Brevet FR2517543A1 — publié le 19830610

La présente invention concerne de nouveaux mélanges, des procédés pour les préparer et des compo- sitions pharmaceutiques les contenant. Le cromoglycate de sodium est connu, par exemple d'après le brevet anglais n 1 444 905, comme étant utile pour le traitement des états allergiques et notamment de l'asthme I= Demanderesse a découvert à présent un moyen de mettre l'acide cromoglycique et ses sels en composition, pour l'application sur des plaies et autres lésions de la peau, à l'état de mélange avec des macromolécules dont certaines sont déjà connues comme matières pour la chromatographie par filtration sur gel. L'invention a pour objet un mélange d'acide cromoglycique, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, et de particules sensiblement sèches d'une matière macromoléculaire hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité dans un fluide pour former des particules de gel distinctes, l'aptitude au gonflement de la matière macromoléculaire étant telle que les particules peuvent absorber les constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, mais ne peuvent absorber dans aucune mesure sensible le fibrinogène ou d'autres substances de poids moléculaire égal ou supérieur. Le mélange peut se trouver à l'état mélangé ou conjoint, en outre, avec un excipient dermatologi- quement approprié La préparation conforme à l'inven- tion peut être utilisée pour le traitement d'une rupture quelconque de la surface de la peau, par exemple des ulcères, de petites plaies ou brulûres, tant externes qu'internes, qui sont un siège d'exsu- dation La préparation conforme à l'invention peut être utilisée pour le traitement de l'homme ou des animaux; les animaux peuvent être des animaux élevés à des fins commerciales. Outre des sels de bas poids moléculaire, par exemple Na Cl, K Cl et Ca C 12, et des aminoacides, l'urée et le glucose, les constituants de bas poids molécu- laire du plasma de sang comprennent les facteurs dits thrombocytaires qui influenent la première phase du processus de coagulation du sang Des exemples de telles substances actives de bas poids moléculaire sont notamment les prostaglandines, la sérotonine, l'adréna- line, l'adénosine diphosphate (ADP), certaines exo et endo-toxines ayant des propriétés hydrolytiques et des cations divalents, comme calcium ou magnésium. La matière macromoléculaire peut être telle que les produits de dégradation de haut poids molécu- laire du fibrinogène, par exemple ceux d'un poids moléculaire de plus de 270 000, de préférence de plus de 165 000, et éventuellement aussi ceux d'un poids moléculaire de plus de 85 000, ou même ceux d'un poids moléculaire de plus de 50 000, soient complètement ou partiellement exclus des particules La matière macro- moléculaire peut aussi être telle qu'en plus des constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, également les substances d'un poids moléculaire supérieur (bien qu'inférieur à celui du fibrinogène) soient admises à pénétrer complètement ou partiellement dans les particules gonflées d'eau Des exemples de ces substances de poids moléculaire relativement bas sont les protéines et polypeptides de poids moléculaire relativement bas, par exemple ceux de bas poids molécu- laire d'une valeur s'élevant jusqu'à environ 5 000 ou jusqu'à environ 20 000 ou bien, parfois, jusqu'à environ 40 000. La matière macromoléculaire est choisie de manière à ce que ses particules à l'état gonflé d'eau puissent être utilisées dans une colonne pour une filtration sur gel classique, rendant ainsi possible, suivant les techniques de filtration sur gel, de séparer complètement ou partiellement des molécules, par exemple, de la dimension du fibrinogène de molé- cules petites ou plus petites du type précité La Demanderesse préfère, en particulier, que la matière macromoléculaire gonflée d'eau comprenne un réseau tridimensionnel. Les particules conformes a l'invention sont généralement molles et n'adhèrent pas à la surface de la rupture, même lorsqu'elles sont saturées de fluide provenant de la surface d'exsudation, ce qui permet d'éliminer les particules sans douleur Le gel formé peut être enlevé aisément au moyen d'une spatule ou bien peut être éliminé par lavage à l'aide d'une solution physiologique salée. La matière macromoléculaire hydrophile inso- luble dans l'eau capable de subir un gonflement limité pour former un gel peut contenir des radicaux hydroxyle Les propriétés hydrophiles de la matière macromoléculaire peuvent aussi être obtenues au moyen de radicaux carboxyle, qui