Brevet FR2515643A1 — publié le 19830506

L'invention concerne un nouveau procédé pour préparer desti-2,3 et A-3,4 prostaglandines. Plus particulièrement, l'invention concerne un nouveau procédé pour introduire une double liaison sur la position 2,3 ou 3,4 de prostaglandines de type E de formules générales I, Il et III Pour des composés spécifiques on pourra par exemple se reporter à Prosta- glandin Synthesis,-J S Bendra et R Bendra, Academic Press, ( 1977) En particulier le nouveau procédé peut être utilisé pour préparer des composés utiles du type décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 312 994 au nom de la deman- deresse Le procédé est utile en ce qu'il réduit le nombre des stades et accroit le rendement par rapport aux procédés antérieurs de production de prostaglandines E de type A-2,3 et à-3,4 Les prostaglandines de la série E sont connues commeayant diverses applications thérapeutiques. Voir par exemple E W Horton dans "Chemistry, Bioche- mistry and Pharmacological Activity of Prostanoids" Pergamon Press ( 1979). L'invention fournit en particulier un procédé pour produire des prostaglandines E de type d-2,3 qui comprend: a) la préparation d'un énoléther trialkylsilylique supérieur d'une cétone en C-9; b) le traitement de l'énol-éther trialkylsilylique supé- rieur avec un dialkylamidure de lithium puis avec un réactif au sélénium ou au soufre; c) l'oxydation du produit de b); et d) l'hydrolyse du produit de c) avec un acide faible pour produire les A -2,3 prostaglandines désirées. L'invention fournit également en particulier un procédé pour produire des prostaglandines E de type 4-3,4 qui comprend a) la préparation d'un énol-éther trialkylsilylique supé- 1564 rieur d'une cétone en C-9; b) le traitement de l'énol-éther trialkylsilylique supé- rieur avec un dialkylamidure de lithium puis un réactif au sélénium ou au soufre; c) l'oxydation du produit de b); d) le traitement du produit de c) avec un dialkylamidure de lithium; e) le traitement du produit de d) avec une source de protons et f) l'hydrolyse du produit de e) avec un acide faible pour produire les 4-3,4 prostaglandines désirées. L'énol-éther trialkylsilylique supérieur varie selon le composé à préparer En général ce procédé est une réaction de compétition dans laquelle il est possible que des protons soient arrachés de nombreux sites et par conséquent il existe une grande diversité de produits finals potentiels L'énol-éther trialkylsi- ly.iqtue utilisé doit être tel qu'il protège les autres sites contre l'élimination des protons Il n'y a pas de façon générale de formule pour déterminer la taille relative par rapport à des facteurs constants quel- conques mais par exemple pour préparer le (-)-dihydroxy- , 16 (RS) méthyl-16 oxo-9 prostatriène-3 EZ,5 Z,13 E oate de méthyle, l'énol-éther diméthyl-tert-butyl-silyli- que convient bien Au contraire, des énol-éthers tri- alkylsilyliques relativement plus petits ou moins rami- fiés conviennent mal Des exemples de composés ineffi- caces dans et exemple sont les énol-éthers triméthyl- silylique, triéthylsilylique (qui a le même poids molé- culaire que le diméthyl-tert-butyl-silylique)ou même lediméthylbutylsi'lylique qui est un isomère à chaine droite Il semble donc qu'un certain degré de rami- fication de la chaine latérale soit nécessaire pour ob- tenir les résultats désirés; le degré exact peut 8 tre déterminé pour chaque composé. Le schéma général de l'invention tel qu'il est appliqué aux composés de la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique N 06/247 453 précitée est illustré par les diagrammes B et C Le composé de type éther (formule XI) o R 4 est un 0-tétrahydropyrannyle ou un 0-silyltrialkyle et R 2 et R 3 sont un hydrogène ou un alkyle réagit avec le cuprate approprié puis avec un trialkylchlorosilane supérieur en présence de HMPT Le composé obtenu (formule XII) est ensuite traité avec un dialkylamidure de lithium tel que le diisopropylamidure de lithium ou l'isopropylcyclohexyl- amidure de lithium et la réaction est arrêtée avec un réactif au sélénium ou au soufre tel que le diséléniure de diphényle, le chlorure de phénylsélénium ou le disulfure de diphényle parmi lesquels on préfère le diséléniure de diphényle, pour obtenir un composé de formule XIII Le composé de formule XIII est ensuite oxydé, par exemple avec du peroxyde d'hydrogène ou le periodate de sodium pour fournir le composé XIV ou le composé XXI Le composé de formule XXI peut être hydrolysé avec un acide faible tel que l'acide acétique pour fournir le composé de formule XXII de l'invention. Sinon le composé de formule XXII peut être traité avec un dialkylamidure de lithium puis la réaction arrêtée avec une source de protons telle qu'un acide faible ou un alcool, parmi lesquels on préfère l'acide acétique pour fournir les composés de formule XXIII de l'invention. Les composés de formule XXIII peuvent être hydrolysés avec un acide faible tel que l'acide acétique pour fournir les composés de formule XXIV. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre de plusieurs exemples de réalisation non limitatifs. 4 - EXEMPLE I (T&trahydropyrannyl-2 oxy-3 (RS) oxo-5 cyclopentène-1)-7 heptène-5 Z oate de méthyle. A une solution de 2,88 g de (hydroxy-3 (RS) oxo-5 cyclopentène-l)heptène5 Z oate de méthyle et 35 ml d'éther, on ajoute 50 mg d'acide ptoluènesulfonique et 1,1 g de dihydropyranne On laisse le mélange réactionnel reposer à la température ordinaire pendant environ 24 heures puis on le dilue avec de l'éther, on le lave successivement avec du carbonate de potassium aqueux à 5 % et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite On chromatographie le résidu sur du gel de silice en uti- lisant de l'acétate d'éthyle à 25 % dans l'hexane comme éluant pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE II E-(tri-n-butylstannyl)-l méthyl-4 triméthyl- silyloxy-4 octène-l. On mélange 2,12 g de triméthylsilyloxy-4 (RS) méthyl-4 octyne-l et 3,0 g d'hydrure de tributylétain et on irradie sous argon avec une lampe solaire à O C pendant 2 heures puis à 55 'C pendant 2 heures On utilise le composé désiré obtenu directement dans l'exemple III. EXEMPLE III Z étrahydropyrannyloxy 3 ( ( 4 (RS)-triméthyl- silyloxy-4 méthyl-4 octène-l E yl)-2 p tert-butyldiméthyl- silyloxy-5 cyclopentène-1 ( 5)j-7 heptène-5 Z oate-loc de méthyle racémique. On dissout 11,5 g du composé de l'exemple II dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on refroidit à -60 C sous argon On ajoute 14, 5 ml d'une solution 1,55 M de butyllithium On agite cette solution pendant environ 45 minutes Dans un ballon séparé, on dissout en agitant dans 30 ml d'éther, 3,0 g de pentyne-l ylure de cuivre et 7,4 g d'hexaméthylphosphorotriamide On ajoute ensuite cette solution au mélange réactionnel. On agite le mélange obtenu pendant 10 minutes à -60 o C puis on ajoute une solution du produit de l'exemple I ( 3,7 g) dans 30 ml d'éther On agite le mélange réac- tionnel à -60 C pendant environ 1 heure puis on traite successivement avec 40 ml d'hexaméthylphosphorotriamide et 5 g de tertbutyldiméthylchlorosilane dissous dans 10 ml d'éther On laisse la température du mélange réactionnel s'élever à -20 C et on l'y maintient pendant environ 1 heure On verse le mélange réactionnel sur un mélange d'acide chlorhydrique 1 N et d'éther On sépare la couche d'éther et on la lave deux fois avec de l'eau, on filtre et on sèche sur sulfate de sodium puis on chasse le solvant On chromatographie le résidu dans un système solvant constitué d'acétate d'éthyle à 2 % dans l'hexane pour obtenir le produit désiré pur. EXEMPLE IV Tetrahydropyrannyloxy-3 c ( 4 (RS)-triméthyl- silyloxy-4 méthyl-4 octène-l E yl)-2 f tert-butyldiméthyl- silyloxy-5 cyclopentène-l( 5)7-7 phénylsélényl-2 heptène- Z oate-l"de méthyle racémique. On refroidit à environ -30 C sous argon une solution de 550 mg de cyclohexylisopropylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on traite avec 2,31 ml d'une solution'l 1,55 M de butyllithium Après environ 1,5 heure d'agitation entre -30 et -20 C, on refroidit la solution à -60 C et on traite goutte à goutte avec une solution de 2,1 g de l'énol-éther produit dans l'exemple III dans 20 ml de tétrahydrofuranne Lorsque l'addition est achevée, on ajoute goutte à goutte une solution de 1 g de diséléniure de diphényle dans 10 ml de tétrahydrofuranne On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on lave deux fois avec de l'eau on sèche et on chasse le solvant On chromatographie le résidu dans un système solvant constitué d'acétate d'éthyle à 2 % dans l'hexane pour obtenir le produit dé- siré. EXEMPLE V lTétrahydropyrannyloxy-3 e ( 4 (RS)-triméthyl- silyloxy-4 méthyl-4 octène-l E yl)-20 tert-butyldiméthyl- silyloxy-5 cyclopentène-l( 5)l -7 heptadiène-2 E,5 Z oate-la de méthyle racémique. On traite une solution de 1 g du produit de l'exemple IV dans 50 ml de chlorure de méthylène contenant 500 mg de pyridine avec une solution de 5 g de peroxyde d'hydrogène à 30 % dans 5 ml d'eau et on agite énergiquement ce système à deux phases pendant environ 4 heures à la température ordinaire On verse la solution