Brevet FR2515962A1 — publié le 19830513

La présente invention concerne der Duvelles prépara- tions médicamenteuses ayant une activité thérapeutique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et certaines formes d'obésité avec surcharges graisseuses pondérales et/ou cellulite. On connaît déjà pour le traitement thérapeutique des surcharges lipidiques et de la cellulite, de nombreux produits actifs, parmi lesquels on peut relever parmi ceux récemment divul- gués l'acide 3,5,3 '-triiodothyroacétique Toutefois, ce produit a une durée de vie relativement courte, puisqu'il est éliminé du sang humain en 5 heures environ, ce qui conduit à la nécessité de l'administrer au malade de façon répétée, de > 4 à 5 fois par jour. Ceci est un inconvénient majeur, notamment pour le malade, compte tenu en outre de la durée généralement longue de tels traitements (de 3 à 12 mois) Des recherches ont donc été entreprises pour ten- ter de trouver des produits ayant une activité thérapeutique ana- logue, mais ayant une durée de vie nettement supérieure Ces re- cherches ont abouti à la mise en évidence d'un effet retard propre important que présentent les acides respectivement 3,5,3 ',5 '-té- traiodothyroacétique et 3,5,3 ',5 '-tétraiodo-thyropropionique et les similaires, ainsi que leurs sels minéraux ou organiques En effet, l'élimination de ces produits du sang humain requiert une durée d'environ 15 à 18 heures, ce qui permet de réduire le nombre d'ad- ministrations journalières à 1 ou 2 au maximum. En conséquence, l'objet de cette invention consiste en une nouvelle préparation médicamenteuse ayant une activité thérapëu- tique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'obésité, comprenant comme produit actif au moins un composé représenté par la formule générale (I), I I HO /3 O \ 32 \ R 1 I I 2. dans laquelle R est un groupe acide carboxylique aliphatique, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, seul ou en mélange avec d'autres produits actifs et/ou avec des exci- pients. Le mélange R du composé de formule (I) est de préfé- rence un reste acide acétique, propionique ou butyrique. Selon le traitement thérapeutique requis et la voie d'administration choisie, le produit actif de formule (I), de pré- férence l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique ou son sel de K ou de Na, est donc utilisé seul ou en mélange avec d'autres pro- duits eux-mêmes inactifs ou actifs thérapeutiquement. Pour une administration par voie orale, le produit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec du clofibrate et/ou un cholagogue cholérétique, tel que la divanillidène-cyclo- hexanone (DVCH), du cyclobutyrol, du sorbitol, de la triamcinolone, de l'amfépramone, du méprobamate, de l'acétazolamide, de l'alpha- chymotripsine, des bromélaines, une lipase, de la vitamine A, etc. Pour une administration par voie injectable, le pro- duit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec la hyalu- ronidase et/ou des mucopolysaccharidases, de l'alphachymotrypsine, etc. Pour une administration par voierectale, le produit ac- tif de formule (I) est utilisé de préférence avec des mucopoly- saccharidases. Enfin, en vue d'une application transcutanée, le pro- duit actif de formule (I) est utilisé de préférence avec un compo- sé activateur de l'adénylate cyclase tel qu'une catécholamine com- me l'adrénaline ou la noradrénaline, le baméthan, la néosynéphrine, le salbutamol, etc, et/ou avec la xanthine, ou ses dérivés la hyaluronidase, des mucopolysaccharidases, de l'acétazolamide, etc. La toxicité des composés de formule (I), plus particu- lièrement celle de l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique, est faible Elle a été mesurée d'une part sur des souris 5 jours apres une administration unique par voie intrapértonéale du composé ci- dessus en solution diluée à 50 % dans le propanediol, et d'autre part sur des rats 5 jours soit après une administration unique par voie intraveineuse de la même solution que pour les souris, soit 3 2515962 ai's 1-eadministration unique per os du composé actif en suspension dans un gel de carboxyméthylcellulose Le tableau I indique la va- leur DL 50 en pg par kilogramme de poids vif. TABLEAU I animal administration DL 50 D 50 (Fg/kg) souris v intrapéritonéale 350 rat v intraveineuse 300 