioniques, pharmacologiquement acceptables, pour maintenir ou réaliser l'isotonie désirée Parmi ces corps non ioniques on peut citer à titre illustratif le polygthylèneglycol et le polypropylèneglycol. Il a en outre été trouvé, de façon inattendue, que lorsque l'inosine monophosphate était utilisé seul et non en association avec d'autres composes comme par exemple la nicotinamide, le succinate de sodium, le glycérophosphate de sodium, le L-aspartate de magnésium ou le chlorure de sodium, la préparation était beaucoup plus stable, aussi bien du point de vue bactériologique, que du point de vue physico-chimique Cette amélioration évite la contamination bactérienne et la transformation de l'inosine monophosphate en hypoxanthine Par ailleurs, les allergies de contact à certaines substances sont évitées. Les solutions aqueuses convenant à l'administration topique dans l'oeil peuvent contenir environ 0,01 et 0,2 Z en poids-d'un sel de sodium de l'inosine monophosphate approprié Il est recommandé de les appliquer à l'oeil à raison de 1 à 4 fois par jour pendant une durée de traitement d'au moins un mois. L'invention sera mieux comprise par la description ci-dessous relative d'une part à une série d'exemples non limitatifs de collyres aptes à convenir aux buts recherches et, d'autre part, aux résultats de travaux cliniques réalisés sur de telles compositions à base de monophosphate d'inosine. A) Exemples de compositions selon l'invention On a réalisé ci-dessous des solutions aqueuses de collyre appropriées à l'administration topique: Exemple I Inosine monophosphate, sel disodique ( 0,1 g Chlorure de sodium 0,85 g Edétate disodique 0,02 -g Tampon phosphate (à p H 6,0) 0,1 g Chlorure de benzalkonium 0,005 g Eau q s p 100 ml Exemple 2 Inosine monophosphate, sel disodique 0,1 g Chlorure de sodium 0,85 g Edétate disodique 0,02 g Hydroxyethylcellulose 0,3 g Alcool polyvinylique 0,1 g Tampo, phosphate (à p H 6,0) 0,1 g Chlorure de benzalkonium 0,005 g Eau q s p 100 ml Exemple 3 Inosine monophosphate, sel disodique 0,1 g Chlorure de sodium 0,85 g Editate disodique 0,02 g Tampon phosphate (à p H 6,0) 0,1 g Thimgrosal 0, 010 g Eau q s p 100 ml Exemple 4 Analogue à l'exemple II, si ce-n'est que l'on remplace le chlorure de benzalkonium ( 0,005 g) par le thimgrosal ( 0,010 g). Exemples 5 à 8 Analogues aux exemples 1 à 4, respectivement, si ce n'est que l'on remplace le tampon phosphate par un tampon borate (à p H 6,0). Exemple 9 Inosine monophosphate, sel disodique 0,05 g Chlorure de sodium 0,85 g Edétate disodique 0,02 g Tampon acétate (à p H 6,0) O,Ii g Chlorure de benzalkonium 0,005 g Eau q s p 100 ml Exemple 10 Inosine monophosphate, sel disodique 051 g Digluconate de chlorhexidine 0, 005 g Chlorure de sodium 0,9 g Eau purifiée q s p 100 ml Ainsi, comme on peut le voir, des compositions selon l'invention peuvent contenir des agents stérilisants, antiseptiques et/ou conservateurs connus comme par exemple le chlorure de benzalkonium, le thimérosal, le gluconate de chlorhexidine etc - B) Expérimentations cliniques De nombreuses expérimentations sur malades présentant des troubles d'accommodation de l'oeil ont été entrepris et peuvent être résumés comme suit (sur la base de collyres aqueux correspondant aux exemples ci-dessus). bl) troubles de l'équilibre oculo-moteur On a étudié l'action d'un collyre du type de l'exemple no 10 ci-dessus sur 45 cas répartis comme suit: 7 cas normaux, 7 cas asthénopiques, 8 sujets hétérophoriques, 8 sujets presbytes et 14 sujets strabiques. Afin de vérifier objectivement l'action du collyre à l'inosine monophosphate, on a fait une mesure du rapport AC/A Dans tous les cas, les instillations du collyre à l'IMP ont été bi-quotidiennes pendant à 15 jours. Il résulte de ces travaux que (en pourcentage de cas traités): 82,0 % des patients voient une modification favorable du rapport AC/A 97,5 % des sujets éprouvent une amélioration subjective 2,5 % des patients ne présentent pas d'amélioration thérapeutique ou subjective. Cette étude a indiscutablement prouvé l'action bénéfique du collyre sur le rapport qui lie accommodation et convergence Etant donné la syncinésie accommodation-convergence, la facilité d'accommo- dation réduit la convergence associée; le rapport élevé s'est ainsi trouvé normalisé dans les asthénopies, les hétérophories de type insuffisance de convergence, ainsi que dans les ésotropies accommoda- tives Dans d'autres cas (presbyties, exophories), le rapport abaissé s'est normalisé, là encore, semble-t-il, par la facilité d'accommoda- tion. Globalement, on peut conclure que l'action pharmacodynamique est comparable à celle des myotiques, mais sans en présenter les inconvénients. b 2) troubles de la vision binoculaire On a étudié l'action du collyre selon l'exemple n 10 précité sur 40 patients atteints de strabismes ( 10 cas) presbytie ( 8 cas), hétérophorie ( 8), asthénopie ( 7), affections oculaires diverses ( 7). La valeur du rapport AC/A a été déterminée avec l'acamètre. Tous les patients ont reçu 2 instillations par jour pendant 15 jours, puis un jour sur deux, un tel traitement ayant été prolongé chez les strabiques. Les