dans de l'éther et on lave une fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N et deux fois avec de l'eau, puis on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant On chromatographie le résidu avec un système solvant constitué d'acétate d'éthyle à 2 % dans l'hexane pour obtenir le produit désiré. EXEMPLE VI /Cétrahydropyrannyloxy-3 o silyloxy-4 méthyl-4 octène-l E yl)-2 tert-butyldiméthyl- silyloxy-5 cyclopentène-l( 5 L 7-7 heptadiène-3 EZ,SZ oate- 1 o( de méthyle racémique. On refroidit à -30 C sous argon une solution de 165 mg de cyclohexylis:opropylamine et 4 ml de THF séché et on traite avec 0,75 ml d'une solution de butyllithium 1,55 M On agite cette solution entre environ -30 et-20 C pendant une heure puis on refroidit à -600 C. On ajoute une solution de 230 mg d'hexaméthylphosphoro- triamide dans 1 ml de tétrahydrofuranne On ajoute goutte à goutte en une heure une solution de 630 mg du produit de l'exemple V dans 6 ml de tétrahydrofuranne anhydre Lorsque l'addition est achevée, on ajoute 1 ml -d'une solution de 90 mg d'acide acétique dans le tétra- hydrofuranne On verse le mélange réactionnel dans de l'éther et de l'eau On lave la couche organique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant On utilise le résidu directement dans l'exemple VII. XEMPLE VII (-)-dihydroxy-ll O prostatriène-3 EZ, 5 s Z, 13 E oate de méthyle. On dissout le produit de l'exemple VI ( 630 mg) par agitation dans 10 ml d'un mélange 3/1/1 d'acide acé- tique, d'eau et de tétrahydrofuranne On poursuit l'agi- tation jusqu'à ce que le mélange devienne homogène. On laisse ensuite cette solution reposer à la température ordinaire pendant 24-48 heures On dilue la solution avec de l'éther, on lave quatre lois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on chasse le solvant. On chromatographie le résidu dans un mélange de 70 % d'acétate d'éthyle et 30 % d'hexane pour obtenir le com- posé désiré. EXEMPLE VIII On peut dans l'exemple III utiliser un chlorure de trialkylsilyle de poids moléculaire plus élevé et traiter le produit comme dans les exemples IV à VII pour obtenir le produit désiré de l'exemple VII. EXEMPLE IX On utilise les modes opératoires des exemples II à VII si ce n'est qu'on emploie un radical triéthyl- silyle en position C-11 au lieu du radical tétrahydro- pyrannyle pour obtenir le composé désiré de l'exemple VII. EXEMPLE X (+)-dihydroxy-llo prostatriène-2 E,5 Z,13 E oate de méthyle. On utilise le produit obtenu dans l'exemple V dans le mode opératoire de l'exemple VII pour obtenir ce composé. Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs -ou procédés qui viennent d'âtre décrits uniquement A titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention. -DIAGRAME A I ÈH PGE 1 II PGE 2 III -1 - ôH PGE 3 DIAGRAMIME B COOP 2 xi R 4 i Cup Drate 2. Triailkylsilyl, Cl supérieur Hexaméthylphosphoramide(iÄPT Si (alkyle) X-N COQ R 2 R 3 R 4 N R 4 OS i(alkyle)3 1 Dialkylamidure de Li 2 Ph Se 2 Si (alkyle) V COOR 2 R 3 54 O Si (alkyle)3 Si (alkyle) -O 3 v Agent oxydant, par exemple H 202 R 4 O Si (alkvle) XII xiii XIV i f l i i 1 Dial kylamidul, de Li 60 ec 2 Acide acétique' 600 C L > 1 5 6 4 3 1.0 C S i (a, f k yl -A - - C ,, 1 C)e j, z Pl 4 IM l,Il? yl C) - j i i -'o C O CI) R 2 OH X:-, 1 1 Vxx, Yi IZO Si (vlkyle) R R' O Si(alkyle) 3 \V il O 1 C OOR 2 HO-, -ll OH xxi v REVENDICATIONS 1 Procédé pour produire des prostaglandines E de type A-2,3 caractérisé en ce qu'il comprend: a) la préparation d'un énol-éther trialkylsilylique supérieur d'une cétone en C-9; b) le traitement d'un énol-éther trialkylsilylique supé- rieur avec un dialkylamidure de lithium puis un réactif au sélénium ou au soufre; c) l'oxydation du produit de (b) et d) l'hydrolyse du produit de (c) avec un acide faible pour fournir la 4-2,3-prostaglandine désirée. 2 Procédé pour produire des prostaglandines E de type 4-3,4,caractérisé en ce qu'il comprend: a) la préparation d'un énol-éther trialkylsilylique supé- t rieur d'une cétone en C-9; b) le traitement de l'énol-éther trialkylsilylique supé- rieur avec un dialkylamid ure de lithium puis un réactif au sélénium ou au soufre; c) l'oxydation du produit de (b); d) le traitement du produit de (c) avec un dialkyl- amidure de lithium; e) le traitement du produit de (d) avec une source de protons et f) l'hydrolyse du produit de (e) avec un acide faible pour produite les 4-3,4 prostaglandines désirées. 3 Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on produit le (+)-dihydroxy-llo,16 (RS) méthyl- 16 oxo-9 prostatriène-3 EZ,5 Z,13 E-oate de méthyle.