Brevet FR2513117A1 — publié le 19830325

1. La présente invention se rapporte à un agent contre la maladie de Parkinson, qui comprend de la thréo- 3,4-dihydroxyphénylsérine (ci-après, désignée sous le nom de "thréo-DOPS") et un inhibiteur de décarboxylase. La DOPS est un hydroxyaminoacide ayant la formule: HO OH HO \ CH HCOOH H 2 et son sel est également compris dans la présente inven- tion. Le traitement de la maladie de Parkinson ordinai- rement a été effectué en administrant de la L-DOPA (c'est-à- dire la L-3,4-dihydroxyphénylalanine) On considère que la L-DOPA est transformée en dopamine dans le cerveau et remé- die ainsi à la déficience en dopamine dans le cerveau On a su récemment que, lorsque la L-DOPA est utilisée avec un inhibiteur de décarboxylase qui agit sur le système périphérique,le mouvement de la L-DOPA vers le système ner- veux central est renforcé et, ainsi, l'effet thérapeutique 2. de la L-DOPA est davantage augmenté. Par suite d'études importantes, la demanderes- se a trouvé qu'un agent comprenant de la thréo-DOPS et un inhihiteur de décarboxylase est extrêmement efficace pour le traitement de la maladie de Parkinson, Ainsi, on a trouvé que l'agent est modérément efficace sur certains syndromes de la maladie de Parkinson, tels que le durcis- sement de muscle (rigidité musculaire, c'est-à-dire raidis- sement involontaire de muscle) et le tremblement au repos (agitation des extrémités, spécialement du bras, au rythme de 4-6 Hz par seconde), et le point le plus important est qu'il est particulièrement, souvent très fortement, effi- cace sur les symptômes de "phénomène de congélation", c'est-à-dire le phénomène selon lequel une personne ne peut pas marcher et à l'occasion tombe parce que ses pieds se contractent, comme s'ils se congelaient et adhéraient au plancher,comprenant le phénomène selon lequel les mains se contractent également, ce qui entraîne une difficulté pour écrire,et les lèvres se contractent, ce qui entraîne une difficulté pour parler, ce qui ne pouvait jamais être modifié par les agents classiques contre la maladie de Parkinson, comprenant la L-DQPA. Un tel phénomène de congélation tend à apparaî- tre avec la progression de la maladie de Parkinson et s'observe ordinairement chez les patients atteints de la maladie de Parkinson depuis longtemps, présentant une his- toire de la maladie de plus de 5 ou 10 anse Ces malades pré- sentent une difficulté extraordinaire à marcher, spéciale- ment au départ,et tombent plusieurs dizaines de fois par jour par suite de ce phénomène, Cette difficulté trouble la vie quotidienne, en clouant quelquefois les malades au lit, L'agent de la présente invention est particuliè- rement utile pour le traitement de ce phénomène de congéla- tion dans la maladie de Parkinson,qui n'a jamais été amé- lioré par les agents classiques, La demanderesse a trouvé que dans ces malades atteints de la maladie de Parkinson depuis longtemps,le système métabolique de la catécholamine dans le cerveau pré- sente un abaissement non seulement de la teneur en dopami- ne mais aussi de la teneur en norépinéphrine et, en outre, une enzyme pour la biosynthèse de la norépinéphrine à par- tir de la dopamine, c'est-à-dire la dopamine-e-hydroxylase (ci-après désignée sous le nom de "DBH") présente une acti- vité diminuée dans le système En se basant sur le fait que le présent agent est efficace dans le phénomène de congélation chez les malades atteints de la maladie de Parkinson depuis longtemps, on suppose que ce phénomène de congélation pourrait être le résultat de l'abaissement de la teneur en norépinéphrine dans le cerveau et de l'abaisse- ment de l'activité de la DBH Il n'y a ni rapport indiquant la corrélation entre le pheféomne de congélation et l'abais- sement de la teneur en norépinéphrine dans le cerveau et l'abaissement del'activit'é de la DBH, ni une idée du trai- tement d'un tel phénomène de congélation par compensation de la déficience en norépinéphrine, De