Brevet FR2522663A1 — publié le 19830909

La présente invention a pour objet de nouveaux alcaloïdes ergopeptidiques, un procédé pour leur préparation et leur utilisation en thérapeutique à titre de principes actifs de médicaments. L'invention concerne en particulier les alcaloïdes 5 'S-( 2 R-butyl)ergopeptidiques, et leurs sels d'addition d'acides. Ces alcaloïdes 5 'S-( 2 R-butyl)-ergopeptidiques, désignés: dans la présente description comme composés de l'invention, sont des épimères totalement inconnus jusqu'à présent d'alcaloïdes ergopeptidiques obtenus par synthèse chimique ou, dans certains cas, d'alcaloîdes ergopeptidiques existant dans la nature ou préparés par fermentation Ils peuvent porter les substitutants habituels dans la chimie des alcaloïdes ergopeptidiques. De plus, ils peuvent exister sous forme d'isomères, par exemple sous forme d'isomères 8 R ou 85. La chimie des alcaloïdes ergopeptidiques a fait l'objet récemment d'une mise au point par J Rutschmann et P Stadler dans le livre de B Berde et H O Schild "Ergot alkaloids and related compounds". 1978, Springer Verlag, Berlin, pages 29 à 85 On admet que les dérivés connus 5 'S-( 2-butyl), comme par exemple la -ergocrgptine, ont la configuration S dans la chaîne latérale butyle secondaire (voir page 37 de l'ouvrage mentionné ci-dessus et également page 2468 du Dictionary of Organic Compounds, 5 ème édition, volume 3, Chapman and Hall, New York, 1982) Dans le 8th Collective Index des Chemical Abstracts, l'atome de carbone en position 2 du reste butyle secondaire ayant la configuration S, est numéroté 13 '. Plus particulièrement, la présente inven- tion concerne les composés de formule I l O ? ' o HJL o CH O O C-NH N-CH HH 16 ' CH 3 N 3 H 3 CO H J (I) dans laquelle R 1 signifie un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, dt leurs sels d'addition d'acides. Conformément au procéde de l'invention, pour préparer les alcalo Mdes 5 'S-( 2 R-butyl)ergopepti- dique de l'invention, et leurssels d'addition d'acides, on condense un sel d'addition d'acide d'un 5 'S-C_ 2 R-butyl)- aminocyclol correspondant, ou l'un de ses précurseurs, avec un dérivé réactif d'un acide l-ysergique correspon- dant, ou l'un de ses précurseurs, et on recueille les composésainsi obtenus sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Par "aminocyclol" on entend des tripeptides caractéristiques qui comportent un groupe hydroxy et qui sont utilisés dans la synthèse des alcaloïdes ergopeptidiques Ce sont en particulier des tripeptides cycliques comportant un groupe amino en position 2 ' et un groupe hydroxy en position 12 '. On peut en particulier préparer un composé de formule I tel que défini cidessus; ou un sel d'addition d'acide de ce composé, par un procédé qui se caractérise en ce qu'on condense un sel d'addition d'acide d'un composé de formule II (II) dans laquelle R 1 a la signification donnée précédemment, ou un précurseur d'un tel composé, avec un dérivé réactif d'un acide de formule III' k COOH I N-CH 3 (III) ou un précurseur d'un tel composé, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. Le procédé de condensation selon l'inven- tion peut être effectué selon les méthodes connues pour la préparation d'alcaloïdes ergopeptidiques analogues. Comme sel d'addition d'acide du 5 'S-( 2 R-butyl)- aminocyclol, on peut citer par exemple le chlorhy- drate Comme dérivé réactif de l'acide lysergique, on utilise par exemple le chlorure d'acide ou l'anhy- dride mixte avec l'acide sulfurique ou l'acide trifluoro- acétique On peut également utiliser le produit d'addi- tion de l'acide lysergique avec (i) le diméthylforma- mide ou l'acétamide et (ii) le chlorure de thionyle, le phosgène ou le chlorure d'oxalyle De préférence, la condensation est effectuée en présence de triéthyl- amine ou de pyridine Les solvants appropriés sont par exemple le chloroforme, le chlorure de méthylène, le diméthylformamide ou l'acétonitrile La réaction peut être effectuée à des températures comprises par exemple entre environ -30 et + 20 . Comme on l'a précisé ci-dessus, on peut utiliser un précurseur de l'acide lysergique ou de l'ami- nocyclol Un tel précurseur peut consister en un composé qui peut être converti en produit de départ selon les méthodes connues Lorsqu'on a procédé à la condensa- tion, le produit obtenu peut être converti selon les méthodes connues