Brevet FR2522325A1 — publié le 19830902

La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés aryliques de la pipérazine, de l'homopipérazine et de N,N'-dialkyldiamino éthane, leurs sels, ainsi que le procédé de préparation et l'application en thérapeutique de ces dérivés et de ces sels. Les nouveaux dérivés selon l'invention répondent plus précisément à la formule générale: Ar X N CH A (I) R_ R dans laquelle: R et R 1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou forment conjointement une chaîne éthylène ou propylène; et X représente: soit l'enchainement propène-2 ylène one-1 de configuration trans 3 2 1 3 2 1 (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 (-CH -CH CO-) relié à Ar par son atome de carbone 3, auquel cas A représente: * un groupe carbohydroxamique (CONHOH) ou hydroxyméthyle (-CH 20 H), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, * un groupe éthoxycarbonyle (COO Et),Ar représentant alors le noyau para-fluorophényle, (dichloro-3,4) phényle, (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle, * un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau para- chlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou * un groupe amido de structure CON'R 2 ou le couple (R 2, R 3) prend R 3 l'une quelconque des significations suivantes: (H,H), (H, alkyle en C 1 _ 4), (alkyle en C 1 _ 4, alkyle en C 14), (H, cycloalkyle en C 3 6), (H, cycloalkyl en C 3 _ 6 méthyle), (H, phényle), (H, phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, phényle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, benzyle), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène), (H, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (CH 3, benzyle), (CH 3, benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène),(CH 3, benzyle substitué par un ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propar- gyle), R 2, R 3 pouvant également former conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino; Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par le groupe métatrifluorométhyle ou par le radical hydroxyle, un groupe 1,3benzodioxolyle () un grcupe 1,4-X 3 axdicmrmyle ( R R 1 radical -N N et Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou Tdiméthoxy-3,5 hydroxy-4 phényle); 1 2 3 soit l'enchainement propène-1 ylène de configuration trans (-CH=CH-CH 2-), relié à Ar par son atome de carbone 1 ou propylène (-CH 2-CH 2-CH 2-), auquel cas A représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbonyle oupipéridinocarbonyle, Ar représentant alors un groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle. Parmi les dérivés de formule (I), on peut citer comme particulière- ment intéressants les composés pour lesquels X représente l'enchalnement trans 3 2 1 -CH=CH-CO et A représente un groupe COOH ou un groupe de formule-CONR 2 R 3 et notamment le groupe CONH 2, CONH- minéral ou organique (tel que l'acide chlorhydrique et l'acide maléique ou oxa- lique par exemple) des dérivés de formule II), ainsi que les hydrates de ces sels et dérivés. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchainement propène-2 ylène one-1 de 3 2 1 configuration trans (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 (-CH 2-CH 2-CO-) et Ar a les mêmes significations que dans la formule (I) excepté les valeurs phydro- xyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, consiste: A) dans le cas o A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CON R 2 o R et R ont les mêmes significations que dans la formule (I): R 2 3 à former le chlorure des acides de formule: trans-Ar CH = CH COOH (II) ou Ar 1 -CH 2 -CH 2 -COOH (Ia) dans lesquelles Ar 1 a les mêmes significations que Ar dans la formule (I) à l'exception des valeurs phydroxyphényle,(hydroxy-4 méthoxy-3)phényle et hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, de préférence par action du chlorure de thionyle, en solution dans le toluène, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le T H F sur ces acides, puis à condenser les chlorures d'acide intermédiaires ainsi obtenus, avec les composés appro- priés de formule: HN N-CH -A 1 (III) R R 1 dans laquelle R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I) et A 1 représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CON 'R 2 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), R 3 à condenser lesacides de formule (II) ou (I Ia) et les composés appropriés de formule (III) selon la réaction dite de "BOISSONNAS",ou à traiter les acides de formule (II) ou (I Ia) par le complexe triphényl- phosphine-tétrachlorure de carbone, de préférence en solution dans le dioxanne, puis à condenser sur les intermédiaires obtenus les amines de formule (III); B) dans le cas o A représente un groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amido de structure CON ZR 2 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), à condenser les composés de formule: trans Ar 1 CH = CH CO N -H (IV) R R ou 1 Ar 1 CH 2 CH 2 CO (I Va) R R 1 dans lesquelles Ar a les mêmes significations que dans la formule (II) et R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec les composés appropriés de formule: Cl CH A 2 () dans laquelle A 2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido de structure CON,R 2 o R et R ont les mêmes significations que dans la formule (I), cete condensation étant de préférence effectuée en milieu aprotique (acétonitrile, acétone, T H F, D M F ou toluène par exemple) et en présence de carbonate de potassium Quant aux composés de formule (IV) et de formule (I Va), ils sont respectivement obtenus par condensation en milieu acide acétique des chlorures d'acide des composés de formule (II) et de formule (I Ia) avec les chlorhydrates appropriés des amines de formule: HN N-H (VI) I I R R 1 dans laquelle R, R ont les mêmes significations que dans la formule (I). Co R C) dans le cas o A représente un groupe amido de structure CON R 2 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la formule (I): soit à condenser par la méthode