Brevet FR2521567A1 — publié le 19830819

La présente invention concerne de nouveaux dérivés sté- roides 17 ( 20)nitro, leur procédé de préparation, et leur application à la préparation de corticostéroides. L'invention a pour objet les composés de formule I () dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R 1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R 2 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. Lorsque R 1 représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle substitué par une fonction oxygénée, il s'agit de préférence du radical hydroxy méthyle ou hydroxy éthyle, du radical formyle ou du radical acétyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle substitué par une fonction azotée, il s'agit de préférence du radical cyano, ou du radical amino méthyle ou amino éthyle. Lorsque R 1 représente un radical alkyle substitué par un halogène, il s'agit de préférence d'un radical -CH 2 Hal, dans lequel Hal représente un atome d'halogène, comme par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome. Lorsque R 1 représente un radical alkényle, il s'agit de préférence du radical vinyle ou allyle. 1 - -2- Lorsque R 1 représente un radical alkynyle, il s'agit de préférence du radical éthynyle. R 2 représente de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons, il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1 ( 2), 3 ( 4), 4 ( 5) ou 9 ( 11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3 ( 4) et 5 ( 6) ou en 4 ( 5) et 6 ( 7) ou en 1 ( 2) et 4 ( 5) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, ou d'un système de trois doubles liaisons 1 ( 2), 4 ( 5), 6 ( 7). Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une fonction hydroxyle en 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones)il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3 ou en 11. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome en position 6 ou 9 a par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7, en 16 " ou en 16 f. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radi- cal méthoxy ou éthoxy en 3 ou 110. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence du radi- cal vinyle ou allyle en position 111 par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radi- cal éthynyle en position 11 p par exemple. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés de formule I pour lesquels R 2 représente un radical méthyle et ceux pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène i 5 ou un radical méthyle On peut également citer comme composés tout spécialement visés, les composés répondant à la formule (IA) / -3 - dans laquelle R 1, R 2, C et D sont définis comme précédemment, et notamment les composés répondant à la formule (I'A) HO 02 (I A) dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme ci-dessus. L'invention a naturellement ut particulièrement pour objet, le composé de formule I dont la préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale. Les produits de formule I sont d'un très grand intérêt industriel Ils sont en effet préparés directement avec d'excel- lents rendements à partir des composés 17 cétoniques correspondant par un procédé simple et économique; ils peuvent être facilement transformés en composés 21-acétoxy-20-oxo corticostéroldes portant ou non une double liaison en 16 ( 17), sans qu'il soit nécessaire d'isoler les produits intermédiaires obtenus. Les composés de formule I peuvent servir notamment à préparer les produits décrits dans la demande de brevet allemand 2 521 231, dans le brevet français 1 058 850, dans le brevet américain 3445490. Les produits de formule I peuvent donc être utilisés dans la préparation de produits présentant-un très grand intérêt comme médicaments, comme par exemple la triamcinoloneet ses dérivés. L'invention a également pour objet un procédé de prépa- ration des composés de formule I caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (II) dans laquelle A, B, C, D, R 1 et R 2 sont définis comme précedemment à l'action du nitrométhane en présence d'un catalyseurbasique pour obtenir le composé de formule I correspondant. Ai - - 2521567 Comme catalyseur basique on utilise de préférence une amine, comme par exemple l'éthylène diamine, ou encore la triméthylène diamine ou la tétraméthylène diamine. L'invention a naturellement plus particulièrement pour objet, la préparation des composés préférés de l'invention, et notamment la préparation des composés de formule IA R 2 R 2 (IA) HO dans laquelle R 1, R 2, C et D sont définis comme précédemment et tout particulièrement la préparation des composés de formule I'A, dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment. L'invention a bien entendu tout spécialement pour objet la préparation décrite dans la partie expérimentale dans laquelle le produit de formule II utilisé est le 3 P-hydroxy androst-5-en-17-one et le produit de formule I obtenu est le -hydroxy-17-(nitro méthylène) androst-5-ène. L'invention a également pour objet l'application des composés de formule I tels que définis précédemment, caracté- risée en ce que l'on soumet un composé de formule I à l'action d'un aldéhyde RCHO dans lequel R représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (III) -5- R OH C-NO 2 'H (III) dans laquelle A, B CD R, R 1 et R 2 sont définis comme précéde- mment, que l'on soumet à l'action d'un agent d&estérification pour obtenir le composé de formule (IV) 2 (IV) dans laquelle Ac représente le reste d'un radical acyle renfer- mant de I à 48 atomes de carbone que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé R de formule (V) (V) que l'on soumet à un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule (VI) L Ac (VI) Dans un mode b réalisation préféré, l'aldéhyde utilisé est le formaldéhyde ou l'acétaldéhyde. _ 6 2 _ 2521567 l'agent d'estérification est l'acide acétique, l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle ou tout autre anhydride ou chlorure d'acide utilisé avec ou sans catalyseur; l'agent de réduction du groupement nitro est le chlorure chro- meux ou trichlorure de titane; l'agent de clivage du groupement oxime est une solution aqueuse de trichlorure de titane ou l'acide acétique en présence de nitrate alcalin ou un acide minéral aqueux en présence d'un al- déhyde. L'invention a également pour objet une variante plication qui vient d'être décrite, caractérisée en ce soumet un composé de formule (I) R 2 H R 2 Co_" de l'ap- que l'on (I) dans laquelle A, B, C, D, R 1 et R 2 sont définis comme précédem- ment d'abord à l'action d'un agent de réduction de la double liaison 17 ( 20) pour obtenir le composé de formule (VII) H -H H (VII) que l'on soumet ensuite à la suite des réactions indiquées ci-dessus, c'est-à-dire d'abord à l'action d'un aldéhyde pour obtenir le composé de formule III' R 2 OH NO 2 2 ' (III') dans laquelle A, B, C, D, R, Ret R 2 sont définis commepréecdemment que l'on soumet à l'action d'un agent d'estérification pour obtenir le composé de formule (IV') R A @ XR D (Iv') dans laquelle Ac représente le reste d'un radical acyle renfer- mant de I à 18 atomes de carbone, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le R composé de formule (V') R O Ac /-NOH (') que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule (VI') correspondant -O Ac O (VI') L'agent de réduction de la double liaison conjuguée est de préférence un borohydrure alcalin comme par exemple le borohydru- re de sodium; les autres réactifs utilisés de façon préférentielle sont ceux indiqués ci-dessus. L'invention a tout naturellement-plus particulièrement pour objet l'application des composés préférés de l'invention comme les composés IA et I'A L'invention a plus spécialement pour objet l'application décrite dans la partie expérimentale, caractérisée en ce que le produiit de formule I utilisé est le 3 h Ydroxy 17-(nitratthylène) anrdrost- -ène que l'on sozmt à l'action d'un agent de formylation pour obtenir le 7 - composé de formule O HO - que l'on soumet à l'action d'un agent d'acétylation pour obtenir le composé de formule -O Ac A dans laquelle Ac représente le radical acétyle que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule Ac OH Ac O que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule Ac L'invention a encore pour objet l'application caractérisée en ce que le produit de formule I utilisé est le 3 $-hydroxy-17- (nitro méthylène)androst-5-ène que l'on soumet à l'action de réduc- tion pour obtenir le composé de formule H que l'on soumet à l'action d'un agent de formylation pour obtenir le composé de formule que l'on soumet à l'action d'un agent d'acétylation pour obtenir le composé de formule NO 2, Ac O dàns laquelle Ac représente un radical acétyle, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule O Ac Ac O que l'on soumet à un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule 9- - 252 1567 Ac O v Les composés obtenus lors de l'application qui vient d'être décrite, ainsi que ceux de la variante sont des produits chimiques nouveaux L'invention a donc également pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, les produits de formule III, IV, V, VI, VII, III', IV', V' et VI'. L'invention à pour objet à titre de réactif de nitrométhyla- tion, le nitrométhane par réaction du nitrométhylate On entend les réactions du type H R o 0 RD) 02 R' C'est ainsi que l'on peut obtenir la nitrométhylation de la -té- tralone portée en annexe selon le schéma OCNO L'invention a naturellement tout particulièrement pour ob- jet, les produits décrits dans la partie expérimentale. EXEMPLE 1: 30-hydroxy 17-(nitrométhylàne)androst-5-ène. On chauffe au reflux sous atmosphère d'azote une solution renfermant 8,7 g de 35 hydroxyandro'st-5-èn 17-one dans 150 cm 3 de nitrométhane pour distiller 10 cm 3 de nitrométhane. On ajoute 0,1 cm 3 d'éthylènediamine et on chauffe le mélange au reflux pendant 5060 heures On chasse le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans le dichlorométhane et le filtre sur silice en éluant par le mélange éther-dichlorométhane ( 1/1) On chasse le solvant organique sous pression réduite On obtient ainsi 9,9 g du produit recherché fondant à 118 122 C Le produit cristallise avec unpdemi mole de méthanol F = 165 a 168 C. (m)D =-88 (C = 0,76 % méthanol). RMN C C 14 ppm 6,65 1 H, large 20 H 11 2521567 ,25 1 H, large 6 H 1,05 3 H, singulet 10 CH 3 0,95 3 H, singulet 13 CH 3 Application 1: 3 21 _-diacétox E-prégnna 516-dièn 20-one. Stade A: 3 P,21-dihydroxy 20-nitro prégna 5,16-diène et diacétate correspondant. On maintient sous agitation à la température ambiante pendant 30 minutes, un mélange renfermant une suspension de 500 mg de 30-hydroxy 17(nitrométhylène) androst 5-ène dans 1010 cm 3 d'isopropanol, 2 cm 3 d'une solution aqueuse de formal- déhyde et 1 cm 3 de triéthylamine On verse le mélange réaction- nel dans une solution aqueuse d'acide acétique On agite pendant minutes, filtre et sèche le produit obtenu On obtient ainsi 511 mg de produit recherché sous forme de diacétate qui fond à 155-1630 C. (a)D = -52 (c = 0,48 % CH C 13) RMN CC 14 ppm ,95: 1 H large 16 H ,30: 1 H large 6 H 4,9-5,1: 1 H large 20 H 4,1-4,6: 3 H large 3 H et 21 H 2,05 et 1,97: 6 H, singulet acétate 1,10: 3 H, singulet 10-CH 3 0,85: 3 H, singulet 13-CH 3 Stade B: 20-oxime de 3 p 21-diacétoxy prégna 5,16-dièn- -one. On ajoute 6 cm 3 d'une solution d'acide chlorhydrique con- centré et 1,8 g de poudre de zinc à une solution renfermant 3 g de Cr C 13-6 H 20 dans 14 cm 3 d'eau On filtre la solution obtenue et la verse dans une solution renfermant 1 g de 39-21- dihydroxy 20-nitro prégna 5,16-diène dans 150 cm 3 d'acétone. Après 6 heures d'agitation, on verse la solution obtenue dans une solution aqueuse de chlorure de sodium et extrait à l'éther. On lave la phase éthérée à l'eau salée et la sèche On filtre sur silice, évapore à sec et obtient un solide blanc cristalli- sé, 830 mg fondant à 173-176 C (a)D = -42 (c = 1,06 % CHC 13) RMN CC 14 ppm ,97: 1 H large 16 H ,27: 1 H large 6 H * 1 ' - à' 2521567 4,88: 2 H, singulet 21-CH 2 4,3 4,7: 1 H large 3 H 2,04 et 2,00: 6 H, singulet acétate 1,05: 3 H, singulet 10-CH 3 0,94: 3 H, singulet 13-CH Stade C: 321-diacétoxy prégna 5,16-dièn 20-one. On ajoute 6,5 cm 3 d'une solution aqueuse de trichlorure de titane dans une suspension renfermant 800 mg de 20-oxime de 3,21-diacétoxy prégna 5, 16-dièn-20-one, 