Brevet FR2520232A1 — publié le 19830729

La présente invention concerne un régime élémentaire pour les maladies hépatiques. Le traitement fondamental des maladies hépatiques est un traitement diététique On considère à ce jour que le traitement diététique des maladies hépatiques vise à limiter le catabolisme avec des protéines abondantes et très énergétiques et à favoriser la régé- nération des cellules hépatiques pour rétablir la fonction hépatique. Cependant, selon la gravité du trouble hépatique, si la quantité de protéines à ingérer n'est pas limitée, des substances qui peuvent provoquer une encéphalopathie hépatique, telles que l'ammoniac, les amines, les acides gras à chaîne courte, etc, s'accumulent par suite de la diminution de la fonction métabolique du foie et,par conséquent, la maladie s'aggrave Donc, chez les patients pour lesquels l'ingestion orale est possible, on administre un régime à faible teneur en protéines Cependant, comme il est difficile d'inhiber le catabolisme des protéines somatiques si le traitement est destiné à durer long- temps, on fait ingérer des teneurs moyennes en protéines en combinaison avec du lactulose, des antibiotitiques, etc, mais les effets secon- daires tels que les diarrhées, le microbisme sélectionné et substitué, et m&iie l'insuffisance rénale, etc sont trop graves pour être négligés et, par conséquent, un effet-approprié ne peut pas etre espé- ré De plus, dans le cas de patients dont l'état est plus grave et chez qui l'ingestion orale est impossible, on ne procède qu'à un traitement passif qui vise à réduire l'encéphalopathie et à protéger le foie par administration intraveineuse de glucose. On a proposé un régime élémentaire contenant des amino- acides, des glucides, des graisses, des vitamines, des oligo-éléments, etc, pour les patients chez qui l'ingestion orale est impossible (Stephens, R V et coll, Ann Surg, 170 642 ( 1969)), mais il est difficile de le considérer comme approprié aux maladies hépatiques. De plus, même par hyperalimentation intraveineuse, tant qu'on emploie une composition classique d'amino-acides, on ne peut pas réaliser des traitements diététiques appropriés. Ces dernières années, des recherches sur la pathophy- siologie de diverses maladies, en particulier sur les profils des aminoacides du sang, ont été de plus en plus nombreuses à être effectuées et, par conséquent, également dans le cas des maladies hépatiques, les altérations des amino-acides plasmatiques ont été élucidées Par exemple, les concentrations des amino-acides ramifies, tels que la valine, la leucine, l'isoleucine, sont réduites en dessous de la normale, tandis que les concentrations des amino-acides aromatiques, tels que la phénylalanine, la tyrosine, le tryptophane et les amino-acides soufrés, tels que la méthionine, la taurine, etc, sont accrues. Il semble que cette anomalie des teneurs en amino- acides plasmatiques soit due à une diminution de la fonction métabo- lique du foie Récemment, on a proposé une voie d'approche pour traiter l'encéphalopathie par correction de l'anomalie des taux des amino-acides plasmatiques dans l'insuffisance hépatique par adminis- tration intraveineuse d'une solution d'amino-acides (voir Fischer, J E et coll, Surgery, 80 77-91 ( 1976)). Les demanderesses ont effectué des études poussées pour mettre au point un régime élémentaire pour le traitement diététique des patients atteints de maladies hépatiques graves et l'invention en découle. L'invention concerne un régime élémentaire qui comprend des amino-acides, des glucides, des graisses, des vitamines et des oligo-éléments, ce régime élémentaire étant caractérisé