en composé de l'invention désiré. C'est ainsi, par exemple, que le dérivé de l'acide lysergique et/ou de l'amino-cyclol pêuveh-t être provisoirement protégés. Les bases libres de l'invention peuvent être converties en sels d'addition d'acides selon les méthodes connues, et inversement Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent par exemple l'acide chlorhydrique et l'acide méthanesulfonique. Les produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir de composés connus C'est ainsi que les composés de formule II peuvent être prépares selon les méthodes connues à partir des composés de formule IV C 2 H 5 oo 00 C (IV) dans laquelle R 1 a la signification donnée précédemment, par exemple en passant par l'intermédiaire de l'hydrazide et de l'ester benzylique conmme décrit dans les exemples Les composés de formule IV peuvent être préparés par réaction des composés de formule V R 1 C 2 H 500 C COól (v) dans laquelle R 1 a la signification donnée précédemment, avec un composé de formule VI (VI) et hydrogénation subséquente du produit obtenu. Le composé de formule VI peut être préparé par exemple selon le schéma réactionnel suivant à partir de composés optiquement actifs: 1 N COQH 113 c CH H ( x) - Vieo H/H Cl H 2 fi COOCH H, 113 C 5; H (lx) HOOC 417 lHi H H 3 C ( Vil) I ( VI) ( Viii) chai eur Les composés de formule II, IV, VI, VII, VIII et IX sont nouveaux et font partie de la présefte invention. Les aminocyclols sont de préférence préparés sous une forme optiquement pure à partir de composes optiquement actifs, comme décrit ci-dessus. On peut également utiliser certains produits de départ comme l'isoleucine sous forme racémique ou de diastéréo- isomères et, après réaction avec un produit de départ optiquement actif comme la L-proline, séparer les diastéréoisomères selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie C'est ainsi par exemple que le composé de formule VI peut être séparé de ses diastéréoisomères obtenus par exemple à partir d'isoleucine contenant le composé de formule X. Les composés de l'invention peuvent être isolés selon les méthodes connues et être purifiés par exemple par chromatographie liquide à haute pression ou par toute autre méthode chromatographique, ou par cristallisation. Selon un autre aspect, l'invention concerne un alcaloïde 5 'S-( 2 R-butyl) -ergopeptidique, ayant moins de 5 %, ou moins de 2 %, ou moins de 1 % d'épimère 'S-( 2 S-butyl) correspondant, comme par exemple la dihydro-f-ergocryptine. La présence d'un épimère peut être détectée selon les méthodes analytiques habituelles, par exemple par chromatographie liquide à haute pression ou par résonance magnétique nucléaire. Le composé de formule I o R signifie un groupe isopropyle lc'omposé 5 'S( 2 R-butyl)lpeut être distingué de l'épimère correspondant la dihydro-f- ergocryptine lcomposé 5 'S-( 2 S-butyl)l,par le dépla- cement des pics r m n Dans le spectre RMNI au proton ( 360 M Hz; solvant: CDC 13), les deux composés présentent les déplacements suivants: Composé 5 'S-( 2 R-butyl) Composé 5 'S-( 2 S-butyl) C-5 '-H 4,53 ppm f = 4,50 ppm C-13 '-H f = 1,30 ppm of 1,50 ppm Dans le spectre RMN au 13 C ( 360 M Hz, 30 mg/1 l,5 ml; p D = 3,4) les composés présentent les déplacements suivants: Composé 5 'S-( 2 R-butyl) Composé 5 'S-( 2 S-butyl) CH 3 sur C13 ' of = 17,5 ppm d≤ 16,4 ppmn CH 2 sur C-13 ' d = 27,4 ppm or = 28,6 ppm C'est ainsi qu'on peut détecter la présence de 1 % ou plus d'épimère 5 'S-( 2 S-butyl)dans les composés de l'invention. Un système approprié pour la chromatographie liquide à haute pression comprend a) 1 % de triéthyl- amine dans l'eau mélangée avec b) 1 % de triéthyl- amine dans l'acetonitrile Le système de solvant comprend au départ 15 % de b) et est augmenté à 50 % de b) en l'espace de 20 minutes. Le système circule à une vitesse de 2 ml/minute à travers une colonne RP 18 (Knauer) d'une longueur de 25 cm et d'un diamètre de 4,6 mm Le composé 'S-( 2 R-butyl) de l'exemple 1 ci-après a un temps de rétention de 19 minutes La 5-dihydroergocryptine a un temps de rétention de 20 minutes. Un autre système solvant approprié est un mélange eau/acétonitrile/chlorure de tétraméthyl- ammonium/triméthylamine ( 755 g: 240 g: 4 g: 1 g); phase solide: Lichromosorb R 18 de Merck (dimension des particules 10 jumra; colonne de 16 mm de diamètre et de 25 cm de longueur). Lorsqu'on