Brevet FR2521995A1 — publié le 19830826

La présente invention concerne de nouvelles modi- fications cristallines du monohydrate et de la forme anhydre de la (+)catéchine, des procédés pour leur préparation, et les préparations pharmaceutiques comprenant lesdits composés. La (+)-catéchine est un composé de formule Xi) */ -"' HO * \O I /\ / o O OH et peut être appelée ( 2 R,3 S)-2-( 3,4-dihydroxyphényl)-3,4- dihydro-2 H-l-benzopyran-3,5,7 triol, ( 2 R,3 s)-5,7,3 ",4 '-tétra- hydroxy-flavanol-3 ou ( 2 R,3 S)-3,3 ',4 ',5,7-pentahydroxy-flavane. Elle est également appelée d-catéchine et (+)-cyanidanol-3, ou, de façonincorrecte, d-catéchol, acide d-catéchinique, acide d-catéchuique, ou d-cyanidol, le "d-" indiquant la forme (+) n'étant pas toujours utilisé. Le composé se trouve surtout dans les plantes li- gneuses supérieures avec la (-)-épicatéchine et s'obtient dans des buts industriels surtout en extrayant les feuilles et les branches d'Uncaria gambir ou les parties ligneuses d'Acacia catechu avec de l'eau chaude, en faisant évaporer l'extrait et en purifiant le résidu obtenu, ce qu'on appelle le"blockgambir" et l'acacia catechu", respectivement, puis en recristallisant à partir de l'eau et en séchant les cristaux (The Merck Index, 9 e éd, 1976, p 1901). La (+)-catéchine est un astringent et s'utilise en thérapeutique pour le traitement des maladies hépatiques (cf The Lancet ii, 1153-1155, ( 1977) et Fortschritte der Medizin, 92, 75-79 ( 1978)). On savait auparavant que l'on trouve la (+)-caté- chine sous forme cristalline comme tétrahydrate, monohydrate ou sous forme anhyre (cf R; Clauser, Chemische Berichte, 36, 101-107, 1903) I 1 est généralement admis que la recristal- lisation de la catéchine brute à partir de l'eau suivie par un séchage à l'air à la température ambiante donne la (+)-catéchine tétrahydratée (point de fusion 96 "C; désigna- tion abrégée dans la présente description: 'tétrahydrate") qui se change en la (+)-catéchine monohydratrée connue (Pf 176 'C; désignation abrégée dans la présente description: #tétrahydrate") qui se change en la (+)-catéchine monohydra- tée connue (Pf 176 C; désignation abrégée dans la présente descirption:"B-monohydrate") par séchage sur l'acide sulfu- rique à la température ambiante, et le séchage du B-monohydrate à 100 'C à la pression atmosphérique donne la forme anhydre connue de la (+)catéchine (Pf 210 C; désignation abrégée dans la présente description: "q-anhydrate"). H.L Hergert et E F Kurth, Journal of Organic Chemistry, 18, 251 ( 1953) donnent les spectres de diffraction aux rayons X de la forme à bas point de fusion (Pf 176-177 C) et de la forme à haut point de fusion (Pf 219 C) obtenues à partir de la (+)-catéchine brute Les présents inventeurs ont trouvé, à partir d'une comparaison des schémas de diffrac- tion aux rayons X du B-monohydrate et de l'n-anhydrate produits selon le procédé décrit dans l'article des "Berichte" qu'en ce qui concerne les deux formes décrites dans l'article du "Journal of Organic Chemistry", la forme à bas point de fusion est un mélange du B-monohydrate et de l'nanhydrate décrits dans l'article dee Berichte,, et que la forme à haut point de fusion correspond à l'n-anhydrate décrit dans l'article des "Berichte". Les formes cristallines connues du tétrahydrate, du B-monohydrate et de l'q-anhydrate de la (+)-catéchine peu- vent se distinguer par leurs spectres de diffraction aux rayons X différents (p ex obtenus en utilisant des rayons CU:K 1), et également par thermogravimétrie, grâce à quoi on détermine par gravimétrie la perte d'eau au chauffage d'un échantillon à raison de 5 'C par minute dans une atmosphère d'air normal à des températures discrètes. On obtient les distances suivantes du réseau en Angstr Om (A) des spectres de diffraction aux rayons X des diverses poudres cristallines en enregistrant les droits de diffraction des rayons Cu:Kal, (X = 1,5405 A) sur une pellicule à l'aide d'un appareil photographique Guinier IV. Comme standard on utilise un quartz a dont les valeurs de d sont calculées à partir de a = 4,913 A et c O = 5,405 A. Les intensités relatives des droites s'estiment par examen à l'oeil nu. Le spectre de diffraction aux rayons X du tétra- hydrate se caractérise par les 11 principales droites de diffraction suivantes: e Distance du réseau en A Intensité relative 16 P 3 0,3 forte 1111 O 01 très forte 6 e 40 i O > 06 moyenne ,32 + 0,05 forte ; 32 0,05 4,56 0,04 forte 4 " 25 0,04 moyenne 3 e 95 0,03 moyenne 3,76 + 0,03 très forte 3,43 + 0,02 très forte 3,22 0,02 forte 3,12 0,02 forte 2.521995 Le spectre de diffraction aux rayons X du tétra- hydrate se caractérise en outre en ce qu'il possède, outre lesdites 11 droites de diffraction les 6 droites de diffrac- tion suivantes: Distance du réseau 4,68 4,22 4,04 3,92 3,26 3 j 05 + + + + + en A 0,04 0,04 0,04 0,03 0,02 0,02 I Intensité relative moyenne moyenne moyenne moyenne moyenne moyenne Le spectre de diffraction aux rayons X du B-mono hydrate se caractérise en ce qu'il possède les 12 principales droites de diffraction suivantes: Distance du ,70 + 9 j 60 + 6,30 + ,35 + 500 + 4,53 + 4,19 + 4,00 3,82 + 3,56 + 3,41 + 3; 09 + réseau en A 0, 10 0,10 0 006 0, 05 0,05 0,05 0,04 0 X 03 0,03 0)03 0 X 02 0,02 Intensité relative moyenne moyenne moyenne très forte moyenne très forte moyenne moyenne moyenne moyenne très forte moyenne Le spectre de diffraction aux rayons X du 0-mono- hydrate se caractérise en outre lorsqu'il présente, outre lesdites 12 droites de diffraction, les 5 droites de dif- fraction suivantes: Distance du réseau en- 4,62 4#31 3,36 3,23 3,19 '005 0,03. 002 0,02 O 002 Intensité relative moyenne faible moyenne moyenne moyenne Le Bmonohydrate se caractérise en outre par le procédé mogravimétrique mentionné ci-dessus comme suit: ther- Température en C I 4. Perte de poids en eau en Z 0,6 1 > 1 1,6 2,2 3 j 3 4,5 ,3 ,7 ,9 6,0 6,0 6,0 6,1 O, 10 O o 15 + 0,20 0,25 0,30 0,35 0,40 O " 40 -0,5 o O + O t O 0,50 0,5 0,53 + o, O 0, 9 0,53 La vitesse d'évaporation maximum dans les condi- tions données pour le -monohydrate s'observe à une tempéra- ture de 93 'C. Le spectre de diffraction aux rayons X de I -n anhydrate se caractérise en accord avec les valeurs de la littérature i H L Hergert et coll cidessus) en ce qu'il présente les 9 droites de diffration suivantes: i i f i Distance du réseau en 11.,50 ,76 4,45 4,10 3,72 3,47 3,34 i + O j,20 0 O,06 0,05 + 00 0,04 0,04 + 00 L'n-anhydrate-se g procédé thermogravimètrique Tempe#raturé en ' * 30 intensité relative forte- forte moyenne moyenne moyenne faible très faible moyenne faible :aractérise eni outre par le mentionné ci-dessus comme suit: Perte de poids en eau en Z - 0,4 I 0 > 5 0,8 1,0 1 j,2 1,4 1#5 1 >s 1 > 1 > 5 La vitesse maximum d'évaporation dans les condi- tions données pour l'q-anhydrate s'observe à une tempéra- ture de 50 'C. La teneur en eau de l'q-anhydrate est due à la forte hygroscopie Cette observation est en accord avec la littérature (H L Hergert et coll ci-dessus). Les recherches des présents inventeurs ont montré que le tétrahydrate produit par le procédé décrit dans l'article des N Berichte" cité cidessus se transforme en B-monohydrate à la température ambiante en l'absence d'un agent déshydratant, comme l'acide sulfurique, si on le dis- pose dans une atmosphère ayant une faible teneur en humidité (teneur en eau), et que le tétrahydrate, le B-monohydrate et l'q-anhydrate se transforment les uns dans les autres à la température ambiante selon la teneur en humidité de 1 l'atmosphère ambiante. Ainsi, comme le montre la figure 4 des dessins joints, à une température de 20 'C, l'q-anhydrate se change en B-monohydrate à une humidité relative supérieure à envi- ron 10 %; le 0-monohydrate en tétrahydrate à une humidité relative supérieure à 40 %; et le tétrahydrate en B-monohydrate à une humidité relative inférieure à environ 70 % (cf exemple de référence 1 et figure 4). Ainsi, les formes cristallines connues de la (+}- catéchine présentent des inconvénients sérieux, en particulier dans la préparation des préparations pharmaceutiques qui les contiennent, car leur degré d'hydratation change aux tempé- ratures ambiantes avec les variations de la teneur en humidi- té de l'atmosphère ambiante Les changements résultants du degré d'hydratation au cours du processus de préparation des compositions pharmaceutiques peuvent provoquer des variations dans la teneur en (+)-catéchine des préparations pharmaceu- tiques, teneur qui doit être exacte Les effets des changements de degré d'hydratation sont graves, comme on peut le voir d'après le fait que, par exemple, 1 g du S-monohydrate correspond à 1,17 g du tétrahydrate. En outre, les variations de l'état d'hydratation de la (+)-catéchine nécessitent un contrôle strict de l'humidité ambiante au cours du stockage en vrac, ou pendant la prépara- tion et le stockage des divers types de préparations pharma- ceutiques (p ex poudres, comprimés, etc) Ainsi, les comprimés contenant du 8-monohydrate tendent à gonfler lorsque l'humidité augmente pendant le stockage, et par conséquent se déforment ou se ramollissent(cf exemple 1 et Tableau 3 donnés ci-dessous) Il faut noter que les formes cristallines connues ont un goût amer déplaisant qui les rend moins acceptables à l'administration orale Afin de masquer le goût, les comprimés composés de ces cristaux connus doivent être revêtus Il est clair qu'il y avait un besoin pressant d'améliorer la qualité de la substance active et de vaincre les difficultés causées par les formes cristallines connues. On a maintenant trouvé que la nouvelle forme cristalline de (+)-catéchine monohydratée (désignation abrégée dans la présente description:"a-monohydrate") et les deux nouvelles formes cristallines de la (+)-catéchine anhydre (désignation abrégée dans la présente description: "#-anhydrate" et " 6-anhydrate"), formes cristallines qui sont différentes de celles du B-monohydrate et de l'n-anhydra- te classiques et qui sont dépourvues ou pratiquement dépour- vues de formes cristallines connues de (+)-catéchine, répon- dent de façon inattendue à ces besoins Ainsi, le nouvel -monohydrate présente une stabilité très améliorée à la température, à l'humidité et à la lumière, et le nouveau T et en particulier le nouveau 6-anhydrate sont beaucoup plue stables,e N particulier à l'humidité, que le n-anhydrate connue'. L'invention a pour objet de fournir une nouvelle modification cristalline de la (+)-catéchine monohydratée (appelée a-monohydrate) qui soit stable vis-à-vis de la température, de l'humidité et de la lumière et ait un goût moins amer Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé pour produire cet a-monohydrate L'invention a encore pour objet de fournir une préparation pharmaceutique solide comprenant cet a-monohydrate. L'invention a pour autres objets de fournir deux nouvelles modifications cristallines de la (+)-catéchine anhydre (appelées T-anhydrate