sont de préférence présents sous la forme d'un sel physiologiquement tolérable En variante ou en outre, la matière macromoléculaire peut contenir des radicaux amino et/ou des radicaux acide sulfonique, les uns et les autres de préférence sous forme de sels physiologiquement tolérables. La propriété hydrophile de la matière macromo- léculaire est avantageusement telle que 1 g de la matière sèche, par gonflement en présence d'eau, absorbe au moins 0,5 g et de préférence au moins 1 g d'eau En règle générale, 1 g de la matière macromolè- culaire sèche devrait absorber moins de 30 g, de préférence moins de 25 g (avantageusement moins de 20 g et spécialement moins de 15 g) et d'eau Si les parti- cules formant le gel utilisées dans le mélange compren- nent, par exemple, du dextranne ou du carboxyméthyl- dextranne ou bien de l'amidon ou de l'hydroxyéthyl- amidon réticulé par de l'épichlorhydrine en solution aqueuse alcaline pour la formation d'un réseau tridi- mensionnel insoluble, mais gonflable dans l'eau, un résultat particulièrement bon est obtenu lorsque le degré de réticulation correspond à une aptitude d'ab- sorption de l'eau d'environ 1,5 à 10 g, par exemple de 2 à 5 g d'eau, par g de matière macromoléculaire sèche. La matière macromoléculaire a de préférence une vitesse de gonflement élevée lorsqu'elle vient en contact avec de l'eau ou avec le fluide aqueux à la surface de la peau qui doit être traitée Les parti- cules devraient normalement-absorber l'eau et gonfler à une vitesse qui est suffisamment élevée pour que de la fibrine et un coagulum de fibrine ne puissent se former sous l'influence de la thrombine et d'autres enzymes dans la zone voisine de la surface d'exsudation Comme la thrombine est formée à des vitesses qui diffèrent d'une personne à l'autre, il est avantageux de choisir pour les particules une vitesse de gonflement qui est suffisamment élevée pour l'usage des gens ayant une vitesse élevée de formation de la fibrine Une vitesse de gonflement satisfaisante dans de la solution physio- logique salée ou de l'eau est telle que 1 g des parti- cules sèches de la matière macromoléculaire absorbe en secondes plus de 0, 02 g, de préférence plus de 0,1 g et avantageusement plus de 0,2 g, mais spécialement plus de 0,5 g d'eau La limite supérieure préférée pour la quantité d'eau absorbée dans les conditions ci- dessus est de 5 g, plus spécialement de 3 g et en particulier de 2 g. La matière hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité pour former un gel comprend, de préférence, un réseau tridimensionnel maintenu ensemble par des liaisons de nature cova- lentes Ainsi, par exemple, la matière macromollculaire peut comprendre des rnacromo-lécules contenant des radicaux hydroxyle et rtieulees par des ponts unis a ces molécules polymères par des liaisons thero Les ponts peuvent être des chaînes hdrocaliripha- tiques saturées droites ou ramifi 6 es substitues par un ou plusieurs radicaux hydroxyle et contenant 2 a atomes de carbone, de préférence 3 È 10 atomes de carbone, les chaines étant éventuelllenet interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène Le produiit est insoluble, mais gonflable dans l'eau pour former un gel, le gel, dans l'état complètement gonfle d'eau, contenant avantageusement plus de 30, de preference plus de 50, spécialement plus de 60 % en poids d'eau et moins de 97, de préférence moins de 95 et spécialement moins de 90 % en poids d'eau Lorsque le produit reti- culé contient des radicaux hydroxyle et/ou des radicaux carboxyle et/ou des radicaux acide sulfonique et/ou des radicaux amino, ces radicaux peuvent former plus de 5, de préférence plus de 10, avantageusement plus de 20 % en poids et moins de 60 %, de priférence moins de 50 % et avantageusement moins de 40 t, en poids des particules sèches Les macromoléeules réticulées contenant des radicaux hydroxyle peuvent être des hydrates de carbone ou sucre-alcools polymères ou polymerisés ou d'autres matières macromol 4 culaire$ contenant des radicaux hydroxyle Des exemples de matières macromoléculaires appropriées qui sont insolubles, mais gonflables dans l'eau sont les matières obtenues, par exemple, par réticulation d'un ou plusieurs composés d'entre le dextranne, l'hydroxyethyl-dextranne, le carboxyméthyl- dextranne, le sulfopropyl-dextranne, le diéthylamino- éthyl-dextranne, 1 'hydroxyéthylcellulose, la carboxyme 6- thylcellulose, l'amidon, l'hydroxyéthylamidon, le carboxyméthylamidon et d'autres polysaccharides et dérivés de polysaccharides, l'alcool polyvinylique, le saccharose, le sorbitol ou