nombreux chercheurs ont montré depuis long- temps que la DOPS, aminoacide de la chimie de synthèse, peut être décarboxylée par la décarboxylase de l'aminoacide aromati- que in vitro et in vivo pour former la norépinéphrine. Récemment, quatre stéréoisomères de la DOPS ont été séparés et purifiés,et leurs décarboxylations enzymati- ques ont été expliquées lvoir Bartholini et collaborateurs, J Pharmacol exp Ther,, 193,523 ( 1975) et Tanaka et colla- borateurs Folia Pharmacol Japan, 72, 891-898 ( 1976)l Ainsi, on a montré que les isomères L (à la fois les isomères thrêo et érythro) peuvent être décarboxylés,mais les isomères D (à la fois les isomères thréo et érythro) ne peuvent pas être décarboxylés et,en outre,que la norépinéphrine formée à partir de L-thréo-DOPS est confirmée comme étant la Z- norépinéphrine naturelle, alors que la norépinéphrine formée à partir de L- érythro-DOPS n'est pas naturelle, Ainsi, la L-thréo-DOPS est maintenant suggérée pour être un précurseur efficace de la ú-norépinéphrine. En conséquence,on comprendra que l'efficacité de la thréo-DOPS sur la maladie de Parkinson, spécialement sur 3. 4. le phénomène de congélation, sera due à la compensation de la norépinéphrine dans le cerveau, qui est transformée à partir de L-thréo-DOPS. Le succès de la thérapie avec la DOPA, en tant que thérapie de précurseur de dopamine dans la maladie de Parkinson, est sans aucun doute attribuable aux proprié- tés de la L-DOPA, c'est-à-dire l'aptitude à pénétrer à travers la barrière dite du sang-cerveau (ci-après désigné sous le nom de "B,B B,") jusque dans le parenchime céré- bral et d'être décarboxylée par la décarboxylase de L-ami- noacide aromatique pour former la dopamine, qui améliore la déficience en dopamine dans la maladie de Parkinson En outre, selon la thérapie par la combinaison de la DOPA et d'un inhibiteur de décarboxylase qui a récemment été éta- blie les inhibiteurs de décarboxylase inhibent la décarboxy- lation de la DOPA dans des tissus extracérébraux, et la DOPA peut pénétrer en plus grande quantité dans le cerveau, ce qui induit l'augmentation de la teneur en dopamine dans le cerveau,. En prenant en considération le mécanisme ci-des- sus de la thérapie par la DOPA, en tant que thérapie par un précurseur de dopamine, l'utilisation de la thréo- DOPS pour la thérapie par un précurseur de norépinéphrine dans le système nerveux central devrait être réalisée dans les nfiesconditions que dans le cas de la DOPA, Ainsi, la DOPS devrait pénétrer à travers la BB B jusque dans le parenchime cérébral et devrait devenir un bon substrat de la décarboxylase de L-aminoacide aromatique dans le cer- veau, Puisque la DOPS est un aminoacide non physiologique, contrairement à la DQP Ail n'apparaît pas clairement que la DOPS ait les mènes propriétés que la DOPA, Qn a considéré jusqu'à présent de manière négati- ve que la thréo-DPQS pouvait satisfaire aux conditions ci- dessus et pouvait être utilisée comme thérapie par un pré- curseur de norépinéphrine dans le système nerveux central, Par exemple,on a indiqué que le-taux de décarboxylation de la DL-thréo-DOPS était le 10 oème de celui de la DL-éry- thro-DOPS (voir Porter et collaborateurs Life Sci Part I, 2513117 Physiol Pharmacol, 11, 787, 1972), que l'accumulation de norépinéphrine dans le cerveau était trouvée à une va- leur négligeable après administration intrapéritonéale de L-thréo-DOPS mais était remarquable après injection de L- thréo-DOPS dans un ventricule cérébral dans des expérien- ces utilisant des rats, ce qui indique une mauvaise péné- tration de la L-thréo-DOP$ a travers la B,B,B, (voir Bartho- lini et collaborateurs, J Pharmacol, exp Ther, 193, 523, 1975) et, en outre, qu'une combinaison d'inhibiteur de dé- carboxylase et de L-thréo-DOPS supprimait l'augmentation, induite par la DOPS, de la norépinéphrine dans le coeur, mais elle ne renforçait pas l'augmentation, induite par la DOPS,de la norépinéphrine dans le cerveau dans des expérien- ces