Brevet FR2521007A1 — publié le 19830812

i La présente invention concerne une matière inter- médiaire d'ionophorèse pour le traitement des syndromes douloureux chroniques, comprenant comme ingrédient actif un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'un inhibiteur microtubulaire Plus particu- lièrment, l'invention concerne une matière intermédiaire d'ionophorèse comprenant une ou plusieurs couches absorbantes, qui contiennent un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'au moins uninhibiteur micro- tubulaire de formule (I) H (T) / N.1 H COR 1 ou R représente -CH 3 ou -CHO R 1 est un méthoxy ou un amino; R 2 R 2 est un hydrogène, un hydroxyle ou un acétoxy; R 3 est un hydrogène ou un éthyle; R 4 et R 5 forment ensemble une liaison de valence ou un pont époxy; ou R 4 est un hydroxyle ou un éthyle; et R 5 R 5 est un hydrogène, dans la couche à mettre en contact avec la surface de la peau La quantité de substance active est d'environ 0,01 à 300 g/cm 22 300 mg/cm Selon un autre aspect de l'invention, il est fourni une solution de contact pour assurer un contact électrique entre une électrode d'ionophorèse et la surface de la peau, comprenant un composé accroissant la perméabilité et un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'au moins un inhibiteur microtubulaire de formule (I), o R, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que ci-dessus. Selon encore un autre aspect de l'invention, il est fourni un procédé pour traiter les syndromes douloureux, dans lequel on administre aux malades à traiter au moins un inhibiteur microtubulaire de formule (I), o R, R 1, R 2,3 R 4 et R 5 ont la même signification que ci-dessus, par iono- phorèse ou par voie périneurale. 16 Les représentants préférés des composés de formule (I) comprennent la vinblastine, la désacétoxyvinblastine, la vincristine, la vindésine, la leurosine et la N-formyl- leurosine On emploie cescomposésde préférence sous la forme de leurs sels solubles dans l'eau pharmaceutiquement accep- tables. Les composés de formule I sont connus des spécia- listes et leurs propriétés cytostatiques ont également été décrites En particulier la vincristine, la vinblastine, la vindésine et la N-formylleurosine ont été décrites comme thérapeutiquement utiles. La vincristine et la vinblastine ont également été employés pour le traitement du psoriasis (brevet américain n 3 749 784) Selon ce brevet, on applique à la surface de la peau à traiter un onguent ou une solution glycérinique contenant 0,05 % de vincristine ou de vinblastine. On a trouvé de façon surprenante que l'on peut traiter avec succès des syndromes douloureux chroniques, réfractaires aux autres traitements, p ex la névralgie essentielle du trijumeau, l'algie post-zostérienne, la névralgie paresthésique et ischémique, la neuropathie multiple alcoolique et diabétique, la méralgie, la brachi- algie, la discopathie, l'arthropathie et la douleur termina- le, etc, avec les composés de formule (I), o R, Rl, R 2, R 3, R et R sont tels que définis ci-dessus, appliqués 3 ' 4 5 par ionophorèse ou par voie périneurale L'ionophorèse trans- cutanée d'inhibiteurs micro-tubulaires de formule (I) induit une atrophie dégénérative transganglionnaire des termi- naisons centrales des neurones nocicepteurs primaires par l'intermédiaire d'un bloquage du transport axoplasmique dans les nerfs sensoriels périphériques. En conséquence, on produit donc un effet exception- nel de suppression de la douleur. On a en outre trouvé que les inhibiteurs micro- tubulaires appliqués par ionophorèse ne lèsent pas la peau à l'endroit de l'application et ainsi peuvent remplacer avec succès les procédés thérapeutiques plus brutaux. Comme il a été dit ci-dessus, l'invention concerne une matière intermédiaire pour ionophorèse pour le traitement des syndromes douloureux chroniques, contenant comme ingré- dient actif un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'un inhibiteur microtubulaire de formule (I), o R, Rl, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que