résultats de ces travaux ont montré que: 33 malades, soit 82,5 %, ont vu une modification favorable du rapport AC/A 7 malades, soit 17,5 %, ne présentaient pas de modifications du rapport AC/A mais celuici a été maintenu dans tous les cas dans des valeurs normales ou proches des normes Par ailleurs, ces malades présentaient tous une amélioration portant sur leur courbe-d'accom- modation et de convergence ou leur asthénopie. b 3) troubles de la fusion chez les astigmates On a expérimenté un collyre au monophosphate d'inosine selon l'invention chez 95 patients en les traitant en double aveugle et en leur faisant subir des séries d'examen dont: mesure de l'acuité visuelle, skiascopie, ophtalmométrie, mesure de la fusion (règle de Berens), mesure du rapport AC/A (à l'aide de l'acamètre). Les patients présentaient une amplitude de fusion abaissée, un astigmatisme de 0,25 à 4 dioptries et un rapport AC/A fortement 6 2518882 perturbe Ils ont été classés en deux groupes, le premier étant traité au collyre selon l'invention alors que-le second était traité en double aveugle tout d'abord avec un collyre placébo puis avec le collyre au monophosphate d'inosine. On a obtenu les résultats suivants: Pour le greupe I: 88,2 % de très bons résultats fonctionnels; 97,5 % d'amélioration sur la fusion et 85,8 % de rapport normal pour AC/A Pour le groupe II: des résultats inchangés pour les trois types de critères précités mais, après traitement au collyre de l'invention, une notable amélioration de ces critères chez tous les sujets - On a pu conclure à l'intérêt soutenu d'un tel collyre dans le traitement des troubles de la fusion chez l'astigmate et la normalisa- tion de la vision binoculaire, en évitant ainsi le port de verres correcteurs. b 4) utilisation en orthoptique L'étude a porté ici sur 72 sujets agés de 2 à 20 ans qui présentaient du strabisme soit par insuffisance de convergence ou ésotropie soit par ésotropie résiduelle post-opératoire; et 11 ôn a recherché et noté systématiquement -par des examens ophtalmologiques et orthoptiques avant, pendant et après traitement les valeurs des angles objectifs (mesurées au synoptophore) et des angles subjectifs de façon à pouvoir établir les correspondances rétiniennes normales ou anormales. Les enfants ou adolescents ont été séparés en deux groupes dont: le groupe I contenant 55 sujets ayant reçu des-instillations de collyre selon l'invention à raison de 1 goutte deux à trois fois par jour dans les deux yeux (périodes variables 15 jours-à 12 mois ou plus); le groupe I' composé d'une part: de 17 sujets n'ayant jamais reçu d'instillation de collyre et, d'autre part, de 32 sujets du groupe I et considérés comme témoins pour la période précédent la prescription de collyre selon l'invention On a pu ainsi effectuer 104 observations sur 72 patients dont on notera que la plupart étaient déjà traités depuis des mois par correction optique et que certains avaient essuyé des échecs aux méthodes classiques avec d'autres collyres. On a tout d'abord noté au cours des traitements que les 7 2518882 instillations de collyre à l'inosine monophosphate étaient bien. tolérées et ne provoquaient ni irritation ni atteintes-de la cornée. Il est par ailleurs intéressant de noter qu'il n'a pas été constaté de myosis, comme cela est le cas lors du traitement connu par des collyres myotiques qui provoquent une gêne visuelle importante. Pour noter les résultats obtenus on a établi une classifica- tion du type très bon résultat lorsque l'angle disparaissait ou diminuait fortement résultat moyen quand l'anglediminuait faiblement résultat nul quand l'angle conservait sensiblement sa valeur de départ On a pu ainsi constater que chez les patients traités au collyre selon l'invention on obtenait prés de 50 % de très bons résultats et plus de 30 % de résultats moyens et l'on a pu conclure que le collyre à l'inosine monophosphate avait une action indéniable sur les angles chez les strabiques et sur les angles résiduels chez les strabiques opérés pour cette déformation. 8 2518882 -R E V E N D I C A T I 0 N S - -REVENDICATIONS- 1 Composition thérapeutique pour le traitement des troublés d'accommodation de l'oeil humain sous forme de collyre en solution sa- line tamponnée ayant l'isotonie désirée, caractérisee en ce qu'elle renferme comme agent actif du monophosphate d'inosine ou un sel sodique pharmaceutiquement acceptable de ce produit. 2 Composition selon la-revendication 1, caractérisée en ce qu'elle renferme 0,01 à 0,2 % de sel disodique de monophosphate d'ino- sine, par rapport au poids-total du collyre. 3 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 I et 2, caractérisée en ce qu'elle se présente-sous forme de solution aqueuse tamponne -à p H compris entre 5,5 et 8, particulièrement 6,2 à 7,5 et en ce que l'isotonie est obtenue par une teneur en chlorure de sodium de 0,8 à I % (du poids de la composition). 4 Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ee qu'elle contient en outre des agents stérilisants, antiseptiques et/ou conservateurs du groupe constitué par: chlorure de benzalkonium, thimgrosal, gluconate de chlorhexidine.