Brevet FR2520745A1 — publié le 19830805

? 45 La présente invention concerne de nouvelles 23-O-car- -bamoyl substitué-23-démycinosyldésmycosines utiles comme médicaments antibactériens. P-lus particulièrement, l'invention concerne des compo- sés de formule S: 2 t 2 C|H 3 CHO HO N(CH 3)2 dans laquelle R 1 eat un groups alkyle inférieur, aicoxy (inf Arieur) carbony Iaiky Ie(inférieur), phényie, phén Ie substitué par un ou plusieurs groupes aikyies ou atomes d'ha Iogène, phénylsikyie inférieur éventuellement substf- -tu sur sa chane latral par un group alkyle infrieur ou alcoxycarbonyie inférieur thiénylméthyle ou thiazo Iyle. R 2 est un atoms d'hydrogène ou un groupe aikyie inférieur, ou 2 eat un noyau hétérocyc Iique azoté comportant R 1-N- îo H 3 C O 3 OH 3 7 chanons dans lequel R 1 et R 2 sont raccords, R 3 St R 2 X \ RI-N-C-0 2 H 1 daun atome d'hydrogne ouest un groupe alkhydroxy et X est unur, alcto-xy -me d'oxygène ou de soufre, et leurs sels non toxiques. Des exampies de sels sont ceux formés avec des aci- -d(inférieur)carbonylalkyle ch(inférieur), phényles sufates ouphényle substitué par un u pluhosphateieurs grou ceux formpes ackyldes organiqutomes d'halogène, phénylalkyle inférieur éventuellement substi- -tué sur sa cha 1 îne latérale par un grriupe alkyle Inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur thiénylméthyle ou thiazolyle. R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, ou R 2 est un noyau hétérocyclique azoté comportant R 1 -N- 3 à 7 chalnons dans lequel R et R 2 sont raccordés, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X est un ato- -me d'oxygène ou de soufre et leurs sels non toxiques. Des exemples de sels sont ceux formés avec des aci- -des minéraux tels que les chlorhydrates, les sulfates ou les phosphates ou ceux formés avec des acides organiques tels que les acétates, les propionates, les tartrates. les citrates, les succinates les malates, les aspartates ou les glutamates On peut utiliser d'autres sels non taxi- -ques. Les nouveaux composés l 1) ont une activité antibacté- -rienne plus puissante que les antibiotiques macrolides connus utilisés en clinique tels que l'érythromycine, l'oléandomycine, la Josamycine et la leucomycine, et ont également une activité antibactérienne puissante contre toutes les souches résistant aux antibiotiques macrolides telles que les souches résistant aux macrolides du groupe A (isolats cliniques de souches résistant à l'érythro- -mycine, à l'oléandomycine et aux antibiotiques macroli- -des à 16 chaînons) De plus, les antibiotiques macroli- -des connus ci-dessus sont soumis à des modifications chi- -miques in vivo ou sont métabolisés en des composés d'acti- -vite faible tandis que les composés l 1 l sont stables in vitro et peuvent donc être utiles pour le traitement de maladies infectieuses de l'homme et des animaux ainsi que comme additifs alimentaires et activateurs de croissance. On produit les composés l 1 l de l'invention selon l'un quelconque des procédés suivants. On traite une matière de départ de formule CHO N(CH 3)2 O O R 4 H 3 C Ci 13 y-OH -'T? dans laquelle R 4 est un atome d'hydrogène ou un groupe -OR 5 dans lequel R 5 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, selon l'un des procédés A) ou B) ci-dessous: s A) On soumet le groupe hydroxy en position 23 d'un composé l 2 l ci-dessus à une trialkyl(inférieur)stannyla- -tion par réaction avec un oxyde de bis(tri-alkyl infé- -rieur-étain) dans un solvant organique inerte avec chauf- -fage, et on fait réagir le composé obtenu avec un isocyanate de formule Ril-N=C=X l 31 dans laquelle R 11 est un groupe alkyle inférieur, alcoxy (inférieur)carbonylalkyle(inférieur), phényle, phényle substitué par un ou plusieurs groupes alkyles inférieurs ou atomes d'halogàne, phénylalkyle inférieur éventuelle- -ment substitué sur sa chaîne latérale par un groupe alky- -le inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, thiénylméthyle ou thiazolyle, et X a la même signification que précédem- -ment; ou 8) on effectue l'acétalisation d'un composé l 2 l ci-dessus et on soumet le composé acétalisé obtenu à une (thio)imida- -zolisation du groupe hydroxy en position 23 par réaction avec le 1,1 '(thto)carbonyl diimidazole dans un solvant organique inerte et on fait réagir le composé ainsi obtenu avec une amine de formule R NH l 4 l dans laquelle R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R 1 a la même signification que R 11 R 2 cu azoté comportant 3 à 7 chaînons dans lequel R 1 et R 2 sont raccordés, à chaud et on hydrolyse l'acétal; et on soumet le composé l 5 l ainsi obtenu de formule CH 3 1 Q O R 50 N(a 3)2 2 '-5 0 05 4 R 4 0 => R 1-N C-O ' 'CH 3 dans laquelle R 1, R 2, R 4, R 5 et X ont les significations ci-dessus, à une élimination du groupe hydroxy dans les positions 2 ' et 4 ', ou la position 2 '. On peut produire un composé l 5 l o R 2 est un atome d'hydrogène selon le procédé A) ci-dessus et on peut obte- -nir un composé l 5 l o R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur selon le procédé B). La matière de départ l 2 l de l'invention dans laquelle R 4 est un groupe -OR 5, o R 5 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, estun composé dans lequel le groupe hydro- -xy des positions 2 ' et 4 ' de la 23-démycinosyldésmycosine lTetrahedron Letters, 4737 ( 1970)l est protégé et un com- -posé l 2 l dans lequel R 4 est un atome d'hydrogène est un composé dans lequel le groupe hydroxy en position 2 ' de la 23-démycinosyl-4 'désoxydésmycosine lJ Antiblot, 34 ( 10), 1374-1376 ( 1981), brevet non examiné publié 3 P n 57-28100 l est protégé. Des exemples de groupes protecteurs sont un groupe alcanoyle inférieur, tel qu'un groupe acétyle, propionyle ou butyryle et un groupe acétyle halogéné tel qu'un groupe chloroacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle ou tri- -fluoroacétyle et on préfère le groupe acétyle. L'introduction du groupe acétyle peut être effectuée par réaction de la 23-démycinosyldésmycosine ou de la 23-démycinosyl-4 t Ldésoxydésmycosine avec l'anhydride acéti- -que dans un solvant organique inerte Des exemples de solvants organiques inertes sont de préférence le dichlo- -rométhane, le chloroforme, le dichloroéthane ou l'acétone. La réaction s'effectue à la température ordinaire et on peut la suivre par chromatographie en couche mince (CCM) sur gel de silice ou par chromatographie liquide haute performance (CLHP) et on peut l'arrêter lorsqu'on observe la disparition de la 23-démycinosyldésmycosine ou de la 23-démycinosyl-4 '-désoxydésmycosine. On peut isoler le produit réactionnel l 2 l