le mannitol en solution aqueuse alcaline au moyen de substances formant pont suivant des techniques en elles-mêmes connues Une macromolécule préférée est le dextranne réticulé par l'épichlorhydrine, par exemple la matière appelée dextrannomère. Un produit macromoléculaire capable d'être détruit lentement par voie enzymatique en fragments solubles dans l'eau peut être utilisé aussi Ainsi, par exemple, il est possible d'utiliser l'amidon, l'hydro- éthylamidon, le carboxyméthylamidon ou un autre dérivé de l'amidon qui a été réticulé de la manière précitée par un agent formant pont qui est au moins bifonc- tionnel, le degré de substitution totale de l'amidon étant choisi de manière que l'alpha-amylase soit capable de rompre les liaisons glucosidiques dans le réseau tridimensionnel dans une mesure telle que si les particules de gel ne sont pas éliminées après le processus de nettoyage, elles disparaissent graduel- lement sous forme de fragments solubles dans l'eau en conséquence de l'influence de l'alpha-amylase dans le fluide corporel aqueux. Les particules sèches ont avantageusement une dimension particulaire moyenne de l'intervalle de 10 à 10.000 /um, de préférence de 20 à 500 /um, spécialement de 30 à 400 /um et le plus avantageusement de 50 à 300 /um. Les matières macromoléculaires peuvent être utilisées sous la forme de particules sphériques (par exemple obtenues par le procédé dit de polymérisation en perles) ou de particules de configuration irrégu- lière (par exemple obtenues par le procédé dit de polymérisation en masse et broyage) Des exemples de certaines matières macroamoléculaires qui peuvent être utilisées conformément à l'invention à la condition qu'elles aient les propriétés de gonflement requises sont donnés dans les brevets anglais n's 854 715; 936 039, 974 054 et 1 013 585. La préparation conforme à l'invention peut contenir la matière macromoléculaire sous la forme d'une couche cohérente et peut être appliquée sur la surface requise de manière à permettre que le fluide aqueux sur la surface soit absorbé par la matière, après quoi la couche de matière contenant le fluide absorbé est enlevée de la surface Le procédé peut être répété une ou plusieurs fois. L'excipient utilisé dans la préparation de l'invention doit être compatible avec l'acide cromogly- cique ou avec son sel pharmaceutiquement acceptable, de même qu'avec la matière macromoléculaire et peut être choisi entre les charges inertes et autres additifs dermatologiquement acceptables, par exemple le savon, le savon inverti et d'autres agents classiques pour le nettoyage de la peau Des parfums, des agents mouil- lants et des désinfectants peuvent être utilisés aussi. La Demanderesse préfère utiliser un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide cromoglycique, par exemple le sel disodique, qui est habituellement appelé cromoglycate de sodium. L'invention a aussi pour objet un paquet qui contient un mélange de l'invention ou ses constituants et une ou plusieurs couches protectrices pour immobi- liser le mélange lorsqu'il est appliqué sur une plaie. Ainsi, un tel paquet peut être utilisé avec avantage lorsqu'on désire appliquer une couche du mélange sur la surface d'une plaie et le fixer plus efficacement à l'endroit d'application par couverture de la couche avec une couche protectrice associée, par exemple une pellicule d'une matière plastique élastique, laquelle pellicule est de préférence munie de petits orifices permettant l'aération jusqu'à un certain point. De même, pour le traitement des plaies de la jambe, un paquet conforme à l'invention peut contenir une couche protectrice sous la forme d'un tube en matière plastique qui peut être inséré par-dessus la partie en cause de la jambe Le tube est alors serré au-dessous de même qu'au-dessus de la plaie de la jambe, l'espace entre le tube et la jambe étant rempli du mélange. Le paquet conforme à l'invention peut égale- ment comprendre un emballage qui contient le mélange et les moyens pour pulvériser ou appliquer, comme une peinture, un pansement liquide formant pellicule par- dessus le mélange Le paquet peut être un sac contenant le mélange qui peut être utilisé comme bandage. Le mélange peut se trouver mélangé ou incor- poré à différentes matières inertes pour constituer, par exemple, des pansements ou bandages Ainsi, par exemple, les particules peuvent être mélangées à l'état sec ou humide avec différentes matières fibreuses, par exemple des fibres de cellulose ou de la pâte à papier. La proportion pondérale entre les particules et la matière fibreuse peut