Brevet FR2514754A1 — publié le 19830422

L'invention a pour objet de nouveaux aglycones tétracycliques ayant un système chromophore hydroxy- -anthraquinonique de formule générale II: O CH 3 0 R 2 OH dans laquelle l'un quelconque de R 1 et de R 2 représente un atome d'hydrogène cependant que l'autre représente un groupe hydroxy. L'invention concerne aussi un procédé pour les préparer. Ces aglycones sont utiles en particulier comme corps intermédiaires dans la préparation de nouveaux glycosides d'anthracyclines, à propriétés thérapeutiques, qui font l'objet d'une demande de brevet n 82 09040 du Mai 1982 dont la présente demande dérive par suite d'une division. La préparation des anthracyclinones de formule générale II ci-dessus se fait selon le schéma de réactions qui suit: %r Ln N. -r kn úHDO E HDO ( 9) HOODúM e 0 z (OD E 4 D) + (v) t ZH úHDO HOOZ) D úH 0 O (Z) + H L Trou 1400:) 1 D úH d %il tn N. -r Ln (%à (Iio=z 1 M) il (-'H=z tl'HO= LU) il (O 1) HO > 1 EHDOD - 1 Dl osz H ú HDO HO O >os ZH (Z E HD z H(l Les matières premières de départ réelles pour la séquence des réactions sont l'anhydride 1,2,3,6-tétra- hydrophtalique ( 1) et le 1,4-diméthoxy-naphtalène ( 5) On traite le composé ( 1) avec un alcool de formule générale ROH dans laquelle R représente un alkyle, un alkyle substitué ou un groupe aryle, pour obtenir le monoester correspondant ( 2). On soumet ce dernier à une réaction de Friedel-Crafts avec du chlorure d'acétyle que l'on fait suivre d'un traitement alcalin doux pour obtenir la cétone correspondante insaturée en 4, A ( 3) L'acylation est un procédé régiospécifique qui donne seulement le dérivé acétyle C-4 La réduction cataly- tique de ( 3) procure quantitativement l'acide ( 4) qui est un intermédiaire clé dans la synthèse du chromophore tétra- cyclique L'acide ( 4) est rapidement converti en ( 6) (mélange de deux isomères) par réaction avec la 1,4-diméthoxy- -naphtalène en présence d'anhydride trifluoroacétique et d'acide trifluoroacétique On effectue ensuite la réduction catalytique de la fonction carbonyle benzylique de ( 6) que l'on fait suivre d'un traitement à l'acide sulfurique à la température de la pièce pour obtenir le mélange des isomères tétracycliques ( 7) Le traitement de ces derniers à l'acide sulfurique à 80 C donne un mélange de nouveaux anthracycli- nones 8 et 9 L'introduction des groupes hydroxyles pour parvenir à 10 et 11 s'effectue par des méthodes classiques qui ont déjà été décrites En fait, les processus suivis pour l'oxydation des cétones 8 et 9 en hydroxycétones cor- respondantes 10 et 11 sont ceux qui sont employés avec les -cétostéroides représentatifs: / i; K Ot Bu/02, DMF, -20 C; ii; (Et O)3 P, DMF, 20 C; J N Garden et al, J Org Chem, 33, 3294, ( 1968) 7 ou /i; Ac 20, HC 104; ii; acide m-chloroperbenzolque; J Attenburrow et al, J Chem Soc, 4547, ( 1961)_ 7. Finalement l'introduction d'hydroxyle en posi- tion 7 dans les composés 10 et 11 s'effectue par une bromation benzylique suivie d'une solvolyse / C M Wong et al., Can J Chem, 51, 446 ( 1973) 7 La résolution optique est exécutée par la méthode classique de conversion en dérivés diastéréoisomères à l'aide d'un