et 6anhydrate),qui sont plus stables que l'n-anhydrate connu jusqu'ici, de fournir des procédés de protection de ces nouvelles modification cris- tallines, et de fournir des préparations pharmaceutiques comprenant ces nouvelles modifications cristallines anhydres. L'invention concerne donc une nouvelle modifica- tion cristalline de la (+)-catéchine monohydratée {appelée o-monohydrate) caractérisée en ce qu'elle présente au moins les 9 distances de réseau et intensités de droites relatives dans son spectre de diffraction aux rayons X obtenu en uti- lisant des rayons Cu:Kl: e Distance du réseau en A Intensité relative 7917 + 0,10 très forte 6,17 O > 06 moyenne 5595 + 0,06 moyenne 530,06 4 > 49 ' 0,04 forte 4 J 20O,04 forte 3,84 + 0,03 forte 3,65 0,03 très forte 3,41 0,02 moyenne 3 a 24O > 02 moyenne Les erreurs des diverses mesures de distance de réseau dans le spectre de diffraction aux rayons X, ainsi que dans tous les autres spectres de diffraction aux rayons X de la présente demande, sont présentées en termes d'inter- valles de confiance à un niveau de 68 %. De préférence, la (+)-catéchine monohydratée sous la nouvelle forme a mentionnée ci-dessus possède, outre les 9 droites de diffraction mentionnées ci-dessus, les 8 droites de diffraction et intensité relative suivantes: A Distance du réseau en 4 P 39 4 113 3,97 3,75 3,58 3,19 + + + + + + 0,04 0 o 04 0,03 0 003 0,03 0,03 0 o,02 0 002 Intensité relative moyenne forte moyenne moyenne moyenne moyenne moyenne moyenne La nouvelle forme cristalline du monohydrate ("monohydrate) diffère de la forme cristalline monohydratée connue jusqu'ici (B-monohydrate) comme il est évident d'après la comparaison des deux spectres de diffraction aux rayons X. Le nouvel a-monohydrate est en outre caractérisé, et peut être distingué du B-monohydrate, par le procédé thermogravimétrique ci-dessus La perte d'eau dans l'atmosphè. re normale mesurée à une vitesse de parcours de 5 'C /minute est donnée pour diverses élévations de températures dans le Tableau suivant: Température en OC Perte de poids en eau en Z 0,02 + 0,03 + 0,02 O; 03 0; 04 + 0,03 0,06 + O X 03 0,09 0,05 0,16 + 0,10 0,25 + 0,15 0,47 + 0,20 1,16 + O j 25 2,60 0,40 4,33 0,40 > 48 t 0,40 s,65 + 0,40 > 68 O o O ,73 O o 40 Les erreurs des valeurs moyennes de perte d'eau dans les conditions données pour le cas de l'a et du B-monohydrate sont représentées en ternes d'intervalles de confiance à un niveau de 68 %. Le maximum de vitesse d'évaporation d'eau pour l'a-monohydrate dans les conditions données s'observe à une - 2521 995 température de 130 C. Tant 1 'a" que le e-monohydrate ont des valeurs i- dentiques d'analyse élémentaire (C 15 H 1406 H 20), de teneur en eau, de spectre UV, de chromatogramme en couche mince, de chromatogramme en phase gazeux et de pouvoir rotatoire spéci- fique. De façon étonnante, le nouvel a-monohydrate est plus stable à la température, à l'humidité (eau) et à la lumière que le 0-monohydrate connu, comme on le verra ci-dessous. Ces avantages inattendus de l'a-monohydrate par rapport au B-monohydrate et à d'autres formes connues et leurs implications pour la préparation de préparations pharmaceutiques sont examinés en détail plus loin. Le procédé de production de la nouvelle (+)-catéchin a-monohydratée ayant le spectre de diffraction aux rayons X indiqué ci-dessus implique a) d'ensemencer une solution aqueuse sursaturée uniquement en (+)-catéchine a-monohydratée avec des cristaux de (+)- catéchine a-monohydratée, permettant à la (+)-catéchine a-monohydratée de se cristalliser, et de recueillir la (+)- catéchine a-monohydratée,ou b) de maintenir une (+)-catéchine différant de la forme a-monohydratée, ou un de leurs mélanges avec une autre forme solide de (+)-catéchine à une température comprise entre environ 50 et environ 140 'C en présence d'eau et de recueil- lir la (+)-catéchine a-monohydratée. Procédé a): La solution aqueuse sursaturée uniquement en (+)-catéchine amonohydratée est une solution aqueuse o la concentration de (+)-catéchine à une température de cristalli- sation donnée est au-dessus de la courbe de solubilité de la (+)catéchine a-monohydratée mais en-dessous de la courbe de solubilité de toute autre forme cristalline de (+)-caté- chine, en particulier en-dessous de la courbe de solubilité de la (+)catéchine tétrahydratée ou de la (+)-catéchine -monohydratée, dans le solvant donné. On peut préparer cette solution aqueuse sursaturée en dissolvant l'une quelconque des formes connues de ce composé, p ex le tétrahydrate, le Bmonohydrate ou l'n-anhydrate, ou n'importe quelle forme nouvelle appropriée de la présente demande, c'est-à-dire le y ou le &-anhydrate, ou des mélanges de différentes formes cristallines de catéchine ou de ses hydrates, y compris les mélanges avec l'a-monohydrate dans l'eau, ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique a la température ambiante ou à une tempé- rature augmentée, p ex jusq'au point d'ébullition du sol- vant utilisé, en évitant ou en éliminant tous cristaux d'en- semencement ou autres germes de cristallisation, et en ame- nant la solution propre obtenue à l'état de sursaturation comme il est dit ci-dessous Si l'on désire un mélange d'eau et d'un solvant organique, il est préférable de dissoudre le composé dans le solvant organique puis d'ajouter de l'eau. Les solvants que l'on peut utiliser sont ceux dans lesquels le produit de départ (+)-catéchine est soluble Ces solvants en particulier des solvants polaires, comme les alcools, en particulier les alcanols inférieurs, p ex le méthanol, l'éthanol ou le propanol, des acides liquides, comme des aci- des alcanoiques inférieurs correspondants, par exemple l'acide formique ou en particulier l'acide acétique, des cétones, en particulier des alcanone inférieures, par l'exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, des esters, comme les alcanolates d'alcoyle inférieur, p ex l'acétate d'éthyle, des éthers, comme les di-alcoyle inférieur-éthers ou les composés de dioxacycloalcane, p ex le diéthyléther ou le dioxanne, des amides, comme les amides d'acides alcano Xques N-alcoyle inférieur- substitués, en particulier les formamides, par exemple le diméthylformamide, des nitriles, en particulier d'acides alcanoiques inférieurs, par exemple l'acétonitrile, etc Au cours de la cristallisation ou avant, le solvant peut être enlevé par distillation afin d'accroître l'état de sursaturation de la solution aqueuse La concentration de la solution de départ sursaturée peut varier dans un large intervalle Dans des buts pratiques la solution de départ sursaturée contient par exemple d'environ 1 % à environ 50 % de préférence d'environ 10 % à environ 20 %, de (+)-catéchine anhydre. Il faut comprendre que dans le procédé a) l'état de sursaturation qu'il s'agit d'atteindre se rapporte à l'a-mono- hydrate On peut obtenir la solution sursaturée en refroidis- sant une solution saturée éventuellement chaude du composé dépourvue de toutes particules, pouvant provoquer une cris- tallisation, ou en ajoutant un solvant, dans lequel l' a- monohydrate cristallin désiré est md Zr soluble, à une solu- tion de la (+)-catéchi ne dans un solvant o elle est bien soluble, ou en distillant le solvant ou mélange de solvants, ou en saturant le solvant ou mélange de solvants avec une forme cristalline qui est plus soluble que la forme cristal- line désirée On peut également combiner plusieurs de ces procédés. De préférence, on dissout une forme de la (+)- catéchine qui est plus soluble que l'a-monohydrate, en par- ticulier le tétrahydrate, dans l'eau à une température com- prise entre environ 50 ' et environ 90 'C, de préférence environ 80 C, en une quantité telle que l'on obtienne une solution saturée, et on refroidit cette solution saturée à la température ambiante après l'avoir ensemencée avec des cristaux de l'-monohydrate Ce procédé de refroidissement doit être réalisé suffisamment lentement pour assurer la cristallisation de l'a-monohydrate seul Si le mélange de cristallisation est refroidi trop rapidement, il existe un danger que l'une quelconque des autres formes, en particulier le 0-monohydrate et/ou le tétrahydrate, se sépare par cristallisation simultanément. On peut obtenir les cristaux d'ensemencement de l'a-monohydrate selon le procédé b), ou les préparer autre- ment in situ dans le mélange de cristallisation selon la modification du procédé b), o l'on maintient toute forme non-a-monohydrate solide éventuellement présente de la t+)- catéchine à une température comprise entre environ 50 ' et environ 140 'C dans l'eau Ainsi, on peut refroidir rapidement une solution de (+)-catéchine, sursaturée par rapport à l'o-monohydrate, jusqu'à ce qu'une certaine quantité du tétra- hydrate ou du B-monohydrate ou d'un de leurs mélanges cris- tallise, après quoi on maintient le mélange de cristallisation à la température ci-dessus, si nécessaire après avoir chauffé, de préférence entre environ 50 et 90 C, ou plus spécifique- ment entre environ 60 et environ 80-C Pendant ce maintien prolongé à cette température, les formes cristallines inter- médiaires se transposent en l'a-monohydrate désiré, et dès qu'il y a suffisamment de cristaux d'ensemencement de l'a-monohydrate, on continue de refroidir Il est intéressant d'appliquer les cristaux d'ensemencement sous une forme de particules fines, de préférence sous une taille particulaire inférieure à 10 mm, et en une quantité suffisante pour que seul l'a-monohydrate se cristallise La quantité de cristaux d'ensemencement peut varier dans de larges intervalles. En général une quantité allant d'environ 0,1 % à environ 10 %, de préférence d'environ 1 % à environ 3 %, de cristaux d'ense- encement suffit. On peut conduire le procédé dans un récipient à la pression atmosphérique, ou, si l'on désire plus de 100 'C, dans un récipient fermé sous pression. On recueille la (+)-catéchine a-monohydratée obtenue à partir du mélange de cristallisation par des procédés connus, comme par filtration, centrifugation, etc, on lave, si on le désire, p ex avec de l'eau, et on sèche à une température allant d'environ 500 à environ 1000 C, si on le désire sous une pression réduite, et pendant une durée permettant d'assu- rer que la mole d'eau de cristallisation présente dans l'-a monohydrate n'est pas enlevée. Procédé b): Les (+)-catéchines solides différant de l'a-mono- hydrate que l'on peut utiliser dans ce procédé sont les tétrahydrate, 0-monohydrate ou q-anhydrate connus, ou le nouveau Y ou 6-anhydrate décrit plus loin; les mélanges de formes solides de On peut laisser reposer ou agiter pendant la pério- de de chauffage une suspension, p ex les suspensions aqueuse du produit de départ Afin de maintenir les températures au- dessus de 100-C, on peut avoir à utiliser un récipient sous pression fermé. La suspension, p ex la suspension aqueuse, ou la phase gazeuse, dans laquelle le produit de départ est mainte- nu, est de