ne décrira pas spécialement la pré- paration d'un produit de départ particulier, il s'agira d'un composé connu ou qui peut être préparé de manière connue à partir de produits connus, ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1 ( 5 R,8 R,10 R)-N-{( 2 R,5 S,11 S,12 S)-5-( 2 R-butyl)-octahydro- 12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8 H-oxazolol 3,2-alpyr- rolol 2,1-clpyrazine-2-yl}-6-méthyl-ergoline-8-carboxamide ou ( 5 'a,10 a)-9,10-dihydro-12 '-hydroxy-2 '-( 1-méthyléthyl)- '-l(R)-l-méthylpropyllergotamane-3 ',6 ',18-trione A un mélange de 5,36 g ( 20 m M) d'acide ( 5 R,8 R,IOR) 9,10-dihydrolysergique anhydre, de 40 ml de diméthylformamide anhydre et de 20 ml d'acétonitrile anhydre, on ajoute 1,8 ml ( 22,5 m M) d'acide trifluoro- acétique puis, sous agitation et à -10 , 2,8 ml ( 20 m M) d'anhydride trifluoroacétique et 20 ml de pyridine. On agite le mélange réactionnel pendant encore 5 minutes à -10 , on ajoute 3,62 g ( 10 m M) de monochlorhydrate de ( 2 R,5 S,ll S,12 S)-2-amino-5-( 2 R-butyl)-octahydro-12- hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8 H-oxazolol 3,2-alpyrrolo- l 2,1-clpyrazine et, sous agitation, on laisse remonter i la température à 22 pendant 2 heures On répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et de l'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore Le résidu est recristallisé dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'éther. F = 190-191 ; lal O = _ 43,50 (c = 0,5 dans la pyridine). Spectre RMN ( 360 M Hz, CD C 13): J'0,98 ppm ( 6 H, t), 1,09 1,17 ( 6 H, q), 1,3 ( 1 H, m, C-13-H). Spectre RMN au 13 C ( 360 M Hz, 30 mg/l,5 ml, p D = 3,4): Pas de signal visible à 16,4 ou 28,6 ppm pouvant être attribué à l'épimère dihydro-5-ergocryp- tine, ce qui indique que le produit ne contient pas d'épimère ou contient moins de 1 % d'épimére. Le monochlorhydrate de ( 2 R,5 S,11 S,125)-2- amino-5-( 2 R-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl- 3,6-dioxo-8 H-oxazolol 3,2-al-pyrrolol 2,1-clpyrazine, utilisé comme produit de départ, peut être préparé comme suit: a> ( 3 S,8 a S >:3:{ 2 R-butyl -hexahydro-pyrrolo El,2-ajpipé- razine-1,4-dione (composé de formule VI) i) ester méthylique de la ( 2 S, 3 R)-L-allo-isoleucine On dissout 30 g ( 229 m M) de ( 2 S,3 R)-L-allo- isoleucine(l"l 2 = + 45 2 , lc = 5 dans HC 1 6 Ml) dans 300 ml d'acide chlorhydrique 6,8 N dans le méthanol et on agite pendant 18 heures à la tempé- rature ambiante On évapore le solvant et on répartit le résidu d'évaporation entre 300 ml d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et 600 ml d'éther On extrait la phase aqueuse à 3 reprises avec chaque fois 600 ml d'éther On combine les phases organiques, ll on sèche la phase globale sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore et on sèche le résidu jusqu'à poids constant sous vide poussé, ce qui donne l'ester méthylique de la ( 2 S,3 R)-L-allo- isoleucine sous forme d'une huile limpide, jaune clair Par extraction de la phase aqueuse avec du chlorure de méthylène, on peut obtenir des quantités supplémentairesde produit lalD O + 45 o (c = 3 dansle chlorure de méthylène). Spectre RMN ( 100 M Hz, CDC 13): 0,81-1,01 ppm ( 6 H,4 pics, CH 3-C-3, CH 3-CH 2-C-3), 3,46 (l H,d,J = 4 Hz, C-2-H), 3,71 ( 3 H, s, COOCH 3). ii)Condensation avec la CBO-L-proline A 40,35 g ( 161,5 m M) de 2 S-benzyloxycarbonyl- L-proline dans 600 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute sous agitation 26,15 g ( 161,5 mrl), de N,N- carbonyldiimidazole solide Après 5 minutes, le dégagement de CO est terminé et le mélange est coloré en jaune pâle On agite le mélange pendant encore 1 heure à la température ambiante et on ajoute goutte à goutte une solution de 22,95 g ( 158,3 m M) d'ester méthylique de la ( 2 S,3 R)-L-allo- isoleucine dans 155 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on l'extrait avec un litre d'éther On lave la phase organique à deux reprises avec de l'eau, et on extrait les phases aqueuses de lavage avec de l'éther On réunit les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore et on sèche le résidu à 30 sous vide poussé, ce qui donne le composé de formule VIII sous forme d'une huile 252266 t limpide, jaune clair. iii)'Elimination du groupe protecteur CBO A un mélange pré-hydrogéné constitué de 12,0 g de palladium à 10 % sur charbon dans 500 ml