ci-dessus, en une quantité allant de 0,01 à 300 pg/cm 2. Selon l'invention, on applique l'ingrédient actif à la surface de la peau à traiter par ionophorèse, par l'in- termédiaire d'une matière intermédiaire d'ionophorèse telle que définie ci-dessus La matière intermédiaire contient de 0,01 à 300, de préférence de 1 à 100 pg/cm 2 d'ingrédient actif. La taille et la forme de la matière intermédiaire correspondent de préférence à la taille et à la forme de la partie du corps 'ou de la surface corporelle à traiter La matière intermédiaire contient une ou plusieurs couches absor- bantes, faites de préférence de textile, d'éponge, de gaze, de charpie, de papier, de coton artificiel,etc On peut employer n'importe quelle matière appropriée pour effectuer un contact entre l'électrode d'ionophorèse et la surface de la peau à traiter; la matière intermédiaire contient une solution de l'ingrédient actif. On peut préparer la matière intermédiaire bien avant ou juste avant le traitement et, si on le désire, on peut répéter le traitement avec l'ingrédient actif pendant l'application par ionophorèse, soit en mouillant, soit en imprégnant la matière intermédiaire sèche ayant une taille et une forme appropriée avec une solution de l'ingrédient actif à appliquer On peut effectuer un mouillage par pul- vérisation ou par tout autre moyen approprié Si la matière intermédiaire est préparée sous une forme prête à l'emploi, bien avant son application, lorsque l'emballage et le stockage s'effectuent de façon appropriée on peut la conserver pendant longtemps sans aucune modification. La matière intermédiaire peut également contenir l'ingrédient actif sous une forme sèche, et elle peut être trempée dans le ou les solvant(s) approprié(s) immédiatement avant application Le ou les solvant(s) peut(vent) être vendu(s) dans le même emballage que la substance inter- médiaire, ou séparément. Il est préférable d'employer des solutions aqueuses des ingrédients actifs o la concentration de l'ingrédient actif et la composition exacte dépendent du mode de préparation de la matière intermédiaire. Selon un mode de réalisation préféré, on pulvérise une solution de l'ingrédient actif sur une couche de contact mouillée avec de l'eau tiède Dans ce cas la solution contient de préférence de 0,001 à 0,5 % d'ingrédient actif, et éven- tuellement de l à 10 % d'une substance accroissant la perméa- 252100 ? bilité Si l'article est préparé d'une manière différente, la composition de la solution employée peut également être différente, selon la qualité de la matière intermédiaire. La solution utilisée pour l'imprégnation est préparée de façon connue. L'ionophorèse est conduite à l'aide d'électrodes en plomb La taille et la forme de l'électrode positive correspondent à la taille et à la forme des zones à traiter, et son épaisseur est de préférence de 0,5 à 2 mm. On mouille une matière intermédiaire d'une taille et d'une forme appropriée avec de l'eau tiède et on la traite avec l'ingrédient actif à utiliser, puis on la place sur le derma- tome à traiter L'électrode est placée au sommet de la couche intermédiaire, en prenant garde que l'électrode n'aie pas de contact direct avec la peau La surface de la matière in- termédiaire dépend de la taille du dermatome à traiter, mais se situe de préférence entre 10 et 2000 cm L'électrode négative est disposée en un endroit quelconque du dermatome, en plaçant un textile humide entre la peau et l'électrode. L'ionophorèse est de préférence conduite avec un appareil R Nervostat, fournissant un courant continu S'il s'agit de traiter le cou ou la tête, l'ionophorèse est conduite avec un courant continu de 1 à 10 m A, et l'on fait lentement croître l'intensité du courant jusqu'à un pic et on l'arrête lorsque le malade éprouve une sensation désagréable On traite les membres et le tronc avec un courant continu de à 30 m A, en employant par ailleurs les conditions ci- dessus L'ionophorèse prend de 10 à 80 minutes, de préférence de 30 à 60 Minutes Si l'on emploie de