préférence gardée à une température comprise entre environ 50 et environ 90-C en particulier à une température allant d'environ 60 à environ 80-C La phase gazeuse a de préférence une humidité relative allant d'environ 70 à environ %. Pour maintenir le produit de départ sous la forme d'une poudre dans l'atmosphère ci-dessus, on peut laisser reposer la matière dans l'atmosphère dans un récipient fermé, ou on peut faire passer un courant de la phase gazeuse à travers le produit de départ maintenu dans un système ouvert. Le procédé le plus simple consiste à former la phase gazeuse mentionnée ci-dessus par un dispositif à température et à humidité constante et à y laisser le produit de départ. on produit de préférence la forme fondue à partir du tétrahydrate en chauffant ce dernier au-dessus de son point de fusion, c'est-à-dire au-dessus de 960 C, en parti- culier jusqu'à environ 1400 à environ 160 'C, en particulier jusqu'à environ 150 'C, température à laquelle le tétrahydrate perd une partie de son eau. On peut favoriser et rendre uniforme la transforma- tion du produit de départ en l'r-monohydrate en pulvérisant le produit de départ, en mélangeant quelques cristaux d'en- semencement de la (+):catéchine a-,ionohydratée et en mettant en suspension la poudre dans la phase de suspension aqueuse ou en étendant la poudre sous la forme d'une couche ayant une épaisseur allant jusqu'à environ 15 cm, de préférence d'environ 2 à environ 10 cm et en agitant occasionnellement la suspension ou la couche poudreuse Il est intéressant d'ajouter à la forme fondue des cristaux d'ensemencement après qu'environ 3 moles de la teneur en eau présentes dans le * tétrahydrate se soient évaporées. La durée nécessaire pour chauffer le produit de départ varie selon le type de produit de départ utilisé, la température de la suspension ou la température et l'humi- dité relative de la phase gazeuse Elle varie de quelques minutes à environ 300 heures, et est généralement comprise entre environ 12 et environ 35 heures dans le cas des suspensions et entre quelques minutes et quelques heures dans le cas de la forme fondue. Les n-, y et 6-anhydrates peuvent nécessiter un peu plus de temps, car ces anhydrates doivent d'abord être transformés en le monohydrate ou finalement en la forme tétra- hydrate Lorsqu'on utilise les anhydrates comme produits de départ, l'humidité relative d'une phase gazeuse est de préfé- rence d'au moins 80 % et la température d'environ 50 à environ C. l O Pour recueillir l'a-monohydrate à partir de la suspension, on peut appliquer lesmême procédésque ceux mentionnés pour le procédé a). L'a-monohydrate, qu'il soit obtenu selon le procédé a) préféré ou à partir du processus de suspension préféré selon le procédé b), a un goût très doux et beaucoup moins amer que le 0-monohydrate connu. La préparation des produits de départ connus, le tétrahydrate, le 0monohydrate et le r-anhydrate, s'effectue de façon classique Ainsi, on obtient le tétrahydrate en l'extrayant des feuilles et des branches d'Ungaria gambir ou des parties ligneuses d'Acacia catechu avec de l'eau, en faisant évaporer l'extrait aqueux jusqu'à une teneur en eau d'au plus 15 %, et en recristallisant le "bloc-gambir" ainsi obtenu contenant surtout le tétrahydrate de (+)-catéchine à partir de divers solvants et/ou à partir d'eau On peut obtenir le 0-monohydrate en séchant le tétrahydrate sur de l'acide sulfurique ou d'autres agents de séchage, ce qui fait perdre 3 moles d'eau, ou en séchant à des températures él vées allant jusqu'à 120 'C et/ou avec de l'air sec, de l'azote sec ou d'autres agents de séchage On obtient l'n-anhydrat à partir du tétrahydrate ou du B-monohydrate en séchant encore ou en recristallisation une solution aqueuse de (+)- catéchine entre 38 et 40 C (Beilstein 17, p 211 et 17/3 + 4, p 3842). Les nouveaux y et 6-anhydrates de la (+)-catéchine, qui sont dépourvus ou pratiquement dépourvus d'eau de cristal lisation, les procédés pour leur préparation et les prépara- tions pharmaceutiques qui contiennent ces composés sont d'au- tres objets de l'invention. Le nouveau y-anhydrate de la (+)-catéchine, qui est dépourvu ou pratiquement dépourvu d'eau, se caractérise en ce qu'il présente au moins les 9 distances der éseau et in- tensités relatives de droites suivantes dans le spectre de diffraction aux rayons X obtenu en utilisant des rayons Cu:K: * ai Distance du réseau ,0 + 6,23 + ,60 + ,00 + 4,63 + 4,00 + 3,81 + * 3 " 62 + 3,25 + en A en A 0,1 0,06 0,06 0,05 0,05 0,03 0,03 0,03 0,02 Intensité relative forte moyenne très forte forte très forte très forte très forte forte forte Le spectre de diffraction aux rayons X du r-anhydrate se caractérisé en outre en ce qu'il possède, outre les 11 distances de réseau et intensités relatives données ci-dessus, les 6 distances de réseau et intensité relative suivantes: Distance du réseau en A 4,72 + 3,24: 3, 16 + 3,15 + 3,10 + 3,01 + 0 > 905 0,02 0,02 0,02 0,02 Le ranhydrate se c cédé thermogravimétrique ment Temnpérature en OC Intenisité relative moyenne forte faible faible faible faible Caractérise en outre par le pro- :ionné ci-dessus comme suit: I Perte de poids en eauen, o 0,1 0,2 0,34 o> e 4 O, 4 OJ 5 0.#5 0,#6 Le schéma de diffraction aux rayons X du y-anhy- drate diffère de celui de l'n-anhydrate, et ainsi les deux diffèrent l'un de l'autre sous forme cristalline. Le (-anhydrate s'accorde avec l'n-anhydrate de la (+)-catéchine (C 15 H 1406) dans les valeurs d'analyse élémen- taire et de teneur en eau, et s'accordent également complé- tement quant au chromatogramme en couche mince et au pouvoir rotatoirespécifique. Le procédé de préparation de la nouvelle (+)- catéchine 1-anhydratée implique c) de maintenir le B-monohydrate à une température allant d'environ 100 à environ 130 'C et une humidité relative allant jusqu'à environ 20 % et de recueillir ia (+)-catéchine y- anhydratée, ou d) de chauffer la (+)-catéchine tétrahydratée à une tempéra- ture supérieure à son point de fusion et allant jusqu'à en- viron 180-C, d'ensemencer, ou de ne pas ensemencer la forme fondue avec des cristaux d'ensemencement de la (+)-catéchine y-anhydratée et de recueillir la (+)-catéchine y-anhydratée, ou e) de chauffer la (+)catéchine n-anhydratée entre environ ' et environ 180-C pendant au moins 15 minutes à une humidité relative d'environ O et de recueillir la (+)-caté- chine T-anhydratée. Selon le procédé'c) la durée de chauffage varie d'environ 50 à environ 150 heures selon la température. Il est préférable de chauffer le produit de départ pendant environ 50 à 80 h, en particulier environ 70 h à une température allant d'environ 110 à 130 'C, en particulier environ 112 C, l'humidité relative à la fin de l'expérience étant d'environ 0 % à environ 20 %. Selon le procédé d), on chauffe le produit de départ au-dessus d'environ 96 C (point de fusion du tétrahydrate), et de préférence au-dessus, jusqu'à environ 140 à 150-C, en laissant l'eau s'évaporer, et on ensemence la phase fondue avant que le q-anhydrate ne commence à cristalliser avec les cristaux d'ensemencement de la (+)-catéchine 7-anhydratée - Il peut être intéressant d'agiter La durée nécessaire dépend de la quantité de produit de départ utilisée Il est préférable d'utiliser un tétrahydrate humide comme produit de départ. e) Selon le procédé e), on chauffe le produit de départ de préférence à uen température allant d'environ 150 à environ 'C La durée de chauffage varie d'environ 15 minutes à environ 3 h ou plus et dépend de la température A la tempé- rature préférée un temps de chauffage d'environ 30 minutes suffit Il est préférable de conduire le chauffage à l'exclu- sion d'humidité, c'est-à-dire à une humidité relative de 0 ou proche de 0 Il peut être intéressant d'utiliser un four à dessication Le nouveau anhydrate de la (+)-catéchine, qui est dépourvu ou pratiquement dépourvu d'eau, se caractérise en ce qu'il possède au moins les 11 distances de réseau et intensités relatives de droite suivantes dans le spectre de diffraction aux rayons X obtenu en utilisant des rayons Cu:K ai Distance du réseau en A Intensité relative 7,7 + O 1 moyenne 7,50 + 0,06 faible 6, 50 + 0,06 faible ,17 + 0,05 faible 4,87 + O 005 moyenne 4 X 60 +005 forte. 4 > 43 + 0,04 forte 4,00 + O > 04 moyenne 3 > 86 +0,04 très forte 3,28 + 0502 moyenne 3,15 + 0,02 forte Le spectre de diffraction aux rayons X de ce 6-anhydrate se caractérise en outre en ce qu'il possède, outre les 1 11 distances de réseau et intensités relatives données ci- dessus, les 6 distances de réseau et intensités relatives suivantes: Distance du réseau 4)78 4 55 3 97 3,09 3 02 3 Po 00 4. + G + + + en en A 0 o 05 0 005 0,04 0 > 02 0 oo 02 0 J,02 Intensité relative moyenne moyenne moyenne faible faible très faible Le 6anhydrate se caractérise en outre par le prodédé thermogravimétrique mentionné ci-dessus comme suit: _ __ _ __^ _. Température en C erte de polos en eau o o 0,1 0 1 0 1 " 0,2 0,2 Oj 2 0,2 0 03 0)3 Le spectre de diffraction aux rayons X du 6-anhydrat diffère de celui de l'n-anhydrate et du 1-anhydrate, et possèd donc une nouvelle forme cristalline. Le nouveau 6-anhydrate s'accorde avec l'q-anhydrate et le T-anhydrate de la (+)-catéchine (C 15 H 1406) dans les valeurs de l'analyse élémentaire, ainsi que du spectre UV, du chromatogramme en couche mince, du chromatogramme en phase gazeuse et du pouvoir rotatoire spécifique (cf exemple 5 et Tableau 2 ci-dessous). Le nouveau procédé de préparation de la (+)-caté- chine 6-anhydratée implique f) de maintenir l'I-anhydrate à une température d'environ C à environ 130 WC et une humidité relative allant jusqu'à % et de recueillir la (+)-catéchine 6-anhydratée, ou g) de chauffer la (+)-catéchine tétrahydratée à une tempera- ture supérieure à son point de fusion et allant jusqu'à environ 180 WC, d'ensemencer ou de ne pas ensemencer la forme fondue avec les cristaux d'ensemencement de la (+)- catéchine 6-anhydratée et de recueillir la (+)-catéchine 6-anhydratée, ou h) de chauffer la (+)-catéchine B-monohydratée à une tempera- ture comprise entre environ 50 et environ 90 "C à une humidi- té relative allant jusqu'à 20 % et de recueillir la (+)- catéchine 6-anhydratée. Selon le procédé f) le temps de chauffage varie d'environ 10 à environ 100 h selon la température De préfé- rence, on chauffe le produit de départ pendant environ 10 à h, en particulier environ 23 h, à une température comprise entre environ 100 et 120-C, en particulier environ 1120 C, l'humidité relative à la fin de l'expérience variant d'en- viron 1 à environ 10 %. Selon le procédé g) on chauffe le produit de départ au-dessus d'environ 96 WC (Pf du tétrahydrate) et de préférence au-dessus, jusqu'à environ 140 à 150 C, en laissant l'eau s'évaporer, et on ensemence la phase fondue avant que le q-anhydrate ne commence à se cristalliser avec les cristaux d'ensemencement du 8-anhydrate Il peut être intéressant d'agiter La durée nécessaire dépend