Brevet FR2518995A1 — publié le 19830701

La présente invention est relative à un procédé de préparation de dérivés hétérocycliques d'acide acétique, représentés par la formule générale (I) ci-après: 2 y 1/X H H H -C | C CH 2000 X I} NH (I) 0 s o y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détachable protec- teur du groupe carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, et X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, de préférence un groupe arylméthyle ou diarylméthyle. Les composés de formule (I) constituent d'inté- ressants intermédiaires de la synthèse de la thiénamycine et de ses analogues Un autre procédé pour la préparation de ces composés est décrit dans une demande de brevet dé- posée en même temps que la présente demande. La thiénamycine, un antibiotique à large spectre d'activité, a d'abord été préparée par voie microbiologique (brevet américain no 3 950 357), puis par synthèse chimique (brevet allemand n 2 751 597). La présente invention a pour but de mettre au point une nouvelle voie pour la synthèse de la thiéna- mycine et de ses analogues, selon laquelle le squelette azé- tidinone et la chaîne "-hydroxyéthyle latérale ou une chaî- ne latérale qui peut être facilement convertie en un grou- pe o C-hydroxyéthyle, sont formés simultanément dans la pre- mière étape de la synthèse et l'intermédiaire-clé résultant est converti ensuite en produit final recherché. On a constaté qu'en acylant avec du dicétène un malonate (à groupe amino protégé) de dialkyle et en faisant réagir le produit acylé résultant avec de l'iode et un al- coolate de métal alcalin, on obtient un composé d'azétidi- none représenté par la formule générale (VIII) ci-après H 3 C C (COOZ)2 N RI (VIII) contenant une chaîne e-acétyle latérale, qui peut être utilisée comme intermédiaire-clé dans la synthèse. Dans la formule ci-dessus, R' représente un grou- pe détachable protecteur du radical amido, de préférence '; un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs alcoxy en C 1 à 4 et Z est un groupe alkyle en C 1 à 5 Les intermédiaires de formule générale (VIII) et leur préparation sont décrits en détail dans la demande de brevet hongrois de la demanderesse n 2262/80 La prépa- ration de ces intermédiaires est également décrite dans les exemples de la présente invention. On a aussi observe, qu'avant de convertir l'in- termédiaire de formule générale (VIII) en thiénamycine ou en l'un de ses analogues, il est préférable de protéger le groupe cétone de la chaîne oeC-acétyle latérale à l'aide d'un groupe, en particulier un groupe cétal ou son thioanalogue qui peut être éliminé lors d'une étape ulté- rieure de la synthèse L'éthylène-glycol ou son thioanalo- gue, comme le mercapto-éthanol, peut être appliqué defaçon particulièrement préférée pour former le groupe protecteur éthylène-cétal ou hémithiocétal Le composé résultant de formule générale (VII) ci-après y '2 Il "t (Tri) 1 21 dans laquelle Y 1 et y 2 forment ensemble un groupe pour pro- téger temporairement la partie carbonyle, de préférence un groupe éthylène cétal ou un thioanalogue de celui-ci et R' et Z sont tels que définis plus haut, est traité alors par un halogénure de métal alcalin dans de la pyridine ou un solvant voisin ou dans du diméthylsulfoxyde aqueux, pour obtenir un composé représenté par la formule générale (VI) ci-après: y y 2 H H H 3 C -"C 7 cooz Dû -y (VI) dans laquelle R', Z, y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut. Le composé résultant de formule générale (VI) est un mélange des isomères cis et trans Les isomères peuvent être séparés l'un de l'autre par chromatographie ou bien, grâce à leur solubilité différente L'isomère trans séparé représenté par la formule générale (V Ia) ci-après y 1 H H H 50-o E 3 a C o N (V Ia) 0 RI peut être converti en acide trans-carboxylique représenté par la formule générale (V) ci-après y 1 Y H H \ / W C 000 H H 30 C 4 * (V) _____ (y) par hydrolyse Il est plus avantageux cependant de soumet- tre le mélange isomère lui-même à une hydrolyse, puisque la réaction est sélective, c'est-à-dire que seul l'ester trans se convertit en l'acide carboxylique respectif. L'acide trans-carboxylique séparé, représenté par la formule (V) est traité d'abord avec un activateur pour le groupe carboxy, puis avec du diazométhane et le composé résultant, représenté par la formule générale (IV) ci-après y y H H \ / ' I -COCHN J (Iv) est soumis à une transposition de Wolff en présence d'eau. De cette façon, on obtient un acide azétidinoacétique re- présenté par la formule générale (III) ci-après Y Y 2 H H H 20 \ HCO EH C 2 (III) 0 R' qui constitue la matière de départ du procédé conforme à la présente invention Dans