Brevet FR2512817A1 — publié le 19830318

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1 H- indole-4-méthanol ainsi que leurs sels, le procédé de préparation l'application à titre de médicaments de ces nouveaux dérivés et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ami- nométhyl 1 Hindole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I: R 2,,,'R 1 HO (I) R i O dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de i à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyle renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, et R 1 et R 2 représenter un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié r E fermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atomes d'halogène ou pour un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, R 1 et R 2 peuvent également représenter un radical cycloalcoyle renfermai de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle ren- fermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le pointill représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbon( Dans la formule générale I et dans ce qui suit, le terme radical alcoyle renfermant de i à 6 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyl, éthyl ou n-propyl; le terme radical phénylalcoyle désigne, de préférence, un radical benzy ou phénéthyl; le terme radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de i à 8 atomes de carbone, désigne par exemple, un radical méthyl, éthyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl ou pentyl, et de préférence, un radical méthyl, éthyl, propyl isopropyl ou isobutyl, le radical alcoyle lorsqu'il est substi tué, comporte de préférence un seul substituant; le noyau aryle des radicaux aralcoyle, et aryloxyalcoyle est de préfé- rence un noyau phényl, et lorsqu'il est substitué, c'est de préférence par un ou plusieurs atomes d'halogène, par exemple -2- 2 2512817 de fluor ou de brome, et notamment de chlore, ou par un ou plusieurs radicaux hydroxy, méthyl ou méthoxy; le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, désigne, par exemple, un radical cyclopropyl, mais est de préférence un ra- dical cyclobutyl ou ceclopentyl; le terme radical cycloalcoylr aldoyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone désigne, de pré- férence, un radical cyclopropylméthyl; le terme radical alcé- nyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, désigne de préférence un radical allyl; le terme radical alcynyle renfermant de 3 à 6 O 10 atomes de carbone désigne, de préférence un radical propargyl. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, pas exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfuri- que, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsufoniques, tels que les acides benzène ou paratoluènesulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer no- tamment les dérivés répondant à la formule(I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organi- ques, caractérisés en ce que, dans ladite formule(I), R repré- sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical benzyl, R 1 et R 2 repré- sentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que, dans ladite formule I, R repré- sente un atome d'hydrogène, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical phényl ou phénoxy, euxmême éventuellement substitués par un atome d'halogène, et le pointillé représente une liaison carbone-carbone, et tout particulièrement l'c(aminométhyl) l H-indole-4-méthanol, l'a-/ /( 1-méthyléthyl) amino/méthyl/7 i H-indole-4-méthanol, l'(-(méthylamino)méthyl 1 H-indole4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également: l'-i-/( 1-éthylpropyl)amino/méthyl T i H-indole4-méthanol, l'/ -/( 1-méthylpropyl)amino/méthyl_ 1 H-indole-4-méthanol, l'v/( 1-propylamino)méthyl/ 1 H-indole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des dérivés, tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on-fait réagir un produit de formule II CHO U II) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle pour obtenir un produit de formule III (CH 3)3 Si O C-N W III dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir un produit de formule IA NH 2 HO (IA) dans laquelle R a la signification déjà indiquée,que soit soit l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formuel IA avec un dérivé carbonylé de formule IV Ri O=C R (IV; f R dans laquelle Rm et RS sont tels que -CHR a la