de méthanol, on ajoute une solution de 64 g ( 170 m M) du composé de formule VIII dans 800 ml de méthanol On hydrogène le mélange pendant 2.heures et demie à la température ambiante et sous 757 mm Hg;l'absorption d'hydrogène est de 2,9 litres On filtre ensuite le mélange réac- tionnel sur Hyflo, on le lave avec un mélange à parts égales de chlorure de méthylène et de méthanol et on le sèche Après évaporation, on obtient le composé de formule VII sous forme d'une huile jaune. iv) Cyclisation en dicéto-pipérazine (composé de formule VI) On chauffe le composé de formule VII pendant deux heures et demie à 120 sous vide poussé. On agite dans de l'éther le mélange partiellement cristallisé ainsi obtenuet on ajoute ensuite de l'hexane,ce qui donne un composé cristallisé ( 8,66 g) et un composé huileux ( 27,4 g) Le composé huileux est soumis à nouveau à la cycli- sation. Le composé cristallisé, qui est le composé du titre, est recristallisé dans un mélange d'éther et d'hexane On obtient ainsi des aiguilles incolores-fondant à 132-135 ; ral 2 D -156 (c = 1 dans le chlorure de méthylène). Spectre RMN ( 360 M Hz, CDC 13):J'0,80 ppm ( 3 H,d,J 6,5 Hz, CH 3 -C-9), 0,98 ( 3 H, t,J = 7 Hz, CH 3-CH 2-C-9), 1,42 ( 2 H, m), 1,92 (IH,m), 252266 t 2,45 ( 2 H,m), 2,38 ( 2 H,m), 3,52 à 3,59 ( 2 H,m), 4,08 ( 2 H,m). b)( 2 R,5 Sll S,12 Sl:-5 _: ( 2 R-buty 12-octahydro- 12-hydrox:-2- isopro 9 yl:3,6-dioxo-8 H-oxazolol 3,2-al-pyrroloe 2,l -cl- prazine-2-carboxyl ate d'éthyle i) Sous atmosphère d'azote, on mélange 21 g ( 100 m M) de ( 3 S,8 a S)-3-( 2 R-butyl)-hexahydro-pyrrolol 1,2-al- pipérazine-l,4-dione avec 200 ml de dioxane anhydre, 57,3 ml ( 334 m M) de N-éthyl-N,N-diiso-: propylamine et 53,32 g ( 178,6 m M) de-S-(+)-2- benzyloxy-2-chloroformyl-3-méthyl-butyrate d'éthyle et on chauffe au reflux pendant 3 heures Après avoir refrôidi le mélange réaction- nel, on le répartit entre 1 litre d'éther et de l'acide chlorhydrique IN froid On lave la phase organique à deux reprises avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium et on re-extrait la phase aqueuse avec de l'éther. On combine les phases organiques, on sèche la phase globale sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre, ce qui donne une huile jaune. ii) Ce produit est traité par un mélange pr'-e-lydroghené-de 10 g depa Tladium à 10 % sur charbon dans 2,6 litres d'éthanol absolu On hydrogène le mélange pendant 18 heures sous pression normale, on le filtre sur Hyflo et on l'évapore On sèche le résidu sous vide poussé, ce qui donne une huile jaune que l'on fait cristalliser dans un mélange -d'éther et d'éther de pétrole On obtient ainsi le composé du titre; F = 95-96 ; lal 2 D: + 9 (c = 1 dans 1 'éthanol). c) Acide _ 2 R,5 S,ll S,12 S-:5-:2 R-butyll-octahydro-12- hydroy:?:isoe 2 eyl-36-dioo-8 H-oxazolol 3,2-al- pyrrolo 2 l 2,1-cl 2 vrazine-2-carboxvligue A 28,64 g de l'ester obtenu à l'étape b) en suspension dans 20 ml de méthanol, on ajoute 172 ml d'hydroxyde de sodium 1 N. On agite la solution incolore résultante pendant 19 heures à la température ambiante et on la lave ensuite à deux reprises avec 500 ml d'éther On combine les extraits organiques de lavage et on les extrait à l'eau On réunit les phases aqueuses et on alcalinise à O la phase aqueuse globale avec 103,2 ml d'acide chlorhydrique 2 N,ce qui fait précipiter le composé désiré sous forme d'une huile On obtient un produit cristallisé après traitement dans un bain à ultra-son On sèche ensuite le produit à 50 pendant 24 heures, ce qui donne le composé du titre sous forme de cristaux incolores. F = 114-1150; deuxième forme de cristalli- sation: F= 172-173 ; lalD 20 = -11,7 (c=l,5 dans D la pyridine). d) { 2 R,5 S,l l l,_ 2 S) -5-_ _ 2 R butyll>-octahdro:12:_hdrox-e: isopro 2 Xl-3,6-dioxo-8 H-oxazolol 3,2-al-eyrrolol 2,1-cl- e yrazine-2-carbohydrazide A une solution de 9,04 ml de diméthyl- formamide dans 132 ml de chlorure de méthylène, on ajoute à -l O une solution de 8,37 ml de chlorure d'oxalyle dans 33 ml de chlorure de méthylène, ce qui donne une suspension blanche que l'on agite pendant encore 15 minutes à -10 o . On ajoute ensuite 23,36 g ( 65,8 m M) de l'acide obtenu à l'étape c) sous forme solide, ce qui fait monter la température du mélange à -6 La solution jaune brillant résultante est agitée pendant encore 30 minutes à -10 ' On ajoute ensuite en l'espace de 