d'un mélange réactionnel par addition d'eau au mélange réactionnel et extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau tel que le chloroforme, le dichloroéthane, la méthyliso- -butylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle à un p H alcalin de 8-9,5 On peut effectuer une purifica- -tion complémentaire par chromatographie sur une colonne de gel de silice, d'alumine active ou d'une résine adsor- -bante avec un solvant approprié tel qu'un mélange benzène- acétone ou chloroforme-méthanol. On effectue la O-carbamoylation avec un groupe carba- -moyle substitué du groupe hydroxy en position 23 de la substance l 2 l de départ par tri-alkyl(inférieur)stannyla- -tion de ce groupe hydroxy par réaction avec un oxyde de bis(tri-alkyl inférieur-étain) dans un solvant organique inerte en chauffant Des exemples de solvants organiques inertes sont de préférence le benzène, le toluène ou le xylène Un exemple d'oxyde de bis(tri-alkyl inférieur- étain) est l'oxyde de bis(tributyl étain) On chauffe de préférence à la température d'ébullition du solvant ou en dessous, c'est-à-dire entre 80 et 110 C. 6 2520745 Comme la réaction forme de l'eau, on ajoute au mélange réactionnel un agent déshydratant insoluble tel qu'un tamis moléculaire. On peut obtenir le composé l 5 l dans lequel R 2 est un atome d'hydrogène par 0carbamoylation avec un groupe car- -bamoyle substitué dudit composé tri-alkyl(inférieur)stan- -nylé La réaction de carbamoylation peut s'effectuer sans Isolement du composé tri-alkyl(inférieur)st annylé après isolement de l'agent déshydratant, par addition directe de l'isocyanate de formule l 3 l au mélange réactionnel. Des exemples d'isocyanate sont l'isocyanate de méthy- -le, Ilisocyanate d'éthyle, l'isocyanate de propyle l'iso- -cyanate de butyle ou l'isocyanate d'6thoxycarbonylméthyle, un Isocyanate de phényle tel que l'isocyanate de phényle, 1 'isocyanate d'o-, m ou ptolyle, l'isocyanate de 2 3-, 2,4-, 2,5-, 2,5-, 3,4 ou 3,5 -xylyle, l'isocyanate d'a-, m ou p-méthoxyphényle, l'isocyanate d'o-, m ou p-chloro- -phényle, l'isocyanate d'o-, m ou p-fluorophényle, ou l'isocyanate de 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-dichlo- -rophényle, un isotyanate de phénylalkyle inférieur tel que Ilisocyanate de benzyle, Ilisothiocyanate de benzyle, l'isocyanate d'cx-méthylbenzoyle, 1 'isothîocyanate d'ft- méthylbenzyle ou l'isocy'anate de 0-phényl-éthyle, ou un Isocyanate contenant un noyau hétérocyclique tel que V'iso- 2.5 -cyanste de 2-thiénylméthyle ou 1 'isocyanate de 2-thia- -zolyle. La réaction d'un composé tri-alkyl(inférieur)stannylé et d'un Isocyanate l 3 l s'effectue à la température ordi- -naire On peut suivre la réaction par CCM ou CLHP et on :30 l'arrête lorsqu'on constate la disparition du composé tri- alkyl(inférieur)stannylé. On Isole le produit réactionnel l 5 l par addition d'eau au mélange réactionnel et extraction avec un solvant orga- -nique non miscible a% l'eau, tel que le chloroforme, la méthylis obutylcétone, l'acétate d'éthyle ou l'acétate de butyle On peut effectuer une purification complémentaire par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice, de l'alumine active ou une résine adsorbante et en éluant avec un mélange de benzène et d'acétone. On peut produire les composés l 5 l selon un autre pro- -cédé qui consiste à protéger le groupe aldéhyde du composé l 2 l par acétalisation, à effectuer une (thio)imidazolisa- -tion du groupe hydroxy en position 23 par réaction avec un 1,1 '-(thio)carbonyldiimidazole dans un solvant organi- -que inerte, à faire réagir le composé (thio)imidazolisé ainsi obtenu avec une amine l 4 J en chauffant et à hydroly- -ser l'acétal. L'acétalisation ci-dessus peut être effectuée selon un procédé connu de transformation d'un aldéhyde en acé- -tal, par exemple par condensation du composé l 2 l et d'un alcool inférieur en employant un catalyseur tel que le chlorure ferrique, le chlorure-d'ammonium l'acide chlor- -hydrique, l'acide triflu Qroacétique ou l'acide sulfuri- -que ou par condensation avec un ester de l'acide ortho- -formique en employant un catalyseur tel qu'un acide miné- -ral. On peut effectuer la thio-imidazolisation du groupe hydroxy en position 23 par réaction de l'acétal ci-dessus avec le 1,1 '-(thio) carbonyldiimidazole dans un solvant organique inerte Des exemples de solvants organiques iner- -tes sont des hydrocarbures halogénés tels que le dichlo- -rométhane, le chloroforme ou le dichloroéthane La réac- -tion s'effectue à la température ordinaire et on peut la suivre par CCM ou CLHP et on l'arrête lorsqu'on constate la disparition de l'acétal. On peut utiliser le composé (thio)imidazolisé ainsi obtenu sans l'isoler du mélange réactionnel ou après iso- -lement pour effectuer le stade suivant de réaction avec une amine l 4 l L'isolement du composé (thio)imidazolisé peut être effectué par addition d'eau au mélange réac- -tionnel, ajustement du p H de la phase aqueuse à 8,0-9,5, extraction avec un solvant organique et élimination du solvant par distillation On peut utiliser de préférence un solvant organique à point d'ébullition élevé tel que le dichloroéthane dans la réaction de l'acétal et du 1,1 '(thio)carbonyldiimidazole dans le cas de la réaction directe avec l'amine sans isolement du composé (thio)imi- -dazolisé. Des exemples de l'amine l 4 l sont des aikylamines infé- -rieures telles que la methylamine, l'éthylamine, la pro- -pylamine, la butylamine et l'éthoxycarbonyl méthylamine, une phénylamine telle que l'aniline, l'o-, m ou p-tolui- -dine, la 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-xylidine. l'o-, m ou p-anisidine, l'o-, m ou p-chloroaniline, l'o-, m ou pfluoroaniline, la 2-,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 ou 3,5-dichloroaniline ou la N-méthylaniline, une phénylaikyl- -amine inférieure telle que la benzylamine, la 0-phényl- -éthylamine, l'a-méthylbenzylamine, la N-méthylbenzylamine ou l'améthoxycarbonyl benzylamine, une amine contenant un noyau hétérocyclique tel que la 2-thiénylméthylamine ou le 2-aminothiazole et une alkylèneimine telle que l'azétidine, la pyrrolidine, la pipéridine, l'hexaméthylè- w -ne-imine ou l'heptaméthylène-imine. La réaction du composé (thio)imidazolisé ci-dessus et de l'amine l 4 l s'effectue dans un solvant organique inerte avec chauffage Des exemples de solvants organiques inertes sont le dichloroéthane, le benzène, le toluène ou le dioxanne La température de chauffage est égale ou infé- -rieure au point d'ébullition du solvant organique et elle est généralement de 70 à 90 C. Le composé l 5 l peut être obtenu par