petites électrodes (comme dans le cas de la névralgie essentielle du trijumeau) on pulvérise généralement sur le tissu la solution de l'ingrédient actif tous les i h pour éviter toute dessication. Le traitement est conduit de manière répétée, à certains intervalles Il est préférable, après un traitement quotidien de 5 jours, de cesser le traitement pendant 1 à 3 jours, de préférence 2 jours Le traitement dans son ensemble dure au total de 10 à 60 jours,de préférence 26 jours ( 20 trai- tementset 6 jours d'arrêt du traitement) Dans certains cas, par exemple dans le cas de la névralgie essentielle du tri- jumeau, des traitements plus longs peuvent également être nécessaires. Nos résultats portant sur l'atrophie dégénérative transganglionnaire (adtrg) des terminaisons centrales des neurones nocicepteurs primaires, par l'intermédiaire du blocage du transport axoplasmique dans les nerfs sensoriels périphériques, ouvrent des voies entièrement nouvelles pour le traitement de la douleur Les inhibiteurs microtubulaires appliqués par ionophorèse sont pratiquement dépourvus de toute toxicité Les expériences radiochimiques comme les numérations globulaires constantes et les ionogrammes des malades traités par ionophorèse permettent de l'affirmer. On ne peut détecter aucune radioactivité, ni dans le sang ni dans l'urine, 3 heures après un traitement d'Il h avec du sulfate de N-formyl- leurosine marqué avec du 14 C dans le groupe formyle. On vérifie chaque semaine sur chaque malade la numération globulaire, l'électrocardiogramme et l'iono- gramme pendant le traitement par électrophorèse On vérifie à nouveau ces valeurs 3 et 6 mois après traitement On ne trouve aucune modification significative de l'un quelconque de ces paramètres De plus, on n'observe aucune altération pathologique de la peau après ionophorèse. Les tests effectués chez l'animal comme les expé- riences humaines produisent des résultats significativement meilleurs que ceux des traitements connus jusqu'ici Les expériences animales et humaines correspondent pleinement les unes aux autres. Les essais cliniques montrent que même les syndro- mes douloureux-dus aux névralgies les plus tenaces disparais- sent vers la fin de la troisième semaine de traitement. Une partie des malades interrompt volontairement le traitement au bout d'environ 1 semaine, car les douleurs dont ils souf- fraient sont substantiellement réduites après un traitement de 6 jours Dans ces cas la douleur réapparaît au bout de 3 à 4 semaines et une seconde série de traitements a des effets nettement moins spectaculaire que le premier traitement conduit de façon continue, sans aucune interruption. Expériences I Expérience de la plaque chaude Il est bien connu que l'application périneurale aboutit à une atrophie dégénérative On examine donc l'éten- due de la réduction de douleur obtenue. On soumet 13 rats femell E pesant 200-250 g au test de la plaque chaude On applique des inhibiteurs micro-tubu- laires au moyen de la technique du manchon autour des deux nerfs sciatiques pendant 30 minutes on prépare les manchons avec l'éponge en fibrine artificielle Gelaspon R (Jenapharm, RDA), et on met à nu le nerf sciatique sous anesthésie au Nembutal. Pour 6 animaux on applique autour des deux nerfs sciatiques des matières intermédiaires (manchons) imbibés d'une solution dans le sérum physiologique à 1 % de 50 pg de sulfate de vinblastine. Pour les 7 rats restants on entoure les deux nerfs sciatiques d'un manchon analogue imbibé d'une solution de sel physiologique. 30 minutes plus tard on retire le manchon et on ferme la blessure avec une suture en soie On enregistre en secondes le temps de latence s'écoulant jusqu'à ce que les animaux lèchent leur patte arrière et on évalue les résultats au moyen du test t de Student On enregistre chaque jour le temps de latence, on cumule les résultats des expériences isolées et on les évalue statistiquement L'analyse statistique des temps de réaction des rats traités avec le sulfate de vinblastine présente une différence signicative par rapport à la latence des rats traités avec une solution de sel physiolo- *gique A partir du dixième jour d'expérience, la durée séparant le stimulus de la réaction s'accroît graduellement jusqu'à 2 à 3 fois les valeurs observées dans le cas des rats témoin (Tableau I). 