Brevet FR2519636A2 — publié le 19830718

FR 2519636 A2 19830718 FR 8200518 A 19820114 Le brevet principal No. 81 01692 a pour objet des dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques manifestant une activité thérapeutique dans le domaine des troubles du système nerveux central et répondant à la formule dans laquelle#Zo représente notamment un groupe amino de structure #NR 1, A représente un atome d'oxygène ou de soufre et X représente un atome d'oxy o o gène ou de soufre, Xo pouvant être également tel que #C=Xo représente le groupe méthylène. La présente invention concerne de nouveaux dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques de structure analogue à celles des composés de formule (Io), ces nouveaux dérivés répondant plus précisément à la formule générale dans laquelle le couple ( #C===X, A) prend - soit la valeur (C=O,S) auquel cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une quelconque des significations suivantes : (2, 5-Cl, CH3), (1,4-Cl, CH3), (1,5-Cl, C3H7n), (1,5-Cl, C4H9n), (1,5-Cl, C4Hiso), (1, H, C6H5), (1, 5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1, 5-Cl, p-Cl C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-CH3), - soit l'une des valeurs (#CH2, 0), ( > cH2, S) et (#CH-C6H5, 0), aux quels cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une des significations suivantes : (1, H, CH3), (1, 5-Cl, CH3), l'ensemble (2C---X, A, n, R, R1) ne pouvant toutefois prendre les deux valeurs particulières suivantes : (#CH2, 0, 1, H, CH3), ( #CH2, S, 1, H, CH3). La présente invention concerne également les sels d'addition d'acide minéral ou organique de préférence pahrmaceutiquement acceptables, des dérivés de formule (I). Conformément à la présente invention, les dérivés de formule (I) et de structure Darticulière dans laquelle n, R1 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I) quand dans cetté dernière le couple (#C===X, A) prend la valeur (C=0, S), sont obtenus en traitant par le pentasulfure de phosphore, en présence d'un agent basique tel que la triéthylamine, la pyridine ou le bicarbonate de sodium par exemple, et de préférence en solution dans un solvant organique aprotique tel que le toluène ou l'acétonitrile par exemple, et notamment à température ambiante, les composés de formule dans laquelle R, R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (Ia). Les composés de formule (II) sont pour leur part préparés par condensation des dérivés lithiés dès composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les lactames de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (II), cette condensation étant de préférence effectuée dans le tétrahydrofuranne, à une température de -10C C et à l'aide d'une solution de butyl lithium dans l'hexane Le procédé selon l'invention pour préparer les dérivés de formule (I) et de structure particulière :: dans laquelle R1, R et n ont les mêmes significations que dans la formule (I) quand dans cette dernière le ccuple (=cr=-x, A) prend la valeur (CH2, 0), (#CH2, S) ou (#CH-C6H5, 0), le couple (R2, A) prenant l'une quelconque des significations suivantes : (H, 0), (H, S) ou (C6H5, 0), consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule : dans laquelle le couple (R2, A) et R ont les mêmes significations que dans la formule (Ib), avec la N-méthyl pyrrolidinone. Cette condensation est effectuée selon le protocole décrit ci-dessus pour la préparation des composés de formule (II) à partir des dérivés lithiés des composés de formule (III). Les composés de formule (V) peuvent être préparés par mise en oeuvre de méthodes connues décrites notamment dans - Chem. Ber. 113, 1304, (1980) - J.A.C.S. 100, 2779, (1978) et 78, 666, (1956) - J.O.C. 37, 1515, (1972) - J. Med. Chem. 19, 1315, (1976). Les sels d'addition d'acide des dérivés de formule (I) sont obtenus selon les méthodes classiques. Ainsi par exemple, ils peuvent être préparés par action d'un acide minéral ou organique en solution dans un solvant convenable, sur les dérivés de formule (I) eux-aussi en solution dans un solvant approprié. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Exemple 1 : Chloro-4 méthyl-1' spiro[isobenzofuranne-1 (3H)-2' pyrrolidine] one-3 (II) Numéro de code : 47 A une solution refroidie à -10C C sous atmcsphère d'argon de 47 g d'acide (bromo-2 chloro-6) benzoïque (III) dans 100C ml de THF, on ajoute en 90 mn, 250 Ll d'une solution 1,6 N de n-butyllithium dans l'hexane. Puis on laisse le-milieu se réchauffer à -800 C et ajoute 21,8 g de N-méthyl pyrrolidinone (IV). On laisse 4 heures à -80 C puis 12 heures à 20 C. On dilue à l'aide de 800 ml d'acide chlorhydrique 2 N, lave à l'éther, basifie à l'aide de soude concentrée et extrait en continu à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et recristallise le résidu dans l'heptane. On obtient 5,8 g (Rendement N12 %) du composé attendu dont certaines caractéristiques physico-chimiques sont rassemblées dans le tableau Il ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les composés de formule (II) de numéros de code 46 et 48 à 56 figurant dans le tableau II. En outre, par mise en oeuvre de ce même procédé, mais à partir des composés de formule (V) et de la N-méthyl pyrrolidinone, on obtient les dérivés de numéros de code 43 à 45 répertoriés dans le tableau I ci-après. Exemple 2 : chloro-4 méthyl-1' spiro ìsobenzothiophène-1 (3H)-2' pyrrolidine] one-3 (I) Numéro de code 33 A une solution refroidie à 0 C de 5,8 g du compoeé de numéro de code 47 préparé à l'exemple 1 et de 4,7 g de pentasulfure dans 250 ml d'acétonitrile, on ajoute 10,3 g de bicarbonate de sodium, et on laisse le mélange revenir à 20 C. On laisse agiter 12 heures à 20 C puis dilue par l'eau, extrait au chloroforme, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice. Par -élution au moyen du mélange heptane (85 %) - acétate d'éthyle (15 %) on obtient 3,1 g (Rendeent5O %) du dérivé attendu dont certaines caractéristiques physicochimiques apparaissent dans le tableau I ci-après. Par le même procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on obtient les dérivés de formule (I) de numéros de code 32 et 34 à 42 figurant dans ce même tableau I. TABLEAU I tion % C H N Point de Numéro Poids fusion ANALYSF ELEMENTAIRE de C===X A #N - R1 R n Forme Formuls brute moléou- ou d'é Code laire bulli ( C) Cal. 58,31 5,27 5,23 32 C=O S #N-CH3 5-Cl 2 Base C13H14ClNOS 267,77 72 Tr. 58,18 5,44 5,39 Cal. 56,80 4,77 5,52 33 " " " 4-Cl 1 " C12H12ClNOS 253,75 101 Tr. 56,62 4,57 5,22 Cal. 59,67 5,73 4,97 34 " " -N-C3H7n 5-Cl " " C14H16ClNOS 281,80 86 Tr. 59,37 6,03 5,26 Cal. 47,82 5,08 3,72 35 " " -N-C4H9n " " HBr C15H19BrClNOS 376,74 140 Tr. 47,79 5,26 3,44 TABLEAU I (suite) Numéro Poids ANALYSF ELEMENTAIRE de C===X A #N - R1 R n Forme Formule brute moléou Code laire % C H N Cal. 54,22 5,76 4,22 36 C=O S # 5-Cl 1 RCl C15H19Cl2NOS 332,29 86 Tr. 54,64 5,93 4,36 Cal. 72,56 5,37 4,98 37 " " -N-C6H5 H " Base C17H15NOS 281,36 165 Tr. 72,14 5,61 5,04 Cal. 64,65 4,47 4,44 38 " " " 5-Cl " " C17H14ClNOS 315,81 257 Tr. 64,52 4,43 4,16 Cal. 64,65 4,47 4,44 39 " " -N-#-Cl H " " C17H14ClNOS " 164 Tr. 64,73 4,53 4,35 TABLEAU I (suite) Numéro Poids ANALYS ELEMENTAIRE de C===X A #N - R1 R n Forme Formule brute moléou Code laire % C H N Cal. 58,29 3,74 4,00 40 C=O S -N-#-Cl 5-Cl 1 Base C17H13Cl2NOS 350,26 210 Tr. 57,99 3,58 3,77 Cal. 48,33 4,06 4,70 41 " " -N-CH3 5-Br " " C12H12BrNOS 298,20 86 Tr. 48,26 3,98 4,82 Cal. 71,34 5,61 5,20 42 " " " 5,6- " " C16H15NOS 269,35 65 Tr. 71,04 5,57 5,09 Cal. 64,43 6,31 6,26 43 CH2 O " 5-Cl " " C12H14ClNO 223,70 