de "BOISSONNAS" les acides de formule: 1 2 trans-Ar 1 CH = CH C O -, I C 2OH(VII) R R ou Ar -CH -CH -CO N-CH 2 COCH (VI Ia) i 2 2 I 1 2 R R 1 dans lesquelles Ar a les mêmes significations que dans la formule (II) et R, R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (I), avec les - amines appropriées de formule: R 2 H Nj'R 2 (VIII) -R 3 dans laquelle R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la formule (I), les composés de formule (VII) et de formule (VI Ia) étant quant à eux obtenus selon le protocole opératoire décrit au point B précédent. soit à condenser les composés de formule: trans-Ar CH = CH CO N CH 2 COO Et (IX) ou i Rl 2 Ar 1 CH CH 2 CO N CH 2 -COO Et (I Xa) dans lesquelles Ar a les mêmes significations que dans la formule (II) et R, R 1 ont les m&mes significations que dans la formule (I), avec les composés appropriés de formule (VIII), en présence de chlorure d'ammo- nium, les composés de formule (IX) ou (I Xa) étant quant à eux préparés selon les protocoles opératoires décrits aux points A/ et Bl précédents. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans-propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la for- mule (I) et Ar représente un noyau para-hydroxyphényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, consiste à condenser en présence de dicyclohexylcarbodiimide (DCCI) et de préférence en solution dans le chloro- forme, les acides de formule: trans-Ar 2 H C= CH COOH (I Ib) ou Ar 2 2 -H CH 2 COOH (I Ic) dans lesquelles Ar 2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, avec les composés de formule (III). Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène pne-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, consiste à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule (I) de structure particulière: trans-Ar 3 CH = CH CO CH ' COO Et (Ia) ou Ar CH 2-CH 2 CO CH 2 COO Et (Ib) 5 3 2 -1 dans lesquelles Ar 3 représente un groupe parahydroxyphényle ou (hydroxy4 diméthoxy-3,5) phényle, R et R 1 ayantles mêmes significations que dans la formule (I). Les composés de formules (Ia) et (Ib) sont quant à eux préparés conformément au procédé exposé ci-dessus à partir des composés de formule (I Ib) ou de formule (I Ic) et des composés de formule (III). Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente la chaîne hydroxyméthyle consiste à condenser les composés de formule (IV) ou (I Va), dans lesquels Ar 1 repré- sente le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, avec l'oxyde d'éthylène, de préfé- rence en solution dans l'éthanol. Le procédé selon l'invention de préparation des composés de formule (I) pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique (-CONHOH) consiste à condenser l'hydroxylamine, de préférence sousforme de chlorhydrate et en présenc de méthylate de sodium, sur les composés de formule (I) de structure particulière: trans CHO o H = CH CO CH 2 COOC 2 % (Ic) CH 30 13 o ou CH 30 CHCO N CH 2 CO CC 2 H (Id) 2 CC 25 *CH R 1 dans lesquelles R et R ont les mêmes significations que dans la formule (I). Le procédé selon l'invention pour la préparation des composés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchalnement trans-propène-1 ylène 1 2 3 (-CH=CH-CH 2-) consiste: soit à condenser les aldéhydes de formule: trans Ar 4 CH = CH CHO (X) dans laquelle Ar 4 représente un groupe (triméthoxy3,4,5) phényle ou (méthylène dioxy-3,4) phényle avec les composés de formule (III) pour lesquels A 1 représente un groupe carboxamido, Nisopropylcarboxamido, pyrrolidinocarbtnyle ou pipéridinocarbonyle, puis à réduire les composés intermédiaires ainsi obteasm de préférence par le borchydrure de sodium en solution dans le méthanol, les composés (X) étant couns ou préparés confonnrmément à la technique décrite dans Indian J Chem Vol 13 pages 10-15 ( 1975); soit à condenser les dérivés halogéiés de formule trans Ar 4 H CH = CHCH 2 -hal (XI) dans laquelle Ar 4 a les mmes significations que dans la formule (X) et hal désige un atome d'halc Wne, avec les composés de formule (III) pour lesquels A 1 représente un groupe carboxamido, N-isopropyloerbxanmido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, de pré- férence dans le toluène et en présence d'une base telle que la triéthylamine, les composés de formule (XI) étant connus ou préparés conformément à la technique décrite dans le brevet allemand No 2 252 080. Le procédé selon l'invention pour la préparation des composes de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaanement propylène consiste à halogèner les composés de formule Ar 4 -(CH 2)30 H (XII) dans laquelle Ar 4 a les mêmes sig>ificatioms que dans la formule (X), de préférence par le tri- bromure de phosphore, puis à faire réeagir sur le dérivé halcgné internmdia 1 re obtenu les ccmpoeés de formule (I Tm) pour lesquels A 1 représente un groupe carboxamido, N-isopropylcarboxa- mido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle. Les ccamoseés de formule (XII) sont pour leur part commus ou prépares par réduction par Al Li H 4 dans le IF des cirmmoates d'éthyle corresponrdants, eux-mâes connus ou préparés c fonflnmit à la technique décrite dans Ixian J Chem Vol 13 pages 10-15 ( 1975). Les composeés de formule (I) pour lesquels X représente l'enchaînent propylène one-1 (-CH 2 -CH 2), A représente un groupe éthoxycarbonyle ou de structure ONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont la même siification que dans la formule (I) et Ar ales mêmes significations que Ar 1 dans la formule (II) peuvent églement être obtenus par réduction catalytique, de préférence en présence de palladium sur charbon à 10 % et en milieu alcoolique, des composés de formule (I) de structure particulière: trans Ar 1 CH = H-O CHC-A (Ie) R dans laquelle Ar 1, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (IV) et A 1 a les mêmes significations que dans la formule (III). Les dérivés de formule (I) peuvent être salifiés selon les méthodes usuelles La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur ces dérivés, d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou d'un acide orga- nique tel que l'acide oxalique ou maléique, cette opération étant de préférence réalisée dans un solvant ou un mélange de solvants, tels que l'acétone, l'étha- nol ou l'eau. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Exemple 1: trans-cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate (I) Numéro de code: 36 A une solution de 38,5 g de chlorure de cinnamoyle (trans) dans ml de toluène, on ajoute lentement, à température ambiante, 22,1 g de pyrrolidinocarbor ylméthyl-4 pipérazine (III) Puis on laisse agiter à tempéra- ture ambiante pendant 4 heures, filtre le précipité et le recristallise dans l'alcool Oh isole ainsi 15 g du composé attendu (Rendement 42 %). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) et de numéros de code: 3 à 6, 10 à 24, 27 à 35, 37 à 57 et 64 figurant dans le tableau I ci-après. Exemlple 2: trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamoyl-1 pyrrolidinocarbonyl-4 pipérazine, chlorhydrate (I) Numéro de code: 37 A une solution refroidie à 5 C de 19,2 g d'acide (méthylène-dioxy- 3,4) cinnamique trans (II) dans 200 ml de diméthylformamide, on ajoute 14 ml de triéthylamine, puis 9,6 ml de chloroformiate d'éthyle On laisse à 5 e C pendant 30 minutes, puis on ajoute lentement 39,4 g de pyrrolidinocarbonylmé- thyl-4 pipérazine (III) On laisse ensuite 12 heures à température ambiante, puis filtre le précipité formé On obtient ainsi 13 g (Rendement J 36 %) du produit attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 24, 27 à 36, 38 à 57 et 64 figurant dans le tableau I. De même, par ce procédé, mais à partir des composés de formule (VII) ou (VI Ia) et des amines de formule (VIII) on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau (I) et de numéros de code: 10 à 24, 27 à 57 et 64. Exemple 3: trans-(triméthoxy-2,4,6) cinnamoyl-1 N-isopropylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine, oxalate (I) Numéro de code: 16 On maintient pendant une heure à 70 C une solution de 26 g de triphénylphosphine dans 1 OC ml de tétrachlorure de carbone et 300 ml de dioxane. Puis on refroidit à 5-10 C, ajoute 14,9 g d'acide (triméthoxy-2,4,6) cinnamique trans, laisse 30 minutes à 5-10 C, puis ajoute 55,5 g de Nisopropylaminocar- bonylméthyl-4 pipérazine (III) et chauffe la solution vers 70 C pendant deux heures Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans le chloro- forme, puis extrait par une solution diluée d'acide oxalique, lave la phase aqueuse à l'éther, neutralise à l'aide de bicarbonate de sodium, filtre le précipité formé (base point de fusion: 93 C), le dissout dans l'acétone, ajoute une solution acétonique d'acide oxalique, filtre le précipité formé et le recristallise dans la n-butanone On isole ainsi 9 g (Rendement l 36 %) du composé attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) de numéros de code: 3 à 6, 10 à 15, 17 à 24, 27 à 57 et 64 figurant dans le tableau I. Exemple 4: trans(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 aminocarbonylméthyl-4 pipérazine (I) Numéro de code: 11 On porte pendant 3 heures à reflux une suspension de 15,3 g de (triméthoxy-3,4,5) cinnamcylpipérazine trans (IV), de 9,3 g de chloroacétamide et de 20,7 g de carbonate de potassium dans 200 ml d'acétonitrile Puis on filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'éthanol On isole ainsi 13 g (Rendement 72 %) du composé attendu. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 3 à 10, 12 à 24, 27 à 57 et 64. Exemple 5: trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 Ncyclopentylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine (I) Numéro de code: 23 On porte à 90-100 C pendant 7 heures un mélange de 19,6 g de (tri- méthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine trans (IX), de 42 g de cyclopentylamine (VIII) et de 2 g de chlorure d'ammonium Puis on éva- pore sous vide l'excès d'amine et reprend le résidu dans l'eau, extrait au chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat Le produit obtenu est cristallisé dans l'éther et recristallisé dans l'acétate d'éthyle, puis dans l'alcool isopropylique On obtient ainsi 2,6 g du composé attendu (Rendement Y 12 %). Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéros de code: 10 à 22, 24, 27 à 57 et 64. Exemple 6: trans-(hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamoyl-1 Nisopropylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine (I) Numéro de code: 26 A une solution refroidie à O C de 9,7 g d'acide (hydroxy-4 méthoxy-3) cinnamique trans (I Ib) et de 9, 2 g de N-isopropylaminocarbonyl- méthyl pipérazine (III) dans 250 ml de dioxanne, on ajoute 10,3 g de DCCI. Puis on laisse à température ambiante pendant 70 heures, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice Par élution par le mélange chlorure de méthylène ( 95 %) méthanol ( 5 %), on obtient 6 g (Rendement ^ 33 %) du produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient le composé de formule (I) figurant dans le tableau I et de numéro de code 25, ainsi que le composé de formule (Ia): trans-para-hydroxycinnamoyl-1 éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate dont les caractéristiques sont les suivantes: Point de fusion: 248 C Formule brute: C 17 H 23 CN 204 Poids moléculaire: 354,83 Analyse élémentaire: Exemple 7: traqs-acide l((hydroxy-4)cinnamoyl-1) pipérazinyl-4 l-2 acétique (I) m Numero de c: 8 On porte a 6 O C pendant 90 minutes une solution de 3,5 g de para- hydroxycinnamoyl-1-éthoxycarbonylméthyl-4 pipérazine (Ia) dans 30 ml de Na OH aqueuse 1 N, puis on acidifie à ph 6-5 à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux 1 N, filtre le précipité obtenu et le lave sur le filtre à l'éthanol On obtient ainsi 1,6 g (Rendement -55 %) du produit attendu. Exemple 8: trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl-1 (hydroxy-2) éthyl-4 pipérazine, maléate (I) Numéro de code: 2 On porte à 60 C une solution de 15 g de trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamoyl pipérazine (IV) et de 2 ml de pipéridine dans 40 ml d'alcool Puis on fait passer un courant gazeux d'oxyde d'éthylène (jusqu'à absorption de 0,05 mole) et on laisse à 600 C pendant 1 heure, puis à température ambiante C H N Calculé (%) 57,54 6,53 7,90 Trouvé (%) 57,12 6,66 7,86 pendant 12 heures Puis on évapore et on chromatographie le résidu sur une colonne de silice On élue par le mélange chlorure de méthylène ( 95 %)-méthanol ( 5 %) et dissout le produit pur obtenu dans l'acétone On ajoute une solution acétonique d'acide maléique et filtre le précipité formé On isole ainsi le produit attendu avec un rendement de 76 %. Exemple 9: trans-acide l(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1 l acéthy- droxamique (I) Numéro de code: 1 A une solution refroidie à 50 C de 13,8 g de sodium dans 300 ml de méthanol, on ajoute une solution de 20,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 200 ml de méthanol On filtre et au filtrat on ajoute à température ambiante 68,8 g d'ester éthylique de l'acide l(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)-4 pipérazinyl-1 l acétique (trans) Après 2 Oheures de réaction, on évapore le sol- vant, reprend le résidu dans l'eau, lave à l'éther, puis ajoute une solution de 18 g d'acide acétique dans 30 ml d'eau On filtre le précipité obtenu, le lave à l'eau, le sèche sous vide et le recristallise dans 280 ml d'acétone à % On isole 37 g du produit attendu (Rendement e 47 %). Exemple 10: trans-(triméthoxy-3,4,5) cinnamyl-1 N-isopropylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine (I) Numéro de code: 58 On porte à 40 C pendant 1 heure un mélange de 8,8 g de trans- (triméthoxy-3,4,5) cinnamaldéhyde (X) et de 7,4 g de Nisopropylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine (III) dans 300 ml de méthanol, puis on ajoute lentement 6 g de borohydrure de sodium Après une heure, on évapore le solvant, reprend le résidu dans le chloroforme, le lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat On recristallise le produit obtenu dans l'éther isopropylique puis dans l'acétate d'éthyle On isole ainsi 2 g (Rendement ^J 16 %) du produit attendu. Exemple 11: trans-(méthylènedioxy-3,4) cinnamyl-1 pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine, chlorhydrate (I) Numéro de code: 61 A une solution de 2,6 g de pyrrolidinocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) dans 16 ml de toluène et 0,9 ml de triéthylamine, on ajoute lentement, à température ambiante, 1,6 g de trans-(méthylènedioxy-3,4) phényl-3 bromo1 propène-2 (XI) Puis on laisse 12 heures à température ambiante, filtre, évapore le filtrat, cristallise le résidu dans l'éther On obtient 1,5 g (Rendement J %) de produit qui correspond au composé attendu sous forme base (Point de fusion: 110 C) Ce produit est ensuite dissous dans l'éthanol, on ajoute une solution d'acide chlorhydrique 26,5 N dans l'éthanol et filtre le précipité obtenu qui correspond au produit attendu. xemle 12: l(triméthoxy-3,4,5) phényl-3 propyll-1 N-isopropylaminocarbonyl- méthyl-4 pipérazine, dioxalate (I) Numéro de code: 62 A une solution de 24 g de (triméthoxy-3,4,5) phényl-3 propanol-1 (XII) dans 200 ml de chloroforme, on ajoute lentement 57,2 g de tribromure de phosphore (P Br 3) Puis on laisse agiter à température ambiante pendant 1 heure, dilue par de l'eau, décante la phase organique, la lave à l'aide d'une solu- tion saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat On cristallise le résidu dans l'éther de pétrole et le dissout dans 150 ml d'acétonitrile On ajoute 13,8 g de carbonate de potassium et 6,8 g de N-isopropylaminocarbonylméthyl-4 pipérazine (III) et on porte le mélange au reflux pendant 7 heures Puis on filtre l'insoluble, évapore le filtrat, dissout le résidu dans le chloroforme, lave à l'eau, sèche sur sul- fate de sodium, filtre, évapore le filtrat, dissout le résidu dans l'éthanol, ajoute une solution éthanolique d'acide oxalique, filtre le précipité obtenu et le recristallise dans l'alcool absolu On isole ainsi 4 g (Rendement 20 %) du produit attendu. Le composé de formule (I) et de numéro de code 63 répertorié dans le tableau I peut également être préparé par mise en oeuvre de ce même procédé, mais à partir des réactifs correspondants. Exemple 13: (triméthoxy-3,4,5) phényl-3 l(N-triméthoxy-3,4,5) benzylamino- carbonylméthyl-4 pipérazinyl-I-1 propanone (I) Numéro de code: 57 On porte à 50 C pendant 5 heures 30 minutes eous pression d'hydro- gène une suspension de 6 g de composé (I) de numéro de code 29 et de 1 g de palladium sur charbon à 10 % dans 500 ml d'éthanol Puis on filtre et évapore le filtrat On chromatographie le résidu sur une colonne de silice Par élu- tion par le mélange chlorure de méthylène ( 90 %) méthanol ( 10 %) on isole 5,4 g du produit attendu (Rendement 90 %). Ar X (-Y\ N CH 2 TABLEAU I A (') Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N_ A Forme Formule brute molécu de code laire rusion (OC) % C H CH O O 3 Cal 1 CH O " -aoeaioc N N CONHOH Base C H N 06 379,40 134 3 182536 CH (trans) ' Cal, 56,64 6,48 6,01 2 " 1-CH 2 OH Maléate C 22 H 30 NO 466, 48 159 Tr 56,35 6,43 6,16 Cal 57,22 6,21 7,85 3 F-r " " -COQ Et H Cl C 17 H 22 C 1 FO 356,82 205 Tr 57,19 6,23 7,93 ci Cal 54,99 5,43 7,55 4 cil '" fi Base C 17 H 20 C 12 N 2 o 3371,26 92 Tr 54,79 5,41 7,69 r'> wi m' lu W > lu TABLEAU I (suite). Mxéro PoidePoint ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X j W A Formne Formule brute molécu de Code R-ni laire rusion (OC) % C H N CH Cal56,68 6,34 5,51 W-5 > Wo-oe CN COQ Et Maléate C 2 H 3 N O 508,51 127 (trans) 24322 10 Tr 56,59 6,40 5,53 CH Cal54,76 6,27 5,81 6 CH 30- Oxalate C 22 H 3 ON O 482,48 177 CH O 3 Tr 436 6,30 5,75 Base + 1, C 5 H 7 Ci NQ O Cal 57,3,0 5,65 8,91 7 N N HO157 2 314,42 176 7 Cl-// -COOH 2 -i 1,8 H O Tr 56,88 6,34 8,85 Base + 15 H 18 N 2 04 cal 58,69 6,51 9,13 8 HO'-/ " N 5,4 % H 20 + 54 %H 306,91 > 260 Tr 59,04 6,62 9,07 M J' TABLEAU 1 (suite) Noeéro Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N