hydrolyse du grou- -pe acétal du composé 23-0-(thio)carbamoylé par un radical (thio)carbamoyle substitué. L'hydrolyse peut être effectuée selon un procédé connu tel que l'hydrolyse acide de l'acétal en acétaldéhyde La réaction peut être suivie par CCM sur gel de silice et on l'arrête lorsqu'on constate la disparition de l'acétal. L'isolement du produit l 5 l peut être effectué de la même façon que celle précédemment expliquée. On peut éliminer le groupe protecteur du groupe hydro- -xy des positions 2 ' et 41 ou de la position 2 ', tel qu'un groupe acétyle, du composé l 5 l, par chauffage dans un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, de préférence le méthanol On peut suivre la réaction d'éli- -mination par CCM ou CLHP et on l'arrête lorsqu'on consta- -te la disparition du composé l 5 l. On peut isoler le composé Ell 1 l selon un procédé connu d'isolement d'un antibiotique macrolide, par exemple par concentration, extraction par lavage, extraction par trans- -fert et recristallisation ou chromatographie avec du gel de silice, une alumine active ou une résine adsorbante. Les concentrations minimales inhibitrices (CMI, pg/ml) de composés l 1 l de l'invention, figurent dans le tableau suivant Les nombres du tableau ont les significations suivantes R 2 X I Il R -N-C Rs 1 CH 3 (CH 2)ZNHCO OH 2 CH 3 (CH 2)3 NHCO OH 8 COOC 2 H 5 I OH CH 2 NHCO- 4 H 3 C -Q -NHCO OH C ^- NHCO OH 6 N'H COOH ci 7 FNHICO OH 8 NCO OH C Hs 9 (jj CH 2 NHCO OH CH 2 NHCS OH i iO= CHNHCO OH H 3 12 & CH 2 NCO OH CH 3 13'73 %CH 2 NHCO OH N II Iu NHCO OH 1 1 CH 2 CH 2 NHCO- 1 5 OH R (+) CHNHCO- UH 3 1 6 1 7 1 8 1 9 2 O 2 1 OH OH OH H H ( Co- N-co- Co- N JF CH 2 NHCO- c le NHCO- H s (-) - CHNHCO- UHS 2 2 H a 1 2 3 4 5 6 7 e 9 Staph&%trou& ATCC,6 Y 3 o'P O' 2 or/ o, r 011 01 01 1 011:&otorl ggolos AI 53 r 3 0,2 01 a 01 r O ', a 01 1 01 1 Of 1 V il 01 e I 53 Y 3 A Od' > / O O > f O a J Lf 1 O O 510 2 r > 1 O O 1 O O > 1 O O > 1 O O > / O O i O 00 SO 2 S > O O > 1 O O > 1 O O :go;oj rbe O S oe f; 5010 e:&oloe;goloj:go, O x e 0, O S:5 O O e N.'Y S 01 O S r 01 O S:gotor:gooj:g O foe 4010 e;g op O r;golor; 5010 5 0 O j O O, 49 e O là 311 e O > / O O >/ O O f 1 i leol 01 4 ( O fe 01 r 01 ic 01 r 012 01 2 01 O f:& 01 O -f stalactite /020:goroe ;g Oro S:zoio e:gotot:gqos;golor; 5010 e:g O foe:5 010 i Sartina' Iutea ATCC? 3,Yl:9 ô, O e:9 01 O j;go, O e:90 Ps:&olor:golor;g O O J:g O foe e O los Cory% diphthorize P %V r:g 01 O r;go, O -r O# Or 01 O j:g 01 O e eolos:g 01 Or Op i O, O j Bacillus subtiles ATCC 4633 012 012 -01 r 01 2 of/ 011 012 O, O S O// E au li NIHJ- JCJ e O r O 1 O O S O 2 j il O e V 1 O O 2 e Sa Ilit typhosa 11 ? 0/ 010 O O O 1 O O r O > O O O O O O JO Iclabpneumonie# ATCCI 003 f 3 3;e 31 31 1 r 41 Shiguliatonnai E 33 J O e O O O $ O 2 J $ O a J O 2 Proteus vulgaris OXI? 4 S 1 P$ sertiginost IAII/O? Y O O O O 1 O O 1 O O x O > 1 f O O O O 13 16 Staph&%trous ATCC 6 S Iril 0, 2 Ot / 010 S 01 oit:9 01 O S01 / ms 3,y 3 O ', a 01 /e 0#0 S O O' 2;z O OS 01 / ms 353 A Oe 2 > 1 O O 0/27 ix a S X O > O O > 1 O O f O > 1 00 > 1 O O opidermidit ap-al-/ 0, 01 O re O 'or 0, OS;goor:go, O j e OOx St rapt py Ott ne 8 N y -Y; 5 01 O'y:g oj O S:g O joe sops:501 Or 1 ú 11, O -f; 9 CIO y 1022 -r O >/00 > 100 > 100 1 O O > 1 O O Etecalit ISO/ 01 2 O/ O e 01 1 011 011;g O/ O's tgalactiat 1020 01 O f 01 O te O loi,:9010 S;ÉOJOS e 01 O F:g O, O S Sarcina lutes, ATCC ? 391;go, O e:9 01 O -r e O toi,; 9010 e:go/or O Or e 01 O S Coryn diphthorite P W J':go O 'r; 50 O S; 9 01 OS e O jox:50,OX;&olos:&Ojos 01 02 01 1 O,/ Bacillus sub-Likis ATCC 6633 Op 01 01 1 P E coli NI Ii J-JCJ r O f a J O S O 1 O O S O 1 O O saim typhost HV/ > 1 O O O O 1 O O 1 O O 1 O O / O O 1 O O Klob pa 4 umchist A: CCI'003/ 413 &J 3 2 6,3 3; /10 Shiffeils sonnel E 33 eo e V S O a 'S O S O Proteus vulgaris O-XI? 4 r 413 6,, 3 f t é 3 'P e 1 '7 P% et rugi noss, i" 11017 y > O O 'y O O O f O f O O x O O tu VI 9 %) C> 4 4- t A Erythro Tylo- 17 18 19 20 21 22 mycine aine St& p> ATCC 6 r 3 t P:90,O Y:9010 $ râ 01 O r O O 5 01 1 0,1 01 r els 353:go? O f :g Oto 3 0,0 S f O O> 1 O O > 1 O O > 1-0 O S O > 1 O O > 1 O C 01 2 7 e' >f O o > 1 O O > / O O > 100 > 100 5 O > 1 00 > / O O ap-al-/ 01 O r;g O kor 01 O -t 01 O 5 O 5 01 O 5 01, 014, Stre Plpy O ta na à NYr g& 0, O f eq O jr O; O r 01 O 5 O 5 O '5 e 010 f 011 10.2210 41 00 31 1 O 2 2 5 r O 2 s /.YOI or or 1 011 010 5 Op 1 O 4 07 2 à agal&ctias 1020:9 01 OS:9010 r;go O J % O 5 5 f O O Sa Shi typhois H? 01 1 O O > / O a 2 x 5 O 100 25 S O > 1 O O Mob pneunienist ATCC/003/ 31 1 41 It 4 116 I 31 i 6)3 f O O Shigella Sonnai E 33 Sô J O 3 1 5 2 5 1 eo > 1 O C I 613 Proleuà vulgaris OXI? r O 1 2 > 1 O a O 1 O O 5 O ps atruginots IAI-1/09 r il O J O 2 r 1 O O > f O O tu ul IM C> 1 * 4 jbut * Souche résistant aux macrolides du groupe A (isolats cliniques de souches résistant à l'érythromycine, à l'oléandomycine et aux antibiotiques macrolides à 16 chai- -nonsa). Les exemples suivants illustrent la présente inven- -tion Les Rf sont mesurés dans les conditions de CCM suivantes sauf indication contraire. Support: Merck, DC-Fertigplatten Kiesel ge 160 F 254 Art 5715. Solvant de développement: a: chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée ( 100/10/1) b: chloroforme-méthanol-ammoniaque concentrée ( 150/10/1) c: hexane-benzène-acétone-acétate d'éthyle-méthanol ( 90/80/25/60/30) d: benzene-acétone ( 3/1) e " " ( 2/1) f: chloroforme-méthanol ( 10/1) g: " ( 20/1) Exemple 1 2 ',4 '-0-diacétyl-23-démycinosyldésmycosine: On a Joute 16,73 ml (excès molaire de 5) d'anhydride acétique à 21,21 g ( 35,5 mol) de 23-dé-mycinosyldésmyco- -sine en solution dans 106 ml de dichlorométhane et on agite à la température ordinaire pendant 1,5 heure On verse le mélange réactionnel dans 400 ml d'ammoniaque et on extrait avec 300 ml de chloroforme On extrait à nou- -veau la couche aqueuse avec du chloroforme ( 300 ml) et on combine avec l'extrait précédent On sèche les extraits mélangés avec du phosphate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 24,0 g de 2 ',4 '-O-diacétyl-23-démy- -cinosyldésmycosine (rendement 99,3 %). CCM: Rf = 0,13, Rf = 0,32 b d Exemple 2 23-0-( 2,5-dichlorophénylcarbamoyl)-23-démycinosyl- désmycosine: 16 2520745 On a Joute 373,5 pl d'oxyde de bis(tributyl étain) et O une petite quantité de tamis moléculaire de type 3 A à I g ( 1,466 mmol) de 2 ',4 '0-diacétyl-23-démycinosyldésmycosine en solution dans 20 ml de toluène et on porte à reflux à 120-130 C pendant 2 heures On élimine le tamis moléculaire et on ajoute au filtrat 413,4 mg (excès molaire de 1 5) * d'isocyanate de 2,5-dichiorophényle et on agite