en ce qu'il contient au moins de l'isoleucine, de la leucine, de la valine, de la phénylalanine, de la tyrosine, du tryptophane, de la thréonine, de la glycine, de la sérine et de l'arginine, de telle sorte que: (a) le rapport molaire de (isoleucine + leucine + valine + arginine)/(phénylalanine + tyrosine + tryptophane) = 50- O; O) le rapport molaire de (isoleucine + leucine + valine + arginine) /(glycine + sérine + thréonine) = 4-5; et (c) le rapport molaire arginine/(glycine + sérine + thréonine) = 0,8-1,0. De préférence, le régime élémentaire de l'invention contient au moins les amino-acides essentiels avec l'alanine, l'arginine, la glycine, l'histidine, la proline et la serine dans une composition telle que celle indiquée ci-dessous: Amino-acide Isoleucine Leucine Valine Lysine Méthionine Phénylalanine Thréonine Tryptophane Alanine Arginine Glycine Histidine Proline Sérine Total % molaire 13,25 16,19 16,25 19,87 13,86 16,94 ,36 6,55 0,79 0,97 0,71 0,87 3,68 4,50 0,27 0,33 11,04 13,50 ,02 12,24 ,76 7,04 1,99 2,43 4,56 5,58 2,46 3,00 incorporer etc. De plus, s'il est nécessaire, on peut également des additifs tels que des fongicides, des dmulsifiants, Les amino-acides utilisés dans l'invention peuvent également comprendre des dérivés et des produits d'addition qui peuvent etre assimilés in vivo comme des aminoacides et on peut également les utiliser sous forme de sels d'acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, de sels d'acides organiques tels que l'acide acétique, l'acide malique, etc, de peptides, de N-acylats, d'hydrates, etc Dans ce cas, chaque amino-acide peut tre incorporé en une quantité satisfaisant à la compositionci-dessus calculée sous la forme libre de l'amino-acide. Par exemple, des amino-acides tels que la lysine, l'histidine, l'arginine, etc peuvent également Etre employés sous forme de sels tels que le chlorhydrate, l'acétate, etc. La teneur en amino-acides de la composition est de l'ordre de 10 à 20 % en poids. Les glucides utilisés dans l'invention sont par exemple la dextrine On peut également employer des monosaccharides, des oligosaccharides, etc La quantité à utiliser est de façon générale de l'ordre de 70 à 80 % en poids Les graisses utilisées dans l'invention sont par exemple l'huile de soja, l'huile de mats, l'huile de coton, etc La quantité i utiliser est de l'ordre de 2 à 4 % en poids et le maintien d'une telle teneur faible en graisses permet d'accroltre la solubilité ou l'émul- sifiabilité et également de réduire au minimum la diarrhée due A la dégradatation des graisses, etc. Les vitamines utilisées dans l'invention sont par exemple la vitamine A telle que l'acétate de rétinol, la vitamine B 1 telle que le chlorhydrate de thiamine, la vitamine B 2 telle que le phosphate sodique de riboflavine, la vitamine B 6 telle que le chlorhydrate de pyridoxine, la vitamine B 12 telle que la cyanocobalamine, la vitamine C telle que l'acide ascorbique, la vitamine D 2 telle que l'ergocalci- férol, la vitamine E telle que l'acétate de tocophérol, la vitamine K 1 telle que la phytonadione, le pantothénate de calcium, l'amide nico- tinique, la biotine, l'acide folique, le bitartrate de choline, etc. La quantité totale de vitamines utilisée est de l'ordre de 100 à 200 mg pour 100 g de la composition nutritive. Les oligo-éléments utilisés dans l'invention sont par exemple le fer tel que le gluconate de fer dihydraté, le cuivre tel que le sulfate de cuivre pentahydraté, le manganèse tel que le sulfate de manganèse pentahydraté, le zinc tel que le sulfate de zinc heptahydraté, le potassium tel que le gluconate de potassium, le chlorure de