Brevet FR2512443A1 — publié le 19830311

La présente invention concerne des dérivés de phénoxy-3 propa- nol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) R-O-(CH 2)2-X O-CH 2-CHOH-CH 2-NHR' dans laquelle R représente un radical cycloalkyle de 5 ou 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou une liaison,et R' représente le radical isopropyle ou tertiobutyle. Les composés de l'invention possèdent un carbone asymétrique; les racémates et les énantiomères (I) font partie de l'inven- tion. Selon l'invention on peut préparer les composés selon l'un des 3 schémas suivants Schéma 1 X=O On part du tosylate de cycloalcoxyéthyle (II) R-O-(CH 2)2-O-SO 2 v CH 3 (II) que l'on fait réagir avec le benzyloxy-4 phénol pour obtenir le cycloalcoxyéthoxy-1 benzyloxy-4 benzène (III) R-O-(CH 2)2 o -CH 2 III) que l'on débenzyle; on fait réagir le phénol correspondant de formule (IV) R-O-(CH 2)2O avec l'epichlorhydrine et enfin on fait réagir le composé obtenu de formule (V) R-O (CH 2)2O O-CH 2 (V) avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le composé (I, X = O). Schéma 2 X=liaison On fait réagir le tosylate de (benzyloxy-4 phényl)-2 éthyle CH 2 (CH 2) 2 -O So 2 CH 3 (VI) avec le cycloalcanoate de sodium de formule (VII) R-O-Na (VII) on débenzyle ensuite le composé obtenu (VIII) R-O-(CH 2)2 O-CH 2 en phénol correspondant que l'on fait réagir avec l'epichlorhy- drine pour obtenir le composé (IX) R-O (CH 2) 20 (IX) que l'on fait réagir avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le compo- sé (I, X = liaison) Schéma 3 X=liaison On fait réagir une diazocêtone de formule (X) C 6 H 5-CH -O CO-CHN 2 (X) 2 avec le cycloalcanol ROH(XI) puis on réduitcomplètement et débenzyle le composé obtenu de formule (XII) C 6 H 5-CH 2-O \ CO-CH 2-O-R (XII) en composé HO / O CH 2-CH 2 -O-R (XIII) que -l'-on-fait réagir avec l'épchlorhydrine pour donner le composé (XIV) R-OCH 2-CH 2 _ O(XIV) qui est condensé avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le composé (I 1 X = liaison). Les énantiomères des composés (I) peuvent être obtenus soit par séparation à l'aide d'un acide optiquement actif, soit et préférablement par réaction directe entre le sel de soaium d'uh phénbio RO-'(CH 2)2-X OH et l'énantiomère souhaité de 1 'oxazolidire de formule (XV) R' (XV) H CHO 2 So2 CH 3 en solution dans un solvant aprotique tel que le dim Sthylfor- mamide à une température de 30 à 80 C, suivi par uia hydrolyse en milieu acide. Les oxazolidines optiquement actives de formule (XV) sont dé- crites dans la littérature, par exemple par J J BALDWIN et al, J M 4 ed, Chem 20, 1024, ( 1977). Les exemples suivants illustrent l'invention. Les analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé la struc- ture des composés. EXEMPLE 1 (Cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénoxy -3 isopro- pylamino-1 propanol-2 et son malonate. 1 Cyclopentyloxy-2 éthanol. On introduit à O C, dans un autoclave de 500 ml, 200 g ( 2,32 mole) de cyclopentanol, 38,5 cm ( 0,77 mole) d'oxyde d'éthy- lène et 2,3 g ( 0,1 atome-g) de sodium métallique On chauffe ensuite le mélange pendant 4 heures à 75 C On laisse refroi- dir l'autoclave, puis on distille le mélange réactionnel On obtient le composé bouillant à 90-92 C sous une pression de 15 mm. 2 Tosylate de cyclopentyloxy-2 éthyle. On refroidit à -5 C, un mélange de 150 cm 3 de pyridine et 38 g de chlorure de tosyle:A cette température, on ajoute, goutte à goutte, en agitant, 24 g ( 0,185 mole) de cyclopentyloxy-2 éthanol dans 100 cm 3 de pyridine On laisse ensuite remonter lente- ment la température et on laisse reposer le mélange réaction- nel une nuit Puis on le verse sur un mélange d'eau glacée et de 260 cm d'H Cl concentré et on extrait avec de l'éther Laphase éthérée est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec Le tosylate obtenu est utilisé tel quel pour l'étape suivante. 