Brevet FR2519637A1 — publié le 19830718

La présente invention concerne de nouvelles bléomycines susbtituées sur l'azote du groupe amido, leurs sels et un procédé permettant de les préparer. Les bléomycines sont une famille de substances antibiotiques carcinostatiques découverte en l966 par Umezawa, l'un des inventeurs de la présente invention, et ses collaborateurs rJournal of Antibiotics, 19A,page 200 (1966)/. Elle est produite par Streptomyces verticillus, un Actinomycète, et c'est un glycopeptide hydrosoluble basique capable de chélater facilement un atome de cuivre divalent. Dans une culture ordinaire, 16 éléments de la famille des blés- mycines sont produits et sont chacun isolés [par exemple, Umezawa et coll., Journal of Antibiotics, 19A, page 210 (1966)~7.Parmi ces bléomycines, A1, A2, AS, B2 et déméthyl A2 sont actuellement largement utilisées sous la forme de mélanges exempts de cuivre (qu'on appelera ci-après complexes de bléomycine) dans les domaines cliniques de la thérapie du cancer; plus particulièrement, elles sont utilisées avec succès dans le traitement du carcinome à cellules squameuses comme application principale, le cancer de la peau, le cancer de la te te et du cou, le cancer du poumon et le lymphome malin. Diverses bléomycines sont également décrites dans le brevet des Etats-Unis d'AmErique n 3 922 262 et le brevet des Etats-Unis d'Amérique Re 30 451. Les bléomycines sont généralement produites sous la forme contenant du cuivre dans la fermentation ordinaire. La forme exempte de cuivre est obtenue en éliminant le cuivre de la forme contenant du cuivre. Le terme ' bléo- mycine ", tel qu'il est utilisé dans le présent memoire,englcbe à la fois la forme contenant du cuivre et la forme exempte de cuivre, sauf indication contraire. Les bléomycines sont représentées par la formule générale (II) : dans laquelle R est un reste amine terminal de bléomycine; et le cuivre chélaté est omis dans le cas de la forme contenant du cuivre. Cependant, on a constaté que les bléomycines étaient inactivées par l'action d'une enzyme d'inactivation de la bléomycine [qu'on désignera ci-après plus brièvement par enxyme d'inactivation; Umezawa et coll., Journal of Antibiotics, volume 27, page 419 (1974) ]. On a encore cons tatF que les bléomycines étaient relativement moins inacti tSes dans la peau et le poumon où elles déploient une grande activité, tandis qu'elles sont facilement inactivées dans l'estomac où elles sont supposées ne pas avoir d'action et que ce phénomène d'inactivation est moins marqué dans le carcinome à cellules squameuses de la souris que dans le sarcome de la souris, tous deux étant induits par le 20methylcholanthrène CUmezawa et coll.Journal of Antibiotics, Volume 25, page 409 ( 1972), Volume 27, page 419 (1974)c/. En outre, on a constaté que l'action d'inactivation de bléomycine se manifestait en cas de carcinome à cellules squameuses de la tête et du cou des êtres humains, en particulier ceux du type à faible différentiation contre lesquels les bléomycines sont supposées ne pas être si efficaces g Mueller et coll., Cancer, Volume 40, page 2787 (1977) J . Comme on le comprendra d'après les documents ci-dessus, les bléomycines sont incapables d'exercer une ac tivité suffisante contre les carcinomes contenant une enzyme d'inactivation de la bléomycine de grande activité. C'est une des raisons de la nécessité d'améliorer davantage les bléomycines. La Demanderesse envisage que s'il est possible de découvrir un dérivé de bléomycine difficilement sensible à une inactivation enzymatique, il deviendrait possible de traiter plus efficacement, par exemple, le cancer de la tête et du cou, le cancer de l'oesophage, le cancer du poumon et lescarcinomes à cellules squameuses dans d'autres régions et de traiter des adénocarcinomes tels que le cancer de l'estomac qui ne sont pas sensibles au traitement par des bléomycines classiques.De ce point de vue, la Demanderesse a effectué des recherches poussées qui ont abouti à la découverte que les bléomycines étaient inactivées à un moindre degré lorsqu'un substituant (-X) est introduit sur l'atome d'azote de la liaison amide de la structure partielle, le 2,3-diamino?ropanamide des bléomycines. La présente invention est basée sur cette découverte. La présente invention se propose principalement de fournir de nouvelles bléomycines qui sont difficilement inactivées par l'enzyme d'inactivation et de fournir un procédé pour leur préparation. D'autres buts et avantages de l'invention ressortiront de la description qui va suivre. Selon la présente invention, on fournit des bléomycines substituées sur l'azote du groupe amido ou leurs sels, des intermédiaires pour leur préparation, et un procédé pour leur préparation, lesdites bléomycines substituées sur l'azote du groupe amido étant représentées par la formule générale: dans laquelle BM représente un fragment de squelette de bléomycine;X représente (1) un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, (2) un groupe aminoalkyle de 1 à 12 atomes de carbone, (3) un groupe alkyle inférieur portant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe indolyle, ou (d) un groupe hété- rocyclique à cinq ou six chainons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut encore être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur), (4) un groupe X,(alkyle inférieur) th X1 représente X2 est un atome d'hydrogène, un groupe al kyle inférieur ou benzyle, X3 est (a) un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe phényl(alkyle inférieur), ou (c) un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur)amino (alkyle inférieur) qui peut être substitué par un groupe phényle ou halogénophényle, X4 est (a) un groupe alkyle inférieur ou (b) un groupe phényl(alkyle inférieur), (5) un groupe naphtyle, (6) un groupe thiazolyle, ou (7) un groupe N-phényl(alkyle inférieur)pipérazinyle; et R représente un reste amino terminal de la bléomycine3 Le fragment de squelette de bléomycine représenté par BM est la portion d'une molécule de bléomycine délimitée par les pointillés dans la formule générale (II) des bléomycines et englobe aussi bien la forme contenant du cuivre que la forme exempte de cuivre, sauf indication contraire.Les groupes alkyle inférieurs sont des groupes al kyle'de 1 à 6 atomes de carbone, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, n-pentyle, 3méthylbutyle, 3-méthylpentyle et n-hexyle. Des exemples de groupes individuels représentés par X dans le formule générale (I) sont les suivants (1) Des groupes alkyle de 1 à 18 atomes de carbone; méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, n-pentyle, 3-méthylbutyle, néopentyle, n-heptyle, 3-méthylpentyle, n-hexyle, 1,5-diméthylhexyle, isohexyle, n-octyle, n-décyle, lauryle, myristyle, cétyle et stéaryle. (2) Des groupes aminoalkyle de 2 à 12 atomes de carbone 2-aminoéthyle, 3-aminopropyle, 4-aminobutyle, 6-aminohexyle, 12-aminododécyle, et 4-amino-4-méthyl-1 -diméthylpentyle. (3) Des groupes alkyle inférieurs ayant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe indolyle, ou (d) un groupe hétérocyclique à cinq ou six chainons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut encore être substitué par un atome d'ha halogène ou un groupe alkoxy inférieur) : 2,2,2-trifluoroéthyle, 2,2,2-trichloréthyle, 2,2-difluoréthyle, 2,2-dichloréthyle, benzyle, diphénylméthyle, 2-phényléthyle , 2,2-diphényléthyle, 1-phényléthyle, 1,2-diphéyléthyle, 3-phénylpropyle, 2phénylisopropyle, 1,3-diphénylpropyle, 3,3-diphénylpropyle, 4-phénylbutyle, 4, 4-diphénylbutyle, chlorobenzyle, dichlorobenzyle, bromobenzyle, méthoxybenzyle, diméthoxybenzyle, éthoxybenzyle, méthylènedioxybenzyle, propoxybenzyle, p-chlo rophényléthyle, p-méthoxyphényléthyle, p-benzyloxybenzyle, furylméthyle, 2-furyléthyle, 2-thiazolylméthyle, 2-pyrazolylméthyle, 2-imidazolylméthyle, 4-imidazolylméthyle, 2-thiénylméthyle, 2-pyridylméthyle, 3-pyridylméthyle, 4-pyridylméthyle, 3-indolylméthyle, 2-(3-indolyl)éthyle, Sméthoxy-3-indOlyl- méthyle, 2-pyrimidylméthyle, 2-pyrimidyléthyle, 4-pyrimidylmé- thyle, 4-pyrimidyléthyle, 2-piperidylméthyle, 3-pipéridylméthyle, 4-pipéridylméthyle, 2-(2-piperidyl)-éthyle, 2-(3-pipéridyl)éthyle, 2-(4-pipéridyl)éthyle, 1-(2-pipéridyl)éthyle, 1-(3-pipéridyl-éthyle, 1- (4-pipéridyl) éthyle, 2-(pipéridino-éthyle, 2-pipérazylméthyle, 2- (2-pipérazyléthyle), 2-(pipéridino)éthyle, 3-pipéridinopropyle, 2-(morpholino)éthyle, 3-(morpholino)propyle, 2-morpholinylméthyle, 3-morpholinylméthyle, 2-(morpholinyl-éthyle, et 3-(morpholinyl)propyle. (4) X1-(alkyle inférieur) (ot X1 est diméthylaminoéthyle, diéthylaminoéthyle, dipropylaminoéthyl,e, propylaminoéthyle, diméthylaminopropyle, diéthylaminopropyle, dipropylaminopropyle, propylaminopropyle, dibutylaminopropyle, butylaminopropyle, benzylaminopropyle, 2-phé nyléthylaminopropyle, l-phényléthylaminopropyle, 3-phénylpropylaminopropyle, 4-phénylbutylaminopropyle, méthylamino éthylaminopropyle, éthylaminopropylaminopropyle, propylaminopropylaminopropyle, butylaminopropylaminopropyle, N-(butyl aminopr?pyle) -N-méthylaminopropyle , dibutylaminopropylamino- propyle, pentylaminopropylaminopropyle, éthylaminobutylaminopropyle, propylaminobutylaminopropyle, éthylaminopropylaminobutyle, butylaminopropylaminobutyle, benzylaminoéthyla minoéthyle, benzylaminoéthylaminopropyle, benzylaminopropylaminopropyle, benzylaminobutylaminopropyle, phényléthylaminopropylaminopropyle, N-(phényléthylaminopropyle)-N-méthylami- norpropyle, N-(chlorobenzylaminopropyle)-N-méthylpropyle, N (bromobenzylaminopropyle)-N-méthylpropyle, N-(chlorophényléthylaminopropyle)-N-méthylpropyle, benzylaminopyle-N,N diméthylaminopropyle, dibenzylaminopropyle-N,N-diéthylaminopropyle, et dibenzylaminopropyle-N-méthyle-N-benzylaminopropyle. (5 > des groupes naphtyle : -naphtyle et 1# -naphtyle. (6) des groupes thiazolyle : 2-thiazolyle, 3-thiazolyle et 4-thiazolyle. (7) des groupes N-phényle(alkyle inférieur)pipéridyle : N benzyl-4-pipéridyle, N-phényléthyl-4-pipéridyle, N-benzyl 3-pipEridyle et N-benzyl -2-pipéridyle. Le reste amino terminal des bléomycines représentes par R peut être l'un quelconque des groupes amino aliphatiques substitués ou non substitués, mais c'est généralement un groupe amino primaire aliphatique de nature basique représenté par la formule générale (III). R2 - R1 - NH - (III) dans laquelle R1 est (1) une chaîne de groupes alkylène qui peuvent présenter un atome d'azote intercalé entre les groupes alkylène de la chaîne [des exemples d'un tel groupe sont ceux représentés par les formules -R12-Y1 -R13- et -R12-Y1-R13 -Y2-R14 -, où R12,R13 et R14 sont des groupes alkylène et Y1 et Y2 représentent chacun un groupe de formule (où R3 et R sont des atomes d'hydrogène ou des groupes alkyle inférieurs qui peuvent porter des substituants) 5, (2) ou (3) un groupe phénylène; et R2 est l'un quelconque des groupes ae nature basique g aes exemples d'un tel groupe sont ceux représentes par la formule dans laquelle R4 est comme défini ci-dessus; R5, R6 et Rg représentent chacun un groupe alkyle inférieur qui peut porter un substituant; et R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 10 atomes de carbone pouvant porter un substituant /. Le groupe alkylène du groupe amino ci-dessus est celui ayant 1 à 8 atomes de carbone, tel que, par exemple; bien que les groupes alkylène ayant de 2 à 4 atomes de car bone soient le plus souvent utilisés.Les substituants des groupes alkyle ci-dessus comprennent les groupes hydroxyle, alcoxy ( par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy), phényle / qui peut porter un ou plusieurs substituants choisis entre des halogènes, des groupes cyano, alkyle inférieurs, benzyloxy, et des groupes benzyloxy substitués (par exemple par un groupe alkoxy, phénoxy ou un halogène) ], et des groupes cycloalkyle de 5 à 13 atomes de carbone. Des exemples des groupes amino ci-dessus compren- nent les suivants : 2-aminoéthylamino, 3-aminopropylaino, 2-diméthylaminoéthylamino, 2-diéthylaminoéthyl thylaminopropylamino, 3-diéthylaminopropylamino, 3- (3-butyl- aminopropylamino) -propylamino, 3-(2-oxypropylamino)propyl- mino, 3-pipéridinopropylamino, 3-(1-phényléthylamino)propyl- amino, 2-aminopropylamino, 3-méthylaminopropylamino, 3-butylaminopropylamino, 3-(6-aminohexylamino)propyla thylaminopropylamino, 3- (3-diméthylaminopropylamino) propyl- amino, 3-(3-aminopropylamino)-propylamino, 3-[N-méthyl--N (3-aminorpropyl )amino]-propylamino, 3-pyrrolidinylpropylamino, 3-pipéridinylpropylamino, 3-morpholinopropylamino, 3-pipérazinylpropylamino, 3-[4-(3-aminopropylpipérazinyl #]pro- pylamino,3-(3-pyrrolidinylpropylamino)propylamino, 3-(3-pipéridinylpropylamino)propylamino, 3-(3-morpholinylpropyla mino)-propylamino, 3- (3-oxypropylamino) propylamino, 3(3- méthoxypropylamino)propylamino, 3-benzylaminopropylamino, m-aminométhylbenzylamino, p-aminométhylbenzylamino, 2-cyclopentylaminoéthylamino, 3-cyclohexylaminopropylamino, 4-cyclohexylaminobutylamino, cycloheptylaminopropylamino, 3-cyclooctylaminopropylamino, 3-[N-méthyl-N-(3-cyclooctylméthyl