252 1007 Tableau 1 Effet de l'atrophie dégénérative transganglionnaire sur la latence du réflexe de léchage de la patte de rats femelles. Test de la plaque chauffante ( 54 C) Groupe N Traitement du manchon Moyenne Ecart-type Erreur type (s) (s) (s) 1 sérum 2 sérum 3 sérum A 4 sérum sérum 6 sérum 7 sérum physiologique physiologique physiologique physiologique physiologique physiologique physiologique 8 sulfate de 9 sulfate de B 10 sulfate de 11 sulfate de 12 sulfate de 13 sulfate de vinblas- tine vinblas- tine vinblas- tine vinblas- tine vinblas- tine vinblas- tine Résultat du test t entre les groupes A ( 1-7) et B significative à un niveau de 99 %; p 11,0329. 13,7 11,3 9,4 ,6 13,1 ,7 12,0 43,0 29,4 31,7 31,2 31,3 37,0 ,1 3,1 1,6 3, 1 4,5 3,4 4,2 13,8 ,8 13,2 18,1 17,0 ,3 1,9 1,7 0,6 1,2 1,7 1,3 1,6 2,7 2, 3 1,6 2,7 3,0 2,7 On observe deux rats 80 jours après la fin du traitement avec un manchon imbibé de sulfate de vinblastine. Au-delà du 70 e jour après l'opération, le temps de latence décro Xt graduellement et approche celui des animaux témoin (Tableau II) Tableau II Effet de la restitution synaptique sur la latence du réflexe de léchage de la patte arrière de rats femelle. Nb d'a Ingrédient 10-70 e jour après l'opération 70-80 e jour après l'opération nimaux actif moyenne écart erreur moyenne écart erreur (s) type type (s) type type (s) (s) (s) (s) 12 sulfate de 31,3 17,0 3,0 12,9 2,6 0,6 vinblastine 13 sulfate de 37,0 15,3 2,7 17,2 2,2 0,7 vinblastine 1-, Ln ri) Do on -4 II Dosage radiochimique de la peau après application ionophorétique d'un innibiteur microtubulaire marqué avec 14 C Afin de montrer que les inhibiteurs microtubu- laires sont en fait transportés par voie transcutanée, on pulvérise sur de la gaze humide du sulfate de ( 14 C)-formyl- leurosine ayant une activité spécifique de 15 p Ci On anes- thésie les rats avec du Nem Dutal ( 5-éthyl-5-( 1-méthylbutyl)- barbiturate de sodium) et on conduit l'électrophorèse avec une électrode en plomb ronde de 14 mm de diamètre, et un courant continu (max 5 m A) obtenu avec un équipement Nervos- R tat, sur la peau de l'abdomen La zone traitée est d'environ 2 R 2 à 12 cm 2 Le pôle positif de l'appareil Nervostat est relié à l'électrode d'électrophorèse ayant une surface de 6 cm 2 et est recouvert d'une gaze imbibée dans une solution contenant l'ingrédient actif dans 5 ml d'une solution de diméthylsulfoxyde à 5 % On attache le pÈle négatif à l'électrode indifférente ( 12 cm 2), qui est entourée d'une gaze trempée dans une solution de sérum physiologique et appliquée contralatéralement sur la peau épilée On accroît lentement le courant jusqu'à un pic Pendant l'électropho- rèse, on maintient les animaux sous une surveillance étroite et, si nécessaire, on corrige la position des électrodes. On conduit l'ionophorèse pendant 1 h On décapite alors les animaux et on excise la peau sous l'électrode On obtient une section cryostatique d'une épaisseur de 25 p parallè- lement à la surface, solubilisée avec du toluène et on détermine le nombre de coups par minute {cpm) avec un appa- reil à scintillation liquide de Packard Les résultats obtenus sont donnés au Tableau III. Les résultats donnés au Tableau III prouvent que tandis que moins de 1 % de la ( 14 C)-formyl-leurosine appliquée à l'électrode s'infiltre dans diverses couches de la peau, 1/5 e seulement de cette quantité ( 0,2 % de la quantité totale) atteint la couche de peau munie des terminaisons nerveuses sensorielles. Tableau III Répartition de la radioactivité dans la peau du rat 1 h après application ionophorétique de 14 C-formyl-leurosine Quantité totale appliquée à l'électrode Quantité totale révélé dans la peau Répartition en % de la radioactivité dans la peau: Stratum corneum