de la quantité de produit de départ utilisée Il est préférable d'utiliser du tétrahydra- te humide comme produit de départ. Selonle procédé h) le temps de chauffage varie d'environ 30 à environ 100 h selon la température et la quantité du produit de départ utilisé et l'épaisseur de la couche de poudre cristalline Il est préférable de chauffer le produit de départ pendant environ 45 à 50 h, à une humidi- té relative d'environ 15 % dans un dispositif à température et à humidité constantes et avec une épaisseur de la couche de poudre cristalline d'environ 3 à 4 cm. is La collecte des formes cristallines désirées selon les procédés b) à h) comprend le grattage mécanique à partir du vase à réaction et la séparation manuelle et le prélèvement des cristaux désirés. Les préparations pharmaceutiques comprenant les nouvelles modification cristallines de l'invention sont des préparations solides comme des poudres, des granules, des comprimés, des comprimés enrobés, des suspensions, etc Afin de produire ces préparations pharmaceutiques, on peututili- ser des additifs pharmaceutiquement acceptables classiques, comme des véhicules, des liants, des lubrifiants, des agents de revêtement, des agents colorants et des parfums On appli- que aux formulations des techniques de formulation clas- siques. Ainsi, pour préparer des granules à prendre secs ou, en suspension aqueuse, on extrude les nouvelles modifications cristallines et on les sèche, si on le désire sous forme de vermicelles, on broie à l'aide d'un appareil approprié en fines particules mesurant de 20 à 200 microns, de préférence de 50 à 100 Microns. On mélange la substance active ainsi obtenue avec un agent accroissant la viscosité, par exemple la gomme d'aca- cia, l'agar-agar, la polyvinylpyrrolidone, le dioxyde de si- licium, la carboxyméthylcellulose sodique, le carboxyméthyl- amidon, la gomme adragante, la gomme de xanthène, la gomme de guar, la gomme arabique, l'acide polyacrylique (Carbopol@ etc, et avec un agent adoucissant, comme le mannitol, le sorbitol, le xylitol, le saccharose, la saccharine de sodium, le cyclamate de sodium, l'aspartam, le fructose, le sirop de glucose hydrogéné (Lycasin%>), le glucose, le glycyr- rhizinate d'ammonium, la néohespéridine, les dihydrochalcones ou le lactulose. On granule le mélange ainsi obtenu dans un sécheur à lit d'air ou dans un mélangeur planétaire et on l'extrude. Pour ce faire, on peut utiliser des solutions de liants, par exemple une solution de polyvinylpyrrolidone, de gélatine, de pâte d'amidon, d'hydroxypropylméthylcellulose et de méthyl- cellulose à basse viscosité, de carboxyméthylcellulose sodi- que, de carboxyméthylcellulose calcique, d'alcools poly- vinyliques, de copolymères de polyvinylpyrrolidone, d'acétate de vinyle,e tc Dans le cas de la granulation dans un sécheur à lit d'air, des granules se forment au cours de la nébuli- sation du liant. Dans le cas d'une granulation classique à l'aide d'un mélangeur planétaire, on calibre la masse humide pâteuse formée à travers un granulateur oscillant avec un tamis approprié ou on l'extrude à travers une plaque perforée avec un appareil approprié On sèche les granules obtenues dans un four de séchage chauffé ou dans un sécheur à lit d'air et on calibre en granules ayant un diamètre particulaire de 100 à 1000 microns, de préférence de 200 à 700 microns On mélange ces granules avec des agents d'écoulement antistatiques, par exemple du talc, du dioxyde de silicium, du kaolin et d'autres, et éventuellement avec une substance aromatique pour leur donner un goût agréable, par exemple un arôme de banane, un arôme de cerise, un arôme de framboise, etc. On répartit le mélange ainsi obtenu dans des sachets de doses unitaires, contenant une seule dose d'ingrédient actif On peut également le répartir dans des paquets multi-doses, o les différentes doses sont séparées à l'aide d'un dispositif de mesure. On préfère utiliser du mannitol en combinaison avec de la saccharine sodique ou du cyclamate de sodium comme agent adoucissant dans une proportion d'une partie de substan- ce active pour deux parties de mannitol Cependant, cette relation peut varier de 1 pour 1 à 1 pour 10 parties de mannitol Comme agent de suspension on utilise du carboxy- méthyl-amidon à une concentration qui peut varier de 10 par- ties à 1 partie de la substance active pour 1 partie à 10 parties de carboxyméthylamidon respectivement, et de préfé- rence en une concentration de 2 parties de substance active pour 1 partie de carboxyméthylamidon. Pour préparer des comprimés par compression directe, on extrude et on sèche les nouvelles modifications cristal- lines, si on le désire sous forme de vermicelles, calibrés à travers un tamis de 1 mm et mélangés avec des excipients utilisables pour la compression directe, par exemple de la cellulose microcristalline, du lactose atomisé, du phosphate dicalcique (Emcompress, du maltose ou du dextrose cris- tallisé par pulvérisation (Emdex â, un polymère d'amidon de a Is (STA-RP ') ou d'autres corps Ces constituants peuvent varier en pourcentage de 5 à 50 % par rapport à la substance active et peuvent également être mélangés avec un agent de remplissage de l'odre de 1 à 20 %, par exemple du carboxy méthylamidon, de la polyvinylpyrrolidone (Polyplasdon b XL), de la gomme de guar, de la carboxyméthylcellulose sodique à basse viscosité, de l'hydroxypropylcellulose à basse viscosité, de la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, des alginates, etc. En outre, on peut incorporer un lubrifiant en une quantité allant de 0,1 à 5 % afin d'éviter que les comprimés ne collent aux presses à comprimer et améliorer leur passage, par exemple le talc, le stéarate de magnésium, un mélange de mono, di et tri-esters de l'acide palmitinique, et de l'acide stéarinique avec du glycérol (Preciroli, les polyéthylèneglycols, l'acide stéarique, l'huile de ricin hydrogénée, le chlorure de sodium, le DL- leucine, l'oléate de sodium, le laurylsulfate de sodium, le gel de silice (Cab-O-Soil ou Aerosil), etc. Pour la compression par granulation on centrifuge les nouvellesúormes cristallin E et on ies sèche sous la forme d'une poudre, on mélange avec un diluant, par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, etc, et avec un agent de remplissage, par exemple le carboxyméthylamidon, l'amidon, la carboxyméthylcellulose à basse viscosité, et d'autres corps; et on pétrit le mélange ainsi obtenu avec une solution d'un liant dans l'eau, par exemple une solution de gélatine, d'alcool polyvinylique, etc, et on granule à tra- vers un granulateur oscillant ou à travers un extrudeur et on sèche dans un sécheur à lit d'air. On calibre les granules obtenus à travers un tamis et on mélange avec un lubrifiant, par exemple le stearate de magnésium, le talc, le laurylsulfate de sodium, etc. A l'aide d'une machine à comprimer alternative ou rotative, on utilise ce mélange pour la préparation des comprimés. On peut revêtir les comprimés obtenus avec des solutions formant pellicule appropriées dans la technique pharmaceutique (revêtement pelliculaire), que ce soit avec ou sans solvant organique Pour le revêtement de ces compri- més sur la base de solvants organiques,on peut utiliser des agents formant pellicule comme la gomme-laque et l'hydroxy- propylméthylcellulose à basse viscosité D'un autre côté, pour le revêtement sans solvants organiques, on utilise des substances formant pellicule à base d'hydroxypropyl- méthylcellulose, de polyéthylèneglycol ou d'un latex comme les copolymères de l'acide acrylique et de l'acide méthacryliue (Eudragit E- 30-D) ou d'éthylcellulose (Aquacoat-EDC-30 Wu) avec un certain nombre de plastifiants comme la triacétine, le polyéthylèneglycol, l'hydroxypropylméthylcellulose, des pigments, par exemple le dioxyde de titane, le talc, des colo- rants à base d'oxydes de fer et la vitamine A (Ariavit 3. Il est également habituel d'utiliser des agents antimousse et des agents mouillants. Pour préparer les capsules, on emploie communément les deux procédés décrits plus haut, qu'il s'agisse de la compression directe, ou de la granulation humide comme il est dit On peut utiliser les mêmes granules avec une faible quantité de lubrifiant pour remplir des capsules de géla- tine dure avec un appareil qui est normalement utilisé pour la préparation de cette forme galénique. Les figures 1, 2 et-3 des dessins joints montrent que l'a-monohydrate de l'invention possède une stabilité élevée à l'humidité et est également plus stable à la lu- mière que les formes cristallines connues de la (+)-caté- chine Cela signifie que l'o-monohydrate présente des carac- téristiques très avantageuses pour la formulation en prépa- rations pharmaceutiquesou pour le stockage, p ex sous forme de préparations pharmaceutiques (cf Tableau 3 et Figure 3). La figure 1 du dessin joint montre le comportement au point de vue teneur en eau de l'a-monohydrate de l'inven- tion qui ne dépend pas de la teneur en humidité de l'atmos- phère On voit d'après la figure 1 que le 8-anhydrate se change facilement en 0-monohydrate, mais 1 ' &-monohydrate présente à peine un quelconque changement de teneur en eau ou ne présente pas de changement substantiel de teneur en eau dans une humidité faible (humidité relative O à 20 %) ou dans une humidité élevée (humidité relative supérieure à 60 %). La figure 4 des dessins joints montre de même le comportement au point de vue teneur en eau des tétrahydrate, 0-monohydrate et n-anhydrate connus qui change avec la teneur en humidité de l'atmosphère On voit d'après la figure 4 que ces formes hydrate et anhydrate connues changent facile- ment la teneur en eau selon la teneur en humidité de l'atmos- phère. La figure 2 des dessins joints montre la stabilité du 0monohydrate et de l'a-monohydrate à l'exposition à la lumière ultraviolette On voit que le 0-monohydrate se colo- re (passe de blanc à brun) lorsqu'on l'irradie aux ultra- violets, tandis que l'a-monohydrate né se colore pas si facilement lorsqu'on l'irradie aux ultra-violets (cf exemple 4 donné ci-dessous et figure 2). Dans la préparation des préparations pharmaceuti- ques, les nouvelles formes cristallines de (+)-catéchine, en particulier l'a-monohydrate, de l'invention, présentent des avantages importants et décisifs par rapport aux formes con- nues Tout d'abord, comme l'"-monohydrate est stable à l'hu- midité (eau), aucun contrôle gênant de l'humidité ambiante (teneur en eau) -n'est nécessaire au cours de la préparation des compositions pharmaceutiques et au cours du stockage, -25 en particulier de ce dernier En outre, on peut préparer des préparations pharmaceutiques ayant une teneur constante en ingrédient actif ( lumière ultra-violette (cf exemple H et figure 3) La bio- disponibilité p ex du nouvel a-monohydrate de l'invention est la même que celle du 0-monohydrate connu (cf exemple de référence 2 et figure 5). Le nouvel a-monohydrate, si on le