Brevet FR2514767A1 — publié le 19830422

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la furobenzazépine, leur prépara- tion et les médicaments contenant ces dérivés. L'invention concerne en particulier les 4-pipérazinyl-l OH-furol 3,2-cll 1 benzazépines, désignées par la suite comme composés de l'invention Il convient de noter qu'un composé de l'invention peut éventuellement être substitué sur l'une quelconque des positions libres. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule I (I) R 2 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, hydroxyalkyle ayant au maximum 4 atomes de carbone ou l'un de ses esters physiolo'giquement acceptables et hydrolysables, alcoxyalkyle ayant au maximum 6 atomes de carbone, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloalkylalkyle en C 4-C 7 ou phénylalkyle en C 7-C 9, R 2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe tri- fluorométhyle, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C-C 4 ou alkylthio en C 1-C 4, et R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4. Les groupes alkyle, alcoxy ou alkylthio contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone Le groupe hydroxyalkyle contient de préférence 2 ou 3 atomes de carbone; le groupe hydroxy est de préférence fixé sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adja- cent à l'atome d'azote Dans le groupe alcoxyalkyle, le reste alcoxy est de préférence situé en position terminale de la chaîne alkylène, cette dernière conte- nant de préférence 2 ou 3 atomes de carbone, spéciale- ment 2 atomes de carbone Le reste alcoxy du groupe alcoxyalkyle est de préférence un reste méthoxy Le groupe cycloalkyle ou le reste cycloalkyle du groupe cycloalkylalkyle, est avantageusement un groupe cyclopentyle et spécialement cyclopropyle Le reste alkyle du groupe cycloalkylalkyle est avantageusement un reste méthyle Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore, spécialement le chlore. R 1 signifie de préférence l'hydrogène ou un groupe alkyle R 2 signifie de préférence l'hydrogène ou un halogène R 2 est situé de préférence en position 7 ou 8, spécialement en position 7. Par esters physiologiquement acceptableset hydrolysables du groupe hydroxyalkyle, on entend les esters qui, sous les conditions physiologiques, sont scindés en composés correspondants comportant un groupe hydroxyalkyl pipérazinyle De tels esters sont en particulier dérivés d'acidesalcanolquesen C 2-C 18 et alcénolques en C 4-C 18. L'invention concerne également un procédé de préparation des composésde l'invention, procédé selon lequel on fait réagir un dérivé approprié de la l OH-furo E 3,2-cllllbenzazépine comportant un groupe susceptible d'être éliminé ou un groupe carbonyle en position 4, avec une pipérazine appropriée. En particulier, on peut préparer les composés de formule I tels que définis précédemment, en faisant réagir un composé de formule II Z Y X zy R 3 0 R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont les significations données précé- demment, et i) Z et Y forment ensemble une liaison double et X signifie un groupe susceptible d'être éliminé, ou bien ii) Z signifie l'hydrogène et Y et X forment ensemble,avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe \C-= O, avec un composé de formule III N N-R (III) /- dans laquelle R 1 a la signification donnée précédem- ment. Le procéde peut être effectué selon les mé- thodes conventionnelles pour la préparation de composés similaires par condensation. La réaction du dérivé de la l OH-furo E 3; 2-cl lllbenzazepine comportant un groupe susceptible d'être éliminé en position 4, en particulier un composé de formule II dans laquelle Z et Y forment ensemble une double liaison et X signifie un groupe susceptible d'être éliminé, tel qu'un halogène, spécialement le chlore, ou un groupe mercapto, alcoxy en C 1-C 4, alkylthio en C 1-C 4, p-nitrobenzylthio ou tosyloxy, est effectueeavantageusement dans un solvant organique inerte tel que le xylène, le toluène ou le dioxanne, à une température comprise entre 50 et 170 Lorsqu'on utilise comme produit de départ une l OHfurol 3,2-clúll benzazepine comportant un groupe carbonyle en position 