Brevet FR2516083A1 — publié le 19830513

L'invention concerne des dérivés de l'ergoline ayant la formule générale I X il (CH 2)n-NH-C-NH-A-B R 3 NH-R 4 I IRIN R 2 1 2 dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, cyano, alkylthio inférieur ou phénylthio, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R 4 représente un groupe d'hydrocarbures ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, A représente un groupe carbonyle ou sulfonyle, B représente un groupe d'hydrocarbures ayant de l à 4 atomes de carbone, un groupe substitué ou non substi- tué aryle, aralkyle ou de chaînes hétérocycles à 5 ou 6 membres ou un groupe alcoxy ou aryloxy inférieur, et N est 0, l ou 2; l'invention couvre aussi les sels pharmaceuti- quement acceptables de ces dérivés de l'ergoline. Dans la définition de la formule I, le mot halogène doit être pris comme englobant de préférence l'atome de chlore et l'atome de brome mais, néanmoins, il peut désigner aussi l'atome de fluor. L'expression "alkyle inférieur" englobe les groupes alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, en parti- culier: méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, iso-butyle. Dans la définition de R 4 et de B, un groupe d'hydrocarbures ayant de 1 à 4 atomes de carbone désigne les groupes alkyle, cycloalkyle et les groupes insaturés (à la fois éthyléniquement et acétyléniquement). Les moitiés représentatives comprennent les corps énumérés ci-dessus alkyle inférieurouallyle, propargyle et méthylcyclopropyle. Dans la définition de B, le groupe aralkyle est, spécialement, un groupe benzyle; le mot aryle désigne de préférence le phényle et les chaines hétérocycles à 5 ou 6 membres sont, spécialement, celles qui contiennent au moins un hétéroatome choisi entre N, S et 0. Une telle chaine hétérocycle peut être, par exemple, l'une des suivantes: triazolyle, tétrazolyle, imidazolyle, pyrrolyle, pyridyle, pyrimidyle, pyrazinyle et pyridazinyle. Quand B désigne un groupe substitué aryle, aralkyle ou une chaîne hétérocycle, le substituant est, particulièrement, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe nitro. Les composés préférés conformes à l'invention sont, en particulier, les suivants: 6-méthyl-8 "-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-10-ergoline, 6méthyl-8 p-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 ê-( 3-propionylthiouréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 c-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)ergoline, 6-méthyl-8 f ( 3-benzoyl-thiouréido)-ergoline, 6-méthyl-81 C-( 3-benzoyl-uréidométhyl)-l Op-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyluréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline, 6méthyl-8 o-( 3-benzoyl-uréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyluréido)-ergoline, 6-méthyl-8 é-( 3-acétyl-uréido)-ergoline, 6-méthyl-8 p( 3-benzoyl-thiouréidoéthyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-acétylthiouréidoéthyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-uréidoéthyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréido)-ergoline, 6-méthyl-8 ê-( 3-benzoylguanidinométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-guanidinométhyl)ergoline, 1,6-diméthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline, 1,6diméthyl-8 p-( 3-nicotinoyl-guanidinométhyl)-ergoline, 1,6-diméthyl-8 p-/3-( 5-bromonicotinoyl)-guanidino méthyl_ 7- -ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-p-toluènesulfonyl-uréidométhyl)-ergoline, 10méthoxy-6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline, -méthoxy-1,6-diméthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)- -ergoline, 6-méthyl-8 c-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 "-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline, 6-propyl-8 f-( 3-benzoyl-uréidoéthyl) -ergoline, 6-allyl-8 -( 3-benzoyl-uréidoéthyl)-ergoline, 2,6-diméthyl-8 p( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline, 2-bromo-6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline. L'invention concerne aussi un procédé pour la préparation des dérivés de l'ergoline de formule générale I définie ci-dessus, ce procédé consistant en ce qu'on fait réagir une amino-ergoline de formule générale II (CH 2)n NH 2 ' R 3 N -R 4 X R X=C=N-A-B Ri 2 III R 1 2 I avec un isocyanate, un isothiocyanate ou un isoiminocyanate de formule