Brevet FR2518544A1 — publié le 19830624

"BENZODIAZEPINES-1,3 THIONE-2, PROCEDE DE PREPARATION ET MEDICAMENT, LES CONTENANT La pressente invention concerne de nouvelles benzodiazépines -1,3 thione-2, un procédé de préparation permettant de les préparer et leur application dans le domaine thérapeutique. On connait certaines benzodiazépines -1,3, notamment par les brevets américains US 3.474,090, 3.681.340, 3.780.023 et 24, 30838. 122 et 3.849.400. De même, quelques tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia- épines -1s3 thione-2 non substituées en position 3 sont décrites, en tant qu'intermédiaires de synthèse, dans le brevet US 3.838.122 et par E.F Eslager et al, J. Ret. Chem. 6491 (1969). Il a été trouvé des benzodiazépines-1,3 thione-2 substituées en position 3, représentées par la formule générale (I) dans laquelle : X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcozy inferieur; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle; R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hyogène; A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou l'hétérocy- le tétrahydropyrannyle II; n est 0 ou 1. Le terme inférieur appliqué à un groupe alcoyle ou alcoxy signifie que la groupe peut êtralinéaire ou ramifié et qu'il peut comprendre de 1 à 6 atomes de carbone. Les composés dans la formule desquels A est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur constituent une classe intéressante, notamment quand R1 et R2 sont l'hydrogène et de préférence quand X1 est un radical alcoxy inférieur, X2 et R étant l'hydrogène. Les benzodia'épines-1,3 thione-2 selon l'invention sont obtenues en cyclisant les diamines représentées par la formule III dans laquelle X1,X2,R,R1,R2,A et n ontles mêmes significations que précédemment. Cette cyclisation s1 effectue dans un solvant convenable à un température qui peut varier entre 200C et la température d'ébullition du solvant. Les alcanols linéaires ou ramifiés contenant de 1 à 4 atomes de carbone sont les solvants qui donnent les meilleurs résultats. Le temps de réaction peut varier de 1 heure à plusieurs jours. il est préférable d'opérer dans l'éthanol et de commencer la réaction à température ambiante pendant 6 à 24 heures, puis de chauffer à reflux pendant 5 à 8 heures.Un excès de sulfure de carbone est utile au bon déroulement de la réaction et il est généralement avantageux d'opérer avec 2 à 3 équivalents. Les diamines selon la formule III sont des composés nouveaux faisant partie de l'invention au titre de produits intermédiaires nouveaux, utilisables notamment dans la préparation des benzodiazépi- nes-1,3 thione-2 de formule I, à l'exception de la diamine pour laquelle n = O eB X1,X2,R,R1,R2 et À sont l'bydrogène,décrite par T.Jen et al J.Med.Chem. 16,407,1973. Les autres diamines nécessaires à la synthèse des produits de l'invention sont préparées selon l'une au moins des méthodes que l'on décrit ci-dessous. La plupart sont des dérivés solides que l'on peut purifier par recristallisation. On peut également les utiliser brutes dans la réaction de cyclisation, sans que le rendement en benzodiazépine-1,3 I soit beaucoup diminué. Parmi les diamines de formule III, celles qui répondent à la formule III a dans laquelle 11,X2 et R1 ont les significations données précédemment, peuvent s'obtenir selon le schéma ci-après te chlorure d'un acide nitro-2 phénylacétique IV convenablement substitué, est tout d'abord condensé avec un aminoester de formule générale V, R3 représentant un groupe méthyle ou éthyle. La réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le benzène, le tolu mène, l'acétonitrile , le chlorure de méthylène ou le chloroforme. On peut opérer indifféremment avec un excès d'aminoester V ou en présence d'une amine comme la pyridine, ou préférentiellement la triéthylamine. La réaction se fait à une température comprise entre OOC et la température de reflux du solvant, mais préférentiellement entre 10 et 30 C. Les nitroamides VI ainsi obtenus sont ensuite réduits en aminoamides VII par hydrogénation catalytique. Les catalyseurs préférés sont le nickel de Raney, et surtout le charbon palladié. L'hydrogénation s'effectue à des pressions comprises entre 1 et 50 bars et à des températures comprises entre la température ambiante et 600C dans des solvants inertes. Les solvants préférés sont les alcools de bas poids moléculaire et particulièrement l'éthanol. Les aminoamides VII sont ensuite réduits en diamines IIIa. La réduction peut s'effectuer avec le diborane en solution dans le tétrahydrofuranne ou préférentiellement par l'hydrure de lithium et d'aluminium XiAlE4 dans l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à des températures comprises entre la température ambiante et celle du reflux. Cette réduction a été effectuée de préférence