potassium, etc, l'iode telle que l'iodure de potassium, le sodium tel que le citrate de sodium dihydraté, le calcium tel que le glycérophosphate de calcium, le magnésium tel que le sulfate de magnésium heptahydraté, etc. La quantité totale des oligoéléments utilisée est de l'ordre de 4000-7000 mg pour 100 g de la composition nutritive. Comme dans les maladies hépatiques, en particulier dans la cirrhose du foie, on observe une réduction du potassium échan- geable (Ke), la quantité de potassium utilisée peut etre supérieure à celle d'un aliment ou d'un régime élémentaire classiques De façon souhaitable, on emploie environ 1500 à 2500 mg de gluconate de potas- sium ou environ 500 à 1000 mg de chlorure de potassium pour 100 g de la composition nutritive. Comme on prévoit que le zinc a un effet de protection de la membrane des cellules hépatiques, on préfère l'utiliser en une quantité supérieure à la teneur classique Donc, une teneur de 15 à mg de sulfate de zinc heptahydraté pour 100 g de la composition nutritive est appropriée. Lorsqu'on utilise la composition de l'invention sous forme d'un produit, l'emploi d'un fongicide tel que le sorbate de potassium et d'un émulsifiant tel qu'un polysorbate, le phospholipide de soja, etc comme additifs permet d'empocher la prolifération des bactéries dans la poudre ou la solution et, de plus, par suite de la facilité de dissolution ou d'émulsification, on peut effectuer très aisément l'administration au moyen d'une sonde ou l'administration orale. Lorsqu'on administre l'aliment produit selon l'invention à un patient atteint d'une maladie hépatique, il est plus facile de l'administrer sous une forme émulsifiée et homogénéisée et ceci est également préférable du point de vue de la digestion et de l'absorption. Le produit de l'invention peut etre administré par voie intra-intestinale ou orale. Pour l'administration intra-intestinale avec une sonde, il est souhaitable d'utiliser le produit sous forme d'une solution, par exemple à environ 5-40 % p/v dans de l'eau ou de l'eau tiède. Les produits de l'invention peuvent Etre employés de façon générale comme aliments dans les maladies hépatiques pour amé- liorer les mauvaises conditions de fonctionnement hépatique, par exemple pour le traitement diététique avant et après les opérations de patients atteints de cirrhose du foie, d'hépatome, d'hépatite chronique, etc et/ou pour la prophylaxie et la sortie du coma hépa- tique dans le cas d'insuffisance hépatique et pour favoriser la régénération hépatique dans le cas d'une exérèse hépatique. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On mélange uniformément à sec les matières figurant dans le tableau 1. TABLEAU 1 Composition du régime élémentaire pour les maladies hépatiques (pour 100 g) dextrine huile de soja phytonadione acétate de rétinol chlorhydrate de thiamine phosphate sodi- que de ribo- flavine chlorhydrate de pyridoxine. cyanocoba- lamine acide ascorbique ergocalci- férol acetate de tocophérol panthoténate de calcium amide nicoti- nique biotine acide folique 74,32 g 3,50 g ,0/ug 0,310 mi 1,121 mi 1,209 mi 0,839 mi 2,70/ug 29,25 mg 4,78/ug ,65 mg 2,06 mg 4,13 mg 49,O/ug 0,165 mg bitartrate de choline gluconate de fer dihydraté sulfate de cuivre penta- hydraté sulfate de man- ganèse penta- hydraté sulfate de zinc heptahydraté sulfate de ma- gnésium hepta- hydraté Iodure de potassium chlorure de potassium gluconate de potassium glycérophos- phate de calcium citrate de sodium dihydraté L-isoleucine L-leucine Lvaline acétate de L-lysine ,0 mg 11,52 mg 1,02 mg 1,59 mg 19,70 mg 507,0 mg ,8 ug 991,5 mg 2,110 g 1,602 g 980,8 mg 2,162 2,652 2,019 1,374 g g