les formules générales (V), (IV) et (III), R', Y 1 et y 2 sont tels que décrits plus haut. Certains des composés de formule générale (VII) sont décrits dans la demande de brevet n 2263/80 de la demanderesse, tandis que les autres composés de formule générale (VII) ainsi que les composés de formules généra- les (VI) à (III) sont décrits dans d'autres demandes de brevet de la demanderesse La préparation de ces composés est aussi décrite dans les exemples de la présente inven- tion. Les composés de formule générale (III) peuvent être convertis en nouveaux esters représentés par la for- mule générale (II) ci-après yl Y H H H 3 C-C CH 2 CX i i o J C éII) selon des méthodes connues en elles-mêmes et le groupe protecteur R' des esters résultants est ensuite éliminé jour donner les composés de formule générale (I) Ces der- niers composés peuvent être convertis en thiénamycine ou ses analogues, de la façon indiquée dans le schéma A Dans les formules énumérées dans le Schéma A O X,Y 1 et y 2 sont tels que définis ci-dessus, Q est un groupe alkyle en C 1 à 5 ou un groupe benzyle substitué, Q' est un groupe alkyle en C 1 à 5, un groupe benzyle substitué, un atome d'hydrogène ou un ion de métal alcalin et R" est un groupe benzyle, aminoéthyle ou N-acylaminoéthyle. 2 5 1 8 9 9 5 Schéma (A) y 1 y 2 H H Cc 3 1 H t, HCOOH E. -1 H H 5,/Pd/c sel du semiester malonique e H H t CH 2 COCINJ 2 COOQ azide sulfoniaue el H DQ 1 5 sel de Rh H 0-acylation formation de Ir sel de mercaptan H ' - 1 SR ## q C 00 Q 3 f, O I 12 CO. _r, CH. l 1 ' C) 4 ' A partir de ces données, la présente invention est relative à un procédé pour la préparation d'un compo- sé de formule générale (I), dans laquelle: y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détachable protec- teur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou un de ses thio-analogues, et X est un groupe estérifiant détachable sélectivement, de préférence un groupe arylméthyle-ou diarylméthy- le, selon lequel un composé de formule générale (III), o y 1 et 2 sont tels que définis plus haut et R' est un groupe déta- chable protecteur du radical amido autre qu'un groupe phé- nyle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants'alcoxy en C 1 à 4 est conver- ti en un ester'de formule générale (Il), o X, R', Y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, selon une méthode con- nue en elle-même et le groupe protecteur R' de l'ester ré- sultant est ensuite éliminé, ou le groupe protecteur R' d'un composé de formule gé- nérale (II) o X, R', Yi et y 2 sont tels que définis plus haut, est éliminé. Dans la première étape du procédé ci-dessus, on fait réagir un acide azétidine-acétique de formule généra- le (III) avec un agent estérifiant qui fournit un groupe estérifiant détachable de façon sélective Il est préféré d'appliquer des agents estérifiants qui fournissent un groupe X, en particulier un groupe arylméthyle ou diaryl- méthyle qui peut être enlevé ultérieurement par réduction. Le phényl diazométhane et le diphényl diazométhane se révè- lent particulièrement intéressants comme agents estéri- fiants. L'ester résultant de formule générale (II) est séparé du mélange réactionnel, éventuellement, ou il est soumis à l'étape consécutive directement dans le milieu de réaction dans lequel il est formé. Le groupe protecteur R' peut être éliminé par des méthodes oxydantes Lorsqu'un groupe diméthoxybenzyle pro- tecteur doit être éliminé, un composé de type péroxydisul- fate, de préférence du péroxydisulfate de potassium ou de sodium (K 25208, Na 25208) est appliqué à titre d'agent oxy- dant La réaction est effectuée en présence d'eau et d'un solvant organique et le mélange est tamponné à p H-i 7. Lorsqu'un groupe protecteur méthoxyphényle doit être éliminé, il est préféré d'appliquer un sel de cérium (IV) comme agent oxydant, en présence d'un acide. Une solution de nitrate cérique ammoniacal dans de l'a- cide sulfurique aqueux dilué se révèle particulièrement appropriée à ce propos L'oxydation est effectuée en pré- sence d'un solvant organique. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention sera mieux comprise à l'aide du com- plément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Trans-l 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4 oxo-2-azétidinyl 7 -acétate de benzhydryle 3,05 g ( 15,75 mmoles) de diphényl diazométhane sont ajoutés à température ambiante à une solution agitée de 5,48 g ( 15 mmoles) d'acide Ztrans-1-( 2,4-diméthoxyben- zyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acé- tique dans 50 ml de dichlorométhane Lorsque le dégagement d'azote cesse quelques gouttes d'acide acétique sont ajou- tées au mélange pour détruire le diphényl-diazométhane en excès La solution est évaporée à sec et le résidu (pesant 6,77 g) est dissous dans 84 ml d'acétonitrile La solution est additionnée de 16,20 g ( 60 mmoles) de péroxydisulfate de potassium (K 25208), de 21,60 g ( 120 mmoles) de phos- phate disodique monohydraté (Na 2 HP 04,H 20) et de 54 ml d'eau et le mélange est agité vigoureusement pendant 4 heures, porté à ébullition, puis refroidi Le mélange ré- actionnel froid est filtré et les deux phases du filtrat sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est ex- traite à trois reprises avec des portions de 30 ml d'acé- tate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est éva- poré Le résidu est dissous dans du benzène et la solution est envoyée dans une colonne de chromatographie (adsorbant: Kielselgel 60, O = 0,050 à 0,200 mm, agent éluant: mé- lange 7:2 de benzène et d'acétone) pour fournir 2,68 g ( 47 %) du produit dont le nom est indiqué dans le titre; p.f:130 'C (éthanol} Analyse: valeurs calculées pour C 22 H 23 NO 5 ( 387,41): C: 69,27 %, H: 6,08 %, N: 3,67 %; valeurs trouvées: C: 69,15 %, H: 6,20 %, N: 3,55 %. IR (K Br): 3250, 2900, 1760, 1740 cm 1. 1 H RMN (CDC 12): = 1,39 (s, 3 H), 2,63 (dd, 2 H, J = 4,4 Hz), 2,89 (dd, 2 H, J= 9,1 Hz), 5,97 (m, 5 H), 6,12 (s, 1 H), 6,9 (s, 1 H), 7,28 (s, 10 H) ppm. La substance de départ est préparée de la façon suivante: a) Un mélange de 109,8 g ( 0,66 mole) de 2,4-dimétho- xybenzaldehyde, 72 ml ( 0,66 mole) de benzylamine et 660 ml de méthanol est agité à la température ambiante pendant minutes, si bien qu'une solution claire est obtenue à partir de la suspension La solution est refroidie avec de l'eau glacée et additionnée peu à peu de 13,2 g ( 0,33 mole) d'hydrure borosodique. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie sur couche mince (Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 9:1 de benzène et d'acétone) et à la fin de la réaction, le mélange est évaporé à sec, sous vide Le résidu est mélangé avec 300 ml d'eau et le mélange aqueux est extrait avec des portions de 500 ml, 200 ml et 200 ml d'éther. Les solutions éthérées sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées, puis le filtrat est additionné de 112 ml ( 0,66 mole) de bromomalonate de diéthyle et de 33 ml ( 0,66 mole) de triéthylamine Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 2 à 3 jours Le bromure de triéthylammonium séparé, est filtré, puis lavé à l'éther La liqueur-mère est évaporée et le résidu est recristallisé dans 150 ml d'éthanol Le produit brut résultant ( 210 g) est à nouveau recristallisé dans 400 ml d'éthanol et fournit 197 g ( 72 %) de N-benzyl-N-( 2,A-d 4 iméthoxybenzyl)- amino-mnalonate de diéthyle; p f: 62-63 C (éthanol). IR (K Br): 1750,i 725 cm, d. b) 61,7 g ( 0,149 mole) de N-benzyl-N-( 2,4-dimétho- xybenzyl)-amino-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) c i de S su S, sont hydrogénés dans 500 ml d'éthanol sous pression atmosphérique en présence d'environ 20 g de catalyseur constitué par du palladium sur du charbon Le cata- lyseur est filtré et le filtrat est évaporé On recueille 47,1 g ( 97 %) de ( 2,4-diméthoxybenzylamino)-malonate de diéthyle Le produit peut être converti en son chlorhydrate par réaction avec de l'acide chlorhydrique Le chlorhydrate fond à 122-124 "C après recristallisation dans l'acétat E d'éthyle. Analyse: Valeurscalculées pour C 16 H 24 C 1 N 06 ( 361 82): C: 53,11 %; H: 6 69 %, Ci: 9 80 %; N: 3 87 %; " trouvées C: 52 51 %, H: 6 77 %, Ci: 10 30 %; N: 4 09 %. IR (film): 3250, 2900, 2850, 1730, 1720 cm-1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 3 (t, 6 H), 3 78 (s, 3 H), 3 82 (s, 3 H), 4 21 (q, 4 H), 6 20 (s, 2 H), 6 4-6 6 (m, 2 H) + 7 3-7 55 (m, 1 H), 7 7 (large s, 1 H) ppm. c) Un mélange de 39,6 g ( 0,122 mole) de ( 2,4-diméthox benzylamino)malonate de diéthyle, préparé selon le point b) ci -dessus, 80 ml d'acide acétique glacial et 12,3 g ( 11,2 ml, 0,146 mole) de dicétène, est porté à ébullition pendant 0,5 heure Le solvant, l'acide acétique glacial,est distillé sous vide sur un bain-marie d'eau et le résidu huileux est trituré avec 150 ml d'eau La substance cristallin résultante est dissoute dans 60 ml d'acétate d'éthyle et précipitée avec de l'éther de pétrole On recueille 29,6 g ( 60 %) de N-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-hydroxy-3-méthyl- -oxo-2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère,p f: 106-107 C. Analyse: Valeurscalculées pour C 20 H 27 NO 8 ( 409,43): C: 58,67 %, H: 6,65 %, N: 3,42 %; " trouvées C: 58,79 %, H: 6,33 %, N: 3,34 %. IR (K Br): 3400, 2950, 2850, 1730 ( 1740, sh), 1710 cm 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 1 (t, 3 H), 1 17 (t,3 H), 1 52 (s,'3 H), 