Brevet FR2514762A1 — publié le 19830422

La présente invention concerne des composés organiques nouveaux Elle a trait en particulier à des composés apparentés par la structure à la pyridine Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à certains 1,2-dihydro-2-oxopyridines substituées en posi- tion 6 et 3. La présente invention a trait en outre à des procédés nouveaux de synthèse et d'utilisation des nouveaux composés organiques décrits dans le présent mémoire Ces procédés nouveaux d'utilisation se rapportent à l'effet antihyperglycémique de l'administration des nouveaux com- posés organiques de la présente invention. Les composés de la présente invention sont des dérivés de la 1,2-dihydro-2-oxopyridine ou 2-pyri- dinone La structure et le numérotage des atomes de car- bone pour ce composé sont indiqués par la formule I Les composés de la présente invention portent un groupe alkyle en position 6, un groupe acide carboxylique, ester d'acide carboxylique ou hydroxyméthyle en position 3 et un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe éthyle en position 1. Les composés peuvent aussi être considérés comme étant des dérivés de l'acide 1,2-dihydro-2-oxonicotinique représenté par la formule II, qui est l'analogue acide 3-carboxylique de la 2-pyridinone (formule I). Un dérivé d'acide 1,2-dihydro-2-oxonicotini- que (formule II), dans lequel l'atome d'azote en position 1 est protoné et l'oxygène lié au carbone en position 2 est sous la forme céto, peut aussi exister sous une forme tautomère dans laquelle le proton venant dudit atome d'azote est au contraire lié à l'atome d'oxygène La forme tautomère est un dérivé de l'acide 2-hydroxynicotinique. En général, dans tout lieu, les deux formes tautomères existent, le rapport de leurs concentrations étant fonction des caractéristiques physiques et chimi- ques de l'environnement et de la manière dont le dérivé (sous l'une ou l'autre de ces formes ou en toute combinai- son de ces deux formes) est introduit dans l'environnement. Dans quelques cas, une forme tautomère peut prédominer à l'exclusion ou à la quasi-exclusion de l'autre. Comme indiqué ci-dessus, la présente invention concerne également des agents antihyperglycémiques L'hyper- glycémie est un état que l'on rencontre couramment chez des patients atteints de diabète sucré déclaré à l'âge adulte et d'autres maladies dans lesquelles une altération de la fonction pahcréatique en est la conséquence Des patients hyperglycémiques présentent donc des taux élevés de glucose dans le sérum L'échec par lequel se solde la lutte contre ces taux élevés de glucose dans le sérum a été associé, chez ces patients, à des effets cardiovascu- laires défavorables (ischémie du myocarde, attaque et maladies vasculaires périphériques), léthargie, coma et même mort. Bien qu'un traitement classique de ces états hyperglycémiques puisse impliquer un régime alimentaire (par exemple limitation de l'absorption de glucides) et l'injection d'insuline, un mode important de traitement de ces patients consiste à leur administrer des agents antihyperglycémiques oraux La classe la plus importante d'agents antihyperglycémiques oraux comprend les sulfonyl- urées, par exemple tolbutamide, chlorpropamide, tolazamide et glyburide. En tant qu'agents antihyperglycémiques oraux, les sulfonylurées ont comme principal mécanisme d'action l'induction de la libération d'insuline endogène En con- séquence, ces composés exercent une activité sur des rats normaux à jeun ayant absorbé du glucose et des rats adrénalectomisés à jeun ayant absorbé du glucose Toute- fois, dans d'autres préparations animales, par exemple chez des rats diabétiques ayant reçu de l'alloxane et ayant subi une éviscération, aucun effet antihyperglycémi- que n'est observé. Une autre classe d'agents antihyperglycémiques oraux comprend les biguanidines, principalement la phen- formine Contrairement aux sulfonylurées, les biguanidines ne stimulent pas la sécrétion d'insuline endogène, mais sont néanmoins efficaces pour abaisser des taux élevés de glucose sanguin chez des diabétiques dont la maladie débute à maturité Toutefois, chez des sujets non diabéti- ques, aucun effet antihyperglycémique notable n'est observé ordinairement lors de l'administration de biguanidine. Une autre classe d'agents antihyperglycémiques oraux est représentée par certains dérivés de l'acide nicotinique, notamment les dérivés de l'acide 1,2-dihydro- 2-oxonicotinique Ces composés sont décrits, par exemple, dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N 2 637 477 publiée le 20 Août 1976, portant le numéro Derwent 16112 A La forme tautomère de l'acide 1,2-dihydro-2-oxonicotinique, à savoir l'acide 2-hydroxynicotinique, a fait preuve d'activité antihyper- glycémique chez le rat diabétique sous l'effet de l'alloxane, mais cette activité a été associée à un abaissement du taux des acides gras libres du plasma (voir V S Fang, Arch. Int Pharmacodyn 176, 193 ( 1968)). Des agents antihyperglycémiques actifs par voie orale sont largement connus dans l'art antérieur, comme indiqué par les références précitées. On renvoie, par exemple, aux références pré- citées concernant les acides 1,2-dihydronicotiniques. On renvoie également aux brevets des Etats-Unis d'Améri- que N 4 220 648, N 4 275 069 et N 4 288 440 et aux références qui y sont citées. Trois dérivés 3-hydroxyméthyliques de la 2- pyridinone sont connus Y Murakami et collaborateurs font connaître dans le Bull Chem Soc (Japon) 46, 2187 ( 1973), le 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-méthanol. R Mariella et collaborateurs décrivent dans JACS 73, 2616 ( 1951) le 4,6-diméthyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- méthanol R Mariella et collaborateurs révèlent dans JACS 74, 1915 ( 1952) le 6-méthyl-1,2-dihydro-2-oxo-3- pyridine-méthanol Le seul de ces composés pour lequel un usage ait été suggéré est le dérivé 6-méthylique, auquel Mariella et collaborateurs (JACS 74, 1915 ( 1952)) attribuent une activité en vitamine B 6 qui est à peu près le millième de celle de la vitamine naturelle dans une épreuve utilisant la moisissure Neurospora sitophila Le dérivé 4,6-diméthylique n'a pas présenté d'activité en vitamine B 6 ni d'activité en antivitamine B 6 dans la même épreuve (Mariella et collaborateurs, JACS 73, 2616 ( 1951)). De