Brevet FR2523577A1 — publié le 19830923

Dérivés de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique doués d'activité thérapeutique, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques qui en renferment. La présente invention se rapporte à des dérivées de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)-propionique, égale Rentconnu sous le nom de "Naproxen", et plus particulièrement à des dérivés avec l'acide p-aminobenzolque répondant à la formule générale: dans laquelle X est l'hydrogène, le radical d'une base organique ou minérale, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, un groupe amino ou le radical d'un aminoacide basique. Les propriétés anti-inflammatoires du Naproxen sont connues. Cependant, de même que d'autres médicaments doués d'activité anti-inflammatoire, il présente des effets secondaires défavorables comme, par exemple, une faible tolérabilité au niveau gastrique, ainsi qu'une toxicité non négligeable. I1 est évident que ces effets prennent de l'importance dans le cas d'une thérapie se prolongeant dans le temps. Au contraire, tout en maintenant inchangées les propriétés anti-inflammatoires du Naproxen, les dérives selon l'invention présentent une plus faible toxicité et une meilleure activité, notamment au point de vue de la durée à long terme de l'effet thérapeutique. Comme on l'a indiqué plus haut, en plus du dérivé amidique (où X = H dans la formule précédente), la présente invention envisage également les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de l'amide, selon les significations de X précitées. Une autre caractéristique de la présente invention se rapporte au procédé de préparation des dérivés précités, qui est caractérisé par les étapes suivantes: a) on prépare un dérivé réactif de l'acide d-2- (6-méthoxy-2-naphtyl) -propionique; b) on fait réagir ce dérivé réactif sur l'acide p-aminobenzorque; et c) on effectue éventuellement une salification avec une base organique ou minérale appropriée, une amine organique ou un amino-acide basique, selon le dérivé désiré. En ce qui concerne l'étape a) précitée, on choisit de préférence le dérivé réactif d'acide d-2-(méthoxy-2naphtyl)-propionique parmi le chlorure, préparé par réaction sur un agent chlorant approprié (le chlorure de thionyle, le pentachlorure phosphoreux,- le phosgène, etc,) et l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle, ou des carbonates d'alcoyle réactifs appropriés. Dans l'étape b), quant à elle, il est préférable que la réaction ait lieu dans un mélange binaire de solvants, comme par exemple liteau et le chloroforme, et de plus il faut alcaliniser le milieu de rdaction, ou bien l'on utilise de préférence un sel alcalin de l'acide p-aminobenzorque. L'exemple non limitatif qui suit sert à illustrer le procédé selon l'invention. EXEMPLE a) Préparation de chlorure d'acide d-2-6-méthoxy 2-naphtyl)-propionique Dans un ballon d'un litre, pourvu d'un agitateur, d'un réfrigérant et d'un piège à gaz, on introduit séquentiellement 117,4 g (0,51 mole) d'acide d-2-(6-méthoxy-2naphtyl)-propionique, 150 ml de chloroforme et 150 ml de chlorure de thionyle. On chauffe le mélange réactionnel au bain-marie jusqu'd une température de reflux, et on le maintient à cette température jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, ce qui donne un produit solide présentant une couleur brune et une odeur piquante, avec un rendement de 99% de la valeur théorique. b) Préparation de l'amide avec le p-amino-benzoate de sodium de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl)- propionique A une solution de 97 g (0,61 mole) de p-aminobenzoate de sodium dans 500 ml d'eau, on ajoute, en agitant vigoureusement à une température de 10 OC, une solution de 126 g (0,51 mole) du chlorure d'acide d-2-(6-méthoxy 2-naphtyl)-propionique préparé au cours des opérations précédentes, dans 700 ml de chloroforme. I1 se forme ainsi un précipité fin de couleur crème ,qu'on laisse reposer 4 heures, puis on l'acidifie avec- 10 ml d'acide chlorhydrique à 37%, et l'on continue à agiter 30 minutes. Après filtration sous pression réduite et séchage, on récupère 150 g de produit presque pur à l'examen par chromatographie. On recristallise le produit dans un mélange de dioxanne et d'eau, ce qui donne 85 g de produit sec que la chromatographie fait apparaitre pur: le 4'-carboxy-6méthoxy-méthyl-2-naphtalacétanilide présentant un point de fusion de 228-2300C, avec un rendement de 74%. Le produit se présente sous la forme d'une poudre microcristalline, blanche, non soluble dans l'eau eut soluble à chaud dans l'alcool, le dioxanne et l'acétone. On effectue sur ce produit un examen spectrographique qui donne les spectres IR, W et RMN (infrarouge, ultraviolet et derésonance magnétique nucléaire), indiques surales figures 1, 2 et 3 annexées, respectivement. On effectue des essais toxicologiques et pharmacologiques sur les composés selon l'invention. Ensuite, on indique les résultats relatifs à l'amide avec l'acide p-amino-benzoSque de l'acide d-2- (6-méthoxy-2-naphtyl) -propionique (composé A), par rapport à ce dernier acide (composé B), (les symboles A et B étant utilisés pour des raisons de simplicité). Données toxicologiques et pharmacologiques préliminaires On effectue le travail de recherche sur A en comparaison avec des doses équimolaires de B et l'on indique les doses ci-après en mg du dernier composé. 