agent de résolution chiral (C T Eliel, "Stereochemistry of Carbon compounds", McGraw Hill, 1962, chapitre 4) et donne la (+) 4-déméthoxy- -6-désoxydaunomycinone (II; R 1 =OH, R 2 =H) et la (+) D 4-déméthoxy-11-désoxydaunomycinone (II; R 1 =H, R 2 =OH). On donnera maintenant des exemples de prépara- tion des corps ci-dessus et de mise en oeuvre du procédé de l'invention Dans ces exemples toutes les températures sont exprimées en C. Exemple 1 Préparation du monométhyl 1,2,3,6-tétrahydro- phtalate ( 2, R=CH 3). Une solution de 50 g ( 0,329 mole) d'anhydride 1,2,3,6tétrahydrophtalique ( 1) dans un mélange de dichlorure de méthylène ( 200 ml) et de méthanol ( 300 ml), contenant 1 g d'acide p.toluènesulfonique a été maintenue sous reflux pen- dant 4 heures Les solvants ont été éliminés ensuite sous pression réduite et le résidu a été dissous dans du chloro- forme, lavé avec de l'eau et soumis à évaporation jusqu'à siccité pour donner 56 g du composé indiqué en titre (rendement 83 %) que l'on a fait recristalliser à partir d'éther de pétrole ( 60 ); point de fusion 85 C; CCM sur plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acétone, 2:1 en volume): Rf = 0,28. Exemple II Préparation du monométhyl 4-acétyl-l,2,3,6- -tétrahydrophtalate ( 3, R=CH 3). A une suspension de trichlorure d'aluminium anhydre ( 85 g, 0,64 mole) dans 1,5 litres de dichlorure de méthylène anhydre, maintenue sous agitation, on a ajouté dans une atmosphère d'azote, goutte à goutte, 75 ml ( 1 mole) de chlorure d'acétyle à -5 C Ensuite on a ajouté pendant une durée de 2 heures 40 g ( 0,217 mole) du composé préparé à. l'exemple I dans 750 ml de dichlorure de méthylène anhydre. On a conservé le mélange en réaction à unetempérature de -5 C pendant 6 heures puis à la température de la pièce pen- dant une nuit Après addition de glace ( 1 kg) on a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et on l'a soumise à évaporation jusqu'à siccité On a fait dissoudre le résidu dans 500 ml de méthanol et on l'a traité avec 50 g de carbo- nate de potassium à la température de la pièce pendant cinq heures Après filtration on a fait évaporer le solvant et le résidu, mis en solution dans l'eau, a été lavé avec du chloroforme La solution aqueuse alcaline a été ajustée au p H 3 et soumise de façon répétée à extraction à l'aide de chloroforme Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été purifié par chromatographie sur une colonne d'acide silicique à l'aide du mélange solvant chloroforme:acétone ( 95:5 en volume) On a obtenu 28 g (rendement général 57 %) du composé indiqué en titre que l'on a fait recristalliser à partir du mélange éther diéthylique:éther de pétrole; point de fusion 94-96 C. CCM sur plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acétone, 2:1 en volume): Rf = 0,22. (EHD=H 19) OUQ Ieqqdvu-(T Auoqieo -T uoqzez Kxoqqgtu-, Z) -ú-Axolqqiqwrp- 1 1 qú ap -4 a -,Kx Oq 49 UI-,Z)-ú-,KX Oqq 9 tu TP-P'T a P UO Tle 2 ed 9 ld a T a-wax' (HOOD 'Hi sq) (ú'à-DC) 'HE 1 S) (H I " ul) (úFDOD 'HE 's) (Hg # ul) E 9 j 8 OL E 8 V, ú 9-1 Il z f 9 IZ-gli Oú : (E IDCID) dwd ira-4 salp OD UID Oú LI auo 4 z)o ap 6 D UID OILT ap Tovap OD T-Ulo 