nombreux acides 1-alkyl-6-substituant-1,2- dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxyliques et leurs esters sont connus, mais aucun composé de formule III, dans laquelle R 9 est le groupe isobutyle ou tertio-butyle, R 10 est le groupe méthyle ou éthyle et R 12 est l'hydro- gène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, n'a été décrit. La demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DOS N' 2 637 477 précitée fait connaître d'une façon générale de nombreux analogues du composé de for- mule III, y compris des analogues dans lesquels R 12 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, et R 9,représente les groupes isobutyle et tertio- butyle Toutefois, tous les analogues décrits dans cette demande portent des substituants R 10 contenant au moins 3 atomes de carbone Dans les analogues décrits en parti- culier dans cette référence, R 9 est limité à l'hydrogène ou au groupe méthyle Cette référence mentionne que cer- tains des composés décrits ont une activité antihyper- glycémique, mais on n'y trouve aucune information suggérant, parmi les nombreuses centaines de composés répondant à la définition générale, ceux qui sont doués d'une telle activité. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N O 3 948 903 fait connaître des analogues du composé de formule III, dans laquelle R 10 est l'hydrogène ou le groupe méthyle, R 12 est l'hydrogène et R 9 est un groupe aryle, cycloalkyle (avec au moins 5 atomes de carbone dans le noyau) ou un groupe hétérocyclique lié au noyau de 2-pyrimidone par un groupe méthylène Ce brevet indique que ces analogues sont utiles comme composés intermédiaires dans la synthèse de composés antibactériens. L'objet des brevets des Etats-Unis d'Amérique N 4 220 648 et N 4 275 069 précités est étroitement apparenté au sujet de la présente demande Ces brevets décrivent des composés de formule III, dans laquelle R 9 est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 13 o R 13 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone; R 10 est l'hydrogène; et R 12 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone Ces composés sont déclarés utiles comme agents antihyperglycémiques. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 288 440 fait connaître des 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- tétrazoles et des 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxaldéhydes antihyperglycémiques. On connaît de nombreux autres acides 6-alkyl- 1,2-dihydro-2-oxonicotiniques R Mariella, JACS 69, 2670 ( 1947), rapporte l'acide 6-isobutyl-1,2-dihydro-2- oxonicotinique D'autres acides 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo- nicotiniques connus comprennent le composé 6-méthylique (A Dornow, Ber 73, 153 ( 1940)), le composé 6-propyli- que (W Gruber et collaborateurs, Monatsh 81, 83 ( 1950)), les composés 6isopropylique et 6-n-pentylique (N K. Kochetkov, Doklady Akad Nauk URSS 84, 2289 ( 1952), Chem. Abstr 47, 3309 ( 1953)), le composé 6cyclopropylique (R Mariella et collaborateurs, JACS 70, 1494 ( 1948)) et le composé 6-cyclohexylique (brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 3 873 523). La présente invention a trait en particulier à des composés organiques nouveaux. Elle concerne en outre l'application pharma- cologique de ces composés. La présente invention concerne, de plus, des compositions pharmaceutiques nouvelles renfermant ces composés La présente invention propose en particulier: A Un composé de formule IV, dans laquelle R 1 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle R 3 est un groupe -C 02 R 4 ou -CH 2 OH, R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, lorsque R 1 n'est pas l'hydrogène, R 6 est le groupe isobutyle ou tertio-butyle et R 3 est un groupe C 02 R 4; lorsque R 1 est l'hydrogène et R 3 un groupe -CO 2 R 4, R 6 est un groupe -C(CH 3)2 R 7, R 7 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone; lorsque R 1 est l'hydrogène et R 3 le groupe -CH 2 OH, R 6 est un groupe CH 2 C(CH 3)2 R 8, R 8 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle; ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé. B Une méthode de traitement du diabète sucré ayant débuté à maturité, chez un être humain atteint de cette maladie, par administration orale d'une quantité d'un composé de formule IV, ou d'un sel pharmacologique- ment acceptable-de ce composé, formule dans laquelle R 1, R 3 et R 6 ont les définitions données ci-dessus, efficace pour exercer un effet antihyperglycémique systémique prédéterminé. C Une composition pharmaceutique orale sous la forme posologique unitaire, comprenant une quantité d'un composé de formule IV, dans laquelle R 1, R 3 et R 6 ont la définition donnée ci-dessus, suffisante pour pro- duire un effet antihyperglycémique chez un être humain atteint de diabète à l'âge adulte, auquel ladite composi- tion est administrée, et un support pharmaceutique con- venable. Dans le présent mémoire, l'expression "alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone" désigne un groupe méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle et l'expression "alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone" désigne un groupe méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, ( 1- méthyl)propyle ou tertio-butyle. Lorsque R 4, dans un composé de formule IV dans le cadre de l'invention, est le groupe ( 1-méthyl)- propyle, le composé existe sous deux formes apparentées constituant des énantiomères Les deux énantiomères, séparé- ment sous la forme pure ou en toute combinaison, entrent dans le cadre de la présente invention. Les nouveaux composés de la présente invention sont tous des agents antihyperglycémiques, notamment des agents antihyperglycémiques oraux Cette activité anti- hyperglycémique rend ces composés utiles au traitement du diabète sucré débutant à l'âge adulte Le diabète sucré débutant à l'âge adulte est une maladie caractérisée par un trouble du fonctionnement pancréatique entraînant la production ou la sécrétion de taux insuffisants d'insuline par le pancréas Cette forme de diabète sucré se distingue d'autres troubles pancréatiques dans lesquels l'aptitude du pancréas à produire de l'insuline est totalement abolie. Bien que des agents antihyperglycémiques oraux soient uniformément inefficaces pour le traitement