signification de R 1 déjà indiquée, à l'exception de l'hy- drogène et du radical méthyl, puis soumet le dérivé obtenu à *c 4 oa 47 4 LV I une réduction pour obtenir un produit de formule IB H CH HO N (B) R dans laquelle R, Ri et Rçont la signification déjà indiquée produit de formule IR que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R' (V 1 dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R 2 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule CR' C H H H dans laquelle R, Rx, Ro et R'2 ont la signification déjà indi- quée, que l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une méthyla- tion, pour obtenir un produit de formule ID \éH 3 HO H O 9 ^ID^ dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure î: formule V défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule IE -5- R CH 2 \" 3 H (i ('E) dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, et, si désiré, soumet lesdits produits de formule IA, IB, IC, ID et IE à l'action d'un agent de réduction du noyau indol, pour obtenir un pro- duit de formule I' R dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, si désiré, salifie. La réaction du produit de formule II avec le cyanure de triméthylsilyle est réalisée avantageusement en présence d'une quantité catalytique d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, ou de préférence l'iodure de zinc. La réduction du produit de formule III est réalisée, de préférence, à l'aide d'hydrure d'aluminium, lithium au reflux d'un solvant tel que le tétrahydrofur ane. La réaction du produit de formule IA avec le déErivé carbonylé de formule IV est avantageusement réalisé dans un solvant tel que l'acétonitrile ou de préférence dans un alca- nol tel que l'éthanol ou particulièrement le méthanol. La réaction peut si désiré, être réalisée en présence d'une base telle la triéthylamine oula pyridine. L'agent de réduction conduisant au produit de formule IB peut être un borohydrure ou un cyanoborohydrure alcalin, tels que ceux de potassium ou de sodium; c'est de préférence l'hydrogène gazeux en présence d'un catalyseur à base de palla dium. 6 -2512817 L'halogénure de formule V est, de préférence, un iodure. On le fait avantageusement réagir avec les produits de formules IB ou I Den présence d'un agent fixateur d'hydracides comme par exemple, un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium un bicarbonate alcalin tel que le bicarbonate de sodium, un hydroxyde alcalin tel que la soude ou la potasse, une amine tertiaire, telle qu'une trialcoylamine ou la pyridine, ou encore d'un alcoolate alcalin tel que -l'éthylate de sodium. La méthylation du produit de formule IA est réalisée de préférence par réaction dudit produit de formule IA, avec un halogénoformiate d'alcoyle, de préférence le chloroformiate d'éthylejpuisréductiond'un carbamate obtenu, de préférence, à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium au reflux du tétrahydro- furane La réaction du produit de formule IA avec l 'halogéno- formiate d'alcoyle est avantageusement réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de sodium ou la triéthylamine. La méthylation peut également être réalisée, par exemple par action de formol et du méthanol, suivie d'une réduction par le borohydrure de sodium. L'agent de réduction du noyau indole est, de préférence le complexe triméthylamine borane dans un solvant tel que le dioxane en présence d'acide chlorhydrique. L'invention a aussi pour objet une variante du procédé de préparation cidessus décrit, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-chloro-indole avec un halogénure de formule V / Hal R () dans laquelle Hal et R ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule VI: ci. Cl (VI) I, R dans laquelle R/a la signification déjà indiquée, que l'on transforme en magnésiumcorrespondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation pour obtenir un produit de formule V Ii -7- 0 H 3 Ov 3 k; II (VII) Iv I R/ dans laquelle R a la signification déjà indiquée, dont l'on prépare l'oxime en d de la cétone, puis réduit le produit obtenu pour obtenir un produit de formule I'A NH 2 HO 2 X (I') A) R dans laquelle R' a la signification déjà indiquée que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit poursuit le procédé comme indiqué ci- dessus pour le produit de formule I L'halogénure de formule Vo est de préférence un chlorure. On le fait avantageusement