g g L-méthionine L-phényl- alanine L-thréonine L-trypto- phane L-alanine L-arginine glycine L-histidine L-proline L-sérine phospholi- pide de soja polysorbate sorbate de potassium stéarate de L-ascorbyle acide citrique anhydre 0,146 g 0,146 g 0,545 g 0,070 g 1,222 g 2,170 g 0, 538 g 0,383 g 0,652 g 0,321 g mg mg mg 2 mg 1015 mg - Lorsqu'on l'emploie par voie orale, on transforme le mélange décrit ci-dessus en une pate en utilisant de l'eau ou on le dissout dans une quantité appropriée d'eau A ce moment, on peut également mélanger et incorporer des ar Omes alimentaires naturels et/ou synthétiques tels que du chocolat, de la menthe poivrée, de l'arôme pour crème, de la pistache, etc. Pour l'emploi intra-intestinal, on peut obtenir une solution standard d'administration par dissolution de 80 g du mélange décrit ci-dessus dans de l'eau tiède, puis porter le volume total à 300 ml ( 26,7 % p/v) De plus, selon les besoins, on prépare des solu- tions de concentrations diverses entre 5 et 30 % p/v et on les place dans des sacs pour l'administration des préparations et chaque solution peut être administrée à un patient au moyen d'un cathéter ou au niveau du duodénum ou du jéjunum. Les résultats d'expériences portant sur l'efficacité des préparations selon l'invention comme aliments dans les maladies hépatiques par emploi de modèles animaux vont maintenant être exposés. Exemple 2 Effet d'éveil sur le coma ammoniacal On emploie la préparation obtenue dans l'exemple 1 sous forme d'une solution à 25 % p/v (groupe d'essai 1) Comme témoin comparatif, on emploie un régime élémentaire du commerce ("Elental"- marque de commerce d'Ajinomoto Co, Inc) (groupe d'essai 2) On remplace également une portion des amino-acides de-l'aliment du groupe 2 par une composition "FO-80 " (voir la demande de brevet japonais non examinée N O 118 839/1976 (groupe d'essai 3) Les animaux d'essai utilisés sont des rats males de souche SD pesant environ 240 g Après une nuit de jeûne, on enlève 70 % du foie et on place une sonde par une fistule gastrique pour administrer le régime élé- mentaire On perfuse chaque solution en continu à un débit de 7,5 ml/kg h, pendant les 24 heures suivant l'exérèse hépatique, et de 10,4 ml/kg h ensuite Environ 48 heures après l'exérèse hépatique, on administre par voie intrapéritonéale 2,6 ml/kg de chlorure d'ammonium à 10 % (p/v) et on contrôle l'état du coma par la présence du réflexe de redressement Les résultats figurent dans les tableaux 2 et 3. 252023 '2 TABLEAU 2 un Mortalité (%) Durée du coma (min) groupe d'essai 1 6 O 38 9 a groupe d'essai 2 5 40 77 16 b 77 + b 6 groupe d'essai 3 6 33 58 24 b a, b les moyennes de la même colonne suivie de la même lettre en indice ne sont pas significativement diffé- rentes. (P TABLEAU 3 AACR AACR AACR+Arg n AAA AAA+Tau+Mt Thr+Sér+Gly témoin normal 5 2,87-0,35 ab 0,60-0,05 O > 85-0 11 groupe d'essai 1 6 392-164 a 0,97-0,29 a 1,06-0, 18 b 39 +_ 16ab O 7 + O b 2 + ab groupe d'essai 2 3 1,57-030 ab 0,44-0,06 O 40-0 07 groupe d'essai 34 1 + 00 b 0,+ 0, b O + 20-0,16 a groupe d'essai 3 4 19409062080,2,6 AACR _ amino-acides AAA: amino-acides a, b, c: P taurine, etc,sont en corrélation avec les résultats du tableau 2. Exemple 3 Effet favorisant la régénération hépatique On emploie les mêmes solutions d'essai que dans l'exemple 2 et on répète l'exemple 2. Comme animaux d'essai, on emploie des rats males de souche SD (pesant environ 240 g) Après exérèse hépatique, on administre chaque solution d'essai comme dans l'exemple 2 et,5 jours après l'exérèse hépatique, on mesure le taux de régénération hépa- tique; les résultats figurent dans le tableau 4. TABLEAU 