Brevet FR2515173A1 — publié le 19830429

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du benzaldéhyde 3,4-diéthéré trouvant leur application notamment comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de certains agents anti-bactériens ; elle concerne également le procédé de préparation de ces nouveaux dérivés. Une classe extrêmement intéressante d'agents anti-bactériens est constituée par les diamino-2,4 benzyl-5 pyrimidines décrites notamment dans J. Med Chem. 1981, 24, 933-941. Parmi ces pyrimidines, la triméthoprim tdiamino-2,4 (triméthoxy-3',4',5' benzyl)-5 pyrimidine] et la tétroxoprim (diamino-2,4 [dimAthoxy-3', 5' (méthoxy-2" éthoxy)-4' benzyl]-5 pyrimidine se distinguent par leur efficacité toute particulière. Compte tenu du très grand intérêt thérapeutique de ces agents anti-bactériens, les milieux industriels intéressés sont à la recherche constante de nouveaux procédés de synthèse de ces agents, procédé permettant llobtention de ces derniers dans les meilleures conditions de qualité et de prix de revient. Ainsi, il est notament connu, par exemple d'après la revue ci-dessus mentionnée et d'après Arzneim-Forsch./Drug Res. 30 (I), Nr. 2 (1980), p. 307-9, de préparer ces pyrimidines à partir de diméthoxy-3,5 benzaldéhydes 4-éthérés, la nature du substituant en position 4 dépendant de la pyrimidine recherchée et ce substituant étant dans le cas de la triméthoprim et de la tétroxoprim respectivement le groupe méthoxy et méthoxy-2 éthoxy ; ces aldéhydes 4-éthérés sont pour leur part obtenus à partir de l'aldéhyde syringique. La méthode la plus généralement utilisée à ce jour pour synthétiser l'aldéhyde syringique consiste à faire réagir le méthylate de sodium sur la bromo-5 vanilline en présence d'un catalyseur à base d'un dérivé du cuivre [Can. J. Chem. 31, 298-302 (1953)]. Ce procédé présente toutefois certains inconvénients. En effet, un taux de transformation intéressant de la bromo-5 vanilline ne peutêtre obtenu que par utilisation d'un gros excès de méthylate de sodium et d'une grande quantité de solvant polaire tel que le diméthylformamide ; or ces réactif et solvant sont coûteux et difficilement récupérables, ce qui augmente considérablement le coût matières de la synthèse. Par ailleurs, il reste toujours en fin de réaction un peu de bromo-5 vanilline difficilement séparable de l'aldéhyde syringique et qui affecte donc la pureté de ce dernier. Il est connu par ailleurs, d'après le brevet français n 2 177 693, de préparer le diméthoxy-3,5 benzaldéhyde 4-mEthoxylé suivant un procédé qui consiste à traiter la bromo-5 vanilline par une base (OH0) en présence d'un catalyseur du type dérivé du cuivre, ce qui conduit à la formation du méthoxy-3 dihydroxy-4,5 benzaldéhyde, puis à traiter ce dernier par le sulfate de diméthyle. Tout comme celui décrit précédemment, ce procédé présente des inconvénients qui en abaissent l'intérêt pratique. Ainsi, la réaction de substitution de Br par OH, nécessite des dilutions importantes et des temps de contact prohibitifs entre les réactifs lorsque l'on opère à pression atmosphérique. D'autre part, le méthoxy-3 dihydroxy-4,5 benzaldéhyde est difficile a extraire du milieu réactionnel après acidification en fin de réaction. Enfin, les espèces en solution sont en fait les phénates correspondant de la bromo-5 vanilline et du méthoxy-3 dihydroxy-4,5 benzaldéhyde, phénates très sensibles à l'oxygène dans le milieu réactionnel, ce dont il résulte des produits de dégradation qui gènent fortement les isolements ultérieurs et abaissent le rendement en diméthoxy-3,5 benzaldehyde 4-méthoxylé recherché. La présente invention a donc pour but de remédier aux inconvénients des procédés connus ci-dessus, et pour ce faire elle propose une nouvelle voie de synthèse des diméthoxy-3,5 benzaIdéhydes 4-éthérés, et plus particulièrement des benzaldéhydes de formule dans laquelle R3 = CH30-(CH2)2 ou alkyle en C1-C4, cette nouvelle voie de synthèse étant simple et particulièrement compétitive sur le plan de la qualité et du prix de revient des produits obtenus. Elle consiste plus précisément dans un procédé qui comprend a/ la condensation du sulfate de diméthyle ou d'un composé de formule R'3 - X (Il) ou R83 - X (Il') où X représente un groupement nucléophile tel que Br, C1 ou O-tosyle, R'3 = CH30 (CH2)2 