III dans lesquelles R 1, R 2, R 3, R 4, X, A, B et n sont les mêmes que plus haut Le processus de condensation est effectué de préférence dans un solvant organique comme l'un des suivants: acétonitrile, dioxane, toluène, à la température de la pièce ou à la température d'ébullition du solvant, pendant une durée de 0,5 à 2 heures Quand la réaction est terminée, le produit brut peut être purifié par cristallisation ou par chromatographie. Les amino-ergolines de formule II, qui sont la matière de départ du procédé, sont des composés connus ou qui peuvent être préparés par réduction des 8-carbamoyl- (alkyl)-ergolines correspondants avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, comme décrit dans le brevet américain n O 3 238 211. Les dérivés d'ergoline conformes à l'invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent une activité antihypertensive modérée à bonne et sont actifs sur le système entéro-gastrique En particulier, ils sont dotés d'une activité anti-ulcérogène, antisécrétoire avec une activité anticholinergique très négligeable et ils sont par conséquent utiles dans le domaine thérapeutique, par exemple pour la prévention et le traitement des ulcères peptiques, par exemple du duodénum, de l'estomac, de l'oesophage et pour inhiber la sécrétion d'acide-gastrique. L'administration des composés I et de leurs sels d'addition acides, non toxiques, pharmaceutiquement accep- tables, ou de leurs mélanges, peut se faire par voie parentérale ou orale Typiquement, on combine avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable une quantité efficace du dérivé utilisé. Quand on l'emploie ici, l'expression "quantité efficace" comprend toute quantité qui présente l'activité souhaitée sans provoquer d'effets secondaires indésirables. Les véhicules pharmaceutiques que l'on peut employer, typiquement, avec les dérivés de l'invention, peuvent être solides ou liquides et ils sont généralement choisis en fonction de la manière d'administration envisagée. Ainsi, par exemple, les véhicules solides com- prennent le lactose, le sucrose, la gélatine et l'agar-agar, etc, cependant que les véhicules-liquides comprennent l'eau, les sirops, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc. La combinaison du dérivé et du véhicule peut se réaliser sous forme de nombreuses présentations acceptables comme des tablettes, des capsules, des suppositoires, des solutions, des émulsions, des poudres, des sirops. On traitera maintenant de l'évaluation de l'activité des dérivés de l'invention sur le système entéro-gastrique. L'activité contre les ulcères des composés de l'invention est mise en évidence, par exemple, par le fait qu'ils sont actifs dans l'essai de l'inhibition des ulcères de contrainte chez les rats, conformément à la méthode de Bonfils et al, (Thérapie, 1960,15, 1096). Conformément à cette méthode, les composés testés ont été administrés per os une heure avant l'immobi- lisation Six rats mâles de l'espèce Sprague-Dawley ( 100- -120 g) immobilisés pendant 24 heures ont été utilisés pour l'expérience: une toile souple carrée en fil métallique à petites ouvertures a été utilisée pour l'immobilisation et, 4 heures après celle-ci, les rats ont été sacrifiés; leurs estomacs ont été retirés et les lésions ont été comptées sous un microscope de dissection. Les composés de l'invention possèdent aussi une activité antisécrétoire gastrique comme le montre, par exemple, le fait qu'ils se sont révélés actifs après adminis- tration intraduodénale dans l'inhibition de la sécrétion gastrique chez les rats conformément à la méthode de H Shay et al (Gastroenter 1945, 43, 5) Conformément à cette méthode, les composés testés ont été injectés à l'intérieur du duodénum au moment de la ligature Six rats mâles de l'espèce Sprague-Dawley ( 110-130 g) ont été utilisés dans chaque groupe Vingt-quatre heures avant l'essai, les rats ont été privés de nourriture mais leur alimentation en eau a,été maintenue Le jour de l'opération, le pylore a été ligaturé sous une légère anesthésie à l'éther Quatre heures après la ligature, les rats ont été sacrifiés La sécrétion stomacale a été recueillie et centrifugée à 3500 tourspar minute pendant 10 minutes et le volume, moins les sédiments, a été mesuré La quantité d'acide chlorhydrique libre dans le jus gastrique a été évaluée par titration à l'aide d'hydroxyde de