Brevet FR2517208A1 — publié le 19830603

La présente invention a trait au domaine du nettoyage et des traitements antiseptiques de divers moyens prothésiques et en particulier des lentilles de contact oculaires ainsi que des appareils auditifs ou prothèses auriculaires. Elle concerne tout spécialement des compositions aptes à assurer le nettoyage, la conservation, l'humidification et la stérilisation de telles prothèses. Depuis l'apparition déjà ancienne sur le marché des lentilles de contact dites dures, généralement à base de polyméthacrylate de méthyle réticulé par du diméthacrylate dthydroxyethyle, et plus récemment des lentilles oculaires dites molles, le plus souvent en polyméthacrylate d'hydroxyéthyle (ou polyhéma) réticulé par le diméthacrylate d'hydroxyéthyle, de nombreux produits et procédés de nettoyage et de stérilisation ont été préconisés.Dans le cas, en particulier, des lentilles molles où le pouvoir d'adsorption des principes actifs médicamenteux ou antimicrobiens est important, il se produit fréquemment des concentrations ou adsorptions des agents stérilisants -par exemple chlorure de benzalkonium, thimérosal, acétate phénylmercurique...etc- qui donnent lieu à des dépassements de limites de sécurité et entraînent des irritations et des endommagements des cellules de l'oeil. En outre, ces lentilles forment des complexes, généralement inactifs, avec les agents précités de traitement mais si de tels agents sont libérés trop rapidement à proximité de la cornée, ils peuvent entraîner des lésions cornéennes. Enfin, le rincage des lentilles molles ou dures avec des solutions salines stériles multidoses est loin d'être commode pour la stérilisation des prothèses. L'invention a pour but de proposer un nouveau moyen de nettoyage et de stérilisation ne présentant pas les inconvénients précités et apte à convenir aussi bien pour les diverses catégories de lentilles molles (en gel polyhéma ou semi-rigides) et de lentilles dures que pour d'autres prothèses à laver et aseptiser fréquemment comme, notamment, les dispositifs et systèmes auditifs. I1 a en effet été découvert, de façon surprenante, qu'un polymère séquencé de type polyhexamethylène biguanide, utilisé en solution aqueuse3 constituait un excellent agent de stérilisation de protheses, notamment de lentilles de contact molles, semi-rigides et dures, sans que soit atteinte une concentration en agent actif qui puisse irriter l'oeil et ses formations annexes. Conformément a sa définition la plus générale, la nouvelle composition de nettoyage et stérilisation selon l'invention est essentiellement caractérisée en ce qu'elle renferme comme agent actif une quantité efficace de polyhexaméthylène biguanide, polymère séquencé de formule CH3 FCH2)6 - KH - Cj - WH - C - (I) NH NE dans laquelle n est un nombre entier compris entre 4 et 7 et correspondant a un poids moléculaire généralement compris entre 900 et 1 300. De tels polymères de la biguanide (ou amidinoguanidine H2N - C (= NH) - NH - C (= NH) - NH2) sont des produits connus en soi et l'on a, par exemple, préconisé l'emploi du composé de formule (I) où n = 4 comme adjuvant dans l'industrie alimentaire (produit commer cialisé sous la marque déposée VANTOCIL par la société ICI). En pratique la composition de l'invention comprend généralement 0,001 a 1 % en poids de polyhexaméthylène biguanide (p.h.b.) soit sous forme de base libre soit sous forme de l'un de ses sels comme par exemple le chlorhydrate ou autre. Lorsqu'elle est utilisée sous forme de solution aqueuse, celle-ci est avantageusement rendue isotonique par tout agent approprié comme par exemple : chlorure ou nitrate de sodium pour des concentrations inférieures a 0,02 % de p.h.b. ; citrate de sodium, glucose, propylèneglycol, glycérol, mannitol, lactose, acide borique... pour des concentrations plus elevées de p.h.b. De préférence, le pH de la solution est ajusté a une valeur comprise entre 4 et 9 et avantageusement voisine de 7 afin que les lentilles ne créent pas d'impression désagréable lorsqu'elles sont posées sur l'oeil. En outre, les compositions selon l'invention peuvent renfermer des agents jouant le rôle de tampons, stabilisants, épaississants isotoniques pourvu que ces produits soient non toxiques et ne créent pas de déformation des prothèses, notamment des lentilles souples. Parmi ces agents on peut citer, a titre illustratif : le citrate de potassium ou de