dans le tétrahydrofuranne à reflux en présence d'un excès de réducteur. De même, les diamines de formule III b dans laquelle X1,X2,R1 et R2 ont les significations données précédemment sont préparées selon une séquence identique en remplaçant dans le schéma ci-dessus les aminoesters de formule V par des aminoesters de formule générale VIII : les groupes R1, R2 et R3 ayant les significations précédentes. Parmi les diamines de formule III, celles qui répondent à la formule IIIc dans laquelle X1, X2, R1, R2, A et n ont les significations données précédemment, peuvent être obtenues selon le schéma ci-après Le chlorure d'un acide nitro-2 phénylacétique IV convenable ment substitué est condensé avec un dérivé cle formule IX. ta réaction s'effectue dans un solvant inerte comme le benzène, le toluène, l'acé- tonitrile, le chlorure de méthylène ou le chloroforme en présence d'une base comme la pyridine ou préférentiellement la triéthylamine La réaction se fait à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du solvant, mais préferentiellement entre 10 et 30 C. La réduction catalytique des nitroamides X ainsi que la ré duc tion de la fonction amide des intermédiaires XI s'effectuent dans le conditions précédemment décrites pour l'obtention des diamines IIIa à partir des nitronmides V1. Les diamines IIIc pour lesquelles A est le groupe tétrahydroxyrannyle II conduisent facilement par hydrolyse en milieu acide aux diamines IIIc pour lesquelles A - H. Parmi les diamines de formule III celles qui répondent à la formule IIId dans laquelle X1 et X2 ont les significations données précédemment, peuvent également etre préparées selon le schéma réactionnel suivant: Une (nitro-2 phényl)-2 éthylamine de formule générale XII convenablement substituée, est condensée avec un chlorure d'alcoyloxalyle XIII pour donner l'oxamate XIV. La réaction est avantageusement conduite en milieu biphasique dans les conditions dites de SCROTUEN-BAUMANN. Un chlorure d'alcoyloxalyle est ajouté à un mélange fortement agité d'une solution d'amine XII dans un solvant inerte non miscible à l'eau et d'une solution aqueuse d'un agent alcalin.Parmi les solvants non miscibles à l'eau le chloroforme est particulièrement préféré. Les agents alcalins utilisés sont, soit des hydroxydes, soit des bicarbonates ou carbonates de métaux alcalins comme le sodium ou le potassium. L'emploi de carbonate de sodium s'est montré particulièrement avantageux. La réaction est conduite à des températures comprises entre - 20 et + 40 C, mais il est préférable de faire l'addition du chlorure d'alcoyloxalyle à 0 C puis de terminer la réaction à température ambiante. Les nitro-oxamates XIV sont ensuite réduits catalytiquement en aminooxamates XV. Les catalyseurs préférés sont le nickel de Baney et le charbon palladié. L'hydrogénation s'effectue à des pressions comprises entre 1 et 50 bars et à des températures comprises entre la température ambiante et 60 C. Les solvants préférés sont les alcools de bas poids moléculaire et particulièrement l'éthanol. Les oxamates de formule XV sont réduits en diamines IIId par l'hydrure de lithium et d'aluminium. La réaction se fait dans l'éther di éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à des températures comprises entre 0 C et la température de reflux du solvant. La réaction a été avantageusement conduite dans le tétrahydrofuranne à reflux. Parmi les diamines de formule générale III, celles qui répondent à la formule IIIe X1, X2 et R ayant les significations déjà précisées, peuvent aussi s'obtenir en faisant réagir une (amino-2phényl)-2 éthylamine de formule XV avec l'oxyde d'éthylène La réaction est conduite de préférence dans un alcool de bas poids moléculaire comme le méthanol ou l'éthanol, à une température comprise entre 0 et 60 C. Pour éviter une double addition, la réaction est plus spécialement conduite entre 0 et 20 C. Il est preféra- ble de maintenir le milieu réactionnel entre 0 et 50C pendant 3 à 6 heures, puis de laisser la réaction se terminer à température ambiante pendant 12 à 24 heures. Les nouvelles tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépines-1,3 thione-2 de l'invention possèdent de remarquables propriétés sur le sys- teme nerveux central,qui qui les rendent utiles en médecine humaine dans le traitement des états dépressifs et des troubles psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes comme l'inhibition du ptosis à la réserpine ou la potentialisation des effets centraux de l'hydro- xy-5 tryptophane (5-HTP). On provoque le ptosis chez la souris Swiss par injection I.P. de 5 mg/kg de réserpine. Ce ptosis est coté selon 3. RUPIN et al. SJ. Pharmacol. Exp. Therap. 