utilisant des rats (voir Bartholini et collaborateurs, Biochemical Pharmacology, 2 Q, 1243, 1971), Des résultats négatifs ont été obtenus également dans un test clinique chez les êtres humains en utilisant de la thréo-DOPS, Ainsi, on a indiqué que l'injection intra- veineuse de DL-thréo-DOPS ( 300 mg) X un malade souffrant de la maladie de Parkinson était inefficace (voir W Birk- mayer et 0, Hornykiewics Arch Psychiatr,, Nevenkr, 203, 560, 1962) et, en outre, que l'injection intraveineuse de DL-thréo-DOPS ( 200 mg) à six malades souffrant de narco- lepsie était inefficace (voir L M Gunne et H F Lidwall Scandinav, J Clin and Lab, tnvestigation, 18, 425, 1966). Par suite des résultats expérimentaux ci-dessus, on a considéré ordinairement dans ce domaine qu'il n'y a presque pas de possibilité d'utiliser la thréo-DOPS comme thérapie par un précurseur de norépinéphrine, pour traiter la maladie de P Arkinson, Ce point de vue est également indiqué par B H Carroll (voir Clinic-al Pharmacology and Therapeutics, 12 ( 5), 743 ( 1971), Le potentiel de la thréo-DOPS comme agent du système nerveux central a été considéré négativement, comme indiqué ci-dessus,mais celui de la thrxéo-DQPS comme agent pour traiter l'hypotension orthostatique "périphérique" a récemment été révélé dans un test clinique par T Suzuki, A Hayashi et collaborateurs, deux des inventeurs de la pré- 6. sente invention (voir brevet américain n Q 4 330,558). Qn doit noter que le potentiel de l'érythro-DOPS a, contrairement au cas de la thréo-DOPS, été décrit avec des données biologiques par H Balthasar et collaborateurs, en tant qu'agent antihypertension (voir brevet américain n 3 920,728). Ceci indique que la thréo-DOPS et l'érythro-DOPS auraient chacune des activités pharmacologiques opposées (c'est-à-dire hypertensive et hypotensive, respectivement). Avec cet arrière-plan,on a maintenant trouvé de manière surprenante, grace à la demanderesse, que la combinaison de la thréo-DOPS et d'un inhibiteur de décarbo- xylase périphérique est utile pour le traitement de la ma- ladie de Parkinson, particulièrement du phénomène de congé- lation que l'on observe à l'occasion chez les malades at- teints depuis longtemps de la maladie de Parkinson. Un objet de la présente invention est de prévoir un agent important contre la maladie de Parkinson, compre- nant de la thréo-DQPS et un inhibiteur de décarboxylase Un autre objet de la présente invention est de prévoir un pro- cédé pour traiter la maladie de Parkinson,particulièrement comme remède pour le phénomène de congélation chez les malades atteints depuis longtemps de la maladie de Parkin- son Ces objets et d'autres objetg et avantages de la pré- sente invention appara 1 tront aux personnes expérimentées dans la technique d'après la description suivante. La présente invention sera illustrée avec plus de détail en se référant aux dessins ci-joints, dans lesquels: La figure 1 représente le changement de vitesse de réponse en fonction du temps, quand une combinaison de DL- thréo-DOPS et de carbidopa est administre (mesuré au point carré noir), L'axe des abscisses représente le temps (en heures) après l'administration, et l'axe des ordonnées représente le temps de transit (en millisecondes), Le car- ré noir est le temps de transit après l'absorption de DL- thréo-DOPS et le carré blanc à droite est le temps de tran- sit après 2 heures depuis l'administration de L-DQPA, de chlorhydrate de bensérazide et de chlorhydrate de trihexy- 7. phénidyle, Les figures 2 f 3 et 4 représentent chacune des électromyogrammes de surface, après que la DL-thréo-DOPS et la carbidopa ont été administrées, par comparaison avec les électromyogrammes de surface avant l'administra- tion des produits pharmaceutiques, Les données de la figu- re 2 sont en relation avec le tremblement de la partie supérieuredu bras droit à l'état statique Les données de la figure 3 sont en relation avec les réflexes d'exten- sion tonique du muscle extenseur