sodium, l'acide citrique, l'acide borique, divers tampons du type phosphates mixtes comme des combinaisons de Na2HP04, NaH2P04 et NaHC03. Généralement, les tampons et stabilisants sont utilisés en des quantités comprises entre environ 0,05 et 2,5 % en poids de la composition totale, de préférence 0,1 a 1,5 %. En pratique, une composition de l'invention peut être utilisée non seulement sous forme de solution aqueuse dans laquelle on a dissous le produit actif et éventuellement les autres ingrédients precités mais aussi sous fonte de produits solides tels que par exemple des comprimés effervewscents destinés à etre utilisés avec une quantite mesurée d'un solvant approprié tel que l'eau. Quand la mise en oeuvre s'effectue sous forme solide, les compositions peuvent renfermer en outre des lubrifiants, liants et excipients classiques tels que l'acide citrique, l'acide borique, le bicarbonate de sodium,.des polyethylèneglycols et des agents tensioactis toxicologiquement acceptables.Ces ingrédients peuvent être utilisés en des quantités généralement comprises entre 0,01 et 10 % on poids, ou mieux entre -0,1 et 5 % en poids. Le procédé d'utilisation de la solution de stérilisation et de nettoyage selon l'invention est le suivant : le porteur de la prothèse ré tire celle-ci et la place dans un récipient approprié avec une quantité de composition de l'invention suffisante pour recouvrir la prothèse. On laisse tremper cette dernière pendant au moins 50 minutes et de préférence pendant 2 a 8 heures pour tuer les spores, les champignons et les levures. Ce trempage snest révélé nettoyer et stériliser de façon efficace les lentilles oculaires et les prothèses auditives. RI met en oeuvre ce procédé à la température ordinaire ou à température plus élevée, par exemple a 4G-100 C. Enfin, on peut encore utiliser; en combinaison avec l'invent on, des quantités efficaces d'agents non toxiques déjà connues pour stériliser ou conserver les lentilles de contact. De tels agents non toxiques renferment des quantités appropriées de sels solubles dans l'eau (tels que les sels de sodium et de potassiumj, le sel disodique de 1'EDTA ainsi que des melanges de ces produits. Ces concentrations de ces agents non toxiques peuvent varie entre 0,001 et environ 1 % du poids total de la composition. Rappelons que 1'EDTA correspond à l'acide éthylènediaminotétracétique et constitue un agent complexant. L'invention sera mieux comprise par la description détaillée qui suit, relative d'une part à des exemples non limitatifs de composi- tions selon l'invention et, d'autre part, à des séries d'études concernant : l'activité antiseptique et l'absence de toxicité de l'agent actif utilisé selon l'invention puis une comparaison, dans les phénomènes d'adsorption entre cet agent et wn produit actif connu de la même classe des biguanides, à savoir le gluconate de chlorhexidine. Exemples de réalisation Exemple 1 On a préparé une composition sous forme de solution aqueuse contenant polyhexaméthylène biguanide (1) ................ 0,02 g % EDTA disodique .................................. 0,01 g z alcool polyvinylique .......................... 1,4 g % phosphate dipotassiqueanhydre .................. 1,15 g % phosphate monopotassiqueanhydre ................ 0,02 g % eau purifiee : quantité suffisante pour ........ 100 ml L'agent actif (1) était conforme à la formule (A) précitée, avec n = 4. Sa solubilité dans l'eau était supérieure à 10 g pour 100 ml d'eau. La c aposition, après les essais d'utilisation précités, s'est révélée d'une grande efficacité pour le nettoyage et la stérilisation de lentilles de contact molles et dures ainsi que de Drothèses auditives. Exemple 2 Cet exemple se rapporte à la préparation d'une autre solution spécialement apte au nettoyage, à la conservation et à lthumidifica- tion de lentilles de contact souples hydrophiles en polyhéma. La solution pressentait la composition suivante Polyhexaméthylène biguanide (n = 5) ....... 0,02 g % Chlorure de sodium ....................... 0,9 g % Eau distillée ............ * 100 % Exemple 3 On a préparé une autre composition aqueuse contenant Polyhexaméthylène biguanide (n = 5) ........ 0,01 g % EDTA disodique ................... 0,0 5 % .KCl ........................................ 1,2 % Eau purifiée q.s.p ............................ 