Brevet FR2516513A1 — publié le 19830520

La présente invention est relative à de nouveaux dérivés spiro du système cyclique de pyrazolo Eî,5-l l 1,2,4 triazine, reprisent S par la formule générale ( 1) ci-aprs: R 4 f j I 4 ( 1 > dans laquelle R 1 et R 2 représentent-indépendammenrt l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 1 à C 4, R 3 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ramifié ou non, un groupe alcényle en R 4 C 2 à C 5 ou un groupe benzyle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe cyclo- alkyle en C 4 à C 6, un groupe alkyle en C 1 à C 4 à chalne droite ou ramifiée, un groupe benzyle subs- titué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène, et n représente un nombre entier compris entre 4 et 8 inclus, ainsi qu'à un procédé de préparation de ces dérivés et à des compositions pharmaceul:iques les contenant. En conséquence, R 1 et R, peuvent représenter un atome d'hydrogène ou un groupe méthyler R 3 peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, allyle ou benzyle, tandis que R 4 peut représenter un atome d'hydrogène, un groupe méthyle, isopropyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, benzyle ou 2,6-dichlorobenzyle. Les composés représentés par la formule générale (I) sont des composés nouveaux. On connaît certains dérivés de pyrazolo fr,5-dl E 1,2,42 triazine qui offrent quelques similarités avec les composés de formule générale (I), mais qui sont dépourvus de la caractéristique structurale du cycle spiro. On les prépare en faisant réagir l'hydrazide d'acide pyrazolecarboxilique correspondant avec un ester ortho- carboxylique ou du formaldéhyde (J Am Chem Soc 7, 1148 ( 19557, et Heterocycles 14, 1291 ri 98 Q 7) L'activité pharmacologique de ces composés n'est pas connue. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle les composés de formule générale (I) présen- tent d'intéressantes activités thérapeutiques, principale- ment sur le système nerveux central, et peuvent être prépa- rés à partir desmatières de départ représentées par la for- mule générale (II) ci-après: l(l N NH I I R 3 Rh La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés spiro du système cyclique de pyrazolo:1,5-dl D 1,2,4 l triazine de formule générale ( 1), o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydrazide d'acide pyrazolecarboxylique de formule générale (II), o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, avec une cétone cyclique représentée par la formule générale (III) ci-après (c- ,t (III) o N est tel que défini plus haut, après quoi on alkyle éventuellement les composés résultants de formule générale (I). Conformément à un mode de réalisation préféré du procédé objet de la présente invention, la réaction entre un composé de formule générale (II) o R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels que définis plus haut, et un composé de for- mule générale (III), o N est tel que défini plus haut, est réalisée dans un solvant qui est inerte dans ces conditions de réaction, de préférence dans un éther tel que du dioxane, ou dans un hydrocarbure, tel que le benzène, le toluène, le xylène ou dans un hydrocarbure halogéné, tel que le chloro- forme ou dans un mélange de ces solvants ou bien en l'ab- sence d'un solvant quelconque, à une température comprise entre 00 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence au voisinage du point d'ébullition du solvant, et les composés résultants de formule générale (I), o R 1, R 2, R 3, R 4 et N sont tels que définis plus haut, sous réserve que R 3 ou R 4 représente un atome d'hydrogène, sont alkylés avec un composé représenté par la formule générale (IV) ci-après: R X (IV) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C 1 à C 4 à chaîne ramifiée ou non, un groupe cycloalkyle en C 4 à C 6, un groupe alcényle en C 2 à