Stratum planocellulare) ) Stratum lucidum Stratum granulosum) Stratum germinativum) Papilles, couche surperficielle 4 890 000 cpm 36 500 cpm 54 % 24 % 11 % Papilles, couche profonde) Derme % III Essais cliniques On soumet 51 malades souffrant de divers syndromes douloureux chroniques à une ionophorèse quotidienne au sulfate de vinblastine ou de vincristine pendant 8 à 24 jours Les paramètres du traitement sont donnés au Tableau IV ci-dessous. Taoleau IV Paradigme du traitement par ionophorèse (Figure 1) Concentration d'inhibiteurs microtubulaires: 0,01 % de vinblastine ou 0, 001 % de vincristine Solvant: Sérum isotonique + diméthylsulfoxyde à 5 % Volume: 100 ml Courant: continu, 10-30 m A pour les dermatomes du tronc et des membres, 2-5 m A pour les dermatomes de la tête Electrodes: plomb, 1 mm d'épaisseur; taille 20 x 40 cm (pour les dermatomes du tronc et des membres) ou 10 x 15 cm pour des dermatomes de la tête Intermédiaire: tissu hydrophile (textile) Séances: 1 h par jour pendant 8 à 24 jours. Avant le traitement, on expose aux malades la nature de l'ionophorèse aux alcaloïdes de la pervenche et on leur demande de signer une déclaration attestant leur consentement après information On commence le traitement avec une ionophorèse à placebo pendant 7 à 14 jours (avec du sérum physiologique) On demande aux malades d'exprimer l'éventuel- le amélioration de leur état douloureux en pourcentage; dans cette échelle 100 % signifie un soulagement total de la douleur, 0 % une situation inchangée et les pourcentages négatifs désignentune aggravation Tandis que l'i 6 nophorèse à placebo n'a aucun effet dans un cas quelconque, les malades mention- nent une amélioration de leur état douloureux en règle généra- le entre le 5 e et le 7 e jour de l'ionophorèse à l'alcaloïde de pervenche D'après le suivi d'un an, 40 malades sont soula- gés de façon complète et permanente de leur douleur par l'ionophorèse au sulfate de vinblastine ou de vincristine aux dermatomes o la douleur était enregistrée ou mentionnée, chez 8 autres malades, le soulagement de la douleur est partiel ou temporaire, et dans 3 cas le traitement est entiè- rement inefficace (Tableau V). Si l'on considère que les malades avaient aupara- vant suivi les formes habituelles de traitement de la douleur, y compris le traitement par les opiacés, le Tegretol et par infiltration, l'ionophorèse avec la dionine et l'histamine et même la neurochirurgie (exérèse), mais sans aucun résultat appréciable, les résultats obtenus par l'ionophorèse selon l'invention sont très surprenants Un aspect important de l'ionophorèse avec les composés de formule ( 1) qu'elle modifie la douleur pathologique sans induire d'anesthésie ou d'analgésie de la peau. Tableau V MALADES SOUFFRANT DE FACON CHRDNIQUE TRAITES PAR IONOPHORESE A L'ALCALOIDE DE PERVENCHE. PERIODE DE SUIVI: UN AN. Diagnostic Nb de Age des Durée de la douleur Nb de malades Degré estimé Pas d'effet malades malades persistante avant soulagés de de soulage- (ans) traitement ionopho la douleur ment en % rétique à la vin (estimation blastine subjective par les malades traités avec succès) Névralgie post 11 39-82 3 sem-4 ans 11 70-100 % zostérienne (moy 66) (moy 8 mois) (moy 96 %) Causalgie, névralgie paresthé- sique, méralgique et 7 36-80 6 sem -19 ans 7 40-100 % intercostale (moy 50) (moy 3 ans) (moy 91 %) Neuropathie multiple métabolique (alcoo 5 4563 2 mois-2 ans 5 100 % lique et diabétique) Névralgie essentielle du trijumeau (tic 15 48-74 7 mois-17 ans 14 * 60-100 % 1 douloureux) (moy 60) (moy 6 ans) (moy 92 %) Douleur terminale 7 33-71 5 sem -l an 6 80-100 % 1 (moy 48) (moy 14 sem) (moy 95 %) Discopathie (post 4 45-67 3 mois-4 ans 3 100 % 1 chirurgicale) (moy 57) (moy 1 an ô) Douleur ostéo 2 55-73 7 mois-5 ans 2 100 % 1 arthritique (moy 64) (moy 3 ans) Rechutes dans 5 cas; douleur soulagée par traitements ionophorétiques répétés À Rechutes dans 5 cas; douleur soulagée par traitements ionophorétiques répétés. a( en Vo o -.q I La solution de contact contenant du sulfate de