réagir avec le 4-chloro indole en présence d'un agent fixateur d'acides tel qu'un carbonate ou un hydroxyde alcalin, le carbonate de sodium ou l'hydroxyde de potassium par exemple, et de préférence l'hydroxyde de sodium. La formation du magnésien du produit de formule VI est réaliséede préférence, en faisant réagir le produit de formule VI avec le magnésium, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofurane, en présence d'une petite quantité de dibro- moéthane. L'agent d'acétylation peut être, par exemple, un halogé- nure d'acétyle, un anhydride mixte tel que l'anhydride mixte pivaloylacétique, le thiolacétate de 2-pyridyle, mais de pré- férence l'anhydride acétique. On opère avantageusement à froid entre -20 et -40 C, et de préférence, l'on ajoute le magnésien au réactif d'acétylati dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. L'oximation du produit de formule VII est réalisée de préférence en milieu basique; on utilise avantageusement le _ 8 _ 2512817 mélange nitrite de ter-butyle-terbutylate de potassium ter-butanol, dans un solvant tel que le tétrahydrofurane. On opère aux environs de O C, de préférence entre O C et 5 C. L'oxime étant peu stable, sa réduction a lieu de préfé- rence in situ, aussitôt après sa formation Cette réduction peut être réalisée en deux opérations, par réduction de la fonction oxime, par exemple par hydrogénation catalytique en utilisant de préférence le palladium comme catalyseur, puis réduction de la fonction cétone, de préférence à l'aide de borohydrure de sodium On opère de préférence en une seule opération, par réduction à l'aide d'hydrure d'aluminium-lithium par exemple. Les dérivés de formule I présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des déri- vés de formule I, en faisant réagir, en proportions sensible- ment stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule I Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-hypertensives et hypotensives. Ces dernières sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de l'aminométhyl 1 Hindole-4-méthanol, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'appli- cation à titre de médicaments, des dérivés de l'aminométhyl 1 H-indole-4méthanol, tels que définis par la formule I, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1 H-indole 4-méthanol répondant à la formule I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical benzyl, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué -9- ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu- tiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de car- bone, éventuellement substitués par un radical phényl ou phénoxyéve tuellement substitués par un atane d'halogène, et le pointillé représenteu liaison carbone-carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acidesph maceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, les dérivés dont les noms suivent: l'I(aminométhyl) 1 H-indole-4-méthanol, -l'/_ /( 1méthyléthyl)amino/méthy 17 1 H-indole-4-méthanol, l' (méthylamino)méthyl 1 H-indole-4-méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti- quement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de la méno- pause, du diabétique, de l'obèse et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet agé, ou atteint d'artériosclérose, et dans le traitement de l'hy- pertension d'origine rénale. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le su Jet traité et l'affection en cause, peut être par exemple, de 5 mg à 200 mg par jour, par voie orale, chez l'homme, du produit de l'exemple 1. L'invention a enfin pour objet les compositions phar- maceutiques qui renferment au moins un dérivé précité, ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutique- ment acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharma- ceutiquement acceptables peuventêtre incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exem solides ou liquides et se présenter sous les formes pharma tiques couramment utilisées en médecine humaine, comme pa. - exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceuti- ques, tels que le talc, 'la gomme arabique, le lactose, l'ami- don, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhi- cules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vé- gétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conserva- teurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nou- veaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répon- dant