2 8 ( (m, 3 H) ppm. d) On met 20,5 g ( 50 mmoles)du produit préparé de la façon décrite dans le point c) ci-dessus en sus- pension dans 50 ml d'éther anhydre et on ajoute simultanément zne solution de 3,45 g ( 150 mmoles) de sodium métallique dans 100 ml d'éthanol anhydre et une solution de 12,7 g ( 50 mmoles) d'iode dans 150 ml d'éther anhydre, à partir de deux ampoules à brome,à la suspension vigoureusement agitée et refroidie par de l'eau glacée Ensuite, on ajoute au mélange agité, 5 g d'hydrosulfite de sodium, dissous dans ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le mélange est introduit dans une ampoule à décanter et 60 ml d'eau sont ajoutés pour dissoudre les sels minéraux séparés. La phase organique-est enlevée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé Le résidu huileux, pesant 18,5 g est cristallisé dans 30 ml de 2-propanol On obtient: 10 9 g ( 54 %) de 3-acétyl-l-( 2,4- diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle; p f: 84-85 C ( 2-propanol). Analyse: Valeuiscalculées pour C 20 H 25 NO 8 407 41): C: 58 96 %, H: 6 19 %, N: 3 44 %; trouvées: C:58,99 %, H: 6,04 %, N: 3,57 % IR (K Br): 2900, 1780, 1740, 1710 c M-1 H RMN (CD C 13): 6 = 1 12 (t, 3 H), 1 21 (t, 3 H), 2 31 (s, 3 H), 3 76 (s, 6 H), 3 8-3 4 (m, 4 H), 4 53 (d, 1 H), 4 63 (d, 1 H), 4 69 (s, 1 H), 6 3-6 4 (m, 2 H) + 7 07 (d, 1 H) ppm. e) On ajoute goutte à goutte 179 ml ( 206 g, 1,452 mole) de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à une solution: vigoureusement agitée de 179 g ( 0,484 mole) de 3-acêtyl-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle et 107 ml ( 120 g, 1,936 mole) d'éthyl èneglycol dans 500 ml de dioxane anhydre, tandis qu'un refroidissement par de l'eau glacée est assuré Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant un jour, pendant lequel il est agité de temps en temps Ensuite, on ajoute lentement 415 g ( 1,452 mole) de Na CO 3, O 10 H 20 au mélange agité et refroidi avec de l'eau glacée et on agite le mélange pendant minutes Ensuite, on ajoute 1 litre d'éther et 1 litre d'eauet les phases sont séparées l'une de l'autre La phase aqueuse est secouée à deux reprises avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et le filtrat est évaporé. Le résidu est additionné de 33,9 g ( 0,58 mole) de chlorure de sodium, 17, 4 ml ( 0,968 mole) d'eau et 220 ml de diméthyl sulfoxyde et le mélange est agité sur un bain d'huile à 180 C. Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl, solvant révélateur: mélange 6:4 de b Enzène et d'acétate d'éthyle). A la fin de la réaction, c'est-à-dire après environ 15 heures, le mélange est versé dans 1100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, le mélange résultant est secoué avec 1000 ml, puis deux fois avec des portions de 500 ml d'éther diéthylique lessolutions éthérées sont combinées, décolorées avec du charbon, séchées sur du sulfate de magnésium et le filtrat est évaporé à un volume final d'environ 200 ml Cette solution concentrée est refroidie avec de l'eau glacée et fournit 59 g ( 35 %) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)- 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle; P f: 95 C. f) UN mélange de 0,5 g ( 1,2 mmole) de 3-acétyl- 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle préparé selon le point d) ci-dessus, 3 ml de tétrahydrofurane anhydre et 0,53 g ( 3,6 mmoles) de mercapto-éthanol est porté à ébullition pendant 4 heures, puis 10 ml d'eau et 10 ml de chloroforme sont ajoutés au mélange de réaction La phase organique est séparée, lavée avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et le produit est séparé du filtrat par chromatographie prépa- rative sur couche mince (adsorbant: Kieselgel 60 PF 254 + 366, mélange révélateur: mélange 8:2 de toluène et d'acétone). On obtient: 0.30 g ( 53 %) de 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-mêthyl-1,3-oxathiolan-2-yl)-4-oxo-2,2-azétidine- dicarboxylate de diéthyle. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 0 8-1 55 (m, 6 H), 1.72 + 1 77 (d, 3 H), 2 9 -3 4 (m, 2 H), 3 75 (s, 6 H), 4 0-5 0 (m, 9 H), 6 4 (m, 2 H) + 7 l (d, 1 H) ppm. g) Une solution de 5,21 g ( 0,130 mole) d'hydroxyde de sodium dans 60 ml d'eau est ajoutée à une suspension de 41,2 g ( 0 109 mole) de trans-l-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylate d'éthyle préparé selon le point e) ci-dessus, dans 50 ml d'éthanol sous agitation et avec refroidissement avec de l'eau glacée et l'agitation est poursuivie jusqu'à obtention d'une solution claire (environ 20 minutes) On ajoute 100 ml d'eau à la solution et secoue le mélange avec 100 ml d'éther La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis secouée rapidement avec 