et R"3 = alkyle en C1-C4, respectivement sur les composés de formule où Hal désigne un atome d'halogène, d'où il résulte la formation des composés de formule où Hal, R'3 et R"3 ont la même signification que dans les formules (III), (II) et (II') respectivement ; b/ la condensation sur les composés de formule (IVa) ou (IV'a), soit d'un composé de formule R - AH ou R' - BH (V) où R = R'=alkyle inférieur et A = B = oxygène ou soufre, soit un di-alcool, un di-thiol ou un mercaptoalcool, apte à former un acétal, thio-acétal ou acétal mixte, cyclique, avec lesdits composés de formule (IVa) ou (IV'a), d'où il résulte la formation des composés de formule dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R3 = CH30(CH2)2 ou alkyle en C1-C4, A et B sont identiques ou différents et représentant un atome d'oxygène ou de soufre et R et R' sont identiques et désignent alors un groupe alkyle inférieur ou R et R' sont identiques ou différents et forment alors conjointement avec le résidu un radical cyclique c/ le traitement des composés de formule (IVb) par le méthylate diun métal alcalin (par exemple CH30Na), ce dont il résulte la formation des composés de formule où R3 > A, B, R et R' ont la même signification que dans la formule (IVb) ; et enfin d/ l'hydrolyse acide des composés de formule (IVc), qui conduit aux composés de formule (I) recherchés. Les composés de formule (IVa), de formule (IVb) et de formule (IVc) sont nouveaux et sont regroupés ci-après dans les revendications sous la formule générale dans laquelle R1 représente - soit un groupement aldéhydo -CHO, auquel cas le couple (R2, R3) prend la valeur (halogène, CH30(CH2)2 - soit un groupement de formule dans laquelle A et B sont identiques ou différents et représentent un atome d'oxygène ou de soufre, et R et R' sont identiques et désignent alors un route alkvle inférieur ou R et R' sont identiques ou différents et forment alors conjointement avec le résidu un radical cyclique, auquel cas le couple (R2, R3) prend l'une quelconque des significations suivantes : (halogène, CH30(CH2)2), (halogène, alkyle en C1-C4), (CH30, CH30(CH2)2), (CH30, alkyle en C1-C4). I1 est à noter que les réactions objet des étapes a/ à c/ sont réalisées dans des solvants appropriés ; que la condensation objet de l'étape a/ est de préférence réalisée dans un solvant comme le diméthylformamide et en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ; que la condensation objet de l'étape b/ est de préférence effectuée en présence d'un acide tel que l'acide p-toluène sulfonique ; que le traitement objet de l'étape c/ est de préférence conduit dans le diméthylformamide et en présence d'une quantité catalytique d'un catalyseur du type dérivé du cuivre tel que le chlorure cuivreux ; et que l'éthylène glycol est particulièrement bien adapté pour former l'acétal cyclique au cours de l'étape b/. On remarquera en outre que le passage des composés de formule (IVb) aux composés de formule (IVc), c'est-à-dire la substitution de 3-Br par 3-OCH se fait de manière particulièrement satisfaisante sur le plan du rendement et de la pureté du produit obtenu et ce, en mettant en oeuvre des quantités de méthylate de métal alcalin et de solvant très réduites par rapport à celles devant être utilisées dans le procédé connu d'après Can. J. Chem. 31, 298-302, (1953). On constatera également que la nouvelle voie de synthèse selon l'in vention ne fait appel à aucune espèce du type phénate et que dans ces conditions elle ne peut se heurter au problème d'oxydation rencontré dans le procédé décrit dans le brevet français nO 2 177 693. Il faut noter enfin que toutes les réactions mises en oeuvre dans le procédé selon l'invention, conduisent aux produits recherchés avec des rendements élevés et que le passage des composés de formule (IVb) aux composés de formule (I) peut être effectué directement sans isolement des composés inter- médiaires de formule (IVc). Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Diméthoxy-3,5 (méthoxy-2' éthoxy)-4 benzaldéhyde [(I) ; R3 = CH30(CH2)2] lève étape : bromo-3 méthoxy-5 (méthoxy-2' éthoxy)-4 benzaldéhyde [(IVa);Hal = Br, R'3 = CH30(CH2)2] Dans un réacteur de 250 ml, on place 46,2 g de bromo-5 vanilline, 60 ml de diméthylformamide et 16 g de carbonate de potassium. On porte à 600 C puis ajoute, en 10 minutes, 24 g de (chloro-2 éthyl) méthyl éther et on porte à 115 C pendant 15 heures. Ensuite, on refroidit à 700 C et distille sous 100 torrs un mélange de diméthylformamide et de (chloro-2 éthyl) méthyl éther. Au résidu de distillation, on ajoute 100 ml d'eau, extrait trois fois par du chlorure de méthylène, évapore le solvant sous pression réduite et distille. On isole ainsi 52,6 g du produit attendu. Rendement : 91 % E0,5 = 157 C Spectre IR (nujol) : 1690 cm 1 (bande C = 0) Spectre RMN (CDC13) : \en ppm 9,9 , s, 1H (-CHO) 7,7, d, 1H (Ar -- H ) 7,4, d, 1H (Ar - H) 4,3, m, 2H (Ar - O - CH2 - ) 3,95, s, 3H (Ar - O - CH3 ) 3,8, m, 2 H ( -CH2 - 0CM3 ) 3,4, s, 3 H ( -CH2 - OCM3 ) 2ème retape : [bromo-3 méthoxy-5 (méthoxy-2' éthoxy)-4 phényl]-2 dioxolanne [(IVb) R3=CH30(CH2)2, Hal = Br, Dans un réacteur de 250 ml, on place 52 g du composé obtenu à étape précédente,17 g d'éthylène glycol, 120 ml de toluène et 0,5 g d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe le milieu réactionnel et élimine l'eau formée, par distillation azéotropique, puis lave le résidu de distillation par 50 ml d'une lessive de soude 1 N. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 59,8 g du composé attendu que l'on purifie par distillation. E0,1 = 172-176 C Spectre IR : absence de bande C = O Spectre RMN (CDCl3) : ben ppm 7,3, d, 1H ( Ar - H ) 7,0, d, 1H (Ar - H ) 3,8 à 4,2, m, 8H [(-CH2-0-)4] 3,9, s, 3H (Ar - OCH3) 3,45, s, 3H (-CH20 - CH3) 3ème étape : diméthoxy-3,5 (méthoxy-2' éthoxy)-4 benzaldéhyde [(I) ; R3 = CH30(CH2)2] On mélange 33,3 g du composé obtenu à l'étape précédente, 10 mi de diméthylformamide et 1,1 g de chlorure cuivreux, et au mélange obtenu on ajoute 36,4 g d'une solution à 30 % de méthylate de sodium dans le méthanol. On porte au reflux, distille en 1 heure 28 mi de méthanol, maintient 1 heure à 105-108 C, puis refroidit à 300 C.Par chromatographie en phase aqueuse, on détecte la présence dans le milieu réactionnel, du dioxolanne du diméthoxy-3,5 (méthoxy-2' éthoxy)-4 benzaldéhyde [(IVc) ; R3 = CH30(CH2)2, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm Hg est 166 - 1700 C et dont le spectre RMN (CDCl3) présente les caractéristiques suivantes (ppm) = 6,7, s, 2H [(ArH)9J 3,7 à 4,1, m, 8H [(-CM2-O-)43 3,85, s, 6H [(Ar-OCH3)2] 3,4, s, 3H (-CH20CH3) Le composé de formule (IVc) n'est pas isolé et au mélange réactionnel ci-dessus, on ajoute 26 ml d'acide chlorhydrique à 36 % et 20 ml- d'eau, agite fortement, filtre les sels minéraux formés, décante et réextrait plusieurs fois la phase aqueuse par du toluène. On réunit les phases organiques, les lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium et concentre la phase organique sous pression réduite. Par distillation du résidu sous 0,3 torr à 1500 C vapeur, on obtient 18,7 g du composé attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. Les cristaux obtenus fondent à 33-34 C et les spectres IR et et RMN pratiqués sur ces cristaux sont identiques à ceux d'un échantillon de référence. Exemple 2 : Triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde [(I) ; R3 = CM3] 1ère étape : diméthoxy-3,4 bromo-5 benzaldéhyde [(VI 'a) ; R"3 = CH3 ; Hal = Br] Ce composé connu peut être préparé conformément au protocole opératoire de la première étape de l'exemple 1, mais à partir des réactifs correspondants. Une autre préparation de ce composé est décrite dans Beilstein, VIII, p,260 (1925). 2ème étape : dioxolanne du bromo-5 vératraldéhyde [(IVb) ; Hal = Br, R3 = CH3, Ce composé est préparé à partir du composé obtenu à l'étape prXcé- dente, selon un protocole opératoire identiqueà celui de la 2ème étape de l'exemple 1. E0,1 = 1550 C Spectre IR : absence de bande C = O vers 1680 cm'l Spectre RMN (CDCl3) 4,0, s, 4H ( -0-C-CH2-O- ) 3,8, s, 6H [(ArOCH3)2] 3ème étape : triméthoxy-3,4,5 benzaldéhyde [(I) ; R3 = CM3] Ce composé est préparé avec un rendement de 76 % par mise en oeuvre d'un protocole opératoire identique à celui de la 3ème étape de l'exemple 1, mais à partir du composé obtenu à l'étape précédente. Comme dans l'exemple 1, on détecte intermédiairement avant l'hydrolyse acide, par chromatographie en phase gazeuse, le dioxolanne du trimethoxy-3,4,5 benzaldéhyde [(IVc) ; R3=CH3, dont le point d'ébullition sous 0,1 mm Hg est 139-144 C et dont le spectre RMN (CDCl3) présente les caractéristiques suivantes c(ppm) = 6,7, s, 2H [(Ar-H)2] 3,8 à 4,2, m, 4H [(-CH2-0-)2] 3,9, s, 9H [(ArOCH3)3] Les autres composés de formule (I) et de formule (IV) pourront être obtenus d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples précédents, mais en mettant en oeuvre les réactifs appropriés. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérives du benzaldéhyde 3,4-diéthéré, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule dans laquelle R1 représente - soit un groupement aldéhydo -CHO, auquel cas le couple (R2, R3) prend la valeur (halogène, CH30(CH2)2) - soit un groupement de formule dans laquelle A et B sont identiques ou différents et représentent un atome d'oxygène ou de soufre, et R et R' sont identiques et désignent alors un groupe alkyle inférieur ou R et R' sont identiques ou différents et forment alors conjointement avec le résidu radical cyclique, auquel cas le couple (R2, R3) prend l'une quelconque des significations suivantes : (halogène, CH30(CH2)2), (halogène, alkyle en C1-C4), (CH30, CH30(CH2)2), (CH30, alkyle en C1-C4). 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le groupement aldéhydo-CHO et le couple (R2, R3) prend la valeur (Br, CH30(CH2)2). 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un groupement de formule où R et R' sont identiques et représentent un groupe alkyle inférieur. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente le groupement de formule 5. Composés selon la revendication 3 ou 4, caractérisés en ce que le couple (R2, R3) prend l'une quelconque des significations suivantes (Br, CH30(CH2)2), (Br, alkyle en C1-C4), (CH30, CH30(CH2)2), (CH30, alkyle en C1- C4). 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que le couple (R2, R3) prend la valeur (Br, CH3) ou (CH30, CH3). 7. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 ou 2 et répondant à la formule particulière suivante où Hal désigne un atome d'halogène et R'3 représente un groupe CH30(CH2)2 -, caractérisé en ce qu'il consiste å condenser, éventuellement en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, un composé de formule R'3 - X (Il) où R'3 a la même signification que dans la formule (IVa) et X représente un groupement nucléophile tel que Br, Cl ou O-tosyle, sur le composé de formule où Hal désigne un atome d'halogène. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 3 4 ou 5 et répondant à la formule particulière où Hal représente un atome d'halogène, A, B, R et R' ont la même signification que dans la revendication 1 et R3 représente le groupe CH30(CH2)2 ou alkyle en C1-C4, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser respectivement sur les composés de formule (IVa) définie à la revendication 7 et sur les composés de formule dans laquelle R"3 = alkyle en C1-C4 et Hal désigne un atome d'halogène, soit un composé de formule R - AH ou R' - BH (V) où R = R' = alkyle inférieur et A = B = oxygène ou soufre, soit un di-alcool, un di-thiol ou un mercaptoalcool, apte à former un acétal, un thio-acétal ou un acétal mixte, cyclique avec lesdits composés de formule (IVa) ou (IV'a), cette condensation se faisant en présence éventuelle d'un acide tel que l'acide p-toluène sulfonique. 9. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, 4, 5 ou 6 et répondant à la formule particulière où A, B, R3, R et R' ont la même signification que dans la formule (IVb), caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule (IVb) définie à la revendication 8, par le méthylate d'un métal alcalin en présence éventuelle d'un catalyseur du type dérivé du cuivre. 10. Application des composés de formule (IV) a la préparation des composés de formule où R3 = CH30(CH2)2 - ou alkyle en C1-C4, application caractérisée en ce qu'elle consiste dans le procédé qui comprend l'hydrolyse acide des composés de formule (IVc) définie à la revendication 9 et obtenus à partir des composés de formule (IVb) définie à la revendication 8, eux-mêmes obtenus à partir des composés de formule (IVa) ou (IV'a) définie aux revendications 7 et 8. 11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, caractérisé en ce que R'3 = CH30(CH2)2) ; R3 = CH30(CH2)2 ou CH3 ; Hal = Br ; et 12. Procédé selon la revendication 7, 9 ou 11, caractérisé en ce qu'on opère dans un solvant qui est le diméthylformamide.