de l'avant-bras droit. Les données de la figure 4 indiquent l'amélioration de l'ap- titude à l'habileté quand le mouvement de flexion et d'ex- tension à l'articulation du poignet droit a été testé. Sur ces figures, A est un électromyogramme d'un muscle biceps de la partie supérieure du bras droit, B est un électromyogramme d'un muscle triceps de la partie supé- rieure du bras droit, C est un électrox 4 yograime d'un muscle de flexion de l'avant-bras et D est un électromyogramme d'un muscle extenseur de l'avant-bras, toutes ces données étant avant administration des produits pharmaceutiques; et a, b, c et d sont les électromyogrammes de chaque partie cor- respondante après l'administration des produits pharmaceu- tiques, E sur la figure 3 signifie la période d'exten- sion passive. L'agent pour le traitement de la maladie de Parkinson de la présente invention comprend de la thréo- DOPS et un inhibiteur de décarboxylase. La thréo-DOPS est connue et comprend la DL-thréo- DOPS et la L-thréo-DOPS,qui peuvent être préparées par des procédés connus,par exemple, les procédés décrits dans les demandes de brevets japonais publiées (sans examen) N O 19931/1979 et n 29551/1981, La thréo-DOPS peut être utili- sée sous la forme d'une base libre ou sous la for Me de son sel d'addition avec les acides Les acides convenables pour former le sel d'addition avec les acides sont,par exemple,des acides minéraux (par exemple l'acide chlorhy- drique, l'acide bromhydrique, l'Acide sulfurique, etc), et des acides orga Diques (par exemple l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide succinique, etc). L'inhibiteur de décarboxylase utilisé avec la thréo-DQPS comprend tous les inhibiteurs de décarboxylase classiques, par exemple la carbidopa (c'est-à-dire le monohydrate d'acide S- hydrazino-3,4-dihydroxy-c-méthyl- benzènepropano Ique), le bensérazide (c'est-à-dire le 2- l 2,3,4-(trihydroxyphényl)méthyllhydrazide de-DL-56 rine) ou son chlorhydrate,la méthyldopa (c'est-à-dire la L-a- méthyl-3,4-dihydroxyphénylalanine) ou analogues Un ou plusieurs de ces inhibiteurs de décarboxylase peuvent être combinés avec la thrio-DOPS. La thréo-DOPS et l'inhibiteur de décarboxylase de la présente invention sont ordinairement administrés au malade par voie orale ou parentérale et sont ordinairement employés sous la forme d'une composition pharmaceutique qui les contient en quantité efficace et non toxique, à l'état de mélange avec des matières de support pharmaceu- tiques classiques, convenables pour l'application orale ou parentérale et ne réagissant pas avec les composés ac- tifs La composition pharmaceutique peut être sous la forme de doses de tablettes ou de comprimés, de capsules, de granules, de granulés fins, de poudres, de sirops, de suspensions, d'émulsions, de suppositoires, d'injections ou analogues Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des procédés classiques en utilisant des matières de support classiques, des excipients, classi- ques, des liants classiques, des stabilisants classiques, etc, Pour l'injection, la préparation peut être préparée en dissolvant lep composés Actifs dans l'eau purifiée pour l'injection, qui peut contenir de manière facultative d'autres additifs tels que des agents isotoniques (par exemple le glucose, une solution saline), des agents tam- pons, des solubilisants, des agents de réglage de p H, des produits de conservation, ou analogues, La dose de thréo-DOPS peut varier selon les voies d'administration, l'âge et le poids du malade, les genres et l'importance des maladies à traiter, ou analogues, 8. 