120, 125 (1957)] 1 heure 30 plus tards Les composés sont donnés oralement, en même temps que l'injection des réserpine. On étudie la potentialisation des effets centraux du 5-HTP objectivant le bocage axonal du recaptage de la sérotonine au niveau des terminaisons nerveuses sérotoninergiques par la méthode décrite par T.M. PUGSLEY et X.LIPPMANN CExperientia 33, 57 (1977)] : des souris Swiss sont traitées P.O. aveo les composés de l'étude 1 heure avant de recevoir 300mg/kg de 5-HTP par voie I.P. Les souris sont observées 30 mn plus tard, pendant 1 minute durant laquelle sont cotés les mouvements stéréotypés suivants : extension des pattes postérieures; tremblements; excitations; hochements de tête. Les doses efficaces 50 (DE 50) obtenues dans chacun des tests ci-dessus pour quelques produits de l'invention et celles obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialistes telles l'imipramine [chlorhydrate de N-(diméthylamino-3 propyl) iminodibenzyleJ et lamitriptyline [chlorhydrate de (diméthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo fia,dv cycloheptadiène-I,47 sont consignées dans le tableau I. TABLEAU I Produits : Ptosis à la réserpine: Potentialisation du ( : DE 50 (mg/kg P.O.) :5-ETP DE 50 (mg/kg IMIPRAMINE : 2,9 : 41 t AMITRIPTYLINE 10 36 (Exemple 1 . 7 . 7,5 Exemple 12 3,9 t 45 Exemple 13 11 18 Les doses léthales 50 (IL 50) déterminées par voie orale sur la souris Swiss sont données dans le tableau II. TABLEAU II Produit DL 50 P.O. (mg/kg) IMIPRAMINE 330 AMITRIPTYLINE 150 ( Exemple 1 > 3 200 ) Exemple 12 | > 3 200 ( Exemple 13 | > 3 200 La présente demande a également pour objet l'application des composés I à titre de médicaments, et notamment de médicaments anti- dépresseurs. Ces médicaments peuvent être administrés par voie orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés ou de gélules. Le principe actif est associé à divers excipients pharmaceutiquement compatibles. Les posologies journalières peuvent varier de 0,05 à 100 mg selon la gravité de l'affection traitée. On donne ci-dessous, à titre d'exemple non limitatif quelques formulations pharmaceutiques - Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé prinoips actif.......................... 5 mg . lactose 41 mg amidon de blé.......................... 41 mg gélatine .............................. 2 mg acide alginique 5 mg talc.................................... 5 mg stéarate de magnésium 1 mg - Composition d'une gélule :: principe actif .............................. 2 m lactose............................................ 30 mg amidon de blé * ........ 35 mg talc.............................................. 2,5 mg stéarate de magnésium............................. 0,5 mg Les exemples qui suivent illustrent l'invention, mais ne sont nuilement limitatifs.Dans les données de résonance magnétique nucléaire (R.M.N.) les abréviations suivantes ont été utilisées : ss pour singulet, d pour doublet, t pour triplet, q pour quadrupletS n pour multiplet Exemple 1 (Hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 a) Ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl)glcine On ajoute goutte à goutte 35,7 g de chlorure de thionyle à une solution de 54,3 g l'acide nitro-2 phénylacétique dans 300 cm3 de chloro- forme. Le mélange est porté 1 heurte à reflux. Il est ensuite ajouté goutte à goutte à une solution refroidie à 1000 de 61,8 g d'ester éthylique de la glycine dans 300 cm3 de chloroforme.Après deux heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 200 cm3 d'eau. ta phase organique est séparée et séchée sur sulfate de sodium. Par évaporation du chloroforme, on recueille l'ester éthylique de la N-(nitro-2 phé- nylacétyl)glycine qui fond à 113 - 115 C, après une recristallisation dans l'éthanol. b) Ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)glycine TJne solution de 30 g d'ester éthylique de la N-(nitroZ2 phénylacétyl) glycine dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption du volume théorique d'hydro- gène, le catalyseur est éliminé par filtration.L'évaporation du filtrat fournit l'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) glycine que l'on purifie par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle - F = 71 - 730C. I.X. :JC = O : 1740 et 1630 cm R.M.N. (CDCl3) & 1,3 (3H,5); 3,5(2H,s); 4,0(2H,d); 4,2(2H,q); 6,5-7,3 Analyse centésimale C12H16N2O3 (4H,m) C % H % N % Calculé 61,00 6,83 11,86 Trouvé 60,82 6,64 11,75 c) (amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol Une solution de 49,4 g d'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)glycins dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre est ajoutée goutte à goutte sous azote et à 0 C à une solution de 28 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 550 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. Le milieu réactionnel est agité 8 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glacée. Après addition