4, en particulier un composé de formule II dans laquelle Z signifie l'hydrogène et Y et X forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe >C= 0, le composé de formule III est mis en jeu avantageusement sous forme de complexe métallique comprenant un métal du groupe I Vb du système périodique, ou le vanadium La réaction est effectuée avantageu- sement en présence d'un agent accepteur d'acides, comme par exemple la triéthylamine, la pyridine, la diméthylaniline,ou d'un excès du composé de formule III. Comme métal, on utilise de préférence le titane Le complexe est obtenu avantageusement à partir du tétra- chlorure métallique. Les produits de départ peuvent être préparés selon des méthodes connues, par exemple comme décrit ci-après. Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la préparation d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière analogue aux composés connus ou selon les procédes décrits ci-après. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en sels d'addition d'acides selon les méthodes connues, et vice versa Comme acides appropriés pour la formation de sels, on peut citer par exemple l'acide maleique, l'acide succinique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide chlorhydrique et l'acide bromhydrique. Les exemples suivants illustrent la présente inven- tion sans aucunement en limiter la portee Toutes les températures sont données en degrés Celsius et non corrigées. Exemple 1 4-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-10 H-furol 3,2-cllllbenzazepine On chauffe à 100 pendant 21 heures 8 g de ,10-dihydro-4 H-furol 3,2-clEll llbenzazepine-4-one et ,5 g de tétrafluoroborate de triéthyloxonium Tout en refroidissant par de la glace, on ajoute ensuite avec précaution 61 ml de 1-méthylpipérazine et on chauffe le mélange réactionnel pendant 3 heures à 100 On filtre le mélange réactionnel, on sépare la phase organique-et on la lave avec de l'eau On extrait la phase organique avec de l'acide acétique 2 N, on alcalinise les extraits acides avec de l'ammoniaque concentrée et on les ex- trait avec du chlorure de méthylène On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évapore, ce qui donne une huile visqueuse brune On filtre l'huile visqueuse sur alumine, on élue avec du chlorure de méthylène et on évapore On recristallise le résidu incolore dans un mélange d'éther diéthylique et d'hexane, ce qui donne le composé du titre; F = 103-105 . La 5,10-dihydro-4 H-furol 3,2-cllllbenzazépine- 4-one,utilisée comme produit de départ,peut être obtenue de la manière suivante: a) 4 ( 2-nitro:2 hênvl-:3-oxo-butanoate d' thyle On dissout à la température ambiante 10 g de 4-( 2-nitro-phényl)-3-oxo-butyronitrile lpréparé comme décrit par Ch W Muth et col, dans J Org Chem. , 736 -739 0960)l dans 700 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 6,9 g d'éthanol absolu A une temp rature intérieure de 3 à 5 , on introduit de l'acide chlorhydrique gazeux en l'espace d'une heure On maintient le mélange réactionnel pendant 20 heures à 5 et on le réchauffe à la température ambiante, ce qui provoque le dégagement d'une partie de l'excès d'acide chlorhydrique Tout en refroidissant par de la glace, on ajoute 600 g de glace en l'espace de quelques minutes et on agite vigoureusement le mélange pendant une heure On ajoute ensuite 800 ml d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. Le résidu cristallin est recristallisé dans l'éther diisopropylique pour donner le composé du titre; F = 55-560. b) 2:l{ 2-nitrophényl>méthylj-furanne-3 carboxylate d'éthyle A une solution de 10 g du produit obtenu sous a) dans 50 ml de pyridine, on ajoute goutte à goutte,a la température ambiante et en l'espace de 15 minutes, 13,8 g d'une solution aqueuse à 45 % de chloro-acétaldéhyde et on agite le mélange réaction- nel pendant 24 heures à la température ambiante. On traite la solution brun-rouge par un mélange d'eau et de glace et du chlorure de méthylène, on acifie ensuite avec de l'acide chlorhydrique concen- tré et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice ( 0,04 - 0,063 mm) en utilisant un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 95:5, ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile jaune clair. c) 2-:l 2:aminophényl{-méthyll-furanne-3-carboxylate d'éthyl- On hydrogène, à la température ambiante et sous pression normale, une solution de 5,1 g du produit obtenu sous b) dans 100 ml d'acetate d'éthyle et en présence de 2 à 3 g de nickel de Raney Lorsque la réduction est terminée, on sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile visqueuse incolore. d) 5,10-dihdro-4 H-furol 3,2-clElll-benzazéeine-4-one On chauffe pendant 5 heures au reflux 36,1 g du produit obtenu sous c), 720 ml de toluène et 10,1 g d'amidure de lithium On traite la suspension foncee par 1 litre d'acétate d'éthyle, un mélange d'eau et de glace,et de l'acide acetique 2 N On lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on la filtre On fait passer le filtratsur de l'alumine neutre,on élue avec de l'acétate d'éthyle et on évapore On traite le résidu cristallin par une petite quantité d'éther diéthylique, on filtre et on sèche, ce qui donne le composé du titre; F = 192-194 . Exemple 2 7-chloro-3-méthyl-4-( 4-méthyl-l-pipérazinyl)-l OH- furol 3,2-cl Ellbenzazépine On chauffe à 100 pendant 8 heures 5,9 g de 7-chloro-5,10-dihydro-3-méthyl-4 H-furol 3,2-cllll benzazépine-4-thione et 60 ml de 1-méthylpipérazine. On ajoute du toluène et de l'eau à la solution foncée, et on filtre sur charbon actif On lave le filtrat à l'eau, on extrait la phase organique avec O 10 de l'acide acétique 2 N, on alcalinise les extraits acides avec de l'ammoniaque concentrée et-on extrait avec du chlorure de méthylène On lave l'extrait de chlorure de méthylène avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche, on le filtre et on l'évapore. On dissout la résine brune dans de l'acétate d'éthyle et on filtre sur alumine basique Après évaporation, on obtient une réside jaune qui cristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique pour donner le composé du titre; F = 203-206 . La 7-chloro-5,10-dihydro-3-méthyl-4 H-furo l 3,2-cllllbenzazépine-4thione, utilisée comme produit de départ, peut être préparée de la manière suivante. a) 2:lt 4:chloro-2-nitrophényllméthyll-4-méthyl furanne- 3-carboxylate d'éthyle On chauffe pendant 3 heures a 100 20 g de 4-( 4chloro-2-nitro-phényl)-3-oxo-butanoate d'éthyle, ml d'hydroxy-acétone et 10 g de chlorure de zinc On ajoute ensuite 5 ml d'hydroxy-acétone et 5 g de chlorure de zinc et on chauffe le mélange réactionnel pendant encore 3 heures à 100 On verse la solution rouge-brun dans un mélange d'eau et de glace et on extrait à l'éther On traite la phase organique par une solution 2 N d'hydroxyde de sodium, on la lave avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice ( 0,04-0,033 mm) en utilisant, comme éluant, le toluène On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile jaune. b) 2:l 2:4 amino-4-chloropehenylméthyll-4-méthyl-furanne-3- carboxylate d'éthyle On obtient le composé du titre en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple lc. Le produit fond à 67-71 c) 7-chloro-5,10:dihydr:o-3-méthyl-4 H-furol 3, 2-cllIl 9 enzazéeine-4-one On chauffe pendant 3 heures au reflux 21 g du produit obtenu sous b), 275 ml de toluene et 6,5 g d'amidure de lithium On verse la suspension brune dans un mélange d'eau et de glace et on acidifie avec de l'acide acétique On sépare le précipité par filtra- tion, on le lave à l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange de têtrahydrofuranne et de méthanol On obtient ainsi le composé du titre; F = 260-262 (sublimation). d) 7-chloro-5,10 l-dihydro-3-méthyl-4 H-furol 3,2-cllI 3 benzaz Eéeine-4thione On traite une suspension de 8 g du produit obtenu sous c) dans 150 ml de benzène par 7,2 g de 2,4-bisl 4-méthoxyphényll-l,3-dithia-2,4-diphos- phétane-2,4-dithione et on chauffe au reflux pendant 2 heures On évapore sous pression réduite la suspension jaune, on traite par du chlorure de méthylène et on filtre sur 100 g de gel de silice 60 ( 0,040-0,063 mm) Après évaporation, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux jaunâtres. Exemple 3 En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple I ou 2, on obtient les composés de formule I-suivants: Exemple