C 5, un groupe benzyle substitué ou non par un ou plusieurs atomes d'halogène et X représente un atome d'halogène ou un groupe 4-méthyl-phényl- sulfonyloxy, dans un solvant qui est inerte dans les condi- tions de la réaction mises en oeuvre, tel que de l'eau, des aldanols, des hydrocarbures, des hydrocarbures halogénés ou dans leurs mélanges, dans un système à une ou deux phases ou bien en l'absence d'un solvant quelconque, en présence d'une base minérale et/ou organique, à une température com- prise entre O C et le point d'ébullition du mélange réac- tionnel, de préférence à la température ambiante Comme bases organiques, on peut utiliser du méthylate ou de l'éthyl- ate de sodium, de l'hydroxyde de tétrabutyl-ammonium, de l'hydroxyde de triéthylbenzyl-ammonium, cette dernière base étant employée éventuellement en quantitéscatalytiques, tandis que de l'hydroxyde de sodium ou de potassium peut être mis en oeuvre en tant que bases minérales. Les composés de formule générale (II) sont des substances connues, ou ils peuvent être préparés selon des procédures décrites dans la Littérature (Gazz Chim Ital. 91, 1461-74 196 17). Les composés de formule générale (III) sont des substances connues, ou il peuvent être prépares selon des méthodes connues (Houben-Weyl: Methoden der Organischen i 6513 Chemie, Ed 4, Vol 17/2 a). Les composés de formule générale (IV) sont des substances connues, ou ils peuvent être prépares selon des méthodes connues (Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Ed 4, Vol 5/4, et Vol 9). Les composés conformes à la présente invention, représentés par la formule générale 'I) et prépares confor- mément à la procédure décrite ci-après, manifestent une intéressante activité sur le système nerveux central. La puissance pharmacologique des conmposés repré- sentés par la formule générale (I) est démontrée à partir d'un composé choisi dans ce but à titre d'exemple, la spiro Ecyclohexane-1,7 '-( 6,7dihydro-2,5,6-triméthyl-pyrazolo Li,5-d 1,2,4 ltriazin-4 ( 5 H)-one)l (exemple 5) L'activité hypnotique est mesurée selon la méthode de Janssen et Alia (J Med Chem 8, 220 L 1965 J) Les résultats obtenus sur différentes espèces animales sont rassemblées dans les tableaux qui vont suivre Le 1 'Ketalar" 2-( 2-chllorophényl)-2- méthyl-amino-cyclohexanonej et l'Hexobarbital (acide 5-méthyl-5-hexénylbarbiturique) sont utilisés à titre de substances de référence. TABLEAU I Effet hypnotique chez la souris Etude comparative des doses hypnotiques minimales (Hmin) Indice Durée Durée DL 50 Thérapeutique COMPOSE Moyenne i. v i v DL 50 du IT = mg/kg Sommeil* mg/kg min (min) Spiro lcyclohexane-1,7 ' 25 6,75 192,5 7,7 ( 6,7-dihydro-2,5,6-tri- méthyl-pyrazolol 1,5-d - f,2, 4 JI triazin-4 ( 5 H) -one)l Ketalar ( 2-l-chloro 25 5,0 62 2,5 phény L 7-2-méthyl-amino- cyclohekanone) Hexobarbital (acide 45 ** 7,2 117,5 2,6 -méthyl-5-hexènylbarbiturique) Hmin = dose hypnotique minimale induisant le sommeil chez tous les animaux pendant une période dépassant 3 minutes. *: dans le cas de la dose Hmin. **: pour une dose de 40 mg/kg, la durée moyenne du sommeil n'est que de 2,6 minutes. 16513 TABLEAU Il Effet hypnotique chez la souris Etude comparative des valeurs de DH 50 Indice DH Durée DL Thérapeutique COMPOSE 50 Moyenne DL du IT 5 mg/kg Sommeil* mg/kg DH E (min) à Spiro úcyclohexane-1,7 ' 17,5 2,8 192,5 i ( 6, 7-dihydro-2,5,6-tri méthyl-pyrazolo î, s-Èl- CI, 2,4 J triaz in-4 ( 5 H) -one)3 Ketalar ( 2-l 2-chloro 14,5 1,7 62 4, 27 phénylj-2-méthyl-amino- cyc lohexanone) Hexobarbital (acide 25 4,1 117,5 4,7 -méthyl 5-hexènylbarbiturique) DH 50 = dose induisant le sommeil chez 50 % des animaux. * dans le cas de la dose DH 50 TABLEAU III Effet hypnotique chez le rat Indice DH Durée DL Thérapeutique COMPOSE 50 Moyenne DL 5 i.V du 1 ** IT mg/kg Somnmeil* mg/kg DH (min) 50 Spiro