4 minutes une solution de 42,9 g d'azidure de sodium dans 204 ml d'eau La température du mélange s'élève à + 5 et le mélange devient rougeâtre On agite le mélange pendant encore 15 minutes à -l O et on l'extrait avec 900 ml de chlorure de méthylène On agite la phase organique avec 420 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium refroidie par de la glace et on extrait la phase aqueuse à deux reprises avec 800 ml de chlorure de méthylène. On combine les phases organiques, on sèche la solution globale sur sulfate de sodium, on la filtre, on l'évapore et on sèche le résidu sous vide poussé. Après recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de chlorure de méthylène, on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores; le produit fond au-dessus de 175 (avec décomposi- tion). e) Ester benzylique _de_ l'acide _ 2 R,5 S,ll S,125-1:5- l 2 _R-_b uty li-octa hdro_ 12:hydroxy:2-1 sorol -3,6 _- dioxo-8 H-oxazolol 3,2-a J 2 rrolol 2,l-cl-:2 yra zie-2- carbamique A 16,54 9 ( 43,6 m M) du carbohydrazide obtenu sous d) en solution dans 110 ml de chloro- forme, on ajoute 13,52 ml ( 130,8 m H) d'alcool benzylique anhydre et on chauffe au reflux pendant 35 minutes On obtient ainsi une solution limpide jaunâtre Les parties facilement volatiles sont éliminées par distillation et l'excès d'alcool benzylique est éliminé à 120 sous vide poussé. On triture le résidu cristallin jaune dans de l'éther pour le purifier et on le recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther F = 197-199 ; l 20 l 20 = + 40 (c= 0,6 dans D le méthanol). f) Monochlorhydrate de la 2 RS,,2 S)-2-amino-5- 12 R-butyi)-octa hydro-12-hydroxy -2-i S o ro Uyl -3,6- (composé de formule II) On mélange 16 g ( 34,8 m M) du carbamate obtenu sous e), 8 g de palladium à 10 % sur charbon, 1,12 litre de méthanol et 112 m M d'acide chlorhy- drique et on hydrogène à 19 sous pression normale. On filtre le mélange, on concentre le filtrat à 30 jusqu'à ce qu'il commence à cristalliser, on le mélange avec 500 ml d'éther et on agite On filtre le produit, on le lave à l'éther et on le sèche à poids constant sous vide poussé. F = supérieur à 145 (avec décomposition); lal + 55 (c = 0,15 dans le diméthylformamide). D Les composés de l'invention et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature Dans les essais effectués sur les animaux, ils se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une action inhibitrice sur la sécrétion de la prolactine, comme il ressort des essais standard effectués sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai effectué selon la méthode décrite par E Fl Uckiger et coll dans Experienta 34, 1330-1332, ( 1978), l'administration sous-cutanée des composés de l'invention à une dose comprise entre environ 0,1 mg/kg à environ 10 mg/kg,provoque une inhibition des implantationschez le rat. Dans cet essai, le composé de l'exemple 1 possede une DE 50 d" environ 1, 84 mg/kg par voie sous-cutanée Le composé est donc 5 fois plus actif que la co-dergocrine dans cet essai. Grâce à cette propriété, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, par exemple pour le traitement de la lactation, de la galactorrhée,de l'hypogonadisme hyperprolactinique, de l'acromegalie ou des prolactinomes. Les composés de l'invention exerce également une action sérotoninenergique comme il ressort des essais classiques effectués sur les animaux C'est ainsi par exemple que dans l'essai sur le cycle sommeil/éveil effectué sur le rat implanté chroniquement selon le principe décrit par J M Vigouret et coll. dans Pharmacology, 16, ( 1), 156-173 ( 1978), les composés de l'invention provoquent une inhibition de la phase de sommeil paradoxal et une prolongation de la phase éveil après administration par voie intra- péritonéale à des doses comprises entre environ 0,3 et environ 10 mg/kg ou par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 10 mg/kg. L'activité sérotoninénergique des composés de l'invention a été confirmée par l'inhibition qu'ils exercent sur le syndrome réserpinique dans le modèle des potentiels EEG PGO chez les chats implantés selon la méthode décrite par J M Vigouret et coll. dans l'article mentionné ci-dessus, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,01 et environ 1 mg/kg Dans cet essai, le composé de l'exemple 1 possède une DI 50 de 0,11 rlg/kg après administration