varier dans un grand intervalle, par exemple entre 5:1 et 1:5. Le mélange et l'additif éventuel, par exemple les fibres, peuvent être mélangés aussi avec des liants dermatologiquement acceptables, par exemple des poly- éthylèneglycols, de la carboxyméthylcellulose ou de la gomme arabique Ces liants sont de préférence choisis de façon que le mélange acquière une consistance et une adhérence permettant l'administration sur la surface du corps de manière que la couche de particules reste sur la surface Le mélange peut avantageusement avoir la forme d'une pommade. Le mélange, éventuellement avec les additifs, peut être enfermé entre de minces couches de support perméables, par exemple en papier, N étoffe de coton ou en matière plastique inerte L'étoffe doit évidenm- ment avoir des mailles d'une dimension telle que les particules ne traversent pas les mailles Au lieu d'étoffe, de minces pellicules d'une matière plastique tolérable par les tissus peuvent être utilisées ces pellicules étant perméables: éventuellement t l'in Lter- vention de petits orifices, aux liquides et aux gaz. Il est désirable que le mlange soit stérile. L'acide cromoglycique, ou son sel pharmaceuti- quement acceptable, peut se presenter sous forme de particules distinctes qui sont physiquement dispersées parmi les particules de la matière macromoléculaire ou bien peut être incorporé dans les particules de la matière macromoléculaire, par exemple peut être dis- persé dans la matière macromoléculaire pendant sa fabrication Lorsque des particules distinctes d'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmlaceutiquement acceptable sont utilisles, la Demanderesse préefère que ces particules aient une dimnension particulaire moyenne du même ordre de grandeur que la matière macromolcu- laire, par exemple environ 200 à 300 /um. En variante, il est possible d'utiliser une forme fine d'acide cromoglycique ou d'un sel de celui- ci, par exemple le cromoglycate de sodium, par exemple d'un diamètre moyen en masse de moins de 20 /um, de préférence de moins de 10 /um, par exemple d'utiliser une forme fine d'acide cromoglycique ou d'un sel de celui-ci, par exemple le cromoglycate de sodium, par exemple d'un diamètre moyen en masse de moins de /um, de préférence de moins de 10 /um, par exemple d'environ 5 /um Cette matière fine forme un enrobage sur la matière macromoléculaire grossière et réduit ainsi au minimum la ségrégation. Les mélanges conformes à l'invention peuvent être préparés également par absorption d'une solution de l'acide cromoglycique ou de son sel, par exemple une solution aqueuse de cromoglycate de sodium, sur la matière macromoléculaire, puis, si nécessaire, par séchage. La Demanderesse préfère que le rapport de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, par exemple le cromoglycate de sodium, à la matière macromoléculaire soit de 0,05 à 0,2:1 et plus avantageusement de 0,05 à 0,1:1, sur base pondérale. L'invention a également pour objet un procédé de traitement d'une affection de la peau chez un mammifère, par exemple l'homme, le chat, le chien ou le cheval, qui comprend l'administration topique d'une composition conforme à l'invention à un mammifère souffrant d'une telle affection. L'invention a en outre pour objet un procédé de traitement d'une affection de la peau d'un mammi- fère, par exemple l'homme, le chat, le chien ou le cheval, qui comprend l'administration successive ou simultanée de la matière macromoléculaire et de l'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable à un mammifère souffrant d'une telle affec- tion. Des affections spécifiques chez l'homme et d'autres mammifères qui peuvent être retraitées par le procédé de l'invention sont notamment les dermatites de contact à un allergène spécifique, par exemple le nickel, les chromates, les résines synthétiques, les médicaments appliqués et d'autres agents chimiques (Rook A, Wilkinson DS and Ebling FJS 1972 Textbook of Dermatology 2nd Edition Blackwell, Oxford chapitres 14 et 15) Des dermatoses qui peuvent être traitées sont notamment la sensibilité de contact, par exemple à l'égard du chrome, du nickel ou d'un antibiotique, les eczémas, les éruptions médicamenteuses, le psoriasis, la dermatite herpétiforme, la dermatite atopique, les ulcères aphteux, le syndrome de Behçet, le pemphigus, l'urticaire, l'urticaire pigmenté, les ulcères de la maladie de Crohn, la gangrène pyodermique et les ulcères chroniques de la peau, notamment ceux de l'homme ou de la femme âgés Des ulcères spécifiques qu'il convient de mentionner sont les ulcères veineux, les