de 1 litre de chloroforme, le précipité d'hydroxydes est filtré sur "Celite". La phase organique est séparée, et la phase aqueuse réextraite deux fois au chloroforme. Les phases organiques sont rassemblées lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est éliminé sous pression réduite. Le solide résiduel est recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 91-93 C. Le traitement d'un échantillon de ce produit en solution dans l'éthanol par de l'éther chlorhydrique fournit le chlorhydrate d' /(amino-2 phényl)-2 éthylamino éthanol dont le point de fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques à ceux du produit obtenu par la méthode de T.JEN et al 9 . Med. Chem. 16, 407 (1973)J. d) (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodaizépine-1,3 thio ne-2) Une solution de 23 g de N-[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 éthanol dans 115 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte, à température ambiante, à une solution de 19,4 g de sulfure de carbone dans 150 cm3 d'éthanol. La température s'élève de quelques degrés. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante puis 6 heures à reflux. Il est ensuite refroidi à 0 C. Le précipité formé est filtré. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient l'(hydroxy-2 éthyl) -3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 de point de fusion F = 118 - 120oC. Analyse centésimale C11H14N2OS C % H % N % S % Calculé 59,43 6,35 12,60 14,42 Trouvé 59s29 6,19 12,58 14,50 R.M.N. (D.M.S.O.d6) & = 2,8-,32(2H,m); 3,5-4,2(6H,m); 4,6-5,0(1H,t); 6,7-7,6(4H,m), 9,5(1H,s). Exemple 2 [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-Benzodiazépine-1,3 thione-2. a) N-[(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle nitro-2 phénylacétamide On ajoute goutte à goutte 13 g de chlorure de thionyle à une solution de 18,1g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 100cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 1000 et ajouté goutte à goutte à une solution de 14,5g de (tétrahydropyrannyl -2 oxy)-2 éthylamine òbtenue selon M. PESSON et al. Eur. J. Med > Chem. 9,591 (1974 )] et de 10,2g de triéthylamine dans 100cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue à 100 C. On agite 2 heures à température ambiante et ajoute 200cm3 d'eau. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.Par évaporation du solvant sous pression réduite, on récupère une huile qui cristallise lentement. Après recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle on obtient le N f(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl nitro-2 phénylacétamide de point de fusion 99-101 C. b) N-(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle amino-2 phénylacétamide Une solution de 15g de N-S(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle nitro-2 phénylacétamide dans 350 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 3 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption du volume théorique d'hydrogène, le catalyseur est filtré. Après concentration du filtrat sous pression réduite, on obtient une huile que l'on utilise dans l'étape suivante sans purification. c) (amino-2 phényl)-2 N - [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyle éthylamine. L'huile obtenue dans l'étape précédente est dissoute dans 130 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoutée goutte à goutte sous azote à une solution de 5g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition la température du milieu réactionnel est maintenue entre 0 et 50C. Le mélange est ensuite chauffé 8 heures à reflux et refroidi à nouveau à OOG. L'excès d'hydrure est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glacée. Après addition de 500cm3 de chloroforme, la phase organique est séparée. La phase aqueuse est réextraite au chloroforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium. Le solvant est évaporé sous pression réduite et l'huile résiduelle est purifiée par distilla tion. Eb1,5 = 160-165 C. d) [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-ben zodiazépine-1 , 3 thione-2. Une solution de 9,5 g d'(amino-2 phényl)-2 N [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 éthylj éthylamine dans 50 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 1,7g de sulfure de carbone dans 20cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 7 heures à reflux. Le solvant est concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle est triturée dans l'éther. Le solide obtenu est purifié par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle- La [(tétrahydropyrannyl-2 oxy)-2 étyl]-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzo diazépine-1,3 thione-2 pure fond à 98 - 9900. Analyse centésimale C16H22N2O2S C % H % N % Calculé 62,71 7,24 9,14 10,46 Trouvé 62,69 