3 Ether benzylique du (cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénol. On ajoute, goutte à goutte, 24 g ( 0,12 mole) de benzyloxy-4 phénol en solution dans 100 cm de DMF, à 6,2 g ( 0,132 mole) de Na H à 50 % en suspension dans 50 cm de DMF. Le dégagement gazeux terminé, on ajoute alors 36 g ( 0,127 mole) de tosylate de cyclopentyloxy-2 éthyle en solution dans 100 cm 3 de DMF On agite une demi heure Puis on chauffe 2 heures à /60 C en agitant On verse le mélange réactionnel sur de l'eau glacée On extrait à l'éther La phase éthérée est lavée àvec de ia soude diluée, puis à l'eau, séchée et évaporée à sec 4 (Cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénol. On débenzyle à 45 C, sous 50 psi d'H 2, 36 g ( 0,115 mole) de l'éther précédent dans 300 cm de méthanol, en présence de Pd sur charbon à 5 % La réaction terminée, on filtre le catalyseur et évapore le filtrat à sec On récupére une huile brute que l'on purifie par passage sur une colonne de silice en éluant au chloroforme. l(Cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénoxyl-3 époxy-1,2 propane. On agite 20 g ( 0,09 mole) de (cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phé- nol avec 90 cm de soude 1 N jusqu'à obtention d'une solution limpide, puis on ajoute 12,5 g ( 0,135 mole) dlépichlorhydrine et on agite le mélange 24 heures, à la température ambiante. On extrait ensuite le mélange réactionnel à l'éther La phase éthérée est lavée à la soude diluée, puis à l'eau, séchée sur Mg 504, puis évaporée à sec. 6 Malonate del(cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénoxyl-3 isopro- pylamino-1 l propanol-2. On porte à la température du reflux pendant 20 heures, 20 g de 1 '6 poxyde brut obtenu précédemmentdans 150 cm d'isopropylamine. Puis on évapore à sec, on dissout le résidu à l'acide chlorhydrique dilué et extrait à l'éther 2 fois La phase aqueuse est alcalinisée avec de la soude On extrait la base au chlorure de méthylène La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec La base huileuse est transfo mée en malonate neutre fondant à 96-98 C après recristallisatio dans un mélange éthanol-éthér. EXEMPLE 2 f Cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxy J-3 isopropylamino-l propanol-2. 1 Ether benzylique du (cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénol. Dans un ballon de 250 ml on introduit 24,11 g de cyclopentanol puis 1,63 g de sodium On chauffe à 110-120 C jusqu'à dispari- tion du sodium On refroidit le mélange et on ajoute 80 ml de benzène On introduit alors,par fractions,26,77 g du tosylate de (benzyloxy-4 phényl)-2 éthanol On chauffe à 80 C pendant 3 heures On chasse le benzène, reprend par de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle On obtient une huile. 2 (Cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénol. On débenzyle 13,54 g du composé obtenu précédemment, en solu- tion dans 250 ml de méthanol, en présence de charbon palladié à 5 %, sous une pression de 55 psi d'hydrogène Après filtration du catalyseur, et évaporation du filtrat, on obtient le produit. 3 l(Cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyl -3 époxy-l,2 propane. Dans un ballon de 500 ml, on dissout 8,95 g du phénol obtenu sous 2 dans 80 cm 3 de soude On introduit 17,85 g ( 0,193 mole) d'épichlorhydrine,et agite le mélange réactionnel pendant 12 heures à la température ambiante Après extraction à l'éther, lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium on obtient le composé cherché. 