aminopropyl)amino]propylamino, 3-cyclodécanylméthylaminopropylamino, 3-{N-méhyl -N-[3-(2-p-chlorophényléthylamino)propyl ]amino} propylamino, 3- {N-méthyl -N-[3-(m,pdibenzyloxybenzyl ) aminopropyl ]amino} propylamino, 3-{Nméthyl -N-[3-(p-cyanobenzylamino)propyl ]amino } propylamino, 3-{N-méthyl -N-[3-(cycloundecanylméthylamino)propyl ] amine -propylamino, 3-# N-méthyl -N-bis(m,p-dibenzyloxy- benzyl )-aminopropyl /amino 2 propylamino, 3- # N,N-diméthyl N-[3-(dibenzylamino)propyl ]amino #propylamino, 3-#N,N-dié- thyl -N-[3-(dibenzylaminorpopyl ) ]amino# propylamino, 3-{ #N,N-diméthyl -N-[3-(N,N-diméthyl -N-(3-dibenzylaminopropyl -N-(3-dibenzylaminopropyl )]amino #propylamino, 3-#N,N- diméthyl -N-/3- (N,N-diméthyl N-(3-dibenzylaminopropyl )amino)propyl Jamino propylamino, 3-lN,N-diméthyl -N-[3- (N,N-diméthyl -N-(3-cyclooctylméthylaminopropyl )amino) propyl 7amino#propylamino, 3-/4-(3-dibenzylaminopropyl )pipéridyl ]-propylamino et 3-#4-[3-(cyclooctylméthylamino) propyl ]pipéridyl # propylamino. Comme composés avantageux, on peut citer ceux dans lesquels R est un groupe 3-[(S)-l'-phényléthyl ]amino- propylamino ou 3'-(n-butylaminopropyl )aminopropylamino et ceux présentant un reste amine représenté par la formule (1V) -NH-(CH2)3-A-(CH2)3-B (IV) dans laquelle R10, R10,, R11 et R11,,qui peuvent être iden tiques ou différents,représentent chacun un groupe alkyle inférieur, benzyle ou un groupe benzyle halogéné et B représente Éoù R12 représente (1) un groupe phényl (alkyle inférieur), (2) un groupe phényl (alkyle inférieur) portant sur le noyau phényle un ou plusieurs substituants choisis parmi (a) des halogènes, (b) des groupes alkyles inférieurs, (c) des grou pes alcoxy inférieurs, (d) un groupe cyano, (e) un groupe trifluorométhyle, (f) un groupe benzyloxy qui peut porter sur le noyau phényle des substituants tels que des halogènes, un groupe alcoxy et phénoxy, (g) des groupes di(alkyle inférieur)amino, et (h) un groupe phényle, (3) un groupe cyclohexyle, (4) un groupe triphénylméthyle, (5) un groupe naphtylméthyle, (6) un groupe furylméthyle, (7) un groupe thiophéneméthyle, (8) un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe cycloalkyle de 5 à 13 atomes de carbone, ou (9) un groupe norbornène-2-méthylei et R13 représente (1) un stome d'hydrogène, (2) un groupe benzyle, ou (3) un groupe benzyle portant sur le noyau phényle un ou plusieurs halogènes ou groupes benzyloxy comme substituant /. Ces compo sés sont avantageux en raison de leur toxicité pulmonaire relativement faible. Dans les formules ci-dessus, les groupes alkyle inférieur comprennent les groupes méthyle, éthyle et butyle; les groupes phényl (alkyle inférieur) comprennent les groupes benzyle, 2-phényléthyle, l-phényléthyle, 3-phénylpropyle, 2, 2-diphényléthyle, et dibenzylméthyle;; les groupes phényle(alkyle inférieur) portant des substituants sur le noyau phényle comprennent les groupes 2-p chlorophenyl-EttyLe, pchlorobenzyle7 o-chlorobenzyle, mchlorobenzyle, 1-(p-chlorophényl)-éthyle, o,p-dichlorobenzyle, m,p-dichlorobenzyle, p-bromobenzyle, p-fluorobenzyie, pentafluorobenzyle, m-trifluorométhylbenzyle, p-méthylbenzyle, p-diéthylaminobenzyle, p-méthoxybenzyle, o,p-dimétho- xybenzyle, m,p-dibenzyloxybenzyle, p-cyanobenzyle et p-phénylbenzyle; et les groupes alkyle inférieurs substitués par un groupe cycloalkyle de 5 à 11 atomes de carbone comprennent les groupes cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle, cy cloheptylméthyle, cyclooctylméthyle, cycloundécanylméthyle et 2-cyclobexyléthyle. Des composés particulièrement avantageux sont ceux représentés par la formule générale (I) dans laquelle R est un groupe 1-phényléthylaminopropylamino, butylaminopropylamino ou un groupe amino représenté par la formule générale (V) -NH-(CH2)3-A1-(CH2)3 B1 (V) dans laquelle A1 représente (oh R10, et R11' représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou benzyle) et B1 représente [où R12, représente (1) un groupe phényl-(alkyle inférieur) qui peut porter sur le noyau phényle un ou deux substituants comprenant (a) des halogènes, (b) un groupe cyano, et (c) un groupe benzyloxy, ou (2) un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe cycloalkyle de 5 à 13 atomes de carbone; et R13, est l'hydrogène ou un groupe benzyle qui peut porter un ou deux groupes benzyloxy comme substituantsj. Les combinaisons de X et R, qui présentent une toxicité pulmonaire particulièrement basse, sont les suivantes Les bléomycines substituées sur l'azote du groupe amido dans lesquelles X est le groupe isopropyle, (S) -1- phényléthyle, diéthylamino-1-méthylbutyle dibutylaminopropyle, ou n-butylaminopropylaminopropylamino et R est un groupe l-phényléthylamino ou N-(alkyle inférieur)-N-(halogèno- benzylaminopropyl)aminopropylamino; leurs sels; les bléomycines substituées sur l'azote du groupe amido dans lesquel- les X est un groupe alkyle de 3 à 8 atomes de carbone, les groupes 1,5-diméthylhéxyle, benzyle, l-phényléthylaminopro- pyle, di-n-butylaminopropyle. n-butylaminopropylaminopropyle, N-méthyl-N-benzyl-N-(dibenzylaminopropyl)aminopropyle, ou N-méthyl-N- (halogénophényléthylaminopropyl) aminopropyle et R est un groupe N-méthyl-N-(halogénophényléthylaminopropyl) aminopropylaminq, N-méthyl-N-benzyl-N- (dibenzylaminopropyl) aminopropylamino, N-méthyl-N-[bis(m,p-dibenzyloxybenzyl)-ami nopropyl/aminopropylamino, N-méthyl-N-méthyl-N-(dibenzylaminopropyl)aminopropylamino, N-éthyl-N-éthyl-N- (dibenzylamino- propyl) aminopropylamino, N-méthyl-N-(cyclooctylméthylamino- propyl)aminopropylamino, ou N-méthyl-N- (cyanobenzylaminopropyl)aminopropylamino; et leurs sels. Comme exemples des composés de la présente inven- tion, on peut citer ceux indiqués sur le Tableau I. Sur le Tableau I, "BLM" figurant dans le nom du composé représente "bléomycine" et le composé représenté par la formule générale (I) est désigné par "nom de R (reste amino)-(amido) N-[nom de X]-BLM". TABLEAU 1 Composé Nom du composé Abrévia N tion 1 2-(4'-Imidazolyl)éthylamino-(amido)N-[méthyl]-BLM dH-MMA 2 2-(4'-Imidazolyl)éthylamino-(amido)N-[éthyl]-BLM dH-MEA 3 2-(4'-Imidazolyl)éthylamino-(amido)N-[isopropyl]-BLM dH-IPA 4 2-(4'-Imidazolyl)éthylamino-(amido)N-[benzyl]-BLM dH-BA 5 2-(4'-Imidazolyl)éthylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)- dH-PEP aminopropyl)-BLM 6 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[2-aminoéthyl]-BLM dH-EDA 7 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[isopropyl]-BLM dB2-IPA 8 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[1',6'-diméthylheptyl]-BLM dB2-DHA 9 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[2',2',2'- trifluoréthyl]-BLM dB2-TFEA 10 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[octyl]-BLM dB2-OCT 11 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)amino- dB2-PEP propyl]-BLM 12 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl]-BLM dB2-BPA 13 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[lauryl)-BLM dB2-LAA 14 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[benzyl]-BLM dB2-BA TABLEAU 1 (Suite) 15 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[diphénylméthyl]-BLM dB2-ADPM 16 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[1',2'-diphényléthyl]-BLM dB2-DPE 17 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[ss-naphtyl]-BLM dB2-NA 18 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[2-furylméthyl]-BLM dB2-FFA 19 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[3-pyridylméthyl]-BLM dB2-AMPY 20 4-Guanidinobutylamino-(amido)N-[2-thiazolylméthyl]-BLM dB2-ATZ 21 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[isopropyl]-BLM dPEP-IPA 22 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[3-((S)-l'- dPEP-PEP phényléthyl)aminopropyl]-BLM 23 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[benzyl]-BLM dPEP-BA 24 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[p-chlorobenzyl]- dPEP-CBA BLM 25 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[stéaryl]-BLM dPEP-STE 26 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[lauryl]-BLM dPEP-LAA 27 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[octyl]-BLM dPEP-OCT 28 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[5-méthoxyindol- dPEP-MTA 3-yléthyl]-BLM 29 3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropylamino-(amido)N-[12-aminodo- dPEP-DAD décanyl]-BLM TABLEAU 1 (Suite) 30 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[1',2'-diphényl- dPEP-DPE éthyl]-BLM 31 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[diphénylméthyl]- dPEP-ADPM BLM 32 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[1,6-diméthyl- dPEP-DHA heptyl]-BLM 33 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[2-(1- dPEP-APZ pipérazinyl)éthyl]-BLM 34 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[3-(di-n- dPEP-BPA butylamino)propyl]-BLM 35 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[N-benzyl- dPEP-ABP pipérazin-4-yl]-BLM 36 3-((S)-l'-phényléthylamino)propylamino-(amido)N-[4-diéthylamino- dPEP-ADP 1-méthylbutyl]-BLM 37 3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)amino]propylamino- dBAPP-IPA (amido)N-[isopropyl]-BLM 38 3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)amino]propylamino- dBAPP-BAP (amido)N-{3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)amino]priopyl]-BLM 39 3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)aminopropyl]amino]- dMCLB2-PE popylamino-(amido)N-[3-(S)-l'-phényléthyl)aminopropyl]-BLM 40 3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)aminopropyl]amino]- dMCLB2-OC propylamino-(amido)N-[octyl]-BLM TABLEAU 1 (Suite) 41 3-[N-méthyl-N-[3-(p-chlorobenzyl)aminopropylamino]propyl- dMCLBZ amino-[amido)N-[1,2-diphényléthyl]-BLM DPE 42 3-[N-méthyl-N-[3-(p-chlorobenzyl)aminopropyl]amino]propyl- dMCLBZ amino-(amido)-N-[1,5-diméthylhexyl]-BLM DHA 43 3-[N-méthyl-N-[3-(2-(p-chlorophényl)éthyl)aminopropyl]amino]- dMCLPE propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropyl]-BLM PEP 44 3-[N-méthyl-N-[3-(2-(p-(chlorophényl)éthyl)aminopropyl]amino]- dMCLPE propylamino-(amido)N-[octyl]-BLM OCT 3-[N-méthyl-N-[3-(2-(p-chlorophényl)éthyl)aminopropyl]amino)- dMCLPE45 propylamino(amido)N-[3-[N-méthyl-N-[3-(2-(p-chlorophényl)- MCLPE éthyl)aminopropyl]amino]propyl)-BLM 46 3-[N-méthyl-N-[3-(2-(p-chlorobenzyl)aminopropyl]amino]- dMCLPE propylamino-(amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl]-BLM BPA 47 3-[N-méthyl-N-benzyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMTBZ propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropyl]-BLM PEP 48 3-[N-méthyl-N-benzyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMTBZ propylamino-(amido)N-[octyl]-BLM OCT 3-[N-méthyl-N-benzyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMTBZ49 propylamino-(amido)N-[3-(N-méthyl-N-benzyl-N-[3-(dibenzyl- MTBZ amino)propyl]amino]propyl]-BLM 3-[N-méthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino)50 propylamino-(amido)N-[3-[N-méthyl-N-(3-n-butylaminopropyl)]- dMTBZ aminopropyl]-BLM BAPP TABLEAU 1 (Suite) 51 3-[N-méthyl-N-benzyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMTBZ propylamino-(amido)N-[benzyl]-BLM BA 52 3-[N,N-diméthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMMDBZ propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényl)aminopropyl]-BLM PEP 53 3-[N,N-diméthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMMDBZ propylamino-(amido)N-[n-octyl]-BLM OCT 54 3-[N,N-diméthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]- dMMOBZ propylamino-(amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl]-BLM BPA 55 3-[N,N-diéthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]-propyl- dEEDBZ amino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropyl]-BLM PEP 56 3-[N-méthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]-propylamino- dEEDBZ (amido)N-[octyl]-BLM OCT 57 3-[N,N-diéthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]amino]propylamino- dEEDBZ (amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl]-BLM BPA 58 3-[N-méthyl-N-[3-(cyclooctylméthylamino)propyl]amino]- dMCO propylamino-(amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl]-BLM BPA 59 3-[N-méthyl-N-[3-(cyclooctylméthylamino)propyl]amino]propyl- dMCO amino-(amido)N-[octyl]-BLM OCT 60 3-[N-méthyl-N-[3-cyclooctylméthyl)aminopropyl]amino] propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthylamino)propyl]-BLM dMCO-PEP 61 3-[N-méthyl-N-[3-(p-cyanobenzylamino)propyl]amino]- dMCNBZ propylamino-(amido)N-[3-(di-n-butylamino)propyl)-BLM BPA TABLEAU 1 (Suite) 62 3-[N-méthyl-N-[3-(p-cyanobenzylamino)propyl]amino]propylamino- dMCNBZ (amido)N-[octyl]-BLM OCT 63 3-[N-méthyl-N-[3-(p-cyanobenzylamino)propyl]amino]propylamino- dMCNBZ (amido) N-[3-((S)-l'-phényléthylamino)propyl]- PEP 64 3-[N-méthyl-N-[3-bis(m,p-dibenzyloxybenzyl)aminopropyl]amino]- dMDDBZOBZ propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)aminopropyl]-BLM PEP 65 3-[N-méthyl-N-[3-bis(m,p-dibenzyloxybenzyl)aminopropyl]amino]- dMDDBZOBZ propylamino- (amido)N-[n-octyl]-BLM OCT Les composés de l'invention représentés par la formule générale (I) sont séparés comme décrit ci-après. Un composé représenté par la formule (VI) suivante ou un dérivé réactif de son groupe carboxyle est condensé avec une amine (décrite ci-après): dans laquelle BM représente un fragment de squelette de bléomycine, Ro représente un groupe hydroxyle ou un reste amino terminal de bléomycine, X représente un groupe o hydroxyle ou un groupe de formule -NH-X, au moins l'un des symboles Ro et Xo représentant le groupe hydroxyle, et X représente (1) un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, (2) un groupe aminoalkyle de 1 a 12 atomes de carbone, (3) un groupe alkyle inférieur portant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe indolyle, ou (d) un groupe hétérocyclique à cinq ou six chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut encore être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur), (4) un groupe X1-aikyle inférieur /où X1 représente X2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou benzyle, X3 est (a) un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe phényl (alkyle inférieur), ou (c) un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur) qui peut être substitué par un groupe phényle ou halogénophényle, X4 est (a) un groupe alkyle inférieur ou (b) un groupe phényl(alkyle inférieur)7, (5) un groupe naphtyle, (6) un groupe thiazolyle, ou (7) un groupe N(phényl(alkyle inférieur)pipérazinyle.Lorsque XO de la formule (VI) est le groupe hydroxyle, une amine de formule H2N-X (VII) (dans laquelle X a la définition ci-dessus) est utilisée dans la condensation, tandis que lorsque Ro de la formule (VI) est le groupe hydroxyle et XO est -NH-X (où X est comme défini ci-dessus, on utilise une amine de formule H-R (VIII) (dans laquelle R est comme défini ci-dessus). Si nécessaire, le produit de condensation est débarrassé du cuivre en donnant une bléomycine substituée sur l'azote du groupe amino de formule générale (I). En outre, si nécessaire,un sel de la bléomycine substitué sur l'azote du groupe amido est préparé d'une manière usuelle. La condensation d'un composé de formule (VI) ou d'un dérivé réactif de son groupe carboxyle avec une amine de formule (VII) ou (VIII) est réalisée selon le processus connu de formation d'une liaison amide, en particulier celui utilisé dans la chimie des peptides. On fait réagir un composé de formule (VI) avec une amine de formule (VII) ou (VIII) en présence des tractifs d'activation du groupe carboxyle qui sont utilisés dans la chimie des peptides. En variante, le composé de formule (I) est obtenu par réaction d'une amine de formule (VII) ou (VIII) avec un dérivé réactif pour le groupe carboxyle d'un composé de formule (VI). Les dérivés sont, par exemple, un dérivé obtenu par réaction d'un réactif d'activation du groupe carboxyle et du composé de formule (VI) ou d'un ester 3-aminopropylique du groupe carboxyle du composé de formule (VI).Comme exemples des réactifs d'activation, on peut citer les suivants: 6-chloro-1-p-chlorobenzdnesulfonyl-oxybenzotriazole, 3z- sulfonate de N-éthyl-5-phénylisooxazolium, perchlorate de N-tertio-butyl-5-méthyl-isooxazolium, N-éthoxycarbonyl-2éthoxy-1,2-dihydroquinoléine (FEDQ), sulfite de di-p-nitro- phényle, phosphite de tri-p-nitrophényle, trichloracétate de p-nitrophényle, dicyclohexylcarbodiimide (DCC), l-éthyl3-(3-di-méthylaminopropyl)carbodiimide, 1-cyclohexyl-3 (2- morpholinoéthyl) carbodiimide, diphénylcarbodiimine, dip-tolylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, phosphorazidate de diphényle (DPPA), et phosphorocyanurate de diéthyle (DEPC). Comme exemples des dérivés réactifs du groupe carboxyle des composés de formule (VI), on peut citer les dérivés réactifs obtenus par réaction des réactifs d'activation ci-dessus avec le groupe carboxyle; les dérivés réactifs du groupe carboxyle que l'on obtient par l'utilisation simultanée des réactifs d'activation et des additifs de condensation, comme par exemple le p-nitrophénol, le o,p-dinitrophénol, le pentachlorophénol, le 2,4,5-trichlorophénol, le pentafluorophénol, le N-hydroxysuccinimide, le l-hydroxybenzotriazole, le N-hydroxy-5-norbornène-2,3dicarboximide; l'ester 3-aminopropylique du groupe carboxyle de formule (IV), et les esters 3-aminopropyliques monosubstitués tels que, par exemple, l'ester 3-acétylaminopropylique, lester 3-succinylaminopropylique, lester 3-benzoylaminopropylique, l'ester 3 -benzylaminopropylique, l'ester 3-p-toluènesulfonylaminopropylique, l'ester 3-(2,4 dinitrophényl) aminopropylique, l'ester 3-(3,5-diméthyl-3 oxocyclohexène-l-yl)aminopropylique, l'ester 3-(tertiobutoxycarbonyl)aminopropylique, et l'ester 3-(salicylidène) iminopropylique. La condensation est effectuée d'une façon générale dans un solvant. Le solvant peut être n'importe lequel de ceux qui n'affectent pas la réaction, mais il est préférable d'utiliser un solvant polaire qui dissout le composé de formule (VI) utilisé comme matière de départ. Des exemples de tels solvants sont l'eau, le diméthylformamide, le diméthylacétamide, l'acétonitrile, et leurs mélanges. Le rapport molaire de l'amine de formule (VII) ou (VIII) au composé de formule (VI) est généralement d'environ 0,5 à 20, de préférence d'environ 1 à 10. Bien que la température de réaction dépende du type de solvant et d'autres conditions, elle est cependant en général de -15 à 450C, de préférence de -100 à 300C. La durée de réaction est de 1 à 70 heures.Le procédé selon la présente invention est décrit en-détail ci-après. La forme contenant du cuivre du composé de formule (VI) et, si nécessaire, l'additif susmentionné sont dissous dans l'eau, le diméthylformamide, l'acétonitrile, ou un mélange de ceuxrci. On ajoute à la solution le réactif d'activation susmentionné tout en agitant entre -5 et 150C. Si nécessaire, on ajuste le- pH du mélange à une valeur convenant pour l'activation avec un acide ou une base inorganique comme l'acide chlorhydrique ou l'hydroxyde de sodium ou avec une base organique telle que la triéthylamine ou la N-méthylmorpholine. On ajoute ensuite au mélange le composant amine tel quel ou en solution à pH ajusté. Le mélange résultant est agité et, si nécessaire, son pH est ajusté d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus. L'agitation est poursuivie pendantl à 70 heures pour obtenir le composé recherché selon la présente invention. L'isolement du dérivé ainsi formé ést réalisé de la manière suivante. Un solvant organique tel que l'acétone ou l'éther est ajouté au mélange réactionnel pour précipiter le produit désiré. Le précipité est dissous dans l'eau distillée, puis ajusté à pH 6 et, à des fins d'élimination de sels, on le fait passer à travers une colonne garnie d'une résine d'adsorption telle que, par exemple, Amberlite #XAD-2 (Rohm and Haas Co.) dans l'eau distillée pour effectuer l'adsorptiondu produit désiré sur la résine. La colonne est lavée à l'eau distillée pour éliminer le sel, et éluée avec du méthanol aqueux acidifié tel qu'un mélange d'acide chlorhydrique 1/50N et de méthanol (1:4 volume/volume) pour recueillir les fractions ayant un maximum d'adsorption aux environs d'une longueur d'onde 290 u. La fraction combinée est neutralisée avec Dowex R44 (une résine échangeuse d'anions du type OH de Dow Chemical Co), puis concentrée sous pression réduite et lyophilisée en donnant une poudre brute du dérivé. Dans certains cas, le stade d'élimination des sels peut être omis et la solution du précipité dans l'eau distillée peut être directement soumise au second stade du traitement. Dans le second stade, la solution de poudre brute dan 'eau distillée passe à travers une colonne garnie de CM-C-25 (type Na+; Pharmacia Fine Chemicals Co.), qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20 M d'acide acétique-acétate de sodium (pH 4,5), pour effectuer l'adsorption du produit désiré. La phase adsorbée est ensuite éluée par la technique du gradient linéaire de concentration qui est appliquée en ajoutant en continu du chlorure de sodium à la solution tampon ci-dessus pour augmenter la concentration de chlorure de sodium graduellement jusqu'à 1,0 M. Dans ce stade, les réactifs n'ayant pas réagi et les sous-produits tendent à être élués à un stade prématuré et peuvent être séparés au moyen d'un sélecteur à adsorption d'ultraviolets.Si l'on constate que la fraction du produit désiré est contaminée par des impuretés, la chromatographie est répétée pour éliminer la totalité de ces impuretés. En variante, à la place de la chromatographie cidessus, un autre procédé de purification chromatographique peut être is en oeuvre en utilisant une résine adsorbante Ambrer lite XAD-L, par exemple. La solution aqueuse du produit brut est amenée à traverser la colonne garnie de la résine dans une solution tampon, telle que par exemple une solution aqueuse à 1% d'acétate d'ammonium pour effectuer l'adsorption du produit désiré. La phase adsorbée est éluée par la technique du gradient linéaire de concentration dans laquelle du méthanol est ajouté en continu à la solution tampon pour augmenter graduellement la concentration de méthanol.Etant donné que les réactifs n'ayant pas réagi ont tendance à être élués à un stade prématuré et les sousproduits principaux à un stade avancé, ils peuvent être séparés par utilisation d'un sélecteur à ultraviolets. Si l'on constate que les fractions désirées sont contaminées par des impuretés, elles peuvent en être complètement debarrassées en répétant la chromatographie. Les deux types ci-dessus de chromatographie sont réalisés seuls ou en combinaison. La fraction purifiée contenant le produit désiré est dessalée en utilisant une résine adsorbante telle que par exemple Amberlite U XAD-2, et lyophilisée en donnant une poudre amorphe bleue d'une bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido contenant du cuivre. La forme exempte de cuivre est obtenue en éli- minant le cuivre de la forme contenant du cuivre par un procédé connu tel que celui utilisant EDTA comme décrit dans le brevet japonais n 31 875/77. Un exemple du processus d'élimination du cuivre est décrit ci-après. Le produit contenant du cuivre est dissous dans l'eau distillée et la solution résultante t amenée à traverser une colonne garnie de Amberlite ~ XAD-2 dans l'eau distillée pour effectuer l'adsorption du produit contenant du cuivre. La résine est ensuite lavée avec une solution aqueuse contenant du chlorure de sodium et 5% de sel disodique de l'acide e-thylènediaminetétraacétique (abrégé par EDTA.2Na) pour faire transporter l'ion cuivre par EDTA2Na, en laissant la bléomycine substituée à l'azote du groupe amino exempte de cuivre, adsorbée sur la résine.La résine est ensuite lavée avec une solution de chlorure de sodium pour éliminer EDTA.2Na, puis avec de l'eau distillée, et enfin éluée avec du méthanol aqueux acidifié, tel que par exemple un mélange acide chlorhydrique aqueux 1/50 N-méthanol (1:4 volume/volume) pour recueillit les fractions qui présentent un maximum d'adsorption aux environs de 29a eu. La fraction combinée est ajustée à pH 6,0 avec Dowex R 44 (type OH; Dow Chemical Co.), concentrée sous pression réduite, et lyophilisée en donnant une poudre amorphe blanche de chlorhydrate de bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido exempte de cuivre. Si l'on utilise du sulfate de sodium et une solution aqueuse d'acide sulfurique à la place du chlorure de sodium et de la solution aqueuse d'acide chlorhydrique, on obtient un sulfate. Ainsi, on peut obtenir tout sel désiré par un choix de sel et de l'acide utilisés au stade d'élution. Comme exmples de sels obtenus de cette manière, on peut citer l'acétate, la tartrate, le citrate, le maléate et le lactate en plus du chlorhydrate et du sulfate. Lorsque la bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido préparée comme décrit ci-dessus est soumise à une hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique aqueux 6 N à 1050C pendant 20 heures, on décèle, hormis l'amine R-H et X-NH2 ou un produit de décomposition de ladite amine dans certains cas, des produits de décomposition qui sont communs aux bléomycines, comprenant la L-thréonine, l'acide ss -amino-A - (4-amino-6-carboxy-5-méthyl-pyrimidin-2-yl) propioniaue , l'acide 4-amino-3-hydroxy-2-méthyl-n-pentarocque, la p -hydroxy-L-histidiRe, la / -amino-L-alanineet l'acide 2'-(2-aminoéthyl)-2,4'-bithiazole-4-carboxylique. Ce fait confirme que la bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido a la structure chimique représentée par la formule (I) mentionnée ci-dessus. Dans la formule générale (VI) des composés utilisés comme matière de départ, lorsque XO est un groupe hydroxyle et R est un reste amino terminal des bléomycines, on obtient une déamidobléomycine (forme contenant du cuivre) de formule dans laquelle BM et R ont la définition donnée précédemment. On la prépare en hydrolysant des bléomycines exemptes de cuivre de formule générale (II) avec une enzyme d'inactivation de rat ou celle extraite de façon similaire de foie de bovin ou de porc. Par exemple, un foie de bovin est homogénéisé dans une