ccyclohexane-1,7 ' 16 1,5 275 17 ( 6, 7-dihydro-2, 5,6-tri- méthyl-pyrazolol E, 5-a J - El,2,4 l triazin-4 ( 5 H) -one')l Ketalar ( 2-LD-chloro 8 1,9 39,4 4,9 phény-1-2-méthyl-amino- cyc lohexanone) Hexobarbital (acide 17,5 4,45 125 7,14 -xnéthyl-5-hexènylbarbiturique) *=Dans le cas de la dose DH 50 TABLEAU IV Effet hypotique chez le lapin Durée Hmil moyenne DL 50 COMPOSE i du v vo duio. mg/kg sommeil* mg/kg (min) Spirorcyclohexane-1,7 ' 25 6 Approx 325 ( 6,7-dihydro-2,5,6-tri- m-thyl-pyrazolo E 1,5-_d - 1,2,4 triazin-4 ( 5 H)-one) Ketalar ( 2-L 2-chl oro 25 14 phényl 7 2-méthy 1-amino- cyclohexanone) * dars le cas de la dose H Tin Les données des tableaux I et II montrent que l'effet hypnotique du composé conforme à la présente inven- tion est supérieur à celui que manifeste l'Hexobarbital et est analogue à celui du Ketalar, sa toxicité cependant, est notablement inférieure à celle de l'une ou l'autre de ces substances de référence. Par voie de conséquence, l'indice thérapeutique du composé conforme à la présente invention, constituant un indicateur majeur de l'intérêt thérapeutique d'un médica- ment, est de 2 à 3 fois supérieur à celui des substances de référence Mesuré chez les rats, l'indice thérapeutique est plus avantageux dans les deux cas {tableau III). Bien qu'à la dose de 25 mg/kg, le Ketalar induise un plus long sommeil chez les lapins, déjà à une dose de mg/kg, 80 % des animaux sont tués, alors qu'on peut s'attendre à une DL 50 de 300 à 325 mg/kg (tableau IV) avec le composé conforme à la présente invention. Le composé selon l'invention présente un autre avantage par rapport aux autres hypnotiques connus, en ce que la période post-narcotique qui suit le réveil est rela- tivement courte (maximum de 10 à 15 minutes) et qu'elle est dépourvue de tous effets défavorables. Les composés conformes à la présente invention peuvent être utilisés à la fois en thérapeutique humaine et en pratique vétérinaire comme produits narcotiques chi- rurgicaux Les nouveaux composés peuvent être utilisés sous forme d'injections intraveineuses. La dose mise en oeuvre est comprise entre 2,5 et 8 mg/kg de poids corporel. En plus du composant actif, la préparation pharma- ceutique finie peut contenir un véhicule non-toxique liquide, généralement appliqué dans des formulations pharmaceutiques et elle peut être préparée selon des méthodes connues. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne cons- tituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1 Spiro cyclohexane-1,7 '- ( 6,7-dihydro-2,6-diméthylpyrazolo 1,5-d E,2,41 triazin-4 ( 5 H)-one O Le mélange de 9,3 g d'hydrazide d'acide 3 ( 5),N'diméthyl-1 H-pyrazole-5 ( 3)-carboxylique et de 19 ml de cyclohexanone est chauffé à reflux pendant deux heures. Le mélange réactionnel est refroidi et additionné, sous agitation, de 120 ml d'éther de pétrole (p e de 40 à C) Les cristaux formés sont filtrés, lavés avec de l'éther de pétrole et recristallisés dans de l'isopropanol après séchage Rendement 11,85 g ( 84,4 %) P f = 167-169 C. Z 516513 EXEMPLE 2 Spiro cyclopentane-1,7 '-( 6,7-dvhvdro-2,6-diméthylpyrazolo 1,2,4 triazin4 ( 5 H)-one) Le m ange de 5 g d'hydrazide d'acide 3 ( 5),N'-diméthyl 1 Hpyrazole-5 ( 3)-carboxylique et de 12,5 ml de cyclopentanone est chauffé à reflux pendant trois heures Le mélange réac- tionnel est refroidi et additionné de 75 ml d'éther de pétrole (p e de 40 à 70 C) Les cristaux formés sont fil- trés, lavés avec de l'éther de pétrole et recristallisés dans un mélange de benzène-éther de pétrole Rendement: 3,94 g ( 55,2 %) P f: 128 à 130 C. EXEMPLE 3 Spiro cycloheptane-1,7 '-( 6,7-dihydro-2,6-diméthylpyrazolo l,5-d 1,2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one) Le mélange de 5 g d'hydrazide d'acide 3 ( 5),N'diméthyl 1 H-pyrazole-5 ( 3)-carboxylique et de 10 ml de cycloheptanone