089 T (WTTJ) Ei aaq Dads z eaq Tq ue qnb TPUT 9 sodu'OD 81 g Tqe 4 T Iuenb-queulepuez un oe Au a Tuaqqop s Ttuagd quv ATOS np Uo Tqexodv,& 9,,l -anas A Tuqvo OURUOD qs TI Tin uin Tpul Ted ap %Oj V uoqaeqo op 8 910 ap aouesgaci ua Gi Qqdsowqv T ap uo Tssaid aun V qe ao Q Td e T ap eanquagdwal e T V uo Tjeu OZ -96 oap Aq Q as Twnos qqq e joueqqq p Tui OZT suvp II e Tdwaxa T Q gaudgacl q Soduloo np 5 gip op Uo Tin Tos aun HD=U ') a 4 elel Md -OZPÀqaad-T,,lgou-P-T Kqqgtuououi ap Uo Tqeledgad III e Tdwa 7 â HDOOD OD O H 4 W) TZT a/tu si (OD O H W) 09 T Ow HDO W) 9 6 T a/tu O ZH " 414) SOZ G/ul 414) 9 Z Z a/ul essvt U ap elloeds 01 (HOOD l H 1 (=if D " HI (úUDOOD 'HE ( ÈODOH J -DODO úHD 'HZ D-Z TD # Ht, (ú ÈO:) 'HE f S) Ir ui) f S) 0 ui) J ui) f S) Tg 6 T 6 9 o L 1 E oú 1 E-00 1 E 96#Z-SS'Z r úú"Z ç : (E TOCID) CIW'd le-4 seip O=D T UID OZLT ap T Dt'$P O=D T UID 06 9 T l lo ue a ? Tn-4 esu-r auoq E)o ap O=Z) WO 099 T T- L : Pex) Hi 5 i L S z Une solution de 1,4-diméthoxynaphtalène ( 3,2 g, 0,017 mole) et du composé préparé à l'exemple III ( 4 g, 0,017 mole) dans 50 ml d'anhydride trifluoroacétique et ml d'acide trifluoroacétique a été maintenue sous reflux pendant 24 heures. Le résidu obtenu par évaporation des solvants sous pression réduite a été mis en solution dans du chloro- forme et lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'aide d'eau Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été purifié sur une colonne de silica gel, à l'aide de chloroforme comme solvant éluant; on a obtenu 3,5 g d'un mélange des composés isomères indi- qués en titre CCM sur plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acétone, 98:2 en volume): Rf = 0,3 Spectre de masse (FD-MS): m/e 398 (Mt) IR (film): 1660 cm-1 CO de cétone 'insaturée en ", 1710 cm 1 CO de cétone -1 1720 cm CO d'ester RMP (CD C 13): 1,5 2,3 cf (m, 8 H) 2, 18 (s, 3 H, COCH 3) 3,67 (s, 3 H, COOCH 3) 3,65 (m, 1 H) 4,00 4,02 (deux s, OCH 3) 7,01 (s, 1 H) 7,5 8,5 (m, 4 H) Exemple V Préparation de 6,6 oc,7,8,9,10,10 X,11-octahydro- -5,12-diméthoxy-ll-oxo-8-acétyl-naphtacène et de 6,6 X,7,8, 9,10,10, 11-octahydro-5,12-diméthoxy-ll-oxo-9-acétyl- -naphtacène ( 7). Une solution du mélange des composés isomères préparés à l'exemple IV ( 0, 45 g, 1,1 mmoles) dans 40 ml d'éthanol et 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré a été soumise à hydrogénation à la température de la pièce en présence de 0,3 g de charbon à 5 % de palladium utilisé comme catalyseur Le catalyseur a été éliminé par filtration et la solution a été soumise à évaporation jusqu'à siccité sous pression réduite Le résidu a été dissous dans 10 ml d'acide sulfurique concentré Apres un repos de 20 minutes le mélange en réaction a été versé dans de l'eau froide puis soumis à extraction à l'aide de chloroforme La phase organi- que, lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis d'eau, a été soumise à évaporation jusqu'à siccité et le résidu a été purifié par chromatographie sur une colonne de silicagel, avec du chloroforme comme éluant; on a obtenu 0,2 g d'un mélange des composés isomères indiqués en titre CCM sur plaques de kieselgel Merck F 254 (chloro- forme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,33 Spectre de masse (EI-MS): m/e 352 (M) m/e 337 (M CH 3) m/e 43 (CH 3 CO) IR (K Br): 1680 cm 1 C=O de cétone insaturée en , 1705 cm 1 C=O de cétone RMP (CDC 13): 1,8 2,8 m (m, 8 H) 2,28 (s, 3 H, COCH 3) 3,2 3,8 (m, 3 H) 3,95 (s, 3 H, OCH 3) 4,05 (s, 3 H, OCH 3) 7,4 8,4 (m, 4 H). Exemple VI Préparation de 5,7,8,9,10,12-hexahydro-5,12- -dioxo-ll-hydroxy-9-acétyl-naphtacène ( 8) et de ,7,8,9,10,12-hexahydro-5, 12-dioxo-6-hydroxy-9-acétyl- naphtacène ( 9). Une solution de 0,05 g du mélange des composés isomères préparés à l'exemple V dans 5 ml d'acide sulfurique concentré a été chauffée à 80 C pendant une heure Le mélan- ge en réaction a été versé dans de l'eau froide et soumis à extraction à l'aide de chloroforme La phase organique lavée avec une solution saturée aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau a été concentrée sous pression réduite jusqu'à un faible volume et soumise à chromatographie sur une colonne de silicagel avec du chloroforme comme éluant; on a obtenu un mélange ( 1:1) des composés isomères indiqués en titre CCM sur plaques de silicagel Merck F 254 (chloro- forme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,5 Spectre de masse (EI-MS): m/e 320 (Mt) 227 (Mt CH 3 CO) 259 (Mt CH 3 CO H 20) 43 (CH 3 CO +) -1 IR (K Br): 1625 cm C=O quinone liée -1 1670 cm-1 C=O quinone libre 1710 cm 1 C=O cétone 2940 cm-1 OH lié RMP (CDC 13): 1,8 2,3 J (m, 3 H) 2, 30 (s, 3 H, COCH 3) 2,6 3,1 (m, 4 H) 7,4 8,4 (m, 5 H) 11,71 et 11,75 (deux s, 1 H, OH phénolique) UV-Vis (CHC 13): 250, 267; 414 nm. Exemple VII Préparation de 4-déméthoxy-6,7-didésoxy- daunomycinone ( 10) et de 4-déméthoxy-7, 11-didésoxydauno- mycinone ( 11). Un mélange ( 0,32 g) des composés 8 et 9 préparés comme décrit à l'exemple VI a été mis en solution dans 38 ml d'anhydride acétique et tenu sous reflux pendant 18 heures en présence de 0,19 g d'acide p toluène-sulfonique Le résidu obtenu par évaporation sous pression réduite du mélange en réaction a été dissous dans 40 ml de dichlorure de méthylène et traité avec 0,258 g d'acide m-chloroperbenzol- que Après 2 heures à la température de la pièce le mélange en réaction a été lavé à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis à l'aide d'eau Le résidu obtenu par évaporation du solvant a été mis en solution dans un mélange d'acétone et d'éthanol et traité avec 30 ml d'hydroxyde de sodium 1 N pendant 1 heure à la température de la pièce Après un traitement classique le produit brut a été soumis à chromatographie sur une colonne de silicagel à l'aide de chloroforme comme éluant et on a obtenu sous forme pure les composés indiqués en titre Le composé 10 a été soumis à chromatographie sur couche mince sur des plaques de kieselgel Merck F 254 (chloroforme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,18. Spectre de masse (EI-MS): m/e 336 RMP 80 M Hz (CDC 13): IR (K Br): (M) (M-H 20) (M-CH 3 CO) (M-CH 3 CO-H 20) 1,95 c (m, 2 H, H-8) 2,38 (s, 3 H, COCH 3) 3,01 (m, 4 H, H-7, H-10) 3,83 (s, 1 H, OH-9) 7,64 (s, 1 H, H-6) 7,70-8,3 (m, 4 H, arom) 13,03 (s, 1 H, OH-11) - 1620 cm-1 1665 cm-1 1705 cm-1 C=O quinone liée