de ces der- nières maladies pancréatiques, il existe des méthodes bien connues et tout à fait admises dans la pratique pour le traitement du diabète sucré débutant à l'âge adulte avec des agents antihyperglycémiques oraux. Les nouveaux composés de la présente invention sont tous utilisés dans le traitement du diabète sucré débutant à l'âge adulte par ces méthodes pratiques bien connues et tout à fait adoptées En conséquence, un patient devant être traité avec les nouveaux composés de la pré- sente invention est tout d'abord jugé diabétique par des moyens diagnostiques classiques (par exemple la persistance de taux élevés de glucose dans le sérum), et un régime de traitement avec les composés de la présente invention est établi de manière que l'élévation du taux de glucose dans le sérum du patient soit notablement réduite ou éliminée. L'objectif thérapeutique précis du traitement (c'est-à-dire l'élimination ou la simple réduction de l'hyperglycémie) est aisément déterminé par le médecin traitant d'après les observations cliniques et le traitement utilisé en même temps Par exemple, les nouveaux composés de la présente invention peuvent être utilisés pour réduire notablement l'hyperglycémie chez un patient en même temps qu'un régime alimentaire limité en glucides permettant la mesure ulté- rieure de l'atténuation. Bien que les nouveaux composés de la présente invention puissent être administrés par toute voie systé- mique convenable, ces composés sont utilisés très avanta- geusement et très utilement comme agents antihyperglycémi- ques oraux, notamment sous des formes posologiques solides (par exemple capsules et comprimés) A titre de variante, on peut aussi utiliser des formes posologiques orales liquides (par exemple des sirops et des élixirs) Les compositions pharmaceutiques orales solides, conformément à la présente invention, sont toutes préparées par des procédés connus dans l'art antérieur, par exemple les procédés de préparation d'autres compositions anti- diabétiques orales Ces compositions pharmaceutiques sont toutes préparées par des procédés bien connus dans l'art antérieur. Attendu qu'une réponse individuelle du patient au traitement avec des composés conformes à la présente invention peut varier, les doses efficaces des composés de la présente invention varient d'un patient à l'autre. Ordinairement, une dose orale de 1 mg/kg d'un composé conforme à la présente invention est suffisante pour ré- duire dans une mesure importante l'hyperglycémie chez des patients en traitement Des administrations répétées (par exemple toutes les 4 à 12 heures) peuvent être nécessaires au cours de la journée pour maintenir l'effet antihyper- gly cémique En conséquence, les doses conformes à la présente invention peuvent s'abaisser à environ 0,1 mg/kg/ dose et peuvent aller jusqu'à environ 10 mg/kg/dose, selon le patient, la fréquence de traitement et la réponse observée Conformément à des méthodes bien admises, un médecin traitant peut tout d'abord prescrire une quantité relativement faible du nouvel acide 1,2-dihydro-2-oxo-6- alkyl-3-pyridine-carboxylique, de son ester ou de son dérivé hydroxyméthylique, en procédant ensuite à des augmentations de cette dose dans la proportion nécessaire pour obtenir le degré désiré d'atténuation. L'activité antihyperglycémique d'un composé est établie d'après le test décrit ci-dessous, portant sur des rats: Les animaux d'essai sont des femelles de rats issues de souche Sprague-Dawley, en bonne santé, pesant 125 g Le véhicule d'essai consiste en une solution à 0,5 % de carboxyméthylcellulose dans du sérum physiolo- gique Des groupes de huit rats sont utilisés comme groupes témoins Des groupes de quatre rats sont utilisés comme groupes d'essai On fait jeûner les rats des groupes témoins et des groupes d'essai pendant 18 à 24 heures avant de leur administrer 125 mg de glucose dans 1 ml de solution de sel à 0,9 %, par injection sous-cutanée Immé- diatement avant l'administration de glucose, on fait absorber aux rats d'un groupe d'essai, par voie orale, le composé d'essai à une dose choisie dans 0,5 cm 3 de véhicule d'essai, tandis qu'on administre aux rats d'un groupe témoin 0,5 cm 3 de véhicule seulement Deux heures après l'injection de glucose, on prélève le sang des rats par la veine cave sous anesthésie au Cyclopal (acide 5-allyl-5-( 2-cyclopentén-1-yl)- barbiturique) et on détermine les taux de sucre dans le sang. Initialement, un composé est testé deux fois à une dose de 100 mg/kg Un composé est considéré comme actif si, à cette dose, dans chaque essai, le rapport de la glycémie moyenne de rats du groupe d'essai à la glycémie moyenne de rats du groupe témoin est inférieur à 0,87 et si le produit de ces rapports obtenus dans les deux essais est inférieur à 0,65 Ce critère de détermi- nation de l'activité est basé sur l'effet d'abaissement du taux de sucre dans le sang, dans ces tests, du tol- butamide, agent antihyperglycémique connu utilisé dans le traitement du diabète sucré débutant à l'âge adulte. En testant un composé de la même façon à des doses de plus en plus faibles et en comparant son effet d'abaissement de la glycémie à chaque dose avec celui du tolbutamide à diverses doses, on évalue le pouvoir anti- hyperglycémique d'un composé par rapport à celui du tol- butamide. Les composés nouveaux de l'invention, à savoir les acides 6alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-carboxyliques, leurs esters ou leurs dérivés hydroxyméthyliques sont synthétisés à partir des 3-pyridine-carbonitriles correspondants de formule V Ces 3-pyridine-carbonitriles peuvent être pré- parés comme indiqué sur le schéma A à partir de la cétone appropriée de formule VI par l'intermédiaire du sel de sodium d'alcanaldéhyde de formule VII Le procédé préconisé pour la préparation de composés de formule VII, par réac- tion des composés de formule VI avec le formiate d'éthyle et l'hydrure de sodium dans le toluène en présence d'une petite quantité d'éthanol absolu, est décrit en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 220 648 précité Des procédés de synthèse de composés de formule V à partir de composés de formule VII (A) par chauffage au reflux du composé de formule VII avec le cyanacétamide dans le dioxanne suivi d'une acidification à l'acide acétique aqueux ou (B) par