R 1 R 2 P 3 R 4 Point de fusion a H H H H 126-130 b CH 3 7-CI H H 144-146 c CH 3 H H CH 3 100103 d CH 3 7-F H H 159-161 e CH 3 7-C 1 Il CH 3 141-143 f CH 3 7-Cl CH 3 C Hi 3175-177 o g CH 3 7-F CH 3 H 2080 (dec)* h CH 3 7-F H CH 3 131133 i CH 3 7-F CH 3 CH 3 234 (dec)* * dichlorhydrate Les composés de l'invention possèdent d'intéres- santes propriétés pharmacologiques et peuvent par consequent être utilisés en thérapeutique comme médica- ments En particulier, les composés de l'invention exercent une action neuroleptique, comme il ressort des essais standards, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris Dans cet essai, on utilise des souris mâles (OF-1, Sandoz Bâle) pesant de 18 à 24 g Les animaux sont répartis par groupes de 3 et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer Une heure après administration de - la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins Les valeurs obtenues pour la DMA (dose minimale active) sont reportées dans le tableau ci-après. Les composés de l'invention possèdent une forte affinité aux sites de liaison de la 3 H-Cloza- pine in vitro lmodification de la méthode de D Hauser et coll décrite dans Life Science 23, 557 ( 1978)l. L'essai est effectué de la manière suivante. On homogénéise du cortex frais de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris ( 50 m M, p H 7,4) et on centrifuge On met en suspension les culots de centrifugation dans 400 fois leur volume de tampon Tris et on utilise la suspension pour la mesure de l'affinité aux sites de liaison Les mélanges d'essais (volume final 2 ml) sont constitués par:50 m M de tampon Tris p H 7,4,des membranes correspondant à 4,5 mg du poids de tissu original, 0,65 n M de 3 H-Cloza- pine et 1 1 p M de Clozapine non marquée pour la détermina- tion de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la 3 l-Clozapine, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentration différentes comprises entre 1 n M et 10 p M, chacune en duplicate Après incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont filtrés'rapidement sur des filtres Whatman GF/B On lave les filtres à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et on détermine la ra- dioactivité des filtres dans un compteur à scintillation Les valeurs des CI 50 sont rassemblées dans le tableau ci-après. Les composés de l'invention possèdent également une affinité pour les sites de liaison de la 3 H-Spipé- rone dans le cerveau lmodification de la méthode de J Leysen et coll, décrite dans Biochem Pharmac 27, 307 ( 1978 l On opère de la manière suivante: on homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de_ _ _ tampon Tris (p H 7,4, 50 m M, 120 m M chlorure de sodium) et on-centrifuge On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampon Tris, on incube pendant 15 minutes à 37 et on centrifuge. On met en suspenion les culots de centrifugation dans 300 fois leur volume de tampon Tris Les mélanges d'essais sont constitués par:45 m M de tampon Tris p H 7,7, 108 m M de chlorure de sodium, des membranes corres- pondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 n M de 3 H-Spipérone, 5 x 10 7 M de Cinansérine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT 2 et 1 u M de Spipérone non marquée pour la détermination de l'affi- nité non spécifique aux sites de liaison Pour déterminer l'effet compétitif spécifique au niveau des sites de liaison de la 3 H-Spipérone, on ajoute les substances à essayer à 5 à 9 concentrations diffé- rentes comprises entre 1 n M et 10 ju M, chacune en duplicata Apres incubation pendant 40 minutes à la température ambiante, les mélanges d'essais sont rapi- dement filtrés sur filtre Whatman GF/B Les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi à la glace et la radioactivité des filtres est déterminée dans un compteur à scintillation. Les valeurs obtenues pour la CI 50 sont rassemblées dans le tableau suivant. TAB L E A-U Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents neuroleptiques, par exemple pour le traitement des troubles psychotiques tels que la schizophrénie Pour cette indication, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 25 mg et environ 600 mg de