à la formule I, à savoir les produits de formule III (CH 3)3 Si C -N (III) dans laquelle R a la signification déj E indiquée. Les produits de formule II peuvent être préparés en fai- sant réagir le 4-formyl indole avec un halogénure de formule vq Hal-R' (V). dans laquelle Hal a la signification déjà indiquée, et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exception de l'hydro- gène, par exemple par transfert de phase selon la technique décrite par Bosco et al dans Synthesis 27 124 ( 1976 en présence de soude, de benzène et d'un sel d'ammonium quaternaire tels que le chlorure de tétrabutyl ammonium ou l'hydrogénosulfate de tétrabutylammonium. Il va être donné maintenant, à titre non limitatif, des exemples de mise en oeuvre de l'invention: EXEMPLE 1: Fumarate de lm-(aminométhyl) 1 Hindole-4-méthanol 3 o On agite pendant 30 mn sous atmosphère inerte 1 ml de cyanure de triméthylsilyle avec 1 g de 4-formyl indole et une quantité catalytique d'iodure de zinc, élimine le cyanure en excès sous pression réduite, ajoute 350 ml d'hydrure d'alumi- nium lithium en solution dans du tétrahydrofurane, agite -512817 ii - pendant 16 heures à O C, détruit l'excès d'hydrure par additic de soude aqueuse diluée, filtre, lave au tétrahydrofurane, sèck sur sulfate de sodium, concentre, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque 92-5- et obtient 0,8 g d'un produit huileux. Formation du fumarate On dissout 5, 5 g de la base telle qu'obtenue ci-dessus dans 200 cm 3 d'isopropanol, ajoute 3,6 g d'acidef Umarique, cha fe pendant 15 mn, concentre à 100 cm 3, glace, filtre, sèche à 60 C sous pression réduite, recristallise dans l'isopropanol et obtient 6 g du produit attendu PF = 196 C. Anal Zse: C 14 H 16 N 205 = 292,294 Calculé: C % 57,53 H % 5,52 N % 9,58 Trouvé 57,8 5,4 9,4 EXEMPLE 2: Oxalate neutre de l'd-/ /( 1-méthyléthyl)amino/méthy 1 H-indole-4-méthanol. On agite à 50 C, sous hydrogène, 2,8 g d'c-aminométhyl 1 H-indole-4méthanol dans 50 cm 3 d? méthanol et 20 cm 3 d'acétone en présence de 1 g de palladium à 10 % sur charbon, pendant 4 heures On filtre, chasse les solvants du filtrat sous pression réduite, à 50 C, purifie le résidu par chromatographie sur silice (Eluant: chloroforme-acétone-triéthylamine 6-3-1) et obtient 3 g de la base du produit attendu. Formation de l'oxalate neutre: On dissout le produit ci-dessus dans 200 cm 3 d'isopropa- nol, ajoute 1,73 g d'acide oxalique, l'oxalate formé cristallis On ajoute 200 cm 3 de méthanol, chauffe au reflux pour le dissot dre, concentre, glace, filtre, sèche sous pression réduite, re- cristallise dans l'éthanol et obtient 2,3 g du produit attendu PF = 275 C (Maquenne). Analyse: C 14 H 19 N 203 = 263,318 1 > 419 2 3 3 ' Calculé: C % 63,86 H % 7,27 N % 10,64 Trouvé: 63,7 7,4 10,7 EXEMPLE 3: c-(méthylamino)méthyl 1 H-indole-4-méthanol. Stade A: Formation du carbamate: On ajoute sous atmosphère inerte 4 cm 3 de chloroformial 12 - d'éthyle lentement, à une solution de 5,40 g d'"aminométhyl 1 H-indole-4-méthanol dans 50 cm 3 de méthanol et 5,90 cm 3 de triéthylamine, agite pendant 30 mn, concentre, reprend à l'acé- tate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, con- centre, recristallise dans l'acétate d'éthyle pour obtenir 4,10 g de produit attendu. Stade B: Réduction du carbamate: On ajoute 2 g d'hydrure d'aluminium lithium à 5,65 g du carbamate ci-dessus en solution dans 700 =an de tétrahydrofurane sous atmosphère inerte, porte pendant 20 heures au reflux, refroidit, détruit l'excès d'hydrure, filtre, lave au tétrahy- drofurane, sèche sur sulfate de sodium, concentre, cristallise dans l'acétate d'éthyle, pour obtenir 2,09 g du produit attendu PF = 120 C. Analyse: Cli H 14 N 20 = 190,24 Calculé: C % 69,44 H % 7,42 N % 14,73 Trouvé: 69,4 7,4 14,6 EXEMPLE 4: (-(aminométhyl) 1-(phénylméthyl) 1 H-indole-4-méthanol. a) 1-/1-(phénylméthyl) 11 H-indol-4-yl/ éthanone. On refroidit à -40 C, 60 cm 3 d'anhydride acétique dans 300 cm 3 de tétrahydrofuranne anhydre,ajoute sans dépasser -20 C, une solution de magnésien préparée à partir de 150 g de 4-chloro 1-phénylméthyl 1 Hindole (décrit dans la demande de brevet français 2458 549) et agite pendant 1 heure à -20 C A + l OCO, on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle On lave à l'eau salée les phases organiques, sèche, élimine à 50 C les solvants sous pression