par voie intra-veineuse et peut donc être considéré comme trois fois plus actif que la co-dergocrine dans cet essai. En outre, les composés de l'invention augmentent l'utilisation du glucose cérébral local dans le cortex sensomotor, l'hippocampe et le Nucleus habenula, comme il ressort de la technique autoradio- graphique au 2-désoxyglucose marqué au carbone 14 sur le cerveau du rat après administration par voie intra- peritonéale à des doses comprises entre environ 0,01 et environ 3 mg/kg lpour le mode opératoire, voir par exemple L Solokoff, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, ( 1), 7-36; H E Savaki et coll, Brain Research 1982, 233, 347-358 et J Mc Culloch et coll, Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, 1, 133-136 l. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique également pour le traitement des insuffisances céré- brales, par exemple de la démence sénile, en particu- lier dans ses stades précoces, et pour accroître la vigilance. Par ailleurs, les composés de l'invention exercent une action asympatholytique comme il ressort des essais classiques C'est ainsi par exemple chez le chat, les composés de l'invention exercent une action asympatholytique par infusion intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,01 et environ 1 mg/kg. Les composés exercent également un effet anti-hyperten- seur comme il ressort des essais effectués chez le chien normotendu sous anesthésie selon la méthode décrite par D Chu, et coll dans NaunynSchmiedeberg's Arch Pharmacol ( 1975), Suppl 287, R 18, après administration par voie intraveineuse à des doses comprises entre environ 0,001 mg/kg et environ 10 mg/kg. L'action anti-hypertensive a été observée également chez le rat spontanément hypertendu,après administra- tion par voie sous-cutanée des composés de l'invention à des doses comprises entre environ 0,01 et environ mg/kg. En général, le composé de l'exemple 1 l O est environ 1 à 3 fois plus actif que la co-dergocrine dans ces essais. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents anti-hypertenseurs, spécialement en gériatrie. L'invention comprend donc également l'uti- lisation en thérapeutique des composés de l'invention comme médicaments, notamment comme inhibiteurs de la sécrétion de prolactine, comme agents accroissant la vigilance, comme agents pour le traitement de la démence sénile et comme agentsanti-hypertenseurs Les indications préférées sont le traitement de la démence sénile et le traitement de l'hypertension Le composé de l'exemple 1 est le composé préféré. Pour chacune des utilisations thérapeutiques indiquées ci-dessus, la dose quotidienne de composé de l'invention à administrer est comprise entre environ 0,3 et environ 30 mg, en particulier comprise entre 2 et 4 mg, avantageusement administrée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération retardée. En général, les doses unitaires contiennent au moins 0,01 mg ou au moins 0,1 mg de composé de l'invention ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique, et au moins 0,1 % en poids, par exemple jusqu'à 90 z en poids, notamment de 1 à 10 % en poids de composé de l'invention ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale ou rectale, contiennent entre environ 0,1 et 15 mg, en particulier de 0,1 à 9 mg d'un composé de l'invention ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique Les doses unitaires peuvent être par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de dragées ou de suppositoires. * Les solutions liquides, par exemple les solutions pour l'administrationpar voie orale, peuvent contenir au moins 0,1 mg/ml, en particulier de 0,5 à 2 mg/ml de composé de l'invention. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie parentérale, comme-:- par exemple les suspensions stériles injectables, contiennent entre environ 0,01 et environ 3 mg, en particulier de 0,03 à 1 mg de composé de l'inven- tion ou l'un de ses sels d'addition d'acides acceptable du point de vue pharmaceutique. Les composés de l'invention peuvent, si on le désire, être administrés sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique De tels sels ont une activité du même ordre que celle des bases libres Les composés de l'invention sont administrés de préférence sous forme de base libre. L'invention comprend également les médicaments contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention comprend également les compositions pharmaceutiques contenant, en temps que substance active, un composé selon l'invention à l'état de base libre ou de sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en asso- ciation avec des véhiculesou diluantsacceptablesdu point de vue pharmaceutique De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes connues. Pour préparer les compositions pharmaceu- tiques destinées à l'administration par voie orale rectale ou parentérale, on mélange la substance active avec les véhicules et diluants acceptables du point de vue pharmaceutique et, le cas échéant, avec d'autres excipients C'est ainsi qu'on peut préparer des comprimés, des granulés, des poudres dispersables, des dragées, des capsules, des sirops, des suspensions, des solutions et des élixirs destinés à l'administration par voie orale On peut également préparer des suppositoires destinés à l'administration par voie rectale et des solutions et suspensions destinées à l'administration par voie parentérale Les compositions pharmaceutiquesdestines àl'administration par voie orale peuvent con-tenirun ou plusieurs excipients. comme par exemple des agents édulcorants, des aromati- sants, des colorants et des agents de conservation afin de produire des compositions acceptables et agréables au goût. Les comprimés peuvent contenir la substance active en mélange avec des diluants, comme par exemple le carbonate de calcium ou le lactose, des agents de dispersion tels que le talc et l'acide alginique, des liants tels que l'amidon, la polyvinylpyrrolidone ou la gélatine, des lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, l'acide stérique ou le talc Les comprimés peuvent être revêtus selon les techniques habituelles afin de retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastrointestinal et de produire ainsi une longue durée d'action. Les capsules peuvent contenir la substance active en mélange avec un diluant solide tel que le lactose ou l'amidon,et un lubrifiant comme par exemple le stéarate de magnésium. Les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en mélange avec des excipients habituels pour de-telles compositions comme par exemple des agents de suspension tels que la méthylcellulose, la gomme adragante et l'algi- nate de sodium, des agents tensio-actifs tels que la lécithine, le stéarate de polyoxyêthylène ou le mono-oléate de polyoxyéthylène sorbitane, et des agents de conservation tels que le para-hydroxybenzoate de méthyle, d'éthyle ou de propyle. Les compositions injectables, les supposi- toires et autres compositions pharmaceutiques peuvent comme indiquées précédemment, être préparées selon les méthodes habituelles. Du fait de leur facilité de préparation et d'administration, les formes solides sont préférées, comme par exemple les comprimés ou les capsules. On donne ci-après des exemples de composi- tions pharmaceutiques qui peuvent être préparées selon les méthodes habituelles: Comprimés Consti t'uant Composé de l'invention, par exemple le composé de l'exemple 1 Acide tartrique Lactose Amidon de mais Gélatine Stéarate de magnésium Talc Capsules Composé de l'invention, par exemple le composé de l'exemple 1 Diluants et lubrifiants (lactose, amidon, stéarate de magnésium) Compositions liquides Composé de l'invention, par exempl le composé de l'exemple 1 Poids en mg suspension stérile suspension injectable liquide pour l'administra- tion par voie le orale 0,05 0,1 Sel sodique de la carboxyméthyl- cellulose Méthylcellulose Polyvinylpyrrol i done Lécithine Alcool benzylique Silicate d'aluminium et de magnésium Arômatisant Colorant Poids 0,1 mg 0,1 mg ,9 mg mg 0,3 mg 0,3 mg 2 mg 0,1 mg 299,9 mg 12,5 1,25 0,4 0,01 47,5 q.s. q.s. Poids en mg Suspension stérile Suspension liquide injectable administrable 2 par voie orale-. Méthylparabène 4,5 Propylparabène 1,0 Polysorbate 80 (par exemple Tween 80) 5 Solution de sorbitol à 70 % 2,500 Tampon stabilisant q s q s. Eau q s p 1 ml q s p 5 ml La composition ci-dessus peut-être adminis- trée-, par exemple, une fois par jour pour le traité- ment de la démence sénile. Les composés de l'invention, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, font preuve d'une bonne tolérance générale chez le chien: à une dose comprise entre environ 1 et 30 mg/kg administrée quotidiennement pendant 