Brevet FR2516919A1 — publié le 19830527

La présente invention concerne un composé nouveau ayant une activité anti-inflammatoire, désinfectante et anti-bactérienne, à savoir le (+)-6- méthoxy-"-méthyl-2-naphtalène-acétate de N,N"-bis( 4 hchlor Ophényl)-3,12- diimino-2,4,11,13-tétraaza-tétradécane-diimidoamide, répondant à la formule (I) H H C 1 l NH H-C (CH 2 -N-C-C-N C-N 1 i H Ci \%._J/ #II il 2 r I Il NH NH H N H ( I) *.2 OCH-COOH 2 2 CH 3 CH 30 L'invention fournit également un procédé de préparation du composé (I) et de compositions pharmaceutiques à usage local et contenant ce composé à titre de principe actif. On sait que le N,N"-bis( 4-chlorophényl)-3,12-diimino-2,4,11,13- tétraaza-tétradécane-diimidoamide (plus couramment connu sous le nom de chlorhexidine) possède une activité désinfectante marquée (voir notamment brevet US 2 684 924) Les propriétés anti-inflammatoires de l'acide (+)-6- méthoxy- également connues. On a constaté de façon surprenante qu'outre son activité anti- inflammatoire, désinfectante etanti-bactérienne, le composé (I), c'est-àdire le dinaproxènate de chlorhexidine, présente une bio-disponibilité excessive- ment élevée par voie cutanée, ce qui permet un emploi spécialement efficace du composé par voie topique. Selon l'invention, pour préparer ce composé, on fait réagir la chlorhexidine et le naproxène (dans un rapport molaire sensiblement égal à 1:2), en suspension dans des solvants, de préférence des alcools en C 1- C 4, renfermant éventuellement une petite quantité d'eau, à une température d'environ 10 à 100 C, mais, de préférence, à la température d'ébullition du solvant Quand on refroidit la solution ainsi obtenue, le sel (I) précipite sous forme cristalline et on l'isole quand cela est nécessaire sous forme récristallisée, d'une façon connue. L'exemple suivant sert à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée: Z 516919 EXEMPLE On chauffe 40 g de chlorhexidine sous reflux dans 600 ml d'éthanol et on ajoute à la suspension obtenue 36,5 g de naproxène suspendu dans 400 ml d'éthanol On obtient une solubilisation immédiate de toute la matière en suspension et on interrompt donc le chauffage et laisse refroidir à tempéra- ture ambiante avec agitation On filtre à la pompe et obtient 70 g d'un produit cristallin ayant un point de fusion de t 46 à 148 C. Le composé (I) ainsi obtenu, qu'on désignera ci-après par la référence AF 504 dans un but de brièveté, est difficilement soluble dans l'eau et dans les solvants organiques courants mais se dissout dans le diméthylsulfoxyde, même à froid. Analyses quantitatives Pour C 50 H 58 Cl 2 N 106 (Poids moléculaire 965, 98) 58 2 10 6 % Calculé: C = 62,17; H = 6,05; N = 14,50 % Trouvé: C = 62,03; H = 6,09; N = 14,42 Spectre I R ( pâte ou nujol): 3600-2650 cm 1 (bandes étendues) 0-H, N-H); 1640 cm (C=O); 1610 cm (C=C); O- 1580 cm-1 (C=N). Spectre R M N H (enregistré dans sulfoxyde d'hexadeutérodiméthyle ref. interne TMS): 1,5 (d, 3 H, CH-CH 3); 1-1,7 '(m, 12 H, HN-(CH 2)6-NH; - 3,65 é ( 9, 1 H, CH-CH); 3,9 J(s, 3 H, OCH 3); -3 -= 3 7-8,5 5 (aromatique m, 14 H et NH mobile). Un examen pharmaco-toxicologique de AF 504 donne les résultats suivants: Toxicité: On détermine la DL 50 chez les souris par voie orale et on constate que cette valeur est de 1650 mg/kg. Tests de tolérance cutanée: On détermine la tolérance topique de AF 504 par la méthode expérimentale de l'irritation de l'oeil du lapin, en observant les effets produits par l'application de L'AF 504 sur la cornée, l'iris et les tissus conjonctifs bulbaires et palpébraux. 