16 cm 3 d'acide acétique et 6 cm 3 d'acétone contenant 2, 4 g d'acétate d'ammonium: On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 6 heures, le verse dans l'eau, et extrait à l'éther On lave la phase éthérée et la sèche On filtre sur silice On obtient après évaporation 766 mg d'un solide blanc fondant à 154-156 C. (a)D = -390 (c = 0,95 % CH C 13) Exemple 2: 3,4-dihydro 2-nitrométhane naphtalène. Me NO 2 (NH 2 Une solution de 220 mg de P-tétralone dans 3 cm 3 de nitro- méthane contenant environ 15 mg d'éthylène diamine, est chauffée à 75 C sous azote pendant 18 heures L'excès de nitrométhane est évaporé sous pression réduite et le résidu est chromatogra- phié sur silice (benzène-pentane 2/3) On obtient 232 mg de produit brut que l'on recristallise dans le pentane, F = 29-31 C. Spectre IR: max 1550 cm-1, RMN CD C 13 ppm 6,9 ( 4 H, aromatiques) 6,4 ( 1 H, singulet large, H éthylénique) 4,9 ( 2 H, singulet -CH 2-N 2) 2,3-3:0 ( 4 H, m, -CH 2). Analyse Trouvé: C% 69,96 H % 5,88 N % 7,49 Calculé: 69,83 5,86 7,40 Applications 2: Préparation du 35-21-diacétoxy pregn-5-en-20- one. 13 - 1) Z 17-nitrométhl 3 c-hzdroxd androst-5-ène. __ __ _ ____ ___ _ _ __ __ __ A une suspension de 0,5 g de 17-nitrométhylène 3 p-hydro- xy androst-5-ène dans 15 cm 3 d'isopropanol, on ajoute, peu à peu en 10 minutes, environ 100 mg de botohydrure de sodium. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 heures, verse dans 300 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 1 % On filtre, sèche et obtient 0,5 g de produit attendu, F = 178-181 C (méthanol). (")D- 70 (c = 1 % CHC 13) Spectre IR: max 1540 cm-1 RMN CDC 13 ppm ,25 ( 1 H, m, 6-H) 4,25 ( 2 H, m, 20-CH 2) 3,4 ( 1 H, large, 3 O-H) 1,05 ( 3 H, singulet, 19-CH 3) 0,7 ( 3 H, singulet, 18-CH 3). 2) 3 f-21-diacétoxy E 20-nitro-pregn-5-ène. A une suspension de I g de 173-nitrométhyl 33-hydroxy andro- st-5-ène dans 20 cm 3 d'isopropanol, on ajoute 4 cm 3 de formol et 2 cm 3 de triéthylamine On agite à température ambiante pendant 40-50 minutes puis verse dans 200 cm 3 d'une solution aqueuse d'acide acétique à 2,5 % On filtre et sèche et obtient 1,07 g de produit attendu. F = 187-195 C (méthanol). (")D = -22 (c = 0,4 % CHC 13) 3) 30-21-diacétoxyr 5-_n-2 _one A une solution de 200 mg de 3 P-21-diacétoxy 20-nitro- pregn-5-ène dans 35 cm 3 d'acétone on ajoute sous azote une solution filtrée de chlorure chromeux (préparée à partir de 0,6 g de Cr C 13-6 H 20 et de 0,3 g de zinc en poudre dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1,5 cm 3 d'acide concen- tré et 2,5 cm 3 d'eau) Après 2-3 minutes, on verse le mélange dans l'eau et extrait avec du dichlorométhane La phase organi- que est séchée et évaporée et le résidu est dissous dans 4 cm 3 d'acide acétique On ajoute goutte à goutte 2,5 cm 3 d'une solution aqueuse de nitrite de sodium, puis 4 cm 3 d'acide acé- tique Le mélange est bouilli pendant 10 minutes, versé dans l'eau, neutralisé par le carbonate de sodium et extrait avec le dichlorométhane La phase organique est séchée, filtrée sur silice et évaporée pour donner 149 mg de produit attendu. 14 - F = 162-164 e C OED= + ? 20 (c = 0,7 9 % CH C 13) (Lit ( 1)' F = 1661680 C; (ED= + 270) ( 1) 1 Marquet et J Jacques, Bull Soc Chim Fr 1962, go. '1 r7 L,,Fi JIFU À REVENDICATIONS 1 ) Les composés de formule (I) R 2 - '% S NO dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène, un radical. alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué par une fonction oxygénée ou azotée ou par un atome d'halogène, ou R 1 représente un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R 2 représente un radical alkyle renfermant de I à 4 atomes de carbone, les noyaux A, B, C et D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkyloxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle et alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone. ) Les composés de formule I tels que définis à la revendicatiaon I pour lesquels R 2 représente un radical méthyle. 