cristallise selon le procédé a) à partir de l'eau chaude, ou si on le prépare à partir d'une suspension aqueuse selon le procédé b), possède un goût beaucoup moins amer que les formes connues jusqu'ici Ceci indique que par ce procédé on enlève les principes amers accompagnant généralement la (+)-catéchine. On peut appliquer 1 ' a-monohydrate, ainsi que le y et le 6-anhydrate, et les préparations pharmaceutiques qui Ies contiennent selon l'invention pour les mêmes buts thérapeutiques et selon les mêmes procédés d'administration et aux mêmes doses (calculées pour la (+)-catéchine) que celles comprenant le tétrahydrate ou le 0-monohydrate connus. Ainsi, dans le traitement de l'hépatite aiguë, on administre les nouvelles modifications cristallines par voie orale à des doses allant d'environ 1,5 à environ 3,0 g (calculées sous forme de (+)-catéchine anhydre) par jour à un malade une fois ou en deux ou trois fractions Les exemples et exemples de référence suivants précisent l'invention et ses avantages plus en détail. On utilise les abréviations suivantes: CLHP: chro- matographie en phase liquide à haute pression; colonne types RP, solvant méthanol/acide acétique/eau 250:10:1000; CCM: chromatographie en couche mince; sur cellulose avec comme système solvant l'eau/dioxanne 100:10. Exemple 1 a) On refroidit en 3 à 4 h de 75 à 50 C une solution agitée de (+)catéchine tétrahydratée prépurifiée dans l'eau ( 4000 litres, contenant 10,5 % de (+)-catéchine anhydre) A 65 C on ajoute 1 kg de cristaux d'ensemencement d'a-monohydrate. On balaie le récipient réactionnel avec de l'azote ( 1,2-1,3 bar) et en agitant conti nuellement on laisse refroidir à 'C Lorsque la cristallisation a cessé, on centrifuge la suspension pendant environ 30 minutes, après quoi la teneur en eau des cristaux d' a-monohydrate obtenus est de 21,6 %. On continue de sécher dans un sécheur à lit d'air pendant environ 1 h à 50 'C, puis on élève la température pendant quelques minutes jusqu'à 1000 C On atteint le point final du séchage lorsque les cristaux ne contiennent qu'une mole d'eau (contrôle par le procédé de Karl-Fischer) La (+)- catéchineo-monohydratée obtenue a les propriétés suivantes: lel 20 = + 15 ' (eau-acétone 1:1 v/v). D Teneur en eau: calculée 5,85 % trouvée 6,23 % (Karl Fisher). CLHP: 101,3 % (+)-catéchine (calculé sur les formes anhydres) et moins de 0,1 % d'épicatéchine; pas d'autres impuretés selon CLHP ou CCM Le diagramme de poudre aux rayons X indique la présence de l'-monohydrate. On calcule les distances du réseau en Angstr 6 m (A) du spectre de diffraction aux rayons X de la (+)- catéchine a-monohydratée obtenue (en poudre) à partir des droites de diffraction des rayons Cu:Kal ( = 1,5405 A) enregistrées sur une pellicule à l'aide d'un appareil photo- graphique Guinier IV Comme standard on utilise du quartz a o dont les valeurs de d sont calculées à partir de ao = 4,913 A et c = 5,405 A On estime l'intensité relative des droites o par examen à l'oeil nu On obtient les distances de réseau et les intensités relatives suivantes: Distane du réseau e A Distance du réseau en A 7,1 6,2 ,95 4,49 4,38 4,20 4 13 3 ? 97 3,84 3,78 3,75 3,65 3,58 3,41 3,37 3,24 3,18 Intensité relative forte moyenne faible forte faible forte très forte forte moyenne moyenne faible très forte moyenne forte faible moyenne moyenne On caractérise l'emonohydrate par thermogravimétrie, en déterminant par gravimétrie la parte d'eau au chauffage d'un échantillon à raison de 5 C par minute dans une atmos- phère d'air normale à des températures discrètes, comme suit: Température ' Perte de poids en eau en o 0,01 OMO 0,03 0,05 0,08 0,14 0 t 22 0,41 1, 06 2,47 4)30 ,68 ,90 ,93 > 95 Si, au lieu de l'a-monohydrate, on doit obtenir le tétrahydrate ou le 0-monohydrate ou leurs mélanges, on peut avoir à purifier plus avant le produit de départ, à appli- quer des cristaux d'ensemencement plus fins et/ou en plus grand nombre (plus grand nombre de germes d'ensemencement), et/ou à prolonger le temps de refroidissement après l'ense- mencement afin d'assurer la cristallisation de l'a-monohydrate. b) On maintient pendant 5 minutes à 87,5-C une solution agitée de (+)catéchine tétrahydratée pure dans l'eau ( 543 g de solution, contenant 18, 4 % de (+)-catéchine anhydre) et on laisse refroidir à 69 C en 25 minutes On ajoute sous forme de cristaux d'ensemencement 2,17 g d'a- monohydrate sous la z forme d'une poudre cristalline fine (taille particulaire de cristaux inférieure à 10 pm). On maintient la température pendant 18 minutes à 69 'C On observe une cristallisation marquée. On abaisse la température par étapes selon le programme suivant: Dirée après l'en Température Concentrationde sem ffencement en h en C(+) catéchie dans la licueur-mère 0 69 18,4 0,3 68 X 8 8 X 1 1,0 59 7 4 5 1 X 7 50,9 2; 9 2)7 22 > 5 1 > 3 On filtre la suspension et on étend les cristaux obtenus et on les sèche à l'air à la température ambiante. Le spectre de diffraction aux rayons X et la thermogravimé- trie sont en accord avec l'o-monohydrate. * Forme des cristaux: fines aiguilles légèrement jaunes. Teneur en eau selon la thermogravimétrie: 5,9 %. Le goût de l'o-monohydrate obtenu en poudre et en solution aqueuse est extrêmement doux par rapport au goût d'échantillons représentatifs du 0-monohydrate. 252 1995 Exemple 2 On chauffe à 59,5 C pendant 22 h une suspension de 27,5 g de (+)catéchine tétrahydratée (tétrahydrate centrifugé humide avec une teneur en eau de 37 %) dans 100 ml d'eau On sépare les cristaux par filtration et on sèche à l'air pour donner 12,6 g de (+)-catéchine a-monohydratée Le spectre de diffraction aux rayons X et la thermogravimétrie sont en accord avec l'a-monohydrate. O Distance du réseau en A Intensité relative 7,2 7,2 très forte 6; 2 moyenne a 95 moyenne 4,49 très forte 4,39 moyenne 4,20 forte 4,13 forte 3, 97 forte 3,84 moyenne 3,78 moyenne 3,75 moyenne 3,65 forte 3 X 58 moyenne 3,41 moyenne 337 faible 3,X 24 moyenne 33,19 moyenne 3,29 moyenne Thermogravimétrie Température en 'C Perte de poids en eau en % 0,03 0 o 03 0,05 0,05 O X 08 0,10 0 > 12 O X 18 0)25 0,71 2 X 03 3 X 77 5,50 5,77 5)79 5 X 81 CC": pas de produits de décomposition détectables. La rotation optique est identique à celle donnée dans l'exemple 1. Exemple 3 Dans une capsule à pression résistant à des pressions de vapeur allant jusqu'à 30 bar on chauffe un échantillon de 53 mg de (+)-catéchine Bmonohydratée dans un appareil DSC-2 C (#Differential Scanning Calorimeter" de la société Perkin- Elmer Corp) à raison de 10 'C par minute jusqu'à une tempéra- ture de 126 'C Après refroidissement immédiat (vitesse de 252 1 995 refroidissement: 320 C/minute) l'échantillon présente le spectre de diffraction aux rayons X de l'a-monohydrate. CCM: pas de produits de décomposition détectables; la thermo- gravimétrie indique la présence de l'a-monohydrate. Exemple 4 On pulvérise la (+)-catéchine tétrahydratée, produi- te par le procédé décrit dans Chemische Berichte 36, 101-107 ( 1903) jusqu'à une taille de 10 microns, et on étend 400 g de la poudre dans un dispositif à température et à humidité constante (modèle PR-3 A fabriqué par Tabai Seisakusho K K) si bien que la couche de poudre a une épaisseur de 3 à 4 cm. On laisse reposer la poudre pendant la nuit à une température de 70 C etune humidité relative de 80 % pour donner 1 ' -a monohydrate ayant les propriétés suivantes: Forme: aiguilles blanches. Analyse éléementaire pour C H 406 H 2 O 14 6 H 20 Calculé: C 58,44 %, H 5,23 % Trouvé: C 58,35 %, H 5,09 %. Teneur en eau: Calculé: 5,84 % Trouvé: 5,72 %. Spectre de diffraction aux rayons X tel que présenté ci-dessus On obtient également l'a-monohydrate ayant les mêmes caractéristiques quantitatives que ci-dessus lorsqu'on utilise comme produits de départ le 0-monohydrate ou 1 ' -q anhydrate produits selon le procédé décrit dans Chemische Berichte 36, 101-107 ( 1903). Pour les procédés de préparation et les valeurs des propriétés physiques du tétrahydrate, du B-monohydrate et de l'q-anhydrate utilisés ci-dessus, cf l'exemple de référence 1 donné ci-dessous. La figure 1 des dessins joints montre les modifi- cations de la teneur en eau (en ordonnée) de l'a-monohydrate de l'invention (la courbe obtenue en reliant les points de la figure 1) en fonction de la teneur en humidité de l'atmos- phère ambiante ( 20 'C) (indiquée sous la forme de l'humidité relative en abscisse de la figure 1) On conduit l'expé- rience comme suit: on prend 1 g de l'échantillon dans une bouteille de pesage et on laisse reposer pendant 2 semaines à 20 'C dans un dessicateur dont on ajuste la teneur en humidité en utilisant une solution aqueuse saturée de chacun des sels ayant les humidités relatives présentées ci-dessous. On mesure alors la teneur en eau de l'échantillon par le procédé de Karl-Fischer. Humidité relative (%) Sel 12 Li Cl 23 CH 3 COOK 33 Mg C 12 44 K 2 CO 3 57 Na Br 68 Cu C 12 Na Cl 84 K Br 94 KNO 3 On voit d'après la figure 1 que la teneur en eau du monohydrate dans la nouvelle forme cristalline selon l'inven- tion change à peine avec les modifications d'humidité de l'atmosphère. La figure 2 des dessins joints montre la stabilité de l'a-monohydrate de l'invention (la courbe obtenue en reliant les points de la figure 2) à la lumière ultraviolette avec la stabilité du g-monohydrate connu (la courbe obtenue en reliant les petits cercles) On conduit l'expérience comme suit: On verse 6 g de l'échantillon dans une cellule pour mesurer la poudre d'un colorimètre différentiel (colo- rimètre numérique et colorimètre différentiel modèle ND-101 D, 252199, fabriqué par Nippon Denshoku Kogyo K K), et on les dipose environ 10 cm en-dessous d'une lampe au mercure haute pres- sion (lampe au mercure haute pression de 300 W fabriquée par Eikosha K K) et on expose au rayonnement lumineux On enlève périodiquemetn la cellule, et on mesure les valeurs L, a et b de Hunter avec le colorimètre différentiel On calcule la différence de couleur de Hunter (AE) selon l'équa- tion suivante: -'E * 2/ (aa) + 2 + (Ab)2 +(L)2 Comme le montre la figure 2, le degré de colora- tion (blanc à brun) par irradiation légère de l'a-monohydrate est plus faible que celui du B-monohydrate, et le premier a donc une meilleure stabilité à la lumière. L'a"-monohydrate est-chimiquement la même substance que le 0-monohydrate connu comme on le voit clairement d'aprè: le Tableau I ci-dessous. Tableau 1 aiçent expérimental 0-monohydrate -monohydrate alyse élémentaire Xouvé: C 58,20 % H 5,10 % C 58,35 % H 5,09 % alculé: C 58,44 % H 5,23 % C 58,44 % H 5,23 % Teneur en eau (* 1) rouvé 5,80 % 5,72 % adcaloi 5,84 % 5,84 % tetre Ul (* 2) Amax 280 nm Amax 280 nm Amin 250 nm Amin 250 nim Tableau I (suite) Elément expérimental B-monohydrate -monohydrate Cromnatogramme en Une seule tache ap Une seule tache appa- couche mince (* 3) paraît à rait à Rf = 0,65 Rf = 0,65 Chroematogramme en Un seul pic appa Un seul pic apparaît à phase gazeux (* 4) raît à Rt = 11 minutes Rt = 11 minutes Pouvoir rotatoire + 15,2 + 15,2 ' spécifique lal 2 (* 5) _ (* 1): Mesurée par l'appareil de mesure de la teneur en humi- dité de Karl-Fischer. (* 2): On mesure le spectre UV par rapport à une solution éthanolique ( 1 -> 20 000) de l'échantillon en utili- sant l'éthanol comme témoin. (* 3) Chromatogramme en couche mince: Plaque en couche mince: préparée en utilisant de la cellulose pour chromatographie en couche mince ("DC Fertig Platten Cellulose", fabriqué par Merck & Co). Solvant de développement: dioxanne/acide acétique/eau ( 1:1:10) Procédé de détection: on pulvérise une solution aqueuse à 10 % de carbonate de sodium et une solution aqueuse à 0,5 % de sel Fast Blue B. (* 4) Chromatogramme en phase gazeux Colonne de séparation: silicone UC à 2 %, 2 m Température de la colonne: 250 C Gaz support: azote 50 ml/minute. On chromatographie l'échantillon après l'avoir triméthyl- silylé. (* 5): Mesuré en utilisant une solution aqueuse à 50 % d'acétone. 