Brevet FR2515038A1 — publié le 19830429

La présente invention concerne à titre de médicaments, certains dérivés de l'acide 4-phény 1 4-oxo buten-2-oique ainsi que les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet à titre de médicaments, les composés de formule I: R 1 I \ c f fi OR (I) R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. Lorsque R 1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle n-butyle, isobutyle ou terbutyle. Lorsque R 2 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle. Les sels alcalins ou alcalino-terreux des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines, telles que, par exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoylamines, telles que, par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propyl- amine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également lapipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'isomères géométriques cis ou trans et ces différents isomères entrent, bien entendu, dans le cadre de l'invention. Les composés de formule I et leurs sels présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment une importante activité antiulcéreuse dans les affections du tractus digestif Ils manifestent de plus, au contact de la muqueuse gastrique, une activité antisecrétoire gastrique et cytoprotectrice. Ces propriétés permettent d'utiliser les médicaments de l'invention en médecine humaineouanimale,notannentdansletraitement deshyperchlorhydries, des ulcères gastriques et gastroduodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie variable selon le produit utilisé et l'affec- tion en cause peut s'échelonner par exemple entre 0,05 g et 2 g par jour chez l'adulte par voie orale. Parmi les médicaments de l'invention, on peut citer tout spécialement les composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux d'ammonium, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables On peut citer également comme composés préférés de l'invention, les composés de formule I pour lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels RI représente un atome d'hydrogène, ceux pour lesquels R 1 représente un radical hydroxy en position 4 et ceux pour lesquels R 1 représente un radical méthyle. Parmi les médicaments préférés de l'invention, on peut citer tout spécialement l'acide (E) 4-phényl 4-oxo-buten-2- o 1 que, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments préférés de l'invention, on peut citer encore l'acide (Z) 4-phényl 4-oxo buten-2-oique et l'acide (E) 4-( 4hydroxyphényl) 4-oxo buten-2-oique, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium, ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet, les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament de l'invention. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides oui liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en medécine humaine ou animale, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement-employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de - cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les composés de formule I sont des produits connus d'une façon générale Ils peuvent être préparés, par exemple, selon les procédés décrits dans J Am Chem Soc 70 3356, Org Synth. Coll, Vol III, p 109; J Org Chem 13, 284 ( 1948); J.Am Chem Soc 75, 5043 ( 1953); J Chem Soc 1953, 3669. On peut par exemple préparer les composés de formule I par condensatior de l'acide glyoxylque avec une acétophénone 15038 substituée sur le noyau phényle, en présence d'anhydride acétique ou d'un autre agent déshydratant. La partie expérimentale exposée ci-après, rappelera quelques-uns des procédés utilisables pour préparer les composés de formule I. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Acide -(E) 4-phényl 4-oxo buten-2-oique. A 34 g d'anhydride maléique, dissous dans 175 g de benzène on ajoute sous agitation en vingt minutes, 100 g de Al Cl 3 anhydre On maintient une heure au reflux, puis refroidit dans un bain de glace et hydrolyse en ajoutant d'abord 200 cm 3 d'eau, puis 50 cm 3 d'H Cl concentré On agite quarante minutes et évapore le benzène sous vide On refroidit à O-5 OC, essore le solide jaune et le lave avec 100 cm 3 d'eau et 25 cm 3 d'une solution concentrée d'H Cl On dissout dans 200 cm 3 d'eau avec 40 g de carbonate de sodium, traite au charbon actif, puis acidifie très lentement avec 70 cm 3 d'acide chlorhydrique concentré en agitant énergiquement et en refroidissant dans la glace On essore le précipité, le lave à l'eau, le sèche à 50 C On obtient 51 g d'un produit (F = 90-92 C) que l'on recristallise dans le benzène On obtient ainsi le produit recherché fondant à 94-95 C Ce produit est décrit dans Org Synth Coll Vol III, p 109. Exemple 2: Acide 4-tolyl 4-oxo buten-2-oiaue. En opérant comme à l'exemple 1, à partir de toluène et d'anhydride maléique, on obtient le produit recherché fondant à 128-1340 C, décrit dans J Am Chem Soc 70, 3356 ( 1948). Exemple 3: Acide (Z) 4-phén Yl 4-oxo buten-2-oiaue On dissout 8 g d'acide (E) 4-phényl 4-oxo buten-2-oique dans 120 cm 3 de benzène, en tiédissant légèrement la solution obtenue On expose la solution placée dans une boîte de Pétri, pendant deux journées, aux rayons solaires directs, en remettant 3 fois du solvant car il est soumis à une rapide évaporation A la fin de la deuxième journée, il reste un résidu solide qu'on cristallise dans 25 cm 3 de benzène On l'essore et le sèche à la température ambiante On obtient 4 a du produit recherché Ce produit est décrit dans J Org Chem 13, 284 ( 1948). 