solution tampon au phosphate et centrifugé à 8000 tr/ mine. La liqueur surnageante est dialysée contre un tampon au phosphate en donnant une solution d'enzyme brute. On ajoute à cette solution d'enzyme une solution de bléomycines dans un tampon au phosphate. On laisse le mélange réagir à 370C pendant 5 à 48 heures et on débarrasse le mélange réactionnel des protéines par un moyen approprié /Ta protéine peut être éliminée par exemple en ajoutant de l'acide trichloracétique (abrégé en TCA) à une concentration de 5% pour précipiter la protéine, en séparant le précipité par centrifugation, et en lavant le précipité trois fois avec une solution à 58 de TCA pour recueillir les liqueurs de lavage7.Le mélange exempt de protéine est neutralisé, mélangé avec de l'acétate de cuivre en excès pour transformer le produit désiré en un chélate de cuivre. A des fins d'élimination de sels, on fait passer le chélate de cuivre à travers une colonne garnie d'une résine adsor bande, Dowex z ho 40, dans de l'eau distillée pour effec- tuer l'adsorption du produit désiré. Les sels sont éliminés par lavage avec de l'eau distillée et la phase adsorbée est éluée avec un mélange acide chlorhydrique 1/50 N-méthanol (1:4 volume/volume) pour recueillir les fractions qui présentent un maximum d'absorption aux environs de 290 m. La fraction recueillie est neutralisée avec une résine d'échange d'anions, Dowex t 44 (type OH, Dow Chemical Co.), concentrée sous pression réduite, et lyophilisée. La poudre résultante est dissoute dans l'eau distillée, t amenées traverser une colonne garnie de CM-Sephadex R C-25 (type Na+, Pharmacia Fine Chemicals Co.) qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20M d'acide acétique et d'acétate de sodium de pH 4,5 pour effectuer l'adsorption. La phase adosrbée est éluée par la méthode du gradient linéaire de concentration dans lequel du chlorure de sodium est ajouté en continu à la solution tampon ci-dessus pour augmenter graduellement la concentration en sodium jusqu'à 1,0 M.Les fractions d'éluat, de couleur bleue, contenant le produit désiré sont recueillies, dessalée par le procédé d'élimination de sels utilisant Diaion R HP 40 comme décrit ci-dessus, et lyophilisées en donnant une poudre amorphe bleue de déamidoblémycines contenant du cuivre. Lorsque XO est -NH-X (X a la définition donnée cidessus) et Ro est OH dans la formule générale (VI) des composés utilisés comme matières de départ, la formule devient celle d'un acide bléomycinique à substitution sur l'azote du groupe amido; dans laquelle BM est comme défini plus haut. Un exemple de son procédé de synthèse est donné ci-après. En utilisant l'enzyme d'inactivation susmentionnée, la bléomycine B2, qui est un composé connu, est transformée en déamidobléomycine B2, une déamidobléomycine de formule (VI) dans laquelle'Ro est l'agmantine. Cette déamidobléomycine est amenée à réagir avec une amine de formule (VII) comme décrit ci-dessus pour former une bléomycine B2 substituée sur l'azote du groupe amido dans laquelle R@ est l'agmantine, et en hydrolysant le composé résultant en utilisant un mycélium de champignon connu [par exemple IFO 8502. déposé à 1' "Institute for Fermentation", Osaka7 pour obtenir le produit désiré. L'acide déamidobléomycinique représenté par la formule est une matière de départ de formule générale (VI) dans laquelle Xo et Ro sont des groupes hydroxyle. On l'obtient en hydrolysant un acide bléomycinique connu (voir brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 886 133) avec l'enzyme d'inactivation susmentionnée. On l'obtient également par hydrolyse de déamidobléomycine B2 de formule générale (VI-1) dans laquelle R est l'agmantine, en utilisant la cellule de champignon susmentionnée. Comme exemples des m nesde formule générale (VII), on peut citer les suivantes:méthylamine, éthylamine,n-propylamine, isopropylamine, n-butylamine, isobutylamine, tertio-butylamine, n-pentylamine, 3-méthylbutylamine, néopentylaminei n-heptylamine, 3-méthylpentylamine, n-hexylamine, 1,5-diméthylhexylamine, isohexylamine, n-octylamine, n-décylamine, laurylamine, myristylamine, cétylamine, stéarylamine, 2-aminoéthylamine, 3-aminopropylamine, 4-aminobutylamine, 6-aminohexylamine, 12-aminododécylamine, 4amino-4-méthyl-l-diméthylpentylamine, 2,2,2-trifluoréthylamine, 2,2,2-trichloroéthylamine, 2,2-difluoréthylamine, 2,2-dichloréthylamine, benzylamine, diphénylméthylamine, 2-phényléthylamine, 2,2-diphényléthylamine, l-phényléthylamine, 1,2-diphényléthylamine, 3-phénylpropylamine, 2-phénylisopropylamine, 1, 3-diphénylpropylamine, 3,3-diphényl- propylamine, 4-phénylbutylamine, 4,4 -diphénylbutylamine, chlorobenzylamine, dichlorobenzylamine, bromobenzylamine, méthoxybenzylamine, dimehoxybenzylamine, éthoxybenzylamine, méthylènedioxybenzylamine, propoxybenzylamine, p-chlorophényléthylamine, p-méthoxyphényléthylamine, p-benzyloxybenzylamine, furylméthylamine, 2-furyléthylamine, 2-thiazolylméthylamine, 2-pyrazolylméthylamine, 2-imidazolylméthylamine, 4-imidazolylméthylamine, 2-thiènylméthylamine, 2-pyridylméthylamine, 3-pyridylméthylamine, 4-pyridylméthylamine, indolylméthylamine, indolyléthylamine, 4-méthoxyindolylméthylamine, 2-pyrimidylméthylamine, 2-pyrimidyléthylamine, 4-pyrimidylméthylamine, 4-pyrimidyléthylamine, 2-pipéri dylméthylamine, 3-piperidylmethylamine, 4) pipéridylméthyl- amine, 2- (2-pipéridyl) éthylamine, 2- (3-pipéridyl)éthylamine, 2-(4-pipéridyl)éthylmine, l-(2-pipéridyl)éth~lamine, 1-(3- pipéridyl) éthylamine, l-(4-pipéridyl)éthylamine, 2- (pipé- ridino)éthylamine, 2-pipérazylméthylamine, 2-(2-pipérazyléthyl) amine, 2- (pipéridino) éthylamine, 3-pipéridinopropylamine, 2-(morpholino)éthylamine, 3- (morpholino) propylamine, 2-morpholinylmethylamine, 3-morpholinylméthylamine, 2-(morpholinyl)éthylamine, 3-(morpholinyl)propylamine, diméthylaminoéthylamine, diéthylaminoéthylamine, dipropylaminoéthylamine, propylaminoéthylamine, diméthylaminopropylamine, diéthylaminopropylamine, dipropylaminopropylamine, propylaminopropylamine, dibutylaminopropylamine, butylaminopropylamine, benzylaminopropylamine, 2-phényléthylaminopropylamine, l-phényléthylaminopropylamine, 3-phénylpropyla- minopropylamine, 4-phénylbutylaminopropylamine, méthylaminoéthylaminopropylamine, éthylaminopropylaminopropylamine, propylaminopropylaminopropylamine, butylaminopropylaminopropylamino, N-(butylaminopropyl)-N-méthylaminopropylamine, dibutylaminopropylaminopropylamine, pentylaminopropylaminopropylamine, éthylaminobutylaminopropylamine, propylaminobutylaminopropylamine, éthylaminipropylaminobutylamine, butylaminopropylaminobutylamine, benzylaminoéthylaminoéthylamine, benzylaminoéthylaminopropylamine, benzylaminopropylaminopropylamine, benzylaminobutylaminopropylamine, phényléthylaminopropylamino-propylamine, N-(phényléthylaminopropyl)-N-méthylaminopropylamine, N-(chlorobenzylaminopropyl)-N-méthylaminopropylamine, N) (bromobenzylaminopropyl) N-méthylaminopropylamine, N- (chlorophényléthylaminopropyl) - N-méthylaminopropylamine, dibenzylaminopropyl-N,N-diméthylaminopropylamino, dibenzylaminopropyl-N,N-diéthylaminopropylamine, dibenzylaminopropyl-N-méthyl-N-benzylaminopropylamine, . -naphtylamine, ? -naphtylamine, 2-thiazolylamine, 3-thiazolylamine, 4-thiazolylamine, N-benzyl-4-pipéridylamine, N-phényléthyl-4-pipéridylamine, N-benzyl-3-pipéridylamine et N-benzyl-2-pipéridylamine. Des amines avantageuses de formule (VIII) sont les amines aliphatiques primaires qui ont un groupe basique en plus du groupe amino participant à la réaction. Comme exemples de telles amines, on oeut citer les suivantes: 2-aminoéthylamine, 3-aminopropylamine, 2-diméthylaminoéthylamine, 2-diéthylaminoéthylamine, 3-diméthylaminopropylamine, 3-diéthylaminopropylamine, 3-(3-butylaminopropylamino]-propylamine, 3-(2-hydroxypropylamino)propylamine, 3-piperidinopro- pylamine, 3-(1-phényléthylamino)propylamine, 2-aminopropylamine, 3-méthylaninopropylamine, 3-butylaminopropylamine, 3-(6-aminohexylamino)propylamine, 3-triméthylaminopropylamine, 3-(3)diméthylaminopropylamino)propylamine, 3-(3-aminopropylamino)propylamine, 3-/-N-méthyl-N- (3-aminopropyl) amino]propylamine, 3-pyrrolidinylpropylamine, 3-pipéridinylpropylamine, 3-morpholinopropylamine, 3-pipérazinylpropylamine, 3-[4-(3-aminopropyl)pipérazinyl]propylamine,3 (3-pyrrolidinylpropylamino)propylamine, 3-(3-pipéridinylpropylamino)-propylamine, 3-(3-morpholinylpropylamino)pro pylamine, 3-(3-hydroxypropylamino)propylamine, 3-(3-méthoxypropylamino)-propylamine, 3-benzylaminopropylamine, maminométhylbenzylamine, p-aminométhylbenzylamine, 2-cyclopentylaminoéthylamine, 3-cylcohexylaminopropylamine, 4cyclohexylaminobutylamine, cycloheptylaminopropylamine, 3-cyclooctylaminopropylamine, 3-[N-méthyl-3-N(cyclooctylméthylaminopropyl)amino]propylamine, 3-cyclodécanylméthylaminopropylamine, 3-[N-méthyl-N-[3-(2-p-chlorophényléthylamino)-propyl]amino]propylamine, 3-[N méthyl-N-[3-(m,p dibenzyloxybenzyl)aminopropyl7amino7propylamine, 3-/ - méthyl-N-[3-(p-cyanoenzylamino)propyl]amino]propylamine, 3-/ -méthyl-N-/3-(cycloundecanylmethylamino)propyl7amino/- propylamine, 3-[N-méthyl-N-[bis(m,p-dibenzyloxybenzyl)-aminopropyl] amino7 propylamine, 3-/N, N-diméthyl-N-/3- (dibenzylamino)propyl]amino]propylamine, 3-[N,N-diéthyl-N-[3-(di benzylamino)7amino7propylamine, 3-/N,N-diméthyl-N-/3- (N,N- diméthyl-N-(3-dibenzylaminopropyl)amino)propyl7alino7propylamine, 3- A ,N-diméthyl-N- -(N,N-dimethyl-N-(3-cyclooctyl- méthylaminopropyi)amino)-propyl7amino7propylamine, 3-/4- (3- dienzylaminopropylamino)pipéridyl]popylamine, et 3-[4-(3 cyclooctylméthylaminopropyl)pipéridyl7propylamine. Parmi les amines de formule générale (VIII), celles qui sont représentées par la formule générale suivante sont des composés nouveaux dont la synthèse a été déjà réalisée pour la première fois par la Demanderesse NH2-(CH2)3-A'-(CH2)3-B' (IX) dans laquelle A' représente (dans laquelle Rlol et R11, représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou benzyle et B' représente un groupe difphényl(alkyle inférieur)]-amino, cyanophényl(alkyle inférieur)amino, cycloalkyl(C5-C13)- (alkyle inférieur)amino, ou bis[dibenzylo- xyphényl(alkyle inférieur)]amino.La synthèse de ces composés est effectuée par l'hydrolyse du composé représenté par la formule générale Y-(CH2)3-A1-(CH2)3-B' (x) (dans laquelle A' et B' sont comme définis ci-dessus et Y est un groupe amino protégé) pour éliminer le groupe protecteur. Bien que l'hydrolyse ait lieu en présence d'un acide ou d'une base, on préfère cependant un acide tel que l'acide chlorhydrique. Parmi les matières de départ de fprmule générale (X) celles qui sont représentées par la formule [dans laquelle R10,, R111 et Y sont comme défini ci-dessus et R12" et R13" représentent chacun un groupe phényl(alkyle inférieur j sont préparées de la façon suivante. Une 3-aminopropyl-N,N-dialkylamine de formule générale dans laquelle R10, et R11, sont comme défini ci-dessus) est soumise à une condensation réductrice avec le benzaldéhyde ou un phényl (aldéhyde inférieur). Le mélange réactionnel est rendu alcalin et extrait avec un solvant organique en donnant une N',N'-dibenzylaminopropyl-N,Ndialkylamine de formule générale (dans laquelle R10'' R11'' $12" et R13" sont comme défini ci-dessus). L'amine résultante est amenée à réagir avec une 3-halogéno-propyl-amine protégée à l'azote pour former un sel quaternaire de formule dans laquelle Y, Rlo,, R11'' R12" et R13,, sont comme défini ci-dessus.Le sel quaternaire est hydrolysé en présence d'un acide, par exemple l'acide chlorhydrique 6N à une température comprise entre la température ambiante et 2000 C, par exemple à 110' C, pendant 8 heures. Apres élimination des sous-produits tels qu'un acide, le mélange réactionnel est concentré en donnant un chlorhydrate d'un composé de formule (XI). Une amine de formule générale dans laquelle Y est comme défini ci-dessus et B" est un groupe di[phényl(alkyle inférieur)amino, p-cyanophényl (alkyle inférieur)amino, cycloalkyl(C5-Cll)-(alkyle in férieur) amino, ou bis-CLibenzyloxyphényl(alkyle inférîeur)j amino, est préparée par acylation d'une bis(3-aminopropyl) (alkyle inférieur) amine avec un équivalent ou moins d'un agent acylant tel que, par exemple, le chlorure de ben zoyle, le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le carbenzoxy-chlorure, la S-tertio-butoxycarbonyl-4,6-diméthyl- 2-mercaptopyrimidine, ou le N-carbéthoxyphtalimide pour former un dérivé monoacylé, en soumettant le dérivé rdsul- tant à une condensation réductrice avec un équivalent d'un aldéhyde lorsque B" est un groupe amino monosubstitué ou avec 2 ou plus, de préférence 3 à 6, équivalents d'un aldéhyde lorsque B" est un groupe amino disubstitué, et en hydrolysant le groupe acyle avec l'acide chorhydrique. Les propriétés physicochimiques des dérivés de bléomycines substituées sur l'azote du groupe amido, typiques de la présente invention sont indiquées sur le Tableau 2. Tableau 2 Composé N Abréviation CCM+lde la forme Electrophorèse *2 de Maximum d'absor- contenant la forme contenant Cu, tion UV de la du cuivre Rn (Rm