0,1 ml d'une suspension aqueuse à 5 % de AF 504 provoque une légère irritation de l'oeil seulement au niveau de la cornée, en produisant une légère opacité qui disparaît rapidement après lavage de l'oeil à l'eau Ainsi dans le test utilisé, AF 504 fait preuve d'une bonne tolérance locale. Activité antibactérienne: On teste l'activité anti-microbienne de AF 504 sur les micro-organismes suivants en utilisant le procédé de diffusion sur l'agar- agar: Bactéries gram-positives: Staphylococcus aureus Streptococcus faecalis ATCC 10541 Staphylococcus epidermis ATCC 1222 Bacillus subtilis (spore) ATCC 663 Bactéries gram-négatives: Escherichia coli serum type 0122/K 71 Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 Proteus vulgaris ATCC 9920 Salmonella enteritidis CCB-V 73 Levures: Candida albicans IJFM Mycètes: Aspergillus niger On utilise des solutions équimolaires de AF 504 et d'acétate de chlorhexidine, cette dernière seulement à titre de médicament comparatif. c Les deux produits sont pareillement actifs sur presque tous les germes testés; tous deux font preuve d'une activité réduite sur Candida albicans et pratiquement aucune sur Aspergillus niger. Activité anti-inflammatoire On détermine l'activité anti-inflammatoire de AF 504 en utilisant les schémas expérimentaux suivants: oedème de la patte arrière du rat, provoqué par la carraghénine; érythème induit par les U V chez le cobaye Oedème provoqué par la carraghénine sur la patte arrière du rat On détermine l'activité anti-inflammatoire de AF 504 sur le rat en utilisant ce schéma expérimental, avec administration aussi bien du composé étudié que du médicament comparatif (Naproxène et Ibuproféne) par voie orale aux doses suivantes: AF 504 et Ibuprofène: 100 mg/kg Naproxène 50 mg/kg. Les résultats indiqués dans le tableau I montrent que l'activité antiinflammatoire des trois composés est pratiquement superposable,(avec le Naproxène, on obtient le meme résultat avec une dose égale à la moitié de celle des deux autres produits). Erythème induit par les U V chez le cobaye On rase le flanc du cobaye et on applique sur une partie de celui-ci, AF 504, le médicament comparatif (Naproxène) et, dans un but de contrôle, la même base cétylique que celle utilisée comme véhicule pour les deux médica- ments Après exposition aux rayons UV, on enregistre la différence de température entre la zone traitée (Tt) et la zone non traitée (Te) à divers intervalles de temps, a savoir 2 112, 3, 4, 5 et 24 heures après application des produits. On incorpore aussi bien AF 504 que le Naproxène dans l'excipient à une concentration de 5 % Les différences entre Tc (température de la zone non traitée) et Tt (température de la zone traitée) diminuent régulièrement avec le temps et montrent qu'il s'agit probablement d'une apparition retardée de l'effet érythémateux plut 8 t que d'une inhibition vraie. Les résultats apparaissent dans le tableau II et montrent que l'activité de AF 504 est plus importante; la comparaison avec le Naproxène est la plus significative car les deux composés sont utilisés à des doses équipondérales mais non équimolaires. TABLEAU I Activité anti-inflammatoire de AF 504 lors du test d'oedème provoqué par la carraghénine chez le rat. Volume de la patte aux divers stades du traitement Surface Traitement DOSE Valeur absolue % par rap- mg/k 9 g O 1 