à la tempé- -rature ordinaire pendant 2 heures On verse le mélange réactionnel dans 100 mi d'ammoniaque diluée et on extrait deux fois avec 50 mi de chloroforme On sèche la couche chioroformique avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide On dissout le résidu dans une petite quantité de benzène et on en charge une colonne de g de gel de silice puis on élue avec un mélange 10/1 de benzène et d'acétone On recueille les fractions pré- -sentant un Rf de 0,39 et on les sèche sous vide On dis- -sout dans 20 ml de méthanol la 2 ',4 '-0-diacétyl-23-0- ( 2,5-dichlorophénylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmycosine et on porte à reflux à 650 C pendant une nuit On ajoute le mélange réactionnel à 60 ml d'ammoniaque diluée et on extrait deux fois avec 60 mi de chloroforme On déshy- -drate la couche chloroformique par addition de sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on en charge une colonne de 50 g de gel de silice puis on chromatographie avec un mélange de chloroforme et de métha- -nol ( 40/1 à 20/1) On recueille les fractions présentant un Rfb de 0,42 et on concentre sous vide pour obtenir 264,2 mg de 23-0-( 2,5-dichlorophénylcarbamoyl)-23-démycino- -syldésmycosine (rendement 22,9 %) CCM: Rfb = 0,42, Rfc = 0,07 RMN( 100 M Hz, CDC 3) Sppm;l,83 (s,3 H),2,51 (s,6 H),4,26 (d., 2 H), 4,27 (d, 1 H); 4,97 (m, 1 H),5,83 (d, 1 H),6,30 (d, 1 H) 6,99 (d d, = 1 H), 7,16 (s, 1 H) , 7,28 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 9,70 ( 8, 1 H). Exemple 3 2 ',4 '-O-diacétyl-23-O-butylcarbamoyl-23-démycinosyl- -désmycosine: On ajoute 994,6 pl d'oxyde de bis(tributyl étain) et o une petite quantité de tamis moléculaire de type 3 A 2,663 g ( 3,904 mmol) de 2 ',4 '-O-diacétyl-23-démycinosyl- -désmycosine en solution dans 56 ml de toluène et on porte à reflux au bain d'huile pendant 2 heures Après avoir séparé ie tamis moléculaire par filtration, on ajoute 89,6 yul (excès molaire de 1,5) d'isocyanate de butyle au 1/8 du filtrat et on agite à la température ordinaire pendant 2 heures On ajoute le mélange réactiornel à 20 ml d'ammo- -niaque diluée et on extrait deux fois par le chloroforme. Après séchage de la couche chloroformique avec du sulfate de magnésium anhydre, on concentre sous vide On charge le résidu sur une plaque de gel de silice (Merck, Art 5717) et on développe avec un mélange 3/1 de benzène et d'acétone On recueille par grattage la bande présentant un Rf de 0,55 et on l'extrait avec un mélange de chloro- -forme et de méthanol ( 2/1) On sèche l'éluat sous vide pour obtenir 286,3 mg de 2 ',4 '-O-diacétyl-23-O-butylcarba- -moyl-23-démycinosyldésmycosine (rendement 75,1 %) CCM: Rfd = 0,55 Dans l'exemple 3 ci-dessus, on remplace l'isouyanate de butyle par 112,4 mg d'isocyanate de p-chlorophényle, 83,3 ul d'isocyanate de p-fluorophényle, 92,4 Jl d'iso- -cyanate de p-tolyle, 107,7,jul d'isocyanate de S-(-)-c- méthylbenzyle, 94,6 pl d'isocyanate d'éthoxycarbonylméthy- -le, 62,3,ul d'isocyanate de propyle et 109,8 il d'iso- -thiocyanate de benzyle pour obtenir respectivement les crmposés des exemples 4 à 10 suivants. Exemple 4 2 ',4 '-0-diacétyl-23-O-(p-chlorophénylcarbamoyl)-23- démycinosyldésmycosine ( 266,9 mg, rendement: 65,4 %), CCM: Rf = 0,61. d- 18 2520745 Exemple 5 2 ',4 '-0-diacétyl-23-0 (p-fluorophénylcarbamoyl)-23- démycinosyldéamycosine ( 231,1 mg, rendement 57,8 %) 0 CM Rfd = 0,59. Exemple 6 2 ',4 '-f J-diac 6 tyl-23-0-(p-tolylcarbamoyl)-23-démnyci- -nosyldésmiytosine ( 208,3 mg, rendement 52,3 %), CCM Rf' = 0,61. Exemple 7 2 ',4 '-fl-diacétyl-23-O-ES(-)-a-méthylbenzylcarbamayl J- 23-démycinosyldésmycosine ( 174,3 mg, rendement 43 1 %) Exemple 8 2 ',4 '-0-diacétyl-23-0-éthoxycarbonylméthylcarbamoyl- 23-démycinosyldéamycosine ( 172,2 mg, rendement 43,5 %) 0 CM: Rf'd= 4) Exemple 9 2 ',41-0-diacé-tyl-23-fl-propylcarbamoyl-23-démycinosyl- -désmycoaine ( 220,4 mg, rendement 58,9 %) CM Rf d 0,52. Exemple 10 2 ',4 '-0 diac&tyl-23-0-benzylthiocarbamoyl-23-démyci- -nosyldésmycosine ( 131,1 mg, rendement 32,3 %), CCM Rf' = 0,67 d Exemple Il 23-0-butylcarbamoyl-23-démycinosyldésmycosi ne On ajoute 5, ml de méthanol à 266,3 mg de 2 ',4 '-0 diac 6 tyl-23-0-butylcarbamoyl-23démycinosyldésmycosine et on agite à 550 C pendant une nuit On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans 20 mi de chloroforme puis on lave avec de l'ammoniaque diluée. On extrait à nouveau la couche aqueuse avec 20 mi de chia- -roforme et'on combine avec l'extrait précédent, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre puis on sèche sous vide pour obtenir 206,0 mg (rendement 86,7 %) de 23-0-butyl- -carbamoyl-23-démycinosyldésmycosine. cc M: Rf O 35 RM O M Hz, C D Ce 3) '8 pp m;I 8.O(& 3 H C H,3-I 2)> SO(, H, -N (CH 3)2) k 4 L 7 (m large, 2 H, H 23) 4152 (d,H, J= 73 Hz H-I) > 7 S(m large, 'H, N'H) >/o m L(n*, H, H 5 > 3 & 3 ( d H, j O Hz, H-I 3) > 2 o' Dans l'exemple Il ci-dessus, on remplace la 2 ',4 '- 0 l-diacétyl-23-0-butylcsrbamoyl-23-démycinosyldésmycosine par le composé de l'exemple 4 ( 246,9 mg), le composé de l'exemple 5 ( 197,8 mg), le composé de l'exemple 6 ( 175 0 mg), le composé de l'exemple 7 ( 141,0 mg), le composé de l'exemple 8 ( 138,2 mg), le composé de l'exemple 9 ( 187,1 mg) et le composé de l'exemple 10 ( 117,7 mg) pour obtenir respectivement les produits des exemples 12 à 18 suivants. Exemple 12 23.-0-(p-chlorophénylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmyco- -sine 171,8 mg, rendement 77,4 % CCM:Rfb 0 32 MINN ( 00 M Hz, C D Ce) c Ppr Pm ' 2 fl, NCH)2> 4 S(m large, 2 H H- 3) ) 7 Y 4 L r 4 ú -50 P irir 2 S 81 ( v ( d v M, 1 H, J = H H J' 73 Hz, S) > 48, 1 3) 5 il / O), d."# 2 H, 7 f 3 O ( d - 0 ( d 2 il 'f f 7 (ci 4 "'3 O 71 1 O P_ f 1 O 8 ' Il z, H = 1 S 7 Hz, il Y 1 P 7,2 3 ( 3, S H) >1 1)P 7/ 3 y 9 MI 9 j = ( d, i H, j ( S, 1 Il, N 1-chlorophényle 1 s,, 7 Hz, H i j = H P chlorophényle, 2, & H) Y 9 6 9 ( S 9 1 H, C H 0) j _ __ Exemple 13 ? 3-0-(p-flucrophénylcarbamoyi)-23-démycincsyldésmyco- -sine: 158,2 mg, rendement: 89,1 % CCM: Rf = 0,31. b Pffl 8 '2 (s, 3 H, N (CU 2) 1 y 'VI 2 S ( a 0 O M C H 5- Hz, C D C ts) 1 2) P S O ( 2 o te larger 7 _ HH 2 3 J 7, J' Hz H 1 8 ' 7 ( d H 3 te 3 O d, H O 5 ? 