4 Cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxo -3 isopropylamino-l propanol-2 Dans un ballon de 250 ml on chauffe à la température de reflux pendant 11 heures 12,8 g de l'époxyde otenu précédemment avec ml d'isopropylamine On élimine l'excès d'amine et reprend le mélange par de l'eau, on acicifie avec H Cl dilué et extrait avec de l'éther La phase aqueuse est alcalinisée avec Na OH et extraite avec de l'éther On lave la phase organique avec de l'eau, sèche sur Mg SO 4 filtre, évapore On obtient après recristallisation dans l'héxane le produit cherché sous forme de base fondant à 660 C. EXEMPLE 3 l(Cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyl-3 isopropyl- amino-1 propanol-2 et son fumarate neutre. 1 Cyclohexyloxyméthyl (benzyloxy-4 phényl) méthanone. Dans un ballon d'un litre, on introduit 100 g ( 1 mole) de cyclohexanol et 33 g ( 0,13 mole) de benzyloxy-4 diazo-2 acétophénone (J JEFFREYS, J Chem Soc ( 1956), 4451). On chauffe le mélange au bain d'eau à 35 C sous agitation magnétique On introduit en deux fois 4 cm 3 d'éthérate de trifluorure de bore On laisse la solution 4 heures au bain d'eau, puis on chasse le cyclohexane sous pression ré- duite On purifie le produit par chromatographie sur silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 7/3. On fait recristalliser le produit dans du cyclohexane. 2 (Cyclohexyloxy-2 êthyl)-4 phénol. On hydrogène sous une pression d'hydrogène de 50 psi, à une température de 35 à 40 'C, 16 g ( 0,049 mole-)-de cyclohéxyloxy- méthyl-(benzyloxy-4 phényl)-méthanone en solution dans 150 cm de méthanol contenant quelques gouttes de HC 104 à 70 % et 1 g de Pd/C à 5 % On filtre le catalyseur, évapore le solvant sous vide et chromatographie l'huile résiduelle sur une co- lonne de silice (éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 8/2). On recueille une huile d'indice de réfraction n 18 1,5335; Eb 0,01 = 130 C. 3 E(Cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyl-3 époxy-1,2 propane. Dans un ballon on introduit 13,3 g ( 0,06 mole) de lcyclohexyl oxy-2 éthyll-4 phénol, 3,04 g ( 0,076 mole) de soude en pastil les et 50 cm 3 d'eau On agite à la température ambiante et on introduit, quand la solution est devenue homogène, 18,6 g ( 16 cm, 0,2 mole) d'épichlorhydrine On maintient l'agitation à la température ambiante pendant 16 heures On extrait à l'éther et on lave la phase organique à l'eau On sèche sur sulfate de magnésium et chasse l'éther On obtient une huile que l'on utilise directement dans l'étape suivante. 4 Fumarate neutre de l(cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyj-3 isopropylamino-1 propanol-2. Dans un ballon de 200 cm, on introduit 5,6 g ( 0,019 mole) de l(cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyj-3 époxy-1,2 propane, 40 cm de méthanol et 11,73 g ( 17 cm, 0,198 mole) d'isopro- pylamine On chauffe au bain d'huile tout en agitant magné- tiquement à 50 C, durant 7 heures On chasse le méthanol sous pression réduite On reprend l'huile dans 40 cm 3 d'H Cl 3 N, et on extrait à l'éther On alcalinise la phase aqueuse et ex- trait à l'éther La pâte est triturée dans du pentane et de l'éther de pétrole, on récupère une huile. On introduit dans 30 cm 3 d'acétone, 3,65 g ( 0,01 mole) de l(cyclohexyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyl-3 isopropylamino-1 propa- nol-2 On ajoute à cette solution 1,16 g ( 0,01 mole) d' acide fumarique dans 20 cm 3 d'acétone; on filtre la solution fina- le sur papier et il y a, après une nuit de repos, précipitation de cristaux floconneux blancs On essore et lave avec 30 cm 3 d'acétone Le sel obtenu est-recristallisé dans un minimum - d'acétone. F = 100 C. EXEMPLE 4 Isomère (S-)(-) du l(cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxyl-3 isopropylamino-1 propanol-2. On ajoute 7,4 g ( 0,036 mole) de (cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénol en solution dans 10 cm 3 de DMF à une suspension: de 1,8 g ( 0,036 mole) de Na H à 50 % (lavé préalablement avec du toluene) dans 10 cm 3 de DMF. Lorsque la