A Forme Formule brutemolécu de Co Ide I laire rusion R d 11 (OC) % C H N Base, C H NO 05,25-8 86 16.18 2 5 Cal 592578,6 9 -CHoH I COOH 1,4 %HO + 1, 4 % 322,84 186 (trans)' 2 + 2 Tr 59,41 6,06 8,59 io -CONH Hcl C H Ci N O 344,24 253 Cal 52,33 5,56 12,21 2 1519 232 Tr 52,08 5,54 12,22 CH 3 Cal 59,49 6,92 11,56 il ai 3 Base C H NO O 363, 410202 3 182535 CH. Tr 59,35 6,82 11,70 H Cl + 160 Ci N 3 O Cal 52,30 5,90 11,44 12 O \y I'C 1 H O 367,39 195 ___ 3,7 %H 20 + 3,7 %H O 2 Tr52,48 6,03 1,76 hi Ni ru w Ltu TABLEAU I (suite) Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N A Forme Formule brutemolécu de- code L Alaîre fusion (oç)% C H N (train) e-"CH 82 34 -3 13-01 Qi*N CalT56, 616,3411,01 14 -CONH 17 3 Oxalate + C 24 H 35 NO 3 18 3 Cal 55,49 7,00 8,10 (trme)U -CNH 1/2 H 2 O + 1/2 H O oe.o 2 Tr 55,62 7,43 7,65 18 Cal 61,44 7,45 11,94 18I " -N N " HC 1 l Cl N O 351,87 > 260 Tr 61,43 7,37 11,92 19 Oxaa'te 21 H 27 N 30 8 Cal 54,80 6,18 9,13 19 3/5 H 20+ 3/5 H 2 460,26 188 Tr 55,24 6,54 8,89 CH. oe Cal62,98 7,93 0,02 Ji" -CONH Base C 22 H 3 N 3 O 419,51 188 CH 3 Tr 63,17 7,88 02 n#4 ui rub TABLEAU I (Suite) l Numero Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N A Forme Formule brute molécu de Code laire usion R 1 (OC) % C H N _ i CH 3 Cal62,98 7,93 10,02 21 3 -CH= Cgn Base 223335 419,51 148 CH 3 (trans Tr 62,94 8,16 10,10 Cal 62,98 7,93 10,02 22 " -CONHW " C N 3 156 C 22 H 33 N 305 Tr 63,20 8,01 9,76 Cal 64,01 7,71 9,74 23 " " -CONH 2 l CH 333 5 431,52 163 ^Tr64,10 7,82 9,79 Cal 64,69 7,92 9,43 24 " " " -CONH C 24 H 35 N 305 445,54 138 Tr 64,41 7,85 9,16 -_ _ N N ré W Co TABLEAU I (Suite) Nuiro/--\ Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar -X N N A Forme Formule brute molécu de Code I 1 laire fusion (OC) % C H N H Cl C 18 H 26 Cl N 3 03 Cal 57,97 7,17 11,26 H 0-à 9-H= oe -N 4 r CON" 1, 4 % H O 372,94 244 (trans) 20+ 1,4 %Ho 2 Tr 58,18 7,54 11,19 CH 3 Cal 63, 14 7,53 11,63 26 H 0-49 "\ Base C H NO 1 -15 - 192734314 5 Tr 62,94 7,84 11,93 CH 3 S Cal 62,51 7,25 10,42 27 CH " " -o MY\r' Base C 21 H 2 NO O 403,47 155 CH 3 O Tr 62,27 7,20 10,42 28 -CO Nr% C H NO O 401, 45 161 Cal 628 -8 104 21 27 3 5 Tr 62,45 6,37 10,42 rg> w TABLEAU I (Suite) Mmrro N _ ___Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N A Forme Formule brute molc 6 ou de GiCbe R-_ 1 laire Fusion ( O C) % C H N CH 3 Cal 61,86 6,86 7,73 29 O{I 3/ \ -a H=(HN'(D 2 3 3 29ci, 9 (Hr C -OE a Basie C H 7 N 8 543,60 174 (tram) '28 H 37308 CH 3 ai a 3 Tr 61,73 7,04 7,75 _ C H _ - 3 CH Cal 66,79 7,11 8,09 , t C 26 H 33 N 35 467,55 200 C 26 H 33 N 305 CH Tr 66,58 7,04 8,84 _i i __ ii Cl Cal 52,17 4,88 7,02 31 " C H Ci N 35 598,43 > 250 2629 235 Tr 52,09 4,92 7,13 CH CH 3 t i Cal 58,52 6,61 7,88 32 Cai O j " " -C OC Maléate 25 H 35 N 39 533,56 109 C 25 H 35 N 309 Tr 58,40 6,74 7,99 - -, i, , rgu w fi TABLEAU I (Suite) Nurréro PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X NN A Forme Formule brutemolécu de Code R Alaire fusion 1 (oc)% c H N 33 3 CH OECHD /-C 1,5 Qa 1 atec 25 H 34 N 30 il525 O a 5,462 6 (train) 3 H Tr 54,25 6,25 7,63 Cal 55,11 6,63 7, 34 34 il l l 1,5 OxalateC 26 H 36 N 31 O 566,57218 Tr 55,22 6,40 7,42 CH O Cal 58,28 7,37 8,87 CH N co(l 1/ Hl + 23 H 34 C 1 N 305473,99 > 250 CH o O /3 H 20 Tr 57,61 6,94 8,62 Cal 62,71 7,20 11,55 36 î " " H Cl C H Cl N O 363,88 > 260 926 32 Tr 62,57,5 11,53 1 ', t'O e'> - us ri %A TABLEAU I (Suite) Numéro r Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N A Forme Formule brute molécu de Code laire fusion ( O ) % C H N Cal 58,89 6,43 10,30 37 - CH=-O -COJ HCI C H Cl 407,86 260- (trans) 20 26 N 304 Tr 58,63 6,16 10,50 Cal 57,92 6,02 9,65 38 F " " " Oxalate 02126 N 36 435,44 156 C 21 26 N O 435 4 56 Tr 57,52 6,00 9,52 ú_, -l Ei i Nii CH Base Cal 64,34 7,59 10,72 39 + 14 O H, + 1/4 H 20 C 21 H 29 N 304 391,97 176 * 1 J/4 H 2 O Tr 64,60 7,64 10,84 c O HJ C H Cl N O 432,78 260 Cal 52,73 5,59 9,71 ci HC 1 c{ 19 H 240 ci 3 N 302432,78 > 6 Tr 52,46 5,47 9,44 t'O ILA N tu TABLEAUI (Suite) I-___ Mirn 6 ror-I Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N A Forme Formule brute molécu de Code R Llaire rfusion 1 ( 0,C)% C H N h CF 3 oe He-c-M (tra M) /-\O-m-e C H Cl C 20 H 25 C 13 N 32 1 318 > 260 Cal. Tr. ,62 ,41 ,83 ,88 9,73 9,64 H Ol +CHCi NQ Cal58,946,759,82 42 /HC 1,,2128 1304 42,2 26 42 il Tt 1/3 H 20+ 1/3 H 2 O 2,2 2 Tr 59,16 6,66 9,82 CH 1,5 Oxalate c 24 H 32 N O 010Cal 54,796,21 1,99 433 Tt + 1/5 H 2 1/2 526,12 188 CH Tr 54, 79 6,00 7,70 CH 0 Oxalate +C HNO 3 2 P 3 313 Cal 56,996,61 8,67 44 N 2/5 H 20+ 2/5 H 20 484,71 193- Tr 56,78 6,53 8,52 r', w A w M TABLEAU I (Suite) Numîro r'Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar- -X A Forme Formule brute olare uden (Oc) % C H N C 45,CH:i CC 5/4 oxalate c 20 H 27 N 302 Cal 59,05 6,59 9,18 (trans) 1/5 H 20 2 H 2 4 + 574 202 1/5 H 20 Tr 58,94 7,05 8,65 Cal 63,56 7,47 11, 12 46 c # "" N HCJ C H CIN o 377,90 > 260 *2028 C 32 Tr 63,61 7,71 11,24 > 20Cal 57,29 6,33 10,55 47 C 1 ""C H CiîN 398,33 26 Tr 57,37 6,47 10,35 483 Oxalate + C 22 H 2 N 3 O 5,6 9 Cal 58,11 6,61 9, 241 2/5 H 2 O + 25 H 2 Tr 58,13 b,5 d 8,62 ut w r N> J' TABLEAU I (Suite) Nmém PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X N N-A Forme Formule brute molécu de Code 111 laire fso 1 ( O C) %C H N 3 - N 4 H+ 3 2,320 Cal 58,81 7,18 9,81 49 -CHCH N N ON O 2 H Nj 4 484 240 3 tas 142 + 14 2 o Tr 58,85 7,03 9,85 Oxalate Cal55,265,859,21 ,,,, Oxalate C H Ci NO O 456,40 120 + 1/4 H 0223 + 1/4 H 20 Tr 55,23 6,15 9,04 CH HCI Oi Cal 55,60 7,55 8,46 51 3 C 23 " 3 LP 5496,81 230 CH 1/6 H 20 1/6 H 20 Tr 55,95 7,20 8,75 3 __ _ _ _ _ _ __ _ _ î HC 1 + CH Ci NQ Cal 60,43 7,20 10,57 52 Cli O n 20 " 2833 397,51 249 H 2 O + 1/5 HO 2 Tr 60,18 7,16 10,59 N% v IA w N 1 Lm tu Ln TABLEAU I (Suite) Nurhro PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X A Forme Formule brute mlaîre deon 1 (OC)% C H N CH O Oxalate + C H NO O 3 > r-,\, 24 31 3 9 Cal 55,54 6,31 8,10 ce (tran) - 1 2 54 > 4/10 H 20 243535 538 1 CR 2 + 1,4 HC 1 + 538 1 ai 3 4/10 H O O Tr 56,94 7,48 8,65 % Cal59,78 6,69 9,96 10 " -Co HC 1 021 H 8 C 1 N 04421,91 250 Tr 59,36 7,03 9,97 Cal 58,25 6,60 10,19 56 Cl" " " " C O 212 N 30412,35 24 Tr 58,04 6,75 10,23 j'> 0 ' N w M TABLEAU I Mxn 6 ro PoidsPoint ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar 1 N N A Forme Formule brutemoléou de Code Ilaire fusion 1 3 22 C 283 38 CH CHOJ Y 3 Tr 61,40 7,31 7,39 Cal 64,628,50 10,73 58 - CHH- H Ut -oe H { " 21 H 33 NO 4 391,49 130 (trans 5 Tr 64,188,69 0,54 Cal 53,516,39 7,20 59 "" -CO 41 dioxalateC 2 H 3 N 3 O 583,58 240 o T 53,26 6,46 7,11 2,2 C 2 HN 3 O Cal 53,45 6,45 6,83 nn -C Of O oxalate + 23353 ( 615,61 188 __ + 22 ( 2 H 204) Tr 53,426,83 6,78 t'n TABLEAU I(Ste Poids Point ANALYSE ELEMENTAIRE de Ar X NN A Forme Formule brutemolécu de O Dde lairerusion (OC) % C H N l 135 HC 1 +CH 2 N 30 3 Cal 57,49 7,1 > 410,06 6 'l - CH-c 3 {OEH-IG 4-M 27 C 2072720 61 13 27 IH O+ 1,35 H Cl + 478 O 2,7 % H O O Tr 57,38 7,00 10,13 CH 3 dicxalate +CH N O Cal 51,54 6,92 72 62 CH ", ' '-(CH)" -CONH- 3 23 12 H O + 1/2 H 20 CH 3 O Tr 51,341 6,76 7,04 Cal 53,326,71 7,18 63 " COG dioea 1 ateC 26 H 39 N 012585,59260 Tr 52,956,68 7,17 H ClC 21340135 443,96 188 Cal 56,81 7, 72 9,47 (train) I 213 35 Tr 56,577,49 9,53 MN , N % hà NM hi (Suite) Les dérivés de formule ( 1) et leurs sels et hydrates ont été étu- diés chez l'animal de laboratoire et ont révélé des activités pharmacologiques et notamment des activités stimulantes, protectrices et/ou correctrices des fonctions cérébrales. Ces activités ont été mises en évidence notamment A/ par le test de la rétention mnésique de l'activité exploratoire effectué selon le protocole suivant: On mesure dans un appareil ACTIMETRE APELAB lBOISSIER et SIMON, Arch Inter Pharmacodyn 158, 212, ( 1965)J,l'activité exploratoire pendant minutes de souris males SWISS-WEBSTER, puis les animaux reçoivent une injec- tion par voie intrapéritonéale (ou par voie orale), des composés de formule (I) ou leurs sels ou de sérum physiologique Après une semaine, on mesure de nouveau l'activité exploratoire des animaux traités et l'effet sur la rétention mnésique est mesurée par une habituation, c'est- à-dire par une diminution statistiquement significative (t de STUDENT par groupes appariés) de l'acti- vité exploratoire. Pour illustrer l'invention, nous donnons dans le tableau II ci- dessous, les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention. La toxicité aiguë approchée est déterminée selon la méthode décrite par MILLER et TAINTER dans Proc Soc Exp Biol Med 57, 261 ( 1944). Les résultats obtenus avec quelques composés selon l'invention sont également rassemblés, à titre d'exemples, dans ce tableau Il. TABLEAU II Composé Test mnésique Toxicité aiguë teste - - No de Dose (souris) % de diminution de Dose (souris) % de Code (mg/kg/i p) l'activité (wg Jkg/i v, mortalité exploratoire i p coup o) 2 1 14,7 8 3 17,5 - 11 3 28,4 200 i v O 12 10 14, 4 - 23 3 18,4 20 C i v O 26 10 14,3 - 29 3 9,9 20 C i v O 36 10 18,4 200 i v O 37 1 25,2 400 i p O 38 3 28,6 200 i v 10 3 28,9 120 i v 50 43 10 23,8 - 44 3 24,0 200 i v O 47 1 26,5 20 C i v 1 O 48 30 26,1 200 i v O 49 1 15,7 205 i v 50 3 18,7 - 56 3 23,5 B/ par le test de la mesure de la pression en oxygène (PO-) des tissus sous- corticaux effectué chez le lapin vigile maintenu en normoxie suivant le protocole suivant: Le calvarium est dégagé après anesthésie au NEMBUTAL, puis on pratique une ouverture unilatérale de la boite crânienne, introduit une électrode de platine dans le cortex en un point antérieur à la suture coronaire ( 5 mm) et une élec- trode de référence en argent chloruré en sous-cutanée La PO 2 corticale est évaluée par méthode polarographique (appareil TRANSIDYNE) et est enregistrée sur un inscripteur potentiométrique, après administration i v des composés de formule (I) ou leurs sels un mois après avoir laissé les animaux au repos après l'implantation des électrodes. Pour illustrer l'invention, les resultats obtenus avec quelques com- posés selon l'invention sont présentés à titre d'exemple dans le tableau III suivant TABLEAU III CI par le test de l'antagonisme de l'effet hypomotilisant de l'hypoxie normo- bare ( 8 % d'oxygène) effectué chez la souris, selon le protocole suivant On mesure le nombre de déplacements pendant 5 minutes d'une souris placée dans une enceinte circulaire fermée dont la teneur en oxygène de l'air ambiant est maintenue à 8 % Dans ces conditions, on observe pour les souris témoins, non traitées, une diminution importante du nombre de déplacements. Les composés de formule 0,05, test de DUNNET) le nombre moyen de déplacements d'un lot de 10 souris par rapport à celui d'un lot de souris recevant de l'eau par la même voie. Ainsi à titre d'exemple, pour illustrer l'invention, le composé de formule MI et de numéro de code 64 administré par voie i p à la dose de 1,6 mg/kg, provoque une augmentation significative du nombre de déplacements. Comme le montrent les résultats précédents, les composés selon l'in- vention présentent des activités pharmacologiques marquées et une faible toxi- cité Ces composés trouvent donc leur application en thérapeutique Ainsi, ils seront notamment employés pour stimuler l'efficience intellectuelle chez le sujet normal, pour préserver les fonctions cérébrales chez le sujet âgé et pour traiter les troubles de la vigilance et/ou de la mémorisation, consécutifs à diverses pathologies, notamment les traumatismes crâniens, les commotions céré- brales ou les accidents cérébrovasculaires aigus ou subaigus. La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharma- ceutiques renfermant comme principe actif, l'un au moins des dérivés de formule MI ou leurs sels et hydrates, ces compositions pouvant être formulées notamment en vue de leur administration orale ou parentérale Ainsi, ellespourront par composé Test de la mesure de la PO 2 Toxité aiguë testé des tissus sous-corticaux 2 No de Ccxde Dose % de variaticn deDurée de Dèse % de scoe-corticale en M. 5 + 17 20 200 O 28 5 + 24 30 100 0 64 5 + 13 > 45 200 0 29 5 + 18 