substance active, avantageusement administrée en dosesfractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 et environ 300 mg de substance active, ou sous forme retard. Les composés de l'invention exercent en outre une action anti-dépressive comme il ressort des essais standard, par exemple de l'inhibition de la catalepsie et de la ptôse provoquée par la tétra- benazine chez le rat lselon une modification de la méthode décrite par G Stille, dans Arzneimittelforschung Exemple Inhibition de Affinité aux sites la locomotion de liaison DMA en mg/kg CI 50 en n M CLOZAPIWE SPIPERONE 1 3,2 335 2 771 2 10 19 1 600 3 c 32 94 > 10 000 3 d 10 34 4 400 3 e 10-32 6 736 3 f > 32- 10 000 3 i 10-> 320 30 3 500 Clozapine 3,2 10 990 14, 534 ( 1964)l L'essai est effectué de la manière suivante: On utilise des groupes de 6 rats, males et femelles, provenant de la souche SpragueDawley, pesant entre 120 et 160 g (S Uddeutsche Tierfarm, Tuttlingen, RFA) . On administre aux animaux par voie intrapériotonéale la substance à essayer à une dose d'environ 5 à 20 mg/kg et 30 minutes plus tard on administre la tétrabénazine à une dose de 10 mg/kg par voie intrapéritonéale. 40 minutes après l'administration de la tétrabénazine, on évalue la catalepsie de chaque rat en plaçant Ses pattes de devant sur un bloc de bois de 7 cm de haut. On mesure le temps pendant lequel l'animal reste dans cette position non naturelle jusqu'à un maximum de 45 secondes Immédiatement après avoir déterminé la catalepsie, on évalue le degré de ptôse selon une échelle à 4 points, 1 signifiant aucune ptôse et 4 indiquant une fermeture complète des paupières On addi- tionneles valeursobtenuespour chaque oeil évalué séparément, de sorte que l'évaluation ma*imale oossible est 8 On considère que la catalepsie provoquée par la tétrabenazine est inhibée lorsqu'on observe une catalepsie de 30 secondes ou moins Les rats sont considérés comme protégés contre la ptôse provoquée par la tétrabenazine, lorsque la valeur obtenue pour la détermination de la ptôse est inférieure à 3 On répète cet essai 60 minutes après l'administra- tion de la tétrabênazine. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-dépresseurs Pour cette utilisation, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ 25 et environ 500 mg de substance active, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de dosesunitairescontenant chacune entre environ 6 et environ 250 mg de substance active, ou sous forme retard. Par ailleurs, les composés de l'invention se signalent par une activité induisant, favorisant et prolongeant le sommeil comme cela a été mis en évidence par des essais standard C'est ainsi par exemple que dans un essai effectué selon la méthode décrite par H Kleinlogel et coll dans European J Pharmacol. 33, 159-163 ( 1975), les composés de l'invention, administrés par voie orale à des rats à une dose comprise entre 2 et 80 mg/kg, augmentent la durée de la phase II du sommeil et diminuent la phase d'éveil. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme agents induisant, favorisant et prolongeant le sommeil, par exemple pour le traitement des insomnies Pour cette indication, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 100 mg de substance active, à administrer avanta- geusement peu avant le coucher. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de sels d'addition d'acides acceptablesdu point de vue pharmaceutique L'activité de ces sels d'addition d'acides est du même ordre que celle des bases libres correspondantes. L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active,un composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de compositions pharmaceutiques appropriées contenant, outre la substance active, les diluants et supports acceptables du point de vue pharmaceutique De-telles compositions font également partie de l'invention Les compositions pharmaceutiques peuvent se présenter par exemple sous forme de solutionsou de comprimés. Dans un groupe de composés, R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 2 signifie 1.0 l'hydrogène ou un halogène, R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4. REVENDICATIONS 1. Les 4-pipérazinyl-l OH-furo E 3,2-clElllbenza- zépines. 