vinblastine, la matière intermédiaire et leur application sont précisées par les exemples suivants, qui ne visent pas à restreindre la portée de l'invention d'une manière quelconque. Exemple 1 On humidifie de la gaze, dont la taille et la forme correspondent à la taille et à la forme de l'électrode à employer, avec de l'eau tiède, et on pulvérise une solution ayant la composition suivante, en une quantité de 0,5 ml de solution/cm Composition de la solution: Sulfate de vinblastine 5 pg Solution physiologique de chlorure de sodium 30 ml Diméthylsulfoxyde à 10 % 20 ml L'article obtenu est appliqué sur la peau tandis qu'elle est humide. Exemple 2 On suit le procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que la solution contient de 0,5 à 5 pg de sulfate de vin- cristine à la place du sulfate de vinblastine. Exemple 3 On répète le procédé décrit dans l'exemple 1 -sauf que la solution contient 10 pg de sulfate de N-desméthyl-N-formyl-leurosine à la place du sulfate de vinblastine. Exemple 4 On suit le procédé décrit dans l'exemple 1 sauf que la solution contient 15 pg de sulfate de vindésine au lieu de sulfate de vinblastine. Exemple 5 On suit le procédé décrit dans l'exemple 1, sauf que la solution contient 10 pg de sulfate de désacétoxy- vinblastine au lieu de sulfate de vinblastine. REVENDICATIONS 1 Matière intermédiaire pour ionophorèse comprenant une ou plusieurs couches absorbantes, contenant un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'au moins un inhibiteur microtubulaire de formule (I) -p (I) H 7 l D( 1 o R R 1 R 2 R 3 R 4 et R 4 R 5 représente -CH 3 ou -CHO; est un méthoxy ou un amino; est un hydrogène, un hydroxyle ou un acétoxy; est un hydrogène ou un éthyle; R 5 forment ensemble une liaison de valence ou un pont époxy; ou est un hydroxyle ou un éthyle; et est un hydrogène, dans la couche à mettre en contact avec la surface de la peau, en une quantité de 0,01 à 300 pg/cm 2. 2 Matière intermédiaire pour ionophorèse selon la revendica- tion 1, ayant une forme correspondant à la forme de la partie ou surface du corps à traiter. 3 Matière intermédiaire pour ionophorèse selon l'une des revendications 1 ou 2, contenant comme inhibiteur micro- tubulaire un composé choisi dans le groupe suivant: vinblastine, désacétoxy-vinblastine, vincristine, vindésine, leurosine, N-formylleurosine, sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou d'un dérivé protoné. 4 Solution de contact pour assurer un contact électrique entre une électrode d'ionophorèse et la surface de la peau, comprenant éventuellement un composé accroissant la perméa- bilité, de préférence le diméthylsulfoxyde, et/ou la - hyaluronidase et un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable ou un dérivé protoné d'au moins un inhibiteur micro-tubulaire de formule (I), o R, R 1, R 2, R 3, R 4 et R 5 ont la même signification que définie dans la revendi- cation 1. Solution selon la revendication 4, comprenant ledit com- posé accroissant la perméabilité et l'inhibiteur micro- tubulaire en une solution aqueuse. 6 Procédé pour soulager ou éliminer les syndromes douloureux, dans lequel on administre aux malades à traiter une quantité efficace, par exemple 0, 01-300 pg/cm 2 de surface corporelle, d'au moins un inhibiteur microtubulaire de formule (I), o R, RI, R 2, R 3, R et R ont la même signification que dfinie dans la revendication 1, par ionophorse. définie dans la revendication 1, par ionophorèse. 7 Procédé selon la revendication 6, dans lequel on utilise comme inhibiteur microtubulaire au moins un composé du groupe suivant: vinblastine, désacétoxy-vinblastine, vincristine, vindésine, leurosine, Nformyl-leurosine. 8 Procédé pour soulager ou éliminer les syndromes douloureux, dans lequel on administre aux malades à traiter une quantité efficace d'au moins un inhibiteur microtubulaire de formule (I), o R, R 1, R 2, R 3, R et R ont la même signification que dfinie dans la revendication 1, par voie p 5 rineurale. que définie dans la revendication 1, par voie périneurale. a