7,22 9,00 10,35 R.M.N. (CDCl3) & = 1,1-2,2 (6H, m) ; 2,9-3,3(2H,m); 3,3-4,8(9H,m) 6,6-7,3 (411, m) ; 8,1 (1H,s). Exemple 3 (Hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 a) Ester éthylique de la N-(nitro-2 ph6nylacétyl)DL-&alpha;-phénylglycine On ajoute goutte à goutte 47,6 g de chlorure de thionyle à une solution de 72,5 g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 400 cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 10 C et ajouté goutte à goutte à une solution de 71,7 g d'ester éthylique de la DL-o(-phénylglycine et de 44,5 g de triéthylamine dans 400 cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue à 10 C. Après une nuit d'agitation à température ambiante 500 cm3 d'eau sont ajoutés. La phase organique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium.L'évaporation du solvant sous pression réduite fournit un résidu solide purifié par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. L'ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl)DL-&alpha;-phénylglycine pur fond à 126 - 128 C. Analyse centésimale C18H18N2O5 C % H % Calculé 63,15 5,30 8,18 Trouvé 63,05 5,25 8,08 I.R. : s C = 0 : 1735 et 1640 cm-1 R.M.N. (CDCl3) : & = 1,2(3H,T) ; 3,9(H,s); 4,2(2H,q); 5,5(1H,d); 6,7-7,2(1H, s); 7,3-8,2 (9H,m). b) Ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)DL-&alpha;-phényl-glycine Une solution de 3Q g d'ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl) DL -&alpha;-phénylglycine dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 6 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est filtré. L'évaporation du filtrat sous pression réduite fournit 1 ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl)DL-&alpha; &alpha;-phénylglycine sous forme d'un résidu solide que l'on purifie par recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle. F = 115 - 117 C. c) [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-2 éthanol Une solution de 81,5 g d'ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacé- tyl)DL-&alpha;- phénylglycine dans 800cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 37 g d'hydrure de lithium et d'alu minium dans 750cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue entre 0 et 5 C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 12 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Tle mélange est ensuite hydrolysé par addition d'eau glcée. Après addition de 1,5 litre de chloroforme, le précipité est filtré. La phase organique eot séparée. La phase aqueuse est ré extraite au chlo- roforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavésà l'eau et séchés sur sulfate de sodiu. Le solvant est évaporé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans un mélange hexane-acétate d'éthyle- L'[(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-2 éthanol obtenu fond à 138 - 140 C. d) (hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2. Une solution de 35 g d'[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 phényl-2 éthanol dans 130 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 20,8 g de sulfure de carbone dans 100 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis 8 heures à reflux. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol. L'(hydroxy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 pure fond à 134 - 136 C. Analyse centésimale C17H18N2OS C % H % N % Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75 Trouvé 68,39 6,03 9,34 10s65 R.M.N. (CDCl3) : = 2,4-2,9(2H,m); 3,0-3,3(1H,m); 4,1-4,5(3H,m); 6,7-7,2(4H,m); 7,3(5H,s); 8,2(1H,s). Exemple 4 (Hydroxy-2 phényl-1 éthyl )-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2. a) N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide. On ajoute 22,1 g de chlorure de thionyle à une solution de 33,6 g d'acide nitro-2 phénylacétique dans 100cm3 de chloroforme. Le mélange est porté 1 heure à reflux, refroidi à 10 C et ajouté goutte à goutte à une solution de 25S5 g d'amino-2 phényl-2 éthanol et de 18,8 g de triéthylamine dans 150 cm3 de chloroforme. Pendant toute la durée de l'addition, la température du mélange est maintenue à 10 C. On agite 2 heures à température ambiante puis on ajoute 200cm3 d'eau. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau et séché. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient le N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide de point de fusion 116 - 118 C. b) N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide. Une solution de 44,4 g de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) nitro-2 phénylacétamide dans 750 cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène le catalyseur est filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour donner le N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide de point de fusion 152 - 1540C. c) (amino-2 phényl)-2 éthylaminog-2 phényl-2 éthanol. Une solution de 59,9 g de N-(hydroxy-2 phényl-1 éthyl) amino-2 phénylacétamide dans 1600cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte à une solution de 42 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne. Pendant toute la durée de l'addition, la température est maintenue entre 0 et 50C. Le milieu réactionnel est ensuite chauffé 8 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès dthy- drure est détruit par addition d'acétate d'éthyle. Le mélange est ensuite hydrolysé par de l'eau glacée. Après addition de 3 litres de chloroforme, le précipité est filtré, la phase organique est séparée et la phase aqueuse réextraite au chloroforme. Les extraits organiques sont rassemblés, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de sodium.Par évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétate d'éthyle on obtient l'[(amino-2 phényl)-2 éthylaminoJ-2 phényl-2 éthanol dont le point de fusion et les spectres I.R. et R.M.N. sont identiques au produit obtenu dans l'étape cj de l'exemple 3. d) (hydroxy-2 phényl-1 éthyl )-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2. Une solution de 42,5 g d'È(amino-2 phényl)-2 éthylaminol-2 phényl-2 éthanol dans 200 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 25,2 g de sulfure de carbone dans 100-cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante puis 8 heures à reflux. Après évaporation du solvant, le résidu solide est recristallisé dans de l'éthanol. On obtient l'(hydrozy-2 phényl-1 éthyl)-3 tétrahydro-1,3, 4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 identique à celle obtenue dans l'exemple 3. Exemple 5 (Hydroxy-1 propyl-2)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione -2. Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrites dans l'exemple 3. Dans l'étape a)l'ester éthylique de la DL-&alpha; -phénylgly- cine est remplaçé par l'ester éthylique de la DL-alanine. Les composés intermédiaires obtenus sont les suivants: EtaEe a ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl) DL-alanine. F = 88 - 900C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésiumale C13H16N2O5 C % H % Calculé 55,71 5,75 10,00 Trouvé 55,61 5,64 10,07 Etape b: ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) DL-alanine Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]- propanol. Etape d : (hydroxy-1 propyl-2)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2; F = 119-121 C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C12H16N2OS C % H % N % S % Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57 Trouvé 61,03 6,82 11,95 13,68 Exemple 6 (Hydroxy-3 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2. Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 1. Dans l'étape a), l'ester éthylique de la glycine est remplacé par lester éthylique de la ss-alanine. les intermédiaires obtenus sont les suivants Etape a :ester éthylique de la N-(nitro-2 phénylacétyl) ss -alanine F = 84 - 860C (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C13H16N2O5 C % H % Calculé 55,71 5X75 10,00 Trouvé 55,62 5,75 9,91 ester b: ester éthylique de la N-(amino-2 phénylacétyl) ss -alanine Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-3 propanol Etape d : (hydroxy-3 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2. F = 111 - 113 C (éthanol) Analyse centésimale C12H16N2OS C % H % N % S % Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57 Trouvé 60,96 6,72 11,99 13,40 Exemple 7 (Rydroxy-2 phényl-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2. Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 4. Dans l'étape a), l'amino-2 phényl-2 éthanol est remplacé par l'amino-2 phényl-1 éthanol. Les composés intermédiaires suivants sont obtenus : Etape a : N-(hydroxy-2 phényl-2 éthyl) nitro-2 phénylacétamide. F 91 C (hexane-acétate d'éthyl). Analyse centésimale : C16H16N2O4 C % H % N % Calculé 63,99 5,37 9,33 Trouvé 63,78 5,25 9,19 Etape b : N-(hydroxy-2 phényl-2 éthyl) amino-2 phénylacétamide Etape C : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-2 phényl-1 éthanol. F = 118 C (hexane-acétate d'éthyle) Etape d: (hydroxy-2 phényl-2 étbyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodia- zépine-1,3 thione-2. F = 12800 (hexane-acétate d'éthyle). Analyse centésimale C17H18N2OS C % H % N % S % Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75 Trouvé 68,31 6,08 9,28 10,66 exemple 8 (Hydroxy-2 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce compose est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 4. Dans l'atape a), l'amino-2 phényl-2 éthanol est remplacé par l'amino-1 propanol-2. Les composés intermédiaires obtenus sont les suivants Etape a : N-(hydroxy-2 propyl-1) nitro-2 phénylacétamide. F = 69-70 C (hexane-acétate d'éthyle) Analyse