sodium 0,01 N jusqu'à un point final de valeur 7 du p H. Le tableau 1 qui suit montre les valeurs ED 50 (dose protégeant 50 % des sujets) de l'activité anti- -ulcérogène (administration orale) et de l'activité anti- sécrétoire (administration par le duodénum) chez le rat des composés de l'invention. Tableau 1 En considérant que de nombreux agents anti- -ulcérogènes ont, comme l'atropine, une activité anti- -cholinergique remarquable mais indésirable, les composés de l'invention ont été essayés pour leur antagonisme contre le syndrome induit par l'oxotrémorine chez la souris, conformé- ment à la méthode décrite par Leszkovszky G P et Tardos L. (Europ J Pharmac 1971, 15, 310). Conformément à cette méthode, 5 souris mâles, pesant chacune de 20 à 25 g, ont été utilisées dans chaque groupe Les résultats obtenus montrent que les composés de l'invention sont exempts d'effet anticholinergique jusqu'à la dose de 100 mg/kg p o. On traitera maintenant de l'évaluation de l'activité antihypertensive. Des mesures indirectes de la tension systolique ont été effectuées dans des groupes de rats présentant une hypertension spontanée (SHR, Kyoto), âgés de 8 à 10 semaines, fournis par Charles Rives, Italie. Les animaux ont été maintenus dans un environ- nement de 36 C pendant 10 à 15 minutes pour permettre l'enregistrement de leur tension pulsatoire, puis de leur tension systolique, et de mesurer leur rythme cardiaque par Activité contre Activité Composé les ulcères antisécrétoire (ED 50, mg/kg (ED 50, m/kg p.o) i d) 6-méthyl-8 ( 3-benzoylthio- uréidométhyl)-ergoline ex 2 0,7 1,4 6-méthyl-8 oc ( 3-benzoylthio- uréidométhyl)-10 p-ergoline -ex 1 4,2 2,5 6-méthyl-8 a ( 3-benzoyluréido- méthyl)-ergoline ex 10 7 1 la méthode indirecte du bracelet de queue à l'aide d'un enregistreur W + W, BP, modèle 8005. Les composés ont été donnés oralement, en suspension dans une solution de 5 % de gomme arabique, une fois par jour pendant 4 jours consécutifs et les mesures ont été effectuées avant le début du traitement et 1 et 5 heures après l'administration des doses dans les deux cas le premier et le quatrième jour du traitement. Des animaux témoins ont reçu le véhicule seu- lement ( 0,2 ml/100 g de poids) Comme produits connus de référence, on a utilisé aussi l'hydralazine ( 1 à 5 mg/kg p.o) et la C-méthyl-dopa ( 30-100 mg/kg'p o). Les changements de la tension systolique et du rythme cardiaque induits par les médicaments ont été calcu- lés par différences avec les valeurs relevées avant le traitement. Tableau 2 Effet sur la tension systolique (S B P) chez les rats SH. Les différences moyennes avec les valeurs avant le traite- ment (en mm Hg) sont portées sur le tableau ( 4 rats par groupe). Changementsde S B P ( mm Hg) Composé Dose ler jour 4 ème jour mg/kg 1 h 1 5 h 1 h 1 5 h p.o) aprs administration après administration 6-méthyl-8 f ( 3-acétyl- -thiouréidométhyl) - -ergoline ex 3 5 22 36 16 40 6-methyl-8 f ( 3-acétyl- -uréidcméthyl) - -ergoline ex 9 5 25 17 57 56 6-méthyl-8 C ( 3-acétyl- -uréidométhyl) - -ergoline ex 26 5 -28 60 45 -36 Hydralazine 1 5 15 5 O 40 20 20 7 C-méthyl-DOPA 30 10 20 10 O 10 25 20 25 Tableau 3 Effet sur le rythme cardiaque (HR) chez les rats SH. Les différences moyennes avec les valeurs avant le traite- ment (battements/mn) sont portées sur le tableau ( 4 rats par groupe) A partir des renseignements portés sur le tableau 2 on-peut constater que les-composés de l'invention induisent une diminution notable de la tension systolique chez les rats à hypertension spontanée. Cette réduction de la tension apparait non seulement le premier jour du traitement mais aussi le quatrième jour ce qui montre qu'aucune tolérance ne s'est produite. Quand on les compare à l'hydralazine et à la i Kméthyl-DOPA, à la dose de 5 mg/kg, les nouveaux composés de l'invention montrent un effet hypotenseur plus grand particulièrement le quatrième jour. Changements de HR (battements/nn) Composé Dose (mg/ kg ler jour 4 ème jour (n 1/kg p.o) 1 h 1 5 h 1 h -5 h après administration après administration 6-néthyl-8 ( 3-acétyl- -thiouréidcméthyl) - -ergoline ex 3 5 10 -20 -15 21 6-méthyl-8 F ( 3-acétyl- -uréidométhyl) - -ergoline ex 9 5 + 10 -15 17 22 6-méthyl-8 " ( 3-acétyl- -uréidcméthyl) - -ergoline ex 26 5 5 + + 8 + 9 + 10 Hydralazine 1 + 30 + 35 + 25 + 15 + 40 + 45 + 18 + 15 OC-méthyl-DOPA 30 + 35 + 40 + 45 + 30 + 70 + 