9. Dans le cas Te l'administratipn Q Xale chez les adultes, on l'utilise ordinairement en quantité de 0,1 à 4 g par jour, ce qui peut être administré une fois par jour, mais ce qui peut être aussi divisé et Adminiztré deux àplusieurs fois par jour. Dans le cas d'injection intraveineuse chez les adultes, on l'emploie ordinairement en quantité de Q,1 à 1 g par jour, ce qui peut être administré une fois par jour mais ce qui peut être aussi divisé et administré deux à plusieurs fois par jour. Les inhibiteurs de décarboxylase peuvent être employés dans une large gamme de rapports avec la thréo- DOPS mais sont ordinairement utilisés suivant un rapport de 0,025 à 0,5 mole pour 1 mole de thr 6 o-DOPS, La thréo-DOPS a une très faible toxicité, et la l 5 DL 50 chez les souris est de plus de 10 g/kg par voie orale (p.o) et environ 10 g/kg par voie intrapéritonéale (i,ps) et, de ce fait,il n'y a pas d'effet secondaire nuisible dans la dose de la présente inyention, En fait, aucun ef- fet secondaire sérieux n'a été observé dans les tests cli- niques. L'agent de la présente invention peut éventuel- lement être utilisé avec les produits pharmaceutiques clas- siques contre la maladie de Parkinson, tels que la L-DOPA, le chlorhydrate de trihexyphénidyle (c'est- t-dire le chlo- rhydrate de 3-( 1 pipéridyl)-l-cyclohexyl-'- ph hnyl-l-propa- nol), le chl Qrhydrate de procyclidine (c'est-,à-dire le chlorhydrate de l-cyclohexyl- l-phényl-3-pyrrolidino-l-pro- panol),la bipéridine (c'estàa-di re l'c-5-roqbornên-2-yl- c-phényl-l- pipéridino-propanol), le chlorhydrate d'amanta- dine, etc, L'effet du présent agent est illustré par les tests cliniques suivants, Test clinique 1 Le malade était un homne (agé de 68 ans) souf- frant de la maladie de Parkinson, ayant une histoire de maladie de 12 ans après avoir été affecté par la maladie. Les caractéristiques cliniques principales étaient une ri- giditô modérée des quatre membres et du tronc avec un léger tremblement Au bout d'environ 6 ans après le commence- ment de la maladie, la thérapie par la L-DOPA a été commen- cée, ce qui a amélioré remarquablement la raideur et le tremblement, le comportement dans la vie de tous les jours était devenu presque normal et le malade est retour- né au travail en tant que -directeur d'une compagnie d'ac- tions. Ainsi,le malade a été traité avec succès pendant plusieurs années avec la L-DOPA ( 400 mg), le chlorhydra- te de bensérazide ( 100 mg sous forme de bensérazide libre) et le chlorhydrate de trihexyphénidyle (appellation com- merciale; Artane, 6 mg) par administration orale quoti- dienne et, de ce fait, la rigidité et le trempblement ont été améliorés Cependant, depuis environ deux ans, le malade a commencé à présenter la congélation dans sa démar- che, ce qui a empiré en fonction du tempset, cette année là, le malade tendait à tomber plusieurs dizaines de fois par jour, et ne pouvait pas marcher tout seul, ayant égale- ment des difficultés pour écrire,Lorsqu'une quantité aug- mentée de la L-DOPA a été administrée, visant à améliorer cette congélation, celle-ci a emparé, Ce malade a été alors traité avec la DL-thréo- DOPS selon la dose suivante, tout en maintenant l'adminis- tration de L-DQOA,de i'inhibiteur de décarboxylase (chlo- rhydrate de bensérazide) et du chlorhydrate de trihexyphé-. nidyle strictement suiyant la mime dose pendant toute la période d'essai. Dose La DL-thxéo-DOPS A été administrée par voie orale au malade sous forme d'une capsule (teneur en DL-DOPS mg) comme suit; ler au 2 ème jour,, , 6 capsules par jour 3 ème au 4 ème jour-,,,,,, 9 capsules par jour ème au 6 ème jour,t,,t 12 capsules par jour De cette manière, l'inhibiteur de décarboxylase n'a pas été administré de nouve Aue parce qu'il était déjà administré avec la L-DOPA, i 0. 