d'alanine=1,0) forme exempte de Rf Cu, m (E 1 %/1 cm) 1 dH-MMA 291 (111) 0,62* 0,92 2 dH-MEA 291 (107) 0,75 0,83 3 dH-TPA 291 (105) 0,56* 0,85 4 dH-BA 291 ( 98) 0,70 0,75 5 dH-PEP 291 (102) 0,68 0,96 6 dH-EDA 291 (100) 0,45 1,04 7 dB2-IPA 291 ( 89) 0,53* 0,93 8 dB2-DHA 291 ( 94) 0,76 0,87 9 dB2-TFEA 291 ( 93) 0,50* 0,85 10 dB2-OCT 291 (85) 0,72 0,77 11 dB2-PEP 291 ( 79) 0,87 1,03 12 dB2-BPA 292 ( 79) 0,87 1,02 13 dB2-LAA 291 ( 82) 0,43 0,70 14 dB2-BA 291 ( 78) 0,39* 0,78 15 dB2-ADPM 291 ( 89) 0,82 0,76 16 dB2-DPE 291 ( 81) 0,77 0,76 17 dB2-NA 291 ( 85) 0,84 0,82 18 dB2-FFA 292 (115) 0,48* 0,82 TABLEAU 2 (Suite) 19 dB2-AMPY 292 (84) 0,47* 1,02 20 dB2-ATZ 292 (137) 0,86 0,78 21 dPEP-IPA 291(94) 0,84 0,87 22 dPEP-PEP 291(89) 0,77 0,98 23 dPEP-BA 291(91) 0,78 0,87 24 dPEP-CBA 291(81) 0,74 0,79 25 dPEP-STE 291(68) 0,06 0,18 26 dPEP-LAA 291(83) 0,33 0,75 27 dPEP-OCT 291(83) 0,61 0,84 28 dPEP-MTA 285(100) 0,75 0,81 29 dPEP-DAD 291(94) 0,78 1,02 30 dPEP-DPE 291(88) 0,65 0,87 31 dPEP-ADPM 291(85) 0,69 0,87 32 dPEP-DHA 291(91) 0,63 0,84 33 dPEP-APZ 291(85) 0,78 1,26 34 dPEP-BPA 291(82) 0,73 1,00 35 dPEP-ABP 291(78) 0,72 1,10 36 dPEP-ADP 291(75) 0,80 1,06 37 dBAPP-IPA 291(91) 0,85 1,14 38 dBAPP-BAPP 291(83) 0,26 1,44 39 dMCLBZ-PEP 289(90) 0,53 1,16 40 dMCLBZ-OCT 290(88) 0,50 1,08 TABLEAU 2 (Suite) 41 dMCLBZ-DPE 290 (78) 0,55 1,01 42 dMCLBZ-DHA 290 (80) 0,53 0,90 43 dMCLPE-PEP 290 (79) 0,53 1,04 44 dMCLPE-OCT 290 (85) 0,52 0,96 45 dMCLPE-MCLPE 290 (79) 0,25 1,20 46 dMCLPE-BPA 290 (83) 0,60 1,11 47 dMTBZ-PEP 290 (81) 0,38 1,06 48 dMTBZ-OCT 290 (73) 0,24 0,92 49 dMTBZ-MTBA 290 (69) 0,15 1,07 50 dMTBZ-BAPP 290 (71) 0,47 0,79 51 dTBZ-BA 290 (81) 0,48 0,79 52 dMMDBZ-PEP 291 (75) 0,50 1,15 53 dMMOBZ-OCT 291 (76) 0,35 1,01 54 dMMDDZ-BPA 291 (79) 0,49 1,13 55 dEEDBZ-PEP 291 (76) 0,48 1,12 56 dEEDBZ-OCT 291 (78) 0,33 1,00 57 dEEDBZ-BPA 291 (73) 0,48 1,14 58 dMCO-BPA 291 (87) 0,54 1,08 59 dMCO-OCT 291 (83) 0,42 0,96 60 dMCO-PEP 291 (89) 0,53 1,06 61 dMCNBZ-BPA 290 (81) 0,70 1,10 62 dMCNBZ-OCT 292 (94) 0,58 0,95 TABLEAU 2 (Suite) 63 dMCNBZ-PEP 291 (93) 0,69 1,10 64 dMDDBZOBZ-PEP 285 (74) 0,09 0,93 65 dMDDBZOBZ-OCT 285 (76) 0,04 0,64 Remarques : *1 = " Silica Gel 60F 254 Silanised R, (Merck Co.) ; méthanol-acétate d'ammonium à 6 % (60:40 volume/volume), excepté pour les valeurs Rf earquées d'un astérisque qui sont mesurées dans un autre mélange (65:34 volume/volume. *2 Avicel SFR (FMC Co.) ; acide formique-acide acétique-eau (27:75:900 volume/volume), 800 V, 15 minutes. Les propriétés biologiques, comme déterminé sur les composés typiques de la présente invention, sont décrites ci-après. 1. Essai de résistance contre l'enzyme d'inactivation. (1) Extraction de l'enzyme d'inactivation. Le foie de rats mâles de souche Donryu est mélange avec deux fois son poids d'une solution tampon au phosphate 1/15 M de pH 7 et broyé pour préparer une émulsion de tissu. L'émulsion résultante est centrifugée à 105 000 g (constante de gravité) pendant 60 minutes. La liqueur surnageante est dialysée et la fraction à grosses molecules résultante est utilisée comme extrait d'enzyme à effet d'inactivation. (2) Détermination de la réaction d'inactivation. On ajoute à 1 ml de l'extrait ci-dessus, 1 ml d'une solution de substrat contenant 800 pg d'un dérivé de bléomycine. On laisse le mélange réagir à 370 C pendant 40 minutes. Une portion (0,3 ml) du mélange réactionnel est séparée de la protéine et testée pour déterminer son activité résiduelle contre Mycobacterium smegmatis ATCC 607. Dans les mêmes conditions, la bléomycine B2, utilisée comme témoin, présente une diminution de 50 % d'activité, Les résultats des essais sont indiqués sur le Tableau III. Comme il ressort des résultats d'essai, eomparativement aux bléomycines, les dérivés de bléomycine substitués sur l'azote du groupe amido de la présente invention sont gé- néralement moins affectés par l'enzyme d'inactivation des bléomycines. 2. Activités antimicrobiennes contre Mycobacterium smegmatis ATCC 607 et Bacillus subtilis. L'activité antimicrobienne est testée contre les microorganismes d'essai en cause par le procédé du cylindre à plaque de gélose. L'activité est enregistrée en supposant que l'activité d'un échantillon normalisé de bléomycine A2 (forme exempte de-cuivre) a un pouvoir de 1000 m/mg/ Les résultats d'essai sont indiqués sur le Tableau 3. 3. Activité inhibitrice de croissance contre des cellules cultivées de HeLaS3 Des cellules de HeLa S3 sont inoculées dans un milieu (MEM avec 10 % de sérum de bovin) placé dans une boîte de Pétri en matière plastique. Deux jours plus tard, on ajoute une bléomycine à la boIte. Au bout de 3 jours de culture, on nombre les cellules. Le pourcentage d'inhi bition de croissance est calcul en utilisant l'équation suivante Pourcentage d'inhibition (% ) = 100 x (B-A)/(B-C) où A est le nombre final de cellules 3 jours après l'addi- tion de l'échantillon d'essai, B est le nombre final de cellules du témoin sans addition de l'échantillon d'essai et C est le nombre de cellules au moment de l'addition de l'échantillon d'essai.La valeur DI 50 (concentration donnant 50 % d'inhibition) est estimée d'après le graphique obtenu en traçant la concentration de l'échantillon d'essai en fonction du pourcentage d'inhibition. Les résultats obtenus sont indiqués sur le Tableau 3. Tableau 3 Pouvoir antimicrobian Concentration donnant du composé exempt de Cu 50 % d'inhibition de (pouvoir en ug/mg) croissance du composé Contre exempt de Cu contre Résistance du composé Mycobacterium Contre des cellules cultivées exempt de Cu à smegmatis ATCC Bacillus de HeLa S3 (DI50) l'enzyme d'inactiva Composé N Abréviation 607 subtilis ug/ml tion *1 1 dH-MMA 1447 654 1,2 ++++ 2 dH-MEA 1895 767 0,98 +++ 3 dH-IPA 2778 593 0,95 +++++ 4 dH-BA 6595 579 1,10 + 5 dH-PEP 9846 3772 1,0 ++++ 6 dh-EDA 2396 4453 1,0 ++++ 7 dB2-IPA 6425 1950 0,56 ++++ 8 dB2-DHA 24880 950 0,62 +++ 9 dB2-TFEA 3990 730 1,03 ++ 10 dB2-OCT 33700 1500 0,34 + 11 dB2-PEP 15729 7036 0,71 +++++ 12 dB2-BPA 16438 4384 0,98 +++++ 13 dB2-LAA 7650 660 0,39 ++++ 14 dB2-BA 28140 1650 0,73 + 15 dB2-ADPM 42320 980 0.39 +++++ TABLEAU 3 (Suite) 16 dB2-DPE 24480 520 0,67 ++++ 17 dB2-NA 33650 1295 1,1 # 18 dB2-FFA 19150 1285 0,58 # 19 dB2-AMPY 5160 1010 0,83 ++ 20 dB2-ATZ 4870 900 0,73 ++ 21 dPEP-IPA 11998 962 0,17 ++++ 22 dPEP-PEP 28030 2800 0,80 +++++ 23 dPEP-BA 38348 1380 0,26 + 24 dPEP-CBA 56328 1184 0,28 + 25 dPEP-STE 210 0 4 * 26 dPEP-LAA 3920 384 0,40 ++++ 27 dPEP-OCT 45100 886 0,36 ++ 28 dPEP-MTA 18650 586 0,60 ++++ 29 dPEP-DAD 14200 5400 0,43 ++++ 30 dPEP-DPE 33802 190 1,02 ++++ 31 dPEP-ADPM 54645 430 0,56 +++++ 32 dPEP-DHA 39956 298 0,83 ++ 33 dPEP-APZ 6359 5009 1,50 ++++ 34 dPEP-BPA 26023 2843 0,95 ++++ 35 dPEP-ABP 18537 2159 0,90 ++++ 36 dPEP-ADP 6061 3694 2,70 ++++ 37 dBAPP-IPA 13210 20048 0,90 ++++ TABLEAU 3 (Suite) 38 dBAPP-BAPP 5100 6600 0,79 +++ 39 dMCLBZ-PEP 14880 2590 0,53 +++++ 40 dMCLBZ-OCT 38200 1808 0,43 +++ 41 dMCLBZ-DPE 23342 521 0,86 +++++ 42 dMCLBZ-DHA 31834 933 0,49 ++++ 43 dMCLPE-PEP 15593 4267 0,37 +++++ 44 dMCLPE-OCT 38750 1898 0,23 ++ 45 dMCLPE-MCLPE 650 270 0,30 +++++ 46 dMCLPE-BPA 31690 3690 0,40 +++++ 47 dMTBZ-PEP 5900 180 2,15 +++++ 48 dMTBZ-OCT 2580 130 1,75 * 49 dMTBZ-MTBZ 230 1 11,0 * 50 dMTBZ-BAPP 1417 376 2,2 ++++ 51 dMTBZ-BA 24461 410 0,77 +++ 52 dMMDBZ-PEP 21371 2372 0,55 +++++ 53 dMMDBZ-OCT 40703 595 0,23 * 54 dMMDBZ-BPA 32633 2663 0,80 ++++ 55 dEEDBZ-PEP 20840 2150 1,00 +++++ 56 dEEDBZ-OCT 41380 520 0,60 * 57 dEEDBZ-BPA 25924 1831 1,5 ++++ 58 dMCO-BPA 62418 5518 0,40 ++++ TABLEAU 3 (Suite) 59 dMCO-OCT 65733 5473 0,23 +++ 60 dMCO-PEP 54345 7273 0,33 +++++ 61 dMCNBZ-BPA 14730 4755 1,10 ++++ 62 dMCNBZ-OCT 49270 381 0,28 +++ 63 dMCNBZ-PEP 21877 11056 0,60 ++++ 64 dMDDBZOBZ-PEP 115 23 0,058 * 65 dMDDBZOBZ-OCT 153 13 0,30 * Remarques : *1 La résistance est évaluée d'après le degré d'inactivation dans les conditions dans lesquelles le degré d'inactivation de la bléomycine B2 est de 50 %. Estimation Degré d'inactivation # 45 % ou plus + 35 à 44 % ++ 25 à 34 % +++ 15 à 24 % ++++ 5 à 14 % +++ moins de 5 % * Indéterminable en raison de l'adsorption sur la protéine enzymatique 4. Toxicité pulmonaire (fibrose pulmonaire) chez la souris. Des souris de souche ICR (mâles, âgées de 15 semaines) en groupes de 9 membres sont utilisées. Chaque préparation d'essai est administrée par injection intrapéritonéale une fois par jour pendant 10 jours consécutifs à une dose de 5 mg/kg. A la fin de l'administration, les souris sont maintenues pendant 5 semaines sous observation, puis sacrifiées et autopsiées pour examiner l'apparition et le degré de la fibrose pulmonaire. L'évaluation est réalisée en comparant le nombre de souris ayant reçu l'administration et souffrant de fibrose pulmonaire et le degré de la maladie. Les résultats sont indiqués sur le Tableau 4. Le degré est donné par l'échelle de cotation suivante Nombre de points O : pas de fibrose 1 s accumulation d'exsudat dans l'alvéole et modification analogue à la fibrose dans la paroi alvéolaire. 2 : fibrose' dans plusieurs régions. 4 : fibrose diffuse. 6 : fibrose dans plus des deux tiers de la zone totale. Le "rapport" du Tableau 4 est calculé par comparaison avec le "Complexe de bléomycine". TABLEAU 4 Degré Incidence Cotation totale de fibrose Nombre de souris atteintes pulmonaire/nombre total de fibrose pulmonaire d'échantillons Composé N Abréviation (%) (%) Rapport 21 dPEP-IPA 3/8 (38) 5/24 (21) 0,27 22 dPEP-PEP 1/8 (13) 1/21 (4) 0,05 33 dPEP-APZ 5/9 (56) 11/27 (41) 0,44 34 dPEP-BPA 0/8 (0) 0/24 (0) 0 37 dBAPP-IPA 3/9 (33) 13/27 (48) 0,46 38 dBAPP-BAPP 5/7 (71) 7/21 (33) 0,32 39 dMCLBZ-PEP 2/9 (20) 2/27 (7) 0,07 43 dMCLPE-PEP 0/1 (0) 0/3 (0) 0 45 dMCLPE-MCLPE 0/9 (0) 0/27 (0) 0 47 dMTBZ-PEP 0/8 (0) 0/24 (0) 0 48 dMTBZ-OCT 0/8 (0) 0/24 (0) 0 49 dMTBZ-MTBZ 0/3 (0) 0/9 (0) 0 51 dMTBZ-BA 0/8 (0) 0/24 (0) 0 52 dMMDBZ-PEP 0/9 (0) 0/27 (0) 0 53 dMMDBZ-OCT 0/9 (10) 0/27 (0) 0 TABLEAU 4 (Suite) 54 dMMDBZ-BPA 0/9 (0) 0/27 (0) 0 55 dEEDBZ-PEP 0/9 (0) 0/27 (0) 0 56 dEEDBZ-OCT 0/9 (0) 0/27 (0) 0 57 dEEDBZ-BPA 0/9 (0) 0/27 (0) 0 58 dMCO-BPA 0/9 (0) 0/27 (0) 0 59 dMCO-OCT 0/9 (0) 0/27 (0) 0 60 dMCO-PEP 0/9 (0) 0/27 (0) 0 62 dMCNBZ-OCT 0/9 (0) 0/27 (0) 0 64 dMDDBZOBZ-PEP 0/9 (0) 0/27 (0) 0 65 dMDDBZOBZ-OCT 0/9 (0) 0/27 (0) 0 5. DL50 chez la souris, comme déterminée par administration pendant 10 jours consécutifs. Des souris mâles de souche CDF1/SLC (âgées de 6 semaines, 7 membres par groupe) reçoivent une injection souscutanée de doses variables de dérivés de bléomycine une fois.par jour pendant 10 jours consécutifs. A partir de la mortalité pendant la période d'administration, on détermine la DL50 (dose journalière) par le procédé Behrens-Karber. Les résultats sont indiqués sur le Tableau 5. TABLEAU 5 Composé Abréviation DL50 pendant la période n0 d'administration de 10 jours consécutifs (mg/kg/jour) 52 dMMDBZ-PEP 13,9 53 dMMDBZ-OCT 15,0 64 dNDDBZOBZ-PEP > 81,4 65 dMDDBZOBZ-OCT > 75,7 Comme il ressort de la description ci-dessus, les composés de la présente invention résistent à une enzyme d'inactivation de la bléomycine, ont une grande activité d'inhibition de croissance contre des cellules cultivées de HeLa S3 ainsi qu'une nette activité antimicrobienne, et ils ont une très faible toxicité pulmonaire, ce qui suggère clairement leur utilité en clinique. Lorsqu'on les utilise comme médicament, les composés de la présente invention sont mélangés avec un excipient de la manière habituelle et préparés sous la forme d'injections, comprimés, onguents, suppositoires, etc... Des excipients appropriés comprennent l'eau, des sucres tels que le mannitol, et d'autres matières généralement utilisées dans les préparations pharmaceutiques. Bien que la dose varie selon la forme d'administration, une dose unique de 2 à 10 mg par personne est administrée une à quatre fois par semaine, la dose cumulative étant de 2 à 200 mg/personne/semaine. L'invention est illustrée en détail en se référant aux exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 Stade A On homogénéise du foie de bovin frais, pesant 200 g, dans 400 ml d'une solution tampon au phosphate ,05 M de pH 7,2 et on le centrifuge à 8000 tr/min pendant 30 minutes. La liqueur surnageante est dialysée contre un tampon au phosphate 0,05 M pour préparer une solution d'enzyme brute. On ajoute à 10 g de bléomycine B2 400 ml de la solution d'enzyme brute. On laisse le mélange réagir à 37 C pendant 24 heures. On ajoute au mélange réactionnel 40 ml d'une solution à 55 % d'acide trichloroacétique (abrégé par TCA) pour précipiter la protéine. On sépare le précipité par centrifugation et on le lave trois fois avec une solution à 5 % de TCA.La liqueur surnageante et les liqueurs de lavage sont réunies, neutralisées avec une solution d'hydroxyde de sodium 4M, et mélangées avec 3,2 g (2,4 equivalents de bléomycine) d'acétate de cuivre pour former un chélate de cuivre du produit désiré. A des fins d'élimination de sels, on fait passer la solution de chélate de cuivre à travers une colonne, d'un volume de 1 litre, garnie d'une résine adsorbante Diaion0RHP 40 (Mitsubishi Chemical Co.) dans l'eau distillée, pour effectuer l'adsorption du produit désiré. Après avoir séparé les sels par lavage avec 1,5 litre d'eau distillée, la phase adsorbée est éluée avec un mélange d'acide chlorhydrique aqueux 1/50 N et de méthanol (1:4 volume/volume) pour recueillir les fractions qui présentent un maximum d'absorption à une longueur d'onde d'environ 90 pm. La fraction combinée est neutralisée avec Dowex'( 44 (type OH, Dow Chemical Co.) et concentrée sous pression réduite. On fait passer le concentré à travers une colonne de 1 litre de volume, garnie de CM-Sephadex $ C-25 (type Na+, Pharmacia Fine Chemicals Co.) qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20 M d'acide acétique et d'acétate de sodium de pH 4,5 pour effectuer l'adsorption. La phase adsorbée est éluée par la méthode du gradient linéaire de concentration dans laquelle du chlorure de sodium est ajouté en continu à la solution tampon cisdessus pour augmenter graduellement la concentration de sodium jusqu'à 1,0 M. Les fractions bleues éluées à une concentration de sodium d'environ 0,3 M sont recueillies, puis dessalées en utilisant Diaion R HP 40 comme décrit ci-dessus, et lyophilisées en donnant 8,5 g (rendement 83 %) d'une poudre amorphe bleue de déamido-bléomycine B2 contenant du cuivre. La poudre bleue présente des maxima d'absorption (E 1%/1 cm) à 242 mp (138) et 291 mp (115), comme déterminé dans l'eau distillée. Les maxima d'absorption dans l'infrarouge (en nombre d'onde, cm-1, comme déterminé dans une pastille de KBr, sont de 3425, 2975, 2940, 1720, 1640, 1575, 1460, 1420, 1400, 1375, 1280, 1260, 1240, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 760. D'autres propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 6. D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, en utilisant la bléomycine A2,-C, la 3-.