7 P fluoroph'ényle 7, 4 ú P H 7/ 3 d H 9 2 S (il y / H, Yl Y 6 % M, f li, 17 i H, J = i O ', 1 lu, 1 Hl i = 1 & O Hz (m -, 3 H, N H et 3 S -H) e 7,, 2 - fluoroph'ényle 2, '6 8 j = 1 4 O Hz, Hl cil O) II 1 1) e 5 ' 7 O ( S, 1. Pit,; / s; 6 H,1 2 1 Exemple 14 - 23-0-(p-talylcarbamoyl)-23-démycincsyldé smycosine: 142,2 mg, rendement: 90,6 %. CCM: Rfb 0 35 C DCÈ 5) 2) ';, 2/ 3 8 PPM; // - 0 ( S, 3, rffl ( / O om Hz -" vi 1 9 7 ( is, H C Ils ) 0, y 2 S' 9 1 H, J 1 Ili H -' à' Hz H 1 3 7 Hz S N H), S il) - 6 H) e il 1 1) #> " O % O y 0 2 H oH 2 3 1 H z,H J") ) S / 8 ' 6 ( d, A, 2 5 ' ( à O) 3, 6 7 & 0 ( d, 2 H', p 3 H F%- ç (m = 7 / S' 0 il 7/ 1 )e y/ 2 S ( d ," (M, 91 81 / H j = 1 O P 1 Hg j -=- ( s large, 1 H. -tolyle 3 j, 2-2 7 y 7 f '3 1 9, ?, 6 ( d, 2 HI P ( a 1 1 HI -J ' t S, H -tclylé 2 = f 7 H z, 1 j 1 c H O) Exemple 15 23-0-lS(-)-a-méthylbenzylcarbamoyil-23-démycinosyl- -désmycosine: 113,6 mg, rendement: 89,6 % CCM - Rfb= ci 36 MIN O O M Hz C D Cgs) e P Prn Ji - Il lis ' Hz 3 11, C li S N CHS)2 m 2 Ji H 3 // 7 6 H. $ e, 2 S ( d 'y 'y / I 2 ( M à S '7 51 ( d,' /2 7 ( d, 7 ?2 3( d, 3 O ( S, ( 8 1 / Hl, J = 71 4 ú Hz, H /) y 6 H H 11, H I S, N Hâ H, j = 07 6 Hz -11 1 3 H, j = 55 S Hz H O H, j = 5 Hz H - S.H $proton phénylique 7 O C H O EJemp Ie 16 23-0-éthoxycarbonylméthylcarbamoyl-23-d'mycinosyl- -désmycosine: 111,6 mg, rendement: 89 PG % CCM: Rf b = 0,30 is RMN ( f 9 ( t, 3 Jf ( 8, 3 y N ( C HO 1 -CI 12 NH 2 2 ( q, d i HP 8 f H,' H H) e SI ff 3) e &J a -1 O). Y 7 3 1 1) 9. 0 O M H-, i H, C 2) y 3. -" e J = '7 j = 7 1 37 1 ( d 51 ( d 0 ( d 7 O ( Hz, C D C J 7,s) 8 p p m 7 'l Hz CH 3 CI 12 H's 5 O S, & 9 d 2 H 1 i = q H O' (in H, H 2 3 H z CH 3 C H 2 M 2 '7 3 Hz H - H (t.iarge, H J ff Hz -H H, j S,, 5Hz H Hi J l'S/ 5H z H H, C H O il H z 11, M N -7 e 1 Exemple 17 230 poycrao 12-dmcnslémcsn 14.5,2 mg, rendement: 87,1 % cc M Rfb = 0 32 8 '0 3 H, C H 5-'1 2),, S O (. H, N (C I 13)) 52 &(M large, 2 H,H -23 "I 4-25 d, Jf, 7 6 I Hz li H 1 458 'mlarge,, /H, N H) e ? ( H, H 8)>t3 ?d HI iJ O 3 Hz, H-t),?,9 s 1 H, CRH 0) Exemple 18 97,0 mg, rendement 91,6 % CCM:Rf b= 0,37 Exemple 19 2 ',4 I -fl -diacétyl 23 O ( 1 mi midzzlcarbnnyl)-23-démyci- -nosyldésmycosine-diméthylacéta 11 On dissout 5 g de 2 ',4 '-0-diacétyl-23-démycifl Gs Yl- -désmycosine dans un mélange de 2,5 ml d'acide trifluoro- -acétique et 100 ml de méthanal et on agite à la tempé- -rature ordinaire pendant 4,5 heures On suit le mélange réactionnel par O CM en développant avec un mélange de chlo- -roforme et de méthanal ( 20/1) pour déterminer la conver- -Sion complète en le diméthylacétal et on verse dans de l'eau glacée alcaline (p H ajusté à 9-10 avec de l'ammonia- -que, 250 ml) et on extrait deux fois avec 250 ml de chlo- -roforme On sèche la couche chloroformique avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir le 2 ',4 '-0-diecétyl-23-d&mycinosyldésmycosine-diméthylacé- -tal sous forme d'une mousse qu'on dissout immédiatement dans 25 ml de dichloroéthane On fait tomber la solution goutte à goutte dans une solution de 1,1 '-carbodiimidazole ( 1 189 mg, quantité équimoléculaire) dans 50 ml de dichlo- -roéthane Après l'addition goutte à goutte, on agite le méliange à 50 OC pendant une heure On suit le mélange réac- -tionnel par CCM sur gel de silice en développant avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 20/1) pour déter- -miner la fin de la réaction et on lave avec de l'acide chlorhydrique dilué (p H 2-3) et de l'ammoniaque diluée (p H 8-10) Après déshydratation avec du sulfate de magné- -sium anhydre, on sèche la solution sous vide pour obtenir 4,4 kg de 2 ',4 '-O-diacétyl-23-O-( 1-imidazolecarbonyl)-23- démycinosyldésmycosine-diméthylacétal sous forme d'une poudre. CCM: Rf = 0,50 g* (/0 O M Hz, C DC 3) 6 ppm; 208 3 (s,* 3 H) 2 05 (s 8, H 3 A 3 * ( s, 6 H) > 4 2 / ( 3 K (d /H)> 4 5 '( 2 H) 2 7 6 (d, / H) 3 32 (d, H) 7 0 ? (s / H) y 2 L (d H), 3 7 (s, H) f> K O (s H) Exemple 20 23-0-benzylcarbamoyl-23-démycinosyldésmycosine: On a Joute 200 mg du composé acétalisé de l'exemple 19 et 0,04 ml de benzylamine à 2,6 ml de diphloroéthane et on agite à 700 C pendant une nuit On verse le mélange réactionnel dans 15 mi d'eau glacée, on ajuste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique I N puis on extrait trois fois avec 5 mi de chloroforme On combine les H z H P 1, Z' H J' P r H î p Z (H 1 lu O éf H lu H 4 p Oú Z, op ( 7 H 9 H E tudd 2 (sja CI 4 H W 00 N K U LE'o 48 W 33 %L 9 quawapuau aipnod aunp awioi snos aulsc O Awsal Pl As Ou T 3 Àwap-:Z-ThoweqjeolÀzuaq-0-çZ el a Tua;qo inod apl A snos aqaps uc a ajp Aque wnîsau 5 aw ap ajejjns np oa Ae a 6 uelaw al a;ejpÀqsap uo -(OL-6 Hd) agn I Tp anb- -eluowwel ap ma Ae a AB 1 uo sind awaujoiolq 3 ap jw o suep Oe nplsai al 4 nossip uo:a apl A snos uojjejjj 4 s Tp jed jou- -aq 4 aw al asseqo uo -%Tnu aun;uiapuad l),ç;ç p aqîEie uo fa joue 4; 9, p jw g susp snssap-Ta %Tnpoid al;nosslp uo z'o = id: W 33 O::;uawapuad -au TSOD Awsap- -I Asou TD Awap-ç?-I Aoweqje 3 l Azuaq-0-ça-IÀ;aoe Tp-0-ii 7 li Z el 1 1 jjuaqû anod ap TA sncis lauuolqoeai a 5 u E 319 W al aj,4 ue 3 uozi uo- lajpÀque wn Isaubew ap a;ejlns np ma Ae uojqeejp Aqsap saad V 1 1 % -awiojoaolqo ap jw OL Ma AS SIOJ 9102;;TBZ;Xa UD 4 a (OL -6 Hd) u TIODIO Hd un e a;snre uo 'a 9 oe 16 neap jw 02 suep 01 lauuoloeai a 5 uelaw al as Ja A UO -sa;nulw O %uepuad;ue;- -T 6 e ua aileu Tpia ajn;ejqdwa el e as Alaip Aq uo;a (L/6) nea p qa anb Tfjseojonjj Tj; ap T 3 ep a 5 uelaw un suep 4 uawafj- -eîpgwwl;noss Ip uonb aipnod aunp awioj snos le:lgoelÀqq- -gwlp-au Tsco Awsapl Asou 13 Awap-ç:Z-l Aoweqje 3 l Azuaq-0-ç:Z-IA- -qoejp-0-,IZ al jîua;qo inod (L/Z) auoilgoop;a auazi Eq ap a 6 uejw un ca Ae am Il Ts ap lab ins W 33 jed npisai al a Tjljnd uo -ap TA snos ajuaouo D uo;a wnipas ap aanaolqo ap aain;es uo Tnjos aun Da A 2 a ASI UD Isanbîwaojajolqa saqanca Mozsz Dans l'exemple ci-dessus, on remplace la benzylamine ( 0,04 ml) par le 2-aminométhylthiophène ( 90 mg), le 2-ami- -nothiazole l 36,5 mg, addition avec 30 mg de 4-diméthyl- -arninapyridinel, la N-méthylbenzylamine ( 0,047 mi), la N-méthylaniline l 0,04 ml, addition avec 8 mg de 4-dimé-. -thylaminopyridinel et la R(+)ci-méthylbenzylamine ( 0,047 ml), pour obtenir les produits des exemples 21 à 25 sui- -vants Dans les exemples le terme acétal dans les résul- -tata de la ECM désigne l'intermédiaire du produit, c'est- à-dire le 2 ',4 '-0-diacétyl-23-0-carbamoyl(substitu 6)-23- démycinosyldésmycosine-diméthylacp'tal. Exemple 21 23-0-( 2-thiénylméthylcarbamoyl)-23-démycinosyld'psmy- -coeine Rendement 62 % CCM Rfa= 0,26 (acétal Rfe = 0,56) RMN('O z C DCCB) &ppm/ H) 4 L ?i r 2 H))> 2 Hs,) > 2 '( 1 H,5 t 9 Exemple 22 23-0-( 2-thiazolylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmycosine, Rendement 47 % cc M: Rfb O O 18 (aceltal: Rf O O 54) ? et RMN O O O M Hz C D C 8 pp in; ' s, 11 25 t (sti,40 2520 ? 45 d *IH) 7 2 '8 k H>' ?C. 1 H>> ? 70 C 1 H) Exemple 23 23-0 l-(N-méthylbenzylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmyco- -sine Rendement 55 % C C M: Rfb = 030 (acétal lRfc O > 66) RMN C/ 00 M Ilz, C D C 41) & 7 ?