1. Toxicité aiguë Le composé A s'averse moins toxique que le composé B chez la souris et le rat, à la fois par voie orale et parentérale. LD50(mg/kg) Composé Espèce Voie d'administration (dose letale) A Souris Orale 3050 B Souris Orale 700 A Souris Intrapéritonéale 720 B Souris Intrapéritonéale 440 A Rat Orale 1 600 B Rat Orale 440 A Rat Intrapéritonéale 450 -B Rat Intrapéritonéale 310 2. Pouvoir ulcérogène On l'évalue chez le rat après administration orale pendant 5 jours consécutifs de A et B, a quatre niveaux de dosage 'différents. Les deux composés présen- tent un effet gastro-lésionnel dont l'intensité dépend de la dose, nettement plus faible pour A à la dose de 30 mg/kg. Composé Moyenne des scores de lésions gastriques à 1 mg/kg 3mg/kg 10 mg/kg 30 mg/kg A 1,88 2,88 2,88 5,50 B 1,50 3,00 3,50 7,75 3. Toxicité subaiguë On l'évalue chez le rat en administrant A par voie orale pendant 30 jours consécutifs aux doses de 5 'et 15 mg/kg. Ces deux doses s'avèrent bien tolérées sur la base de l'état général et de l'augmentation de poids des animaux, ainsi que d'après les résultats de-plusieurs examens hématologiques, hématochimiques, urinaires, à l'autopsie et histologiques. 4. Toxicité anti-inflammatoire Selon le test de l'oedème induit par carrageen chez le rat, l'activité anti-inflammatoire de A s'avère égale à celle du composé B en intensité et en durée. Composé Dose Voie d'administration ED50(mg/kg) (mkg) à la 3e heure A 1.5-3-6 Orale 2,60 B 1.5-3-6 Orale 2,45 5. Activité antipyrétique Chez le rat, l'activité antipyrétique de A s'avere analogue à celle du composé B, tant en intensité qu'en durée. Composé Dose Voie d'administration Diminution moyenne (m/kq) de température (bC) en 4 heures A 5 Orale -1,23 B 5 Orale -1,14 Au moyen des dérivés selon la présente invention, on peut préparer des compositions pharmaceutiques analogues à celles d'déjà connues et utilisées pour l'acide d-2-(6-méthoxy- 2-naphtyl)-propionique, avec des dosages équivalents. En ce qui concerne les conditions d'administration, celles déjà connues pour le Naproxen restent également vraies. REVENDICATIONS 1. Dérivés de l'acide d-2-(6-méthoxy-2-naphtyl3- propionique avec l'acide p-aminobenzolque, repondant à la formule: dans laquelle X représente l'hydrogène, un radical d'une base organique ou minérale, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, un résidu d'amine organique ou le radical d'un amino-acide basique. 2. 4'-carboxy, 6-méthoxy-naphtyl-2-naphtalènacétanilide. 3. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé par les'étapes suivantes: a) on prépare un dérivé réactif d'acide d-2- (6-méthoxy-2-naphtyl) -propionique; b) on fait réagir ce drivé réactif sur l'acide p-amino-benzoTque ou un dérivé de celui-ci; c) on le fait éventuellement réagir sur une base organique ou minérale, non toxique et pharmaceutiquement acceptable, une amine organique ou un amino-acide basique. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé réactif est le chlorure ou l'anhydride mixte avec le chloroformiate d'éthyle. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce qu'on prépare le chlorure par réaction avec le chlorure de thionyle. 6. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce mulon effectue l'étape b) dans un mélange de solvants binaire. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ledit mélange de solvants comprend de l'eau et du chloroforme. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le dérivé de l'acide p-amino-benzoique est un sel alcalin de celui-ci. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on effectue l'étape b) en ajoutant initialement au mélange réactionnel un hydroxyde alcalin. 10. Composition pharmaceutique douée d'une activité anti-inflammatoire, caracterisée en ce qu'elle renferme, comme ingrédient actif, un dérivé selon la revendication 1, ainsi que les excipients et véhicules usuels. 11. Composition pharmaceutique selon la revendication 10, caractérisée en ce que ledit ingrédient actif est le 4'-carboxy, 6-méthoxy, méthyl-2-naphtalènacétanilide.