C=O quinone libre C=O cétone UV-Vis (CHC 13): 250, 267, 414 nm. Le composé 11 a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel Merck F 254 (chloro- forme:acétone, 98:2 en volume); Rf = 0,15 Spectre de masse (EI-MS): m/e 336 (Mt) RMP 80 M Hz (CDC 13): UV-Vis (CH Cl 3): IR (K Br): 2,0 J (m, 2 H, H-8) 2,38 (s, 3 H, COCH 3) 2,75-3,28 (deux d, J= 17,4 Hz, 2 H, H-10) 3,0 (m, 2 H, H-7) 3,75 (s, 1 H, OH-9) 7,51 (s, 1 H, H-11) 7,7-8,4 (m, 4 H, arom) 12,99 (s, 1 H, OH-6) 250, 267, 414 nm 1625 cm 1 1665 cm-1 1705 cm 1 C=O quinone liée C=O quinone libre C=O cétone Exemple VIII Préparation de -()4-déméthoxy-6-désoxy- -daunomycinone (II; R 1 =OH, R 2 =H). Une solution de 0,5 g de ( )4-déméthoxy-6,7- -didésoxydaunomycinone 10, préparée comme décrit à l'exemple VII, dans 50 ml de benzène a été traitée à température de reflux pendant 4 heures avec 1,2 ml d'éthylène glycol en présence de 0,045 g d'acide ptoluènesulfonique, et a donné le dérivé 13-cétal correspondant ( 0,4 g) que l'on a fait cristalliser directement à partir du mélange réactionnel refroidi Ce composé a été dissous dans 250 ml de tétra- chlorure de carbone et traité avec 2 ml d'une solution de 3,2 g de brome dans 32 ml de tétrachlorure de carbone à 45 C pendant 6 heures en présence de 0,46 g de 2,2 '-azo-bis- -isobutyronitrile Le mélange réactionnel refroidi a été soumis à extraction à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux 1 N et la phase aqueuse colorée a été ajustée au p H 8,5 puis soumise à extraction à l'aide de chloroforme Les extraits organiques, soumis a évaporation jusqu'à un faible volume, ont donné 0,11 g de 4-déméthoxy-6-désoxy-13-cétal daunomy- cinone cristalline CCM sur plaques de kieselgel (Merck F 254) mélange solvant CHC 13-(CH 3)2 CO ( 9:1 en volume); Rf = 0,21 Spectre de masse (EI-MS): m/e 396 (M) RMP (CDC 13): 1,47 J (s, 3 H, 14-CH 3) 1,53 (s, 1 H, OH-9) 2,27 (ddd, 2 H, H-8) J= 14,5 Hz, 4,5 Hz, 6,0 Hz 3,02 (dd, 2 H, H-10) J= 17,5 Hz 3,90 (d, 1 H, OH-7) J= 10,5 Hz 4,09 (s, 4 H, OCH 2 CH 20) 4, 90 (dd, 1 H, H-7) J= 4,5, 6,0 Hz 7,85, 8,26 (m, 4 H, aromatique) 7,98 (s, 1 H, H-6) -13,11 (s, 1 H, OH-11) IR (K Br): 1620 cm-1 C=O quinone liée 1670 cm-1 C=O quinone libre Finalement l'hydrolyse du groupe cétal a été exécutée par traitement dans une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dans de l'acétone ( 300 ml d'une solution 0,25 N) à la température de la pièce pendant 3 heures. Le composé II (R 1 =OH, R 2 =H) a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de kieselgel (Merck F 254) à l'aide du mélange solvant chloroforme:acétone ( 9:1 en volume); Rf = 0,24 Spectre de masse (FD-MS): m/z 352 (M) RMP 270 M Hz (CDC 13): 2,42 (s, 3 H, COCH 3) 2,98 (d, 1 H, Hax-l O, Jgem 17,9 Hz) 3,13 (d, 1 H, He-10, Jgem 17,9 Hz) 4,07 (d, OH-7, J= 10 Hz) 4,46 (s, OH-9) 4,93 (m, Heq -7, J= 10 Hz après addi- tion de D 20, WH= 8 Hz) 7,99 (s, H-6) 13,07 (s, OH-l) Exemple IX Préparation de ( +)4-déméthoxy-11-désoxydauno- mycinone (II; R 1 =H, R 2 =OH) Le composé 11, préparé comme décrit à l'exemple VII, a été converti en composé indiqué en titre conformément au procédé décrit à l'exemple VIII. Le composé II (R 1 =H, R 2 =OH) a été soumis à chromatographie sur couche mince sur plaques de silicagel (Merck F 254) avec le mélange solvant chloroforme:acétone ( 9:1 en volume); Rf = 0,34 RMP 60 M Hz (CDC 13/DMSOd 6): 2,42 (s, CH 3 CO) 3,08 (d, Hax-10, Jgem 18 Hz) 3,28 (d, Heq-10, Jgem 18 Hz) ,32 (m, Heq-7 WH= 10 Hz) 6,62 (s, H-l) 13,24 (s, OH-6) 7,7-8,5 (m, 4 protons aroma- tiques) REVENDICATIONS 1 Aglycones tétracycliques de formule générale II: 0 R 1 Ili COCH 3 OH II O R 2 OH dans laquelle l'un quelconque de R 1 et R 2 représente un atome d'hydrogène cependant que l'autre représente un groupe hydroxy. 2 Procédé pour la préparation de nouveaux aglycones racémiques de formule II, selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'anhydride de 1,2,3,6-tétrahydrophtalique ( 1): ( 1) avec un alcool ROH dans lequel R représente un groupe alkyle inférieur, un groupe alkyle inférieur substitué ou un groupe aryle, pour obtenir le monoester correspondant de formule ( 2): OR 00 H ( 2) dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, que l'on soumet à une réaction Friedel-Crafts avec du chlorure d'acétyle que l'on fait suivre d'un traitement alcalin doux pour obtenir la cétone ( 3) insaturée en o, p: I' -' COOH ( 3) qui donne, par réduction catalytique, le 4-acétyl-perhydro- phtalate correspondant OR f I 1 v' -COOH J lequel, après réaction en présence d'anhydride trifluoro- acétique et d'acide trifluoroacétique avec du 1,4-diméthoxy- naphtalène,donne un mélange de deux composés isomères de formule ( 6) OCH 3 O O -RO L CH 3 ( 6 après quoi on soumet ce mélange d'isomères à une réduction catalytique de la fonction carbonyle benzylique suivie d'un traitement à l'acide sulfurique à la température de la pièce pour obtenir un mélange des isomères tétracycliques de formule ( 7) CH 3 ( 7) De, qui, par traitement ultérieur à l'acide sulfurique à 80 C pendant 1 heure, donne un mélange 1:1 des nouvelles anthracyclinones racémiques ( 8) et ( 9) CH 3 ( 8) + O O I I Ca 3. O -OH ( 9) mélange que l'on traite d'abord avec de l'anhydride acétique bouillant en présence d'acide p-toluène-sulfonique et ensuite avec de l'acide m-chloroperbenzoique à la température de la pièce pendant 2 heures pour obtenir un mélange dia- stéréoisomère de (-)4-déméthoxy-6,7-didésoxydaunomycinone racémique ( 10) et de ( )4-déméthoxy-7,11-didésoxydaunomy- cinone racémique ( 11): OH "'" COCH 3 OH ( 10) + 'H O 0 OH ( 11) mélange que l'on sépare par chromatographie sur gel de silice que l'on traite chacun pour obtenir séparément un composé racémique à l'aide d'éthylène glycol, dans du benzène sous reflux et dans de l'acide ptoluène-sulfonique pour obtenir le 13-cétal correspondant que l'on soumet à une bromuration benzylique par traitement avec du brome dans du tétrachlo- rure de carbone en présence de 2,2 '-azo-bis-isobutyronitrile que l'on fait suivre d'une hydrolyse du groupe cétal au moyen d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique dans de l'acétone, à la température de la pièce pendant 3 heures, pour obtenir, séparément, la nouvelle ( )4-déméthoxy-6- -désoxy-daunomycinone racémique et la nouvelle ( -11-désoxy-daunomycinone racémique de formule II.