Brevet FR2511683A1 — publié le 19830225

Nouveaux dérivés de la pyridotZ,3-bzbenzothiazépine(1,5)-substituée en 5 par une carboxypipérazine leur procédé de préparation. leur application en thérapeutique. La présente invention concerne des nouveaux dérivés de la pyridor2,3-b]benzothiazépine(1,5) substituée en 5 et répondant à la formule générale (I). Elle concerne également l'application desdits dérivés et de leurs sels d'addition d'acides non toxiques en thérapeutique. Dans la formule (I) - X représente l'oxygène ou le soufre - R est l'hydrogène, un radical alkyle, alkoxy ou phdnoxy, de préférence R représente le groupe éthoxy. Les composés de formule (I) sont synthétisés par action d'une pipérazine substituée de formule générale (II) sur le dérivé chloré de formule (III). La réaction s'effectue dans un solvant aromatique comme le benzène ou le toluène en présence d'une base telle que par exemple la triéthylamine ou la pipérazine correspondante. (Dans la formule (II), X et R ont la signification donnée précédemment). Les sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent s'obtenir par réaction avec un acide minéral ou organique suivant une méthode connue en soi. Parmi les acides utilisables à cet effet, on citera les acides chlorhydrique, méthanesulfonique, oxalique, succinique, maléique, fumarique, cinnamique, aspartique, lactique, ascorbique, benzoïque, etc. Certains des nouveaux composés selon l'invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes et peuvent entre utiles en thérapeutique comme antihistaminique et antianaphylactique. Ces produits ne sont pas oréxigènes. En association avec un excipient physiologiquement acceptable, les composés de formule (I) ou un de leurs sels d'addition d'acides non toxiques peuvent etre utilisés pour le traitement d'allergies et d'asthme. Les exemples suivants sont donnés pour illustrer l'invention sans en limiter la portée. Le tableau ci-après donne la formule développée de certains composés exemplifiés. EXEMPLE 1 (700-06) (Carbethoxy-l pipérazinyl-4)-5 pyrido ,3-b1benzothiazépinè(l5) (base et dichlorhydrate) formule (I) X = o R = OC2H5 a) Base : A une solution de 18,5 g de chloro-5 pyridoL2,3-b]benzo- thiazépine(l,5) dans 75 ml de toluène anhydre, est ajouté goutte à goutte un mélange de 10,5 ml de triéthylamine et 11,8 g de carbéthoxy-l pipêrazine en solution dans 75 ml de toluène anhydre. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 8 h puis refroidi jusqu'à la température ambiante. Le précipité de chlorhydrate de triéthylamine est éliminé par filtration et la phase toluénique est concentrée sous vide.Le résidu pateux est ensuite repris par 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique N et la solution aqueuse est passée au noir. Après filtration, la phase aqueuse acide est lavée par deux fois 25 ml d'éther puis neutralisée par une solution d'ammoniaque à froid. La phase basique est alors extraite par deux fois 50 ml de chloroforme que l'on sèche sur sulfate de magnésium. Après filtratio et évaporation du solvant, on obtient 25 g d'un solide brut qui, repris dans 150 ml d'éther, fournit 16,5 g de (carbéthoxy-l pipérazinyl-4)-5 pyrido2,3-bbenzothiazépine(l,5) sous forme de cristaux blanc-jaune fondant à 140"C. b) Dichlorhydrate : 10 g de la base précédemment obtenue sont dissous dans l'acétone sèche. On ajoute alors de l'éther saturé en acide chlorhydrique jusqu'a pH 1. Le précipité formé est filtré, lavé à l'acétone puis à l'éther. On obtient ainsi 11 g de-dichlorhydrate de (carbéthoxy-l pipérazinyl-4)-5 pyrido[2,3-b]benzothiazépine(1,5) sous forme de cristaux jaunes fondant à 180oC. EXEMPLE 2 (776-01) (Carboxaldéhyde-l pipérazinyl-4)-5 pyrido(2,3-b]benzothiazpine(1,5) formule (I) X=O R = H Selon le mode opératoire de l'exemple 1, en utilisant 12,3 g de chloro-5 pyrido[2,3-b]benzothiazépine(1,5), 7 ml de triéthylamine et 5,7 g de N-carboxaldéhyde pipérazine, on obtient 3,5 g de (carboxaldéhyde-l pipérazinyl-4)-5 pyrio [2,3-b ]benzothiazépine(1,5) sous forme de cristaux blancs fondant à 159 C. EXEMPLE 3 (776-08) formule (I) X = O R = CH3 (Acétyl-l pipérazinyl-4)-5 pyrido[2,3-benzothiazépine(1,5) On ajoute sous agitation 2,4 ml de chlorure d'acétyle à une solution benzénique de 8,8 g de (pipérazinyl-l)-5 pyrido[2,3-b] benzothiazépine(1,5) et de 3,3 g de triéthylamine. Ce mélange réactionnel est laissé 2 h à température ambiante