ulcères de stase, les ulcères de décubitus et les ulcères ischémiques, de même que les escarres. La quantité de mélange administrée dépend évidemment de l'affection à traiter, de l'animal ou du patient à traiter et du mode particulier d'adminis- tration, ainsi que de la composition utilisée Lorsque le mélange et administré par voie topique, par exemple sous forme de granules, la dose est difficile à ajus- ter, mais dépend généralement de l'étendue et de l'état de la surface à traiter. La plaie ou lésion à traiter est avantageu- sement nettoyée, après quoi le mélange est appliqué, par exemple en une épaisseur d'environ 5 mm, puis la surface est recouverte et le mélange est maintenu en place par un pansement sec L'opération peut être répétée aussi fréquemment qu'il est requis, par exemple une ou deux fois par jour ou plus fréquemment si la plaie exsude abondamment. Lors de l'administration successive ou simul- tanée de la matière macromoléculaire et de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement accep- table, les rapports et doses sont tels que décrits ci- dessus à propos des mélanges La Demanderesse préfère utiliser la matière macromoléculaire (pour nettoyer la plaie ou lésion) avant que l'acide cromoglycique ou son sel pharmaceutiquement acceptable soit appliqué. L'invention a donc aussi pour objet un embal- lage pharmaceutique comprenant une dose de matière macromoléculaire et au moins une dose d'acide cromogly- cique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement accep- table, par exemple le cromoglycate de sodium Les doses sont de préférence agencées dans l'emballage dans l'ordre particulier avec des indications ou instruc- tions imprimées ou écrites, les indications ou instruc- tions et le mode d'emballage étant de nature à consti- tuer un mode d'emploi ad hoc facilitant l'adminis- tration d'une dose de la matière macromoléculaire et d'une dose de l'acide cromoglycique ou de son sel pharmaceutiquement acceptable dans une succession ou combinaison particulière, par exemple une dose de la première en même temps qu'une dose du second L'embal- lage est de préférence un emballage scellé et peut comprendre un tube, une boîte ou une plaquette dans ou sur laquelle les doses sont emballées L'emballage est de préférence imperméable à l'égard de l'humidité. L'invention est illustrée par les exemples suivants. EXEMPLE 1 - On prépare des particules sensiblement sèches et insolubles dans l'eau de dextranne réticulé par l'épichlorhydrine (la réaction ayant été effectée en solution alcaline conformément au brevet anglais n' 974 054) L'aptitude au gonflement des particules est telle que 1 g de substance sèche absorbe 2,5 g d'eau La dimension particulaire moyenne est d'environ /um On mélange les particules dans un rapport pondéral de 1,0 à 0,07 avec du cromoglycate de sodium d'un diamètre médian en masse de 200 à 300 /um. EXEMPLE 2 - On prépare des particules stériles sphériques insolubles dans l'eau de diethylampinoéthyl-dextranne réticulé par de 1 ' epic}lorhdrne tvoir brevet anglais n 1 013 585) La dimension des part icules est d'en- viron 80 /um L'aptitude totale au gonflement, par g de polymère sec, est de plus de 2 g et inférieure '10 g d'eau La vitesse de gonflement des particules s Aches dans une solution physiologique de chlorure de sodium est de 0,4 g par g en 5 secondes O mélange les particules dans un rapport pondéral de 170 à 0,05 avec du cromoglycate de sodium. EXEMPLE 3 - On prépare des particules sphériques syephes consistant en amidon réticule suivant une technique de polymérisation en dispersion conforme au procede du brevet anglais N O 974 054 e suivant ce procédé 6, on utilise le dichlorure d'6thylène comme phase cohérente dans la dispersion et l'épichlorhydrine comme agent de r'ticulation A partir des particules sphériques ainsi obtenues, on sépare par tamisage à l'état sec une fraction de particules ayant un diamètre moyen d'en- viron 100 /um La capacité d'absorption de l'eau est d'environ 4,5 g d'eau par g d'amidon reticulée oe 2 On mélange les particules avec du cromoglycate de sodium de la même dimension dans un rapport ponderal de 1, 0 à 0,1 et on les stérilise par irradiation garrmma Les particules peuvent être dissoutes complètement par un contact prolongé avec l'alpha- amylase en solution aqueuse neutre. EXEMPLE 4 - On mélange une matière particulaire consistant en dextranne réticulé par de l'épichlorhydrate (dimen- sion particulaire moyenne environ 200 /um, aptitude au gonflement 2,5 g d'eau par g de substance sèche) avec du cromoglycate de sodium et de