sodation est terminée, on ajoute 13,6 g ( 0,036 mole) du tosylate de (S) isopropyl-l phényl-2 hydroxyméthyl-5 oxazolidine en solution dans 10 ml de DMF, puis on chauffe le mélange à 50-60 C On maintient le chauffage pendant 5 heures, refroidit le mélange puis le verse sur de l'eau et extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, sèche, filtre et évapore On reprend l'huile résiduelle dans de l'eau, acidifie avec 15 cm 3 d'acide chlorhydrique conentr, l'eau, acidifie avec 15 cm d'acide chlorhydrique concentré, agite 1/2 heure puis extrait avec de l'éther On alcalinise la phase aqueuse avec de la soude concentrée ( 20 cm) et extrait avec de l'éther On lave la phase éthérée avec de l'eau, la sèche sur Mg SO 4, filtre et évapore On obtient une huile à partir de laquelle on prépare le chlorhydrate de la manière suivante: On solubilise la base huileuse dans un minimum d'acétone, élimine un insoluble par filtration, acidifie avec de l'éther chlorhydrique, puis on ajoute de l'éther jusqu'à obtention d'u: trouble léger Le produit cristallise On le filtre, le sèche et le fait recristalliser dans un mélange acétone/éther. F = 97-100 'C. lQ TABLEAU R-O (CH 2)2 2-X / -CH 2-CHOH-CH 2-NHR' Composé R R' X Forme F ( O C) O malonate:69 ' 2 G liaison base 66 3 (S) liaison chlorhy 97-100 v drate 4 O chlorhy- drate 112 O chlorhy 138-139 drate 6 liaison fumnarate 100 251 ? 443 Les composés (I) de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs pro- priétés intéressantes dans le domaine cardio-vasculaire. La toxicité aigte par voies orale et intraveineuse a été évaluée chez des souris mâles CDI, d'un poids moyen de 20 g. On a noté la mortalité sur une période de 5 jours suivant l'administration des composés La dose létale 50 % (DL 50) a été calculée selon Litchfield et Wilcoxon (J Pharmacol. Exp Ther 1944, 95, 99) La DL 50 va de 600 à 2000 mg/kg per os Etudes sur organes isolés: On a utilisé des oreillettes isolée prélevées sur des rats pesant 250 à 350 g,-maintenues dans la solution de Moran(en g/l: Na CI = 7,02; KC 1: 0,42; Ca C 12 = 0,24; Mg C 12 = 0,20; Na HCO 3 = 2,0; glucose = 1,8), oxygénée ( 95 % 02 5 % CO 2) à la température de 31 C On a étudié la tachycardie et l'augmentation de la force contractile provoqué par l'isoprénaline (courbe dbse réponse à l'agoniste) avant et après l'addition de l'antagoniste (composé(I) ou substance de référence) et on a calculé le PA 2 de chacun d'eux par la méthode de Arunlakshana et Schild (Brit J Pharmacol 1959, 14 48) le p A 2 représentant le logarithme de la concentration molaire d'antagoniste compétitif nécessitant une dose d'agonis deux fois plus forte pour provoquer les mêmes réponses que celles obtenues en l'absence d'antagoniste Le p A 2 des compos est compris entre 8 et 10,5. Tous les composés (I) possèdent une activité inhibitrice vis-à-vis des effets cardiaques de l'isoprénaline mais non vis-à-vis des effets hypotenseurs de cette dernière: ce sont donc bien des agents de blocage sélectif des récepteurs p adrénergiques, c'est-à-dire les récepteurs padrénergiques situés au niveau du coeur et non vis-à-vis des récepteurs P 2 adrénergiques situés au niveau des vaisseaux. Les résultats qui précèdent montrent que les composés de l'invention sont utilisables en médecine humaine et vétérinair dans les maladies cardiovasculaires et, notamment, dans les affections coronariennes, les affections atteignant le myocard et les troubles du rythme cardiaque. -2512443 De plus, les composés abaissent de manière significative la pression intraoculaire induite chez des lapins hypertendus. Les composés de l'invention peuvent donc aussi être utilisés pour le traitement du glaucome. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés de formule générale (I) et leurs sels comme principes actifs en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale, ou rectale, ou parentérale Ces compositions pharmaceutiques peuvent également contenir d'autres substances médicamenteuses avec lesquelles ces composés et leurs sels sont pharmaceutique- ment et thérapeutiquement compatibles. Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes pharmaceutiques appropriées à cette voie, c'est-à-dire les comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions et suspensions buvables, la prise unitaire du principe actif pouvant varier entre 5 et 200 mg et la dose quotidienne étant comprise entre 10 et 500 mg. Pour l'administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires renfermant 2 à 150 mg de principe actif et administré au malade à raison de 1 à 3 par 24 heures. Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des solutés injectables stabilisés et tamponnés, préparés à l'avance ou extemporanément La dose de principe actif par prise unitaire peut varier entre 1 et l Omg et la dose quo- tidienne est comprise entre 3 et 50 mg. 2 12443 Revendications 1 Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, sous la forme de racé- mates ou d'énantiomères, répondant à la formule (I) R-O-(CH 2)-X -CH -CHOH-CH 2-NHR' (I) 2 X_ 2 2 dans laquelle R représente un radical cycloalkyle de 5 ou 6 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou une liaison et R' représente le radical isopropyle ou tertiobutyle. 2.Le (cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxy -3 isopropylamino-1 pro- panol-2. 3 L'isomère (S) (-) du (cyclopentyloxy-2 éthyl)-4 phénoxy -3 Isopropylamino-l propanol-2. 4.Le (cyclopentyloxy-2 éthoxy)-4 phénoxy -3 isopropylamino-1 propanol-2 et son malonate. 5 Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé par le fait que lorsque X est un atome d'oxygène, on fait réagir le tosylate de cycloalcoxyéthyle (II) R-O-(CH 2)2-O-SO 2 CH 3 (II) avec le benzyloxy-4 phénol pour obtenir le cycloalcoxyéthyl-1 benzyloxy-4 benzene (III) R-O-(CH 2) 2-0 0-CH 2 (III) que l'on débenzyle; on fait réagir le phénol correspondant de formule (IV) R-O-(CH 2) 2-O H (IV) avec l'epichlorhydrine et enfin on fait réagir le composé obtenu de formule (V) R-O-(CH 2)2-O -CH 2 / (V) avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le composé (I, X=O). lorsque X est une liaison soit on fait réagir le tosylate de(benzyloxy-4 phényl)-2 éthyle & CH 20 (CH 2)2-OSO 2 CH 3 (VI) avec le cycloalcanoate de sodium de formule (VII) R-O-Na (VII) on débenzyle ensuite le composé obtenu (VIII) R-O-(CH 2) 2 -CH 2 (VIII) en phénol correspondant que l'on fait réagir avec l'epichlorhy- drine pour obtenir le composé (IX) R-O-(CH 2)2 v (IX) que l'on fait réagir avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le composé (I, X = liaison) soit on fait réagir une diazocétone de formule (X) C 6 H 5-CH 2 -O CO-CHN 2 (X) avec le cycloalcanol ROH (XI) puis on réduit complètement et débenzyle le composé obtenu de formule (XII) C 6 H 5-CH 2-O CO-CH 2-O-R HO CH 2-CH 2-O-R en composé (XII) (XIII) que l'on fait réagir avec l'epichlorhydrine pour donner le composé (XIV) R-O-CH 2-CH 2 O / (XIV) qui est condensé avec l'amine R'NH 2 pour obtenir le composé(I, X = liaison). 6 Procédé de préparation des énantiomères des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce qu'on fait réa- gir le sel de sodium d'un phénol RO-(CH 2)2-X/ \OH et, l'énantiomère souhaité d W l'oxazolidine de formule (XV) (XV) H CH 2 OSO 2 -CH 3 en solution dans un solvant tel que le diméthylformamide à un température de 3 O à 8 O C, suivi par une hydrolyse en milieu acide. 7 Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. e 8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle con- tient un composé tel que spécifié dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec tout excipient appro- prié.