('large, 3 H) 62,L 9 2 r,>? (s Iarge 3 Il,$ 2 2 H) 525Cd,u H)> -S"(slarge, 2 H) 4) 7 S ), 7 C,1) 2,5 H ?), 6 ? Exemple 24 23-0-( N-méthylphénylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmyco- -sine Rendement:73 % CCM: Rfb 0 29 (acetal: Rf C = 0 77 > RMN O QOM Hz, C D C 23) '22 $ ) 7 f27 td)/6 77 2 (m. 6 H) 97 t s, H) Exemple 25 23-0-l R(+)-a-méthylbenzylcsrbamoyll-23-démycinosyl- désmycosine: Rendement: 61 % CCM: Rfb = O 28 (acetal Rfc = 0)62) RMN ( O M Hz, C D Cú 5) 8 ppmn; St 8 ' ( d, 3 H), > 7 8 (s large 3 H) > O (Hs, 4 H "> 3 ( 2 H)>, S ( d, H),5 O 521 44 (m, 3 H) > 8 f ( '(d large * H) 2 7 ( d, HX) > $ 3 3 i ( s, S H) 70 ( s, 7 H) Exemple 26 23-0-benzylthiocarbamoyl-23-démycinosyldésmycosine On ajoute goutte à goutte une solution de 100 mg de 2 ',4 '-0-di-acétyl-23démycinosyldésmycosine-diméthylacétal obtenu dans l'exemple 19 dans 0,5 mi de dichloroéthane dans une solution de 31,4 mg (excès molaire de 1,2) de 1,1 '-thiocarbonylimidazole dans I mi de dichloroëthane puis on agite à 50 C pendant 6 heures On détermine la fin de la réaction en soumettant le mélange réactionnel une CCM sur gel de silice en développant avec un mélange de chloroforme et de méthanol ( 20/1) puis on ajoute 0,03 mi de benzylamine et 4 mg de 4-diméthylaminopyridine et on agite à 70 C pendant une nuit On verse le mélange réactionnel dans 15 mi d'eau glacée, on ajuste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique I N et on extrait trois fois par le chloroforme On combine les couches chloroformiques, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM préparative sur gel de silice en développant avec un mélange 2/1 de benzène et d'acétone pour obtenir le 2 ',4 '-O-diacétyl-23-O 0-benzylthiocarbamoyl-23-démycinosyl- * -désmycosine-diméthylacétal Rendement 54 %, CCM: Rf = 0,34. On dissout immédiatement le composé ci-dessus dans I ml d'un mélange 9/1 d'acide trifluoroacétique et d'eau et on hydrolyse à-la température ordinaire en agitant pen- -dant 30 minutes On verse le mélange réactionnel dans d'eau glacée, on ajuste à un p H alcalin (p H 9-10) et on extrait trois fois avec 10 ml de chloroforme On déshy- -drate la couche chloroformique avec du sulfate de magné- -sium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir -la 2 ',4 '-0 O-diacétyl-23-0-benzylthiocarbamoyl-23-démycinosyl- -désmycosine On dissout ce composé dans 5 mi de méthanol. on agite à 55 C pendant une nuit et on chasse le méthanol par distillation sous vide On dissout le résidu dans le chloroforme, on lave avec de l'ammoniaque diluée (p H 9-10), on déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir la 23-0-benzylthiocarbamoyl- 23-démycinosyldésmycosine Rendement: 53 %. cc M: Rfb = O o 29 RMN ( / O O M Hz, C D C) ppm; 7 m (s, 3H), a S o(( ' H) , " 2 5 d H) e 3 t 6 (e H 1 41 6 m., 'RH) o o 552 %% O lH) > 2 (d., H) 7 2 7 (d, / H) 7 33 3 ( s , 6 H) 9 6 ( S, H) Exemple 27 23-lD(-)-a-méthoxycarbonylbenzylcarbamoyll-23-démyci- -nosyldésmycosine: Dans l'exemple 20, on remplace la benzylamine ( 0,04 ml) par 80,3 mg de D(-)-a-méthoxycarbonylbenzylamine pour produire 45,6 mg de 23-lD(-)-a-méthoxycarbonylbenzylcarba- -moyl 23-démycinosyldésmycosine. CCM: Rfb = 0)29 RMN N/ O O M Hz, C D C) pp; 7 ? 5( s,$ 3 H))A 2 j S o ( s, 6 H) 7 3 (.8,3 H), 5 O_) m, H),> fi d) 4; 7 S3 H) 7 ( 8.*, H) 15. Exemple 28 23-0-hexaméthylène-iminocarbonyl-23-démycinosyldés- -mycosine: On ajoute 300 mg de l'acétal de l'exemple 19 et 60,5 /il d'hexaméthylène-imine à 3 ml de dichloroéthane et on agite à 70 C pendant deux nuits consécutives On verse le mélange réactionnel dans 15 mi d'eau glacé, on a Juste le p H à 2 par addition d'acide chlorhydrique I N et on extrait trois fois avec 5 mi de chloroforme On combine les couches- chloroformiques, on lave avec de l'ammoniaque'diluée et on concentre sous vide On purifie le résidu par CCM pré- -parative sur gel de silice en développant avec un mélange /80/60/30/25 de benzène, d'hexane, d'acétate d'éthyle. de méthanol et d'acétone pour obtenir 73,6 mg de 2 ',4 '- di-O-acétyl-23-O-hexaméthylène-iminocarbonyl-23-démycino- -syld 6 smycosine On dissout immédiatement cette substance dans 1 ml d'un mélange 9/1 d'acide trifluoroacétique et d'eau et on hydrolyse à la température ordinaire en agi- -tant pendant 30 minutes On verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée, on ajuste à un p H alcalin (p H 9- ) par addition d'ammoniaque et on extrait trois fois par le chloroforme On déshydrate la couche chloroformique par addition de sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous videpour obtenir 57,4 mg de 2 ',4 '-di-fl-acétyl-23- t- hexaméthylène-imixnocarbonyl-23-démycinosyldésmycosine - O CM:Rf O = 0,62 On dissout le composé ci-dessus dans 5 ml de méthanol et on agite à 550 C pendant une nuit On chasse le méthanol par distillation et on dissout le résiduj dans 10 ml de chloroforme puis on lave avec de l'ammoniaque diluée (p H 9-10) Après déshydratation avec du sulfate de magnésium anhydre, on sache le mélange sous vide pour obtenir 43,8 mg de 23-0-hexaméthylène-imunocarbonyl-23-démycinosyldés- -mycosine. CCM Rfa = 0,35 RMN c F X _-* 100 C D C > T Pm; S 5 (m.Ilarge ' ( CH 112 -) s* 3 H, C 12 29 4 H, -CH(S -N H,-),N(CH 20 4 m 8 H H-i, 23 597 (m HIH 15)3, 5 > 86 (d 1 1 H, H 13 J= 1971 z)3, 529 (d, i H,l-1 0, J = 1 515 H 7),) 3 1 d i H 1, H 11,' Exemple 29 23-J- heptanemé 6thylène-iminocarbonyl-23-démycinosyl- -désmycosine On ajoute 300 mil d'acétal et 67,8 pl d'h eptaméthylène- imime dans 3 nml de dichloroéthane et on agite à 700 C pen- -dant une nuit On verse le mélange réactionnel dans 15 mil d'eau glacée, on'ajuste à p H 2 par addition d'aci-de chlor- -hydrique I N et on extrait trois fois par le chloroforme. On combine les couches chloroformiques, on lave avec de l'ammoniaque diluée et on concentre sous vide On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en dévelop- -pant avec un mélange 2/1 de benzène et d'acétone pour obtenir 53,7 mg de 2 ',4 '-di-O-acétyl-23-0-heptaméthylène- iminocarbonyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthylacétal en poudre. On dissout immédiatement la substance dans I ml d'un mélange 9/1 d'acide trifluoroacétique et d'eau et on hydro- -lyse à la température ordinaire en agitant pendant 30 minutes On verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée, on a Juste à un p H alcalin (p H 9-10) avec de l'ammo- -niaque et on extrait trois fois par le chloroforme On déshydrate la couche chloroformique par addition de sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obte- -nir 42,8 mg de 2 ',4 '-di-0-acétyl-23-O-heptaméthylène-imi- -nocarbonyl-23-démycinosyldésmycosine. CCM: Rfc = 0,64 On dissout cette substance dans 5 ml de méthanol et on agite à 55 C pendant une nuit On chasse le méthanol par distillation sous vide et on dissout le résidu dans mi de chloroforme qu'on lave avec de l'ammoniaque diluée (p H 9-10) On déshydrate le mélange avec du sulfate de magnesium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 43,8 mg de 23-0-heptaméthylène-iminocarbonyl-23-démycinosyl- -désmycosine. CC Nt Rf = O 35 a &TMS RMN (F X 1 O 0, C D C 3) a 15 3 (, (CH 2)5 -), 180 (s, 81, C 12 -CH 3) 5 O ( s, 6 H, -N (CH 3)) 3 6 (m, 41 I, -CH 2 -N-Ci H 2 -) 42 1 (ni, 3 H, H 1, H-2 3) 9 5 m, 1 Il H-1 8 5 8 (d 1 1 Hi 1-3, a= 1Hz) 29 (d 11, H 0, J=i 54 Ilz), 53 (d,1, H-l J=i; 4 1-) z 70 (s H C 1-IO) Exemple 30 2 '-0-acétyl-'4 '-désoxy-23-démycinosyldésmycosine On ajoute 1,36 mi (excès molaire de 2,5) d'anhydride acétique goutte à goutte à 3,35 g de 4 '-désoxy-23 -démyci- -nosyldésmycosine dissous dans 20 ml de dichlorométhane en refroidissant par la glace et on agite à la température ordinaire pendant 2,5 heures On verse le mélange réac- -tionnel dans 40 ml d'ammoniaque diluée et on extrait deux fois avec du chloroforme On déshydrate la couche chloro- -formique avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 3 56 g de 2 '-0-acétyl- 4 '-désoxy-23-d 6 mycinosyldésmycosine. T M S RMN ( X 100 C oi &, 225 6 s6 H* N ( H 3)2) 3,74 ' (d 2 2 H H -'23), > 24 (d, 1 H H -1 ') 475 d d, H, H ' 96 ( d - t 1 H, H 5) 588 C Id 1 H ilH i 3)> 632 (cl 1 H H-i 0) 7 34 cd ' 1 HI,JI - il) 9 969 (s 1 H OH Il Masse (Ionisation chimique; 6 2 4 (Mli+ 6 O 6 j, 5 8 2 > 218 j, 200 Exemple 31 2 ' -0-acétyl-4 '-désoxy-23-0-( 11-imidazolecarbonyl)-23- démycinosyld 6 smycosine-diméthylacétal On ajoute 2,5 mi d'acide trifluoroacétique à 5 g de 2 '-O-acétyl-4 '-désoxy-23démycinosyldésmycosine dissous dans 100 ml de méthanol et on agite à la température ordi- -naire pendant 4,5 heures On détermine la fin de la réac- -tion par CCM sur gel de silice qui montre la disparition d'une tache de la matière de départ et l'apparition d'une tache à un Rf de 0,43 On verse le mélange réactionnel dans 250 mi d'ammoniaque diluée et on extrait deux fois avec 250 ml de chloroforme On déshydrate la couche chlo- -roformique avec du sulfate de magnésium anhydre et on sèche pour obtenir 4,7 g de 2 '-O-acétyl-4 '-désoxy-23-démy- -cinosyldésmycosine-diméthylacétal sous forme d'une mousse. On a Joute 1,43 g (excès molaire de 1,2) de 1,1 '-car- -bonyldiimidazole à l'acétal ci-dessus dissous dans 25 ml de dichloroéthane et on agite à 50 C pendant 2 heures On détermine la fin de la réaction par CCM et on lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué (p H 2-3) et de l'ammoniaque diluée (p H 8-10) On déshydrate la couche de dichloroéthane avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 4,4 g de 2 '-O-acétyl-4 '-désoxy-23-O-( 1-imidazolecarbonyl)-23-démy- -cinosyldésmycosine-diméthylacétal. CCM: Rf = 0,2. g Exemple 32 4 '-désoxy-23-O-benzylcarbonyl-23-démycinosyldésmy- -cosine: On ajoute une solution de 0,042 mi (excès molaire de 1,5) de benzylamine dans 0,4 ml de dichloroéthane à 200 mg de 2 '-0acétyl- 4 '-désoxy-23-O-( 1-imidazolecarbonyl)-23-démycinosyldésmyco- -sine-diméthylacétal dissous dans 2 mi de dichloroéthane et on agite à 70 C pendant 2 heures On lave le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué (p H 2-3) et de l'ammoniaque diluée (p H 8-10) on déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On chromatographie le résidu par CCM préparative sur gel de silice en développant avec un mélange 10/1 de chloro- -forme et de méthanol (Merck, Art 5717, 20 x 20 cm, deux plaques), on enlève par grattage la bande présentant un Rf de 0,41 et on extrait avec un mélange 2/1 de chloro- -forme et de méthanol On sèche l'extrait sous vide pour obtenir 50,8 mg de 2 '-O-acétyl-4 '-désoxy-23-O-benzylcarbo- -nyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthylacétal. CCM: Rff = 0,41 On ajoutel ml d'un mélange fúo 9/1 'v/v d'acide trifluoro- -acétique et d'eau au produit ci-dessus et on agite en refroidissant par la glace pendant 30 minutes On détermine la fin de la réaction par CCM et on verse le mélange réac- -tionnel dans de l'eau glacée puis on ajuste le p H à 8-10. On extrait deux fois le mélange avec du chloroforme et on déshydrate l'extrait avec du sulfate de magnésium anhydre puis on concentre sous vide On dissout le résidu dans 5 ml de méthanol et on agite à 55 C pendant une nuit puis on concentre sous vide On dissout le résidu dans du chloro- -forme et on lave avec de l'ammoniaque diluée On déshy- -drate la couche chloroformique avec du sulfate de magné- -sium anhydre et on sèche sous vide pour obtenir 28,9 mg de 4 '-désoxy-23-O-benzylcarbamoyl-23-démycinosyldésmyco- -sine. CCM; Rf b = 0)57 RMN ( F X 1 O 0, O D O); ppm; 7 7 ( a, 3 H O i 2 OH 3) > 226 ( S 6 H N ( O H 3)2) > 41 2 42 4 ( 3 H H 2 3 > H 1 ') 4 3 6 ( d, 2 H, J = 59 Hz, Ph- OH 2 -NH) 8 > 480 -530 ( m, 2 H, H- i 5, NH), 58 3 ( d, i H J = 9 > 6 Hz H - 2520745 i 3) > 3 O ( CI il H J = 52 z ) 7 l7 6 O ( 6 H Il protonphényliq'e. H -il) 9,72 ( a, i HOHO) Exemple 33 4 '-déaoxy-23-O-lL-(-)-OC-ph&nyl 6thyl)carbamoyl-23démycinosyldésmycosine Dans l'exemple 32, on remplace la benzylamine par la L- -duire 34,1 mg de 4 '-désoxy-23-O-lL-(-)-oe- ph 6 nyléthyl)car- -bamoyl-23-démycinosyldésmycosine sous forme d'une poudre. RMN (P X 1 i 0O 0 D O -&a 3 p pm; l? 8( H *J* 6 Hz I (s 3 H, O,, -C 12 2 6 6 S 6 H, -N (CH 3)2 y 40 4 O 4( 3 H H-I 2 3, P h -CH- N H 1)> 80 d, 1 H, J 1 H z, - 3) 629 d( d, r H,J 1 7,7 Hz,H O) 718-7,44 ( 611 " 11-il) 972 (e 1 H 01 0) Exemple 34 4 ' -d 6 soxy-23-0-(p-chlorophénylcarbamoyl)-23-démycinko- *-syldésmycosine Uni ajoute de la p-chloroaniline (excès molaire de 1,5)et une quantité catalytique de 0,4 ml de diméthylamino- -pyridine en solution dans le dichloro 6thane à 200 mg de 2 '-0-a cétyl-4 '-d 6 soxy-23-0 l-(l-imidazolecarbonyl)-23-démy- -cinosyldésmycosine-diméthylacétal 'dissous dans 2 ml de dichloroéthane et on agite à 7 O'C pendant 4 jours On lave-le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué (p H 2-3) et de l'ammoniaque diluée (p H 810) et on déshydrate la couche'de dichlornéthane avec d u sulfate de msgnésium anhydre puis on concentre sous vide On chroma- -tographie le résidu par CCM préparative en développant avec un mélange 10/1 de chloroforme et de méthanol (Merck. Art 5717, 20 x 20 cm, deux plaques) et on recueille par grattage la bande présentant un Rf de 0 4 qu'on extrait avec un mélange 2/1 de chloroforme et de