4 foie régénéré foie résiduel (évalué Taux de régénération (à l'autopsie) lors de l'exérèse) hépatique foie enlevé a, b: P Comme le montre le tableau 4, la régénération hépatique * est favorisée dans l'ordre groupe 1 > groupe 3 > groupe 2. Exemple 4 Effet nutritif sur des rats atteints de trouble hépatique chronique On emploie les mêmes solutions d'essai que dans l'exemple 2 Les animaux dlessai utilisés sont des rats males de souche SD pesant environ 170 g On administre une solution de tétra- chlorure de carbone à 60 % (v/v) dans l'huile d'olive à la dose de 1 ml/kg deux fois par semaine pendant dix semaines pour produire une fibrose hépatique expérimentale et, de plus, on utilise des rats dont on a enlevé environ 70 % du foie comme modèles de trouble hépa- tique chronique On effectue l'administration de la solution d'essai n Taux de régénération hépatique (Y) groupe d'essai 1 9 89,4 + 23,7 a groupe d'essai 2 4 53,1 + 20,7 groupe d'essai 3 5 63,4 + 9,1 b comme dans l'exemple 2 et on la poursuit pendant 7 jours Les résultats figurent dans le tableau 5. TABLEAU 5 a, b: P Comme le montre le tableau 5, il existe des cas de mort dans le groupe 2, tandis qu'on obtient une guérison dans les autres groupes L'équilibre azoté est bon dans le groupe 1 Dans le test de l'hépaplastine qui indique l'activité de synthèse des protéines de coagulation sanguine, le rétablissement est dans l'ordre groupe 1 > groupe 3 > groupe 2 De plus, la groupe 1 présents un meilleur effet d'amélioration du rapport molaire du taux des amino-acides plasmatiques par rapport aux autres groupes (voir le tableau 6). TABLEAU 6 Les abréviations sont les mêmes que dans le tableau 3. a, b, c, d: P n Taux de Equilibre azoté Test de l'hé- survie mg N/3 jours plastine % a témoin normal 5 _ _ 70,8 + 8,4 a groupe d'essai 1 7 100 -34,2 ±83,5 72,0 ±6,5 a groupe d'essai 2 7 57 -122,6121,5 500-131 b groupe d'essai 3 7 100 87,8 + 102,7 68,0 + 15,1 a 6,0 1, AACR AACR AACR+Arg AAA AAA+Tau+mét Thr+Sér+Gly témoin normal 4 2,38 ±0, 05 a 0,81 ±0,03 a 0,70-0,07 groupe d'essai 1 5 1,99 ±0,14 b 0,63-0,05 b 0,67-0,18 groupe d'essai 2 4 1,56 ±0,10 d 0,50-+ 0,07 c 0,56-0,07 groupe d'essai 3 6 1,76 ±0,10 c 0,59 ±0,06 0,56-0,06 Il Bien entendu, diverses modifications peuvent être apportées par l'homme de l'art aux dispositifs ou procédés qui viennent d'être décrits uniquement à titre d'exemples non limitatifs sans sortir du cadre de l'invention - REVENDICATIONS 1 Régime élémentaire comprenant des amino-acides, des glucides, des graisses, des vitamines et des oligo-éléments, caractérisé en ce qu'il contient au moins de l'isoleucine, de la leucine, de la valine, de la phénylalanine, de la tyrosine, du tryptophane, de la thréonine, de la glycine, de la sérine et de l'arginine, de telle sorte que (a) le rapport molaire de (isoleucine + leucine + valine + arginine)/(phénylalanine + tyrosine + tryptophane) = 50-60; (h) le rapport molaire de (isoleucine + leucine + valine + arginine)/(glycine + sérine + thréonine) = 4-5; et (c) le rapport molaire arginine/(glycine + sérine + thréonine) = 0,8-1,0. 2 Régime élémentaire selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il contient au moins des amino-acides essentiels avec l'alanine, l'arginine, la glycine, l'histidine, la proline et la sérine dans une composition telle que celle indiquée ci-dessous Amino-acides Isoleucine Leucine Valine Lysine Méthionine Phénylalanine Thréonine Tryptophane Alanine Arginine Glycine Histidine Proline Sérine Z molaire 13,25 16,19 16,25 19,87 13,86 16,94 ,36 6,55 0,79 0,97 0,71 0,87 3,68 4,50 0,27 0,33 11,04 13,50 ,02 12,24 ,76 7,04 1,99 2,43 4,56 5,58 2,46 3,00 Total