100 % Cette composition convenait bien comme solution germicide, de nettoyage et d'humidification efficace pour les lentilles de contact souples en siiicone ; elle doit permettre de conserver les lentilles indéfiniment. Exemple 4 On a préparé, conformément à l'invention, une composition de nettoyage pour les lentilles de contact, à l'aide des additifs suivants Polyhexaméthylène biguanide (n = 6) ......... 0,005 g % . Phosphate dipotassique anhydre ........... 1,15 g % . Phosphate monopotassique anhydre ............ 0,03 g % . Eau purifiée .........q.s.p.................. 100 ml Exemple 5 On a préparé sous forme de comprimés effervescents la composition suivante, par comprimé Polyhexaméthylène biguanide 0 o o 20 mg (n = 4 dans la formule I) . Acide citrique ................................. 1 400 mg . Bicarbonate de sodium .......................... 1 615 mg . EDTA disodique ................................. 17 mg .PEG 6000 (polyéthylèneglycol) .................. 94 mg . Polyvinylpyrrolidone .......................... 35 mg . Pluronic F 68 (agent tensioactif) .............. 1 mg De tels comprimés, utilisés en milieu aqueux, se sont révélés être d'excellents agents de nettoyage et de stérilisation de divers types de lentilles souples et dures ainsi que d'appareils auditifs. Etudes diverses sur une composition de l'invention Des séries d'expérimentations ont été faites sur la solution aqueuse conforme à l'exemple 1 précité en vue de déterminer ses propriétés et sa supériorité par rapport à un produit de nettoyage et stérilisation déjà connu a) Activité antiseptique L'activité germicide et bactericide de la solution de l'exemple l a été testéesur les cinq organismes suivants : Staph-aureus, Strep. pyogenes, E. Coli, Pseud-aeruginosa et Candida albicans. Pour cela, des bouillons de culture de 24 heures de ces microorganismes ont été centrifugés à 3000 tours/minute puis, après décantation, on a introduit les particules restant en suspension dans une solution saline tamponnée de phosphate. On a ajouté alors 0,2 ml de chaque suspension bactérienne à 3,8 ml d'échantillons de la solution aqueuse de l'exemple 1 et à 3,8 ml également d'échantillons de la solution témoin dc phosphate. Les suspensions résultantes, présentant une dilution au vingtième de l'agent actif, ont été maintenues à température ambiante puis titrées après des temps de 5,30 puis 60 minutes dans un milieu de culture à base de soja contenant un agent tampon de neutralisation. Après les trois périodes de temps indiquées et pour les cinq microorganismes en cause, les résultats étaient totalement négatifs pour la solution de nettoyage-stérilisation selon l'invention alors que, dans le titrage parallèle desòlutions-témoins, on decelait des quantités variant de 106 à 108 microorganismes par ml de solution. La solution s est donc révélée comme excellent bactéricide pour un grand nombre de microorganismes. b) Etudes de toxicité On a placé deux lentilles de contact hydrophiles de type polyhéma dans 3 ml de la solution de nettoyage selon l'exemple 1 précité et on a laissé baigner pendant 2 semaines à température ambiante. Puis on a sorti les lentilles et étudié la solution par le test d'irritation oculaire primaire. Pour cela, on a utilisé six lapins Albinos de Nouvelle Zélande et examiné les deux yeux de chaque animal avant les tests. La solution testée a été placée dans un oeil de chaque animal en écartant la paupière inférieure du globe oculaire de façon à former une coupe dans laquelle on versait goutte à goutte la substance testée. On maintenait alors délicatement ouverte la paupière pendant une seconde. L'autre ol, non traité, servait de témoin. La dose pour chaque lapin était de 0,1 ml. On a alors procédé à l'examen des yeux et enregistré le degré de réaction oculaire au bout de 24 h puis 48 h.et 72 h avec lecture par l'emploi d'un ophtalmoscope. L'appréciation des résultats a été faite selon la méthode recommandée (Journal Officiel français du 21 avril 1971) pour la détermination de l'irritation oculaire. Aucun des lapins traités n' a montré une réaction positive pendant la période d'expérimentation de sorte que l'on a pu conclure à une absence totale de toxicité de la solution de nettoyage selon l'invention. c) Etudes comparatives d'adsorption du produit actif On sait que le gluconate de chlorhexidine, constitué également par un biguanide, est un agent de désinfection connu présentant une très grande affinité pour les lentilles souples et provoquant, lors de la