Eb0,05 108 Tr. 64,72 6,65 5,93 TABLEAU I (suite) Numéro Poids ANALYS ELEMENTAIRE de C===X A #N - R1 R n Forme Formule brute moléou Code laire % C H N Cal. 81,47 7,22 5,28 44 OH-# O -N-CH3 H 1 Base C18H19NO 265,34 71 Tr. 81,53 7,37 5,11 Cal. 60,11 5,89 5,84 45 CH2 S " 5-Cl " " C12H14ClNS 239,76 Huile Tr. 60,41 5,88 5,95 Cal. Tr. Cal. Tr. TABLEAU II ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Poids Point OU SPECTRE R.M.N. de #N-R1 R n Forme Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Spectre RMN (CDCl3) #ppm = de 7,35 à 7,82, m (3 H aromatiques) ;2,96, 46 #N-CH3 5-Cl 2 Base C13H14ClNO2 251,71 103 m (OH2 en 3') ; 2, s (CH3) ; 1,98, m (OH22 en 4', 5' et 6') Cal. 60,64 5,09 5,89 47 " 4-Cl 1 " C12H12ClNO2 237,68 120 Tr. 60,12 5,07 5,69 Spectre RMN (CDCl3) #ppm = 7,22 à 7,8, m (3 H eromatiques) ; 3,25, m 48 #N-C3H7n 5-Cl " " C14H16ClNO2 265,73 Huile (CH2 en 3') ; 2,30, m (CH2N et CH2 en 4' et 5') ; 1,32, q et0,72, t (CH2-CH3) Spectre RMN (CDCl3) #ppm = 7,3 à 7,9, m (3 H aromatiques) ; 3,3, m (CH2 en 3') ; 2,3, m (CH2-N#et 49 #N-C4H9n " " " C15H18ClNO2 279,76 Huile CH2 en 4' et 5') ; 1,32, m et 0,85, OH2 en 4' et 5') ; 1,32, m et 0,85, m (OH2-OH2-CH3) TABLEAU II (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE uméro Poids Point OU SPECTRE R.M.N. de #N-R1 R n Forme Formule brute molécu- de Code laire fusion ( C) % C H N Spectre RMN (CDCl3) # ppm = 7,2 à 7,8, m (3 H aromatiques); 3,2, m 50 # 5-Cl 1 Base C15H18ClNO2 279,76 Huile (CH2 en 3') ; de 1,7 à 2,5, m (7H: CH2 en 4', 5', CH2N et C-H) ; 0,68, d (6 H : # Cal. 76,96 5,70 5,28 51 # H " " C17H15NO2 265,30 164 Tr. 77,18 5,95 5,35 Cal. 68,11 4,71 4,67 52 " 5-Cl " " C17H14ClNO2 299,75 186 Tr. 68,30 4,67 4,52 Cal. 68,11 4,71 4,67 53 -N-#-Cl H " " " " 203 Tr. 67,88 4,71 4,47 TABLEAU (suite) ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro Poids Point Point OU SPECTRE R.M.N. de #N-R1 R n Forme Formule bruts moléou- de Code laire fusion ( C) % C H N Cal. 61,09 3,92 4,19 54 #N-#-Cl 5-Cl 1 Base C17H13Cl2NO2 334,19 200 Tr. 61,22 4,04 4,36 Spectre FMN (CDCl3)#ppm = 7,2 à 8 (3 H aromatiques) ; 3,22, m (CH2 55 -N-CH3 5-Br " " C12H12BrNO2 283,14 126 en 3') ; 2,18, s (CH3) ; 2,30, m (CH2 en 4' et 5') Cal. 75,87 5,97 5,53 56 " 5,6- " " C16H15NO2 253,29 97 Tr. 75,13 5,92 5,60 Cal. Tr. Les dérivés de formule (I) et leurs sels ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité thérapeutique, notamment dans le domaine du système nerveux central, plus particulièrement comme anticonvulsivants et analgésiques. L'activité anticonvulsivante a été mise en évidence chez la souris par le test de protection à la léthalité induite par une injection intraveineuse de 0,7 mg/kg de bicuculline selon le protocole décrit par PEREZ de la MCRA dans Biochem. Pharmacol. 22, 2635, (1973). L'activité analgésique a été mise en évidence chez la souris par administration i.p. des dérivés de formule (I) et de leurs sels en utilisant le test de la phénylbenzoquinone selon le protocole décrit par E. SIEGMUND dans Proced. Soc. Exp. Biol. and Med. 95, 729, (1957). La toxicité aiguë est évaluée par voie i.p. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Soc. Exp. Biol. and Ked. 57, 261, (1944); Pour illustrer l'invention, quelques résultats obtenus dans les tests précités avec les dérivés de formule (I) et leurs sels sont rassemblés dans le tableau III ci-après. TABLEAU III Numéros de code Toxicité aiguë Doses efficaces 50 Test à la des composés (souris - DL 50) (DE 50) protégeant phenylbenzoquinone testés (mg/kg/i.p.) contre la léthalité DE 50 induite par la (mg/kg/i.p.) Bioucouline (mg/kg/i.p.) 34 40 % à 400 11 35 60 % à 400 26 36 > 400 30 37 " 100 38 " 56 39 .. 62 40 " 100 4t .. 29,5 42 " 34 43 .. 