40 + 50 + 10 Quand on considère les effets sur le rythme cardiaque (HR), on peut constater (d'après le tableau 3) que les nouveaux composés n'élèvent pas le rythme, comme l'hydralazine et la OC-méthyl-DOPA le font, mais au contraire ils induisent une bradycardie modérée. On donnera maintenant, sans intention limita- tive, plusieurs exemples de mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la préparation des nouveaux dérivés. Exemple 1 6-méthyl-8 -( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-1 l O-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=CO, B=C 6 H 5, n= 1) On a ajouté 1,05 ml d'isothiocyanate de benzoyle à une suspension de 2 g de 8 c-aminométhyl-6-méthyl- -10 O-ergoline dans 22 ml d'acétonitrile à 80 C, en agitant. La solution a été maintenue sous reflux pendant trente minutes puis soumise à évaporation sous vide jusqu'à siccité. Le résidu a été soumis à chromatographie sur gel de silice (éluant: chloroforme avec 2 % de méthanol) et a permis d'obtenir 2,2 g du composé indiqué en titre, point de fusion 153-155 C, après cristallisation à partir de l'éther diéthylique. Exemple 2 6-méthyl-8 g-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=CO, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 1 mais en emplo- yant la 8 p-aminométhyl-6-méthyl-ergoline au lieu de la 8 -aminométhyl-6méthyl-10-ergoline, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 70 %, p f. 236-237 C. Exemple 3 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en employant de l'isothiocyanate d'acétyle à la place d'isothiocyanate de benzoyle et du toluène à la place de l'acétonitrile, on a l obtenu avec un rendement de 55 % le composé indiqué en titre, p.f 209-210 C. Exemple 4 6-méthyl-8 f ( 3-propionyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=C 0, B=C 2 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant de l'isothiocyanate de propionyle à la place d'isothiocya- nate de benzoyle et du dioxane à la place d'acétonitrile, on a obtenu avec un rendement de 58 % le composé indiqué en titre, p f 225-226 C. Exemple 5 6-méthyl-8 "-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=C 0, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 8 "-aminométhyl-6-méthyl-ergoline à la place de la Laminométhyl-6-méthyl-10 f-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 65 % le composé indiqué en titre, p f 155-156 C. Exemple 6 6-méthyl-8 f-( 3-benzoyl-thiouréido)-ergoline (== (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=CO, B=C 6 H 5, n= 0) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 8 p-amino-6-méthyl-ergoline à la place de la 8 "-amino- méthyl-6-méthyl-10-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 70 % le composé indiqué en titre, p f 224-225 C. Exemple 7 6-méthyl-80 C-( 3-benzoyl-uréidométhyl)- 10 p-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X= 0, A=CO, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant l'isocyanate de benzoyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 64 % le composé indiqué en titre, p f 142-144 C. Exemple 8 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-uréidométhyl)-ergoline (Ri =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=O, A=C 0, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant l'isocyanate de benzoyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 73 % le composé indiqué en titre, p f 180 -181 C. Exemple 9 6-méthyl-8 f ( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X= 0, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant l'isocyanate d'acétyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 65 % le composé indiqué en titre, p f 256 -257 C. Exemple 10 6-méthyl-8 C-( 3-benzoyl-uréidométhyl)-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=O, A=CO, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 5 mais en utilisant l'isocyanate de benzoyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 70 % le composé indiqué en titre, p f 190 -191 C. Exemple 11 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-uréido)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X= 0, A=CO, B=C 6 H 5, n= 0) En opérant comme à l'exemple 6 mais en utilisant l'isocyanate de benzoyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 74 % le composé indiqué en titre, p f 239 -241 C. Exemple 12 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-uréido)-ergoline (R =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X= 0, A=CO, n= 0) En opérant comme à l'exemple 6 mais en utilisant l'isocyanate d'acétyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 54 % le composé indiqué en titre, p f 237 -239 C. Exemple 13 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-thiouréidoéthyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=S, A=CO, B=C 6 H 5, n= 2) En opérant comme à l'exemple 1 mais en utilisant la 8 pfaminoéthyl-6-méthyl-ergoline à la place de la 8 "aminométhyl-6-méthyl-10 p-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 85 % le composé indiqué en titre, p f. 205-207 C. Exemple 14 6-méthyl-8 ( 3-acétyl-thiouréidoéthyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n= 2) En opérant comme à l'exemple 13 mais en utili- sant l'isothiocyanate d'acétyle à la place de l'isothio- cyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 78 % le composé indiqué en titre, p f 213-215 C. Exemple 15 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-uréidoéthyl)-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X= 0, A=CO, B=C 6 H 5, n= 2) En opérant comme à l'exemple 13 mais en utili- sant l'isocyanate de benzoyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 72 % le composé indiqué en titre, p f 215-217 C. Exemple 16 6-méthyl-8 ( 3-acétyl-thiouréido)-ergoline (Ri =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n= 0) En opérant comme à l'exemple 6 mais en utilisant l'isothiocyanate d'acétyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 68 % le composé indiqué en titre, p f 240-242 C. Exemple 17 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-guanidinométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X=NH, A=CO, B=C 6 H 5, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant du cyanamide de benzoyle en remplacement de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 64 % le composé indiqué en titre, p f 190-191 C. Exemple 18 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-guanidinométhyl)-ergoline (Ri=R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X=NH, A=C 0, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant du cyanamide d'acétyle à la place de l'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 58 % le composé indiqué en titre, p f 218-220 C. Exemple 19 1,6-diméthyl-8 f-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 2 =R 3 =H, R 1 =R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 3 mais en utilisant la 8 p-aminométhyl-1,6-diméthyl-ergoline à la place de la 8 faminométhyl-6-méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 70 % le composé indiqué en titre, p f 195-197 C. Exemple 20 1,6-diméthyl-8 p-( 3-nicotinoyl-guanidinométhyl)-ergoline (R 2 =R 3 =H, R 1 =R 4 =CH 3, X=NH, A=CO, B= 3-C 5 H 4 N, n=l) En opérant comme à l'exemple 19 mais en se servant de cyanamidedeicotinoyle à la place d'isothio- cyanate d'acétyle, on a obtenu le composé indiqué en titre avec un rendement de 48 %, p f 207-209 C. Exemple 21 1,6-diméthyl-8 $-/-3-( 5-bromonicotinoyl)-guanidino-méthy 17- -ergoline (R 2 =R 3 =H, R 1 =R 4 =CH 3, X=NH, A=CO, B= 5 Br-3-C 5 H 3 N, n=l) En opérant comme à l'exemple 19 mais en emplo- yant du cyanamide de 5-bromonicotinoyle à la place de l'isothiocyanate d'acétyle, on a obtenu avec un rendement de 55 % le composé indiqué en titre, p f 140-i 42 C. Exemple 22 6-méthyl-8 ( 3-p-toluènesulfonyl-uréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 3, X= 0, A= 502, B= 4-CH 3-C 6 H 4, n=l) En opérant comme à l'exemple 2 mais en utilisant de l'isocyanate de p-toluènesulfonyle à la place de l'iso- thiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 73 % le composé indiqué en titre, p f 234-236 C. Exemple 23 10-méthoxy-6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =H, R 3 =OCH 3, R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 3 mais en se servant de la 8 -aminométhyl-10-méthoxy-6-méthyl-ergoline à la place de la 8 p-aminométhyl-6-méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 75 % le composé indiqué en titre, p f 212-214 C. Exemple 24 -méthoxy-l,6-diméthyl-8 f-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)- -ergoline (R 2 =H, R 3 =OCH 3, R 1 =R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 3 mais en se servant de 8 faminométhyl-10méthoxy-1,6-diméthyl-ergoline à la place de 8 aminométhyl-6-méthylergoline, on