10. Exemple 5 ( 1) On pulvérise le 0-monohydrate à une taille de 10 microns et on étend 400 g de la poudre dans un dispositif à tempéra- ture et à humidité constante en une couche ayant une épaisseur de 3 à 4 cm, puis on maintient à une température de 70 C et une humidité relative de 15 % pendant 48 h pour former le 6-anhydrate ayant les propriétés suivantes: Forme: aiguilles blanches PF: 203-207 'C (déc) Analyse élémentaire pour C 15 H 1406: Calculé: C 62,07 % HI 4,86 % Trouvé: C 62, 35 % H 4,73 % Spectre de diffraction aux rayons X tel que montré ci-dessus. La figure 1 présente les modifications de teneur en eau du 6-anhydrate (la courbe obtenue en reliant les pe- tits cercles de la figure 1) en fonction de la teneur en humidité de l'atmosphère ( 20 C). Le tableau 2 ci-dessous montre que le 6-anhydrate est chimiquement semblable à l'n-anhydrate connu. Tableau 2 (* 1) à (* 5) sont les mêmes que dans les notes au bas du Tableau 1. ( 2) On dispose 50 g du 6-anhydrate dans un dispositif à température et à humidité constante, et on maintient à une température de 60 'C et une humidité relative de 90 % pendant 48 h pour former l'a-monohydrate. Exemple 6 On chauffe un échantillon de 3 g de (+)-catéchine 0-monohydratée dans un four de séchage à 112 'C pendant 70 h, ce qui fait perdre 6,7 % d'eau On refroidit les cristaux Element expérimental n-anhydrate -anhydrate Analyse élémentaire Touvé -C 62,37 % H 4,71 % C 62,35 %H 4,73 % calculé C 62,07 %H 4,86 %C 62,07 %H 4,86 % Tneur en eau (* 1) Trouvé '0,20 % 0,15 % ckalléo O % Spectre UV (* 2) max 280 nm max 280 nm _min 250 nm min 250 nm Chromatogramme en We seule tache Une seule tache ap- :oche mince (* 3) apparaît à parait à Rf = 0,65 Rf = 0,65 n e en Un seul pic Un seul pic hase gazeux (* 4) apparaît à apparaît à Rt = 11 min Rt = 11 min Pouoir rotatoire lZ 20 (* 5) + 15,20 + 15,; 2- -lz O _( 5) D,, i, 252-1995 de (+)-catéchine y-anhydratée obtenus et ils donnent le diagramme de poudre aux rayons X présenté ci-dessous, indi- quant en outre la présence d'une trace de (+)-catéchine-a- anhydratée. On peut faciliter la formation du 7-anhydrate en mélangeant avec soin des cristaux d'ensemencement du T-anhydr te au produit de départ CCM: pas de décomposition détacta- ble La modification cristalline et la composition chimique sont stables pendant au moins 10 mois si on les conserve dans une bouteille de poudre fermée à la température ambiante et à 58 % d'humidité relative. Exemple 7 On chauffe dans un bain d'huile à 147 C un échan- tillon de 3,08 g d'une poudre cristalline fine de (+)-caté- chine tétrahydratée (centrifugée à l'humidité avec une teneur en eau de 37 %) dans un bécher en verre d'environ 4 cm de diamètre Les cristaux fondent au bout d'environ 5 minutes. Lorsqu'on agite pendant encore 5 minutes il se forme une phase solide, que l'on refroidit à la température ambiante, que l'on pulvérise et que l'on analyse Le diagramme de poudre aux rayons X indique la forme cristalline du 1-anhydra te,pur Teneur en eau totale (mesurée par une thermobalance): 1,9 %; CLHP: 102,1 % de (+)-catéchine anhydre et moins de 0,1 % d'épicatéchine; CCM (gel de silice/CH C 13-acétate d'éthyle-eau acide formique 5:5:0,3:1): pas d'autres impuretés détec- tables. Si l'on augmente l'épaisseur de la masse fondue cristalline, il faut prolonger la durée de chauffage à 147,C jusqu'à ce que la teneur en eau des cristaux soit proche de zéro. Exemple 8 On chauffe un échantillon de 1 g de (+)-catéchine n-anhydratée dans un four de séchage pendant 23 h à 112 C, ce qui fait perdre 4,4 % d'eau non cristalline (liée à la surface) Après refroidissement le diagramme de poudre aux rayons X indique la présence de (+)-catéchine 6-anhydratée avec une trace de 'l'-anhydrate On ne peut détecter de pro- duits de décomposition par CCM (gel de silice/CHC 13-acétate d'éthyle-eau-acide formique 5:5:0,3:1). Teneur en eau totale (mesurée par thermobalance): 0,5 %. Exemple 9 On chauffe dans un bain d'huile à 149 C une poudre cristalline fine de 3, 03 g de (+)-catéchine tétrahydratée (tétrahydrate centrifugé à l'humidité avec une teneur en eau de 45 %) dans un bécher en verre ( 4 cm de diamètre) Les cris- taux fondent en environ 1 minute pour donner un liquide légè- rement jaune On fait évaporer l'eau libre et l'eau liée pen- dant le processus de fusion On ajoute au liquide des cris- taux d'ensemencement du 6-anhydrate ( 50 mg) sous la forme d'une poudre fine, sur quoi la masse fondue cristallise im- médiatement On refroidit la phase solide obtenue à la tempé- rature ambiante, on pulvérise et on analyse Le diagramme de poudre aux rayons X indique comme principal composant la forme cristalline du 6anhydrate et comme autres composants l'a-monohydrate et le T-anhydrate. Si l'on accroît l'épaisseur de la masse cristalline fondue, on peut avoir à prolonger le temps de chauffage à 149 'C jusqu'à ce que la teneur en eau des cristaux soit proche de 0. Exemple 10 On chauffe un échantillon de (+)-catéchine q-anhy- dratée dans un four de 'séchage à 150-170 C pendant 30 minutes. On obtient la (+)-catéchine 7-anhydratée avec les propriétés suivantes: Diagramme de poudre aux rayons X (distances du réseau en A): 5,60 + 0,06; 4,63 + 0,05; 4,00 + 0,03; 3,81 + 0,03; Forme: aiguilles Pf: 200-206 'C (déc). -Analyse élémentaire pour C 15 H 1406: Calculé:C 62,07 % H 4,86 % Trouvé: C 62,52 % H 4,92 %. Exemple A (sachets): Ingrédients pour 1250 sachets: ( 1) mannitol 2500 g { 2) carboxyméthylamidon 625 g ( 3) (+)-catéchine a-monohydratée 1250 g ( 4) saccharine sodique 50 g ( 5) arôme de banane en poudre 125 g ( 6) eau 1875 g Dans les exemples A-B la séquence des étapes du procédé est la suivante: on mélange ( 1), ( 2) et ( 3) dans un mélangeur planétaire pendant 20 minutes et on verse la solu- tion de ( 4) dans ( 6) dans le mélange tel que préparé- et pétri pendant 20 minutes On calibre le mélange pâteux obtenu à travers un tamis de 2,5 mm et on sèche dans un sécheur à air pendant 20 minutes à 60 C. On calibre les granules séchés à travers un tamis de 1 mm puis on les mélange avec l'arôme de banane dans un mélangeur planétaire. A l'aide d'un appareil approprié on remplit les sachets et on les scelle par thermo-soudure Les sachets con- tiennent chacun 1000 mg de (+)-catéchine a-monohydratée par dose de 3,64 g de poudre granulée. Exemple B (sachets): Par analogie avec l'exemple A on com- bine les ingreédients suivants en une poudre granulée et on les répartit en 1250 sachets: ( 1) sorbitol 2500 g ( 2) carboxyméthylcellulose 625 g ( 3) (+)-catéchine oe-monohydratée 1250 g ( 4) cyclamate de sodium 50 g ( 5) arôme de framboise 125 g ( 6) eau 1875 g Exemple C (sachets): Par analogie avec l'exemple A on combine les ingrédients suivants en une poudre granulée et on les répartit dans 1250 sachets: ( 1) fructose 2500 g ( 2) carboxyméthylcellulose 625 g ( 3) (+)-catéchine a-monohydratée 1250 g ( 4) cyclamate de sodium 50 g ( 5) arôme de cerise 125 g ( 6) eau 1875 g Exemple D (comprimés): Ingrédients pour 100 000 ocmprimés: ( 1) (+) -catéchine a-monohydratée 50,0 kg ( 2) carboxyméthylamidon 2,0 kg ( 3) dioxyde de silicium (Aerosil 0-200) 0,5 kg ( 4) Stéarate de magnésium 0, 25 kg ( 5) Cellulose microcristalline (Avicel -102) 5,0 kg 57,75 kg On calibre les vermicelles de (+)-catéchine a-monohydratée à travers un tamis de 1 mm monté sur un calibreur oscillant. Dans un mélangeur à tambour on mélange la substance active pendant 20 minutes avec le carboxyméthylamidon ( 2), le dioxyde de silicium ( 3) et la cellulose microcristalline ( 5); on ajoute ensuite le stéarate de magnésium et on continue le processus de mélange pendant encore 5 minutes On utilise le mélange pour la préparation de comprimés biconvexes ronds pesant 577,7 mg/comprimé et ayant un diamètre de 10,5 mm La dureté de ces comprimés est comprise entre 130 et 180 N (Herbelein) et le temps de désintégration dans le suc gas- trique artificiel (p H 1,2; Pharmacopée Helv VI) est inférieur à 15 minutes On utilise une machine à comprimer rotative pour préparer ces comprimés. Exemple E (comprimés) Ingrédients pour 100 000 comprimés. ( 1) (+)-catéchine a-monohydratée 50,0 kg ( 2) carboxyméthylamidon 1,0 kg ( 3) eau distillée ( 21,O) kg ( 4)dioxyde de solicium (Aerosil 200) 0,25 kg ( 5) stéarate de magnésium 0,25 kg On centrifuge la (+)-catéchine amonohydratée et on sèche sous la forme d'une poudre, on mélange avec le carboxyméthylamidon ( 2) dans un mélangeur planétaire pendant minutes, onhumidifie avec de l'eau distillée et on pétrit pendant 20 minutes. On granule la masse pâteuse obtenue à travers un tamis de 3,0 mm, monté sur un granulateur osicillant, et on sèche dans un sécheur à lit d'air à 70 *C, On calibre les granules obtenus à travers un tamis de 1,5 mm et on mélange avec du dioxyde de solicium ( 4) et du stearate de magnésium ( 5) dans un mélangeur à chute libre On comprime le mélange ainsi obtenu à l'aide d'une machine à comprimer rotative en comprimés ronds de 515 mg/comprimé d'une dureté de -150 N (Heberlein) et d'une vitesse de désintégration dans le suc gastrique artificiel (Pharm Helv VI) inférieure à 15 minutes. Exemple F (comprimés revêtus): Ingrédients pour 10 000 comprimés: Composition Substance sèche Quantité pour 10 000 par comprimé (mg) comprimes (g) ( 1) Hydroxypropylméthyl-cel 12 120 lulose Pharmacoat D-603) ( 2) Suspension colorante 3 ( 120) ( 25 % de matière sèche) ( 3) Eau distillée 227,5 ( 4) Talc 2,5 25 Total 17,5 ( 492,5) () = matière humide Composition de la suspen substance sèche Quantité pour sion colorante par comprimé (mg) 2,0 kg (g) Hydroxypropylméthylcellu- lose (Pharmacoat Q 603) 0,6 100 Dioxyde de titane 2,4 400 Eau distillée ( 1500) Tbtal 3,0 ( 2000) Préparation de la suspension On disperse le Pharmacoatzdans l'eau à 80 'C; on ajoute le dioxyde de titane et on homogénéise les deux corps dans unmélangeur Homorex avec des crochets hélicoïdaux. On fait passer la suspension ainsi obtenue dans un