chauffage au reflux du composé de formule VII avec le cyanacétamide dans la pyridine suivi d'une acidification à l'acide sulfurique concentré, sont également décrits en détail dans le brevet des Etats- Unis d'Amérique N 4 220 648 précité Un autre procédé de synthèse de composés de formule V est illustré sur le schéma B et décrit en détail dans la Préparation 1 ci- dessous Dans le procédé du schéma B, la cétone appropriée de formule VI est chauffée avec le N,N-diméthylformamido- diméthylacétal en présence de DBU ( 1,8-diazabicyclo/ 5 4 0 _ 7- undéc-7-ène) avec élimination périodique de méthanol pour former le 1-diméthylamino-3-oxo-alcène de formule XXIV. Le composé de formule XXIV est ensuite chauffé au reflux avec deux équivalents de cyanacétamide dans un mélange d'eau et d'acétonitrile pour former le 3-pyridine- carbonitrile de formule V Les composés de formule V sont connus Voir, par exemple, R P Mariella, JACS 69, 2670 ( 1947); W Barbieri et L Bernardi, Tetrahedron 21, 2453 ( 1965); J C Martin et collaborateurs, J Org Chem. 31, 943 ( 1966); R H Hasek et collaborateurs, J Org. Chem 28, 1468 ( 1963). Des composés de formule IV, dans laquelle R n'est pas l'hydrogène, sont préparés à partir des 1-alkyl- 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitriles correspondants de formule VIII, dans laquelle R 14 est le groupe méthyle ou éthyle Des composés de formule VIII sont préparés à partir des 1,2-dihydro-2-oxo-4-pyridinecarbonitriles correspondants de formule V, comme indiqué sur le schéma C Dans le procédé du schéma C, le composé de formule V est amené à réagir avec le sulfate de dialkyle approprié dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2 N pour produire le composé correspondant de formule VIII Ce procédé est décrit avec plus de détail dans l'exemple (A). Comme indiqué sur le schéma D, les 6-alkyl- 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitriles de formules V et VIII sont convertis en les acides 3-pyridine- carboxyliques correspondants de formule IX Cette conver- sion peut être effectuée par hydrolyse acide avec l'acide chlorhydrique ou sulfurique concentré ou par hydrolyse basique avec une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium, avec l'éthanol. A titre de variante, comme indiqué sur le schéma E, les composés de formule V ou VIII peuvent être convertis en les acides correspondants de formule IX par l'intermédiaire du 1,2-dihydro-2-oxo-6-alkyl-3-pyridinecarboximidate d'alkyle de formule X, dans laquelle R 15 est un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone L'ester du type imidate est formé par réaction du composé de formule V ou VIII avec une solution de H Cl anhydre dans un alcanol absolu de formule R 150 H L'imidate est ensuite hydrolysé en l'acide de formule IX par ébullition dans l'eau. Il a été démontré que le procédé le plus avantageux pour hydrolyser un nitrile de formule V ou VIII en l'acide correspondant de formule IX variait d'un nitrile à l'autre Les procédés préconisés sont l'hydrolyse acide par chauffage à environ 125 C dans H 2 SO 4 aqueux à 90 % et l'hydrolyse basique dans Na OH aqueux ou KOH éthanolique concentrés. Le schéma F montre que les 6-alkyl-1,2-dihydro- 2-oxo-3-pyridine-carboxylates de formule XI peuvent être synthétisés directement à partir des acides correspondants de formule IX par des techniques bien connues d'estérifi- cation, comprenant la réaction de l'acide avec un diazo- alcane de formule R 16 CHN 2, dans laquelle R 16 est l'hydro- gène ou un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone, de sorte que R 16 CH 2 représente R 4, et l'estérification catalysée par un acide avec l'alcanol de formule R 40 H. Le schéma G montre que les esters de formule XI peuvent aussi être synthétisés à partir-des nitriles correspondants de formule V ou VIII par l'intermédiaire des 6-alkyl-1,2-dihydro-2-oxo-3pyridine-carboximidates de formule XII Le procédé de synthèse des composés de formule XII à partir de composés de formule V ou VIII et d'un alcanol de formule R 4 OH est décrit ci-dessus en relation avec le procédé illustré par le schéma E Les composés de formule XII, en solution aqueuse à la tempé- rature ambiante, se transforment spontanément en les esters de formule XI au repos pendant des périodes pro- longées (plusieurs heures à plusieurs jours). Le schéma H montre l'estérification des acides de formule IX en passant par les chlorures d'acides intermédiaires de formule XIII Les chlorures d'acides intermédiaires sont formés par chauffage des acides dans du toluène en présence de chlorure d'oxalyle Les chlo- rures d'acides intermédiaires sont ensuite transformés en les esters de formule XI par chauffage en présence de l'alcanol absolu de formule R 4 OH Le procédé de choix pour la synthèse des esters de formule XI à partir des acides de formule IX est celui qui est illustré sur le schéma H. Le procédé préconisé pour obtenir des esters de formule XI à partir de nitriles de formules V ou VIII consiste à synthétiser tout d'abord l'acide de formule IX, puis à l'estérifier par le procédé illustré sur le schéma H. Le schéma I illustre la synthèse de 6-alkyl- 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-méthanols à partir des 3- pyridine-carbonitriles correspondants de formule V La première étape du procédé illustré sur le schéma K, à savoir la synthèse du 6-alkyl-1,2dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxaldéhyde de formule XXVI à partir du 3-pyridine- carbonitrile correspondant de formule V, est décrite en détail dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 288 440 précité Cette première étape implique la réaction du composé de formule V en présence d'un cata- lyseur consistant en nickel de Raney avec A) l'acide formique ou B) l'hypophosphite de sodium dans de l'acide acétique aqueux dans la pyridine La seconde étape du procédé illustré sur le schéma I, à savoir la réduction du 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carboxaldéhyde de formule XXVI en le 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-méthanol de for- mule XXV, peut être effectuée par réduction avec un agent réducteur de force appropriée pour réduire sélectivement le groupe aldéhyde en position 3 du composé de formule XXVI Ces agents réducteurs comprennent le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et