2. Les dérivés de la furobenzazépine répon- dant à la formule I R t N À(I) 1.9 R 3 R 2 dans laquelle R 1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C 4, hydroxyalkyle ayant au maximum 4 atomes de carbone ou l'un de ses esters physiologiquement acceptables et hydrolysables, alcoxyalkyle ayant au maximum 6 atomes de carbone, cycloalkyle en C 3-C 6, cycloa Tkylalkyle en C 4-C 7 ou phénylalkyle en C 7-C 9, R 2 représente l'hydrogène, un halogène, un groupe tr-i- fluorométhyle, alkyle en C 1-C 4, alcoxy en C 1-C 4 ou alkylthio en C 1-C 4, et R 3 et R 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4. 3. Les dérivés de la furobenzazépine selon la revendication 2, caractérisés en ce que R 1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4, R 2 signifie l'hydrogène ou un halogène, R 3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4 et R 4 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1-C 4. 4. Dérivés de la furo-benzazépine, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi la 4-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)-10 H-furol 3,2-clll'lbenzazé- pine, la 7-chloro-3-méthyl-4-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)- IOH-furol 3,2-cllIlbenzazépine, la 4-(l-pipérazinyl) -IOH- furol 3,2-c Jlllbenzazépine, la 6-chloro-4-( 4-méthyl-l- pipérazinyl)-10 H-furol 3,2-c)lIlbenzazépine, la 2-méthyl- 4-( 4-méthyl-1-pipéra 2 inyl)-10 H-furol 3,2-c Jlllbenzazépine, la 7-chloro-2-méthyl-4-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)-1 OH- furol 3,2-clllIbenzazépine et la 7-fluoro-2-rnéthyl-4 ( 4- méthyl-1-pipérazinyl)-10 H-furol 3,2-clll lbenzazépine. 5. La 7-fluoro-4-( 4-méthyl-1-pipérazinyl)- 1 OH-furol 3,2-cllIlbenzazépi ne. 6. La 7-chloro-2,3-diméthyl-4- pipérazinyl)-IOH-furol 3,2-cllIlbenzazépine. 7 La 7-fl uoro-3-nméthyl -4 ( 4-méthyl -1-pipé- razinyl)-10 H-furo-l 3,2-cllllbenzazépine. 8. La 7-fluoro-2,3-diméthyl-4-( 4-méthyl-1- pipérazinyl)-IOH-furol 3,2 c Rllbenzazépine. 9 Les dérivés de la furobenzazépine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acides. 10. Un procédé de préparation d'une 4-pipé- razinyl-IOH-frol 3,2-clllIbenzazépine,caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé approprié de la 1 OH-furol 3,2-c EllIbenzazépine comportant un groupe susceptible d'être éliminé ou un groupe carbonyle en position 4, avec un dérivé approprié de la pipérazine 11 Un procédé de préparation des dérivés de la furobenzazépine de formule I spécifiésé la revendication 2, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II 1 4767 Z Y Il X l-C/ O /(R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont les significations données à la revendication 2, et i) Z et Y forment ensemble une liaison double et X signifie un groupe susceptible d'être éliminé, ou bien ii) Z signifie l'hydrogène et Y et X forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, un groupe > C= 0, avec un composé de formule III HN N-R (III) dans laquelle R 1 a la signification donnée à la reven- dication 2. 12. Un dérivé de la frobenzazépine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide accep- table du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicament 13. Un dérivé de la furobenzazépine selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'unsel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'uti- lisation comme agent neuroleptique, comme agent anti- dépresseur ou comme agent induisant, favorisant ou prolongeant le sommeil. 14. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme substance active, un dérivé de la furobenzazàpine spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide accpetable du point de vue pharmaceutique. 15. Une composition pharmaceutique, caracté- risée en ce qu'elle contient un dérivé de la furo- benzazépine spécifié à l'une quelconque des revendica- tions 1 à 8, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. 16. Les dérivés de la frobenzazépine répondant à la formule II z y N-f R 3 (II) R 2 Ii I O R 4 dans laquelle R 2, R 3 et R 4 ont les significations données à la revendication 2, et X, Y et Z ont les significations données à la revendication 11.