3 ) Les composés de formule I tels que définis à la revendication I ou 2 pour lesquels R 1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 4 ) Les composés tels que définis à la revendication 1, répondant à la formule (IA) R 02 (IA) HO dans laquelle R 1, R 2, C et D sont définis comme dans la revendi- cation 1. - 2 e 21 47 16 - ) Les composés tels que définis à la revendication 4, répon- dant à la formule ('A) A)l A HO NQ 2 (I'A) dans laquelle Ri et R 2 sont définis comme dans la revendicatbn 1. ) Le composé tel que défini à la revendication 1 dont le nom suit: le 30-hydroxy 17-(nitro méthylène)androst-5-ène. ) Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II) (II) dans laquelle A, B, C, D, R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1, à l'action du nitrométhane en présence d'un catalyseur basique pour obtenir le composé de formule I correspondant. 8 ) Procédé de préparation des composés de formule I tel que défini à la revendication 7 caractérisé en ce que le catalyseur basique est une amine. 9 ) Procédé de préparation des composés de formule I tel que défini à la revendication 8 caractérisé en ce que l'amine est 1 'éthylène diamine. ) Procédé de préparation tel que défini à l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le produit de formule II utilisé est le 3 P-hydroxy androst-5-èn -17-one et le produit de formule I obtenu est le 3 a-hydroxy 17-(nitro- méthylène) androst-5-ène. 11 ) Application des composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce que 252 1 567 17 - l'on soumet un composé de formule I à l'action d'un aldéhyde RCHO dans lequel R représente un atome d'hydrogène-ou un radical alkyle renfermant de 1 à 18 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule III L OH l I' 1 C 2 C-NO 2 Dc 1 > KH (III) dans laquelle A, B, C, D, R 1 et R 2 sont définis revendication 1 que l'on soumet à l'action d'un cation pour obtenir le composé de formule IV comme dans la agent d'éstérifi- (IV) dans laquelle Ac représente le reste d'un radical acyle renfer- mant de 1 àAB atomes de carbone que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule (V) R O Ac R 2 NOH (V) que l'on soumet à un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule (VI) R (VI) l1 22521567 ) Application selon la revendication 11 caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule I e (VII) R 2 R CD (VII) que l'on soumet ensuite à la suite des réactions indiquées à la revendication 11 c'est-à-dire à l'action d'un aldéhyde RCHO renfermant de 1 à 18 atomes de carbone pour obtenir le composé de formule III' R OH R 2 dans laquelle A, B, C, D, R 1 et R 2 sont définis comme dans la revendication 1 et R est défini comme dans la revendication 11 > que l'on soumet à 1 'actbn d'un-agent -d'ea-trficationpdur obtenir le-composé de formule (IV') R 2 (Iv') A -1 R 1 19 - dans laquelle Ac représente le reste d'un radical acyle renfer- mant de 1 à 18 atomes de carbone, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule (V') OA NOH 0 (VI') 13 ) Application selon la revendication 11,caractérisée en ce que le produit de formule I utilisé est le 30-hydroxy 17 (nitro méthylêne)androst-5-ène que l'on soumet à l'action d'un agent de formy- lation pour obtenir le composé de formule HO 2 que l'on soumet à l'action d'un agent d'acétylation pour obtenir le composé de formule dans laquelle Ac représente le radical acétyle que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule Ac O - que l'on soumet à l'action d'un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule -_O Ac /X 1 l O 14 ) Application selon la revendication 12/caractérisée en ce que le produit de formule I utilisé est le 30-hydroxy ( 17-nitro- Méthylène)androst-5-ène que l'on soumet à l'actioi de réduction pour obtenir le composé de formule H que l'on soumet à l'action d'un agent de formylation pour obtenir le composé de formule 21 - que l'on soumet à l'action d'un agent d'acétylation pour obtenir le composé de formule NO 2 *O Ac- Ac O dans laquelle Ac représente un radical acétyle, que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction du groupement nitro pour obtenir le composé de formule O Ac NOH Ac O que l'on soumet à un agent de clivage de la fonction oxime pour obtenir le composé de formule Ac O