de tri-tertio-butoxy- aluminium, etc. Un autre procédé, qui constitue le procédé de choix pour effectuer la réduction du composé de for- mule XXVI en composés de formule XXV, illustré comme seconde étape du schéma I, est l'hydrogénolyse dans l'éthanol en présence de palladium fixé sur du charbon. Parmi les nouveaux composés de la présente invention, on apprécie particulièrement les dérivés de 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine de formule XXV et parmi ces derniers, on apprécie tout spécialement le dérivé 6- néopentylique. Un composé de formule IX est transformé en un sel pharmacologiquement acceptable par neutralisation avec une base correspondant au sel. Des sels conformes à la présente invention comprennent des cations métalliques, des cations aminés et des cations d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables. Des cations métalliques particulièrement appré- ciés sont les cations dérivés des métaux alcalins, par exemple lithium, sodium et potassium et des métaux alcalino- terreux, par exemple magnésium et calcium, bien que les formes cationiques d'autres métaux, par exemple aluminium, zinc et fer, entrent dans le cadre de l'invention Parmi les cations métalliques, on apprécie tout spécialement celui qui est dérivé du sodium. Des cations d'amines pharmacologiquement accep- tables sont les cations dérivés d'amines primaires, secon- daires ou tertiaires Des exemples d'amines convenables comprennent la méthylamine, la diméthylamine, la triméthyl- amine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la Nméthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la di- cyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a- phényléthylamine, la -phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylènetriamine et d'autres amines aliphatiques, cycloaliphatiques et araliphatiques contenant jusqu'à et y compris environ 18 atomes de carbone, de même que des amines hétérocycliques, par exemple la pipéridine, la morpholine, la pyrrolidine, la pipérazine et leurs dérivés alkyliques inférieurs, par exemple la 1-méthylpipéridine, la 4-éthylmorpholine, la 1-isopropylpyrrolidine, la 2- méthylpyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthyl- pipéridine, etc, ainsi que des amines contenant des groupes hydrosolubilisants ou hydrophiles, par exemple la mono-, la di et la tri-éthanolamine, l'éthyldiéthanol- amine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-1-butanol, le 2-amino-2-éthyl-1,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl- propanol, le tris-(hydroxyméthyl)-aminométhane, la N- * phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amyl)-phényldiéthanol- amine, la galactamine, la N-méthylglycamine, la N-méthyl- glucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaine, etc. Des exemples convenables de cations d'ammonium quaternaire pharmacologiquement acceptables sont les cations tétraméthylammonium, tétra-éthylammonium, benzyltriméthyl- ammonium, phényltriéthylammonium, etc. Préparation 1: 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine- carbonitrile (composé de formule V dans laquelle R 6 est le groupe néopentyle) A 1-diméthylamino-3-oxo-5,5-diméthylhex-1- ène (composé de formule XXIV dans laquelle R 6 est le groupe néopentyle) Un mélange de 50 ml ( 0,355 mole) de 2,2-di- méthyl-4-pentanone, 55 ml ( 0,415 mole) de diméthylacétal de N,N-diméthylformamide et 0,5 ml de DBU ( 1,8-diaza- bicyclo/-5 4 0 7 undéc-7-ène) dans un ballon équipé d'une colonne de Vigreux de 15,24 cm solidaire d'une colonne de distillation, est chauffé à 135-145 C (c'est-à-dire la température du bain d'huile) pendant 3 jours Le méthanol qui se forme est périodiquement éliminé par distillation. On fait en sorte que la température du distillat ne dépasse pas 65 C Au bout des 3 jours, la température du bain d'huile est progressivement élevée à 180 C en 4,5 heures, période pendant laquelle la température du distillat ne dépasse pas 65 C On recueille un total de 30 ml de dis- tillat On abaisse la pression et on recueille une première fraction On distille ensuite le produit à 140-143 C sous pression de 666,6 Pa Or obtient par cette distillation ,72 g d'une huile qui se solidifie rapidement L'huile tend à se solidifier dans la colonne de distillation. Une chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 10,16 cm) ( 40 % d'acétone-chlorure de méthylène) montre des impuretés secondaires Une portion de 10 g du produit distillé est chromatographiée sur une colonne de 400 g de gel de silice La colonne est éluée avec de l'acétone à 30 % dans le chlorure de méthylène et des fractions de 200 ml sont recueillies Les fractions sont analysées par chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 10,16 cm) ( 40 % d'acétone-chlorure de méthylène) Les fractions 7 à 16 sont rassemblées et donnent 9,34 g de matière solide Cette matière est cris- tallisée dans un mélange d'éther et d'hexane, ce qui donne 8,9 g de produit sous la forme de lamelles Point de fusion: 72-74 C Une analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote donne les résultats suivants: 71, 05 % de C; 11,36 % de H; 8,23 % de N Le spectre de masse du produit révèle des ions (m/e) à 169 (moléculaire), 154, 113, 112, 99, 98, 96, 71, 70, 55 et 42 Le spectre RMN du produit dans CD C 13 présente les pics suivants (posi- tions en 6): 1,0 (s, 9 H), 2,2 (s, 2 H), 2,9 (s, 6 H), 5,0 (d, J= 12 Hz, 1 H), 7,48 (d, J= 12 Hz, 1 H) Le spectre infra- rouge (pâte) présente des pics à 1645, 1583, 1551 cm 1. B 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine- carbonitrile On fait refluer pendant 4 jours un mélange de 7,9 g ( 0,047 mole) du produit de la Préparation 1 (A) et de 7,9 g ( 0,094 mole) de cyanacétamide dans 10 ml d'eau et 90 ml d'acétonitrile On évapore le solvant, ce qui laisse une matière semi-solide On met en suspension cette matière dans 50 ml d'eau On recueille la substance solide par filtration, on la lave à l'eau et on la sèche, ce qui donne 6,4 g de substance solide On la chromato- graphie sur une colonne de 400 g de gel de silice On élue la colonne avec de l'acétone à 7,5 % dans le chlorure de méthylène et on recueille des fractions de 200 ml. On analyse les fractions par chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 10,16 cm) (acétone à 20 % dans