27,5 30 44 " 115 64 45 " 15 L'écart entre les doses toxiques et les dçses actives permet l'em- ploi en thérapeutique des dérivés de formule (I) et de leurs sels, en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux central (notamment comme anticonvulsivants, et/ou analgésiques). La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principes actifs, au moins l'un des composés choisis parmi les dérivés de formule (I) et les sels pharmaceutiquement acceptables de ces derniers, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions seront administrées par exemple, par voie orale, sous forme de comprimés, dragées ou gélules, à une dose pouvant aller jusqu'à 1 g/ jour, en une ou plusieurs prises, ou par voie intraveineuse ou intramusculaire, sous forme d'ampoules injectables à des dcses pouvant aller jusqu'à 100 mg/ jour, en une ou plusieurs injections. REVENDICATIONS 1. Nouveaux dérivés spiro-1 isobenzofuranniques et spiro-1 isobenzothiophéniques répondant à la formule générale dans laquelle le couple (#C===X, A) prend - soit la valeur #C=0,S) auquel cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une quelconque des significations suivantes : (2, 5-Cl, CH3), (1,4-Cl, oe3 > , (1, 5-Cl, C3H7n), (1, 5-Cl, C4H9n), (1, 5-Cl, C4H3iso), *(1, H, C6H5), (1, 5-Cl, C6H5), (1, H, p-Cl-C6H4), (1, 5-Cl, p-Cl C6H4), (1, 5-Br, CH3), (1, 5,6-CH=CH-CH=CH-,CH3), - soit l'une des valeurs (#CH2, O),- (#CH2, S) et (#CH-C6H5, O), aux quels cas l'ensemble (n, R, R1) prend l'une des significations suivantes : (1, H, CH3), (1, 5-Cl, CH3), l'ensemble (#C===X, A, n, R, R1) ne pouvant toutefois prendre les deux valeurs particulières suivantes : (#CH2, O, 1, H, CH3), ( ?CH2, S, 1, H, CH3)7 ainsi que leurs sels d'addition d'acide minéral ou organique. 2. A titre de médicaments notamment à action au niveau du système nerveux central, les dérivés et sels objet de la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un dérivé ou sel selon la revendication 1, en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de struc tur- particulière dans laquelle n, R et R1 ont les mêmes significations que dans la revendication 1 quand le couple (#C===X, A) y prend la valeur (#C=O, S), ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il consiste à traiter les composés de formule dans laquelle n, R et R1 ont les mêmes significations que dans la formule (Ia) par le pentasulfure de phosphore, puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus. 5. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'un agent basique organique ou minéral et d'un solvant organique aprotique. 6. Procédé selon la revendication 4 ou 5, caractérisé en ce que les composés de formule (II) sont obtenus par condensation des dérivés lithiés des composés de formule dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (II) avec les lactames de formule dans laquelle R1 et n ont les mêmes significations que dans la formule (II). 7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de structure particulière dans laquelle R1, R et n ont les mêmes significations que dans la revendication 1 quand le couple ùC----X, A) y prend la valeur (\ CH2, o), (#CH2, S) ou (\CH-C6H5, O), le couple (R2, A) prenant la valeur (H, O), (H, S) ou (C6H5, O), ainsi que des sels de ces dérivés, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser les dérivés lithiés des composés de formule aans laquelle le couple (R@, A > et n ont la meme signification que dans la formule (Ib), avec la N-méthyl pyrrolidinone ; puis éventuellement à salifier les dérivés obtenus. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les dérivés lithiés des composés de formule (V) sont préparés à partir du n butyl lithium âans l'hexane. 9. A titre d'intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation des dérivés de formule (I), les composés de formule (II) définie à la revendication 4.