appareil Dino-Mill tavec recyclage. Préparation de la suspension de revêtement On disperse le Pharmacoat dans de 1 leau à 80 e C, et on ajoute la suspension colorante à la dispersion refroi- die en agitant faiblement. Application On applique la suspension colorante aux comprimés au moyen d'une nébulisation continue La quantité d'air souf- flé doit maintenir les comprimés entre 30 et 35 'C pendant l'application On sèche alors les comprimés dans une turbine pendant 10 minutes et à 50 'C en faisant tourner faiblement. Le temps de désintégration de ces comprimés enrobés dans le suc gastrique artificiel (Pharm Helv VI)}est inférieur à 60 minutes. Exemple G (capsules): Ingrédients pour 10 000 capsules: ( 1) (+)-catéchol "-monohydraté 5 000 g ( 2) acide stéarique 30 g ( 3) Stéarate de magnésium 10 g On calibre les vermicelles de (+)-catéchine a-monohydraze à travers un tamis de 1 mm et on mélange avec l'acide stéarique et le stéarate de magnésium pendant 20 mi- nutes. On utilise ce mélange pour la préparation des cap- sules de taille zéro avec 500 mg d'ingrédient actif à l'aide d'un appareil à encapsuler approprié. Le temps de désintégration de ces capsules dans le suc gastrique artificiel (Pharm Helv VI) est inférieur à minutes. Exemple H (poudre): On mélange 20 g de (+)-catéchine a-monohydratée obtenue dans l'exemple 4 avec 20 g de lactose pour former une poudre (préparation pharmaceutique A). Aux fins de comparaison, on mélange 20 g de la (+)-catéchine a-monohydratée avec 20 g de lactose pour for- mer une poudre (préparation pharmaceutique comparative A). On garde la préparation pharmaceutique A de l'invention ainsi que la préparation pharmaceutique compara- f tive A une semaine à une température de 20 C et à une humi- dité relative de 84 %, et on examine les modifications de poid- de ces préparations On trouve que la préparation pharmaceuti - que A de l'invention ne présente pas de modification de poids, tandis que la préparation pharmaceutique comparative A présente une augmentation de poids de 8,8 % La préparation A de l'invention possède donc une plus grande stabilité au stockage que la préparation pharmaceutique comparative A. La figure 3 des dessins joints montre ls stabilité l 0 de la préparation pharmaceutique A de l'invention (courbe obtenue en reliant les points de la figure 3) à la lumière ultra-violette ainsi que celle de la préparation pharmaceuti- que comparative A (courbe obtenue en reliant les petits cercles) On conduit l'expérience de la même manière que dans l'exemple 4 On voit dans la figure 3 que la préparation pharmaceutique A de l'invention possède une plus grande sta- bilité vis-à-vis de la lumière ultraviolette que la prépara- tion pharmaceutique comparative A. Exemple I (comprimés): On pulvérise les cristaux de (+)-catéchine a- monohydratée obtenus dans l'exemple 4 à une taille de microns, et on mélange 265 g de la poudre obtenue avec 8 g de carboxyméthylcellulose calcique et 2 g de stéarate de magnésium On comprime le mélange au moyen d'une machine à comprimer rotative (avec un poinçon de 9 mm de diamètre et 11 R; poids du comprimé 275 mg) pour former des comprimés d'un o-monohydrate (préparation pharmaceutique B de l'invention). Aux fins de comparaison, on comprime les cristaux de (+)-catéchine B-monohydratée de la même manière que ci- dessus pour former des comprimés du B-monohydrate (prépara- tion pharmaceutique comparative B). On conserve la préparation pharmaceutique B de l'invention et la préparation pharmaceutique comparative B à une température de 20-C et une humidité relative de 84 %, et on examine les modifications de poids, d'épaisseur et de dureté de chacune des préparations On mesure la dureté au moyen d'un appareil à tester la dureté Erweka (modèle TB 24, fabriqué par Erweka-Apparatebau) Les résultats sont donnés au Tableau 3. Tableau 3 * Comprimé Elément Conditions et durée de stockage expérimental Au début 20 C/84 %hum relative de 1 'ex mois 1 moi Préparation Poids (ng) 275,2 310, 2 308,4 comparative Epaisseur (mm) 4,30 4,55 4,54 B 0-monohydrate Dureté (kg) 8,3 4,3 4,4 Preparation Poids (mg) 275,1 276,0 275,8 B dvention Epaisseur (mm) 4,31 4,32 4,32 vention a.-monohydraDureté (kg) 9,6 9,0 8,9 te Comme le montre le Tableau 3, la préparation phar- maceutique B de l'invention présente une plus grande stabili- té au stockage que la préparation pharmaceutique comparative B. Exemple J (comprimés enrobés): On revêt les comprimés de (+)-catéchine monohydra- tée sous forme a(préparation pharmaceutique B de l'invention) obtenus dans l'exemple 1 avec une solution d'enrobage composé de 9 parties d'hydroxypropylméthylcellulose, une partie d'oxyde de titane et 90 parties d'eau à raison de 11 mg par comprimé On obtient ainsi des comprimés enrobés de l'e-mono- hydrate (préparation pharmaceutique C de l'invention). On garde la préparation pharmaceutique C de l'in- vention à une température de 40 'C et une humidité relative de 80 %, et on examine la vitesse de dissolution de la (+)- catéchine à partir des comprimés. On conduit le test de dissolution de la (+)- catéchine de la manière suivante On introduit une solution expérimentale (JPX, première solution; 1 litre) et un compri- mé expérimental dans un dispositif expérimental de dissolu- tion (procédé du panier rotatif) exposé dans la pharmacopée japonaise On fait tourner le dispositif à 100 tpm et on échantillonne périodiquement le contenu On détermine la quantité de (+)-catéchine par spectro-photométrie Les résul- tats de l'expérience de dissolution sont donnés au Tableau 4. Tableau 4 Temps de dissolution (t 50) (* 1) Coeprimés Condition et durée de stockage enrobés Au début de 40 'C/75 % hum rel. l'ex. mois 1 mois Préparation 8,0 minutes 8,2 minutes 7,8 minutes Dde l'in- vention (*l): Durée s'écoulant jusqu'à ce que la %+)-catéchine se dissolve à raison de 50 % dans la solution expérimentale à partir du comprimé expérimental. Exemple K: On peut préparer des sachets, comprimés, comprimés enrobés, capsules et poudres de manière analogue à ce qui est dit dans les exemples A à J, si au lieu de la (+)-catéchine a-monohydratée on utilise la (+)-catéchine 7-anhydratée ou la (+)-catéchine 6-anhydratée. Exemple de référence 1 (Production de (+)-catéchine tétrahydrz tée, e-monohydratée et n-anhydratée. ( 1) Production de (+)-catéchine tétrahydratée: On dissout de la catéchine brute ( 500 g) dans 5 000 ml d'eau en chauffant On laisse refroidir la solution, et on recueille par filtration les cristaux précipités On sèche les cristaux en faisant passer de l'air à la tempéra- ture ambiante pendant 4 h pour donner les cristaux de tétra- hydrate. Forme: aiguilles blanches Pf 95-96-C Analyse élémentaire pour C 15 H 1406 4 H 20: Calculé: C 49,72 % H 6,12 % Trouvé: C 49,52 % H 6,07 % Teneur en eau: Calculé: 19,89 % Trouvé: 20,05 % Spectre de diffraction aux rayonx X tel que montré ci-dessus. ( 2) Production de (+)-catéchine 0-monohydratée: On sèche des cristaux de (+)-catéchine tétrahydra- tée ( 400 g) dans un dessicateur à l'acide sulfurique à la température ambiante et à la pression atmosphérique pendant 2 jours pour donner les cristaux de 0-monohydrate. Forme:aiguilles blanches Pf 170-177-C Analyse élémentaire pour C 15 H 1406 H 20 Calculé: C 58,44 % H 5,23 % Trouvé: C 58,20 % H 5,10 % Teneur en eau: Calculé: 5,84 % Trouvé: 5,80 % Spectre de diffraction aux rayons X tel que montré ci-dessus. ( 3) Production de (+)-catéchine -anhydratée: On sèche les cristaux de tétrahydrate en faisant passer de l'air à 100 C pendant 2 h. Forme: aiguilles blanches. Pf: 205-210 'C (déc) Analyse élémentaire pour C 15 H 1406: Calculé: C 62, 07 % H 4,86 % Trouvé: C 62,37 % H 4,71 % Teneur en eau: Calculé: 0 % Trouvé: 0,2 % Spectre de diffraction aux rayons X tel que montré ci-dessus. La figure 4 montre les modifications de la teneur en eau ordonnée de la figure 4) du tétrahydrate (courbe obtenue en reliant les points de la figure 4), du B-monohy- drate (courbe obtenue en reliant les petits cercles de la figure 4), et de l'n-anhydrate (courbe obtenue en reliant les petits triangles de la figure 4) en fonction de la te- neur en humidité (indiquée comme humidité relative sur l'abscisse de la figure 4) de l'atmosphère ( 20 C) On conduit l'expérience dans les mêmes conditions que dans l'exemple 4. On voit d'après la figure 4 que la teneur en eau du tétra- hydrate décro Xtgraduellement lorsque l'humidité atmosphérique décroft, et que la teneur en eau du B-monohydrate et de l'q-anhydrate s'accroissent graduellement lorsque l'humidi- té atmosphérique s'accroît jusqu'à ce qu'ils se transforme en tétrahydrate. Exemple de référence 2 (Test d'absorption-excrétion): On fait jeûner des chiens bigles mâles pesant 10 à 11 kg, à 4 par groupe, pendant 1 jour, et on administre ora- lement aux chiens par un procédé croisé 500 mg, calculés sous forme d'anhydrate, de chacune des 3 formes a-monohydrate, tétrahydrate et Bmonohydrate Au bout d' h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h et 6 h après administration, on prélève chez Ies animaux à chaque fois des échantillons d'environ 3 ml de sang et on centrifuge On prélève 1 ml de plasma, et on ajoute 2 ml d'un tampon à l'acétate (p H 5,0) et 5 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange On prélève alors 4 ml de la couche d'a- cétate d'éthyle comme couche supérieure, et on fait évapo- rer Au solide résultant on ajoute 30 microlitres de pyridine et 50 microlitres de bis-TMS-trifluoracétamide On injecte le mélange dans un chromatogramme en phase gazeux (pas Chromatograph Modèle 163, produit d'Hitachi Limited; colonne 2 % OV-1, 2 m; température de la colonne 280 'C; gaz support azote 30 ml/minute) On calcule la concentration de catéchine dans le plasma à partir de la hauteur pic du chro- matogramme en phase gazeux obtenu (Rt = 4,5 minutes). Les résultats sont donnés dans la figure 5 Dans la figure 5, l'abscisse représente la durée (heures) de l'échantillonnage du sang après l'administration, et l'ordon- née la concentration de catéchine (Pg/ml) du plasma Dans la figure 5, les points montrent les résultats obtenus en ce qui concerne l'"-monohydrate; et les petits cercles et triangles, les résultats obtenus en ce qui concerne le 0-monohydrate et le tétrahydrate, respectivement. La figure 5 montre que l'a-monohydrate, le tétra- hydrate et le B-monohydrate ont le même schéma de concen- tration plasmatique et qui'l n'existe pas de différence appré- ciable entre eux Ils présentent donc une biodisponibilite équivalente. ( 4) Brève description des dessins La figure 1 est un graphique montrant la relation entre les modifications de la teneur en eau de l'a-monphydrate et du 6-anhydrate de l'invention et l'humidité de l'atmosphère dans laquelle on les maintient. La figure 2 est un graphique montrant les modifi- cations de couleur de l'a-monohydrate de l'invention et du 0-monohydrate connu après exposition à la lumière ultra- * violette. La figure 3 