rat per os 825 La toxicité de l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacé- l O tique a encore été étudiée par des observations effectuées sur des chiens 4 mois après administrations per os du produit actif dilué dans du lactose à des doses de 150 pg sous forme de gelules par kg et par jour Ces observations étaient les suivantes: aucune manifestation anormale; la consommation de nourriture un moment ralentie a repris l'allure de celle des témoins non traités; rythmes respiratoire et cardiaque normaux; aucune perturbation de l'électrocardiogramme, qui conserve son mouvement de base sinusoi- dal normal; aucune modification biologique décelable Après au- topsie, une légère paleur des thyroïdes a été observée, alors que le foie, les reins et la rate étaient normaux, de même que le poids du coeur A l'examen histologique de la thyroîde, du foie, de la moelle osseuse, ainsi qu'à l'analyse de la formule sanguine, rien n'a été observé de particulier. L'aptitude de l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique à la pénétration percutanée a été mesurée sur des rats auxquels une crème contenant 0,2 % de composé, dont une partie sous forme radioactive comme traceur a été appliquée; il a alors pu être cons- taté un passage rapide dans le sang, l'apparition de la radioacti- vité dans le sang étant observée moins de l O minutes après l'appli- cation. L'effet thérapeutique d'un traitement à base d'acide 3,- ,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique sur la cholestérolémie installée a 4 2515962 été ensuite étudiée chez des poulets de la manière suivante: 50 poulets ont été soumis à un régime athérogène, régime destiné à créer une concentration importante de cholestérol dans le sang, pendant 30 jours, ce qai a conduit à faire passer la quantité totale moyenne de cholestérol (moyenne sur les 50 poulets) de 125 mg pour ml de sang (quantité normale) à 340 mg/100 ml (cholestérolémie installées Puis, 30 poulets ont reçu per os 500 pg du produit ac- tif ci-dessus par kg et par jour, les 29 autres poulets ( 1 poulet étant décédé à la suite du régime athérogène) étant utilisés com- me contrôle Le régime athérogène est maintenu tant pour les 19 poulets "'témoins" que pendant la durée du traitement des 30 poulets "traités"; les résultats obtenus sont présentés dans le tableau II ci-après. TABLEAU II Durée du traitement 36 jours 57 jours Cholestérol total (en mg/100 ml) poulets témoins 340 315 330 poulets traités 340 145 145 Il ressort du tableau ci-dessus que l'action thérapeu- tique contre l'hypercholestérolémie de l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodo- thyroacétique est efficace, puisque la quantité de cholestérol dans le sang est revenue après 36 jours de traitement à un niveau pres- que normal, compte tenu du fait que le régime athérogène est main- tenu. L'effet clinique de quelques préparations médicamen- teuses selon l'invention a été étudié notamment en ce qui concerne l'activité thérapeutique contre l'hypercholestérolémie, l'hyperli- pidémie et l'obésité Les conditions d'aministration et les résul- tats obtenus son décrits dans les exemples 1 à 5 suivants: Exemple 1 De l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique seul a été administré 3 fois par jour à raison de 350 pg par fois à 3 hommes (sujets 1 à 3) et à 4 femmes (sujets 4 à 7) d'âges compris entre 35 et 52 ans Les résultats obtenus sont réunis dans le ta- bleau III. TABLEAU III Exemple 2 Une préparation sous forme de gelule contenant 350 Jg d'acide 3,5,3 ',5 'tétraiodothyroacétique, 25 mg d'amfépramone et mg de méprobamate a été administrée à raison de deux gelules par jour à quatre malades du sexe masculin âgés de 45 à 55 ans Les résultats obtenus figurent dans le tableau IV. Sujet i 2 3 4 5 6 7 Durée du traitement (semaines) 3 3 4 3 4 5 3 Cholestérol Avant 3,40 3,50 3,90 4,15 4,2 3,20 3,80 (mg/ml) Apres 2,20 2, 20 2,60 3,20 3,10 2,50 2,40 Lipides totaux Avant 7,0 8,0 6 8,2 9,2 8 (mg/ml) Après 6,0 6,0 5,4 7,9 7,5 8,0 6,5 Poids du sujet (kg) Avant 71 97 84 65 62 70 48 Après 68 92 79 60 59 64 47 Taille du sujet (m) 1,62 1,75 1, 76 1,54 1,60 1,53 1,55 Diminution des mensurations taille (cm) 3 5 5 7 3 7 2 hanches 4 6 5 5 4 7 3 cuisses 2 2 3 4 2 3 i 5. :2515962 TABLEAU IV Exemple 3 Une crème contenant 100 mg d'acide 3,5,3 ',5 '-tétra- iodothyroacétique, 15 000 TRU de mucopolysaccharidases et un exci- pient (par exemple comportant 12 g de cétomacrogol, 5 g d'hexyl- ester d'acide laurique, 0,05 g de p-oxybutyrate de méthyle et 0,05 g de poxybutyrate de propyle, le reste étant de l'eau) qsq 100 g, a été appliquée localement à cinq femmes souffrant d'obésité avec cellulite Les résultats obenus sont réunis dans le tableau V. Sujet 1 2 3 4 Durée du traitement (semaines) 3 3 8 8 Cholestérol Avant 3,10 4,50 4,05 3,20 (mg/ml) Après 2,60 2,50 3,10 2,50 Lipides totaux Avant 7,5 9,0 9,5 7,8 (mg/ml) Après 6,5 7,5 8,2 6,0 Poids du sujet (kg) Avant 72 87 81 99 Apres 68 81 77 90 Taille du sujet (m) 1,70 1,75 1,65 1,80 Diminution des men- surations (cm) taille 4 6 5 8 hanches 3 5 4 6 cuisses 2 2 3 2 6. TABLEAU V NB amél = aspect de la peau tr am = aspect de la peau peu am = aspect de la peau B = bonne amélioré très amélioré peu amélioré Par tolérance bonne, on entend que les femmes auxquel- les la crème ci-dessus a été appliquée n'ont pas présenté d'effets secondaires décelables. Exemple 4 De l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique a été ap- pliqué sous forme d'une solution à 0,2 % dans du propane-diol di- lué, par ionisation (électrode; 15 m A), à raison de 20 minutes 2 fois par semaine et avec, en alternance, application de la crème décrite dans l'exemple 3. Sujet 1 2 3 4 5 Durée du traitement 4 6 6 6 6 (semaines) Souplesse cutanée Avant nulle moyen nulle nulle nulle Après bonne assez b bonne assez b bonne Phénomène peu d'orange Avant oui oui oui oui oui Après amél tr am tr am peu am tr am. Diminution des men- surations (cm) Taille 4 6 3 5 4 Hanches 3 4 3 6 4 Cuisses 2 3 2 4 2 Tolérance B B B B B 7. 8 2515962 Il a été observé une nette diminution des bourrelets adipeux,une nette diminution des infiltrations sous-cutanées de type cellulitique et par là une amélioration des mensurations; la tolérance au traitement s'est révélée excellente. Exemple 5 Deux sujets ont été traités pendant 8 semaines avec une préparation contenant 0,350 mg d'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodo- tyroacétique et 0,5 mg de triamcinolone, et ont montré une diminu- tion importante de poids et une réduction simultanée de l'obési- té, ainsi qu'une amélioration des paramètres biologiques. Exemple 6 Une préparation sous forme de gelule contenant 0,5 mg d'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique, 200 mg de divannil- lidène cyclohexanone et 25000 U I d'acétate d'axérophtol (vi- tamine A) a été administrée à raison de 3 gelules par jour à quatre malades du sexe masculin Le traitement a été effectué pendant 2 à 3 semanes et répété 2 à 3 fois, avec une semaine de repos thérapeutique entre chaque traitement Les résultats obte- -nus sont présentés dans le tableau VI. TABLEAU VI Sujet I 2 3 4 Durée du traitement 2 x 2 2 x 3 3 x 2 2 x 3 (semaines) Cholestérol total Avant 3,10 3,05 2,80 3,60 (mg/ml) Après 2,40 2,50 2,10 2,70 Lipides totaux Avant 6,9 6,1 6,o 7,05 (mg/ml) Après 6 5,9 5,4 5,6 I 1 résulte des exemples précédents que, quels que soient les modes de réalisation et d'administration adoptés, les préparations médicamenteuses qui font l'objet de la présente inven- tion constituent des agentsthérapeutiques de valeur pour le trai- tement de l'hypercholestérolémie, de l'hyperlipidémie, des lipo- dystrophies localisées, de certaines formes d'obésité avec sur- charges pondérales et/ou infiltrations sous-cutanées de type cel- lulitique. A titre d'exemples pour illustrer l'invention, on peut encore mentionner les compositions suivantes A à D pour lesquelles les domaines de dosages donnés correspondent à la posologie jour- nalière globle. A Pour administration per os posologie journalière globale acide tétraiodothyroacétique et/ou acide tétraiodothyro- propionique et/ou clofibrate et/ou cyclobutyrol et/ou DVCH et/ou sorbitol et/ou triamcinolone et/ou amfépramone et/ou méprobamate et/ou acétazolamide et/ou alphachymotrypsine et/ou bromélaine (extraite d'ananas sativus et d'A. comosus) et/ou lipase 1 à 3 mg 1 à 3 mg 1 à 1,5 g 0,3 à 0,8 g 0,6 à 1 g 3 à 5 g 0,05 à 2 mg à 100 mg 0,05 à 0,2 g à 300 mg -50 à 50 000 U C Hb 000 à 300 000 unités 10.000 à 30 000 Unités d'activi- té lipolytique 9. B Pour administration par voie injectable acide tétraiodothyroacétique et/ou acide