centésimale C11H14N2O4 C % H % N % Calculé 55,45 5,92 11,76 Trouvé 55,25 5,96 11,78 Etape b : N-(hydroxy-2 propyl-1) amino-2 phénylacétamide. Etape c : [(amino-2 phényl)-2 éthylamino]-1 propanol-2. F = 104 C (hexane-acétate d'éthyle) Etape d : (hydroxy-2 propyl-1)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine -1,3 thione-2.F = 127-128 C (éthanol-éther diisopropyiique). Analyse centrésimale C12H16N2OS C % H % N % S % Calculé 60,98 6,83 11,86 13,57 Trouvé 61,00 6,86 11,89 13,73 Exemple 9 Chloro-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'ezem- ple 4. Dans ltétape a), l'acide nitro-2 phénylacétique est remplacé par l'acide chloro-5 nitro-2 phénylacétique et l'amino-2 phényl-2 éthanol par l'amino-2 éthanol. Les composés intermédiaires suivants ont été obtenus : Etape a : N-(hydroxy-2 éthyl) chloro-5 nitro-2 phénylacétamide. Etape b : N-(hydroxy-2 éthyl) amino-2 chloro-5 phénylacétamide F = 135 - 137 C (acétone). Exemple 13 Propoxy-7(hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 Ce composé est préparé selon la suite de réactions décrite dans l'exemple 3. Dans l'étape a, l'acide nitro-2 phényl-acétique est remplacé par l'acide nitro-2 propoxy-5 phénylacétique et l'ester éthylique de la DL- - phênylglycine est remplacé par l'ester éthylique de la glycine. Les intermédiaires suivants ont été obtenus : Etape a : ester éthylique de la N-(nitro-2 propoxy-5 phénylacétyl) glycine. F = 121 - 12200 (éthanol) L'acide nitro-2 propoxy-5 phénylacétique utilisé dans cette étape est préparé selon le mode opératoire suivant : 120 g de bromure de propyle sont ajoutés rapidement à un mélange de 50 g de méthyl-3 nitro-4 phénol, de 400 cm3 de soude à 50 % et de 7,5 g de bromure de benzyltriéthylammonium.Le mélange est porté 2 heures à reflux, refroidi puis extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché sur sulfate de sodium. Après concentration du solvant sous pression réduite, le résidu est distillé sous vide. On obtient le nitro-2 propoxy-5 toluène (Eb1 = 115 - 1190C). Le nitro-2 propoxy-5 toluène est transformé en acide nitro-2 propoxy -5 phénylacétique en appliquant la technique décrite par H.RAPOPORT -et al. [J.Am.Chem.Soc.77, 670 (1955)v. Le produit est purifié par recristallisation dans l'eau. F = 138 - 140 C. Analyse centésimale C11H13NO5 C % H % Calculé 55,23 5,48 5,86 Trouvé 55,08 5,40 5,85 I.R. : #C = 0 : 1710 cm R.M.N.(CDCl3) : 8 = 1,1 (3H,t) ; 1,9(211,q); 3,8-4,2(4H,m); 6,7-6,9 (2H,m); 8,2(1H,d); 9,6(1H,s) Etape b ester éthylique de la N-(amino-2 propoxy-5 phénylacétyl) glycine. Etape c : [(amino-2 propoxy-5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol Etape d :Propoxy-7 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzo- diazépine-1e3 thione 2. F = 127-129 C (acétate d'éthyle). Analyse centésimale C14H20N2O2S C % H % N % Calculé 59,97 7,19 9X99 11,44 Trouvé 59,81 7,03 9,91 11,62 Exemple 14 Diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2. Etape a : N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle Une solution de 7,2 g de chlorure d'éthyloxyalyle dans 25 em3 de chloroforme est ajoutée goutte a goutte à un mélange fortement agité et refroidi à 0 C d'une solution de 14 g de carbonate de sodium dans 130cm3 d'eau et de 10 g de (diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthylamine L obtenue selon J.A. MASON J.Chem. Soc. 1953,2022 dans 130cm3 de chloroforme. I+e milieu réactionnel est maintenu à 0 C pendant 1 heure après la fin de l'addition, puis laissé revenir lentement à tempera ture ambiante.La phase chloroformique est séparée, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium. Ue solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu solide de N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthylJ oxamate d'éthyle purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. F = 103-105 C. Analyse centésimale C14H18N2O7 C % H % N % Calculé 51,53 5,56 8,59 Trouvé 51,44 5,61 8,47 I.R. #c = 0 : 1765 et 1685 cm-1 R.M.N. (CDCl3) & = 1,4 (3H,t); 3,0-3,4(2H,m); 3,5-3,8(2H,m); 3,9(3H,s) 3,95(3H,s); 4,35(2H,q); 6,8(1H,s); 7,6(1H,s). Etape b : N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthyl] oxamate d'éthyle. Une solution de 15g de N-[(diméthoxy-4,5 nitro-2 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle dans 350cm3 d'éthanol est hydrogénée en présence de 5 g de charbon palladié à 5 %. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu solide de N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthyle oxamate d'éthyle est purifié par recristallisation dans un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle. F = 124-126 C. Analyse centésimale C14H20N2O5 C % H % Calculé 56,74 6,80 9,46 Trouvé 56,79 6,78 9,52 Etape c [(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol Une solution de 7,7 g de N-[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl) 2 éthyl7 oxamate d'éthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne est ajoutée goutte à goutte, sous azote, à une solution de 4,9 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 cm3 d'éther anhydre. Le milieu réactionnel est porté 3 heures à reflux, puis refroidi à 0 C. L'excès d'hydrure est alors détruit par addition d'acétate d'éthyle, puis le mélange est hydrolysé par addition d'eau glacée. Le précipité est filtré et lavé à l'éther. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium.Après évaporation du solvant sous pression réduite, l'[(amino-2 diméthoxy-4,5 phényl)-2 éthylamino]-2 éthanol est obtenu sous forme d'une huile utilisée dans l'étape suivante sans purifica- tion. Etape d : diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-11,3,4,5-2Hbenzodiazépine-1,3 thione-2. L'huile obtenue dans l'étape ci-dessus est mise en solution dans 15 cm3 d'éthanol puis ajoutée goutte à goutte à une solution de 2,9 g de sulfure de carbone dans 15 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 24 heures à température ambiante, puis porté 8 heures à reflux. Après refroidissement à 0 C, le précipité forme est filtré, lavé à l'éther et séché. Il est purifié par recristallisation dans-l'isopropanol. La diméthoxy-7,8 (hydroxy-2 éthyl)-3 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 fond à 160-161 C. Analyse centésimale C13H18N2O3S C % H % N % Calculé 55,30 6,42 9,92 11,36 Trouvé 55,22 6,38 9,87 11,24 R.M.N. (CDC13 + D20) i S = 2,8-3,3(2H,m); 3,7-4,3(12H,m); 3,28(1H,s); 3,31(1H,s). Exemple 15 (Hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2. a) (amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamino]-2 éthanol Une solution refroidie de 2,2 g d'oxyde d'éthylène dans 25 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 5,2 g d'(amino-2 phényl)-2 phényl-2 éthylamine dans 70 cm3 d'éthanol. Pendant toute la durée de l'addition, la température du milieu réactionnel est malntenue entre 0 et 50. Le mélange est agité 5 heures à cette température, puis abandonné une nuit à température ambiante. Après évaporation de l'éthanol sous pression réduite, l'(amino-2 phenyl)-2 phényl-2 éthy iaminoJ-2 éthanol est obtenu sous forme d'une huile épaisse utilisée dans l'étape suivante sans purification. b) hydroxy-2 éthyl )-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H benzodiazépine -1,3 thione-2. L'huile précédente, dissoute dans 40 cm3 d'éthanol est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,8 g de sulfure de carbone dans 40cm3 d'éthanol. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, 5 heures à reflux, puis refroidi à 5 C. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther. Apres recristallisation dans un mélange hexane-acétate d'éthyle, on obtient l'(hydroxy-2 éthyl)-3 phényl-5 tétrahydro-1,3,4,5-2H-benzodiazépine-1,3 thione-2 de point de fusion 144-146 C. Analyse centésimale C17H18N2OS C % H % N % S % Calculé 68,42 6,08 9,39 10,75 Trouvé 68,36 6,05 9,27 10,66 R.M.N. (CDCl3) & = 2,8-3,2(2H,m); 3,6-4,1(5H,m); 4,3-4,7(1H,m); 6,7-7,5(9H,m); 8,0(1H,s). REVENDICATIONS 1. 3enzodiazépines-1,3 thione-2 substituées en position 3, caractérisées par dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène ; A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou tétrahydropyrannyle, n = O ou 1. 2. Benzodiazopines-1,3 thione-2 selon la revendication 1, caractérisées en ce que A est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. -3. Benzodiazépine-1,3, thione-2 selon la revendication 2, caractérisées en ce que R1 et R2 sont l'hydrogène. 4. Benzodiazépines-1,3 thione-2 selon la revendication 3, caractérisées en ce que X1 est un radical alcoxy inférieur, X2 et R étant lthydrogène. 5. Procédé de préparation des composés selon une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'on effectue la cyclisation d'une diamine, de formule dans laquelle X1, X2, R, Ri, R2, A et n ont les mêmes significations que précédemment, par le sulfure de carbone. 6. Diamines intermédiaires dans la préparation des composés selon la revendication I, caractérisées par la formule dans laquelle Xi, X2, R, R1, R2, A et n ont les mêmes significations que précédemment - sauf quand n = O et X1, X2, R@ R1, R2 et A sont l'hydrogène. 7. Médicament contenant comme principe actif une benzodia- zépine-1,3 thione-2 substitue en position 3 représentée par la formule dans laquelle X1 et X2 sont l'hydrogène, un halogène ou un radical alcoxy inférieur ; R est l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou phényle ; R1 et R2 sont l'hydrogène un radical alcoyle inférieur ou phényle, R1 et R2 ne pouvant pas être simultanément différents de l'hydrogène ; A représente l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur ou tétrahydropyrannyle ; n = O ou 1.