15038 Exemele 4:Acide 2-méth l 4-ip 4 hé'yl 4-oxo buten-2-pique 6 g d'acide 2méthylène 4-phényl 4-oxo butanoique sont mis en suspension dans 150 cm 3 d'éther éthylique et traités avec 30 cm 3 de triéthylamine On agite quatre heures à la température ambiante et laisse au repos vingt heures On évapore le solvant et reprend le résidu en le triturant avec de l'acide chlorhydrique 2 N On essore le solide obtenu et le cristallise dans un mélange éthanol-eau ( 1-1) On obtient 3,4 g du produit recherché. F = 103-106 C (rendement 57 t). Un échantillon a été recristallisé dans l'eau F = 108-110 C. Exemple 5: Acide-(E) 4-( 4 h Ydroxy phén 11) 4-oxo buten-2-oique Un mélange de 3,7 g d'acide glyoxylique monohydraté et de ,4 g de p hydroxy acétophénone dans 10 cm 3 d'acide acétique est chauffé vingt heures à l'ébullition On refroidit le mélange réactionnel, dilue à ll'eau et extrait à l'acétate d'éthyle On sépare la phase organique, la sèche et chasse le solvant Le résidu est chromatographié sur silice en éluant avec le mélange benzène-acétate d'éthyle-acide acétique ( 50/50/10), on obtient le produit qui est ensuite purifié par dissolution dans une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, extraction des impuretés à 1 ' acetate d'éthyle, acidification de la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydri- que 2 N et à nouveau extraction à l'acétate d'éthyle Après évaporation du solvant et traitement au charbon actif dans l'eau, puis séchage, on obtient 2,7 g du produit recherché fondant à 193-195 C. Formes pharmaceutiaues Exemple 6: Cornm Drimés On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient a s pour un comprimé terminé à 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). Exemple 7: Gélules On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 1 100 mg excipient a s pour une gélule terminée à 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium,aérosil). Etude pharmacoloqique 1) Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique. La technique utilisée est décrite par H SHAY et al dans Gastroenterology 5, 43, 1945. On utilise des rats mâles pesant environ 200 g ( 10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 % On ligature le pylore des rats léaèrement anesthésiés à l'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre le produit à tester à des doses diverses ou, pour les animaux témoins, une solution de carboxy- méthyl cellulose à 0,5 % par voie intra -duodénale, puis on suture l'incision abdominale. Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage Le suc gastrique est prélevé et centrifugé On relève alors le volume et sur / de suc gastrique, on détermine l'acidité totale des par titrage à p H 7 à l'aide de soude N/10. Les pourcentages de variation d'acidité totale des secré- tions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec les animaux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse Ulcère de stress La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est décrite par E C SENAY et R J LEVINE, Proc Soc Exp Biol 124, 1221 ( 1967). On utilise des rats femelles de 150 g ( 5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 beures avec de l'eau ad libitum 'et du soluté glucosé pendant 8 beures Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne le produit testé, ou une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 % pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et l'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8 C pendant deux heures Les rats sont dégagés et tués à l'éther. Leurs estomacs sont prélevés ouverts selon la grande courbure et examinés à la loupe binoculaire; la gravité des lésions est côtée de O à 3 pour chaque estomac. On calcule pour chaque lot de rats l'intensité moyenne des ulcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci- après. 3) Détermination de la toxicité aique. La dose létale 50 (DL 50 a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris. RESULTATS Produit de Activité antisecrétoire et anti- l'exemple DL 50 ulcéreuse (var % par rapport mg/kg aux témoins) Doses mg/kg Conc Acide Ulcération 1 250 10 66 54 2 250 10 61 39 3 370 10 81 93 -REVENDICATIONS 1) A titre de médicaments, les composés de formule I: Ri H \ = C C OR X 2 R 2 O (I) dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxy, un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, et R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que les sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I dans lesquels R représente un atome d'hydrogène. 2) A titre de médicaments, tels que définis à la revendication 1 les composés de formule I pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 3) A titre de médicaments, tels que définis à la revendication 1 ou 2, les composés de formule I pour lesquels R 2 représente un atome d'hydrogène. 4) A titre 1, 2 ou 3, représente ) A titre 1, 2 ou 3, représente 6) A titre 1, 2 ou 3, représente 7) A titre de médicaments tels que définis à la revendication les composés de formule I pour lesquels R un atome d'hydrogène. de médicaments, tels que définis à la revendication les composés de formule I pour lesquels R 1 un radical hydroxy. de médicaments, tels que définis à la revendication les composés de formule 1, pour lesquels R 1 un radical méthyle. de médicaments, l'acide (E) -4-phényl 4-oxo buten-2- olque ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 8 Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 6. 9) Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament tel que défini à la revendication 7.