lt'30 " 1 200 0 par exemple être administrées par voie orale sous forme de dragées, gélules, comprimés, ou sous forme de soluté buvable à des doses pouvant aller jusqu'à 2,5 g/jour en plusieurs prises par jour (jusqu'à six prises) ou par voie paren- térale sous forme d'ampoules injectables contenant jusqu'à 1 g de principe actif ( 1 à 3 injections journalières). REVENDICATIONS 1 Nouveaux dérivés de la pipérazine, de l'homopipérazine et de N,N'dialkyldiamino-1,2 éthane, répondant à la formule générale: ( A I) Ar X N CH 2 A ( R_ R dans laquelle: R et R 1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou forment con Jointement une chaine éthylène ou propylène; et X représente: soit l'enchatnement propène-2 ylène one-1 de configuration trans 3 2 1 3 2 1 (-CH=CH-CO-) ou propylène one-1 (-CH 2-CH 2-CO-) relié à Ar par son 2 2 atome de carbone 3, auquel cas A représente: un groupe carbohydroxamique (-CONHOH) ou hydroxyméthyle (-CH 2 OH), Ar représentant alors le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, * un groupe éthoxycarbonyle (COO Et),Ar représentant alors le noyau para-fluorophényle, (dichloro-3,4) phényle, (triméthoxy-2,3,4) phényle ou (triméthoxy-2,4,6) phényle, * un groupe carboxyle (COOH), Ar représentant alors le noyau para- chlorophényle, para-hydroxyphényle, (méthylènedioxy-3,4) phényle ou (diméthoxy-3,5 hydroxy-4) phényle, ou R * un groupe amido de structure CO-NR 2 o le couple (R 2, R 3) prend CO- ou plusieurs groupes méthyle ou méthoxy), (H, allyle), (H, propar- gyle), R 2, R 3 pouvant également former con Jointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liée, un radical pyrrolidino, pipiridino ou moe pholino; Ar représentant alors un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs groupes méthoxy, par un groupe méthyle, par le groupe maétatrifluorométhyle ou par le radical hydroxyle, un groupe 1,3-benzo> dioxolyle 1 un groe 1,I 4-bu=dicc=ilLe ux amo Lçe (dimy-5) 1,4 bwiodnr Uc le un iwogra 4 e oehtyle, le grc îe m&kiy 1 jdc-4) çk Iàre, le &=îpe b 4 *m Ury 3,5 h>*oec-1 " ç**mre c uni gww Pe (a J Mylcoc (en C 2-4)diébi*-35 ç ile; A ne pouvant toutefois prendre les valeurs suivantes: COKHCH 3 * CONHC 2 H, CONHC H n, CONHC H iso, CON(CH)2, CON(C 252 CON(C H n), CON(C H isq), C Oifj, COND, CO (/ O H 6 cou R f%-oc H, CONH 4 dl, quand le motif désigne le radical -N/\ et Ar représente le groupe (triméthoxy-3,4, 5) phényle o d éthoxy-3,5 hiydroxy -4 phényle) soit l'enchainement propène-1 yléne de configuration trans CHH-HZ) relié à Ar par son atome de carbone i ou propylène ainsi que leurs sels d'addition d'acide et les hydrates de ces dérivés et sels. 2 Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X repré- sente 1 'enchainement propène-2 ylène one -1 de configuration trans et A est un groupe aniido de structure CON (-R 2 tel que défini dans la revendication 1. % 3 3 Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le motif -l-désigne le groupe -N _N N et le couple (Ar, A) prend l'une quelcon- -R 1 'que des significations suivantes CH O O e H 3 pi CONH- ONH- CH 0 3 CH. CONS CE (C Ib, CH 30 j CH 3 00 CH 3 CH 30 CH o O C 30 a C Ho CONH (O) ; (CHO 3 >, CONH); (CH O, CONH); (CH, c H Oc HOO CH _ OCH CH O CH ' Ci CH 30 CH _ CO 3 Cc H 3 CH ( 3CH O- ); CH 30 )(CH 30, COJ); (CH 30 O, CO) (, CONJ) COCl); (F-O-, COK); (C He 3, COC); (Cl:Q, CONl); CHO COU CH 3 O COC) ; (,) (, co) (CH 3 O 3, COó?C); (CH 3 (,CO r; C-, CO Nd); ( c Oj); (c /-, t (CH 3 j t c O j) >-, COG); COO Coj G; ?O-0- COND) ; (Cl c, CO) ;(CH, CONH P). CH Pf'C 4 Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que le motif _ représente le groupe (N) et le couple (Ar, A) prend l'une H CH 30 quelconque des significations suivantes (CH 3 a, C Dbi) ; (CH 3 %o, CH 3 CH 3 COG). Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que X re- présente l'enchatnement propène-2 ylène one-1 de configuration trans, -N N- représente le groupe - N-, A représente le groupe carboxyle et Ar R R prend l'une quelconque des valeurs suivantes: Cl, HO,,0 ' R 1 6 Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X repré- sente l'encha Inement propène-2 ylène one-1 de configuration trans, -Nr-\- représente le motif -N \N-, A représente le groupe hydroxyméthyle R_ R CH O et Ar représente le groupe CH 3 d CH 30 7 Médicamentspossédant notamment des activités stimulantes, protec- trices et/ou correctrices des fonctions cérébrales, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les composés objet des revendications 1 à 6. 8 Composition phanmaceutique, caractérisée en ce qu'elle caomprend, à titre de prin- cipe actif, au moins l'un des medicaments selon la reverndication 7, en association avec un véhicule pharmceutiquement acceptable. ID r, -" COG);( 1 9 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 À 2 1 ylène one-1 de configuration trans (-&H=CH-CO-) ou propylène one-1 2 1 (_H 2-CH 2-CO-), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont la même signification que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les acides de formule: trans-Ar 1 CH = CH COOH (II) ou Ar 1 CH 2 -CH 2 COOH (I Ia) o Ar a les mêmes significations que Ar dans la revendication 1, à l'exception des valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, respectivement avec les composés appropriés de formule: H NN -CH 2 A 1 (III) 2 O 2 Am ___ 1 dans laquelle R et R 1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 1 23 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, les acides de formule (II) ou (I Ia) étant ajoutés aux composés de formule (III), soit soua fome de chlorure d'acide ou en mélange avec le complexe triphénylphosphinetétra- chlorure de carbone, soit conformément à la réaction dite de BOISSONNAS; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X représente l'enchalnement propène-2 À H 2 1 ylène one-1 de configuration trans (-H=CH-CO-) ou propylène one-1 3 2 1 (-CH CH -CO-), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, e ú excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe éthoxycarbonyle, carboxyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significa- tions que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule: trans Ar 1 CH = CH CO N N H (IV) Ré R R R ou 1 A, r 2A 2 co -CH H (I Va) 1 2 2 C O 1 j R R 1 o R, R 1 et Ar 1 ont les mêmes significations que dans les formules (II) et (III) définies à la revendication 9, avec les composés appropriés de formule: Cl CH 2 A 2 (V) dans laquelle A 2 représente un groupe carboxyle, éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la reven- dication 1, en présence d'une base telle que le carbonate de potassium; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 11 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 2 1 ylene one-1 de configuration trans (-H=CH-CO-) ou propylène one-1 3 2 1 (-CH 2-CH 2-CO-), Ar a les mêmes significations que dans la revendication 1, excepté les valeurs hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle et (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle et A représente un groupe amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les amines de formule: HN (VIII) o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que ci-dessus, soit avec les acides de formule: 3 Nc-o H (VII) trans-Ar 1 CH = CH - CO N 2 COH (VII) R R ou Ar 1 2 -CH 2 CO-N N CH 2 COOH (VI Ia) R R 1 ou R et R 1 ont la même signification que dans la revendication 1 et Ar 1 a la même signification que dans la formule (II) définie dans la reven- dication 9, selon la méthode dite de BOISSONNAS, soit avec les composés de formule: trans-Ar CH = CH CO N CH 2 COC Et (IX) ou Ré 1 Ar I -C 2 CH CO C H 2 -O-COO Et Ia) (I Xa) o R et R 1 ont la même signification que dans la revendication 1 et Ar I a la même signification que dans les formules (VII) et (VI Ia), en pré- sence de chlorure d'ammonium; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 12 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propène-2 ylène one-1 de configuration trans ou propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes signi- fications que dans la revendication 1 et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a> condenser en présence de dicyclohexylcar- bodiimide (DCCI) les acides de formule: trans-Ar 2 CH = CH COOH (I Ib) ou Ar 2 CH 2 CH 2 COOH (I Ic) dans lesquelles Ar 2 représente un noyau hydroxy-4 phényle, (hydroxy-4 méthoxy-3) phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy3,5) phényle, avec les composés de formule (III) définie à la revendication 9; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 13 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement trans propène-2 ylène one-1 ou propylène one-1, A représente le groupe carboxyle et Ar représente un noyau hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3,5) phényle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à hydrolyser, de préférence par la soude aqueuse, les composés de formule: trans-Ar CH = CH CO N CH COO Et (Ia) ou Ar -CH-CH 2 Nc CH COO Et (lb) 3 *22 2 R 1 o Ar 3 représente un groupe hydroxy-4 phényle ou (hydroxy-4 diméthoxy-3, 5) phényle, R et R 1 ayant les mêmes significations que dans la revendication 1; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 14 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels A représente le groupe hydroxyméthyle, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule (IV) ou (I Va) o Ar 1 représente le noyau (triméthoxy-3,4,5) phényle, avec l'oxyde d'éthylène; et éventuellemlent (b) à salifier les composés ainsi obtenus. Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels A représente le groupe carbohydroxamique, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'hydroxylamine, de préférence sous la forme de son chlorhydrate et en présence d'une base telle que le méthy- late de sodium, sur les composés de formule: CHOC trans C Hw O P CH = CH CO NY CHS COOC 2 H 5 (Ic) N 3 CHO CH -CH CO N-CH COCC H (Id) 3 RÀ 1 3 O CH 3-, o R et R 1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 16 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchalnement trans propène-1 ylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser les composés de formule (III) o A 1 représente un groupe carboxamido, Nisopropylcarboxa- mido, pyrrolidinocarbonyle ou pipéridinocarbonyle, soit avec les aldéhydes de formule: trans Ar 4 CH = CH CHO (X) o Ar 4 représente le groupe (triméthoxy-3,4,5) phényle ou (méthylènedioxy-3,4) phényle, auquel cas les composés obtenus sont ensuite réduits de préférence par le borohydrure de sodium, soit avec les dérivés halogénés de formule Ar 4 - CH = CH CH 2 hal (XI) o Ar 4 a la même signification que ci-dessus et hal désigne un atome d'halo- gène, de préférence en présence d'une base; puis éventuellement (b) à sali- fier les composés ainsi obtenus. 17 Procédé de préparation des composés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente l'enchaînement propylène, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à condenser l'halogénure correspondant à l'alcool de formule Ar 4 -(CH 2)3 OH (XII) o Ar 4 a la même signification que dans la revendication 16, avec les composés de formule (III) pour lesquels A 1 a la même signification que dans la revendi- cation 16; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus. 18 Procédé de préparation des composés de formule ( 1) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels X représente 1 'enchainement propylène one-1, A représente un groupe éthoxycarbonyle ou amido de structure CONR 2 R 3 o R 2 et R 3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 et Ar a la même signification que Ar 1 dans la formule (II) définie à la revendication 9, caractérisé en ce qu'il consiste (a) à réduire catalytiquement, les composés de formule: trans -Ar -CH -H-CO-N N-CH - 1 CH = CH 2 A 1 (Ie) o Ar 1, R et R 1 ont les mêmes significations que dans la formule (IV) définie à la revendication 10 et A 1 a la même signification que dans la formule (III) définie à la revendication 9; puis éventuellement (b) à salifier les composés ainsi obtenus.