h 2 h 3 h 4 h 5 h port aux té- p.o moins Témoins 23,6 35,7 40,0 39,0 42,0 42,8 305,5 + 9,34 IBUPROFENE 100 22,8 31,7 31,4 28,9 33,0 33,2 169,8 + 15,30 44,0 NAPROXENE 50 25,2 30,2 32,6 30,3 33,5 34,5 120,7 + 13,45 60,0 AF 504 100 24,9 31,0 31,9 32,2 34,7 35,0 140,l _+ 15,20 54,0 t'- % O Ln Cu TABLEAU 2 Erythèn indûàit pax UV chez le cobaye Ln (Tc Tt)0 C Concentration _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 21/2 3 4 S 24 fliémoins (excipient) 5 % 0,01 + 0,02 0,03 + 0,021 000 + 000 0,03 + 0,02 000 + 000 Naprôxène 5 % 0,3 t 0,6 0,27 + 0,04 0,35 + 0,03 0,33 0,06 0,05 + 0,03 AP 504 5 % 0945 + 0,04 0,37: 0,02 0,5 + 0,06 0,42 + 0,07 0,18 0,03 16919 L'invention concerne également tous les aspects concernant l'applica- tion industrielle en liaison avec l'emploi de AF 504 en qualité d'agent anti- inflammatoire, désinfectant et antibactérien surtout pour le traitement de-la dermatose avec menace ou déjà l'existence de complications infectieuses, les blessures infectées, les br' lures, les escarres, les inflammations de la cavité orale avec un composant infectieux, la gingivite, l'aphte, la vulvo- vaginite, les exocercivites et l'hygiène personnelle pendant la grossesse. En conséquence un autre aspect essentiel de l'invention réside dans des com- positions pharmaceutiques pour usage topique contenant des quantités prédéter- lo minées de AF 504 A titre d'exemple on peut donner les compositions suivantes a) crèmes dermatologiques; b) collutoires; c) lotions dermatologiques d) suspensions à usage gynécologique e) poudres sèches, contenant dans chaque cas de 1 à 10 % et, de préférence, de 2 à 5 % de AF 504 en association avec des véhicules, des excipients, des adjuvants, des dis- persants, etc, couramment utilisés dans la technique pharmaceutique. REVENDICATIONS 1 Nouveau dérivé de N,N"-bis( 4-chlorophényl)-3,12-diimino-2,4,11,13- tétraaza-tétradécane-diimidoamide, caractérisé en ce qu'il est constitué par le (+)-6-méthoxy-o -méthyl-2-naphtalène-acétate de N,N"-bis( 4chlorophényl)- 3,12-diimino-2,4,11,13-tétraaza-tétradécane-diimidoamide de formule: H H I I Cl NH-C-NH-C-N(CH 2)6-N-C-NH-C-INH ci # Il A I il NH NH NH N () / -' CH 3 CH 2 O 2 Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caracté- risé en ce qu'il consiste à faire réagir le N,N"-bis-( 4-chlorophényl)-3, 12- diimino-2,4,11,13-tétraaza-tétradécane-diimidoamide et l'acide (+)-6méthoxy- c-méthyl-2-naphtalène acétique dans un rapport molaire sensiblement égal à 1:2, et en suspension dans un solvant, à des températures d'environ 10 à 100 C puis à isoler le composé du milieu réactionnel par refroidissement. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant est constitué par des alcools en C 1-C 4. 4 Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que le solvant contient une petite proportion d'eau. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisé en ce que la température de réaction est le point d'ébullition du solvant. 6 Composition pharmaceutique à usage topiqueet présentant une activité anti-inflammatoire, désinfectante et anti-bactérienne, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif de (+)-6-méthoxy-q-méthyl-2- naphtalène-acétate de N,N"-bis-( 4-chlorophényl)-3,12-diimino-2,4,11,13- tétraazaetétradécane-diimidoamide de formule (I) ci-dessus. 7 Compositionsselon la revendication 6, caractériséesen ce qu'elles sont sous forme de crèmes, de lotions, de collutoires, de suspensions ou de poudres sèches.