est chauffé à reflux pendant six heures Les cristaux préci- pités à partir du mélange réactionnel refroidi, sont filtrés, lavés à l'éther de pétrole et recristallisés dans un mélange de benzène-éther de pétrole Rendement 2,93 g ( 36,4 %) P.f = 80 à 82 C. EXEMPLE 4 Spiro rcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro-2,5-diméthylpyrazolo l 21,5-dl E, 2,41 triazin-4 ( 5 H)-one) 1,5 g d'hydrazide d'acide 3 ( 5),N'-diméthyl-l H- pyrazole-5 ( 3)-carboxylique est dissous dans 7,5 ml de cyclohexanone et la solution résultante est agitée pendant trois heures à la température ambiante La solution est inoculée par un cristal, ou bien la paroi du flacon est grattée avec une baguette de verre pour induire la cristal- lisation, puis l'agitation est poursuivie pendant deux autres heures, la suspension est filtrée et les cristaux lavés avec de l'éther de pétrole Rendement 1,39 g ( 61,7 %). P.f = 70 à 72 C. EXEMPLE 5 Spiro rcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro-2,5,6-triméthylpyrazolo -15 l,2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one)g On ajoute 0,7 g de sodium métallique dissous dans 30 ml de méthanol et 5,6 g de p-toluènesulfonate de méthyle à 7 g de spiro r cyclohexane- 1,7 '-( 6,7-dihydro-2,6-diméthyl-pyrazolo l, 5-dl l 2,2 triazin-4 ( 5 H)-one)l (Exemple 1), dissous dans 90 ml de métha- nol La solution est agitée pendant trois heures à la tempé- rature ambiante, puis une autre portion de 0,7 g de sodium métallique dissous dans 30 ml de méthanol et de 5,6 g de - p-toluènesulfonate de méthyle est ajoutée L'agitation est poursuivie pendant trois autres heures à la température ambiante Le mélange est filtré, puis le méthanol est évaporé. Le résidu est repris par un mélange de 100 ml de chloroforme et de 20 ml d'eau, les phases sont séparées et l'extraction aqueuse est répétée à trois autres reprises La couche chloro- formique est séchée et évaporée jusqu'à siccité Rendement 6,54 g ( 87,9 %) P f 80 à 82 C. EXEMPLE 6 Spiro jyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro-2,6-diméthyl-5-éthyl- pyrazolo P,5-j L,2,f triazin -4 ( 5 H)-one) Méthode ar 2,34 g de spiro lcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro- 2,6-diméthyl-pyrazolo l,5-dl 1,2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one 4 (Exemple 1), 3,4 g de sulfate acide de tétrabutyl-ammonium et 2 mi d'iodure d'éthyle, sont dissous dans un mélange de 20 ml d'hydroxyde de sodium à 20 % et 20 ml de chloroforme et le système est agité pendant douze heures à la température ambiante Les deux couches sont séparées, la couche chloro- formique est lavée à six reprises avec des portions de 3 ml d'eau, puis évaporée après séchage Le produit résultant est repris par de l'éther ( 20 ml) et filtré L'éther est évaporé et laisse 2,0 g ( 76,3 %) du produit; p f = 88 à 900 C. Méthode b) 2,34 g de spiro lcyclohexane-17 '-( 6,7-dihydro- 2,6-diméthyl-pvrazolo 1 15-d F 1,2,41 triazin-4 ( 5 H)-one)l sont dissous dans 10,9 ml de solution d'hydroxyde de potassium dans du méthanol (la teneur en hydroxyde de potassium est de 10,25 g/100 ml) On ajoute 1 ml d'iodure d'éthyle à cette solution et on agite pendant 1 heure à la température ambiante, puis on introduit une autre portion de 1 ml d'iodure d'6thyle et on poursuit l'agitation pen- dant deux heures supplimentaires Enfin, on laisse reposer le mélange réactionnel pendant seize heures Apres filtra- tion, le filtrat est évaporé, le résidu est repris par un mélange de 40 ml de chloroforme et de 20 mi d'eau, puis il est séparé La couche chloroforrique est lavée â quatre reprises avec: 20 ml d'eau La couche chloroformique est séchée et évaporée Rendement 2,30 g ( 90,8 %) P f = 88 à C. EXEMPLE 7 Spiro cyclohexane-1 l,7 '-( 6,7 ihydro-26-dimthi-5- benzy 1-P Yrazolo 1,2 triazin-4 ( 5 H)-one)1 Méthode a) 1,17 g de spiro Lcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro- 2,6-diméthyl-pyrazoio F,5-dj,2,4 lJ triazin-4 ( 5 H)-one) (Exemple 1) est dissous dans 50 ml d'éthanol et une solu- tion de 0,23 g de sodium métallique dans 10 ml d'éthanol est ajoutée, puis 0,55 ml de chlorure de benzyle est ajouté à la solution, qui est agitée pendant une heure à la tempé- rature ambiante On ajoute ensuite une autre portion de 0,55 ml de chlorure de benzyle au mélange réactionnel et on poursuit l'agitation pendant crois autres heures, puis on laisse reposer le système pendant une nuit Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé Le résidu est repris par un mélange de 20 ml de chloroforme et de 10 ml d'eau, les couches sont séparées et la couche chloroformique est extraite à trois autres reprises avec des portions de 10 ral d'eau La couche chloroformique est séchée, évaporée et le résidu est recristallisé dans du méthanol Rendement 1,05 g ( 64,7 %) P f = 125 à 127 C. M 6thode b) On agite pendant 5 heures à la température ambiante, un mélange comprenant 1,17 g de spiro lcyclohliexane- 1,7 ' ( 6,7-dihydro-2,6-diméthyl-pirazolo _,5-_ 1,2,4 triazin- 4 ( 5 H)-one), 1,1 ml de chlorure de benzyle, 0,1 g de chlorure de triéthyl-benzyl-ammoniumr, 2 g d'hydroxyde de sodium, 10 ml de chloroforme et 10 ml d'eau Les couches sont séparées, la couche chioroformique est lavée à cinq reprises avec 5 ml d'eau, séchée et évaporée Le résidu est recristallisé dans du méthanol Rendement 1,2 g ( 73,9 %). P f = 124 à 126 C. Les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 7 sont appliqués pour préparer les composés suivants, réunis 'dans le tableau V. TABLEAU V Exemple C O M P O S E P F OC N 8 Spirolcyclopentane-1,7 '-( 6,7-dihydro 162-164 6-cyclopentyl-2-méthyl-pyrazolo l,5-d l 1,2,4 l triazin-4 ( 5 H)onel 9 Spiro Byclopentane-1,7 '-( 6,7-dihydro 82-83 2,5,6-triméthylpyrazolo 1,5-di ,2,4 triazin-4 ( 5 H)-oneç Spiro Lcyclohexane-1,7 '-( 6,7dihydro 166-167 2-méthyl-6-isopropyl-pyrazolo Il 5-ll E 1,2,4 triazin-4 ( 5 H)-one- il Spiro Ecyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro 203-205 6-cyclopentyl-2-méthylpyrazolo l 1,5, 2, triazin-4 ( 5 H)-one) 16513 1 5 Tableau V (suite) 12 Spiro lCyclohexane-1,71 ( 6,7-dihydro 215-217 6cyclohexyl-2-méthyl-pyrazolo El 5 2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one 13 Spiro clohexane-1,71-( 6,7-dihydro 240-242 6-( 2,6-dichlorobenzyl)-2-méthyl- pyrazolo 1,5-d 2,4 l triazin- 4 ( 5 H)-one) 14 Spiro lCyclohexane-1,71-( 6,7-dihydro 55-57 2,5-diméthyl6-isopropyl-pyrazolo 11, 5-1 l rl,2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one)l Spiro Ecyclahexane-1,71-( 6,7-dihydro 157-159 6-cyclohexyl-2,5-diméthylpyrazolo Il 5-ii El 12,4 l triazin-4 ( 5 H)-one l) 16 Spiro lCyclohexane1,71-( 6,7-dihydro 231-232 6-( 2,6-dichlorobenzyl)-5-méthyl- pyrazolo Il 5 Èl Il 2,4 l triazin-4 ( 5 H)- one U 17 Spiro lCyclohexane-1,71-( 6,7-dihydro 80-82 2,6-diméthyl-5isopropyl-pvrazolo Il 15 l El 2,Al triazin-4 ( 5 H)-onel) 18 Spiro Icyclohexane-1,71-( 6,7-dihydro 89-91 -n-butyl-2,6-diméthyl-pyrazolo 11, 5-IlEl,2,4 l triazin-4 ( 5 H)-onel) 19 Spiro lCyclohexane-1,71-( 6,7dihydro 166-168 3,6-diméthyl-pyrazolo l 5- 112 Il 2, triazin-4 ( 5 H)-one il Spiro lCyclohexane-1,71-( 6,7-dihydro; 133-135 3,5,6-triméthyl-pyrazolo 1,5- Li-, 2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one) 21 Spiro lCycloheptane-1,71-( 6,7dihydro 104-106 2,5,6-triméthyl-pyrazolo 1,5-d 2,4 l triazin-4 ( 5 H)-one Tableau V (suite) 22 Spiro lcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro 103-105 6benzyl-2-méthyl-pyrazolo l 1,5-dl E 1, 2,4 triazin-4 ( 5 H)-onej 23 Spiro Lcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro 59-61 -allyl-2,6-diméthyl-pyrazolo l 1,5_ E 2,43 triazin-4 ( 5 H)-one EXEMPLE 24 Préparation d'une composition pharmaceutique Une ampoule renferme les composants suivants: Spiro lcyclohexane-1,7 '-( 6,7-dihydro-2,5,6 250 mg triméthyl-pyrazolo I 1,5-7 l 2, 4 triazin- 4 ( 5 H)-one)j Huile de ricin éthoxylée* 1 ml Solution physiologique de chlorure de sodium 5 ml ad (USP XX). *Peut être achetée chez BASF AG (Ludwigshafen, RFA), sous la dénomination commerciale I"Chremophor EL". Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'inven- tion ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisa- tion et d'application qui viennent d'être décrits de fagon plus explicite; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'espirt du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée, de la présente invention. REVENDICATIONS 1) Dérivés spiro du système cyclique de pyrazolo l 1,5-dl l 1,2,41, caractérisés en ce qu'ils sont représentés par la formule générale (I) ciaprès: (CHO, j dans laquelle R 1 et R 2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène cu un groupe alkyle en C 1 i C 4 à R 3 représente un atore d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ramifié ou non, un uroupe alcényle en - C 2 à C 5 on un groupe benzyle, R 4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1 à C 4 ramifie ou non, un groupe cycloalkyle en C 4 à CG, un groupe benzyle ou un groupe benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et n représente un nombre entier compris entre 4 et 8. 2) Derivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de la spiro lcyciohexane-1 7 -i 6,7-dihydro- 2,5,6-trimxthyl-pyrazolo G 05-d U,2,4 J triazin-4 ( 5-H)-one 3) Procédé de préparation de nouveaux dérivés spiro du système cyclique de pyrazolo E 5-d-lkr 2 D 4 triazine de formule générale (I), selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un hydrazide d'acide pyrazole- carboxylique représenté par la formule générale (II) ci-après: Rn H ôN-NH R 3 Re (II) dans laquelle R 1, R 2, R 3 et R 4 sont tels haut, avec une cétone cyclique représentée par (III) ci-après: que définis plus la formule générale (III) o N est tel que défini plus haut, dans un solvant ou en l'absence de solvant, et en ce qu'on alkyle éventuellement les composés résultants de formule générale (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3, R 4 et n sont tels que définis plus haut, sous réserve que R 3 ou R 4 est un atome d'hydrogène, avec un composé qui répond à la formule générale (IV) ci-après: Z 516513 R X (IV) dans laquelle: R représente un groupe alkyle en C 1 à C 4, ramifié ou non, ou un groupe cycloalkyle en C 4 à C 6, alcényle en C 2 à C 5, ben- zyle ou benzyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène et o X représente un atome d'halogène ou un groupe 4-mnéthyl-phényl-sulfonyloxy-, en présence d'une base minérale et/ou organique. 4) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on utilise un excès du composé de formule générale (III) comme solvant. ) Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on alkyle les composés de formule générale (I} o R 1, R 2, R 3, R 4 et N sont tels que définis plus haut, sous réserve que R 3 et/ou R 4 représentent un atome d'hydrogène, en présence d'hydroxyde de sodium ou de potassium et d'une base ammonium quaternaire, de préférence l'hydroxyde de tétrabutylammonium ou de triéthylbenzylammonium, dans un système à deux phases. 6) Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que constituant actif, au moins un composé de formule générale (I) dans laquelle R 1, R 2, R 3 R et N sont tels que définis dans la revendication 1, ainsi qu'un support et/ou un additif solide ou liquide, non toxi- que, inerte, classique. 7) Procédé de préparation de compositions harmaceutiques selon la revendications 6, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule générale (I), avec des supports et/ou des additifs classiques, inertes, non-toxiques, solides ou liquides.