( (S)-l'-phényléthyl) aminopropylaminobléomycine, et la 3- (3-n-butylaminopropy- lamino) -propylaminobléomycine, on obtient respectivement la déamidobîéomycine A2 ,-C, la 3- ((5)-i '-phényléthylamino) propylamino-déamidobléomycine et la 3-(3-n-butylaminopropylamino) propylaminodéamidobléomycine. Les propriétés physicochimiques de ces composés sont celles indiquées sur le Tableau 6. Tableau 5 Maximum d'ab sorption UV de la CCM *1 de la Electrophorèse *2 forme contenant forme conte- de la forme conte du cuivre nant du cuivre nant du cuivre, Rm Déatidobléomycine synthétisée mu (E 1 %/1 cm) Rf (Rm d'alanine-1,0) Déamidobléomycine B2 242 (138) 0,95 0,72 292 (115) 0,64* Déamidobléomycine A2'-C 242 (132) 0,75 0,62 292 (110) 0,46* 3-((S)-1'-phényléthylamino)propyl- 242 (147) 0,87 0,67 déamidobléomycine 292 (124) 0,40* 3-(3-n-butylaminopropylamino)propylamino- 242 (142) 0,83 1,01 déamidobléomycine 292 (118) 0,55* Remarques : *1 "Silica Gel 60F 254 Silanised R" (Marck Co.) ; mesuré dans un mélange de solution de méthanol- acétate d'ammonium à 6 % (60:40 volume/volume) excepté pour les valeurs de Rf munies d'un astérisque qui sont mesurées dans un autre mélange (65:34 volume/volume) +2 Avicel SFR (FMC Co.) ; acide formique-acide acétique-eau (27:75:900 volume/volume) ; 800 V, 15 minutes. Stade B A une solution de 1 g de déamidobléomycine B2 contenant di, cuivrp obtenus au stade A et de 1,77 g de 1-hy- droxybenzotriazole (abrégé par HOBT) dans 10 ml de diméthyl formamide, maintenue à OOC et sous agitation on ajoute 1,35 g (10 équivalents de bléomycine) de dicylohexylcarbodiimide (abrégé par DCC).Cinq minutes plus tard,on'ajoute au mélange 840 mg (5 équivalents de bléomycine) de chlorhydrate de 3- (S) -' l'phényléthylamino) propylamine et 0,72 ml de N-méthylmorpho line.On laisse le mélange résultant réagir sous agitation à la température ambiante pendant 16 heures.On ajoute au mélange réactionnel 10 fois son volume d'acétone pour préciDiter le produit désiré.Après lavage minutieux à I 'acétone le FréipiSté est dissous dans l'eau distillée et on lui fait traverser une colonne de 100 ml de volume,garnie de CM-Sephadex (R) C-25 (type Na+, Pharmacia Fine Chemicals C ). qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20M d'acide acétique et d'acétate de sodium de pH 4,5 pour effectuer l'adsorption.La phase adsorbée est éluée par la méthode du gradient linéaire de concentra tion dans laquelle du chlorure de sodium est ajouté en continu à la solution tampon ci-dessus our augmenter graduellement la concentration en sodium jusqu'à 1,0 M.Les fractions bleues fluées à iine concentration de podium d'environ n,6 M snnt re cueillies. La fraction combinée est dessalée en utilisant 100 ml de Diaion HP-40 nomme décrit ci-dessus,et lyophilisée en don nant 880 ms (rendement de 76%) d'une poudre amorphe bleue d 'amido (N- 3-((S)-l'phénvléthylamino)-propyl -bléomycine B2 contenant du cuivre.Elle présente des maxima d'absorption (E 1% 1 cm) à 243 mM (125) et 292 mu (96), tels que mesures dans l'eau distillée.t'absorption des rayons infrarouges (en nombre d'onde, cm-1), mesurée dans une pastille de DBr, sont de 3425,2975,2930,1720,1640,1580,1575,1550,1455,1430,1400,1370, 1290, 1240, 1190, 1130, 1095, 1060, 1005, 980, 875, 760. D'autres pro priétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 2. D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, on effectue la synthèse de formes contenant du cuivre des bléomycines B2 substituées sur 1'azote du groupe amido n07 à 20 indiquées sur le Tableau 2 par réaction de déamidobléomycines B2 contenant du cuivre avec des amines correspondant aux produits désirés. De même,on effectue la svnthèse des composés n0 1,6,21-38 et 65 indiqués sur le Tableau 2 par réaction de déamidobléomycine A2 ' -C, de 3- ( (S)-1-p1'ényléthyl) aminopropylamino-déamidobléomycine et de 3-(4-n-butylaminopropylamino) propylamino-déamidobîéomycine (chaque déamidobléomycine sous la forme contenant du cuivre) avec les amines correspondant aux produits désirés. Stade C Dans 20 ml d'.eau distillée,on dissout 880mg du composé contenant du cuivre obtenu au stade B.A des fins d'élimination de sels on fait passer la solution à travers une colonne, de 100 ml de volume, qarnie de Amberlite R XAD-2 dans l'eau distillée,sour effectuer l'adsorption du comDosé contenant du cuivre . La résine est lavée successivement avec 300 ml d'une solution aqueuse contenant du chlorure de sodium et 5% de EDTA.2Na,100 ml de solution aqueuse à 2% de chlorure de sodium,et 250 ml d'eau distillée.La résine est ensuite éluée avec un,mélange acide chlorhydrique 1/50 N-méthanol ll:d volume/ volume) pour recueillir les fractions qui présentent un maximum d'absorption à une longueur d'onde d'environ 290 mSu.La fraction combinée est ajustée à pH 6,0 avec Dowex 44 (type OH, Dow Chemical C0) ,puis concentrée sous pression réduite et lyophilisée en donnant 790 mg (rendement de 93%) d'une poudre amorphe blanche de chlorhydrate de (amido)N- 3-((S)-l'-phénylé thylamino)propyl -bléomycine B2 exempte de cuivre.Le maximum d'absorption des ultraviolets (E 1% 1 cm) sont de 291 mu et (79) respectivement.Les maxima d'absorption des infrarouges (en nombre d'onde cm-1), mesurés dans une pastille de KBr, sont de 3425,2950,1720,1640,1555,1450,1400,1360,1320,1260,1190, 1060,880,910,805,770 et 700.D'autres propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 2. Exemple 2 Etape A Un mycélium de champignon,pesant 400 g,obtenu par culture de Fusarium roseum IFO 7189 déposé à " Institute for Fermentation " ,Osaka,est homogénéisé dans 4 litres d'eau d'une solution 1/20 M de phosphate de pH 7,5.0n ajoute au mélange homogénéisé une solution de 10 g de tamido) N- 3-((S)-1'-phényléthylamino)propyl -bléomycine B2 contenant du cuivre dans 1 litre de la même solution de tampon au phosphate que celle utilisée ci-dessus.On laisse réagir le mélange à 370C pendant 20 heures.On le mélange avec un adjuvant de filtration et on le filtre avec aspiration.On lave le résidu avec la même solution tampon que ci-dessus.On combine le filtrat et les liqueurs de lavage et on les fait traverser une colonne garnie de 1 litre d'une résine adsorbante Amberlite' XAD-2 dans l'eau distillée,pour effectuer l'adsorption du produit désiré.Après avoir éliminé par lavage les sels avec 2 litres d'eau distillée,la phase adsorbée est éluée avec du méthanol en solution aquequse a 50% pour recueillir 5 litres de fractions vert bleuâtre ou bleues.La fraction combinée est concentrée sous pression réduite,puis dissoute dans 350 ml de méthanol à 80% ,et amenée à traverser une colonne garnie de 70 mi d'alumine dans du méthanol à 80%.On lave la colonne avec 100 ml de méthanol à 80% et on la développe avec du méthanol à 40% pour recueillir 350 ml de fractions d'éluat bleues. La fraction combinée est concentrée sous pression réduite, puis dissoute dans l'eau distillée,et on lui fait traverser une colonne,de 600 ml de volume,garnie de CESephadexi) C-25 (type Na+ ,Pharmacia Fine Chemicals C ) qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20 % d'acide acétique et d'acétate de sodium de pH 4,5 pour effectuer l'adsorption du produit désiré.La phase adsorbée est éluée par la méthode du gradient linéaire de concentration dans laquelle du chlorure de sodium est ajouté en continu à la solution tampon ci-dessus pour augmenter graduellement la concentration de sodium jusqu'à 1,0 M.Les fractions bleues éluées à une concentration de sodium d'environ 0,2 M sont recueillies,puis dessalées en utilisant DiaionR HP 40,et lyophilisées en donnant 7,1 g (rendement de 7996) d'une poudre amorphe bleue d'acide (amido)N- 3-((S)-l'-phényléthylamino)propyl -bléomycinique contenant du cuivre.Les maxima d'absorption des ultraviolets et (E 1% 1 cm) mesurés dans l'eau distillée sont de 245 mu (121) et 293 mu (119),respectivement.Les maxima d'absopr tion des infrarouges (en nombre d'onde cm ) mesurés dans une pastille de KBr sont de 3450,2975,2940,1720,1645,1580, 1555,1460,1370,1300,1190,1140,1095,1060,1005,980,880,765 et 700.D'autres propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 7. D'une manière analogue à celle décrite ci-des sus,on obtient l'acide (amido)N-octyl-bléomycinique et l'acide (amido)N-3-dibutylaminopropyl)-bléomycinique à partir de (amido)N-n-octylbléomycine B2 et de (amido)N-(3-dibutylamino- propyl)bléomycine B2 respectivement.Les propriétés physicochimiques de. ces acides soht comme indiqué sur le Tableau 7. TABLEAU 7 Maximum d'absorption Electrophorèse *2 Acide bléomycinique synthétisée des UV de la forme CCM*1 de la de la forme contesubstituée sur l'azote du groupe contenant Cu mu forme conte- nant Cu, Rm amido (E 1%/1 cm) nant Cu, Rf (Rm d'alanine=1,0) Acide (Amido)N-[3-( (S)-l'-[phényl- 245 (121) 0,93 0,84 étylamino)-propyl]bléomycinique 293 (119) 0,62* Acide (Amido)N-3-dibutylamino- 247 (123) 0,93 0,88 propyl)bléomycinique 294 (123) 0,62* Acide (Amido)N-(octyl)bléomycinique 245 (130) 0,79 0,59 293 (128) 0,20* Remartques : *1 " Silica Gel 60F 254 Silanise R" (Marck Co.) ; mesuré dans un mélange de solution de méthanol-acétate d'ammonium à 6 % (60:40 volume/ volume) excepté pour les valeurs de Rf munies d'un astérisque qui sont mesurées dans un autre mélange (65:34 volume/volume) *2 Avicel SFR (FMC Co.) ; acide formique-acide acétique-eau (27:75:900 volume / volume) ; 800 V, 15 minutes. Stade B Dans 10 ml de DMF,on dissout 1,0 g d'acide (amido)N- 3-((S)-1'-phényléthylamino)propyl -bléomycinique contenant Cu préparé au stade A et 1,71 g de HOBT.D'une manière analogue à celle du stade de l'Exemple 1,en utilisant 1,31 g de DCC,on laisse la solution ci-dessus réagir avec 340 ml de 3- N-(3'cyclooctylméthylamino)propyl-N-méthylami- no propylamine pentant 3 heures pour former un produit de condensation.Comme dans l'Exemple 1,on traite le mélange réactionnel avec de l'acétone,puis on le purifie par chromatographie sur CM-SephadexR, et et on lui fait traverser une colonne de 100 ml de AmberliteRXAD-2 pour effectuer l'adsorption.La phase adsorbée est éluée par la méthode du gracient linéaire de concentration dans laquelle 500 ml de méthanol sont ajoutés en continu à 500 ml d'une solution d'acétate tampon de pH 4,5 pour augmenter linéairement la concentration en méthanol.Le produit désiré est élué à une concentration en méthanol de 40 à 509S.L'éluat est dessalé en utilisant une colonne (lOOmi) de DiaionAP 40,comme décrit ci-dessus,et lyophilisé en donnant 980 mg (rendement de 83%) d'une poudre amorphe bleue de 3- N-3'-(cyclooctylamino) propyl-N-méthylamino propylamino- (amido) N- 3-((S)-1'-phényléthylamino)propyl -bléomycine (forme contenant du cuivre. Dans 22 ml d'eau distillée,on dissout 980 mg de 3- N-(3'-cyclooctylméthylamino)propyl-N-méthylamino propylamino (amido)N- 3-((S) -l'-phényléthyl)aminopropyl -bléomycine contenant du cuivre préparée au stade B.La solution est soumise au traitement d'élimination du cuivre,comme dans l'Exemple l'en utilisant AmberliteD-2 et une solution aqueuse 1 5% de EDTA.2Na.L'effluent de la colonne est lyophilisé en donnant 870 mg (rendement de 92%) d'une poudre amorphe incolore de chlorhydrate de 3- N-(3'-cvclooctylméthylamino) propyl-N-méthylamino propylamino (amido)N- 3-(S ) -l 'phényl- amino)propyl -bléomycine exempte de cuivre.Le maximum d'absoprtion des ultraviolets et la valeur (E 1% 1 cm) comme mesuré dans l'eau distillée sont de 291 mu et (89),respec- tivement.Les maxima d'absorption des infrarouges (en nombre d'onde, cm-1 mesurés dans une pastille de KBr,sont de 3400,2925,1720,1650,1550,1520,1480,1460,1450,1405,1385,136e, 1320, 1255, 1190, 1130, 1100, 1055, 1020, 980 ; 960, 880, 805, 760, 725 et 695. D'autres propriétés physicochimiques sont comme indique sur le Tableau 2. D'une manière analogue à celle décrite cidessus,on obtient les formes exemptes de cuivre des composés n020 à n0 63 indiqués sur le Tableau 2 à partir des ma trières de départ correspondantes. Exemple 3~ Stade A D'une manière analogue à celle décrite dans l'exemple 2,on mélange 1,5 g de la déamidobléomycine B2 contenant du cuivre préparée dans l'exemple 1 avec un mélange homogénéisé de 60 g de culture de mycélium de Fusarium roseum et de 750 ml d'une solution tampon de 1/20 M de phosphate de pH 7,5. On laisse le mélange réagir à 370C pendant 21 heures. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 2 et on lui fait traverser une colonne (500 ml de volume) de Amberlite XAD -2 pour effectuer l'adsorption'de la substance désirée. On lave la colonne avec 750 ml d'eau distillée, et on l'élue avec un mélange d'eau et de méthanol (4:1) pour recueillir des fractions vertes (750 ml au total) qui sont concentrées sous pression réduite.On fait passer le concentré à travers une colonne, de 60 ml de volume, garnie de CM-Sephadex C-25 (type Na+, Pharmacia Fine Chemicals Co.) qui a été équilibrée avec une solution tampon 1/20 M d'acide acétique et d'acétate de sodium de pH 4,5. On lave la colonne à l'eau distillée et on recueille les fractions bleues d'effluent (80 ml au total). Après avoir répété la chromatographie sur CM-Sephadex(, on concentre la fraction bleue purifiée, et on lui fait traverser une colonne, de 1 litre de volume,garnie de SephadexR LH-20 (Pharmacia Fine Chemicals Co.) dans un mélange eau-méthanol (1:4). La colonne est développée avec un mélange eau-méthanol (1:4) pour recueillir des fractions bleues. La fraction bleue combinée est concentrée sous pression réduite et lyophilisée en donnant 890 mg (rendement 87 96) d'une poudre amorphe bleue d'acide déamidobléomycinique contenant du cuivre. Le maximum d'absorption des ultraviolets et la valeur (E 1%/1 cm), comme mesuré dans l'eau distillée, sont de 254 nu (143)et 292 rF (144) respectivement. Les maxima d'absorption des infrarouges (nombre d'onde, cm ) mesurés dans une pastille de KBr sont de 3450, 2975, 2940, 1720, 1640, 1560, 1465, 1420, 1380, 1280, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 990, 880, 810 et 775.Dans les conditions indiquées sur le Tableau 7, la valeur Rf dans la chromatographie encouche mince est de 0,91 et la valeur Rm dans l'electrophorèse est de 0,49. Stade B. Dans 5 ml de diméthylformamide, on dissout 500 mg du composé contenant du cuivre obtenu au stade A et 2010 mg de HOBT. La solution résultante et de la 3-((S)-l'phényléthylamino)- propylamine sont soumises à une condensation pendant 21 heures, comme dans l'exemple 1, en utilisant 770 mg de DCC. Comme dans l'exemple 2, le mélange réactionnel est traité à l'acétone, purifié par chromatographie sur CM-Sephadex R et chromatographie sur Aberlite (AD-2, dessalé en utilisant DiaionR HP-40 et lyophilisé en donnant 280 mg (rendement 42%) d'une poudre amorphe bleue de 3-((S)-1' -phényléthylamino) propylamino-(amino)N-[3-((S)-l'-phényléthylano)propyl] -bléomycine contenant du cuivre. D'une manière analogue à celle décrite cidessus, on obtient la 3-(3-n-butylaminopropylamino) propylamino- (amido) N- f-(smbutylaminopropylaminO) propyl7-bleomycine et la 3- N-3-j2-(p-chlorophényl) éthylamino] propyl-N-méthylamino -propylamino-(amido) N-13- (2- (p-chlorophényl) éthylamino)- propyl-N-méthylaminopropyl]-bléomycine en utilisant respectivement la 3- (3-n-butylaminopropy).amino) propylamine et le aminopropyl) -N- mEthylaminopropyl/-N-/2- (p-chlorophényl) éthyl] amine. Dans 8 ml d'eau distillée, on dissout 280 mg de la 3- ((S) -1 '-phényléthylamino) -propylamino- (amido)N- [3-((S)-1'-phényléthyl) aminopropyl]-bléomcine contenant du cuivre obtenue au stade B. La solution est soumise au traitement d'élimination du cuivre comme dans l'exemple 1 en utilisant Amberlite R XAD-2 et une solution aqueuse â 5 % de EDTA.2Na. L'effluent de la colonne est lyophilisé en donnant 250 mg (rendement de 92 %) d'une poudre amorphe blanche de 3-((S)-1'-phényléthylamino)phénylamino- (amino)N-[3-((S)-l'-phényléthylamino)propyl]-bléomycine exempte de cuivre.Les maxima d'absorption des infrarouges (en nombre d'onde, cm 1 > , mesurés dans un comprimé de KBr, sont de 3370, 2975, 2940, 1715, 1660, 1565, 1500, 1455, 1385 , 1320, 1255, 1190, 1140, 1100, 1060, 1020, 970, 920, 880, 805, 760, 730 et 695. D'autres propriétés physicochimiques sont comme indiqué sur le Tableau 2. D'une.manière analogue a celle décrite cidessus, d'autres composés énumérés au stade B sont chacun transformés en la forme exempte de cuivre. Les propriétés physicochimiques de ces composés sont comme indiqué sur le Tableau 2. Exemple 4. Une solution de 10,22 g de 3-aminopropyldiméthylamine dans 100 ml de méthanol est neutralisée avec 12 ml d'acide acétique cristallisable et mélangée avec 100 g de benzaldéhyde. On ajoute au mélange sous agitation, par portions, 8,38 g de cyanoborohydrure de sodium. On laisse le mélange réagir à la température ambiante pendant 16 heures. On ajuste le pH du mélange réactionnel à1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on le débarrasse du méthanol par distillation sous pression réduite. Le résidu est traité avec 200 ml d'eau et 200 ml de chloroforme. La phase aqueuse est séparée et extraite avec 200 ml de chloroforme pour éliminer le benzaldéhyde. La phase aqueuse est ajustée à pH 12 avec de l'hydroxyde de sodium et extraite deux fois avec 200 ml de chloroforme. L'extrait chloroformique est séché sur sulfate de sodium et débarrassé du solvant par distillation sous pression réduite en donnant 26 g (rendement 92 %) de 3-(N,N-diméthylamino)propyl7-dibenzylamine. L'amine obtenue ci-dessus est dissoute dans 100 ml d'acétonitrile. On ajoute goutte à goutte à la solution sous agitation une solution de 22,25 g de N (3-bromopropyl) phtalimide dans 100 ml d'acétonitrile. On agite le mélange à la température ambiante pendant 18 heures jusqu'à ce que l'halogénure ait disparu, comme mis en évidence par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel est débarréssé de l'acétonitrile par distillation sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 200 ml d'acide chlorhydrique 6 N et hydrolysé par chauffage à 1100C pendant 8 honores. La solution d'hydrolysat est réfroidie, débarrassée de l'acide phtalique précipité par filtration, évaporée à sec, dissoute dans l'eau distillée, et amenée à traverser une colonne de résine échangeuse d'ions DowexR-1 (type C1, 279 ml de volume).L'effluent est évaporé à sec sous pression réduite en donnant 43,7 g de trichlorhydrate de N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N,N-diméthylamino] propyldibenzylamine. Le spectre de résonance magnétique des protons de ce composé, comme déterminé dans l'eau lourde, présente les signaux suivants : (ppm) = 2,0 2,7, 4H (m) ; 2,9 - 3,8, 8H (m) ; 3,3, 6H (s) ; 4,6, 4H (m) ; ; 7,7, 10 H (s) (où m et s indiqués entre parenthèses représentent respectivement "multiplet" et "singulet"). Ces signaux indiquent la structure chimique telle que donnée ci-dessus. D'autres propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 8. D'une manière analogue à celle décrite cidessus, on obtient le trichlorhydrate de N-t3-N-(3- aminopropyl)-N, N-diéthylamino]propyl}dibenzylamine à partir de la 3amlnopropyldiéthylamine utilisée comme matière de départ. Les propriétés physicochimiques sont comme indiquées sur le tableau 8. Exemple 5. Dans 180 ml d'eau, on dissout 150 g de bis (3-aminopropyl)-méthylamine, puis 53 g de triéthylamine. On ajoute par portions à la solution, tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, une solution de 83 g (1/3 équivalent) de 4,6-diméthyl-2-tertiobutoxycarbonyl- thiopyrimidine dans 200 ml de dioxanne. On laisse le mélange réagir à la température ambiante pendant 5 heures. On débarrasse le mélange réactionnel du dioxanne et de la triéthylamine par distillation sous pression réduite. On ajuste le pH du résidu à 2 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on le lave au chloroforme. On ajuste le pH de la phase aqueuse à 13,5 avec de l'hydroxyde de sodium et on l'extrait au chloroforme. On sèche la phase chloroformi que sur du sulfate de sodium et on la débarrasse du solvant par distillation sous pression réduite pour obtenir 60 g (rendement 24%) de (3-tertio-butoxy carbonylaminopropyl) - (3-aminopropyl) méthylamine (BOC-APMP). Dans 130 ml de méthanol, on dissout le BOC-APMP obtenu ci-dessus. On ajoute à la solution, tout en la refroidissant à la glace et en l'agitant, 69 g (2 équivalents) de cyclooctanecarboxyaldéhyde et une solution de 10 g de cyanoborohydrure de sodium (NaBH3CN) dans 20 ml de méthanol. On agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. A la fin de la réaction, on ajoute au mélange réactionnel 30 ml d'acide chlorhydrique 6 N pour décomposer l'agent réducteur en excès ainsi que pour éliminer le groupe tertio-butoxy. Le mélange est débarrassé du méthanol par distillation sous pression réduite, mélangé avec 400 ml d'eau distillée, et extrait avec 300 ml de chloroforme pour éliminer l'aldéhyde résiduel. La phase aqueuse est ajustée à pH 13,5 avec de l'hydroxyde de sodium et extraite deux fois avec 200 ml de chloroforme. La phase chloroformique contenant le produit désiré est séchée sur du sulfate de sodium et débarrassée du chloroforme par distillation sous pression réduite. -Le résidu est mélangé avec 100 ml d'eau distillée et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et évaporée à sec en donnant 66 g (rendement 71%) de trichlorhydrate de N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N-méthylamino]propyl} cyclo octylamine. Le spectre de résonance magnétique des protons du produit ci-dessus, comme déterminé dans l'eau lourde, présente les signaux suivants : W(ppm) = 1,2 - 2,3, 15H (m); 2,0 - 2,8, 4H (m); 3,0 - 3,9, 10H (m); 3,25, 3H (s) (où m et s ont la signification donnée plus haut). Ces signaux indiquent que la structure chimique du composé est comme indiqué ci-dessus. D'autres propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 8. D'une manière analogue à celle décrite ci-dessus, on obtient le trichlorhydrate de N- t3-/ -(3- aminopropyl)-N-méthylamino7propyl,3 -p-cyanobenzylamine (rendement 818) et le trichlorhydrate de N- X 3-/ - (3- aminopropyl ) -N-méthylamino7propyl) -2- (p-chlorophényl) - éthylamine (rendement 51%) à partir du p-cyanobenzaldéhyde et du p-chlorophénylacétaldéhyde, respectivement. Les propriétés physicochimiques de ces composés sont comme indiqué sur le Tableau 8. Exemple 6 Le pH d'une solution de 14,90 g de BOC-APMP obtenu dans le premier stade de l'Exemple 5 dans 300 ml de méthanol est ajusté à 6,4 avec de l'acide acétique cristallisable. On ajoute à la solution refroidie à la glace 77,30 g (4 équivalents) de 3,4-dibenzyloxy- benzaldéhyde puis 5,0 g de NaBH3CN. On porte le mélange à la température ambiante, puis on l'agite pendant 96 heures, et on le débarrasse du méthanol par distillation sous pression réduite. Le résidu est dilué avec 200 ml d'eau distillée et extrait deux fois avec chaque fois 200 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, concentrées à 100 ml, et amenées à traverser une colonne de gel de silice de 1200 ml de volume, qui a été lavée avec du chloroforme au préalable, pour effectuer l'adsorption du composé désiré sur la colonne.La phase adsorbée est éluée avec un mélange de chloroforme et de méthanol tout en augmentant par paliers la concentration en méthanol. Le produit désiré est élué au moment où le rapport chloroforme/méthanol atteint 97:3. Les fractions d'éluat contenant le produit désiré sont réunies et concentrées sous pression réduite en donnant 31,43 g de 1-/N- (3-tertio-butoxycarbonylaminopropyl) -N-méthylamino/- 3-[bis(3,4-dibenzyloxybenzylamino]propane sous forme huileuse. A une solution de l'huile dans 78,6 ml de dichlorométhane, tout en refroidissant à la glace et en agitant, on ajoute 78,6 ml d'acide trifluoracétique (TFA) goutte à goutte en une période de 30 minutes. On laisse le mélange réactionnel réagir pendant 1,5 heure à OOC. On élève ensuite la température du bain à 250C et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite.On mélange le résidu avec 200 ml d'eau distillée et 50 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N, et on l'extrait avec 500 ml de chloroforme pour recueillir la 3- {N- t N-méthyl-N-/3 '-bis (m,p-dibenzyloxybenzyl) aminopropyl7aminoi3propylamine (abrégée par MDD-amine). La phase aqueuse est de nouveau extraite avec 100 