11. Résultats cliniques Le 3 ème jour après le commencement du traitement avec la DL-thréo-DOPS, le malade présentait un comporte- ment et une expression plus actifs, parlant plus claire- ment que précédemment, et la difficulté pour écrire dis- paraissait Quant à la marche,elle devenait déjà beaucoup plus facile lors-du 3 ème jour du traitement, alors que même un pas était presque impossible avant le traitement, et le ème jour, le malade pouvait marcher régulièrement sans aucune assistance et les pas devenaient presque normaux avec des pas larges,ce qui n'entraînait aucune chute durant la marche dans les pièces et dans les passages, Ensuite, l'administration de la DL-thréo-DOPS a été maintenue avec une dose réduite de 9 capsulles par jouret l'amëlioration du syndrome continue encore, Test clinique 2 Le malade était u N homme (fgé de 73 ans) souffrant de la maladie de Pa:kinsondont le syndrome principal était "l'akinésie pure" qui a fté d'abord décrite par un des pré- o 20 sents inventeurs lNarabayashi et collaborateurs, Advances in Parkinsonism (eds W, Birkmayer et Q Hornykiewics) Roche Basle,pages 335342 ( 1 7)l t Ce malade ne présentait pas de rigidité ou de tremblement des muscles et, de ce fait, la thérapie avec la LDOPA ou ie chlorhydrate de trihexyphéni- dyle ne lui a pas été appliquée. Ce malade preseritait principalement la congélation lors de la marche et il ne pouvait pas marcher dans un en- droit plat et à l'occasi :l tombait, Les troublez de la marche apparaissaient nettement sur un plancher plat et sur la rou- te, particulièrement sur une route %roite',a à l Ventrée ou à la sortie d'une gare,à V'entrée ou, a la sortie d'une piè- ce ou analoguesf o même un pas nêtait pas possible, mais d'autre part, I> mouvemet tel que de aonter ou-de descen- dre les escaliers pou Vy,ît 'utre ralisé presque normalemento En conséquence, un tel syndromie est -aussi apelé kinésie paradoxale. Le malade a été trait 5 avec la DL-thîéo-DOPS et un irhibiteur de décarbo:irayse izb-llopa) suivant la mâme 12. dose que dans le test clinique 1 indiqué ci-dessus, Quand la dose des produits pharmaceutiques a été augmentée jusqu'à 9 capsules ( 1,800 mg) de DL-thréo-DOPS et 90 mg de carbido- pa, la ma Ie a été améIiorée et la congélation lors de la marche disparaissait Plusieurs jours après que la dose de pro- duits pharmaceutiques a été atteinte domme indiqué ci-des- sus, la marche est devenue presque normale. Tests cliniques 3 à 7 Dans les tests cliniques ci-dessus, l'agent de la présente invention présentait un effet remarquable particu- lièrement sur le phénomène de congélation et montrait égale- ment des effets moyens ou modérés sur d'autres syndromes de la maladie de Parkinson, tels que la rigidité des muscles et le tremblement. De la même manière,d'autres malades, comme pré- sentés dans le tableau,ont été traités avec la thréo-DOPS * et un inhibiteur de décarboxylase Les résultats sont pré- sentés dans le tableau avec les données dans les tests cliniques 1 et 2 ci-dessus. TABLEAU Test-clinique n O 6 7 7 73 74 57 Age 5 47 lmasculin Féminin Masculin Masculin sexe Masculin 7 sculin eéminin Dose (i 9) dm DL-thréQ- DOPS 2400 1800 1200 1600 1200 1200 1200 Inhibiteur de déci-Arboxyla b' c b c c se (Dose: ma) ( 109 ( 112 5) ( 125) 1 ( 90) ( 60) ( 90) ( 9 pharmaceutique L-,D P L-DQPA utilisé ensemble ( 400) ( 450) ( 600) ( 500) (dose mg) + 1 + + + t ( 6) t ( 6) t ( 6) t ( 6) Totale A B C B B C Congélation dans la marche A A C B A -X Congélation dnns le parole A C B D Congélation dç-n 9 Récriture A B C x C C Absence de mouvement x B C B A C Rigidité de muscle B B x x B C Tremblement B B x B C Activité mentale A B C A C F-à w ra Ln LY -.b 1-4 14, Abréviation des produits pharmaceutiques dans le tableau b) bensérazide (dose: sous forme de bensérazide libre) c) carbidopa t) chlorhydrate de trihexyphénidyle (connu sous la marque déposée Artane) Abréviation de l'évaluation de l'effet dans le tableau: A) Amélioration remarquable du syndrome B) Amélioration modérée du syndrome C) Amélioration moyenne du syndrome D) Inefficacité ou pas d'amélioration du tout x) Aucun syndrome n'a été observé avant le traitement avec la DL-thréo-DOPS, ou bien le syndrome disparaissait par traitement avec d'autres produits pharmaceutiques contre la maladie de Parkinson, Amélioration de la vitesse de réponse Pour analyser quantitativement l'amélioration des syndromes dans les tests cliniques ci-dessus, une vitesse de réponse a été mesurée sur certains malades dans les tests cliniques ci-dessus, Procédé pour la mesure: le temps