tétraiodothyropro- pionique et/ou hyaluronidase et/ou mucopolysaccharidases et/ou alphachymotrypsine 0,5 à l,5 mg 0,5 à 1,5 mg 5.000 à 20 000 TRU 10.000 à 20 000 TRU 50.000 U C Hb C Pour administration par voie rectale acide tétraiodothyroacétique et/ou acide tétraiodothyropro- pionique et/ou mucopolysaccharidases 0,5 à 1,5 mg 0,5 à 1,5 mg 10.000 à 15 000 D Pour administration par voie transcutanée a) Crème, gel, pommade, liniment doses en pourcentage aeide tétraiodothyroacétique 0,1 à 0,2 et/ou acide tétraiodothyropro- pionique 0,1 à 0,2 et/ou adrénaline, noradrénaline, baméthan, néosynéphrine, sal- butamol, xanthine et dérivés de celle-ci. et/ou hyaluronidase 5 000 à 20 000 TRU et/ou mucopolysaccharidases 10 000 à 15 000 TRU et/ou acétazolamine 3 à 10 p cent b) solutions pour ionisation acide tétraiodothyroacétique 0,05 à 0,2 et/ou acide tétraiodothyro- propionique 0,05 à 0,2 et/ou mucopolysaccharidases 10 000 à 15 000 TRU En outre, on peut également prévoir des préparations à diffusion étalée présentées sous la forme galénique de micro- billes, afin de mieux utiliser l'effet retard propre des composés actifs de formule (I). 10. 11 l. Enfin, la préparation des composés actifs de formule (I), utilisés dans les préparations médicamenteuses selon l'invention sera maintenant décrite en référence à l'exemple suivant concernant la préparation de l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique. L'acide 3,5,3 ',5 '-triiodothyroacétique, ainsi que les produits iodophénolés similaires, peut être préparé, par exemple, par les réactions successives suivantes: a) formation du composé de formule NO 2 CH O CHO NO 2. par réaction de chlorodinitrobenzaldéhyde et du p-méthoxyphenol en présence de CH 3-H ou d'un réducteur tel que du bisulfite; 3 2 b) remplacement des deux groupes nitro par deux groupes -NH 2 par réduction (Ni Raney) en milieu alcoolique; puis diazotation de la diamine non isolée et réaction de Sandmeyer en présence d'une solution iodo-iodurée en milieu acide sulfurique, afin de rem- placer les deux groupes -NH 2 par deux groupes iodo; c) formation de l'acide correspondant par traitement au moyen de P C 15 et obtention du dérivé chloré, puis traitement de celui-ci par KCN et transformation en nitrile, et hydrolyse par HI en. présence de phosphore rouge - d) iodation par 12 en milieu ammoniacal pour fournir le dérivé té- traiodé désiré, après recristallisation dans l'alcool absolu, ayant un point de fusion de 241 C et présentant les caracté- ristiques spectrales suivantes: spectrométrie infra-rouge (pastille K Br) -1 ) OH 3460 cm 1 C = O 1708 cm 1 J C-0-C 1147 cm 1 JC-O-C 11 > 47 cm 12. spectrométrie UV absorption maximum à 300 nm + 1,5 ( c 1 %= 59,0) 1 i cm résonnance magnétique nucléaire (solvant: (CD 3)2 CO; S en ppm; référence interne TMS) s protons allure intégration (protons) 8,3-9,5 OH, COOH basse 2 échangeables avec D 20 7,88 H 2 et H 6 singulet 2 7,15 H'2 et H' singulet 2 2 6 3,68 CH 2 singulet ' 2 15962 13 - REVENDICATIONS 1 Préparation médicamenteuse ayant une activité thérapeutique notamment contre l'hypercholestérolémie, l'hyperlipidémie et l'obésité, caractérisée en ce qu'elle comprend comme produit actif au moins un com- posé représenté par la formule générale (I), I I H R (I) I I/ dans laquelle R est un reste acide carboxylique alipha- tique, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec de la xanthine ou du baméthan. 2 Préparation médicamenteuse selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyroacétique. 3 Préparation médicamenteuse selon la revendica-' tion 1, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est l'acide 3,5,3 ',5 '-tétraiodothyropropionique. 4 Préparation médicamenteuse selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que ledit sel est un sel d'un métal alcalin, un sel de métal alcalino-terreux ou un sel organique. Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 4 pour application par voie percuta- née, caractérisée par le fait qu'elle comprend un ou plusieurs agents de pénétration choisis parmi l'alpha- 14 - chymotripsine, les bromélaines, les lipases, les mucopo- lysaccharides et la hyaluronidase. 6 Préparation médicamenteuse selon l'une des revendications 1 à 4 pour administration par voie orale, caractérisée par le fait qu'elle comprend du méproba- mate.