100 ml, puis deux fois avec des portions de 50 ml de dichlorométhane. Les solutions dichlorométhaniques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé. Le résidu huileux est cristallisé à partir d'un mélange de toluène et d'éther de pétrole pour fournir 35 g ( 92 %) d'acide trans-l-( 2,4-diméthoxybenzvl)-3-( 2-méthyl-1,3- dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique; p f: 117-1189 C (toluène). Analyse: Valeurs calculées pour C 17 H 21 NO 7 ( 351 35): C: 58 11 %, H: 6 03 %, N: 3 99 %; Valeur trouvées: C: 58 17 %, H: 6 30 %, N: 4 24 % IR (K Br) 3500-2500, 2900, 1760, 1720 cm-1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 39 (s, 3 H), 3 -50 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 77 (s, 3 H), 3 79 (s,3 H), 3 86 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3.96 (m, 4 H), 4 21 + 4 56 (d, 2 H, JAB= 15 Hz), 6 44 (m, 2 H)+ 7 15 (d, 1 H, J= 10 Hz), 7 58 (large s, l H)ppm. h) 7,3 ml ( 52,5 mmoles) de triéthyl amine sont ajoutés à une solution de 17 6 g ( 50 mmoles) d'acide trans- 1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 4-oxo-2-azétidine-carboxylique préparé selon le point g) ci-dessus, dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis ,0 ml ( 52,5 mmoles)de chloroformate d'éthyle sont ajoutés au mélange, refroidi avec de la glace Le mélange est refroidi à -15 C, agité à cette température pendant 20 minutes et le sel de triéthylamine séparé est filtré à même température sous atmosphère d'argon Une solution de mmoles de diazométhane dans 230 ml d'éther diéthylique froid est ajoutée au filtrat Le mnlange est agité, laissé se réchauffer à la température ambiante et a Drès'2 heures d'agitation, évaporé à sec Le résidu brun épais est dissous dans 20 ml de benzene et le produit est séparé par chroma- tographie sur colonne (adsorbant: 150 g de Kieselgel 60, 0 = 0,063 à 0, 200 mmn, agent éluant: mélange 7:2 de benzene et d'acétone) On recueille: 12 0 g ( 64 %) de trans-4- (diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3- dioxolan-2-yl)-2-azétidinone. Analyse: Valeur calculées pour C 18 H 2 l N 306 ( 375 37): C:57 59 %, H: 5 64 %; Valeurs trouvées C:57 78 %, H: 5 39 %. -1 IR (K Br): 2900, 2110, 1760 cm i) Un mélange de 2,25 g ( 6 mmoles) de trans-4- (diazoacétyl)-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl-l,3- * dioxolan-2-yl)-2-azétidinone préparée selon le point h) ci- dessus, 100 ml de tétrahydrofurane dépourvu de peroxyde et 50 ml d'eau, est irradié pendant environ 4 heures, avec une lampe à mercure à hautepression (HPX 125), plongée dans un réacteur en pyrex, sous atmosphère d'argon La solution est évaporée sous vide à un volume final de 50 ml et le concentrat est dilué avec de l'eau,à 130 ml On ajoute 2,4 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium au mélange aqueux et le mélange alcalin est lavé à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane. Ensuite, la phase aqueuse est acidifiée à p H = 2 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux concentré La solution acide est extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les extraits sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium,filtrés et le filtrat est évaporé à eec Le résidu est cristallisé dans l'éther On recueille 1,82 g ( 83 %) d'acide trans-1-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3- ( 2-méthyl 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 117-acêtiaque p.f: 124 C (éther). Analyse: Valeurs calculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365,37): C:59 17 %, H: 6 34 %, N: 3 83 %; Valeurstrouvées C:59 22 %, H: 6 49 %, N: 4 07 %. -1 IR (K Br): 3500-2300, 2900, 1730, 1700 cm EXEMPLE 2 Trans-D-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny; 7-acé- tate de benzhydryle 0,28 g ( 0,65 mole) de trans-E 3-( 2-méthyl-1,3-dioxo- lan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinylj acétate de benzhydryle 'est dissous dans 2 ml d'acétone et une solu- tion de 0,9 g ( 1,6 mole) de nitrate cérique d'ammonium lCe(NH 4)2 (NO 3) 6 ldans 2 ml d'acide sulfurique aqueux à 5 % est ajout 4 egoutte-â-goutte au mélange agité, à la température ambiante Le mélange réactionnel est agité pendant 2 minu- tes supplémentaires, puis neutralisé avec précaution, avec une solution aqueuse à 5 % de carbonate acide de sodium. Ensuite, le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 4 ml d'acétate d'éthyle Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé sous vide Le résidu huileux est purifié par chromatographie préparative en couche min- ce (adsorbant: Kieselgel 60, O = 0,050-0,200 mm; agent éluant: mélange 7:2 de benzène et acétone) pour obtenir 0,06 g ( 30 %) du composé recherché Ce composé est identi- que