libération de chlorhexidine au cours du port des lentilles, des réactions allergiques ou toxiques chez l'homme et chez le lapin. Dans le but d'étudier la compatibilité des lentilles souples (type polyhéma) et du gluconate de chlorhexidine, on a voulu étudier et précis-rles caractéristiques d'adsorption et de libération de ce produit par les lentilles souples hydrorhiles à 38 % et 70 % de taux d'hydratation, comparativement à la ccnpatibïlité des mimes lentilles aseptisés par une composition aqueuse selon l'invention (exemple 1). L'étude de l'adsorption a été faite suivant un protocole inspiré d'un travail de Riehardson et Davis (J. Pharm - Pharmac, 1978 30, p. 469-475 ) en dosant l'antiseptique qui reste en solution après agitation de tubes contenant la lentille et la solution à tester, la quantité de produit adsorbé par la lentille étant déduite par différence. L'adsorption des lentilles était faite soit par une solution seule de gluconate de chlortiexidine soit par une solution contenant un mélange de ce produit et d'hydroxyéthylcellulose. L'étude de libération du gluconate de chlorhexidine et celle comparative de l'agent actif de l'invention a eté faite par saturation d'un poids donné de lentille polyhéma avec une quantité mesuree des produits actifs en cause en solution dans de l'eau physiologique puise /de ces dernières dans de 1eauphysiologique et prélèvements de quantités apres retrait-rinçage-essuyage des lentilles, immersion/donnees de cette eau à des temps prédéterminés pour calculer la quantité totale d'antiseptique libéré à l'aide de dosages puis calculS mathématiques connus en soi. Les résultats obtenus dans ces études ont été portés sur les graphiques da la planche anuexée qui représentent respectivement Figure 1 : les courbes des quantités de gluconate de chlorhexidine adsorbées par des lentilles à 38 % d'hydratation (courbe A) et 70 % d'hydratation (courbe B), ces quantités étant exprimées en mg de-produit en fonction des concentrations C de la solution de trempage en mg (%) ; ainsi que la droite (D) correspondant au polyhexaméthylène biguanide selon l'invention ; Figure 2 : la cinétique des quantités Q de produit actif libéré (en mg/l de lentille sèche) en fonction du temps T (en minutes) pour le gluconate de chlorhetidine dans z cas de lentilles à 38 % d'hydratation (courbe E) et à 70 % d'hydratation (courbe F), ainsi que comparativement pour le produit actif selon l'invention (droite H). Il ressort clairement de ces courbes que le polyhexamethylène biguanide, agent actif des compositions de l'invention, ne fait l'objet d'aucune adsorption par les lentilles molles alors que l'affinité pour ces dernières est grande dans le cas du produit comparatif fréquemment utilisé à l'heure actuelle pour le nettoyage et la stérilisation des lentilles. -REVENDICATTONS- 1. Composition pour le nettoyage et la stérilisation de protheses auriculaires et oculaires telles que lentilles de contact souples ou dures, caractérisée en ce qu'elle renferme comme agent actif une quantité efficace de polyhexaméthylene biguanide, polymère séquencé de motif formule dans laquelle n est un nombre entier compris entre 4 et 7. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme d'une solution aqueuse stérile, rendue isotonique, de pH compris entre 4 et 9, contenant 0,001 à 1 % en poids d'agent de formule (I) 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient en outre des ingrédients non toxiques connus jouant le rôle de tampons, épaississants et stabilisants, en quantités de 0,05 à 2,5 Z du poids de la composition aqueuse totale. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle se présente sous la forme de comprimés effervescents contenant 0,001 à 1 Z en poids d'agent de formule (I) et 0,01 à 10 z en poids des ingrédients connus des types : agents lubrifiants, liants, épaissis- sants, tensioactifs ainsi que des produits aptes à libérer de l'oxygène par décomposition. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 2 à 4, caractérisée en ce qu'elle renferme en outre des agents stérilisants non toxiques des lentilles oculaires et des prothèses auditives. 6. Procédé de stérilisation de lentilles de contact et de prothèses auriculaires, caractérisé en ce que lton met en contact le produit à aseptiser pendant 50 minutes à 8 heures avec une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 à température ordinaire ou jusqu'à 100"C.