a obtenu avec un rendement de 73 % le composé indiqué en titre, p f 170-172 C. Exemple 25 6-méthyl-8 C-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X=S, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 5 mais en utilisant de l'isothiocyanate d'acétyle à la place d'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 71 % le composé indiqué en titre, p f 204-205 C. Exemple 26 6-méthyl-8 C-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =B=CH 3, X= 0, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 5 mais en se servant d'isocyanate d'acétyle à la place d'isothiocyanate de benzoyle, on a obtenu avec un rendement de 70 % le composé indiqué en titre, p f 182-183 C. Exemple 27 6-propyl-8 p-( 3-benzoyl-uréidoéthyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 = n C 3 H 7 X= 0, A=CO, B=C 6 H 5, n= 2) En opérant comme à l'exemple 8 mais en utilisant la 8 p-aminoéthyl-6-propyl-ergoline à la place de la 8 P-amino- méthyl-6-méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de * 71 % le composé indiqué en titre, p f 194-196 C. Exemple 28 6-allyl-8 p-( 3-benzoyl-uréidoéthyl)-ergoline (R 1 =R 2 =R 3 =H, R 4 =CH 2-CH=CH 2, X=O, A=C 0, B=C 6 H 5, n= 2) En opérant comme à l'exemple 8 mais en se ser- vant de 8 p-aminoéthyl-6-allyl-ergoline à la place de 8 p-aminométhyl-6méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 64 % le composé indiqué en titre, p f 173-175 C. Exemple 29 2,6-diméthyl-8 P-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline (Ri=R 3 =H, R 2 =R 4 =B=CH 3, X= 0, A=C 0, n=l) En opérant comme à l'exemple 9 mais en se servant de 8 p-aminométhyl-2-6-diméthyl-ergoline à la place de 8 paminométhyl-6-méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 69 % le composé indiqué en titre, p f 275-277 C. Exemple 30 2-bromo-6-méthyl-8 f ( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline (R 1 =R 3 =H, R 2 =Br, R 4 =B=CH 3, X= 0, A=CO, n=l) En opérant comme à l'exemple 9 mais en se servant de 8 p-aminométhyl-2-bromo-6-méthyl-ergoline à la place de 8 paminométhyl-6-méthyl-ergoline, on a obtenu avec un rendement de 73 % le composé indiqué en titre, p.f 210-212 C. REVENDICATIONS 1 Dérivés d'ergoline ayant la formule X (CH 2)n-NH -C -NH-A-B R 3 S I Ri N R 2 R 1 N R 2 dans laquelle R 1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R 2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, cyano, alkylthio infé- rieur ou phénylthio, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy, R 4 représente un groupe d'hydrocar- bures ayant de 1 à 4 atomes de carbone, X représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, A représente un groupe carbonyle ou sulfonyle, B représente un groupe d'hydrocarbures ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe substitué ou non substitué aryle, aralkyle ou une chaîne hétérocycle à 5 ou 6 membres, un groupe alcoxy ou aryloxy inférieur, N est O, 1 ou 2, et les sels pharmaceutiquement acceptables qui en dérivent. 2 Composé selon la revendication 1 constitué par l'un quelconque des suivants: 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-thiouréidométhyl)rergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-acétyl-uréidométhyl)-ergoline, 6-méthyl-8 p-( 3-benzoyl-thiouréidométhyl)-ergoline. 3 Procédé de préparation des dérivés d'ergoline de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir une amino-ergoline de formule générale II (CH 2)n NH 2 I 3 N R 4 R 3 H X C=N-A-B I l RI III Rl N R 2 II R R 2 dans un solvant organique avec un isocyanate, un isothio- cyanate ou un isoiminocyanate de formule III dans les- quelles R 1, R 2, R 3, R 4, X, A, B et N sont définis comme dans la revendication 1. 4 Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce qu'on utilise comme solvant organique l'un des sui- vants: acétonitrile, dioxane, toluène. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 3, 4 caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température comprise entre 18 C et le point d'ébullition du solvant, pendant une durée de 0,5 à 2 heures. 6 Composition pharmaceutique contenant une quantité active au point de vue thérapeutique d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2, en mélange avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 7 Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 6 préparée pour administration orale ou parentérale.