réduiteet purifie le résidu obtenu -par chrmatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 9-1) On recristallise le produit brut dans l'éther isopropylique au reflux, et obtient g du produit cherché P F: 93 C. b) " -(aminométhyl) 1 (phénylméthyl) 1 H-indole 4-méthanol. On refroidità 0-5 C une solution de 5,5 g du produit ci- dessus, dans 60 cm 3 de tétrahydrofuranne et 66 cm 3 d'une solution N de terbutylate de potassium dans le terbutanol, ajoute 13,1 cm 3 de nitrite de terbutyle sous agitation et atmosphère inerte pendant 1 heure On dilue à l'eau, ajoute 13 - de l'acide acétique concentré jusqu'à p H: 4,5, agite pendant minutes puis neutralise à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium On extrait à l'acétate d'éthyle et obtient 6,6 g d'oxime. On refroidit à O-5 C une suspension de 9 g d'hydrure d'alu- miniumlithium dans 120 cm 3 de tétrahydrofuranne, ajoute le produit ci-dessus en solution dans 120 cm 3 detétrahydrofuranne et laisse sous agitation pendant 20 heures à 20-250 C On re- froidit à O-5 C, détruit l'excès d'hydrure, reprend à l'eau et à l'acétate d'éthyle, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle sèche, concentre à sec On purifie le r 6 sidu obtenu par chrom tographie sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 1-1), recristallise dans le benzène au reflux, et obtient 1,8 g du produit attendu P F: 92 C. EXEMPLE 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule oxalate neutre de 1 l -/-/( 1-méthyléthyl)amino/méthyl T 1 H- indole-4-méthanol l O mg excipient q s pour un comprimé terminé 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate $ O de magnésium). EXEMPLE 6: On a préparé des comprimés répondant à la formule -" (méthylamino)méthyl i H-indole-4-méthanol 20 mg excipient q s pour un comprimé terminé 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE: A) Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâl de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal ( 50 mg/kg par voie intraveineuse). Le produit testé a été administré par voie intravei- neuse dans la veine Jugulaire. La pression artérielle carotidienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administra- tion du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. 14 251281 ? Produit Dose Variation % de la pression de en artérielle l'exemple mg/kg 1 minute 5 minutes 10 minutes 30 minute après l' après 1 ' après 1 ' après l' adminis adminis adminis adminis- tration tration tration tration 2 1 41 38 _ 29 _ 20 0,1 36 _ 28 _ 30 _ 27 3 0,1 19 5 9 B) Etude de la toxicité aiguë. On a évalué les doses létales DL O des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL O la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: Produitde DL O l'exemple en mg/kg 2 200 *3 600 t Sltê 117 REVENDICATIONS 1 ) Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1 H-indole-4- méthanol, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I R 2,_, z R 1 HO X(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou phényl alcoyl renfermant de 7 à 10 atomes de carbone, et R 1 et R 2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire ou ramifié r fermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, sauf dans le cas du radical méthyl, par un ou plusieurs atome d'halogène ou pour un ou plusieurs radicaux hydroxy, aryle ou aryloxy éventuellement substitués sur le noyau aryle, R 1 et R 2 peuvent également représenter un radical cycloalcoyle renferma de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalcoylalcoyle rer fermant de 4 à 7 atomes de carbone ou un radical alcényle ou alcynyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, et le pointill représente la présence éventuelle d'une liaison carbone-carbon 2 ) Nouveaux dérivés de l'aminométhyl IH-indole-4-métha- nol tel que définis par la formule I de la revendication 1, ai que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiqu caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, ou un radical benzyl, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogèneiou un radical alcoyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué. 16 - 3 ) Nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1 H-indole-4- méthanol selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène, R 1 et R 2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle linéaire ou rami- fié renfermant de I à 8 atomes de carbone, éventuellement sub- stitué par un radical phényl ou phénoxy, eux-mêmes éventuelle- ment substitué par un atome d'halogène, et le pointillé repré- sente une liaison carbone-carbone. 