à celui qui est préparé de la façon décrite dans l'e- xemple 1. La substance de départ est préparée de la façon. suivante: a) Un mélange de 24,6 g ( 0,2 mole) de 4-méthoxyaniline et 23,9 g ( 17 ml, 0,1 mole) de bromomalonate de diéthvle est agité à la température ambiante pendant 2 jours La masse résultante est triturée avec 100 ml d'éther difthylique, le bromhydrate de 4-méthoxy-anisidrine séparé est filtré et lavé avec une petite quantité d'éther diéthylique La liqueur-mère est évaporée et le résidu est cristallisé dans de l'acide acétique dilué On obtient 13 2 g( 47 %) de ( 4-méthoxyanilino) -malonate de diéthyle: p f: 64-65 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 14 H 19 NO 5 ( 281 31): C: 59 77 %, H: 6 81 %, N: 4 99 % Valeurs trouvées C: 59 99 %, H: 6 97 %, N: 5 25 %. -1 IR (K Br): 3300, 1775, 1725 cm 1 I RMN (CDC 13): 6 = 1 23 (t, 6 H, J = 7 2 Hz), 3 67 (s, 3 H), 4,2 (q 4 H, J = 7 2 Hz), 4,62 (s, 1 H), 4 1-4 5 (large s, 1 H), 6,55 ( 2 H) + 6 73 ( 2 H, AA'BB', J = 9 Hz) ppm. b) Un mélange de 11,2 g ( 0,04 mole) de ( 4-méthoxy- anilino)-malonate de diéthyle, préparé selon le point a) ci-dessus, 15 ml d'acide acétique glacial et 4 g ( 3,7 ml, 0,048 mole) de dicétène est porté à ébullition pendant 0,5 heure La solution est évaporée sous vide, le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique et le solide est filtré et séparé On recueille 10 5 g ( 72 %) de 1-( 4- méthoxyphénul)-3-hydroxy-3-méthyl-5-oxo-2,2-pyrrolidine- dicarboxylate de diéthyle et/ou son tautomère; p f: 136-137 C (acétate d'éthyle). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 23 NO 7 ( 365 38): C: 59 17 %, H: 6 39 g N: 3 83 % Valeurs trouvées C: 58 98 %, H: 6 90 %, N: 4 04 %. IR (K Br): 3600-3000, 1760, 1740, 1685 cm-1. H RMN (CD C 13): 6 = 1 07 (t, 3 H, J= 7 2 Hz), 1 28 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 58 (s, 3 H), 2 76 (s,2 H), 3 64 (s, 1 H), 3 76 (s, 3 H), 4 1 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 27 (q, 2 H, J = 7 2 Hz) 6.7 ( 2 H) + 7 0 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. c) 9,1 g ( 0 025 mole) de 1-( 4-méthoxyphényl)-3-hydroxy -3-méthyl-5-oxo2,2-pyrrolidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point b) cide-s su S sont mis en suspension dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre et une solution de 1,72 g de sodium métallique dans 30 ml d'éthanol anhydre, ainsi qu'une solution de 6,35 g ( 0,025 mole) d'iode dans 50 ml d'éther diéthylique anhydre sont versées goutte à goutte simultanément dans la suspension vigoureusement agitée et refroidie avec de la glace Ensuite, le mélange est versé dans 100 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 2 g d'hydrosulfite de sodium et 2 ml d',acide acétique glacial sont ajoutés La phase éthérée est séparée et la phase aqueuse est extraite à trois reprises avec des por- tions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases éthérées sont combinées, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec du 2-propanol pour obtenir 6 2 g ( 68 %) de 3-acétyl-1-( 4-métho- xyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; p f: 70-71 C (éthanol). Analyse: Valeurscalculées pour C 18 H 21 N 07 ( 363 38): C: 59 50 %, H: 5 82 %, N: 3 85 %; Valeurs trouvées C: 59 04 %, H: 5 84 %, N: 4 08 % -1 IR (K Br): 1760, 1735, 1720 cm 1 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 20 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 22 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 2 33 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 4 17 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 19 (q, 2 H, J = 7 2 Hz), 4 7 (s, 1 H), 6 7 ( 2 H) + 2 31 ( 2 H, AA', BB', J = 9 Hz) ppm. d) 6 g ( 0 0165 mole) de 3-acétyl-1 l-( 4-méthoxyphényl)- 18995 4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point c) ci-dessus, sont dissous dans 20 ml de dioxane anhydre et 4,1 g ( 3,75 ml, 0,066 Mole) d'éthylène glycol. On ajoute goutte à goutte 7,1 g ( 6,3 ml, 0,05 mole) de complexe de trifluorure de bore-éthérate de diéthyle à la solution agitée et refroidie par de la glace et le mélange de réaction est agité pendant 2 heures supplémentaires à la température ambiante La solution est alcalinisée avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis additionnée de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est trituré avec de l'éther diéthylique pour obtenir 6 g ( 89 %)de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1- ( 4-méthoxyphényl) -4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle cristallin; p.f: 82-83 C (éthanol). Analyse: Valeurs calculées pour C 20 H 25 NO 8 ( 407 43): C: 58 96 %, H: 6 18 %, N: 3 44 %; Valeurs trouvées C: 58 70 %, H: 5 68 %, N: 3 