méthanol On sèche l'extrait sous vide pour obtenir 42,3 mg de 2 '-0- acétyl-4 '-désoxy-23-0 (p-chlorophénylcarbamoyl)-23-démy- -cinosyldésmycosine-diméthylacétal sous forme d'une pou- -dre. On hydrolyse l'acétal de cette substance et on élimine le groupe 2 '-0-acétyl de la même façon que dans l'exemple 32 pour obtenir 27,8 mg de 4 '-désoxy-23-0-(p-chlorophényl- -carbamoyl)-23-d 6 rmycinosyldésmycosine sous forme d'une poudre. CCM;Rfb 56 *RMN ( x O, p k) P m l 8 o( * 3 H Cî-013),2 6 (e 6 H, N( 113)2) 4 1 5 4 43 6 ( 3 H H- ( 1 H J=ii HZ,i 3 6 63 2 ( éd.,i H i 160 Hiz,H i 6 > 85 ( 111 N 11) 7 i 6 762 ot -chloxrophenylyique 2.5 Exemple 35 23-0-(e-ph&nyléthylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmyco- -sine Dans l'exemple 20, on remplace 0,04 ml de benzylamine par 0,046 ml de -phénylêthylamine pour ôibtenir 53 8 mg de 23-0-(/3phényléthylcarbamoyl)-23-démycinosyldésmycosine R Mb AN (l O M Hz', CDC 13) ôPPM: 1,8 o , 2 j 50 25 6 28 (d, 1 H), 7 27 (S 5 H>, 7 > 30 (d, 1 H), 9 > 69 (S, 1 H>. Exemple 36 23-0-lR(+) -Oe-m 6thylbqnzylthiocarbamoyl)-23-démycino -syldésmycosine Dans l'exemple 26 on remplace la benzylamine ( 0 03 ml) par 0,035 ml de R(+>- :-méthylbenzylamine pour produire 36,2 mg du produit précité. RMN êPP: 1 ; 47, l;SB 5 (d chacu 4,, 3 H), 1,671 T 181 , 25 S 6 H,47 ( 1 H), 6 j 2 l, 6 29 achacun',25 S H,42 (. (d chacun i H), 7,34 (S, 5 H), 9 70, 9 75 (s chacun 1 H>. Exemple 37 23-0-lS(-)-C méthylbenzylthiocarbam Oyll-23 démlycin O- -syld 6 smycosinie Dans l'exemple 26, on remplace la benzylamine ( 0 03 ml) par 0,035 mi de S(-)-oe-méthylbenzylamine pour produire ,0 mg du produit précité. R MN ( 100 M 4 Hz, CDC 1) a: 149, 1 58 (d chacun -, -CH-), 77 9172 Exemple 38 23-0-(N méthylbenzylthiocarbamoyl)-23-démycinosyldés- -mycosine Dans l'exemple 26, on remplace la benzylamine ( 0,03 ml) par 0, 035 ml de N-méthylbenzylamine pour produire 12 0 mn du r Oduit Rrécité. RMN 18 l OM Hz, ci C 3) ppm: 1 72, 1 82 ( hau, 3 H), 2 > 6 (. 6 H 1), 2 91 , 6 21, 6,29 (d chacun, 1 H), 7 31 (S, 5 H 1), 970 (s'1 H). E>émple i A 4 '-dsx-30 hxa hln-mncrbn 12-éyic -syj Ejesmyco-sine On ajoute 75 Jl (excès molaire de 1,5) d'hexaméthylè- -ne-imine à 160 mg de l'acétal obtenu dans l'exemple 31 dissous dans 6 ml de dichloroéthane et on agite à 70 C pen- -dant deux Jours On a Juste à 2 le p H du mélange réac- -tionnel par addition d'acide chlorhydrique I N et on extrait trois fois avec 5 ml de chloroforme On lave la couche chloroformique avec de l'eau, on déshydrate avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 165 mg de produit brut qu'on chromatographie par CCM préparative sur gel de silice (Merck, Art 5717, x 20 cm) en développant avec un mélange 15/1 de chloro- -forme et de méthanol On recueille par grattage la bande présentant un Rfa de 0,3 et on l'extrait avec un mélange 3/1 de chloroforme et de méthanol On sèche l'extrait sous vide pour obtenir 74 mg de 2 '-O-4 '-désoxy-23-O-hexaméthy- -lène-iminocarbonyl-23-démycinosyldésmycosine-diméthyl- -acétal qu'on dissout dans 5 mi de méthanol et qu'on agite à 551 C pendant 15 heures On chasse le méthanol par dis- -tillation sous vide et on ajoute I ml d'un mélange 9/1 d'acide trifluoroacétique et d'eau au résidu en refroidis- -sant par la glace puis on agite à la température ordi- -naire pendant 30 minutes On verse le mélange réactionnel dans 20 ml d'eau glacée, on ajuste le p H à 9,5 par addi- -tion d'ammoniaque et on extrait trois fois avec 10 ml de chloroforme On déshydrate la couche chloroformique avec du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir 50 mg de 4 '-désoxy-23-O-hexaméthylène- iminocarbonyl-23-démycinosyldésmycosine sous forme d'une mousse blanche. (FX-100, CDC 13) 6 pp S: lr 4 118 (m, 8 H, -(CH 2)4-), 1; 79 (s,,3 H, C 12 -CH 2), 2,26 (s, 6 H, -N(CH 3)2), 3; 2 3 6 (m., 4 H, -CH 2-N-CH 2), 4/17 4 > 24 (m, 3 H, H-1 ', H-23), H-10), 9 72 (s, 1 H, CHO). Masse (ionisation chimique) I 707 ( REVENDICATIONS 1 Nouveau composé de formule: CH CI-O HO N (CH 3)2 O= O -R 3 H 3 C OH C Hs > O R 2 X I R,-N 1-CO dans laquelle R 1 est un groupe alkyle inférieur, alcoxy(in- -férieur)carbonylalkyle(inférieur), phényle, phényle subs- -titué par un ou plusieurs groupes aikyles ou atomes d'halogène, phénylalkyle inférieur éventuellement substitué sur sa chaine latérale par un groupe aikyle inférieur ou alcoxycarbonyle inférieur, thiénylméthyle ou thiazolyle, R 2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou I 2 est un noyau hétérocyclique azoté comportant R 1 N- 3 à 7 chainons dans lequel R 1 et R 2 sont raccordés, R 3 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxy et X est un; atome d'oxygène ou de soufre, et leurs sels non toxiques. 2 Nouveaux composés selon la revendication i choisis parmi les suivants la 23-0-( 2,5-dichlorophenylcarbamoyl)-23-damycinosyldesmycosir' la 23-0 (p-chlorophenyl carhamoyl)-23-demycinosyldésmycosin, la 23-O 41 2520745 la 23-0-(p-tolll carbamoyl)-23-d Z-:mycinosyldÉ-Ismycosine, la 23-0-lS(-)a-mèthylbenzyl-carbamoyll-23-démycinosyld"ésmycosire-j la 23-0 éthoxycarbonlrlméthyl-carbamoyl-23-d'emyçinosyldésmycosirp, la 23-0propyl-carbamoyl-23-d-émycinosyldésmycosine, la 23-0-butyl-carbamoyl-23dé'mycinosyld'ésmycosinr, la 23-0-benzylthio-carbamoyl-23demycinosylaesmycosiry, la 23-0-benzyl-'carbamoyl-23démycinosyldésmycosire, la 23-0 ($-phényléthyl-carbamoyl) -23-demycinosy 1 désmycosinç. la, 23-0-lR(+)-a-methyl-benzylthio-càrbamoyll-23-d'émycinosyl- 'd'é'smycosir*, la 23-0-lS(-)-a-méthyl-benzylthio carbamoylj-23-démycinosyl- desmycosin P, la 23-0 (N-methyl-benzylthio carbamoyl) -2 3-demycinosy 1 désmycosirpj la 23-0 ( 2-thienylm'éthyl-carbamoyl)-23-c Témycinosyleesmycosinl%, la 23-0-(thiazolyl-carbamoyl)-23dëmycincsyleesmycosim la 2 3-0 (N-methyl-benzyl carbamoyl) -2 3- dmycinosy 1 d-e'smycosin la 2 3-0 (N-méthyl-phenyl carbamoyl) -23-démycinosylclesmycosint, la 23-0 lR (+)-a-m-éthyl-benzyl-carbamoyll-23eemycinosyld 7 ésmycosir 4 la 2 3-0 lD (-) -o,-méthoxycarbonyl-benzyl carbamoyll -23-démycinosyl- desmycosir 4 la 23-0-héxam'éthy 1 èn minocarbonyl-23-démycinosyld"ésmycosir 4 la 23-0-heptamé'thyle' r 4 nminocarbonyl-23demycinosyldesir ycos la 41-déloxy -23-0-hexaméthyleniminocarbonyl-2 -demy cinosyl- ẻsmycos 7 in E la 4 1-d EâDxy-23-0-benzyl-carbamoyl-23de/mycinosyldeysmycosirp, la -41-d E$oxy-23-0-lL(-)-a-phenylefthyl) carbamoyl-23-dé'mycinosyl- desmycosin 4 et 1 a 41-d'%Dxy-23-0-(p-chlorophénylcarbamoyl)-23-d'émycinosyl- desmycosine 3 Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents antibactériens caractérisés en ce qu'ils consistent en l'un quelconque des composés selon la revendication 1 ou 2.