4 ) Les dérivés dont les noms suivent, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques: l'o-(aminométhyl) 1 H-indole-4méthanol, l'1-/-/(i-méthyléthyl)amino/méthyl T 1 H-indole-4-méthanol, l'((méthylamino)méthyl 1 H-indole-4-méthanol, ) Procédé de préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule II CHO a(II) dans laquelle R a la signification déjà indiquée, avec le cyanure de triméthyl silyle pour obtenir un produit de formule III (CH 3)3 Si O Cs N dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on réduit pour obtenir un produit de formule IA NH 2 l IA LA 17 - dans laquelle R a la signification déjà indiquée,que soit soit l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on fait réagir ledit produit de formuel IA avec un dérivé carboxylé de formule IV j Rd =c R ( IV w Re dans laquelle R" et R sont tels que -CH a la signification de R 1 déjà indiquée, à l'exception de l'hy- drogène et du radical méthyl, puis soumet le dérivé obtenu à une réduction pour obtenir un produit de formule IB HO HO XI I (IB) R dans laquelle R, Rx et Rp ont la signification déjà indiquée produit de formule IB que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on soumet à l'action d'un halogénure de formule V X-R'2 (y V) dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, et R'2 a la signification de R 2 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, pour obtenir un produit de formule C R' C RR' H dans laquelle R, R, Ré et R'2 ont la signification déjà indi- quée, que l'on isole et si désiré, salifie, soit l'on soumet ledit produit de formule IA à une meéthyla- tion, pour obtenir un produit de formule ID 18 - (I Di dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que ou bien l'on isole et, si désiré, salifie, ou bien l'on fait réagir avec un halogénure de formule V défini ci-dessus pour obtenir un produit de formule IE Il R' H R 2 CG dans laquelle R et R'2 ont la signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie, et, si désiré, soumet lesdits produits de formule IA, IB, Ic, ID et IE à l'action d'un agent de réduction du noyau indol, pour obtenir un pro- duit de formule I' o R 2 X1- Ioy (, dans laquelle R, R 1 et R 2 ont la signification déjà indiquée que l'on isole et, si désiré, salifie. 6 ) Variante du procédé de préparation selon la reven- dication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4-chloro- indole avec un halogénure de formule Vca y 1 Hal R (') dans laquelle Hala la signification déjà indiquée, et R' a la signification de R déjà indiquée, à l'exeption de l'hydrogène,. pour obtenir un produit de formule VI: (IO 19 - I 1 jJ (VI) 1, R dans laquelle R a la signification déjà indiquée, que l'on transforme en iagnésium correspondant, sur lequel on fait réagir un agent d'acétylation pour obtenir un produit de formule V Ii CH : L; Ii (VII) RI/ dans laquelle R a la signification déjà indiquée, dont l'on prépare 1 ' oxime en " de la cétone, puis' réduit le produit obtenu pour obtenir un produit de formule I'A A H HO 2 i Il W (It'A) R dans laquelle R' a la signification déjà indiquée, que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit poursuit le procédé comme indiqué ci-dessus pour le produit de formule 7 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par les nouveaux dérivés de l'aminométhyl i H-indole-4- méthanol, tels que définis par la formule I de la revendicatic 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides phar- maceutiquement acceptables. 8 ) Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont cons- titués par les nouveaux dérivés de l'aminométhyl 1 H-indole-4- méthanol, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides phar- maceutiquement acceptables. 9 ) Médicaments, caractérisés en ce au'ils sont cons- - titués par les dérivés de l'aminométhyl IH-indole-4-méthanol tels que définis à la revendication 4 ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquemrent acceptables. ) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 7, 8 ou 9. 11 ) A titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des dérivés répondant à la formule I de la revendication 1: Les produits de formule III (CH 3)3 Si / C-N l (III) dans laquelle R a la signification déjà indiquée.