le chlorure de méthylène) On rassemble les frac- tions 9-24 et on les fait cristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B", ce qui donne 4,51 g ( 0,0237 mole) du produit indiqué dans le titre, sous la forme de petites aiguilles Rendement: 51 % Point de fusion: 211-212,5 C Le point de fusion d'un mélange du produit de cette opération et du produit indiqué dans le titre, obtenu par le mode opératoire décrit en détail dans l'exemple 1 (B) du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 220 468 précité, est également de 211- 212,5 C. Des composés de la présente invention sont préparés conformément aux exemples représentatifs donnés ci-dessous. Exemple 1 Acide 6-tertio-butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxylique (composé de formule IX dans laquelle R 1 est l'hydrogène et R 6 est le groupe tertio-butyle) Un mélange de 14 g ( 0,079 mole) de 6-tertio- butyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile et d'une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 250 ml d'éthanol aqueux à 80 % est chauffé au reflux pendant 19 heures Le solvant est évaporé Le résidu est dissous dans 250 ml d'eau, refroidi au bain de glace et acidifié à l'acide chlorhydrique concentré La substance solide est recueillie par filtration, lavée correctement avec de l'eau et séchée à l'air, ce qui donne 12,8 g d'une substance solide La chromatographie sur couche mince montre que la substance solide contient une grande pro- portion du 3-pyridine-carbonitrile utilisé comme matière de départ La substance solide et 150 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 20 % sont chauffés au reflux pendant 16 heures Pendant le refroidissement, des cristaux se séparent Le mélange est dilué avec 300 ml d'eau, ce qui provoque la dissolution de la substance solide La solu- tion est refroidie au bain de glace et acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré La substance solide qui précipite est recueillie par filtration, lavée correcte- ment avec de l'eau et séchée sous vide à 550 C pendant environ 18 heures en donnant 13,3 g de matière solide. La matière solide est chauffée dans un mélange de méthanol, d'éthanol et de tétrahydrofuranne Le mélange chaud est filtré pour enlever un peu de matière insoluble De l'eau est ajoutée au filtrat chaud On obtient par refroidisse- ment 12 g ( 0,061 mole) du composé indiqué dans le titre sous la forme d'aiguilles blanches Rendement: 78 %. Point de fusion: 254-2570 C L'analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote du produit donne les résultats suivants: 61,75 % de C, 6,68 % de H et 7,27 % de N Le spectre de masse du produit révèle des ions (m/e) à 195 (moléculaire), 162, 152, 151, 150, 136, 134, 108, 41 et 39 Le spectre RMN du produit dans DMS Od 6 présente les pics suivants (positions en d): 1,3 (s, 9 H), 6,6 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J= 8 Hz, 1 H), 14,5-14,78 (large, 1 H). Le spectre infrarouge (pâte) présente des pics à 3230, 3060, 2660, 1750, 1715, 1630, 1600, 1555, 1495, 1335, 1270, 1150, 975, 910 et 795 cm 1 Dans l'analyse de l'activité antihyperglycémique décrite ci-dessus, le composé se révèle actif. Exemple 2 Acide 6-( 1,1-diméthyl)propyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxylique (composé de formule IX dans laquelle R 1 est l'hydrogène et R 6 est le groupe 1,1-diméthylpropyle) 2,5 g ( 0,012 mole) de 6-( 1,1-diméthyl)propyl- 1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile sont mis en suspension dans 25 ml d'acide sulfurique aqueux à 90 %. La suspension est chauffée à 120 C pendant 21 heures. Après cette période, de l'eau est ajoutée à la solution et un précipité se développe Le précipité est filtré, puis dissous dans de l'acétone et la solution est addi- tionnée de "Norit" La suspension est filtrée et le sol- vant est chassé sous pression réduite en donnant une substance solide Cette substance solide est dissoute dans du chlorure de méthylène, puis de l'hexane est ajouté. Une substance solide précipite Cette substance solide est filtrée Après séchage de la substance solide pendant environ 18 heures dans une étuve à vide, on obtient 1,2 g ( 0,0057 mole) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'une substance solide Rendement-: 48 % Point de fusion: 148-153 C L'analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote du produit donne les résultats suivants: 62,83 % de C, 7,20 % de H et 6,80 % de N Le spectre de masse du produit révèle des ions (m/e) à 209 (moléculaire) 165, 166, 162, 136, 163, 181, 176, 39 et 79 Le spectre de RMN du produit dans CD C 13 présente les pics suivants (positions en 6): 0,80 (t, J= 6 Hz, 3 H); 1,45 (s, 6 H); 1,85 (q, J= 6 Hz, 2 H); 6,65 (d, J= 5 Hz, 2 H); 8,8 (d, J= 5 Hz, 2 H); 12,31 (s (large), 1 H) Le spectre infrarouge (pâte) présente des pics à 3050, 2715, 1738, 1680, 1674, 1627, 1594 et 1555 cm-1 Dans l'épreuve d'acti- vité antihyperglycémique décrite ci-dessus, le composé se révèle actif. Exemple 3 Ester méthylique d'acide 6-tertio-butyl-1,2-dihydro-2-oxo- 3-pyridine-carboxylique (composé de formule XI dans laquelle R 1 est l'hydrogène, R 4 est le groupe méthyle et R 6 est le groupe tertio-butyle) On met en suspension 1,0 g ( 0,0051 mole) du produit de l'exemple 1 dans 20 ml de toluène On ajoute ensuite du chlorure d'oxalyle ( 4,5 ml, 0,058 mole) On chauffe la suspension à 90 'C Au bout de 10 minutes à 900 C, toute la substance solide est dissoute On continue de chauffer à 90 'C pendant 3 heures On chasse ensuite le solvant sous pression réduite L'huile résultante est ensuite diluée avec 10 ml de toluène et le solvant est chassé une seconde fois sous pression réduite On obtient ainsi 0,9 g du chlorure d'acide intermédiaire sous la forme d'une huile On dilue ensuite cette huile avec 20 ml de méthanol La solution résultante est chauffée au reflux pendant 0,5 heure En éliminant le solvant, on obtient une huile qui se solidifie aussitôt Cette substance solide est dissoute dans 15 ml de chlorure de méthylène et la solution est additionnée de 45 ml de "l Skellysolve B" Une substance solide (aiguilles) se dépose et est filtrée Par évaporation des solvants en utilisant un courant d'air, on obtient une seconde récolte d'aiguilles. Le séchage des deux récoltes donne 0,3 g et, respective- ment, 0,2 g