la cellulose blanchie finement broyée (tous deux de la même dimension que le dextranne réticulé) dans le rapport dextranne réti- culé: ouate cellulosique: cromoglycate de sodium de 3:1:0,05. EXEMPLE 5 - On fabrique un pansement de la manière sui- vante: on ajoute sous agitation 4 parties en poids de particules sphériques sèches (consistant en dextranne réticulé par l'épichlorhydrine en solution aqueuse alcaline et ayant une aptitude au gonflement de 2,5 g d'eau par g de substance sèche) et 0,2 partie en poids de cromoglycate de sodium à 2 parties en poids de pâte a papier fine blanchie en suspension dans de l'eau On agite le mélange énergiquement à l'aide -d'un agitateur magnétique pendant 30 minutes, puis on sèche le mélange On obtient une matière élastique légère, souple et flexible dans laquelle des morceaux peuvent être découpés aisément à l'emporte-pièce et assemblés par des pinces à la dimension voulue Le pansement se révèle aussi avoir de bonnes propriétés de résistance à la traction qui pourraient être davantage améliorées par mélange d'un liant inerte On confectionne égale- ment des pansements présentant d'autres rapports de mélange. EXEMPLE 6 - On prépare une pommade à partir des consti- tuants suivants: Polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen d'environ 300 (Macrogol 300) 14,3 % Polyéthylèneglycol d'un poids moléculaire moyen d'environ 1500 (Macrogol 1540) 28,6 % Particules sèches de dextranne réticulé ayant une dimension particulaire moyenne d'environ 200 /um et une aptitude au gonflement dans l'eau de 2,5 g d'eau par g de substance sèche (préparées suivant le brevet anglais n 974 054 par r Aticu- lation du dextranne au moyen d'épichlor- hydrine en solution alcaline) 52,1 % Cromoglycate de sodium 5,00 % ,00 % en poids On fait d'abord fondre les deux polyéthylène- glycols ensemble pour obtenir une masse fondue, après quoi on ajoute sous agitation les particules sèches de dextranne réticulé et de cromoglycate de sodium a la masse fondue On refroidit le mélange ensuite à envi- ron 20 C. R E V E N D I C A T I O N S 1. Mélange d'acide cromoglycique ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable et de particules sensiblement sèches d'une matière macromoléculaire hydrophile insoluble dans l'eau capable de subir un gonflement limité dans un fluide pour former des particules de gel distinctes, l'aptitude au gonflement de la matière macromoléculaire étant telle que les particules peuvent absorber les constituants de bas poids moléculaire du plasma du sang, mais ne peuvent absorber dans aucune mesure sensible le fibrinogène ou d'autres substances de poids moléculaire égal ou supérieur. 2. Mélange suivant la revendication 1, dans lequel la matière macromoléculaire présente une grande vitesse de gonflement dans l'eau et une aptitude d'absorption de l'eau de 1,5 à 10 g d'eau par g de matière macromoléculaire sèche. 3. Mélange suivant la revendication 1 ou 2, dans lequel la matière macromoléculaire est le dextranne réticulé par l'épichlorhydrine. 4. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel les particules sèches de matière macromoléculaire ont une dimension particulaire moyenne de 50 à 300 /um. 5. Mélange suivant l'une quelconque des revendicatons précédentes, qui comprend du cromoglycate de sodium. 6. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'acide cromo- glycique, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, se trouve sous forme particulaire et ces particules ont une dimension particulaire moyenne du même ordre de grandeur que la matière macromoléculaire. 7. Mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle l'acide cromogly- cique, ou son sel pharmaceutiquement acceptable, a un diamètre médian en masse de moins de 10 /um et la matière macromoléculaire a une dimension particulaire moyenne de 200 à 300 /um. 8. Mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel le rapport de l'acide cromoglycique, ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, à la matière macromoléculaire est de 0,05 à 0,2:1 sur base pondérale. 9. Paquet comprenant un mélange suivant l'une quelconque des revendications précédentes, ou ses constituants, et une ou plusieurs couches protectrices pour retenir le mélange lorsqu'il est appliqué sur une plaie. 10. Procédé pour préparer un mélange suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8, qui comprend le mélange de particules sèches des constituants ou l'absorption d'une solution d'acide cromoglycique, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable, sur la matière macromoléculaire.