63 %. -1 IR (K Br): 1740 cm 1 (large) 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 17 (t,'3 H, J = 7 2 Hz); 1.26 (t, 3 H, J = 7 2 Hz), 1 5 (s, 3 H), 3 7 (s, 3 H), 3 9 (m, 4 H) , 4 2 (m, 5 H), 6 67 ( 2 H) + 7 34 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. e) 11 g ( 0,0245 mole) de 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan - 2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2,2-azétidine-dicarboxylate de diéthyle, préparé selon le point d) de la Méthode II, sont dissous dans 20 ml de diméthyl sulfoxyde, puis 1,72 g ( 0,0295 mole) de chlorure de sodium et 0, 9 ml ( 0,049 mole) d'eau sont ajoutés et le mélange est agité à 175 C jusqu'à achèvement de la réaction Le progrès de la réaction est suivi par chromatographie en couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl; solvant révélateur: mélange 6:4 de benzène et d'acétate d'éthyle). Le mélange est refroidi,versé dans 150 ml d'une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à trois reprises avec des portions de 50 ml d'éther diéthylique Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magné sium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux résultant, pesant 6 g est dissous dans 25 ml d'éthanol à 96 %, puis additionné d'une solution de 0,72 g ( 0,018 mole) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau, avec refroidissement par de l'eau glacée Le mélange est agité pendant 0,5 heure, puis dilué avec 50 ml d'eau et lavé à deux reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à p H = 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré anueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 25 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé Le résidu huileux est cristallisé avec du benzène. On recueille 4 g ( 54 %) d'acide trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan -2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidine-carboxylique. Analyse: Valeurs calculées pour C 15 H 17 NO 6 ( 307 32): C: 58 63 %, H: 5 57 %, N: 4 56 %; Valeurs trouvées C: 58 40 %, H: 5 80 %, N: 4 66 %. 1. IR (K Br): 3400-2700, 1750 (large) cm 1. 1 H RMN (CDC 13): 6 = 1 5 (s, 3 H), 3 7 (d, 1 H, J= 2 5 Hz), 3 76 (s, 3 H) , 4 0 (m, 4 H), 4 38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 6,82 ( 2 H) + 7 26 ( 2 H, AA' BB', J = 9 5 Hz), 9 2 (s, 1 H) ppm. f) 1,11 g ( 1 56 ml, 0 011 mole) de triéthyl amine anhydre, est ajouté à une solution de 3 g ( 0,01 mole) d'un composé préparé selon le point e) i-dessus, dans ml de tétrahydrofurane anhydre La solution est refroidie à -15 C et additionnée goutte à goutte de 1,2 g ( 1,06 ml, 0,011 mole) de chloroformate d'éthyle,sous agitation Apres minutes d'agitation le sel séparé est filtré sous atmos- phère d'azote et une solution de 4,8 g ( 0,025 mole) de diazométhane dans de l'éther diethylique est ajoutée au filtrat à la température ambiante Apres 2 heures d'agi- tation, l'exèès de diazométhane est décomposé avec de l'acide acétique et la solution est évaporée sous vide Le résidu huileux cristallise lentement On obtient 3 g ( 90 %) de trans-4-(diazoacétyl)-3-( 2-méthyl-1, 3-dioxo'an-2-yl) -1-( 4-méthoxyphényl)-2-azétidinone; p f: 95-96 C (benzène et éther). -1 IR (K Br): 2200, 1760, 1640 cm H RMN (CDC 13): 6 = 1 50 (s, 3 H), 3 51 (d, 1 H, J = 2 6 Hz), 3 75 (s, 3 H), 4 05 (m, 4 H), 4 31 (d, 1 H,J = 2.6 Hz), 5 47 (s, 1 H), 6 85 ( 2 H) + 7 30 ( 2 H, AA' BB', J = 9 Hz) ppm. g) 3,3 g ( 0 01 mole) de trans-4-(diazoacétyl)-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-2-azé- tidinone préparée selon le point f) ci-dessus, sont dissous dans un mélange de 50 ml d'eau et 100 ml de tétrahydrofurane Le mélange est irradié avec une lampe à mercure à haute pression dans un photoréacteur sous atmos- phère d'azote (la réaction est réalisée à la température ambiante) et le progrès de la réaction est suivi par chro- matographie en'couche mince (adsorbant: Kieselgel G selon Stahl;solvant révélateur: mélange 7:1 de benzène et d'acétone> Lorsque la réaction est terminée, le tétrahydroz furane est distillé sous vide, le résidu est alcalinisé avec une solution aqueuse à 20 % d'hydroxyde de sodium et la solution est lavée à deux reprises avec des portions de ml de dichlorométhane La phase aqueuse est acidifiée à D = 1-2 avec de l'acide chlorhydrique concentré aqueux, puis extraite à trois reprises avec des portions de 20 ml de dichlorométhane Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le filtrat est évaporé On obtient 1,6 g ( 50 %) d'acide /Erans-3- ( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo- _ 2-azétidinyl 3 -acétique. Pnalyse: Valeurs calculées pour C 6 H 19 NO 6 ( 321 33): C: 59 80 %, H: 5 96 %, N: 4 36 %, Valeurs trouvées C: 59 60 %, H: 5 