du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'aiguilles Rendement: 0,002 mole, 40 % Point de fusion: 171-174 WC L'analyse du carbone, de l'hydro- gène et de l'azote du produit donne les résultats sui- vants: 61,96 % de C, 7,24 % de H et 6,53 % de N Le spectre de masse du produit révèle des ions (m/e) à 209 (moléculaire), 194, 178, 177, 176, 163, 162, 135, 79 et 39 Le spectre RMN du produit dans CD C 13 présente les pics suivants (positions en 6): 1,5 (s, 9 H), 3,95 (s, 3 H), 7,65 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 8,3 (d,J= 7,5 Hz, 1 H), 12,4 (s, 1 H). Le spectre infrarouge (pâte) présente des pics à 3160, 3080, 3000, 1750, 1700, 1655, 1590, 1570, 1485, 1 290, 1150, 1120, 1075, 785 cm-1 Dans l'épreuve d'activité antihyperglycémique décrite ci-dessus, le composé se révèle actif. Exemple 4 Ester éthylique d'acide 6-tertio-butyl-1,2-dihydro-2-oxo- 3-pyridine-carboxylique (composé de formule XI dans laquelle R 1 est l'hydrogène, R 4 est le groupe éthyle et R 6 est le groupe tertio-butyle) 9,8 g ( 0,05 mole) du produit indiqué dans le titre de l'exemple 1 sont mis en suspension dans 200 ml de toluène On ajoute ensuite du chlorure d'oxalyle ( 45 ml, 0,58 mole) On chauffe le mélange et on l'agite pendant 3 heures Après cette période, on chasse le sol- vant de la solution L'huile qui reste est diluée avec ml de toluène Ce toluène est ensuite chassé sous pres- sion réduite L'opération (addition et élimination du toluène) est répétée une seconde fois en donnant 10,3 g du chlorure d'acide intermédiaire sous la forme d'une huile L'huile est ensuite diluée avec 250 ml d'éthanol absolu, après quoi une réaction énergique débute Lors- que la réaction s'est calmée, le mélange est chauffé au reflux ( 90 'C) pendant 45 minutes Le solvant est chassé sous pression réduite en donnant 16 g d'une substance solide Cette substance solide est dissoute dans 40 ml de chlorure de méthylène, et on ajoute à la solution 60 ml de "Skellysolve B" Une substance solide aciculaire pré- cipite et est filtrée en donnant le produit indiqué dans le titre L'évaporation des solvants (en utilisant un courant d'air) donne quatre récoltes de produit Ces quatre récoltes sont séchées individuellement et donnent, respectivement, 3,5 g, 2,50 g, 0,225 g et 0,800 g du pro- duit indiqué dans le titre Rendement total: 7,0 g, 0,031 mole, 62 % Point de fusion: 118-120 'C Le spectre RMN du produit dans CD C 13 présente les pics suivants (positions en d): 1,45 (s+triplet, 12 H), 4,35 (quadruplet, J= 7,5 Hz, 2 H), 6,25 (d, J= 7 Hz, 1 H), 8,2 (d, J= 7 Hz, 1 H), 11,75 (s(large), 1 H) Dans l'épreuve d'activité anti- hyperglycémique décrite ci-dessus, le composé se révèle actif. Exemple 5 Acide 1-méthyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine- carboxylique (composé de formule IX dans laquelle R 1 est le groupe méthyle et R 6 est le groupe isobutyle) A 1-méthyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo- 3-pyridine-carbonitrile (composé de formule VIII dans laquelle R 14 est le groupe méthyle et R 6 est le groupe isobutyle) On ajoute 95 ml ( 1,0 mole) de sulfate de diméthyle goutte à goutte en 15 minutes à une solution sous agitation de 35,1 g ( 0,199 mole) de 6-isobutyl-1,2- dihydro-2-oxo-3-pyridine-carbonitrile et de 80 g ( 2 moles) d'hydroxyde de sodium dans 1 litre d'eau Lorsque l'addi- tion est terminée, on chauffe le mélange au bain-marie bouillant pendant 5 minutes Le mélange refroidi est extrait à l'acétate d'éthyle ( 3 x 200 ml) Les extraits rassemblés sont lavés avec 75 ml de solution saturée de sel et déshydratés sur du sulfate de magnésium L'évapo- ration du solvant laisse 29,6 g d'huile L'huile est chromatographiée sur une colonne de 1,2 kg de gel de silice. La colonne est éluée avec de l'acétone à 5 % dans le chlo- rure de méthylène et des fractions de 200 ml sont recueil- lies Les fractions sont analysées par chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 1016 cm) (acé- tone à 10 % dans le chlorure de méthylène) On rassemble les fractions 18 à 41 et on les fait cristalliser avec un mélange d'acétone et d'hexane, ce qui donne 18,05 g ( 0,095 mole) du produit indiqué dans le titre sous la forme d'ai- guilles Rendement: 47,7 % Point de fusion: 97-100 C. On fait recristalliser une portion dans un mélange d'acé- tone et d'hexane, ce qui donne des aiguilles fondant à 97,5-99,5 C L'analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote donne les résultats suivants: 69,16 % de C, 7,36 % de H, 14,76 % de N Le spectre de masse du produit révèle 251476 ? des ions (m/e) à 190 (moléculaire), 175, 148, 120, 119, 86, 64, 43, 41 et 28 Le spectre RMN du produit dans CDC 13 présente les pics suivants (positions en 6): 1,0 (d, J= 6 Hz, 6 H), 1,68-2,25 (multiplet, 1 H), 2,6 (d, J= 7 Hz, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 6,12 (d, J= 7 Hz, 1 H), 7,72 (d, J= 7 Hz, 1 H). Le spectre infrarouge (pâte) présente des pics à 2220, 1645, 1560, 770 cm 1. B Acide 1-méthyl-6-isobutyl-1,2-dihydro-2-oxo- 3-pyridine-carboxylique On fait refluer pendant 20 heures un mélange de 17,55 g ( 0,0923 mole) du produit de l'exemple 5 (A) et d'une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 300 ml d'éthanol aqueux à 80 % On évapore le solvant. On traite le résidu avec 250 ml d'eau On mélange 250 ml d'acétate d'éthyle avec la solution aqueuse et avec la petite quantité de substance solide qui ne se dissout pas dans l'eau, et on agite le mélange par secousses. On refroidit la phase aqueuse au bain de glace et on l'acidifie à l'acide chlorhydrique concentré Une substance solide se sépare Le mélange de matière solide et de solu- tion aqueuse est extrait à l'acétate d'éthyle ( 3 x 150 ml). Les trois extraits sont rassemblés et lavés avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de sel et déshydratés sur du sulfate de magnésium L'évaporation du solvant laisse 17,55 g d'une substance solide qui est cristallisée deux fois dans un mélange d'acétone et d'hexane en don- nant 14,8 g ( 0,071 mole) du produit indiqué dans le titre, sous la forme d'aiguilles Rendement: 76,7 % Point de fusion: 118-119 C L'analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote donne les résultats suivants: 63,48 % de C; 7,08 % de H, 6,72 % de N Le spectre de masse du pro- duit révèle des ions (m/e) à 210, 209 (moléculaire), 176, 166, 165, 150, 