4 semaines A titre d'exemple, le composé de l'exemple 1 lorsqu'il est administré pendant 4 semaines par voie orale à une dose quotidienne de 10 mg/kg ne provoque que de très faibles effets secondaires caractéristiques des alcalo Ydesergopeptidiques, par exemple un effet émétique, une salivation, une perte de poids et une réduction dans la consommation de nourriture seulement faibles. A une dose de 30 mg/kg parivoie orale, on n'observe aucun effet cardiotoxique Le composé de l'exemple 1 peut donc être considéré comme possédant une bonne tolérance. REVENDICATIONS 1. Les alcaloïdes 5 'S-( 2 R-butyl)ergo- peptidiques et leurs sels d'addition d'acides. 2. Les composés répondant à la formule I o R 1 H F- O H ' '14 ' CH 3 (I) 3 fi H H H dans laquelle R 1 représente un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle, et leurs sels d'addition d'acides. 3. Un composé selon la revendication 1 ou 2 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il contient moins de 5 % en poids de l'épimère 'S-( 2 S-butyl) correspondant. 4. Un composé selon la revendication 1 ou 2 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caracté- risé en ce qu'il contient moins de 2 % en poids de l'épimère 5 'S-( 2 S-butyl)correspondant. 5. Un composé selon la revendication 1 ou 2 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caracté- risé en ce qu'il contient moins de 1 % en poids de l'épimère 5 'S-( 2 S-butyl) correspondant. 6 Le ( 5 R,8 R,IOR)-N-{( 2 R,5 S,ll S,125)-5- ( 2 R-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo- 8 H-oxazolol 3,2-alpyrrolol 2,1 l-cl-pyrazinyl-2 -6-mnithyl- ergoline-8-carboxamide et ses sels d'addition d'acides. 7. Le composé selon la revendication 6 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il contient moins de 5 % en poids de dihydro- -ergocryptine ou l'un de ses sels d'addition d'acides. 8 Le composé selon la revendication 6 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il contient moins de 2 % en poids de dihydro- B-ergocryptine ou'l'un de ses sels d'addition d'acides. 9. Le composé selon la revendication 6 ou l'un de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'il contient moins de 1 % en poids de dihydro- -ergocryptine ou l'un de ses sels d'addition d'acides. O Un procédé de préparation d'un alcaloïde 5 'R-( 2 R-butyl) ergopeptidique et de ses sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on condense un sel d'addition d'acide d'un 5 '-S-( 2 R-butyl) aminocyclol correspondant, ou l'un de ses précurseurs, avec un dérivé réactif d'un acide lysergique corres- pondant, ou l'un de ses précurseurs, et on recueille le produit obtenu sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide - ll. Procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 2, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on condense un sel d'addition d'acide d'un composé de formule II (II) dans laquelle R a la signification donnée à la reven- dication 2, ou un précurseur d'un tel composé, avec un dérivé réactif d'un acide de formule III 14 COOH * N -CH 3 (III) ou un précurseur d'un tel composé, et on récupère le composé de formule I ainsi obtenu, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. 12. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de basé libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicament. 13. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme inhibiteur de la sécrétion de prolactine, comme agent accroissant la vigilance, comme agent pour le traite- ment de la démence sénile et comme agent antihyperten- seur. 14 Un médicament contenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. 15. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide -acceptable du point de vue pharmaceutique, en asso- ciation avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. 16. Un composé, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi i) un 5 'S-( 2 Rbutyl)aminocyclol, ii) un composé de formule Ri H 2 Nt (II) H dans laquelle RF reprsete ungroupe thyle, éthyle ou isopropyle, ou l'un de ses précurseurs, à l'é -tat de base libre ou sous forme d 'un sel d'addition d'acide, iii) un composé de formule 112 N COOCH 3 H 3 C H (IX) iv) un composé de formule (formule voir page suivante) 252266 - H v).un composé de formule 1 H 1 (Vil) H 3 vi) un composé de formule o fi(VI) Ili et vii) un composé de formule 1 O 13 C CH H