76 %, N: 4 08 %. IR (film): 3500-2500, 1760-1700 cm-1. h) On dissout 1,0 g ( 3,12 mmoles) du composé préparé selon le point g) c i-de S su S, dans 10 ml de dichloro- méthane et on y ajoute goutte à goutte une solution de 0,53 ( 3,12 mmoles) de diphényl diazométhane dans 10 ml de dichlo- rométhane en agitant, à la température ambiante Lorsque le dégagement de gaz s'arrête, la solution est évaporée sous vide On obtient 1 45 g ( 98 %) de trans-/'3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17 -acétate de benzhvdrvle. Analyse: Valeurs calculées pour C 29 H 29 NO 6 ( 487 55): C: 71 44 %, H: 5 99 %, N: 2 87 %; Valeurs trouvées C: 71 13 %, H: 6 21 %, N: 2 93 %. H R'MN (CDC 13): 6 = 1 35 (s, 3 P), 2 7-3 1 (m, 2 H), O 3.38 (d, 1 H, J = 2 5 Hz), 3 72 (s, 3 H), 3 8-4 1 (m, 4 H), 4.1-4 5 (m, 1 H), 6 85 (s, 1 H), 6 7-7 4 (m, 14 H) ppm. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de fa on plus explicite; elle en embrasse au contrai- re toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du techni- cient en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. Revendications 1 Procédé pour la préparation d'un composé représen- té par la formule générale (I) ci-après: y 1 y 2 yy H H 3 C CH 2 COOX 0 (I o-. dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détacha- ble protecteur du radical carbonyle, de préférence un grou- pe cétal ou un thioanalogue de celui-ci, et X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe arylméthyleou diarylméthyle, caractérisé en ce qu'un composé représenté par la formule générale (III) ci- après: y 1 H H / wa CH 2 C 00 H O R III) dans laquelle y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut et R' est un groupe détachable protecteur du radical amido autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plusieurs substituants alcoxy en C 1 à 4 ' est converti en un ester représenté par la formule générale (II) ci-après y 1 y 2 H H Hs C C CHCOOX O X, (II) RI o X, R', y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, d'une manière connue en elle-même et le groupe R' protecteur de l'ester résultant est éliminé, ou bien le groupe protecteur R' d'un composé de formule générale (II), o X, R', y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut, est éli- miné. 2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (III), o R', y 1 et y 2 sont tels que définis plus haut,est amené à réagir avec du phényl-diazométhane ou du diphényl diazométhane. 3 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe protecteur R' d'un composé de formule générale (II) est éliminé avec un composé du type péroxy- disulfate ou avec un sel cérique en présence d'un acide. 4 Procédé selon la revendication 1, pour la prépara- tion de trans-D 3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidinylj-acétate de benzhydryle, caractérisé en ce qu' on fait réagir l'acide etrans-( 2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2- méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 11-acétique avec du diphényl diazométhane, puis avec un péroxydisulfa- te. Procédé selon la revendication 1, pour la prépara- tion de trans-/3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2- azétidiny 17-acétate de benzhydryle, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'acide /trans-3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)- 1-( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidinyl W-acétique avec du diphényldiazométhane, puis avec un sel cérique dans un milieu acide. 6 Composé caractérisé en ce qu'il est representé par la formule générale (II) ci-après y 1 Y H H Ca 2 _CH 000 XOO o 2 i (TT) dans laquelle y 1 et y 2 forment ensemble un groupe détacha- f W 2518995 ; ble protecteur du radical carbonyle, de préférence un groupe cétal ou son thioanalogue, X est un groupe estérifiant détachable de façon sélective, de préférence un groupe aryl- méthyle ou diarylméthyle, et R' est un groupe détachable pro- tecteur du radical amido autre qu'un groupe phényle, de préférence un groupe phényle ou benzyle portant un ou plu- F sieurs substituants alcoky en C 1 à 4 ' 7 Composé selon la Revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans/3-( 2-méthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-1- ( 4-méthoxyphényl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétate de benzhydryle. 8 Composé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il s'agit du trans/1-2,4-diméthoxybenzyl)-3-( 2-méthyl- 1,3-dioxolan-2-yl)-4-oxo-2-azétidiny 17-acétate de benz- hydryle. 9 Composé selon la formule générale (I), o Y 1, y 2 et X sont tels que définis dans la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il est préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5.