149, 138, 94, 93 et 39 Le spectre RMN du produit dans CD C 13 présente les pics suivants (positions en 6): 1,02 (d, J= 6 Hz, 6 H), 1,65-2,4 (multiplet, 1 H); 2,65 (d, J= 7 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 6,42 (d, J= 8 Hz, 1 H), 8,34 (d, J= 8 Hz, 1 H), 14,46 (s, 1 H) Le spectre infrarouge (pâte) présente des pics à 2720, 1730, 1620, 1580, 1545, 1485, 1130, 935 et 795 cm-1 Dans l'épreuve d'activité antihyperglycémique décrite ci-dessus, le composé se révèle actif. Exemple 6 6-néopentyl-1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridine-méthanol (composé de formule XXV dans laquelle R 6 est le groupe néopentyle) Un mélange de 3,00 g ( 0,0154 mole) de 1,2- dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine-carboxaldéhyde, 0,3 g de palladium à 10 % sur du charbon et 150 ml d'éthanol est agité par secousses dans un appareil de Parr, pendant 6 heures, avec la présence initiale d'hydro- gène sous pression de 0,314 M Pa Pendant les deux der- nières heures d'agitation par secousses, la pression de l'hydrogène dans l'appareil reste constamment égale à 0,172 M Pa Le catalyseur est enlevé par filtration L'éva- poration du solvant laisse 2,94 g d'une matière solide qui est recristallisée dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane en donnant, par filtration, 2,27 g de petites aiguilles L'évaporation du mélange de chlorure de méthylène et d'hexane du filtrat laisse 0,51 g d'une substance solide collante Les récoltes de 2,27 g et de 0,51 g sont rassemblées et dissoutes dans 50 ml de méthanol à 5 % dans le chlorure de méthylène La solution est chargée sur une colonne de 400 g de gel de silice qui est éluée avec du méthanol à 5 % dans le chlorure de méthylène On recueille des fractions de 200 ml Les fractions sont analysées par chromatographie sur couche mince de gel de silice ( 2,54 x 1016 cm) (méthanol à 10 % dans le chlorure de méthylène) On rassemble les fractions 13-23 et on les fait cristalliser dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, ce qui donne 2,2 g ( 0,011 mole) de petites aiguilles Rendement: 73 % Point de fusion: 157-159 C. L'analyse du carbone, de l'hydrogène et de l'azote du produit donne les résultats suivants: 67,32 % de C; 8,78 % de H et 7,13 % de N Le spectre de masse du produit présente des ions à (m/e): 195 (moléculaire), 180, 166, 139, 128, 122, 121, 109, 93, 57 et 41 Le spectre RMN du produit dans CD C 13 présente des pics (positions en 6) à 0,99 (s, 9 H), 2,49 (s, 2 H), 3,93-4,29 (large, 1 H), 4,6 (s, 2 H), 6,05 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 7,5 Hz, 1 H), 12,7-13,1 (large, 1 H) Le spectre infrarouge (pâte) pré- sente des pics à 3431, 3299, 3135, 3028, 2800 (large), 1639 (épaulement), 1634, 1572, 1050, 1014 et 979 cm-1. Dans l'épreuve d'activité antihyperglycémique décrite ci-dessus, le produit indiqué dans le titre présente un pouvoir égal à cinq fois celui du tolbutamide. FORMULES H N O I H Il I I Il II I 2 5 1 4 76 2 SCHEMA A Il 1 C CH VI il Rr, C CH = e Na OT CH vii Ni C = N i- Il 1 R 6- " N"" O H V 2 5 1 4 7 6 2 SCHEMA B O il Re C CH:3 VI w Re C - CH = CHN(CH 3)2 xxiv C = N Il 1 11.1 "-il,"O Re 4 V 2 5 14 7 6 2 SCHEMA C c = M il 1 -1,, O R 6 N H v Il viii c E N Il 1 R 6,,N,-" u Ki L& 2 5 1476 2 SCHEMA D C E 1 il 1 R I-11,-lm, u t H v -' C = M il 1 R 6 Il "-' N O Ri 4 VIE ou C 02 H il 1 O -,,, 1 l R 6 N Ri I x 0 9 u - 1 Il Hr OD 1 xi x Lu C 9 u ,,,N 1 1 il 9 LUOD,, il LDH-HN oz si A IIIA -7 U 0 " N gu 1 Il N = 3 - -z,," H c ', N 1- 1 1 N = 3 no S Vlq 2 lHDS z 9 z L S z 2 5 14 76 2 SCHEMA F ",-COOH il 1 R 6 -" Illl Il, " O N Ri ix v COOR 4 il 1 -0 RN " ' -:- Ri xi L 18 0 N gu -zZ, ' 1 1 1 Oú "UOOD -,, ,,,- 9 z ku oz N%,,, 9 '8 0 "Il -UOD 1 *", il Il LDH-HN s 1 ix iix MA " 1-U i 0 N-,, "d 1 il NED ' A H 0, i il N E O,- no 0 VWSHDS zc z 9 z L S 2 lu N gu 0 -,, 1 ' '-1 1-1 1 il Iuoo D >, lu 0 z,-N 9 m 1 Il iJ 1 * D li ix iiix si xi 1 ' û::, , N,,, P u 1-1 1 il HOOD, *,,,- s H Mi SEHDS 2 5 1 47 6 2 SCHEMA I z, C =lq il 1 R 6 H il il",N,o -I R r> li v xxvi -11 l-,,CH 20 H il 'O R 6 H xxv REVENDICATIONS 1 Un composé de formule IV Il R 1 R., IV dans laquelle R 1 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle; R 3 est un groupe -C 02 R 4 ou -CH 2 OH, R 4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, lorsque R 1 n'est pas l'hydrogène, R 6 est le groupe isobutyle ou tertio-butyle et R 3 est un groupe -C 02 R 4; lorsque R 1 est l'hydrogène et -CO 2 R 4, R 6 est un groupe -C(CH 3)2 R 7, R 7 est un groupe alkyle ayant de carbone; lorsque R 1 est l'hydrogène et -CH 2 OH, R 6 est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 8, R 8 est l'hydrogène, le groupe groupe éthyle; R 3 un groupe 1 à 3 atomes R 3 le groupe méthyle ou le ou un sel pharmacologiquement acceptable de ce composé. 2 Composé suivant la revendication 1, carac- térisé en ce que R 1 est le groupe méthyle ou éthyle, R 3 est un groupe CO 2 R 4 et R 6 est un groupe isobutyle ou tertio-butyle. térisé -C 02 R 4 térisé -CH 20 H 3 Composé suivant la revendication 1, carac- en ce que R 1 est l'hydrogène, R 3 est un groupe et R 6 est un groupe -C(CH 3)2 R 7. 4 Composé suivant la revendication 1, carac- en ce que R 1 est l'hydrogène, R 3 est le groupe et R 6 est un groupe -CH 2 C(CH 3)2 R 8. Composé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce que R 6 est le groupe isobutyle. 6 Composé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce que R 4 est l'hydrogène, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et R 7 est le groupe méthyle. 7 Composé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce que R 4 est l'hydrogène et R 7 est le groupe méthyle ou éthyle. 8 Le 1,2-dihydro-2-oxo-6-néopentyl-3-pyridine- méthanol, l'acide 1-méthyl-1,2-dihydro-2-oxo-6-isobutyl- 3-pyridine-carboxylique, l'ester méthylique d'acide 1,2- dihydro-2-oxo-6-tertio-butyl-3-pyridine-carboxylique, l'ester éthylique d'acide 1,2-dihydro-2-oxo-6-tertio- butyl-3-pyridine-carboxylique, l'acide 1,2-dihydro-2-oxo- 6-tertio-butyl-3-pyridine-carboxylique ou l'acide 1,2- dihydro-2-oxo-6-( 1,1-diméthyl)propyl-3-pyridine-carboxyli- que suivant la revendication 1. 9 Composition pharmaceutique à effet anti- hyperglycémique, caractérisée en ce qu'elle est constituée par, ou en ce qu'elle contient, un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 8.