puis hydrolysé par 100 ml d'eau. La phase organique est ensuite décantée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant sous vide, le résidu est repris dans l'éther et donne 5,2 g d'(acétyl-l pipérazinyl-4)-5 pyrido[2,3-b]benzothiazépine(1,5). F. 216" C. ACTIVISTE ANTI -ALLERGIQUE I - ANAPHYLAXIE CUTANEE PASSIVE a) Méthode On a utilisé une technique dérivée de celle décrite par : MoSA I. Immunology, 1964, 7, 681 qui consiste à sensibiliser des lots de 7 à 12 rats malles de souche CD (Charles River) pesant 180-200 g par quatre injections intradermiques de 0,1 ml d'antisérum de rats; l'antisérum est obtenu à partir d'animaux traités par un mélange d'ovalbumine et de bordetella pertussis.Il est dilué de façon à provoquer chez les animaux 2 témoins, en présence de l'antigène, une réaction cutanée de 100 mm au moins. 72 h après sensibilisation, on administre aux animaux, par voie intraveineuse ou intraperitonéale, le produit à étudier et 1 ml par rat (IV) d'une solution de bleu Evans à 0,25% + ovalbumine 5 mg/ml dans un soluté aqueux isotonique de chlorure de sodium à 9#. 30 min après cette dernière injection > les animaux sont sacrifiés et on mesure la surface de chaque tache bleue correspondant au point d'injection d'antisérurn. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la surface colorée. La Di50 est calculée selon Bliss. La signification des résultats est donnée par le test "t" de Student. b) Résultats Le cromoglycate disodique et le composé (IV) de formule sont pris comme substances de référence au moment des essais rapportés ci-dessous Administration intrapéritonéale Administration intraveineuse Doses en 700-06 700-01 mg/kg 1 Produit de Composé IV Cromoglycate l'exemple 1 disodique 0,15 0,25 0,31 0,5 0,625 7 n.s. 1 44 *** 1,25 19 *** 2 37 *** 45 iti 2,5 64 64*n 4 64 *t* 48 *** 5 73 *** 8 86 *** 68 *n 16 69 32 64 DA50 2,78 l 2,5 2,4 n.s. pas significativement différent des témoins i différence significative par rapport aux témoins p ' 0,05 ** différence significative par rapport aux témoins p 0,01 Il - TOXICITE AIGUE Elle est recherchée sur des lots de 2 rats males de souche OFA (Iffa Credo) pesant 115 à 150 g. Les animaux reçoivent les produits par voie intrapéritonéale et la mortalité est relevée pendant 7 jours. Les doses létale 0 (DLo) et létale 100 (DL100) sont déterminées en fin de période d'observation. Les valeurs obtenues pour le composé 700-06 (exemple 1) sont les suivantes DLo = 128 mg/kg DL100 = 256 mg/kg et pour le composé-IV : DLo = 32 mg/kg DL100 = 64 mg/kg III - CONCLUSION Le produit 700-06 présente une activité inhibitrice de la réaction cutanée passive équivalente à celle du composé IV, mais sa toxicité plus faible lui confère un meilleur index thérapeutique. I1 peut donc être utilisé comme médication préventive de l'asthme, sous forme de comprimés ou gélules dosés de 1 à 50 mg > de soluté injectable dosé de 0,5 à 10 mg par ml, d'aérosol dosé à raison de 1 à 10 mg par inhalation. On notera que le produit de l'exemple 2 est peu actif et que celui de l'exemple 3 est inactif. TABLEAU Exemple 1 Exemple 2 REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle - X représente ltoxygène ou le soufre, et - R représente H, un radical alkyle, alkoxy ou phénoxy, et leurs sels d'addition d'acides. 2. Nouveaux composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X représente l'oxygène. 3. Nouveaux composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R représente le groupe éthoxy. 4. Nouveau composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il consiste en la (carbéthoxy-l pipérazinyl-4)-5 pyrido(2 > 3-b]benzothiazépine(l,5). 5. Nouveaux médicaments, utiles notamment comme antihistaminiques et antianaphylactiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, à l'exclusion du composé dans lequel R = CH3 et X = 0 simultanément. 6. Nouveau médicament selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'il consiste en la (carbéthoxy-l pipérazinyl-4)-5 pyrido[2,3-b] benzothiazépine(l,5). 7. Procédé de préparation des nouveaux composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir ensemble les composés de formules (II) et (ICI) où X et R sont tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 b 4, dans un solvant aromatique comme le benzène ou le toluène en présence d'une base comme par exemple la triéthylamine, ou la pipérazine correspondante.