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium et débarrassées du chloroforme sous pression réduite pour obtenir 26,30 g d'une huile brute de MDD-amine. A des fins de purification, l'huile brute est soumise à une chromatographie sur colonne de AmberliteW XAD-2 (2000 ml de volume) qui a été conduite de la façon suivante. L'huile brute est dissoute dans 75 ml de méthanol et la solution est mélangée avec 750 ml de solution tampon formée d'une solution aqueuse à 4% d'acétate de potassium et de solution aqueuse à 2% d'acide acétique (1:1). La suspension résultante est amenée à traverser la colonne pour adsorber le produit désiré sur la colonne. On laisse la solution tampon circuler à travers la colonne et on ajoute du méthanol au tampon de manière à augmenter par paliers la concentration de méthanol. On constate que le produit désiré (MDD-amine) est élué lorsque le rapport tampon-méthanol devient 15:85. La fraction contenant le produit désiré est débarrassée du méthanol par distillation sous pression réduite, puis ajustée à pH 13 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5 N, et extraite trois fois avec chaque fois 300 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques sont réunies, séchées sur du sulfate de sodium, ddbar- rassées du chloroforme par distillation sous pression réduite, et séchées sur du pentoxyde de phosphore en donnant 21,08 g (rendement 46,2%) de MDD-amine (base libre) sous la forme d'une huile.Les propriétés physicochimiques sont indiquées sur le Tableau 8. TABLEAU 8 Résonance magnetique Infrarouge (cm-1) des protons *1 (ppm) Amine synthétisée (pastille de KBr) (60 MHz, D20) Rm*2 Rf*3 Trichlorhydrate de 3425, 2975, 2750, 2600, 2,0 - 2,7 4H (m) N-{3-[N-aminopropyl) 2000, 1640, 1600, 1480, 2,9 - 3,8 8H (m) -N,N-diméthylamino] 1460, 1420, 1350, 1300, 3,3 6H (s) propyl}-dibenzylamino 1220, 1190, 1160, 1120, 4,6 4H (m) 1060, 1030, 960, 920, 7,7 10H (s) 1,32 0,72 850, 700 Trichlorhydrate de 3425, 2975, 2750, 2600, 1,4 6H (t) N-{3-[N-(3-amino- 2000, 1600, 1480, 1450, 1,9 - 2,6 4H (m) propyl)-N,N-diéthyl- 1400, 1200, 1180, 1160, 4,7 4H (s) amino]propyl}- 1120, 1080, 1050, 1020, 7,7 10H (s) 1,64 0,81 dibenzylamine 990, 960, 900, 800, 740, 680 Trichlorhydrate de 3425, 2950, 2875, 2775, 1,2 - 2,3 15H (m) N-{3-[N-(3-amino- 2700, 2050, 1600, 1480, 2,0 - 2,8 4H (m) propyl)-N-méthyl- 1300, 1200, 1170, 1140, 3,0 - 3,9 10H (m) amino]propyl}-cyclo- 1070, 990, 970, 950, 3,25 3H (m) 1,77 0,30 octylméthylamine 850, 770 TABLEAU 8 (Suite) Trichlorhydrate de 3425, 2975, 2800, 2750, 2,0 - 2,7 4H (m) N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N- 2675, 2250, 2000, 1960, 3,0 - 3,8 8H (m) méthylamino]propyl)-(p- 1840, 1700, 1600, 1520, 3,1 3H (s) cyanobenzyl)amine 1300, 1220, 1170, 1120, 4,5 2H (s) 1060, 1030, 990, 970, 7,7 - 8,1 4H (m) 1,86 0,38 900, 860, 830, 760, Trichlorhydrate de N-{3-[N-(3-aminopropyl)-N- 3425, 2975, 2800, 2650, 2,1 - 2,8 4H (m) méthylamino]propyl}-2- 2500, 2000, 1600, 1500, 2,9 - 3,9 12H (m) (p-chlorophényl)éthylamine 1460, 1410, 1310, 1200, 3,2 3H (s) 1160, 1100, 1070, 1027, 7,4 - 7,8 4H (m) 1,78 0,27 960, 860, 810, 760, 720, 650 3-{N-{N-méthyl-N-[3-bis)m,p- 690, 730, 790, 805, dibenzyloxybenzyl}amino- 850, 905, 1020, 1085, 1,2 - 1,9 6H (m) propyl]amino]}propylamine 1130, 1160, 1195, 1220, 2,0 - 2,9 11H (m) 1265, 1380, 1425, 1455, 3,43 4H (s) 1510, 1590, 1610, 1650, 5,16 8H (s) 1760, 1815, 1880, 1960, 6,16 - 7,7 26H (m) 0,78 0,24 *4 2800, 2870, 2940, 3040, 3075, 3375, 3660 Remarques : *1 m, t et m entre parenthèses représentent singulet, triplet et multiplet, respectivement *2 Mobilité relative lorsque celle de l'alanine est de 1,0 dans l'électrophorèse en couche mince /Avicel SF R (FMP Co.), acide formique-acide acétique-eau (27:75:900 volume/volume), 800 V, 6 minutes/. *3 Chromatographie en couche mince : Silica Gel 60F 254 (Merck Co.), méthanol (solution aqueuse à 10 % d'acétate d'ammonium - ammoniaque aqueux à 10 % (1:1:1 volume/volume), réaction colorée à la ninhydrine *4 Méthanol-solution aqueuse à 10 % d'acétate d'ammonium-ammoniaque aqueux à 10 % (10:1:1 volume/volume). REVENDICATIONS 1 - Bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido, caractérisée en ce qu'elle est représentée par la formule générale suivante dans laquelle BM représente un fragment de squelette de bléomycine; X représente (1) un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, (2) un groupe aminoalkyle de 1 à 12 atomes de carbone, (3) un groupe alkyle inférieur ayant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe indolyle, ou (d) un groupe hétérocyclique à cinq ou six chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut encore être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur), (4) un groupe X1-(alkyle inférieur) Zoù X1 est X2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou benzyle, X3 est (a) un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe phényl(alkyle inférieur), ou (c) un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur) amino(alkyle inférieur) qui peut être substitué par un groupe phényle ou halogénophényle, X4 est (a) un groupe alkyle inférieur ou (b) un groupe phényl(alkyle inférieur)7, (5) un groupe naphtyle, (6) un groupe thiazolyle, ou (7) un groupe N-phényl(alkyle inférieur)pipérazinyle; et R représente un reste amino terminal de la bléomycine; ou un de ses sels. 2 - Bléomycine ou un de ses sels selon la revendication 1, caractérisé en ce que X est un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe alkyle inférieur ayant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) de 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe indolyle, ou (d) un groupe hétérocyclique à cinq ou six chaînons contenant un atome de soufre, ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut être encore substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur). 3 - Bléomycine ou un de ses sels, selon la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe alkyle de 1 à 12 atomes de carbone, un groupe trihalogéno(alkyle inférieur), un groupe aminoalkyle de 2 à 12 atomes de carbone, un groupe phényl ealkyle inférieur), un groupe halogénophényl(alkyle inférieur), un groupe diphényl(alkyle inférieur), un groupe méthoxyindolyle, un groupe pyridyl (alkyle inférieur), un groupe pipérazinyl(alkyle inférieur), un groupe 1-(alkyle inférieur) /où X1 est X2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou benzyle, X3 est (a) un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe phényl(alkyle inférieur), ou (c) un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur) qui peut être substitué par un groupe phényle ou halogénophenyle, et X4 est (a) un groupe alkyle inférieur ou (b) un groupe phényl(alkyle inférieur)/, un groupe thiazolyle, ou un groupe N-phényl A alkyle inférieur) pipérazinyle. 4 - Bléomycine ou un de ses sels selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe X1-(alkyle inférieur) est un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), un groupe phényl(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), un groupe di(alkyle inférieur)-amino(alkyle inférieur), un groupe N-halogénophényl(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur7 N-(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur), ou un groupe N- (alkyle inférieur)-N-phényl(alkyle inférieur) -N-Zdi- phényl (alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur)7amino (alkyle inférieur). 5 - Bléomycine ou un de ses sels selon la revendication 1, caractérisée en ce que R est un groupe amino primaire aliphatique ayant un groupe basique. 6 - Bléomycine ou un de ses sels selon la revendication 5, caractérisée en ce que le groupe amine aliphatique primaire est le groupe l-phényléthylaminopropylamino, le groupe butylaminopropylamino ou un groupe de formule -NH(CH2) 3-A'- (CH2) 3-B' dans lequel A' est (où Rlo, est un groupe alkyle inférieur et R11, est un groupe alkyle inférieur ou benzyle) et B' est LOù R121 est un groupe phényl(alkyle inférieur) qui peut porter sur son groupe phényle un ou plusieurs (a) atomes d'halogène, (b) groupes cyano ou (c) groupes benzyloxy, ou un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe cycloalkyle de 5 à 13 atomes de carbone; et R13, est un atome d'hydrogène ou un groupe benzyle qui peut être substitué par 1 ou 2 groupes benzyloxy/). 7 - Bléomycine ou un de ses sels selon la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe isopropyle, l-phényléthylaminopropyle, diéthylamino-1-méthyl-butyle ou dibutylaminopropyle et R est un groupe l-phényléthylaminopropylamino, un groupe N-(alkyle inférieur)-N (halogénobenzyl-aminopropyl) aminopropylamino ou un groupe n-butylaminopropylamino-propylamino. 8 - Bléomycine ou un de ses sels, selon la revendication 1, caractérisée en ce que X est un groupe alkyle de 3 à 10 atomes de carbone, benzyle, l-phényléthylaminopropyle, di-n-butylaminopropyle, n-butylaminopropylaminopropyle, N-méthyl N-benzyl-N- (dibenzylaminopropyl) aminopro- pyle, ou N-méthyl-N-(halogénophényléthylaminopropyl) aminopropyle et R est un groupe N-méthyl-N-(halogénophényléthylaminopropyl)aminopropylamino, N-méthyl-Nbenzyl-N-(dibenzylaminopropyl)-aminopropylamino, N-méthyl N-[bis (m,p-dibenzyloxybenzyl)-aminopropyl]aminopropylamino, N,N-diméthyl-N-(dibenzylaminopropyl)aminopropylamino, N,N-diéthyl-N-(dibenzylaminopropyl)aminopropylamino, N-méthyl-N-(cyclooctylméthylaminopropyl)aminopropylamino, ou N-méthyl-N-(cyanobenzylaminopropyl)aminopropylamino. 9 - 3- {N,N-diméthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]- amino} propylamino-(amido)N-[3-((S)-l'-phényléthyl)amino propyl7-bléomycine ou un de ses sels. 10 - 3- N-méthyl-N-/3 '-bis (m,p-dibenzyloxybenzyl) - aminopropyl]amino} propylamino-(amido)-N-[3-((S)-l' phényléthyl)-aminopropyl/bléomycine ou un de ses sels. 11 - 3- {N,N-diméthyl-N-[3-(dibenzylamino)propyl]- amino} propylamino-(amido)N-octylbléomycine. 12 - 3- { N-méthyl-N-g3 '-bis 13 - Procédé de préparation d'une bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido représentée par la formule générale dans laquelle BM et X sont tels que définis à la revendication 1, et R représente un groupe amino correspondant au reste amino terminal de la bléomycine, caractérisé en ce qu'on condense un composé représenté par la formule générale (dans laquelle BM est comme défini ci-dessus, R rep o sente un groupe hydroxyle ou un reste amino terminal de bléomycine, et Xo représente un groupe hydroxyle ou un groupe de formule -NH-X, où X est comme défini ci-dessus, pourvu qu'au moins l'un de Ro et Xo soit un groupe hydroxyle) ou un dérivé réactif de son groupe carboxyle avec (a) une amine de formule H2 N - X (où X est comme défini ci-dessus) lorsque Ro de la formule ci-dessus est un groupe hydroxyle, ou avec (b) une amine de formule H-R (où R est comme défini ci-dessus) lorsque R de la formule ci-dessus est un groupe hydroxyle et Xo est un groupe -NH-X (où X a la définition ci-dessus), et, si nécessaire, on élimine le cuivre du produit de condensation résultant. 14 - Acide bléomycinique substitué sur l'azote du groupe amido représenté par la formule suivante dans laquelle BM représente un fragment de squelette de bléomycine; X représente (1) un groupe alkyle de 1 à 18 atomes de carbone, (2) un groupe aminoalkyle de 1 à 12 atomes de carbone, (3) un groupe alkyle inférieur portant comme substituant (a) de 1 à 3 atomes d'halogène, (b) de 1 ou 2 groupes phényle, (c) un groupe-indolyle ou (d) un groupe hétérocyclique à cinq ou six chaînons contenant un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote (parmi les groupes substituants, le groupe phényle ou indolyle peut encore être substitué par un atome d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur), (4) un groupe X1- (alkyle inférieur) /où X1 est X2 est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou benzyle, X3 est (a) un groupe alkyle inférieur, (b) un groupe phényl(alkvle inférieur), ou (c) un groupe mono- ou di-(alkyle inférieur)amino(alkyle inférieur) qui peut être substitué par un groupe phényle ou halogénophényle, X4 est (a) un groupe alkyle inférieur ou (b) un groupe phényl(alkyle inférieur)7, (5) un groupe naphtyle, (6) un groupe thiazolyle ou (7) un groupe N-phényl (alkyle inférieur)pipérazinyle; ou un de ses sels. 15 - Acide déamidobléomycinique représenté par la formule (dans laquelle BM représente un fragment de squelette de bléomycine) ou un de ses sels. 16 - Amine représentée par la formule générale NH20(CH2)3-A'-(CH2)3-B' dans laquelle A' représente (où Rla' et R11' représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou benzyle) et B' représente un groupe di [phényl(alkyle inférieur)7-amino, un groupe cyanophényl (alkyle inférieur)amino, un groupe cycloalkyle (en C5 13) (alkyle inférieur)amino, ou un groupe dibenzyloxyphényl (alkyle inférieur)amino. 17 - Médicament à activité anti-cancéreuse, caractérisé en ce qu'il contient, à titre de principe actif, une bléomycine substituée sur l'azote du groupe amido suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou non, et thérapeutiquement acceptahle de celle-ci.