est un graphique montrant les modifi- cations de couleur d'une préparation pharmaceutique contenant 1 ' e-monohydrate de l'invention et d'une préparation pharma- ceutique contenant le 0-monohydrate connu. La figure 4 est un graphique montrant la relation entre les modifications de la teneur en eau du tétrahydrate connu, du -monohydrate et de 1 ' I-anhydrate en fonction de l'humidité de l'atmosphère dans laquelle ils sont maintenus. La figure 5 est un graphique montrant les modifi- cations de la concentration plasmatique de 1 ' e-monohydrate del'invention et des tétrahydrate et B-monohydrate connus après administration orale. REVENDICATIONS 1 (+)-catéchine monohydratée et (+)-catéchine anhydre sous des formes cristallines nouvelles qui sont dépourvues ou pra- tiquement dépourvues d'autres formes cristallines connues de (+)catéchine et qui se caractérisent en ce qu'elles ont dans leur spectre de diffraction de'poudre aux rayons X obte- nu en utilisant des rayons Cu:Kal pour le cas de la (+)- catéchine monohydratée lappelée (+)-catéchine a-monohydratéel les 9 distances de réseau et intensités relatives suivantes: e Distance du réseau en A Intensité relative 7,17 + 0,10 très forte 6,17 0,06 moyenne , 95 0,06 moyenne 4,49 + O > 04 forte 4,20 0,04 forte forte 3,84 O O 003 forte 3,65 0,03 très forte 3,41 0,02 moyenne 3,24 0,02 moyenne ou, pour le cas de la (+)-catéchine anhydre lappelée 1 +)- catéchine y-anhydratéel les 8 distances de réseau et intensités relatives suivantes: Distance du réseau en 1000 - 6,23 - ,60 - + ,00- 4,63 - 4,00 - 3,81 - 3 tl+ 3,62 - 3,25 - A 0 01 0,06 0,06 0,05 0, 05 0,03 0,03 0,03 O j 02 Intensité relative forte moyenne très forte forte très forte très forte très forte forte forte. ou, pour le cas de l'autre (+)-catéchine anhydre lappelée (+)- catéchine 6-anhydratéel les 11 distances de réseau et intensités relatives suivantes: Distance du réseau en réseau en A 7,7- 7,50 6 > 50 ,17 4,87 4)60 4,43 4,00 3,86 3,15 + + + + + + + + + + 0,1 0,06 0 j 06 0; 05 0 > 05 0,05 0,04 0,04 0 > 04 0,02 0,02 Intensité relative moyenne faible faible faible moyenne forte forte moyenne très forte moyenne forte 2 (+)-catéchine a-monohydratée selon la revendication 1 sous une forme cristalline qui est dépourvue ou pratiquement dépourvue d'autres formes cristallines connues de (+)-caté- chine caractérisée en ce qu'elle possède, outre lesdites 9 distances de réseau et intensités relatives de la revendica tion 1, les 8 distances de réseau et intensités relatives suivantes: Distance du 4,39 4,13 3 > 97 3,75 3,58 3 a 37 3,19 réseau en A + + + * 1 * + 4. 4. 4. 0 004 0,04 0,03 0 X 03 0,03 0 003 0 > 02 0,02 Intensité relative moyenne forte moyenne moyenne moyenne moyenne moyenne - moyenne 3 (+)-catéchine T-anhydratée selon la revendication 1 sous une forme cristalline qui est dépourvue ou pratiquement dé- pourvue d'autres formes cristallines de (+)-catéchine, caractérisée en ce qu'elle présente, outre lesdites 8 dis- tances de réseau et intensités relatives de la revendicati Eon 1, les 6 distances de réseau et intensités relatives suivamteas: Distance du réseau en 4,72 3,24 3 " 16 3,15 3,10 3,01 + 4. + + + 4. A A 0 J,05 0 > 02 0,02 0,02 0 oo 02 0 002 Intensité relative l moyenne forte faible faible faible faible 63. 4 (+)-catéchine -anhydratée selon la revendication 1, sous une forme cristalline qui est dépourvue ou pratiquement dépou; vue d'autres formes cristallines connues de (+)-catéchine, caractérisée en ce qu'elle présente, outre lesdites 11 dis- tances de réseau et intensités relatives de la revendication 1, les 6 distances de réseau et intensités relatives suivante: Distoance du réseau en Distance du réseau en A 4 j 55 3 97 3,09 3,02 3,00 * 1 * + + + + + 0,05 0; 05 0,04 0,02 06,02 0)02 Intensité relative moyenne moyenne moyenne faible faible très faible Procédé de production de (+)catéchine a-monohydratée ayant dans son spectre de diffraction de poudre aux rayons X obtenu en utilisant des rayons Cu:Kal les distances de réseau et intensités relatives indiquées dans la revendication 1, dans lequel a) on ensemence une solution aqueuse sursaturée uniquement en ce qui concerne la (+)-catéchine a-monohydratée avec des cristaux de (+)- catéchine a-monohydratée, permettant à la (+)-catéchine a-monohydratée de se cristalliser, et on recueille la (+)-catéchine a-monohydratée, ou b) On maintient une (+)-catéchine solide différant de la forme c- monohydratée ou un mélange de ce corps avec une autre forme solide de (+)- catéchine à une température comprise entre environ 50 ' et environ 140 'C en présence d'eau et on recueille la (+)-catéchine a-monohydratée, ou un procédé de production de (+)-catéchine Y-hydratée ayant dans son spectre de diffraction aux rayons X obtenu en utilisant des rayons Cu:K les distances de réseau et intensités rela tives indiquées dans la revendication 1, dans lequel c) on maintient le 8-monohydrate à une température d'environ ' à environ 130-C et une humidité relative allant jusqu'à environ 20 % et on recueille la (+)-catéchine T-anhydratée, ou d) on chauffe la (+)-catéchine tétrahydratée à une température supérieure à son point de fusion allant jusqu'à environ 180-C, en ensemencement ou non la forme fondue avec des cristaux ' d'ensemencement de la (+)-catéchine i- anhydratée, et on recueille la (+)-catéchine T-anhydratée, e) on chauffe la (+)-catéchine n-anhydratée entre environ 1300 et environ 180 C pendant au moins 30 minutes à une humidité relative d'environ O et on recueille la (+)-catéchine t-anhydratée, ou un procédé de production de (+ )-catéchine -anhydratée ayant dans son spectre de diffraction aux rayons X obtenu en utili- sant des rayons Cu:K a les distances de réseau et intensités relatives indiquées dans la revendication l, dans lequel f} on maintient 1 ' nanhydrate à une température d'environ 10 OOC à environ 130-C et une humidité relative allant jusqu'à 20 % et on recueille la (+)-catéchine 6anhydratée; ou g) on chauffe la (+)-catéchine tétrahydratéeà une température supérieure à son point d'ébullition jusqu'à environ 180 'C, on ensemence on non la forme fondue avec des cristaux d'en- semencement de la (+)-catéchine 6-anhydratée et on recueille la (+)catéchine 6-anhydratée, ou h) on chauffe la (+)-catéchine B-monohydratée à une tempéra- ture comprise entre environ 50 et environ 90 C à une humi- dité relative allant jusqu'à 20 % et on recueille la catéchine 6-anhydratée. 6 Procédé selon la revendication 5, o l'on produit la (+)- catéchine ci-monohydratée en refroidissant après l'avoir ense- mencée avec des cristaux de (+)-catéchine a-monohydratée une solution aqueuse sursaturée contenant environ 10 à environ % de (+)-catéchine obtenue en dissolvant la (+)- catéchine tétrahydratée à une température d'environ 80 C dans l'eau. 7 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine a-monohydratée, o l'on met en suspension la (+)- catéchine tétrahydratée, -monohydratée ou ri-anhydratée dans l'eau et on chauffe jusqu'à environ 60 à 80 'C. 8 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine -monohydratée, o l'on chauffe la (+)-catéchine tétrahydratée, monohydratée ou r Fanhydratée sous la forme d'une poudre sèche jusqu'à environ 60 à 80 C dans une atmosphère ayant une humidité relative d'environ 70 % à enviror %. 9 Procédé selon la revendication 5, o l'on produit la (+)- catéchine c-monohydratée en chauffant la (+)-catéchine tétrahydratée jusqu'à environ 140 à 15 C jusqu'à ce qu'en- viron 3 moles de l'eau présente dans le tétrahydrate s'évapo- re et on laisse refroidir la forme fondue. Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine -anhydratée o l'on maintient la (+)-catéchine 0-monohydratée pendant environ 50 à 80 h à une température d'environ 110 à 130-C et une humidité relative d'environ O à environ 20 %. 11 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine y-anhydratée o l'on chauffe la (+)-catéchine tétrahydratée jusqu'à environ 140 à 150-C, on laisse l'eau s'évaporer et on ensemence la phase fondue avec des cristaux d'ensemencement de la (+)-catéchine Y-anhydratée. 12 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine Y-anhydratée, o l'on chauffe la (+)-catéchine n-anhydratée à une température allant d'environ 150 C à environ 170-C pendant environ 30 Minutes. 13 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine 6-anhydratée, o l'on maintient la (+)-catéchine monohydratée pendant environ 10 à 30 h à une température d'environ 100 à 120 'C et une humidité relative d'environ 1 à %. 14 Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine 6-anhedratée, o l'on chauffe la (+)-catéchine tétrahydratée à environ 140 à 150-C en laissant l'eau s'éva- porer, et on ensemence la phase fondue avec des cristaux d'ensemencement de (+)-catéchine 6-anhydratée. Procédé selon la revendication 5 de production de (+)- catéchine 6-anhydratée o l'on chauffe la (+)-catéchine 0-mono- hydratée pendant environ 45 à environ 50 h à une température comprise entre environ 50 ' et environ 90 C et à une humidité relative d'environ 15 %. 16 Procédé a) selon la revendication 5, caractérisé en ce que les cristaux d'ensemencement sont préparés in situ selon la variante b) du procédé. J 17 Procédé selon l'un quelconque des exemples 1 à 10. 18 (+)-catéchine monohydratée ou (+)-catéchine anhydre sous une nouvelle forme cristalline selon la revendication 1, qu'elle soit obtenue selon l'un quelconque des procédés des revendications 5 à 17. 19 Nouvelle modification cristalline de la (+)-catéchine monohydratée ou de la (+)-catéchine anhydre selon l'un quelconque des exemples 1 à 10 - Nouvelle modification cristalline de la (+)-catéchine monohydratée ou de la (+)-catéchine anhydre selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 18 ou 19 pour le trai- tement thérapeutique de l'homme ou des animaux. 21 Application d'une nouvelle modification de la (+)-caté- chine monohydratée ou de la (+)-catéchine anhydre selon l'une qeconque des revendications 1 à 4, 18 ou 19 pour le traitement des maladies hépatiques. 22 Application d'une nouvelle modification cristalline de la (+)catéchine monohydratée ou de la (+)-catéchine anhydre selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, 18 ou 19 pour la production de préparations pharmaceutiques. 23 Préparation pharmaceutique comprenant la (+)-catéchine monohydratée ou la (+)-catéchine anhydre sous une nouvelle forme cristalline selon l'une quelconque des revendioeions 1 à 4, 18 ou 19. 24 Préparation pharmaceutique selon l'un quelconque des exemples A à J comprenant une nouvelle modification cristalline de la revendication 1. Procédé de production d'une préparation pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisé en ce qu'on combine une modification cristalline selon la revendication 1 avec des additifs pharmaceutiques classiques. 26 Procédé de production de l'une quelconque des préparations pharmaceutiques selon l'un quelconque des exemples A à J.