de transit a été mesuré en utilisant deux commutateurs (distance: 15 cm) de la même manière que celle décrite par Masao Kato et Kazuya Ando, "Parkinson's Disease, Physiopathology and Therapy", page 106 publié par Kanehara Shuppan le 31 mars 1978. Résultats: les résultats pour le malade dans le test clinique 6 ci-dessus sont présentés sur la figure 1 ci-jointe, Comme présenté sur la figure, quand on a mesu- ré avant l'ad Ministration de D=-thxéo-DQPS ( 600 mg) et de carbidopa ( 60 mg), et 1, 3, 4, 6 et 8 heures après l'ad- ministrationl'effet est passé par un maximum au bout de 4 heures après l'ad/nistration, et à ce moment là, le temps de transit a été raccourci d'environ 170 ms de moins que le temps avant l'administration des produits pharmaceu- tiques, Il était également plus court que le temps de tran- sit mesuré 2 heures après l'administration de la L-DOPA 2513117 ( 100 mg) du chlorhydrate de bensérazide ( 25 mg sous for- me de bensérazide) et du chlorhydrate de trihexyphénidy- le ( 2 mg). Amélioration de l'électromyograxmme de surface En ce quiconcerne le malade dans le test clini- que 6 ci-dessus, l'effet d'administration de la DL-thréo- DOPS ( 600 mg) et de la carbidopa ( 60 mg) a été mesuré par l'électromyogramme de surface qui a été comparé avec celui mesuré avant l'administration de produits pharmaceutiques. ( 1) L'amélioration du tremblement de la partie supérieure du bras droit à l'état statique est présentée sur la figure 2 ci-jointe, Evaluation: le tremblement était remarquable- ment diminué ou amélioré. ( 2) L'amélioration de la raideur du muscle exten- seur de l'avant-bras droit et le changement quantitatif du réflexe d'extension tonique sont présentés sur la figu- re 3 ci-jointe. Evaluation; le réflexe d'extension tonique a été réduit, c'est-à-dire que la rigidité du muscle était remar- quablement diminuée et améliorée, ( 3) L'aptitude à l'habileté, quand le mouvement de flexion et d'extension est réalisé à maintes reprises à l'articulation du poignet droit, est présentée Éur la figure 4 ci-joint Evaluation: ce mouvement était remarquablement amélioré. La présente invention n'est pas limitée aux exem- ples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 16. REVENDICATIONS 1 Agent contre la maladie de Parkinson, carac- térisé en ce qu'il comprend de la thréo-3,4-dihydroxyphényl- sérine et un inhibiteur de décarboxylase. 2 Agent selon la revendication 1,caractérisé en ce qu'il est efficace sur le phénomène de congélation de la maladie de Parkinson, 3 Agent selon la revendication 1 ou la revendi- cation 2, caractérisé en ce que la thréo-3,4-dihydroxyphé- nylsérine est l'isomère DL ou l'isomère L, 4 Agent selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 3, caractérisé en ce que l'inhibiteur de décarbo- xylase est un membre choisi parmi la carbidopa et le ben- sérazide. 5 Composition pour le traitement de la maladie de Parkinson, caractérisée en ce qu'elle renferme un agent comprenant une quantité efficace de thréo-3,4-dihydroxyphé- nylsérine et une quantité efficace d'un inhibiteur de décarboxylase pour un malade souffrant de la maladie de Parkinson, 6 Composition selon la revendication 5, carac- térisée en ce que la thréo-3,4-dihydroxyphénylsérine est administrée par voie orale en quantité de 10,1 à 4 g par jour et l'inhibiteur de décarboxylase est utilisé en quan- tité de 0,025 à 0,5 mole pour 1 mole de thréo-3,4- dihy- droxyphénylsérine. 7 Composition selon la revendication 5, carac- térisée en ceque la thréo-3,4-dihydroxyphénylsérine est administrée par voie intraveineuse en quantité de 0,1 à 1 g par jour et l'inhibiteur de décarboxylase est utilisé en quantité de Q,025 à Q,5 mole pour 1 mole de thréo-3,4- dihydroxyphénylsérine, 8 Composition selon l'une quelconque des reven- dications 5 à 7,caractérisée en ce que la thréo-3,4-dihy- droxyphénylsérine es-t l'i somère DL ou l'isomère L et l'inhibiteur de décarboxylase est un membre choisi parmi la carbidopa et le bensérazide,